Adynovi

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ADYNOVI 250 IU / 5 ml κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα ADYNOVI 500 IU / 5 ml κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα ADYNOVI 1.000 IU / 5 ml κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα ADYNOVI 2.000 IU / 5 ml κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα ADYNOVI 3.000 IU / 5 ml κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

ADYNOVI 250 IU / 5 ml κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστική ποσότητα 250 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), rurioctocog alfa pegol, που αντιστοιχεί σε συγκέντρωση 50 IU/ml μετά από ανασύσταση με 5 ml διαλύτη.

ADYNOVI 500 IU / 5 ml κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστική ποσότητα 500 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), rurioctocog alfa pegol, που αντιστοιχεί σε συγκέντρωση 100 IU/ml μετά από ανασύσταση με 5 ml διαλύτη.

ADYNOVI 1.000 IU / 5 ml κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστική ποσότητα 1.000 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), rurioctocog alfa pegol, που αντιστοιχεί σε συγκέντρωση 200 IU/ml μετά από ανασύσταση με 5 ml διαλύτη.

ADYNOVI 2.000 IU / 5 ml κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστική ποσότητα 2.000 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), rurioctocog alfa pegol, που αντιστοιχεί σε συγκέντρωση 400 IU/ml μετά από ανασύσταση με 5 ml διαλύτη.

ADYNOVI 3.000 IU / 5 ml κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστική ποσότητα 3.000 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), rurioctocog alfa pegol, που αντιστοιχεί σε συγκέντρωση 600 IU/ml μετά από ανασύσταση με 5 ml διαλύτη.

Η δραστικότητα (σε διεθνείς μονάδες) προσδιορίζεται με χρήση του χρωμογόνου προσδιορισμού της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Η ειδική δραστικότητα του ADYNOVI είναι περίπου 3.800- 6.000 IU/mg πρωτεΐνης.

Η rurioctocog alfa pegol [πεγκυλιωμένος ανθρώπινος παράγοντας πήξης VIII (rDNA)] είναι μια πρωτεΐνη η οποία αποτελείται από 2.332 αμινοξέα με μοριακό βάρος περίπου 280 kDa, συζευγμένη με πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG) 20 kDa. Παράγεται σε κυτταρική σειρά ωοθήκης κινεζικού κρικητού (Chinese Hamster Ovary, CHO) με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Έκδοχα με γνωστή δράση Κάθε φιαλίδιο κόνεως περιέχει 0,45 mmol (10 mg) νατρίου και 0,5 mg πολυσορβικού 80 (βλ. παράγραφο 4.4).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα (κόνις για ενέσιμο διάλυμα).

Κόνις: Λευκή έως υπόλευκη εύθρυπτη κόνις. Διαλύτης: Διαυγές και άχρωμο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Αντιμετώπιση και προφύλαξη από την αιμορραγία σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια παράγοντα VIII).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ενός ιατρού που διαθέτει εμπειρία στην αντιμετώπιση της αιμορροφιλίας.

Παρακολούθηση θεραπείας

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται ο κατάλληλος προσδιορισμός των επιπέδων του παράγοντα VIII, στον οποίο θα βασιστεί η δόση προς χορήγηση και η συχνότητα των επαναλαμβανόμενων εγχύσεων. Η ανταπόκριση κάθε μεμονωμένου ασθενούς στον παράγοντα VIII μπορεί να διαφέρει, και μπορεί να παρατηρηθούν διαφορετικοί χρόνοι ημίσειας ζωής και διαφορετικές ανακτήσεις. Η δόση βάσει σωματικού βάρους μπορεί να απαιτεί προσαρμογή σε ελλιποβαρείς ή υπέρβαρους ασθενείς. Ιδιαίτερα στην περίπτωση μειζόνων χειρουργικών επεμβάσεων είναι απαραίτητη η ακριβής παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης μέσω της ανάλυσης της πήξης (δραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα). Μία μελέτη πεδίου κατέδειξε ότι τα επίπεδα παράγοντα VIII στο πλάσμα μπορούν να παρακολουθούνται με τη χρήση μιας ανάλυσης με χρωμογόνο υπόστρωμα ή μιας δοκιμασίας πήξης ενός σταδίου που χρησιμοποιείται συνήθως στα κλινικά εργαστήρια.

Δοσολογία

Η δόση και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτώνται από τη βαρύτητα της ανεπάρκειας παράγοντα VIII, το σημείο και την έκταση της αιμορραγίας, καθώς και από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Ο αριθμός των μονάδων του παράγοντα VIII που χορηγείται εκφράζεται σε μονάδες του Διεθνούς Συστήματος (IU), οι οποίες σχετίζονται με το τρέχον πρότυπο για πυκνό διάλυμα του ΠΟΥ (Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας) για τα προϊόντα που περιέχουν παράγοντα VIII. Η δραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα εκφράζεται ως ποσοστό (σε σύγκριση με το φυσιολογικό ανθρώπινο πλάσμα) ή κατά προτίμηση σε μονάδες του Διεθνούς Συστήματος (σε σύγκριση με ένα Διεθνές Πρότυπο για τον παράγοντα VIII στο πλάσμα).

Μία μονάδα του Διεθνούς Συστήματος (IU) δραστικότητας του παράγοντα VIII ισοδυναμεί με εκείνη την ποσότητα του παράγοντα VIII που περιέχεται σε ένα ml φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος.

Θεραπεία επί ανάγκης

Ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης παράγοντα VIII βασίζεται στο εμπειρικό εύρημα ότι 1 IU παράγοντα VIII ανά κιλό σωματικού βάρους αυξάνει τη δραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα κατά 2 IU/dl. Η απαιτούμενη δόση προσδιορίζεται με βάση τον παρακάτω τύπο:

Απαιτούμενες μονάδες του Διεθνούς Συστήματος (IU) = σωματικό βάρος (kg) x επιθυμητή αύξηση επιπέδων παράγοντα VIII (%) x 0,5

Η ποσότητα που πρέπει να χορηγηθεί και η συχνότητα χορήγησης πρέπει να βασίζονται πάντοτε στην κλινική αποτελεσματικότητα σε κάθε επιμέρους περίπτωση.

Στην περίπτωση των παρακάτω αιμορραγικών επεισοδίων, η δραστικότητα του παράγοντα VIII δεν πρέπει να πέφτει κάτω από τα αναφερόμενα επίπεδα δραστικότητας στο πλάσμα (ως ποσοστό % του φυσιολογικού ή σε IU/dl) εντός της αντίστοιχης περιόδου.

Ο Πίνακας 1 που ακολουθεί μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως οδηγός δοσολογίας σε περιπτώσεις αιμορραγικών επεισοδίων και χειρουργικών επεμβάσεων.

Πίνακας 1: Οδηγός δοσολογίας σε περιπτώσεις αιμορραγικών επεισοδίων και χειρουργικών επεμβάσεων

Προφύλαξη

Για τη μακροχρόνια προφυλακτική αγωγή, η συνιστώμενη δόση είναι 40 έως 50 IU ADYNOVI ανά κιλό σωματικού βάρους δύο φορές εβδομαδιαίως, ανά διαστήματα 3 έως 4 ημερών. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογών στις δόσεις και στα μεσοδιαστήματα χορήγησης βάσει των επιπέδων παράγοντα VIII που επιτυγχάνονται και της αιμορραγικής διάθεσης του κάθε ατόμου (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η δοσολογία θεραπείας επί ανάγκης σε παιδιατρικούς ασθενείς (12 έως 18 ετών) είναι ίδια με αυτή των ενήλικων ασθενών. Η προφυλακτική αγωγή για τους ασθενείς ηλικίας από 12 έως < 18 ετών είναι ίδια με αυτή των ενήλικων ασθενών. Τα τρέχοντα διαθέσιμα δεδομένα για τους ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 12 ετών περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογών στις δόσεις και στα μεσοδιαστήματα χορήγησης βάσει των επιπέδων παράγοντα VIII που επιτυγχάνονται και της αιμορραγικής διάθεσης του κάθε ατόμου (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Τρόπος χορήγησης

Το ADYNOVI προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Ο ρυθμός χορήγησης πρέπει να καθορίζεται σε επίπεδο που να διασφαλίζει την άνεση του ασθενούς, μέχρι το μέγιστο ρυθμό των 10 ml/λεπτό.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στο μητρικό μόριο octocog alfa ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Γνωστή αλλεργική αντίδραση σε πρωτεΐνη ποντικού ή κρικητού.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Υπερευαισθησία

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου, συμπεριλαμβανομένης αναφυλαξίας, με το ADYNOVI. Το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει ίχνη πρωτεϊνών ποντικού ή κρικητού. Εάν εκδηλωθούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να διακόψουν άμεσα τη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος και να επικοινωνήσουν με τον ιατρό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα πρώιμα σημεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας που περιλαμβάνουν κνίδωση, γενικευμένη κνίδωση (ουρτικάρια), αίσθημα σύσφιξης στον θώρακα, συριγμό, υπόταση και αναφυλαξία.

Σε περίπτωση καταπληξίας, πρέπει να χορηγείται η καθιερωμένη ιατρική θεραπεία αντιμετώπισης της καταπληξίας.

Αναστολείς

Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, είναι μια γνωστή επιπλοκή στην αντιμετώπιση ασθενών με αιμορροφιλία Α. Αυτοί οι αναστολείς είναι συνήθως ανοσοσφαιρίνες IgG που κατευθύνονται εναντίον της προπηκτικής δραστικότητας του παράγοντα VIII και που εκφράζονται ποσοτικά σε Μονάδες Bethesda (BU) ανά ml πλάσματος, με τη χρήση του τροποποιημένου προσδιορισμού. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου, καθώς και την έκθεση στον παράγοντα VIII, όπου ο κίνδυνος αυτός είναι ο πλέον υψηλός μέσα στις πρώτες 50 ημέρες έκθεσης (EDs), αλλά συνεχίζεται σε όλη τη διάρκεια ζωής, αν και ο κίνδυνος δεν είναι συχνός.

Η κλινική σημασία της ανάπτυξης αναστολέων θα εξαρτηθεί από τον τίτλο του αναστολέα, με χαμηλούς τίτλους να συνιστούν χαμηλότερο κίνδυνο για ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση από τους αναστολείς υψηλού τίτλου.

Γενικά, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με προϊόντα που περιέχουν παράγοντα πήξης VIII πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη αναστολέων με κατάλληλες κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακές δοκιμασίες. Εάν δεν επιτευχθούν τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα ή εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται με χορήγηση της κατάλληλης δόσης, πρέπει να γίνει μια δοκιμασία ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχει ένας αναστολέας του παράγοντα VIII. Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα αναστολέα, η θεραπεία με παράγοντα VIII μπορεί να μην είναι αποτελεσματική και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών θα πρέπει να καθοδηγείται από ιατρούς που διαθέτουν εμπειρία στην φροντίδα της αιμορροφιλίας και σε αναστολείς του παράγοντα VIII.

Καρδιαγγειακά συμβάματα

Σε ασθενείς με υπάρχοντες καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, η θεραπεία υποκατάστασης με παράγοντα FVIII μπορεί να αυξήσει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Επιπλοκές στη θεραπεία οφειλόμενες σε καθετήρα

Εάν απαιτείται η χρήση συσκευής κεντρικής φλεβικής πρόσβασης (CVAD), θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος για επιπλοκές που σχετίζονται με τη CVAD, στις οποίες περιλαμβάνονται τοπικές λοιμώξεις, βακτηριαιμία και θρόμβωση στο σημείο του καθετήρα.

Παρατηρήσεις σχετικά με τα έκδοχα

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 10 mg νατρίου ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με 0,5% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα. Ανάλογα με το σωματικό βάρος και τη δοσολογία, ο ασθενής θα μπορούσε να λάβει περισσότερα από ένα φιαλίδιο. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από τους ασθενείς σε διατροφή με χαμηλή περιεκτικότητα νατρίου.

Πολυσορβικό 80

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,5 mg πολυσορβικού 80 ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με 0,1 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Συνιστάται ιδιαίτερα, κάθε φορά που χορηγείται το ADYNOVI σε έναν ασθενή, να καταγράφεται το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του προϊόντος, προκειμένου να διατηρείται σύνδεση μεταξύ του ασθενούς και της παρτίδας του φαρμακευτικού προϊόντος.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι αναφερόμενες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις ισχύουν τόσο για ενήλικες όσο και για παιδιά.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν αναφερθεί αλληλεπιδράσεις των προϊόντων ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA) με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση του παράγοντα VIII στην αναπαραγωγή των ζώων. Λόγω της χαμηλής συχνότητας εμφάνισης της αιμορροφιλίας A στις γυναίκες, δεν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία σχετικά με τη χρήση του παράγοντα VIII κατά την κύηση και τη γαλουχία. Κατά συνέπεια, ο παράγοντας VIII θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας μόνο εφόσον ενδείκνυται σαφώς.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το ADYNOVI δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Σπανίως, έχουν παρατηρηθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας ή αλλεργικές αντιδράσεις (οι οποίες μπορεί να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, αίσθημα καύσου και νυγμού στο σημείο της ένεσης, ρίγη, έξαψη, γενικευμένη κνίδωση, κεφαλαλγία, πομφούς, υπόταση, λήθαργο, ναυτία, ανησυχία, ταχυκαρδία, αίσθημα σύσφιξης στον θώρακα, μυρμηκίαση, έμετο, συριγμό), οι οποίες, σε κάποιες περιπτώσεις, ενδέχεται να εξελιχθούν σε βαριά αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας).

Μπορεί να εμφανιστεί ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) σε ασθενείς με αιμορροφιλία A που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με παράγοντα VIII, συμπεριλαμβανομένου του ADYNOVI. Εάν εμφανιστούν αυτού του τύπου οι αναστολείς, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως ανεπαρκής κλινική ανταπόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο (βλ. παράγραφο 5.1).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Η ασφάλεια του ADYNOVI αξιολογήθηκε σε 478 μοναδικούς ασθενείς με βαριά αιμορροφιλία A (επίπεδα παράγοντα VIII χαμηλότερα από 1% του φυσιολογικού), από τους οποίους οι 360 είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία (previously-treated patients, PTPs) και οι 118 ήταν πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς (previously untreated patients, PUPs), οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση ADYNOVI σε 7 ολοκληρωμένες, πολυκεντρικές, προοπτικές δοκιμές ανοικτής επισήμανσης.

Ο πίνακας που παρουσιάζεται παρακάτω είναι σύμφωνος με την κατηγοριοποίηση των οργανικών συστημάτων κατά MedDRA (Κατηγορία/οργανικό σύστημα και επίπεδο προτιμώμενου όρου).

