Calquence

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Calquence 100 mg σκληρά καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 100 mg ακαλαβρουτινίμπης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο (καψάκιο).

Σκληρό καψάκιο με κίτρινο σώμα, μπλε πώμα, μεγέθους 1 (20 mm) που φέρει τυπωμένη την ένδειξη «ACA 100 mg» με μαύρο μελάνι.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Calquence ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία μη προθεραπευμένων ενήλικων ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ).

Το Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία μη προθεραπευμένων ενήλικων ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ).

Το Calquence ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ), οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μια προηγούμενη θεραπεία.

Το Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη (ΒΡ) ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μη προθεραπευμένο λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (ΛΚΜ) που δεν είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων.

Το Calquence ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (ΛΚΜ) που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν και η επίβλεψή της πρέπει να γίνεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Calquence σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα είναι 100 mg ακαλαβρουτινίμπης δύο φορές την ημέρα (ισοδύναμη με μια συνολική ημερήσια δόση 200 mg).

Το διάστημα μεταξύ της χορήγησης των δόσεων Calquence είναι περίπου 12 ώρες.

Για τα σχήματα συνδυασμού, ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης καθενός από τα φαρμακευτικά προϊόντα για πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία τους (για λεπτομέρειες σχετικά με τα σχήματα συνδυασμού, βλ. παράγραφο 5.1).

Το Calquence ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη

Η θεραπεία με Calquence ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Το Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη

Η θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου, μη αποδεκτή τοξικότητα ή την ολοκλήρωση 14 κύκλων θεραπείας (κάθε κύκλος είναι 28 ημέρες).

Το Calquence πρέπει να χορηγείται την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 για ένα σύνολο 14 κύκλων. Το venetoclax πρέπει να χορηγείται την Ημέρα 1 του Κύκλου 3 για ένα σύνολο 12 κύκλων, ξεκινώντας με 20 mg και αυξάνοντας κάθε εβδομάδα σε 50 mg, 100 mg, 200 mg και τέλος 400 mg.

Εάν το Calquence χορηγείται σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη, η ομπινουτουζουμάμπη πρέπει να χορηγείται στα 100 mg την Ημέρα 1 του Κύκλου 2, ακολουθούμενη από 900 mg τα οποία μπορεί να χορηγηθούν την Ημέρα 1 ή την Ημέρα 2. Χορηγήστε ομπινουτουζουμάμπη στα 1.000 mg την Ημέρα 8 και 15 του Κύκλου 2, ακολουθούμενη από 1.000 mg την Ημέρα 1 των Κύκλων 3 έως 7. Η ομπινουτουζουμάμπη χορηγείται για ένα σύνολο 6 κύκλων.

Το Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη

Το Calquence πρέπει να χορηγείται την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 (κάθε κύκλος είναι 28 ημέρες) μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η βενδαμουστίνη πρέπει να χορηγείται σε δοσολογία 90 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 2 κάθε κύκλου για συνολικά 6 κύκλους. Η ριτουξιμάμπη πρέπει να χορηγείται σε δοσολογία 375 mg/m2 την Ημέρα 1 κάθε κύκλου για συνολικά 6 κύκλους. Οι ασθενείς που επιτυγχάνουν ανταπόκριση (μερική ανταπόκριση [PR] ή πλήρη ανταπόκριση [CR]) μετά τους πρώτους 6 κύκλους, μπορεί να λάβουν ριτουξιμάμπη συντήρησης σε δοσολογία 375 mg/m2 την Ημέρα 1 κάθε δεύτερου κύκλου για ένα μέγιστο 12 πρόσθετων δόσεων, ξεκινώντας από τον Κύκλο 8 έως τον Κύκλο 30.

Προσαρμογές της δόσης

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης του Calquence για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 σε ασθενείς που λαμβάνουν Calquence ως μονοθεραπεία, Calquence σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη και Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη παρέχονται στον Πίνακα 1.

Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 σε ασθενείς που λαμβάνουν Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη παρέχονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 1. Συνιστώμενες προσαρμογές της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες*

*Οι ανεπιθύμητες ενέργειες διαβαθμίζονται σύμφωνα με την έκδοση 5.0 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας Ανεπιθύμητων Συμβάντων (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI).

Πίνακας 2. Συνιστώμενες προσαρμογές της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες* Βαθμού ≥ 3 σε ασθενείς που λαμβάνουν Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη

*Οι ανεπιθύμητες ενέργειες διαβαθμίζονται σύμφωνα με την έκδοση 4.03 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας Ανεπιθύμητων Συμβάντων (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI). †Για οποιεσδήποτε τοξικότητες δεν αναφέρονται σε αυτόν τον πίνακα, ανατρέξτε στις τοπικές πληροφορίες συνταγογράφησης για τη βενδαμουστίνη. ‡Εξετάστε το ενδεχόμενο χρήσης αυξητικών παραγόντων μυελοειδούς σειράς πριν από τις τροποποιήσεις της δόσης της βενδαμουστίνης. §Η λεμφοπενία Βαθμού 4 είναι ένα αναμενόμενο αποτέλεσμα στη θεραπεία με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη. Η τροποποίηση της δόσης λόγω λεμφοπενίας αναμένεται μόνο εάν θεωρηθεί κλινικά σημαντική από τους ερευνητές, π.χ. σχετιζόμενες υποτροπιάζουσες λοιμώξεις. ¶Η δόση μπορεί να αυξηθεί εκ νέου κατά την κρίση του γιατρού εάν ο ασθενής ανεχθεί μειωμένη δόση για ≥ 4 εβδομάδες.

Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης καθενός από τα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Calquence για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη διαχείριση των τοξικοτήτων.

Αλληλεπιδράσεις

Συστάσεις σχετικά με τη χρήση του Calquence με αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A και παράγοντες μείωσης γαστρικού οξέος παρέχονται στον Πίνακα 3 (βλ. παράγραφο 4.5).

Πίνακας 3. Χρήση με αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A και παράγοντες μείωσης γαστρικού οξέος

Παραληφθείσα δόση

Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση του Calquence για περισσότερο από 3 ώρες, ο ασθενής θα πρέπει να καθοδηγείται να παίρνει την επόμενη δόση στην κανονικά προγραμματισμένη ώρα της. Δεν πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση του Calquence για να αναπληρωθεί η παραληφθείσα δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών) (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε κλινικές μελέτες με Calquence. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μεγαλύτερη από 30 ml/min). Πρέπει να διατηρείται η ενυδάτωση και τα επίπεδα της κρεατινίνης ορού να παρακολουθούνται περιοδικά. Το Calquence πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου και οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ασθενείς υπό διύλιση (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A, Child-Pugh B ή ολική χολερυθρίνη μεταξύ 1,5-3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) και οποιαδήποτε τιμή ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST)). Ωστόσο, οι ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας. Δεν συνιστάται η χρήση του Calquence σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C ή ολική χολερυθρίνη > 3-φορές το ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) (βλ. παράγραφο 5.2).

Σοβαρή καρδιακή νόσος

Οι ασθενείς με σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες με Calquence.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Calquence προορίζεται για χρήση από του στόματος. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό την ίδια περίπου ώρα κάθε ημέρα με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 4.5). Τα καψάκια δεν πρέπει να μασώνται, να διαλύονται ή να ανοίγονται, καθώς αυτό μπορεί να επηρεάσει την απορρόφηση του φαρμακευτικού προϊόντος στο σώμα.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αιμορραγία

Μείζονα αιμορραγικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων του κεντρικού νευρικού συστήματος και της αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα, ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση, ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Αυτά τα συμβάντα ανέκυψαν σε ασθενείς τόσο με όσο και χωρίς θρομβοπενία. Συνολικά, τα αιμορραγικά συμβάντα ήταν λιγότερο σοβαρά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων μώλωπων και πετέχειων (βλ. παράγραφο 4.8).

Ο μηχανισμός για τα αιμορραγικά συμβάντα δεν είναι καλά κατανοητός.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή με τους αντιθρομβωτικούς παράγοντες και να εξετάζεται το ενδεχόμενο πρόσθετης παρακολούθησης για σημεία αιμορραγίας, όταν η ταυτόχρονη χρήση είναι ιατρικά απαραίτητη. Η βαρφαρίνη ή άλλοι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα με το Calquence.

Να εξετάζεται η σχέση οφέλους/κινδύνου από την προσωρινή διακοπή του Calquence για τουλάχιστον 3 ημέρες πριν και μετά από χειρουργική επέμβαση.

Λοιμώξεις

Σοβαρές λοιμώξεις (βακτηριακές, ιογενείς ή μυκητιασικές), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων, ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Αυτές οι λοιμώξεις ανέκυψαν κυρίως απουσία ουδετεροπενίας, με την ουδετεροπενική λοίμωξη να αναφέρεται στο 10,1% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία και στο 26,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού. Ανέκυψαν λοιμώξεις που οφείλονταν στην επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) και του ιού του έρπητα ζωστήρα (HZV), ασπεργίλλωση και προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) (βλ. παράγραφο 4.8).

Επανενεργοποίηση ιών

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις επανενεργοποίησης ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που έλαβαν Calquence. Η κατάσταση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) πρέπει να εξακριβωθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με Calquence. Εάν οι ασθενείς έχουν θετικό ορολογικό έλεγχο για ηπατίτιδα B, πρέπει να ζητείται η συμβουλή ενός ειδικού στα ηπατικά νοσήματα πριν την έναρξη της θεραπείας και η παρακολούθηση και διαχείριση του ασθενή πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα για την πρόληψη της επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας B.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML), συμπεριλαμβανομένων και θανατηφόρων περιστατικών, μετά τη χρήση του Calquence στο πλαίσιο προηγούμενης ή συγχορηγούμενης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Οι ιατροί πρέπει να συμπεριλαμβάνουν στη διαφορική διάγνωση την PML σε ασθενείς με νέα εμφάνιση ή επιδείνωση νευρολογικών, νοητικών ή συμπεριφορικών σημείων και συμπτωμάτων. Εάν πιθανολογείται η παρουσία PML, πρέπει να διενεργείται κατάλληλη διαγνωστική αξιολόγηση και η θεραπεία πρέπει να αναστέλλεται μέχρι τον αποκλεισμό της PML. Εάν υπάρχει οποιαδήποτε αμφιβολία, πρέπει να εκτιμάται η ανάγκη παραπομπής σε νευρολόγο, διενέργειας κατάλληλων διαγνωστικών εξετάσεων για PML, όπως MRI, κατά προτίμηση με χρήση σκιαγραφικής ουσίας, ελέγχου του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) για DNA του ιού JC, και τακτικών νευρολογικών ελέγχων.

Να εξετάζεται το ενδεχόμενο προφυλακτικής αγωγής σύμφωνα με τα πρότυπα περίθαλψης σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ευκαιριακών λοιμώξεων. Να παρακολουθούνται οι ασθενείς για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και να λαμβάνουν θεραπεία όπως ενδείκνυται ιατρικά.

Κυτταροπενίες

Οφειλόμενες στη θεραπεία κυτταροπενίες 3ου ή 4ου βαθμού, συμπεριλαμβανομένων ουδετεροπενίας, αναιμίας και θρομβοπενίας, ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Να παρακολουθείται το πλήρες αιμοδιάγραμμα όπως ενδείκνυται ιατρικά (βλ. παράγραφο 4.8).

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων δερματικών και μη-δερματικών καρκίνων, ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Καρκίνοι δέρματος αναφέρθηκαν συχνά. Να παρακολουθούνται οι ασθενείς για εμφάνιση καρκίνων του δέρματος και να συνιστάται η προστασία από την έκθεση στον ήλιο (βλ. παράγραφο 4.8).

Κολπική μαρμαρυγή

Kολπική μαρμαρυγή/πτερυγισμός ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Να παρακολουθούνται για συμπτώματα (π.χ., αίσθημα παλμών, ζάλη, συγκοπή, θωρακικό άλγος, δύσπνοια) κολπικής μαρμαρυγής και κολπικού πτερυγισμού και να λαμβάνεται ΗΚΓ όπως ενδείκνυται ιατρικά (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.2). Σε ασθενείς, οι οποίοι αναπτύσσουν κολπική μαρμαρυγή κατά τη θεραπεία με Calquence, πρέπει να πραγματοποιηθεί διεξοδική αξιολόγηση του κινδύνου θρομβοεμβολικής νόσου. Σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο θρομβοεμβολικής νόσου, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της αυστηρά ελεγχόμενης θεραπείας με αντιπηκτικά και εναλλακτικών επιλογών θεραπείας έναντι του Calquence.

Σύνδρομο λύσης όγκου

΄Εχει αναφερθεί σύνδρομο λύσης όγκου (TLS) με τη θεραπεία με Calquence. Οι ασθενείς οι οποίοι θεωρείται ότι διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης TLS (π.χ. παρουσία ογκώδους νόσου κατά την έναρξη) πρέπει να αξιολογούνται για πιθανό κίνδυνο TLS και να παρακολουθούνται στενά όπως ενδείκνυται κλινικά.

Διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη σε ΛΚΜ. Παρακολουθείτε τους ασθενείς για πνευμονικά συμπτώματα που υποδεικνύουν ILD/πνευμονίτιδα (π.χ. βήχας, δύσπνοια ή υποξία) και διαχειριστείτε την ILD/πνευμονίτιδα όπως ενδείκνυται κλινικά.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A με το Calquence ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στην ακαλαβρουτινίμπη και, συνεπώς, σε υψηλότερο κίνδυνο για τοξικότητα. Αντίθετα, η συγχορήγηση επαγωγέων του CYP3A ενδέχεται να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στην ακαλαβρουτινίμπη και, συνεπώς, σε κίνδυνο έλλειψης αποτελεσματικότητας. Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A πρέπει να αποφεύγεται. Εάν αυτοί οι αναστολείς θα χρησιμοποιηθούν βραχυπρόθεσμα (όπως τα φάρμακα κατά μολυσματικών παθήσεων για έως επτά ημέρες), η θεραπεία με το Calquence πρέπει να διακοπεί προσωρινά. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας, εάν χρησιμοποιείται ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται λόγω κινδύνου για έλλειψη αποτελεσματικότητας.

Το Calquence περιέχει νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ακαλαβρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης της μεταβολίζονται κυρίως από το ένζυμο 3Α4 του κυτοχρώματος P450 (CYP3A4) και αμφότερες οι ουσίες είναι υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP).

Δραστικές ουσίες που ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ακαλαβρουτινίμπης στο πλάσμα

Αναστολείς των CYP3A/P-gp

Η συγχορήγηση με έναν ισχυρό αναστολέα των CYP3A/P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) (ιτρακοναζόλη 200 mg μια φορά την ημέρα για 5 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 3,9-φορές και 5,0-φορές σε υγιή άτομα (N=17), αντίστοιχα.

Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς των CYP3A/P-gp πρέπει να αποφεύγεται. Εάν οι ισχυροί αναστολείς των CYP3A/P-gp (π.χ., κετοκοναζόλη, conivaptan, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, τελαπρεβίρη, ποζακοναζόλη, βορικοναζόλη) θα χρησιμοποιηθούν βραχυπρόθεσμα, η θεραπεία με το Calquence πρέπει να διακοπεί προσωρινά (βλ. παράγραφο 4.2).

Η συγχορήγηση με μέτριους αναστολείς του CYP3A (400 mg φλουκοναζόλη ως εφάπαξ δόση ή 200 mg ισαβουκοναζόλη ως επαναλαμβανόμενη δόση για 5 ημέρες) σε υγιή άτομα αύξησε την Cmax και την AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 1,4-φορές έως 2-φορές, ενώ η Cmax και η AUC του ενεργού μεταβολίτη ACP-5862 μειώθηκε κατά 0,65-φορές έως 0,88-φορές σε σχέση με τη χορήγηση της ακαλαβρουτινίμπης μόνη της. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε συνδυασμό με μέτριους αναστολείς του CYP3A. Να παρακολουθούνται στενά οι ασθενείς για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Παράγραφο 4.2).

Δραστικές ουσίες που ενδέχεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ακαλαβρουτινίμπης στο πλάσμα

Επαγωγείς του CYP3A

Η συγχορήγηση με έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A (ριφαμπικίνη 600 mg μία φορά την ημέρα για 9 ημέρες) μείωσε τη Cmax και την AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 68% και 77% σε υγιή άτομα (N=24), αντίστοιχα.

Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (π.χ., φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη) πρέπει να αποφεύγεται. Η ταυτόχρονη θεραπεία με St. John’s wort (βαλσαμόχορτο), το οποίο ενδέχεται να μειώσει απρόβλεπτα τις συγκεντρώσεις της ακαλαβρουτινίμπης στο πλάσμα, πρέπει να αποφεύγεται.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν το γαστρικό οξύ

Η διαλυτότητα της ακαλαβρουτινίμπης μειώνεται με την αύξηση του pH. Η συγχορήγηση της ακαλαβρουτινίμπης με ένα αντιόξινο (1 g ανθρακικού ασβεστίου) μείωσε την AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 53% σε υγιή άτομα. Η συγχορήγηση με έναν αναστολέα της αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη 40 mg για 5 ημέρες) μείωσε την AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 43%.

Εάν απαιτείται θεραπεία με έναν παράγοντα μείωσης οξέος, να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης ενός αντιόξινου (π.χ., ανθρακικό ασβέστιο) ή ανταγωνιστή των Η2-υποδοχέων (π.χ., ρανιτιδίνη ή φαμοτιδίνη). Για χρήση με αντιόξινα, το διάστημα μεταξύ της λήψης των φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να είναι τουλάχιστον 2 ώρες (βλ. παράγραφο 4.2). Για ανταγωνιστές των Η2-υποδοχέων, το Calquence πρέπει να λαμβάνεται 2 ώρες πριν (ή 10 ώρες μετά) τη λήψη του ανταγωνιστή των Η2-υποδοχέων. Λόγω της μακροχρόνιας επίδρασης των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, ο διαχωρισμός των δόσεων με τους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων ενδέχεται να μην εξαλείψει την αλληλεπίδραση με το Calquence και, ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη χρήση πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.2).

