Breyanzi

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Breyanzi 1,1-70 × 106 κύτταρα/ml / 1,1-70 × 106 κύτταρα/ml διασπορά προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

2.1. Γενική περιγραφή

Το Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) είναι ένα φαρμακευτικό προϊόν το οποίο αποτελείται από γενετικά τροποποιημένα αυτόλογα κεκαθαρμένα Τ-κύτταρα CD8+ και CD4+ έναντι του CD19, σε καθορισμένη σύνθεση, διαμολυσμένα ξεχωριστά ex vivo με τη χρήση ενός μη ικανού για αντιγραφή λεντιιικού φορέα, ο οποίος εκφράζει έναν αντί-CD19 χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR), ο οποίος αποτελείται από μια περιοχή πρόσδεσης μεταβλητού τμήματος αντισώματος μονής αλυσίδας (scFv) προερχόμενη από ένα μονοκλωνικό αντίσωμα ποντικού (mAb, FMC63) ειδικό για τον CD19, και ένα τμήμα της ενδοκυτταρικής συνδιεγερτικής περιοχής 4-1BB και των περιοχών σηματοδότησης της αλυσίδας ζ του CD3, και έναν μη λειτουργικό περικομμένο υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFRt).

2.2. Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση

Το Breyanzi περιέχει CAR-θετικά βιώσιμα T-κύτταρα, τα οποία αποτελούνται από μια καθορισμένη σύνθεση από τα κυτταρικά μέρη CD8+ και CD4+:

Κυτταρικό μέρος CD8+

Κάθε φιαλίδιο περιέχει lisocabtagene maraleucel σε συγκέντρωση ειδική για την παρτίδα αυτόλογων T-κυττάρων γενετικά τροποποιημένων που εκφράζουν τον αντι-CD19 χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR-θετικά βιώσιμα T-κύτταρα). Το φαρμακευτικό προϊόν είναι συσκευασμένο σε ένα ή περισσότερα φιαλίδια που περιέχουν διασπορά 5,1-322 × 106 CAR-θετικών βιώσιμων T-κυττάρων (1,1-70 × 106 CAR-θετικά βιώσιμα T-κύτταρα/ml) τα οποία έχουν εναιωρηθεί σε διάλυμα κρυοσυντηρητικού μέσου.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 4,6 ml του κυτταρικού μέρους CD8+.

Κυτταρικό μέρος CD4+

Κάθε φιαλίδιο περιέχει lisocabtagene maraleucel σε συγκέντρωση ειδική για την παρτίδα αυτόλογων T-κυττάρων γενετικά τροποποιημένων που εκφράζουν τον αντι-CD19 χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR-θετικά βιώσιμα T-κύτταρα). Το φαρμακευτικό προϊόν είναι συσκευασμένο σε ένα ή περισσότερα φιαλίδια που περιέχουν διασπορά 5,1-322 × 106 CAR-θετικών βιώσιμων T-κυττάρων σε 4,6 ml (1,1-70 × 106 CAR-θετικά βιώσιμα T-κύτταρα/ml) τα οποία έχουν εναιωρηθεί σε διάλυμα κρυοσυντηρητικού μέσου.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 4,6 ml του κυτταρικού μέρους CD4+.

Για την επίτευξη της δόσης του Breyanzi, ενδέχεται να χρειαστούν πάνω από ένα φιαλίδια από καθένα από τα κυτταρικά μέρη CD8+ ή/και CD4+. Ο συνολικός όγκος δόσης και ο αριθμός των απαιτούμενων φιαλιδίων μπορεί να διαφέρουν για κάθε κυτταρικό μέρος.

Οι ποσοτικές πληροφορίες για κάθε κυτταρικό μέρος του φαρμακευτικού προϊόντος, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των φιαλιδίων (βλ. παράγραφο 6) που πρόκειται να χορηγηθούν, παρουσιάζονται στο πιστοποιητικό αποδέσμευσης για έγχυση (RfIC) που βρίσκεται μέσα στο καπάκι του κρυογονικού περιέκτη που χρησιμοποιείται για τη μεταφορά. Το RfIC για κάθε μέρος περιλαμβάνει τον συνολικό όγκο δόσης, τον αριθμό των απαιτούμενων φιαλιδίων και τον όγκο δόσης από κάθε φιαλίδιο, με βάση τη συγκέντρωση των κρυοσυντηρημένων CAR-θετικών βιώσιμων T-κυττάρων.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 12,5 mg νατρίου, 6,5 mg καλίου και 0,35 ml (7,5% v/v) διμεθυλοσουλφοξειδίου ανά φιαλίδιο (βλ. παράγραφο 4.4).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Διασπορά προς έγχυση (έγχυση).

Ελαφρώς αδιαφανής έως αδιαφανής, άχρωμη έως κίτρινη ή καφεκίτρινη διασπορά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Breyanzi ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα B κύτταρα (DLBCL), υψηλής κακοήθειας λέμφωμα Β κυττάρων (HGBCL), πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου από μεγάλα B κύτταρα (PMBCL) και λεμφοζιδιακό λέμφωμα βαθμού 3B (FL3B), που έχουν υποτροπιάσει εντός 12 μηνών από την ολοκλήρωση της χημειοανοσοθεραπείας πρώτης γραμμής ή είναι ανθεκτικοί σε αυτήν.

Το Breyanzi ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό DLBCL, PMBCL και FL3B, μετά από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας.

Το Breyanzi ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό λεμφοζιδιακό λέμφωμα (FL), μετά από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας.

Το Breyanzi ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (MCL) μετά από τουλάχιστον δύο γραμμές συστηματικής θεραπείας, η οποία περιελάμβανε αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Breyanzi πρέπει να χορηγείται σε εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας.

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά υπό την καθοδήγηση και την επίβλεψη ενός επαγγελματία υγείας με εμπειρία στην θεραπεία των αιματολογικών κακοηθειών και καταρτισμένο στη χορήγηση και τη διαχείριση ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με Breyanzi.

Σε περίπτωση συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS), πρέπει να είναι διαθέσιμη τουλάχιστον 1 δόση τοσιλιζουμάμπης και εξοπλισμός έκτακτης ανάγκης ανά ασθενή πριν από την έγχυση του Breyanzi. Το κέντρο θεραπείας πρέπει να έχει πρόσβαση σε μία επιπλέον δόση τοσιλιζουμάμπης σε διάστημα 8 ωρών από κάθε προηγούμενη δόση. Στην απίθανη περίπτωση που η τοσιλιζουμάμπη δεν είναι διαθέσιμη λόγω έλλειψης που αναγράφεται στον κατάλογο ελλείψεων του

Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων, θα πρέπει, πριν από την έγχυση, να υπάρχουν διαθέσιμα κατάλληλα εναλλακτικά μέτρα, αντί της τοσιλιζουμάμπης, για την αντιμετώπιση του CRS.

Δοσολογία

Το Breyanzi προορίζεται για αυτόλογη χρήση (βλ. παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία αποτελείται από μία εφάπαξ δόση για έγχυση που περιέχει διασπορά προς έγχυση CAR-θετικών βιώσιμων T-κυττάρων σε ένα ή περισσότερα φιαλίδια.

Η δόση-στόχος είναι 100 × 106 CAR-θετικά βιώσιμα T-κύτταρα (αποτελούμενη από μια αναλογία-στόχο 1:1 των κυτταρικών μερών CD4+ και CD8+) σε εύρος 44-120 × 106 CAR-θετικών βιώσιμων T-κυττάρων. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη δόση, ανατρέξτε στο συνοδευτικό πιστοποιητικό αποδέσμευσης για έγχυση (RfIC).

Η διαθεσιμότητα του Breyanzi πρέπει να επιβεβαιώνεται πριν από την έναρξη του σχήματος λεμφολυτικής χημειοθεραπείας.

Οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογούνται κλινικά πριν από τη χορήγηση της λεμφολυτικής χημειοθεραπείας και του Breyanzi για να διασφαλίζεται ότι δεν υπάρχουν λόγοι καθυστέρησης της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Προθεραπεία (λεμφολυτική χημειοθεραπεία)

Θα πρέπει να χορηγείται ένα σχήμα λεμφολυτικής χημειοθεραπείας, αποτελούμενο από κυκλοφωσφαμίδη 300 mg/m2/ημέρα και φλουδαραβίνη 30 mg/m2/ημέρα, ενδοφλεβίως για τρεις ημέρες. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τη φλουδαραβίνη και την κυκλοφωσφαμίδη για πληροφορίες σχετικά με την προσαρμογή της δόσης σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας.

Το Breyanzi πρέπει να χορηγείται 2 έως 7 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της λεμφολυτικής χημειοθεραπείας.

Εάν υπάρχει καθυστέρηση μεγαλύτερη των 2 εβδομάδων μεταξύ της ολοκλήρωσης της λεμφολυτικής χημειοθεραπείας και της έγχυσης του Breyanzi, ο ασθενής θα πρέπει να υποβάλλεται ξανά σε λεμφολυτική χημειοθεραπεία πριν λάβει την έγχυση (βλ. παράγραφο 4.4).

Προθεραπευτική φαρμακευτική αγωγή

Συνιστάται η χορήγηση προθεραπευτικής φαρμακευτικής αγωγής με παρακεταμόλη και διφαινυδραμίνη (25-50 mg, ενδοφλεβίως ή από στόματος) ή άλλο H1-αντιισταμινικό εντός 30 έως 60 λεπτών πριν από την έγχυση του Breyanzi, προκειμένου να μειωθεί η πιθανότητα εμφάνισης μιας αντίδρασης κατά την έγχυση.

Η προφυλακτική χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών πρέπει να αποφεύγεται, καθώς ενδέχεται να παρεμποδίσει τη δράση του Breyanzi (βλ. παράγραφο 4.4).

Παρακολούθηση μετά την έγχυση

• Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται 2-3 φορές κατά την πρώτη εβδομάδα μετά την έγχυση για σημεία και συμπτώματα ενδεχόμενου CRS, νευρολογικά συμβάντα και άλλες τοξικότητες. Οι ιατροί θα πρέπει να εξετάζουν το ενδεχόμενο νοσηλείας κατά την πρώτη εμφάνιση σημείων ή συμπτωμάτων του CRS και/ή νευρολογικών συμβάντων.
• Η συχνότητα με την οποία θα πρέπει να διεξάγεται η παρακολούθηση μετά την πρώτη εβδομάδα επαφίεται στην κρίση του ιατρού και θα πρέπει να συνεχίζεται για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την έγχυση.
• Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες ώστε να παραμένουν κοντά σε εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την έγχυση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), τον ιό της ηπατίτιδας B (HBV) και τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV)

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με ενεργό λοίμωξη από HIV, HBV ή HCV.

Πρέπει να διεξάγεται έλεγχος για HIV, ενεργό HBV και ενεργό HCV πριν από τη συλλογή κυττάρων για την παρασκευή. Υλικό λευκαφαίρεσης από ασθενείς με ενεργό λοίμωξη από HIV ή HCV δεν θα γίνεται δεκτό για την παρασκευή (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 30 ml/λεπτό).

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Breyanzi σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.

Τρόπος χορήγησης

Το Breyanzi προορίζεται μόνο για ενδοφλέβια χρήση.

Προετοιμασία του Breyanzi

Πριν από την απόψυξη των φιαλιδίων, πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι η ταυτότητα του ασθενούς αντιστοιχεί στα μοναδικά στοιχεία ασθενούς που αναφέρονται στη συσκευασία αποστολής, στο εξωτερικό κουτί και στο πιστοποιητικό αποδέσμευσης για έγχυση (RfIC). Ο συνολικός αριθμός των φιαλιδίων που θα χορηγηθούν πρέπει επίσης να επιβεβαιώνεται με τις ειδικές πληροφορίες επισήμανσης για τον ασθενή στο πιστοποιητικό αποδέσμευσης για έγχυση (RfIC) (βλ. παράγραφο 4.4). Πρέπει να επικοινωνήσετε αμέσως με την εταιρεία, εάν υπάρχουν διαφορές μεταξύ των επισημάνσεων και των αναγνωριστικών στοιχείων ασθενούς.

Χορήγηση

• ΜΗ χρησιμοποιείτε φίλτρο λευκαφαίρεσης.
• Βεβαιωθείτε ότι η τοσιλιζουμάμπη ή κατάλληλες εναλλακτικές (στην απίθανη περίπτωση που η τοσιλιζουμάμπη δεν είναι διαθέσιμη λόγω έλλειψης που αναγράφεται στον κατάλογο ελλείψεων του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων) και ο εξοπλισμός έκτακτης ανάγκης είναι διαθέσιμα πριν από την έγχυση και κατά τη διάρκεια της περιόδου ανάκαμψης.
• Βεβαιωθείτε ότι η ταυτότητα του ασθενούς αντιστοιχεί στα αναγνωριστικά στοιχεία ασθενούς που αναγράφονται στην ετικέτα της σύριγγας η οποία περιλαμβάνεται στο αντίστοιχο πιστοποιητικό αποδέσμευσης για έγχυση (RfIC).
• Μόλις τα μέρη του Breyanzi αναρροφηθούν μέσα στις σύριγγες, προβείτε στη χορήγηση το συντομότερο δυνατό. Ο συνολικός χρόνος από τη στιγμή που το προϊόν θα βγει από την κατάψυξη φύλαξης έως τη στιγμή που θα χορηγηθεί στον ασθενή δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 2 ώρες.

Για λεπτομερείς οδηγίες σχετικά με την παρασκευή, τη χορήγηση, τα μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης και την απόρριψη του Breyanzi, βλ. παράγραφο 6.6

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι αντενδείξεις για τη λεμφολυτική χημειοθεραπεία.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Πρέπει να εφαρμόζονται οι απαιτήσεις ιχνηλασιμότητας των φαρμακευτικών προϊόντων προηγμένης θεραπείας με βάση τα κύτταρα. Προκειμένου να διασφαλιστεί η ιχνηλασιμότητα, το όνομα του προϊόντος, ο αριθμός παρτίδας και το όνομα του υπό θεραπεία ασθενούς πρέπει να τηρούνται για ένα διάστημα 30 ετών μετά την ημερομηνία λήξης του προϊόντος.

Αυτόλογη χρήση

Το Breyanzi προορίζεται αποκλειστικά για αυτόλογη χρήση και δεν πρέπει, σε καμία περίπτωση, να χορηγείται σε άλλους ασθενείς. Το Breyanzi δεν πρέπει να χορηγείται εάν οι πληροφορίες στις ετικέτες των προϊόντων και στο πιστοποιητικό αποδέσμευσης για έγχυση (RfIC) δεν αντιστοιχούν στην ταυτότητα του ασθενούς.

Λόγοι καθυστέρησης της θεραπείας

Λόγω των κινδύνων που συσχετίζονται με τη θεραπεία με Breyanzi, η έγχυση θα πρέπει να καθυστερεί εάν ένας ασθενής παρουσιάζει οποιαδήποτε από τις παρακάτω καταστάσεις:

• Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν έχουν αποδράμει (ιδιαίτερα πνευμονικά συμβάντα, καρδιακά συμβάντα ή υπόταση), συμπεριλαμβανομένων αυτών από προηγούμενες χημειοθεραπείες.
• Ενεργές μη ελεγχόμενες λοιμώξεις ή φλεγμονώδεις διαταραχές.
• Ενεργή νόσος μοσχεύματος κατά ξενιστή (GVHD).

Σε περίπτωση καθυστερημένης έγχυσης του Breyanzi, βλ. παράγραφο 4.2.

Δωρεά αίματος, οργάνων, ιστών και κυττάρων

Οι ασθενείς υπό θεραπεία με Breyanzi δεν πρέπει να γίνονται δότες αίματος, οργάνων, ιστών και κυττάρων για μεταμόσχευση.

Λέμφωμα κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ)

Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του Breyanzi σε ασθενείς με πρωτοπαθές λέμφωμα του ΚΝΣ. Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία από τη χρήση του Breyanzi για δευτεροπαθές λέμφωμα του ΚΝΣ (βλ. παράγραφο 5.1).

Προηγούμενη θεραπεία έναντι του CD19

Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με το Breyanzi σε ασθενείς που έχουν εκτεθεί σε προηγούμενη θεραπεία έναντι του CD19 (βλ. παράγραφο 5.1). Είναι διαθέσιμα περιορισμένα κλινικά δεδομένα για ασθενείς αρνητικούς στο CD19 που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Breyanzi. Οι ασθενείς με αρνητική κατάσταση ως προς το CD19, βάσει ανοσοϊστοχημικής εξέτασης, εξακολουθούν να μπορούν να έχουν έκφραση του CD19. Θα πρέπει να εξετάζονται οι δυνητικοί κίνδυνοι και τα δυνητικά οφέλη που συσχετίζονται με τη θεραπεία των αρνητικών στο CD19 ασθενών με Breyanzi.

