Darunavir Krka

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Darunavir Krka 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Darunavir Krka 800 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Darunavir Krka 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 400 mg δαρουναβίρης.

Darunavir Krka 800 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 800 mg δαρουναβίρης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο)

Darunavir Krka 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Χρώματος υποκίτρινου καστανού, ωοειδή, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με εγχάρακτη την ένδειξη S1 στη μια πλευρά. Διάσταση δισκίου: 17 x 8,5 mm.

Darunavir Krka 800 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Χρώματος καστανέρυθρου, ωοειδή, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με εγχάρακτη την ένδειξη S3 στη μια πλευρά. Διάσταση δισκίου: 20 x 10 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Darunavir Krka, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία ασθενών με λοίμωξη από τον ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV-1).

Τα δισκία Darunavir Krka 400 mg και 800 mg μπορεί να χρησιμοποιoύνται ώστε να παρέχουν κατάλληλα δοσολογικά σχήματα για την αντιμετώπιση της λοίμωξης HIV-1 σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς από την ηλικία των 3 ετών και με σωματικό βάρος τουλάχιστον 40 kg, οι οποίοι:

• λαμβάνουν πρώτη φορά αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) (βλ. παράγραφο 4.2).
• έχουν προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) χωρίς μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs) και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA < 100.000 αντίγραφα/ml στο πλάσμα και αριθμό κυττάρων CD4+ ≥ 100 κύτταρα x 106/l. Προκειμένου να αποφασιστεί η έναρξη της θεραπείας με δαρουναβίρη σε τέτοιους ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία (ART), ο γονοτυπικός έλεγχος πρέπει να καθοδηγεί τη χρήση της δαρουναβίρης (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3, 4.4 και 5.1).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

2

Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται από επαγγελματία υγείας με εμπειρία στο χειρισμό της λοίμωξης HIV. Μετά την έναρξη της θεραπείας με δαρουναβίρη, πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να μην αλλάζουν τη δοσολογία, τη δοσολογική μορφή ή να διακόπτουν τη θεραπεία χωρίς να το συζητήσουν με τον επαγγελματία υγείας τους.

Το προφίλ αλληλεπιδράσεων της δαρουναβίρης εξαρτάται από το εάν η ριτοναβίρη χρησιμοποιείται ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής. Κατά συνέπεια, η δαρουναβίρη ενδέχεται να έχει διαφορετικές αντενδείξεις και συστάσεις σε σχέση με τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα ανάλογα με το εάν η ουσία ενισχύεται με τη ριτοναβίρη (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5).

Δοσολογία

Η δαρουναβίρη πρέπει να χορηγείται πάντα από στόματος μαζί με χαμηλή δόση ριτοναβίρης ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής και σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα. Ως εκ τούτου, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριτοναβίρης ανάλογα με την περίπτωση, πριν την έναρξη της θεραπείας με δαρουναβίρη.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν διατίθεται μόνο ως επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και επομένως δεν είναι κατάλληλο για ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν τα δισκία ολόκληρα, για παράδειγμα μικρά παιδιά. Για χρήση σε αυτούς τους ασθενείς, πρέπει να εξακριβώνεται η διαθεσιμότητα περισσότερο κατάλληλων μορφών που περιέχουν δαρουναβίρη.

Ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν πρώτη φορά αντιρετροϊκή θεραπεία

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι 800 mg μία φορά ημερησίως λαμβανόμενο με ριτοναβίρη 100 mg μία φορά ημερησίως λαμβανόμενα μαζί με τροφή. Τα δισκία Darunavir Krka 400 mg και 800 mg μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη σύνθεση του δοσολογικού σχήματος των 800 mg μία φορά ημερησίως.

Ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία

Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα έχουν ως ακολούθως:

• Σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) χωρίς μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs)* και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA < 100.000 αντίγραφα/ml στο πλάσμα και αριθμό κυττάρων CD4+ ≥ 100 κύτταρα x 106/L (βλ. παράγραφο 4.1), μπορεί να χρησιμοποιηθεί δοσολογικό σχήμα των 800 mg μία φορά ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg μία φορά ημερησίως λαμβανόμενα μαζί με τροφή. Τα δισκία Darunavir Krka 400 mg και 800 mg μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη σύνθεση του δοσολογικού σχήματος των 800 mg μία φορά ημερησίως.
• Σε όλους τους άλλους ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) ή εάν δεν είναι διαθέσιμος ο γονοτυπικός έλεγχος για τον HIV-1, το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι 600 mg δύο φορές ημερησίως μαζί με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές ημερησίως λαμβανόμενα μαζί με τροφή. Βλ. την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Darunavir Krka 600 mg δισκία.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V και L89V

Παιδιατρικοί ασθενείς που λαμβάνουν πρώτη φορά αντιρετροϊκή θεραπεία (ηλικίας 3 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg)

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι 800 mg μία φορά ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg μία φορά ημερησίως λαμβανόμενα μαζί με τροφή.

Παιδιατρικοί ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία (ηλικίας 3 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg)

Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα έχουν ως ακολούθως:

• Σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία χωρίς DRV-RAMs* και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA < 100.000 αντίγραφα/ml στο πλάσμα και αριθμό κυττάρων CD4+ ≥ 100 κύτταρα x 106/L (βλ. παράγραφο 4.1) μπορεί να χρησιμοποιηθεί δοσολογικό σχήμα των 800 mg μία φορά ημερησίως με ριτοναβίρη 100 mg μία φορά ημερησίως λαμβανόμενα μαζί με

3 τροφή. Τα δισκία Darunavir Krka 400 mg και 800 mg μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη σύνθεση του δοσολογικού σχήματος των 800 mg μία φορά ημερησίως. Δεν έχει τεκμηριωθεί η δόση άλλου φαρμακοκινητικού ενισχυτή για χρήση με τη δαρουναβίρη σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών.

• Σε όλους τους άλλους ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) ή εάν δεν είναι διαθέσιμος ο γονοτυπικός έλεγχος για τον HIV-1, το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι αυτό που περιγράφεται στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Darunavir Krka 600 mg δισκία.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, και L89V

Συμβουλή σε περίπτωση παράλειψης δόσεων

Σε περίπτωση που η άπαξ ημερήσια δόση της δαρουναβίρης και/ή της ριτοναβίρης δεν ληφθεί μέσα σε 12 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται, πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να λάβουν τη συνταγογραφημένη δόση της δαρουναβίρης και της ριτοναβίρης μαζί με τροφή το συντομότερο δυνατό. Εάν η παράλειψη δόσης διαπιστωθεί μετά από 12 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται, η δόση που παραλείφθηκε δεν πρέπει να ληφθεί και ο ασθενής πρέπει να συνεχίσει με το σύνηθες δοσολογικό σχήμα.

Η οδηγία αυτή βασίζεται στο χρόνο ημίσειας ζωής της δαρουναβίρης παρουσία της ριτοναβίρης και στο συνιστώμενο διάστημα μεταξύ των δόσεων που είναι περίπου 24 ώρες.

Σε περίπτωση που ο ασθενής κάνει εμετό εντός 4 ωρών από τη λήψη του φαρμακευτικού προϊόντος, θα πρέπει να ληφθεί μία άλλη δόση της δαρουναβίρης με ριτοναβίρη μαζί με τροφή το συντομότερο δυνατό. Εάν ο ασθενής κάνει εμετό σε διάστημα μεγαλύτερο των 4 ωρών μετά τη λήψη του φαρμακευτικού προϊόντος, δεν χρειάζεται να λάβει άλλη δόση δαρουναβίρης με ριτοναβίρη έως την επόμενη κανονικά προγραμματισμένη χρονική στιγμή.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Διατίθενται περιορισμένες πληροφορίες για αυτό τον πληθυσμό και, ως εκ τούτου, η δαρουναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτή την ηλικιακή ομάδα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται από το ηπατικό σύστημα. Δεν συνιστάται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh) ή μετρίου βαθμού (Κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία, ωστόσο, η δαρουναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της έκθεσης σε δαρουναβίρη και σε επιδείνωση του προφίλ ασφαλείας της. Συνεπώς, η δαρουναβίρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για τις δαρουναβίρη/ριτοναβίρη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Darunavir Krka δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά

• ηλικίας μικρότερης των 3 ετών, λόγω προβληματισμών ως προς την ασφάλεια (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3), ή,
• σωματικού βάρους μικρότερου των 15 kg καθώς η δόση για τον συγκεκριμένο πληθυσμό δεν έχει τεκμηριωθεί σε επαρκή αριθμό ασθενών (βλέπε παράγραφο 5.1).

Για συστάσεις δοσολογίας σε παιδιά βλ. την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Darunavir Krka 600 mg δισκία.

4

Κύηση και μετά τον τοκετό

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για τις δαρουναβίρη/ριτοναβίρη κατά τη διάρκεια της κύησης και για μετά τον τοκετό. Οι δαρουναβίρη/ριτοναβίρη πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο (βλ. παραγράφους 4.4, 4.6 και 5.2).

Η θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg κατά τη διάρκεια της κύησης οδηγεί σε χαμηλή έκθεση στη δαρουναβίρη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Ως εκ τούτου, η θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη δεν θα πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης, και οι γυναίκες που μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη θα πρέπει να μεταβαίνουν σε ένα εναλλακτικό σχήμα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6). Ως εναλλακτικό σχήμα μπορεί να θεωρηθεί η θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη.

Τρόπος χορήγησης

Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να λαμβάνουν δαρουναβίρη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης εντός 30 λεπτών από την ολοκλήρωση ενός γεύματος. Το είδος της τροφής δεν επηρεάζει την έκθεση στη δαρουναβίρη (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ασθενείς με σοβαρή (Κατηγορία C κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία.

Ταυτόχρονη θεραπεία με οποιοδήποτε από τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα λόγω της αναμενόμενης μείωσης των συγκεντρώσεων δαρουναβίρης, ριτοναβίρης και κομπισιστάτης στο πλάσμα και της ενδεχόμενης απώλειας της θεραπευτικής δράσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ισχύουν για τη δαρουναβίρη που ενισχύεται είτε με ριτοναβίρη είτε με κομπισιστάτη:

• Το προϊόν συνδυασμού λοπιναβίρης/ριτοναβίρης (βλ. παράγραφο 4.5).
• Οι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A ριφαμπικίνη και τα φυτικά σκευάσματα που περιέχουν υπερικό/βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum). Η συγχορήγηση αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις δαρουναβίρης, ριτοναβίρης και κομπισιστάτης στο πλάσμα, το οποίο θα μπορούσε να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης και σε πιθανή ανάπτυξη αντοχής (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ισχύουν για τη δαρουναβίρη που ενισχύεται με κομπισιστάτη, όχι όταν ενισχύεται με ριτοναβίρη:

• Η δαρουναβίρη που ενισχύεται με κομπισιστάτη είναι περισσότερο ευαίσθητη για επαγωγή του CYP3A σε σχέση με τη δαρουναβίρη που ενισχύεται με ριτοναβίρη. Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A αντενδείκνυται, καθώς αυτοί ενδέχεται να μειώσουν την έκθεση σε κομπισιστάτη και σε δαρουναβίρη οδηγώντας σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης. Οι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A περιλαμβάνουν π.χ. την καρβαμαζεπίνη, τη φαινοβαρβιτάλη και τη φαινυτοΐνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Η δαρουναβίρη που ενισχύεται είτε με ριτοναβίρη είτε με κομπισιστάτη αναστέλλει την αποβολή των δραστικών ουσιών, η κάθαρση των οποίων εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A, με αποτέλεσμα την αυξημένη έκθεση στο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν. Επομένως, η ταυτόχρονη θεραπεία με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα για τα οποία οι υψηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα σχετίζονται με σοβαρά και/ή απειλητικά για τη ζωή συμβάντα αντενδείκνυται (ισχύει για τη δαρουναβίρη που ενισχύεται είτε με ριτοναβίρη είτε με κομπισιστάτη). Αυτές οι δραστικές ουσίες περιλαμβάνουν π.χ.:

• αλφουζοσίνη
• αμιοδαρόνη, βεπριδίλη, δρονεδαρόνη, ιβαμπραδίνη, κινιδίνη, ρανολαζίνη
• αστεμιζόλη, τερφεναδίνη
• κολχικίνη όταν χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία (βλ.

5 παράγραφο 4.5)

• παράγωγα ερυσιβώδους όλυρας (π.χ. διϋδροεργοταμίνη, εργομετρίνη, εργοταμίνη, μεθυλεργονοβίνη)
• ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη
• σιζαπρίδη
• δαποξετίνη
• δομπεριδόνη
• ναλοξεγκόλη
• λουρασιδόνη, πιμοζίδη, κουετιαπίνη, σερτινδόλη (βλ. παράγραφο 4.5)
• τριαζολάμη, μιδαζολάμη χορηγούμενες από στόματος (για προφύλαξη αναφορικά με την παρεντερικώς χορηγούμενη μιδαζολάμη, βλ. παράγραφο 4.5)
• σιλδεναφίλη όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης, αβαναφίλη
• σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη και λομιταπίδη (βλ. παράγραφο 4.5)
• τικαγρελόρη (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Συνιστάται τακτική αξιολόγηση της ιολογικής ανταπόκρισης. Σε συνθήκες έλλειψης ή απώλειας ιολογικής ανταπόκρισης, πρέπει να διενεργείται δοκιμασία αντοχής.

Η δαρουναβίρη πρέπει να χορηγείται πάντα από στόματος μαζί με κομπισιστάτη ή χαμηλή δόση ριτοναβίρης ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής και σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 5.2). Επομένως, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της κομπισιστάτης ή της ριτοναβίρης ανάλογα με την περίπτωση, πριν από την έναρξη της θεραπείας με δαρουναβίρη.

Αύξηση της δόσης της ριτοναβίρης από τη συνιστώμενη στην παράγραφο 4.2 δεν επηρέασε σημαντικά τις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης. Δεν συνιστάται μεταβολή της δόσης της κομπισιστάτης ή της ριτοναβίρης.

Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κυρίως στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Αυτή η πρωτεϊνική δέσμευση εξαρτάται από τη συγκέντρωση που είναι ενδεικτική του κορεσμού της δέσμευσης. Ως εκ τούτου, δεν μπορεί να αποκλειστεί πρωτεϊνική εκτόπιση φαρμακευτικών προϊόντων που δεσμεύονται ισχυρά με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία – χορήγηση δόσης μία φορά ημερησίως

Χρήση Darunavir Krka σε συνδυασμό με κομπισιστάτη ή χαμηλή δόση ριτοναβίρης μία φορά ημερησίως σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία δεν πρέπει να γίνεται σε ασθενείς με μία ή περισσότερες μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs) ή με HIV-1 RNA ≥ 100.000 αντίγραφα/ml ή με αριθμό CD4+ κυττάρων < 100 κύτταρα x 106/L (βλ. παράγραφο 4.2). Συνδυασμοί με βέλτιστη αγωγή υποβάθρου (Optimised Background Regimen, OBRs) εκτός από ≥ 2 NRTIs δεν έχουν μελετηθεί στον πληθυσμό αυτό. Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με άλλους υποτύπους HIV-1 εκτός από B (βλ. παράγραφο 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η χρήση δαρουναβίρης δεν συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 3 ετών ή σωματικού βάρους μικρότερου των 15 kg (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.3).

Κύηση Οι δαρουναβίρη/ριτοναβίρη πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο.

6

Πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή στις έγκυες γυναίκες με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα οι οποίες μπορεί να μειώσουν περαιτέρω την έκθεση στη δαρουναβίρη (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

Έχει δειχθεί ότι η θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg μία φορά ημερησίως κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου οδηγεί σε χαμηλή έκθεση στη δαρουναβίρη, με περίπου 90% μείωση των επιπέδων Cmin (βλ. παράγραφο 5.2). Τα επίπεδα της κομπισιστάτης μειώνονται και ενδέχεται να μην παρέχουν επαρκή ενίσχυση. Η σημαντική μείωση της έκθεσης στη δαρουναβίρη μπορεί να οδηγήσει σε ιολογική αποτυχία και αυξημένο κίνδυνο μετάδοσης της λοίμωξης HIV από τη μητέρα στο παιδί. Ως εκ τούτου, η θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη δεν θα πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης, και οι γυναίκες που μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη θα πρέπει να μεταβαίνουν σε ένα εναλλακτικό σχήμα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.6). Ως εναλλακτικό σχήμα μπορεί να θεωρηθεί η χορήγηση δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης.

Ηλικιωμένοι

Επειδή διατίθενται περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της δαρουναβίρης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, η δαρουναβίρη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς, λαμβάνοντας υπόψη τη μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης μειωμένης ηπατικής λειτουργίας και συνοδών νοσημάτων ή τις άλλες θεραπείες (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις

Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης των δαρουναβίρης/ριτοναβίρης (N=3.063), έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις στο 0,4% των ασθενών, οι οποίες μπορεί να συνοδεύονται από πυρετό και/ή αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών. Φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) και Σύνδρομο Stevens-Johnson έχουν αναφερθεί σπάνια (< 0,1%), και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί τοξική επιδερμική νεκρόλυση και οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση. Η δαρουναβίρη πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα σοβαρών δερματικών αντιδράσεων. Αυτά μπορεί να περιλαμβάνουν, χωρίς όμως να περιορίζονται σε αυτά, σοβαρό εξάνθημα ή εξάνθημα συνοδευόμενο από πυρετό, γενικευμένη κακουχία, κόπωση, μυαλγίες ή αρθραλγίες, φλύκταινες, στοματικές βλάβες, επιπεφυκίτιδα, ηπατίτιδα και/ή ηωσινοφιλία.

Εξάνθημα εμφανίστηκε πιο συχνά σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία που λάμβαναν σχήματα που περιείχαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη + ραλτεγκραβίρη σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη χωρίς ραλτεγκραβίρη ή ραλτεγκραβίρη χωρίς δαρουναβίρη (βλ. παράγραφο 4.8).

Η δαρουναβίρη περιέχει μια σουλφοναμιδική ομάδα. Η δαρουναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή αλλεργία στη σουλφοναμίδη.

Ηπατοτοξικότητα

Ηπατίτιδα επαγόμενη από φάρμακα (π.χ. οξεία ηπατίτιδα, κυτταρολυτική ηπατίτιδα) έχει αναφερθεί με δαρουναβίρη. Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης των δαρουναβίρης/ριτοναβίρης (N=3.063), αναφέρθηκε ηπατίτιδα στο 0,5% των ασθενών που λάμβαναν αντιρετροϊκή θεραπεία συνδυασμού με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη. Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργούς ηπατίτιδας Β ή C, έχουν αυξημένο κίνδυνο για διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένων σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε περίπτωση ταυτόχρονης αντιιικής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλείσθε όπως ανατρέξετε στις σχετικές πληροφορίες προϊόντος για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

7

Πριν την έναρξη της θεραπείας με δαρουναβίρη χρησιμοποιούμενη σε συνδυασμό με κομπισιστάτη ή χαμηλή δόση ριτοναβίρης πρέπει να διεξάγονται κατάλληλοι εργαστηριακοί έλεγχοι και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αυξημένης παρακολούθησης των ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης/αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (AST/ALT) σε ασθενείς με υποκείμενη χρόνια ηπατίτιδα, κίρρωση, ή σε ασθενείς που είχαν πριν τη θεραπεία αυξημένες τρανσαμινάσες, ιδίως κατά τη διάρκεια των πρώτων μερικών μηνών θεραπείας με δαρουναβίρη χρησιμοποιούμενη σε συνδυασμό με κομπισιστάτη ή χαμηλή δόση ριτοναβίρης.

