Aspaveli

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ASPAVELI 1.080 mg διάλυμα για έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο των 20 ml περιέχει 1.080 mg πεγκσετακοπλάνης. Κάθε ml περιέχει 54 mg πεγκσετακοπλάνης.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Κάθε ml περιέχει 41 mg σορβιτόλης. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 820 mg σορβιτόλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Διάλυμα για έγχυση

Διαυγές, άχρωμο ως ελαφρώς υποκίτρινο υδατικό διάλυμα με pH 5,0.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το ASPAVELI ενδείκνυται για χρήση ως μονοθεραπεία στη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία (ΠΝΑ) οι οποίοι έχουν αιμολυτική αναιμία.

Το ASPAVELI ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και εφήβων ασθενών ηλικίας 12 έως 17 ετών με C3 σπειραματοπάθεια (C3G) ή πρωτοπαθή ανοσοσυμπλεγματική μεμβρανoϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα (IC-MPGN) σε συνδυασμό με αναστολέα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS), εκτός εάν η θεραπεία με αναστολέα RAS δεν είναι ανεκτή ή αντενδείκνυται.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη διαχείριση ασθενών με αιματολογικές ή νεφρικές διαταραχές.

Δοσολογία

ΠΝΑ

Ενήλικες ασθενείς με ΠΝΑ

Η πεγκσετακοπλάνη χορηγείται δύο φορές την εβδομάδα ως υποδόρια έγχυση 1.080 mg με εμπορικά διαθέσιμη αντλία έγχυσης με σύστημα σύριγγας ή σύστημα χορήγησης επί του σώματος, που μπορεί να χορηγήσει δόσεις έως 20 ml. Η δόση των δύο φορών την εβδομάδα πρέπει να χορηγείται την Ημέρα 1 και την Ημέρα 4 κάθε εβδομάδας θεραπείας.

Η θεραπεία με την πεγκσετακοπλάνη συνιστάται να συνεχίζεται εφ' όρου ζωής του ασθενούς, εκτός εάν η διακοπή αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με ΠΝΑ που μεταπηδούν σε πεγκσετακοπλάνη από έναν αναστολέα C5

Για τις πρώτες 4 εβδομάδες, η πεγκσετακοπλάνη χορηγείται ως υποδόριες δόσεις των 1.080 mg δύο φορές την εβδομάδα επιπρόσθετα στην τρέχουσα δόση της θεραπείας του ασθενούς με αναστολέα C5, για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου αιμόλυσης με την απότομη διακοπή της θεραπείας. Μετά από 4 εβδομάδες, ο ασθενής πρέπει να διακόψει τον αναστολέα C5 πριν συνεχίσει σε μονοθεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Μεταβάσεις από αναστολείς του συμπληρώματος εκτός της εκουλιζουμάμπης δεν έχουν μελετηθεί. Η διακοπή άλλων αναστολέων του συμπληρώματος πριν από την επίτευξη σταθερής κατάστασης της πεγκσετακοπλάνης πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 5.2).

Προσαρμογή της δόσης στην ΠΝΑ

Το δοσολογικό σχήμα μπορεί να αλλάξει σε 1.080 mg κάθε τρίτη ημέρα (π.χ., Ημέρα 1, Ημέρα 4, Ημέρα 7, Ημέρα 10, Ημέρα 13 και ούτω καθεξής) εάν ένας ασθενής έχει επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) μεγαλύτερο από 2 x το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN). Σε περίπτωση αύξησης της δόσης, η LDH πρέπει να παρακολουθείται δύο φορές την εβδομάδα για τουλάχιστον 4 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 4.4).

C3G και πρωτοπαθής IC-MPGN

Η πεγκσετακοπλάνη χορηγείται δύο φορές την εβδομάδα ως υποδόρια έγχυση με εμπορικά διαθέσιμη αντλία έγχυσης με σύστημα σύριγγας ή σύστημα χορήγησης επί του σώματος, που μπορεί να χορηγήσει δόσεις έως 20 ml. Η δόση των δύο φορών την εβδομάδα πρέπει να χορηγείται την Ημέρα 1 και την Ημέρα 4 κάθε εβδομάδας θεραπείας.

Η C3G και η πρωτοπαθής IC-MPGN είναι χρόνιες νόσοι. Διακοπή αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος δεν συνιστάται εκτός εάν ενδείκνυται κλινικά.

Ενήλικες ασθενείς με C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN

Η πεγκσετακοπλάνη χορηγείται δύο φορές την εβδομάδα ως υποδόρια έγχυση 1.080 mg.

Έφηβοι ασθενείς με C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN

Για τους εφήβους ασθενείς, το δοσολογικό σχήμα βασίζεται στο σωματικό βάρος του ασθενούς και συνίσταται στα ακόλουθα:

Παράλειψη δόσης

Εάν παραλειφθεί μια δόση πεγκσετακοπλάνης για τη θεραπεία της ΠΝΑ, της C3G ή της πρωτοπαθούς IC-MPGN, θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατόν και στη συνέχεια θα πρέπει να συνεχιστεί το κανονικό πρόγραμμα ακόμα και εάν αυτό έχει ως αποτέλεσμα ένα διάστημα μικρότερο των 3 ημερών μεταξύ της δόσης αντικατάστασης και της επόμενης δόσης.

Ασθενείς με υποτροπιάζουσα C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN μετά από μεταμόσχευση

Η διάγνωση της υποτροπιάζουσας C3G ή πρωτοπαθούς IC-MPGN μετά από μεταμόσχευση πρέπει να γίνεται με βάση βιοψία του νεφρικού αλλομοσχεύματος. Η υποτροπή της C3G ή της πρωτοπαθούς IC-MPGN μπορεί να ανιχνευθεί σε μια συνήθη βιοψία μετά από μεταμόσχευση· διαφορετικά, πρέπει να διενεργείται βιοψία όταν τα κλινικά σημεία υποδεικνύουν υποτροπιάζουσα νόσο. Όπως έγινε στη μελέτη APL2-C3G-204 (βλ. παράγραφο 5.1), η θεραπεία με πεγκσετακοπλάνη μπορεί να ξεκινήσει πριν από την εμφάνιση κλινικών σημείων, όπως η μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) ή η αύξηση του λόγου πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων (uPCR). Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σχετικά με τη χρήση της πεγκσετακοπλάνης σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN μετά από μεταμόσχευση σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Αν και δεν παρατηρήθηκαν εμφανείς διαφορές που να σχετίζονται με την ηλικία στις κλινικές μελέτες, ο αριθμός των ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω δεν είναι επαρκής για να προσδιοριστεί εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά από νεότερους ασθενείς. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις για τη θεραπεία ηλικιωμένου πληθυσμού.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση της πεγκσετακοπλάνης σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) που απαιτούν διαπίδυση (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της πεγκσετακοπλάνης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία· ωστόσο, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης, καθώς η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την κάθαρση της πεγκσετακοπλάνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ASPAVELI σε παιδιά με ΠΝΑ ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ASPAVELI σε παιδιά με C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Η πεγκσετακοπλάνη πρέπει να χορηγείται μόνο μέσω υποδόριας χορήγησης χρησιμοποιώντας μία εμπορικά διαθέσιμη αντλία έγχυσης με σύστημα σύριγγας ή ένα σύστημα χορήγησης επί του σώματος.

Η πεγκσετακοπλάνη μπορεί να χορηγηθεί από επαγγελματία υγείας ή να χορηγηθεί από τον ασθενή ή τον φροντιστή μετά από κατάλληλες οδηγίες.

Η αυτοχορήγηση και η κατ' οίκον έγχυση πρέπει να εξετάζονται για ασθενείς που έχουν ανεχθεί καλά τη θεραπεία σε εξειδικευμένα κέντρα θεραπείας. Η απόφαση για τη δυνατότητα αυτοχορήγησης και κατ' οίκον εγχύσεων πρέπει να λαμβάνεται μετά από αξιολόγηση και σύσταση του θεράποντος ιατρού. Όταν αρχίζει η αυτοχορήγηση, ο ασθενής θα λάβει οδηγίες από εξειδικευμένο επαγγελματία υγείας σχετικά με τις τεχνικές έγχυσης, τη χρήση αντλίας έγχυσης με σύστημα σύριγγας ή συστήματος χορήγησης επί του σώματος, την τήρηση αρχείου θεραπείας, την αναγνώριση πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών και τα μέτρα που πρέπει να ληφθούν σε περίπτωση εμφάνισής τους.

Κατά τη χρήση μιας αντλίας έγχυσης με σύστημα σύριγγας, πρέπει να εγχέεται στην κοιλιακή χώρα, τους μηρούς, τους γοφούς ή τους άνω βραχίονες. Τα σημεία έγχυσης πρέπει να απέχουν μεταξύ τους τουλάχιστον 7,5 cm. Τα σημεία έγχυσης πρέπει να εναλλάσσονται μεταξύ των χορηγήσεων. Η διάρκεια έγχυσης είναι περίπου 30 λεπτά (εάν χρησιμοποιούνται δύο σημεία) ή περίπου 60 λεπτά (εάν χρησιμοποιείται ένα σημείο).

Κατά τη χρήση ενός συστήματος χορήγησης επί του σώματος, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να εγχέεται σε ένα σημείο στην κοιλιακή χώρα. Το σημείο έγχυσης πρέπει να εναλλάσσεται μεταξύ των χορηγήσεων ακολουθώντας τις οδηγίες του κατασκευαστή της συσκευής. Η διάρκεια έγχυσης ποικίλλει ανάλογα με τον ασθενή και κυμαίνεται τυπικά από 30 έως 60 λεπτά.

Η έγχυση σε περιοχές όπου το δέρμα είναι ευαίσθητο, μωλωπισμένο, ερυθρό ή σκληρό πρέπει να αποφεύγεται. Η έγχυση σε τατουάζ, ουλές ή ραγάδες πρέπει να αποφεύγεται. Η έγχυση πρέπει να αρχίσει αμέσως μετά την αναρρόφηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στη σύριγγα. Η χορήγηση πρέπει να ολοκληρωθεί εντός 2 ωρών μετά την προετοιμασία της σύριγγας. Για οδηγίες σχετικά με την προετοιμασία και έγχυση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η θεραπεία με την πεγκσετακοπλάνη δεν πρέπει να ξεκινήσει σε ασθενείς:

• με λοίμωξη που δεν έχει αντιμετωπιστεί προκαλούμενη από ενθυλακωμένα βακτήρια,

συμπεριλαμβανομένων των Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae και

Haemophilus influenzae (βλ. παράγραφο 4.4).