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών

Μετά την έγχυση του Breyanzi μπορεί να παρουσιαστεί CRS, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων ή απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων. Για ασθενείς που είχαν λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας για λέμφωμα από μεγάλα B κύτταρα (LBCL), ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 4 ημέρες (εύρος: 1 έως 63 ημέρες, με το ανώτατο όριο λόγω εμφάνισης CRS, χωρίς πυρετό, να αναφέρεται σε έναν ασθενή). Για ασθενείς που είχαν λάβει δύο ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας για LBCL, ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 4 ημέρες (εύρος: 1 έως 14 ημέρες). Για ασθενείς που είχαν λάβει Breyanzi για FL, ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 6 ημέρες (εύρος: 1 έως 17 ημέρες). Για ασθενείς που είχαν λάβει Breyanzi για MCL, ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 4 ημέρες (εύρος: 1 έως 10 ημέρες). Λιγότεροι από τους μισούς από όλους τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Breyanzi εκδήλωσαν CRS σε κάποιον βαθμό (παράγραφος 4.8).

Σε κλινικές μελέτες, το υψηλό φορτίο όγκου πριν από την έγχυση του Breyanzi συσχετίστηκε με υψηλότερη επίπτωση του CRS.

Για τη διαχείριση του CRS μετά την έγχυση του Breyanzi, χρησιμοποιήθηκε τοσιλιζουμάμπη ή/και ένα κορτικοστεροειδές (βλ. παράγραφο 4.8).

Παρακολούθηση και διαχείριση του CRS

Το CRS θα πρέπει να αναγνωρίζεται με βάση την κλινική εικόνα. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται και να λαμβάνουν θεραπεία για άλλες αιτίες πυρετού, υποξίας και υπότασης.

Πριν από την έγχυση του Breyanzi πρέπει να υπάρχει διαθέσιμη στο κέντρο τουλάχιστον μία δόση τοσιλιζουμάμπης ανά ασθενή. Το κέντρο θεραπείας θα πρέπει να έχει πρόσβαση σε μία επιπλέον δόση τοσιλιζουμάμπης εντός 8 ωρών από κάθε προηγούμενη δόση. Στην απίθανη περίπτωση που η τοσιλιζουμάμπη δεν είναι διαθέσιμη λόγω έλλειψης που αναγράφεται στον κατάλογο ελλείψεων του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων, το κέντρο θεραπείας πρέπει να έχει πρόσβαση σε κατάλληλα εναλλακτικά μέτρα, αντί της τοσιλιζουμάμπης, για την αντιμετώπιση του CRS. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται 2-3 φορές κατά την πρώτη εβδομάδα μετά την έγχυση του Breyanzi στο εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας για σημεία και συμπτώματα του CRS. Η συχνότητα με την οποία θα πρέπει να διεξάγεται η παρακολούθηση μετά την πρώτη εβδομάδα επαφίεται στην κρίση του ιατρού και θα πρέπει να συνεχίζεται για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την έγχυση. Οι ασθενείς και οι φροντιστές θα πρέπει να ενημερώνονται για πιθανή καθυστέρηση στην εμφάνιση του CRS και να τους δίνεται η οδηγία να αναζητούν άμεση ιατρική φροντίδα εάν οι ασθενείς παρουσιάσουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα του CRS.

Με το πρώτο σημείο του CRS, θα πρέπει να ξεκινήσει υποστηρικτική αγωγή με τοσιλιζουμάμπη ή τοσιλιζουμάμπη και κορτικοστεροειδή όπως αναγράφεται στον Πίνακα 1. Το Breyanzi συνεχίζει να εκπτύσσεται μετά τη χορήγηση τοσιλιζουμάμπης και κορτικοστεροειδών (βλ. παράγραφο 5.2).

H καρδιακή και οργανική λειτουργία των ασθενών που παρουσιάζουν CRS θα πρέπει να παρακολουθείται στενά μέχρι την αποδρομή των συμπτωμάτων. Στην περίπτωση σοβαρού ή απειλητικού για τη ζωή CRS θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης σε επίπεδο μονάδας εντατικής θεραπείας και η υποστηρικτική θεραπεία.

Σε ασθενείς με σοβαρό ή ανθεκτικό CRS, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης για αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκύττωση/σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγων (HLH/MAS). Η θεραπεία της HLH/του MAS θα πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος.

Εάν πιθανολογείται συνυπάρχουσα νευρολογική τοξικότητα κατά τη διάρκεια του CRS, χορηγήστε:

• κορτικοστεροειδή σύμφωνα με την πιο επιθετική παρέμβαση βάσει του βαθμού του CRS και της νευρολογικής τοξικότητας στους Πίνακες 1 και 2
• τοσιλιζουμάμπη σύμφωνα με τον βαθμό του CRS στον Πίνακα 1
• αντιεπιληπτική φαρμακευτική αγωγή σύμφωνα με τον βαθμό νευρολογικής τοξικότητας στον Πίνακα 2.

Πίνακας 1. Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαβάθμιση και τη διαχείριση του CRS Βαθμός CRSα Τοσιλιζουμάμπη Κορτικοστεροειδήβ

Βαθμός 1 Εάν εμφανιστεί 72 ή Εάν εμφανιστεί 72 ή Πυρετός περισσότερες ώρες μετά την περισσότερες ώρες μετά την έγχυση, αντιμετωπίστε έγχυση, αντιμετωπίστε συμπτωματικά. συμπτωματικά.

Εάν εμφανιστεί σε λιγότερο Εάν εμφανιστεί σε λιγότερο από 72 ώρες μετά την έγχυση, από 72 ώρες μετά την έγχυση, εξετάστε το ενδεχόμενο εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης χορήγησης δεξαμεθαζόνης τοσιλιζουμάμπης 8 mg/kg IV 10 mg IV κάθε 24 ώρες. για 1 ώρα (να μην υπερβαίνει τα 800 mg). Βαθμός 2 Χορηγήστε Εάν εμφανιστούν 72 ή Τα συμπτώματα χρήζουν μέτριας τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg IV περισσότερες ώρες μετά την παρέμβασης και ανταποκρίνονται σε για 1 ώρα (να μην υπερβαίνει έγχυση, εξετάστε το αυτή. τα 800 mg). ενδεχόμενο χορήγησης δεξαμεθαζόνης 10 mg IV Πυρετός, ανάγκη για οξυγόνο κάθε 12-24 ώρες. μικρότερη από κλάσμα εισπνεόμενου οξυγόνου (FiO2) 40% ή υπόταση Εάν εμφανιστούν σε λιγότερο ανταποκρινόμενη στη χορήγηση από 72 ώρες μετά την έγχυση, υγρών ή στη χορήγηση χαμηλής χορηγήστε δεξαμεθαζόνη δόσης ενός αγγειοσυσπαστικού 10 mg IV κάθε 12-24 ώρες. φαρμάκου ή Βαθμού 2 οργανική Εάν δεν υπάρχει βελτίωση εντός 24 ωρών ή υπάρχει ταχεία τοξικότητα. εξέλιξη, επαναλάβετε τη χορήγηση τοσιλιζουμάμπης και κλιμακώστε τη δόση και τη συχνότητα της δεξαμεθαζόνης (10-20 mg IV κάθε 6 έως 12 ώρες).

Εάν δεν υπάρχει βελτίωση ή υπάρχει συνεχής ταχεία εξέλιξη, μεγιστοποιήστε τη δεξαμεθαζόνη, μεταβείτε σε μεθυλπρεδνιζολόνη υψηλής δόσης, 2 mg/kg, εάν απαιτείται. Μετά από 2 δόσεις τοσιλιζουμάμπης, εξετάστε το ενδεχόμενο χρήσης εναλλακτικών ανοσοκατασταλτικών. Μην υπερβαίνετε τις 3 δόσεις τοσιλιζουμάμπης σε διάστημα 24 ωρών ή τις 4 δόσεις συνολικά. Βαθμός 3 Σύμφωνα με τον Βαθμό 2. Χορηγήστε δεξαμεθαζόνη Τα συμπτώματα χρήζουν επιθετικής 10 mg IV κάθε 12 ώρες. παρέμβασης και ανταποκρίνονται σε Εάν δεν υπάρχει βελτίωση εντός 24 ωρών ή υπάρχει ταχεία αυτή. εξέλιξη του CRS, κλιμακώστε τη χρήση τοσιλιζουμάμπης και κορτικοστεροειδών, όπως για τον Βαθμό 2. Πυρετός, ανάγκη για οξυγόνο μεγαλύτερη από ή ίση με FiO2 40% ή υπόταση που χρήζει χορήγησης υψηλής δόσης ή πολλαπλών αγγειοσυσπαστικών φαρμάκων ή Βαθμού 3 οργανική τοξικότητα ή Βαθμού 4 τρανσαμινίτιδα. Βαθμός 4 Σύμφωνα με τον Βαθμό 2. Χορηγήστε Απειλητικά για τη ζωή συμπτώματα. δεξαμεθαζόνη 20 mg IV κάθε 6 ώρες. Ανάγκη για αναπνευστική υποστήριξη Εάν δεν υπάρχει βελτίωση εντός 24 ωρών ή υπάρχει ταχεία ή συνεχή φλεβο-φλεβική εξέλιξη του CRS, κλιμακώστε τη χρήση τοσιλιζουμάμπης και αιμοκάθαρση ή Βαθμού 4 οργανική κορτικοστεροειδών, όπως για τον Βαθμό 2. τοξικότητα (εκτός από τρανσαμινίτιδα). α Lee et al, 2014. β Εάν γίνει έναρξη κορτικοστεροειδών, συνεχίστε τη χορήγηση για τουλάχιστον 3 δόσεις ή έως την πλήρη αποδρομή των συμπτωμάτων και εξετάστε τη σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών.

Νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Νευρολογικές τοξικότητες, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου νευροτοξικότητας σχετιζόμενoυ με ανοσοδραστικά κύτταρα (ICANS), οι οποίες μπορεί να είναι θανατηφόρες ή απειλητικές για τη ζωή, παρουσιάστηκαν μετά τη θεραπεία με Breyanzi, καθώς και ταυτόχρονα με το CRS, μετά την αποδρομή του CRS ή απουσία του CRS. Για ασθενείς που είχαν λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας για LBCL, ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάντος ήταν 8 ημέρες (εύρος: 1 έως 63 ημέρες), για ασθενείς που είχαν λάβει δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας για LBCL, ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάντος ήταν 9 ημέρες (εύρος: 1 έως 66 ημέρες), για ασθενείς που είχαν λάβει Breyanzi για FL, ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάντος ήταν 8 ημέρες (εύρος: 4 έως 16 ημέρες) και για ασθενείς που είχαν λάβει Breyanzi για MCL, ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάντος ήταν 8 ημέρες (εύρος: 1 έως 25 ημέρες). Τα πιο συχνά νευρολογικά συμπτώματα περιλάμβαναν εγκεφαλοπάθεια, τρόμο, αφασία, παραλήρημα, ζάλη και κεφαλαλγία (βλ. παράγραφο 4.8).

Παρακολούθηση και διαχείριση των νευρολογικών τοξικοτήτων

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται 2-3 φορές κατά την πρώτη εβδομάδα μετά την έγχυση, στο εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας για σημεία και συμπτώματα νευρολογικών τοξικοτήτων. Η συχνότητα με την οποία θα πρέπει να διεξάγεται η παρακολούθηση μετά την πρώτη εβδομάδα επαφίεται στην κρίση του ιατρού και θα πρέπει να συνεχίζεται για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την έγχυση. Οι ασθενείς και οι φροντιστές θα πρέπει να ενημερώνονται για πιθανή καθυστέρηση στην εμφάνιση νευρολογικών τοξικοτήτων και να τους δίνεται η οδηγία να αναζητούν άμεση ιατρική φροντίδα εάν οι ασθενείς παρουσιάσουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα νευρολογικών τοξικοτήτων.

Εάν πιθανολογείται νευρολογική τοξικότητα, η διαχείρισή της πρέπει να γίνει σύμφωνα με τις συστάσεις του Πίνακα 2. Άλλες αιτίες νευρολογικών συμπτωμάτων πρέπει να αποκλειστούν, συμπεριλαμβανομένων των αγγειακών συμβάντων. Για σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή νευρολογικές τοξικότητες θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική θεραπεία εντατικής φροντίδας.

Εάν πιθανολογείται συνυπάρχον CRS κατά τη διάρκεια της νευρολογικής τοξικότητας, χορηγήστε:

• Κορτικοστεροειδή σύμφωνα με την πιο επιθετική παρέμβαση βάσει του βαθμού του CRS και της νευρολογικής τοξικότητας στους Πίνακες 1 και 2
• Τοσιλιζουμάμπη σύμφωνα με τον βαθμό του CRS στον Πίνακα 1
• Αντιεπιληπτική φαρμακευτική αγωγή σύμφωνα με τον βαθμό νευρολογικής τοξικότητας στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2. Κατευθυντήριες οδηγίες διαβάθμισης και διαχείρισης της νευρολογικής

ΗΕΓ = Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα, ICE = Αξιολόγηση της Σχετιζόμενης με Ανοσοδραστικά Κύτταρα Εγκεφαλοπάθειας, ICP = ενδοκρανιακή πίεση. *Διαβάθμιση κατά CTCAE του NCI ή ASTCT/ICANS α Η διαχείριση καθορίζεται από το πιο σοβαρό συμβάν που δεν μπορεί να αποδοθεί σε άλλο αίτιο. β Εάν ο ασθενής είναι αφυπνίσιμος και ικανός να υποβληθεί σε αξιολόγηση ICE, αξιολογήστε τις εξής παραμέτρους: Προσανατολισμός (όσον αφορά το έτος, τον μήνα, την πόλη, το νοσοκομείο = 4 βαθμοί), Κατονομασία (κατονομασία 3 αντικειμένων, π.χ., υπόδειξη ρολογιού, στυλό, κουμπιού = 3 βαθμοί), Εκτέλεση εντολών (π.χ., «Δείξτε μου δύο δάχτυλα» ή «Κλείστε τα μάτια και βγάλτε έξω τη γλώσσα σας» = 1 βαθμός), Γράψιμο (ικανότητα να γράψει μια τυπική πρόταση = 1 βαθμός) και Προσοχή (μέτρηση από το 100 προς τα κάτω ανά δέκα = 1 βαθμός). Εάν ο ασθενής είναι μη αφυπνίσιμος και μη ικανός να υποβληθεί σε αξιολόγηση ICE (ICANS Βαθμού 4) = 0 βαθμοί. γ Μη αποδιδόμενο σε άλλο αίτιο.

Λοιμώξεις και εμπύρετη ουδετεροπενία

Το Breyanzi δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με κλινικά σημαντική ενεργή λοίμωξη ή φλεγμονώδη διαταραχή. Μετά από την λήψη αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος έχουν παρουσιαστεί σε ασθενείς σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των απειλητικών για τη ζωή ή των θανατηφόρων λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης πριν και μετά τη χορήγηση και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα. Θα πρέπει να χορηγείται προφυλακτική αντιμικροβιακή αγωγή σύμφωνα με τις πρότυπες κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος.

Mετά τη θεραπεία με Breyanzi έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς εμπύρετη ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.8) και ενδέχεται να συνυπάρχει με το CRS. Στην περίπτωση εμπύρετης ουδετεροπενίας, η λοίμωξη θα πρέπει να αξιολογείται και να αντιμετωπίζεται με αντιβιοτικά ευρέος φάσματος, υγρά και άλλη υποστηρικτική φροντίδα, όπως ενδείκνυται ιατρικά.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το Breyanzi μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών/θανατηφόρων λοιμώξεων από την COVID-19. Θα πρέπει να δίνονται στους ασθενείς συμβουλές σχετικά με τη σημασία των μέτρων πρόληψης.

Επανενεργοποίηση ιού

Σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, μπορεί να παρουσιαστεί επανενεργοποίηση ιού (π.χ. του HBV, του ανθρώπινου ερπητοϊού τύπου 6 [HHV-6] και του ιού John Cunningham [JC]).

Οι εκδηλώσεις της επανενεργοποίησης ιού μπορεί να περιπλέξουν και να καθυστερήσουν τη διάγνωση και την κατάλληλη θεραπεία των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τα CAR T-κύτταρα. Θα πρέπει να πραγματοποιούνται κατάλληλες διαγνωστικές αξιολογήσεις προκειμένου οι εκδηλώσεις αυτές να διακρίνονται από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τα CAR T-κύτταρα.

Σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που στοχεύουν τα Β-κύτταρα μπορεί να εμφανιστεί επανενεργοποίηση του HBV, η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις οδηγεί σε κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια και θάνατο. Για ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό HBV, συνιστάται προφυλακτική αντιιική κατασταλτική θεραπεία για την αποφυγή επανενεργοποίησης του HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Breyanzi και μετά από αυτήν (βλ. παράγραφο 5.1).

Επανενεργοποίηση του ιού JC, που οδηγεί σε προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML), έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Breyanzi, οι οποίοι είχαν λάβει επίσης προηγούμενη θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα. Έχουν αναφερθεί περιστατικά με θανατηφόρα έκβαση.