Οι συχνότητες αξιολογήθηκαν σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί για το ADYNOVI

Κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με το πρότυπο Ανεπιθύμητες ενέργειες Συχνότητα MedDRA

Διαταραχές του αίματος και του Αναστολή του Όχι συχνές (PTPs)1 λεμφικού συστήματος παράγοντα VIII Πολύ συχνές (PUPs)1 Διαταραχές του ανοσοποιητικού Υπερευαισθησία Όχι συχνές συστήματος Αναφυλακτική Μη γνωστής συχνότητας αντίδραση2 Διαταραχές του νευρικού συστήματος Κεφαλαλγία Συχνές Ζάλη Συχνές Διαταραχές του οφθαλμού Οφθαλμική υπεραιμία Όχι συχνές Αγγειακές διαταραχές Έξαψη Όχι συχνές Γαστρεντερικές διαταραχές Διάρροια Συχνές Έμετος Συχνές Ναυτία Συχνές Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές Βήχας Πολύ συχνές και διαταραχές μεσοθωρακίου Διαταραχές του δέρματος και του Εξάνθημα Συχνές υποδόριου ιστού Κνησμώδες εξάνθημα Όχι συχνές Κνίδωση Συχνές Εξάνθημα βλεφάρου Όχι συχνές

Παρακλινικές εξετάσεις Αυξημένος αριθμός Όχι συχνές ηωσινόφιλων Κακώσεις, δηλητηριάσεις και Αντίδραση στην έγχυση Όχι συχνές επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών 1 Η συχνότητα βασίζεται σε μελέτες με όλα τα προϊόντα που περιέχουν παράγοντα VIII οι οποίες περιλάμβαναν ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία A. PTPs = ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, PUPs = πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς Οι παρουσιαζόμενες συχνότητες υπολογίστηκαν βάσει του συνόλου των ανεπιθύμητων ενεργειών, σχετιζόμενων και μη σχετιζόμενων. 2 Ανεπιθύμητη ενέργεια που εντοπίστηκε κατά την επιτήρηση μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Υπερευαισθησία

Παρατηρήθηκαν δύο συμβάντα υπερευαισθησίας. Το ένα συμβάν ήταν ένα ήπιο, παροδικό, μη σοβαρό εξάνθημα, το οποίο εμφανίστηκε σε έναν ασθενή ηλικίας 2 ετών που είχε αναπτύξει παλαιότερα εξάνθημα κατά τη διάρκεια της θεραπείας του με ADYNOVI. Το δεύτερο συμβάν ήταν μέτριο, παροδικό, μη σοβαρό συμβάν ερυθήματος, ταχυκαρδίας και βήχα, το οποίο εμφανίστηκε σε έναν ασθενή ηλικίας 9,6 μηνών.

Ανοσογονικότητα

Κανένας από τους ασθενείς που συμμετείχαν σε μία ή περισσότερες από τις 6 ολοκληρωμένες κλινικές δοκιμές σε PTPs δεν ανέπτυξε επίμονα εξουδετερωτικά (ανασταλτικά) αντισώματα έναντι του παράγοντα VIII ≥ 0,6 BU/ml (βάσει της τροποποιημένης κατά Nijmegen μεθόδου Bethesda). Ένας ασθενής ανέπτυξε παροδικό αναστολέα του παράγοντα VIII στο κατώτερο όριο θετικότητας (0,6 BU) κατά τη διάρκεια εξατομικευμένης προφύλαξης με στόχο επίπεδο παράγοντα VIII της τάξης του 8–12%.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η χρήση του ADYNOVI δεν ενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η συχνότητα, ο τύπος και η βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά αναμένεται να είναι τα ίδια με των ενηλίκων. Η ασφάλεια του ADYNOVI αξιολογήθηκε σε 38 ασθενείς ηλικίας < 6 ετών και σε 34 PTPs ηλικίας 6 έως < 12 ετών που είχαν συμπληρώσει συνολικά 2.880 EDs και 2.975 EDs, αντίστοιχα. Η μέση (SD) ηλικία ήταν τα 3,3 (1,55) και τα 8,1 (1,92) έτη, αντίστοιχα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί συμπτώματα υπερδοσολογίας με τον ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, παράγοντας πήξης αίματος VIII, κωδικός ATC: B02BD02.

Το σύμπλοκο παράγοντα VIII/παράγοντα von Willebrand αποτελείται από δύο μόρια (παράγοντας VIII και παράγοντας von Willebrand) με διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Όταν χορηγείται με έγχυση σε έναν αιμορροφιλικό ασθενή, ο παράγοντας VIII δεσμεύεται στον παράγοντα von Willebrand στην κυκλοφορία του ασθενούς. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIII δρα ως συμπαράγοντας του ενεργοποιημένου παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του παράγοντα X σε ενεργοποιημένο παράγοντα X. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας X μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Στη συνέχεια, η θρομβίνη μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινική και έτσι μπορεί να σχηματιστεί πήγμα. Η αιμορροφιλία Α είναι μια φυλοσύνδετη, κληρονομική διαταραχή της πήξης του αίματος, η οποία οφείλεται σε μειωμένα επίπεδα παράγοντα VIII:C και προκαλεί έντονη αιμορραγία στις αρθρώσεις, τους μύες ή τα εσωτερικά όργανα, είτε αυτόματα είτε μετά από τυχαίο ή χειρουργικό τραυματισμό. Η θεραπεία υποκατάστασης αυξάνει τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα, ώστε να επιτυγχάνεται προσωρινή διόρθωση της ανεπάρκειας του παράγοντα και διόρθωση των αιμορραγικών διαθέσεων.

Το rurioctocog alfa pegol, είναι ένας πεγκυλιωμένος, ανασυνδυασμένος ανθρώπινος παράγοντας πήξης VIII με εκτεταμένο χρόνο ημίσειας ζωής. Το rurioctocog alfa pegol προκύπτει από την ομοιοπολική σύζευξη του octocog alfa, που αποτελείται από 2.332 αμινοξέα, με αντιδραστήριο πολυαιθυλενογλυκόλης (PEG) (μοριακό βάρος 20 kDa). Η θεραπευτική δράση του rurioctocog alfa pegol προέρχεται από το octocog alfa, το οποίο παράγεται σε κυτταρική σειρά ωοθήκης κινεζικού κρικητού, με τεχνολογία ανασυνδυασµένου DNA. Κατόπιν, το μόριο octocog alfa συνδέεται ομοιοπολικά με το αντιδραστήριο PEG. Το τμήμα PEG συζεύγνυται με το octocog alfa, αυξάνοντας το χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η φαρμακοκινητική του ADYNOVI αξιολογήθηκαν σε μια βασική, πολυκεντρική, προοπτική κλινική δοκιμή ανοικτής επισήμανσης, στην οποία συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα ενός θεραπευτικού σχήματος προφύλαξης με συχνότητα χορήγησης δύο φορές εβδομαδιαίως έναντι της θεραπείας επί ανάγκης και προσδιορίστηκε η αιμοστατική αποτελεσματικότητα ως προς την αντιμετώπιση των αιμορραγικών επεισοδίων. Συνολικά, 137 άνδρες ασθενείς που είχαν λάβει παλαιότερα θεραπεία (PTP) (ηλικίας 12 έως 65 ετών) με βαριά αιμορροφιλία Α έλαβαν τουλάχιστον μία έγχυση ADYNOVI. Είκοσι πέντε από τους 137 ασθενείς ήταν έφηβοι (ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών).

Προφυλακτική αγωγή σε ενήλικες και εφήβους

Στη βασική μελέτη, ο ι ασθενείς έλαβαν είτε προφυλακτική αγωγή (n = 120) με ADYNOVI σε δόση 40–50 IU ανά κιλό δύο φορές εβδομαδιαίως είτε θεραπεία επί ανάγκης (n = 17) με ADYNOVI, σε δόση 10–60 IU ανά κιλό για μια περίοδο 6 μηνών. Το διάμεσο διάστημα χορήγησης δόσης ήταν 3,6 ημέρες και η μέση δόση (SD) ήταν 48,7 (4,4) IU/kg. Εκατόν δέκα οκτώ από τους 120 (98%) ασθενείς που έλαβαν προφυλακτική αγωγή παρέμειναν στο αρχικό συνιστώμενο σχήμα χωρίς προσαρμογή της δόσης, ενώ σε 2 ασθενείς η δόση αυξήθηκε σε 60 IU/kg κατά τη διάρκεια της προφυλακτικής αγωγής, λόγω αιμορραγίας στις αρθρώσεις-στόχους.

Στον πληθυσμό που συμμορφώθηκε με το πρωτόκολλο, δηλαδή στους ασθενείς που έλαβαν δόσεις σύμφωνα με τις ειδικές δοσολογικές απαιτήσεις του πρωτοκόλλου, συνολικά 101 ασθενείς έλαβαν σχήμα χορήγησης δύο φορές εβδομαδιαίως στο σκέλος προφύλαξης και 17 ασθενείς έλαβαν θεραπεία ανά επεισόδιο στο σκέλος της θεραπείας επί ανάγκης. Το διάμεσο ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγίας (ABR) στο σκέλος θεραπείας επί ανάγκης ήταν 41,5 συγκριτικά με 1,9 για τους ασθενείς στο σκέλος του προφυλακτικού σχήματος χορήγησης δύο φορές εβδομαδιαίως. Το διάμεσο ABR αρθρώσεων (Q1, Q3) στο σκέλος θεραπείας επί ανάγκης ήταν 38,1 (24,5, 44,6) συγκριτικά με 0,0 (0,0, 2,0) στο σκέλος της προφυλακτικής αγωγής, ενώ το διάμεσο ABR για τις αυτόματες αιμορραγίες ήταν 21,6 (11,2, 33,2) για το σκέλος θεραπείας επί ανάγκης συγκριτικά με 0,0 (0,0, 2,2) για το σκέλος της προφυλακτικής αγωγής. Τα αποτελέσματα για τον πληθυσμό πλήρους ανάλυσης ήταν παρόμοια με αυτά του πληθυσμού που συμμορφώθηκε με το πρωτόκολλο. Αξίζει να σημειωθεί ότι το ABR δεν είναι συγκρίσιμο μεταξύ διαφορετικών πυκνών διαλυμάτων παράγοντα και μεταξύ διαφορετικών κλινικών δοκιμών.

Σαράντα από τους 101 ασθενείς (40%) δεν παρουσίασαν κανένα αιμορραγικό επεισόδιο, 58 από τους 101 ασθενείς (57%) δεν παρουσίασαν κανένα επεισόδιο αρθρικής αιμορραγίας και 58 από τους 101 ασθενείς (57%) δεν παρουσίασαν κανένα επεισόδιο αυτόματης αιμορραγίας στο σκέλος προφύλαξης. Όλοι οι ασθενείς στο σκέλος θεραπείας επί ανάγκης παρουσίασαν αιμορραγικό επεισόδιο, συμπεριλαμβανομένου ενός επεισοδίου αρθρικής ή αυτόματης αιμορραγίας.

Αντιμετώπιση αιμορραγικών επεισοδίων σε ενήλικες και εφήβους

Στη βασική μελέτη, συνολικά, αντιμετωπίστηκαν 518 αιμορραγικά επεισόδια με ADYNOVI στον πληθυσμό που συμμορφώθηκε με το πρωτόκολλο. Από αυτά, τα 361 αιμορραγικά επεισόδια (n = 17 ασθενείς) παρουσιάστηκαν στο σκέλος θεραπείας επί ανάγκης και τα 157 (n = 61 ασθενείς) παρουσιάστηκαν στο σκέλος προφυλακτικής αγωγής. Η διάμεση δόση ανά έγχυση για την αντιμετώπιση όλων των αιμορραγικών επεισοδίων στον πληθυσμό που συμμορφώθηκε με το πρωτόκολλο ήταν 32,0 [ενδοτεταρτημοριακό εύρος (IQR): 21,5] IU ανά kg. Συνολικά, το 95,9% των αιμορραγικών επεισοδίων τέθηκαν υπό έλεγχο με 1 έως 2 εγχύσεις και το 85,5% τέθηκαν υπό έλεγχο μόνο με 1 έγχυση. Από τα 518 αιμορραγικά επεισόδια, στο 96,1% η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε ως άριστη (πλήρης ανακούφιση του πόνου και διακοπή των αντικειμενικών σημείων αιμορραγίας έπειτα από μία μεμονωμένη έγχυση) ή καλή (περιορισμένη ανακούφιση του πόνου ή/και βελτίωση των σημείων αιμορραγίας έπειτα από μία μεμονωμένη έγχυση) ως προς την ανταπόκριση στη θεραπεία με ADYNOVI.

Περιεγχειρητική διαχείριση (χειρουργική προφύλαξη) σε ενήλικες και εφήβους

Στη μελέτη χειρουργικών επεμβάσεων, συνολικά διενεργήθηκαν και αξιολογήθηκαν 21 μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις και 5 επιπλέον ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις, σε 21 μοναδικούς ασθενείς. Για τις μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, η προεγχειρητική δόση εφόδου κυμαινόταν από 36 IU/kg έως 109 IU/kg (διάμεση: 63 IU/kg) και η μετεγχειρητική συνολική δόση κυμαινόταν από 186 IU/kg έως 1320 IU/kg (διάμεση: 490 IU/kg). Η διάμεση συνολική δόση για τις μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις ήταν 553 IU/kg (εύρος: 248-1394 IU/kg) και η διάμεση συνολική δόση για τις ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις ήταν 106 IU/kg (εύρος: 76-132 IU/kg).

Η περιεγχειρητική αιμοστατική αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε ως άριστη (απώλεια αίματος μικρότερη ή ίση με την αναμενόμενη για τον ίδιο τύπο επέμβασης που διενεργήθηκε σε μη αιμορροφιλικό ασθενή και απαιτούμενα συστατικά αίματος για μεταγγίσεις λιγότερα ή παρόμοια με τα αναμενόμενα για τον μη αιμορροφιλικό πληθυσμό) και για τις 26 (21 μείζονες, 5 ελάσσονες) επεμβάσεις. Η διάμεση (IQR) παρατηρηθείσα διεγχειρητική απώλεια αίματος (n = 14) ήταν 10,0 (20,0) ml συγκριτικά με την προβλεπόμενη μέση απώλεια αίματος (n = 14) της τάξεως των 150,0 (140,0) ml για τις μείζονες ορθοπαιδικές χειρουργικές επεμβάσεις.

