Azacitidine Accord

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Azacitidine Accord 25 mg/ml κόνις για ενέσιμο εναιώρημα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

100 mg/φιαλίδιο:

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 100 mg azacitidine. Μετά την ανασύσταση, κάθε ml εναιωρήματος περιέχει 25 mg azacitidine.

150 mg/φιαλίδιο:

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 150 mg azacitidine. Μετά την ανασύσταση, κάθε ml εναιωρήματος περιέχει 25 mg azacitidine.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για ενέσιμο εναιώρημα.

Λευκή λυοφιλοποιημένη κόνις ή πούδρα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Azacitidine Accord ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) με:

• Μεσαίου-2 και υψηλού κινδύνου μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (myelodysplastic syndromes, MDS) σύμφωνα με το Διεθνές Προγνωστικό Σύστημα Βαθμολογίας (International Prognostic

Scoring System, IPSS),

• χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) με 10-29 % μυελοβλάστες χωρίς μυελοϋπερπλαστική διαταραχή,
• οξεία μυελογενή λευχαιμία (acute myeloid leukaemia, AML) με 20-30 % βλάστες και δυσπλασία πολλών σειρών, σύμφωνα με την κατάταξη του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO),
• οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML) με >30 % μυελοβλάστες σύμφωνα με την κατάταξη του WHO.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Azacitidine Accord θα πρέπει να αρχίζει και να παρακολουθείται υπό την επίβλεψη ιατρού έμπειρου στη χρήση χημειοθεραπευτικών παραγόντων. Θα πρέπει να χορηγούνται προκαταρκτικά στους ασθενείς αντιεμετικά για τη ναυτία και τον έμετο.

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τον πρώτο κύκλο θεραπείας, για όλους τους ασθενείς ανεξάρτητα από τις αιματολογικές εργαστηριακές τιμές αναφοράς, είναι 75 mg/m2 σωματικής επιφάνειας, ενιόμενη υποδόρια, καθημερινά για 7 ημέρες, ακολουθούμενη από μία περίοδο διακοπής 21 ημερών (κύκλος θεραπείας 28 ημερών).

Συνιστάται η χορήγηση της θεραπείας στους ασθενείς για τουλάχιστον 6 κύκλους. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο χρονικό διάστημα ο ασθενής εξακολουθεί να επωφελείται ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για αιματολογική ανταπόκριση/τοξικότητα και νεφρικές τοξικότητες (βλ. παράγραφο 4.4). Ενδέχεται να απαιτείται καθυστέρηση στην έναρξη του επόμενου κύκλου ή μείωση της δόσης, όπως περιγράφεται παρακάτω.

Εργαστηριακές εξετάσεις

Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, η κρεατινίνη του ορού και τα διττανθρακικά του ορού θα πρέπει να προσδιορίζονται πριν την έναρξη της θεραπείας και πριν από κάθε κύκλο θεραπείας. Γενικές εξετάσεις αίματος θα πρέπει να πραγματοποιούνται πριν την έναρξη της θεραπείας και όποτε απαιτείται για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης και της τοξικότητας αλλά, τουλάχιστον, πριν από κάθε κύκλο θεραπείας.

Προσαρμογή της δόσης λόγω αιματολογικής τοξικότητας Η αιματολογική τοξικότητα ορίζεται ως ο χαμηλότερος αριθμός που παρατηρήθηκε (ναδίρ) σε ένα δεδομένο κύκλο εάν τα αιμοπετάλια ≤ 50,0 x 109/l και/ή ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (absolute neutrophil counts, ANC) ≤ 1 x 109/l.

Η ανάκαμψη ορίζεται ως μια αύξηση της(ων) κυτταρικής(ών) σειράς(ών) εκεί όπου παρατηρήθηκε αιματολογική τοξικότητα, της τάξης τουλάχιστον του μισού της απόλυτης διαφοράς της τιμής ναδίρ και της τιμής αναφοράς συν την τιμή ναδίρ (δηλ. αριθμός αιμοσφαιρίων σε ανάκαμψη ≥ τιμή ναδίρ + (0,5 x [τιμή αναφοράς – τιμή ναδίρ]).

Ασθενείς χωρίς μειωμένους αριθμούς αιμοσφαιρίων αναφοράς (δηλ. λευκοκύτταρα (white blood cells, WBC) ≥ 3,0 x 109/l και ANC ≥ 1,5 x 109/l, και αιμοπετάλια ≥ 75,0 x 109/l) πριν από την πρώτη θεραπεία

Εάν παρατηρηθεί αιματολογική τοξικότητα μετά τη θεραπεία με Azacitidine Accord, ο επόμενος κύκλος θεραπείας θα πρέπει να καθυστερήσει μέχρι να ανακάμψουν ο αριθμός αιμοπεταλίων και ο ANC. Εάν επιτευχθεί ανάκαμψη εντός 14 ημερών, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Ωστόσο, εάν δεν επιτευχθεί ανάκαμψη εντός 14 ημερών, η δόση θα πρέπει να μειωθεί σύμφωνα με τον ακόλουθο πίνακα. Αφού τροποποιηθεί η δόση, η διάρκεια του κύκλου θα πρέπει να επιστρέψει στις 28 ημέρες.

*Ανάκαμψη = τιμές ≥ τιμή ναδίρ + (0,5 x [τιμή αναφοράς – τιμή ναδίρ])

Ασθενείς με μειωμένους αριθμούς αιμοσφαιρίων αναφοράς (δηλ. WBC < 3,0 x 109/l ή ANC < 1,5 x 109/l ή αιμοπετάλια < 75,0 x 109/l) πριν από την πρώτη θεραπεία

Μετά τη θεραπεία με Azacitidine Accord, εάν η μείωση στην τιμή των WBC ή του ANC ή των αιμοπεταλίων είναι ≤ 50 % σε σχέση με εκείνη πριν από τη θεραπεία ή μεγαλύτερη από 50 % αλλά με βελτίωση σε οποιαδήποτε διαφοροποίηση κυτταρικών σειρών, ο επόμενος κύκλος δεν θα πρέπει να καθυστερήσει, ούτε να γίνει προσαρμογή της δόσης.

Εάν η μείωση στην τιμή των WBC ή του ANC ή των αιμοπεταλίων είναι μεγαλύτερη από 50 % σε σχέση με εκείνη πριν από τη θεραπεία, χωρίς βελτίωση στη διαφοροποίηση κυτταρικών σειρών, ο επόμενος κύκλος θεραπείας με Azacitidine Accord θα πρέπει να καθυστερήσει μέχρι να ανακάμψουν ο αριθμός αιμοπεταλίων και ο ANC. Εάν επιτευχθεί ανάκαμψη εντός 14 ημερών, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Ωστόσο, εάν δεν επιτευχθεί ανάκαμψη εντός 14 ημερών, θα πρέπει να προσδιοριστεί η κυτταροβρίθεια του μυελού των οστών. Εάν η κυτταροβρίθεια του μυελού των οστών είναι > 50 %, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Εάν η κυτταροβρίθεια του μυελού των οστών είναι ≤ 50 %, η θεραπεία θα πρέπει να καθυστερήσει και η δόση να μειωθεί σύμφωνα με τον ακόλουθο πίνακα:

*Ανάκαμψη = τιμές ≥ τιμή ναδίρ + (0,5 x [τιμή αναφοράς – τιμή ναδίρ])

Αφού τροποποιηθεί η δόση, η διάρκεια του επόμενου κύκλου θα πρέπει να επιστρέψει στις 28 ημέρες.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους. Δεδομένου ότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, μπορεί να είναι χρήσιμη η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Η azacitidine μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία χωρίς προσαρμογή της αρχικής δόσης (βλ. παράγραφο 5.2). Σε περίπτωση εμφάνισης ανεξήγητων μειώσεων στα επίπεδα διττανθρακικών ορού κάτω από 20 mmol/l, η δόση πρέπει να μειωθεί κατά 50 % στον επόμενο κύκλο. Σε περίπτωση εμφάνισης ανεξήγητων αυξήσεων στην κρεατινίνη ορού ή αν το άζωτο ουρίας αίματος (BUN) είναι ≥ 2 φορές πάνω από τις τιμές αναφοράς και πάνω από το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN), ο επόμενος κύκλος θα πρέπει να καθυστερήσει μέχρι οι τιμές να επιστρέψουν στο φυσιολογικό ή στις τιμές αναφοράς και η δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά 50 % στον επόμενο κύκλο θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4). Ασθενείς με σοβαρή οργανική δυσλειτουργία του ήπατος θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ανεπιθύμητες ενέργειες. Δεν συνιστάται ειδική τροποποίηση της δόσης έναρξης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία πριν την έναρξη της θεραπείας. Μετέπειτα τροποποιήσεις της δόσης θα πρέπει να βασίζονται στις αιματολογικές εργαστηριακές τιμές. Το Azacitidine Accord αντενδείκνυται σε ασθενείς με προχωρημένους κακοήθεις ηπατικούς όγκους (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του azacitidine σε παιδιά ηλικίας 0-17 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 4.8, 5.1 και 5.2 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης Το ανασυσταμένο Azacitidine Accord θα πρέπει να ενίεται υποδόρια στο άνω μέρος του βραχίονα, το μηρό ή την κοιλιακή χώρα. Οι θέσεις της ένεσης θα πρέπει να εναλλάσσονται. Οι νέες ενέσεις θα πρέπει να χορηγούνται σε απόσταση τουλάχιστον 2,5 cm από το προηγούμενο σημείο και ποτέ σε περιοχές όπου το σημείο παρουσιάζει ευαισθησία, μώλωπες, ερυθρότητα ή σκλήρυνση.

Μετά την ανασύσταση, το εναιώρημα δεν θα πρέπει να διηθείται. Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προχωρημένοι κακοήθεις ηπατικοί όγκοι (βλ. παράγραφο 4.4).

Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αιματολογική τοξικότητα Η θεραπεία με azacitidine σχετίζεται με αναιμία, ουδετεροπενία και θρομβοπενία, ειδικά κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 κύκλων (βλ. παράγραφο 4.8). Γενικές εξετάσεις αίματος θα πρέπει να πραγματοποιούνται όποτε απαιτείται για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης και της τοξικότητας αλλά, τουλάχιστον, πριν από κάθε κύκλο θεραπείας. Μετά τη χορήγηση της συνιστώμενης δόσης για τον πρώτο κύκλο, η δόση για τους επόμενους κύκλους θα πρέπει να μειώνεται ή να καθυστερείται η χορήγησή της με βάση τις τιμές ναδίρ και την αιματολογική ανταπόκριση (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν άμεσα τυχόν εμπύρετα επεισόδια. Συνιστάται επίσης στους ασθενείς και στους ιατρούς να βρίσκονται σε εγρήγορση για σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με εκτεταμένο φορτίο όγκου λόγω μεταστατικής νόσου έχει αναφερθεί προοδευτικό ηπατικό κώμα και θάνατος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με azacitidine, ειδικά σε ασθενείς με λευκωματίνη ορού αναφοράς < 30 g/l. Η azacitidine αντενδείκνυται σε ασθενείς με προχωρημένους κακοήθεις ηπατικούς όγκους (βλ. παράγραφο 4.3).

Νεφρική δυσλειτουργία Νεφρικές ανωμαλίες, οι οποίες κυμαίνονται από αυξημένη κρεατινίνη ορού έως νεφρική ανεπάρκεια και θάνατος, αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια azacitidine σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Επιπλέον, νεφρική σωληναριακή οξέωση, οριζόμενη ως μια πτώση στα διττανθρακικά ορού σε < 20 mmol/l σε συνδυασμό με αλκαλικά ούρα και υποκαλιαιμία (κάλιο ορού < 3 mmol/l) παρουσιάστηκε σε 5 άτομα με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (chronic myelogenous leukaemia, CML) που έλαβαν θεραπεία με azacitidine και etoposide. Εάν παρατηρηθούν ανεξήγητες μειώσεις στα διττανθρακικά ορού (< 20 mmol/l) ή αυξήσεις στην κρεατινίνη ορού ή το BUN, η δόση θα πρέπει να μειωθεί ή να καθυστερήσει η χορήγησή της (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν άμεσα τυχόν ολιγουρία και ανουρία στον επαγγελματία υγείας.

Αν και δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων μεταξύ ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε σύγκριση με άτομα με νεφρική δυσλειτουργία, οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τοξικότητα δεδομένου ότι η azacitidine και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω των νεφρών (βλ. παράγραφο 4.2).

Εργαστηριακές εξετάσεις Η ηπατική λειτουργία, η κρεατινίνη του ορού και τα διττανθρακικά του ορού θα πρέπει να προσδιορίζονται πριν την έναρξη της θεραπείας και πριν από κάθε κύκλο θεραπείας. Γενικές εξετάσεις αίματος θα πρέπει να πραγματοποιούνται πριν την έναρξη της θεραπείας και όποτε απαιτείται για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης και της τοξικότητας αλλά, τουλάχιστον, πριν από κάθε κύκλο θεραπείας, βλ. επίσης παράγραφο 4.8.

Καρδιοπάθεια και πνευμονοπάθεια Ασθενείς με ιστορικό σοβαρής συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, κλινικά ασταθούς καρδιοπάθειας ή πνευμονοπάθειας αποκλείστηκαν από τις βασικές μελέτες που διεξήχθησαν για την έγκριση του προϊόντος (AZA PH GL 2003 CL 001 και AZA-AML-001), και συνεπώς η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της azacitidine σε αυτούς τους ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί. Πρόσφατα δεδομένα από μια κλινική μελέτη σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου ή πνευμονοπάθειας έδειξαν σημαντικά αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρδιακών συμβαμάτων με την azacitidine (βλ. παράγραφο 4.8). Ως εκ τούτου, συνιστάται να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν η azacitidine συνταγογραφείται στους ασθενείς αυτούς. Η καρδιοπνευμονική αξιολόγηση θα πρέπει να εξεταστεί πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Νεκρωτική περιτονίτιδα Έχει αναφερθεί νεκρωτική περιτονίτιδα, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με azacitidine. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν νεκρωτική περιτονίτιδα, η θεραπεία με azacitidine θα πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινάει αμέσως κατάλληλη θεραπεία.

Σύνδρομο λύσης όγκου Κίνδυνο συνδρόμου λύσης όγκου διατρέχουν οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου πριν από τη θεραπεία. Οι συγκεκριμένοι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να λαμβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις.