Ορολογικοί έλεγχοι

Πρέπει να πραγματοποιηθεί έλεγχος για HBV, HCV και HIV πριν από τη συλλογή των κυττάρων για παρασκευή (βλ. παράγραφο 4.2).

Παρατεταμένες κυτταροπενίες

Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν κυτταροπενίες για αρκετές εβδομάδες μετά τη λεμφολυτική χημειοθεραπεία και τη θεραπεία με Breyanzi (βλ. παράγραφο 4.8). Οι αριθμοί των αιμοκυττάρων θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν και μετά τη χορήγηση του Breyanzi. Οι παρατεταμένες κυτταροπενίες θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Υπογαμμασφαιριναιμία

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το Breyanzi μπορεί να εκδηλώσουν Β κυτταρική απλασία που οδηγεί σε υπογαμμασφαιριναιμία. Υπογαμμασφαιριναιμία έχει παρατηρηθεί πολύ συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το Breyanzi (βλ. παράγραφο 4.8). Μετά τη θεραπεία τα επίπεδα ανοσοσφαιρίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες, συμπεριλαμβανομένων προφυλάξεων από λοιμώξεις, προφυλακτικής χορήγησης αντιβιοτικών ή/και θεραπείας υποκατάστασης ανοσοσφαιρίνης.

Δευτεροπαθείς κακοήθειες μεταξύ άλλων με προέλευση από τα Τ κύτταρα

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το Breyanzi ενδέχεται να αναπτύξουν δευτεροπαθείς κακοήθειες. Έχουν υπάρξει αναφορές για κακοήθειες με προέλευση από τα Τ κύτταρα μετά από θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών με CAR Τ-κύτταρα έναντι του BCMA ή του CD19, μεταξύ άλλων και με το Breyanzi. Κακοήθειες Τ-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των CAR-θετικών κακοηθειών, έχουν αναφερθεί εντός εβδομάδων και έως και αρκετά έτη μετά τη χορήγηση θεραπείας με CAR Τ-κύτταρα έναντι του BCMA ή του CD19. Υπήρξαν περιστατικά με θανατηφόρα έκβαση. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται εφ’ όρου ζωής για δευτεροπαθείς κακοήθειες. Σε περίπτωση που παρουσιαστεί δευτεροπαθής κακοήθεια με προέλευση από τα Τ κύτταρα, θα πρέπει να επικοινωνήσετε με την εταιρεία για να λάβετε οδηγίες σχετικά με τη συλλογή δειγμάτων όγκου προς εξέταση.

Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)

TLS μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπείες με CAR T. Για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης TLS, οι ασθενείς με αυξημένο ουρικό οξύ ή υψηλό φορτίο όγκου θα πρέπει να λαμβάνουν αλλοπουρινόλη ή εναλλακτική προφυλακτική αγωγή πριν από την έγχυση του Breyanzi. Τα σημεία και συμπτώματα του TLS θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Με την έγχυση του Breyanzi ενδέχεται να εμφανιστούν αλλεργικές αντιδράσεις. Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, ενδέχεται να οφείλονται στο διμεθυλοσουλφοξείδιο.

Μετάδοση λοιμογόνου παράγοντα

Παρόλο που το Breyanzi ελέγχεται για στειρότητα και μυκόπλασμα, υπάρχει κίνδυνος μετάδοσης λοιμογόνων παραγόντων. Ως εκ τούτου, οι επαγγελματίες υγείας που χορηγούν Breyanzi πρέπει να παρακολουθούν τους ασθενείς για σημεία και συμπτώματα λοιμώξεων μετά τη θεραπεία και να λαμβάνουν κατάλληλη θεραπεία, εάν χρειαστεί.

Παρεμβολή σε ιολογικούς ελέγχους

Λόγω των περιορισμένων και μικρών τμημάτων πανομοιότυπων γενετικών πληροφοριών μεταξύ του λεντιικού φορέα που χρησιμοποιείται για τη δημιουργία του Breyanzi και του HIV, ορισμένες δοκιμασίες ανίχνευσης νουκλεϊκού οξέος HIV (NAT) ενδέχεται να δώσουν ψευδώς θετικό αποτέλεσμα.

Προηγούμενη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (GVHD)

Δεν συνιστάται να λαμβάνουν τη θεραπεία ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων και υποφέρουν από ενεργό οξεία ή χρόνια GVHD, λόγω του δυνητικού κινδύνου επιδείνωσης της GVHD από το Breyanzi.

Μακροχρόνια παρακολούθηση

Οι ασθενείς αναμένεται να εγγραφούν σε μητρώο και θα παρακολουθούνται στο μητρώο αυτό για την καλύτερη κατανόηση της μακροπρόθεσμης ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του Breyanzi.

Έκδοχα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 12,5 mg νατρίου ανά φιαλίδιο που ισοδυναμεί με 0,6% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής για έναν ενήλικα.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,2 mmol (ή 6,5 mg) καλίου ανά φιαλίδιο. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία ή ασθενείς σε δίαιτα ελεγχόμενου καλίου.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων στον άνθρωπο.

Μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του EGFR)

Η μακροχρόνια παραμονή των CAR T-κυττάρων μπορεί να επηρεαστεί από την επακόλουθη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων έναντι του EGFR, ωστόσο υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την κλινική χρήση των μονοκλωνικών αντισωμάτων έναντι του EGFR σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το Breyanzi.

Εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με Breyanzi δεν έχει μελετηθεί. Ως προληπτικό μέτρο, ο εμβολιασμός με εμβόλια ζώντων ιών δεν συνιστάται για τουλάχιστον 6 εβδομάδες πριν από την έναρξη της λεμφολυτικής χημειοθεραπείας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Breyanzi και μέχρι την ανοσολογική αποκατάσταση μετά τη θεραπεία.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Η κατάσταση των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία ως προς την εγκυμοσύνη θα πρέπει να εξακριβώνεται με τεστ εγκυμοσύνης πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Breyanzi.

Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τη φλουδαραβίνη και την κυκλοφωσφαμίδη για πληροφορίες σχετικά με την ανάγκη χρήσης αποτελεσματικής αντισύλληψης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε λεμφολυτική χημειοθεραπεία.

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα έκθεσης για τη διατύπωση σύστασης ως προς τη διάρκεια χρήσης της αντισύλληψης μετά τη θεραπεία με Breyanzi.

Κύηση

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του lisocabtagene maraleucel σε εγκύους γυναίκες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγικής και αναπτυξιακής τοξικότητας σε ζώα για να αξιολογηθεί αν είναι επιβλαβές για το έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα (βλ. παράγραφο 5.3).

Δεν είναι γνωστό εάν το lisocabtagene maraleucel έχει τη δυνατότητα να μεταφερθεί στο έμβρυο. Με βάση τον μηχανισμό δράσης, εάν τα διαμολυσμένα κύτταρα διέλθουν από τον πλακούντα, μπορεί να προκαλέσουν εμβρυϊκή τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της λεμφοπενίας Β-κυττάρων. Συνεπώς, το Breyanzi δεν συνιστάται σε έγκυες γυναίκες ή γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης. Οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο. Το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης μετά τη θεραπεία με το Breyanzi θα πρέπει να συζητηθεί με τον θεράποντα ιατρό.

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης των επιπέδων ανοσοσφαιρίνης και Β-κυττάρων σε νεογέννητα βρέφη μητέρων που έλαβαν τη θεραπεία.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το lisocabtagene maraleucel απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα ή μεταφέρεται στο θηλάζον παιδί. Οι γυναίκες που θηλάζουν θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το θηλάζον παιδί.

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με την επίδραση του lisocabtagene maraleucel στη γονιμότητα.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Breyanzi ενδέχεται να έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Λόγω του ενδεχομένου εμφάνισης νευρολογικών συμβάντων με το Breyanzi, συμπεριλαμβανομένης της μεταβολής της νοητικής κατάστασης ή των επιληπτικών κρίσεων, οι ασθενείς που λαμβάνουν Breyanzi θα πρέπει να απέχουν από την οδήγηση ή τον χειρισμό βαρέων ή δυνητικά επικίνδυνων μηχανημάτων για τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά την έγχυση του Breyanzi ή περισσότερο κατά τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

LBCL

Ασθενείς που είχαν λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας για LBCL

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται σε αυτήν την παράγραφο χαρακτηρίστηκαν σε 177 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε έγχυση με Breyanzi από τις 3 συγκεντρωτικές μελέτες TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006] και TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, Κοόρτη 2].

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού ήταν ουδετεροπενία (71%), αναιμία (45%), CRS (45%) και θρομβοπενία (43%).

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν CRS (12%), ουδετεροπενία (3%), βακτηριακές λοιμώδεις διαταραχές (3%), λοίμωξη από μη προσδιορισμένο παθογόνο (3%), θρομβοπενία (2%), εμπύρετη ουδετεροπενία (2%), πυρεξία (2%), αφασία (2%), κεφαλαλγία (2%), συγχυτική κατάσταση (2%), πνευμονική εμβολή (2%), αναιμία (1%), αιμορραγία ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα (1%) και τρόμος (1%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου περιλάμβαναν ουδετεροπενία (68%), θρομβοπενία (33%), αναιμία (31%), λεμφοπενία (17%), λευκοπενία (17%), εμπύρετη ουδετεροπενία (5%) και βακτηριακές λοιμώξεις (5%).

Ασθενείς που είχαν λάβει δύο ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας για LBCL

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται σε αυτήν την παράγραφο χαρακτηρίστηκαν σε 384 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε έγχυση με Breyanzi από 4 συγκεντρωτικές μελέτες (TRANSCEND [017001], TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, Κοόρτη 1, 3 και 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002] και OUTREACH [017007].

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού ήταν ουδετεροπενία (68%), αναιμία (45%), CRS (38%), κόπωση (37%) και θρομβοπενία (36%).

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν CRS (18%), λοίμωξη από μη προσδιορισμένο παθογόνο (6%), πυρεξία (4%), εγκεφαλοπάθεια (4%), εμπύρετη ουδετεροπενία (4%), ουδετεροπενία (3%), θρομβοπενία (3%), αφασία (3%), βακτηριακές λοιμώδεις διαταραχές (3%), τρόμος (3%), συγχυτική κατάσταση (3%), αναιμία (2%) και υπόταση (2%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου περιλάμβαναν ουδετεροπενία (64%), αναιμία (34%), θρομβοπενία (29%), λευκοπενία (25%), λεμφοπενία (9%), λοίμωξη από μη προσδιορισμένο παθογόνο (8%) και εμπύρετη ουδετεροπενία (8%).

FL

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται σε αυτήν την παράγραφο χαρακτηρίστηκαν σε 130 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε έγχυση με Breyanzi από τη μελέτη TRANSCEND-FL (FOL-001).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού ήταν ουδετεροπενία (68%), CRS (58%), αναιμία (40%), κεφαλαλγία (29%), θρομβοπενία (29%) και δυσκοιλιότητα (21%).

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν CRS (9%), αφασία (4%), εμπύρετη ουδετεροπενία (3%), πυρεξία (2%) και τρόμος (2%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου περιλάμβαναν ουδετεροπενία (61%), λευκοπενία (12%), λεμφοπενία (12%), θρομβοπενία (12%) και αναιμία (10%).

MCL

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται σε αυτήν την παράγραφο χαρακτηρίστηκαν σε 88 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε έγχυση με Breyanzi από τη μελέτη TRANSCEND-Κοόρτη MCL [017001].

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού ήταν CRS (61%), ουδετεροπενία (59%), αναιμία (44%), κόπωση (35%), θρομβοπενία (30%) και κεφαλαλγία (23%).

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν CRS (24%), συγχυτική κατάσταση (6%), πυρεξία (3%), μεταβολές της νοητικής κατάστασης (2%), εγκεφαλοπάθεια (2%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού (2%) και υπεζωκοτική συλλογή (2%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου περιλάμβαναν ουδετεροπενία (56%), αναιμία (38%), θρομβοπενία (25%), υποφωσφαταιμία (9%) και λευκοπενία (7%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 7 μελέτες (TRANSCEND [017001], συμπεριλαμβανομένων των Κοόρτεων LBCL και MCL, TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, Κοόρτη 1, 2, 3 και 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002], OUTREACH [017007], TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006] και TRANSCEND-FL [JCAR017-FOL-001]), σε 779 ενήλικες ασθενείς και από αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά οι οποίοι έλαβαν μία δόση lisocabtagene maraleucel. Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών από κλινικές μελέτες βασίζονται στις συχνότητες των ανεπιθύμητων συμβάντων οποιασδήποτε αιτιολογίας, όπου ένα ποσοστό των συμβάντων για μια ανεπιθύμητη ενέργεια ενδέχεται να έχει άλλα αίτια.

Οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται παρακάτω. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα βάσει του MedDRA και ανά συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

* Το συμβάν δεν καταγράφηκε συστηματικά στις κλινικές δοκιμές. α Οι λοιμώξεις και παρασιτώσεις είναι ομαδοποιημένες ανά όρο ομάδας υψηλού επιπέδου κατά MedDRA. β Το παραλήρημα περιλαμβάνει διέγερση, παραλήρημα, παραληρητική ιδέα, αποπροσανατολισμό, ψευδαίσθηση, ψευδαίσθηση οπτική, ευερεθιστότητα, ανησυχία. γ Η κεφαλαλγία περιλαμβάνει κεφαλαλγία, ημικρανία, οφθαλμική ημικρανία, κεφαλαλγία από παραρρινοκολπίτιδα. δ Η εγκεφαλοπάθεια περιλαμβάνει αμνησία, νοητική διαταραχή, συγχυτική κατάσταση, διαταραχή αποπροσωποποίησης/αποπραγματοποίησης, επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης, διαταραχή στην προσοχή, εγκεφαλοπάθεια, επίπεδο συναίσθημα, λήθαργο, λευκοεγκεφαλοπάθεια, απώλεια συνείδησης, επηρεασμένη μνήμη, επηρεασμένη διανοητική κατάσταση, μεταβολές της νοητικής κατάστασης, παράνοια, υπνηλία, εμβροντησία. ε Η ζάλη περιλαμβάνει ζάλη, ορθοστατική ζάλη, προσυγκοπή, συγκοπή. στ Ο τρόμος περιλαμβάνει ιδιοπαθή τρόμο, τρόμο κατά τις εκούσιες κινήσεις, τρόμο σε ηρεμία, τρόμο. ζ Η αφασία περιλαμβάνει αφασία, αποδιοργανωμένο λόγο, δυσαρθρία, δυσφωνία, βραδύ λόγο, διαταραχή της ομιλίας. η Η περιφερική νευροπάθεια περιλαμβάνει απομυελινωτική πολυνευροπάθεια, υπεραισθησία, υπαισθησία, ελάττωση αντανακλαστικών, απώλεια ιδιοδεκτικότητας, νευροπάθεια περιφερική, παραισθησία, περιφερική κινητική νευροπάθεια, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, απώλεια αισθητικότητας, σύνδρομο του καρπιαίου σωλήνα. θ Η οπτική διαταραχή περιλαμβάνει τύφλωση, τύφλωση μονόπλευρη, βλεμματική παράλυση, μυδρίαση, νυσταγμό, όραση θαμπή, έλλειμμα στα οπτικά πεδία, οπτική δυσλειτουργία. ι Η αταξία περιλαμβάνει αταξία, διαταραχή βάδισης. ια Η διαταραχή της γεύσης περιλαμβάνει δυσγευσία, διαταραχή της γεύσης. ιβ Το παρεγκεφαλιδικό σύνδρομο περιλαμβάνει διαταραχή ισορροπίας, δυσδιαδοχοκινησία, δυσκινησία, δυσμετρία, μείωση συντονισμού χεριού-ματιού. ιγ Η διαταραχή των αγγείων του εγκεφάλου περιλαμβάνει εγκεφαλικό έμφρακτο, θρόμβωση εγκεφαλικού φλεβικού κόλπου, εμβολικό εγκεφαλικό έμφρακτο, αιμορραγία ενδοκρανιακή, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο. ιδ Η επιληπτική κρίση περιλαμβάνει επιληπτική κρίση, επιληπτική κατάσταση (status epilepticus). ιε Η πάρεση περιλαμβάνει παράλυση προσώπου, πάρεση προσώπου, παράλυση φωνητικών χορδών. ιστ Η αρρυθμία περιλαμβάνει αρρυθμία, κολπική μαρμαρυγή, κολποκοιλιακό αποκλεισμό πλήρη, κολποκοιλιακό αποκλεισμό δευτέρου βαθμού, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, έκτακτες συστολές, έκτακτες κοιλιακές συστολές, κοιλιακή ταχυκαρδία. ιζ Η θρόμβωση περιλαμβάνει εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, εμβολή, πνευμονική εμβολή, θρόμβωση, θρόμβωση κοίλης φλέβας, φλεβική θρόμβωση, φλεβική θρόμβωση άκρου. ιη Η δύσπνοια περιλαμβάνει οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, δύσπνοια, δύσπνοια μετά κόπωση, αναπνευστική ανεπάρκεια. ιθ Η αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα περιλαμβάνει γαστρορραγία, αιμορραγία γαστρικού έλκους, αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα, αιματοχεσία, αιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα, μέλαινα, αιμορραγία του ορθού, αιμορραγία ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα. κ Η οξεία νεφρική βλάβη περιλαμβάνει οξεία νεφρική βλάβη, κρεατινίνη αίματος αυξημένη, ρυθμό σπειραματικής διήθησης μειωμένο, νεφρική ανεπάρκεια, νεφρική δυσλειτουργία, νεφρική κάκωση. κα Το οίδημα περιλαμβάνει οίδημα προσώπου, γενικευμένο οίδημα, εντοπισμένο οίδημα, οίδημα, οίδημα γεννητικών οργάνων, περιφερικό οίδημα, περιφερική διόγκωση, οίδημα οσχέου, διόγκωση, διόγκωση προσώπου. κβ Η υπογαμμασφαιριναιμία περιλαμβάνει μειωμένη ανοσοσφαιρίνη A αίματος, μειωμένη ανοσοσφαιρίνη G αίματος, μειωμένη ανοσοσφαιρίνη M αίματος, υπογαμμασφαιριναιμία, μειωμένες ανοσοσφαιρίνες. κγ Η υποϊνωδογοναιμία περιλαμβάνει μειωμένο ινωδογόνο αίματος, υποϊνωδογοναιμία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών

Για ασθενείς που είχαν λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας για LBCL, CRS παρουσιάστηκε στο 45% των ασθενών, 1% εκ των οποίων εμφάνισε CRS Βαθμού 3. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 4 ημέρες (εύρος: 1 έως 63 ημέρες, με το ανώτατο όριο λόγω εμφάνισης CRS, χωρίς πυρετό, να αναφέρεται σε έναν ασθενή) και η διάμεση διάρκεια του CRS ήταν 4 ημέρες (εύρος: 1 έως 16 ημέρες).