• οι οποίοι δεν είναι επί του παρόντος εμβολιασμένοι κατά των Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae και Haemophilus influenzae εκτός εάν λάβουν προφυλακτική αγωγή με κατάλληλα αντιβιοτικά μέχρι 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό (βλ. παράγραφο 4.4).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Σοβαρές λοιμώξεις προκαλούμενες από ενθυλακωμένα βακτήρια

Η χρήση της πεγκσετακοπλάνης μπορεί να προδιαθέσει τα άτομα σε σοβαρές λοιμώξεις προκαλούμενες από ενθυλακωμένα βακτήρια, συμπεριλαμβανομένων των Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae και Haemophilus influenzae. Για να μειωθεί ο κίνδυνος λοίμωξης, όλοι οι ασθενείς πρέπει να εμβολιασθούν κατά αυτών των βακτηρίων σύμφωνα με τις ισχύουσες τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από τη λήψη της πεγκσετακοπλάνης, εκτός εάν ο κίνδυνος καθυστέρησης της θεραπείας υπερτερεί του κινδύνου ανάπτυξης λοίμωξης.

Ασθενείς με γνωστό ιστορικό εμβολιασμού

Πριν από τη λήψη θεραπείας με την πεγκσετακοπλάνη, σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό εμβολιασμού, πρέπει να διασφαλίζεται ότι οι ασθενείς έχουν λάβει εμβόλια κατά των ενθυλακωμένων βακτηρίων, συμπεριλαμβανομένων των Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis τύπων A, C, W, Y και B, και Haemophilus influenzae τύπου B εντός 2 ετών πριν από την έναρξη της πεγκσετακοπλάνης.

Ασθενείς χωρίς γνωστό ιστορικό εμβολιασμού

Για ασθενείς χωρίς γνωστό ιστορικό εμβολιασμού, τα απαιτούμενα εμβόλια πρέπει να χορηγηθούν τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από τη λήψη της πρώτης δόσης της πεγκσετακοπλάνης. Εάν ενδείκνυται άμεση θεραπεία, τα απαιτούμενα εμβόλια πρέπει να χορηγούνται το συντομότερο δυνατόν και ο ασθενής πρέπει να λαμβάνει αγωγή με κατάλληλα αντιβιοτικά μέχρι 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό.

Παρακολούθηση ασθενών για σοβαρές λοιμώξεις

Ο εμβολιασμός μπορεί να μην επαρκεί για την πρόληψη σοβαρής λοίμωξης. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για πρώιμα σημεία λοιμώξεων προκαλούμενων από ενθυλακωμένα βακτήρια, συμπεριλαμβανομένων των Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae και Haemophilus influenzae, να αξιολογούνται αμέσως εάν υπάρχει υποψία λοίμωξης και να λαμβάνουν θεραπεία με κατάλληλα αντιβιοτικά εάν είναι απαραίτητο. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για αυτά τα σημεία και συμπτώματα και να λαμβάνονται μέτρα για να αναζητήσουν αμέσως ιατρική φροντίδα. Οι ιατροί πρέπει να συζητούν με τους ασθενείς τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με την πεγκσετακοπλάνη.

Υπερευαισθησία

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν εμφανιστεί σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας), η έγχυση με την πεγκσετακοπλάνη πρέπει να διακοπεί αμέσως και να χορηγηθεί κατάλληλη θεραπεία.

Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης με τη χρήση της υποδόριας πεγκσετακοπλάνης (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να εκπαιδεύονται κατάλληλα στη σωστή τεχνική της ένεσης.

Εργαστηριακή παρακολούθηση της ΠΝΑ

Οι ασθενείς με ΠΝΑ που λαμβάνουν πεγκσετακοπλάνη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για σημεία και συμπτώματα αιμόλυσης, συμπεριλαμβανομένης της μέτρησης των επιπέδων LDH, και ενδέχεται να απαιτούν προσαρμογή της δόσης εντός του συνιστώμενου δοσολογικού σχήματος (βλ. παράγραφο 4.2).

Επιδράσεις στις εργαστηριακές εξετάσεις

Ενδέχεται να υπάρξει παρεμβολή μεταξύ των αντιδραστηρίων οξειδίου του πυριτίου στα πάνελ πήξης και της πεγκσετακοπλάνης, με αποτέλεσμα την τεχνητή παράταση του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT)· συνεπώς, η χρήση αντιδραστηρίων οξειδίου του πυριτίου στα πάνελ πήξης πρέπει να αποφεύγεται.

Διακοπή της θεραπείας για ΠΝΑ

Εάν οι ασθενείς με ΠΝΑ διακόψουν τη θεραπεία με την πεγκσετακοπλάνη, πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα σοβαρής ενδοαγγειακής αιμόλυσης. Η σοβαρή ενδοαγγειακή αιμόλυση αναγνωρίζεται από αυξημένα επίπεδα LDH μαζί με αιφνίδια μείωση του μεγέθους κλώνου ΠΝΑ ή της αιμοσφαιρίνης (Hb) ή επανεμφάνιση συμπτωμάτων όπως κόπωση, αιμοσφαιρινουρία, κοιλιακό άλγος, δύσπνοια, μείζον ανεπιθύμητο αγγειακό συμβάν (συμπεριλαμβανομένης της θρόμβωσης), δυσφαγία ή στυτική δυσλειτουργία. Εάν η διακοπή αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος είναι απαραίτητη, θα πρέπει να εξεταστεί εναλλακτική θεραπεία. Εάν εμφανιστεί σοβαρή αιμόλυση μετά τη διακοπή, εξετάστε τις ακόλουθες διαδικασίες/θεραπείες: μετάγγιση αίματος (συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια [RBC]), αφαιμαξομετάγγιση, αντιπηκτική αγωγή και κορτικοστεροειδή. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τουλάχιστον 8 εβδομάδες από την τελευταία δόση, το οποίο αντιπροσωπεύει πάνω από 5 ημίσειες ζωές αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος, επιτρέποντας την απομάκρυνση του φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. παράγραφο 5.2) για την ανίχνευση σοβαρής αιμόλυσης και άλλων αντιδράσεων. Επιπλέον, πρέπει να εξετάζεται η βραδεία απεξάρτηση.

Αντισύλληψη σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Συνιστάται οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης για την πρόληψη της εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεγκσετακοπλάνη και για τουλάχιστον 8 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση της πεγκσετακοπλάνης (βλ. παράγραφο 4.6).

Συσσώρευση πολυαιθυλενογλυκόλης (PEG)

Το ASPAVELI είναι ένα πεγκυλιωμένο φαρμακευτικό προϊόν. Οι δυνητικές μακροχρόνιες επιδράσεις της συσσώρευσης PEG στους νεφρούς, το χοριοειδές πλέγμα του εγκεφάλου και άλλα όργανα είναι άγνωστες (βλ. παράγραφο 5.3). Συνιστάται τακτικός εργαστηριακός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας.

Εκπαιδευτικό υλικό

Όλοι οι ιατροί που σκοπεύουν να συνταγογραφήσουν την πεγκσετακοπλάνη πρέπει να διασφαλίσουν ότι έχουν λάβει και είναι εξοικειωμένοι με το εκπαιδευτικό υλικό για τον ιατρό. Οι ιατροί πρέπει να εξηγούν και να συζητούν με τον ασθενή τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με την πεγκσετακοπλάνη και να του παρέχουν το πακέτο πληροφοριών για τον ασθενή και την κάρτα ασθενούς. Ο ασθενής πρέπει να ενημερώνεται ώστε να αναζητήσει άμεση ιατρική φροντίδα εάν εμφανίσει οποιοδήποτε σημείο ή σύμπτωμα σοβαρής λοίμωξης ή υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την πεγκσετακοπλάνη, ιδιαίτερα εάν είναι ενδεικτικό λοίμωξης με ενθυλακωμένα βακτήρια.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Σορβιτόλη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 820 mg σορβιτόλης σε κάθε φιαλίδιο. Οι ασθενείς με κληρονομική δυσανεξία στην φρουκτόζη (HFI) δεν πρέπει να λαμβάνουν/ να τους χορηγείται αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Με βάση τα δεδομένα in vitro, η πεγκσετακοπλάνη έχει χαμηλή δυνατότητα κλινικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Συνιστάται οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης για την πρόληψη της εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεγκσετακοπλάνη και για τουλάχιστον 8 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση της πεγκσετακοπλάνης. Για γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες, η χρήση της πεγκσετακοπλάνης μπορεί να εξεταστεί μετά από αξιολόγηση των κινδύνων και των οφελών (βλ. Κύηση).

Κύηση

Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της πεγκσετακοπλάνης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Η πεγκσετακοπλάνη δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης, καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η πεγκσετακοπλάνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η δυνατότητα απορρόφησης και βλάβης στο βρέφος που θηλάζει είναι άγνωστη. Δεδομένα σε ζώα υποδεικνύουν χαμηλή απέκκριση (λιγότερο από 1%, μη φαρμακολογικά σημαντική) της πεγκσετακοπλάνης στο γάλα πιθήκων (βλ. παράγραφο 5.3). Είναι απίθανο ένα βρέφος που θηλάζει να έχει κλινικά σχετική έκθεση.

Συνιστάται η διακοπή του θηλασμού κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεγκσετακοπλάνη.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ζώα ή στον άνθρωπο για την επίδραση της πεγκσετακοπλάνης στη γονιμότητα. Σε μελέτες τοξικότητας, δεν παρατηρήθηκαν μικροσκοπικές ανωμαλίες στα αρσενικά ή θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα σε πιθήκους (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το ASPAVELI δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

ΠΝΑ

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με ΠΝΑ που έλαβαν θεραπεία με την πεγκσετακοπλάνη είναι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης: ερύθημα της θέσης ένεσης (29%), κνησμός της θέσης ένεσης (13%), οίδημα της θέσης ένεσης (12%), άλγος της θέσης ένεσης (8%), μώλωπας της θέσης ένεσης (10%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (26%), διάρροια (18%), αιμόλυση (19%), κοιλιακό άλγος (19%), κεφαλαλγία (18%), κόπωση (15%), πυρεξία (14%), βήχας (11%), λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος (9%), επιπλοκές εμβολιασμού (11%), πόνος στα άκρα (12%), ζάλη (10%), αρθραλγία (10%) και οσφυαλγία (8%). Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σήψη και σοβαρές περιπτώσεις αιμόλυσης.