Σύνδρομο διαφοροποίησης Περιπτώσεις συνδρόμου διαφοροποίησης (γνωστό επίσης ως σύνδρομο ρετινοϊκού οξέος) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ενέσιμη azacitidine. Το σύνδρομο διαφοροποίησης μπορεί να είναι θανατηφόρο και τα συμπτώματα και τα κλινικά ευρήματα περιλαμβάνουν αναπνευστική δυσχέρεια, πνευμονικά διηθήματα, πυρετό, εξάνθημα, πνευμονικό οίδημα, περιφερικό οίδημα, ταχεία αύξηση σωματικού βάρους, υπεζωκοτικές συλλογές, περικαρδιακές συλλογές, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με υψηλή δόση ενδοφλέβιων κορτικοστεροειδών και παρακολούθησης των αιμοδυναμικών παραμέτρων κατά την πρώτη έναρξη συμπτωμάτων ή σημείων που υποδηλώνουν σύνδρομο διαφοροποίησης. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της ενέσιμης azacitidine έως την αποδρομή των συμπτωμάτων, και συνιστάται προσοχή εφόσον χορηγηθεί εκ νέου.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Με βάση δεδομένα in vitro, ο μεταβολισμός της azacitidine δεν φαίνεται να μεσολαβείται από ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYPs), UDP-τρανσφεράσες του γλυκουρονικού οξέος (UGTs), σουλφοτρανσφεράσες (SULTs) και τρανσφεράσες της γλουταθειόνης (GSTs). Συνεπώς, αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με αυτά τα ένζυμα μεταβολισμού in vivo θεωρούνται απίθανες.

Κλινικά σημαντικές ανασταλτικές ή επαγωγικές δράσεις της azacitidine στα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 είναι απίθανες (βλ. παράγραφο 5.2).

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες κλινικές μελέτες αλληλεπιδράσεων φαρμάκων με την azacitidine.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/ Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και οι άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 3 μήνες μετά την θεραπεία.

Κύηση Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση της azacitidine σε έγκυες γυναίκες . Μελέτες σε ποντικούς κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης της, η azacitidine δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Τα πλεονεκτήματα της θεραπείας θα πρέπει να σταθμίζονται έναντι του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο σε κάθε ξεχωριστή περίπτωση.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η azacitidine/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω ενδεχόμενων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στο βρέφος που θηλάζει, ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με azacitidine.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα από ανθρώπους για την επίδραση της azacitidine στη γονιμότητα. Στα ζώα, έχουν καταγραφεί ανεπιθύμητες αντιδράσεις με τη χρήση της azacitidine στη γονιμότητα του αρσενικού (βλ. παράγραφο 5.3). Οι άνδρες πρέπει να ενημερώνονται ότι δεν πρέπει να κάνουν παιδί ενώ λαμβάνουν θεραπεία και πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και μέχρι 3 μήνες μετά τη θεραπεία. Πριν την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να συνιστάται στους άνδρες ασθενείς να ενημερώνονται σχετικά με τη δυνατότητα φύλαξης σπέρματος.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η azacitidine έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Έχει αναφερθεί κόπωση με τη χρήση της azacitidine. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Πληθυσμός ενηλίκων με MDS, CMML και AML (20-30% μυελοβλάστες)

Ανεπιθύμητες ενέργειες θεωρούμενες ως πιθανώς ή ενδεχομένως σχετιζόμενες με τη χορήγηση της azacitidine εμφανίστηκαν στο 97 % των ασθενών.

Οι συχνότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στη βασική μελέτη (AZA PH GL 2003 CL 001) συμπεριλάμβαναν εμπύρετη ουδετεροπενία (8,0 %) και αναιμία (2,3 %), οι οποίες επίσης αναφέρθηκαν στις υποστηρικτικές μελέτες (CALGB 9221 και CALGB 8921). Άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από αυτές τις 3 μελέτες συμπεριλάμβαναν λοιμώξεις όπως ουδετεροπενική σηψαιμία (0,8%) και πνευμονία (2,5%) (μερικές με μοιραία έκβαση), θρομβοπενία (3,5%), αντιδράσεις υπερευαισθησίας (0,25%) και αιμορραγικά συμβάματα (π.χ. εγκεφαλική αιμορραγία [0,5%], αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα [0,8%] και ενδοκρανιακή αιμορραγία [0,5%]).

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη θεραπεία με azacitidine ήταν αιματολογικές αντιδράσεις (71,4 %) συμπεριλαμβανομένης της θρομβοπενίας, ουδετεροπενίας και λευκοπενίας (συνήθως Bαθμού 3-4), γαστρεντερικά συμβάματα (60,6 %) συμπεριλαμβανομένης της ναυτίας, εμέτου (συνήθως Bαθμού 1-2) ή αντιδράσεις στη θέση της ένεσης (77,1 %, συνήθως Bαθμού 1-2).

Πληθυσμός ενηλίκων ηλικίας 65 ετών ή άνω με AML με > 30% μυελοβλάστες

Οι συχνότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 10%) που παρατηρήθηκαν από τη μελέτη AZA-AML-001 εντός του σκέλους θεραπείας της azacitidine συμπεριλάμβαναν εμπύρετη ουδετεροπενία (25,0%), πνευμονία (20,3%) και πυρεξία (10,6%). Άλλες λιγότερο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο σκέλος θεραπείας της azacitidine συμπεριλάμβαναν σηψαιμία (5,1%), αναιμία (4,2%), ουδετεροπενική σηψαιμία (3,0%), ουρολοίμωξη (3,0%), θρομβοπενία (2,5%), ουδετεροπενία (2,1%), κυτταρίτιδα (2,1%), ζάλη (2,1%) και δύσπνοια (2,1%).

Οι συχνότερα αναφερόμενες (≥ 30%) ανεπιθύμητες ενέργειες από τη θεραπεία με azacitidine ήταν γαστρεντερικά συμβάματα, συμπεριλαμβανομένης της δυσκοιλιότητας (41,9%), της ναυτίας (39,8%) και της διάρροιας (36,9%, συνήθως Βαθμού 1-2), γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης συμπεριλαμβανομένης της πυρεξίας (37,7%, συνήθως Βαθμού 1-2) και αιματολογικά συμβάματα, συμπεριλαμβανομένης της εμπύρετης ουδετεροπενίας (32,2%) και της ουδετεροπενίας (30,1%, συνήθως Βαθμού 3-4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα Ο παρακάτω Πίνακας 1 περιέχει ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία με azacitidine οι οποίες προέρχονται από τις κύριες κλινικές μελέτες σε MDS και AML και από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία.

Οι συχνότητες καθορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα σύμφωνα με την υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε σε οποιαδήποτε από τις κύριες κλινικές μελέτες.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με MDS ή AML οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με azacitidine (κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία)

* = έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά με μοιραία κατάληξη α = βλ. παράγραφο 4.4

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συχνότερα αναφερόμενες (≥ 10%) αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία με azacitidine περιλαμβάνουν αναιμία, θρομβοπενία, ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία και λευκοπενία, και ήταν συνήθως Bαθμού 3 ή 4. Υπάρχει μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης αυτών των συμβαμάτων κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 κύκλων, μετά από τους οποίους εμφανίζονται λιγότερο συχνά σε ασθενείς με αποκατάσταση της αιματολογικής λειτουργίας. Οι περισσότερες αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες αντιμετωπίστηκαν με τακτική παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος και καθυστέρηση της χορήγησης azacitidine στον επόμενο κύκλο, προφυλακτική αντιβιοτική θεραπεία και/ή υποστήριξη με αυξητικό παράγοντα (π.χ. G-CSF) για την ουδετεροπενία και μεταγγίσεις για την αναιμία ή τη θρομβοπενία, ανάλογα με την περίπτωση.

Λοιμώξεις

Η μυελοκαταστολή μπορεί να οδηγήσει σε ουδετεροπενία και αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως σηψαιμία, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενικής σηψαιμίας και της πνευμονίας αναφέρθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν azacitidine, μερικές με μοιραία έκβαση. Οι λοιμώξεις μπορούν να αντιμετωπιστούν με χρήση φαρμάκων κατά των λοιμώξεων και υποστήριξη με αυξητικό παράγοντα (π.χ. G-CSF) για την ουδετεροπενία.

Αιμορραγία

Αιμορραγία μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν azacitidine. Αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα και ενδοκρανιακή αιμορραγία. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας, ειδικά εκείνοι με προϋπάρχουσα ή σχετιζόμενη με τη θεραπεία θρομβοπενία.

Υπερευαισθησία

Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας αναφέρθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν azacitidine. Σε περίπτωση αναφυλακτοειδούς αντίδρασης, η θεραπεία με azacitidine θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να αρχίζει κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.

Ανεπιθύμητες ενέργειες του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Η πλειοψηφία των δερματικών και υποδόριων ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν σχετιζόμενες με τη θέση της ένεσης. Καμία από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν οδήγησε σε διακοπή της azacitidine, ή μείωση της δόσης της azacitidine στις βασικές μελέτες. Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 κύκλων της θεραπείας με τάση μείωσης κατά τους επόμενους κύκλους. Υποδόριες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως εξάνθημα/φλεγμονή/κνησμός της θέσης ένεσης, εξάνθημα, ερύθημα και βλάβη δέρματος, μπορεί να χρειάζονται αντιμετώπιση με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, όπως αντιισταμινικά, κορτικοστεροειδή και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φαρμακευτικά προϊόντα (ΜΣΑΦ). Αυτές οι δερματικές αντιδράσεις πρέπει να διακρίνονται από τις λοιμώξεις μαλακών μορίων, που εμφανίζονται μερικές φορές στη θέση της ένεσης. Λοιμώξεις μαλακών μορίων, συμπεριλαμβανομένης της κυτταρίτιδας και της νεκρωτικής περιτονίτιδας που σε σπάνιες περιπτώσεις οδήγησαν σε θάνατο, έχουν αναφερθεί με την azacitidine μετά την κυκλοφορία. Για την κλινική διαχείριση λοιμωδών ανεπιθύμητων ενεργειών, βλ. παράγραφο 4.8 Λοιμώξεις.

Ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού συστήματος

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού συστήματος που σχετίζονται με τη θεραπεία με azacitidine συμπεριλάμβαναν δυσκοιλιότητα, διάρροια, ναυτία και έμετο. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες αντιμετωπίστηκαν συμπωματικά με αντιεμετικά για τη ναυτία και τον έμετο, αντιδιαρροϊκά για τη διάρροια, και καθαρτικά και/ή υπακτικά για τη δυσκοιλιότητα.

Νεφρικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Νεφρικές ανωμαλίες, οι οποίες κυμαίνονται από αυξημένη κρεατινίνη ορού και αιματουρία έως νεφρική σωληναριακή οξέωση, νεφρική ανεπάρκεια και θάνατο, αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με azacitidine (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε ασθενείς με εκτεταμένο φορτίο όγκου λόγω μεταστατικής νόσου έχει αναφερθεί ηπατική ανεπάρκεια, προοδευτικό ηπατικό κώμα και θάνατος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με azacitidine (βλ. παράγραφο 4.4).

Καρδιακά συμβάματα

Δεδομένα από μια κλινική μελέτη στην οποία επιτράπηκε η συμμετοχή ασθενών με γνωστό ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου ή πνευμονοπάθειας έδειξαν αύξηση στα καρδιακά συμβάματα σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα AML, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με azacitidine (βλ. παράγραφο 4.4).

Πληθυσμός ηλικιωμένων

Είναι περιορισμένες οι διαθέσιμες πληροφορίες για την ασφάλεια με azacitidine σε ασθενείς ηλικίας ≥85 ετών (με 14 [5,9%] ασθενείς ηλικίας ≥85 ετών που έλαβαν θεραπεία στη μελέτη ΑΖΑ-AML-001).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στη μελέτη AZA-JMML-001, 28 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 18 ετών) έλαβαν θεραπεία με azacitidine για MDS (n = 10) ή νεανική μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (JMML) (n = 18) (βλ. παράγραφο 5.1).

Και οι 28 ασθενείς εμφάνισαν τουλάχιστον 1 ανεπιθύμητο συμβάν και 17 (60,7%) εμφάνισαν τουλάχιστον 1 σχετιζόμενο με τη θεραπεία συμβάν. Τα συχνότερα αναφερθέντα ανεπιθύμητα συμβάντα στον συνολικό παιδιατρικό πληθυσμό ήταν η πυρεξία, τα αιματολογικά συμβάντα συμπεριλαμβανομένης της αναιμίας, της θρομβοκυτταροπενίας και της εμπύρετης ουδετεροπενίας, και τα γαστρεντερικά συμβάντα συμπεριλαμβανομένης της δυσκοιλιότητας και του εμέτου.

Τρία (3) άτομα εμφάνισαν ένα οφειλόμενο στη θεραπεία συμβάν που οδήγησε σε διακοπή του φαρμάκου (πυρεξία, εξέλιξη της νόσου και κοιλιακό πόνο).

Στη μελέτη AZA-AML-004, 7 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 2 έως 12 ετών) έλαβαν θεραπεία με azacitidine για AML σε μοριακή υποτροπή μετά από πρώτη πλήρη ύφεση [CR1] (βλ. παράγραφο 5.1).

Και οι 7 ασθενείς εμφάνισαν τουλάχιστον 1 σχετιζόμενο με τη θεραπεία ανεπιθύμητο συμβάν. Τα συχνότερα αναφερθέντα ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν η ουδετεροπενία, η ναυτία, η λευκοπενία, η θρομβοπενία, η διάρροια και η αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT). Δύο ασθενείς εμφάνισαν σχετιζόμενο με τη θεραπεία συμβάν που οδήγησε σε διακοπή της δόσης (εμπύρετη ουδετεροπενία, ουδετεροπενία).