Εάν υπάρχουν ενδείξεις νεοεμφανισθείσας ή επιδεινούμενης ηπατικής δυσλειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης κλινικά σημαντικής αύξησης των ηπατικών ενζύμων και/ή συμπτωμάτων όπως κόπωση, ανορεξία, ναυτία, ίκτερος, σκουρόχρωμα ούρα, ηπατική ευαισθησία, ηπατομεγαλία) σε ασθενείς που λαμβάνουν δαρουναβίρη σε συνδυασμό με κομπισιστάτη ή χαμηλή δόση ριτοναβίρης, πρέπει να εξετάζεται άμεσα η αναστολή ή η διακοπή της θεραπείας.

Ασθενείς με συνυπάρχουσες καταστάσεις

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές και ως εκ τούτου, η δαρουναβίρη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω αύξησης των συγκεντρώσεων της μη δεσμευμένης δαρουναβίρης στο πλάσμα, η δαρουναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις ή ρυθμίσεις της δόσης για τις δαρουναβίρη/ριτοναβίρη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Καθώς η δαρουναβίρη και η ριτοναβίρη δεσμεύονται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, είναι απίθανο ότι θα απομακρυνθούν σε σημαντικό βαθμό μέσω αιμοδιύλισης ή περιτοναϊκής διύλισης. Συνεπώς, δεν απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις ή ρυθμίσεις της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Η κομπισιστάτη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, επομένως, δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις για τη χρήση των δαρουναβίρης/κομπισιστάτης σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).

Η κομπισιστάτη μειώνει την εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης λόγω αναστολής της σωληναριακής έκκρισης κρεατινίνης. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη εάν η δαρουναβίρη μαζί με την κομπισιστάτη χορηγείται σε ασθενείς, στους οποίους η εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης χρησιμοποιείται για τη ρύθμιση των δόσεων των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 4.2 και ΠΧΠ της κομπισιστάτης).

Επί του παρόντος διατίθενται μη επαρκή δεδομένα για τον προσδιορισμό του εάν η συγχορήγηση δισοπροξιλικής τενοφοβίρης και κομπισιστάτης σχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο νεφρικών ανεπιθύμητων ενεργειών συγκριτικά με σχήματα που περιλαμβάνουν δισοπροξιλική τενοφοβίρη χωρίς κομπισιστάτη.

Αιμοφιλικοί ασθενείς

Έχουν υπάρξει αναφορές αυξημένης αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων αυθόρμητων αιματωμάτων του δέρματος και αιμάρθρων σε ασθενείς με αιμοφιλία τύπου Α και Β που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς της πρωτεάσης. Σε μερικούς ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερα από τα μισά αναφερθέντα περιστατικά, η θεραπεία με αναστολείς της πρωτεάσης συνεχίστηκε ή επανεισήχθη, σε περίπτωση που είχε διακοπεί. Έχει υποδηλωθεί ότι μπορεί να υφίσταται αιτιολογική συσχέτιση, παρόλο που ο μηχανισμός δράσης δεν έχει διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμοφιλικοί ασθενείς πρέπει να καθίστανται ενήμεροι για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγίας.

Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι

8

Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και με τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Οστεονέκρωση

Παρόλο που η αιτιολογία θεωρείται ότι είναι πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβανομένων χρήσης κορτικοστεροειδών, κατανάλωσης οινοπνευματωδών, σοβαρής ανοσοκαταστολής, υψηλότερου δείκτη μάζας σώματος), έχουν αναφερθεί περιστατικά οστεονέκρωσης ιδιαίτερα σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε αντιρετροϊκή θεραπεία συνδυασμού (CART). Πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς να αναζητούν ιατρική συμβουλή εάν αισθανθούν πόνο στις αρθρώσεις, δυσκαμψία αρθρώσεων ή δυσκολία στην κίνηση.

Φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της αντιρετροϊκής θεραπείας συνδυασμού (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις, ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τυπικά, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί κυρίως εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία που προκαλείται από Pneumocystis jirovecii (γνωστό αρχικά ως Pneumocystis carinii). Πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να εφαρμόζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Επιπρόσθετα, σε κλινικές μελέτες με δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, έχει παρατηρηθεί επανενεργοποίηση έρπητα απλού και έρπητα ζωστήρα.

Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά την επανενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα συμβάντα μπορούν να εκδηλωθούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Αρκετές από τις μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν διεξαχθεί με δόσεις δαρουναβίρης χαμηλότερες από τις συνιστώμενες. Οι επιδράσεις στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί, ως εκ τούτου, να είναι υποεκτιμημένες και ενδεχομένως να ενδείκνυται κλινική παρακολούθηση της ασφάλειας. Για πλήρεις πληροφορίες ως προς τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα βλ. παράγραφο 4.5.

Φαρμακοκινητικός ενισχυτής και συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Η δαρουναβίρη έχει διαφορετικά προφίλ αλληλεπιδράσεων ανάλογα με το εάν η ουσία ενισχύεται με ριτοναβίρη ή με κομπισιστάτη:

• Η δαρουναβίρη ενισχυμένη με κομπισιστάτη είναι περισσότερο ευαίσθητη για επαγωγή του CYP3A: επομένως, η ταυτόχρονη χρήση δαρουναβίρης/κομπισιστάτης και ισχυρών επαγωγέων του CYP3A αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3), και η ταυτόχρονη χρήση με ασθενείς έως μέτριας ισχύος επαγωγείς του CYP3A δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση δαρουναβίρης/ριτοναβίρης και δαρουναβίρης/κομπισιστάτης με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, ριφαμπικίνη και φυτικά προϊόντα που περιέχουν υπερικό/βαλσαμόχορτο, Hypericum perforatum, αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.5).
• Σε αντίθεση με τη ριτοναβίρη, η κομπισιστάτη δεν έχει επαγωγική δράση σε ένζυμα ή πρωτεΐνες μεταφοράς (βλ. παράγραφο 4.5). Σε περίπτωση αλλαγής του φαρμακοενισχυτή από

9 ριτοναβίρη σε κομπισιστάτη, απαιτείται προσοχή κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο εβδομάδων της θεραπείας με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη, ειδικά εάν οι δόσεις των οποιωνδήποτε ταυτόχρονα χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων έχουν τιτλοποιηθεί ή ρυθμιστεί κατά τη διάρκεια χρήσης της ριτοναβίρης ως φαρμακοενισχυτή. Ενδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος σε αυτές τις περιπτώσεις.

Η εφαβιρένζη σε συνδυασμό με ενισχυμένη δαρουναβίρη μπορεί να οδηγήσει σε υποβέλτιστη Cmin δαρουναβίρης. Εάν πρόκειται να χρησιμοποιηθεί εφαβιρένζη σε συνδυασμό με δαρουναβίρη, τότε πρέπει να χρησιμοποιηθεί το δοσολογικό σχήμα δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως. Βλ. την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Darunavir Krka 600 mg δισκία (βλ. παράγραφο 4.5).

Έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή και θανατηφόρες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κολχικίνη και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A και της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp, βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το προφίλ αλληλεπιδράσεων της δαρουναβίρης ενδέχεται να διαφέρει ανάλογα με το εάν χρησιμοποιείται ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη ως φαρμακοενισχυτής. Οι συστάσεις που δίνονται για την ταυτόχρονη χρήση της δαρουναβίρης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων ενδέχεται, επομένως, να διαφέρουν ανάλογα με το εάν η δαρουναβίρη ενισχύεται με ριτοναβίρη ή με κομπισιστάτη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4), και απαιτείται, επίσης, προσοχή κατά τη διάρκεια της πρώτης θεραπείας σε περίπτωση αλλαγής του φαρμακοενισχυτή από ριτοναβίρη σε κομπισιστάτη (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την έκθεση σε δαρουναβίρη (ριτοναβίρη ως φαρμακοενισχυτής)

Η δαρουναβίρη και η ριτοναβίρη μεταβολίζονται από το CYP3A. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν τη δραστηριότητα του CYP3A αναμένεται ότι θα αυξήσουν την κάθαρση δαρουναβίρης και ριτονοβίρης, οδηγώντας σε μειωμένες συγκεντρώσεις αυτών των ουσιών στο πλάσμα και, κατά συνέπεια, της δαρουναβίρης, με αποτέλεσμα την απώλεια της θεραπευτικής δράσης και της πιθανής ανάπτυξης αντοχής (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Οι επαγωγείς του CYP3A που αντενδείκνυνται περιλαμβάνουν τη ριφαμπικίνη, το υπερικό/βαλσαμόχορτο και τη λοπιναβίρη.

Η συγχορήγηση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το CYP3A ενδέχεται να μειώσει την κάθαρση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης, γεγονός το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης και της ριτοναβίρης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 δεν συνιστάται και απαιτείται προσοχή. Οι εν λόγω αλληλεπιδράσεις περιγράφονται στον πίνακα αλληλεπιδράσεων που ακολουθεί (π.χ. ινδιναβίρη, αντιμυκητιασικά τύπου αζόλης όπως κλοτριμαζόλη).

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την έκθεση σε δαρουναβίρη (κομπισιστάτη ως φαρμακοενισχυτής)

Η δαρουναβίρη και η κομπισιστάτη μεταβολίζονται από το CYP3A, και η συγχορήγηση με επαγωγείς του CYP3A ενδέχεται, επομένως, να οδηγήσει σε υποθεραπευτική έκθεση στη δαρουναβίρη στο πλάσμα. Η δαρουναβίρη ενισχυμένη με κομπισιστάτη είναι περισσότερο ευαίσθητη για επαγωγή του CYP3A από ότι η δαρουναβίρη ενισχυμένη με ριτοναβίρη: η συγχορήγηση δαρουναβίρης/κομπισιστάτης μαζί με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A (π.χ. υπερικό/βαλσαμόχορτο, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη) αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση δαρουναβίρης/κομπισιστάτης μαζί με ασθενείς έως μέτριας ισχύος επαγωγείς του CYP3A (π.χ. εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, νεβιραπίνη, φλουτικαζόνη και μποσεντάνη) δεν συνιστάται (βλ. πίνακα αλληλεπιδράσεων παρακάτω).

10

Για τη συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, ισχύουν οι ίδιες συστάσεις ανεξάρτητα από το εάν η δαρουναβίρη ενισχύεται με ριτοναβίρη ή με κομπισιστάτη (βλ. την παραπάνω παράγραφο).

Φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να επηρεάζονται από τη δαρουναβίρη ενισχυμένη με ριτοναβίρη

Η δαρουναβίρη και η ριτοναβίρη είναι αναστολείς των CYP3A, CYP2D6 και P-gp. Η συγχορήγηση δαρουναβίρης/ριτοναβίρης με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A και/ή το CYP2D6 ή μεταφέρονται από την P-gp μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συστηματική έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, και αυτό να έχει ως αποτέλεσμα αύξηση ή παράταση της θεραπευτικής δράσης τους και των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Η δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δεν πρέπει να συνδυάζεται με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και για τα οποία η αυξημένη συστηματική έκθεση συνδέεται με σοβαρά και/ή απειλητικά για τη ζωή συμβάντα (μικρός θεραπευτικός δείκτης) (βλ. παράγραφο 4.3).

Η συγχορήγηση ενισχυμένης δαρουναβίρης με φάρμακα τα οποία έχουν ενεργό(ύς) μεταβολίτη(ες) που σχηματίζεται(ονται) από το CYP3A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένες συγκεντρώσεις αυτού(ών) του(ων) ενεργού(ών) μεταβολίτη(ων) στο πλάσμα που πιθανώς να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής τους δράσης (βλ. τον Πίνακα αλληλεπιδράσεων παρακάτω).

Η συνολική ενίσχυση της φαρμακοκινητικής δράσης από τη ριτοναβίρη ήταν περίπου 14 φορές αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη δαρουναβίρη όταν χορηγήθηκε από στόματος μία εφάπαξ δόση δαρουναβίρης 600 mg σε συνδυασμό με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές ημερησίως. Συνεπώς, η δαρουναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε συνδυασμό με φαρμακοκινητικό ενισχυτή (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Μία κλινική μελέτη στην οποία χρησιμοποιήθηκε ένα κοκτέιλ φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6 κατέδειξε αύξηση στη δραστικότητα των CYP2C9 και CYP2C19 και αναστολή της δραστικότητας του CYP2D6, παρουσία δαρουναβίρης/ριτοναβίρης, που μπορεί να αποδοθούν στην παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης. Η συγχορήγηση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2D6 (όπως η φλεκαϊνίδη, η προπαφενόνη και η μετοπρολόλη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, γεγονός το οποίο μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική δράση τους και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Η συγχορήγηση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C9 (όπως η βαρφαρίνη) και το CYP2C19 (όπως η μεθαδόνη) μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη συστηματική έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει ή να βραχύνει τη θεραπευτική δράση τους.

Παρόλο που η δράση του CYP2C8 έχει μελετηθεί μόνο in vitro, η συγχορήγηση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης και φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C8 (όπως η πακλιταξέλη, η ροσιγλιταζόνη, η ρεπαγλινίδη) μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη συστηματική έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει ή να βραχύνει τη θεραπευτική δράση τους.

Η ριτοναβίρη αναστέλλει τους μεταφορείς Ρ-γλυκοπρωτεΐνη, OATP1B1 και OATP1B3, και η συγχορήγηση με υποστρώματα αυτών των μεταφορέων μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των ουσιών στο πλάσμα (π.χ. ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη, στατίνες και μποσεντάνη, βλ. Πίνακα αλληλεπιδράσεων ακολούθως).

Φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να επηρεάζονται από τη δαρουναβίρη ενισχυμένη με κομπισιστάτη

11

Οι συστάσεις για τη δαρουναβίρη ενισχυμένη με ριτοναβίρη είναι παρόμοιες με τις συστάσεις για τη δαρουναβίρη ενισχυμένη με κομπισιστάτη όσον αφορά τα υποστρώματα των CYP3A4, CYP2D6, P-γλυκοπρωτεΐνης, OATP1B1 και OATP1B3 (βλ. αντενδείξεις και συστάσεις που παρουσιάζονται στην παραπάνω παράγραφο). Χορήγηση 150 mg κομπισιστάτης με 800 mg δαρουναβίρης μία φορά ημερησίως ενισχύει τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της δαρουναβίρης με τρόπο ανάλογο της ριτοναβίρης (βλ. παράγραφο 5.2).

Σε αντίθεση με τη ριτοναβίρη, η κομπισιστάτη δεν επάγει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή UGT1A1. Για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με την κομπισιστάτη, όπως λάβετε υπόψη την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της κομπισιστάτης.

Πίνακας αλληλεπιδράσεων

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Αρκετές από τις μελέτες αλληλεπιδράσεων (δεικνύονται με # στον παρακάτω πίνακα) έχουν πραγματοποιηθεί σε χαμηλότερες από τις συνιστώμενες δόσεις της δαρουναβίρης ή με διαφορετικό δοσολογικό σχήμα (βλ. παράγραφο 4.2 Δοσολογία). Οι επιδράσεις στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται επομένως να υποεκτιμηθούν και ενδέχεται να ενδείκνυται κλινική παρακολούθηση της ασφάλειας.

Το προφίλ αλληλεπιδράσεων της δαρουναβίρης εξαρτάται από το εάν χρησιμοποιείται ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής. Η δαρουναβίρη μπορεί επομένως να έχει διαφορετικές συστάσεις για ταυτόχρονη χρήση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ανάλογα με το εάν η ουσία ενισχύεται με ριτοναβίρη ή με κομπισιστάτη. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με τη δαρουναβίρη ενισχυμένη με κομπισιστάτη, οι οποίες να παρουσιάζονται στον πίνακα. Ισχύουν οι ίδιες συστάσεις, εκτός και εάν αναφέρεται διαφορετικά. Για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με την κομπισιστάτη, όπως λάβετε υπόψη την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της κομπισιστάτης.

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ δαρουναβίρης/ριτοναβίρης και των αντιρετροϊκών και μη αντιρετροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα. Η κατεύθυνση του βέλους για κάθε φαρμακοκινητική παράμετρο βασίζεται στο 90% διάστημα εμπιστοσύνης του γεωμετρικού μέσου λόγου που βρίσκεται εντός (↔), κάτω (↓) ή άνω (↑) του εύρους 80-125% (οι μη προσδιοριζόμενες αναγράφονται ως «ΜΠ»).

Στον παρακάτω πίνακα, συγκεκριμενοποιείται ο ειδικός φαρμακοκινητικός ενισχυτής όταν οι συστάσεις διαφέρουν. Όταν η σύσταση είναι ίδια για τη δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης ή κομπισιστάτη, χρησιμοποιείται ο όρος «ενισχυμένη δαρουναβίρη».

Ο παρακάτω κατάλογος παραδειγμάτων αλληλεπιδράσεων μεταξύ των φαρμάκων δεν είναι πλήρης και ως εκ τούτου πρέπει να συμβουλευτείτε την επισήμανση κάθε φαρμάκου που συγχορηγείται με τη δαρουναβίρη για πληροφορίες σχετικά με την οδό μεταβολισμού, τις οδούς αλληλεπίδρασης, τους δυνητικούς κινδύνους και τα συγκεκριμένα μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται όσον αφορά στη συγχορήγηση.

Πίνακας 1. Αλληλεπιδράσεις και δοσολογικές συστάσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

# Έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με δόσεις δαρουναβίρης χαμηλότερες από τη συνιστώμενη ή με διαφορετικό δοσολογικό σχήμα (βλ. παράγραφο 4.2 Δοσολογία). † Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της χρήσης της δαρουναβίρης με 100 mg ριτοναβίρης και οποιουδήποτε άλλου HIV PI (π.χ. (φως)αμπρεναβίρη και τιπραναβίρη) δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με HIV. Σύμφωνα με τις ισχύουσες θεραπευτικές κατευθυντήριες γραμμές, γενικώς δεν συνιστάται διπλή θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης. ‡ Η μελέτη πραγματοποιήθηκε με φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη 300 mg μία φορά ημερησίως.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Ως γενικός κανόνας, όταν λαμβάνεται η απόφαση να χρησιμοποιηθούν αντιρετροϊκοί παράγοντες για την αντιμετώπιση της λοίμωξης HIV σε έγκυες γυναίκες και κατά συνέπεια για να μειωθεί ο κίνδυνος κάθετης μετάδοσης του HIV στο νεογνό, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα δεδομένα από ζώα καθώς και η κλινική εμπειρία σε έγκυες γυναίκες.

27

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες για την έκβαση της κύησης με δαρουναβίρη σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην κύηση, στην εμβρυονική/εμβρυϊκή ανάπτυξη, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Η δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο.

Η θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg κατά τη διάρκεια της κύησης οδηγεί σε χαμηλή έκθεση στη δαρουναβίρη (βλ. παράγραφο 5.2), η οποία ενδέχεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας και αυξημένο κίνδυνο μετάδοσης του HIV στο παιδί. Η θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη δεν θα πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης, και οι γυναίκες που μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη θα πρέπει να μεταβαίνουν σε ένα εναλλακτικό σχήμα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η δαρουναβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν ότι η δαρουναβίρη απεκκρίνεται στο γάλα και σε υψηλά επίπεδα (1.000 mg/kg/ημέρα) οδήγησε σε τοξικότητα στους απογόνους.

Εξαιτίας της ενδεχόμενης εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στα θηλάζοντα βρέφη, πρέπει να γίνεται σύσταση στις μητέρες να μην θηλάζουν, εάν λαμβάνουν Darunavir Krka.

Προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV στο βρέφος, συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση της δαρουναβίρης στη γονιμότητα. Δεν υπήρξε επίδραση στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα αρουραίων με θεραπεία δαρουναβίρης (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η δαρουναβίρη σε συνδυασμό με κομπισιστάτη ή ριτοναβίρη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, έχει αναφερθεί ζάλη σε μερικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σχήματα που περιέχουν δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με κομπισιστάτη ή χαμηλή δόση ριτοναβίρης και αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την εκτίμηση της ικανότητας του ασθενή για οδήγηση και χειρισμό μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης (N=2.613 ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως), το 51,3% των ατόμων εμφάνισε τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια. Η συνολική μέση διάρκεια θεραπείας των ατόμων ήταν 95,3 εβδομάδες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες αλλά και ως αυθόρμητες αναφορές είναι διάρροια, ναυτία, εξάνθημα, κεφαλαλγία και έμετος. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οξεία νεφρική ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου, φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού, θρομβοπενία, οστεονέκρωση, διάρροια, ηπατίτιδα και πυρεξία.

Στην ανάλυση 96 εβδομάδων, το προφίλ ασφάλειας των δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 800/100 mg μία φορά ημερησίως σε ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά θεραπεία ήταν παρόμοιο με το προφίλ που

28 παρατηρήθηκε με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία, εκτός από τη ναυτία που παρατηρήθηκε πιο συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά θεραπεία. Αυτή ήταν κυρίως ναυτία ήπιας έντασης. Δεν εντοπίστηκαν νέα ευρήματα ασφαλείας στην ανάλυση 192 εβδομάδων σε ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά θεραπεία, στους οποίους η μέση διάρκεια θεραπείας με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά ημερησίως ήταν 162,5 εβδομάδες.

Κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών GS-US-216-130 Φάσης ΙΙΙ με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη (N=313 άτομα που λάμβαναν πρώτη φορά θεραπεία και άτομα με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία), το 66,5% των ατόμων εμφάνισε τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν οι 58,4 εβδομάδες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν διάρροια (28%), ναυτία (23%) και εξάνθημα (16%). Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σακχαρώδης διαβήτης, υπερευαισθησία (σε φάρμακο), φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού, εξάνθημα και έμετος.

Για πληροφορίες σχετικά με την κομπισιστάτη, συμβουλευτείτε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της κομπισιστάτης.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα εμφάνισης. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία

29

30

§ ανεπιθύμητη ενέργεια που εντοπίστηκε μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Σύμφωνα με την κατευθυντήρια οδηγία για την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (Αναθεώρηση 2, Σεπτέμβριος 2009), η συχνότητα αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας μετά την κυκλοφορία στην αγορά προσδιορίστηκε με τη χρήση του «Κανόνα των 3».

Πίνακας 3. Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη σε ενήλικες ασθενείς

31

* αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου δεν έχουν αναφερθεί κατά την εμπειρία από κλινικές μελέτες με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη αλλά έχουν παρατηρηθεί κατά τη θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη και ενδέχεται να αναμένονται επίσης με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη. § ανεπιθύμητη ενέργεια που εντοπίστηκε μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Σύμφωνα με την κατευθυντήρια οδηγία για την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (Αναθεώρηση 2, Σεπτέμβριος 2009), η συχνότητα αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας μετά την κυκλοφορία στην αγορά προσδιορίστηκε με τη χρήση του «Κανόνα των 3».

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Εξάνθημα

Σε κλινικές μελέτες, το εξάνθημα ήταν κυρίως ήπιο έως μετρίου βαθμού, συνήθως εμφανίζονταν εντός των πρώτων τεσσάρων εβδομάδων θεραπείας και απέδραμε με τη συνέχιση της χορήγησης. Για περιπτώσεις σοβαρής δερματικής αντίδρασης βλ. την προειδοποίηση στην παράγραφο 4.4. Σε μία μελέτη μονήρους σκέλους που ερεύνησε τη χορήγηση δαρουναβίρης 800 mg μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με κομπισιστάτη 150 mg μία φορά ημερησίως και άλλα αντιρετροϊκά, το 2,2% των ασθενών διέκοψε τη θεραπεία λόγω εξανθήματος.

Κατά τη διάρκεια του κλινικού προγράμματος ανάπτυξης της ραλτεγκραβίρης σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία, εξάνθημα, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, παρατηρήθηκε πιο συχνά με σχήματα που περιείχαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη + ραλτεγκραβίρη σε σύγκριση με εκείνα που περιείχαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη χωρίς ραλτεγκραβίρη ή ραλτεγκραβίρη χωρίς δαρουναβίρη/ριτοναβίρη. Το εξάνθημα που θεωρήθηκε από τον ερευνητή ότι ήταν φαρμακοεξαρτώμενο παρουσιάστηκε σε παρόμοια ποσοστά. Τα σταθμισμένα βάσει έκθεσης ποσοστά εξανθήματος (όλων των αιτιολογιών) ήταν 10,9, 4,2, και 3,8 ανά 100 ανθρωποέτη, αντίστοιχα, και για το φαρμακοεξαρτώμενο εξάνθημα ήταν 2,4, 1,1, και 2,3 ανά 100 ανθρωποέτη, αντίστοιχα. Τα εξανθήματα που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ήταν ήπιας έως μετρίου βαθμού σοβαρότητας και δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Μεταβολικές παράμετροι

Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Μυοσκελετικές διαταραχές

Αυξημένη CPK, μυαλγία, μυοσίτιδα, και σπανίως, ραβδομυόλυση έχουν αναφερθεί με τη χρήση αναστολέων της πρωτεάσης, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με NRTIs.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά οστεονέκρωσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με γενικά αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη νόσο HIV ή μακροχρόνια έκθεση σε αντιρετροϊκή θεραπεία συνδυασμού (CART). Η συχνότητα αυτής δεν είναι γνωστή (βλ. παράγραφο 4.4).

Φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της αντιρετροϊκής θεραπείας συνδυασμού (CART), ενδέχεται να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή υπολειμματικές ευκαιριακές λοιμώξεις. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και τα συμβάντα αυτά μπορεί να εκδηλωθούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Αιμορραγία σε αιμοφιλικούς ασθενείς

Έχουν υπάρξει αναφορές αυξημένης αυτόματης αιμορραγίας σε αιμοφιλικούς ασθενείς που λάμβαναν αντιρετροϊκούς αναστολείς της πρωτεάσης (βλ. παράγραφο 4.4).

32

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αξιολόγηση της ασφάλειας της δαρουναβίρης με ριτοναβίρη σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται στην ανάλυση δεδομένων ασφάλειας 48 εβδομάδων από τρεις μελέτες Φάσης ΙΙ. Αξιολογήθηκαν οι ακόλουθοι πληθυσμοί ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1): - 80 παιδιατρικοί ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 και προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία ηλικίας από 6 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 20 kg, οι οποίοι έλαβαν δισκία δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες. - 21 παιδιατρικοί ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 και προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία, ηλικίας από 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους 10 kg έως < 20 kg (16 συμμετέχοντες από 15 kg έως < 20 kg) οι οποίοι έλαβαν πόσιμο εναιώρημα δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες. - 12 παιδιατρικοί ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν ηλικίας από 12 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg οι οποίοι έλαβαν δισκία δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες (βλ. παράγραφο 5.1).

Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας σε αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στον ενήλικο πληθυσμό.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη με ιό της ηπατίτιδας Β και/ή της ηπατίτιδας C

Ανάμεσα σε 1.968 ασθενείς που είχαν προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία που ελάμβαναν δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως, 236 ασθενείς είχαν ταυτόχρονη λοίμωξη με ηπατίτιδα Β ή C. Οι ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη ήταν πιο πιθανό να έχουν κατά την εισαγωγή στη θεραπεία και προερχόμενες από τη θεραπεία αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών σε σχέση με αυτούς που δεν είχαν χρόνια ιογενή ηπατίτιδα (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Η εμπειρία στον άνθρωπο από οξεία υπερδοσολογία με δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με κομπισιστάτη ή χαμηλή δόση ριτοναβίρης είναι περιορισμένη. Έχουν χορηγηθεί εφάπαξ δόσεις έως και 3.200 mg δαρουναβίρης ως πόσιμο διάλυμα σε μονοθεραπεία και έως και 1.600 mg δαρουναβίρης στη μορφή δισκίων σε συνδυασμό με ριτοναβίρη σε υγιείς εθελοντές χωρίς δυσμενείς συμπτωματικές επιδράσεις.

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με δαρουναβίρη. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με δαρουναβίρη συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα που περιλαμβάνουν παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και παρατήρηση της κλινικής κατάστασης του ασθενή.

Επειδή η δαρουναβίρη δεσμεύεται σε υψηλό ποσοστό στις πρωτεΐνες, δεν θεωρείται πιθανό η αιμοκάθαρση να είναι αποτελεσματική για σημαντική απομάκρυνση της δραστικής ουσίας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

33

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιιικά για συστηματική χρήση, αναστολείς πρωτεάσης, κωδικός ATC: J05AE10.

Μηχανισμός δράσης

Η δαρουναβίρη είναι ένας αναστολέας του διμερισμού και της καταλυτικής δράσης της πρωτεάσης HIV-1 (KD 4,5 x 10-12M). Αναστέλλει εκλεκτικά τη σχάση των κωδικοποιημένων από τον HIV Gag-Pol πολυπρωτεϊνών στα μολυσμένα από τον ιό κύτταρα, αποτρέποντας με αυτό τον τρόπο το σχηματισμό ώριμων μολυσματικών σωματίων του ιού.

Αντιιική δράση in vitro

Η δαρουναβίρη παρουσιάζει δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών και κλινικών απομονωθέντων στελεχών του HIV-1 και εργαστηριακών στελεχών του HIV-2 σε οξέως μολυσμένες σειρές Τ-κυττάρων, σε μονοπύρηνα κύτταρα του ανθρώπινου περιφερικού αίματος και σε ανθρώπινα μονοκύτταρα/μακροφάγα με διάμεσες τιμές EC50 που κυμαίνονται από 1,2 έως 8,5 nM (0,7 έως 5,0 ng/ml). Η δαρουναβίρη επιδεικνύει αντιιική δραστηριότητα in vitro έναντι ευρέος φάσματος πρωτογενών απομονωθέντων στελεχών της ομάδας Μ του HIV-1 (A, B, C, D, E, F, G) και της ομάδας O με τιμές EC50 που κυμαίνονται από < 0,1 έως 4,3 nM.

Αυτές οι τιμές EC50 είναι πολύ μικρότερες του 50% της συγκέντρωσης κυτταρικής τοξικότητας που κυμαίνεται από 87 μM έως > 100 μM.

Αντοχή

Η in vitro επιλογή ιών ανθεκτικών στη δαρουναβίρη από τον άγριο τύπο HIV-1 ήταν μακροχρόνια (> 3 έτη). Οι επιλεγμένοι ιοί δεν ήταν ικανοί να αναπτυχθούν παρουσία συγκεντρώσεων δαρουναβίρης άνω των 400 nM. Ιοί που επιλέχθησαν σε αυτές τις συνθήκες και οι οποίοι παρουσίαζαν μειωμένη ευαισθησία στη δαρουναβίρη (εύρος: 23-50-φορές) έφεραν 2 έως 4 υποκαταστάσεις αμινοξέων στο γονίδιο της πρωτεάσης. Η μειωμένη ευαισθησία στη δαρουναβίρη των ιών που αναδείχθηκαν από το πείραμα επιλογής δεν μπορούσε να εξηγηθεί από την εμφάνιση αυτών των μεταλλάξεων της πρωτεάσης.

Τα δεδομένα κλινικών μελετών από ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία (μελέτη TITAN και συγκεντρωτική ανάλυση των δοκιμών POWER 1, 2 και 3 και των μελετών DUET 1 και 2) έδειξαν ότι η ιολογική ανταπόκριση σε δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης μειώθηκε όταν 3 ή περισσότερες Μεταλλάξεις Σχετιζόμενες με Αντοχή (RAMs) στη δαρουναβίρη (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ή M, T74P, L76V, I84V και L89V) ήταν παρούσες κατά την έναρξη ή όταν αυτές οι μεταλλάξεις αναπτύχθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η αυξανόμενη πολλαπλάσια μεταβολή της αρχικής τιμής της δαρουναβίρης στην EC50 (Fold Change, FC) συσχετίστηκε με μειούμενη ιολογική ανταπόκριση. Προσδιορίστηκε κατώτερο και ανώτερο όριο κλινικής αποκοπής στο 10 και στο 40. Τα απομονωθέντα στελέχη με τιμές FC ≤ 10 κατά την έναρξη είναι ευαίσθητα, τα απομονωθέντα στελέχη με τιμές FC > 10 έως 40 έχουν μειωμένη ευαισθησία, τα απομονωθέντα στελέχη με τιμές FC > 40 είναι ανθεκτικά (βλ. Κλινικά αποτελέσματα).

Οι ιοί που απομονώθηκαν από ασθενείς που λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως και παρουσίασαν ιολογική αποτυχία μέσω υποτροπής, οι οποίοι ήταν ευαίσθητοι σε τιπραναβίρη κατά την έναρξη, παρέμειναν ευαίσθητοι σε τιπραναβίρη μετά τη θεραπεία στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων.

34

Οι χαμηλότεροι ρυθμοί εμφάνισης ανθεκτικού ιού HIV παρατηρούνται σε ασθενείς που δεν έχουν προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία με αντιρετροϊκά φάρμακα, οι οποίοι λαμβάνουν για πρώτη φορά δαρουναβίρη σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα.

Ο παρακάτω πίνακας δείχνει την ανάπτυξη μεταλλάξεων πρωτεάσης HIV-1 και την απώλεια ευαισθησίας σε αναστολείς πρωτεάσης (PI) σε ιολογικές αποτυχίες στο τελικό σημείο των μελετών

ARTEMIS, ODIN και TITAN.

Πίνακας 4. Η ανάπτυξη μεταλλάξεων πρωτεάσης HIV-1 και απώλεια ευαισθησίας σε αναστολείς πρωτεάσης (PIs) σε ιολογικές αποτυχίες στο τελικό σημείο των μελετών ARTEMIS, ODIN και TITAN

α Αλγόριθμος TLOVR λογοκριμένων παρατηρήσεων χωρίς ιολογική αποτυχία βασισμένος σε HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml, εκτός από τη δοκιμή TITAN (HIV-1 RNA < 400 αντίγραφα/ml) β κατάλογοι IAS-USA

Διασταυρούμενη αντοχή

35

Η τιμή FC της δαρουναβίρης ήταν μικρότερη από 10 για το 90% των 3.309 κλινικών απομονωθέντων στελεχών ανθεκτικών σε αμπρεναβίρη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη και/ή τιπραναβίρη δεικνύοντας ότι οι ιοί που έχουν αντοχή στους περισσότερους PIs παραμένουν ευαίσθητοι στη δαρουναβίρη.

Στις ιολογικές αποτυχίες της μελέτης ARTEMIS δεν παρατηρήθηκε διασταυρούμενη αντοχή με άλλους PIs. Στις ιολογικές αποτυχίες της μελέτης GS-US-216-130 δεν παρατηρήθηκε διασταυρούμενη αντοχή με άλλους HIV PIs.

Κλινικά αποτελέσματα Η ενισχυτική επίδραση φαρμακοκινητικού ενισχυτή εκτός της ριτοναβίρης επί της φαρμακοκινητικής της δαρουναβίρης αξιολογήθηκε σε μία μελέτη Φάσης Ι σε υγιή άτομα, στα οποία χορηγήθηκε δαρουναβίρη 800 mg με ριτοναβίρη 100 mg ή με άλλο φαρμακοκινητικό ενισχυτή μία φορά ημερησίως. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της δαρουναβίρης σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν συγκρίσιμες όταν ενισχύθηκε με ριτοναβίρη.

Ενήλικες ασθενείς

Αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης 800 mg μία φορά ημερησίως συγχορηγούμενη με 100 mg ριτοναβίρης μία φορά ημερησίως σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία

Η ένδειξη αποτελεσματικότητας των δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 800/100 mg μία φορά ημερησίως βασίζεται στην ανάλυση δεδομένων 192 εβδομάδων από την τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη ARTEMIS Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 χωρίς προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία που συνέκρινε τις δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά ημερησίως με τις λοπιναβίρη/ριτοναβίρη 800/200 mg ανά ημέρα (χορηγούμενες σε σχήμα είτε δύο φορές ημερησίως είτε μία φορά ημερησίως). Και στα δύο σκέλη χρησιμοποιήθηκε σταθερό σχήμα υποβάθρου που αποτελείτο από φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη 300 mg μία φορά ημερησίως και εμτρισιταμπίνη 200 mg μία φορά ημερησίως.

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τις αναλύσεις την εβδομάδα 48 και την εβδομάδα 96 της μελέτης ARTEMIS:

Πίνακας 5. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τις αναλύσεις την εβδομάδα 48 και την εβδομάδα 96 της μελέτης ARTEMIS

36

α Δεδομένα που βασίζονται στις αναλύσεις την εβδομάδα 48 β Δεδομένα που βασίζονται στις αναλύσεις την εβδομάδα 96 γ Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR δ Με βάση την κανονική προσέγγιση της διαφοράς στην % απόκριση ε Όσοι δεν ολοκλήρωσαν καταλογίζονται ως αποτυχία: ασθενείς που διέκοψαν πρόωρα καταλογίζονται με μεταβολή ίση με 0

Η μη κατωτερότητα στην ιολογική ανταπόκριση σε θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη, οριζόμενη ως το ποσοστό των ασθενών με επίπεδο HIV-1 RNA στο πλάσμα < 50 αντίγραφα/ml, καταδείχθηκε (στο προκαθορισμένο όριο μη κατωτερότητας 12%) τόσο για τον πληθυσμό που μελετήθηκε με βάση την πρόθεση-για-θεραπεία (ITT) όσο και για τον πληθυσμό που μελετήθηκε με βάση το Πρωτόκολλο (OP) στην ανάλυση 48 εβδομάδων. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν στις αναλύσεις δεδομένων θεραπείας 96 εβδομάδων στη μελέτη ARTEMIS. Τα αποτελέσματα αυτά διατηρήθηκαν έως και 192 εβδομάδες θεραπείας στη μελέτη ARTEMIS.

Αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης 800 mg μία φορά ημερησίως συγχορηγούμενη με 100 mg ριτοναβίρης μία φορά ημερησίως σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία

Η ODIN είναι μία τυχαιοποιημένη, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη Φάσης ΙΙΙ, η οποία συνέκρινε δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά ημερησίως με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία, των οποίων ο έλεγχος πριν την ένταξη για γονότυπους που εμφανίζουν αντοχή στη δαρουναβίρη δεν έδειξε να υπάρχουν RAMs για τη δαρουναβίρη (δηλαδή V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) και οι οποίοι είχαν HIV-1 RNA > 1.000 αντίγραφα/ml στον έλεγχο πριν την ένταξη στη μελέτη. Η ανάλυση της αποτελεσματικότητας βασίζεται στην 48 εβδομάδων θεραπεία (βλ. παρακάτω πίνακα). Και στα δύο σκέλη της μελέτης χρησιμοποιήθηκε βέλτιστη αγωγή υποβάθρου (OBR) με ≥ 2 NRTIs.

Πίνακας 6. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ODIN

37

α Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR β Με βάση την κανονική προσέγγιση της διαφοράς στην % απόκριση γ Κλάδοι A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, και CRF06_CPX δ Διαφορά των μέσων ε Καταλογισμός με βάση την Προώθηση της Τελευταίας Παρατήρησης (Last Observation Carried Forward)

Στις 48 εβδομάδες, η ιολογική ανταπόκριση, οριζόμενη ως το ποσοστό των ασθενών με επίπεδα HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml στο πλάσμα, με θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά ημερησίως αποδείχθηκε ότι δεν ήταν κατώτερη (στο προκαθορισμένο όριο μη κατωτερότητας 12%) σε σύγκριση με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως τόσο για τους πληθυσμούς ITT όσο και για τους πληθυσμούς OP.