Μακροχρόνια προφυλακτική αγωγή σε ενήλικες, εφήβους και παιδιατρικούς ασθενείς

Στη μελέτη μακροχρόνιας ασφάλειας και αποτελεσματικότητας, το ADYNOVI ως προφυλακτικής και θεραπευτικής αγωγής για αιμορραγικά επεισόδια αξιολογήθηκε σε 216 παιδιατρικούς και ενήλικους PTPs με σοβαρή αιμορροφιλία A οι οποίοι είτε είχαν συμμετάσχει προηγουμένως σε άλλες μελέτες του ADYNOVI είτε ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με ADYNOVI. Στον υπό θεραπεία πληθυσμό, οι ασθενείς έλαβαν σταθερή δόση δύο φορές εβδομαδιαίως σε σχήμα των 40 έως 50 IU/kg για ηλικίες ≥ 12 ετών ή 40 έως 60 IU/kg για ηλικίες < 12 ετών. Η δόση αναπροσαρμόστηκε στα 80 IU/kg δύο φορές εβδομαδιαίως, εάν ήταν αναγκαίο, για τη διατήρηση του παράγοντα VIII σε κατώτατα επίπεδα > 1%. Οι ασθενείς που επέλεξαν τη λήψη εξατομικευμένου (προσαρμοσμένου βάσει φαρμακοκινητικής) προφυλακτικού σχήματος έλαβαν δόσεις έως 80 IU/kg ανά έγχυση οι οποίες στόχευαν σε κατώτατα επίπεδα παράγοντα VIII ≥ 3% τουλάχιστον δύο φορές εβδομαδιαίως. Το ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγίας (ABR) ανά προφυλακτικό σχήμα, αιμορραγική εστία και αιτιολογία παρουσιάζεται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Ετήσιο ποσοστό αιμορραγίας (ABR) ανά προφυλακτικό σχήμα (Πληθυσμός ITT)

Αξίζει να σημειωθεί ότι το ABR δεν είναι συγκρίσιμο μεταξύ διαφορετικών πυκνών διαλυμάτων παράγοντα και μεταξύ διαφορετικών κλινικών δοκιμών.

Η μακροχρόνια αιμοστατική αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 910 αιμορραγικά επεισόδια μετά από χορήγηση θεραπείας με ADYNOVI και εκτιμήθηκε ως άριστη ή καλή στο 88,5% των αιμορραγικών επεισοδίων. Σε όλες τις ηλικιακές ομάδες και για αμφότερα τα σχήματα σταθερής δόσης και προσαρμοσμένης δόσης βάσει ΦΚ > 85% των αντιαιμορραγικών αγωγών εκτιμήθηκαν ως άριστες ή καλές. Η πλειονότητα των αιμορραγικών επεισοδίων αντιμετωπίστηκε με εφάπαξ έγχυση (74,0%) ή με δύο εγχύσεις (15,4%).

Κλινική δοκιμή εξατομικευμένης προφυλακτικής αγωγής PROPEL σε ενήλικες και έφηβους

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ADYNOVI αξιολογήθηκαν σε μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη ανοικτής επισήμανσης σε 121 (115 τυχαιοποιημένους) έφηβους (12-18 ετών) και ενήλικους PTPs με σοβαρή αιμορροφιλία A για 12μηνη περίοδο θεραπείας. Στη μελέτη συγκρίθηκαν 2 σχήματα προφυλακτικής αγωγής με ADYNOVI καθοδηγούμενα βάσει ΦΚ, με στόχευση κατώτατων επιπέδων παράγοντα VIII 1-3% υπό σχήμα χορήγησης δύο φορές εβδομαδιαίως (N = 57) ή 8-12% υπό σχήμα χορήγησης κάθε δεύτερη ημέρα (N = 58). Η σύγκριση πραγματοποιήθηκε βάσει εκτίμησης των ποσοστών των ασθενών που πέτυχαν συνολικό ABR 0 κατά το δεύτερο 6μηνο της περιόδου μελέτης.

Οι μέσες προφυλακτικές δόσεις που χορηγήθηκαν στα σκέλη στόχευσης κατώτατων επιπέδων 1-3% και 8-12% ήταν 3.866,1 IU/kg ετησίως [μέσος (SD) αριθμός εγχύσεων/εβδομάδα = 2,3 (0,58)] και 7.532,8 IU/kg ετησίως [μέσος (SD) αριθμός εγχύσεων/εβδομάδα = 3,6 (1,18)], αντίστοιχα. Κατόπιν προσαρμογής της δόσης κατά το πρώτο 6μηνο της προφυλακτικής αγωγής, τα διάμεσα κατώτατα επίπεδα στο δεύτερο 6μηνο της περιόδου θεραπείας (βάσει δοκιμασίας πήξης ενός σταδίου και με υπολογισμό προς το τέλος του προγραμματισμένου μεσοδιαστήματος μεταξύ των εγχύσεων) κυμάνθηκαν από 2,10 IU/dl έως 3,00 IU/dl στο σκέλος στόχευσης κατώτατων επιπέδων 1-3% και από 10,70 IU/dl έως 11,70 IU/dl στο σκέλος στόχευσης κατώτατων επιπέδων 8-12%, κάτι που καταδεικνύει ότι οι χορηγούμενες δόσεις στα 2 σχήματα προφυλακτικής αγωγής ήταν γενικά επαρκείς για την επίτευξη και τη διατήρηση των επιθυμητών κατώτατων επιπέδων του παράγοντα VIII.

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης, το ποσοστό των ατόμων που είχαν συνολικό ABR 0 κατά τη διάρκεια του δεύτερου 6μήνου της περιόδου θεραπείας, δεν επιτεύχθηκε στον πλυθυσμό ασθενών ITT (p = 0,0545) αλλά επιτεύχθηκε στον κατά πρωτόκολλο πληθυσμό (p = 0,0154). Τα ποσοστά των ασθενών με συνολικά ABRs, ABRs για επεισόδια αυτόματης αιμορραγίας και ετησιοποιημένα ποσοστά αυτόματης αρθρικής αιμορραγίας (AJBRs) 0 κατά το δεύτερο 6μηνο της περιόδου μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Ετήσιο ποσοστό αιμορραγίας (ABR) 0 κατά το δεύτερο 6μηνο της περιόδου θεραπείας

Αξίζει να σημειωθεί ότι το ABR δεν είναι συγκρίσιμο μεταξύ διαφορετικών πυκνών διαλυμάτων παράγοντα και μεταξύ διαφορετικών κλινικών δοκιμών.

Τα συνολικά ABRs, τα ABRs για επεισόδια αυτόματης αιμορραγίας και τα AJBRs για επεισόδια αυτόματης αιμορραγίας κατά το δεύτερο 6μηνο της περιόδου μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Ετήσιο ποσοστό αιμορραγίας (ABR) κατά το δεύτερο 6μηνο της περιόδου θεραπείας

Το ετήσιο ποσοστό αιμορραγίας υπολογίστηκε με διαίρεση του αριθμού των αιμορραγιών διά της περιόδου παρακολούθησης σε έτη.

Αγωγή με ADYNOVI χορηγήθηκε συνολικά για 242 αιμορραγικά επεισόδια σε 66 ασθενείς: 155 αιμορραγίες στους ασθενείς του σκέλους στόχευσης κατώτατων επιπέδων 1-3% και 87 αιμορραγίες στους 26 ασθενείς του σκέλους στόχευσης κατώτατων επιπέδων 8-12%. Η πλειονότητα των αιμορραγιών (86,0%, 208/242) αντιμετωπίστηκε με 1 ή 2 εγχύσεις και η αντιαιμορραγική θεραπεία κατά την αποδρομή του αιμορραγικού επεισοδίου αξιολογήθηκε ως άριστη ή καλή στο 84,7% (205/242) των αιμορραγιών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιατρική μελέτη σε ασθενείς ηλικίας < 12 ετών που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία (PTPs)

Συνολικά, 66 PTPs με βαριά αιμορροφιλία A έλαβαν δόσεις (32 ασθενείς ηλικίας < 6 ετών και 34 ασθενείς ηλικίας 6 έως < 12 ετών) στην παιδιατρική μελέτη. Το προφυλακτικό σχήμα ήταν 40 έως 60 IU/kg ADYNOVI δύο φορές εβδομαδιαίως. Η μέση δόση (SD) ήταν 54,3 (6,3) IU/kg και η διάμεση συχνότητα εγχύσεων ανά εβδομάδα ήταν 1,87. Το διάμεσο συνολικό ABR ήταν 2,0 (IQR: 3,9) για τους 65 ασθενείς στον πληθυσμό που συμμορφώθηκε με το πρωτόκολλο και το διάμεσο ABR για τα επεισόδια αυτόματης και αρθρικής αιμορραγίας ήταν και στις δύο περιπτώσεις 0 (IQR: 1,9). Είκοσι τέσσερις από τους 65 ασθενείς (37%) δεν παρουσίασαν κανένα αιμορραγικό επεισόδιο, 47 από τους 65 ασθενείς (72%) δεν παρουσίασαν κανένα επεισόδιο αρθρικής αιμορραγίας και 43 από τους 65 ασθενείς (66%) δεν παρουσίασαν κανένα επεισόδιο αυτόματης αιμορραγίας στο σκέλος προφύλαξης.

Από τα 70 αιμορραγικά επεισόδια που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της παιδιατρικής μελέτης, το 82,9% τέθηκαν υπό έλεγχο με 1 έγχυση και το 91,4% τέθηκαν υπό έλεγχο με 1 ή 2 εγχύσεις. Ο έλεγχος της αιμορραγίας αξιολογήθηκε ως άριστος (πλήρης ανακούφιση του πόνου και διακοπή των αντικειμενικών σημείων αιμορραγίας έπειτα από μία μεμονωμένη έγχυση) ή καλός (οριστική ανακούφιση του πόνου ή/και βελτίωση των σημείων αιμορραγίας έπειτα από μία μεμονωμένη έγχυση) στα 63 από τα 70 (90,0%) αιμορραγικά επεισόδια.

Παιδιατρική μελέτη σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (PUPs) ηλικίας < 6 ετών

Η χρήση του ADYNOVI δεν ενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ADYNOVI αξιολογήθηκαν σε συνολικά 120 παιδιατρικούς PUPs με βαριά αιμορροφιλία Α που έλαβαν δόσεις. Το προφυλακτικό σχήμα ήταν 20 έως 50 IU/kg ADYNOVI τουλάχιστον μία φορά εβδομαδιαίως ή κατά περίπτωση ≥ δύο φορές εβδομαδιαίως, με μέση δόση (SD) 45,5 (7,83) IU/kg ανά έγχυση.

Η μέση σημειακή εκτίμηση (95% CI) βάσει του αρνητικού διωνυμικού μοντέλου GLM για το συνολικό ABR ήταν 1,70 (1,20, 2,42), 0,96 (0,70, 1,31) και 2,32 (1,67, 3,22) για την προφύλαξη μία φορά εβδομαδιαίως, την προφύλαξη ≥ δύο φορές εβδομαδιαίως και τη θεραπεία κατά απαίτηση, αντίστοιχα.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το ABR δεν είναι συγκρίσιμο μεταξύ διαφορετικών πυκνών διαλυμάτων παράγοντα και μεταξύ διαφορετικών κλινικών δοκιμών.

Αντιμετωπίστηκαν συνολικά 775 αιμορραγικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της παιδιατρικής δοκιμής PUP. Τα 614 (79,2%) τέθηκαν υπό έλεγχο με 1 έγχυση και τα 87 (11,2%) τέθηκαν υπό έλεγχο με 2 εγχύσεις. Ο έλεγχος της αιμορραγίας αξιολογήθηκε ως άριστος ή καλός σε 492 από τα 517 (95,1%) αιμορραγικά επεισόδια που αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) του ADYNOVI αξιολογήθηκε σε μια διασταυρούμενη μελέτη με το octocog alfa σε 26 ασθενείς (18 ενήλικες και 8 εφήβους) και σε 22 ασθενείς (16 ενήλικες και 6 εφήβους) έπειτα από 6 μήνες θεραπείας με το ADYNOVI. Η δραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα μετρήθηκε με χρήση της δοκιμασίας πήξης ενός σταδίου και του χρωμογόνου προσδιορισμού.

Το ADYNOVI έχει εκτεταμένο χρόνο ημίσειας ζωής κατά 1,4 έως 1,5 φορές συγκριτικά με τον ανασυνδυασμένο, ανθρώπινο παράγοντα πήξης VIII (octocog alfa) στον πληθυσμό των εφήβων και των ενηλίκων, όπως προσδιορίστηκε με βάση τη δοκιμασία πήξης ενός σταδίου και τον χρωμογόνο προσδιορισμό, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν επίσης μια αύξηση στο AUC και μια μείωση στην κάθαρση συγκριτικά με το μητρικό μόριο, το octocog alfa. Η αυξητική ανάκτηση ήταν συγκρίσιμη με αμφότερα τα προϊόντα. Η μεταβολή στις ΦΚ παραμέτρους ήταν παρόμοια στον πληθυσμό των ενηλίκων και στον πληθυσμό των εφήβων, καθώς και μεταξύ της δοκιμασίας πήξης ενός σταδίου και του προσδιορισμού με χρωμογόνο υπόστρωμα.

Παιδιατρική φαρμακοκινητική

Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής που υπολογίστηκαν από 39 ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών (ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας) είναι διαθέσιμες για 14 παιδιά (ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών), 17 παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας (ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών) και 8 έφηβους ασθενείς (ηλικίας 12 έως < 18 ετών). Η επέκταση του χρόνου ημίσειας ζωής στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν 1,3 έως 1,5 φορές μεγαλύτερη με χρήση της δοκιμασίας πήξης ενός σταδίου και του χρωμογόνου προσδιορισμού. Η μέση κάθαρση (με βάση το σωματικό βάρος) του ADYNOVI ήταν υψηλότερη και ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής ήταν χαμηλότερος σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών συγκριτικά με τους ενήλικες. Ενδεχομένως να απαιτείται υψηλότερη δόση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών, βλ. παράγραφο 4.2.

Πίνακας 6: Φαρμακοκινητικές παράμετροι με χρήση του χρωμογόνου προσδιορισμού (Αριθμητικός μέσος ± SD)

Συντμήσεις: Cmax = μέγιστη παρατηρούμενη δραστικότητα, AUC = εμβαδόν κάτω από την καμπύλη, MRT = μέσος χρόνος παραμονής, CL = κάθαρση, Vss = όγκος κατανομής προσαρμοσμένος βάσει του σωματικού βάρους σε σταθερή κατάσταση α ΦΚ μεμονωμένων ασθενών με 12 δείγματα μετά από έγχυση. β Μοντέλο ΦΚ πληθυσμού με 3 δείγματα μετά από έγχυση βάσει τυχαιοποιημένου χρονοδιαγράμματος λήψης. γ ΔΔ, δεν διατίθεται, καθώς η αυξητική ανάκτηση και η Cmax στα παιδιά προσδιορίστηκαν βάσει ΦΚ μεμονωμένων ασθενών. Αποτελέσματα για την αυξητική ανάκτηση και τη Cmax που προσδιορίστηκαν βάσει ΦΚ μεμονωμένων ασθενών εντός παρενθέσεων. δ Η τιμή της κάθαρσης των 12,18 ml/(kg·h) για τον ασθενή 122001 στην ηλικιακή ομάδα των 12 έως < 18 ετών δεν συμπεριλήφθηκε στην ανάλυση της κάθαρσης.