Δεν εντοπίστηκαν νέα σημεία ασφάλειας στον περιορισμένο αριθμό παιδιατρικών ασθενών που έλαβε θεραπεία με azacitidine κατά τη διάρκεια της κλινικής μελέτης. Το συνολικό προφίλ ασφάλειας ήταν συνεπές με αυτό του πληθυσμού ενηλίκων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Αναφέρθηκε μία περίπτωση υπερδοσολογίας με azacitidine κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών. Ένας ασθενής παρουσίασε διάρροια, ναυτία και έμετο αφού έλαβε μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση περίπου 290 mg/m2, σχεδόν 4 φορές τη συνιστώμενη δόση έναρξης.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται με τις κατάλληλες εξετάσεις αίματος και θα πρέπει να λαμβάνει υποστηρικτική θεραπεία, εάν είναι απαραίτητο. Δεν υπάρχει κανένα γνωστό ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με azacitidine.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ανάλογα πυριμιδίνης, κωδικός ATC: L01BC07

Μηχανισμός δράσης Η azacitidine πιστεύεται ότι ασκεί τις αντινεοπλασματικές δράσεις της μέσω πολλαπλών μηχανισμών συμπεριλαμβανομένης της κυτταροτοξικότητας σε ανώμαλα αιμοποιητικά κύτταρα στον μυελό των οστών και της υπομεθυλίωσης του DNA. Οι κυτταροτοξικές δράσεις της azacitidine μπορεί να προκύπτουν από πολλαπλούς μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής του DNA, RNA και της σύνθεσης πρωτεϊνών, της ενσωμάτωσης στο RNA και DNA και της ενεργοποίησης των οδών καταστροφής του DNA. Τα μη πολλαπλασιαστικά κύτταρα είναι σχετικά μη ευαίσθητα στην azacitidine. Η ενσωμάτωση της azacitidine στο DNA έχει ως αποτέλεσμα την απενεργοποίηση των μεθυλοτρανσφερασών του DNA, οδηγώντας σε υπομεθυλίωση του DNA. Η υπομεθυλίωση του DNA ανώμαλα μεθυλιωμένων γονιδίων που εμπλέκονται στη φυσιολογική ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, στη διαφοροποίηση και στις οδούς θανάτου μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την επανέκφραση των γονιδίων και την αποκατάσταση των λειτουργιών καταστολής του καρκίνου στα καρκινικά κύτταρα. Η σχετική σπουδαιότητα της υπομεθυλίωσης του DNA έναντι της κυτταροτοξικότητας ή άλλων δράσεων της azacitidine στα κλινικά αποτελέσματα δεν έχει τεκμηριωθεί.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Πληθυσμός ενηλίκων [MDS, CMML και AML (20-30% μυελοβλάστες)]

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της azacitidine μελετήθηκαν σε μια διεθνή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη, ανοικτή, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων, συγκριτική μελέτη φάσης 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) σε ενήλικες ασθενείς με: μεσαίου-2 και υψηλού κινδύνου MDS σύμφωνα με το Διεθνές Προγνωστικό Σύστημα Βαθμολογίας (International Prognostic Scoring System, IPSS), αντιδραστική αναιμία με περίσσεια βλαστών (refractory anaemia with excess blasts, RAEB), ανθεκτική αναιμία με περίσσεια βλαστών σε εκτροπή (refractory anaemia with excess blasts in transformation, RAEB-T) και τροποποιημένη χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (modified chronic myelomonocytic leukaemia, mCMML) σύμφωνα με το Γαλλο-Αμερικανο-Βρετανικό (French American British, FAB) σύστημα ταξινόμησης. Ασθενείς με RAEB-T (21-30 % βλάστες) τώρα θεωρούνται ότι είναι ασθενείς με AML σύμφωνα με το τρέχον σύστημα ταξινόμησης του WHO. Η azacitidine συν βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (best supportive care, BSC) (n = 179) συγκρίθηκε με συμβατικές θεραπευτικές αγωγές (conventional care regimens, CCR). Οι CCR περιλάμβαναν μονοθεραπεία BSC (n = 105), cytarabine χαμηλής δόσης συν BSC (n = 49) ή συνήθη χημειοθεραπεία εφόδου συν BSC (n = 25). Οι ασθενείς προεπιλέχθηκαν από τους ιατρούς τους σε 1 από τις 3 CCR πριν από την τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς έλαβαν αυτήν την προεπιλεγμένη αγωγή εάν δεν είχαν τυχαιοποιηθεί στην azacitidine. Ως μέρος των κριτηρίων συμμετοχής, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν κατάσταση απόδοσης 0-2 κατά την κλίμακα Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Ασθενείς με δευτεροπαθές MDS αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση. Η azacitidine χορηγήθηκε σε υποδόρια δόση 75 mg/m2 ημερησίως για 7 ημέρες, ακολουθούμενη από μία περίοδο διακοπής 21 ημερών (κύκλος θεραπείας 28 ημερών) για διάμεσο αριθμό 9 κύκλων (εύρος = 1-39) και μέση τιμή 10,2 κύκλων. Εντός του πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (Intent to Treat, ITT), η διάμεση ηλικία ήταν τα 69 έτη (εύρος από 38 έως 88 έτη).

Στην ανάλυση με ITT 358 ασθενών (179 azacitidine και 179 CCR), η θεραπεία με azacitidine συσχετίστηκε με διάμεση επιβίωση 24,46 μηνών έναντι 15,02 μηνών για εκείνους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με CCR, μια διαφορά 9,4 μηνών, με p τιμή στρωματοποιημένου ελέγχου log- rank 0,0001. Ο λόγος κινδύνου (HR) για τη δράση αυτής της θεραπείας ήταν 0,58 (95 % CI: 0,43, 0,77). Τα ποσοστά διετούς επιβίωσης ήταν 50,8 % στους ασθενείς που λάμβαναν azacitidine έναντι 26,2 % στους ασθενείς που λάμβαναν CCR (p < 0,0001).

Log-Rank p = 0,0001 HR 0,58 [95% CI: 0,43-0,77] Θάνατοι: AZA = 82, CCR = 113

ςησωίβιπε μήνες

ότσοσοΠ μήνες

Χρόνος (μήνες) από την τυχαιοποίηση

Αρ. σε κίνδυνο

ΚΛΕΙΔΙ: AZA = azacitidine, CCR = conventional care regimens (συμβατικές θεραπευτικές αγωγές), CI = confidence interval (διάστημα εμπιστοσύνης), HR = hazard ratio (λόγος κινδύνου)

Τα πλεονεκτήματα επιβίωσης της azacitidine ήταν συνεπή ανεξάρτητα από την επιλογή CCR (μονοθεραπεία BSC, cytarabine χαμηλής δόσης συν BSC ή συνήθη χημειοθεραπεία εφόδου συν BSC) που χρησιμοποιήθηκε στο σκέλος ελέγχου.

Όταν αναλύθηκαν οι κυτταρογενετικές υποομάδες σύμφωνα με το σύστημα IPSS, παρατηρήθηκαν ανάλογα ευρήματα ως προς τη διάμεση συνολική επιβίωση σε όλες τις ομάδες (καλά, μέτρια, κακά κυτταρογενετικά χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης μονοσωμίας 7).

Στις αναλύσεις των ηλικιακών υποομάδων, παρατηρήθηκε αύξηση στη διάμεση συνολική επιβίωση σε όλες τις ομάδες (< 65 ετών, ≥ 65 ετών και ≥ 75 ετών).

Η θεραπεία με azacitidine συσχετίστηκε με διάμεσο χρόνο μέχρι τον θάνατο ή τον μετασχηματισμό σε AML 13,0 μηνών έναντι 7,6 μηνών για τους ασθενείς που έλαβαν CCR, μια βελτίωση 5,4 μηνών με p τιμή στρωματοποιημένου ελέγχου log-rank 0,0025.

Η θεραπεία με azacitidine συσχετίστηκε επίσης με μείωση στις κυτταροπενίες και τα σχετιζόμενα με αυτές συμπτώματα. Η θεραπεία με azacitidine οδήγησε σε μειωμένη ανάγκη για μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων. Από τους ασθενείς στην ομάδα της azacitidine που ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά την έναρξη της θεραπείας, 45,0 % από αυτούς τους ασθενείς απεξαρτήθηκαν από τη μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, σε σύγκριση με 11,4 % των ασθενών στις συνδυασμένες ομάδες CCR (μια στατιστικά σημαντική (p < 0,0001) διαφορά 33,6 % (95 % CI: 22,4, 44,6)). Σε ασθενείς που ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά την έναρξη της θεραπείας και απεξαρτήθηκαν, η διάμεση διάρκεια απεξάρτησης από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων ήταν 13 μήνες στην ομάδα της azacitidine.

Η ανταπόκριση αξιολογήθηκε από τον ερευνητή ή από την Ανεξάρτητη Επιτροπή Ανασκόπησης (Independent Review Committee, IRC). Η συνολική ανταπόκριση (πλήρης ύφεση [CR] + μερική ύφεση [PR]), όπως καθορίστηκε από τον ερευνητή, ήταν 29 % στην ομάδα της azacitidine και 12 % στη συνδυασμένη ομάδα CCR (p = 0,0001). Η συνολική ανταπόκριση (CR + PR), όπως καθορίστηκε από την επιτροπή IRC στη μελέτη AZA PH GL 2003 CL 001 ήταν 7 % (12/179) στην ομάδα της azacitidine σε σύγκριση με 1 % (2/179) στη συνδυασμένη ομάδα CCR (p = 0,0113). Οι διαφορές μεταξύ των αξιολογήσεων ανταπόκρισης της επιτροπής IRC και του ερευνητή οφείλονται στα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας (International Working Group, IWG), τα οποία απαιτούν βελτίωση στις τιμές περιφερικού αίματος και διατήρηση αυτών των βελτιώσεων για τουλάχιστον 56 ημέρες. Όφελος σχετικά με την επιβίωση καταδείχθηκε επίσης σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν επιτύχει πλήρη/μερική ανταπόκριση μετά από τη θεραπεία με azacitidine. Αιματολογική βελτίωση (μεγάλη ή μικρή) όπως καθορίζεται από την επιτροπή IRC επετεύχθη στο 49 % των ασθενών που έλαβαν azacitidine σε σύγκριση με το 29 % των ασθενών που έλαβαν συνδυασμένη CCR (p < 0,0001).

Σε ασθενείς με μία ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες κατά την έναρξη της θεραπείας, το ποσοστό των ασθενών με μεγάλη κυτταρογενετική ανταπόκριση ήταν παρόμοιο στην ομάδα της azacitidine και στη συνδυασμένη ομάδα CCR. Μικρή κυτταρογενετική ανταπόκριση ήταν στατιστικά σημαντικά (p = 0,0015) υψηλότερη στην ομάδα της azacitidine (34 %) σε σύγκριση με τη συνδυασμένη ομάδα CCR (10 %).

Πληθυσμός ενηλίκων ηλικίας 65 ετών ή άνω με AML με > 30 % μυελοβλάστες

Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται παρακάτω αντιπροσωπεύουν τον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία που μελετήθηκε στην ΑΖΑ-AML-001 (βλ. παράγραφο 4.1 για την εγκεκριμένη ένδειξη).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της azacitidine μελετήθηκαν σε μια διεθνή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη, ανοικτή, παράλληλων ομάδων μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω με νεοδιαγνωσθείσα de novo ή δευτεροπαθή AML με >30 % μυελοβλάστες σύμφωνα με την κατάταξη του WHO, που δεν ήταν κατάλληλοι για HSCT. Η azacitidine συν BSC (n=241) συγκρίθηκε με CCR. Οι CCR περιλάμβαναν μονοθεραπεία BSC (n=45), cytarabine χαμηλής δόσης συν BSC (n=158) ή συνήθη εντατική χημειοθεραπεία με cytarabine και ανθρακυκλίνη συν BSC (n=44). Οι ασθενείς προεπιλέχθηκαν από τον ιατρό τους σε 1 από τις 3 CCRs πριν από την τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς έλαβαν την προεπιλεγμένη αγωγή εάν δεν είχαν τυχαιοποιηθεί στην azacitidine. Ως μέρος των κριτηρίων συμμετοχής, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν κατάσταση απόδοσης 0-2 κατά την κλίμακα ECOG και μεσαίου ή χαμηλού κινδύνου κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση.

Η azacitidine χορηγήθηκε σε υποδόρια δόση 75 mg/m2/ημέρα για 7 ημέρες, ακολουθούμενη από μία περίοδο διακοπής 21 ημερών (κύκλος θεραπείας 28 ημερών) για διάμεσο αριθμό 6 κύκλων (εύρος: 1 έως 28). Aσθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία BSC είχαν διάμεσο αριθμό 3 κύκλων (εύρος: 1 έως 20), ασθενείς που έλαβαν cytarabine χαμηλής δόσης είχαν διάμεσο αριθμό 4 κύκλων (εύρος 1 έως 25) και ασθενείς που έλαβαν συνήθη εντατική χημειοθεραπεία είχαν διάμεσο αριθμό 2 κύκλων (εύρος: 1 έως 3, κύκλος εφόδου συν 1 ή 2 κύκλοι σταθεροποίησης).

Οι μεμονωμένες αρχικές παράμετροι ήταν συγκρίσιμες μεταξύ των ομάδων της azacitidine και των CCR. Η διάμεση ηλικία των ατόμων ήταν τα 75,0 έτη (εύρος: 64 έως 91 έτη), το 75,2 % ήταν Καυκάσιοι και το 59,0 % ήταν άνδρες. Κατά την έναρξη το 60,7 % ταξινομήθηκε ως AML μη άλλως καθοριζόμενη, το 32,4 % ως AML με μεταβολές σχετιζόμενες με μυελοδυσπλασία, το 4,1 % ως μυελογενή νεοπλάσματα σχετιζόμενα με τη θεραπεία και το 2,9 % ως AML με υποτροπιάζουσες γενετικές ανωμαλίες σύμφωνα με την κατάταξη του WHO.

Στην ITT ανάλυση 488 ασθενών (241 azacitidine και 247 CCR), η θεραπεία με azacitidine συσχετίστηκε με διάμεση επιβίωση 10,4 μηνών έναντι 6,5 μηνών για εκείνους που έλαβαν θεραπεία με CCR, μια διαφορά 3,8 μηνών, με p-τιμή στρωματοποιημένου ελέγχου log-rank 0,1009 (δίπλευρος). Ο λόγος κινδύνου για τη δράση της θεραπείας ήταν 0,85 (95 % CI=0,69, 1,03). Τα ποσοστά επιβίωσης ενός έτους ήταν 46,5 % σε ασθενείς που λάμβαναν azacitidine έναντι 34,3 % σε ασθενείς που λάμβαναν CCR.

1.0 Θεραπεία Azacitidine CCR Περικοπή

0.9 Μη στρωματοποιημένος Log_rank = 0,0829, Στρωματοποιημένος L o g _ r an k p = 0, 1 0 0 9 0.8 Δ ιά μ ε σ η ε π ι βί ω σ η : A zacitidine = 10,4 (8,0, 12,7), CCR = 6,5 (5,0, 8,6) Σ υ μ β ά ν τ α N (% ) : A z a c it i di n e = 1 9 3 ( 8 0 , 1 ), C C R = 2 0 1 (8 1 , 4) 0.7 Π ε ρ ικ ο π ή ( ce ns o r ed ) N ( % ) : A z a c i ti d i n e = 4 8 (1 9 ,9 ) , C C R = 4 6(18,6) ςησωίβιπε Μ η σ τρ ω μ α τ ο π ο ι η μ έ νο ς H R = 0 , 8 4 [9 5 % C I: 0 ,6 9 – 1 ,02 ], 0.6 Στ ρ ω μ α το π ο ι η μ έ ν ο ς H R = 0, 8 5 [ 9 5 % C I : 0 ,6 9 – 1 , 0 3 ]

0.5

ατητόναθιΠ 0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Χρόνος (μήνες) από την Tυχαιοποίηση Αριθμός σε κίνδυνο CCR Azacitidine

Το μοντέλο Cox PH προσαρμοσμένο για προκαθορισμένους αρχικούς προγνωστικούς παράγοντες προσδιόρισε ένα HR για την azacitidine έναντι των CCR της τάξης του 0,80 (95% CI= 0,66, 0,99, p = 0,0355).