Δραστικές ουσίες των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ενδέχεται να μεταβληθούν από το Calquence

Υποστρώματα του CYP3A

Με βάση in vitro δεδομένα, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η ακαλαβρουτινίμπη είναι ένας αναστολέας του CYP3A4 σε εντερικό επίπεδο και μπορεί να αυξήσει την έκθεση υποστρωμάτων του CYP3A4 ευαίσθητων στον μεταβολισμό μέσω του CYP3A στο έντερο. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή, εάν η ακαλαβρουτινίμπη συγχορηγείται με από στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ., κυκλοσπορίνη, εργοταμίνη, πιμοζίδη).

Επίδραση της ακαλαβρουτινίμπης σε υποστρώματα του CYP1A2

In vitro μελέτες δείχνουν ότι η ακαλαβρουτινίμπη επάγει το CYP1A2. Η συγχορήγηση της ακαλαβρουτινίμπης με υποστρώματα του CYP1A2 (π.χ., θεοφυλλίνη, καφεΐνη) ενδέχεται να μειώσει την έκθεσή τους.

Επιδράσεις της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της, ACP-5862, στα συστήματα μεταφοράς φαρμακευτικών προϊόντων

Η ακαλαβρουτινίμπη ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση σε συγχορηγούμενα υποστρώματα της BCRP (π.χ., μεθοτρεξάτη) μέσω εντερικής αναστολής της BCRP (βλ. παράγραφο 5.2). Για να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα αλληλεπίδρασης στον γαστρεντερικό (GI) σωλήνα, τα από στόματος υποστρώματα της BCRP με στενό θεραπευτικό εύρος, όπως η μεθοτρεξάτη, πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 6 ώρες πριν ή μετά την ακαλαβρουτινίμπη.

Το ACP-5862 ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση σε συγχορηγούμενα υποστρώματα της πρωτεΐνης εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών 1 (MATE1) (π.χ., μετφορμίνη) μέσω αναστολής της MATE1 (βλ. παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα με βιοδιαθεσιμότητα εξαρτώμενη από τη MATE1 (π.χ., μετφορμίνη) πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία μεταβληθείσας ανεκτικότητας, ως αποτέλεσμα αυξημένης έκθεσης στη συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή, κατά τη διάρκεια της λήψης του Calquence.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται να αποφύγουν να μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν το Calquence.

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ακαλαβρουτινίμπης σε έγκυες γυναίκες. Με βάση τα ευρήματα από μελέτες σε ζώα, ενδέχεται να υπάρχει κίνδυνος για το έμβρυο από την έκθεση σε ακαλαβρουτινίμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκε δυστοκία (δύσκολος ή παρατεταμένος τοκετός) και η χορήγηση σε εγκύους αρουραίους συσχετίστηκε με μειωμένη εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Το Calquence δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με ακαλαβρουτινίμπη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ακαλαβρουτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ακαλαβρουτινίμπης στο θηλάζον παιδί ή την παραγωγή γάλακτος. Η ακαλαβρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης της ήταν παρόντα στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Ο κίνδυνος στο θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί. Συνιστάται στις μητέρες που θηλάζουν να μην θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Calquence και για 2 ημέρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση του Calquence στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε μια μη κλινική μελέτη της ακαλαβρουτινίμπης σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν δυσμενείς επιπτώσεις στις παραμέτρους γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Calquence δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ακαλαβρουτινίμπη, έχει αναφερθεί κόπωση και ζάλη και οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα συμπτώματα πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν ή να χρησιμοποιούν μηχανήματα έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Το Calquence ως μονοθεραπεία

Από τους 1.478 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με Calquence, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) οποιουδήποτε βαθμού ήταν λοίμωξη, διάρροια, κεφαλαλγία, μυοσκελετικός πόνος, μώλωπες, βήχας, αρθραλγία, κόπωση, ναυτία και εξάνθημα. Οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥ 5%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 ήταν λοίμωξη, λευκοπενία, ουδετεροπενία, αναιμία, δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια και θρομβοπενία.

Το Calquence σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη

Από τους 223 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) οποιουδήποτε βαθμού ήταν λοίμωξη, μυοσκελετικός πόνος, διάρροια, κεφαλαλγία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, βήχας, κόπωση, αρθραλγία, ναυτία, ζάλη και δυσκοιλιότητα. Οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥ 5%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 ήταν λευκοπενία, ουδετεροπενία, λοίμωξη, θρομβοπενία και αναιμία.

Το Calquence σε συνδυασμό με venetoclax

Από τους 291 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού ήταν λοιμώξεις, ουδετεροπενία, κεφαλαλγία, μωλωπισμός, διάρροια και μυοσκελετικό άλγος. Η πιο συχνά αναφερόμενη (≥ 5%) ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού ≥ 3 ήταν ουδετεροπενία.

Το Calquence σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη

Από τους 284 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού ήταν λοιμώξεις, ουδετεροπενία, κεφαλαλγία, μωλωπισμός, διάρροια, ναυτία και μυοσκελετικό άλγος. Οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥ 5%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 ήταν ουδετεροπενία και θρομβοπενία.

Το Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη

Από τους 297 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού ήταν ουδετεροπενία, ναυτία, εξάνθημα, διάρροια, μυοσκελετικός πόνος, κεφαλαλγία, κόπωση, έμετος, δυσκοιλιότητα, αναιμία και θρομβοπενία. Οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥ 5%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 ήταν ουδετεροπενία, εξάνθημα, θρομβοπενία, αναιμία, πνευμονία, δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες, υπέρταση και δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες εξαιρουμένου του μη-μελανωματικού καρκίνου δέρματος.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι παρακάτω πίνακες παρουσιάζουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ΑΕ) που ταυτοποιήθηκαν σε κλινικές μελέτες με ασθενείς που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία ή ως θεραπεία συνδυασμού για αιματολογικές κακοήθειες. Η διάμεση διάρκεια της μονοθεραπείας με Calquence στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων ήταν 38,2 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Calquence σε ασθενείς που έλαβαν Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη ήταν 28,6 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Calquence σε ασθενείς που έλαβαν Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη ήταν 12,9 μήνες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου παρατίθενται σύμφωνα με την Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (SOC) στο MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ταξινομούνται κατά συχνότητα, με τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες πρώτες. Επιπλέον, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου ορίζεται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 4. Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου* των ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες υπό μονοθεραπεία με ακαλαβρουτινίμπη (Ν=1.478)

*Σύμφωνα με την έκδοση 4.03 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας Ανεπιθύμητων Συμβάντων (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI). †Περιλαμβάνει πολλαπλούς όρους Ανεπιθύμητων Ενεργειών Φαρμάκου. ±Αντιπροσωπεύει την επίπτωση των εργαστηριακών ευρημάτων, όχι των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών. §Αναγράφονται ως τιμές βαθμολόγησης κατά CTCAE.

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου* των ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες υπό θεραπεία συνδυασμού με ακαλαβρουτινίμπη (Ν=1.095)

*Σύμφωνα με την έκδοση 4.03 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας Ανεπιθύμητων Συμβάντων (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI). †Περιλαμβάνει πολλαπλούς όρους Ανεπιθύμητων Ενεργειών Φαρμάκου. ±Αναφέρθηκε ένα συμβάν με θανατηφόρα έκβαση. §Αντιπροσωπεύει την επίπτωση των εργαστηριακών ευρημάτων, όχι των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών. ¶Αναγράφονται ως τιμές βαθμολόγησης κατά CTCAE. ‡Ανεπιθύμητες ενέργειες μόνο για το σκέλος Calquence + ΒΡ στη μελέτη ECHO.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σοβαρές λοιμώξεις κατά τη θεραπεία ασθενών με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη

Από τους 291 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax, σοβαρές (Βαθμού ≥ 3) λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 12,4% των ασθενών (πιο συχνά αναφερόμενες ήταν COVID-19 ή πνευμονία COVID-19). Θανατηφόρες λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 3,1% των ασθενών (πιο συχνά αναφερόμενες ήταν COVID-19 ή πνευμονία COVID-19).

Από τους 284 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη, σοβαρές (Βαθμού ≥ 3) λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 23,6% των ασθενών (πιο συχνά αναφερόμενες ήταν COVID-19 ή πνευμονία COVID-19). Θανατηφόρες λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 5,6% των ασθενών (πιο συχνά αναφερόμενες ήταν COVID-19 ή πνευμονία COVID-19).

Διακοπή και μείωση της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Από τους 1.478 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με Calquence, μόνιμη διακοπή λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 14,6% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν πνευμονία, θρομβοπενία και διάρροια. Μειώσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκαν στο 5,9% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β, σηψαιμία και διάρροια.

Από τους 223 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη, μόνιμη διακοπή του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 10,8% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν πνευμονία, θρομβοπενία και διάρροια. Μειώσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκαν στο 6,7% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν ουδετεροπενία, διάρροια και έμετο.

Από τους 291 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax, μόνιμη διακοπή του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 7,6% των ασθενών και μείωση της δόσης του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 5,8% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή περιλάμβαναν πνευμονία COVID-19 και COVID-19 και η ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε μείωση της δόσης ήταν η ουδετεροπενία.

Από τους 284 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη, μόνιμη διακοπή του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 13,7% των ασθενών και μειώσεις της δόσης του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 6,3% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή περιλάμβαναν πνευμονία COVID-19 και COVID-19 και η ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε μείωση της δόσης ήταν η ουδετεροπενία.

Από τους 297 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη, μόνιμη διακοπή του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 42,8% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν COVID-19, πνευμονία COVID-19, ουδετεροπενία και πνευμονία. Μειώσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκαν στο 10,1% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν ουδετεροπενία και ναυτία.

Ηλικιωμένοι

Από τους 1.478 ασθενείς σε κλινικές μελέτες του Calquence ως μονοθεραπεία, το 42% ήταν άνω των 65 ετών και κάτω των 75 ετών και το 20,6% ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων.

Από τους 223 ασθενείς σε κλινικές μελέτες του Calquence σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη, το 47% ήταν άνω των 65 ετών και κάτω των 75 ετών και το 26% ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων.

Από τους 291 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax, το 28,9% ήταν άνω των 65 ετών και κάτω των 75 ετών και το 4,5% ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων.

Από τους 284 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη, το 24% ήταν άνω των 65 ετών και κάτω των 75 ετών και το 6,3% ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία της ακαλαβρουτινίμπης και δεν έχουν εξακριβωθεί τα συμπτώματα υπερδοσολογίας. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να γίνεται έναρξη της κατάλληλης συμπτωματικής θεραπείας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EL02.

Μηχανισμός δράσης

Η ακαλαβρουτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK). H ΒΤΚ είναι ένα μόριο σηματοδότησης του αντιγονικού υποδοχέα των Β-κυττάρων (BCR) και των μονοπατιών των υποδοχέων κυτταροκινών. Στα Β-κύτταρα, η σηματοδότηση από τη ΒΤΚ οδηγεί στην επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των Β-κυττάρων και απαιτείται για την κυτταρική προσκόλληση, κυκλοφορία και χημειοταξία.

Η ακαλαβρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης της, το ACP-5862, σχηματίζουν έναν ομοιοπολικό δεσμό με ένα υπόλειμμα της κυστεΐνης στο ενεργό σημείο BTK, οδηγώντας σε μη αναστρέψιμη απενεργοποίηση της BTK με ελάχιστες αλληλεπιδράσεις εκτός στόχου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων, στους οποίους χορηγήθηκε δόση ακαλαβρουτινίμπης 100 mg δύο φορές την ημέρα, το διάμεσο ποσοστό των δεσμευμένων υποδοχέων BTK στη σταθεροποιημένη κατάσταση ≥ 95% στο περιφερικό αίμα διατηρήθηκε για 12 ώρες, με αποτέλεσμα την απενεργοποίηση της BTK καθόλο το διάστημα χορήγησης της συνιστώμενης δόσης.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση της ακαλαβρουτινίμπης στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε 46 υγιείς άνδρες και γυναίκες σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή εκτεταμένη μελέτη του QT με εικονικό φάρμακο και θετικά δείγματα ελέγχου. Στην υπερθεραπευτική δόση, 4-φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση, το Calquence δεν παρέτεινε το διάστημα QT/QTc σε κανένα κλινικά σημαντικό βαθμό (π.χ., μεγαλύτερο από ή ίσο με 10 ms) (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.3).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ

Το Calquence ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη στη ΧΛΛ, για την οποία δεν είχε ληφθεί προηγούμενη θεραπεία, αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη Φάσης 3 (ELEVATE-TN) 535 ασθενών. Οι ασθενείς έλαβαν Calquence συν ομπινουτουζουμάμπη, μονοθεραπεία Calquence ή ομπινουτουζουμάμπη συν χλωραμβουκίλη. Στη μελέτη ELEVATE-TN συμπεριλήφθηκαν ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι ή μεταξύ 18 και 65 ετών με συνυπάρχουσες ιατρικές καταστάσεις, το 27,9% των ασθενών είχαν CrCl < 60 ml/min. Από τους ασθενείς που ήταν < 65 ετών, το 16,1% είχε διάμεση Αθροιστική Βαθμολογία Αξιολόγησης Ασθένειας για Γηριατρικούς Ασθενείς (CIRS-G) 8. Η μελέτη επέτρεπε στους ασθενείς να λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες. Οι ασθενείς που έχρηζαν αντιπηκτικής αγωγής με βαρφαρίνη ή ισοδύναμους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ αποκλείστηκαν.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 σε 3 σκέλη για να λάβουν:

• Calquence συν ομπινουτουζουμάμπη (Calquence+G): Το Calquence 100 mg χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα ξεκινώντας από τον Κύκλο 1 Ημέρα 1 μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η ομπινουτουζουμάμπη χορηγήθηκε ξεκινώντας από τον Κύκλο 2 Ημέρα 1 για μέγιστο 6 κύκλους θεραπείας. Η ομπινουτουζουμάμπη 1.000 mg χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 2 (100 mg την Ημέρα 1 και 900 mg την Ημέρα 2), 8 και 15 του Κύκλου 2, ακολουθούμενη από 1.000 mg την Ημέρα 1 των Κύκλων 3 έως 7. Κάθε κύκλος διαρκούσε 28 ημέρες.
• Μονοθεραπεία Calquence: Το Calquence 100 mg χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.
• Ομπινουτουζουμάμπη συν χλωραμβουκίλη (GClb): Η ομπινουτουζουμάμπη και η χλωραμβουκίλη χορηγήθηκαν για έως 6 κύκλους θεραπείας. Η ομπινουτουζουμάμπη 1.000 mg χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 2 (100 mg την Ημέρα 1 και 900 mg την Ημέρα 2), 8 και 15 του Κύκλου 1 ακολουθούμενη από 1.000 mg την Ημέρα 1 των Κύκλων 2 έως 6. Η χλωραμβουκίλη 0,5 mg/kg χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 15 των Κύκλων 1 έως 6. Κάθε κύκλος διαρκούσε 28 ημέρες.

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση την κατάσταση μετάλλαξης έλλειψης του 17p (παρουσία έναντι απουσίας), την κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG (0 ή 1 έναντι 2) και τη γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική και Δυτική Ευρώπη έναντι άλλης). Μετά την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου, 45 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος GClb διασταυρώθηκαν για να λάβουν μονοθεραπεία Calquence. Ο Πίνακας 6 συνοψίζει τα δημογραφικά δεδομένα και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εκτίμηση.

Πίνακας 6. Χαρακτηριστικά των ασθενών (ELEVATE-TN) που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ κατά την αρχική εκτίμηση

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου (PFS) του σκέλους Calquence+G έναντι του σκέλους GClb, όπως εκτιμήθηκε από μια Ανεξάρτητη Επιτροπή Εξέτασης (IRC), σύμφωνα με τα κριτήρια του Διεθνούς Εργαστηρίου για τη Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (IWCLL) του 2008, με ενσωμάτωση της διευκρίνισης για τη λεμφοκυττάρωση που σχετίζεται με τη θεραπεία (Cheson 2012). Με διάμεση παρακολούθηση 28,3 μηνών, η PFS μέσω IRC κατέδειξε 90% στατιστικά σημαντική μείωση στον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου για ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ στο σκέλος Calquence+G σε σύγκριση με το σκέλος του GClb. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σύμφωνα με Εκτιμήσεις IRC (ELEVATE-TN) σε ασθενείς με ΧΛΛ

CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HR=αναλογία κινδύνου, NR=δεν επετεύχθη, CR=πλήρης ανταπόκριση, CRi= πλήρης ανταπόκριση με μη πλήρη αποκατάσταση αιμοδιαγράμματος, nPR=λεμφαδενική μερική ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση. *Σύμφωνα με εκτίμηση IRC. †Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox. α Η διάμεση OS δεν επετεύχθη για αμφότερα τα σκέλη.

Τα αποτελέσματα της PFS για το Calquence με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη ήταν συνεπή μεταξύ των υποομάδων, συμπεριλαμβανομένων των χαρακτηριστικών υψηλού κινδύνου. Στον πληθυσμό ΧΛΛ υψηλού κινδύνου (έλλειψη 17p, έλλειψη 11q, μετάλλαξη TP53 ή μη μεταλλαγμένη IGHV), οι HRs της PFS του Calquence με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη έναντι ομπινουτουζουμάμπης συν χλωραμβουκίλης ήταν 0,08 [95% CI (0,04, 0,15)] και 0,13 [95% CI (0,08, 0,21)], αντίστοιχα.

Πίνακας 8. Ανάλυση υποομάδας της PFS (Μελέτη ELEVATE-TN)

Σύνθετος Καρυότυπος Ναι 31 0,10 (0,03, 0,33) 29 0,09 (0,03, 0,29) Όχι 117 0,27 (0,16, 0,46) 126 0,11 (0,05, 0,21)

Με μακροπρόθεσμα δεδομένα, η διάμεση παρακολούθηση ήταν 58,2 μήνες για το σκέλος του Calquence+G, 58,1 μήνες για το σκέλος του Calquence και 58,2 μήνες για το σκέλος του GClb. Η διάμεση εκτιμώμενη από τον ερευνητή PFS για Calquence+G και μονοθεραπεία Calquence δεν επιτεύχθηκε και ήταν 27,8 μήνες στο σκέλος του GClb. Τη στιγμή της πιο πρόσφατης αποκοπής των δεδομένων, σε ένα σύνολο από 72 ασθενείς (40,7%) αρχικά τυχαιοποιημένο για το σκέλος του GClb πραγματοποιήθηκε μετάβαση στη μονοθεραπεία Calquence. Η διάμεση συνολική επιβίωση δεν είχε επιτευχθεί σε κανένα σκέλος με ένα σύνολο 76 θανάτων: 18 (10,1%) στο σκέλος του Calquence+G, 30 (16,8%) στο σκέλος της μονοθεραπείας Calquence και 28 (15,8%) στο σκέλος του GClb.