Η αυξητική ανάκτηση διερευνήθηκε περαιτέρω σε 99 PUPs ηλικίας < 6 ετών, η οποία παρέμεινε σχετικά σταθερή με την πάροδο του χρόνου θεραπείας, με μέσες τιμές (SD) IR της τάξης των 1,670 (0,594) (IU/dl)/(IU/kg) (n = 99), 1,617 (0,640) (IU/dl)/(IU/kg) (n = 47), 1,805 (0,593) (IU/dl)/(IU/kg) (n = 87) και 1,873 (0,440) (IU/dl)/(IU/kg) (n = 89), κατά την αρχική αξιολόγηση, την επίσκεψη 3 (ED 15 ± 1), την επίσκεψη 6 (ED 40 ± 3) και την ολοκλήρωση/τον τερματισμό της δοκιμής (ED 100 έως 110), αντίστοιχα.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Στη μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε πιθήκους Cynomolgus, δύο ζώα κατέδειξαν κενοτόπια στους νεφρούς στην ομάδα της μεσαίας δόσης (350 IU/kg). Τα κενοτόπια δεν υποχώρησαν μετά από 2 εβδομάδες. Δεν είναι γνωστή για τον άνθρωπο η σημασία των κενοτοπίων στους νεφρούς που παρατηρήθηκαν στην προκλινική μελέτη.

Τα μη κλινικά δεδομένα περιορίζονται σε έκθεση διάρκειας 1 μηνός, ενώ δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε νεαρά ζώα με το ADYNOVI. Συνεπώς, δεν είναι δυνατόν να εξαχθούν συμπεράσματα αναφορικά με τους δυνητικούς κινδύνους της συσσώρευσης PEG σε διάφορους ιστούς/διάφορα όργανα που σχετίζονται με τη χρόνια χρήση του ADYNOVI στον παιδιατρικό πληθυσμό. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης ή τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα με το ADYNOVI.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Κόνις

Μαννιτόλη (E421) Διυδρική τρεαλόζη Ιστιδίνη Γλουταθειόνη Χλωριούχο νάτριο Διυδρικό χλωριούχο ασβέστιο (E509) Τρις(υδροξυμεθυλο)αμινομεθάνιο Πολυσορβικό 80 (E433)

Διαλύτης

Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

Κλειστό φιαλίδιο

2 χρόνια.

Πριν από το άνοιγμα, το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου (έως και 30 °C) για μια περίοδο διάρκειας έως και 3 μηνών. Η λήξη της περιόδου φύλαξης διάρκειας 3-μηνών σε θερμοκρασία δωματίου θα πρέπει να καταγράφεται στο κουτί του προϊόντος. Η ημερομηνία αυτή δεν θα πρέπει σε καμία περίπτωση να είναι μεταγενέστερη της αρχικής ημερομηνίας που αναγράφεται στο εξωτερικό κουτί. Στο τέλος αυτής της περιόδου, το προϊόν δεν πρέπει να επιστραφεί στο ψυγείο, αλλά πρέπει να χρησιμοποιηθεί ή να απορριφθεί.

Μετά την ανασύσταση

Έχει καταδειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για 3 ώρες, σε θερμοκρασία όχι μεγαλύτερη των 30 °C. Από μικροβιολογικής άποψης, και εκτός εάν η μέθοδος ανασύστασης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής μόλυνσης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης σε μορφή έτοιμη για χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη. Μην ψύχετε.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C - 8 °C). Μην καταψύχετε.

ADYNOVI με συσκευή BAXJECT II Hi-Flow: Φυλάσσετε το φιαλίδιο του προϊόντος στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

ADYNOVI σε σύστημα BAXJECT III: Φυλάσσετε τη σφραγισμένη κυψέλη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιαλίδιο από γυαλί τύπου Ι, σφραγισμένο με ελαστικό πώμα εισχώρησης χλωροβουτυλίου, που περιέχει 250 IU, 500 IU, 1.000 IU, 2.000 ή 3.000 IU κόνεως.

Φιαλίδιο από γυαλί τύπου Ι, σφραγισμένο με ελαστικό πώμα εισχώρησης χλωροβουτυλίου ή βρωμοβουτυλίου, που περιέχει 5 ml ύδατος για ενέσιμα.

Το φαρμακευτικό προϊόν παρέχεται σε μία από τις παρακάτω συσκευασίες:

• ADYNOVI με συσκευή BAXJECT II Hi-Flow: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο κόνεως, ένα φιαλίδιο διαλύτη και μια συσκευή ανασύστασης (BAXJECT II Hi-Flow).
• ADYNOVI σε σύστημα BAXJECT III: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα έτοιμο προς χρήση σύστημα BAXJECT III σε σφραγισμένη κυψέλη, με το φιαλίδιο κόνεως και το φιαλίδιο διαλύτη προτοποθετημένα στο σύστημα για ανασύσταση.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για σωματίδια και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Το διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές ή ελαφρώς ιριδίζον. Μη χρησιμοποιείτε διαλύματα που είναι θολά ή παρουσιάζουν ιζήματα.

Μετά από την ανασύσταση, το διάλυμα θα πρέπει να έχει pH 6,7 έως 7,3. Η ωσμωμοριακότητα είναι ≥ 380 mOsmol/kg.

Παρασκευή και ανασύσταση με χρήση της συσκευής BAXJECT II Hi-Flow:

Για την ανασύσταση, χρησιμοποιήστε αποκλειστικά το φιαλίδιο διαλύτη και τη συσκευή ανασύστασης που παρέχονται στη συσκευασία.

1. Χρησιμοποιήστε αντισηπτική τεχνική (καθαρή και σε συνθήκες χαμηλής παρουσίας μικροβίων) και επίπεδη επιφάνεια εργασίας κατά τη διάρκεια της διαδικασίας ανασύστασης.

2. Αφήστε τα φιαλίδια κόνεως και διαλύτη να φτάσουν σε θερμοκρασία δωματίου (μεταξύ 15 °C και 25 °C) πριν από τη χρήση.

3. Αφαιρέστε τα πλαστικά πώματα από το φιαλίδιο κόνεως και το φιαλίδιο διαλύτη.

4. Καθαρίστε τα ελαστικά πώματα εισχώρησης με ένα μαντηλάκι εμποτισμένο με αλκοόλη και αφήστε τα να στεγνώσουν πριν από τη χρήση.

5. Ανοίξτε τη συσκευασία της συσκευής BAXJECT II Hi-Flow αποκολλώντας το καπάκι, χωρίς να αγγίξετε το εσωτερικό (Εικόνα A). Μην αφαιρέσετε τη συσκευή από τη συσκευασία.

6. Αναποδογυρίστε τη συσκευασία. Πιέστε κατακόρυφα προς τα κάτω για να εισαγάγετε πλήρως τη διαφανή πλαστική ακίδα διαμέσου του πώματος εισχώρησης του φιαλιδίου του διαλύτη (Εικόνα Β).

7. Κρατήστε καλά τη συσκευασία BAXJECT II Hi-Flow από τα άκρα της και αφαιρέστε την από τη συσκευή (Εικόνα Γ). Μην αφαιρέσετε το μπλε πώμα από τη συσκευή BAXJECT II Hi-Flow. Μην αγγίζετε την εκτεθειμένη μοβ πλαστική ακίδα.

8. Αναστρέψτε το σύστημα ώστε το φιαλίδιο διαλύτη να βρίσκεται στο επάνω μέρος. Εισαγάγετε γρήγορα τη μοβ πλαστική ακίδα πλήρως στο πώμα εισχώρησης του φιαλιδίου κόνεως πιέζοντας κατακόρυφα προς τα κάτω (Εικόνα Δ). Το κενό θα τραβήξει τον διαλύτη μέσα στο φιαλίδιο κόνεως.

9. Ανακινήστε με ήπιες κινήσεις μέχρι να διαλυθεί πλήρως η κόνις. Μην ψύχετε μετά την ανασύσταση.

Εικόνα A Εικόνα B Εικόνα Γ

Εικόνα Δ Εικόνα Ε Εικόνα ΣΤ

Χορήγηση

• Ελέγξτε οπτικά το ανασυσταθέν διάλυμα για τυχόν σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση.

o Μετά την ανασύσταση, το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο. o Μην το χρησιμοποιείτε, εάν παρατηρήσετε σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμό.

• Χορηγήστε το συντομότερο δυνατόν, αλλά όχι αργότερα από 3 ώρες μετά την ανασύσταση.

Βήματα χορήγησης

1. Αφαιρέστε το μπλε πώμα από τη συσκευή BAXJECT II Hi-Flow (Εικόνα E). Μην αναρροφήσετε αέρα στη σύριγγα. Συνδέστε τη σύριγγα στη συσκευή BAXJECT II Hi-Flow. Συνιστάται η χρήση σύριγγας τύπου Luer-lock.

2. Αναποδογυρίστε το σύστημα (το φιαλίδιο κόνεως θα βρίσκεται τώρα στο επάνω μέρος). Αναρροφήστε το ανασυσταθέν διάλυμα στη σύριγγα, τραβώντας αργά το έμβολο προς τα πίσω (Εικόνα ΣΤ).

3. Αποσυνδέστε τη σύριγγα, τοποθετήστε την κατάλληλη βελόνα και πραγματοποιήστε ενδοφλέβια ένεση. Εάν ένας ασθενής πρόκειται να λάβει περισσότερα του ενός φιαλίδια ADYNOVI, τα περιεχόμενα των πολλαπλών φιαλιδίων μπορούν να αναρροφηθούν στην ίδια σύριγγα. Απαιτείται ξεχωριστή συσκευή BAXJECT II Hi-Flow για την ανασύσταση κάθε φιαλιδίου ADYNOVI με τον διαλύτη.

4. Χορηγήστε σε χρονική περίοδο έως και 5 λεπτά (μέγιστος ρυθμός έγχυσης 10 ml ανά λεπτό).

Συνιστάται ιδιαίτερα να καταγράφετε το όνομα και τον αριθμό παρτίδας του προϊόντος κάθε φορά που χορηγείτε το ADYNOVI. Παρέχονται αυτοκόλλητες ετικέτες στο φιαλίδιο της κόνεως.

Ανασύσταση με το σύστημα BAXJECT III

Μη χρησιμοποιείτε εάν το καπάκι δεν σφραγίζει πλήρως την κυψέλη

1. Εάν το προϊόν εξακολουθεί να είναι αποθηκευμένο σε ψυγείο, βγάλτε τη σφραγισμένη κυψέλη (περιέχει φιαλίδια κόνεως και διαλύτη προτοποθετημένα στο σύστημα για ανασύσταση) από το ψυγείο και αφήστε την να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου (μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2. Πλύνετε καλά τα χέρια σας με σαπούνι και ζεστό νερό.

3. Ανοίξτε την κυψέλη του ADYNOVI αποκολλώντας το καπάκι. Αφαιρέστε το σύστημα BAXJECT III από την κυψέλη.

4. Τοποθετήστε το φιαλίδιο κόνεως σε επίπεδη επιφάνεια, με το φιαλίδιο διαλύτη στο επάνω μέρος (Εικόνα 1). Το φιαλίδιο διαλύτη έχει μια μπλε ρίγα. Μην αφαιρέσετε το μπλε πώμα μέχρι να σας ζητηθεί σε επόμενο βήμα.

5. Κρατώντας με το ένα χέρι το φιαλίδιο κόνεως μέσα στο σύστημα BAXJECT III, πιέστε σταθερά με το άλλο χέρι το φιαλίδιο διαλύτη προς τα κάτω, μέχρι να συμπτυχθεί πλήρως το σύστημα και να εισρεύσει ο διαλύτης μέσα στο φιαλίδιο κόνεως (Εικόνα 2). Μη γέρνετε το σύστημα μέχρι να ολοκληρωθεί η μεταφορά.

6. Επαληθεύστε ότι έχει ολοκληρωθεί η μεταφορά του διαλύτη. Ανακινήστε με ήπιες κινήσεις μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό (Εικόνα 3). Βεβαιωθείτε ότι η κόνις έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταθέν διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται πολύ γρήγορα (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο σωματιδίων.

Εικόνα 1 Εικόνα 2 Εικόνα 3

Εικόνα 4 Εικόνα 5

Χορήγηση

• Ελέγξτε οπτικά το ανασυσταθέν διάλυμα για τυχόν σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. o Μετά την ανασύσταση, το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο. o Μην το χρησιμοποιείτε, εάν παρατηρήσετε σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμό.
• Χορηγήστε το συντομότερο δυνατόν, αλλά όχι αργότερα από 3 ώρες μετά την ανασύσταση.

Βήματα χορήγησης

1. Αφαιρέστε το μπλε πώμα από τη συσκευή BAXJECT III (Εικόνα 4). Μην αναρροφήσετε αέρα στη σύριγγα. Συνδέστε τη σύριγγα στη συσκευή BAXJECT III. Συνιστάται η χρήση σύριγγας τύπου Luer-lock.

2. Αναποδογυρίστε το σύστημα (το φιαλίδιο κόνεως θα βρίσκεται τώρα στο επάνω μέρος). Αναρροφήστε το ανασυσταθέν διάλυμα στη σύριγγα, τραβώντας αργά το έμβολο προς τα πίσω (Εικόνα 5).

3. Αποσυνδέστε τη σύριγγα, τοποθετήστε την κατάλληλη βελόνα και πραγματοποιήστε ενδοφλέβια ένεση. Εάν ένας ασθενής πρόκειται να λάβει περισσότερα του ενός φιαλίδια ADYNOVI, τα περιεχόμενα των πολλαπλών φιαλιδίων μπορούν να αναρροφηθούν στην ίδια σύριγγα.

4. Χορηγήστε σε χρονική περίοδο έως και 5 λεπτά (μέγιστος ρυθμός έγχυσης 10 ml ανά λεπτό).

Συνιστάται ιδιαίτερα να καταγράφετε το όνομα και τον αριθμό παρτίδας του προϊόντος κάθε φορά που χορηγείτε το ADYNOVI. Παρέχονται αυτοκόλλητες ετικέτες στην κυψέλη.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 A-1221 Βιέννη Αυστρία medinfoEMEA@takeda.com

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/17/1247/003 EU/1/17/1247/004 EU/1/17/1247/007 EU/1/17/1247/008 EU/1/17/1247/011 EU/1/17/1247/012 EU/1/17/1247/013 EU/1/17/1247/014 EU/1/17/1247/015 EU/1/17/1247/016

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 08 Ιανουαρίου 2018 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 09 Νοεμβρίου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ADYNOVI 250 IU / 2 ml κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα ADYNOVI 500 IU / 2 ml κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα ADYNOVI 1.000 IU / 2 ml κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

ADYNOVI 250 IU / 2 ml κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστική ποσότητα 250 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), rurioctocog alfa pegol, που αντιστοιχεί σε συγκέντρωση 125 IU/ml μετά από ανασύσταση με 2 ml διαλύτη.