C3G και πρωτοπαθής IC-MPGN

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN που έλαβαν θεραπεία με την πεγκσετακοπλάνη είναι αντιδράσεις στο σημείο της έγχυσης (33%) και λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (33%). Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οξεία νεφρική βλάβη (13%) και πνευμονία (9%).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν από τις κλινικές μελέτες και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά με την πεγκσετακοπλάνη σε ασθενείς με ΠΝΑ, C3G και πρωτοπαθή IC-MPGN. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα κατά MedDRA, με χρήση του ακόλουθου κανόνα: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100) ή σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

1Περιλαμβάνουν ρινοφαρυγγίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, φαρυγγίτιδα, ρινίτιδα και παραρρινοκολπίτιδα. 2Η σήψη περιλαμβάνει μία περίπτωση σηπτικού σοκ και μία περίπτωση μη ενθυλακωμένης Neisseria

meningitidis. 3Λοίμωξη από Herpes zoster (συμπεριλαμβανομένου του Herpes zoster meningoencephalitis) και Pneumocystis jirovecii.

4Περιλαμβάνουν λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος και ιογενή λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος. 5Περιλαμβάνει μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων. 6Περιλαμβάνουν εξάνθημα και έκζεμα. 7Προτιμώμενοι όροι (PT) που περιλαμβάνονται στις Αντιδράσεις της θέσης έγχυσης: ερύθημα της θέσης έγχυσης, κνησμός της θέσης έγχυσης, οίδημα της θέσης έγχυσης, μώλωπες της θέσης έγχυσης, άλγος της θέσης έγχυσης, σκλήρυνση της θέσης έγχυσης.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Λοιμώξεις

Σαράντα οκτώ ασθενείς παρουσίασαν λοίμωξη κατά τη διάρκεια της μελέτης APL2‑302 σε ασθενείς με ΠΝΑ. Οι συχνότερες λοιμώξεις σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκσετακοπλάνη κατά τη διάρκεια της μελέτης APL2-302 ήταν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (28 περιπτώσεις, 35%). Οι περισσότερες λοιμώξεις που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκσετακοπλάνη κατά τη διάρκεια της μελέτης APL2-302 ήταν μη σοβαρές και κυρίως ήπιας έντασης. Δέκα ασθενείς εμφάνισαν λοιμώξεις που αναφέρθηκαν ως σοβαρές, συμπεριλαμβανομένου ενός ασθενούς που απεβίωσε λόγω COVID-19. Οι πλέον συχνές σοβαρές λοιμώξεις ήταν σήψη (3 περιπτώσεις) (που οδήγησε στη διακοπή της πεγκσετακοπλάνης σε έναν ασθενή) και γαστρεντερίτιδα (3 περιπτώσεις), οι οποίες όλες υποχώρησαν πλήρως.

Στις κλινικές μελέτες για την C3G και την πρωτοπαθή IC-MPGN, αναφέρθηκαν τέσσερις σοβαρές λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος που προκλήθηκαν από ενθυλακωμένα βακτήρια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκσετακοπλάνη: μια επιγλωττίτιδα, μια πνευμονιοκοκκική πνευμονία και μια άτυπη πνευμονία που οδήγησαν σε προσωρινή διακοπή, καθώς και μια πνευμονία από Haemophilus χωρίς προσαρμογή της δόσης. Τα συμβάντα ανέκαμψαν και υποχώρησαν πλήρως εκτός από τα συμβάντα πνευμονίας από Haemophilus και την άτυπη πνευμονία που υποχώρησαν πλήρως με επιπλοκές. Επιπλέον, αναφέρθηκε μία σοβαρή λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος από Escherichia, το συμβάν ανέκαμψε και υποχώρησε πλήρως χωρίς προσαρμογή της δόσης.

Αιμόλυση

Δεκαεννέα ασθενείς ανέφεραν αιμόλυση κατά τη διάρκεια της μελέτης APL2-302 σε ασθενείς με ΠΝΑ που έλαβαν θεραπεία με πεγκσετακοπλάνη. Επτά περιπτώσεις αναφέρθηκαν ως σοβαρές, και 5 περιπτώσεις οδήγησαν στη διακοπή της πεγκσετακοπλάνης και η δόση της πεγκσετακοπλάνης αυξήθηκε σε 10 ασθενείς. Υπήρξαν 3 μη σοβαρές περιπτώσεις αιμόλυσης κατά τη διάρκεια της μελέτης APL2-308 σε ασθενείς με ΠΝΑ που έλαβαν θεραπεία με πεγκσετακοπλάνη, καμία από τις οποίες δεν οδήγησε στη διακοπή της πεγκσετακοπλάνης. Η δόση της πεγκσετακοπλάνης αυξήθηκε και στους 3 ασθενείς.

Οξεία νεφρική βλάβη

Στις κλινικές μελέτες για την C3G και την πρωτοπαθή IC-MPGN, 10 σοβαρά συμβάντα οξείας νεφρικής βλάβης αναφέρθηκαν σε 8 ασθενείς (5,7%) που έλαβαν θεραπεία με πεγκσετακοπλάνη, εκ των οποίων 5 συμβάντα παρατηρήθηκαν σε 4 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση. Από αυτά τα σοβαρά συμβάντα, μόνο 1 οδήγησε σε απόσυρση του φαρμάκου και 1 σε προσωρινή διακοπή της δόσης. Όλα τα συμβάντα ανέκαμψαν και υποχώρησαν πλήρως, εκτός από το μοναδικό συμβάν που οδήγησε σε απόσυρση του φαρμάκου.

Ασθενείς με υποτροπιάζουσα C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN μετά από μεταμόσχευση

Στους ασθενείς με υποτροπιάζουσα C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN μετά από μεταμόσχευση (N=22), που συμπεριλήφθηκαν στις μελέτες APL2-C3G-310 και APL2-C3G-204, το προφίλ ασφάλειας φάνηκε να είναι σύμφωνο με αυτό του συνολικού πληθυσμού.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στους εφήβους ασθενείς με C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN (N=28, ηλικίας 12 ετών έως 17 ετών) που συμπεριλήφθηκαν στη Μελέτη APL2-C3G-310, το προφίλ ασφάλειας φάνηκε να είναι σύμφωνο με τα συνολικά αποτελέσματα. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών ήταν αντιδράσεις της θέσης έγχυσης. Η ασφάλεια της πεγκσετακοπλάνης δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Μετά τη διάθεση του φαρμάκου στην αγορά, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας, χωρίς να παρατηρηθούν νέα συμβάντα ασφάλειας. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται να παρακολουθείται ο ασθενής για τυχόν σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να ξεκινά η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, αναστολείς συμπληρώματος, κωδικός ATC: L04AJ03

Μηχανισμός δράσης

Η πεγκσετακοπλάνη είναι ένα συμμετρικό μόριο που αποτελείται από δύο πανομοιότυπα δεκαπενταπεπτίδια ομοιοπολικά συνδεδεμένα στα άκρα ενός γραμμικού μορίου PEG 40-kDa. Τα πεπτιδικά τμήματα συνδέονται με το C3 και C3b του συμπληρώματος και ασκούν ευρεία αναστολή του καταρράκτη του συμπληρώματος. Το τμήμα PEG 40-kDa προσδίδει βελτιωμένη διαλυτότητα και μεγαλύτερο χρόνο παραμονής στο σώμα μετά τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος.

Η πεγκσετακοπλάνη συνδέεται με την πρωτεΐνη C3 του συμπληρώματος και το θραύσμα ενεργοποίησής του C3b, ρυθμίζοντας κατ' αυτόν τον τρόπο τη διάσπαση του C3 και τη δημιουργία καταρροϊκών επενεργητών της ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Στην ΠΝΑ, η εξωαγγειακή αιμόλυση (EVH) διευκολύνεται από την οψωνοποίηση του C3b, ενώ η ενδοαγγειακή αιμόλυση (IVH) διαμεσολαβείται από το καταρροϊκό σύμπλεγμα επίθεσης στη μεμβράνη (MAC). Η πεγκσετακοπλάνη ασκεί ευρεία ρύθμιση του καταρράκτη του συμπληρώματος δρώντας εγγύς του σχηματισμού C3b και MAC, ελέγχοντας κατ' αυτόν τον τρόπο τους μηχανισμούς που οδηγούν σε EVH και IVH.

Στην C3G και στην πρωτοπαθή IC-MPGN, υπάρχει υπερβολική εναπόθεση προϊόντων διάσπασης του C3 στα σπειράματα του νεφρού, οδηγώντας σε βλάβη του νεφρικού παρεγχύματος και μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Η πεγκσετακοπλάνη στοχεύει τους ανοδικούς τελεστές της ενεργοποίησης του συμπληρώματος (C3 και C3b), αναστέλλοντας κατ' αυτόν τον τρόπο την ενεργοποίηση που εκκινείται από όλες τις οδούς του συμπληρώματος (εναλλακτική, κλασική και λεκτίνης). Αναστέλλοντας το C3, η πεγκσετακοπλάνη αντιμετωπίζει άμεσα την ακατάλληλη ενεργοποίηση του C3 και τροποποιεί την υποκείμενη νόσο μειώνοντας την υπερβολική εναπόθεση προϊόντων διάσπασης του C3 στα σπειράματα του νεφρού. Στοχεύοντας το C3b, η πεγκσετακοπλάνη αναστέλλει επίσης τη δραστηριότητα της C3 κονβερτάσης της εναλλακτικής οδού (AP) μέσω ενός επιπλέον μηχανισμού δράσης στον καταρράκτη του συμπληρώματος. Αυτό αποτρέπει περαιτέρω την εναπόθεση προϊόντων διάσπασης του C3 στα σπειράματα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

ΠΝΑ

Στη μελέτη APL2-302, η μέση συγκέντρωση C3 στον ορό αυξήθηκε από 0,94 g/l κατά την έναρξη σε 3,83 g/l την Εβδομάδα 16 στην ομάδα της πεγκσετακοπλάνης και διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 48. Στη μελέτη APL2-308, η μέση συγκέντρωση C3 στον ορό αυξήθηκε από 0,95 g/l κατά την έναρξη σε 3,56 g/l την Εβδομάδα 26.