Πίνακας 9. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σύμφωνα με Εκτιμήσεις INV (ELEVATE-TN) σε Aσθενείς με ΧΛΛ

CI= διάστημα εμπιστοσύνης, HR= αναλογία κινδύνου, NR= δεν επετεύχθη *95% διάστημα εμπιστοσύνης με βάση την εκτίμηση Kaplan-Meier. †Εκτίμηση με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox για Αναλογία Κινδύνου (95% CI) που στρωματοποιήθηκε από την κατάσταση έλλειψης του 17p (ναι έναντι όχι).

Εικόνα 1. Καμπύλη Kaplan-Meier της εκτιμώμενης μέσω INV PFS (ELEVATE-TN) σε ασθενείς με ΧΛΛ (Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας ITT)

Calquence+G

Calquence

)% ( ςηξιλέξε

ηρεθύελε ησωίβιπΕ GClb

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Ασθενείς με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία – Θεραπεία καθορισμένης διάρκειας

Το Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη σε ΧΛΛ για την οποία δεν είχε ληφθεί προηγούμενη θεραπεία αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη Φάσης 3 (AMPLIFY) 867 ασθενών. Οι ασθενείς έλαβαν Calquence συν venetoclax, Calquence συν venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη ή χημειοανοσοθεραπεία επιλογής του Ερευνητή, είτε FCR (φλουδαραβίνη συν κυκλοφωσφαμίδη συν ριτουξιμάμπη) είτε BR (βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη). Η AMPLIFY συμπεριέλαβε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για ΧΛΛ χωρίς έλλειψη 17p ή μετάλλαξη TP53 οι οποίοι ήταν ηλικίας 18 ετών και άνω. Η μελέτη επέτρεπε στους ασθενείς να λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες με εξαίρεση τη βαρφαρίνη και άλλους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 σε 3 σκέλη για να λάβουν:

• Calquence συν venetoclax (AV): χορηγήθηκε Calquence 100 mg δύο φορές την ημέρα, ξεκινώντας στον Κύκλο 1 Ημέρα 1 για ένα σύνολο 14 κύκλων ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Στον Κύκλο 3 Ημέρα 1 οι ασθενείς ξεκίνησαν το πρόγραμμα 5-εβδομάδων τιτλοποίησης της δόσης venetoclax, ξεκινώντας με 20 mg και αυξάνοντας κάθε εβδομάδα στα 50 mg, 100 mg, 200 mg και τελικά στα 400 mg μία φορά την ημέρα. Το venetoclax χορηγήθηκε για ένα σύνολο 12 κύκλων. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημέρες.
• Calquence συν venetoclax συν ομπινουτουζουμάμπη (AVO): χορηγήθηκε Calquence 100 mg δύο φορές την ημέρα, ξεκινώντας στον Κύκλο 1 Ημέρα 1 για ένα σύνολο 14 κύκλων ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Στον Κύκλο 3 Ημέρα 1 οι ασθενείς ξεκίνησαν το πρόγραμμα 5-εβδομάδων τιτλοποίησης της δόσης venetoclax, ξεκινώντας με 20 mg και αυξάνοντας κάθε εβδομάδα στα 50 mg, 100 mg, 200 mg και τελικά στα 400 mg μία φορά την ημέρα. Το venetoclax χορηγήθηκε για ένα σύνολο 12 κύκλων. Ομπινουτουζουμάμπη 1.000 mg χορηγήθηκε την Ημέρα 1 ή την Ημέρα 1 και 2 (100 mg την Ημέρα 1 και 900 mg την Ημέρα 1 ή 2), 8 και 15 του Κύκλου 2 ακολουθούμενη από 1.000 mg την Ημέρα 1 των Κύκλων 3-7. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημέρες.
• Χημειοανοσοθεραπεία επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR): o Φλουδαραβίνη συν κυκλοφωσφαμίδη συν ριτουξιμάμπη (FCR): Φλουδαραβίνη (25 mg/m2) και κυκλοφωσφαμίδη (250 mg/m2) χορηγήθηκαν τις Ημέρες 1-3 για ένα μέγιστο 6 κύκλων. Ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε σε δόση 375 mg/m2 την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 και σε 500 mg/m2 την Ημέρα 1 των Κύκλων 2 έως 6. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημέρες. o Βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη (BR): Βενδαμουστίνη 90 mg/m2 χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 2 για ένα μέγιστο 6 κύκλων. Ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε σε δόση 375 mg/m2 την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 και σε 500 mg/m2 την Ημέρα 1 των Κύκλων 2 έως 6. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημέρες.

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση την ηλικία (> 65 ετών ή ≤ 65 ετών), την κατάσταση μετάλλαξης της μεταβλητής περιοχής της βαριάς αλυσίδας των ανοσοσφαιρινών (IGHV) (μεταλλαγμένη έναντι μη μεταλλαγμένης), το στάδιο Rai (υψηλού κινδύνου [≥ 3] έναντι μη υψηλού κινδύνου) και τη γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική και Δυτική Ευρώπη έναντι άλλων). Ο Πίνακας 10 συνοψίζει τα δημογραφικά δεδομένα και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εκτίμηση.

Πίνακας 10. Χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την αρχική εκτίμηση (AMPLIFY) σε ασθενείς με ΧΛΛ για την οποία δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η εκτιμώμενη PFS μέσω IRC, για το σκέλος AV έναντι του σκέλους χημειοανοσοθεραπείας επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR) σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL 2018. Επιπρόσθετα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η εκτιμώμενη PFS μέσω IRC, για το σκέλος AVΟ έναντι του σκέλους επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR) και της Συνολικής Επιβίωσης (OS) τόσο στο σκέλος AV έναντι του σκέλους επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR) όσο και στο σκέλος AVO έναντι του σκέλους επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR).

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 11. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS όπως εκτιμήθηκε από επιτροπή IRC παρουσιάζονται στην Εικόνα 2.

Πίνακας 11. Δεδομένα αποτελεσματικότητας (AMPLIFY) σε ασθενείς με ΧΛΛ για την οποία δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία

NC= Μη υπολογίσιμο· CI= Διάστημα εμπιστοσύνης· PD= Εξέλιξη της νόσου. *Σύμφωνα με εκτίμηση IRC. †Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox αΚατά την επιλογή του Ερευνητή 143 ασθενείς είχαν προγραμματιστεί να λάβουν FCR και 147 ασθενείς να λάβουν BR. βΔεδομένα OS σε επιπρόσθετη παρακολούθηση για 6 μήνες από την ενδιάμεση ανάλυση PFS. γΗ τιμή p δεν είναι στατιστικά σημαντική μετά από προσαρμογή για πολλαπλότητα

Εικόνα 2. Καμπύλη Kaplan-Meier της εκτιμώμενης PFS μέσω IRC (AMPLIFY) σε ασθενείς με ΧΛΛ (Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας ITT)

ςη ξ ιλ έ ξ ε η ρ ε θ ύ ε λ ε η σ ω ίβ Σ κ έ λ ο ς A V ιπ )% Σ κ έ λ ο ς A VO Ε ( Σκέλος FCR/BR

Ασθενείς σε κίνδυνο Μήνες από την τυχαιοποίηση Σκέλος AV

Σκέλος AVO

Σκέλος FCR/BR

Ασθενείς με ΧΛΛ οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μια προηγούμενη θεραπεία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence στην υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΧΛΛ αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη φάσης 3 (ASCEND) 310 ασθενών, οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία που δεν περιλάμβανε αναστολείς BCL-2 ή αναστολείς υποδοχέων Β-κυττάρων. Οι ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία με Calquence ή την επιλογή του ερευνητή είτε idelalisib συν ριτουξιμάμπη είτε βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη. Η μελέτη επέτρεπε στους ασθενείς να λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες. Οι ασθενείς που έχρηζαν αντιπηκτικής αγωγής με βαρφαρίνη ή ισοδύναμους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ αποκλείστηκαν.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν:

• Calquence 100 mg δύο φορές την ημέρα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα ή
• Επιλογή του ερευνητή: o Idelalisib 150 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη 375 mg/m2 ενδοφλέβια (IV) την Ημέρα 1 του πρώτου κύκλου, ακολουθούμενη από 500 mg/m2 ενδοφλέβια (IV) κάθε δύο εβδομάδες για 4 δόσεις, στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες για 3 δόσεις για ένα σύνολο 8 εγχύσεων o Βενδαμουστίνη 70 mg/m2 (Ημέρα 1 και 2 κάθε κύκλου 28-ημερών) σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη (375 mg/m2/500 mg/m2) την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 28-ημερών για έως 6 κύκλους θεραπείας

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση την κατάσταση μετάλλαξης έλλειψης του 17p (παρουσία έναντι απουσίας), την κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG (0 ή 1 έναντι 2) και τον αριθμό προηγούμενων θεραπειών (1 έως 3 έναντι ≥ 4). Μετά την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου, 35 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην επιλογή του ερευνητή, είτε idelalisib συν ριτουξιμάμπη είτε βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη, διασταυρώθηκαν για να λάβουν Calquence. Ο Πίνακας 12 συνοψίζει τα δημογραφικά δεδομένα και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εκτίμηση.

Πίνακας 12. Χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την αρχική εκτίμηση (ASCEND) σε ασθενείς με ΧΛΛ

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου (PFS), όπως εκτιμήθηκε από επιτροπή IRC, σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL 2008 με ενσωμάτωση της διευκρίνισης για τη λεμφοκυττάρωση που σχετίζεται με τη θεραπεία (Cheson 2012). Με διάμεση παρακολούθηση 16,1 μηνών, η PFS κατέδειξε 69% στατιστικά σημαντική μείωση στον κίνδυνο θανάτου ή εξέλιξης για τους ασθενείς στο σκέλος του Calquence. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 13. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS παρουσιάζονται στην Εικόνα 3.

Πίνακας 13. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σύμφωνα με Εκτιμήσεις IRC (ASCEND) σε ασθενείς με ΧΛΛ

CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HR=αναλογία κινδύνου, NR=δεν επετεύχθη, CR=πλήρης ανταπόκριση, CRi=πλήρης ανταπόκριση με μη πλήρη αποκατάσταση του αιμοδιαγράμματος, nPR=οζώδης μερική ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση, PD=προϊούσα νόσος * Σύμφωνα με εκτίμηση IRC α Η διάμεση OS δεν επετεύχθη για αμφότερα τα σκέλη. P < 0,6089 για τη OS. **CRi και nPR έχουν τιμές 0. †Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox

Εικόνα 3. Καμπύλη Kaplan-Meier της εκτιμώμενης μέσω IRC PFS (ASCEND) σε ασθενείς με ΧΛΛ (Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας ITT)

1 0 0

Calquence

8 0

)% ( ςηξιλέξε

6 0

ηρεθύελε Επιλογή του Ερευνητή

4 0

ησωίβιπΕ

2 0

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Τα αποτελέσματα της PFS για το Calquence ήταν συνεπή σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των χαρακτηριστικών υψηλού κινδύνου. Στον πληθυσμό ΧΛΛ υψηλού κινδύνου (έλλειψη 17p, έλλειψη 11q, μετάλλαξη TP53 και μη μεταλλαγμένη μεταβλητή περιοχή της βαριάς αλυσίδας των ανοσοσφαιρινών (IGHV)), η HR της PFS ήταν 0,27 [95% CI (0,17, 0,44)].

Πίνακας 14. Ανάλυση υποομάδας της εκτιμώμενης μέσω IRC PFS (Μελέτη ASCEND)

Κατά την τελική ανάλυση, με διάμεση παρακολούθηση 46,5 μηνών για το Calquence και 45,3 μηνών για τα IR (Idelalisib Ριτουξιμάμπη)/BR (Βενδαμουστίνη Ριτουξιμάμπη), παρατηρήθηκε μείωση 72% στον κίνδυνο της εκτιμώμενης από τον ερευνητή εξέλιξης της νόσου ή του θανάτου για τους ασθενείς στο σκέλος του Calquence. Η διάμεση εκτιμώμενη από τον ερευνητή PFS δεν επιτεύχθηκε για το Calquence και ήταν 16,8 μήνες για τα IR/BR. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σύμφωνα με τις Εκτιμήσεις του Ερευνητή (INV) παρουσιάζονται στον Πίνακα 15. Η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS σύμφωνα με τις Εκτιμήσεις του Ερευνητή (INV) φαίνεται στην Εικόνα 4.

Πίνακας 15. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας κατά την τελική ανάλυση σύμφωνα με εκτιμήσεις INV (ASCEND) σε ασθενείς με ΧΛΛ

CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HR=αναλογία κινδύνου, NR=δεν επετεύχθη, PD=προϊούσα νόσος * Σύμφωνα με εκτίμηση INV. α Η διάμεση OS δεν επετεύχθη για αμφότερα τα σκέλη P=0,0783 για τη OS. †Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox.

Εικόνα 4. Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS σύμφωνα με τις Εκτιμήσεις του Ερευνητή (INV) κατά την τελική ανάλυση σε (ASCEND) ασθενείς με ΧΛΛ

Calquence

)% (

ςηξιλέξε

ηρεθύελε ησω ίβιπΕ Επιλογή του Ερευνητή

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Τα αποτελέσματα της εκτιμώμενης από τον ερευνητή PFS κατά την τελική ανάλυση για το Calquence ήταν συνεπή μεταξύ των υποομάδων, συμπεριλαμβανομένων των χαρακτηριστικών υψηλού κινδύνου και ήταν συνεπή με την πρωτεύουσα ανάλυση.

Ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΛΚΜ

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΛΚΜ αξιολογήθηκαν στην ECHO, μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3. Η ECHO συμπεριλάμβανε 598 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω με επιβεβαιωμένο ΛΚΜ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε 2 σκέλη για να λάβουν:

• Σκέλος Calquence συν βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη (Calquence + ΒΡ): Calquence 100 mg χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα από την Ημέρα 1 του Κύκλου 1, συνεχιζόμενα. Βενδαμουστίνη, 90 mg/m2, χορηγήθηκε ενδοφλεβίως για 30 λεπτά τις Ημέρες 1 και 2 καθενός από τους έξι κύκλους 28-ημερών· και ριτουξιμάμπη, 375 mg/m2, χορηγήθηκε ενδοφλεβίως την Ημέρα 1 κάθε κύκλου των έξι κύκλων 28-ημερών. Calquence + BΡ χορηγήθηκε για ένα μέγιστο 6 κύκλων θεραπείας (εισαγωγική θεραπεία).
• Σκέλος εικονικού φαρμάκου συν βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη (Εικονικό φάρμακο + ΒΡ): Εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα από την Ημέρα 1 του κύκλου 1, συνεχιζόμενα. Βενδαμουστίνη, 90 mg/m2, χορηγήθηκε ενδοφλεβίως για 30 λεπτά τις Ημέρες 1 και 2 καθενός από τους έξι κύκλους 28-ημερών· και ριτουξιμάμπη, 375 mg/m2, χορηγήθηκε ενδοφλεβίως την Ημέρα 1 κάθε κύκλου των έξι κύκλων 28-ημερών. Εικονικό φάρμακο + BΡ χορηγήθηκε για ένα μέγιστο 6 κύκλων θεραπείας (εισαγωγική θεραπεία).

Το Calquence ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε συνεχιζόμενα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Μετά την εισαγωγική θεραπεία, οι ασθενείς που επιτύγχαναν ανταπόκριση (μερική ανταπόκριση [PR] ή πλήρη ανταπόκριση [CR]) έλαβαν ριτουξιμάμπη συντήρησης στα 375 mg/m2 την Ημέρα 1 κάθε δεύτερου κύκλου για ένα μέγιστο 12 επιπρόσθετων δόσεων έως τον Κύκλο 30. Οι ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί στο σκέλος εικονικού φαρμάκου + ΒΡ και είχαν επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου (PD) ήταν επιλέξιμοι να μεταβούν σε μονοθεραπεία με Calquence σε δόση 100 mg δύο φορές την ημέρα μέχρι τη δεύτερη εξέλιξη της νόσου τους ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.

Η τυχαιοποίηση των ασθενών στρωματοποιήθηκε με βάση τη γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική έναντι Δυτικής Ευρώπης έναντι Άλλων) και τη βαθμολογία απλοποιημένου δείκτη MIPI (Διεθνής Προγνωστικός Δείκτης Λεμφώματος από Κύτταρα του Μανδύα) (0-3 έναντι 4-5 έναντι 6-11).

Η διάμεση ηλικία ήταν τα 71 έτη (65-86), το 70,7% ήταν άρρενες, το 78,3% ήταν Καυκάσιοι, το 93,1% είχε κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG βαθμολογίας 0-1. Ο απλοποιημένος δείκτης MIPI ήταν χαμηλός (0-3) στο 33,1%, ενδιάμεσος (4-5) στο 42,8% και υψηλός (6-11) στο 24,1% των ασθενών. Συνολικά το 37,7% των ασθενών είχαν όγκο μεγέθους ≥ 5 cm και το 86% είχε νόσο Ann Arbor σταδίου IV. Επιθετικές παραλλαγές του ΛΚΜ όπως βλαστοειδείς και πλειομορφικές μορφές παρατηρήθηκαν στο 7,7% και στο 5,5% των ασθενών αντίστοιχα. Συνολικά 47,8% των ασθενών είχαν βαθμολογία Ki-67 ≥ 30%. Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν παρόμοια για τα δύο σκέλη.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου (PFS), όπως εκτιμήθηκε από Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRC), σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης Lugano 2014 για μη-Hodgkin λέμφωμα (NHL) σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΛΚΜ. Επιπλέον, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) εκτιμήθηκε επίσης από IRC.