ADYNOVI 500 IU / 2 ml κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστική ποσότητα 500 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), rurioctocog alfa pegol, που αντιστοιχεί σε συγκέντρωση 250 IU/ml μετά από ανασύσταση με 2 ml διαλύτη.

ADYNOVI 1.000 IU / 2 ml κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστική ποσότητα 1.000 IU ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA), rurioctocog alfa pegol, που αντιστοιχεί σε συγκέντρωση 500 IU/ml μετά από ανασύσταση με 2 ml διαλύτη.

Η δραστικότητα (σε διεθνείς μονάδες) προσδιορίζεται με χρήση του χρωμογόνου προσδιορισμού της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Η ειδική δραστικότητα του ADYNOVI είναι περίπου 3.800- 6.000 IU/mg πρωτεΐνης.

Η rurioctocog alfa pegol [PEGυλιωμένος ανθρώπινος παράγοντας πήξης VIII (rDNA)] είναι μια πρωτεΐνη η οποία διαθέτει 2.332 αμινοξέα με μοριακό βάρος περίπου 280 kDa, συζευγμένη με πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG) 20 kDa. Παράγεται σε κυτταρική σειρά ωοθήκης κινεζικού κρικητού (Chinese Hamster Ovary, CHO) με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Έκδοχα με γνωστή δράση Κάθε φιαλίδιο κόνεως περιέχει 0,45 mmol (10 mg) νατρίου και 0,5 mg πολυσορβικού 80 (βλ. παράγραφο 4.4).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα (κόνις για ενέσιμο διάλυμα).

Κόνις: Λευκή έως υπόλευκη εύθρυπτη κόνις. Διαλύτης: Διαυγές και άχρωμο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Αντιμετώπιση και προφύλαξη από την αιμορραγία σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια παράγοντα VIII).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ενός ιατρού που διαθέτει εμπειρία στην αντιμετώπιση της αιμορροφιλίας.

Παρακολούθηση θεραπείας

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται ο κατάλληλος προσδιορισμός των επιπέδων του παράγοντα VIII, στον οποίο θα βασιστεί η δόση προς χορήγηση και η συχνότητα των επαναλαμβανόμενων εγχύσεων. Η ανταπόκριση κάθε μεμονωμένου ασθενούς στον παράγοντα VIII μπορεί να διαφέρει, και μπορεί να παρατηρηθούν διαφορετικοί χρόνοι ημίσειας ζωής και διαφορετικές ανακτήσεις. Η δόση βάσει σωματικού βάρους μπορεί να απαιτεί προσαρμογή σε ελλιποβαρείς ή υπέρβαρους ασθενείς. Ιδιαίτερα στην περίπτωση μειζόνων χειρουργικών επεμβάσεων είναι απαραίτητη η ακριβής παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης μέσω της ανάλυσης της πήξης (δραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα). Μία μελέτη πεδίου κατέδειξε ότι τα επίπεδα παράγοντα VIII στο πλάσμα μπορούν να παρακολουθούνται με τη χρήση μιας ανάλυσης με χρωμογόνο υπόστρωμα ή μιας δοκιμασίας πήξης ενός σταδίου που χρησιμοποιείται συνήθως στα κλινικά εργαστήρια.

Δοσολογία

Η δόση και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτώνται από τη βαρύτητα της ανεπάρκειας παράγοντα VIII, το σημείο και την έκταση της αιμορραγίας, καθώς και από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Ο αριθμός των μονάδων του παράγοντα VIII που χορηγείται εκφράζεται σε μονάδες του Διεθνούς Συστήματος (IU), οι οποίες σχετίζονται με το τρέχον πρότυπο για πυκνό διάλυμα του ΠΟΥ (Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας) για τα προϊόντα που περιέχουν παράγοντα VIII. Η δραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα εκφράζεται ως ποσοστό (σε σύγκριση με το φυσιολογικό ανθρώπινο πλάσμα) ή κατά προτίμηση σε μονάδες του Διεθνούς Συστήματος (σε σύγκριση με ένα Διεθνές Πρότυπο για τον παράγοντα VIII στο πλάσμα).

Μία μονάδα του Διεθνούς Συστήματος (IU) δραστικότητας του παράγοντα VIII ισοδυναμεί με εκείνη την ποσότητα του παράγοντα VIII που περιέχεται σε ένα ml φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος.

Θεραπεία επί ανάγκης

Ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης παράγοντα VIII βασίζεται στο εμπειρικό εύρημα ότι 1 IU παράγοντα VIII ανά κιλό σωματικού βάρους αυξάνει τη δραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα κατά 2 IU/dl. Η απαιτούμενη δόση προσδιορίζεται με βάση τον παρακάτω τύπο:

Απαιτούμενες μονάδες του Διεθνούς Συστήματος (IU) = σωματικό βάρος (kg) x επιθυμητή αύξηση επιπέδων παράγοντα VIII (%) x 0,5

Η ποσότητα που πρέπει να χορηγηθεί και η συχνότητα χορήγησης πρέπει να βασίζονται πάντοτε στην κλινική αποτελεσματικότητα σε κάθε επιμέρους περίπτωση.

Στην περίπτωση των παρακάτω αιμορραγικών επεισοδίων, η δραστικότητα του παράγοντα VIII δεν πρέπει να πέφτει κάτω από τα αναφερόμενα επίπεδα δραστικότητας στο πλάσμα (ως ποσοστό % του φυσιολογικού ή σε IU/dl) εντός της αντίστοιχης περιόδου.

Ο Πίνακας 1 που ακολουθεί μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως οδηγός δοσολογίας σε περιπτώσεις αιμορραγικών επεισοδίων και χειρουργικών επεμβάσεων.

Πίνακας 1: Οδηγός δοσολογίας σε περιπτώσεις αιμορραγικών επεισοδίων και χειρουργικών επεμβάσεων

Προφύλαξη

Για τη μακροχρόνια προφυλακτική αγωγή, η συνιστώμενη δόση είναι 40 έως 50 IU ADYNOVI ανά κιλό σωματικού βάρους δύο φορές εβδομαδιαίως, ανά διαστήματα 3 έως 4 ημερών. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογών στις δόσεις και στα μεσοδιαστήματα χορήγησης βάσει των επιπέδων παράγοντα VIII που επιτυγχάνονται και της αιμορραγικής διάθεσης του κάθε ατόμου (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η δοσολογία θεραπείας επί ανάγκης σε παιδιατρικούς ασθενείς (12 έως 18 ετών) είναι ίδια με αυτή των ενήλικων ασθενών. Η προφυλακτική αγωγή για τους ασθενείς ηλικίας από 12 έως < 18 ετών είναι ίδια με αυτή των ενήλικων ασθενών. Τα τρέχοντα διαθέσιμα δεδομένα για τους ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 12 ετών περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογών στις δόσεις και στα μεσοδιαστήματα χορήγησης βάσει των επιπέδων παράγοντα VIII που επιτυγχάνονται και της αιμορραγικής διάθεσης του κάθε ατόμου (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Τρόπος χορήγησης

Το ADYNOVI προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Ο ρυθμός χορήγησης πρέπει να καθορίζεται σε επίπεδο που να διασφαλίζει την άνεση του ασθενούς, μέχρι το μέγιστο ρυθμό των 10 ml/λεπτό.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στο μητρικό μόριο octocog alfa ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Γνωστή αλλεργική αντίδραση σε πρωτεΐνη ποντικού ή κρικητού.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Υπερευαισθησία

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου, συμπεριλαμβανομένης αναφυλαξίας, με το ADYNOVI. Το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει ίχνη πρωτεϊνών ποντικού ή κρικητού. Εάν εκδηλωθούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να διακόψουν άμεσα τη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος και να επικοινωνήσουν με τον ιατρό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα πρώιμα σημεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας που περιλαμβάνουν κνίδωση, γενικευμένη κνίδωση (ουρτικάρια), αίσθημα σύσφιξης στον θώρακα, συριγμό, υπόταση και αναφυλαξία.

Σε περίπτωση καταπληξίας, πρέπει να χορηγείται η καθιερωμένη ιατρική θεραπεία αντιμετώπισης της καταπληξίας.

Αναστολείς

Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII, είναι μια γνωστή επιπλοκή στην αντιμετώπιση ασθενών με αιμορροφιλία Α. Αυτοί οι αναστολείς είναι συνήθως ανοσοσφαιρίνες IgG που κατευθύνονται εναντίον της προπηκτικής δραστικότητας του παράγοντα VIII και που εκφράζονται ποσοτικά σε Μονάδες Bethesda (BU) ανά ml πλάσματος, με τη χρήση του τροποποιημένου προσδιορισμού. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου, καθώς και την έκθεση στον παράγοντα VIII, όπου ο κίνδυνος αυτός είναι ο πλέον υψηλός μέσα στις πρώτες 50 ημέρες έκθεσης (EDs), αλλά συνεχίζεται σε όλη τη διάρκεια ζωής, αν και ο κίνδυνος δεν είναι συχνός.

Η κλινική σημασία της ανάπτυξης αναστολέων θα εξαρτηθεί από τον τίτλο του αναστολέα, με χαμηλούς τίτλους να συνιστούν χαμηλότερο κίνδυνο για ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση από τους αναστολείς υψηλού τίτλου.

Γενικά, όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με προϊόντα που περιέχουν παράγοντα πήξης VIII πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη αναστολέων με κατάλληλες κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακές δοκιμασίες. Εάν δεν επιτευχθούν τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα ή εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται με χορήγηση της κατάλληλης δόσης, πρέπει να γίνει μια δοκιμασία ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχει ένας αναστολέας του παράγοντα VIII. Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα αναστολέα, η θεραπεία με παράγοντα VIII μπορεί να μην είναι αποτελεσματική και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών θα πρέπει να καθοδηγείται από ιατρούς που διαθέτουν εμπειρία στην φροντίδα της αιμορροφιλίας και σε αναστολείς του παράγοντα VIII.

Καρδιαγγειακά συμβάματα

Σε ασθενείς με υπάρχοντες καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, η θεραπεία υποκατάστασης με παράγοντα FVIII μπορεί να αυξήσει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Επιπλοκές στη θεραπεία οφειλόμενες σε καθετήρα

Εάν απαιτείται η χρήση συσκευής κεντρικής φλεβικής πρόσβασης (CVAD), θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος για επιπλοκές που σχετίζονται με τη CVAD, στις οποίες περιλαμβάνονται τοπικές λοιμώξεις, βακτηριαιμία και θρόμβωση στο σημείο του καθετήρα.

Παρατηρήσεις σχετικά με τα έκδοχα

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 10 mg νατρίου ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με 0,5% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα. Ανάλογα με το σωματικό βάρος και τη δοσολογία, ο ασθενής θα μπορούσε να λάβει περισσότερα από ένα φιαλίδιο. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από τους ασθενείς σε διατροφή με χαμηλή περιεκτικότητα νατρίου.

Πολυσορβικό 80

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,5 mg πολυσορβικού 80 ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με 0,25 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Συνιστάται ιδιαίτερα, κάθε φορά που χορηγείται το ADYNOVI σε έναν ασθενή, να καταγράφεται το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του προϊόντος, προκειμένου να διατηρείται σύνδεση μεταξύ του ασθενούς και της παρτίδας του φαρμακευτικού προϊόντος.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι αναφερόμενες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις ισχύουν τόσο για ενήλικες όσο και για παιδιά.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν αναφερθεί αλληλεπιδράσεις των προϊόντων ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA) με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση του παράγοντα VIII στην αναπαραγωγή των ζώων. Λόγω της χαμηλής συχνότητας εμφάνισης της αιμορροφιλίας A στις γυναίκες, δεν υπάρχει διαθέσιμη εμπειρία σχετικά με τη χρήση του παράγοντα VIII κατά την κύηση και τη γαλουχία. Κατά συνέπεια, ο παράγοντας VIII θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας μόνο εφόσον ενδείκνυται σαφώς.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το ADYNOVI δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Σπανίως, έχουν παρατηρηθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας ή αλλεργικές αντιδράσεις (οι οποίες μπορεί να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, αίσθημα καύσου και νυγμού στο σημείο της ένεσης, ρίγη, έξαψη, γενικευμένη κνίδωση, κεφαλαλγία, πομφούς, υπόταση, λήθαργο, ναυτία, ανησυχία, ταχυκαρδία, αίσθημα σύσφιξης στον θώρακα, μυρμηκίαση, έμετο, συριγμό), οι οποίες, σε κάποιες περιπτώσεις, ενδέχεται να εξελιχθούν σε βαριά αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας).

Μπορεί να εμφανιστεί ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) σε ασθενείς με αιμορροφιλία A που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με παράγοντα VIII, συμπεριλαμβανομένου του ADYNOVI. Εάν εμφανιστούν αυτού του τύπου οι αναστολείς, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως ανεπαρκής κλινική ανταπόκριση. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η επαφή με ένα ειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο (βλ. παράγραφο 5.1).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Η ασφάλεια του ADYNOVI αξιολογήθηκε σε 478 μοναδικούς ασθενείς που είχαν λάβει παλαιότερα θεραπεία λόγω βαριάς αιμορροφιλίας A (επίπεδα παράγοντα VIII χαμηλότερα από 1% του φυσιολογικού), από τους οποίους οι 360 είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία (previously-treated patients, PTPs) και οι 118 ήταν πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς (previously untreated patients, PUPs), οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση ADYNOVI σε 7 ολοκληρωμένες, πολυκεντρικές, προοπτικές δοκιμές ανοικτής επισήμανσης.

Ο πίνακας που παρουσιάζεται παρακάτω είναι σύμφωνος με την κατηγοριοποίηση των οργανικών συστημάτων κατά MedDRA (Κατηγορία/οργανικό σύστημα και επίπεδο προτιμώμενου όρου).