Οι δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά ημερησίως σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με μία ή περισσότερες μεταλλάξεις που συνδέονται με αντοχή στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs) ή με HIV-1 RNA ≥ 100.000 αντίγραφα/ml ή με αριθμό CD4+ κυττάρων < 100 κύτταρα x 106/L (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4). Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με υποτύπους HIV-1 εκτός του B.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Παιδιατρικοί ασθενείς που δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν ηλικίας από 12 ετών έως < 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg

Η DIONE είναι μία ανοικτού σχεδιασμού μελέτη Φάσης ΙΙ που αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική, την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης σε 12 παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg. Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες. Ως ιολογική ανταπόκριση ορίστηκε η μείωση του HIV-1 RNA ιικού φορτίου στο πλάσμα τουλάχιστον κατά 1,0 log10 έναντι της έναρξης της θεραπείας.

α Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR. β Όσοι δεν ολοκλήρωσαν καταλογίζονται ως αποτυχία: ασθενείς που διέκοψαν πρόωρα καταλογίζονται με μεταβολή ίση με 0.

38

Για επιπρόσθετα αποτελέσματα κλινικών μελετών σε ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία και σε παιδιατρικούς ασθενείς, όπως ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του Darunavir Krka 600 mg δισκία.

Κύηση και μετά τον τοκετό

Οι δαρουναβίρη/ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές ημερησίως ή 800/100 mg μία φορά ημερησίως) σε συνδυασμό με αγωγή υποβάθρου αξιολογήθηκαν σε μια κλινική μελέτη 36 εγκύων γυναικών (18 σε κάθε σκέλος) κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου, και μετά τον τοκετό. Η ιολογική ανταπόκριση διατηρήθηκε σε όλη την περίοδο της μελέτης και στα δύο σκέλη. Καμία μετάδοση από τη μητέρα στο παιδί δεν συνέβη στα βρέφη που γεννήθηκαν από τα 31 άτομα που έμειναν σε αντιρετροϊκή θεραπεία μέχρι τον τοκετό. Δεν υπήρξαν νέα κλινικά σημαντικά ευρήματα για την ασφάλεια συγκριτικά με το γνωστό προφίλ ασφάλειας των δαρουναβίρης/ριτοναβίρης σε ενήλικες με λοίμωξη HIV-1 (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δαρουναβίρης, συγχορηγούμενη με κομπισιστάτη ή ριτοναβίρη, έχουν αξιολογηθεί σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1. Η έκθεση στη δαρουναβίρη ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 από ότι σε υγιή άτομα. Η αυξημένη έκθεση στη δαρουναβίρη σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 σε σύγκριση με τα υγιή άτομα μπορεί να εξηγηθεί από τις υψηλότερες συγκεντρώσεις α1-όξινης γλυκοπρωτεΐνης (AAG) σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1, με αποτέλεσμα μεγαλύτερη δέσμευση της δαρουναβίρης στην AAG στο πλάσμα και ως εκ τούτου, υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Η κομπισιστάτη και η ριτοναβίρη αναστέλλουν το CYP3A, και με αυτό τον τρόπο αυξάνονται σημαντικά οι συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα.

Για πληροφορίες σχετικά με τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της κομπισιστάτης, συμβουλευτείτε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της κομπισιστάτης.

Απορρόφηση

Η δαρουναβίρη απορροφάται ταχέως μετά από στόματος χορήγηση. Η μέγιστη συγκέντρωση της δαρουναβίρης στο πλάσμα παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης επιτυγχάνεται γενικώς εντός 2,5-4,0 ωρών.

Η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα εφάπαξ δόσης δαρουναβίρης 600 mg χορηγούμενη ως μονοθεραπεία ήταν περίπου 37% και αυξήθηκε περίπου στο 82% με την παρουσία 100 mg ριτοναβίρης χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως. Η συνολική ενίσχυση της φαρμακοκινητικής δράσης από τη ριτοναβίρη ήταν σχεδόν μια 14-πλάσια αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη δαρουναβίρη όταν χορηγήθηκε από στόματος εφάπαξ δόση 600 mg δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.4).

Όταν χορηγήθηκε χωρίς τροφή, η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της δαρουναβίρης παρουσία κομπισιστάτης ή χαμηλής δόσης ριτοναβίρης είναι μικρότερη σε σύγκριση με τη λήψη της με τροφή. Ως εκ τούτου, τα δισκία δαρουναβίρης πρέπει να λαμβάνονται μαζί με κομπισιστάτη ή ριτοναβίρη και με τροφή. Το είδος της τροφής δεν επηρεάζει την έκθεση στη δαρουναβίρη.

Κατανομή

Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κατά περίπου 95% στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κυρίως στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη του πλάσματος.

39

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής της δαρουναβίρης χορηγούμενη ως μονοθεραπεία ήταν 88,1 ± 59,0 l (Μέση τιμή ± SD) και αυξήθηκε σε 131 ± 49,9 l (Μέση τιμή ± SD) παρουσία ριτοναβίρης 100 mg δύο φορές ημερησίως.

Βιομετασχηματισμός

In vitro πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα (HLMs) δεικνύουν ότι η δαρουναβίρη υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό. Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται εκτεταμένα από τα ένζυμα CYP του ηπατικού συστήματος και σχεδόν αποκλειστικά από το ισοένζυμο CYP3Α4. Μία μελέτη της 14C-δαρουναβίρης σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι το μεγαλύτερο ποσοστό της ραδιενέργειας στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόση δαρουναβίρης με ριτοναβίρη 400/100 mg οφείλονταν στη μητρική δραστική ουσία. Έχουν ταυτοποιηθεί τουλάχιστον 3 οξειδωτικοί μεταβολίτες της δαρουναβίρης στον άνθρωπο. Όλοι επέδειξαν δραστηριότητα η οποία ήταν τουλάχιστον 10 φορές μικρότερη από τη δραστηριότητα της δαρουναβίρης κατά του αγρίου τύπου HIV.

Αποβολή

Μετά από δόση 400/100 mg 14C-δαρουναβίρης με ριτοναβίρη, περίπου το 79,5% και το 13,9% της χορηγηθείσας δόσης της 14C-δαρουναβίρης μπορεί να ανευρεθεί στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Αμετάβλητη δαρουναβίρη εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 41,2% και 7,7% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της δαρουναβίρης ήταν περίπου 15 ώρες όταν συνδυάστηκε με ριτοναβίρη. Η ενδοφλέβια κάθαρση της δαρουναβίρης (150 mg) χορηγούμενη ως μονοθεραπεία και παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης, ήταν 32,8 l/h και 5,9 l/h, αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη χορηγούμενες δύο φορές ημερησίως σε 74 παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία, ηλικίας 6 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 20 kg, έδειξε ότι οι βασισμένες στο βάρος χορηγούμενες δόσεις δαρουναβίρη/ριτοναβίρης είχαν ως αποτέλεσμα έκθεση στη δαρουναβίρη συγκρίσιμη με αυτή των ενηλίκων που λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2).

Η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη χορηγούμενες δύο φορές ημερησίως σε 14 παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία, ηλικίας 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 15 kg έως < 20 kg, έδειξε ότι οι βασισμένες στο βάρος δοσολογίες είχαν ως αποτέλεσμα έκθεση στη δαρουναβίρη που ήταν συγκρίσιμη με αυτή που επετεύχθη σε ενήλικες που λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2).

Η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη χορηγούμενες μία φορά ημερησίως σε 12 παιδιατρικούς ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν, ηλικίας 12 έως < 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg, έδειξε ότι χορήγηση δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 800/100 mg μία φορά ημερησίως οδηγεί σε έκθεση στη δαρουναβίρη που ήταν συγκρίσιμη με αυτή που επετεύχθη σε ενήλικες που λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά ημερησίως. Ως εκ τούτου, η ίδια δοσολογία μία φορά ημερησίως μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε εφήβους με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία ηλικίας 12 έως < 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg χωρίς μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs)* και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA < 100.000 αντίγραφα/ml στο πλάσμα και αριθμό κυττάρων CD4+ ≥ 100 κύτταρα x 106/L (βλ. παράγραφο 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V και L89V

Η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη χορηγούμενες μία φορά ημερησίως σε 10 παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία, ηλικίας 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 14 kg έως < 20 kg, έδειξε ότι οι βασιζόμενες στο βάρος

40 δοσολογίες είχαν ως αποτέλεσμα έκθεση στη δαρουναβίρη που ήταν συγκρίσιμη με αυτή που επετεύχθη σε ενήλικες που λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2). Επιπρόσθετα, η φαρμακοκινητική μοντελοποίηση και η προσομοίωση των εκθέσεων στη δαρουναβίρη σε παιδιατρικούς ασθενείς όλων των ηλικιών από 3 έως < 18 ετών επιβεβαίωσαν τις εκθέσεις στη δαρουναβίρη όπως παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες και επέτρεψαν τον προσδιορισμό των βασιζόμενων στο βάρος δοσολογικών σχημάτων δαρουναβίρη/ριτοναβίρης μία φορά ημερησίως για παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 15 kg και είτε δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν είτε έχουν προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία χωρίς DRV-RAMs* και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA < 100.000 αντίγραφα/ml στο πλάσμα και αριθμό κυττάρων CD4 +≥ 100 κύτταρα x 106/L (βλ. παράγραφο 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V και L89V

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με λοίμωξη HIV έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν είχε σημαντική διαφορά στο ηλικιακό εύρος (18 έως 75 ετών) που αξιολογήθηκε σε ασθενείς με λοίμωξη HIV (n=12, ηλικία ≥ 65 ετών) (βλ. παράγραφο 4.4). Ωστόσο, ήταν διαθέσιμα μόνο περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών.

Φύλο

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ελαφρώς υψηλότερη έκθεση στη δαρουναβίρη (16,8%) σε γυναίκες με λοίμωξη HIV εν συγκρίσει με άνδρες. Αυτή η διαφορά δεν είναι κλινικά σημαντική.

Νεφρική δυσλειτουργία

Αποτελέσματα από μία μελέτη ισοζυγίου μάζας με 14C-δαρουναβίρη με ριτοναβίρη έδειξαν ότι περίπου το 7,7% της χορηγηθείσας δόσης της δαρουναβίρης απεκκρίνεται στα ούρα αμετάβλητο. Παρόλο που η δαρουναβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν επηρεάστηκε σημαντικά σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (CrCl μεταξύ 30-60 ml/min, n=20) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως από το ήπαρ. Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων με δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη (600/100 mg) δύο φορές ημερησίως, καταδείχθηκε ότι οι συνολικές συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα ατόμων με ήπια (Κατηγορία A κατά Child-Pugh, n=8) και μετρίου βαθμού (Κατηγορία Β κατά Child-Pugh, n=8) ηπατική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμες με αυτές των υγιών ατόμων. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις της μη δεσμευμένης δαρουναβίρης ήταν περίπου κατά 55% (Κατηγορία A κατά Child-Pugh) και 100% (Κατηγορία Β κατά Child-Pugh) υψηλότερες, αντίστοιχα. Η κλινική σημασία αυτής της αύξησης δεν είναι γνωστή και κατά συνέπεια η δαρουναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν έχει μελετηθεί (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

Κύηση και μετά τον τοκετό

Η έκθεση στην ολική δαρουναβίρη και στη ριτοναβίρη μετά την πρόσληψη δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 600/100 mg δύο φορές ημερησίως και δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 800/100 mg μία φορά ημερησίως ως μέρος ενός αντιρετροϊκού σχήματος ήταν γενικά χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Ωστόσο, για τη μη δεσμευμένη (δηλαδή την ενεργή) δαρουναβίρη, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν λιγότερο μειωμένες κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό, λόγω αύξησης του μη δεσμευμένου κλάσματος της δαρουναβίρης κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό.

Πίνακας 8. Φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της ολικής δαρουναβίρης μετά από χορήγηση δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 600/100 mg δύο φορές ημερησίως ως μέρος ενός αντιρετροϊκού σχήματος, κατά τη διάρκεια του δευτέρου τριμήνου της κύησης, του τρίτου τριμήνου της κύησης και μετά τον τοκετό

41

α n=11 για AUC12h

Πίνακας 9. Φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της ολικής δαρουναβίρης μετά από χορήγηση δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 800/100 mg μία φορά ημερησίως ως μέρος ενός αντιρετροϊκού σχήματος, κατά τη διάρκεια του δευτέρου τριμήνου της κύησης, του τρίτου τριμήνου της κύησης και μετά τον τοκετό

Σε γυναίκες που έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, οι μέσες ενδο-ατομικές τιμές Cmax, AUC12h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 28%, 26% και 26% χαμηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, οι τιμές Cmax, AUC12h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 18%, 16% χαμηλότερες και κατά 2% υψηλότερη, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό.

Σε γυναίκες που έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά ημερησίως κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, οι μέσες ενδο-ατομικές τιμές Cmax, AUC24h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 33%, 31% και 30% χαμηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, οι τιμές Cmax, AUC24h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 29%, 32% και 50% χαμηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό.

Η θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg μία φορά ημερησίως κατά τη διάρκεια της κύησης οδηγεί σε χαμηλή έκθεση στη δαρουναβίρη. Σε γυναίκες που έλαβαν δαρουναβίρη/κομπισιστάτη κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, οι μέσες ενδο-ατομικές τιμές Cmax, AUC24h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 49%, 56% και 92%, χαμηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης οι τιμές Cmax, AUC24h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 37%, 50% και 89%, χαμηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Το μη δεσμευμένο κλάσμα επίσης μειώθηκε σημαντικά, συμπεριλαμβανομένης μείωσης κατά 90% περίπου των επιπέδων της Cmin. Η κύρια αιτία αυτών των χαμηλών τιμών έκθεσης είναι η σημαντική μείωση της έκθεσης στην κομπισιστάτη ως συνέπεια της σχετιζόμενης με την κύηση επαγωγής ενζύμων (βλ. παρακάτω).

Πίνακας 10. Φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της ολικής δαρουναβίρης μετά τη χορήγηση δαρουναβίρης/κομπισιστάτης 800/150 mg μία φορά ημερησίως ως μέρος ενός αντιρετροϊικού σχήματος κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, του τρίτου τριμήνου της κύησης και μετά τον τοκετό

42

Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1.538 ± 1.344

Η έκθεση στην κομπισιστάτη ήταν χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης, οδηγώντας ενδεχομένως σε υποβέλτιστη ενίσχυση της δαρουναβίρης. Κατά τη διάρκεια του δευτέρου τριμήνου της κύησης, η Cmax, η AUC24h και η Cmin της κομπισιστάτης ήταν κατά 50%, 63% και 83%, χαμηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης η Cmax, η AUC24h και η Cmin της κομπισιστάτης ήταν κατά 27%, 49% και 83%, χαμηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τοξικολογικές μελέτες σε ζώα έχουν διεξαχθεί σε εκθέσεις έως και τα κλινικά επίπεδα έκθεσης με δαρουναβίρη χορηγούμενη ως μονοθεραπεία, σε ποντικούς, αρουραίους και σκύλους και σε συνδυασμό με ριτοναβίρη σε αρουραίους και σκύλους.

Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ποντικούς, αρουραίους και σκύλους, υπήρξαν μόνο περιορισμένες επιδράσεις της θεραπείας με δαρουναβίρη. Στα τρωκτικά, τα όργανα-στόχοι που ταυτοποιήθηκαν ήταν το αιμοποιητικό σύστημα, το σύστημα πήξης του αίματος, το ήπαρ και ο θυρεοειδής αδένας. Παρατηρήθηκε μία μεταβλητή αλλά περιορισμένη μείωση των παραμέτρων που σχετίζονται με τα ερυθροκύτταρα μαζί με αυξήσεις του ενεργοποιημένου χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης.

Παρατηρήθηκαν μεταβολές στο ήπαρ (υπερτροφία ηπατοκυττάρων, σχηματισμός κενοτοπίων, αυξημένα ηπατικά ένζυμα) και στο θυρεοειδή αδένα (θηλακιώδης υπερτροφία). Στον αρουραίο, ο συνδυασμός δαρουναβίρης με ριτοναβίρη οδήγησε σε μικρή αύξηση της επίδρασης στις παραμέτρους των ερυθροκυττάρων, στο ήπαρ και στο θυρεοειδή αδένα και σε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ίνωσης των νησιδίων του παγκρέατος (μόνο σε αρσενικούς αρουραίους) σε σύγκριση με τη θεραπεία δαρουναβίρης χορηγούμενη ως μονοθεραπεία. Στους σκύλους, δεν ταυτοποιήθηκαν σημαντικά τοξικολογικά ευρήματα ή όργανα-στόχοι έως και σε εκθέσεις ισοδύναμες με την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση.

Σε μία μελέτη η οποία διεξήχθη σε αρουραίους, ο αριθμός των ωχρών σωματίων και οι εμφυτεύσεις μειώθηκαν παρουσία τοξικότητας στη μητέρα. Αντιθέτως, δεν υπήρξαν επιδράσεις στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα με χορήγηση δαρουναβίρης έως και 1.000 mg/kg/ημέρα και επίπεδα έκθεσης χαμηλότερα (AUC - 0,5 φορές) από αυτά του ανθρώπου στην κλινικά συνιστώμενη δόση. Μέχρι τα ίδια επίπεδα δόσης, δεν παρατηρήθηκε τερατογένεση σε αρουραίους και κουνέλια με τη δαρουναβίρη όταν χορήγηθηκε ως μονοθεραπεία ούτε σε ποντικούς όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Τα επίπεδα έκθεσης ήταν χαμηλότερα από αυτά με τη συνιστώμενη κλινική δόση στον άνθρωπο. Κατά την αξιολόγηση της προ- και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους, η δαρουναβίρη με ή χωρίς ριτοναβίρη, προκάλεσε παροδική μείωση του σωματικού βάρους στους απογόνους πριν από τον απογαλακτισμό και υπήρξε μικρή καθυστέρηση στο άνοιγμα των οφθαλμών και ωτών. Η δαρουναβίρη σε συνδυασμό με τη ριτοναβίρη προκάλεσε μείωση του αριθμού των νεογνών που παρουσίασαν αντανακλαστική ανταπόκριση την ημέρα 15 της γαλουχίας και μειωμένη επιβίωση νεογνού κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να είναι δευτερεύουσες της έκθεσης του νεογνού στη δραστική ουσία μέσω του μητρικού γάλακτος και/ή της τοξικότητας στη μητέρα. Δεν επηρεάστηκαν οι λειτουργίες μετά τον απογαλακτισμό με τη χορήγηση δαρουναβίρης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Σε νεαρούς αρουραίους που έλαβαν δαρουναβίρη μέχρι τις ημέρες 23-26, παρατηρήθηκε αυξημένη θνησιμότητα, με σπασμούς σε ορισμένα ζώα. Η έκθεση στο πλάσμα, στο ήπαρ και στον εγκέφαλο ήταν σημαντικά υψηλότερη από ότι σε ενήλικες αρουραίους μετά από χορήγηση συγκρίσιμων δόσεων σε mg/kg μεταξύ των ηλικιών 5 και 11 ημερών. Μετά την ημέρα 23 της ζωής τους, η έκθεση ήταν συγκρίσιμη με αυτή των ενήλικων αρουραίων. Η αυξημένη έκθεση ήταν πιθανή τουλάχιστον εν μέρει εξαιτίας της μη ωρίμανσης των ενζύμων που μεταβολίζουν το φάρμακο σε νεαρά ζώα. Δεν παρατηρήθηκε θνησιμότητα που να σχετίζεται με τη θεραπεία σε νεαρούς αρουραίους που τους δόθηκε δόση δαρουναβίρης 1.000 mg/kg (εφάπαξ δόση) την ημέρα 26 της ζωής τους ή που τους δόθηκαν 500 mg/kg (επαναλαμβανόμενη δόση) από την

43 ημέρα 23 έως την ημέρα 50 της ζωής τους, και οι εκθέσεις και το προφίλ τοξικότητας ήταν συγκρίσιμα με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες αρουραίους.