Η PFS που εκτιμήθηκε από IRC αξιολογήθηκε σε διάμεση παρακολούθηση 49,8 μηνών.

Με επιπλέον 6 μήνες παρακολούθησης από την αρχική ανάλυση PFS και μία διάμεση παρακολούθηση 63,0 μηνών, η διάμεση συνολική επιβίωση δεν είχε επιτευχθεί σε κανένα από τα δύο σκέλη. Υπήρξαν συνολικά 218 θάνατοι: 105 (35,1%) στο σκέλος Calquence + BΡ και 113 (37,8%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου + BΡ. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 16. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS φαίνονται στην Εικόνα 5.

Πίνακας 16. Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΛΚΜ στην ECHO

HR = αναλογία κινδύνου, CR = πλήρης ανταπόκριση, PR = μερική ανταπόκριση, NE = μη αξιολογήσιμη *Στρωματοποιημένη για τους παράγοντες διαστρωμάτωσης κατά την τυχαιοποίηση: Γεωγραφικές Περιοχές (Βόρεια Αμερική, Δυτική Ευρώπη, Άλλο) και βαθμολογία απλοποιημένου δείκτη MIPI (Χαμηλός κίνδυνος [0 έως 3], Ενδιάμεσος κίνδυνος [4 έως 5], Υψηλός κίνδυνος [6 έως 11]) όπως συλλέχθηκαν μέσω IXRS. Εκτίμηση με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox για Αναλογία Κινδύνου (95% CI). ‡ Εκτίμηση με βάση τη διαστρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank για την τιμή p.

Εικόνα 5. Καμπύλη Kaplan-Meier της εκτιμώμενης από IRC PFS σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΛΚΜ (ECHO)

)% Calquence + BΡ (

ςη ξ ιλ έ ξ Ε Εικονικό φάρμακο + BΡ η ρ ε θ ύ ε λ Ε η σ ω ίβ ιπ Ε

Μήνες Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Calquence + BΡ Εικονικό φάρμακο + BΡ

Ασθενείς με ΛΚΜ που έλαβαν τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του CALQUENCE στο ΛΚΜ αξιολογήθηκαν σε μία ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική, μονού σκέλους μελέτη Φάσης 2 (ACE-LY-004) σε 124 ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν από του στόματος CALQUENCE 100 mg δύο φορές την ημέρα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η δοκιμή δεν συμπεριέλαβε ασθενείς που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με BTK ή BCL-2 αναστολείς. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το εκτιμώμενο από τον ερευνητή συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με την κατάταξη Lugano για μη-Hodgkin λέμφωμα (NHL). Η διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR) ήταν ένα πρόσθετο μέτρο έκβασης. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας στην τελική ανάλυση (54 μήνες) παρουσιάζονται στον Πίνακα 17.

Στην τελική ανάλυση η διάμεση ηλικία ήταν 68 έτη (εύρος ηλικίας από 42 έως 90 έτη), το 79,8% ήταν άρρενες και το 74,2% ήταν Καυκάσιοι. Κατά την έναρξη, το 92,8% των ασθενών είχαν κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG βαθμολογίας 0 ή 1. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ήταν 46,3 μήνες και ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 2 (εύρος θεραπειών 1 έως 5), συμπεριλαμβανομένων 17,7% με προηγούμενη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων. Οι πιο συχνές προηγούμενες θεραπείες ήταν με βάση το σχήμα CHOP (51,6%) και την ARA-C (33,9%). Κατά την έναρξη, το 37,1% των ασθενών είχε τουλάχιστον έναν όγκο με μεγαλύτερη διάμετρο ≥ 5 cm, το 72,6% είχε εξωλεμφαδενική συμμετοχή συμπεριλαμβανομένου 50,8% με συμμετοχή μυελού των οστών. Η βαθμολογία στον απλοποιημένο δείκτη MIPI (ο οποίος περιλαμβάνει την ηλικία, τη βαθμολογία ECOG, και την αρχική μέτρηση αναφοράς για τη γαλακτική αφυδρογονάση και τον αριθμό λευκοκυττάρων) ήταν ενδιάμεση στο 43,5% και υψηλή στο 16,9% των ασθενών.

Πίνακας 17. ORR και DοR σε Ασθενείς με ΛΚΜ (ACE-LY-004) στην τελική ανάλυση στους 54 μήνες

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Calquence σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία νεοπλασμάτων ώριμων Β-κυττάρων (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική (PK) της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της, ACP-5862, μελετήθηκαν σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων. Η ακαλαβρουτινίμπη επιδεινύει αναλογικότητα με τη δόση και τόσο η ακαλαβρουτινίμπη όσο και το ACP-5862 επιδεικνύουν σχεδόν γραμμική φαρμακοκινητική σε εύρος δόσεων από 75 έως 250 mg. Η φαρμακοκινητική μοντελοποίηση πληθυσμού υποδηλώνει ότι η φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης και του ACP-5862 είναι παρόμοια σε ασθενείς με διαφορετικές κακοήθειες Β-κυττάρων. Στη συνιστώμενη δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων (συμπεριλαμβανομένης της ΧΛΛ), η γεωμετρική μέση ημερήσια επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος με τον χρόνο στη σταθεροποιημένη κατάσταση (AUC24h) και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) για την ακαλαβρουτινίμπη ήταν 1.679 ng•h/ml και 438 ng/ml, αντίστοιχα, και για το ACP-5862 ήταν 4.166 ng•h/ml και 446 ng/ml, αντίστοιχα.

Απορρόφηση

Ο χρόνος έως τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Tmax) ήταν 0,5-1,5 ώρες για την ακαλαβρουτινίμπη και 1,0 ώρα για το ACP-5862. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του Calquence ήταν 25%.

Επίδραση της τροφής στην ακαλαβρουτινίμπη

Σε υγιή άτομα, η χορήγηση εφάπαξ δόσης ακαλαβρουτινίμπης 75 mg με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, υψηλών θερμίδων (περίπου 918 θερμίδες, 59 γραμμάρια υδατάνθρακες, 59 γραμμάρια λίπους και 39 γραμμάρια πρωτεΐνης) δεν επηρέασε τη μέση AUC σε σύγκριση με τη χορήγηση δόσης υπό συνθήκες νηστείας. Η Cmax που προέκυψε μειώθηκε κατά 69% και ο Tmax καθυστέρησε 1-2 ώρες.

Κατανομή

Η αναστρέψιμη σύνδεση με την πρωτεΐνη ανθρώπινου πλάσματος ήταν 99,4% για την ακαλαβρουτινίμπη και 98,8% για το ACP-5862. Ο in vitro μέσος λόγος αίματος προς πλάσμα ήταν 0,8 για την ακαλαβρουτινίμπη και 0,7 για το ACP-5862. Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) ήταν περίπου 34 l για την ακαλαβρουτινίμπη.

Βιομετασχηματισμός/Μεταβολισμός

In vitro, η ακαλαβρουτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από ένζυμα του CYP3A, και, σε ένα μικρό βαθμό, από τη σύζευξη με γλουταθειόνη και την υδρόλυση αμιδίου. Το ACP-5862 ταυτοποιήθηκε ως ο κύριος μεταβολίτης στο πλάσμα, ο οποίος μεταβολίστηκε περαιτέρω κυρίως με οξείδωση που διαμεσολαβείται από το CYP3A, με γεωμετρική μέση έκθεση (AUC) που ήταν περίπου 2 έως 3-φορές υψηλότερη από την έκθεση της ακαλαβρουτινίμπης. Το ACP-5862 είναι περίπου 50% λιγότερο δραστικό από την ακαλαβρουτινίμπη σε σχέση με την αναστολή της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK).

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η ακαλαβρουτινίμπη δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ή UGT2B7 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάσει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των κυτοχρωμάτων (CYPs).

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το ACP-5862 δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ή UGT2B7 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάσει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των κυτοχρωμάτων (CYPs).

Αλληλεπιδράσεις με μεταφορικές πρωτεΐνες

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η ακαλαβρουτινίμπη και το ACP-5862 είναι υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της BCRP. Ωστόσο, η συγχορήγηση με αναστολείς BCRP είναι απίθανο να έχει ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων. Η συγχορήγηση με έναν αναστολέα OATP1B1/1B3 (ριφαμπίνη 600 mg, εφάπαξ δόση) οδήγησε σε αύξηση της Cmax και της AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 1,2-φορές και 1,4-φορές (N=24, υγιή άτομα), αντίστοιχα, το οποίο δεν είναι κλινικά σημαντικό.

Η ακαλαβρουτινίμπη και το ACP-5862 δεν αναστέλλουν τα P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 και MATE2-K σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Η ακαλαβρουτινίμπη ενδέχεται να αναστέλλει τη BCRP του εντέρου, ενώ το ACP-5862 ενδέχεται να αναστέλλει τη MATE1 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις (βλ. παράγραφο 4.5). Η ακαλαβρουτινίμπη δεν αναστέλλει τη MATE1, ενώ το ACP-5862 δεν αναστέλλει τη BCRP σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Αποβολή

Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση ακαλαβρουτινίμπης 100 mg, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t1/2) της ακαλαβρουτινίμπης ήταν 1 έως 2 ώρες. Ο t1/2 του ενεργού μεταβολίτη, ACP-5862, ήταν περίπου 7 ώρες.

Η μέση φαινόμενη από στόματος κάθαρση (CL/F) ήταν 134 l/hr για την ακαλαβρουτινίμπη και 22 l/hr για το ACP-5862 σε ασθενείς με κακοήθειες των Β-κυττάρων.

Μετά από τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένης [14C]-ακαλαβρουτινίμπης 100 mg σε υγιή άτομα, το 84% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 12% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα, με λιγότερο από το 2% της δόσης να απεκκρίνεται ως αμετάβλητη ακαλαβρουτινίμπη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία (> 18 ετών), το φύλο, η φυλή (Καυκάσια, Αφρικανική, Αμερικανική) και το σωματικό βάρος δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της, ACP-5862.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν πραγματοποιήθηκαν φαρμακοκινητικές μελέτες με Calquence σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ακαλαβρουτινίμπη υφίσταται ελάχιστη νεφρική αποβολή. Δεν έχει διεξαχθεί φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική σε 408 άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μεταξύ 60 και 89 ml/min/1,73m2 όπως εκτιμάται από την εξίσωση MDRD), 109 άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μεταξύ 30 και 59 ml/min/1,73 m2) σε σχέση με 192 άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR μεγαλύτερος από ή ίσος με 90 ml/min/1,73 m2). Η φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης δεν έχει προσδιοριστεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μικρότερος από 29 ml/min/1,73 m2) ή νεφρική δυσλειτουργία που απαιτεί διύλιση. Οι ασθενείς με επίπεδα κρεατινίνης μεγαλύτερα από 2,5 φορές το θεσπισμένο ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) δεν συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ακαλαβρουτινίμπη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Σε ειδικές μελέτες ηπατικής δυσλειτουργίας (ΗΙ), σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (Ν=6), η έκθεση στην ακαλαβρουτινίμπη (AUC) αυξήθηκε κατά 1,9-φορές, 1,5-φορές και 5,3-φορές σε άτομα με ήπια (Ν=6) (Child-Pugh A), μέτρια (Ν=6) (Child-Pugh B) και σοβαρή (Ν=8) (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Ωστόσο, τα άτομα στην ομάδα της μέτριας HI δεν επηρεάστηκαν σημαντικά στους δείκτες που σχετίζονται με την ικανότητα αποβολής των φαρμάκων, επομένως, η επίδραση της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας ήταν πιθανώς υποτιμημένη σε αυτή τη μελέτη. Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ ατόμων με ήπια (Ν=79) ή μέτρια (Ν=6) ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη μεταξύ 1,5 έως 3-φορές το ULN και οποιοδήποτε τιμή AST) σε σχέση με άτομα με φυσιολογική (Ν=613) ηπατική λειτουργία (ολική χολερυθρίνη και AST εντός ULN) (βλ. παράγραφο 4.2).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Καρκινογένεση

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης με την ακαλαβρουτινίμπη.

Γονοτοξικότητα/Μεταλλαξιογένεση/Φωτοτοξικότητα

Η ακαλαβρουτινίμπη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος σε μια δοκιμασία αντίστροφης μετάλλαξης βακτηρίων, σε μια in vitro δοκιμασία ανίχνευσης χρωμοσωμάτων ή σε μια in vivo δοκιμασία μικροπυρήνων μυελού των οστών ποντικού.

Με βάση τις δοκιμασίες φωτοτοξικότητας χρησιμοποιώντας κυτταρική σειρά 3T3 in vitro, η ακαλαβρουτινίμπη θεωρείται ότι έχει χαμηλό κίνδυνο για φωτοτοξικότητα στους ανθρώπους.

Τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων

Σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν μικροσκοπικά ευρήματα ελάχιστης έως ήπιας σοβαρότητας στο πάγκρεας (αιμορραγία/χρώση/φλεγμονή/ίνωση των νησιδίων) σε όλα τα επίπεδα της δόσης. Μη ανεπιθύμητα ευρήματα ελάχιστης έως ήπιας σοβαρότητας στους νεφρούς (σωληναριακή βασεοφιλία, σωληναριακή αναγέννηση και φλεγμονή) παρατηρήθηκαν σε μελέτες διάρκειας έως 6 μηνών με Επίπεδο στο οποίο Δεν Παρατηρούνται Ανεπιθύμητες Ενέργειες (NOAEL) 30 mg/kg/ημέρα σε αρουραίους. Οι μέσες εκθέσεις (AUC) στο NOAEL σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους αντιστοιχούν σε 0,6-φορές και 1 φορά, αντίστοιχα, την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα, αντίστοιχα. Το Κατώτατο Επίπεδο στο οποίο Παρατηρούνται Ανεπιθύμητες Ενέργειες (LOAEL), στο οποίο παρατηρήθηκαν αναστρέψιμα νεφρικά (μέτρια σωληναριακή εκφύλιση) και ηπατικά (νέκρωση μεμονωμένων ηπατοκυττάρων) ευρήματα σε χρόνια μελέτη σε αρουραίους ήταν 100 mg/kg/ημέρα και παρείχε ένα περιθώριο έκθεσης 4,2-φορές μεγαλύτερο από την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα. Σε μελέτες διάρκειας 9 μηνών σε σκύλους, το NOAEL ήταν 10 mg/kg/ημέρα που αντιστοιχεί σε έκθεση 3-φορές την κλινική AUC στη συνιστώμενη κλινική δόση. Ελάχιστη εκφύλιση των νεφρικών σωληναρίων, μικρές μειώσεις στα βάρη του σπλήνα και παροδικές ελάχιστες έως ήπιες μειώσεις στη μάζα των ερυθροκυττάρων και αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και της αλκαλικής φωσφατάσης (ALP) παρατηρήθηκαν στα 30 mg/kg/ημέρα (9-φορές την κλινική AUC) σε σκύλους. Καρδιακές τοξικότητες σε αρουραίους (μυοκαρδιακή αιμορραγία, φλεγμονή, νέκρωση) και σκύλους (περιαγγειακή/αγγειακή φλεγμονή) παρατηρήθηκαν μόνο σε ζώα που πέθαναν κατά τη διάρκεια των μελετών σε δόσεις πάνω από τη μέγιστη ανεκτή δόση (MTD). Οι εκθέσεις σε αρουραίους και σκύλους με καρδιακά ευρήματα ήταν τουλάχιστον 6,8-φορές και 25-φορές την κλινική AUC, αντίστοιχα. Η αναστρεψιμότητα για τα ευρήματα της καρδιάς δεν μπορούσε να εκτιμηθεί, καθώς αυτά τα ευρήματα παρατηρήθηκαν μόνο σε δόσεις πάνω από την MTD.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα

Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε αρσενικούς ή θηλυκούς αρουραίους σε εκθέσεις 10 ή 9-φορές την κλινική AUC στη συνιστώμενη δόση, αντίστοιχα.

Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην εμβρυϊκή ανάπτυξη και επιβίωση σε έγκυους αρουραίους, σε εκθέσεις περίπου 9-φορές την AUC σε ασθενείς υπό τη συνιστώμενη δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα. Σε δύο μελέτες αναπαραγωγικής ικανότητας σε αρουραίους, παρατηρήθηκε δυστοκία (παρατεταμένος/δύσκολος τοκετός) σε εκθέσεις > 2,3-φορές την κλινική έκθεση στα 100 mg δύο φορές την ημέρα. Η παρουσία της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της επιβεβαιώθηκαν στο πλάσμα των εμβρύων των αρουραίων. Η ακαλαβρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης ήταν παρόντα στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων.

Σε μια εμβρυϊκή μελέτη σε έγκυα κουνέλια, παρατηρήθηκε μειωμένο σωματικό βάρος του εμβρύου και καθυστερημένη οστεοποίηση σε επίπεδα έκθεσης που επέφεραν τοξικότητα στη μητέρα, τα οποία ήταν 2,4-φορές μεγαλύτερα από την AUC στον άνθρωπο στη συνιστώμενη δόση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου Μερικώς άμυλο αραβοσίτου προζελατινοποιημένο Μαγνήσιο στεατικό (E470b) Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο

Κέλυφος καψακίου

Ζελατίνη

Τιτανίου διοξείδιο (E171) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Ινδικοκαρμίνιο (E132)

Μελάνι εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172) Προπυλενογλυκόλη (E1520) Αμμωνίου υδροξείδιο

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες από Αλουμίνιο/Αλουμίνιο, με σύμβολα ήλιου/σελήνης, που περιέχουν 6 ή 8 σκληρά καψάκια. Χάρτινα κουτιά των 56 ή 60 καψακίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Σουηδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/20/1479/001 EU/1/20/1479/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 05 Νοεμβρίου 2020 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 28 Ιουλίου 2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Calquence 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 100 mg ακαλαβρουτινίμπης (ως μηλεϊνική ακαλαβρουτινίμπη).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Πορτοκαλί, 7,5 x 13 mm, οβάλ, αμφίκυρτο δισκίο που φέρει χαραγμένη την ένδειξη «ACA 100» στη μία πλευρά και καμία ένδειξη στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Calquence ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία μη προθεραπευμένων ενήλικων ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ).