Οι πιο συχνές εκδηλώσεις του CRS περιλάμβαναν πυρεξία (44%), υπόταση (12%), ρίγη (5%), υποξία (5%), ταχυκαρδία (4%), κεφαλαλγία (3%) και κόπωση (2%).

Σε κλινικές μελέτες του LBCL, 42 από 177 (24%) ασθενείς έλαβαν για το CRS τοσιλιζουμάμπη ή/και ένα κορτικοστεροειδές μετά την έγχυση του Breyanzi. Δεκαοκτώ (10%) ασθενείς έλαβαν μόνο τοσιλιζουμάμπη, 24 (14%) ασθενείς έλαβαν τοσιλιζουμάμπη και ένα κορτικοστεροειδές και κανένας ασθενής δεν έλαβε μόνο κορτικοστεροειδή.

Για ασθενείς που είχαν λάβει δύο ή περισσότερες γραμμές για LBCL, CRS παρουσιάστηκε στο 38% των ασθενών, 2% εκ των οποίων εμφάνισαν CRS Βαθμού 3 ή 4 (σοβαρό ή απειλητικό για τη ζωή). Μεταξύ των ασθενών που απεβίωσαν μετά τη λήψη του Breyanzi, 4 είχαν συνεχιζόμενα συμβάντα CRS τη στιγμή του θανάτου. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 4 ημέρες (εύρος: 1 έως 14 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια ήταν 5 ημέρες (εύρος: 1 έως 17 ημέρες).

Οι πιο συχνές εκδηλώσεις του CRS περιλάμβαναν πυρεξία (38%), υπόταση (18%), ταχυκαρδία (13%), ρίγη (9%) και υποξία (8%).

Σε κλινικές μελέτες του LBCL, 74 από 384 (19%) ασθενείς έλαβαν για το CRS τοσιλιζουμάμπη ή/και ένα κορτικοστεροειδές μετά την έγχυση του Breyanzi. Τριάντα επτά (10%) ασθενείς έλαβαν τοσιλιζουμάμπη μόνο, 29 (8%) έλαβαν τοσιλιζουμάμπη και ένα κορτικοστεροειδές και 8 (2%) έλαβαν κορτικοστεροειδή μόνο.

Για ασθενείς που είχαν λάβει Breyanzi για FL, CRS παρουσιάστηκε στο 58% των ασθενών, 0,8% εκ των οποίων εμφάνισε CRS Βαθμού 3. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 6 ημέρες (εύρος: 1 έως 17 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια του CRS ήταν 3 ημέρες (εύρος: 1 έως 10 ημέρες).

Οι πιο συχνές εκδηλώσεις του CRS περιλάμβαναν πυρεξία (57%), υπόταση (14%), ρίγη (4%), υποξία (2%) και ταχυκαρδία (0,8%).

Στην κλινική μελέτη για το FL, 33 από 130 (25%) ασθενείς έλαβαν για το CRS τοσιλιζουμάμπη ή/και ένα κορτικοστεροειδές μετά την έγχυση του Breyanzi. Δεκαοκτώ (14%) ασθενείς έλαβαν μόνο τοσιλιζουμάμπη, 15 (12%) έλαβαν τοσιλιζουμάμπη και ένα κορτικοστεροειδές και κανένας ασθενής δεν έλαβε μόνο κορτικοστεροειδή. Για κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης, βλ. παράγραφο 4.4.

Για ασθενείς που είχαν λάβει Breyanzi για MCL, CRS παρουσιάστηκε στο 61% των ασθενών, 1% εκ των οποίων εμφάνισε CRS Βαθμού 3 ή 4. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 4 ημέρες (εύρος: 1 έως 10 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια του CRS ήταν 4 ημέρες (εύρος: 1 έως 14 ημέρες).

Οι πιο συχνές εκδηλώσεις του CRS περιλάμβαναν πυρεξία (60%), υπόταση (22%), υποξία (11%), ταχυκαρδία (10%), ρίγη (8%), κεφαλαλγία (8%), ναυτία (3%) και δύσπνοια (2%).

Στην Κοόρτη TRANSCEND-MCL, 24 από 88 (27%) ασθενείς έλαβαν τοσιλιζουμάμπη ή/και ένα κορτικοστεροειδές για CRS μετά την έγχυση του Breyanzi. 15 (17%) ασθενείς έλαβαν μόνο τοσιλιζουμάμπη, 8 (9%) έλαβαν τοσιλιζουμάμπη και ένα κορτικοστεροειδές και 1 (1%) ασθενής έλαβε μόνο κορτικοστεροειδή.

Για κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης, βλ. παράγραφο 4.4.

Νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Για ασθενείς που είχαν λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας για LBCL, νευρολογικές τοξικότητες σχετιζόμενες με τα CAR Τ-κύτταρα, οι οποίες αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή, παρουσιάστηκαν στο 18% των ασθενών που έλαβαν Breyanzi, συμπεριλαμβανομένου Βαθμού 3 στο 5% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάντος ήταν 8 ημέρες (εύρος: 1 έως 63 ημέρες). Το 84% όλων των νευρολογικών τοξικοτήτων παρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια 2 εβδομάδων μετά την έγχυση του Breyanzi. Η διάμεση διάρκεια των νευρολογικών τοξικοτήτων ήταν 6 ημέρες (εύρος: 1 έως 89 ημέρες).

Οι πιο συχνές νευρολογικές τοξικότητες περιλάμβαναν εγκεφαλοπάθεια (10%), τρόμο (8%), αφασία (5%), ζάλη (2%) και κεφαλαλγία (1%).

Για ασθενείς που είχαν λάβει δύο ή προηγούμενες γραμμές θεραπείας για LBCL, νευρολογικές τοξικότητες σχετιζόμενες με τα CAR Τ-κύτταρα, οι οποίες αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή, παρουσιάστηκαν στο 26% των ασθενών που έλαβαν Breyanzi, συμπεριλαμβανομένου Βαθμού 3 ή 4 στο 10% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάντος ήταν 9 ημέρες (εύρος: 1 έως 66 ημέρες). Το 83% όλων των νευρολογικών τοξικοτήτων παρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια 2 εβδομάδων μετά την έγχυση του Breyanzi. Η διάμεση διάρκεια των νευρολογικών τοξικοτήτων ήταν 10 ημέρες (εύρος: 1 έως 84 ημέρες).

Οι πιο συχνές νευρολογικές τοξικότητες περιλάμβαναν εγκεφαλοπάθεια (18%), τρόμο (9%), αφασία (8%), παραλήρημα (7%), κεφαλαλγία (4%), αταξία (3%) και ζάλη (3%). Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Breyanzi έχουν επίσης παρουσιαστεί επιληπτικές κρίσεις (2%) και εγκεφαλικό οίδημα (0,3%).

Για ασθενείς που είχαν λάβει Breyanzi για FL, νευρολογικές τοξικότητες σχετιζόμενες με τα CAR Τ-κύτταρα, οι οποίες αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή, παρουσιάστηκαν στο 16% των ασθενών που έλαβαν Breyanzi, συμπεριλαμβανομένου Βαθμού 3 στο 3% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάντος ήταν 8 ημέρες (εύρος: 4 έως 16 ημέρες). Το 95% όλων των νευρολογικών τοξικοτήτων παρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια 2 εβδομάδων μετά την έγχυση του Breyanzi. Η διάμεση διάρκεια των νευρολογικών τοξικοτήτων ήταν 3 ημέρες (εύρος: 1 έως 17 ημέρες).

Οι πιο συχνές νευρολογικές τοξικότητες περιλάμβαναν τρόμο (8%), αφασία (8%), εγκεφαλοπάθεια (5%), παραλήρημα (4%) και κεφαλαλγία (2%). Για κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης νευρολογικών τοξικοτήτων, βλ. παράγραφο 4.4.

Για ασθενείς που είχαν λάβει Breyanzi για MCL, νευρολογικές τοξικότητες σχετιζόμενες με τα CAR Τ-κύτταρα, οι οποίες αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή, παρουσιάστηκαν στο 31% των ασθενών που έλαβαν Breyanzi, συμπεριλαμβανομένων συμβάντων Βαθμού 3 ή 4 στο 9% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάντος ήταν 8 ημέρες (εύρος: 1 έως 25 ημέρες). Το 100% όλων των νευρολογικών τοξικοτήτων παρουσιάστηκε κατά τη διάρκεια των πρώτων 8 εβδομάδων μετά την έγχυση του Breyanzi. Η διάμεση διάρκεια των νευρολογικών τοξικοτήτων ήταν 5 ημέρες (εύρος: 1 έως 45 ημέρες).

Οι πιο συχνές νευρολογικές τοξικότητες περιλάμβαναν εγκεφαλοπάθεια (26%), τρόμο (7%), παραλήρημα (6%), αφασία (6%), κεφαλαλγία (5%) και ζάλη (3%). Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Breyanzi έχουν παρουσιαστεί επιληπτικές κρίσεις (1%).

Για κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης νευρολογικών τοξικοτήτων, βλ. παράγραφο 4.4.

Υπήρξαν αναφορές θανατηφόρων συμβάντων ICANS μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά.

Εμπύρετη ουδετεροπενία και λοιμώξεις

Εμπύρετη ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 7% και στο 9% των ασθενών που είχαν λάβει Breyanzi για LBCL μετά από μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας και δύο ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας, αντίστοιχα, στο 5% των ασθενών που είχαν λάβει Breyanzi για FL και στο 6% των ασθενών μετά από λήψη του Breyanzi για MCL.

Για ασθενείς που είχαν λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας για LBCL, λοιμώξεις (όλων των βαθμών) παρουσιάστηκαν στο 25% των ασθενών. Λοιμώξεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου παρουσιάστηκαν στο 10% των ασθενών. Λοιμώξεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου από μη προσδιορισμένο παθογόνο παρουσιάστηκαν στο 3% των ασθενών, βακτηριακές λοιμώξεις παρουσιάστηκαν στο 5%, ενώ ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις παρουσιάστηκαν στο 2% και δεν παρουσιάστηκαν σε κανέναν ασθενή, αντίστοιχα.

Για ασθενείς που είχαν λάβει δύο ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας για LBCL, λοιμώξεις (όλων των βαθμών) παρουσιάστηκαν στο 38% των ασθενών. Λοιμώξεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου παρουσιάστηκαν στο 12% των ασθενών. Λοιμώξεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου από μη προσδιορισμένο παθογόνο παρουσιάστηκαν στο 8% των ασθενών, βακτηριακές λοιμώξεις παρουσιάστηκαν στο 4% των ασθενών, ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις στο 1% των ασθενών.

Για ασθενείς που είχαν λάβει Breyanzi για FL, λοιμώξεις (όλων των βαθμών) παρουσιάστηκαν στο 20% των ασθενών. Λοιμώξεις Βαθμού 3 παρουσιάστηκαν στο 5% των ασθενών. Λοιμώξεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου από μη προσδιορισμένο παθογόνο παρουσιάστηκαν στο 4% των ασθενών, βακτηριακές λοιμώξεις παρουσιάστηκαν στο 2% των ασθενών, ενώ ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις παρουσιάστηκαν στο 1% και δεν παρουσιάστηκαν σε κανέναν ασθενή, αντίστοιχα.

Για ασθενείς που είχαν λάβει Breyanzi για MCL, λοιμώξεις (όλων των βαθμών) παρουσιάστηκαν στο 35% των ασθενών. Λοιμώξεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου παρουσιάστηκαν στο 15% των ασθενών. Λοιμώξεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου από μη προσδιορισμένο παθογόνο παρουσιάστηκαν στο 6% των ασθενών, βακτηριακές λοιμώξεις παρουσιάστηκαν στο 5% των ασθενών, ενώ ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις παρουσιάστηκαν στο 5% και στο 1% των ασθενών, αντίστοιχα.

Ευκαιριακές λοιμώξεις (όλων των βαθμών) έχουν παρατηρηθεί στο 2% των 177 ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Breyanzi, οι οποίοι είχαν λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας για LBCL, με το 0,6% των ασθενών να παρουσίασε ευκαιριακές λοιμώξεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου. Ευκαιριακές λοιμώξεις (όλων των βαθμών) έχουν παρατηρηθεί στο 3% των 384 ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Breyanzi, οι οποίοι είχαν λάβει δύο ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας για LBCL, με το 1% των ασθενών να παρουσίασε ευκαιριακές λοιμώξεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου. Ευκαιριακές λοιμώξεις (όλων των βαθμών) έχουν παρατηρηθεί στο 0,8% των 130 ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Breyanzi, οι οποίοι είχαν λάβει Breyanzi για FL, χωρίς να παρατηρηθούν ευκαιριακές λοιμώξεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου. Ευκαιριακές λοιμώξεις (όλων των βαθμών) παρατηρήθηκαν στο 1% των 88 ασθενών που είχαν λάβει Breyanzi για MCL, εκ των οποίων όλες ήταν Βαθμού 3 ή υψηλότερου.

Αναφέρθηκαν δύο θανατηφόρες λοιμώξεις από τους 177 ασθενείς που έλαβαν Breyanzi, οι οποίοι είχαν λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας για LBCL. Τέσσερεις θανατηφόρες λοιμώξεις αναφέρθηκαν από τους 384 ασθενείς που έλαβαν το Breyanzi, οι οποίοι είχαν λάβει δύο ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας για LBCL, στις ομαδοποιημένες μελέτες LBCL. Από αυτές, 1 αναφέρθηκε ως θανατηφόρα ευκαιριακή λοίμωξη. Δεν αναφέρθηκαν θανατηφόρες λοιμώξεις στους 130 ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με Breyanzi για FL. Δύο θανατηφόρες λοιμώξεις αναφέρθηκαν στους 88 ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με Breyanzi για MCL.

Για κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης, βλ. παράγραφο 4.4.

Παρατεταμένες κυτταροπενίες

Για ασθενείς που είχαν λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας για LBCL, κυτταροπενίες Βαθμού 3 ή υψηλότερου παρούσες την Ημέρα 35 μετά τη χορήγηση του Breyanzi παρουσιάστηκαν στο 35% των ασθενών και περιλάμβαναν θρομβοπενία (28%), ουδετεροπενία (26%) και αναιμία (9%).

Από τους 177 συνολικά ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στις μελέτες TRANSFORM, PILOT, και TRANSCEND WORLD (Κοόρτη 2), οι οποίοι την Ημέρα 35 και την Ημέρα 29 είχαν αντίστοιχα εργαστηριακά ευρήματα θρομβοπενίας Βαθμού 3-4 (n = 50) ή ουδετεροπενίας Βαθμού 3-4 (n = 46) ή αναιμίας Βαθμού 3-4 (n = 15), για τους οποίους υπήρχαν διαθέσιμα εργαστηριακά αποτελέσματα παρακολούθησης της κυτταροπενίας, ο διάμεσος χρόνος (ελάχιστη τιμή, μέγιστη τιμή) έως την αποδρομή (υποχώρηση κυτταροπενίας σε Βαθμό 2 ή χαμηλότερο) ήταν ως εξής σε ημέρες: θρομβοπενία 32 ημέρες (4, 309), ουδετεροπενία 32 ημέρες (8, 339) και αναιμία 22 ημέρες (4, 64).