Οι συχνότητες αξιολογήθηκαν σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί για το ADYNOVI

Κατηγορία/οργανικό σύστημα Ανεπιθύμητες ενέργειες Συχνότητα σύμφωνα με το πρότυπο MedDRA

Διαταραχές του αίματος και του Αναστολή του Όχι συχνές (PTPs)1 λεμφικού συστήματος παράγοντα VIII Πολύ συχνές (PUPs)1 Διαταραχές του ανοσοποιητικού Υπερευαισθησία Όχι συχνές συστήματος Αναφυλακτική Μη γνωστής συχνότητας αντίδραση2

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Κεφαλαλγία Συχνές Ζάλη Συχνές Διαταραχές του οφθαλμού Οφθαλμική υπεραιμία Όχι συχνές Αγγειακές διαταραχές Έξαψη Όχι συχνές Διαταραχές του γαστρεντερικού Διάρροια Συχνές Έμετος Συχνές Ναυτία Συχνές Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές Βήχας Πολύ συχνές και διαταραχές του μεσοθωρακίου Διαταραχές του δέρματος και του Εξάνθημα Συχνές υποδόριου ιστού Κνησμώδες εξάνθημα Όχι συχνές Κνίδωση Συχνές

Εξάνθημα βλεφάρου Όχι συχνές

Παρακλινικές εξετάσεις Αυξημένος αριθμός Όχι συχνές ηωσινόφιλων Κακώσεις, δηλητηριάσεις και Αντίδραση στην έγχυση Όχι συχνές επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών 1 Η συχνότητα βασίζεται σε μελέτες με όλα τα προϊόντα που περιέχουν παράγοντα VIII οι οποίες περιλάμβαναν ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία A. PTPs = ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία, PUPs = πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς Οι παρουσιαζόμενες συχνότητες υπολογίστηκαν βάσει του συνόλου των ανεπιθύμητων ενεργειών, σχετιζόμενων και μη σχετιζόμενων. 2 Ανεπιθύμητη ενέργεια που εντοπίστηκε κατά την επιτήρηση μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Υπερευαισθησία

Παρατηρήθηκαν δύο συμβάντα υπερευαισθησίας. Το ένα συμβάν ήταν ένα ήπιο, παροδικό, μη σοβαρό εξάνθημα, το οποίο εμφανίστηκε σε έναν ασθενή ηλικίας 2 ετών που είχε αναπτύξει παλαιότερα εξάνθημα κατά τη διάρκεια της θεραπείας του με ADYNOVI. Το δεύτερο συμβάν ήταν μέτριο, παροδικό, μη σοβαρό συμβάν ερυθήματος, ταχυκαρδίας και βήχα, το οποίο εμφανίστηκε σε έναν ασθενή ηλικίας 9,6 μηνών.

Ανοσογονικότητα

Κανένα από τους ασθενείς που συμμετείχαν σε μία ή περισσότερες από τις 6 ολοκληρωμένες κλινικές δοκιμές σε PTPs δεν ανέπτυξε επίμονα εξουδετερωτικά (ανασταλτικά) αντισώματα έναντι του παράγοντα VIII ≥ 0,6 BU/ml (βάσει της τροποποιημένης κατά Nijmegen μεθόδου Bethesda). Ένας ασθενής ανέπτυξε παροδικό αναστολέα του παράγοντα VIII στο κατώτερο όριο θετικότητας (0,6 BU) κατά τη διάρκεια εξατομικευμένης προφύλαξης με στόχο επίπεδο παράγοντα VIII της τάξης του 8– 12%.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η χρήση του ADYNOVI δεν ενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η συχνότητα, ο τύπος και η βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά αναμένεται να είναι τα ίδια με των ενηλίκων. Η ασφάλεια του ADYNOVI αξιολογήθηκε σε 38 ασθενείς ηλικίας < 6 ετών και σε 34 PTPs ηλικίας 6 έως < 12 ετών που είχαν συμπληρώσει συνολικά 2.880 EDs και 2.975 EDs, αντίστοιχα. Η μέση (SD) ηλικία ήταν τα 3,3 (1,55) και τα 8,1 (1,92) έτη, αντίστοιχα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί συμπτώματα υπερδοσολογίας με τον ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, παράγοντας πήξης αίματος VIII, κωδικός ATC: B02BD02.

Το σύμπλοκο παράγοντα VIII/παράγοντα von Willebrand αποτελείται από δύο μόρια (παράγοντας VIII και παράγοντας von Willebrand) με διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Όταν χορηγείται με έγχυση σε έναν αιμορροφιλικό ασθενή, ο παράγοντας VIII δεσμεύεται στον παράγοντα von Willebrand στην κυκλοφορία του ασθενούς. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIII δρα ως συμπαράγοντας του ενεργοποιημένου παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του παράγοντα X σε ενεργοποιημένο παράγοντα X. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας X μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Στη συνέχεια, η θρομβίνη μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινική και έτσι μπορεί να σχηματιστεί πήγμα. Η αιμορροφιλία Α είναι μια φυλοσύνδετη, κληρονομική διαταραχή της πήξης του αίματος, η οποία οφείλεται σε μειωμένα επίπεδα παράγοντα VIII:C και προκαλεί έντονη αιμορραγία στις αρθρώσεις, τους μύες ή τα εσωτερικά όργανα, είτε αυτόματα είτε μετά από τυχαίο ή χειρουργικό τραυματισμό. Η θεραπεία υποκατάστασης αυξάνει τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα, ώστε να επιτυγχάνεται προσωρινή διόρθωση της ανεπάρκειας του παράγοντα και διόρθωση των αιμορραγικών διαθέσεων.

Το rurioctocog alfa pegol, είναι ένας πεγκυλιωμένος ανασυνδυασμένος ανθρώπινος παράγοντας πήξης VIII με εκτεταμένο χρόνο ημίσειας ζωής. Το rurioctocog alfa pegol προκύπτει από την ομοιοπολική σύζευξη του octocog alfa, που αποτελείται από 2.332 αμινοξέα, με αντιδραστήριο πολυαιθυλενογλυκόλης (PEG) (μοριακό βάρος 20 kDa). Η θεραπευτική δράση του rurioctocog alfa pegol προέρχεται από το octocog alfa, το οποίο παράγεται σε κυτταρική σειρά ωοθήκης κινεζικού κρικητού, με τεχνολογία ανασυνδυασµένου DNA. Κατόπιν, το μόριο octocog alfa συνδέεται ομοιοπολικά με το αντιδραστήριο PEG. Το τμήμα PEG συζεύγνυται με το octocog alfa, αυξάνοντας το χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η φαρμακοκινητική του ADYNOVI αξιολογήθηκαν σε μια βασική, πολυκεντρική, προοπτική κλινική δοκιμή ανοικτής επισήμανσης, στην οποία συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα ενός θεραπευτικού σχήματος προφύλαξης με συχνότητα χορήγησης δύο φορές εβδομαδιαίως έναντι της θεραπείας επί ανάγκης και προσδιορίστηκε η αιμοστατική αποτελεσματικότητα ως προς την αντιμετώπιση των αιμορραγικών επεισοδίων. Συνολικά, 137 άνδρες ασθενείς που είχαν λάβει παλαιότερα θεραπεία (PTP) (ηλικίας 12 έως 65 ετών) με βαριά αιμορροφιλία Α έλαβαν τουλάχιστον μία έγχυση ADYNOVI. Είκοσι πέντε από τους 137 ασθενείς ήταν έφηβοι (ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών).

Προφυλακτική αγωγή σε ενήλικες και εφήβους

Στη βασική μελέτη, οι ασθενείς έλαβαν είτε προφυλακτική αγωγή (n = 120) με ADYNOVI σε δόση 40–50 IU ανά κιλό δύο φορές εβδομαδιαίως είτε θεραπεία επί ανάγκης (n = 17) με ADYNOVI, σε δόση 10–60 IU ανά κιλό για μια περίοδο 6 μηνών. Το διάμεσο διάστημα χορήγησης δόσης ήταν 3,6 ημέρες και η μέση δόση (SD) ήταν 48,7 (4,4) IU/kg. Εκατόν δέκα οκτώ από τους 120 (98%) ασθενείς που έλαβαν προφυλακτική αγωγή παρέμειναν στο αρχικό συνιστώμενο σχήμα χωρίς προσαρμογή της δόσης, ενώ σε 2 ασθενείς η δόση αυξήθηκε σε 60 IU/kg κατά τη διάρκεια της προφυλακτικής αγωγής, λόγω αιμορραγίας στις αρθρώσεις-στόχους.

Στον πληθυσμό που συμμορφώθηκε με το πρωτόκολλο, δηλαδή στους ασθενείς που έλαβαν δόσεις σύμφωνα με τις ειδικές δοσολογικές απαιτήσεις του πρωτοκόλλου, συνολικά 101 ασθενείς έλαβαν σχήμα χορήγησης δύο φορές εβδομαδιαίως στο σκέλος προφύλαξης και 17 ασθενείς έλαβαν θεραπεία ανά επεισόδιο στο σκέλος της θεραπείας επί ανάγκης. Το διάμεσο ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγίας (ABR) στο σκέλος θεραπείας επί ανάγκης ήταν 41,5 συγκριτικά με 1,9 για τους ασθενείς στο σκέλος του προφυλακτικού σχήματος χορήγησης δύο φορές εβδομαδιαίως. Το διάμεσο ABR αρθρώσεων (Q1, Q3) στο σκέλος θεραπείας επί ανάγκης ήταν 38,1 (24,5, 44,6) συγκριτικά με 0,0 (0,0, 2,0) στο σκέλος της προφυλακτικής αγωγής, ενώ το διάμεσο ABR για τις αυτόματες αιμορραγίες ήταν 21,6 (11,2, 33,2) για το σκέλος θεραπείας επί ανάγκης συγκριτικά με 0,0 (0,0, 2,2) για το σκέλος της προφυλακτικής αγωγής. Τα αποτελέσματα για τον πληθυσμό πλήρους ανάλυσης ήταν παρόμοια με αυτά του πληθυσμού που συμμορφώθηκε με το πρωτόκολλο. Αξίζει να σημειωθεί ότι το ABR δεν είναι συγκρίσιμο μεταξύ διαφορετικών πυκνών διαλυμάτων παράγοντα και μεταξύ διαφορετικών κλινικών δοκιμών.

Σαράντα από τους 101 ασθενείς (40%) δεν παρουσίασαν κανένα αιμορραγικό επεισόδιο, 58 από τους 101 ασθενείς (57%) δεν παρουσίασαν κανένα επεισόδιο αρθρικής αιμορραγίας και 58 από τους 101 ασθενείς (57%) δεν παρουσίασαν κανένα επεισόδιο αυτόματης αιμορραγίας στο σκέλος προφύλαξης. Όλοι οι ασθενείς στο σκέλος θεραπείας επί ανάγκης παρουσίασαν αιμορραγικό επεισόδιο, συμπεριλαμβανομένου ενός επεισοδίου αρθρικής ή αυτόματης αιμορραγίας.

Αντιμετώπιση αιμορραγικών επεισοδίων σε ενήλικες και εφήβους

Στη βασική μελέτη, συνολικά, αντιμετωπίστηκαν 518 αιμορραγικά επεισόδια με ADYNOVI στον πληθυσμό που συμμορφώθηκε με το πρωτόκολλο. Από αυτά, τα 361 αιμορραγικά επεισόδια (n = 17 ασθενείς) παρουσιάστηκαν στο σκέλος θεραπείας επί ανάγκης και τα 157 (n = 61 ασθενείς) παρουσιάστηκαν στο σκέλος προφυλακτικής αγωγής. Η διάμεση δόση ανά έγχυση για την αντιμετώπιση όλων των αιμορραγικών επεισοδίων στον πληθυσμό που συμμορφώθηκε με το πρωτόκολλο ήταν 32,0 [ενδοτεταρτημοριακό εύρος (IQR): 21,5] IU ανά kg. Συνολικά, το 95,9% των αιμορραγικών επεισοδίων τέθηκαν υπό έλεγχο με 1 έως 2 εγχύσεις και το 85,5% τέθηκαν υπό έλεγχο μόνο με 1 έγχυση. Από τα 518 αιμορραγικά επεισόδια, στο 96,1% η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε ως άριστη (πλήρης ανακούφιση του πόνου και διακοπή των αντικειμενικών σημείων αιμορραγίας έπειτα από μία μεμονωμένη έγχυση) ή καλή (περιορισμένη ανακούφιση του πόνου ή/και βελτίωση των σημείων αιμορραγίας έπειτα από μία μεμονωμένη έγχυση) ως προς την ανταπόκριση στη θεραπεία με ADYNOVI.

Περιεγχειρητική διαχείριση (χειρουργική προφύλαξη) σε ενήλικες και εφήβους

Στη μελέτη χειρουργικών επεμβάσεων, συνολικά διενεργήθηκαν και αξιολογήθηκαν 21 μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις και 5 επιπλέον ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις, σε 21 μοναδικούς ασθενείς. Για τις μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, η προεγχειρητική δόση εφόδου κυμαινόταν από 36 IU/kg έως 109 IU/kg (διάμεση: 63 IU/kg) και η μετεγχειρητική συνολική δόση κυμαινόταν από 186 IU/kg έως 1320 IU/kg (διάμεση: 490 IU/kg). Η διάμεση συνολική δόση για τις μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις ήταν 553 IU/kg (εύρος: 248-1394 IU/kg) και η διάμεση συνολική δόση για τις ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις ήταν 106 IU/kg (εύρος: 76-132 IU/kg).

Η περιεγχειρητική αιμοστατική αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε ως άριστη (απώλεια αίματος μικρότερη ή ίση με την αναμενόμενη για τον ίδιο τύπο επέμβασης που διενεργήθηκε σε μη αιμορροφιλικό ασθενή και απαιτούμενα συστατικά αίματος για μεταγγίσεις λιγότερα ή παρόμοια με τα αναμενόμενα για τον μη αιμορροφιλικό πληθυσμό) και για τις 26 (21 μείζονες, 5 ελάσσονες) επεμβάσεις. Η διάμεση (IQR) παρατηρηθείσα διεγχειρητική απώλεια αίματος (n = 14) ήταν 10,0 (20,0) ml συγκριτικά με την προβλεπόμενη μέση απώλεια αίματος (n = 14) της τάξεως των 150,0 (140,0) ml για τις μείζονες ορθοπαιδικές χειρουργικές επεμβάσεις.

Μακροχρόνια προφυλακτική αγωγή σε ενήλικες, εφήβους και παιδιατρικούς ασθενείς

Στη μελέτη μακροχρόνιας ασφάλειας και αποτελεσματικότητας, το ADYNOVI ως προφυλακτική και θεραπευτική αγωγή για αιμορραγικά επεισόδια αξιολογήθηκε σε 216 παιδιατρικούς και ενήλικους PTPs με σοβαρή αιμορροφιλία A οι οποίοι είτε είχαν συμμετάσχει προηγουμένως σε άλλες μελέτες του ADYNOVI είτε ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με ADYNOVI. Στον υπό θεραπεία πληθυσμό, οι ασθενείς έλαβαν σταθερή δόση δύο φορές εβδομαδιαίως σε σχήμα των 40 έως 50 IU/kg για ηλικίες ≥ 12 ετών ή 40 έως 60 IU/kg για ηλικίες < 12 ετών. Η δόση αναπροσαρμόστηκε στα 80 IU/kg δύο φορές εβδομαδιαίως, εάν ήταν αναγκαίο, για τη διατήρηση του παράγοντα VIII σε κατώτατα επίπεδα > 1%. Οι ασθενείς που επέλεξαν τη λήψη εξατομικευμένου (προσαρμοσμένου βάσει φαρμακοκινητικής) προφυλακτικού σχήματος έλαβαν δόσεις έως 80 IU/kg ανά έγχυση οι οποίες στόχευαν σε κατώτατα επίπεδα παράγοντα VIII ≥ 3% τουλάχιστον δύο φορές εβδομαδιαίως.. Το ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγίας (ABR) ανά προφυλακτικό σχήμα, αιμορραγική εστία και αιτιολογία παρουσιάζεται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Ετήσιο ποσοστό αιμορραγίας (ABR) ανά προφυλακτικό σχήμα (Πληθυσμός ITT)

Αξίζει να σημειωθεί ότι το ABR δεν είναι συγκρίσιμο μεταξύ διαφορετικών πυκνών διαλυμάτων παράγοντα και μεταξύ διαφορετικών κλινικών δοκιμών.