Το Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία μη προθεραπευμένων ενήλικων ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ).

Το Calquence ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ), οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μια προηγούμενη θεραπεία.

Το Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη (ΒΡ) ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μη προθεραπευμένο λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (ΛΚΜ) που δεν είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων.

Το Calquence ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (ΛΚΜ) που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν και η επίβλεψή της πρέπει να γίνεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Calquence σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα είναι 100 mg ακαλαβρουτινίμπης δύο φορές την ημέρα (ισοδύναμη με μια συνολική ημερήσια δόση 200 mg).

Το διάστημα μεταξύ της χορήγησης των δόσεων Calquence είναι περίπου 12 ώρες.

Για τα σχήματα συνδυασμού, ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης καθενός από τα φαρμακευτικά προϊόντα για πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία τους (για λεπτομέρειες σχετικά με τα σχήματα συνδυασμού, βλ. παράγραφο 5.1).

Το Calquence ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη

Η θεραπεία με Calquence ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Το Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη

Η θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου, μη αποδεκτή τοξικότητα ή την ολοκλήρωση 14 κύκλων θεραπείας (κάθε κύκλος είναι 28 ημέρες).

Το Calquence πρέπει να χορηγείται την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 για ένα σύνολο 14 κύκλων. Το venetoclax πρέπει να χορηγείται την Ημέρα 1 του Κύκλου 3 για ένα σύνολο 12 κύκλων, ξεκινώντας με 20 mg και αυξάνοντας κάθε εβδομάδα σε 50 mg, 100 mg, 200 mg και τέλος 400 mg.

Εάν το Calquence χορηγείται σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη, η ομπινουτουζουμάμπη πρέπει να χορηγείται στα 100 mg την Ημέρα 1 του Κύκλου 2, ακολουθούμενη από 900 mg τα οποία μπορεί να χορηγηθούν την Ημέρα 1 ή την Ημέρα 2. Χορηγήστε ομπινουτουζουμάμπη στα 1.000 mg την Ημέρα 8 και 15 του Κύκλου 2, ακολουθούμενη από 1.000 mg την Ημέρα 1 των Κύκλων 3 έως 7. Η ομπινουτουζουμάμπη χορηγείται για ένα σύνολο 6 κύκλων.

Το Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη

Το Calquence πρέπει να χορηγείται την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 (κάθε κύκλος είναι 28 ημέρες) μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η βενδαμουστίνη πρέπει να χορηγείται σε δοσολογία 90 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 2 κάθε κύκλου για συνολικά 6 κύκλους. Η ριτουξιμάμπη πρέπει να χορηγείται σε δοσολογία 375 mg/m2 την Ημέρα 1 κάθε κύκλου για συνολικά 6 κύκλους. Οι ασθενείς που επιτυγχάνουν ανταπόκριση (μερική ανταπόκριση [PR] ή πλήρη ανταπόκριση [CR]) μετά τους πρώτους 6 κύκλους, μπορεί να λάβουν ριτουξιμάμπη συντήρησης σε δοσολογία 375 mg/m2 την Ημέρα 1 κάθε δεύτερου κύκλου για ένα μέγιστο 12 πρόσθετων δόσεων, ξεκινώντας από τον Κύκλο 8 έως τον Κύκλο 30.

Προσαρμογές της δόσης

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης του Calquence για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 σε ασθενείς που λαμβάνουν Calquence ως μονοθεραπεία, Calquence σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη και Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη παρέχονται στον Πίνακα 1.

Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 σε ασθενείς που λαμβάνουν Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη παρέχονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 1. Συνιστώμενες προσαρμογές της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες*

*Οι ανεπιθύμητες ενέργειες διαβαθμίζονται σύμφωνα με την έκδοση 5.0 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας Ανεπιθύμητων Συμβάντων (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI).

Πίνακας 2. Συνιστώμενες προσαρμογές της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες* Βαθμού ≥ 3 σε ασθενείς που λαμβάνουν Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη

*Οι ανεπιθύμητες ενέργειες διαβαθμίζονται σύμφωνα με την έκδοση 4.03 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας Ανεπιθύμητων Συμβάντων (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI). †Για οποιεσδήποτε τοξικότητες δεν αναφέρονται σε αυτόν τον πίνακα, ανατρέξτε στις τοπικές πληροφορίες συνταγογράφησης για τη βενδαμουστίνη. ‡Εξετάστε το ενδεχόμενο χρήσης αυξητικών παραγόντων μυελοειδούς σειράς πριν από τις τροποποιήσεις της δόσης της βενδαμουστίνης. §Η λεμφοπενία Βαθμού 4 είναι ένα αναμενόμενο αποτέλεσμα στη θεραπεία με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη. Η τροποποίηση της δόσης λόγω λεμφοπενίας αναμένεται μόνο εάν θεωρηθεί κλινικά σημαντική από τους ερευνητές, π.χ. σχετιζόμενες υποτροπιάζουσες λοιμώξεις ¶Η δόση μπορεί να αυξηθεί εκ νέου κατά την κρίση του γιατρού εάν ο ασθενής ανεχθεί μειωμένη δόση για ≥ 4 εβδομάδες.

Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης καθενός από τα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Calquence για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη διαχείριση των τοξικοτήτων.

Αλληλεπιδράσεις

Συστάσεις σχετικά με τη χρήση του Calquence με αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A παρέχονται στον Πίνακα 3 (βλ. παράγραφο 4.5).

Πίνακας 3. Χρήση με αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A

Τα δισκία ακαλαβρουτινίμπης μπορούν να συγχορηγηθούν με παράγοντες μείωσης του γαστρικού οξέος (αναστολείς αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές Η2-υποδοχέων, αντιόξινα), σε αντίθεση με τα καψάκια ακαλαβρουτινίμπης, τα οποία παρουσιάζουν μειωμένη πρόσληψη όταν χορηγούνται με παράγοντες μείωσης οξέος (βλ. παράγραφο 4.5).

Παραληφθείσα δόση Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση του Calquence για περισσότερο από 3 ώρες, ο ασθενής θα πρέπει να καθοδηγείται να παίρνει την επόμενη δόση στην κανονικά προγραμματισμένη ώρα της. Δεν πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση του Calquence για να αναπληρωθεί η παραληφθείσα δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών) (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε κλινικές μελέτες με Calquence. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μεγαλύτερη από 30 ml/min). Πρέπει να διατηρείται η ενυδάτωση και τα επίπεδα της κρεατινίνης ορού να παρακολουθούνται περιοδικά. Το Calquence πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου και οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ασθενείς υπό διύλιση (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A, Child-Pugh B ή ολική χολερυθρίνη μεταξύ 1,5-3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) και οποιαδήποτε τιμή ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST)). Ωστόσο, οι ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας. Δεν συνιστάται η χρήση του Calquence σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C ή ολική χολερυθρίνη > 3-φορές το ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) (βλ. παράγραφο 5.2).

Σοβαρή καρδιακή νόσος

Οι ασθενείς με σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες με Calquence.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Calquence προορίζεται για χρήση από του στόματος. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό την ίδια περίπου ώρα κάθε ημέρα με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 4.5). Τα δισκία δεν πρέπει να μασώνται, να συνθλίβονται, να διαλύονται ή να διαχωρίζονται.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αιμορραγία

Μείζονα αιμορραγικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων του κεντρικού νευρικού συστήματος και της αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα, ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση, ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Αυτά τα συμβάντα ανέκυψαν σε ασθενείς τόσο με όσο και χωρίς θρομβοπενία. Συνολικά, τα αιμορραγικά συμβάντα ήταν λιγότερο σοβαρά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων μώλωπων και πετέχειων (βλ. παράγραφο 4.8).

Ο μηχανισμός για τα αιμορραγικά συμβάντα δεν είναι καλά κατανοητός.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή με τους αντιθρομβωτικούς παράγοντες και να εξετάζεται το ενδεχόμενο πρόσθετης παρακολούθησης για σημεία αιμορραγίας, όταν η ταυτόχρονη χρήση είναι ιατρικά απαραίτητη. Η βαρφαρίνη ή άλλοι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα με το Calquence.

Να εξετάζεται η σχέση οφέλους/κινδύνου από την προσωρινή διακοπή του Calquence για τουλάχιστον 3 ημέρες πριν και μετά από χειρουργική επέμβαση.

Λοιμώξεις

Σοβαρές λοιμώξεις (βακτηριακές, ιογενείς ή μυκητιασικές), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων, ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Αυτές οι λοιμώξεις ανέκυψαν κυρίως απουσία ουδετεροπενίας, με την ουδετεροπενική λοίμωξη να αναφέρεται στο 10.1% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία και στο 26,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού. Ανέκυψαν λοιμώξεις που οφείλονταν στην επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) και του ιού του έρπητα ζωστήρα (HZV), ασπεργίλλωση και προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) (βλ. παράγραφο 4.8).

Επανενεργοποίηση ιών

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις επανενεργοποίησης ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που έλαβαν Calquence. Η κατάσταση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) πρέπει να εξακριβωθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με Calquence. Εάν οι ασθενείς έχουν θετικό ορολογικό έλεγχο για ηπατίτιδα B, πρέπει να ζητείται η συμβουλή ενός ειδικού στα ηπατικά νοσήματα πριν την έναρξη της θεραπείας και η παρακολούθηση και διαχείριση του ασθενή πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα για την πρόληψη της επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας B.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML), συμπεριλαμβανομένων και θανατηφόρων περιστατικών, μετά τη χρήση του Calquence στο πλαίσιο προηγούμενης ή συγχορηγούμενης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Οι ιατροί πρέπει να συμπεριλαμβάνουν στη διαφορική διάγνωση την PML σε ασθενείς με νέα εμφάνιση ή επιδείνωση νευρολογικών, νοητικών ή συμπεριφορικών σημείων και συμπτωμάτων. Εάν πιθανολογείται η παρουσία PML, πρέπει να διενεργείται κατάλληλη διαγνωστική αξιολόγηση και η θεραπεία πρέπει να αναστέλλεται μέχρι τον αποκλεισμό της PML. Εάν υπάρχει οποιαδήποτε αμφιβολία, πρέπει να εκτιμάται η ανάγκη παραπομπής σε νευρολόγο, διενέργειας κατάλληλων διαγνωστικών εξετάσεων για PML, όπως MRI, κατά προτίμηση με χρήση σκιαγραφικής ουσίας, ελέγχου του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) για DNA του ιού JC, και τακτικών νευρολογικών ελέγχων.

Να εξετάζεται το ενδεχόμενο προφυλακτικής αγωγής σύμφωνα με τα πρότυπα περίθαλψης σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ευκαιριακών λοιμώξεων. Να παρακολουθούνται οι ασθενείς για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και να λαμβάνουν θεραπεία όπως ενδείκνυται ιατρικά.

Κυτταροπενίες

Οφειλόμενες στη θεραπεία κυτταροπενίες 3ου ή 4ου βαθμού, συμπεριλαμβανομένων ουδετεροπενίας, αναιμίας και θρομβοπενίας, ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Να παρακολουθείται το πλήρες αιμοδιάγραμμα όπως ενδείκνυται ιατρικά (βλ. παράγραφο 4.8).

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων δερματικών και μη-δερματικών καρκίνων, ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Καρκίνοι δέρματος αναφέρθηκαν συχνά. Να παρακολουθούνται οι ασθενείς για εμφάνιση καρκίνων του δέρματος και να συνιστάται η προστασία από την έκθεση στον ήλιο (βλ. παράγραφο 4.8).

Κολπική μαρμαρυγή

Kολπική μαρμαρυγή/πτερυγισμός ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Να παρακολουθούνται για συμπτώματα (π.χ., αίσθημα παλμών, ζάλη, συγκοπή, θωρακικό άλγος, δύσπνοια) κολπικής μαρμαρυγής και κολπικού πτερυγισμού και να λαμβάνεται ΗΚΓ όπως ενδείκνυται ιατρικά (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.2). Σε ασθενείς, οι οποίοι αναπτύσσουν κολπική μαρμαρυγή κατά τη θεραπεία με Calquence, πρέπει να πραγματοποιηθεί διεξοδική αξιολόγηση του κινδύνου θρομβοεμβολικής νόσου. Σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο θρομβοεμβολικής νόσου, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της αυστηρά ελεγχόμενης θεραπείας με αντιπηκτικά και εναλλακτικών επιλογών θεραπείας έναντι του Calquence.

Σύνδρομο λύσης όγκου

΄Εχει αναφερθεί σύνδρομο λύσης όγκου (TLS) με τη θεραπεία με Calquence. Οι ασθενείς οι οποίοι θεωρείται ότι διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης TLS (π.χ. παρουσία ογκώδους νόσου κατά την έναρξη) πρέπει να αξιολογούνται για πιθανό κίνδυνο TLS και να παρακολουθούνται στενά όπως ενδείκνυται κλινικά.

Διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη σε ΛΚΜ. Παρακολουθείτε τους ασθενείς για πνευμονικά συμπτώματα που υποδεικνύουν ILD/πνευμονίτιδα (π.χ. βήχας, δύσπνοια ή υποξία) και διαχειριστείτε την ILD/πνευμονίτιδα όπως ενδείκνυται κλινικά.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A με το Calquence ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στην ακαλαβρουτινίμπη και, συνεπώς, σε υψηλότερο κίνδυνο για τοξικότητα. Αντίθετα, η συγχορήγηση επαγωγέων του CYP3A ενδέχεται να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στην ακαλαβρουτινίμπη και, συνεπώς, σε κίνδυνο έλλειψης αποτελεσματικότητας. Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A πρέπει να αποφεύγεται. Εάν αυτοί οι αναστολείς θα χρησιμοποιηθούν βραχυπρόθεσμα (όπως τα φάρμακα κατά μολυσματικών παθήσεων για έως επτά ημέρες), η θεραπεία με το Calquence πρέπει να διακοπεί προσωρινά. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας, εάν χρησιμοποιείται ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται λόγω κινδύνου για έλλειψη αποτελεσματικότητας.

Το Calquence περιέχει νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ακαλαβρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης της μεταβολίζονται κυρίως από το ένζυμο 3Α4 του κυτοχρώματος P450 (CYP3A4) και αμφότερες οι ουσίες είναι υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP).

Δραστικές ουσίες που ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ακαλαβρουτινίμπης στο πλάσμα

Αναστολείς των CYP3A/P-gp

Η συγχορήγηση με έναν ισχυρό αναστολέα των CYP3A/P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) (ιτρακοναζόλη 200 mg μια φορά την ημέρα για 5 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 3,9-φορές και 5,0-φορές σε υγιή άτομα (N=17), αντίστοιχα.

Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς των CYP3A/P-gp πρέπει να αποφεύγεται. Εάν οι ισχυροί αναστολείς των CYP3A/P-gp (π.χ., κετοκοναζόλη, conivaptan, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, τελαπρεβίρη, ποζακοναζόλη, βορικοναζόλη) θα χρησιμοποιηθούν βραχυπρόθεσμα, η θεραπεία με το Calquence πρέπει να διακοπεί προσωρινά (βλ. παράγραφο 4.2).

Η συγχορήγηση με μέτριους αναστολείς του CYP3A (400 mg φλουκοναζόλη ως εφάπαξ δόση ή 200 mg ισαβουκοναζόλη ως επαναλαμβανόμενη δόση για 5 ημέρες) σε υγιή άτομα αύξησε την Cmax και την AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 1,4-φορές έως 2-φορές, ενώ η Cmax και η AUC του ενεργού μεταβολίτη ACP-5862 μειώθηκε κατά 0,65-φορές έως 0,88-φορές σε σχέση με τη χορήγηση της ακαλαβρουτινίμπης μόνη της. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε συνδυασμό με μέτριους αναστολείς του CYP3A. Να παρακολουθούνται στενά οι ασθενείς για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Παράγραφο 4.2).

Δραστικές ουσίες που ενδέχεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ακαλαβρουτινίμπης στο πλάσμα

Επαγωγείς του CYP3A

Η συγχορήγηση με έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A (ριφαμπικίνη 600 mg μία φορά την ημέρα για 9 ημέρες) μείωσε τη Cmax και την AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 68% και 77% σε υγιή άτομα (N=24), αντίστοιχα.

Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (π.χ., φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη) πρέπει να αποφεύγεται. Η ταυτόχρονη θεραπεία με St. John’s wort (βαλσαμόχορτο), το οποίο ενδέχεται να μειώσει απρόβλεπτα τις συγκεντρώσεις της ακαλαβρουτινίμπης στο πλάσμα, πρέπει να αποφεύγεται.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν το γαστρικό οξύ

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης, όταν ένα δισκίο ακαλαβρουτινίμπης 100 mg χρησιμοποιήθηκε ταυτόχρονα με έναν αναστολέα της αντλίας πρωτονίων (ραμπεπραζόλη 20 mg δύο φορές ημερησίως για 3 ημέρες). Τα δισκία ακαλαβρουτινίμπης μπορούν να συγχορηγηθούν με παράγοντες μείωσης του γαστρικού οξέος (αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές των Η2-υποδοχέων, αντιόξινα), σε αντίθεση με τα καψάκια ακαλαβρουτινίμπης, τα οποία παρουσιάζουν μειωμένη πρόσληψη όταν χορηγούνται με παράγοντες μείωσης οξέος.

Δραστικές ουσίες των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ενδέχεται να μεταβληθούν από το Calquence

Υποστρώματα του CYP3A

Με βάση in vitro δεδομένα, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η ακαλαβρουτινίμπη είναι ένας αναστολέας του CYP3A4 σε εντερικό επίπεδο και μπορεί να αυξήσει την έκθεση υποστρωμάτων του CYP3A4 ευαίσθητων στον μεταβολισμό μέσω του CYP3A στο έντερο. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή, εάν η ακαλαβρουτινίμπη συγχορηγείται με από στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ., κυκλοσπορίνη, εργοταμίνη, πιμοζίδη).