Για ασθενείς που είχαν λάβει δύο ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας για LBCL, κυτταροπενίες Βαθμού 3 ή υψηλότερου παρούσες την Ημέρα 29 μετά τη χορήγηση του Breyanzi παρουσιάστηκαν στο 38% των ασθενών και περιλάμβαναν θρομβοπενία (31%), ουδετεροπενία (21%) και αναιμία (7%).

Από τους 384 συνολικά ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στις μελέτες TRANSCEND, TRANSCEND WORLD (Κοόρτη 1, 3 και 7), PLATFORM και OUTREACH οι οποίοι την Ημέρα 29 είχαν εργαστηριακά ευρήματα θρομβοπενίας Βαθμού 3-4 (n = 117) ή ουδετεροπενίας Βαθμού 3-4 (n = 80) ή αναιμίας Βαθμού 3-4 (n = 27), για τα οποία υπήρχαν διαθέσιμα εργαστηριακά αποτελέσματα παρακολούθησης της κυτταροπενίας, ο διάμεσος χρόνος (ελάχιστη τιμή, μέγιστη τιμή) έως την αποδρομή (υποχώρηση κυτταροπενίας σε Βαθμό 2 ή χαμηλότερο) ήταν ως εξής σε ημέρες: θρομβοπενία 30 ημέρες (2, 329), ουδετεροπενία 29 ημέρες (3, 337) και αναιμία 15 ημέρες (3, 78).

Για ασθενείς που είχαν λάβει Breyanzi για FL, κυτταροπενίες Βαθμού 3 ή υψηλότερου παρούσες την Ημέρα 29 μετά τη χορήγηση του Breyanzi παρουσιάστηκαν στο 22% των ασθενών και περιλάμβαναν θρομβοπενία (15%), ουδετεροπενία (15%) και αναιμία (5%). Για κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης, βλ. παράγραφο 4.4. Από τους 130 συνολικά ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στη μελέτη TRANSCEND -FL, οι οποίοι την Ημέρα 29 είχαν εργαστηριακά ευρήματα θρομβοπενίας Βαθμού 3-4 (n = 19) ή ουδετεροπενίας Βαθμού 3- 4 (n = 20) ή αναιμίας Βαθμού 3- 4 (n = 6), για τους οποίους υπήρχαν διαθέσιμα εργαστηριακά αποτελέσματα παρακολούθησης της κυτταροπενίας, ο διάμεσος χρόνος (ελάχιστη τιμή, μέγιστη τιμή) έως την αποδρομή (υποχώρηση κυτταροπενίας σε Βαθμό 2 ή χαμηλότερο) ήταν ως εξής σε ημέρες: θρομβοπενία 36 ημέρες (16, 694), ουδετεροπενία 30 ημέρες (5, 110) και αναιμία 36 ημέρες (8, 64).

Για ασθενείς που είχαν λάβει Breyanzi για MCL, κυτταροπενίες Βαθμού 3 ή υψηλότερου παρούσες την Ημέρα 29 μετά τη χορήγηση του Breyanzi παρουσιάστηκαν στο 40% των ασθενών και περιλάμβαναν θρομβοπενία (32%), ουδετεροπενία (24%) και αναιμία (5%).

Από τους 88 συνολικά ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στην Κοόρτη TRANSCEND-MCL, οι οποίοι την Ημέρα 29 είχαν εργαστηριακά ευρήματα θρομβοπενίας Βαθμού 3-4 (n = 28) ή ουδετεροπενίας Βαθμού 3-4 (n = 21) ή αναιμίας Βαθμού 3-4 (n = 4), για τους οποίους υπήρχαν διαθέσιμα εργαστηριακά αποτελέσματα παρακολούθησης της κυτταροπενίας, ο διάμεσος χρόνος (ελάχιστη τιμή, μέγιστη τιμή) έως την αποδρομή (υποχώρηση κυτταροπενίας σε Βαθμό 2 ή χαμηλότερο) ήταν ως εξής σε ημέρες: θρομβοπενία 30 ημέρες (5, 302), ουδετεροπενία 30 ημέρες (8, 275) και αναιμία 18 ημέρες (9, 32).

Για κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης, βλ. παράγραφο 4.4.

Υπογαμμασφαιριναιμία

Για ασθενείς που έλαβαν μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας για LBCL, ανεπιθύμητα συμβάντα υπογαμμασφαιριναιμίας παρουσιάστηκαν στο 7% των ασθενών. Για ασθενείς που έλαβαν δύο ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας για LBCL, ανεπιθύμητα συμβάντα υπογαμμασφαιριναιμίας παρουσιάστηκαν στο 11% των ασθενών. Για ασθενείς που έλαβαν Breyanzi για FL, ανεπιθύμητα συμβάντα υπογαμμασφαιριναιμίας παρουσιάστηκαν στο 2% των ασθενών. Για ασθενείς που έλαβαν Breyanzi για MCL, ανεπιθύμητα συμβάντα υπογαμμασφαιριναιμίας παρουσιάστηκαν στο 7% των ασθενών. Για κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης, βλ. παράγραφο 4.4.

Ανοσογονικότητα

Το Breyanzi έχει τη δυνατότητα να επάγει αντισώματα έναντι αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος. Η χυμική ανοσογονικότητα του Breyanzi μετρήθηκε μέσω του προσδιορισμού των αντισωμάτων έναντι του CAR πριν και μετά τη χορήγηση. Σε ασθενείς που έλαβαν μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας για LBCL (TRANSFORM, PILOT και TRANSCEND WORLD, Κοόρτη 2), προϋπάρχοντα αντιθεραπευτικά αντισώματα (ATA) ανιχνεύτηκαν στο 0,6% (1/172) των ασθενών, και επαγόμενα από τη θεραπεία ATA ανιχνεύτηκαν στο 19% (32/172) των ασθενών. Στις ομαδοποιημένες μελέτες για ασθενείς που έλαβαν δύο ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας για LBCL (TRANSCEND και TRANSCEND WORLD, Κοόρτεις 1 και 3), προϋπάρχοντα ATA ανιχνεύτηκαν στο 9% (29/309) των ασθενών, και επαγόμενα από τη θεραπεία ή ενισχυμένα από τη θεραπεία ATA ανιχνεύτηκαν στο 16% (48/304) των ασθενών. Σε ασθενείς που έλαβαν Breyanzi για FL (TRANSCEND-FL), προϋπάρχοντα αντιθεραπευτικά αντισώματα (ATA) ανιχνεύτηκαν στο 1,6% (2/124) των ασθενών, και επαγόμενα από τη θεραπεία ή ενισχυμένα από τη θεραπεία ATA ανιχνεύτηκαν στο 26,8% (33/123) των ασθενών. Σε ασθενείς που έλαβαν Breyanzi για MCL (Κοόρτη TRANSCEND-MCL), προϋπάρχοντα ATA ανιχνεύτηκαν στο 13% (11/88) των ασθενών, και επαγόμενα από τη θεραπεία ή ενισχυμένα από τη θεραπεία ATA ανιχνεύτηκαν στο 20% (17/86) των ασθενών. Η σχέση μεταξύ της κατάστασης ως προς τα ATA και της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας ή της φαρμακοκινητικής δεν ήταν καταληκτική, λόγω του περιορισμένου αριθμού των ασθενών με ATA στο επίπεδο της μελέτης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα κλινικών μελετών σχετικά με την υπερδοσολογία του Breyanzi.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XL08

Μηχανισμός δράσης

Το Breyanzi είναι μια γενετικά τροποποιημένη αυτόλογη κυτταρική ανοσοθεραπεία έναντι του CD19, χορηγούμενη ως μια καθορισμένη σύνθεση για τη μείωση της διακύμανσης στη δόση CD8+ και CD4+ T κυττάρων. Ο CAR αποτελείται από ένα μεταβλητό τμήμα μονής αλυσίδας (scFv) που προέρχεται από μονοκλωνικό αντίσωμα FMC63 ποντικού, αρθρωτή περιοχή IgG4, διαμεμβρανική περιοχή CD28, συνδιεγερτική περιοχή 4-1BB (CD137) και περιοχή ενεργοποίησης CD3 ζήτα. Η σηματοδότηση από το CD3 ζήτα είναι κρίσιμης σημασίας για την έναρξη της ενεργοποίησης των T-κυττάρων και της αντικαρκινικής δράσης, ενώ η σηματοδότηση μέσω του 4-1BB (CD137) ενισχύει την έκπτυξη και την παραμονή του Breyanzi (βλ. παράγραφο 5.2).

Η δέσμευση του CAR στο CD19 που εκφράζεται στην κυτταρική επιφάνεια των καρκινικών και των φυσιολογικών Β-κυττάρων επάγει την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των CAR T-κυττάρων, την απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτταροκινών και την κυτταροτοξική θανάτωση των κυττάρων-στόχων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

TRANSFORM

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Breyanzi συγκρίθηκαν με την καθιερωμένη θεραπεία (SOC) σε μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3, παράλληλων ομάδων, τη μελέτη TRANSFORM (BCM-003), σε ενήλικες ασθενείς με μη Hodgkin λέμφωμα από μεγάλα B κύτταρα, πρωτοπαθώς ανθεκτικό στην αρχική θεραπεία ή υποτροπιάζον εντός 12 μηνών από την αρχική θεραπεία, οι οποίοι ήταν υποψήφιοι για μεταμόσχευση αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων (HSCT). Η SOC αποτελούνταν από ανοσοχημειοθεραπεία διάσωσης ακολουθούμενη από υψηλής δόσης χημειοθεραπεία (HDCT) και αυτόλογη HSCT. Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς με διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα (DLBCL) μη άλλως καθοριζόμενο (NOS), de novo ή εξαλλαγέν βραδέως εξελισσόμενο NHL, υψηλής κακοήθειας λέμφωμα B-κυττάρων με αναδιατάξεις του MYC και του BCL2 ή/και του BCL6 με ιστολογικό υποτύπο DLBCL (λέμφωμα διπλού/τριπλού χτυπήματος [DHL/THL]), πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου από μεγάλα B κύτταρα (PMBCL), λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα πλούσιο σε Τ-λεμφοκύτταρα/ιστιοκύτταρα (THRBCL) ή λεμφοζιδιακό λέμφωμα βαθμού 3 (FL3B), σύμφωνα με την ταξινόμηση του ΠΟΥ για το 2016. Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς με λειτουργική κατάσταση ≤ 1 κατά τη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα Ανατολικών Πολιτειών των ΗΠΑ (ECOG), και οι ασθενείς με συμμετοχή δευτεροπαθούς λεμφώματος του ΚΝΣ μπορούσαν να εγγραφούν στη μελέτη BCM-003 εάν η σχέση οφέλους-κινδύνου του εκάστοτε ασθενούς κρινόταν θετική από τον ερευνητή.

Επιλέχθηκαν κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού για να διασφαλιστούν η ικανοποιητική οργανική λειτουργία και οι ικανοποιητικοί αριθμοί αιμοκυττάρων HSCT. Η μελέτη απέκλεισε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 45 ml/λεπτό, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) > 5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) ή κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) < 40%, και απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (ANC) < 1,0 × 109 κύτταρα/l και αιμοπετάλια < 50 × 109 κύτταρα/l απουσία συμμετοχής του μυελού των οστών.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε Breyanzi είτε τη SOC. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την ανταπόκριση στη θεραπεία πρώτης γραμμής και τον δευτερεύοντα προσαρμοσμένο ως προς την ηλικία διεθνή προγνωστικό δείκτη (sAAIPI) (0 έως 1 έναντι 2 έως 3). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο Breyanzi προβλεπόταν να λάβουν λεμφολυτική χημειοθεραπεία αποτελούμενη από συγχορήγηση φλουδαραβίνης 30 mg/m2/ημέρα και κυκλοφωσφαμίδης 300 mg/m2/ημέρα για 3 ημέρες, ακολουθούμενη από έγχυση του Breyanzi 2 έως 7 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της λεμφολυτικής χημειοθεραπείας.

Στο σκέλος του Breyanzi, επιτρεπόταν η χημειοθεραπεία γεφύρωσης μεταξύ της αφαίρεσης και της έναρξης της λεμφολυτικής χημειοθεραπείας με 1 κύκλο ανοσοχημειοθεραπείας (δηλαδή, ριτουξιμάμπη, δεξαμεθαζόνη, κυταραβίνη και σισπλατίνη [R-DHAP], ριτουξιμάμπη, ιφωσφαμίδη, καρβοπλατίνη και ετοποσίδη [R-ICE], ή ριτουξιμάμπη, γεμσιταβίνη, δεξαμεθαζόνη και σισπλατίνη [R-GDP]). Όλοι οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της SOC προβλεπόταν να λάβουν 3 κύκλους ανοσοχημειοθεραπείας διάσωσης (δηλαδή, R-DHAP, R-ICE ή R-GDP). Οι ασθενείς που ανταποκρίνονταν (πλήρης ανταπόκριση [CR] και μερική ανταπόκριση [PR]) μετά από 3 κύκλους θα προχωρούσαν σε HDCT και αυτόλογη HSCT. Οι ασθενείς που λάμβαναν τη SOC επιτρεπόταν να λάβουν Breyanzi εάν δεν κατάφερναν να σημειώσουν CR ή PR μετά από 3 κύκλους ανοσοχημειοθεραπείας διάσωσης ή εάν οποιαδήποτε στιγμή παρουσίαζαν εξέλιξη της νόσου ή εάν ο ασθενής χρειαζόταν να ξεκινήσει νέα θεραπεία λόγω ανησυχιών για την αποτελεσματικότητα.

Από τους 92 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο Breyanzi, 58 (63%) έλαβαν αντικαρκινική θεραπεία για τον έλεγχο της νόσου (θεραπεία γεφύρωσης), 89 (97%) έλαβαν το Breyanzi και 1 (1%) ασθενής έλαβε μη συμμορφούμενο προϊόν. Δύο ασθενείς δεν έλαβαν το Breyanzi. Από αυτούς τους 2 (2%) ασθενείς, 1 (1%) δεν έλαβε το Breyanzi λόγω αστοχίας παρασκευής και 1 (1%) ασθενής ανακάλεσε τη συναίνεσή του πριν τη θεραπεία. Η διάμεση δόση του Breyanzi ήταν 99,9 × 106 CAR-θετικά βιώσιμα T-κύτταρα (εύρος: 97-103 × 106 CAR-θετικά βιώσιμα T-κύτταρα).

Από τους 92 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη SOC, τη θεραπεία ξεκίνησαν 91 (99%) ασθενείς. Ένας (1%) ασθενής ανακάλεσε τη συναίνεσή του πριν την έναρξη της θεραπείας. Σαράντα τρεις (47%) ασθενείς ολοκλήρωσαν την ανοσοχημειοθεραπεία, την HDCT και τη θεραπεία με HSCT. Πενήντα οκτώ (63%) ασθενείς προχώρησαν στη λήψη του Breyanzi κατόπιν αποτυχίας της SOC.

Οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας βασίστηκαν στο σύνολο ανάλυσης ITT (n = 184), το οποίο οριζόταν ως το σύνολο των ασθενών που είχαν τυχαιοποιηθεί σε ένα σκέλος θεραπείας.

Ο διάμεσος χρόνος από τη λευκαφαίρεση έως τη διαθεσιμότητα του προϊόντος ήταν 26 ημέρες (εύρος: 19 έως 84 ημέρες) και ο διάμεσος χρόνος από τη λευκαφαίρεση έως την έγχυση ήταν 36 ημέρες (εύρος: 25 έως 91 ημέρες).

Ο Πίνακας 4 συνοψίζει τα χαρακτηριστικά των ασθενών και της νόσου στη έναρξη της μελέτης TRANSFORM.

Πίνακας 4: Αρχικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά της νόσου για τη

α Ως «ανθεκτικό στη χημειοθεραπεία» ορίζεται η ύπαρξη σταθερής νόσου (SD) ή εξέλιξης της νόσου (PD) κατά το τελευταίο σχήμα που περιλάμβανε χημειοθεραπεία β Η κατάσταση ήταν «ανθεκτικό» εάν ένας ασθενής είχε επιτύχει SD, PD, PR ή CR με υποτροπή πριν από τους 3 μήνες. γ Η κατάσταση ήταν «υποτροπιάζον» εάν ένας ασθενής είχε επιτύχει CR με υποτροπή στους 3 μήνες ή αφού η CR είχε διαρκέσει για τουλάχιστον 3 μήνες αλλά όχι πάνω από 12 μήνες.