Στη μελέτη APL2-302, το μέσο ποσοστό των RBC ΠΝΑ τύπου II + III αυξήθηκε από 66,80% κατά την έναρξη, σε 93,85% την Εβδομάδα 16 και διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 48. Στη μελέτη APL2-308, το μέσο ποσοστό των RBC ΠΝΑ τύπου II + III αυξήθηκε από 42,4% κατά την έναρξη σε 90,0% την Εβδομάδα 26.

Στη Μελέτη APL2-302, το μέσο ποσοστό των RBC ΠΝΑ τύπου II + III με εναπόθεση C3 μειώθηκε από 17,73% κατά την έναρξη σε 0,20% την Εβδομάδα 16 και διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 48. Στη μελέτη APL2-308, το μέσο ποσοστό των RBC ΠΝΑ τύπου II + III με εναπόθεση C3 μειώθηκε από 2,85% κατά την έναρξη σε 0,09% την Εβδομάδα 26.

C3G και πρωτοπαθής IC-MPGN

Στη μελέτη APL2-C3G-310, η μέση συγκέντρωση C3 στον ορό αυξήθηκε από 0,62 g/l κατά την έναρξη σε 3,71 g/l την Εβδομάδα 26 στην ομάδα της πεγκσετακοπλάνης και η επίδραση διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52. Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, οι συγκεντρώσεις C3 παρέμειναν σταθερές έως την Εβδομάδα 26 (0,57 g/l κατά την έναρξη, 0,58 g/l την Εβδομάδα 26) και αυξήθηκαν μετά τη μετάβαση στην πεγκσετακοπλάνη σε 3,59 g/l την Εβδομάδα 52.

Η μέση συγκέντρωση sC5b-9 στον ορό μειώθηκε από 902,5 ng/ml κατά την έναρξη σε 290,2 ng/ml την Εβδομάδα 26 στην ομάδα της πεγκσετακοπλάνης και η επίδραση διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52. Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, οι συγκεντρώσεις sC5b-9 παρέμειναν σταθερές (768,3 ng/ml κατά την έναρξη, 759,9 ng/ml την Εβδομάδα 26) και μειώθηκαν μετά τη μετάβαση στην πεγκσετακοπλάνη σε 272,9 ng/ml την Εβδομάδα 52.

Κάθαρση των σπειραματικών εναποθέσεων C3 στους 6 μήνες παρατηρήθηκε με βάση μια μεγαλύτερη αναλογία ασθενών που πέτυχαν βαθμολογία χρώσης μηδέν στην ομάδα της πεγκσετακοπλάνης (71,4%) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (8,8%).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

ΠΝΑ

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της πεγκσετακοπλάνης σε ασθενείς με ΠΝΑ αξιολογήθηκε σε δύο ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένες-ελεγχόμενες μελέτες φάσης 3: σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς του συμπληρώματος στη μελέτη APL2-302 και σε ασθενείς πρωτοθεραπευόμενους με αναστολείς του συμπληρώματος στη μελέτη APL2-308. Και στις δύο μελέτες η δόση της πεγκσετακοπλάνης ήταν 1.080 mg δύο φορές την εβδομάδα. Εάν ήταν απαιτούμενο, η δόση μπορούσε να προσαρμοστεί σε 1.080 mg κάθε 3 ημέρες.

Μελέτη σε ενήλικες ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς του συμπληρώματος (APL2-302)

Η μελέτη APL2-302 ήταν μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη μελέτη με περίοδο ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο διάρκειας 16 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια περίοδο ανοικτής επισήμανσης (OLP) διάρκειας 32 εβδομάδων. Στη μελέτη αυτή εντάχθηκαν ασθενείς με ΠΝΑ που είχαν λάβει θεραπεία με σταθερή δόση εκουλιζουμάμπης για τουλάχιστον τους προηγούμενους 3 μήνες και με επίπεδα Hb < 10,5 g/dl. Οι κατάλληλοι ασθενείς εισήλθαν σε εισαγωγική περίοδο 4 εβδομάδων κατά τη διάρκεια της οποίας έλαβαν πεγκσετακοπλάνη 1.080 mg υποδορίως δύο φορές την εβδομάδα επιπρόσθετα στην τρέχουσα δόση εκουλιζουμάμπης. Στη συνέχεια, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε 1.080 mg πεγκσετακοπλάνης δύο φορές την εβδομάδα είτε την τρέχουσα δόση εκουλιζουμάμπης καθ' όλη τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης περιόδου (RCP) 16 εβδομάδων. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση τον αριθμό των μεταγγίσεων συμπυκνωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων (PRBC) εντός των 12 μηνών πριν από την Ημέρα -28 (<4, ≥4) και τον αριθμό αιμοπεταλίων κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο (<100 000/mm3, ≥100 000/mm3). Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν την RCP εισήλθαν στην OLP, κατά τη διάρκεια της οποίας όλοι οι ασθενείς έλαβαν πεγκσετακοπλάνη για έως 32 εβδομάδες (οι ασθενείς που έλαβαν εκουλιζουμάμπη κατά τη διάρκεια της RCP εισήλθαν σε εισαγωγική περίοδο 4 εβδομάδων πριν από τη μετάβαση σε μονοθεραπεία με πεγκσετακοπλάνη).

Το πρωτεύον και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκαν την Εβδομάδα 16. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την έναρξη έως την Εβδομάδα 16 (κατά τη διάρκεια της RCP) στο επίπεδο Hb. Ως έναρξη ορίστηκε ο μέσος όρος των μετρήσεων πριν από την πρώτη δόση της πεγκσετακοπλάνης (στην αρχή της εισαγωγικής περιόδου). Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η αποφυγή μετάγγισης, που ορίζεται ως η αναλογία των ασθενών που δεν χρειάστηκαν μετάγγιση κατά τη διάρκεια της RCP, και η μεταβολή από την έναρξη έως την Εβδομάδα 16 στον απόλυτο αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων (ARC), στο επίπεδο LDH και στη βαθμολογία κλίμακας λειτουργικής αξιολόγησης της θεραπείας χρόνιας νόσου (FACIT)-Κόπωση.

Συνολικά 80 ασθενείς εισήλθαν στην εισαγωγική περίοδο. Στο τέλος της εισαγωγικής περιόδου, και οι 80 τυχαιοποιήθηκαν, 41 στην πεγκσετακοπλάνη και 39 στην εκουλιζουμάμπη. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν γενικά καλώς ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας (βλ. Πίνακα 2). Συνολικά 38 ασθενείς στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με την πεγκσετακοπλάνη και 39 ασθενείς στην ομάδα της εκουλιζουμάμπης ολοκλήρωσαν την περίοδο RCP 16 εβδομάδων και συνέχισαν στην περίοδο ανοικτής επισήμανσης 32 εβδομάδων. Συνολικά, 12 από 80 (15%) ασθενείς που λάμβαναν πεγκσετακοπλάνη διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων. Σύμφωνα με το πρωτόκολλο 15 ασθενείς είχαν προσαρμογή της δόσης τους σε 1.080 mg κάθε 3 ημέρες. Δώδεκα ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς το όφελος και 8 από τους 12 ασθενείς επέδειξαν όφελος από την προσαρμογή της δόσης.

Πίνακας 2: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη στη

*Η βαθμολογία FACIT-Κόπωση μετράται σε μια κλίμακα 0-52, με υψηλότερες τιμές να υποδηλώνουν λιγότερη κόπωση.

Η πεγκσετακοπλάνη ήταν ανώτερη από την εκουλιζουμάμπη για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μεταβολής της αιμοσφαιρίνης από την έναρξη (P<0,0001).

Εικόνα 1. Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στην αιμοσφαιρίνη (g/dl) από την έναρξη έως την Εβδομάδα 16 στην APL2-302

)ld/g(

ηνίριαφσομια νητσ

ηξρανέ

νητ

όπα

ήλοβατεM

Εβδομάδα 2 Εβδομάδα 4 Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 8 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 16 Επίσκεψη ανάλυσης

Θεραπεία Πεγκσετακοπλάνη Εκουλιζουμάμπη

Η μη κατωτερότητα καταδείχθηκε στα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της αποφυγής μετάγγισης και της μεταβολής στον ARC από την έναρξη.

Η μη κατωτερότητα δεν εκπληρώθηκε όσον αφορά τη μεταβολή στην LDH από την έναρξη.

Λόγω των ιεραρχικών δοκιμών, οι στατιστικές δοκιμές για τη μεταβολή από την έναρξη για τη βαθμολογία FACIT-Κόπωση δεν ελέγχθηκαν επίσημα.

Οι προσαρμοσμένες μέσες τιμές, η διαφορά θεραπείας, τα διαστήματα εμπιστοσύνης και οι στατιστικές αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν για τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία παρουσιάζονται στην Εικόνα 2.