Η μακροχρόνια αιμοστατική αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 910 αιμορραγικά επεισόδια μετά από χορήγηση θεραπείας με ADYNOVI και εκτιμήθηκε ως άριστη ή καλή στο 88,5% των αιμορραγικών επεισοδίων. Σε όλες τις ηλικιακές ομάδες και για αμφότερα τα σχήματα σταθερής δόσης και προσαρμοσμένης δόσης βάσει ΦΚ > 85% των αντιαιμορραγικών αγωγών εκτιμήθηκαν ως άριστες ή καλές. Η πλειονότητα των αιμορραγικών επεισοδίων αντιμετωπίστηκε με εφάπαξ έγχυση (74,0%) ή με δύο εγχύσεις (15,4%).

Κλινική δοκιμή εξατομικευμένης προφυλακτικής αγωγής PROPEL σε ενήλικες και έφηβους

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ADYNOVI αξιολογήθηκαν σε μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη ανοικτής επισήμανσης σε 121 (115 τυχαιοποιημένους) έφηβους (12-18 ετών) και ενήλικους PTPs με σοβαρή αιμορροφιλία A για 12μηνη περίοδο θεραπείας. Στη μελέτη συγκρίθηκαν 2 σχήματα προφυλακτικής αγωγής με ADYNOVI καθοδηγούμενα βάσει ΦΚ, με στόχευση κατώτατων επιπέδων παράγοντα VIII 1-3% υπό σχήμα χορήγησης δύο φορές εβδομαδιαίως (N = 57) ή 8-12% υπό σχήμα χορήγησης κάθε δεύτερη ημέρα (N = 58). Η σύγκριση πραγματοποιήθηκε βάσει εκτίμησης των ποσοστών των ασθενών που πέτυχαν συνολικό ABR 0 κατά το δεύτερο 6μηνο της περιόδου μελέτης.

Οι μέσες προφυλακτικές δόσεις που χορηγήθηκαν στα σκέλη στόχευσης κατώτατων επιπέδων 1-3% και 8-12% ήταν 3.866,1 IU/kg ετησίως [μέσος (SD) αριθμός εγχύσεων/εβδομάδα = 2,3 (0,58)] και 7.532,8 IU/kg ετησίως [μέσος (SD) αριθμός εγχύσεων/εβδομάδα = 3,6 (1,18)], αντίστοιχα. Κατόπιν προσαρμογής της δόσης κατά το πρώτο 6μηνο της προφυλακτικής αγωγής, τα διάμεσα κατώτατα επίπεδα στο δεύτερο 6μηνο της περιόδου θεραπείας (βάσει δοκιμασίας πήξης ενός σταδίου και με υπολογισμό προς το τέλος του προγραμματισμένου μεσοδιαστήματος μεταξύ των εγχύσεων) κυμάνθηκαν από 2,10 IU/dl έως 3,00 IU/dl στο σκέλος στόχευσης κατώτατων επιπέδων 1-3% και από 10,70 IU/dl έως 11,70 IU/dl στο σκέλος στόχευσης κατώτατων επιπέδων 8-12%, κάτι που καταδεικνύει ότι οι χορηγούμενες δόσεις στα 2 σχήματα προφυλακτικής αγωγής ήταν γενικά επαρκείς για την επίτευξη και τη διατήρηση των επιθυμητών κατώτατων επιπέδων του παράγοντα VIII.

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης, το ποσοστό των ατόμων που είχαν συνολικό ABR 0 κατά τη διάρκεια του δεύτερου 6μήνου της περιόδου θεραπείας, δεν επιτεύχθηκε στον πλυθυσμό ασθενών ITT (p = 0,0545) αλλά επιτεύχθηκε στον κατά πρωτόκολλο πληθυσμό (p = 0,0154). Τα ποσοστά των ασθενών με συνολικά ABRs, ABRs για επεισόδια αυτόματης αιμορραγίας και ετησιοποιημένα ποσοστά αυτόματης αρθρικής αιμορραγίας (AJBRs) 0 κατά το δεύτερο 6μηνο της περιόδου μελέτης στον κατά πρωτόκολλο πληθυσμό παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Ετήσιο ποσοστό αιμορραγίας (ABR) 0 κατά το δεύτερο 6μηνο της περιόδου θεραπείας

Ποσοστό ασθενών χωρίς αιμορραγίες εντός 6 μηνών [Εκτίμηση σημείου – διάστημα εμπιστοσύνης 95%] Πληθυσμός ITT Κατώτατα επίπεδα 1-3% Κατώτατα επίπεδα 8-12% (N = 57) (N = 58)

AJBR για επεισόδια αυτόματης 0,654 (0,509, 0,780) 0,907 (0,779, 0,974) αιμορραγίας 0 ABR = ετήσιο ποσοστό αιμορραγίας, AJBR = ετήσιο ποσοστό αρθρικής αιμορραγίας Κατά πρωτόκολλο πληθυσμός = όλοι οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν το δεύτερο 6μηνο προφυλακτικής αγωγής χωρίς μείζονες παρεκκλίσεις από το πρωτόκολλο με επίδραση στα αποτελέσματα της μελέτης. Το ετήσιο ποσοστό αιμορραγίας υπολογίστηκε με διαίρεση του αριθμού των αιμορραγιών διά της περιόδου παρακολούθησης σε έτη.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το ABR δεν είναι συγκρίσιμο μεταξύ διαφορετικών πυκνών διαλυμάτων παράγοντα και μεταξύ διαφορετικών κλινικών δοκιμών.

Τα συνολικά ABRs, τα ABRs για επεισόδια αυτόματης αιμορραγίας και τα AJBRs για επεισόδια αυτόματης αιμορραγίας κατά το δεύτερο 6μηνο της περιόδου μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Ετήσιο ποσοστό αιμορραγίας (ABR) κατά το δεύτερο 6μηνο της περιόδου θεραπείας

Αγωγή με ADYNOVI χορηγήθηκε συνολικά για 242 αιμορραγικά επεισόδια σε 66 ασθενείς: 155 αιμορραγίες στους ασθενείς του σκέλους στόχευσης κατώτατων επιπέδων 1-3% και 87 αιμορραγίες στους ασθενείς του σκέλους στόχευσης κατώτατων επιπέδων 8-12%. Η πλειονότητα των αιμορραγιών (86,0%, 208/242) αντιμετωπίστηκε με 1 ή 2 εγχύσεις και η αντιαιμορραγική θεραπεία κατά την αποδρομή του αιμορραγικού επεισοδίου αξιολογήθηκε ως άριστη ή καλή στο 84,7% (205/242) των αιμορραγιών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιατρική μελέτη σε ασθενείς ηλικίας < 12 ετών που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία (PTPs)

Συνολικά, 66 PTPs με βαριά αιμορροφιλία A έλαβαν δόσεις (32 ασθενείς ηλικίας < 6 ετών και 34 ασθενείς ηλικίας 6 έως < 12 ετών) στην παιδιατρική μελέτη. Το προφυλακτικό σχήμα ήταν 40 έως 60 IU/kg ADYNOVI δύο φορές εβδομαδιαίως. Η μέση δόση (SD) ήταν 54,3 (6,3) IU/kg και η διάμεση συχνότητα εγχύσεων ανά εβδομάδα ήταν 1,87. Το διάμεσο συνολικό ABR ήταν 2,0 (IQR: 3,9) για τους 65 ασθενείς στον πληθυσμό που συμμορφώθηκε με το πρωτόκολλο και το διάμεσο ABR για τα επεισόδια αυτόματης και αρθρικής αιμορραγίας ήταν και στις δύο περιπτώσεις 0 (IQR: 1,9). Είκοσι τέσσερις από τους 65 ασθενείς (37%) δεν παρουσίασαν κανένα αιμορραγικό επεισόδιο, 47 από τους 65 ασθενείς (72%) δεν παρουσίασαν κανένα επεισόδιο αρθρικής αιμορραγίας και 43 από τους 65 ασθενείς (66%) δεν παρουσίασαν κανένα επεισόδιο αυτόματης αιμορραγίας στο σκέλος προφύλαξης.

Από τα 70 αιμορραγικά επεισόδια που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της παιδιατρικής μελέτης, το 82,9% τέθηκαν υπό έλεγχο με 1 έγχυση και το 91,4% τέθηκαν υπό έλεγχο με 1 ή 2 εγχύσεις. Ο έλεγχος της αιμορραγίας αξιολογήθηκε ως άριστος (πλήρης ανακούφιση του πόνου και διακοπή των αντικειμενικών σημείων αιμορραγίας έπειτα από μία μεμονωμένη έγχυση) ή καλός (οριστική ανακούφιση του πόνου ή/και βελτίωση των σημείων αιμορραγίας έπειτα από μία μεμονωμένη έγχυση) στα 63 από τα 70 (90,0%) αιμορραγικά επεισόδια.

Παιδιατρική μελέτη σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (PUPs) ηλικίας < 6 ετών

Η χρήση του ADYNOVI δεν ενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ADYNOVI αξιολογήθηκαν σε συνολικά 120 παιδιατρικούς PUPs με βαριά αιμορροφιλία Α που έλαβαν δόσεις. Το προφυλακτικό σχήμα ήταν 20 έως 50 IU/kg ADYNOVI τουλάχιστον μία φορά εβδομαδιαίως ή κατά περίπτωση ≥ δύο φορές εβδομαδιαίως, με μέση δόση (SD) 45,5 (7,83) IU/kg ανά έγχυση.

Η μέση σημειακή εκτίμηση (95% CI) βάσει του αρνητικού διωνυμικού μοντέλου GLM για το συνολικό ABR ήταν 1,70 (1,20, 2,42), 0,96 (0,70, 1,31) και 2,32 (1,67, 3,22) για την προφύλαξη μία φορά εβδομαδιαίως, την προφύλαξη ≥ δύο φορές εβδομαδιαίως και τη θεραπεία κατά απαίτηση, αντίστοιχα.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το ABR δεν είναι συγκρίσιμο μεταξύ διαφορετικών πυκνών διαλυμάτων παράγοντα και μεταξύ διαφορετικών κλινικών δοκιμών.

Αντιμετωπίστηκαν συνολικά 775 αιμορραγικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της παιδιατρικής δοκιμής PUP. Τα 614 (79,2%) τέθηκαν υπό έλεγχο με 1 έγχυση και τα 87 (11,2%) τέθηκαν υπό έλεγχο με 2 εγχύσεις. Ο έλεγχος της αιμορραγίας αξιολογήθηκε ως άριστος ή καλός σε 492 από τα 517 (95,1%) αιμορραγικά επεισόδια που αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) του ADYNOVI αξιολογήθηκε σε μια διασταυρούμενη μελέτη με το octocog alfa σε 26 ασθενείς (18 ενήλικες και 8 εφήβους) και σε 22 ασθενείς (16 ενήλικες και 6 εφήβους) έπειτα από 6 μήνες θεραπείας με το ADYNOVI. Η δραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα μετρήθηκε με χρήση της δοκιμασίας πήξης ενός σταδίου και του χρωμογόνου προσδιορισμού.

Το ADYNOVI έχει εκτεταμένο χρόνο ημίσειας ζωής κατά 1,4 έως 1,5 φορές συγκριτικά με τον ανασυνδυασμένο, ανθρώπινο παράγοντα πήξης VIII (octocog alfa) στον πληθυσμό των εφήβων και των ενηλίκων, όπως προσδιορίστηκε με βάση τη δοκιμασία πήξης ενός σταδίου και τον χρωμογόνο προσδιορισμό, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν επίσης μια αύξηση στο AUC και μια μείωση στην κάθαρση συγκριτικά με το μητρικό μόριο, το octocog alfa. Η αυξητική ανάκτηση ήταν συγκρίσιμη με αμφότερα τα προϊόντα. Η μεταβολή στις ΦΚ παραμέτρους ήταν παρόμοια στον πληθυσμό των ενηλίκων και στον πληθυσμό των εφήβων, καθώς και μεταξύ της δοκιμασίας πήξης ενός σταδίου και του προσδιορισμού με χρωμογόνο υπόστρωμα.

Παιδιατρική φαρμακοκινητική

Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής που υπολογίστηκαν από 39 ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών (ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας) είναι διαθέσιμες για 14 παιδιά (ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών), 17 παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας (ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών) και 8 έφηβους ασθενείς (ηλικίας 12 έως < 18 ετών). Η επέκταση του χρόνου ημίσειας ζωής στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν 1,3 έως 1,5 φορές μεγαλύτερη με χρήση της δοκιμασίας πήξης ενός σταδίου και του χρωμογόνου προσδιορισμού. Η μέση κάθαρση (με βάση το σωματικό βάρος) του ADYNOVI ήταν υψηλότερη και ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής ήταν χαμηλότερος σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών συγκριτικά με τους ενήλικες. Ενδεχομένως να απαιτείται υψηλότερη δόση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών, βλ. παράγραφο 4.2.

Πίνακας 6: Φαρμακοκινητικές παράμετροι με χρήση του χρωμογόνου προσδιορισμού (Αριθμητικός μέσος ± SD)

Συντμήσεις: Cmax = μέγιστη παρατηρούμενη δραστικότητα, AUC = εμβαδόν κάτω από την καμπύλη, MRT = μέσος χρόνος παραμονής, CL = κάθαρση, Vss = όγκος κατανομής προσαρμοσμένος βάσει του σωματικού βάρους σε σταθερή κατάσταση α ΦΚ μεμονωμένων ασθενών με 12 δείγματα μετά από έγχυση. β Μοντέλο ΦΚ πληθυσμού με 3 δείγματα μετά από έγχυση βάσει τυχαιοποιημένου χρονοδιαγράμματος λήψης. γ ΔΔ, δεν διατίθεται, καθώς η αυξητική ανάκτηση και η Cmax στα παιδιά προσδιορίστηκαν βάσει ΦΚ μεμονωμένων ασθενών. Αποτελέσματα για την αυξητική ανάκτηση και τη Cmax που προσδιορίστηκαν βάσει ΦΚ μεμονωμένων ασθενών εντός παρενθέσεων. δ Η τιμή της κάθαρσης των 12,18 ml/(kg·h) για τον ασθενή 122001 στην ηλικιακή ομάδα των 12 έως < 18 ετών δεν συμπεριλήφθηκε στην ανάλυση της κάθαρσης.