Λόγω αβεβαιότητας σχετικά με το ρυθμό ανάπτυξης του ανθρώπινου αιματοεγκεφαλικού φραγμού και των ηπατικών ενζύμων, η δαρουναβίρη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 3 ετών.

H δαρουναβίρη αξιολογήθηκε για ενδεχόμενη καρκινογόνο δράση με από στόματος χορήγηση μέσω καθετήρα σε ποντικούς και αρουραίους για έως και 104 εβδομάδες. Ημερήσιες δόσεις των 150, 450 και 1.000 mg/kg χορηγήθηκαν σε ποντικούς και δόσεις των 50, 150 και 500 mg/kg χορηγήθηκαν σε αρουραίους. Παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στη συχνότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων και καρκινωμάτων στα αρσενικά και στα θηλυκά και των δύο ειδών. Σημειώθηκαν αδενώματα θυλακοειδών κυττάρων θυρεοειδούς σε αρσενικούς αρουραίους. Η χορήγηση δαρουναβίρης σε ποντικούς ή αρουραίους δεν προκάλεσε στατιστικά σημαντική αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης οποιουδήποτε άλλου καλοήθους ή κακοήθους νεοπλάσματος. Οι ηπατοκυτταρικοί και θυρεοειδικοί όγκοι που παρατηρήθηκαν σε τρωκτικά θεωρούνται ότι έχουν περιορισμένη σχέση με τον άνθρωπο. Επαναλαμβανόμενη χορήγηση δαρουναβίρης σε αρουραίους προκάλεσε επαγωγή των ηπατικών μικροσωμιακών ενζύμων και αύξησε την αποβολή της θυρεοειδικής ορμόνης, τα οποία προδιαθέτουν τους αρουραίους, αλλά όχι τους ανθρώπους, για νεοπλάσματα θυρεοειδούς. Στις υψηλότερες δόσεις που δοκιμάστηκαν, οι συστηματικές εκθέσεις (βάσει της AUC) στη δαρουναβίρη ήταν μεγαλύτερες κατά 0,4 έως 0,7 φορές (ποντικούς) και κατά 0,7 έως 1 φορά (αρουραίους), σε σχέση με εκείνες που παρατηρούνται στους ανθρώπους στις συνιστώμενες θεραπευτικές δόσεις.

Μετά από 2 χρόνια χορήγησης δαρουναβίρης με εκθέσεις ίδιες ή χαμηλότερες εκείνης του ανθρώπου, παρατηρήθηκαν μεταβολές στους νεφρούς ποντικών (νέφρωση) και αρουραίων (χρόνια εξελισσόμενη νεφροπάθεια). Η δαρουναβίρη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος ή γονοτοξική σε μία σειρά in vitro και in vivo δοκιμασιών περιλαμβανομένων της ανάστροφης μετάλλαξης βακτηριδίων (AMES), της χρωμοσωμικής εκτροπής με ανθρώπινα λεμφοκύτταρα και της in vivo μικροπυρηνικής δοκιμασίας σε ποντικούς.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Κροσποβιδόνη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Άνυδρο κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου Πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική, Άνυδρο κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου) Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Επικάλυψη λεπτού υμενίου:

Πολυβινυλαλκοόλη Πολυαιθυλενογλυκόλη Τιτανίου διοξείδιο (Ε171) Τάλκης (E553b)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172) – μόνο για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 400 mg

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε172)

6.2. Ασυμβατότητες

44

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

Διάρκεια ζωής μετά το πρώτο άνοιγμα: 3 μήνες.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε τη φιάλη καλά κλεισμένη για να προστατεύεται από την υγρασία.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 400 mg:

Φιάλη (HDPE) με σύστημα κλεισίματος ασφαλείας για παιδιά από PP με αφυγραντικό: - 30 δισκία: 1 φιάλη των 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, - 60 δισκία: 2 φιάλες των 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, - 90 δισκία: 3 φιάλες των 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, - 180 δισκία: 6 φιάλες των 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 800 mg:

Φιάλη (HDPE) με σύστημα κλεισίματος ασφαλείας για παιδιά από PP με αφυγραντικό: - 30 δισκία: 1 φιάλη των 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, - 90 δισκία: 3 φιάλες των 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 400 mg:

30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: EU/1/17/1249/001 60 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: EU/1/17/1249/002 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: EU/1/17/1249/003 180 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: EU/1/17/1249/004

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 800 mg:

30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: EU/1/17/1249/009 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: EU/1/17/1249/010

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Ιανουαρίου 2018

45

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 9 Νοεμβρίου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu/.

46

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Darunavir Krka 600 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 600 mg δαρουναβίρης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο)

Χρώματος καστανοπορτοκαλί, ωοειδή, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με εγχάρακτη την ένδειξη S2 στη μια πλευρά. Διάσταση δισκίου: 19,5 x 10 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Darunavir Krka, συγχορηγούμενο με χαμηλή δόση ριτοναβίρης ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία ασθενών με λοίμωξη από τον ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV-1) (βλ. παράγραφο 4.2).

Το Darunavir Krka 600 mg δισκία μπορεί να χρησιμοποιείται ώστε να παρέχει κατάλληλα δοσολογικά σχήματα (βλ. παράγραφο 4.2):

• Για την αντιμετώπιση της λοίμωξης HIV-1 σε ενήλικες ασθενείς που έχουν προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία (ART), συμπεριλαμβανομένων εκείνων με μεγάλη προηγούμενη θεραπευτική εμπειρία
• Για την αντιμετώπιση της λοίμωξης HIV-1 σε παιδιατρικούς ασθενείς από την ηλικία των 3 ετών και με σωματικό βάρος τουλάχιστον 15 kg.

Προκειμένου να αποφασιστεί η έναρξη της θεραπείας με δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά το ιστορικό θεραπείας του κάθε ασθενή και οι τύποι των μεταλλάξεων που σχετίζονται με διαφορετικούς παράγοντες. Ο γονοτυπικός ή φαινοτυπικός έλεγχος (όταν διατίθενται) και το ιστορικό θεραπείας πρέπει να καθοδηγούν τη χρήση της δαρουναβίρης (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται από επαγγελματία υγείας με εμπειρία στο χειρισμό της λοίμωξης HIV. Μετά την έναρξη της θεραπείας με δαρουναβίρη, πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να μην αλλάζουν τη δοσολογία, τη δοσολογική μορφή ή να διακόπτουν τη θεραπεία χωρίς να το συζητήσουν με τον επαγγελματία υγείας τους.

Δοσολογία Η δαρουναβίρη πρέπει να χορηγείται πάντα από στόματος μαζί με χαμηλή δόση ριτοναβίρης ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής και σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα. Ως εκ τούτου, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριτοναβίρης, πριν την έναρξη της θεραπείας με δαρουναβίρη.

Τα Darunavir Krka 600 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεν πρέπει να μασώνται ή να θρυμματίζονται. Η περιεκτικότητα αυτή δεν είναι κατάλληλη για δοσολογίες κάτω των 600 mg.

47

Δεν είναι δυνατή η χορήγηση όλων των παιδιατρικών δοσολογιών με αυτό το προϊόν. Διατίθενται άλλες περιεκτικότητες δισκίου και άλλες μορφές δαρουναβίρης.

Ενήλικες ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι 600 mg δύο φορές ημερησίως μαζί με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές ημερησίως λαμβανόμενα μαζί με τροφή. Το Darunavir Krka 600 mg δισκία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη σύνθεση του δοσολογικού σχήματος των 600 mg δύο φορές ημερησίως.

Ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν πρώτη φορά αντιρετροϊκή θεραπεία

Για τις συστάσεις δοσολογίες σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιρετροϊκή θεραπεία για πρώτη φορά βλ. την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των Darunavir Krka 400 mg και 800 mg δισκία.

Παιδιατρικοί ασθενείς που δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν (ηλικίας 3 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 15 kg)

Η υπολογιζόμενη με βάση το βάρος δόση της δαρουναβίρης και της ριτοναβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα.

Πίνακας 1. Συνιστώμενη δόση δαρουναβίρης και ριτοναβίρηςα σε παιδιατρικούς ασθενείς (3 έως 17 ετών) που δεν έχουν λάβει θεραπεία στο παρελθόν

α πόσιμο διάλυμα ριτοναβίρης: 80 mg/ml

Παιδιατρικοί ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία (ηλικίας 3 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 15 kg)

Συνήθως συνιστάται η δαρουναβίρη να λαμβάνεται δύο φορές ημερησίως μαζί με ριτοναβίρη και τροφή. Το δοσολογικό σχήμα δαρουναβίρης λαμβανόμενη μία φορά ημερησίως με ριτοναβίρη μαζί με τροφή μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με προηγούμενη έκθεση σε αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα αλλά χωρίς μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs)* και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA < 100.000 αντίγραφα/ml στο πλάσμα και αριθμό κυττάρων CD4+ ≥ 100 κύτταρα x 106/L. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V και L89V

Η συνιστώμενη δόση δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης για παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται στο σωματικό βάρος και δεν πρέπει να υπερβαίνει τη συνιστώμενη δόση των ενηλίκων (600/100 mg δύο φορές ημερησίως ή 800/100 mg μία φορά ημερησίως).

Πίνακας 2. Συνιστώμενη δόση δαρουναβίρης και ριτοναβίρηςα σε παιδιατρικούς ασθενείς (3 έως 17 ετών) με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία

α πόσιμο διάλυμα ριτοναβίρης: 80 mg/ml

48

Συνιστάται γονοτυπικός έλεγχος για HIV σε παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία. Ωστόσο, όταν δεν είναι εφικτός ο γονοτυπικός έλεγχος για HIV, το δοσολογικό σχήμα δαρουναβίρη/ριτοναβίρη μία φορά ημερησίως συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς που δεν έχουν λάβει αναστολέα πρωτεάσης του HIV στο παρελθόν και το δοσολογικό σχήμα δύο φορές ημερησίως συνιστάται σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αναστολέα πρωτεάσης του HIV.

Συμβουλή σε περίπτωση παράλειψης δόσεων

Σε περίπτωση που μία δόση της δαρουναβίρης και/ή της ριτοναβίρης δεν ληφθεί μέσα σε 6 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται, πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να λάβουν τη συνταγογραφημένη δόση της δαρουναβίρης και της ριτοναβίρης μαζί με τροφή το συντομότερο δυνατό. Εάν η παράλειψη δόσης διαπιστωθεί μετά από 6 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται, η δόση που παραλείφθηκε δεν πρέπει να ληφθεί και ο ασθενής πρέπει να συνεχίσει με το σύνηθες δοσολογικό σχήμα.

Η οδηγία αυτή βασίζεται στο χρόνο ημίσειας ζωής 15 ωρών της δαρουναβίρης παρουσία της ριτοναβίρης και στο συνιστώμενο διάστημα μεταξύ των δόσεων που είναι περίπου 12 ώρες.

Σε περίπτωση που ο ασθενής κάνει εμετό εντός 4 ωρών από τη λήψη του φαρμακευτικού προϊόντος, θα πρέπει να ληφθεί μία άλλη δόση της δαρουναβίρης με ριτοναβίρη μαζί με τροφή το συντομότερο δυνατό. Εάν ο ασθενής κάνει εμετό σε διάστημα μεγαλύτερο των 4 ωρών μετά τη λήψη του φαρμακευτικού προϊόντος, δεν χρειάζεται να λάβει άλλη δόση με ριτοναβίρη έως την επόμενη κανονικά προγραμματισμένη χρονική στιγμή.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Διατίθενται περιορισμένες πληροφορίες για αυτό τον πληθυσμό και, ως εκ τούτου, η δαρουναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτή την ηλικιακή ομάδα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται από το ηπατικό σύστημα. Δεν συνιστάται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια (Κατηγορία Α κατά Child-Pugh) ή μετρίου βαθμού (Κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία, ωστόσο, η δαρουναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της έκθεσης σε δαρουναβίρη και σε επιδείνωση του προφίλ ασφαλείας της. Συνεπώς, η δαρουναβίρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι δαρουναβίρη/ριτοναβίρη δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε παιδιά με σωματικό βάρος μικρότερο των 15 kg καθώς η δόση για τον συγκεκριμένο πληθυσμό δεν έχει τεκμηριωθεί σε επαρκή αριθμό ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1). Οι δαρουναβίρη/ριτοναβίρη δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 3 ετών για λόγους ασφάλειας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3).

Το δοσολογικό σχήμα με βάση το σωματικό βάρος για τη δαρουναβίρη και τη ριτοναβίρη παρέχεται στους παραπάνω πίνακες.

Κύηση και μετά τον τοκετό

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για τις δαρουναβίρη/ριτοναβίρη κατά τη διάρκεια της κύησης και για μετά τον τοκετό. Οι δαρουναβίρη/ριτοναβίρη πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της

49 κύησης μόνο εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο (βλ. παραγράφους 4.4, 4.6 και 5.2).

Τρόπος χορήγησης

Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να λαμβάνουν δαρουναβίρη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης εντός 30 λεπτών από την ολοκλήρωση ενός γεύματος. Το είδος της τροφής δεν επηρεάζει την έκθεση στη δαρουναβίρη (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ασθενείς με σοβαρή (Κατηγορία C κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία.

Συνδυασμός ριφαμπικίνης με δαρουναβίρη με συγχορήγηση χαμηλής δόσης ριτοναβίρης (βλ. παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με το προϊόν συνδυασμού λοπιναβίρης/ριτοναβίρης (βλ. παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση με φυτικά σκευάσματα που περιέχουν υπερικό/βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum) (βλ. παράγραφο 4.5).

Συγχορήγηση δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, μαζί με δραστικές ουσίες των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και των οποίων οι υψηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα σχετίζονται με σοβαρά και/ή απειλητικά για τη ζωή συμβάντα. Αυτές οι δραστικές ουσίες περιλαμβάνουν π.χ.:

• αλφουζοσίνη
• αμιοδαρόνη, βεπριδίλη, δρονεδαρόνη, ιβαμπραδίνη, κινιδίνη, ρανολαζίνη
• αστεμιζόλη, τερφεναδίνη
• κολχικίνη όταν χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.5)
• παράγωγα ερυσιβώδους όλυρας (π.χ. διϋδροεργοταμίνη, εργομετρίνη, εργοταμίνη, μεθυλεργονοβίνη)
• ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη
• σιζαπρίδη
• δαποξετίνη
• δομπεριδόνη
• ναλοξεγκόλη
• λουρασιδόνη, πιμοζίδη, κουετιαπίνη, σερτινδόλη (βλ. παράγραφο 4.5)
• τριαζολάμη, μιδαζολάμη χορηγούμενες από στόματος (για προφύλαξη αναφορικά με την παρεντερικώς χορηγούμενη μιδαζολάμη, βλ. παράγραφο 4.5)
• σιλδεναφίλη όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης, αβαναφίλη
• σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη και λομιταπίδη (βλ. παράγραφο 4.5)
• τικαγρελόρη (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Συνιστάται τακτική αξιολόγηση της ιολογικής ανταπόκρισης. Σε συνθήκες έλλειψης ή απώλειας ιολογικής ανταπόκρισης, πρέπει να διενεργείται δοκιμασία αντοχής.

Η δαρουναβίρη πρέπει να χορηγείται πάντα από στόματος με χαμηλή δόση ριτοναβίρης ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής και σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 5.2). Ως εκ τούτου, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του

50

Προϊόντος της ριτοναβίρης ανάλογα με την περίπτωση, πριν την έναρξη της θεραπείας με δαρουναβίρη.

Αύξηση της δόσης της ριτοναβίρης από τη συνιστώμενη στην παράγραφο 4.2 δεν επηρέασε σημαντικά τις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης. Δεν συνιστάται μεταβολή της δόσης της ριτοναβίρης.

Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κυρίως στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Αυτή η πρωτεϊνική δέσμευση εξαρτάται από τη συγκέντρωση που είναι ενδεικτική του κορεσμού της δέσμευσης. Ως εκ τούτου, δεν μπορεί να αποκλειστεί πρωτεϊνική εκτόπιση φαρμακευτικών προϊόντων που δεσμεύονται ισχυρά με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία – χορήγηση δόσης μία φορά ημερησίως

Χρήση δαρουναβίρης σε συνδυασμό με κομπισιστάτη ή χαμηλή δόση ριτοναβίρης μία φορά ημερησίως σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία δεν πρέπει να γίνεται σε ασθενείς με μία ή περισσότερες μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs) ή με HIV-1 RNA ≥ 100.000 αντίγραφα/ml ή με αριθμό CD4+ κυττάρων < 100 κύτταρα x 106/L (βλ. παράγραφο 4.2). Συνδυασμοί με βέλτιστη αγωγή υποβάθρου (Optimised Background Regimen, OBRs) εκτός από ≥ 2 NRTIs δεν έχουν μελετηθεί στον πληθυσμό αυτό. Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με άλλους υποτύπους HIV-1 εκτός από B (βλ. παράγραφο 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η χρήση της δαρουναβίρης δεν συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 3 ετών ή σωματικού βάρους μικρότερου των 15 kg (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.3).

Κύηση

Οι δαρουναβίρη/ριτοναβίρη πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο. Πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή στις έγκυες γυναίκες με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα οι οποίες μπορεί να μειώσουν περαιτέρω την έκθεση στη δαρουναβίρη (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

Ηλικιωμένοι

Επειδή διατίθενται περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της δαρουναβίρης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, η δαρουναβίρη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς, λαμβάνοντας υπόψη τη μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης μειωμένης ηπατικής λειτουργίας και συνοδών νοσημάτων ή τις άλλες θεραπείες (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις

Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης (N=3.063) των δαρουναβίρης/ριτοναβίρης, έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις στο 0,4% των ασθενών, οι οποίες μπορεί να συνοδεύονται από πυρετό και/ή αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών. Φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) και Σύνδρομο Stevens-Johnson έχουν αναφερθεί σπάνια (< 0,1%), και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί τοξική επιδερμική νεκρόλυση και οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση. Η δαρουναβίρη πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα σοβαρών δερματικών αντιδράσεων. Αυτά μπορεί να περιλαμβάνουν, χωρίς όμως να περιορίζονται σε αυτά, σοβαρό εξάνθημα ή εξάνθημα συνοδευόμενο από πυρετό, γενικευμένη κακουχία, κόπωση, μυαλγίες ή αρθραλγίες, φλύκταινες, στοματικές βλάβες, επιπεφυκίτιδα, ηπατίτιδα και/ή ηωσινοφιλία.

Εξάνθημα εμφανίστηκε πιο συχνά σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία που λάμβαναν σχήματα που περιείχαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη + ραλτεγκραβίρη σε σύγκριση με ασθενείς που

51 λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη χωρίς ραλτεγκραβίρη ή ραλτεγκραβίρη χωρίς δαρουναβίρη (βλ. παράγραφο 4.8).

Η δαρουναβίρη περιέχει μια σουλφοναμιδική ομάδα. Η δαρουναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή αλλεργία στη σουλφοναμίδη.

Ηπατοτοξικότητα

Ηπατίτιδα επαγόμενη από φάρμακα (π.χ. οξεία ηπατίτιδα, κυτταρολυτική ηπατίτιδα) έχει αναφερθεί με δαρουναβίρη. Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης (N=3.063) των δαρουναβίρης/ριτοναβίρης, αναφέρθηκε ηπατίτιδα στο 0,5% των ασθενών που λάμβαναν αντιρετροϊκή θεραπεία συνδυασμού με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη. Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργούς ηπατίτιδας Β ή C, έχουν αυξημένο κίνδυνο για διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένων σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε περίπτωση ταυτόχρονης αντιιικής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλείσθε όπως ανατρέξετε στις σχετικές πληροφορίες προϊόντος για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Πριν την έναρξη της θεραπείας με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη πρέπει να διεξάγονται κατάλληλοι εργαστηριακοί έλεγχοι και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αυξημένης παρακολούθησης των AST/ALT σε ασθενείς με υποκείμενη χρόνια ηπατίτιδα, κίρρωση, ή σε ασθενείς που είχαν πριν τη θεραπεία αυξημένες τρανσαμινάσες, ιδίως κατά τη διάρκεια των πρώτων μερικών μηνών θεραπείας με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη.

Εάν υπάρχουν ενδείξεις νεοεμφανισθείσας ή επιδεινούμενης ηπατικής δυσλειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης κλινικά σημαντικής αύξησης των ηπατικών ενζύμων και/ή συμπτωμάτων όπως κόπωση, ανορεξία, ναυτία, ίκτερος, σκουρόχρωμα ούρα, ηπατική ευαισθησία, ηπατομεγαλία) σε ασθενείς που λαμβάνουν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη, πρέπει να εξετάζεται άμεσα η αναστολή ή η διακοπή της θεραπείας.

Ασθενείς με συνυπάρχουσες καταστάσεις

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές και ως εκ τούτου, η δαρουναβίρη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Λόγω αύξησης των συγκεντρώσεων της μη δεσμευμένης δαρουναβίρης στο πλάσμα, η δαρουναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις ή ρυθμίσεις της δόσης για τις δαρουναβίρη/ριτοναβίρη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Καθώς η δαρουναβίρη και η ριτοναβίρη δεσμεύονται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, είναι απίθανο ότι θα απομακρυνθούν σε σημαντικό βαθμό μέσω αιμοδιύλισης ή περιτοναϊκής διύλισης. Συνεπώς, δεν απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις ή ρυθμίσεις της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Αιμοφιλικοί ασθενείς

Έχουν υπάρξει αναφορές αυξημένης αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων αυθόρμητων αιματωμάτων του δέρματος και αιμάρθρων σε ασθενείς με αιμοφιλία τύπου Α και Β που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς της πρωτεάσης. Σε μερικούς ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερα από τα μισά αναφερθέντα περιστατικά, η θεραπεία με αναστολείς της πρωτεάσης συνεχίστηκε ή επανεισήχθη, σε περίπτωση που είχε διακοπεί. Έχει υποδηλωθεί ότι μπορεί να υφίσταται αιτιολογική συσχέτιση, παρόλο που ο μηχανισμός δράσης δεν έχει διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμοφιλικοί ασθενείς πρέπει να καθίστανται ενήμεροι για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγίας.

52

Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι

Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και με τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Οστεονέκρωση

Παρόλο που η αιτιολογία θεωρείται ότι είναι πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβανομένων χρήσης κορτικοστεροειδών, κατανάλωσης οινοπνευματωδών, σοβαρής ανοσοκαταστολής, υψηλότερου δείκτη μάζας σώματος), έχουν αναφερθεί περιστατικά οστεονέκρωσης ιδιαίτερα σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε αντιρετροϊκή θεραπεία συνδυασμού (CART). Πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς να αναζητούν ιατρική συμβουλή εάν αισθανθούν πόνο στις αρθρώσεις, δυσκαμψία αρθρώσεων ή δυσκολία στην κίνηση.

Φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της αντιρετροϊκής θεραπείας συνδυασμού (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις, ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τυπικά, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί κυρίως εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία που προκαλείται από Pneumocystis jirovecii (γνωστό αρχικά ως Pneumocystis carinii). Πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να εφαρμόζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Επιπρόσθετα, σε κλινικές μελέτες με δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης, έχει παρατηρηθεί επανενεργοποίηση έρπητα απλού και έρπητα ζωστήρα. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά την επανενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα συμβάντα μπορούν να εκδηλωθούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Ορισμένες εκ των μελετών αλληλεπιδράσεων έχουν διεξαχθεί με δόσεις δαρουναβίρης χαμηλότερες των συνιστώμενων. Οι επιδράσεις των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί συνεπώς να είναι υποεκτιμημένες και συνιστάται κλινική παρακολούθηση της ασφάλειας. Για πλήρη πληροφόρηση σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα βλ. παράγραφο 4.5. Η εφαβιρένζη σε συνδυασμό με ενισχυμένη δαρουναβίρη μία φορά ημερησίως μπορεί να οδηγήσει σε υποβέλτιστη Cmin δαρουναβίρης. Εάν πρόκειται να χρησιμοποιηθεί εφαβιρένζη σε συνδυασμό με δαρουναβίρη, τότε πρέπει να χρησιμοποιηθεί το δοσολογικό σχήμα δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.5).

Έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή και θανατηφόρες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κολχικίνη και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A και της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp, βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

53

Φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να επηρεάζονται από τη δαρουναβίρη ενισχυμένη με ριτοναβίρη

Η δαρουναβίρη και η ριτοναβίρη είναι αναστολείς των CYP3A, CYP2D6 και P-gp. Η συγχορήγηση δαρουναβίρης/ριτοναβίρης με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A και/ή το CYP2D6 ή μεταφέρονται από την P-gp μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συστηματική έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, και αυτό να έχει ως αποτέλεσμα αύξηση ή παράταση της θεραπευτικής δράσης τους και των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Η συγχορήγηση δαρουναβίρης/ριτοναβίρης με φάρμακα τα οποία έχουν ενεργό(ύς) μεταβολίτη(ες) που σχηματίζεται(ονται) από το CYP3A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένες συγκεντρώσεις αυτού(ών) του(ων) ενεργού(ών) μεταβολίτη(ων) στο πλάσμα που πιθανώς να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής τους δράσης (βλ. τον Πίνακα αλληλεπιδράσεων παρακάτω).

Η δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δεν πρέπει να συνδυάζεται με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και για τα οποία η αυξημένη συστηματική έκθεση συνδέεται με σοβαρά και/ή απειλητικά για τη ζωή συμβάντα (μικρός θεραπευτικός δείκτης) (βλ. παράγραφο 4.3).

Η συνολική ενίσχυση της φαρμακοκινητικής δράσης από τη ριτοναβίρη ήταν περίπου 14 φορές αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη δαρουναβίρη όταν χορηγήθηκε από στόματος μία εφάπαξ δόση δαρουναβίρης 600 mg σε συνδυασμό με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές ημερησίως. Συνεπώς, η δαρουναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε συνδυασμό με χαμηλή δόση ριτοναβίρης ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Μία κλινική μελέτη στην οποία χρησιμοποιήθηκε ένα κοκτέιλ φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6 κατέδειξε αύξηση στη δραστικότητα των CYP2C9 και CYP2C19 και αναστολή της δραστικότητας του CYP2D6, παρουσία δαρουναβίρης/ριτοναβίρης, που μπορεί να αποδοθούν στην παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης. Η συγχορήγηση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2D6 (όπως η φλεκαϊνίδη, η προπαφενόνη και η μετοπρολόλη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, γεγονός το οποίο μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική δράση τους και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Η συγχορήγηση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C9 (όπως η βαρφαρίνη) και το CYP2C19 (όπως η μεθαδόνη) μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη συστηματική έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει ή να βραχύνει τη θεραπευτική δράση τους.

Παρόλο που η δράση του CYP2C8 έχει μελετηθεί μόνο in vitro, η συγχορήγηση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης και φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C8 (όπως η πακλιταξέλη, η ροσιγλιταζόνη, η ρεπαγλινίδη) μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη συστηματική έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, γεγονός το οποίο μπορεί να μειώσει ή να βραχύνει τη θεραπευτική δράση τους.

Η ριτοναβίρη αναστέλλει τους μεταφορείς Ρ-γλυκοπρωτεΐνη, OATP1B1 και OATP1B3, και η συγχορήγηση με υποστρώματα αυτών των μεταφορέων μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των ουσιών στο πλάσμα (π.χ. ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη, στατίνες και μποσεντάνη, βλ. Πίνακα αλληλεπιδράσεων ακολούθως).

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την έκθεση σε δαρουναβίρη/ριτοναβίρη

Η δαρουναβίρη και η ριτοναβίρη μεταβολίζονται από το CYP3A. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν τη δραστηριότητα του CYP3A αναμένεται να αυξήσουν την κάθαρση των δαρουναβίρης και ριτοναβίρης, οδηγώντας σε μειωμένες συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης και της ριτοναβίρης στο πλάσμα (π.χ. ριφαμπικίνη, υπερικό/βαλσαμόχορτο, λοπιναβίρη). Συγχορήγηση δαρουναβίρης και ριτοναβίρης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν το CYP3A μπορεί να μειώσει την κάθαρση των δαρουναβίρης και ριτοναβίρης και μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις

54 της δαρουναβίρης και της ριτοναβίρης στο πλάσμα (π.χ. ινδιναβίρη, αντιμυκητιασικά τύπου αζόλης όπως κλοτριμαζόλη). Αυτές οι αλληλεπιδράσεις περιγράφονται στον πίνακα αλληλεπιδράσεων παρακάτω.

Πίνακας αλληλεπιδράσεων

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ δαρουναβίρης/ριτοναβίρης και των αντιρετροϊκών και μη αντιρετροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα. Η κατεύθυνση του βέλους για κάθε φαρμακοκινητική παράμετρο βασίζεται στο 90% διάστημα εμπιστοσύνης του γεωμετρικού μέσου λόγου που βρίσκεται εντός (↔), κάτω (↓) ή άνω (↑) του εύρους 80-125% (οι μη προσδιοριζόμενες αναγράφονται ως «ΜΠ»).

Αρκετές από τις μελέτες αλληλεπιδράσεων (δεικνύονται με # στον παρακάτω πίνακα) έχουν πραγματοποιηθεί σε χαμηλότερες από τις συνιστώμενες δόσεις της δαρουναβίρης ή με διαφορετικό δοσολογικό σχήμα (βλ. παράγραφο 4.2 Δοσολογία). Οι επιδράσεις στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται επομένως να υποεκτιμηθούν και ενδέχεται να ενδείκνυται κλινική παρακολούθηση της ασφάλειας.

Ο παρακάτω κατάλογος παραδειγμάτων αλληλεπιδράσεων μεταξύ των φαρμάκων δεν είναι πλήρης και ως εκ τούτου πρέπει να συμβουλευτείτε την επισήμανση κάθε φαρμάκου που συγχορηγείται με τη δαρουναβίρη για πληροφορίες σχετικά με την οδό μεταβολισμού, τις οδούς αλληλεπίδρασης, τους δυνητικούς κινδύνους και τα συγκεκριμένα μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται όσον αφορά στη συγχορήγηση.

Πίνακας 3. Αλληλεπιδράσεις και δοσολογικές συστάσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

# Έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με δόσεις δαρουναβίρης χαμηλότερες από τη συνιστώμενη ή με διαφορετικό δοσολογικό σχήμα (βλ. παράγραφο 4.2 Δοσολογία). † Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της χρήσης της δαρουναβίρης με 100 mg ριτοναβίρης και οποιουδήποτε άλλου HIV PI (π.χ. (φως)αμπρεναβίρη και τιπραναβίρη) δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με HIV. Σύμφωνα με τις ισχύουσες θεραπευτικές κατευθυντήριες γραμμές, γενικώς δεν συνιστάται διπλή θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης. ‡ Η μελέτη πραγματοποιήθηκε με φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη 300 mg μία φορά ημερησίως.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Ως γενικός κανόνας, όταν λαμβάνεται η απόφαση να χρησιμοποιηθούν αντιρετροϊκοί παράγοντες για την αντιμετώπιση της λοίμωξης HIV σε έγκυες γυναίκες και κατά συνέπεια για να μειωθεί ο κίνδυνος κάθετης μετάδοσης του HIV στο νεογνό, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα δεδομένα από ζώα καθώς και η κλινική εμπειρία σε έγκυες γυναίκες.

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες για την έκβαση της κύησης με δαρουναβίρη σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην κύηση, στην εμβρυονική/εμβρυϊκή ανάπτυξη, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Η δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η δαρουναβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν ότι η δαρουναβίρη απεκκρίνεται στο γάλα και σε υψηλά επίπεδα (1.000 mg/kg/ημέρα) οδήγησε σε τοξικότητα στους απογόνους.

Εξαιτίας της ενδεχόμενης εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στα θηλάζοντα βρέφη, πρέπει να γίνεται σύσταση στις μητέρες να μην θηλάζουν, εάν λαμβάνουν Darunavir Krka.

Προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV στο βρέφος, συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση της δαρουναβίρης στη γονιμότητα. Δεν υπήρξε επίδραση στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα αρουραίων με θεραπεία δαρουναβίρης (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

69

Η δαρουναβίρη σε συνδυασμό με ριτοναβίρη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, έχει αναφερθεί ζάλη σε μερικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σχήματα που περιέχουν δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης και αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την εκτίμηση της ικανότητας του ασθενή για οδήγηση και χειρισμό μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης (N=2.613 ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως), το 51,3% των ατόμων εμφάνισε τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια. Η συνολική μέση διάρκεια θεραπείας των ατόμων ήταν 95,3 εβδομάδες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες αλλά και ως αυθόρμητες αναφορές είναι διάρροια, ναυτία, εξάνθημα, κεφαλαλγία και έμετος. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οξεία νεφρική ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου, φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού, θρομβοπενία, οστεονέκρωση, διάρροια, ηπατίτιδα και πυρεξία.

Στην ανάλυση 96 εβδομάδων, το προφίλ ασφάλειας των δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 800/100 mg μία φορά ημερησίως σε ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά θεραπεία ήταν παρόμοιο με το προφίλ που παρατηρήθηκε με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία, εκτός από τη ναυτία που παρατηρήθηκε πιο συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά θεραπεία. Αυτή ήταν κυρίως ναυτία ήπιας έντασης. Δεν εντοπίστηκαν νέα ευρήματα ασφαλείας στην ανάλυση 192 εβδομάδων σε ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά θεραπεία, στους οποίους η μέση διάρκεια θεραπείας με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά ημερησίως ήταν 162,5 εβδομάδες.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα εμφάνισης. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 4. Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία

70

71

§ ανεπιθύμητη ενέργεια που εντοπίστηκε μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Σύμφωνα με την κατευθυντήρια οδηγία για την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (Αναθεώρηση 2, Σεπτέμβριος 2009), η συχνότητα αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας μετά την κυκλοφορία στην αγορά προσδιορίστηκε με τη χρήση του «Κανόνα των 3».

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Εξάνθημα

Σε κλινικές μελέτες, το εξάνθημα ήταν κυρίως ήπιο έως μετρίου βαθμού, συνήθως εμφανίζονταν εντός των πρώτων τεσσάρων εβδομάδων θεραπείας και απέδραμε με τη συνέχιση της χορήγησης. Για περιπτώσεις σοβαρής δερματικής αντίδρασης βλ. την προειδοποίηση στην παράγραφο 4.4.

Κατά τη διάρκεια του κλινικού προγράμματος ανάπτυξης της ραλτεγκραβίρης σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία, εξάνθημα, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, παρατηρήθηκε πιο συχνά με σχήματα που περιείχαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη + ραλτεγκραβίρη σε σύγκριση με εκείνα που περιείχαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη χωρίς ραλτεγκραβίρη ή ραλτεγκραβίρη χωρίς δαρουναβίρη/ριτοναβίρη. Το εξάνθημα που θεωρήθηκε από τον ερευνητή ότι ήταν φαρμακοεξαρτώμενο παρουσιάστηκε σε παρόμοια ποσοστά. Τα σταθμισμένα βάσει έκθεσης ποσοστά εξανθήματος (όλων των αιτιολογιών) ήταν 10,9, 4,2, και 3,8 ανά 100 ανθρωποέτη, αντίστοιχα, και για το φαρμακοεξαρτώμενο εξάνθημα ήταν 2,4, 1,1, και 2,3 ανά 100 ανθρωποέτη, αντίστοιχα. Τα εξανθήματα που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ήταν ήπιας έως μετρίου βαθμού σοβαρότητας και δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Μεταβολικές παράμετροι

Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Μυοσκελετικές διαταραχές

Αυξημένη CPK, μυαλγία, μυοσίτιδα, και σπανίως, ραβδομυόλυση έχουν αναφερθεί με τη χρήση αναστολέων της πρωτεάσης, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με NRTIs.

72

Έχουν αναφερθεί περιστατικά οστεονέκρωσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με γενικά αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη νόσο HIV ή μακροχρόνια έκθεση σε αντιρετροϊκή θεραπεία συνδυασμού (CART). Η συχνότητα αυτής δεν είναι γνωστή (βλ. παράγραφο 4.4).

Φλεγμονώδες σύνδρομο ανασύστασης του ανοσοποιητικού

Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της αντιρετροϊκής θεραπείας συνδυασμού (CART), ενδέχεται να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή υπολειμματικές ευκαιριακές λοιμώξεις. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και τα συμβάντα αυτά μπορεί να εκδηλωθούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Αιμορραγία σε αιμοφιλικούς ασθενείς

Έχουν υπάρξει αναφορές αυξημένης αυτόματης αιμορραγίας σε αιμοφιλικούς ασθενείς που λάμβαναν αντιρετροϊκούς αναστολείς της πρωτεάσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αξιολόγηση της ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται στην ανάλυση δεδομένων ασφάλειας 48 εβδομάδων από τρεις μελέτες Φάσης ΙΙ. Αξιολογήθηκαν οι ακόλουθοι πληθυσμοί ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1): - 80 παιδιατρικοί ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 και προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία ηλικίας από 6 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 20 kg, οι οποίοι έλαβαν δισκία δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες. - 21 παιδιατρικοί ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 και προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία, ηλικίας από 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους 10 kg έως < 20 kg (16 συμμετέχοντες από 15 kg έως < 20 kg) οι οποίοι έλαβαν πόσιμο εναιώρημα δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες. - 12 παιδιατρικοί ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν ηλικίας από 12 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg οι οποίοι έλαβαν δισκία δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες (βλ. παράγραφο 5.1).

Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας σε αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στον ενήλικο πληθυσμό.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη με ιό της ηπατίτιδας Β και/ή της ηπατίτιδας C

Ανάμεσα σε 1.968 ασθενείς που είχαν προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία που ελάμβαναν δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως, 236 ασθενείς είχαν ταυτόχρονη λοίμωξη με ηπατίτιδα Β ή C. Οι ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη ήταν πιο πιθανό να έχουν κατά την εισαγωγή στη θεραπεία και προερχόμενες από τη θεραπεία αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών σε σχέση με αυτούς που δεν είχαν χρόνια ιογενή ηπατίτιδα (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

73

Η εμπειρία στον άνθρωπο από οξεία υπερδοσολογία με δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με κομπισιστάτη ή χαμηλή δόση ριτοναβίρης είναι περιορισμένη. Έχουν χορηγηθεί εφάπαξ δόσεις έως και 3.200 mg δαρουναβίρης ως πόσιμο διάλυμα σε μονοθεραπεία και έως και 1.600 mg δαρουναβίρης στη μορφή δισκίων σε συνδυασμό με ριτοναβίρη σε υγιείς εθελοντές χωρίς δυσμενείς συμπτωματικές επιδράσεις.