Αυτή η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο της επιβίωσης χωρίς συμβάντα (EFS), και στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία του ποσοστού πλήρους ανταπόκρισης (CR) και της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) για ασθενείς τυχαιοποιημένους στο Breyanzi σε σύγκριση με τη SOC. Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε στην EFS, όπως καθορίστηκε από μια ανεξάρτητη επιτροπή ανασκόπησης δεδομένων (IRC), σύμφωνα με τα κριτήρια Lugano 2014 (Πίνακας 5, σχήμα 1). Η EFS οριζόταν ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως τον θάνατο από οποιοδήποτε αίτιο, την εξέλιξη της νόσου, την αποτυχία επίτευξης CR ή PR έως τις 9 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση (μετά από 3 κύκλους ανοσοχημειοθεραπείας διάσωσης και 5 εβδομάδες μετά την έγχυση του Breyanzi) ή την έναρξη νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας λόγω ανησυχιών για την αποτελεσματικότητα, όποιο από αυτά προέκυπτε πρώτο. Κατά την προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση σε κλάσμα 80% των πληροφοριών με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 6,2 μήνες (εύρος 0,9 έως 20 μήνες) στη διάρκεια της μελέτης, το Breyanzi κατέδειξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην EFS σε σύγκριση με το σκέλος της SOC (λόγος κινδύνων [HR] = 0,349 [95% CI: 0,229, 0,530], τιμή p μονόπλευρου ελέγχου < 0,0001). Η τιμή p συγκρίθηκε με 0,012 του ορισμένου επιπέδου α για την προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση. Το Breyanzi κατέδειξε βελτίωση σε σύγκριση με τη SOC στο DLBCL (n = 60, HR: 0,357 [95% CI: 0,204, 0,625]) και το HGBCL (n = 22, HR: 0,413 [95% CI: 0,189, 0,904]).

Τα αποτελέσματα της τελικής ανάλυσης (παρουσιάζονται στον Πίνακα 5 και το Σχήμα 1), με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 33,86 μήνες (εύρος 0,9 έως 53,0 μήνες) στη διάρκεια της μελέτης, ήταν συνεπή τόσο με την ενδιάμεση όσο και με την κύρια ανάλυση.

Πίνακας 5: Μελέτη TRANSFORM: Ποσοστό ανταπόκρισης, επιβίωση χωρίς συμβάντα, επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου και συνολική επιβίωση σε ασθενείς με

NR=δεν επιτεύχθηκε, CI=διάστημα εμπιστοσύνης. α Σύμφωνα με τα κριτήρια Lugano 2014, βάσει της αξιολόγησης από IRC. β Εκτιμήτρια Kaplan-Meier. γ Με βάση ένα στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων κατά Cox. δ Τύπος του Greenwood

Από τους 92 ασθενείς στο σκέλος του Breyanzi, 80 (68 CR, 12 PR) είχαν ανταπόκριση με συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης 87%.

Σχήμα 1: Γραφική παράσταση Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς συμβάντα βάσει αξιολόγησης της IRC (σύνολο ανάλυσης ITT)

1,0 + Περικοπή HR = 0,375 [95% CI: 0,259-0,542] 0,9 SOC = 73 συμβάντα Breyanzi = 48 συμβάντα

0,8

νάβμυσ 0,7

ςίρωχ 0,6

νωμότα 0,5

0,4 ότσοσοΠ 0,3

0,2

0,1

0,0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

Χρόνος (μήνες) από την τυχαιοποίηση

SOC 92 66 39 32 27 22 20 20 20 20 20 20 19 19 19 18 17 3 1 0 Breyanzi 92 87 76 62 59 54 51 49 47 46 45 45 43 43 42 41 40 7 2 0

HR: Αναλογία κινδύνου (στρωματοποιημένη)

Κοόρτη TRANSCEND-LBCL

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Breyanzi αξιολογήθηκαν σε μια ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη ενός σκέλους, την TRANSCEND (017001), σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό (R/R) επιθετικό μη Hodgkin λέμφωμα (NHL) από B κύτταρα. Οι επιλέξιμοι ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 18 ετών με R/R DLBCL μη άλλως καθοριζόμενο (NOS), σύμφωνα με την ταξινόμηση του ΠΟΥ για το 2008, καθώς και DLBCL προερχόμενο από βραδέως εξελισσόμενο λέμφωμα (εξαλλαγέν από λεμφοζιδιακό λέμφωμα, λέμφωμα μεθοριακής ζώνης, χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία/λευχαιμία από μικρά λεμφοκύτταρα, μακροσφαιριναιμία του Waldenström ή άλλο), και υψηλού βαθμού λέμφωμα Β κυττάρων, πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου από μεγάλα B κύτταρα (PMBCL) και λεμφοζιδιακό λέμφωμα βαθμού 3B (FL3B), οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον 2 γραμμές θεραπείας ή μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων. Σε αυτή τη μελέτη δεν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με άλλους υποτύπους του DLBCL και δεν έχει τεκμηριωθεί η σχέση οφέλους-κινδύνου. Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς με λειτουργική κατάσταση κατά ECOG ≤ 2, πριν την αυτόλογη ή/και αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων (HSCT), και συμμετοχή δευτεροπαθούς λεμφώματος του ΚΝΣ. Οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία έναντι του CD19 ήταν επιλέξιμοι, με την προϋπόθεση επιβεβαιωμένης θετικότητας στο CD19 με βιοψία του όγκου, οποιαδήποτε χρονική στιγμή μετά τη θεραπεία έναντι του CD19. Η μελέτη απέκλεισε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/λεπτό, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης > 5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο ή κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας < 40%.

Δεν υπήρχαν ελάχιστες απαιτήσεις για τους αριθμούς των αιμοκυττάρων. Οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για ένταξη εάν είχαν αξιολογηθεί από τον ερευνητή ως έχοντες επαρκή λειτουργία του μυελού των οστών για να υποβληθούν σε λεμφολυτική χημειοθεραπεία. Βλ. Πίνακα 6 για τα αρχικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά της νόσου.

Η θεραπεία περιλάμβανε λεμφολυτική (LD) χημειοθεραπεία, φλουδαραβίνη 30 mg/m2/ημέρα και κυκλοφωσφαμίδη 300 mg/m2/ημέρα για 3 ημέρες, ακολουθούμενη από το Breyanzi 2 έως 7 ημέρες αργότερα.

Επιτράπηκε η αντικαρκινική θεραπεία για τον έλεγχο της νόσου (θεραπεία γεφύρωσης) μεταξύ της αφαίρεσης και της λεμφολυτικής θεραπείας. Από τους 229 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Breyanzi, 137 (60%) έλαβαν αντικαρκινική θεραπεία για τον έλεγχο της νόσου. Ο τύπος και η διάρκεια της θεραπείας γεφύρωσης εναποτέθηκαν στη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή.

Ο διάμεσος χρόνος από τη λευκαφαίρεση έως τη διαθεσιμότητα του προϊόντος ήταν 24 ημέρες (εύρος: 17 έως 51 ημέρες). Επίσης, ο διάμεσος χρόνος από τη λευκαφαίρεση έως την έγχυση ήταν 38,5 ημέρες (εύρος: 27 έως 156 ημέρες).

Εκ των 298 ασθενών που υποβλήθηκαν σε λευκαφαίρεση, για τους οποίους το Breyanzi παρασκευάστηκε στο εύρος δόσης των 44-120 × 106 CAR-θετικών βιώσιμων T-κυττάρων, 229 (77%) ασθενείς έλαβαν το Breyanzi και 69 (23%) ασθενείς δεν το έλαβαν. Σε αυτούς τους 69 (23%) ασθενείς σημειώθηκαν 27 (39%) αστοχίες παρασκευής, συμπεριλαμβανομένων 2 ασθενών που δεν έλαβαν το Breyanzi και 25 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με υπό έρευνα προϊόν που δεν πληρούσε τις προδιαγραφές αποδέσμευσης. Σαράντα δύο (61%) άλλοι ασθενείς δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Breyanzi, με τις πιο συχνές αιτίες να είναι θάνατος (n = 29) ή επιπλοκές της νόσου (n = 6). Μεταξύ των ασθενών που είχαν λάβει θεραπεία εντός του εύρους 44-120 × 106 CAR-θετικών βιώσιμων T-κυττάρων, η διάμεση δόση του Breyanzi ήταν 87 × 106 CAR-θετικά βιώσιμα T-κύτταρα.

Ο αριθμός των ασθενών που ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν 216 (σύνολο αποτελεσματικότητας). Δεκατρείς ασθενείς δεν ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την αποτελεσματικότητα, συμπεριλαμβανομένων 10 ασθενών που δεν είχαν θετική για νόσο αρχική τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET+) ή επιβεβαίωση, από IRC, θετικής για νόσο PET+ μετά από αντικαρκινική θεραπεία για έλεγχο της νόσου, και 3 για άλλες αιτίες.

Ο Πίνακας 6 συνοψίζει τα χαρακτηριστικά των ασθενών και της νόσου στη έναρξη της μελέτης TRANSCEND.

Πίνακας 6. Αρχικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά της νόσου για τη

α Αναδιατάξεις του MYC και του BCL2 ή/και του BCL6 με ιστολογικό υποτύπο DLBCL. β Ως «ανθεκτικό στη χημειοθεραπεία» ορίζεται η ύπαρξη σταθερής νόσου (SD) ή εξέλιξης της νόσου (PD) απέναντι στο τελευταίο σχήμα που περιλάμβανε χημειοθεραπεία ή υποτροπής < 12 μήνες μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων. γ Η κατάσταση ήταν «ανθεκτικό» εάν ένας ασθενής είχε επιτύχει λιγότερο από πλήρη ανταπόκριση (CR) στην τελευταία προηγούμενη θεραπεία. δ Η κατάσταση ήταν «υποτροπιάζον» εάν ένας ασθενής είχε επιτύχει CR στην τελευταία προηγούμενη θεραπεία.

Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε με βάση το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που περιλάμβαναν το ποσοστό CR, τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), όπως καθορίστηκε από μια IRC (Πίνακας 7 και Σχήμα 2). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης κατά τη μελέτη ήταν 20,5 μήνες (εύρος 0,2 έως 60,9 μήνες).

Πίνακας 7. Μελέτη TRANSCEND: Ποσοστό ανταπόκρισης, διάρκεια ανταπόκρισης

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, IRC=Ανεξάρτητη Επιτροπή Ανασκόπησης Δεδομένων, KM=Kaplan-Meier, NR=δεν επιτεύχθηκε α Σύμφωνα με τα κριτήρια Lugano 2014, βάσει της αξιολόγησης από την IRC. β Οι θάνατοι μετά από την έναρξη της αντικαρκινικής θεραπείας θεωρήθηκαν συμβάντα.

γ Η μέθοδος KM χρησιμοποιήθηκε για τη λήψη αμφίπλευρου 95% CI. + Συνεχιζόμενη.

Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση (CR ή μερική ανταπόκριση [PR]) ήταν 1,0 μήνας (εύρος: 0,7 έως 8,9 μήνες). Ο διάμεσος χρόνος έως τη CR ήταν 1,0 μήνας (εύρος: 0,8 έως 12,5 μήνες). Η διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς που είχαν επιτύχει CR, σε σύγκριση με ασθενείς που είχαν ως βέλτιστη ανταπόκριση PR. Έξι ασθενείς με δευτεροπαθές λέμφωμα του ΚΝΣ υποβλήθηκαν σε θεραπεία και αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα στη μελέτη TRANSCEND. Τρεις από αυτούς τους έξι ασθενείς πέτυχαν CR. Δύο από τους 3 ασθενείς είχαν διαρκή ύφεση 23 μηνών που συνεχιζόταν κατά την ολοκλήρωση της μελέτης. Το προφίλ ασφάλειας αυτών των ασθενών με δευτεροπαθές λέμφωμα του ΚΝΣ ήταν σε συμφωνία με εκείνο που παρατηρήθηκε στον συνολικό πληθυσμό.

Στο σύνολο αποτελεσματικότητας, τα αποτελέσματα για το ORR στο PMBCL και στο FL3B ήταν 79% (11/14 ασθενείς) και 100% (4/4 ασθενείς) αντίστοιχα. Τα ποσοστά CR ήταν 50% για το PMBCL και 100% για το FL3B. Το προφίλ ασφάλειας ήταν σε συμφωνία μεταξύ αυτών των υποτύπων.

Στο σύνολο αποτελεσματικότητας, τα αποτελέσματα για το ORR εντός των ασθενών με DLBCL εξαλλαγέν (t) από προηγουμένως βραδέως εξελισσόμενο λέμφωμα FL, λέμφωμα μεθοριακής ζώνης (MZL), χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία/λέμφωμα από μικρά λεμφοκύτταρα (CLL/SLL) και μακροσφαιριναιμία Waldenström (WM) ήταν 86% (38/44 ασθενείς), 43% (3/7 ασθενείς), 50% (2/4 ασθενείς) και 50% (1/2 ασθενείς), αντίστοιχα. Τα ποσοστά CR ήταν 61,4% για το tFL, 29% για το tMZL, 25% για την tCLL/το SLL (σύνδρομο Richter) και 0% για την WM, αντίστοιχα. Το προφίλ ασφάλειας ήταν σε συμφωνία μεταξύ αυτών των υποτύπων. Διαρκής ύφεση (δηλαδή DOR ≥ 12 μηνών) παρατηρήθηκε σε ασθενείς με tFL και tMZL, ωστόσο, υπάρχει πολύ περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς με tCLL/SLL (4 ασθενείς) και tWM (2 ασθενείς) στους οποίους παρατηρήθηκε μέγιστη DOR 2 και 5,3 μηνών, αντίστοιχα. Το προφίλ ασφάλειας ήταν σε συμφωνία μεταξύ αυτών των υποτύπων.

Σε κλινικές μελέτες του Breyanzi, 89 (39%) από τους 229 ασθενείς στη μελέτη TRANSCEND ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και 19 (8%) ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Η ασφάλεια ή η αποτελεσματικότητα του Breyanzi που παρατηρήθηκε μεταξύ αυτών των ασθενών και νεότερων ασθενών ήταν παρόμοιες.

Έντεκα ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία έναντι του CD19 και είχαν εκβάσεις αποτελεσματικότητας και ασφάλειας παρόμοιες με εκείνες στον συνολικό πληθυσμό. Όλοι οι ασθενείς είχαν έκφραση του CD19 πριν από την έγχυση του Breyanzi.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη χρήση του Breyanzi για ασθενείς με λειτουργική κατάσταση επιπέδου 2 κατά ECOG πριν από την αφαίρεση (4 ασθενείς) και πριν από την αλλογενή HSCT (8 ασθενείς).

Μεταξύ των 229 ασθενών υπό θεραπεία με το Breyanzi, η πλειονότητα των ασθενών (n = 209) έλαβαν το Breyanzi εντός του συνιστώμενου εύρους αναλογίας CD4:CD8 της τάξης του 0,8 έως 1,2. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη χρήση του Breyanzi εκτός αυτού του εύρους αναλογίας CD4:CD8 (n = 19 πάνω από 1,2, n = 1 κάτω από 0,8), πράγμα που κατά συνέπεια περιορίζει την ερμηνεία των δεδομένων σε αυτήν την υποομάδα.

Από τους 115 ασθενείς που πέτυχαν CR, 82 (71%) είχαν ύφεση διάρκειας τουλάχιστον 6 μηνών και 74 (64%) είχαν ύφεση διάρκειας τουλάχιστον 12 μηνών.

Σχήμα 2: Διάρκεια ανταπόκρισης για ανταποκριθέντες σύμφωνα με την αξιολόγηση της IRC κατά βέλτιστη συνολική ανταπόκριση, TRANSCEND, σύνολο αποτελεσματικότητας

% + Περικοπή ,ςησιρκόπατνα ςηνεμόζιχενυσ

ατητόναθιΠ

CR/PR

Διάρκεια ανταπόκρισης (μήνες) Ομάδα ανταπόκρισης CR/PR

CR = πλήρης ανταπόκριση, PR = μερική ανταπόκριση. Οι θάνατοι μετά την έναρξη της αντικαρκινικής θεραπείας θεωρήθηκαν συμβάντα

Έντεκα άτομα με ιστορικό ηπατίτιδας B ή ηπατίτιδας C υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Breyanzi χωρίς επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας, ενόσω λάμβαναν αντιιική κατασταλτική θεραπεία σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες (βλ. παράγραφο 4.4).

TRANSCEND WORLD

Η TRANSCEND WORLD είναι μια συνεχιζόμενη, ενός σκέλους, πολυκεντρική, μελέτη φάσης 2. Ο σκοπός της κοόρτης 1 αυτής της μελέτης είναι να παρέχει κλινική εμπειρία με το Breyanzi στην Ευρώπη για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα 3L+, που ορίζεται ως R/R DLBCL (DLBCL NOS [de novo], εξαλλαγέν FL), υψηλού βαθμού λέμφωμα Β κυττάρων με αναδιατάξεις του MYC και του BCL2 ή/και του BCL6 με ιστολογικό υποτύπο DLBCL και FL3B, σύμφωνα με την ταξινόμηση του ΠΟΥ για το 21016. Οι ασθενείς που είχαν ήδη λάβει θεραπεία έναντι του CD19 αποκλείστηκαν. Βλ. Πίνακα 8 παρακάτω για τα αρχικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά της νόσου.