Εικόνα 2. Ανάλυση βασικών δευτερευόντων καταληκτικών σημείων στην APL2-302

Πεγκσετακοπλάνη Εκουλιζουμάμπη Διαφορά Μη κατωτερότητα (n=41) (n=39) (95% CI)

Αποφυγή Ναι μετάγγισης, n (%)

Υπέρ της Υπέρ της εκουλιζουμάμπης πεγκσετακοπλάνης Ναι

Μεταβολή από την έναρξη στα δικτυοερυθροκύτταρα,

109/l Μέση τιμή LS (SE) Υπέρ της Υπέρ της

Μεταβολή από την πεγκσετακοπλάνης εκουλιζουμάμπης Όχι έναρξη στην LDH, U/l

Μέση τιμή LS (SE)

Υπέρ της Υπέρ της Μεταβολή από την πεγκσετακοπλάνης εκουλιζουμάμπης Δεν ελέγχθηκε

έναρξη στη βαθμολογία FACIT-Κόπωση

Μέση τιμή LS (SE) Υ εκ π ο έ υ ρ λ τ ιζ η ο ς υ μάμπης Υ πε π γ έ κ ρ σ τ ε η τα ς κοπλάνης Τ π Δ α ο ια ρ π φ ο ε ο υ ρ ρ σ ι ά θ ιά ώ μ ζ ρ ε ε τ ι τ ο α α ι ξ μ ύ γ η ι α π κ ε α κ γ τ ά κ ω θ σ ε τ ε ε τ π ρ α α ό κ ρ τ ο ά η π μ τ λ α ε ά τ ς ν ρ γ η ο ι ς α κ τ α ο ι δ ε ε κ δ ο ο υ μ λ έ ι ν ζ ο ο υ κ μ α ά τ μ α π λ η η ς κ τικό σημείο

Τα αποτελέσματα ήταν συνεπή σε όλες τις υποστηρικτικές αναλύσεις του πρωτεύοντος και των βασικών δευτερευόντων καταληκτικών σημείων, συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρούμενων δεδομένων με τα δεδομένα μετά τη μετάγγιση να περιλαμβάνονται.

Η ομαλοποίηση της Hb επετεύχθη στο 34% των ασθενών στην ομάδα της πεγκσετακοπλάνης έναντι 0% στην ομάδα της εκουλιζουμάμπης την Εβδομάδα 16. Η ομαλοποίηση της LDH επετεύχθη στο 71% των ασθενών στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με την πεγκσετακοπλάνη έναντι 15% στην ομάδα της εκουλιζουμάμπης.

Συνολικά 77 ασθενείς εισήλθαν στην OLP 32 εβδομάδων, κατά τη διάρκεια της οποίας όλοι οι ασθενείς έλαβαν πεγκσετακοπλάνη, με αποτέλεσμα συνολική έκθεση έως 48 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα την Εβδομάδα 48 ήταν γενικά συνεπή με εκείνα της Εβδομάδας 16 και υποστηρίζουν τη συνεχή αποτελεσματικότητα.

Μελέτη σε ενήλικες ασθενείς πρωτοθεραπευόμενους με αναστολείς του συμπληρώματος (APL2-308)

Η μελέτη APL2-308 ήταν μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς με ΠΝΑ οι οποίοι δεν είχαν λάβει θεραπεία με κανέναν αναστολέα του συμπληρώματος εντός 3 μηνών πριν από την ένταξή τους και με επίπεδα Hb κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο (LLN). Οι επιλέξιμοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν πεγκσετακοπλάνη ή υποστηρικτική φροντίδα (π.χ. μεταγγίσεις, κορτικοστεροειδή, συμπληρώματα όπως σίδηρο, φολικό οξύ και βιταμίνη Β12), στο εξής αναφερόμενο ως το σκέλος μαρτύρων, καθ' όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας των 26 εβδομάδων.

Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση τον αριθμό των μεταγγίσεων PRBC εντός των 12 μηνών πριν από την Ημέρα 28 (<4, ≥4). Σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο κατά τη διάρκεια της μελέτης, ένας ασθενής εκχωρημένος στο σκέλος μαρτύρων που είχε επίπεδα Hb ≥2 g/dl κάτω από την τιμή κατά την έναρξη ή παρουσίασε σχετιζόμενο με ΠΝΑ θρομβοεμβολικό επεισόδιο, μπορούσε σύμφωνα με το πρωτόκολλο να μεταβεί στην πεγκσετακοπλάνη για το υπόλοιπο της μελέτης.

Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 53 ασθενείς, 35 στην πεγκσετακοπλάνη και 18 ασθενείς στο σκέλος μαρτύρων. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν γενικά καλώς ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η μέση ηλικία ήταν 42,2 έτη στο σκέλος της πεγκσετακοπλάνης και 49,1 έτη στο σκέλος μαρτύρων. Ο μέσος αριθμός των μεταγγίσεων PRBC κατά τους 12 μήνες πριν από τον προκαταρκτικό έλεγχο ήταν 3,9 στο σκέλος της πεγκσετακοπλάνης και 5,1 στο σκέλος μαρτύρων. Πέντε ασθενείς σε κάθε σκέλος (14,3% στο σκέλος της πεγκσετακοπλάνης και 27,8% στο σκέλος μαρτύρων) είχαν ιστορικό απλαστικής αναιμίας. Περαιτέρω τιμές κατά την έναρξη ήταν οι εξής: μέσα επίπεδα Hb κατά την έναρξη (σκέλος πεγκσετακοπλάνης: 9,4 g/dl έναντι σκέλους μαρτύρων· 8,7 g/dl), ARC (σκέλος πεγκσετακοπλάνης: 230,2 × 109/l έναντι σκέλους μαρτύρων: 180,3 × 109/l), LDH (σκέλος πεγκσετακοπλάνης: 2.151,0 U/l έναντι σκέλους μαρτύρων: 1.945,9 U/l) και αριθμός αιμοπεταλίων (σκέλος πεγκσετακοπλάνης: 191,4 × 109/l έναντι σκέλους μαρτύρων: 125,5 × 109/l). Ένδεκα από τους 18 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος ελέγχου έκαναν μετάβαση στην πεγκσετακοπλάνη επειδή τα επίπεδα της Hb τους μειώθηκαν κατά ≥2 g/dl κάτω από την τιμή κατά την έναρξη. Από τους 53 τυχαιοποιημένους ασθενείς, οι 52 (97,8%) έλαβαν προφυλακτική αντιβιοτική θεραπεία σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες συνταγογράφησης.

Το πρωτεύον και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκαν την Εβδομάδα 26. Τα δύο συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η σταθεροποίηση της Hb, που ορίζεται ως η αποφυγή μείωσης της συγκέντρωσης της Hb κατά >1 g/dl από την έναρξη χωρίς μετάγγιση, και η μεταβολή της συγκέντρωσης της LDH από την έναρξη.

Στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με την πεγκσετακοπλάνη, 30 από τους 35 ασθενείς (85,7%) πέτυχαν σταθεροποίηση της Hb έναντι 0 ασθενών στο σκέλος μαρτύρων. Η προσαρμοσμένη διαφορά μεταξύ της πεγκσετακοπλάνης και του σκέλους μαρτύρων ήταν 73,1% (95% CI, 57,2% έως 89,0%; p<0,0001).

Οι μέσες (SE) μεταβολές από την έναρξη με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (LS) στη συγκέντρωση της LDH την Εβδομάδα 26 ήταν -1.870 U/l στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με την πεγκσετακοπλάνη έναντι -400 U/l στο σκέλος μαρτύρων (p<0,0001). Η διαφορά μεταξύ της πεγκσετακοπλάνης και του σκέλους μαρτύρων ήταν -1.470 (95% CI, -2.113 έως -827). Οι διαφορές θεραπείας μεταξύ του σκέλους της πεγκσετακοπλάνης και του σκέλους μαρτύρων ήταν εμφανείς την Εβδομάδα 2 και διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 26 (Εικόνα 3). Οι συγκεντρώσεις της LDH στο σκέλος μαρτύρων παρέμειναν αυξημένες.

Εικόνα 3. Μέση (±SE) συγκέντρωση LDH (U/l) διαχρονικά κατά ομάδα θεραπείας στη μελέτη APL2-308

Πεγκσετακοπλάνη Σκέλος μαρτύρων

)L/U( HDL )ES±( ήμιτ ησέΜ

Πεγκσετακοπλάνη Σκέλος μαρτύρων

Επίσκεψη ανάλυσης

Για τα επιλεγμένα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της απόκρισης της αιμοσφαιρίνης απουσία μεταγγίσεων, της μεταβολής του επιπέδου αιμοσφαιρίνης και της μεταβολής του ARC, η ομάδα που έλαβε θεραπεία με την πεγκσετακοπλάνη κατέδειξε σημαντική διαφορά θεραπείας έναντι του σκέλους μαρτύρων (Πίνακας 3).

α Η απόκριση της αιμοσφαιρίνης ορίστηκε ως αύξηση της αιμοσφαιρίνης κατά ≥ 1 g/dl από την έναρξη την Εβδομάδα 26. ARC = Απόλυτος αριθμός δικτυοερυθροκυττάρων, CI = Διάστημα εμπιστοσύνης, LS = Με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων, SE = Τυπικό σφάλμα

C3G και πρωτοπαθής IC-MPGN

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της πεγκσετακοπλάνης σε ασθενείς με C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN αξιολογήθηκε στην τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλοποιημένη μελέτη φάσης 3 APL2-C3G-310, στην οποία συμπεριλήφθηκαν ενήλικες και έφηβοι με υποτροπιάζουσα C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN φυσικού νεφρού ή μετά από μεταμόσχευση.

Η δόση της πεγκσετακοπλάνης ήταν 1.080 mg δύο φορές την εβδομάδα για ενήλικες ή εφήβους με σωματικό βάρος ≥50 kg, ή με βάση το βάρος για εφήβους με σωματικό βάρος <50 kg.

Μελέτη σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς με C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN (APL2-C3G-310)

Η μελέτη APL2-C3G-310 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλοποιημένη μελέτη με μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο 26 εβδομάδων, ακολουθούμενη από μια OLP 26 εβδομάδων. Στη μελέτη αυτή εντάχθηκαν έφηβοι ηλικίας από 12 ετών έως 17 ετών και ενήλικες με C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN. Στη μελέτη αυτή εντάχθηκαν ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο φυσικού νεφρού ή μετά από μεταμόσχευση, οι οποίοι παρουσίαζαν πρωτεϊνουρία ≥1 g/ημέρα και eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2. Οι ασθενείς ακολουθούσαν σταθερό και βελτιστοποιημένο δοσολογικό σχήμα για τη θεραπεία της C3G/πρωτοπαθούς IC-MPGN (π.χ. αναστολείς RAS, αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης-2 [SGLT-2], ανοσοκατασταλτικά, συστηματικά κορτικοστεροειδή σε δόση όχι υψηλότερη από 20 mg/ημέρα ισοδύναμου πρεδνιζόνης) για τουλάχιστον 12 εβδομάδες πριν από την τυχαιοποίηση.