Επιπλέον, παρόλο που η μελέτη δεν διεξήχθη για να επιδείξει στατιστικά σημαντική διαφορά, κατά τη σύγκριση των ομάδων της azacitidine με την προεπιλεγμένη θεραπεία CCR, η επιβίωση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με azacitidine ήταν μεγαλύτερη σε διάρκεια σε σύγκριση με τις επιλογές θεραπείας CCR, μονοθεραπεία BSC, cytarabine χαμηλής δόσης συν BSC, και ήταν παρόμοια σε σύγκριση με τη συνήθη εντατική χημειοθεραπεία συν BSC.

Σε όλες τις προκαθορισμένες ηλικιακές υποομάδες [(ηλικίας < 75 ετών & ≥ 75 ετών), φύλο, φυλή, κατάσταση απόδοσης κατά την κλίμακα ECOG (0 ή 1 & 2), αρχικός κυτταρογενετικός κίνδυνος (μεσαίος & χαμηλός), γεωγραφική περιοχή, κατάταξη της AML κατά WHO (συμπεριλαμβανομένης της AML με μεταβολές σχετιζόμενες με μυελοδυσπλασία), αρχικός αριθμός WBC (≤ 5 x109/l & >5 x 109/l), αρχικοί μυελοβλάστες (≤ 50 % & > 50 %) και προηγούμενο ιστορικό MDS] υπήρξε μια τάση στο όφελος της OS υπέρ της azacitidine. Σε λίγες προκαθορισμένες υποομάδες, ο λόγος κινδύνου της OS πέτυχε στατιστική σημαντικότητα, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με χαμηλό κυτταρογενετικό κίνδυνο, ασθενών με AML με μεταβολές σχετιζόμενες με μυελοδυσπλασία, ασθενών ηλικίας < 75 ετών, γυναικών ασθενών και λευκών ασθενών.

Αιματολογικές και κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή και από την επιτροπή IRC με παρόμοια αποτελέσματα. Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης [πλήρης ύφεση (CR) + πλήρης ύφεση με μη πλήρη αποκατάσταση των τιμών της γενικής εξέτασης αίματος (CRi)], όπως καθορίστηκε από την επιτροπή IRC ήταν 27,8 % στην ομάδα της azacitidine και 25,1 % στη συνδυασμένη ομάδα CCR (p = 0,5384). Σε ασθενείς στους οποίους επετεύχθη CR ή CRi, η διάμεση διάρκεια της ύφεσης ήταν 10,4 μήνες (95 % CI = 7,2, 15,2) για τα άτομα που έλαβαν azacitidine και 12,3 μήνες (95 % CI = 9,0, 17,0) για τα άτομα που έλαβαν CCR. Επίσης, απεδείχθη όφελος επιβίωσης σε ασθενείς στους οποίους δεν είχε επιτευχθεί πλήρης ανταπόκριση για την azacitidine σε σύγκριση με CCR.

Η θεραπεία με azacitidine βελτίωσε τις μετρήσεις του περιφερικού αίματος και οδήγησε σε μειωμένη ανάγκη για μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων. Ένας ασθενής θεωρήθηκε ως εξαρτώμενος από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων ή αιμοπεταλίων κατά την έναρξη εάν το άτομο υπεβλήθη σε μία ή περισσότερες μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων ή αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια των 56 ημερών (8 εβδομάδων) από την τυχαιοποίηση ή πριν από αυτή, αντίστοιχα. Ένας ασθενής θεωρήθηκε ως ανεξάρτητος από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων ή αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας εάν το άτομο δεν υπεβλήθη σε μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων ή αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια οποιωνδήποτε διαδοχικών 56 ημερών κατά τη διάρκεια της περιόδου αναφοράς, αντίστοιχα.

Το 38,5 % (95 % CI = 31,1, 46,2) των ασθενών στην ομάδα της azacitidine που ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά την έναρξη, έγινε ανεξάρτητο από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, σε σύγκριση με το 27,6 % (95 % CI = 20,9, 35,1) των ασθενών στις συνδυασμένες ομάδες CCR. Σε ασθενείς που ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά την έναρξη και στους οποίους επετεύχθη ανεξαρτησία από μετάγγιση κατά τη θεραπεία, η διάμεση διάρκεια της ανεξαρτησίας από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων ήταν 13,9 μήνες στην ομάδα της azacitidine και δεν επετεύχθη στην ομάδα CCR.

Το 40,6 % (95 % CI = 30,9, 50,8) των ασθενών στην ομάδα της azacitidine που ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση αιμοπεταλίων κατά την έναρξη, έγινε ανεξάρτητο από μετάγγιση αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, σε σύγκριση με το 29,3 % (95 % CI = 19,7, 40,4) των ασθενών στις συνδυασμένες ομάδες CCR. Σε ασθενείς που ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση αιμοπεταλίων κατά την έναρξη και στους οποίους επετεύχθη ανεξαρτησία από μετάγγιση κατά τη θεραπεία, η διάμεση διάρκεια της ανεξαρτησίας από μετάγγιση αιμοπεταλίων ήταν 10,8 μήνες στην ομάδα της azacitidine και 19,2 μήνες στην ομάδα CCR.

Η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (Health- Related Quality of Life, HRQoL) αξιολογήθηκε με τη χρήση του βασικού ερωτηματολογίου ποιότητας ζωής της Ευρωπαϊκής Οργάνωσης για την Έρευνα και τη Θεραπεία του Καρκίνου (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C30). Τα δεδομένα της HRQoL θα μπορούσαν να αναλυθούν για ένα υποσύνολο του συνολικού πληθυσμού της δοκιμής. Ενώ υπάρχουν περιορισμοί στην ανάλυση, τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς δεν παρουσιάζουν σημαντική υποβάθμιση της ποιότητας της ζωής κατά τη διάρκεια της θεραπείας με azacitidine.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η μελέτη AZA-JMML-001 ήταν μία διεθνής, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη Φάσης 2 για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, της φαρμακοδυναμικής, της ασφάλειας και της δραστηριότητας της azacitidine πριν από HSCT σε παιδιατρικούς ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένο, προχωρημένο MDS ή JMML. Ο κύριος στόχος της κλινικής μελέτης ήταν η αξιολόγηση της επίδρασης του azacitidine στο ποσοστό ανταπόκρισης στον Κύκλο 3, την Ημέρα 28.

Οι ασθενείς (MDS, n = 10, JMML, n = 18, 3 μήνες έως 15 έτη, 71% άνδρες) έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια azacitidine 75 mg/m², ημερησίως στις Ημέρες 1 έως 7 σε κύκλο 28 ημερών για ελάχιστο διάστημα 3 κύκλων και μέγιστο διάστημα 6 κύκλων.

Η ένταξη στο σκέλος MDS της μελέτης σταμάτησε μετά από 10 ασθενείς με MDS λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας: δεν κατεγράφη επιβεβαιωμένη ανταπόκριση σε κανέναν από τους 10 αυτούς ασθενείς.

Στο σκέλος JMML της μελέτης, εντάχθηκαν 18 ασθενείς [13 ασθενείς με σωματικές μεταλλάξεις PTPN11, 3 με σωματικές μεταλλάξεις NRAS, 1 με σωματική μετάλλαξη KRAS και 1 με κλινική διάγνωση νευροινωμάτωσης τύπου 1 (NF-1)]. Δεκαέξι ασθενείς ολοκλήρωσαν 3 κύκλους θεραπείας και 5 από αυτούς ολοκλήρωσαν 6 κύκλους. Συνολικά 11 ασθενείς με JMML είχαν κλινική ανταπόκριση στον Κύκλο 3, την Ημέρα 28, εκ των οποίων 11 ατόμων, 9 (50%) άτομα είχαν επιβεβαιωμένη κλινική ανταπόκριση (3 άτομα με cCR και 6 άτομα με cPR). Από την κοόρτη των ασθενών με JMML που έλαβαν θεραπεία με azacitidine, 7 (43,8%) ασθενείς είχαν διατηρημένη ανταπόκριση αιμοπεταλίων (αριθμούς ≥ 100 × 109/L) και 7 (43,8%) ασθενείς έχρηζαν μεταγγίσεων σε HSCT. 17 εκ 18 ασθενείς προχώρησαν σε HSCT.

Λόγω του σχεδιασμού της μελέτης (μικρός αριθμός ασθενών και διάφοροι συγχυτικοί παράγοντες), δεν μπορεί να εξαχθεί συμπέρασμα από αυτήν την κλινική μελέτη σχετικά με το εάν η azacitidine πριν από HSCT βελτιώνει την έκβαση της επιβίωσης στους ασθενείς με JMML.

Η μελέτη AZA-AML-004 ήταν μία πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη Φάσης 2 για την αξιολόγηση της ασφάλειας, της φαρμακοδυναμικής και της αποτελεσματικότητας της azacitidine σε σύγκριση με απουσία θεραπείας κατά του καρκίνου σε παιδιά και νέους ενήλικες με AML σε μοριακή υποτροπή μετά από CR1.

Επτά ασθενείς (διάμεση ηλικία 6,7 έτη [εύρος 2 έως 12 έτη]˙ 71,4% άνδρες) έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια azacytidine 100 mg/m2, ημερησίως στις Ημέρες 1 έως 7 σε κάθε κύκλο 28 ημερών για μέγιστο διάστημα 3 κύκλων.

Σε πέντε ασθενείς πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) την Ημέρα 84, με 4 ασθενείς να επιτυγχάνουν είτε μοριακή σταθεροποίηση (n = 3) είτε μοριακή βελτίωση (n = 1) και 1 ασθενή να εμφανίζει κλινική υποτροπή. Έξι από τους 7 ασθενείς ( 90% [95% CI = 0,4, 1,0]) που έλαβαν θεραπεία με azacitidine υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων (HSCT).

Λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος, η αποτελεσματικότητα της azacitidine στην παιδιατρική AML δεν μπορεί να τεκμηριωθεί. Βλέπε παράγραφο 4.8 για πληροφορίες ασφάλειας.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά από υποδόρια χορήγηση εφάπαξ δόσης των 75 mg/m2, η azacitidine απορροφήθηκε ταχέως με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 750 ± 403 ng/ml, οι οποίες παρουσιάστηκαν 0,5 h μετά τη χορήγηση της δόσης (το πρώτο σημείο δειγματοληψίας). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της azacitidine μετά από υποδόρια σε σχέση με την ενδοφλέβια χορήγηση (εφάπαξ δόσεις των 75 mg/m2) ήταν περίπου 89 % με βάση την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC).

Η περιοχή κάτω από την καμπύλη και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) της υποδόριας χορήγησης της azacitidine ήταν περίπου ανάλογες εντός του εύρους δόσεων των 25 έως 100 mg/m2.

Κατανομή Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο μέσος όγκος κατανομής ήταν 76 ± 26 l και η συστηματική κάθαρση ήταν 147 ± 47 l/h.

Βιομετασχηματισμός Με βάση δεδομένα in vitro, ο μεταβολισμός της azacitidine δεν φαίνεται να μεσολαβείται από ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYPs), UDP-τρανσφεράσες του γλυκουρονικού οξέος (UGTs), σουλφοτρανσφεράσες (SULTs) και τρανσφεράσες της γλουταθειόνης (GSTs).

Η azacitidine υφίσταται αυθόρμητη υδρόλυση και απαμίνωση, η οποία μεσολαβείται από την απαμινάση της κυτιδίνης. Σε κλάσματα S9 ανθρώπινου ήπατος, η δημιουργία μεταβολιτών ήταν ανεξάρτητη από το NADPH, το οποίο υποδεικνύει ότι ο μεταβολισμός της azacitidine δεν μεσολαβήθηκε από ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450. Μια μελέτη in vitro της azacitidine με καλλιεργημένα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα υποδεικνύει ότι σε συγκεντρώσεις από 1,0 µM έως 100 µM (δηλ. μέχρι περίπου 30 φορές υψηλότερες από τις κλινικά επιτεύξιμες συγκεντρώσεις), η azacitadine δεν επάγει τα CYP 1A2, 2C19 ή 3A4 ή 3Α5. Σε μελέτες για την αξιολόγηση της αναστολής μιας σειράς ισοενζύμων του P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 και 3A4) η azacitidine σε συγκέντρωση έως και 100 µΜ δεν προκάλεσε αναστολή. Συνεπώς, επαγωγή ή αναστολή των ενζύμων CYP από την azacitidine σε κλινικά επιτεύξιμες συγκεντρώσεις πλάσματος είναι απίθανη.

Αποβολή Η azacitidine απομακρύνεται γρήγορα από το πλάσμα με μέση ημίσεια ζωή απομάκρυνσης (t½) 41 ± 8 λεπτά μετά από υποδόρια χορήγηση. Δεν παρατηρείται συσσώρευση μετά από υποδόρια χορήγηση 75 mg/m2 azacitidine εφάπαξ ημερησίως για 7 ημέρες. Η απέκκριση μέσω των ούρων είναι η κύρια οδός απομάκρυνσης της azacitidine και/ή των μεταβολιτών της. Μετά από ενδοφλέβια και υποδόρια χορήγηση 14C-azacitidine, 85 και 50 % της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα αντίστοιχα, ενώ < 1 % ανακτήθηκε στα κόπρανα.

Ειδικές ομάδες Οι επιδράσεις της ηπατικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2), του φύλου, της ηλικίας ή της φυλής στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της azacitidine δεν έχουν επίσημα μελετηθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στη μελέτη AZA-JMML-001, η φαρμακοκινητική ανάλυση προσδιορίστηκε από 10 παιδιατρικούς ασθενείς με MDS και 18 παιδιατρικούς ασθενείς με JMML στην Ημέρα 7 του Κύκλου 1 (βλ. παράγραφο 5.1). Η διάμεση ηλικία (εύρος) των ασθενών με MDS ήταν τα 13,3 (1,9-15) έτη και τα 2,1 (0,2-6,9) έτη για τους ασθενείς με JMML.

Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 75 mg/m2, η azacitidine πέτυχε γρήγορα Cmax σε διάστημα 0,083 ωρών σε αμφότερους τους πληθυσμούς MDS και JMML. Ο γεωμετρικός μέσος Cmax ήταν 1.797,5 και 1.066,3 ng/mL, και ο γεωμετρικός μέσος AUC0-∞ ήταν 606,9 και 240,2 ng∙h/mL, για τους ασθενείς με MDS και JMML, αντίστοιχα. Ο γεωμετρικός μέσος όγκος κατανομής στα άτομα με MDS και JMML ήταν 103,9 και 61,1 L, αντίστοιχα. Φάνηκε ότι η συνολική έκθεση της azacitidine στο πλάσμα ήταν υψηλότερη στα άτομα με MDS. Ωστόσο, σημειώθηκε μέτρια έως υψηλή διακύμανση μεταξύ των ασθενών όσον αφορά την AUC και τη Cmax.