Πίνακας 8: Αρχικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά της νόσου για τη

α Αναδιατάξεις του MYC και του BCL2 ή/και του BCL6 με ιστολογικό υποτύπο DLBCL. β Ως «ανθεκτικό στη χημειοθεραπεία» ορίζεται η ύπαρξη σταθερής νόσου (SD) ή εξέλιξης της νόσου (PD) απέναντι στο τελευταίο σχήμα που περιλάμβανε χημειοθεραπεία ή υποτροπής < 12 μήνες μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων. γ Η κατάσταση ήταν «ανθεκτικό» εάν ένας ασθενής είχε επιτύχει λιγότερο από πλήρη ανταπόκριση (CR) στην τελευταία προηγούμενη θεραπεία. δ Η κατάσταση ήταν «υποτροπιάζον» εάν ένας ασθενής είχε επιτύχει CR στην τελευταία προηγούμενη θεραπεία.

Κατά τον χρόνο της τελικής ανάλυσης, 45 ασθενείς στην Κοόρτη 1 είχαν υποβληθεί σε λευκαφαίρεση και 36 ασθενείς σε θεραπεία με το Breyanzi, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 15,8 μήνες. Ο διάμεσος χρόνος από τη λευκαφαίρεση έως τη διαθεσιμότητα του προϊόντος ήταν 29 ημέρες (εύρος: 24 έως 38 ημέρες). Στην ομάδα που έλαβε το Breyanzi, το ORR ήταν 61,1% (95% CI: 43,5-76,9), και το ποσοστό CR ήταν 33,3% (95% CI: 18,6-51,0). Το φορτίο της νόσου και τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία ήταν ενδεικτικά προχωρημένης, επιθετικής νόσου. Το προφίλ ασφάλειας του Breyanzi ήταν σε συμφωνία με αυτό στον συνολικό συγκεντρωτικό πληθυσμό ασφάλειας. Βλ. παράγραφο 4.8 για τις ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που συσχετίζονται με το lisocabtagene maraleucel.

TRANSCEND-FL

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Breyanzi αξιολογήθηκαν σε μια ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη ενός σκέλους, φάσης 2 (TRANSCEND-FL) σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό FL βαθμού 1, 2 και 3A μετά από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας. Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς με λειτουργική κατάσταση κατά ECOG ≤ 1. Η μελέτη απέκλεισε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/λεπτό, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης > 5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο ή κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) ≤ 40%. Δεν υπήρχε προκαθορισμένο κατώτατο όριο για τους αριθμούς των αιμοκυττάρων. Οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για ένταξη εάν είχαν αξιολογηθεί από τον ερευνητή ως έχοντες επαρκή λειτουργία του μυελού των οστών για να υποβληθούν σε λεμφολυτική χημειοθεραπεία.

Η θεραπεία περιλάμβανε λεμφολυτική (LD) χημειοθεραπεία, φλουδαραβίνη 30 mg/m2/ημέρα και κυκλοφωσφαμίδη 300 mg/m2/ημέρα για 3 ημέρες, ακολουθούμενη από το Breyanzi 2 έως 7 ημέρες αργότερα. Η διάμεση δόση του Breyanzi ήταν 100 × 106 CAR-θετικά βιώσιμα T-κύτταρα (εύρος: 93,4 - 109,2 × 106 CAR-θετικά βιώσιμα T-κύτταρα).

Επιτράπηκε η αντικαρκινική θεραπεία για τον έλεγχο της νόσου (θεραπεία γεφύρωσης) μεταξύ της αφαίρεσης και της λεμφολυτικής θεραπείας. Από τους 107 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Breyanzi, 44 (41%) έλαβαν αντικαρκινική θεραπεία για τον έλεγχο της νόσου, κατά τη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή.

Από τους 114 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε λευκαφαίρεση, 107 (93,8%) ασθενείς έλαβαν το Breyanzi και 4 (3,5%) ασθενείς έλαβαν μη συμμορφούμενο προϊόν. Τρεις (2,7%) ασθενείς δεν έλαβαν το Breyanzi για τους εξής λόγους: 1 (0,9%) ασθενής λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος, 1 (0,9%) ασθενής δεν πληρούσε τα κριτήρια της μελέτης και 1 (0,9%) ασθενής για άλλους λόγους.

Ο αριθμός των ασθενών που ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν 103 (σύνολο αποτελεσματικότητας). Τέσσερις ασθενείς δεν ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την αποτελεσματικότητα, καθώς οι εν λόγω ασθενείς δεν είχαν θετική για νόσο αρχική PET ή επιβεβαίωση, από IRC, θετικής για νόσο PET μετά από αντικαρκινική θεραπεία για έλεγχο της νόσου.

Ο διάμεσος χρόνος από τη λευκαφαίρεση έως τη διαθεσιμότητα του προϊόντος ήταν 29 ημέρες (εύρος: 20 έως 55 ημέρες) και ο διάμεσος χρόνος από τη λευκαφαίρεση έως την έγχυση του προϊόντος ήταν 50 ημέρες (εύρος: 31 έως 313 ημέρες).

Πίνακας 9: Αρχικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά της νόσου για τη

Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε στο ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR), το οποίο ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών με βέλτιστη συνολική ανταπόκριση (BOR), πλήρη ανταπόκριση (CR) ή μερική ανταπόκριση (PR), μετά την έγχυση του Breyanzi, όπως καθορίζεται από IRC (Πίνακας 10). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης κατά τη μελέτη ήταν 30,0 μήνες (εύρος 0,3 έως 39,6 μήνες).

Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση (CR ή PR) και ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη CR ήταν 0,95 μήνες (εύρος: 0,6 έως 3,3 μήνες).

Πίνακας 10: Μελέτη TRANSCEND-FL: Ποσοστό ανταπόκρισης, διάρκεια ανταπόκρισης

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, NR = δεν επιτεύχθηκε Το σύμβολο + δηλώνει περικοπή τιμής α Σύμφωνα με τα κριτήρια Lugano 2014, βάσει της αξιολόγησης από IRC β Αμφίπλευρο διάστημα εμπιστοσύνης 95% με βάση την ακριβή μέθοδο Clopper-Pearson. γ Η διάμεση τιμή και τα σημεία Q1 και Q3 υπολογίζονται με βάση τις εκτιμήσεις γινομένου-ορίου κατά KM δ Με βάση τις εκτιμήσεις διάρκειας ανταπόκρισης κατά KM

Εικόνα 3: Διάρκεια ανταπόκρισης βάσει αξιολόγησης από IRC, σύνολο αποτελεσματικότητας της TRANSCEND-FL

1.0

0.9

ησιρκόπατνα

0.8

0.7

0.6

εσ

νωμότα

0.5

0.4

αίγολανΑ

0.3

0.2

0.1

0.0

Χρόνος (μήνες) Αριθμός ατόμων σε κίνδυνο (περικοπή) 3L + 100 (0) 94 (0) 86 (0) 83 (2) 78 (1) 76 (0) 71 (2) 68 (2) 14 (54) 10 (4) 4 (6) 3 (0) 0 (3)

Κοόρτη TRANSCEND-MCL

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Breyanzi αξιολογήθηκαν σε μια ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική δοκιμή ενός σκέλους, (Κοόρτη TRANSCEND-MCL) σε ενήλικους ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό MCL που είχαν λάβει τουλάχιστον 2 προηγούμενες γραμμές θεραπείας η οποία περιλάμβανε αναστολέα της κινάσης τυροσίνης του Bruton (BTK), αλκυλιωτικό παράγοντα και παράγοντα αντι-CD20. Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς με λειτουργική κατάσταση κατά ECOG ≤ 2, προηγούμενη αυτόλογη ή/και αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων (HSCT), και συμμετοχή δευτεροπαθούς λεμφώματος του ΚΝΣ. Η μελέτη απέκλεισε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≤ 30 ml/λεπτό, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης > 5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο ή κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) < 40%. Δεν υπήρχε προκαθορισμένο κατώτατο όριο για τους αριθμούς των αιμοκυττάρων. Οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για ένταξη εάν είχαν αξιολογηθεί από τον ερευνητή ως έχοντες επαρκή λειτουργία του μυελού των οστών για να υποβληθούν σε λεμφολυτική χημειοθεραπεία.

Η θεραπεία περιλάμβανε λεμφολυτική (LD) χημειοθεραπεία, φλουδαραβίνη 30 mg/m2/ημέρα και κυκλοφωσφαμίδη 300 mg/m2/ημέρα για 3 ημέρες, ακολουθούμενη από το Breyanzi 2 έως 7 ημέρες αργότερα.

Επιτράπηκε η αντικαρκινική θεραπεία για τον έλεγχο της νόσου (θεραπεία γεφύρωσης) μεταξύ της αφαίρεσης και της λεμφολυτικής θεραπείας. Από τους 88 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Breyanzi, 58 (65,9%) έλαβαν αντικαρκινική θεραπεία για τον έλεγχο της νόσου, κατά τη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή.

Από τους 104 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε λευκαφαίρεση, 88 (84,6%) ασθενείς έλαβαν Breyanzi. Η διάμεση δόση του Breyanzi ήταν 99,5 × 106 CAR-θετικά βιώσιμα T-κύτταρα (εύρος: 46-103 × 106 CAR-θετικά βιώσιμα T-κύτταρα). Τέσσερις (3,8%) ασθενείς έλαβαν μη συμμορφούμενο προϊόν. Δώδεκα (11,5%) ασθενείς δεν έλαβαν το Breyanzi για τους εξής λόγους: 8 (7,6%) ασθενείς λόγω θανάτου, 1 (0,9%) ασθενής δεν πληρούσε πλέον τα κριτήρια επιλεξιμότητας για τη μελέτη και 3 (2,8%) ασθενείς για άλλους λόγους.

Από τους 88 ασθενείς που έλαβαν Breyanzi, 81 ασθενείς ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την αποτελεσματικότητα. Οι ασθενείς αυτοί είχαν λάβει τουλάχιστον 2 προηγούμενες γραμμές συστηματικής θεραπείας η οποία περιλάμβανε αναστολέα BTK και συμπεριλήφθηκαν στο σύνολο αποτελεσματικότητας. Πέντε ασθενείς δεν ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την αποτελεσματικότητα καθώς οι εν λόγω ασθενείς δεν είχαν θετική για νόσο αρχική PET ή επιβεβαιωμένη από την IRC θετική για νόσο PET μετά από αντικαρκινική θεραπεία για έλεγχο της νόσου, 1 ασθενής δεν είχε λάβει τουλάχιστον 2 προηγούμενες γραμμές συστηματικής θεραπείας και αναστολέα BTK και 1 ασθενής δεν είχε λάβει προηγουμένως αναστολέα BTK. Ο διάμεσος χρόνος από τη λευκαφαίρεση έως τη διαθεσιμότητα του προϊόντος ήταν 24,5 ημέρες (εύρος: 17 έως 80 ημέρες). Επίσης, ο διάμεσος χρόνος από τη λευκαφαίρεση έως την έγχυση του προϊόντος ήταν 39 ημέρες (εύρος: 28 έως 489 ημέρες).

Πίνακας 11: Αρχικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά της νόσου για την

α Η κατάσταση ήταν «ανθεκτικό» εάν ένας ασθενής είχε επιτύχει λιγότερο από πλήρη ανταπόκριση (CR) στην τελευταία προηγούμενη θεραπεία. β Η κατάσταση ήταν «υποτροπιάζον» εάν ένας ασθενής είχε επιτύχει CR στην τελευταία προηγούμενη θεραπεία.

Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε στο ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR), το οποίο ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών με πλήρη ανταπόκρισης (CR) ή μερική ανταπόκριση (PR) ως βέλτιστη συνολική ανταπόκριση (BOR) μετά την έγχυση του Breyanzi, όπως προσδιορίστηκε από την IRC (Πίνακας 12). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης στη μελέτη ήταν 19,5 μήνες (εύρος 0,4 έως 72 μήνες).

Μεταξύ των 81 ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στο σύνολο αποτελεσματικότητας, ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση (CR ή PR) ήταν 0,95 μήνας (εύρος: 0,7 έως 3,0 μήνες) και ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη CR ήταν 0,95 μήνας (εύρος: 0,7 έως 4,9 μήνες). Η διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς που είχαν επιτύχει CR ως BOR σε σύγκριση με ασθενείς που είχαν PR ως BOR.

Πίνακας 12: Κοόρτη TRANSCEND-MCL: Ποσοστό ανταπόκρισης, διάρκεια ανταπόκρισης

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, NR = δεν επιτεύχθηκε Το σύμβολο + δηλώνει περικοπή τιμής α Σύμφωνα με τα κριτήρια Lugano 2014, βάσει της αξιολόγησης από IRC β Αμφίπλευρο διάστημα εμπιστοσύνης 95% με βάση την ακριβή μέθοδο Clopper-Pearson. γ Η διάμεση τιμή και τα σημεία Q1 και Q3 υπολογίζονται με βάση τις εκτιμήσεις γινομένου-ορίου κατά KM δ Με βάση τις εκτιμήσεις διάρκειας ανταπόκρισης κατά KM

Εικόνα 4 Διάρκεια ανταπόκρισης βάσει αξιολόγησης από IRC, σύνολο αποτελεσματικότητας της Κοόρτης TRANSCEND-MCL

ΠΕΡΙΚΟΠΗ

100

)%( ςησιρκόπατνα

80

60

ςηνεμόζιχενυσ

40

ατητόναθιΠ

20

0

CR/PR 67 49 41 35 31 29 24 24 1 0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Διάρκεια ανταπόκρισης (Μήνες)

Ομάδα ανταπόκρισης: CR/PR

CR = πλήρης ανταπόκριση, PR = μερική ανταπόκριση. Η PD/ο θάνατος μετά την έναρξη αντικαρκινικής θεραπείας θεωρήθηκαν συμβάντα

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Breyanzi σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία των νεοπλασμάτων από ώριμα B κύτταρα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μετά την έγχυση, το Breyanzi παρουσίασε μια αρχική έκπτυξη, ακολουθούμενη από διεκθετική μείωση.

LBCL

Στην Κοόρτη TRANSCEND-LBCL, σε ασθενείς που είχαν λάβει δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας για LBCL, ο διάμεσος χρόνος έως τη μέγιστη έκπτυξη στο περιφερικό αίμα ήταν 11 ημέρες μετά την πρώτη έγχυση. Το Breyanzi παρέμεινε στο περιφερικό αίμα για έως και 2 έτη.

Μεταξύ των ασθενών που είχαν λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας για LBCL (TRANSFORM), η διάμεση Cmax στους ανταποκριθέντες (N = 76) και τους μη ανταποκριθέντες (N = 7) ήταν 33.285 και 95.618 αντίγραφα/μg, αντίστοιχα. Η διάμεση AUC0-28d σε ανταποκριθέντες και μη ανταποκριθέντες ήταν 268.887 και 733.406 ημέρα*αντίγραφα/μg, αντίστοιχα.

Στη μελέτη TRANSCEND, οι ανταποκριθέντες (N = 150) είχαν 2,85 φορές υψηλότερη διάμεση Cmax απ’ ό,τι οι μη ανταποκριθέντες (N = 45) (33.766,0 έναντι 11.846,0 αντίγραφα/μg). Οι ανταποκριθέντες είχαν 2,22 φορές υψηλότερη διάμεση AUC0-28d απ’ ό,τι οι μη ανταποκριθέντες (257.769,0 έναντι 116.237,3 ημέρα*αντίγραφα/μg).

Στη μελέτη TRANSCEND, οι ασθενείς ηλικίας < 65 ετών (N = 145) είχαν 2,93 φορές και 2,35 φορές υψηλότερη διάμεση Cmax και AUC0-28d, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (N = 102, συμπεριλαμβανομένων 77 ασθενών ηλικίας 65 - 74 ετών, 24 ασθενών ηλικίας 75 - 84 ετών και 1 ασθενούς ηλικίας ≥ 85 ετών). Το φύλο και το σωματικό βάρος δεν εμφάνισαν σαφή σχέση με τη Cmax και την AUC0-28d.

FL

Στη μελέτη TRANSCEND-FL, σε ασθενείς που είχαν λάβει δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας για FL, ο διάμεσος χρόνος έως τη μέγιστη έκπτυξη στο περιφερικό αίμα ήταν 10 ημέρες μετά την πρώτη έγχυση. Το Breyanzi παρέμεινε στο περιφερικό αίμα για έως και 3 έτη.

Μεταξύ των ασθενών που είχαν λάβει Breyanzi για FL (TRANSCEND-FL), η διάμεση Cmax στους ανταποκριθέντες (N = 100) και τους μη ανταποκριθέντες (N = 2) ήταν 31.336 και 15.568 αντίγραφα/μg, αντίστοιχα. Η διάμεση AUC0-28d σε ανταποκριθέντες (N = 96) και μη ανταποκριθέντες (N = 2) ήταν 245.730 και 161.935 ημέρα*αντίγραφα/μg, αντίστοιχα.