Επίδραση της ακαλαβρουτινίμπης σε υποστρώματα του CYP1A2

In vitro μελέτες δείχνουν ότι η ακαλαβρουτινίμπη επάγει το CYP1A2. Η συγχορήγηση της ακαλαβρουτινίμπης με υποστρώματα του CYP1A2 (π.χ., θεοφυλλίνη, καφεΐνη) ενδέχεται να μειώσει την έκθεσή τους.

Επιδράσεις της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της, ACP-5862, στα συστήματα μεταφοράς φαρμακευτικών προϊόντων

Η ακαλαβρουτινίμπη ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση σε συγχορηγούμενα υποστρώματα της BCRP (π.χ., μεθοτρεξάτη) μέσω εντερικής αναστολής της BCRP (βλ. παράγραφο 5.2). Για να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα αλληλεπίδρασης στον γαστρεντερικό (GI) σωλήνα, τα από στόματος υποστρώματα της BCRP με στενό θεραπευτικό εύρος, όπως η μεθοτρεξάτη, πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 6 ώρες πριν ή μετά την ακαλαβρουτινίμπη.

Το ACP-5862 ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση σε συγχορηγούμενα υποστρώματα της πρωτεΐνης εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών 1 (MATE1) (π.χ., μετφορμίνη) μέσω αναστολής της MATE1 (βλ. παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα με βιοδιαθεσιμότητα εξαρτώμενη από τη MATE1 (π.χ., μετφορμίνη) πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία μεταβληθείσας ανεκτικότητας, ως αποτέλεσμα αυξημένης έκθεσης στη συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή, κατά τη διάρκεια της λήψης του Calquence.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται να αποφύγουν να μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν το Calquence.

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ακαλαβρουτινίμπης σε έγκυες γυναίκες. Με βάση τα ευρήματα από μελέτες σε ζώα, ενδέχεται να υπάρχει κίνδυνος για το έμβρυο από την έκθεση σε ακαλαβρουτινίμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκε δυστοκία (δύσκολος ή παρατεταμένος τοκετός) και η χορήγηση σε εγκύους αρουραίους συσχετίστηκε με μειωμένη εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Το Calquence δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με ακαλαβρουτινίμπη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ακαλαβρουτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ακαλαβρουτινίμπης στο θηλάζον παιδί ή την παραγωγή γάλακτος. Η ακαλαβρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης της ήταν παρόντα στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Ο κίνδυνος στο θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί. Συνιστάται στις μητέρες που θηλάζουν να μην θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Calquence και για 2 ημέρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση του Calquence στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε μια μη κλινική μελέτη της ακαλαβρουτινίμπης σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν δυσμενείς επιπτώσεις στις παραμέτρους γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Calquence δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ακαλαβρουτινίμπη, έχει αναφερθεί κόπωση και ζάλη και οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα συμπτώματα πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν ή να χρησιμοποιούν μηχανήματα έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Το Calquence ως μονοθεραπεία

Από τους 1.478 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με Calquence, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) οποιουδήποτε βαθμού ήταν λοίμωξη, διάρροια, κεφαλαλγία, μυοσκελετικός πόνος, μώλωπες, βήχας, αρθραλγία, κόπωση, ναυτία και εξάνθημα. Οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥ 5%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 ήταν λοίμωξη, λευκοπενία, ουδετεροπενία, αναιμία, δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια και θρομβοπενία.

Το Calquence σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη

Από τους 223 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) οποιουδήποτε βαθμού ήταν λοίμωξη, μυοσκελετικός πόνος, διάρροια, κεφαλαλγία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, βήχας, κόπωση, αρθραλγία, ναυτία, ζάλη και δυσκοιλιότητα. Οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥ 5%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 ήταν λευκοπενία, ουδετεροπενία, λοίμωξη, θρομβοπενία και αναιμία.

Το Calquence σε συνδυασμό με venetoclax

Από τους 291 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού ήταν λοιμώξεις, ουδετεροπενία, κεφαλαλγία, μωλωπισμός, διάρροια και μυοσκελετικό άλγος. Η πιο συχνά αναφερόμενη (≥ 5%) ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού ≥ 3 ήταν ουδετεροπενία.

Το Calquence σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη

Από τους 284 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού ήταν λοιμώξεις, ουδετεροπενία, κεφαλαλγία, μωλωπισμός, διάρροια, ναυτία και μυοσκελετικό άλγος. Οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥ 5%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 ήταν ουδετεροπενία και θρομβοπενία.

Το Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη

Από τους 297 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού ήταν ουδετεροπενία, ναυτία, εξάνθημα, διάρροια, μυοσκελετικός πόνος, κεφαλαλγία, κόπωση, έμετος, δυσκοιλιότητα, αναιμία και θρομβοπενία. Οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥ 5%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 ήταν ουδετεροπενία, εξάνθημα, θρομβοπενία, αναιμία, πνευμονία, δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες, υπέρταση και δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες εξαιρουμένου του μη μελανωματικού καρκίνου δέρματος.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι παρακάτω πίνακες παρουσιάζουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ΑΕ) που ταυτοποιήθηκαν σε κλινικές μελέτες με ασθενείς που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία ή ως θεραπεία συνδυασμού για αιματολογικές κακοήθειες. Η διάμεση διάρκεια της μονοθεραπείας με Calquence στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων ήταν 38,2 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Calquence σε ασθενείς που έλαβαν Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη ήταν 28,6 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Calquence σε ασθενείς που έλαβαν Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη ήταν 12,9 μήνες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου παρατίθενται σύμφωνα με την Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (SOC) στο MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ταξινομούνται κατά συχνότητα, με τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες πρώτες. Επιπλέον, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου ορίζεται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 4. Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου* των ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες υπό μονοθεραπεία με ακαλαβρουτινίμπη (Ν=1.478)

στη θέση

Εξασθένιση Συχνές (7,0) 0,9

χορήγησης

Μειωμένη αιμοσφαιρίνη± Πολύ συχνές (47,4) 10,8 Μειωμένος απόλυτος αριθμός Διερευνήσεις§ Πολύ συχνές (43,9) 24,0 ουδετερόφιλων±

(Ευρήματα βασισμένα σε

αποτελέσματα Μειωμένα αιμοπετάλια± Πολύ συχνές (36,9) 9,5

εξετάσεων)

*Σύμφωνα με την έκδοση 4.03 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας Ανεπιθύμητων Συμβάντων (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI). †Περιλαμβάνει πολλαπλούς όρους Ανεπιθύμητων Ενεργειών Φαρμάκου. ±Αντιπροσωπεύει την επίπτωση των εργαστηριακών ευρημάτων, όχι των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών. §Αναγράφονται ως τιμές βαθμολόγησης κατά CTCAE.

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου* των ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες υπό θεραπεία συνδυασμού με ακαλαβρουτινίμπη (N=1.095)

*Σύμφωνα με την έκδοση 4.03 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας Ανεπιθύμητων Συμβάντων (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI). †Περιλαμβάνει πολλαπλούς όρους Ανεπιθύμητων Ενεργειών Φαρμάκου. ±Αναφέρθηκε ένα συμβάν με θανατηφόρα έκβαση. §Αντιπροσωπεύει την επίπτωση των εργαστηριακών ευρημάτων, όχι των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών. ¶Αναγράφονται ως τιμές βαθμολόγησης κατά CTCAE. ‡Ανεπιθύμητες ενέργειες μόνο για το σκέλος Calquence + ΒΡ στη μελέτη ECHO.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σοβαρές λοιμώξεις κατά τη θεραπεία ασθενών με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη

Από τους 291 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax, σοβαρές (Βαθμού ≥ 3) λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 12,4% των ασθενών (πιο συχνά αναφερόμενες ήταν COVID-19 ή πνευμονία COVID-19). Θανατηφόρες λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 3,1% των ασθενών (πιο συχνά αναφερόμενες ήταν COVID-19 ή πνευμονία COVID-19).

Από τους 284 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη, σοβαρές (Βαθμού ≥ 3) λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 23,6% των ασθενών (πιο συχνά αναφερόμενες ήταν COVID-19 ή πνευμονία COVID-19). Θανατηφόρες λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 5,6% των ασθενών (πιο συχνά αναφερόμενες ήταν COVID-19 ή πνευμονία COVID-19).

Διακοπή και μείωση της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Από τους 1.478 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με Calquence, μόνιμη διακοπή λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 14,6% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν πνευμονία, θρομβοπενία και διάρροια. Μειώσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκαν στο 5,9% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β, σηψαιμία και διάρροια.

Από τους 223 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με Calquence σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη, μόνιμη διακοπή του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 10,8% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν πνευμονία, θρομβοπενία και διάρροια. Μειώσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκαν στο 6,7% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν ουδετεροπενία, διάρροια και έμετο.

Από τους 291 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax, μόνιμη διακοπή του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 7,6% των ασθενών και μείωση της δόσης του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 5,8% των ασθενών.

Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή περιλάμβαναν πνευμονία COVID-19 και COVID-19 και η ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε μείωση της δόσης ήταν η ουδετεροπενία.

Από τους 284 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη, μόνιμη διακοπή του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 13,7% των ασθενών και μειώσεις της δόσης του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 6,3% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή περιλάμβαναν πνευμονία COVID-19 και COVID-19 και η ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε μείωση της δόσης ήταν η ουδετεροπενία.

Από τους 297 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη, μόνιμη διακοπή του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 42,8% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν COVID-19, πνευμονία COVID-19, ουδετεροπενία και πνευμονία. Μειώσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκαν στο 10,1% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν ουδετεροπενία και ναυτία.

Ηλικιωμένοι

Από τους 1.478 ασθενείς σε κλινικές μελέτες του Calquence ως μονοθεραπεία, το 42% ήταν άνω των 65 ετών και κάτω των 75 ετών και το 20,6% ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων.

Από τους 223 ασθενείς σε κλινικές μελέτες του Calquence σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη, το 47% ήταν άνω των 65 ετών και κάτω των 75 ετών και το 26% ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων.

Από τους 291 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax, το 28,9% ήταν άνω των 65 ετών και κάτω των 75 ετών και το 4,5% ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων.

Από τους 284 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη, το 24% ήταν άνω των 65 ετών και κάτω των 75 ετών και το 6,3% ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία της ακαλαβρουτινίμπης και δεν έχουν εξακριβωθεί τα συμπτώματα υπερδοσολογίας. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να γίνεται έναρξη της κατάλληλης συμπτωματικής θεραπείας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EL02.

Μηχανισμός δράσης

Η ακαλαβρουτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK). H ΒΤΚ είναι ένα μόριο σηματοδότησης του αντιγονικού υποδοχέα των Β-κυττάρων (BCR) και των μονοπατιών των υποδοχέων κυτταροκινών. Στα Β-κύτταρα, η σηματοδότηση από τη ΒΤΚ οδηγεί στην επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των Β-κυττάρων και απαιτείται για την κυτταρική προσκόλληση, κυκλοφορία και χημειοταξία.

Η ακαλαβρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης της, το ACP-5862, σχηματίζουν έναν ομοιοπολικό δεσμό με ένα υπόλειμμα της κυστεΐνης στο ενεργό σημείο BTK, οδηγώντας σε μη αναστρέψιμη απενεργοποίηση της BTK με ελάχιστες αλληλεπιδράσεις εκτός στόχου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων, στους οποίους χορηγήθηκε δόση ακαλαβρουτινίμπης 100 mg δύο φορές την ημέρα, το διάμεσο ποσοστό των δεσμευμένων υποδοχέων BTK στη σταθεροποιημένη κατάσταση ≥ 95% στο περιφερικό αίμα διατηρήθηκε για 12 ώρες, με αποτέλεσμα την απενεργοποίηση της BTK καθόλο το διάστημα χορήγησης της συνιστώμενης δόσης.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση της ακαλαβρουτινίμπης στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε 46 υγιείς άνδρες και γυναίκες σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή εκτεταμένη μελέτη του QT με εικονικό φάρμακο και θετικά δείγματα ελέγχου. Στην υπερθεραπευτική δόση, 4-φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση, το Calquence δεν παρέτεινε το διάστημα QT/QTc σε κανένα κλινικά σημαντικό βαθμό (π.χ., μεγαλύτερο από ή ίσο με 10 ms) (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.3).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ

Το Calquence ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη στη ΧΛΛ, για την οποία δεν είχε ληφθεί προηγούμενη θεραπεία, αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη Φάσης 3 (ELEVATE-TN) 535 ασθενών. Οι ασθενείς έλαβαν Calquence συν ομπινουτουζουμάμπη, μονοθεραπεία Calquence ή ομπινουτουζουμάμπη συν χλωραμβουκίλη. Στη μελέτη ELEVATE-TN συμπεριλήφθηκαν ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι ή μεταξύ 18 και 65 ετών με συνυπάρχουσες ιατρικές καταστάσεις, το 27,9% των ασθενών είχαν CrCl < 60 ml/min. Από τους ασθενείς που ήταν < 65 ετών, το 16,1% είχε διάμεση Αθροιστική Βαθμολογία Αξιολόγησης Ασθένειας για Γηριατρικούς Ασθενείς (CIRS-G) 8. Η μελέτη επέτρεπε στους ασθενείς να λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες. Οι ασθενείς που έχρηζαν αντιπηκτικής αγωγής με βαρφαρίνη ή ισοδύναμους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ αποκλείστηκαν.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 σε 3 σκέλη για να λάβουν:

• Calquence συν ομπινουτουζουμάμπη (Calquence+G): Το Calquence 100 mg χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα ξεκινώντας από τον Κύκλο 1 Ημέρα 1 μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η ομπινουτουζουμάμπη χορηγήθηκε ξεκινώντας από τον Κύκλο 2 Ημέρα 1 για μέγιστο 6 κύκλους θεραπείας. Η ομπινουτουζουμάμπη 1.000 mg χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 2 (100 mg την Ημέρα 1 και 900 mg την Ημέρα 2), 8 και 15 του Κύκλου 2, ακολουθούμενη από 1.000 mg την Ημέρα 1 των Κύκλων 3 έως 7. Κάθε κύκλος διαρκούσε 28 ημέρες.
• Μονοθεραπεία Calquence: Το Calquence 100 mg χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.
• Ομπινουτουζουμάμπη συν χλωραμβουκίλη (GClb): Η ομπινουτουζουμάμπη και η χλωραμβουκίλη χορηγήθηκαν για έως 6 κύκλους θεραπείας. Η ομπινουτουζουμάμπη 1.000 mg χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 2 (100 mg την Ημέρα 1 και 900 mg την Ημέρα 2), 8 και 15 του Κύκλου 1 ακολουθούμενη από 1.000 mg την Ημέρα 1 των Κύκλων 2 έως 6. Η χλωραμβουκίλη 0,5 mg/kg χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 15 των Κύκλων 1 έως 6. Κάθε κύκλος διαρκούσε 28 ημέρες.

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση την κατάσταση μετάλλαξης έλλειψης του 17p (παρουσία έναντι απουσίας), την κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG (0 ή 1 έναντι 2) και τη γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική και Δυτική Ευρώπη έναντι άλλης). Μετά την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου, 45 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος GClb διασταυρώθηκαν για να λάβουν μονοθεραπεία Calquence. Ο Πίνακας 6 συνοψίζει τα δημογραφικά δεδομένα και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εκτίμηση.

Πίνακας 6. Χαρακτηριστικά των ασθενών (ELEVATE-TN) που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ κατά την αρχική εκτίμηση

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου (PFS) του σκέλους Calquence+G έναντι του σκέλους GClb, όπως εκτιμήθηκε από μια Ανεξάρτητη Επιτροπή Εξέτασης (IRC), σύμφωνα με τα κριτήρια του Διεθνούς Εργαστηρίου για τη Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (IWCLL) του 2008, με ενσωμάτωση της διευκρίνισης για τη λεμφοκυττάρωση που σχετίζεται με τη θεραπεία (Cheson 2012). Με διάμεση παρακολούθηση 28,3 μηνών, η PFS μέσω IRC κατέδειξε 90% στατιστικά σημαντική μείωση στον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου για ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ στο σκέλος Calquence+G σε σύγκριση με το σκέλος του GClb. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σύμφωνα με Εκτιμήσεις IRC (ELEVATE-TN) σε ασθενείς με ΧΛΛ

CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HR=αναλογία κινδύνου, NR=δεν επετεύχθη, CR=πλήρης ανταπόκριση, CRi= πλήρης ανταπόκριση με μη πλήρη αποκατάσταση αιμοδιαγράμματος, nPR=λεμφαδενική μερική ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση. *Σύμφωνα με εκτίμηση IRC †Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox α Η διάμεση OS δεν επετεύχθη για αμφότερα τα σκέλη.

Τα αποτελέσματα της PFS για το Calquence με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη ήταν συνεπή μεταξύ των υποομάδων, συμπεριλαμβανομένων των χαρακτηριστικών υψηλού κινδύνου. Στον πληθυσμό ΧΛΛ υψηλού κινδύνου (έλλειψη 17p, έλλειψη 11q, μετάλλαξη TP53 ή μη μεταλλαγμένη IGHV), οι HRs της PFS του Calquence με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη έναντι ομπινουτουζουμάμπης συν χλωραμβουκίλης ήταν 0,08 [95% CI (0,04, 0,15)] και 0,13 [95% CI (0,08, 0,21)], αντίστοιχα.

Πίνακας 8. Ανάλυση υποομάδας της PFS (Μελέτη ELEVATE-TN)

Με μακροπρόθεσμα δεδομένα, η διάμεση παρακολούθηση ήταν 58,2 μήνες για το σκέλος του Calquence+G, 58,1 μήνες για το σκέλος του Calquence και 58,2 μήνες για το σκέλος του GClb. Η διάμεση εκτιμώμενη από τον ερευνητή PFS για Calquence+G και μονοθεραπεία Calquence δεν επιτεύχθηκε και ήταν 27,8 μήνες στο σκέλος του GClb. Τη στιγμή της πιο πρόσφατης αποκοπής των δεδομένων, σε ένα σύνολο από 72 ασθενείς (40,7%) αρχικά τυχαιοποιημένο για το σκέλος του GClb πραγματοποιήθηκε μετάβαση στη μονοθεραπεία Calquence. Η διάμεση συνολική επιβίωση δεν είχε επιτευχθεί σε κανένα σκέλος με ένα σύνολο 76 θανάτων: 18 (10,1%) στο σκέλος του Calquence+G, 30 (16,8%) στο σκέλος της μονοθεραπείας Calquence και 28 (15,8%) στο σκέλος του GClb.