Ο γεωμετρικός μέσος t½ ήταν 0,4 και 0,3 ώρες, και οι γεωμετρικές μέσες καθάρσεις ήταν 166,4 και 148,3 L/ώρα για τα MDS και JMML, αντίστοιχα.

Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από τη Μελέτη AZA-JMML-001 ομαδοποιήθηκαν και συγκρίθηκαν με τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από 6 ενήλικα άτομα με MDS στα οποίαχορηγήθηκαν 75 mg/m2 azacitidine ενδοφλεβίως, στη Μελέτη AZA-2002-BA-002. Οι μέσες τιμές των Cmax και AUC0-t της azacitidine ήταν παρόμοιες ανάμεσα στους ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (2.750 ng/mL έναντι 2.841 ng/mL και 1.025 ng∙h/mL έναντι 882,1 ng∙h/mL, αντίστοιχα).

Στη μελέτη AZA-AML-004, η φαρμακοκινητική ανάλυση προσδριορίστηκε από 6 από τους 7 παιδιατρικούς ασθενείς που είχαν τουλάχιστον μία μετρήσιμη φαρμακοκινητική συγκέντρωση μετά τη δόση (βλ. παράγραφο 5.1). Η διάμεση ηλικία (εύρος) των ασθενών με AML ήταν 6,7 (2-12) έτη.

Μετά από χορήγηση πολλών δόσεων 100 mg/m2, ο γεωμετρικός μέσος Cmax και ο γεωμετρικός μέσος AUC0-tau την Ημέρα 7 του Κύκλου 1 ήταν 1.557 ng/mL και 899,6 ng∙h/mL, αντίστοιχα, ενώ σημειώθηκε υψηλή διακύμανση μεταξύ των ατόμων (ο CV% ήταν 201,6% και 87,8%, αντίστοιχα). Η azacitidine πέτυχε γρήγορα Cmax, με διάμεσο χρόνο 0,090 ώρες μετά την ενδοφλέβια χορήγηση και μειώθηκε με γεωμετρικό μέσο t1/2 0,380 ωρών. Η γεωμετρική μέση κάθαρση και ο γεωμετρικός μέσος όγκος κατανομής ήταν 127,2 L/h και 70,2 L, αντίστοιχα.

Η φαρμακοκινητική έκθεση (στην azacitidine) που παρατηρήθηκε σε παιδιά με AML σε μοριακή υποτροπή μετά από CR1 ήταν συγκρίσιμη με την έκθεση από ομαδοποιημένα δεδομένα 10 παιδιών με MDS και 18 παιδιών με JMML, καθώς και με την έκθεση στην azacitidine σε ενήλικες με MDS.

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική έκθεση της azacitidine μετά από εφάπαξ και πολλαπλές υποδόριες χορηγήσεις. Μετά από υποδόρια χορήγηση εφάπαξ δόσης των 75 mg/m2, οι μέσες τιμές έκθεσης (AUC και Cmax) από άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 11-21 %, 15-27 % και 41-66 %, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, η έκθεση ήταν εντός του ίδιου γενικού εύρους των εκθέσεων που παρατηρήθηκαν σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η azacitidine μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία χωρίς προσαρμογή της αρχικής δόσης, εφόσον αυτοί οι ασθενείς παρακολουθούνται για τοξικότητα δεδομένου ότι η azacitidine και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω των νεφρών.

Φαρμακογονιδιακή Η δράση γνωστών πολυμορφισμών της απαμινάσης της κυτιδίνης στο μεταβολισμό της azacitidine δεν έχει επισήμως διερευνηθεί.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η azacitidine επάγει τόσο γονιδιακές μεταλλάξεις όσο και χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε κυτταρικά συστήματα βακτηρίων και θηλαστικών in vitro. Η ενδεχόμενη καρκινογόνος δράση της azacitidine αξιολογήθηκε σε ποντικούς και αρουραίους. Η azacitidine προκάλεσε όγκους του αιμοποιητικού συστήματος σε θηλυκούς ποντικούς, όταν χορηγήθηκε ενδοπεριτοναϊκά 3 φορές την εβδομάδα για 52 εβδομάδες. Παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα όγκων στο λεμφοδικτυωτό σύστημα, τον πνεύμονα, τον μαζικό αδένα και το δέρμα σε ποντικούς στους οποίους χορηγήθηκε azacitidine ενδοπεριτοναϊκά για 50 εβδομάδες. Μια μελέτη ογκογόνου δράσης σε αρουραίους αποκάλυψε αυξημένη συχνότητα όγκων των όρχεων.

Μελέτες πρώιμης εμβρυοτοξικότητας σε ποντικούς αποκάλυψε συχνότητα 44 % ενδομήτριου εμβρυϊκού θανάτου (αυξημένη απορρόφηση) μετά από εφάπαξ ενδοπεριτοναϊκή ένεση azacitidine κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης. Ανιχνεύθηκαν αναπτυξιακές ανωμαλίες στον εγκέφαλο σε ποντικούς στους οποίους χορηγήθηκε azacitidine κατά ή πριν τη σύγκλειση της σκληράς υπερώας. Στους αρουραίους, η azacitidine δεν προκάλεσε ανεπιθύμητες αντιδράσεις όταν χορηγήθηκε προ της εμφύτευσης, αλλά ήταν σαφώς εμβρυοτοξική όταν χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης. Οι εμβρυϊκές ανωμαλίες κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης στους αρουραίους συμπεριλάμβαναν: ανωμαλίες του ΚΝΣ (εξεγκεφαλία/εγκεφαλοκήλη), ανωμαλίες των άκρων (μικρομελία, στρεβλοποδία, συνδακτυλία, ολιγοδακτυλία) και άλλες (μικροφθαλμία, μικρογναθία, γαστροσχιστία, οίδημα και ανωμαλίες των πλευρών).

Η χορήγηση της azacitidine σε αρσενικούς ποντικούς πριν από το ζευγάρωμα με θηλυκούς ποντικούς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί η ουσία είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη γονιμότητα και απώλεια απογόνων κατά τη διάρκεια της επακόλουθης εμβρυϊκής και μεταγεννητικής ανάπτυξης. Η χορήγηση σε αρσενικούς αρουραίους είχε ως αποτέλεσμα μειωμένο βάρος των όρχεων και επιδιδυμίδων, μειωμένους αριθμούς σπερματοζωαρίων, μειωμένα ποσοστά κύησης, αύξηση μη φυσιολογικών εμβρύων και αυξημένη απώλεια εμβρύων στα θηλυκά με τα οποία ζευγάρωσαν (βλ. παράγραφο 4.4).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Μαννιτόλη (E421)

6.2. Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3. Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο κόνεως 3 χρόνια

Μετά την ανασύσταση Όταν η ανασύσταση του Azacitidine Accord γίνεται χρησιμοποιώντας ύδωρ για ενέσιμα το οποίο δεν είναι υπό ψύξη, η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση του ανασυσταμένου φαρμακευτικού προϊόντος καταδείχθηκε στους 25 °C για 60 λεπτά και στους 2 °C έως 8 °C για 8 ώρες.

Η διάρκεια ζωής του ανασυσταμένου φαρμακευτικού προϊόντος μπορεί να παραταθεί κάνοντας ανασύσταση με ύδωρ για ενέσιμα υπό ψύξη (2 °C έως 8 °C). Όταν η ανασύσταση του Azacitidine Accord γίνεται χρησιμοποιώντας ύδωρ για ενέσιμα υπό ψύξη (2 °C έως 8 °C), η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση του ανασυσταμένου φαρμακευτικού προϊόντος καταδείχθηκε στους 2 °C έως 8 °C για 22 ώρες.

Από μικροβιολογικής άποψης, το ανασυσταμένο προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 8 ώρες στους 2 °C έως 8 °C όταν η ανασύσταση γίνεται με ύδωρ για ενέσιμα το οποίο δεν είναι υπό ψύξη ή όχι για περισσότερο από 22 ώρες όταν η ανασύσταση γίνεται χρησιμοποιώντας ύδωρ για ενέσιμα υπό ψύξη (2 °C έως 8 °C).

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη ανοιγμένα φιαλίδια Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Ανασυσταμένο εναιώρημα Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Άχρωμο φιαλίδιο από γυαλί τύπου I σφραγισμένο με πώμα εισχώρησης από βουτυλικό καουτσούκ και σφράγιση αλουμινίου με πλαστικό κουμπί, που περιέχει 100 mg ή 150 mg azacitidine.

Μεγέθη συσκευασίας: 1 φιαλίδιο που περιέχει 100 mg azacitidine. 1 φιαλίδιο που περιέχει 150 mg azacitidine

Ενδέχεται να μην κυκλοφορούν στην αγορά όλα τα μεγέθη συσκευασίας.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Συστάσεις για ασφαλή χειρισμό Το Azacitidine Accord είναι ένα κυτταροτοξικό φαρμακευτικό προϊόν και, όπως με άλλες πιθανώς τοξικές ουσίες, απαιτείται προσοχή κατά τον χειρισμό και την παρασκευή των εναιωρημάτων azacitidine. Θα πρέπει να εφαρμόζονται οι διαδικασίες για τον κατάλληλο χειρισμό και απόρριψη των αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Σε περίπτωση που η ανασυσταμένη azacitidine έλθει σε επαφή με το δέρμα, πλύνετε αμέσως σχολαστικά με σαπούνι και νερό. Εάν έλθει σε επαφή με βλεννογόνιους υμένες, ξεπλύνετε σχολαστικά με άφθονο νερό.

Διαδικασία ανασύστασης Η ανασύσταση του Azacitidine Accord θα πρέπει να γίνεται χρησιμοποιώντας ύδωρ για ενέσιμα. Η διάρκεια ζωής του ανασυσταμένου φαρμακευτικού προϊόντος μπορεί να παραταθεί κάνοντας ανασύσταση με ύδωρ για ενέσιμα υπό ψύξη (2 °C έως 8 °C). Λεπτομέρειες για τη φύλαξη του ανασυσταμένου προϊόντος παρέχονται παρακάτω.

1. Θα πρέπει να συγκεντρωθούν τα ακόλουθα είδη: Φιαλίδιο(α) azacitidine, φιαλίδιο(α) με ύδωρ για ενέσιμα, μη αποστειρωμένα χειρουργικά γάντια, βαμβάκι με οινόπνευμα, σύριγγα(ες) ένεσης των 5 ml με βελόνα(ες).

2. Ο κατάλληλος όγκος ύδατος για ενέσιμα (βλ. πίνακα παρακάτω) θα πρέπει να αναρροφηθεί στη σύριγγα, διασφαλίζοντας ότι έχει αφαιρεθεί όλος ο αέρας που τυχόν έχει παγιδευτεί στη σύριγγα.

3. Η βελόνα της σύριγγας που περιέχει το ύδωρ για ενέσιμα θα πρέπει να εισαχθεί διαμέσου του ελαστικού πώματος του φιαλιδίου azacitidine και να ακολουθήσει ένεση του ύδατος για ενέσιμα στο φιαλίδιο.

4. Μετά την αφαίρεση της σύριγγας και της βελόνας, το φιαλίδιο θα πρέπει να αναταραχθεί έντονα μέχρι να επιτευχθεί ένα ομοιόμορφο νεφελώδες εναιώρημα. Μετά την ανασύσταση, κάθε ml εναιωρήματος θα περιέχει 25 mg azacitidine (100 mg/4 ml ή 150 mg/6 ml). Το ανασυσταμένο προϊόν είναι ένα ομοιογενές, νεφελώδες εναιώρημα, ελεύθερο συσσωματωμάτων. Το προϊόν θα πρέπει να απορριφθεί εάν περιέχει μεγάλα σωματίδια ή συσσωματώματα. Μη διηθήσετε το εναιώρημα μετά την ανασύστασή του καθότι αυτό θα μπορούσε να απομακρύνει τη δραστική ουσία. Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι ορισμένοι προσαρμογείς, spikes και κλειστά συστήματα περιέχουν φίλτρα, επομένως τέτοια συστήματα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος μετά την ανασύσταση.

5. Το ελαστικό πώμα θα πρέπει να καθαριστεί και να εισαχθεί εντός του φιαλιδίου μια καινούρια σύριγγα με βελόνα. Το φιαλίδιο θα πρέπει να αναποδογυριστεί, διασφαλίζοντας ότι το άκρο της βελόνας βρίσκεται κάτω από την επιφάνεια του υγρού. Το έμβολο θα πρέπει τότε να τραβηχτεί προς τα πίσω για να αναρροφηθεί η ποσότητα φαρμακευτικού προϊόντος που απαιτείται για την κατάλληλη δόση, διασφαλίζοντας ότι έχει αφαιρεθεί όλος ο αέρας που τυχόν έχει παγιδευτεί στη σύριγγα. Η σύριγγα με τη βελόνα θα πρέπει τότε να αφαιρεθεί από το φιαλίδιο και η βελόνα να πεταχτεί.

6. Μια καινούρια υποδόρια βελόνα (συνιστώμενο διαμέτρημα 25) θα πρέπει τότε να στερεωθεί καλά στη σύριγγα. Εναιώρημα δεν θα πρέπει να περάσει από τη βελόνα πριν από την ένεση, για να μειωθεί η πιθανότητα εμφάνισης τοπικών αντιδράσεων στη θέση της ένεσης.

7. Όταν χρειάζονται περισσότερα από 1 φιαλίδια, όλα τα παραπάνω βήματα για την παρασκευή του εναιωρήματος θα πρέπει να επαναληφθούν. Για δόσεις για τις οποίες απαιτούνται περισσότερα από 1 φιαλίδια, η δόση θα πρέπει να μοιραστεί εξίσου π.χ. δόση 150 mg = 6 ml, 2 σύριγγες με 3 ml σε κάθε σύριγγα. Λόγω κατακράτησης στο φιαλίδιο και στη βελόνα, ενδέχεται να μην είναι εφικτή η αναρρόφηση ολόκληρης της ποσότητας του εναιωρήματος από το φιαλίδιο.

8. Το περιεχόμενο της σύριγγας χορήγησης της δόσης πρέπει να επανεναιωρηθεί αμέσως πριν τη χορήγηση. Η σύριγγα που περιέχει το ανασυσταμένο εναιώρημα θα πρέπει να αφεθεί για μέχρι 30 λεπτά πριν τη χορήγηση να αποκτήσει θερμοκρασία δωματίου περίπου 20 ºC-25 ºC. Εάν περάσει χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 30 λεπτών, το εναιώρημα θα πρέπει να απορριφθεί κατάλληλα και να παρασκευαστεί νέα δόση. Για την επανεναιώρηση, κυλήστε έντονα τη σύριγγα ανάμεσα στις παλάμες σας μέχρι να επιτύχετε ένα ομοιόμορφο, νεφελώδες εναιώρημα. Το προϊόν θα πρέπει να απορριφθεί εάν περιέχει μεγάλα σωματίδια ή συσσωματώματα.

Φύλαξη του ανασυσταμένου προϊόντος Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Υπολογισμός μεμονωμένης δόσης Η συνολική δόση σύμφωνα με τη σωματική επιφάνεια (BSA) μπορεί να υπολογιστεί ως εξής:

Συνολική δόση (mg) = Δόση (mg/m2) x BSA (m2)

Ο ακόλουθος πίνακας παρέχεται μόνο ως παράδειγμα του πώς υπολογίζονται μεμονωμένες δόσεις azacitidine, οι οποίες βασίζονται σε μία μέση τιμή BSA 1,8 m2.

Τρόπος χορήγησης Το ανασυσταμένο Azacitidine Accord θα πρέπει να ενίεται υποδόρια (εισαγάγετε τη βελόνα υπό γωνία 45-90o) χρησιμοποιώντας βελόνα διαμετρήματος 25 στο άνω μέρος του βραχίονα, το μηρό ή την κοιλιακή χώρα.

Δόσεις μεγαλύτερες από 4 ml θα πρέπει να ενίονται σε δύο ξεχωριστά σημεία.

Οι θέσεις της ένεσης θα πρέπει να εναλλάσσονται. Οι νέες ενέσεις θα πρέπει να χορηγούνται σε απόσταση τουλάχιστον 2,5 cm από το προηγούμενο σημείο και ποτέ σε περιοχές όπου το σημείο παρουσιάζει ευαισθησία, μώλωπες, ερυθρότητα ή σκλήρυνση.

Απόρριψη Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Ισπανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/19/1413/001 EU/1/19/1413/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Φεβρουαρίου 2020 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 19 Δεκεμβρίου 2024

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Azacitidine Accord 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Azacitidine Accord 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Azacitidine Accord 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 200 mg αζακιτιδίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε δισκίο περιέχει 4,5 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική λακτόζη).

Azacitidine Accord 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε δισκίο περιέχει 300 mg αζακιτιδίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε δισκίο περιέχει 6,7 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική λακτόζη).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Azacitidine Accord 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ροζ χρώματος, διαστάσεων κατά προσέγγιση 17,0 x 7,6 mm, ωοειδούς σχήματος επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με χαραγμένο το «ΜΑ1» στη μία πλευρά και απλό στην άλλη.

Azacitidine Accord 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Καφέ χρώματος, διαστάσεων κατά προσέγγιση 19,0 x 9,0 mm, ωοειδούς σχήματος επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με χαραγμένο το «ΜΑ2» στη μία πλευρά και απλό στην άλλη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Azacitidine Accord ενδείκνυται ως θεραπεία συντήρησης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) που πέτυχαν πλήρη ύφεση (CR) ή πλήρη ύφεση με ατελή αιματολογική ανάκαμψη (CRi) έπειτα από θεραπεία εφόδου με ή χωρίς θεραπεία σταθεροποίησης και οι οποίοι δεν είναι υποψήφιοι για, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που επιλέγουν να μην προχωρήσουν, σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (MAAK).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Azacitidine Accord θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη χρήση χημειοθεραπευτικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Για τους 2 πρώτους κύκλους θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με αντιεμετικό 30 λεπτά πριν από κάθε δόση του Azacitidine Accord. Η προφυλακτική εντιεμετική αγωγή μπορεί να παραλειφθεί μετά τους 2 κύκλους, εάν δεν έχει παρουσιαστεί ναυτία και έμετος (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση είναι 300 mg αζακιτιδίνης από στόματος μία φορά την ημέρα. Κάθε επαναλαμβανόμενος κύκλος αποτελείται από μία περίοδο θεραπείας 14 ημερών ακολουθούμενη από μία περίοδο 14 ημερών χωρίς θεραπεία (κύκλος θεραπείας 28 ημερών).

Η θεραπεία με Azacitidine Accord θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρις ότου να μην παρατηρούνται βλάστες πάνω από 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών ή μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. τις οδηγίες τροποποίησης του δοσολογικού προγράμματος για υποτροπή της νόσου).

Το Azacitidine Accord δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλάξ με ενέσιμη αζακιτιδίνη λόγω των διαφορών ως προς την έκθεση, τη δόση και το πρόγραμμα θεραπείας. Συνιστάται στους επαγγελματίες υγείας να επαληθεύουν την ονομασία του φαρμακευτικού προϊόντος, τη δόση και την οδό χορήγησης.

Εργαστηριακές εξετάσεις

Πριν από την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να πραγματοποιούνται γενικές εξετάσεις αίματος. Συνιστάται επίσης παρακολούθηση με γενική εξέταση αίματος κάθε δεύτερη εβδομάδα για τους 2 πρώτους κύκλους (56 ημέρες), κάθε δεύτερη εβδομάδα για τους επόμενους 2 κύκλους μετά από προσαρμογή της δόσης, και εφεξής μηνιαίως, πριν από την έναρξη των επόμενων κύκλων θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Τροποποίηση του δοσολογικού προγράμματος λόγω υποτροπής της ΟΜΛ

Σε περίπτωση υποτροπής της νόσου, με βλάστες 5% έως 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών, θα πρέπει, σε συνδυασμό με κλινική αξιολόγηση, να εξετάζεται το ενδεχόμενο επέκτασης του δοσολογικού προγράμματος από τις 14 στις 21 ημέρες επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε περιόδου 28 ημερών, η χορήγηση δόσης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 21 ημέρες. Το Azacitidine Accord θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά εάν παρατηρηθούν βλάστες άνω του 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών ή εάν το κρίνει σκόπιμο ο ιατρός.

Προσαρμογή της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Συνιστάται η τήρηση των κατευθυντήριων οδηγιών τροποποίησης της δόσης λόγω αιματολογικών και μη αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών ανάλογα με τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα (βλ. Πίνακα 1).

Πίνακας 1: Προσαρμογές της δόσης λόγω αιματολογικών και μη αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών

* Ο Βαθμός 1 είναι ήπια τοξικότητα, ο Βαθμός 2 μέτρια, ο Βαθμός 3 σοβαρή και ο Βαθμός 4 απειλητική για τη ζωή. Οι βαθμοί τοξικότητας αντιστοιχούν στην έκδοση 4.3 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Ιδρύματος για τον Καρκίνο (NCI-CTCAE έκδ. 4.3).

Παράλειψη ή καθυστέρηση των δόσεων

Εάν μία δόση του Azacitidine Accord παραλειφθεί ή δεν ληφθεί τη συνήθη ώρα, η δόση θα πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατόν την ίδια ημέρα. Κατόπιν, η επόμενη προγραμματισμένη δόση θα πρέπει να ληφθεί στη συνήθη ώρα, την επόμενη ημέρα. Δεν πρέπει να ληφθούν δύο δόσεις την ίδια ημέρα.

Εάν μία δόση αποβληθεί με έμετο, δεν πρέπει να ληφθεί άλλη δόση την ίδια ημέρα. Αντίθετα, η χορήγηση της δόσης πρέπει να γίνει την επόμενη ημέρα, στη συνήθη ώρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Το Azacitidine Accord μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία χωρίς προσαρμογή της αρχικής δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη [BIL] ≤ το ανώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους [ULN] και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST] > ULN ή BIL 1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) (βλ. παράγραφο 5.2).

Οι ασθενείς με μέτρια (BIL > 1,5 έως 3 × ULN) και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (BIL > 3 × ULN) θα πρέπει να παρακολουθούνται πιο συχνά για ανεπιθύμητες ενέργειες και να γίνεται η κατάλληλη προσαρμογή της δόσης (βλ. Πίνακα 1).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Azacitidine Accord σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Το Azacitidine Accord προορίζεται για από στόματος χρήση.

Το Azacitidine Accord μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό, περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Δεν πρέπει να κόβονται, να θρυμματίζονται, να διαλύονται ή να μασώνται (βλ. παράγραφο 6.6).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αιματολογική τοξικότητα Η θεραπεία με Azacitidine Accord μπορεί να συσχετιστεί με ουδετεροπενία, θρομβοπενία και εμπύρετη ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.8 για τις συχνότητες). Για την αντιμετώπιση των αιματολογικών τοξικοτήτων μπορεί να καταστεί απαραίτητη η προσωρινή διακοπή, η μείωση ή η οριστική διακοπή του Azacitidine Accord. Στους ασθενείς θα πρέπει δίδεται η οδηγία να αναφέρουν άμεσα την εμφάνιση εμπύρετων επεισοδίων. Στους ασθενείς με χαμηλούς αριθμούς αιμοπεταλίων θα πρέπει να δίδεται η οδηγία να αναφέρουν τυχόν πρώιμα σημεία ή συμπτώματα αιμορραγίας. Θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική φροντίδα, όπως αντιβιοτικά ή/και αντιπυρετικά για την αντιμετώπιση λοίμωξης/πυρετού, και GCSF για την ουδετεροπενία, με βάση τα ατομικά χαρακτηριστικά του ασθενούς, την ανταπόκριση στη θεραπεία και σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες (βλ. παράγραφο 4.2, Πίνακα 1).

Γαστρεντερική τοξικότητα Οι γαστρεντερικές τοξικότητες ήταν οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν Azacitidine Accord (βλ. παράγραφο 4.8). Στους ασθενείς θα πρέπει να χορηγείται προφυλακτική αντιεμετική αγωγή για τους 2 πρώτους κύκλους θεραπείας με το Azacitidine Accord (βλ. παράγραφο 4.2). Η διάρροια θα πρέπει να αντιμετωπίζεται άμεσα κατά την έναρξη των συμπτωμάτων. Για την αντιμετώπιση των γαστρεντερικών τοξικοτήτων μπορεί να καταστεί απαραίτητη η προσωρινή διακοπή, η μείωση ή η οριστική διακοπή του Azacitidine Accord (βλ. παράγραφο 4.2).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 6 μήνες μετά τη θεραπεία. Οι άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 3 μήνες μετά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.6).

Δυσανεξία στη λακτόζη Τα δισκία Azacitidine Accord περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Περιεκτικότητα σε νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά θεωρείται «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες κλινικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με την αζακιτιδίνη.

Σε περίπτωση συγχορήγησης με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες, συνιστάται προσοχή και παρακολούθηση, καθώς δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο ανταγωνιστικής, αθροιστικής ή συνεργιστικής φαρμακοδυναμικής επίδρασης. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να εξαρτώνται από τη δόση, την αλληλουχία και το πρόγραμμα χορήγησης.

Η έκθεση στο Azacitidine Accord επηρεάστηκε ελάχιστα κατά τη συγχορήγηση με αναστολέα της αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη). Συνεπώς, δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης όταν το Azacitidine Accord συγχορηγείται με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων ή με άλλους τροποποιητές του pH.

Μία μελέτη in vitro για την αζακιτιδίνη με τμήματα ανθρώπινου ήπατος έδειξε ότι η αζακιτιδίνη δεν μεταβολίστηκε από τις ισομορφές του κυτοχρώματος P450 (CYP). Συνεπώς, οι αλληλεπιδράσεις με επαγωγείς ή αναστολείς του CYP θεωρούνται απίθανες (βλ. παράγραφο 5.2).

Κλινικά σημαντικές ανασταλτικές ή επαγωγικές επιδράσεις της αζακιτιδίνης στον μεταβολισμό των υποστρωμάτων του κυτοχρώματος P450 δεν είναι πιθανές (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις όταν το Azacitidine Accord συγχορηγείται με υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), των μεταφορέων οργανικών ανιόντων (OAT) OAT1 και OAT3, των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) OATP1B1 και OATP1B3 ή του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT) OCT2.

Η αζακιτιδίνη δεν είναι υπόστρωμα της P-gp, συνεπώς δεν αναμένεται να αλληλεπιδράσει με τους επαγωγείς ή τους αναστολείς της P-gp.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 6 μήνες μετά τη θεραπεία. Στους άνδρες θα πρέπει να συνιστάται να μην κάνουν παιδί ενόσω λαμβάνουν θεραπεία και πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως και 3 μήνες μετά τη θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3).

Κύηση Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Azacitidine Accord σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ποντικούς και αρουραίους κατέδειξαν αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης του, το Azacitidine Accord δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο), καθώς και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία χωρίς τη χρήση αντισύλληψης. Τα πλεονεκτήματα της θεραπείας θα πρέπει να σταθμίζονται ξεχωριστά για κάθε επιμέρους περίπτωση έναντι του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο. Εάν μία ασθενής ή μία σύντροφος άνδρα ασθενούς μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Azacitidine Accord, η/ο ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η αζακιτιδίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω των δυνητικών σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών για το θηλάζον βρέφος, ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Azacitidine Accord (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο για την επίδραση της αζακιτιδίνης στη γονιμότητα. Σε ζώα, έχουν καταγραφεί ανεπιθύμητες επιδράσεις της αζακιτιδίνης στη γονιμότητα των αρρένων (βλ. παράγραφο 5.3). Στους ασθενείς που επιθυμούν να κάνουν παιδί θα πρέπει να συνιστάται να αναζητήσουν συμβουλές σχετικά με την αναπαραγωγή και να επιδιώξουν την κρυοσυντήρηση ωαρίου ή σπέρματος πριν από την έναρξη της θεραπείας με Azacitidine Accord.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Azacitidine Accord έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Έχει αναφερθεί κόπωση με τη χρήση του Azacitidine Accord. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ναυτία (64,8%), έμετος (59,7%), διάρροια (50,4%), ουδετεροπενία (44,5%), κόπωση/εξασθένηση (44,1%)5, δυσκοιλιότητα (38,6%), θρομβοπενία (33,5%), κοιλιακό άλγος (21,6%)4, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος (17%)2, αρθραλγία (13,6%), μειωμένη όρεξη (12,7%), εμπύρετη ουδετεροπενία (11,9%), οσφυαλγία (11,9%), λευκοπενία (10,6%), πόνος στα άκρα (10,6%) και πνευμονία (10,2%)1.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάστηκαν στο 16,1% των ασθενών που έλαβαν Azacitidine Accord. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι εμπύρετη ουδετεροπενία (6,8%) και πνευμονία (5,1%)1.

Στο 6,8% των ασθενών σημειώθηκε οριστική διακοπή του Azacitidine Accord λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες απαιτήθηκε οριστική διακοπή είναι ναυτία (2,1%), διάρροια (1,7%) και έμετος (1,3%).