Οι επιλέξιμοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν πεγκσετακοπλάνη ή εικονικό φάρμακο υποδορίως δύο φορές την εβδομάδα κατά τη διάρκεια της RCP 26 εβδομάδων. Δύο παράγοντες διαστρωμάτωσης εφαρμόστηκαν στην τυχαιοποίηση· ασθενείς με υποτροπή μετά από μεταμόσχευση έναντι ασθενών με νόσο φυσικού νεφρού, και ασθενείς με νεφρικές βιοψίες κατά την έναρξη (που συλλέχθηκαν είτε κατά τη διάρκεια του προκαταρκτικού ελέγχου είτε εντός 28 εβδομάδων πριν από την τυχαιοποίηση) έναντι ασθενών χωρίς νεφρικές βιοψίες κατά την έναρξη. Κατά τη διάρκεια της RCP, οι αλλαγές στα θεραπευτικά σχήματα κατά την έναρξη για C3G/πρωτοπαθή IC-MPGN ελαχιστοποιήθηκαν και έγιναν μόνο όταν ήταν απαραίτητο για την ευεξία του ασθενούς. Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν την RCP, εισήλθαν στην OLP 26 εβδομάδων, στην οποία όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν θεραπεία με πεγκσετακοπλάνη δύο φορές την εβδομάδα.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 124 ασθενείς, 63 στην πεγκσετακοπλάνη και 61 σε εικονικό φάρμακο. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων (βλ. Πίνακα 4). Συνολικά 118 ασθενείς ολοκλήρωσαν την RCP 26 εβδομάδων, εκ των οποίων 114 ασθενείς ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας OLP με πεγκσετακοπλάνη (N=59 πεγκσετακοπλάνη-σε-πεγκσετακοπλάνη, N=55 εικονικό φάρμακο-σε-πεγκσετακοπλάνη).

Πίνακας 4: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά νόσου των ασθενών κατά την έναρξη

*Εντός 12 εβδομάδων πριν από την είσοδο στη μελέτη. C3G = C3 σπειραματοπάθεια, C3GN = C3 σπειραματονεφρίτιδα, DDD = Νόσος των πυκνών εναποθέσεων, IC MPGN = Ανοσοσυμπλεγματική μεμβρανoϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα, FMU = Πρώτα πρωινά ούρα, uPCR = Λόγος πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων, eGFR = Εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, SD = Τυπική απόκλιση

Το πρωτεύον και τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκαν την Εβδομάδα 26. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο λογαριθμικά μετασχηματισμένος λόγος του uPCR πρώτων πρωινών ούρων (FMU) την Εβδομάδα 26 σε σύγκριση με την τιμή κατά την έναρξη.

Η πεγκσετακοπλάνη ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου, με στατιστικά σημαντική μείωση 68,1% (95% CI: 57,3% έως 76,2%, p<0,0001) στον uPCR από την έναρξη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας (-67,2% [95% CI: -74,9% έως -57,2%] και + 2,9% [95% CI: -8,6% έως 15,9%] για την πεγκσετακοπλάνη και το εικονικό φάρμακο αντίστοιχα. Αποτελεσματικότητα παρόμοιου μεγέθους παρατηρήθηκε στις υποομάδες ανεξάρτητα από την ηλικία (έφηβοι έναντι ενηλίκων), τον τύπο της νόσου (C3G έναντι πρωτοπαθούς IC-MPGN), την κατάσταση της νόσου (υποτροπιάζουσα νόσος φυσικού νεφρού έναντι μετά από μεταμόσχευση) και την ταυτόχρονη χρήση ανοσοκατασταλτικών/γλυκοκορτικοειδών (ναι έναντι όχι). Η επίδραση της πεγκσετακοπλάνης στον uPCR διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52 (-67,2% από την έναρξη). Οι ασθενείς που άλλαξαν από εικονικό φάρμακο σε πεγκσετακοπλάνη την Εβδομάδα 26 (Εικόνα 4) παρουσίασαν παρόμοια μείωση (-51,3%) την Εβδομάδα 52.

Εικόνα 4. Λόγος γεωμετρικών μέσων (95% CI) του FMU uPCR σε σύγκριση με την έναρξη διαχρονικά ανά ομάδα θεραπείας από το μοντέλο MMRM στη Μελέτη APL2-C3G-310 Διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδος Περίοδος ανοικτής επισήμανσης

νητ άκιμθιραγολ εμ ησέχσ εσ υοτ RCPU )LC

Εικονικό φάρμακο Μετάβαση σε πεγκσετακοπλάνη

ηξρανέ %59( υογόλ ςοσέμ υονέμσιταμηχσατεμ ςόκιρτεμωεΓ

Πεγκσετακοπλάνη

Εβδομάδα

Σημείωση: Λόγος γεωμετρικών μέσων υπολογισμένος από επανεκθετικοποιημένες μέσες τιμές LS. CI = Διάστημα εμπιστοσύνης, LS = Με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων, FMU = Πρώτα πρωινά ούρα, uPCR = Λόγος πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων, MMRM = Μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενης μέτρησης

Η θεραπεία με πεγκσετακοπλάνη για 26 εβδομάδες κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο που σχετίζεται με τη μείωση της πρωτεϊνουρίας, με 60,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πεγκσετακοπλάνη να επιτυγχάνουν μείωση ≥50% στον uPCR σε σύγκριση με 4,9% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, μια διαφορά 52,7% (95% CI: 29,2%-76,2%· p<0,0001).

Η θεραπεία με πεγκσετακοπλάνη για 26 εβδομάδες οδήγησε σε υψηλότερη αναλογία ασθενών που πέτυχαν μείωση δύο τάξεων μεγέθους ή μεγαλύτερη, σε μια κλίμακα 0-3, στην ένταση της νεφρικής χρώσης C3, με 26 (74,3%) ασθενείς που έλαβαν πεγκσετακοπλάνη έναντι 4 (11,8%) που έλαβαν εικονικό φάρμακο και διαφορά 64,3% (95% CI: 41,4%-87,2%, ονομαστική τιμή p<0,0001).

Η θεραπεία με πεγκσετακοπλάνη για 26 εβδομάδες έδειξε σταθεροποίηση του eGFR με μεταβολή από την έναρξη κατά -1,497 (2,242) στην πεγκσετακοπλάνη έναντι -7,808 (1,919) στο εικονικό φάρμακο και διαφορά θεραπείας 6,312 ml/min/1,73 m2 (95% CI: 0,501, 12,122, ονομαστική τιμή p=0,0333). Η επίδραση της πεγκσετακοπλάνης στον eGFR διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52. Οι ασθενείς που άλλαξαν από εικονικό φάρμακο σε πεγκσετακοπλάνη την Εβδομάδα 26 παρουσίασαν παρόμοια σταθεροποίηση την Εβδομάδα 52.

Αποτελεσματικότητα παρόμοιου μεγέθους παρατηρήθηκε ευρέως για μείωση της πρωτεϊνουρίας ≥50%, κάθαρση της χρώσης C3 και σταθεροποίηση του eGFR στις υποομάδες ανεξάρτητα από την ηλικία (έφηβοι έναντι ενηλίκων), τον τύπο της νόσου (C3G έναντι πρωτοπαθούς IC-MPGN), την κατάσταση της νόσου (υποτροπιάζουσα νόσος φυσικού νεφρού έναντι μετά από μεταμόσχευση) και την ταυτόχρονη χρήση ανοσοκατασταλτικών/γλυκοκορτικοειδών (ναι έναντι όχι) την Εβδομάδα 26.

Μελέτη στην υποτροπιάζουσα C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN μετά από μεταμόσχευση ενηλίκων (APL2-C3G-204)

Η μελέτη APL2-C3G-204 ήταν μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 2 σε 13 ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα C3G (N=10) ή πρωτοπαθή IC-MPGN (N=3) μετά από μεταμόσχευση, για 52 εβδομάδες.

Κατά τη διάρκεια των πρώτων 12 εβδομάδων της μελέτης, 10 ασθενείς έλαβαν πεγκσετακοπλάνη, επιπλέον της καθιερωμένης θεραπείας (SOC), και 3 μόνο SOC. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν πεγκσετακοπλάνη από την Εβδομάδα 13 έως την Εβδομάδα 52.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μείωσης της έντασης της χρώσης C3 στη νεφρική βιοψία την Εβδομάδα 12 παρατηρήθηκε στο 50% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πεγκσετακοπλάνη (5 από τους 10 ασθενείς, εκ των οποίων οι 4 πέτυχαν βαθμολογία χρώσης μηδέν) και στο 33,3% των ασθενών στην ομάδα μαρτύρων (1 από τους 3 ασθενείς, με τον εν λόγω ασθενή να πετυχαίνει βαθμολογία χρώσης 1).

Σε γενικές γραμμές, οι μεταβολές και οι ποσοστιαίες μεταβολές από την έναρξη στον eGFR (δευτερεύον καταληκτικό σημείο) ήταν μικρές. Η μέση τιμή (SD) του eGFR μεταβλήθηκε από 52,3 (12,11) ml/min/1,73 m2 κατά την έναρξη σε 57,3 (25,12) ml/min/1,73 m2 την Εβδομάδα 52, και η διάμεση τιμή του eGFR μεταβλήθηκε από 50,5 ml/min/1,73 m2 κατά την έναρξη σε 58,5 ml/min/1,73 m2 την Εβδομάδα 52. Οι περισσότεροι ασθενείς (9 από τους 13 ασθενείς [69,2%]) σε όλες τις ομάδες πέτυχαν σταθεροποίηση ή βελτίωση του eGFR έως την Εβδομάδα 52.

Ανοσογονικότητα

Δύο διαφορετικές δοκιμασίες για την ανίχνευση πεπτιδικών αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου (ADA) έναντι της πεγκσετακοπλάνης χρησιμοποιήθηκαν σε κλινικές μελέτες για την ΠΝΑ και την C3G ή την πρωτοπαθή IC-MPGN, αντίστοιχα. Η δοκιμασία που χρησιμοποιήθηκε για την C3G ή την πρωτοπαθή IC-MPGN ήταν πιο ευαίσθητη. Οι διαφορές στις δοκιμασίες αποκλείουν σημαντικές συγκρίσεις της επίπτωσης των ADA στις μελέτες που περιγράφονται παρακάτω.