Η αυξητική ανάκτηση διερευνήθηκε περαιτέρω σε 99 PUPs ηλικίας < 6 ετών, η οποία παρέμεινε σχετικά σταθερή με την πάροδο του χρόνου θεραπείας, με μέσες τιμές (SD) IR της τάξης των 1,670 (0,594) (IU/dl)/(IU/kg) (n = 99), 1,617 (0,640) (IU/dl)/(IU/kg) (n = 47), 1,805 (0,593) (IU/dl)/(IU/kg) (n = 87) και 1,873 (0,440) (IU/dl)/(IU/kg) (n = 89), κατά την αρχική αξιολόγηση, την επίσκεψη 3 (ED 15 ± 1), την επίσκεψη 6 (ED 40 ± 3) και την ολοκλήρωση/τον τερματισμό της δοκιμής (ED 100 έως 110), αντίστοιχα.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Στη μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε πιθήκους Cynomolgus, δύο ζώα κατέδειξαν κενοτόπια στους νεφρούς στην ομάδα της μεσαίας δόσης (350 IU/kg). Τα κενοτόπια δεν υποχώρησαν μετά από 2 εβδομάδες. Δεν είναι γνωστή για τον άνθρωπο η σημασία των κενοτοπίων στους νεφρούς που παρατηρήθηκαν στην προκλινική μελέτη.

Τα μη κλινικά δεδομένα περιορίζονται σε έκθεση διάρκειας 1 μηνός, ενώ δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε νεαρά ζώα με το ADYNOVI. Συνεπώς, δεν είναι δυνατόν να εξαχθούν συμπεράσματα αναφορικά με τους δυνητικούς κινδύνους της συσσώρευσης PEG σε διάφορους ιστούς/διάφορα όργανα που σχετίζονται με τη χρόνια χρήση του ADYNOVI στον παιδιατρικό πληθυσμό. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης ή τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα με το ADYNOVI.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Κόνις

Μαννιτόλη (E421) Διυδρική τρεαλόζη Ιστιδίνη Γλουταθειόνη Χλωριούχο νάτριο Διυδρικό χλωριούχο ασβέστιο (E509) Τρις(υδροξυμεθυλο)αμινομεθάνιο Πολυσορβικό 80 (E433)

Διαλύτης

Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

Κλειστό φιαλίδιο

2 χρόνια.

Πριν από το άνοιγμα, το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου (έως και 30 °C) για μια περίοδο διάρκειας έως και 3 μηνών. Η λήξη της περιόδου φύλαξης διάρκειας 3-μηνών σε θερμοκρασία δωματίου θα πρέπει να καταγράφεται στο κουτί του προϊόντος. Η ημερομηνία αυτή δεν θα πρέπει σε καμία περίπτωση να είναι μεταγενέστερη της αρχικής ημερομηνίας που αναγράφεται στο εξωτερικό κουτί. Στο τέλος αυτής της περιόδου, το προϊόν δεν πρέπει να επιστραφεί στο ψυγείο, αλλά πρέπει να χρησιμοποιηθεί ή να απορριφθεί.

Μετά την ανασύσταση

Έχει καταδειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για 3 ώρες, σε θερμοκρασία όχι μεγαλύτερη των 30 °C. Από μικροβιολογικής άποψης, και εκτός εάν η μέθοδος ανασύστασης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής μόλυνσης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης σε μορφή έτοιμη για χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη. Μην ψύχετε.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C - 8°C). Μην καταψύχετε.

ADYNOVI με συσκευή BAXJECT II Hi-Flow: Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

ADYNOVI σε σύστημα BAXJECT III: Φυλάσσετε τη σφραγισμένη κυψέλη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιαλίδιο από γυαλί τύπου Ι, σφραγισμένο με ελαστικό πώμα εισχώρησης χλωροβουτυλίου, που περιέχει 250 IU, 500 IU ή 1.000 IU κόνεως.

Φιαλίδιο από γυαλί τύπου Ι, σφραγισμένο με ελαστικό πώμα εισχώρησης χλωροβουτυλίου ή βρωμοβουτυλίου, που περιέχει 2 ml ύδατος για ενέσιμα.

Το φαρμακευτικό προϊόν παρέχεται σε μία από τις παρακάτω συσκευασίες:

• ADYNOVI με συσκευή BAXJECT II Hi-Flow: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο κόνεως, ένα φιαλίδιο διαλύτη και μια συσκευή ανασύστασης (BAXJECT II Hi-Flow).
• ADYNOVI σε σύστημα BAXJECT III: Κάθε συσκευασία περιέχει ένα έτοιμο προς χρήση σύστημα BAXJECT III σε σφραγισμένη κυψέλη, με το φιαλίδιο κόνεως και το φιαλίδιο διαλύτη προτοποθετημένα στο σύστημα για ανασύσταση.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για σωματίδια και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Το διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές ή ελαφρώς ιριδίζον. Μη χρησιμοποιείτε διαλύματα που είναι θολά ή παρουσιάζουν ιζήματα. Μετά από την ανασύσταση, το διάλυμα θα πρέπει να έχει pH 6,7 έως 7,3. Η ωσμωμοριακότητα είναι ≥ 380 mOsmol/kg.

Παρασκευή και ανασύσταση με χρήση της συσκευής BAXJECT II Hi-Flow

Για την ανασύσταση, χρησιμοποιήστε αποκλειστικά το φιαλίδιο διαλύτη και τη συσκευή ανασύστασης που παρέχονται στη συσκευασία.

1. Χρησιμοποιήστε αντισηπτική τεχνική (καθαρή και σε συνθήκες χαμηλής παρουσίας μικροβίων) και επίπεδη επιφάνεια εργασίας κατά τη διάρκεια της διαδικασίας ανασύστασης.

2. Αφήστε τα φιαλίδια κόνεως και διαλύτη να φτάσουν σε θερμοκρασία δωματίου (μεταξύ 15 °C και 25 °C) πριν από τη χρήση.

3. Αφαιρέστε τα πλαστικά πώματα από το φιαλίδιο κόνεως και το φιαλίδιο διαλύτη.

4. Καθαρίστε τα ελαστικά πώματα εισχώρησης με ένα μαντηλάκι εμποτισμένο με αλκοόλη και αφήστε τα να στεγνώσουν πριν από τη χρήση.

5. Ανοίξτε τη συσκευασία της συσκευής BAXJECT II Hi-Flow αποκολλώντας το καπάκι, χωρίς να αγγίξετε το εσωτερικό (Εικόνα A). Μην αφαιρέσετε τη συσκευή από τη συσκευασία.

6. Αναποδογυρίστε τη συσκευασία. Πιέστε κατακόρυφα προς τα κάτω για να εισαγάγετε πλήρως τη διαφανή πλαστική ακίδα διαμέσου του πώματος εισχώρησης του φιαλιδίου του διαλύτη (Εικόνα Β).

7. Κρατήστε καλά τη συσκευασία BAXJECT II Hi-Flow από τα άκρα της και αφαιρέστε την από τη συσκευή (Εικόνα Γ). Μην αφαιρέσετε το μπλε πώμα από τη συσκευή BAXJECT II Hi-Flow. Μην αγγίζετε την εκτεθειμένη μοβ πλαστική ακίδα.

8. Αναστρέψτε το σύστημα ώστε το φιαλίδιο διαλύτη να βρίσκεται στο επάνω μέρος. Εισαγάγετε γρήγορα τη μοβ πλαστική ακίδα πλήρως στο πώμα εισχώρησης του φιαλιδίου κόνεως πιέζοντας κατακόρυφα προς τα κάτω (Εικόνα Δ). Το κενό θα τραβήξει τον διαλύτη μέσα στο φιαλίδιο κόνεως.

9. Ανακινήστε με ήπιες κινήσεις μέχρι να διαλυθεί πλήρως η κόνις. Μην ψύχετε μετά την ανασύσταση.

Εικόνα A Εικόνα B Εικόνα Γ

Εικόνα Δ Εικόνα Ε Εικόνα ΣΤ

Χορήγηση

• Ελέγξτε οπτικά το ανασυσταθέν διάλυμα για τυχόν σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. o Μετά την ανασύσταση, το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο. o Μην το χρησιμοποιείτε, εάν παρατηρήσετε σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμό.
• Χορηγήστε το συντομότερο δυνατόν, αλλά όχι αργότερα από 3 ώρες μετά την ανασύσταση.

Βήματα χορήγησης

1. Αφαιρέστε το μπλε πώμα από τη συσκευή BAXJECT II Hi-Flow (Εικόνα E). Μην αναρροφήσετε αέρα στη σύριγγα. Συνδέστε τη σύριγγα στη συσκευή BAXJECT II Hi-Flow. Συνιστάται η χρήση σύριγγας τύπου Luer-lock.

2. Αναποδογυρίστε το σύστημα (το φιαλίδιο κόνεως θα βρίσκεται τώρα στο επάνω μέρος). Αναρροφήστε το ανασυσταθέν διάλυμα στη σύριγγα, τραβώντας αργά το έμβολο προς τα πίσω (Εικόνα ΣΤ).

3. Αποσυνδέστε τη σύριγγα, τοποθετήστε την κατάλληλη βελόνα και πραγματοποιήστε ενδοφλέβια ένεση. Εάν ένας ασθενής πρόκειται να λάβει περισσότερα του ενός φιαλίδια ADYNOVI, τα περιεχόμενα των πολλαπλών φιαλιδίων μπορούν να αναρροφηθούν στην ίδια σύριγγα. Απαιτείται ξεχωριστή συσκευή BAXJECT II Hi-Flow για την ανασύσταση κάθε φιαλιδίου ADYNOVI με τον διαλύτη.

4. Χορηγήστε σε χρονική περίοδο έως και 5 λεπτά (μέγιστος ρυθμός έγχυσης 10 ml ανά λεπτό).

Συνιστάται ιδιαίτερα να καταγράφετε το όνομα και τον αριθμό παρτίδας του προϊόντος κάθε φορά που χορηγείτε το ADYNOVI. Παρέχονται αυτοκόλλητες ετικέτες στο φιαλίδιο της κόνεως.

Ανασύσταση με το σύστημα BAXJECT III

Μη χρησιμοποιείτε εάν το καπάκι δεν σφραγίζει πλήρως την κυψέλη

1. Εάν το προϊόν εξακολουθεί να είναι αποθηκευμένο σε ψυγείο, βγάλτε τη σφραγισμένη κυψέλη (περιέχει φιαλίδια κόνεως και διαλύτη προτοποθετημένα στο σύστημα για ανασύσταση) από το ψυγείο και αφήστε την να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου (μεταξύ 15 °C και 25 °C).

2. Πλύνετε καλά τα χέρια σας με σαπούνι και ζεστό νερό.

3. Ανοίξτε την κυψέλη του ADYNOVI αποκολλώντας το καπάκι. Αφαιρέστε το σύστημα BAXJECT III από την κυψέλη.

4. Τοποθετήστε το φιαλίδιο κόνεως σε επίπεδη επιφάνεια, με το φιαλίδιο διαλύτη στο επάνω μέρος (Εικόνα 1). Το φιαλίδιο διαλύτη έχει μια μπλε ρίγα. Μην αφαιρέσετε το μπλε πώμα μέχρι να σας ζητηθεί σε επόμενο βήμα.

5. Κρατώντας με το ένα χέρι το φιαλίδιο κόνεως μέσα στο σύστημα BAXJECT III, πιέστε σταθερά με το άλλο χέρι το φιαλίδιο διαλύτη προς τα κάτω, μέχρι να συμπτυχθεί πλήρως το σύστημα και να εισρεύσει ο διαλύτης μέσα στο φιαλίδιο κόνεως (Εικόνα 2). Μη γέρνετε το σύστημα μέχρι να ολοκληρωθεί η μεταφορά.

6. Επαληθεύστε ότι έχει ολοκληρωθεί η μεταφορά του διαλύτη. Ανακινήστε με ήπιες κινήσεις μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό (Εικόνα 3). Βεβαιωθείτε ότι η κόνις έχει διαλυθεί πλήρως, διαφορετικά δεν θα περάσει όλο το ανασυσταθέν διάλυμα διαμέσου του φίλτρου της συσκευής. Το προϊόν διαλύεται πολύ γρήγορα (συνήθως σε λιγότερο από 1 λεπτό). Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο και ελεύθερο σωματιδίων.

Εικόνα 1 Εικόνα 2 Εικόνα 3

Εικόνα 4 Εικόνα 5

Χορήγηση

• Ελέγξτε οπτικά το ανασυσταθέν διάλυμα για τυχόν σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. o Μετά την ανασύσταση, το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο. o Μην το χρησιμοποιείτε, εάν παρατηρήσετε σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμό.
• Χορηγήστε το συντομότερο δυνατόν, αλλά όχι αργότερα από 3 ώρες μετά την ανασύσταση.

Βήματα χορήγησης

1. Αφαιρέστε το μπλε πώμα από τη συσκευή BAXJECT III (Εικόνα 4). Μην αναρροφήσετε αέρα στη σύριγγα. Συνδέστε τη σύριγγα στη συσκευή BAXJECT III. Συνιστάται η χρήση σύριγγας τύπου Luer-lock.

2. Αναποδογυρίστε το σύστημα (το φιαλίδιο κόνεως θα βρίσκεται τώρα στο επάνω μέρος). Αναρροφήστε το ανασυσταθέν διάλυμα στη σύριγγα, τραβώντας αργά το έμβολο προς τα πίσω (Εικόνα 5).

3. Αποσυνδέστε τη σύριγγα, τοποθετήστε την κατάλληλη βελόνα και πραγματοποιήστε ενδοφλέβια ένεση. Εάν ένας ασθενής πρόκειται να λάβει περισσότερα του ενός φιαλίδια ADYNOVI, τα περιεχόμενα των πολλαπλών φιαλιδίων μπορούν να αναρροφηθούν στην ίδια σύριγγα.

4. Χορηγήστε σε χρονική περίοδο έως και 5 λεπτά (μέγιστος ρυθμός έγχυσης 10 ml ανά λεπτό).

Συνιστάται ιδιαίτερα να καταγράφετε το όνομα και τον αριθμό παρτίδας του προϊόντος κάθε φορά που χορηγείτε το ADYNOVI. Παρέχονται αυτοκόλλητες ετικέτες στην κυψέλη.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 A-1221 Βιέννη Αυστρία medinfoEMEA@takeda.com

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/17/1247/001 EU/1/17/1247/002 EU/1/17/1247/005 EU/1/17/1247/006 EU/1/17/1247/009 EU/1/17/1247/010

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 08 Ιανουαρίου 2018 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 09 Νοεμβρίου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu