Cuprior

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Cuprior 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει τετραϋδροχλωρική τριεντίνη, η οποία ισοδυναμεί με 150 mg τριεντίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο)

Κίτρινο, 16 mm x 8 mm επίμηκες επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με εγκοπή σε κάθε πλευρά.

Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Cuprior ενδείκνυται για τη θεραπεία της νόσου του Wilson σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας ≥ 5 με δυσανεξία στη θεραπεία με D-πενικιλλαμίνη.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να χορηγείται μόνο από εξειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στην αντιμετώπιση της νόσου του Wilson.

Δοσολογία

Η δόση εφόδου αντιστοιχεί συνήθως στη χαμηλότερη δόση εντός του συνιστώμενου εύρους η οποία, στη συνέχεια, πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με την κλινική απόκριση του ασθενή (βλ. παράγραφο 4.4)

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δοσολογία κυμαίνεται μεταξύ 450 mg και 975 mg (3 έως 6 και μισό επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία) ημερησίως και κατανέμεται σε 2 έως 4 δόσεις.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η δόση εφόδου στην παιδιατρική είναι χαμηλότερη από αυτήν των ενηλίκων και εξαρτάται από την ηλικία και μπορεί να υπολογιστεί με βάση το σωματικό βάρος. Η δόση, στη συνέχεια, πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με την κλινική απόκριση του παιδιού (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας ≥ 5 ετών έως 18 ετών)

Η δοσολογία κυμαίνεται συνήθως μεταξύ 225 mg και 600 mg ημερησίως (1 και μισό έως 4 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία) και κατανέμεται σε 2 έως 4 δόσεις.

Παιδιά ηλικίας < 5 ετών

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τριεντίνης σε παιδιά ηλικίας < 5 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί.

Η φαρμακευτική μορφή δεν ενδείκνυται για χορήγηση σε παιδιά ηλικίας < 5 ετών.

Οι συνιστώμενες δόσεις του Cuprior εκφράζονται σε mg βάσης τριεντίνης (ήτοι όχι σε mg του τετραϋδροχλωρικού άλατος τριεντίνης).

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Νεφρική δυσλειτουργία

Διατίθενται περιορισμένες πληροφορίες για τη χρήση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δόσης στους συγκεκριμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης

Το Cuprior προορίζεται για χρήση από το στόμα. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να καταπίνονται με νερό. Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με εγκοπή μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις, εφόσον κριθεί αναγκαίο, για μεγαλύτερη ακρίβεια κατά τη χορήγηση της δόσης ή για διευκόλυνση της λήψης.

Είναι σημαντικό το Cuprior να λαμβάνεται με άδειο στομάχι, τουλάχιστον μία ώρα πριν από γεύμα ή δύο ώρες μετά από γεύμα, και τουλάχιστον μία ώρα πριν ή/και μετά από άλλο φαρμακευτικό προϊόν, τροφές, ή γάλα (βλ. παράγραφο 4.5).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κατά τη μετάβαση ενός ασθενή από άλλο σκεύασμα τριεντίνης, συνιστάται προσοχή διότι οι δόσεις που εκφράζονται σε βάση τριεντίνης ενδέχεται να μην είναι ισοδύναμες (βλ. παράγραφο 4.2).

Η τριεντίνη είναι παράγοντας χηλίωσης και έχει καταδειχθεί ότι μειώνει τα επίπεδα σιδήρου του ορού. Σε περίπτωση σιδηροπενικής αναιμίας ενδέχεται να απαιτούνται συμπληρώματα σιδήρου τα οποία πρέπει να χορηγούνται σε διαφορετική χρονική στιγμή (βλ. παράγραφο 4.5)

Δεν συνιστάται ο συνδυασμός τριεντίνης και ψευδαργύρου. Υπάρχουν περιορισμένα μόνο δεδομένα σχετικά με την ταυτόχρονη χρήση των δύο ουσιών και δεν μπορούν να δοθούν συγκεκριμένες συστάσεις δοσολογίας.

Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με D-πενικιλλαμίνη, έχουν αναφερθεί αντιδράσεις τύπου λύκου κατά την επακόλουθη θεραπεία με τριεντίνη. Ωστόσο, δεν μπορεί να διαπιστωθεί κατά πόσον υφίσταται αιτιολογική σχέση με την τριεντίνη.

Παρακολούθηση

Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν το Cuprior πρέπει να τελούν υπό συστηματική ιατρική επίβλεψη και να παρακολουθούνται με σκοπό τον κατάλληλο έλεγχο των συμπτωμάτων και των επιπέδων χαλκού ώστε να επιτυγχάνεται η βελτιστοποίηση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Στόχος της θεραπείας συντήρησης είναι η διατήρηση των επιπέδων του ελεύθερου χαλκού στον ορό εντός αποδεκτών ορίων. Ο πιο αξιόπιστος δείκτης για την παρακολούθηση της θεραπείας είναι ο προσδιορισμός του ελεύθερου χαλκού στον ορό, ο οποίος υπολογίζεται βάσει της διαφοράς μεταξύ του ολικού χαλκού και του δεσμευμένου στη σερουλοπλασμίνη χαλκού (το φυσιολογικό επίπεδο του ελεύθερου χαλκού στον ορό είναι συνήθως 100 έως 150 μικρογραμμάρια/L).

Η μέτρηση της απέκκρισης του χαλκού στα ούρα μπορεί να διενεργείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Παρ' όλο που η θεραπεία χηλίωσης προκαλεί αύξηση των επιπέδων χαλκού στα ούρα, δεν αποτυπώνεται με ακρίβεια το πλεονάζον φορτίο χαλκού στον οργανισμό. Μπορεί όμως το επίπεδο αυτό να αποτελέσει χρήσιμο μέτρο ελέγχου της συμμόρφωσης στη θεραπεία.

Κατά την έναρξη της θεραπείας χηλίωσης ενδέχεται να παρατηρηθεί επιδείνωση των κλινικών συμπτωμάτων, συμπεριλαμβανομένης της νευρολογικής επιδείνωσης, λόγω του πλεονάζοντος ελεύθερου χαλκού στον ορό κατά την αρχική απόκριση στη θεραπεία. Απαιτείται στενή παρακολούθηση για τη βελτιστοποίηση της δοσολογίας ή την προσαρμογή της θεραπείας, εάν συντρέχει ανάγκη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η υπερθεραπεία ενέχει τον κίνδυνο πρόκλησης ανεπάρκειας χαλκού. Απαιτείται παρακολούθηση των εκδηλώσεων υπερθεραπείας, ιδίως σε περιπτώσεις κατά τις οποίες οι ανάγκες σε χαλκό μπορεί να μεταβληθούν, όπως κατά την κύηση (βλ. παράγραφο 4.6) ή σε παιδιά στα οποία απαιτείται κατάλληλος έλεγχος των επιπέδων χαλκού προκειμένου να διασφαλίζεται η ορθή σωματική και νοητική ανάπτυξη.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία οι οποίοι λαμβάνουν τριεντίνη πρέπει να τελούν υπό συστηματική ιατρική επίβλεψη προκειμένου να ελέγχονται δεόντως τα συμπτώματα και τα επίπεδα χαλκού. Στους ασθενείς αυτούς συνιστάται επίσης στενή παρακολούθηση της νεφρικής τους λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2).

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Έχει καταδειχθεί ότι η τριεντίνη μειώνει τα επίπεδα σιδήρου στον ορό, μειώνοντας πιθανόν την απορρόφησή του και, ως εκ τούτου, ενδέχεται να απαιτείται η λήψη συμπληρωμάτων σιδήρου. Καθότι ο σίδηρος και η τριεντίνη ενδέχεται να δρουν ανταγωνιστικά σε ό,τι αφορά την απορρόφησή τους, τα συμπληρώματα σιδήρου πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον δύο ώρες μετά τη χορήγηση της τριεντίνης.

Δεδομένου ότι η απορρόφηση της τριεντίνης είναι μειωμένη όταν λαμβάνεται από το στόμα και ο κύριος μηχανισμός δράσης προϋποθέτει τη συστημική της έκθεση (βλ. παράγραφο 5.1), είναι σημαντικό τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία να λαμβάνονται με άδειο στομάχι τουλάχιστον μία ώρα πριν ή 2 ώρες μετά από γεύμα και τουλάχιστον μια ώρα από τη λήψη άλλου φαρμακευτικού προϊόντος, τροφής ή γάλακτος (βλ. Παράγραφο 4.2). Με τον τρόπο αυτό μεγιστοποιείται η απορρόφηση της τριεντίνης και μειώνεται η πιθανότητα της δέσμευσης του φαρμακευτικού προϊόντος σε μέταλλα στον γαστρεντερικό σωλήνα. Ωστόσο, δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με τροφές και, συνεπώς, δεν είναι γνωστός ο βαθμός επίδρασης των τροφών στη συστημική έκθεση της τριεντίνης.

Παρόλο που δεν έχει καταδειχθεί ότι τα αντιόξινα ασβεστίου ή μαγνησίου αλλοιώνουν την αποτελεσματικότητα της τριεντίνης, συνιστάται να λαμβάνονται ξεχωριστά.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της τριεντίνης στις έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένα.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγή, η οποία οφείλεται πιθανόν στην ανεπάρκεια χαλκού που προκαλεί η τριεντίνη (βλ. παράγραφο 5.3).

Το Cuprior μπορεί να χρησιμοποιείται κατά την κύηση μόνο εφόσον αξιολογηθούν προσεκτικά τα οφέλη έναντι των κινδύνων που συνεπάγεται η θεραπεία για την εκάστοτε ασθενή. Μεταξύ των παραγόντων που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη συγκαταλέγονται οι κίνδυνοι που συνδέονται με την ασθένεια καθεαυτή, τον κίνδυνο των διαθέσιμων εναλλακτικών θεραπειών και την πιθανή τερατογόνο δράση της τριεντίνης (βλ. παράγραφο 5.3).

Δεδομένου ότι ο χαλκός είναι απαραίτητος για την ορθή σωματική και νοητική ανάπτυξη, ενδέχεται να απαιτούνται προσαρμογές της δοσολογίας για να διασφαλιστεί ότι το έμβρυο δεν θα παρουσιάσει ανεπάρκεια χαλκού, η δε στενή παρακολούθηση της ασθενούς είναι ζωτικής σημασίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Απαιτείται στενή παρακολούθηση της κύησης για την ανίχνευση πιθανής εμβρυϊκής ανωμαλίας και για την αξιολόγηση των επιπέδων χαλκού στον ορό της μητέρας καθ’ όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η δοσολογία της τριεντίνης πρέπει να προσαρμόζεται κατά τρόπο που να διατηρούνται τα επίπεδα χαλκού στον ορό εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών.

Για τα βρέφη που γεννιούνται από μητέρες οι οποίες λαμβάνουν τριεντίνη απαιτείται έλεγχος των επιπέδων χαλκού στον ορό, εάν συντρέχει ανάγκη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η τριεντίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η απόφαση για το εάν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή να διακοπεί/ να αποφευχθεί η θεραπεία με το Cuprior λαμβάνεται κατόπιν αξιολόγησης του οφέλους του θηλασμού για το παιδί και του οφέλους της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν είναι γνωστό εάν την τριεντίνη επηρεάζει την ανθρώπινη γονιμότητα.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Cuprior δεν έχει καμιά ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη της εικόνας ασφάλειας

Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια της τριεντίνης είναι η ναυτία. Κατά τη θεραπεία ενδέχεται να εκδηλωθούν σοβαρή σιδηροπενική αναιμία και σοβαρή κολίτιδα.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Με τη χρήση της τριεντίνης για τη θεραπεία της νόσου του Wilson έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η συχνότητα εμφάνισης ορίζεται ως ακολούθως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 και <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 και <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση αδείας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Έχουν αναφερθεί σποραδικά περιστατικά υπερδοσολογίας με τριεντίνη. Σε περιστατικά μέχρι 20 g βάσης τριεντίνης δεν αναφέρθηκαν εμφανείς ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Μια μεγάλη υπερδοσολογία με 40 g βάσης τριεντίνης οδήγησε σε αυτοπεριοριζόμενη ζάλη και έμετο χωρίς να αναφερθούν άλλα κλινικά συμβάματα ή σημαντικές βιοχημικές ανωμαλίες.

Δεν υπάρχει αντίδοτο για την οξεία υπερδοσολογία τριεντίνης.

Η χρόνια υπερθεραπεία μπορεί να προκαλέσει ανεπάρκεια χαλκού και αναστρέψιμη σιδηροβλαστική αναιμία. Η υπερθεραπεία και η απομάκρυνση του πλεονάζοντος χαλκού μπορεί να παρακολουθείται βάσει των τιμών αποβολής του χαλκού στα ούρα και του μη δεσμευμένου χαλκού στη σερουλοπλασμίνη. Απαιτείται στενή παρακολούθηση για τη βελτιστοποίηση της δοσολογίας ή την προσαρμογή της θεραπείας, εάν συντρέχει ανάγκη (βλ. παράγραφο 4.4).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα της πεπτικής οδού και του μεταβολισμού, διάφορα φάρμακα της πεπτικής οδού και του μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16AX12.