Στις κλινικές μελέτες για την ΠΝΑ, η επίπτωση ADA (ADA εμφανιζόμενα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή ενισχυμένα ADA από το προϋπάρχον επίπεδο) ήταν χαμηλή και, όταν υπήρχαν, δεν είχαν αξιοσημείωτο αντίκτυπο στη ΦΚ/ΦΔ, την αποτελεσματικότητα ή το προφίλ ασφάλειας της πεγκσετακοπλάνης. Καθ' όλη τη διάρκεια των μελετών APL2-302 και APL2-308, 3 από τους 126 ασθενείς οι οποίοι εκτέθηκαν στην πεγκσετακοπλάνη είχαν επιβεβαιωμένα θετικά πεπτιδικά αντισώματα έναντι της πεγκσετακοπλάνης. Και οι 3 ασθενείς βρέθηκαν επίσης θετικοί για εξουδετερωτικό αντίσωμα (NAb). Η απόκριση NAb δεν είχε εμφανή αντίκτυπο στη ΦΚ ή στην κλινική αποτελεσματικότητα. Δεκαοκτώ από τους 126 ασθενείς ανέπτυξαν αντισώματα έναντι της PEG· στους 9 ήταν εμφανιζόμενα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και στους 9 ήταν ενισχυμένα από τη θεραπεία.

Στις κλινικές μελέτες για την C3G και την πρωτοπαθή IC-MPGN, η επίπτωση ADA (ADA εμφανιζόμενο κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή ADA ενισχυμένο από το προϋπάρχον επίπεδο) στη μελέτη APL2-C3G-310 ήταν 23,6% για το αντίσωμα έναντι της PEG και 16,3% για το πεπτιδικό αντίσωμα έναντι της πεγκσετακοπλάνης. Με βάση την ανάλυση ΦΚ και ΦΔ πληθυσμού, τα ADA δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην αποτελεσματικότητα ή στη ΦΚ/ΦΔ σε έναν συγκεντρωτικό πληθυσμό ανάλυσης. Πέντε ασθενείς βρέθηκαν επίσης θετικοί για NAb. Η απόκριση NAb δεν είχε εμφανή αντίκτυπο στη ΦΚ ή στην κλινική αποτελεσματικότητα. Είκοσι εννέα από τους 123 ασθενείς ανέπτυξαν αντισώματα έναντι της PEG· στους 14 ήταν εμφανιζόμενα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και στους 15 ήταν ενισχυμένα από τη θεραπεία. Στους ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο μετά από μεταμόσχευση στη μελέτη APL2-C3G-204, κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε θετική απόκριση ADA (ADA εμφανιζόμενο κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή ενισχυμένο ADA από το προϋπάρχον επίπεδο) έναντι του πεπτιδίου πεγκσετακοπλάνης ή της PEG. Κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου 26 εβδομάδων στη μελέτη APL2-C3G-310, δεν υπήρξε καμία ανιχνεύσιμη επίδραση των ADA στην ασφάλεια της θεραπείας με πεγκσετακοπλάνη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην ΠΝΑ και την C3G ή την πρωτοπαθή IC-MPGN, αντίστοιχα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η πεγκσετακοπλάνη χορηγείται με υποδόρια έγχυση και απορροφάται σταδιακά στη συστημική κυκλοφορία με διάμεσο Tmax μεταξύ 108 και 144 ωρών (4,5 έως 6,0 ημέρες) μετά από εφάπαξ υποδόρια δόση σε υγιείς εθελοντές.

Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στον ορό μετά από χορηγήσεις δύο φορές την εβδομάδα 1.080 mg σε ασθενείς με ΠΝΑ επιτεύχθησαν περίπου 4 έως 6 εβδομάδες μετά την πρώτη δόση. Σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς του συμπληρώματος (μελέτη APL2-302) οι γεωμετρικές μέσες (%CV) συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στον ορό κυμάνθηκαν μεταξύ 655 (18,6%) και 706 (15,1%) µg/ml σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για 16 εβδομάδες. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στους ασθενείς (n=22) που συνέχισαν να λαμβάνουν πεγκσετακοπλάνη έως την Εβδομάδα 48 ήταν 623 µg/ml (39,7%), υποδεικνύοντας συνεχιζόμενες θεραπευτικές συγκεντρώσεις πεγκσετακοπλάνης έως την Εβδομάδα 48. Σε ασθενείς πρωτοθεραπευόμενους με αναστολείς του συμπληρώματος (μελέτη APL2-308) η γεωμετρική μέση (%CV) συγκέντρωση σταθερής κατάστασης στον ορό την Εβδομάδα 26 ήταν 744 µg/ml (25,5%) με χορηγήσεις δύο φορές την εβδομάδα. Η βιοδιαθεσιμότητα μιας υποδόριας δόσης πεγκσετακοπλάνης εκτιμάται ότι είναι 76% με βάση την ανάλυση ΦΚ πληθυσμού.

Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στον ορό μετά από χορηγήσεις δύο φορές την εβδομάδα 1.080 mg σε ασθενείς με C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN επιτεύχθηκαν περίπου 4 έως 8 εβδομάδες μετά την πρώτη δόση και οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις της πεγκσετακοπλάνης διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 52. Στους ασθενείς της μελέτης APL2-C3G-310, οι μέσες (%CV) συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στον ορό κυμάνθηκαν μεταξύ 715,8 (31,2%) και 765,7 (23,2%) μg/ml έως την Εβδομάδα 26 και παρέμειναν μεταξύ 670,1 (30,1%) και 726,6 (30,5%) μg/ml έως την Εβδομάδα 52.

Κατανομή

Ο μέσος (%CV) όγκος κατανομής της πεγκσετακοπλάνης είναι περίπου 3,98 l (32%) σε ασθενείς με ΠΝΑ με βάση την ανάλυση ΦΚ πληθυσμού.

Ο μέσος (%CV) κεντρικός όγκος κατανομής της πεγκσετακοπλάνης είναι περίπου 4,31 l (32,1%) σε ενήλικες ασθενείς με C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN.

Βιομετασχηματισμός

Με βάση τη δομή του ως πεγκυλιωμένου πεπτιδίου, ο μεταβολισμός της πεγκσετακοπλάνης αναμένεται να συμβεί μέσω καταβολικών οδών και να αποικοδομηθεί σε μικρά πεπτίδια, αμινοξέα και PEG. Τα αποτελέσματα μιας μελέτης ραδιοσήμανσης σε πιθήκους cynomolgus υποδεικνύουν ότι η κύρια οδός αποβολής του σημασμένου πεπτιδικού τμήματος είναι μέσω της απέκκρισης με τα ούρα. Αν και η αποβολή της PEG δεν μελετήθηκε, είναι γνωστό ότι υφίσταται νεφρική απέκκριση.

Η πεγκσετακοπλάνη δεν παρουσίασε καμία αναστολή ή επαγωγή των ισομορφών του ενζύμου CYP που ελέγχθηκαν, όπως καταδεικνύεται από τα αποτελέσματα των in vitro μελετών. Η πεγκσετακοπλάνη δεν ήταν ούτε υπόστρωμα ούτε αναστολέας των ανθρώπινων μεταφορέων πρόσληψης ή εκροής.

Αποβολή

Μετά από πολλαπλές υποδόριες χορηγήσεις πεγκσετακοπλάνης σε ασθενείς με ΠΝΑ, η μέση (%CV) κάθαρση είναι 0,015 l/h (30%) και η διάμεση αποτελεσματική ημίσεια ζωή αποβολής (t1/2) είναι 8,6 ημέρες όπως εκτιμήθηκε από την ανάλυση ΦΚ πληθυσμού.

Η εκτιμώμενη μέση τιμή (CV%) της κάθαρσης είναι 0,012 l/ώρα (43%) σε ενήλικες ασθενείς με C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN. Η διάμεση τελική t1/2 είναι 10,1 ημέρες στους ενήλικες ασθενείς με C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η έκθεση της πεγκσετακοπλάνης αυξάνεται κατά τρόπο ανάλογο προς τη δόση από 45 έως 1.440 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Επιδράσεις της ηλικίας, του βάρους, του φύλου ή της φυλής

Δεν διαπιστώθηκε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της πεγκσετακοπλάνης σε σχέση με την ηλικία (12-81 ετών), τη φυλή ή το φύλο με βάση τα αποτελέσματα της ανάλυσης ΦΚ πληθυσμού σε ασθενείς με ΠΝΑ, C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN.

Σε σύγκριση με έναν ασθενή αναφοράς 70 kg, η μέση συγκέντρωση σταθερής κατάστασης προβλέπεται να είναι περίπου 20% υψηλότερη σε ασθενείς με σωματικό βάρος 50 kg. Ασθενείς με ΠΝΑ που ζυγίζουν 40 kg προβλέπεται να έχουν κατά 45% υψηλότερη μέση συγκέντρωση. Υπάρχουν ελάχιστα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με το προφίλ ασφάλειας της πεγκσετακοπλάνης για ασθενείς με ΠΝΑ με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg.

Ηλικιωμένοι

Αν και δεν παρατηρήθηκαν εμφανείς διαφορές που σχετίζονται με την ηλικία σε αυτές τις μελέτες, ο αριθμός των ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω δεν είναι επαρκής για να προσδιοριστεί εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά από νεότερους ασθενείς. Βλ. παράγραφο 4.2.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Με βάση την ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, το σωματικό βάρος στους εφήβους ασθενείς (12-17 ετών) έχει επίδραση στην κάθαρση και στον όγκο κατανομής. Το δοσολογικό σχήμα για εφήβους με C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN βασίζεται στο σωματικό βάρος του ασθενούς. Βλ. παράγραφο 4.2. Η προβλεπόμενη από το μοντέλο έκθεση για τους εφήβους με C3G ή πρωτοπαθή IC-MPGN αντιστοιχεί επαρκώς στην έκθεση αναφοράς για τους ενήλικες.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μια μελέτη 8 ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η οποία ορίστηκε ως κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) μικρότερη από 30 ml/min χρησιμοποιώντας την εξίσωση Cockcroft-Gault (με 4 ασθενείς με τιμές μικρότερες από 20 ml/min), η νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης 270 mg πεγκσετακοπλάνης. Υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα για ασθενείς με ΠΝΑ με νεφρική δυσλειτουργία στους οποίους έχει χορηγηθεί η κλινική δόση των 1.080 mg δύο φορές την εβδομάδα. Με βάση την ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, ο eGFR δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της πεγκσετακοπλάνης σε έναν συγκεντρωτικό πληθυσμό ανάλυσης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση της πεγκσετακοπλάνης σε ασθενείς με ESRD που απαιτούν διαπίδυση. Βλ. παράγραφο 4.2.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

In vitro και in vivo τοξικολογικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν τοξικότητα ιδιαίτερης ανησυχίας για τον άνθρωπο. Οι επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε ζώα σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα κλινικά επίπεδα έκθεσης περιγράφονται παρακάτω. Αυτές οι επιδράσεις δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες.