Πίνακας 9. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σύμφωνα με Εκτιμήσεις INV (ELEVATE-TN) σε Aσθενείς με ΧΛΛ

CI= διάστημα εμπιστοσύνης, HR= αναλογία κινδύνου, NR= δεν επετεύχθη * 95% διάστημα εμπιστοσύνης με βάση την εκτίμηση Kaplan-Meier. †Εκτίμηση με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox για Αναλογία Κινδύνου (95% CI) που στρωματοποιήθηκε από την κατάσταση έλλειψης του17p (ναι έναντι όχι).

Εικόνα 1. Καμπύλη Kaplan-Meier της εκτιμώμενης μέσω INV PFS (ELEVATE-TN) σε Ασθενείς με ΧΛΛ (Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας ITT)

Calquence+G

Calquence

)% ( ςηξιλέξε

ηρεθύελε ησωίβιπΕ GClb

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Ασθενείς με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία – Θεραπεία καθορισμένης διάρκειας

Το Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη σε ΧΛΛ για την οποία δεν είχε ληφθεί προηγούμενη θεραπεία αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη Φάσης 3 (AMPLIFY) 867 ασθενών. Οι ασθενείς έλαβαν Calquence συν venetoclax, Calquence συν venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη ή χημειοανοσοθεραπεία επιλογής του Ερευνητή, είτε FCR (φλουδαραβίνη συν κυκλοφωσφαμίδη συν ριτουξιμάμπη) είτε BR (βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη). Η AMPLIFY συμπεριέλαβε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για ΧΛΛ χωρίς έλλειψη 17p ή μετάλλαξη TP53 οι οποίοι ήταν ηλικίας 18 ετών και άνω. Η μελέτη επέτρεπε στους ασθενείς να λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες με εξαίρεση τη βαρφαρίνη και άλλους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 σε 3 σκέλη για να λάβουν:

• Calquence συν venetoclax (AV): χορηγήθηκε Calquence 100 mg δύο φορές την ημέρα, ξεκινώντας στον Κύκλο 1 Ημέρα 1 για ένα σύνολο 14 κύκλων ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Στον Κύκλο 3 Ημέρα 1 οι ασθενείς ξεκίνησαν το πρόγραμμα 5-εβδομάδων τιτλοποίησης της δόσης venetoclax, ξεκινώντας με 20 mg και αυξάνοντας κάθε εβδομάδα στα 50 mg, 100 mg, 200 mg και τελικά στα 400 mg μία φορά την ημέρα. Το venetoclax χορηγήθηκε για ένα σύνολο 12 κύκλων. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημέρες.
• Calquence συν venetoclax συν ομπινουτουζουμάμπη (AVO): χορηγήθηκε Calquence 100 mg δύο φορές την ημέρα, ξεκινώντας στον Κύκλο 1 Ημέρα 1 για ένα σύνολο 14 κύκλων ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Στον Κύκλο 3 Ημέρα 1 οι ασθενείς ξεκίνησαν το πρόγραμμα 5-εβδομάδων τιτλοποίησης της δόσης venetoclax, ξεκινώντας με 20 mg και αυξάνοντας κάθε εβδομάδα στα 50 mg, 100 mg, 200 mg και τελικά στα 400 mg μία φορά την ημέρα. Το venetoclax χορηγήθηκε για ένα σύνολο 12 κύκλων. Ομπινουτουζουμάμπη 1.000 mg χορηγήθηκε την Ημέρα 1 ή την Ημέρα 1 και 2 (100 mg την Ημέρα 1 και 900 mg την Ημέρα 1 ή 2), 8 και 15 του Κύκλου 2 ακολουθούμενη από 1.000 mg την Ημέρα 1 των Κύκλων 3-7. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημέρες.
• Χημειοανοσοθεραπεία επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR): o Φλουδαραβίνη συν κυκλοφωσφαμίδη συν ριτουξιμάμπη (FCR): Φλουδαραβίνη (25 mg/m2) και κυκλοφωσφαμίδη (250 mg/m2) χορηγήθηκαν τις Ημέρες 1-3 για ένα μέγιστο 6 κύκλων. Ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε σε δόση 375 mg/m2 την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 και σε 500 mg/m2 την Ημέρα 1 των Κύκλων 2 έως 6. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημέρες. o Βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη (BR): Βενδαμουστίνη 90 mg/m2 χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 2 για ένα μέγιστο 6 κύκλων. Ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε σε δόση 375 mg/m2 την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 και σε 500 mg/m2 την Ημέρα 1 των Κύκλων 2 έως 6. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημέρες.

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση την ηλικία (> 65 ετών ή ≤ 65 ετών), την κατάσταση μετάλλαξης της μεταβλητής περιοχής της βαριάς αλυσίδας των ανοσοσφαιρινών (IGHV) (μεταλλαγμένη έναντι μη μεταλλαγμένης), το στάδιο Rai (υψηλού κινδύνου [≥ 3] έναντι μη υψηλού κινδύνου) και τη γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική και Δυτική Ευρώπη έναντι άλλων). Ο Πίνακας 10 συνοψίζει τα δημογραφικά δεδομένα και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εκτίμηση.

Πίνακας 10. Χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την αρχική εκτίμηση (AMPLIFY) σε ασθενείς με ΧΛΛ για την οποία δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η εκτιμώμενη PFS μέσω IRC, για το σκέλος AV έναντι του σκέλους χημειοανοσοθεραπείας επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR) σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL 2018. Επιπρόσθετα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η εκτιμώμενη PFS μέσω IRC, για το σκέλος AVΟ έναντι του σκέλους επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR) και της Συνολικής Επιβίωσης (OS) τόσο στο σκέλος AV έναντι του σκέλους επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR) όσο και στο σκέλος AVO έναντι του σκέλους επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR).

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 11. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS όπως εκτιμήθηκε από επιτροπή IRC παρουσιάζονται στην Εικόνα 2.

Πίνακας 11. Δεδομένα αποτελεσματικότητας (AMPLIFY) σε ασθενείς με ΧΛΛ για την οποία δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία

NC= Μη υπολογίσιμο· CI= Διάστημα εμπιστοσύνης· PD= Εξέλιξη της νόσου. *Σύμφωνα με εκτίμηση IRC. †Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox αΚατά την επιλογή του Ερευνητή 143 ασθενείς είχαν προγραμματιστεί να λάβουν FCR και 147 ασθενείς να λάβουν BR. βΔεδομένα OS σε επιπρόσθετη παρακολούθηση για 6 μήνες από την ενδιάμεση ανάλυση PFS. γΗ τιμή p δεν είναι στατιστικά σημαντική μετά από προσαρμογή για πολλαπλότητα

Εικόνα 2. Καμπύλη Kaplan-Meier της εκτιμώμενης PFS μέσω IRC (AMPLIFY) σε ασθενείς με ΧΛΛ (Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας ITT)

ςη ξ ιλ έ ξ ε η ρ ε θ ύ ε λ ε η σ ω ίβ Σ κ έ λ ο ς A V ιπ )% Σ κ έ λ ο ς A VO Ε ( Σκέλος FCR/BR

Ασθενείς σε κίνδυνο Μήνες από την τυχαιοποίηση Σκέλος AV

Σκέλος AVO

Σκέλος FCR/BR

Ασθενείς με ΧΛΛ οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μια προηγούμενη θεραπεία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence στην υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΧΛΛ αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη φάσης 3 (ASCEND) 310 ασθενών, οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία που δεν περιλάμβανε αναστολείς BCL-2 ή αναστολείς υποδοχέων Β-κυττάρων. Οι ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία με Calquence ή την επιλογή του ερευνητή είτε idelalisib συν ριτουξιμάμπη είτε βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη. Η μελέτη επέτρεπε στους ασθενείς να λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες. Οι ασθενείς που έχρηζαν αντιπηκτικής αγωγής με βαρφαρίνη ή ισοδύναμους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ αποκλείστηκαν.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν:

• Calquence 100 mg δύο φορές την ημέρα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα ή
• Επιλογή του ερευνητή: o Idelalisib 150 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη 375 mg/m2 ενδοφλέβια (IV) την Ημέρα 1 του πρώτου κύκλου, ακολουθούμενη από 500 mg/m2 ενδοφλέβια (IV) κάθε δύο εβδομάδες για 4 δόσεις, στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες για 3 δόσεις για ένα σύνολο 8 εγχύσεων o Βενδαμουστίνη 70 mg/m2 (Ημέρα 1 και 2 κάθε κύκλου 28-ημερών) σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη (375 mg/m2/500 mg/m2) την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 28-ημερών για έως 6 κύκλους θεραπείας

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση την κατάσταση μετάλλαξης έλλειψης του 17p (παρουσία έναντι απουσίας), την κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG (0 ή 1 έναντι 2) και τον αριθμό προηγούμενων θεραπειών (1 έως 3 έναντι ≥ 4). Μετά την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου, 35 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην επιλογή του ερευνητή, είτε idelalisib συν ριτουξιμάμπη είτε βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη, διασταυρώθηκαν για να λάβουν Calquence. Ο Πίνακας 12 συνοψίζει τα δημογραφικά δεδομένα και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εκτίμηση.

Πίνακας 12. Χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την αρχική εκτίμηση (ASCEND) σε ασθενείς με ΧΛΛ

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου (PFS), όπως εκτιμήθηκε από επιτροπή IRC, σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL 2008 με ενσωμάτωση της διευκρίνισης για τη λεμφοκυττάρωση που σχετίζεται με τη θεραπεία (Cheson 2012). Με διάμεση παρακολούθηση 16,1 μηνών, η PFS κατέδειξε 69% στατιστικά σημαντική μείωση στον κίνδυνο θανάτου ή εξέλιξης για τους ασθενείς στο σκέλος του Calquence. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 13. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS παρουσιάζονται στην Εικόνα 3.

Πίνακας 13. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σύμφωνα με Εκτιμήσεις IRC (ASCEND) σε ασθενείς με ΧΛΛ

CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HR=αναλογία κινδύνου, NR=δεν επετεύχθη, CR=πλήρης ανταπόκριση, CRi=πλήρης ανταπόκριση με μη πλήρη αποκατάσταση του αιμοδιαγράμματος, nPR=οζώδης μερική ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση, PD=προϊούσα νόσος * Σύμφωνα με εκτίμηση IRC. α Η διάμεση OS δεν επετεύχθη για αμφότερα τα σκέλη. P<0,6089 για τη OS. **CRi και nPR έχουν τιμές 0. †Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox.

Εικόνα 3. Καμπύλη Kaplan-Meier της εκτιμώμενης μέσω IRC PFS (ASCEND) σε ασθενείς με ΧΛΛ (Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας ITT)

1 0 0

Calquence

8 0

6 0

)% ( ςηξιλέξε

ηρεθύελε

4 0

Επιλογή του Ερευνητή

ησωίβιπΕ

2 0

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Τα αποτελέσματα της PFS για το Calquence ήταν συνεπή σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των χαρακτηριστικών υψηλού κινδύνου. Στον πληθυσμό ΧΛΛ υψηλού κινδύνου (έλλειψη 17p, έλλειψη 11q, μετάλλαξη TP53 και μη μεταλλαγμένη μεταβλητή περιοχή της βαριάς αλυσίδας των ανοσοσφαιρινών (IGHV)), η HR της PFS ήταν 0,27 [95% CI (0,17, 0,44)].

Πίνακας 14. Ανάλυση υποομάδας της εκτιμώμενης μέσω IRC PFS (Μελέτη ASCEND)

Κατά την τελική ανάλυση, με διάμεση παρακολούθηση 46,5 μηνών για το Calquence και 45,3 μηνών για τα IR (Idelalisib Ριτουξιμάμπη)/BR (Βενδαμουστίνη Ριτουξιμάμπη), παρατηρήθηκε μείωση 72% στον κίνδυνο της εκτιμώμενης από τον ερευνητή εξέλιξης της νόσου ή του θανάτου για τους ασθενείς στο σκέλος του Calquence. Η διάμεση εκτιμώμενη από τον ερευνητή PFS δεν επιτεύχθηκε για το Calquence και ήταν 16,8 μήνες για τα IR/BR. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σύμφωνα με τις Εκτιμήσεις του Ερευνητή (INV) παρουσιάζονται στον Πίνακα 15. Η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS σύμφωνα με τις Εκτιμήσεις του Ερευνητή (INV) φαίνεται στην Εικόνα 4.

Πίνακας 15. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας κατά την τελική ανάλυση σύμφωνα με εκτιμήσεις INV (ASCEND) σε ασθενείς με ΧΛΛ

CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HR=αναλογία κινδύνου, NR=δεν επετεύχθη, PD=προϊούσα νόσος * Σύμφωνα με εκτίμηση INV. α Η διάμεση OS δεν επετεύχθη για αμφότερα τα σκέλη P=0,0783 για τη OS. †Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox.

Εικόνα 4. Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS σύμφωνα με τις Εκτιμήσεις του Ερευνητή (INV) κατά την τελική ανάλυση σε (ASCEND) ασθενείς με ΧΛΛ

Calquence

)% (

ςηξιλέξε

ηρεθύελε ησω ίβιπΕ Επιλογή του Ερευνητή

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Μήνας 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54

Τα αποτελέσματα της εκτιμώμενης από τον ερευνητή PFS κατά την τελική ανάλυση για το Calquence ήταν συνεπή μεταξύ των υποομάδων, συμπεριλαμβανομένων των χαρακτηριστικών υψηλού κινδύνου και ήταν συνεπή με την πρωτεύουσα ανάλυση.

Ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΛΚΜ

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΛΚΜ αξιολογήθηκαν στην ECHO, μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3. Η ECHO συμπεριλάμβανε 598 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω με επιβεβαιωμένο ΛΚΜ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε 2 σκέλη για να λάβουν:

• Σκέλος Calquence συν βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη (Calquence + ΒΡ): Calquence 100 mg χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα από την Ημέρα 1 του Κύκλου 1, συνεχιζόμενα. Βενδαμουστίνη, 90 mg/m2, χορηγήθηκε ενδοφλεβίως για 30 λεπτά τις Ημέρες 1 και 2 καθενός από τους έξι κύκλους 28-ημερών· και ριτουξιμάμπη, 375 mg/m2, χορηγήθηκε ενδοφλεβίως την Ημέρα 1 κάθε κύκλου των έξι κύκλων 28-ημερών. Calquence + BΡ χορηγήθηκε για ένα μέγιστο 6 κύκλων θεραπείας (εισαγωγική θεραπεία).
• Σκέλος εικονικού φαρμάκου συν βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη (Εικονικό φάρμακο + ΒΡ): Εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα από την Ημέρα 1 του κύκλου 1, συνεχιζόμενα. Βενδαμουστίνη, 90 mg/m2, χορηγήθηκε ενδοφλεβίως για 30 λεπτά τις Ημέρες 1 και 2 καθενός από τους έξι κύκλους 28-ημερών· και ριτουξιμάμπη, 375 mg/m2, χορηγήθηκε ενδοφλεβίως την Ημέρα 1 κάθε κύκλου των έξι κύκλων 28-ημερών. Εικονικό φάρμακο + BΡ χορηγήθηκε για ένα μέγιστο 6 κύκλων θεραπείας (εισαγωγική θεραπεία).

Το Calquence ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε συνεχιζόμενα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Μετά την εισαγωγική θεραπεία, οι ασθενείς που επιτύγχαναν ανταπόκριση (μερική ανταπόκριση [PR] ή πλήρη ανταπόκριση [CR]) έλαβαν ριτουξιμάμπη συντήρησης στα 375 mg/m2 την Ημέρα 1 κάθε δεύτερου κύκλου για ένα μέγιστο 12 επιπρόσθετων δόσεων έως τον Κύκλο 30. Οι ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί στο σκέλος εικονικού φαρμάκου + ΒΡ και είχαν επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου (PD) ήταν κατάλληλοι να μεταβούν σε μονοθεραπεία με Calquence σε δόση 100 mg δύο φορές την ημέρα μέχρι τη δεύτερη εξέλιξη της νόσου τους ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Η τυχαιοποίηση των ασθενών στρωματοποιήθηκε με βάση τη γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική έναντι Δυτικής Ευρώπης έναντι Άλλων) και τη βαθμολογία απλοποιημένου δείκτη MIPI (Διεθνής Προγνωστικός Δείκτης Λεμφώματος από Κύτταρα του Μανδύα) (0-3 έναντι 4-5 έναντι 6-11).

Η διάμεση ηλικία ήταν τα 71 έτη (65-86), το 70,7% ήταν άρρενες, το 78,3% ήταν Καυκάσιοι, το 93,1% είχε κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG βαθμολογίας 0-1. Ο απλοποιημένος δείκτης MIPI ήταν χαμηλός (0-3) στο 33,1%, ενδιάμεσος (4-5) στο 42,8% και υψηλός (6-11) στο 24,1% των ασθενών. Συνολικά το 37,7% των ασθενών είχαν όγκο μεγέθους ≥ 5 cm και το 86% είχε νόσο Ann Arbor σταδίου IV. Επιθετικές παραλλαγές του ΛΚΜ όπως βλαστοειδείς και πλειομορφικές μορφές παρατηρήθηκαν στο 7,7% και στο 5,5% των ασθενών αντίστοιχα. Συνολικά 47,8% των ασθενών είχαν βαθμολογία Ki-67 ≥ 30%. Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν παρόμοια για τα δύο σκέλη.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου (PFS), όπως εκτιμήθηκε από Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRC), σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης Lugano 2014 για μη-Hodgkin λέμφωμα (NHL) σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΛΚΜ. Επιπλέον, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) εκτιμήθηκε επίσης από IRC.

Η PFS που εκτιμήθηκε από IRC αξιολογήθηκε σε διάμεση παρακολούθηση 49,8 μηνών.