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με δαρουναβίρη. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με δαρουναβίρη συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα που περιλαμβάνουν παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και παρατήρηση της κλινικής κατάστασης του ασθενή.

Επειδή η δαρουναβίρη δεσμεύεται σε υψηλό ποσοστό στις πρωτεΐνες, δεν θεωρείται πιθανό η αιμοκάθαρση να είναι αποτελεσματική για σημαντική απομάκρυνση της δραστικής ουσίας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιιικά για συστηματική χρήση, αναστολείς πρωτεάσης, κωδικός ATC: J05AE10.

Μηχανισμός δράσης

Η δαρουναβίρη είναι ένας αναστολέας του διμερισμού και της καταλυτικής δράσης της πρωτεάσης HIV-1 (KD 4,5 x 10-12M). Αναστέλλει εκλεκτικά τη σχάση των κωδικοποιημένων από τον HIV Gag-Pol πολυπρωτεϊνών στα μολυσμένα από τον ιό κύτταρα, αποτρέποντας με αυτό τον τρόπο το σχηματισμό ώριμων μολυσματικών σωματίων του ιού.

Αντιιική δράση in vitro

Η δαρουναβίρη παρουσιάζει δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών και κλινικών απομονωθέντων στελεχών του HIV-1 και εργαστηριακών στελεχών του HIV-2 σε οξέως μολυσμένες σειρές Τ-κυττάρων, σε μονοπύρηνα κύτταρα του ανθρώπινου περιφερικού αίματος και σε ανθρώπινα μονοκύτταρα/μακροφάγα με διάμεσες τιμές EC50 που κυμαίνονται από 1,2 έως 8,5 nM (0,7 έως 5,0 ng/ml). Η δαρουναβίρη επιδεικνύει αντιιική δραστηριότητα in vitro έναντι ευρέος φάσματος πρωτογενών απομονωθέντων στελεχών της ομάδας Μ του HIV-1 (A, B, C, D, E, F, G) και της ομάδας O με τιμές EC50 που κυμαίνονται από < 0,1 έως 4,3 nM.

Αυτές οι τιμές EC50 είναι πολύ μικρότερες του 50% της συγκέντρωσης κυτταρικής τοξικότητας που κυμαίνεται από 87 μM έως > 100 μM.

Αντοχή

Η in vitro επιλογή ιών ανθεκτικών στη δαρουναβίρη από τον άγριο τύπο HIV-1 ήταν μακροχρόνια (> 3 έτη). Οι επιλεγμένοι ιοί δεν ήταν ικανοί να αναπτυχθούν παρουσία συγκεντρώσεων δαρουναβίρης άνω των 400 nM. Ιοί που επιλέχθησαν σε αυτές τις συνθήκες και οι οποίοι παρουσίαζαν μειωμένη ευαισθησία στη δαρουναβίρη (εύρος: 23-50-φορές) έφεραν 2 έως 4 υποκαταστάσεις αμινοξέων στο γονίδιο της πρωτεάσης. Η μειωμένη ευαισθησία στη δαρουναβίρη των ιών που αναδείχθηκαν από το πείραμα επιλογής δεν μπορούσε να εξηγηθεί από την εμφάνιση αυτών των μεταλλάξεων της πρωτεάσης.

Τα δεδομένα κλινικών μελετών από ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία (μελέτη TITAN και συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών POWER 1, 2 και 3 και των μελετών DUET 1 και 2) έδειξαν ότι η ιολογική ανταπόκριση σε δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης μειώθηκε όταν 3 ή περισσότερες Μεταλλάξεις Σχετιζόμενες με Αντοχή (RAMs) στη δαρουναβίρη (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ή M, T74P, L76V, I84V και L89V) ήταν

74 παρούσες κατά την έναρξη ή όταν αυτές οι μεταλλάξεις αναπτύχθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η αυξανόμενη πολλαπλάσια μεταβολή της αρχικής τιμής της δαρουναβίρης στην EC50 (Fold Change, FC) συσχετίστηκε με μειούμενη ιολογική ανταπόκριση. Προσδιορίστηκε κατώτερο και ανώτερο όριο κλινικής αποκοπής στο 10 και στο 40. Τα απομονωθέντα στελέχη με τιμές FC ≤ 10 κατά την έναρξη είναι ευαίσθητα, τα απομονωθέντα στελέχη με τιμές FC > 10 έως 40 έχουν μειωμένη ευαισθησία, τα απομονωθέντα στελέχη με τιμές FC > 40 είναι ανθεκτικά (βλ. Κλινικά αποτελέσματα).

Οι ιοί που απομονώθηκαν από ασθενείς που λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως και παρουσίασαν ιολογική αποτυχία μέσω υποτροπής, οι οποίοι ήταν ευαίσθητοι σε τιπραναβίρη κατά την έναρξη, παρέμειναν ευαίσθητοι σε τιπραναβίρη μετά τη θεραπεία στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων.

Οι χαμηλότεροι ρυθμοί εμφάνισης ανθεκτικού ιού HIV παρατηρούνται σε ασθενείς που δεν έχουν προηγούμενη εμπειρία σε θεραπεία με αντιρετροϊκά φάρμακα, οι οποίοι λαμβάνουν για πρώτη φορά δαρουναβίρη σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα.

Ο παρακάτω πίνακας δείχνει την ανάπτυξη μεταλλάξεων πρωτεάσης HIV-1 και την απώλεια ευαισθησίας σε αναστολείς πρωτεάσης (PI) σε ιολογικές αποτυχίες στο τελικό σημείο των δοκιμών

ARTEMIS, ODIN και TITAN.

Πίνακας 5. Η ανάπτυξη μεταλλάξεων πρωτεάσης HIV-1 και η απώλεια ευαισθησίας σε αναστολείς πρωτεάσης (PI) σε ιολογικές αποτυχίες στο τελικό σημείο των μελετών ARTEMIS, ODIN και TITAN.

75

α Αλγόριθμος TLOVR λογοκριμένων παρατηρήσεων χωρίς ιολογική αποτυχία βασισμένος σε HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml, εκτός από τη δοκιμή TITAN (HIV-1 RNA < 400 αντίγραφα/ml) β κατάλογοι IAS-USA

Διασταυρούμενη αντοχή Η τιμή FC της δαρουναβίρης ήταν μικρότερη από 10 για το 90% των 3.309 κλινικών απομονωθέντων στελεχών ανθεκτικών σε αμπρεναβίρη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη και/ή τιπραναβίρη δεικνύοντας ότι οι ιοί που έχουν αντοχή στους περισσότερους PIs παραμένουν ευαίσθητοι στη δαρουναβίρη.

Στις ιολογικές αποτυχίες της μελέτης ARTEMIS δεν παρατηρήθηκε διασταυρούμενη αντοχή με άλλους PIs.

Κλινικά αποτελέσματα

Ενήλικες ασθενείς

Για τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών σε ενήλικες ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία, αναφερθείτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των Darunavir Krka 400 mg και 800 mg δισκία.

Αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης 600 mg δύο φορές ημερησίως συγχορηγούμενη με 100 mg ριτοναβίρης δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία

Η ένδειξη αποτελεσματικότητας της δαρουναβίρης συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές ημερησίως) σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία βασίζεται στην ανάλυση 96 εβδομάδων της μελέτης TITAN Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία που δεν έχουν λάβει ξανά λοπιναβίρη, στην ανάλυση 48 εβδομάδων της μελέτης ODIN Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία που δεν είχαν DRV-RAMs και στις αναλύσεις δεδομένων 96 εβδομάδων από τις μελέτες POWER 1 και 2 Φάσης ΙΙb σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία και υψηλό επίπεδο αντοχής σε PI.

Η TITAN είναι μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη Φάσης ΙΙΙ που συνέκρινε τη δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές ημερησίως) έναντι των λοπιναβίρης/ριτοναβίρης (400/100 mg δύο φορές ημερησίως) σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία που δεν έχουν λάβει ξανά λοπιναβίρη. Και στα δύο σκέλη χρησιμοποιήθηκε Βέλτιστη Αγωγή Υποβάθρου (Optimised Background Regimen, OBR) που αποτελείτο από τουλάχιστον 2 αντιρετροϊκά (NRTIs με ή χωρίς NNRTIs).

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από την ανάλυση 48 εβδομάδων της μελέτης TITAN:

Πίνακας 6. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από την ανάλυση 48 εβδομάδων της μελέτης ΤΙΤΑΝ

76 διάμεση μεταβολή 88 81 αριθμού κυττάρων CD4+ από την έναρξη (x 106/L)γ α Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR β Με βάση την κανονική προσέγγιση της διαφοράς στην % απόκριση γ NC=F

Η μη κατωτερότητα στην ιολογική ανταπόκριση στη θεραπεία των 48 εβδομάδων με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη, οριζόμενη ως το ποσοστό των ασθενών με επίπεδα HIV-1 RNA στο πλάσμα < 400 και < 50 αντίγραφα/ml, καταδείχθηκε (στο προκαθορισμένο όριο μη κατωτερότητας 12%) τόσο για τον πληθυσμό ITT όσο και για τον πληθυσμό OP. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν στην ανάλυση δεδομένων θεραπείας 96 εβδομάδων στη μελέτη TITAN, με το 60,4% των ασθενών της ομάδας δαρουναβίρης/ριτοναβίρης να έχουν HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 96 σε σύγκριση με το 55,2% της ομάδας λοπιναβίρης/ριτοναβίρης [διαφορά: 5,2%, 95% CI (-2,8, 13,1)].

Η ODIN είναι μία τυχαιοποιημένη, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη Φάσης ΙΙΙ, η οποία συνέκρινε δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά ημερησίως με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία, των οποίων ο έλεγχος πριν την ένταξη για γονότυπους που εμφανίζουν αντοχή στη δαρουναβίρη δεν έδειξε να υπάρχουν RAMs για τη δαρουναβίρη (δηλαδή V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) και οι οποίοι είχαν HIV-1 RNA > 1.000 αντίγραφα/ml στον έλεγχο πριν την ένταξη στη μελέτη. Η ανάλυση της αποτελεσματικότητας βασίζεται στην 48 εβδομάδων θεραπεία (βλ. παρακάτω πίνακα). Και στα δύο σκέλη της μελέτης χρησιμοποιήθηκε βέλτιστη αγωγή υποβάθρου (OBR) με ≥ 2 NRTIs.

Πίνακας 7. Ανάλυση αποτελεσματικότας από τη μελέτη ODIN

α Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR β Με βάση την κανονική προσέγγιση της διαφοράς στην % απόκριση γ Κλάδοι A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, και CRF06_CPX δ Διαφορά των μέσων ε Καταλογισμός με βάση την Προώθηση της Τελευταίας Παρατήρησης (Last Observation Carried Forward)

77

Στις 48 εβδομάδες, η ιολογική ανταπόκριση, οριζόμενη ως το ποσοστό των ασθενών με επίπεδα HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml στο πλάσμα, με θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά ημερησίως αποδείχθηκε ότι δεν ήταν κατώτερη (στο προκαθορισμένο όριο μη κατωτερότητας 12%) σε σύγκριση με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως τόσο για τους πληθυσμούς ITT όσο και για τους πληθυσμούς OP.

Οι δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά ημερησίως σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με μία ή περισσότερες μεταλλάξεις που συνδέονται με αντοχή στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs) ή με HIV-1 RNA ≥ 100.000 αντίγραφα/ml ή με αριθμό CD4+ κυττάρων < 100 κύτταρα x 106/L (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4). Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με υποτύπους HIV-1 εκτός του B.

Οι POWER 1 και POWER 2 είναι τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν τη δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές ημερησίως) με μία ομάδα ελέγχου που λάμβανε σχήμα με PI(s) που είχε επιλέξει ο ερευνητής σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 οι οποίοι είχαν προγενέστερα αποτύχει σε περισσότερα από 1 σχήματα που περιείχαν PI. Και στις δύο μελέτες χρησιμοποιήθηκε μία OBR αποτελούμενη από τουλάχιστον 2 NRTIs με ή χωρίς ενφουβιρτίδη (ENF).

Ο παρακάτω πίνακας παρουσίαζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των αναλύσεων 48 εβδομάδων και 96 εβδομάδων από τις συγκεντρωτικές μελέτες POWER 1 και POWER 2.

Πίνακας 8. Συγκεντρωτικά δεδομένα των POWER 1 και POWER 2

α Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR β Καταλογισμός με βάση την Προώθηση της Τελευταίας Παρατήρησης γ 95% διαστήματα εμπιστοσύνης.

Οι αναλύσεις δεδομένων θεραπείας 96 εβδομάδων στις μελέτες POWER κατέδειξαν σταθερή αντιρετροϊκή αποτελεσματικότητα και ανοσολογικό πλεονέκτημα.

Από τους 59 ασθενείς που ανταποκρίθηκαν με πλήρη ιική καταστολή (< 50 αντίγραφα/ml) την εβδομάδα 48, 47 ασθενείς (80% αυτών που ανταποκρίθηκαν την εβδομάδα 48) εξακολούθησαν να παρουσιάζουν ανταπόκριση την εβδομάδα 96.

Αρχικός γονότυπος ή φαινότυπος και ιολογική έκβαση

Ο αρχικός γονότυπος και η FC της δαρουναβίρης (μετατόπιση ευαισθησίας σε σχέση με το πρότυπο) έδειξαν να αποτελούν προγνωστικό παράγοντα της ιολογικής έκβασης.

Πίνακας 9. Ποσοστό (%) των ασθενών με ανταπόκριση (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 24) στη δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές ημερησίως) ανάλογα με τον αρχικό γονότυποα, την FC της δαρουναβίρης κατά την έναρξη και τη χρήση ενφουβιρτίδης (ENF): Ανάλυση με βάση τους ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία στις μελέτες POWER και DUET.

78

α Αριθμός μεταλλάξεων από τη λίστα των μεταλλάξεων που σχετίζονται με μειωμένη ανταπόκριση σε δαρουναβίρη/ριτοναβίρη (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ή M, T74P, L76V, I84V ή L89V) β Πολλαπλάσια μεταβολή στην EC50 γ “Ασθενείς που δεν λαμβάνουν/που έχουν λάβει ξανά ENF” είναι ασθενείς που δεν είχαν λάβει ENF ή που έλαβαν ENF αλλά όχι για πρώτη φορά δ “Ασθενείς που δεν έχουν λάβει ξανά ENF” είναι ασθενείς που έλαβαν ENF για πρώτη φορά

Παιδιατρικοί ασθενείς Για τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών σε παιδιατρικούς ασθενείς που δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν ηλικίας 12 έως 17 ετών, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των Darunavir Krka 400 mg και 800 mg δισκία.

Παιδιατρικοί ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία ηλικίας 6 ετών έως < 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 20 kg

Η DELPHI είναι μία ανοικτού σχεδιασμού δοκιμή Φάσης ΙΙ που αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική, την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης σε 80 παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 με προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία ηλικίας 6 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 20 kg. Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.2 για συστάσεις δοσολογίες ανά σωματικό βάρος). Ως ιολογική ανταπόκριση ορίστηκε η μείωση του HIV-1 RNA ιικού φορτίου στο πλάσμα τουλάχιστον κατά 1,0 log10 έναντι της έναρξης της θεραπείας.

Στη μελέτη, σε ασθενείς που διέτρεχαν κίνδυνο διακοπής της θεραπείας λόγω δυσανεξίας στο πόσιμο διάλυμα ριτοναβίρης (π.χ. αποστροφή γεύσης) επιτράπηκε να μεταβούν στη μορφή του καψακίου. Από τους 44 ασθενείς που έλαβαν πόσιμο διάλυμα ριτοναβίρης, οι 27 μετέβησαν στη μορφή του καψακίου των 100 mg και υπερέβησαν τη δόση ριτοναβίρης που βασίζονταν στο σωματικό βάρος χωρίς μεταβολές στην παρατηρηθείσα ασφάλεια.

Πίνακας 10. Αποτελέσματα την εβδομάδα 48 στη μελέτη Delphi

α Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR. β Οι ασθενείς που δεν ολοκλήρωσαν τη θεραπεία δεν μπορούν να καταλογιστούν: ασθενείς που διέκοψαν πρόωρα καταλογίζονται με μεταβολή που αντιστοιχεί σε 0.

79

Σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR λογοκριμένων παρατηρήσεων χωρίς ιολογική αποτυχία, 24 (30,0%) ασθενείς παρουσίασαν ιολογική αποτυχία, από τους οποίους οι 17 (21,3%) ασθενείς υποτροπίασαν και οι 7 (8,8%) ασθενείς δεν ανταποκρίθηκαν.

Παιδιατρικοί ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία sε αντιρετροϊκή θεραπεία από την ηλικία των 3 έως < 6 ετών

Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η αποτελεσματικότητα των δαρουναβίρης/ριτοναβίρης δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες σε 21 παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 και προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία, ηλικίας 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους 10 kg έως < 20 kg αξιολογήθηκαν σε μία ανοικτού σχεδιασμού μελέτη Φάσης ΙΙ, την ARIEL. Οι ασθενείς έλαβαν δοσολογικό σχήμα βασιζόμενο στο σωματικό βάρος δύο φορές ημερησίως. Οι ασθενείς που ζύγιζαν 10 kg έως < 15 kg έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 25/3 mg/kg δύο φορές ημερησίως και οι ασθενείς που ζύγιζαν 15 kg έως < 20 kg έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 375/50 mg δύο φορές ημερησίως. Την εβδομάδα 48, η ιολογική ανταπόκριση, που ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών με επιβεβαιωμένο ιικό φορτίο στο πλάσμα < 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml, αξιολογήθηκε σε 16 παιδιατρικούς ασθενείς 15 kg έως < 20 kg και σε 5 παιδιατρικούς ασθενείς 10 kg έως < 15 kg που έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.2 για συστάσεις δοσολογίας με βάση το σωματικό βάρος).

Πίνακας 11. Αποτελέσματα την εβδομάδα 48 στη μελέτη Ariel

α Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR. β NC=F

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας για παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 15 kg και δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις για τη δοσολογία.

Κύηση και μετά τον τοκετό

Οι δαρουναβίρη/ριτοναβίρη (600/100 mg δύο φορές ημερησίως ή 800/100 mg μία φορά ημερησίως) σε συνδυασμό με αγωγή υποβάθρου αξιολογήθηκαν σε μια κλινική μελέτη 36 εγκύων γυναικών (18 σε κάθε σκέλος) κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου, και μετά τον τοκετό. Η ιολογική ανταπόκριση διατηρήθηκε σε όλη την περίοδο της μελέτης και στα δύο σκέλη. Καμία μετάδοση από τη μητέρα στο παιδί δεν συνέβη στα βρέφη που γεννήθηκαν από τα 31 άτομα που έμειναν σε αντιρετροϊκή θεραπεία μέχρι τον τοκετό. Δεν υπήρξαν νέα κλινικά σημαντικά ευρήματα για την ασφάλεια συγκριτικά με το γνωστό προφίλ ασφάλειας των δαρουναβίρης/ριτοναβίρης σε ενήλικες με λοίμωξη HIV-1 (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δαρουναβίρης, συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη, έχουν αξιολογηθεί σε υγιείς ενήλικες εθελοντές και σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1. Η έκθεση στη δαρουναβίρη ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 από ότι σε υγιή άτομα. Η αυξημένη έκθεση στη δαρουναβίρη σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 σε σύγκριση με τα υγιή άτομα μπορεί να εξηγηθεί από τις υψηλότερες συγκεντρώσεις α1-όξινης γλυκοπρωτεΐνης (AAG) σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1, με αποτέλεσμα μεγαλύτερη δέσμευση της δαρουναβίρης στην AAG στο πλάσμα και ως εκ τούτου, υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Η ριτοναβίρη αναστέλλει το CYP3A, και με αυτό τον τρόπο αυξάνονται σημαντικά οι συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα.