Στο 36,4% των ασθενών που έλαβαν Azacitidine Accord σημειώθηκαν προσωρινές διακοπές της δόσης λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες απαιτήθηκε προσωρινή διακοπή της δόσης περιλαμβάνουν ουδετεροπενία (19,9%), θρομβοπενία (8,5%), ναυτία (5,5%), διάρροια (4,2%), έμετο (3,8%), πνευμονία (3,4%)1, λευκοπενία (2,5%), εμπύρετη ουδετεροπενία (2,1%) και κοιλιακό άλγος (2,1%)4.

Στο 14% των ασθενών που έλαβαν Azacitidine Accord σημειώθηκαν μειώσεις της δόσης λόγω μιας περιόδου ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες απαιτήθηκε μείωση της δόσης περιλαμβάνουν ουδετεροπενία (5,5%), διάρροια (3,4%), θρομβοπενία (1,7%) και ναυτία (1,7%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Στον Πίνακα 2 παρουσιάζονται οι κατηγορίες συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου που αναφέρθηκαν στη βασική μελέτη Φάσης 3 με το Azacitidine Accord. Συνολικά 236 ασθενείς έλαβαν Azacitidine Accord. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 11,6 μήνες (εύρος: 0,5 έως 74,3 μήνες) για το σκέλος του Azacitidine Accord.

Οι συχνότητες καθορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα σύμφωνα με την υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε.

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ΑΕΦ) στην ΟΜΛ σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία συντήρησης με Azacitidine Accord

α Όλες οι ΑΕ με τουλάχιστον το 5,0% των ασθενών στο σκέλος του Azacitidine Accord και τουλάχιστον 2,0% υψηλότερη συχνότητα σε σχέση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου. 1 Οι ομαδοποιημένοι όροι περιλαμβάνουν πνευμονία, βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση, λοίμωξη του πνεύμονα, πνευμονία από Pneumocystis jirovecii, άτυπη πνευμονία, βακτηριακή πνευμονία και πνευμονία από μύκητες. 2 Οι ομαδοποιημένοι όροι περιλαμβάνουν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος και ιογενή λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος. 3 Οι ομαδοποιημένοι όροι περιλαμβάνουν ουρολοίμωξη, βακτηριακή ουρολοίμωξη, ουρολοίμωξη από κολοβακτηρίδιο και κυστίτιδα. 4 Οι ομαδοποιημένοι όροι περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, κοιλιακή δυσφορία και γαστρεντερικό άλγος. 5 Οι ομαδοποιημένοι όροι περιλαμβάνουν κόπωση και εξασθένηση. 6 Ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ των οποίων τουλάχιστον μία θεωρήθηκε απειλητική για τη ζωή (εάν η έκβαση της ανεπιθύμητης ενέργειας ήταν ο θάνατος, τότε περιλαμβάνεται στις περιπτώσεις θανάτου).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αιματολογική τοξικότητα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνά σε ασθενείς που έλαβαν Azacitidine Accord ήταν νέα ή επιδεινούμενη, Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου, ουδετεροπενία (41,1%), θρομβοπενία (22,5%) ή εμπύρετη ουδετεροπενία (11,4%). Η πρώτη εκδήλωση ουδετεροπενίας, θρομβοπενίας ή εμπύρετης ουδετεροπενίας βαθμού 3 ή 4 παρουσιάστηκε εντός των 2 πρώτων κύκλων στο 19,9%, το 10,6% και το 1,7%, αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν Azacitidine Accord. Για καθοδήγηση όσον αφορά την παρακολούθηση και την αντιμετώπιση, βλ. παράγραφο 4.2.

Γαστρεντερική τοξικότητα

Οι γαστρεντερικές τοξικότητες ήταν οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν Azacitidine Accord. Σε ασθενείς που έλαβαν Azacitidine Accord αναφέρθηκαν ναυτία (64,8%), έμετος (59,7%) και διάρροια (50,4%). Διάρροια Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου παρουσιάστηκε στο 5,1% των ασθενών και έμετος και ναυτία Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου παρουσιάστηκαν στο 3,0% και 2,5%, αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν Azacitidine Accord. Η πρώτη εκδήλωση ναυτίας, έμετου ή διάρροιας Βαθμού 3 ή 4 παρουσιάστηκε εντός των 2 πρώτων κύκλων στο 1,7%, το 3,0% και το 1,3%, αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν Azacitidine Accord. Για καθοδήγηση όσον αφορά την παρακολούθηση και την αντιμετώπιση, βλ. παράγραφο 4.2.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται με τις κατάλληλες εξετάσεις αίματος και θα πρέπει να του παρέχεται υποστηρικτική θεραπεία, όπως κρίνεται απαραίτητο, σύμφωνα με τις τοπικές συστάσεις. Δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με Azacitidine Accord.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, ανάλογα πυριμιδίνης, κωδικός ATC: L01BC07

Μηχανισμός δράσης Η αζακιτιδίνη είναι αναστολέας των μεθυλοτρανσφερασών του DNA και παράγοντας επιγενετικής τροποποίησης. Μετά την πρόσληψή της από τα κύτταρα και τον ενζυμικό βιομετασχηματισμό της σε τριφωσφορικά νουκλεοτίδια, η αζακιτιδίνη ενσωματώνεται στο DNA και το RNA. Η ενσωμάτωση της αζακιτιδίνης στο DNA των κυττάρων της ΟΜΛ τροποποίησε τις επιγενετικές οδούς μέσω της αναστολής των μεθυλοτρανσφερασών του DNA και της μείωσης της μεθυλίωσης του DNA. Αυτό οδήγησε σε μεταβολή της γενετικής έκφρασης, συμπεριλαμβανομένων της επανέκφρασης γονιδίων που ρυθμίζουν την καταστολή των όγκων, τα μονοπάτια σηματοδότησης της ανοσολογικής απόκρισης, τον κυτταρικό κύκλο και την κυτταρική διαφοροποίηση. Η ενσωμάτωση της αζακιτιδίνης στο RNA των κυττάρων της ΟΜΛ ανέστειλε τη μεθυλοτρανσφεράση του RNA, μείωσε τη μεθυλίωση του RNA, μείωσε τη σταθερότητα του RNA και μείωσε τη σύνθεση πρωτεϊνών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Azacitidine Accord μελετήθηκαν σε μία πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3, την QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001), με διπλά τυφλό, τυχαιοποιημένο σχεδιασμό παράλληλων ομάδων, η οποία αξιολόγησε το Azacitidine Accord έναντι του εικονικού φαρμάκου ως θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με ΟΜΛ. Οι ασθενείς εντάχθηκαν με de novo ΟΜΛ, ΟΜΛ δευτεροπαθή από προηγούμενη διάγνωση μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων (ΜΔΣ) ή χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (ΧΜΜΛ). Οι ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 55 ετών και είχαν επιτύχει την πρώτη πλήρη ύφεση (CR) ή πλήρη ύφεση με ατελή αιματολογική ανάκαμψη (CRi) εντός 4 μηνών (+/- 7 ημέρες) μετά από εντατική χημειοθεραπεία εφόδου με ή χωρίς θεραπεία σταθεροποίησης. Οι ασθενείς δεν ήταν επιλέξιμοι για ΜΑΑΚ κατά τη στιγμή της τυχαιοποίησης, και σε αυτούς περιλαμβάνονταν και ασθενείς που δεν είχαν δότη μοσχεύματος ή είχαν επιλέξει να μην προχωρήσουν σε ΜΑΑΚ.

Οι ασθενείς και στα δύο σκέλη θεραπείας έλαβαν τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα όπως κρίθηκε απαραίτητο από τον ερευνητή. Η βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα περιλάμβανε, ενδεικτικά, θεραπεία με μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC), μεταγγίσεις αιμοπεταλίων, χρήση παράγοντα διέγερσης της ερυθροποίησης, αντιβιοτική, αντι-ιική ή/και αντιμυκητιασική αγωγή, GCSF, αντιεμετική αγωγή και διατροφική υποστήριξη.

Στους ασθενείς που πέτυχαν CR/CRi μετά την ολοκλήρωση της εντατικής θεραπείας εφόδου με ή χωρίς θεραπεία σταθεροποίησης χορηγήθηκε Azacitidine Accord 300 mg (N = 236) ή εικονικό φάρμακο (N = 233) μία φορά την ημέρα τις Ημέρες 1 έως 14 κάθε κύκλου 28 ημερών. Σε περίπτωση υποτροπής της νόσου (βλάστες 5% έως 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών), το δοσολογικό πρόγραμμα παρατεινόταν στις 21 ημέρες των επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών, κατά την κρίση του ιατρού. Η θεραπεία συνεχιζόταν μέχρι την εξέλιξη της νόσου (δηλαδή όταν παρατηρούνταν βλάστες πάνω από 15% στο περιφερικό αίμα ή στον μυελό των οστών) ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

Μεταξύ του σκέλους θεραπείας του Azacitidine Accord και του σκέλους του εικονικού φαρμάκου τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 472 ασθενείς με αναλογία 1:1. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά αναφοράς της νόσου για τον πληθυσμό ασθενών με ΟΜΛ ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας, όπως φαίνεται στον Πίνακα 3. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 11,6 μήνες (εύρος: 0,5 έως 74,3 μήνες) για το σκέλος του Azacitidine Accord έναντι 5,7 μηνών (εύρος: 0,7 έως 68,5 μήνες) για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Σε συνολικά 51 ασθενείς (21%) που έλαβαν Azacitidine Accord και 40 ασθενείς (17%) που έλαβαν εικονικό φάρμακο, το δοσολογικό πρόγραμμα επεκτάθηκε στα 300 mg ημερησίως για 21 ημέρες λόγω υποτροπής της νόσου ΟΜΛ.

Από τους 469 ασθενείς στη μελέτη Φάσης 3 που έλαβαν θεραπεία, το 61% (285/469) ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και το 11% (51/469) ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Σε γενικές γραμμές δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του Azacitidine Accord μεταξύ αυτών των ασθενών και νεότερων ασθενών.

Πίνακας 3: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά σχετιζόμενα με τη νόσο κατά την έναρξη της μελέτης CC-486-AML-001

ΟΜΛ = Οξεία μυελογενής λευχαιμία, ΜΔΣ = Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, ΧΜΜΛ = Χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία, ECOG = Συνεργατική ογκολογική ομάδα των ανατολικών πολιτειών των ΗΠΑ (Eastern Cooperative Oncology Group), CR = Μορφολογικά πλήρης ύφεση, CRi = Μορφολογικά CR με ατελή αιματολογική ανάκαμψη. 1 Ως ενδιάμεσου κινδύνου ορίστηκε η φυσιολογική κυτταρογενετική +8, t(9;11) ή άλλη απροσδιόριστη μετάθεση. 2 Ως υψηλού κινδύνου ορίστηκε ο σύνθετος καρυότυπος (≥ 3 ανωμαλίες): -5, 5q-, -7, 7q-, 11q23 - μη t(9;11), inv(3), t(3;3), t(6;9) ή t(9;22). Πηγή ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου: Κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής στην ογκολογία για την ΟΜΛ, του εθνικού γενικού αντικαρκινικού δικτύου των ΗΠΑ (National Comprehensive Cancer Network). 3Η κατάσταση ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) στον μυελό των οστών μετρήθηκε κατά τη διάρκεια της περιόδου προκαταρκτικής αξιολόγησης με δοκιμασία κυτταρομετρίας ροής σε επίπεδο ευαισθησίας 0,1%.

Οι περισσότεροι ασθενείς έλαβαν θεραπεία σταθεροποίησης μετά από τη θεραπεία εφόδου, τόσο στο σκέλος θεραπείας του Azacitidine Accord (78%) όσο και στο σκέλος θεραπείας του εικονικού φαρμάκου (82%). Πάνω από το 90% αυτών των ασθενών σε κάθε σκέλος θεραπείας έλαβαν 1 ή 2 κύκλους θεραπείας σταθεροποίησης μετά από τη θεραπεία εφόδου (Πίνακας 4).

Πίνακας 4: Θεραπεία σταθεροποίησης στη μελέτη CC-486-AML-001

CR = Πλήρης ύφεση, CRi = Μορφολογικά CR με ατελή αιματολογική ανάκαμψη α Αυτοί οι ασθενείς είχαν κατά την έναρξη: μυελό των οστών με βλάστες κάτω του 5%, απόλυτο αριθμό ουδετεροφίλων (ANC) < 1 x 109 και αιμοπετάλια < 100 x 109.

Η αποτελεσματικότητα του Azacitidine Accord σε ενήλικες ασθενείς με ΟΜΛ τεκμηριώθηκε με βάση τη συνολική επιβίωση (OS) και την επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS).

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη CC-486-AML-001 (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία [ITT])

CI = Διάστημα εμπιστοσύνης.

Οι αναλύσεις προκαθορισμένων υποομάδων για την OS και την RFS έδειξαν σταθερή επίδραση της θεραπείας για το Azacitidine Accord μεταξύ της υποομάδας βάσει δημογραφικών χαρακτηριστικών και της υποομάδας βάσει σχετιζόμενων με τη νόσο χαρακτηριστικών, συμπεριλαμβανομένων του κυτταρογενετικού κινδύνου, του αριθμού των προηγούμενων ληφθέντων κύκλων θεραπείας σταθεροποίησης και της κατάστασης CR/CRi.

Οι καμπύλες Kaplan-Meier δείχνουν τα αποτελέσματα για την OS (βλ. Σχήμα 1) και την RFS (βλ. Σχήμα 2).

Σχήμα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση: Azacitidine Accord έναντι εικονικού φαρμάκου (πληθυσμός ITT)

Σχήμα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς υποτροπή: Azacitidine Accord έναντι εικονικού φαρμάκου (πληθυσμός ITT)

Σε ασθενείς στους οποίους το δοσολογικό πρόγραμμα επεκτάθηκε στα 300 mg για 21 ημέρες λόγω υποτροπής της νόσου, η διάμεση OS (22,8 μήνες για το Azacitidine Accord και 14,6 μήνες για το εικονικό φάρμακο) και η διάμεση RFS (7,4 μήνες για το Azacitidine Accord και 4,6 μήνες για το εικονικό φάρμακο) ήταν συγκρίσιμες με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης.

Το Azacitidine Accord επέδειξε ευνοϊκή επίδραση της θεραπείας για την OS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, τόσο στους θετικούς σε ελάχιστη υπολειμματική νόσο (MRD) ασθενείς όσο και στους αρνητικούς σε MRD ασθενείς. Η επίδραση της θεραπείας για την OS ήταν πιο έντονη στους θετικούς σε MRD ασθενείς (HR = 0,69, CI 95%: 0,51, 0,93) σε σχέση με τους αρνητικούς σε MRD ασθενείς (HR = 0,81, CI 95%: 0,59, 1,12).

Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQoL)

Η HRQoL αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας την κλίμακα FACIT – Fatigue (κλίμακα αξιολόγησης της λειτουργικότητας στη θεραπεία χρόνιων νόσων - τομέας κόπωσης), καθώς τον δείκτη χρησιμότητας για την υγεία και την κλίμακα VAS (οπτική αναλογική κλίμακα) του ερωτηματολογίου EQ-5D-3L (πέντε διαστάσεων, τριών επιπέδων). Κατά την έναρξη της μελέτης, οι ασθενείς είχαν χαμηλό επίπεδο κόπωσης και καλό επίπεδο HRQoL τα οποία ήταν γενικά συγκρίσιμα με εκείνα του γενικού πληθυσμού παρόμοιας ηλικίας. Αυτό το επίπεδο της HRQoL διατηρήθηκε με την πάροδο του χρόνου με το Azacitidine Accord, σε σύγκριση με τις τιμές αναφοράς και σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τόσο ο χρόνος έως την οριστική επιδείνωση όσο και το ποσοστό ασθενών που παρουσίασαν κλινικά σημαντική επιδείνωση διαπιστώθηκε ότι ήταν παρόμοια μεταξύ των ατόμων που έλαβαν Azacitidine Accord και εικονικό φάρμακο. Συνολικά, τα ευρήματα καταδεικνύουν ότι η HRQoL ήταν παρόμοια μεταξύ του σκέλους θεραπείας με Azacitidine Accord και του σκέλους εικονικού φαρμάκου, με ή χωρίς κλινικά σημαντική επιδείνωση με την πάροδο του χρόνου.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η έκθεση ήταν γενικά γραμμική με αυξήσεις ανάλογες της δόσης στη συστηματική έκθεση. Παρατηρήθηκε υψηλή διατομική μεταβλητότητα. Ο γεωμετρικός μέσος όρος (συντελεστής μεταβλητότητας [%CV]) των τιμών Cmax και AUC μετά την από στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 300 mg ήταν 145,1 ng/ml (63,7) και 241,6 ng h/ml (64,5), αντίστοιχα. Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα δεν οδήγησε σε συσσώρευση του φαρμάκου. Η απορρόφηση της αζακιτιδίνης ήταν ταχεία, με διάμεσο Tmax 1 ώρα μετά τη δόση. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα με την από στόματος χορήγηση σε σχέση με την υποδόρια (SC) χορήγηση ήταν περίπου 11%.

Επίδραση της τροφής Η επίδραση της τροφής στην έκθεση στο Azacitidine Accord ήταν ελάχιστη. Συνεπώς, το Azacitidine Accord μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή Μετά την από στόματος χορήγηση, η γεωμετρική μέση τιμή του φαινόμενου όγκου κατανομής ήταν 12,6 l/kg για ένα άτομο βάρους 70 kg. Η πρόσδεση της αζακιτιδίνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν 6 έως 12%.

Βιομετασχηματισμός Με βάση δεδομένα in vitro, ο μεταβολισμός της αζακιτιδίνης δεν φαίνεται να μεσολαβείται από ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYPs). Η αζακιτιδίνη υφίσταται αυθόρμητη υδρόλυση και απαμίνωση μεσολαβούμενη από την απαμινάση της κυτιδίνης.

Αποβολή Η γεωμετρική μέση τιμή της φαινόμενης κάθαρσης ήταν 1.242 l/ώρα και η γεωμετρική μέση τιμή της ημίσειας ζωής ήταν περίπου 0,5 ώρες. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση αζακιτιδίνης σημασμένης με άνθρακα-14 (14C) σε 5 ασθενείς με καρκίνο, η αθροιστική απέκκριση στα ούρα ήταν το 85% της ραδιενεργού δόσης. Η απέκκριση στα κόπρανα αντιπροσώπευε < 1% της χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης σε διάστημα 3 ημερών. Η μέση απέκκριση της ραδιενεργού δόσης στα ούρα μετά από υποδόρια χορήγηση της σημασμένης με 14C αζακιτιδίνης ήταν 50%. Η ποσότητα της αμετάβλητης αζακιτιδίνης που ανακτήθηκε στα ούρα σε σχέση με τη δόση ήταν < 2% μετά είτε από υποδόρια (SC) είτε από στόματος χορήγηση. Η απέκκριση στα κόπρανα μετά την από στόματος χορήγηση δεν έχει μετρηθεί.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η επιγενετική ρυθμιστική επίδραση της αζακιτιδίνης στη μείωση της συνολικής μεθυλίωσης του DNA στο αίμα διατηρήθηκε με παρατεταμένη έκθεση σε 300 mg ημερησίως χορηγούμενα για 14 ή 21 ημέρες ενός κύκλου 28 ημερών σε ασθενείς με μυελογενείς καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ΟΜΛ από μία μελέτη Φάσης 1/2. Παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης στην αζακιτιδίνη στο πλάσμα και της φαρμακοδυναμικής επίδρασης της μείωσης στη συνολική μεθυλίωση του DNA στο αίμα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού (ΦΚ) από 286 ασθενείς με ΟΜΛ, η ηλικία (46 έως 93 έτη) δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη ΦΚ του Azacitidine Accord. Συνεπώς, δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης για το Azacitidine Accord, ανεξαρτήτως της ηλικίας του ασθενούς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η ηπατική δυσλειτουργία είναι απίθανο να επηρεάσει τη ΦΚ σε κλινικά σημαντικό βαθμό, καθώς η αζακιτιδίνη υφίσταται αυθόρμητη υδρόλυση και απαμίνωση μεσολαβούμενη από την απαμινάση της κυτιδίνης. Μία ανάλυση ΦΚ πληθυσμού διαπίστωσε ότι η AST (8 έως 155 U/l), η ALT (5 έως 185 U/l) και η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (BIL ≤ ULN και AST > ULN ή BIL 1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη ΦΚ της αζακιτιδίνης. Οι επιδράσεις της μέτριας έως σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (BIL > 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) στη ΦΚ της αζακιτιδίνης είναι άγνωστες.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με καρκίνο, η ΦΚ της αζακιτιδίνης σε 6 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr > 80 ml/λεπτό) και 6 ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 ml/λεπτό) συγκρίθηκαν μετά από ημερήσια υποδόρια χορήγηση δόσης (Ημέρες 1 έως 5) στα 75 mg/m2/ημέρα. Η σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αύξησε την έκθεση στην αζακιτιδίνη κατά περίπου 70% μετά από εφάπαξ και 41% μετά από επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση. Αυτή η αύξηση στην έκθεση δεν συσχετίστηκε με αύξηση των ανεπιθύμητων συμβάντων.

Μία ανάλυση ΦΚ πληθυσμού μετά από δόση 300 mg Azacitidine Accord διαπίστωσε ότι οι ασθενείς με ήπια (CLcr: ≥ 60 έως < 90 ml/λεπτό), μέτρια (CLcr: ≥ 30 έως < 60 ml/λεπτό) και σοβαρή (CLcr: < 30 ml/λεπτό) νεφρική δυσλειτουργία είχαν 19%, 25% και 38% αύξηση στην AUC της αζακιτιδίνης στο πλάσμα, αντίστοιχα. Η επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στο Azacitidine Accord ήταν παρόμοια με εκείνη στην προαναφερθείσα κλινική μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας με την ενέσιμη αζακιτιδίνη (αύξηση ~40% στην AUC). Η έκθεση στην αζακιτιδίνη (AUC) είναι περίπου 75% χαμηλότερη μετά την από στόματος χορήγηση σε σχέση με την έκθεση που επιτεύχθηκε μετά από υποδόρια χορήγηση. Συνεπώς, μία αύξηση στην έκθεση κατά περίπου 40% μετά την από στόματος χορήγηση εξακολουθεί να θεωρείται ασφαλής και ανεκτή. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του Azacitidine Accord σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Φυλή/εθνοτική καταγωγή

Οι επιδράσεις της φυλής/εθνοτικής καταγωγής στη ΦΚ του Azacitidine Accord είναι άγνωστες.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μία μελέτη 14 ημερών σε σκύλους για την από στόματος τοξικότητα, παρουσιάστηκε θνητότητα στις δόσεις των 8 και 16 mg/m2/ημέρα. Η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) ήταν 4 mg/m2/ημέρα. Σε 1 ή σε όλες τις δόσεις, παρατηρήθηκε πανκυτταροπενία συσχετιζόμενη με υποπλασία του μυελού των οστών, μείωση του λεμφοειδούς ιστού, διάταση αδένα/αυλού και νέκρωση μεμονωμένων κυττάρων σε κρύπτες του βλεννογόνου του λεπτού και του παχέος εντέρου ή/και κενοτοπίωση κεντρολοβιακών ηπατοκυττάρων. Στην MTD, τα ευρήματα αυτά υποχώρησαν μερικώς ή πλήρως μετά από 3 εβδομάδες. Μετά από παρεντερικές χορηγήσεις της αζακιτιδίνης σε συγκρίσιμα εύρη δόσης, παρατηρήθηκαν θνητότητα και παρόμοιες τοξικότητες σε όργανα-στόχους σε τρωκτικά, σκύλους και πιθήκους. Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων με αζακιτιδίνη.

Σε κυτταρικά συστήματα βακτηρίων και θηλαστικών in vitro, η αζακιτιδίνη επάγει τόσο γονιδιακές μεταλλάξεις όσο και χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Η ενδεχόμενη καρκινογόνος δράση της αζακιτιδίνης αξιολογήθηκε σε ποντικούς και αρουραίους. Η αζακιτιδίνη προκάλεσε καρκίνους του αιμοποιητικού συστήματος σε θηλυκούς ποντικούς όταν χορηγήθηκε ενδοπεριτοναϊκά 3 φορές την εβδομάδα για 52 εβδομάδες. Παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση όγκων στο λεμφοδικτυωτό σύστημα, τον πνεύμονα, τον μαζικό αδένα και το δέρμα σε ποντικούς στους οποίους χορηγήθηκε αζακιτιδίνη ενδοπεριτοναϊκά για 50 εβδομάδες. Μία μελέτη ογκογονικότητας σε αρουραίους αποκάλυψε αυξημένη επίπτωση όγκων των όρχεων.

Μελέτες πρώιμης εμβρυοτοξικότητας σε ποντικούς αποκάλυψαν συχνότητα 44% ενδομήτριου εμβρυϊκού θανάτου (αυξημένη απορρόφηση) μετά από εφάπαξ ενδοπεριτοναϊκή ένεση αζακιτιδίνης κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης. Έχουν ανιχνευθεί αναπτυξιακές ανωμαλίες στον εγκέφαλο ποντικών στους οποίους χορηγήθηκε αζακιτιδίνη κατά ή πριν τη σύγκλειση της σκληράς υπερώας. Σε αρουραίους, η αζακιτιδίνη δεν προκάλεσε ανεπιθύμητες ενέργειες όταν χορηγήθηκε πριν την εμφύτευση, αλλά ήταν σαφώς εμβρυοτοξική όταν χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης. Οι εμβρυϊκές ανωμαλίες σε αρουραίους κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης συμπεριλάμβαναν: ανωμαλίες του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) (εξεγκεφαλία/εγκεφαλοκήλη), ανωμαλίες των άκρων (μικρομελία, στρεβλοποδία, συνδακτυλία, ολιγοδακτυλία) και άλλες (μικροφθαλμία, μικρογναθία, γαστροσχιστία, οίδημα και ανωμαλίες των πλευρών).

Η χορήγηση της αζακιτιδίνης σε αρσενικούς ποντικούς πριν από το ζευγάρωμα με θηλυκούς ποντικούς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί θεραπεία οδήγησε σε μειωμένη γονιμότητα και απώλεια απογόνων κατά τη διάρκεια της επακόλουθης εμβρυϊκής και μεταγεννητικής ανάπτυξης. Η χορήγηση της θεραπείας σε αρσενικούς αρουραίους οδήγησε σε μειωμένο βάρος των όρχεων και των επιδιδυμίδων, σε μειωμένο αριθμό σπερματοζωαρίων, σε μειωμένα ποσοστά κύησης, σε αύξηση των μη φυσιολογικών εμβρύων και σε αυξημένη απώλεια εμβρύων στα θηλυκά με τα οποία ζευγάρωσαν (βλ. παράγραφο 4.6).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Μαννιτόλη Πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό

Επικάλυψη δισκίου

Για τα 200 mg:

Υπρομελλόζη (E464) Λακτόζη μονοϋδρική Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521) Τριακετίνη (E1518) Τιτανίου διοξείδιο (Ε171) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Για τα 300 mg:

Υπρομελλόζη (E464) Λακτόζη μονοϋδρική Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521) Τριακετίνη (E1518)

Τιτανίου διοξείδιο (Ε171) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Azacitidine Accord 200 mg, 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία διατίθενται σε κουτί που περιέχει 7 και 14 επικαλυμμένα σε λεπτό υμένιο δισκία σε κυψέλες alu-alu ή σε κυψέλες alu/PVC/PCTFE με αλουμινόφυλλο τύπου «push through» (που σχίζεται κατόπιν πίεσης για αφαίρεση δισκίου) και σε κουτί που περιέχει 7 × 1 και 14 × 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε κυψέλες μονάδας δόσης με διασταυρούμενη διάτρηση.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το Azacitidine Accord είναι ένα κυτταροτοξικό φαρμακευτικό προϊόν. Εάν κόνις από τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία έρθει σε επαφή με το δέρμα, το δέρμα πρέπει να πλυθεί αμέσως και σχολαστικά με σαπούνι και νερό. Εάν η κόνις έρθει σε επαφή με βλεννογόνους υμένες, η περιοχή πρέπει να εκπλυθεί σχολαστικά με νερό.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Ισπανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Azacitidine Accord 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

κυψέλες alu-alu

EU/1/19/1413/003 7 δισκία EU/1/19/1413/004 14 δισκία

EU/1/19/1413/005 7 x 1 δισκία (δόση μονάδας) EU/1/19/1413/006 14 x 1 δισκία (δόση μονάδας)

κυψέλη alu/PVC/PCTFE

EU/1/19/1413/007 7 δισκία EU/1/19/1413/008 14 δισκία EU/1/19/1413/009 7 x 1 δισκία (δόση μονάδας) EU/1/19/1413/010 14 x 1 δισκία (δόση μονάδας)

Azacitidine Accord 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

κυψέλες alu-alu

EU/1/19/1413/011 7 δισκία EU/1/19/1413/012 14 δισκία EU/1/19/1413/013 7 x 1 δισκία (δόση μονάδας) EU/1/19/1413/014 14 x 1 δισκία (δόση μονάδας)

κυψέλη alu/PVC/PCTFE

EU/1/19/1413/015 7 δισκία EU/1/19/1413/016 14 δισκία EU/1/19/1413/017 7 x 1 δισκία (δόση μονάδας) EU/1/19/1413/018 14 x 1 δισκία (δόση μονάδας)

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 17 Σεπτέμβριος 2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.