Με επιπλέον 6 μήνες παρακολούθησης από την αρχική ανάλυση PFS και μία διάμεση παρακολούθηση 63,0 μηνών, η διάμεση συνολική επιβίωση δεν είχε επιτευχθεί σε κανένα από τα δύο σκέλη. Υπήρξαν συνολικά 218 θάνατοι: 105 (35,1%) στο σκέλος Calquence + BΡ και 113 (37,8%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου + BΡ. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 16. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS φαίνονται στην Εικόνα 5.

Πίνακας 16. Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΛΚΜ στην ECHO

HR = αναλογία κινδύνου, CR = πλήρης ανταπόκριση, PR = μερική ανταπόκριση, NE = μη αξιολογήσιμη *Στρωματοποιημένη για τους παράγοντες διαστρωμάτωσης κατά την τυχαιοποίηση: Γεωγραφικές Περιοχές (Βόρεια Αμερική, Δυτική Ευρώπη, Άλλη) και βαθμολογία απλοποιημένου δείκτη MIPI (Χαμηλός κίνδυνος [0 έως 3], Ενδιάμεσος κίνδυνος [4 έως 5], Υψηλός κίνδυνος [6 έως 11]) όπως συλλέχθηκαν μέσω IXRS. Εκτίμηση με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox για Αναλογία Κινδύνου (95% CI). ‡ Εκτίμηση με βάση διαστρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank για την τιμή p.

Εικόνα 5. Καμπύλη Kaplan-Meier της εκτιμώμενης από IRC PFS σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΛΚΜ (ECHO)

)% Calquence + BΡ (

ςη ξ ιλ έ ξ Ε Εικονικό φάρμακο + BΡ η ρ ε θ ύ ε λ Ε η σ ω ίβ ιπ Ε

Μήνες Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Calquence + BΡ Εικονικό φάρμακο + BΡ

Ασθενείς με ΛΚΜ που έλαβαν τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του CALQUENCE στο ΛΚΜ αξιολογήθηκαν σε μία ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική, μονού σκέλους μελέτη Φάσης 2 (ACE-LY-004) σε 124 ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν από του στόματος CALQUENCE 100 mg δύο φορές την ημέρα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η δοκιμή δεν συμπεριέλαβε ασθενείς που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με BTK ή BCL-2 αναστολείς. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το εκτιμώμενο από τον ερευνητή συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με την κατάταξη Lugano για μη-Hodgkin λέμφωμα (NHL). Η διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR) ήταν ένα πρόσθετο μέτρο έκβασης. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας στην τελική ανάλυση (54 μήνες) παρουσιάζονται στον Πίνακα 17.

Στην τελική ανάλυση η διάμεση ηλικία ήταν 68 έτη (εύρος ηλικίας από 42 έως 90 έτη), το 79,8% ήταν άρρενες και το 74,2% ήταν Καυκάσιοι. Κατά την έναρξη, το 92,8% των ασθενών είχαν κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG βαθμολογίας 0 ή 1. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ήταν 46,3 μήνες και ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 2 (εύρος θεραπειών 1 έως 5), συμπεριλαμβανομένων 17,7% με προηγούμενη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων. Οι πιο συχνές προηγούμενες θεραπείες ήταν με βάση το σχήμα CHOP (51,6%) και την ARA-C (33,9%). Κατά την έναρξη, το 37,1% των ασθενών είχε τουλάχιστον έναν όγκο με μεγαλύτερη διάμετρο ≥ 5 cm, το 72,6% είχε εξωλεμφαδενική συμμετοχή συμπεριλαμβανομένου 50,8% με συμμετοχή μυελού των οστών. Η βαθμολογία στον απλοποιημένο δείκτη MIPI (ο οποίος περιλαμβάνει την ηλικία, τη βαθμολογία ECOG και την αρχική μέτρηση αναφοράς για τη γαλακτική αφυδρογονάση και τον αριθμό λευκοκυττάρων) ήταν ενδιάμεση στο 43,5% και υψηλή στο 16,9% των ασθενών.

Πίνακας 17. ORR και DοR σε Ασθενείς με ΛΚΜ (ACE-LY-004) στην τελική ανάλυση στους 54 μήνες

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Calquence σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία νεοπλασμάτων ώριμων Β-κυττάρων (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική (PK) της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της, ACP-5862, μελετήθηκαν σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων. Η ακαλαβρουτινίμπη επιδεινύει αναλογικότητα με τη δόση και τόσο η ακαλαβρουτινίμπη όσο και το ACP-5862 επιδεικνύουν σχεδόν γραμμική φαρμακοκινητική σε εύρος δόσεων από 75 έως 250 mg. Η φαρμακοκινητική μοντελοποίηση πληθυσμού υποδηλώνει ότι η φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης και του ACP-5862 είναι παρόμοια σε ασθενείς με διαφορετικές κακοήθειες Β-κυττάρων. Στη συνιστώμενη δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων (συμπεριλαμβανομένης της ΧΛΛ), η γεωμετρική μέση ημερήσια επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος με τον χρόνο στη σταθεροποιημένη κατάσταση (AUC24h) και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) για την ακαλαβρουτινίμπη ήταν 1.679 ng•h/ml και 438 ng/ml, αντίστοιχα, και για το ACP-5862 ήταν 4.166 ng•h/ml και 446 ng/ml, αντίστοιχα.

Τα δισκία Calquence και τα καψάκια Calquence έχουν αποδειχθεί ότι είναι βιοϊσοδύναμα. Τα δισκία Calquence περιέχουν μηλεϊνική ακαλαβρουτινίμπη, μια μορφή άλατος της ακαλαβρουτινίμπης που παρουσιάζει υψηλότερη διαλυτότητα σε υψηλό pH από τη βάση ακαλαβρουτινίμπης, η οποία αποτελεί το δραστικό περιεχόμενο των καψακίων Calquence. Τα δισκία Calquence έχουν επομένως καλύτερη απορρόφηση όταν συνδυάζονται με παράγοντες μείωσης οξέος.

Απορρόφηση

Ο χρόνος έως τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Tmax) ήταν 0,2-3,0 ώρες για την ακαλαβρουτινίμπη και 0,5-4,0 ώρες για το ACP-5862. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του Calquence ήταν 25%.

Επίδραση της τροφής στην ακαλαβρουτινίμπη

Σε υγιή άτομα, η χορήγηση εφάπαξ δόσης δισκίου ακαλαβρουτινίμπης 100 mg με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, υψηλών θερμίδων (περίπου 918 θερμίδες, 59 γραμμάρια υδατάνθρακες, 59 γραμμάρια λίπους και 39 γραμμάρια πρωτεΐνης) δεν επηρέασε τη μέση AUC σε σύγκριση με τη χορήγηση δόσης υπό συνθήκες νηστείας. Η Cmax που προέκυψε μειώθηκε κατά 54% και ο Tmax καθυστέρησε 1-2 ώρες.

Κατανομή

Η αναστρέψιμη σύνδεση με την πρωτεΐνη ανθρώπινου πλάσματος ήταν 99,4% για την ακαλαβρουτινίμπη και 98,8% για το ACP-5862. Ο in vitro μέσος λόγος αίματος προς πλάσμα ήταν 0,8 για την ακαλαβρουτινίμπη και 0,7 για το ACP-5862. Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) ήταν περίπου 34 l για την ακαλαβρουτινίμπη.

Βιομετασχηματισμός/Μεταβολισμός

In vitro, η ακαλαβρουτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από ένζυμα του CYP3A, και, σε ένα μικρό βαθμό, από τη σύζευξη με γλουταθειόνη και την υδρόλυση αμιδίου. Το ACP-5862 ταυτοποιήθηκε ως ο κύριος μεταβολίτης στο πλάσμα, ο οποίος μεταβολίστηκε περαιτέρω κυρίως με οξείδωση που διαμεσολαβείται από το CYP3A, με γεωμετρική μέση έκθεση (AUC) που ήταν περίπου 2 έως 3-φορές υψηλότερη από την έκθεση της ακαλαβρουτινίμπης. Το ACP-5862 είναι περίπου 50% λιγότερο δραστικό από την ακαλαβρουτινίμπη σε σχέση με την αναστολή της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK).

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η ακαλαβρουτινίμπη δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ή UGT2B7 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάσει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των κυτοχρωμάτων (CYPs).

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το ACP-5862 δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ή UGT2B7 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάσει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των κυτοχρωμάτων (CYPs).

Αλληλεπιδράσεις με μεταφορικές πρωτεΐνες

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η ακαλαβρουτινίμπη και το ACP-5862 είναι υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της BCRP. Ωστόσο, η συγχορήγηση με αναστολείς BCRP είναι απίθανο να έχει ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων. Η συγχορήγηση με έναν αναστολέα OATP1B1/1B3 (ριφαμπίνη 600 mg, εφάπαξ δόση) οδήγησε σε αύξηση της Cmax και της AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 1,2-φορές και 1,4-φορές (N=24, υγιή άτομα), αντίστοιχα, το οποίο δεν είναι κλινικά σημαντικό.

Η ακαλαβρουτινίμπη και το ACP-5862 δεν αναστέλλουν τα P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 και MATE2-K σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Η ακαλαβρουτινίμπη ενδέχεται να αναστέλλει τη BCRP του εντέρου, ενώ το ACP-5862 ενδέχεται να αναστέλλει τη MATE1 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις (βλ. παράγραφο 4.5). Η ακαλαβρουτινίμπη δεν αναστέλλει τη MATE1, ενώ το ACP-5862 δεν αναστέλλει τη BCRP σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Αποβολή

Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση δισκίου ακαλαβρουτινίμπης 100 mg, ο γεωμετρικός μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t1/2) της ακαλαβρουτινίμπης ήταν 1,4 ώρες. Ο t1/2 του ενεργού μεταβολίτη, ACP-5862, ήταν 6,6 ώρες.

Η μέση φαινόμενη από στόματος κάθαρση (CL/F) ήταν 134 l/hr για την ακαλαβρουτινίμπη και 22 l/hr για το ACP-5862 σε ασθενείς με κακοήθειες των Β-κυττάρων.

Μετά από τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένης [14C]-ακαλαβρουτινίμπης 100 mg σε υγιή άτομα, το 84% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 12% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα, με λιγότερο από το 2% της δόσης να απεκκρίνεται ως αμετάβλητη ακαλαβρουτινίμπη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία (> 18 ετών), το φύλο, η φυλή (Καυκάσια, Αφρικανική, Αμερικανική) και το σωματικό βάρος δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της, ACP-5862.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν πραγματοποιήθηκαν φαρμακοκινητικές μελέτες με Calquence σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ακαλαβρουτινίμπη υφίσταται ελάχιστη νεφρική αποβολή. Δεν έχει διεξαχθεί φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική σε 408 άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μεταξύ 60 και 89 ml/min/1,73m2 όπως εκτιμάται από την εξίσωση MDRD), 109 άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μεταξύ 30 και 59 ml/min/1,73m2) σε σχέση με 192 άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR μεγαλύτερος από ή ίσος με 90 ml/min/1,73m2). Η φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης δεν έχει προσδιοριστεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μικρότερος από 29 ml/min/1,73m2) ή νεφρική δυσλειτουργία που απαιτεί διύλιση. Οι ασθενείς με επίπεδα κρεατινίνης μεγαλύτερα από 2,5 φορές το θεσπισμένο ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) δεν συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ακαλαβρουτινίμπη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Σε ειδικές μελέτες ηπατικής δυσλειτουργίας (ΗΙ), σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (Ν=6), η έκθεση στην ακαλαβρουτινίμπη (AUC) αυξήθηκε κατά 1,9-φορές, 1,5-φορές και 5,3-φορές σε άτομα με ήπια (Ν=6) (Child-Pugh A), μέτρια (Ν=6) (Child-Pugh B) και σοβαρή (Ν=8) (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Ωστόσο, τα άτομα στην ομάδα της μέτριας HI δεν επηρεάστηκαν σημαντικά στους δείκτες που σχετίζονται με την ικανότητα αποβολής των φαρμάκων, επομένως, η επίδραση της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας ήταν πιθανώς υποτιμημένη σε αυτή τη μελέτη. Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ ατόμων με ήπια (Ν=79) ή μέτρια (Ν=6) ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη μεταξύ 1,5 έως 3-φορές το ULN και οποιοδήποτε τιμή AST) σε σχέση με άτομα με φυσιολογική (Ν=613) ηπατική λειτουργία (ολική χολερυθρίνη και AST εντός ULN) (βλ. παράγραφο 4.2).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Καρκινογένεση

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης με την ακαλαβρουτινίμπη.

Γονοτοξικότητα/Μεταλλαξιογένεση/Φωτοτοξικότητα

Η ακαλαβρουτινίμπη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος σε μια δοκιμασία αντίστροφης μετάλλαξης βακτηρίων, σε μια in vitro δοκιμασία ανίχνευσης χρωμοσωμάτων ή σε μια in vivo δοκιμασία μικροπυρήνων μυελού των οστών ποντικού.

Με βάση τις δοκιμασίες φωτοτοξικότητας χρησιμοποιώντας κυτταρική σειρά 3T3 in vitro, η ακαλαβρουτινίμπη θεωρείται ότι έχει χαμηλό κίνδυνο για φωτοτοξικότητα στους ανθρώπους.

Τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων

Σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν μικροσκοπικά ευρήματα ελάχιστης έως ήπιας σοβαρότητας στο πάγκρεας (αιμορραγία/χρώση/φλεγμονή/ίνωση των νησιδίων) σε όλα τα επίπεδα της δόσης. Μη ανεπιθύμητα ευρήματα ελάχιστης έως ήπιας σοβαρότητας στους νεφρούς (σωληναριακή βασεοφιλία, σωληναριακή αναγέννηση και φλεγμονή) παρατηρήθηκαν σε μελέτες διάρκειας έως 6 μηνών με Επίπεδο στο οποίο Δεν Παρατηρούνται Ανεπιθύμητες Ενέργειες (NOAEL) 30 mg/kg/ημέρα σε αρουραίους. Οι μέσες εκθέσεις (AUC) στο NOAEL σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους αντιστοιχούν σε 0,6-φορές και 1 φορά, αντίστοιχα, την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα, αντίστοιχα. Το Κατώτατο Επίπεδο στο οποίο Παρατηρούνται Ανεπιθύμητες Ενέργειες (LOAEL), στο οποίο παρατηρήθηκαν αναστρέψιμα νεφρικά (μέτρια σωληναριακή εκφύλιση) και ηπατικά (νέκρωση μεμονωμένων ηπατοκυττάρων) ευρήματα σε χρόνια μελέτη σε αρουραίους ήταν 100 mg/kg/ημέρα και παρείχε ένα περιθώριο έκθεσης 4,2-φορές μεγαλύτερο από την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα. Σε μελέτες διάρκειας 9 μηνών σε σκύλους, το NOAEL ήταν 10 mg/kg/ημέρα που αντιστοιχεί σε έκθεση 3-φορές την κλινική AUC στη συνιστώμενη κλινική δόση. Ελάχιστη εκφύλιση των νεφρικών σωληναρίων, μικρές μειώσεις στα βάρη του σπλήνα και παροδικές ελάχιστες έως ήπιες μειώσεις στη μάζα των ερυθροκυττάρων και αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και της αλκαλικής φωσφατάσης (ALP) παρατηρήθηκαν στα 30 mg/kg/ημέρα (9-φορές την κλινική AUC) σε σκύλους. Καρδιακές τοξικότητες σε αρουραίους (μυοκαρδιακή αιμορραγία, φλεγμονή, νέκρωση) και σκύλους (περιαγγειακή/αγγειακή φλεγμονή) παρατηρήθηκαν μόνο σε ζώα που πέθαναν κατά τη διάρκεια των μελετών σε δόσεις πάνω από τη μέγιστη ανεκτή δόση (MTD). Οι εκθέσεις σε αρουραίους και σκύλους με καρδιακά ευρήματα ήταν τουλάχιστον 6,8-φορές και 25-φορές την κλινική AUC, αντίστοιχα. Η αναστρεψιμότητα για τα ευρήματα της καρδιάς δεν μπορούσε να εκτιμηθεί, καθώς αυτά τα ευρήματα παρατηρήθηκαν μόνο σε δόσεις πάνω από την MTD.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα

Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε αρσενικούς ή θηλυκούς αρουραίους σε εκθέσεις 10 ή 9-φορές την κλινική AUC στη συνιστώμενη δόση, αντίστοιχα.

Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην εμβρυϊκή ανάπτυξη και επιβίωση σε έγκυους αρουραίους, σε εκθέσεις περίπου 9-φορές την AUC σε ασθενείς υπό τη συνιστώμενη δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα. Σε δύο μελέτες αναπαραγωγικής ικανότητας σε αρουραίους, παρατηρήθηκε δυστοκία (παρατεταμένος/δύσκολος τοκετός) σε εκθέσεις > 2,3 φορές την κλινική έκθεση στα 100 mg δύο φορές την ημέρα. Η παρουσία της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της επιβεβαιώθηκαν στο πλάσμα των εμβρύων των αρουραίων. Η ακαλαβρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης ήταν παρόντα στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων.

Σε μια εμβρυϊκή μελέτη σε έγκυα κουνέλια, παρατηρήθηκε μειωμένο σωματικό βάρος του εμβρύου και καθυστερημένη οστεοποίηση σε επίπεδα έκθεσης που επέφεραν τοξικότητα στη μητέρα, τα οποία ήταν 2,4-φορές μεγαλύτερα από την AUC στον άνθρωπο στη συνιστώμενη δόση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Μαννιτόλη (E421) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460) Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης (E463) Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

Επικάλυψη δισκίου

Υπρομελλόζη (E464) Κοποβιδόνη Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη Τριγλυκερίδια (κεκορεσμένα) μέσης αλύσου Σιδήρου Οξείδιο κίτρινο (E172) Σιδήρου Οξείδιο ερυθρό (E172)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες κυψέλης από Αλουμίνιο/Αλουμίνιο, με σύμβολα ήλιου/σελήνης, που περιέχουν 8 ή 10 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Χάρτινα κουτιά των 56 ή 60 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Σουηδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/20/1479/003 EU/1/20/1479/004

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 05 Νοεμβρίου 2020 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 28 Ιουλίου 2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.