Μηχανισμός δράσης

Η τριεντίνη είναι παράγοντας χηλίωσης του χαλκού της οποίας ο κύριος μηχανισμός δράσης είναι η απομάκρυνση του απορροφηθέντος χαλκού από το σώμα μέσω του σχηματισμού ενός σταθερού συμπλόκου, το οποίο απεκκρίνεται στη συνέχεια μέσω των ούρων. Η τριεντίνη μπορεί επίσης να επιτύχει τη χηλίωση του χαλκού στο έντερο και να εμποδίζει, επομένως, την απορρόφηση χαλκού.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η απορρόφηση της τριεντίνης όταν χορηγείται από το στόμα είναι χαμηλή και μεταβαλλόμενη σε ασθενείς που πάσχουν από τη νόσο του Wilson. Η φαρμακοκινητική εικόνα του Cuprior έχει αξιολογηθεί μετά από άπαξ χορήγηση από το στόμα δόσης των 450 mg, 600 mg και 750 mg τριεντίνης σε υγιείς άνδρες και γυναίκες. Τα επίπεδα τριεντίνης στο πλάσμα αυξήθηκαν γρήγορα μετά τη χορήγηση, το δε μέσο μέγιστο επίπεδο επιτεύχθηκε μετά από 1,25 έως 2 ώρες. Η συγκέντρωση τριεντίνης στο πλάσμα μειώθηκε στη συνέχεια σε πολλαπλά στάδια, στην αρχή γρήγορα και στη συνέχεια με πιο βραδείς ρυθμούς αποβολής. Η συνολική φαρμακοκινητική εικόνα παρουσίαζε ομοιότητες μεταξύ ανδρών και γυναικών, μολονότι οι άνδρες εμφάνισαν υψηλότερα επίπεδα τριεντίνης.

Κατανομή

Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την κατανομή της τριεντίνης στα όργανα και στους ιστούς.

Βιομετασχηματισμός

Η τριεντίνη ακετυλιώνεται σε δύο βασικούς μεταβολίτες, την N(1)-ακετυλτριαιθυλενοτετραμίνη (MAT) και την N(1),N(10)-διακετυλτριαιθυλενοτετραμίνη (DAT). Η ΜΑΤ ενδέχεται να συμμετέχει επίσης στη συνολική κλινική δράση του Cuprior. Ωστόσο, ο βαθμός συμμετοχής της ΜΑΤ στη συνολική επίδραση του Cuprior στα επίπεδα χαλκού παραμένει άγνωστος.

Αποβολή

Η τριεντίνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται γρήγορα στα ούρα, παρόλο που χαμηλά επίπεδα τριεντίνης ανιχνεύονται στο πλάσμα ακόμη και 20 ώρες μετά τη χορήγησή της. Η μη απορροφηθείσα τριεντίνη αποβάλλεται μέσω των κοπράνων.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η έκθεση στο πλάσμα ανθρώπων κατέδειξε γραμμικότητα των δόσεων της τριεντίνης που χορηγήθηκαν από το στόμα.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες, παρατηρήθηκαν όμως σε ζώα σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα κλινικά επίπεδα έκθεσης και με την ακόλουθη πιθανή σχέση ως προς την κλινική χρήση:

Τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης

Όταν χορηγήθηκε σε ποντίκια μέσω του νερού πόσης, η τριεντίνη προκάλεσε αυξημένη συχνότητα φλεγμονής του διάμεσου πνευμονικού χώρου και περιπυλαία λιπώδη διήθηση του ήπατος. Στον σπλήνα των αρρένων ζώων παρατηρήθηκε πολλαπλασιασμός των αιμοποιητικών κυττάρων. Στα άρρενα ζώα μειώθηκε το βάρος των νεφρών και του σώματος, όπως επίσης και η κενοτοπίωση του κυτταροπλάσματος των νεφρών. Το επίπεδο στο οποίο δεν παρατηρούνται ανεπιθύμητες ενέργειες (NOAEL) προσδιορίστηκε σε περίπου 92 mg/kg/ημερησίως για τα άρρενα και 99 mg/kg/ημερησίως για τα θήλεα. Σε επίμυες στους οποίους χορηγήθηκαν από το στόμα δόσεις τριεντίνης έως 600 mg/kg/ημερησίως για διάρκεια 26 εβδομάδων, τα ιστοπαθολογικά ευρήματα κατέδειξαν δοσοεξαρτώμενη επίπτωση και σοβαρότητα της εστιακής χρόνιας διάμεσης πνευμονoπάθειας συνοδευόμενης από ίνωση του κυψελιδικού τοιχώματος. Οι μικροσκοπικές αλλαγές στους πνεύμονες χαρακτηρίστηκαν ως ενδεικτικές μιας εμμένουσας φλεγμονώδους αντίδρασης ή εμμένουσας τοξικής δράσης στα κυψελιδικά κύτταρα. Έχοντας υπόψη ότι η τριεντίνη διαθέτει ερεθιστικές ιδιότητες, εκτιμήθηκε ότι η χρόνια διάμεση πνευμονοπάθεια που παρατηρήθηκε αιτιολογείται από την κυτταροτοξική δράση της τριεντίνης κατά τη συσσώρευσή της στα κύτταρα του επιθηλίου των βρογχιολίων και στα κυψελιδικά πνευμονοκύτταρα. Τα ευρήματα αυτά δεν ήταν αναστρέψιμα. Το NOAEL στους επίμυες ορίστηκε στα 50 mg/kg/ημερησίως για τα θήλεα, ενώ δεν ορίστηκε NOAEL για τα άρρενα. Στο πλαίσιο μελετών τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, σκύλοι οι οποίοι έλαβαν από το στόμα δόσεις τριεντίνης έως 300 mg/kg/ημερησίως παρουσίασαν νευρολογικά ή/και μυοσκελετικά κλινικά συμπτώματα (μη φυσιολογικό βάδισμα, αταξία, αδύναμα άκρα, τρόμο), τα οποία αποδόθηκαν στην εξάντληση του χαλκού που προκαλεί η δράση της τριεντίνης. Τo NOAEL ορίστηκε στα 50 mg/kg/ημερησίως διασφαλίζοντας περιθώρια ασφάλειας περίπου 4 στα άρρενα και 17 στα θήλεα, τα οποία προσεγγίζουν τα θεραπευτικά επίπεδα έκθεσης στους ανθρώπους.

Γονιδιοτοξικότητα

Συνολικά, η τριεντίνη κατέδειξε θετική δράση σε μελέτες γονιδιοτοξικότητας in vitro, συμπεριλαμβανομένης της δοκιμής Ames και των δοκιμών γονιδιοτοξικότητας σε κύτταρα θηλαστικών. Ωστόσο, μελέτες in vivo σε ποντικούς κατέδειξαν αρνητική δράση της τριεντίνης στη δοκιμή μικροπυρήνων.

Αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα

Όταν τα τρωκτικά κατά τη διάρκεια της κύησης λάμβαναν διατροφή που περιείχε τριεντίνη, η συχνότητα των περιστατικών εμβρυϊκής απορρόφησης και η συχνότητα των μη φυσιολογικών τελειόμηνων εμβρύων κατέδειξε δοσοεξαρτώμενη αύξηση. Οι επιδράσεις αυτές προκαλούνται πιθανόν από ανεπάρκεια χαλκού και ψευδαργύρου οφειλόμενη στην τριεντίνη.

Τοπική ανοχή

Δεδομένα που προέκυψαν μέσω προσομοίωσης σε υπολογιστή (in silico) υποδεικνύουν ότι η τριεντίνη

διαθέτει ερεθιστικές και ευαισθητοποιητικές ιδιότητες. Στο πλαίσιο δοκιμών μεγιστοποίησης που διενεργήθηκαν σε ινδικά χοιρίδια έχουν αναφερθεί θετικά αποτελέσματα στο δυναμικό ευαισθητοποίησης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Μαννιτόλη Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο Διβεχενικός εστέρας της γλυκερόλης

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο δισκίου

Πολυβινυλική αλκοόλη Τάλκης Διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171) Glycerolmonocaprylocaprate (ΤύπουI) Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε 172) Λαουρυλοθειικό νάτριο

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες κυψέλης από προσανατολισμένο πολυαμίδιο (oPA)/αλουμίνιο/πολυβινυλοχλωρίδιο//αλουμίνιο, κάθε συσκευασία κυψέλης περιέχει 8 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μέγεθος συσκευασίας: 72 ή 96 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Orphalan 226 Boulevard Voltaire 75011 Paris Γαλλία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/17/1199/001 72 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία EU/1/17/1199/002 96 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 5 Σεπτεμβρίου 2017 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 17 Αυγούστου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.