80

Απορρόφηση

Η δαρουναβίρη απορροφάται ταχέως μετά από στόματος χορήγηση. Η μέγιστη συγκέντρωση της δαρουναβίρης στο πλάσμα παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης επιτυγχάνεται γενικώς εντός 2,5-4,0 ωρών.

Η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα εφάπαξ δόσης δαρουναβίρης 600 mg χορηγούμενη ως μονοθεραπεία ήταν περίπου 37% και αυξήθηκε περίπου στο 82% με την παρουσία 100 mg ριτοναβίρης χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως. Η συνολική ενίσχυση της φαρμακοκινητικής δράσης από τη ριτοναβίρη ήταν σχεδόν μια 14-πλάσια αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη δαρουναβίρη όταν χορηγήθηκε από στόματος εφάπαξ δόση 600 mg δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.4).

Όταν χορηγείται χωρίς τροφή, η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της δαρουναβίρης παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης είναι κατά 30% μικρότερη σε σύγκριση με τη λήψη της με τροφή. Ως εκ τούτου, τα δισκία δαρουναβίρης πρέπει να λαμβάνονται μαζί με ριτοναβίρη και με τροφή. Το είδος της τροφής δεν επηρεάζει την έκθεση στη δαρουναβίρη.

Κατανομή

Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κατά περίπου 95% στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κυρίως στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη του πλάσματος.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής της δαρουναβίρης χορηγούμενη ως μονοθεραπεία ήταν 88,1 ± 59,0 l (Μέση τιμή ± SD) και αυξήθηκε σε 131 ± 49,9 l (Μέση τιμή ± SD) παρουσία ριτοναβίρης 100 mg δύο φορές ημερησίως.

Βιομετασχηματισμός

In vitro πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα (HLMs) δεικνύουν ότι η δαρουναβίρη υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό. Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται εκτεταμένα από τα ένζυμα CYP του ηπατικού συστήματος και σχεδόν αποκλειστικά από το ισοένζυμο CYP3Α4. Μία μελέτη της 14C-δαρουναβίρης σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι το μεγαλύτερο ποσοστό της ραδιενέργειας στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόση δαρουναβίρης με ριτοναβίρη 400/100 mg οφείλονταν στη μητρική δραστική ουσία. Έχουν ταυτοποιηθεί τουλάχιστον 3 οξειδωτικοί μεταβολίτες της δαρουναβίρης στον άνθρωπο. Όλοι επέδειξαν δραστηριότητα η οποία ήταν τουλάχιστον 10 φορές μικρότερη από τη δραστηριότητα της δαρουναβίρης κατά του αγρίου τύπου HIV.

Αποβολή

Μετά από δόση 400/100 mg 14C-δαρουναβίρης με ριτοναβίρη, περίπου το 79,5% και το 13,9% της χορηγηθείσας δόσης της 14C-δαρουναβίρης μπορεί να ανευρεθεί στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Αμετάβλητη δαρουναβίρη εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 41,2% και 7,7% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της δαρουναβίρης ήταν περίπου 15 ώρες όταν συνδυάστηκε με ριτοναβίρη. Η ενδοφλέβια κάθαρση της δαρουναβίρης (150 mg) χορηγούμενη ως μονοθεραπεία και παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης, ήταν 32,8 l/h και 5,9 l/h, αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη χορηγούμενες δύο φορές ημερησίως σε 74 παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία, ηλικίας 6 έως 17 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 20 kg, έδειξε ότι οι βασισμένες στο βάρος χορηγούμενες δόσεις δαρουναβίρη/ριτοναβίρης είχαν ως αποτέλεσμα έκθεση στη δαρουναβίρη συγκρίσιμη με αυτή των ενηλίκων που λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2).

81

Η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη χορηγούμενες δύο φορές ημερησίως σε 14 παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία, ηλικίας 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 15 kg έως < 20 kg, έδειξε ότι οι βασισμένες στο βάρος δοσολογίες είχαν ως αποτέλεσμα έκθεση στη δαρουναβίρη που ήταν συγκρίσιμη με αυτή που επετεύχθη σε ενήλικες που λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2).

Η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη χορηγούμενες μία φορά ημερησίως σε 12 παιδιατρικούς ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν, ηλικίας 12 έως < 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg, έδειξε ότι χορήγηση δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 800/100 mg μία φορά ημερησίως οδηγεί σε έκθεση στη δαρουναβίρη που ήταν συγκρίσιμη με αυτή που επετεύχθη σε ενήλικες που λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά ημερησίως. Ως εκ τούτου, η ίδια δοσολογία μία φορά ημερησίως μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε εφήβους με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία ηλικίας 12 έως < 18 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg χωρίς μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs)* και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA < 100.000 αντίγραφα/ml στο πλάσμα και αριθμό κυττάρων CD4+ ≥ 100 κύτταρα x 106/L (βλ. παράγραφο 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V και L89V

Η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη χορηγούμενες μία φορά ημερησίως σε 10 παιδιατρικούς ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία, ηλικίας 3 έως < 6 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 14 kg έως < 20 kg, έδειξε ότι οι βασιζόμενες στο βάρος δοσολογίες είχαν ως αποτέλεσμα έκθεση στη δαρουναβίρη που ήταν συγκρίσιμη με αυτή που επετεύχθη σε ενήλικες που λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2). Επιπρόσθετα, η φαρμακοκινητική μοντελοποίηση και η προσομοίωση των εκθέσεων στη δαρουναβίρη σε παιδιατρικούς ασθενείς όλων των ηλικιών από 3 έως < 18 ετών επιβεβαίωσαν τις εκθέσεις στη δαρουναβίρη όπως παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες και επέτρεψαν τον προσδιορισμό των βασιζόμενων στο βάρος δοσολογικών σχημάτων δαρουναβίρη/ριτοναβίρης μία φορά ημερησίως για παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 15 kg και είτε δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν είτε έχουν προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία χωρίς DRV-RAMs* και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA < 100.000 αντίγραφα/ml στο πλάσμα και αριθμό κυττάρων CD4 +≥ 100 κύτταρα x 106/L (βλ. παράγραφο 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V και L89V

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με λοίμωξη HIV έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν είχε σημαντική διαφορά στο ηλικιακό εύρος (18 έως 75 ετών) που αξιολογήθηκε σε ασθενείς με λοίμωξη HIV (n=12, ηλικία ≥ 65 ετών) (βλ. παράγραφο 4.4). Ωστόσο, ήταν διαθέσιμα μόνο περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών.

Φύλο

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ελαφρώς υψηλότερη έκθεση στη δαρουναβίρη (16,8%) σε γυναίκες με λοίμωξη HIV εν συγκρίσει με άνδρες. Αυτή η διαφορά δεν είναι κλινικά σημαντική.

Νεφρική δυσλειτουργία

Αποτελέσματα από μία μελέτη ισοζυγίου μάζας με 14C-δαρουναβίρη με ριτοναβίρη έδειξαν ότι περίπου το 7,7% της χορηγηθείσας δόσης της δαρουναβίρης απεκκρίνεται στα ούρα αμετάβλητο. Παρόλο που η δαρουναβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν επηρεάστηκε σημαντικά σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (CrCl μεταξύ 30-60 ml/min, n=20) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως από το ήπαρ. Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων με δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη (600/100 mg) δύο φορές ημερησίως,

82 καταδείχθηκε ότι οι συνολικές συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα ατόμων με ήπια (Κατηγορία A κατά Child-Pugh, n=8) και μετρίου βαθμού (Κατηγορία Β κατά Child-Pugh, n=8) ηπατική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμες με αυτές των υγιών ατόμων. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις της μη δεσμευμένης δαρουναβίρης ήταν περίπου κατά 55% (Κατηγορία A κατά Child-Pugh) και 100% (Κατηγορία Β κατά Child-Pugh) υψηλότερες, αντίστοιχα. Η κλινική σημασία αυτής της αύξησης δεν είναι γνωστή και κατά συνέπεια η δαρουναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν έχει μελετηθεί (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

Κύηση και μετά τον τοκετό

Η έκθεση στην ολική δαρουναβίρη και στη ριτοναβίρη μετά την πρόσληψη δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 600/100 mg δύο φορές ημερησίως και δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 800/100 mg μία φορά ημερησίως ως μέρος ενός αντιρετροϊκού σχήματος ήταν γενικά χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Ωστόσο, για τη μη δεσμευμένη (δηλαδή την ενεργή) δαρουναβίρη, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν λιγότερο μειωμένες κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό, λόγω αύξησης του μη δεσμευμένου κλάσματος της δαρουναβίρης κατά τη διάρκεια της κύησης συγκριτικά με μετά τον τοκετό.

Πίνακας 12. Φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της ολικής δαρουναβίρης μετά από χορήγηση δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 600/100 mg δύο φορές ημερησίως ως μέρος ενός αντιρετροϊκού σχήματος, κατά τη διάρκεια του δευτέρου τριμήνου της κύησης, του τρίτου τριμήνου της κύησης και μετά τον τοκετό

Φαρμακοκινητική της Δεύτερο τρίμηνο κύησης Τρίτο τρίμηνο κύησης Μετά τον τοκετό ολικής δαρουναβίρης (n=12)α (n=12) (6-12 εβδομάδες) (μέση τιμή ± SD) (n=12)

α n=11 για AUC12h

Πίνακας 13. Φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της ολικής δαρουναβίρης μετά από χορήγηση δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 800/100 mg μία φορά ημερησίως ως μέρος ενός αντιρετροϊκού σχήματος, κατά τη διάρκεια του δευτέρου τριμήνου της κύησης, του τρίτου τριμήνου της κύησης και μετά τον τοκετό

Σε γυναίκες που έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές ημερησίως κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, οι μέσες ενδο-ατομικές τιμές Cmax, AUC12h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 28%, 26% και 26% χαμηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, οι τιμές Cmax, AUC12h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 18%, 16% χαμηλότερες και κατά 2% υψηλότερη, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό.

Σε γυναίκες που έλαβαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά ημερησίως κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, οι μέσες ενδο-ατομικές τιμές Cmax, AUC24h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 33%, 31% και 30% χαμηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, οι τιμές Cmax, AUC24h και Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν κατά 29%, 32% και 50% χαμηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με μετά τον τοκετό.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

83

Τοξικολογικές μελέτες σε ζώα έχουν διεξαχθεί σε εκθέσεις έως και τα κλινικά επίπεδα έκθεσης με δαρουναβίρη χορηγούμενη ως μονοθεραπεία, σε ποντικούς, αρουραίους και σκύλους και σε συνδυασμό με ριτοναβίρη σε αρουραίους και σκύλους.

Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ποντικούς, αρουραίους και σκύλους, υπήρξαν μόνο περιορισμένες επιδράσεις της θεραπείας με δαρουναβίρη. Στα τρωκτικά, τα όργανα-στόχοι που ταυτοποιήθηκαν ήταν το αιμοποιητικό σύστημα, το σύστημα πήξης του αίματος, το ήπαρ και ο θυρεοειδής αδένας. Παρατηρήθηκε μία μεταβλητή αλλά περιορισμένη μείωση των παραμέτρων που σχετίζονται με τα ερυθροκύτταρα μαζί με αυξήσεις του ενεργοποιημένου χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης.

Παρατηρήθηκαν μεταβολές στο ήπαρ (υπερτροφία ηπατοκυττάρων, σχηματισμός κενοτοπίων, αυξημένα ηπατικά ένζυμα) και στο θυρεοειδή αδένα (θηλακιώδης υπερτροφία). Στον αρουραίο, ο συνδυασμός δαρουναβίρης με ριτοναβίρη οδήγησε σε μικρή αύξηση της επίδρασης στις παραμέτρους των ερυθροκυττάρων, στο ήπαρ και στο θυρεοειδή αδένα και σε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ίνωσης των νησιδίων του παγκρέατος (μόνο σε αρσενικούς αρουραίους) σε σύγκριση με τη θεραπεία δαρουναβίρης χορηγούμενη ως μονοθεραπεία. Στους σκύλους, δεν ταυτοποιήθηκαν σημαντικά τοξικολογικά ευρήματα ή όργανα-στόχοι έως και σε εκθέσεις ισοδύναμες με την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση.

Σε μία μελέτη η οποία διεξήχθη σε αρουραίους, ο αριθμός των ωχρών σωματίων και οι εμφυτεύσεις μειώθηκαν παρουσία τοξικότητας στη μητέρα. Αντιθέτως, δεν υπήρξαν επιδράσεις στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα με χορήγηση δαρουναβίρης έως και 1.000 mg/kg/ημέρα και επίπεδα έκθεσης χαμηλότερα (AUC - 0,5 φορές) από αυτά του ανθρώπου στην κλινικά συνιστώμενη δόση. Μέχρι τα ίδια επίπεδα δόσης, δεν παρατηρήθηκε τερατογένεση σε αρουραίους και κουνέλια με τη δαρουναβίρη όταν χορήγηθηκε ως μονοθεραπεία ούτε σε ποντικούς όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Τα επίπεδα έκθεσης ήταν χαμηλότερα από αυτά με τη συνιστώμενη κλινική δόση στον άνθρωπο. Κατά την αξιολόγηση της προ- και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους, η δαρουναβίρη με ή χωρίς ριτοναβίρη, προκάλεσε παροδική μείωση του σωματικού βάρους στους απογόνους πριν από τον απογαλακτισμό και υπήρξε μικρή καθυστέρηση στο άνοιγμα των οφθαλμών και ωτών. Η δαρουναβίρη σε συνδυασμό με τη ριτοναβίρη προκάλεσε μείωση του αριθμού των νεογνών που παρουσίασαν αντανακλαστική ανταπόκριση την ημέρα 15 της γαλουχίας και μειωμένη επιβίωση νεογνού κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να είναι δευτερεύουσες της έκθεσης του νεογνού στη δραστική ουσία μέσω του μητρικού γάλακτος και/ή της τοξικότητας στη μητέρα. Δεν επηρεάστηκαν οι λειτουργίες μετά τον απογαλακτισμό με τη χορήγηση δαρουναβίρης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Σε νεαρούς αρουραίους που έλαβαν δαρουναβίρη μέχρι τις ημέρες 23-26, παρατηρήθηκε αυξημένη θνησιμότητα, με σπασμούς σε ορισμένα ζώα. Η έκθεση στο πλάσμα, στο ήπαρ και στον εγκέφαλο ήταν σημαντικά υψηλότερη από ότι σε ενήλικες αρουραίους μετά από χορήγηση συγκρίσιμων δόσεων σε mg/kg μεταξύ των ηλικιών 5 και 11 ημερών. Μετά την ημέρα 23 της ζωής τους, η έκθεση ήταν συγκρίσιμη με αυτή των ενήλικων αρουραίων. Η αυξημένη έκθεση ήταν πιθανή τουλάχιστον εν μέρει εξαιτίας της μη ωρίμανσης των ενζύμων που μεταβολίζουν το φάρμακο σε νεαρά ζώα. Δεν παρατηρήθηκε θνησιμότητα που να σχετίζεται με τη θεραπεία σε νεαρούς αρουραίους που τους δόθηκε δόση δαρουναβίρης 1.000 mg/kg (εφάπαξ δόση) την ημέρα 26 της ζωής τους ή που τους δόθηκαν 500 mg/kg (επαναλαμβανόμενη δόση) από την ημέρα 23 έως την ημέρα 50 της ζωής τους, και οι εκθέσεις και το προφίλ τοξικότητας ήταν συγκρίσιμα με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες αρουραίους.

Λόγω αβεβαιότητας σχετικά με το ρυθμό ανάπτυξης του ανθρώπινου αιματοεγκεφαλικού φραγμού και των ηπατικών ενζύμων, η δαρουναβίρη με χαμηλή δόση ριτοναβίρης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 3 ετών.

H δαρουναβίρη αξιολογήθηκε για ενδεχόμενη καρκινογόνο δράση με από στόματος χορήγηση μέσω καθετήρα σε ποντικούς και αρουραίους για έως και 104 εβδομάδες. Ημερήσιες δόσεις των 150, 450 και 1.000 mg/kg χορηγήθηκαν σε ποντικούς και δόσεις των 50, 150 και 500 mg/kg χορηγήθηκαν σε αρουραίους. Παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στη συχνότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων και καρκινωμάτων στα αρσενικά και στα θηλυκά και των δύο ειδών.

84

Σημειώθηκαν αδενώματα θυλακοειδών κυττάρων θυρεοειδούς σε αρσενικούς αρουραίους. Η χορήγηση δαρουναβίρης σε ποντικούς ή αρουραίους δεν προκάλεσε στατιστικά σημαντική αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης οποιουδήποτε άλλου καλοήθους ή κακοήθους νεοπλάσματος. Οι ηπατοκυτταρικοί και θυρεοειδικοί όγκοι που παρατηρήθηκαν σε τρωκτικά θεωρούνται ότι έχουν περιορισμένη σχέση με τον άνθρωπο. Επαναλαμβανόμενη χορήγηση δαρουναβίρης σε αρουραίους προκάλεσε επαγωγή των ηπατικών μικροσωμιακών ενζύμων και αύξησε την αποβολή της θυρεοειδικής ορμόνης, τα οποία προδιαθέτουν τους αρουραίους, αλλά όχι τους ανθρώπους, για νεοπλάσματα θυρεοειδούς. Στις υψηλότερες δόσεις που δοκιμάστηκαν, οι συστηματικές εκθέσεις (βάσει της AUC) στη δαρουναβίρη ήταν μεγαλύτερες κατά 0,4 έως 0,7 φορές (ποντικούς) και κατά 0,7 έως 1 φορά (αρουραίους), σε σχέση με εκείνες που παρατηρούνται στους ανθρώπους στις συνιστώμενες θεραπευτικές δόσεις.

Μετά από 2 χρόνια χορήγησης δαρουναβίρης με εκθέσεις ίδιες ή χαμηλότερες εκείνης του ανθρώπου, παρατηρήθηκαν μεταβολές στους νεφρούς ποντικών (νέφρωση) και αρουραίων (χρόνια εξελισσόμενη νεφροπάθεια).

Η δαρουναβίρη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος ή γονοτοξική σε μία σειρά in vitro και in vivo δοκιμασιών περιλαμβανομένων της ανάστροφης μετάλλαξης βακτηριδίων (AMES), της χρωμοσωμικής εκτροπής με ανθρώπινα λεμφοκύτταρα και της in vivo μικροπυρηνικής δοκιμασίας σε ποντικούς.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Κροσποβιδόνη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Άνυδρο κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου Πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική, Άνυδρο κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου) Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Επικάλυψη λεπτού υμενίου:

Πολυβινυλαλκοόλη Πολυαιθυλενογλυκόλη Τιτανίου διοξείδιο (Ε171) Τάλκης (E553b) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε172)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

Διάρκεια ζωής μετά το πρώτο άνοιγμα: 3 μήνες.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε τη φιάλη καλά κλεισμένη για να προστατεύεται από την υγρασία.

85

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλη (HDPE) με σύστημα κλεισίματος ασφαλείας για παιδιά από PP με αφυγραντικό: - 30 δισκία: 1 φιάλη των 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, - 60 δισκία: 2 φιάλες των 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, - 90 δισκία: 3 φιάλες των 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, - 180 δισκία: 6 φιάλες των 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: EU/1/17/1249/005 60 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: EU/1/17/1249/006 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: EU/1/17/1249/007 180 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: EU/1/17/1249/008

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Ιανουαρίου 2018 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 9 Νοεμβρίου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu/.

86