MCL

Στην Κοόρτη TRANSCEND-MCL, σε ασθενείς που είχαν λάβει δύο ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές θεραπείας για MCL, ο διάμεσος χρόνος έως τη μέγιστη έκπτυξη στο περιφερικό αίμα ήταν 10 ημέρες μετά την πρώτη έγχυση. Το Breyanzi παρέμεινε στο περιφερικό αίμα για έως και 2 έτη.

Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Breyanzi για MCL (Κοόρτη TRANSCEND-MCL), η διάμεση Cmax στους ανταποκριθέντες (N = 67) και τους μη ανταποκριθέντες (N = 8) ήταν 31.631 και 12.444 αντίγραφα/μg, αντίστοιχα. Η διάμεση AUC0-28d στους ανταποκριθέντες (N = 67) και στους μη ανταποκριθέντες (N = 8) ήταν 309.578 και 142.462 ημέρα*αντίγραφα/μg, αντίστοιχα.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν πραγματοποιήθηκαν δοκιμασίες γονοτοξικότητας και μελέτες καρκινογένεσης.

In vitro μελέτες έκπτυξης από υγιείς δότες και ασθενείς δεν έδειξαν στοιχεία μετασχηματισμού ή/και αθανατοποίησης ούτε επιλεκτική ενσωμάτωση κοντά στα γονίδια ενδιαφέροντος στα Τ-κύτταρα του Breyanzi.

Δεδομένης της φύσης του προϊόντος, δεν πραγματοποιήθηκαν μη κλινικές μελέτες για τη γονιμότητα, την αναπαραγωγή και την ανάπτυξη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Cryostor CS10 Νάτριο χλωριούχο Νάτριο γλυκονικό Νάτριο οξικό τριυδρικό Κάλιο χλωριούχο Μαγνήσιο χλωριούχο Ανθρώπινη λευκωματίνη Ν-ακετυλο-DL-τρυπτοφάνη Καπρυλικό οξύ Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο όταν φυλάσσεται εντός της αέριας φάσης υγρού αζώτου

13 μήνες.

Μετά την απόψυξη

Το προϊόν θα πρέπει να χορηγείται αμέσως μετά την απόψυξη. Οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 2 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (15 °C-25 °C).

Μην καταψύχετε εκ νέου.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το Breyanzi πρέπει να αποθηκεύεται και να μεταφέρεται κατεψυγμένο στη φάση ατμών υγρού αζώτου (≤ -130 °C) και πρέπει να παραμένει κατεψυγμένο έως ότου ο ασθενής να είναι έτοιμος για θεραπεία, προκειμένου να διασφαλιστεί η διαθεσιμότητα βιώσιμων κυττάρων για τη χορήγηση στον ασθενή. Το αποψυγμένο φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να καταψύχεται εκ νέου.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την απόψυξη του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το Breyanzi παρέχεται σε φιαλίδια κρυοσυντήρησης κατασκευασμένα από συμπολυμερές κυκλικών ολεφινών. Κάθε φιαλίδιο των 5 ml περιέχει 4,6 ml διασποράς κυττάρων.

Τα CAR-θετικά βιώσιμα T-κύτταρα (κυτταρικό μέρος CD8+ ή κυτταρικό μέρος CD4+) παρέχονται σε μεμονωμένα κουτιά που περιέχουν έως και 4 φιαλίδια κάθε μέρους, ανάλογα με τη συγκέντρωση των CAR-θετικών βιώσιμων T-κυττάρων του κρυοσυντηρημένου φαρμακευτικού προϊόντος.

Τα κουτιά του κυτταρικού μέρους CD8+ και του κυτταρικού μέρους CD4+ περιέχονται σε ένα κοινό εξωτερικό κουτί.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος

• Το Breyanzi πρέπει να μεταφέρεται εντός του κέντρου θεραπείας σε κλειστούς, αδιάρρηκτους, στεγανούς περιέκτες.
• Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει ανθρώπινα αιμοκύτταρα. Οι επαγγελματίες υγείας που χειρίζονται το Breyanzi θα πρέπει να λαμβάνουν τις κατάλληλες προφυλάξεις (να φορούν γάντια, προστατευτικό ρουχισμό και μέσα προστασίας ματιών) για την αποφυγή της πιθανότητας μετάδοσης λοιμωδών νοσημάτων.

Προετοιμασία πριν από τη χορήγηση

Πριν από την απόψυξη των φιαλιδίων

• Επιβεβαιώστε ότι η ταυτότητα του ασθενούς αντιστοιχεί στα αναγνωριστικά στοιχεία ασθενούς στη συσκευασία αποστολής.
• Το Breyanzi αποτελείται από CAR-θετικά βιώσιμα T-κύτταρα διαμορφωμένα ως ξεχωριστά κυτταρικά μέρη CD8+ και CD4+. Υπάρχει ένα ξεχωριστό πιστοποιητικό αποδέσμευσης για έγχυση (RfIC) για κάθε κυτταρικό μέρος. Διαβάστε το RfIC (προσαρτημένο στο εσωτερικό της συσκευασίας αποστολής) για πληροφορίες σχετικά με τον αριθμό των συρίγγων που θα χρειαστείτε και τον προς χορήγηση όγκο των κυτταρικών μερών CD8+ και CD4+ (οι ετικέτες των συρίγγων παρέχονται με το RfIC).
• Επιβεβαιώστε τον χρόνο έγχυσης εκ των προτέρων και προσαρμόστε την ώρα έναρξης της απόψυξης του Breyanzi, έτσι ώστε να είναι διαθέσιμο για έγχυση όταν θα είναι έτοιμος ο ασθενής.

Σημείωση: Μόλις τα φιαλίδια των CAR-θετικών βιώσιμων T-κυττάρων (κυτταρικά μέρη CD8+ και CD4+) αφαιρεθούν από την κατάψυξη φύλαξης, η απόψυξη πρέπει να ολοκληρωθεί και τα κύτταρα να χορηγηθούν εντός 2 ωρών.

Απόψυξη των φιαλιδίων

• Επιβεβαιώστε ότι η ταυτότητα του ασθενούς αντιστοιχεί στα αναγνωριστικά στοιχεία ασθενούς στο εξωτερικό κουτί και το πιστοποιητικό αποδέσμευσης για έγχυση (RfIC).
• Αφαιρέστε το κουτί του κυτταρικού μέρους CD8+ και το κουτί του κυτταρικού μέρους CD4+ από το εξωτερικό κουτί.
• Ανοίξτε κάθε εσωτερικό κουτί και επιθεωρήστε οπτικά το (τα) φιαλίδιο(α) για τυχόν φθορά. Εάν τα φιαλίδια έχουν υποστεί φθορά, επικοινωνήστε με την εταιρεία.
• Αφαιρέστε προσεκτικά τα φιαλίδια από τα κουτιά, τοποθετήστε τα φιαλίδια σε επίθεμα προστατευτικού φραγμού και αποψύξτε σε θερμοκρασία δωματίου. Αποψύξτε όλα τα φιαλίδια

ταυτόχρονα. Φροντίστε να διατηρείτε τα κυτταρικά μέρη CD8+ και CD4+ ξεχωριστά.

Προετοιμασία της δόσης

• Βάσει της συγκέντρωσης των CAR-θετικών βιώσιμων T-κυττάρων για κάθε μέρος, ενδέχεται να απαιτηθούν περισσότερα από ένα φιαλίδια καθενός από τα κυτταρικά μέρη CD8+ και CD4+ για την ολοκλήρωση μιας δόσης. Θα πρέπει να προετοιμάζεται μια ξεχωριστή σύριγγα για κάθε φιαλίδιο κυτταρικού μέρους CD8+ ή CD4+ που λαμβάνεται.

Σημείωση: Ο όγκος που θα πρέπει να αναρροφηθεί και να εγχυθεί ενδέχεται να διαφέρει για κάθε μέρος.

• Κάθε φιαλίδιο των 5 ml περιέχει έναν συνολικό αφαιρέσιμο όγκο των 4,6 ml Τ-κυττάρων κυτταρικού μέρους CD8+ ή CD4+. Το πιστοποιητικό αποδέσμευσης για έγχυση (RfIC) για κάθε μέρος υποδεικνύει τον όγκο (ml) των κυττάρων που πρέπει να αναρροφηθεί σε κάθε σύριγγα. Χρησιμοποιήστε τη μικρότερη σύριγγα άκρου Luer-lock που απαιτείται (1 ml έως 5 ml) για την αναρρόφηση του καθορισμένου όγκου από κάθε φιαλίδιο. Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σύριγγα των 5 ml για όγκους κάτω των 3 ml.
• Προετοιμάστε πρώτα τη (τις) σύριγγα(ες) του κυτταρικού μέρους CD8+. Επιβεβαιώστε ότι

τα αναγνωριστικά στοιχεία του ασθενούς που αναγράφονται στην ετικέτα της σύριγγας του κυτταρικού μέρους CD8+ αντιστοιχούν στα αναγνωριστικά στοιχεία του ασθενούς που αναγράφονται στην ετικέτα του φιαλιδίου του κυτταρικού μέρους CD8+. Επικολλήστε τις ετικέτες των συρίγγων του κυτταρικού μέρους CD8+ στη (στις) σύριγγα(ες) πριν αναρροφήσετε τον απαιτούμενο όγκο εντός της (των) σύριγγας(ών).

• Επαναλάβετε τη διαδικασία για το κυτταρικό μέρος CD4+.

Σημείωση: Είναι σημαντικό να επιβεβαιώσετε ότι ο όγκος που αναρροφήθηκε για κάθε κυτταρικό μέρος αντιστοιχεί στον όγκο που προσδιορίζεται στο αντίστοιχο πιστοποιητικό αποδέσμευσης για έγχυση (RfIC).

Η αναρρόφηση του απαιτούμενου όγκου κυττάρων από κάθε φιαλίδιο σε μια ξεχωριστή σύριγγα θα πρέπει να διεξάγεται με βάση τις ακόλουθες οδηγίες:

1. Κρατήστε το (τα) αποψυγμένο(α) φιαλίδιο(α) όρθιο(α) και αναστρέψτε το (τα) φιαλίδιο(α) για την ανάμιξη του κυτταρικού προϊόντος. Σε περίπτωση εμφανούς συσσωμάτωσης, συνεχίστε να αναστρέφετε το (τα) φιαλίδιο(α) έως ότου η συσσωμάτωση διασπαρθεί και τα κύτταρα φαίνονται να έχουν επανεναιωρηθεί ομοιόμορφα.

Όρθιο φιαλίδιο Ανεστραμμένο φιαλίδιο

2. Επιθεωρήστε οπτικά το (τα) αποψυγμένο(α) φιαλί διο(α) για τυχόν φθορά ή διαρροές. Μην το χρησιμοποιήσετε εάν το φιαλίδιο έχει υποστεί φθορά ή εάν η συσσωμάτωση δεν διασπείρεται - επικοινωνήστε με την εταιρεία. Το υγρό στα φιαλίδια θα πρέπει να είναι ελαφρώς αδιαφανές έως αδιαφανές, άχρωμο έως κίτρινο ή καφεκίτρινο.

3. Αφαιρέστε το κάλυμμα πολυαλουμινίου (εάν υπάρχει) από το κάτω μέρος του φιαλιδίου και σκουπίστε το διάφραγμα με ένα μαντηλάκι με οινόπνευμα. Αφήστε το διάφραγμα να στεγνώσει μόνο του πριν συνεχίσετε.

ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Η απουσία του καλύμματος πολυαλουμινίου δεν επηρεάζει τη στειρότητα του φιαλιδίου.

4. Κρατώντας το (τα) φιαλίδιο(α) σε όρθια θέση, κόψτε τη σφράγιση στη γραμμή σωλήνωσης στο επάνω μέρος του φιαλιδίου, ακριβώς πάνω από το φίλτρο, για να ανοίξετε την οπή εξαέρωσης στο φιαλίδιο.

ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Προσέξτε ώστε να επιλέξετε τη σωστή γραμμή σωλήνωσης με το φίλτρο. Κόψτε ΜΟΝΟ τη σωλήνωση με φίλτρο.

ΚΟΨΤΕ ΕΔΩ

Φίλτρο

5. Κρατήστε μια βελόνα 20 gauge, 1–1 ½ ιντσών, με το άνοιγμα του άκρου της βελόνας μακριά από το διάφραγμα της θύρας ανάκτησης.

a. Εισαγάγετε τη βελόνα εντός του διαφράγματος υπό γωνία 45°–60° μοιρών για να τρυπήσετε το διάφραγμα της θύρας ανάκτησης.

b. Αυξήστε σταδιακά τη γωνία της βελόνας καθώς η βελόνα εισέρχεται στο φιαλίδιο.

α β

6. ΧΩΡΙΣ να εισαγάγετε αέρα εντός της σύριγγας, αναρροφήστε αργά τον επιθυμητό όγκο (όπως προσδιορίζεται στο πιστοποιητικό αποδέσμευσης για έγχυση [RfIC]).

7. Επιθεωρήστε προσεκτικά τη σύριγγα για τυχόν σημεία υπολειμμάτων πριν συνεχίσετε. Εάν υπάρχουν υπολείμματα, επικοινωνήστε με την εταιρεία.

8. Επαληθεύστε ότι ο όγκος του κυτταρικού μέρους CD8+/ CD4+ αντιστοιχεί στον όγκο που καθορίζεται για το αντίστοιχο κυτταρικό μέρος στο πιστοποιητικό αποδέσμευσης για έγχυση (RfIC).

Μόλις γίνει η επαλήθευση του όγκου, γυρίστε το φιαλίδιο και τη σύριγγα σε οριζόντια θέση και αφαιρέστε τη σύριγγα/βελόνα από το φιαλίδιο.

Αποσπάστε προσεκτικά τη βελόνα από τη σύριγγα και πωματίστε τη σύριγγα.

9. Συνεχίστε να κρατάτε το φιαλίδιο οριζόντια και επιστρέψτε το στο κουτί για την αποφυγή διαρροής από το φιαλίδιο.

10. Απορρίψτε τυχόν μη χρησιμοποιημένη ποσότητα του Breyanzi.

Χορήγηση

Για συμπληρωματικές πληροφορίες σχετικά με τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 4.2.

• Χρησιμοποιήστε ενδοφλέβιο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για να εκπλύνετε ολόκληρη τη σωλήνωση έγχυσης πριν και μετά από κάθε χορήγηση κυτταρικού μέρους CD8+ ή CD4+.
• Χορηγήστε πρώτα το κυτταρικό μέρος CD8+. Ολόκληρος ο όγκος του κυτταρικού μέρους CD8+ χορηγείται ενδοφλεβίως με ρυθμό έγχυσης περίπου 0,5 ml/λεπτό, με χρήση της πλησιέστερης θύρας ή βραχίονα Y (piggyback).
• Εάν απαιτούνται περισσότερες από μία σύριγγες για μια πλήρη δόση του κυτταρικού μέρους CD8+, χορηγήστε τον όγκο σε κάθε σύριγγα διαδοχικά χωρίς καθόλου χρόνο μεταξύ της χορήγησης των περιεχομένων των συρίγγων (εκτός αν υπάρχει κλινικός λόγος για καθυστέρηση της δόσης, π.χ. αντίδραση στην έγχυση). Μετά τη χορήγηση του κυτταρικού μέρους CD8+, εκπλύνετε τη σωλήνωση με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%).
• Χορηγήστε το κυτταρικό μέρος CD4+ αμέσως μετά την ολοκλήρωση της χορήγησης του κυτταρικού μέρους CD8+, χρησιμοποιώντας τα ίδια βήματα και τον ίδιο ρυθμό έγχυσης που περιγράφονται για το κυτταρικό μέρος CD8+. Μετά τη χορήγηση του κυτταρικού μέρους CD4+, εκπλύνετε τη σωλήνωση με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), χρησιμοποιώντας αρκετή ποσότητα διαλύματος έκπλυσης για τον καθαρισμό της σωλήνωσης και του μήκους του IV καθετήρα. Ο χρόνος έγχυσης θα ποικίλλει και κατά κανόνα θα είναι μικρότερος από 15 λεπτά για κάθε μέρος.

Μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης

• Σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης, πρέπει να ακολουθούνται οι τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες για τον χειρισμό υλικού ανθρώπινης προέλευσης. Οι επιφάνειες εργασίας και τα υλικά τα οποία ενδέχεται να έχουν έρθει σε επαφή με το Breyanzi πρέπει να απολυμαίνονται με κατάλληλο απολυμαντικό.

Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται για την απόρριψη του φαρμακευτικού προϊόντος

• Το αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν και όλα τα υλικά που έχουν έρθει σε επαφή με το Breyanzi (στερεά και υγρά απόβλητα) θα πρέπει να διακινούνται και να απορρίπτονται ως δυνητικά μολυσματικά απόβλητα σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες για τον χειρισμό υλικού ανθρώπινης προέλευσης.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Ιρλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/22/1631/001

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 4 Απριλίου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.