Αναπαραγωγική τοξικότητα και τοξικότητα στην ανάπτυξη

Η θεραπεία εγκύων πιθήκων cynomolgus με πεγκσετακοπλάνη σε υποδόρια δόση 28 mg/kg/ημέρα (2,9 φορές τη Cmax σταθερής κατάστασης του ανθρώπου) από την περίοδο της κύησης έως τον τοκετό οδήγησε σε στατιστικά σημαντική αύξηση των αποβολών ή της θνησιγένειας. Δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα για τη μητέρα ή τερατογόνες επιδράσεις στους απογόνους που γεννήθηκαν τελειόμηνα. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ανάπτυξη σε βρέφη έως και 6 μήνες μετά τον τοκετό. Συστηματική έκθεση στην πεγκσετακοπλάνη ανιχνεύθηκε σε έμβρυα πιθήκων που έλαβαν θεραπεία με 28 mg/kg/ημέρα από την περίοδο της οργανογένεσης έως το δεύτερο τρίμηνο, αλλά η έκθεση ήταν ελάχιστη (λιγότερο από 1%, μη φαρμακολογικά σημαντική).

Καρκινογένεση

Δεν έχουν διεξαχθεί μακροχρόνιες μελέτες ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης της πεγκσετακοπλάνης σε ζώα.

Γονοτοξικότητα

Η πεγκσετακοπλάνη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος όταν δοκιμάστηκε σε in vitro δοκιμασίες αντίστροφης βακτηριακής μετάλλαξης (Ames) και δεν ήταν γονοτοξική σε in vitro δοκιμασία σε ανθρώπινα TK6 κύτταρα ή σε in vivo δοκιμασία μικροπυρήνων σε ποντικούς.

Τοξικολογία σε ζώα

Πραγματοποιήθηκαν μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων σε κουνέλια και πιθήκους cynomolgus με ημερήσιες υποδόριες δόσεις πεγκσετακοπλάνης έως 7 φορές την ανθρώπινη δόση (1.080 mg δύο φορές την εβδομάδα). Τα ιστολογικά ευρήματα και στα δύο είδη περιλάμβαναν δοσοεξαρτώμενη κενοτοπίωση του επιθηλίου και διηθήματα κενοτοπιωμένων μακροφάγων σε πολλαπλούς ιστούς. Τα ευρήματα αυτά έχουν συσχετιστεί με μεγάλες αθροιστικές δόσεις PEG μακράς αλυσίδας σε άλλα πεγκυλιωμένα φάρμακα που κυκλοφορούν στην αγορά, ήταν χωρίς κλινικές συνέπειες και δεν θεωρήθηκαν δυσμενή. Η αναστρεψιμότητα δεν καταδείχθηκε στις μελέτες της πεγκσετακοπλάνης σε ζώα μετά από έναν μήνα και δεν αξιολογήθηκε για μεγαλύτερη διάρκεια. Δεδομένα από τη βιβλιογραφία υποδηλώνουν αναστρεψιμότητα των κενοτοπίων PEG.

Εκφύλιση των νεφρικών σωληναρίων παρατηρήθηκε μικροσκοπικά και στα δύο είδη σε εκθέσεις (Cmax και AUC) μικρότερες ή συγκρίσιμες με εκείνες για την ανθρώπινη δόση και ήταν ελάχιστη και μη προοδευτική μεταξύ 4 εβδομάδων και 9 μηνών καθημερινής χορήγησης πεγκσετακοπλάνης. Παρόλο που δεν παρατηρήθηκαν έκδηλα σημεία νεφρικής δυσλειτουργίας στα ζώα, η κλινική σημαντικότητα και οι λειτουργικές συνέπειες αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστες.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Σορβιτόλη (E 420) Παγόμορφο οξικό οξύ Νάτριο οξικό τριυδρικό Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

30 μήνες.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Φυλάσσετε στο αρχικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινο φιαλίδιο τύπου I με πώμα εισχώρησης (χλωροβουτυλίου ή βρωμοβουτυλίου) και σφράγιση (αλουμινίου) με αποσπώμενο πώμα (πολυπροπυλενίου) που περιέχει 54 mg/ml στείρου διαλύματος.

Κάθε μεμονωμένη συσκευασία περιέχει 1 φιαλίδιο.

Πολυσυσκευασία που περιέχει 8 (8 συσκευασίες του 1 τεμαχίου) φιαλίδια.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν διατίθεται ως έτοιμο προς χρήση διάλυμα σε φιαλίδια μίας χρήσης. Επειδή το διάλυμα δεν περιέχει συντηρητικό, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να εγχέεται αμέσως μετά την προετοιμασία της σύριγγας.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι ένα διαυγές, άχρωμο ως ελαφρώς υποκίτρινο υδατικό διάλυμα. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εάν το υγρό φαίνεται θολό, περιέχει σωματίδια ή είναι σκούρο κίτρινο.

Αφήνετε πάντα το φιαλίδιο να έρθει στη θερμοκρασία δωματίου για περίπου 30 λεπτά πριν από τη χρήση.

Αφαιρέστε το προστατευτικό αποσπώμενο πώμα από το φιαλίδιο για να αποκαλύψετε το κεντρικό τμήμα του γκρι ελαστικού πώματος εισχώρησης του φιαλιδίου. Καθαρίστε το πώμα εισχώρησης με ένα νέο αλκοολούχο μαντηλάκι και αφήστε το πώμα εισχώρησης να στεγνώσει. Μην το χρησιμοποιήσετε εάν το προστατευτικό αποσπώμενο πώμα λείπει ή έχει υποστεί ζημιά.

Προετοιμασία της σύριγγας

Επιλογή 1: Εάν χρησιμοποιείτε συσκευή μεταφοράς χωρίς βελόνα (όπως προσαρμογέα φιαλιδίου), ακολουθήστε τις οδηγίες που παρέχονται από τον κατασκευαστή της συσκευής.

Επιλογή 2: Εάν η μεταφορά γίνεται χρησιμοποιώντας βελόνα μεταφοράς και σύριγγα, ακολουθήστε τις παρακάτω οδηγίες:

• Προσαρτήστε μια αποστειρωμένη βελόνα μεταφοράς σε μια αποστειρωμένη σύριγγα.
• Τραβήξτε το έμβολο προς τα πίσω για να γεμίσετε τη σύριγγα με αέρα, ο οποίος θα πρέπει να είναι περίπου 20 ml.
• Βεβαιωθείτε ότι το φιαλίδιο βρίσκεται σε όρθια θέση. Μην αναποδογυρίζετε το φιαλίδιο.
• Ωθήστε τη γεμάτη με αέρα σύριγγα με τη βελόνα μεταφοράς προσαρτημένη διαμέσου του κέντρου του πώματος εισχώρησης του φιαλιδίου.
• Το άκρο της βελόνας μεταφοράς δεν πρέπει να βρίσκεται μέσα στο διάλυμα για να αποφευχθεί η δημιουργία φυσαλίδων.
• Ωθήστε απαλά τον αέρα από τη σύριγγα μέσα στο φιαλίδιο. Αυτό θα διοχετεύσει τον αέρα από τη σύριγγα μέσα στο φιαλίδιο.
• Αναστρέψτε το φιαλίδιο.
• Με το άκρο της βελόνας μεταφοράς μέσα στο διάλυμα, τραβήξτε αργά το έμβολο για να γεμίσει η σύριγγα με τη συνταγογραφημένη δόση του ASPAVELI.
• Αφαιρέστε τη γεμάτη σύριγγα και τη βελόνα μεταφοράς από το φιαλίδιο.
• Μην επανατοποθετείτε το κάλυμμα στη βελόνα μεταφοράς. Ξεβιδώστε τη βελόνα και πετάξτε την στο δοχείο απόρριψης αιχμηρών αντικειμένων.

Χορήγηση

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται μόνο μέσω υποδόριας χορήγησης χρησιμοποιώντας είτε μια αντλία έγχυσης με σύστημα σύριγγας είτε ένα σύστημα χορήγησης επί του σώματος:

• Ακολουθήστε τις οδηγίες του κατασκευαστή της συσκευής για την προετοιμασία της αντλίας έγχυσης και της σωλήνωσης. Κατά τη χρήση μιας αντλίας έγχυσης, oι περιοχές για έγχυση περιλαμβάνουν την κοιλιακή χώρα, τους μηρούς, τους γοφούς ή τους άνω βραχίονες. Εναλλάσσετε εκ περιτροπής τα σημεία έγχυσης από τη μία έγχυση στην επόμενη. Εάν υπάρχουν πολλαπλά σημεία έγχυσης, θα πρέπει να απέχουν μεταξύ τους τουλάχιστον 7,5 cm.Η διάρκεια έγχυσης είναι περίπου 30 λεπτά (εάν χρησιμοποιούνται δύο σημεία) ή περίπου 60 λεπτά (εάν χρησιμοποιείται ένα σημείο).
• Ακολουθήστε τις οδηγίες του κατασκευαστή της συσκευής για την προετοιμασία του συστήματος χορήγησης επί του σώματος. Κατά τη χρήση του συστήματος χορήγησης επί του σώματος, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται σε ένα σημείο στην κοιλιακή χώρα. Εναλλάσσετε εκ περιτροπής το σημείο έγχυσης από τη μία έγχυση στην επόμενη. Η διάρκεια έγχυσης ποικίλλει ανάλογα με τον ασθενή και κυμαίνεται τυπικά από 30 έως 60 λεπτά.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Σουηδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/21/1595/001 EU/1/21/1595/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Δεκεμβρίου 2021 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.