Duvyzat

1. ONOMAΣIA TOY ΦAPMAKEYTIKOY ΠPOΪONTOΣ

Duvyzat 8,86 mg/ml πόσιμο εναιώρημα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml περιέχει 8,86 mg γκιβινοστάτη (ως υδροχλωρική μονοϋδρική).

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση: Κάθε ml περιέχει 4,4 mg βενζοϊκού νατρίου (E211). Κάθε ml περιέχει 400 mg σορβιτόλης (E420).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ MOPΦΗ

Πόσιμο εναιώρημα. Λευκό έως υπόλευκο ή ελαφρώς ροζ, ομοιογενές εναιώρημα όταν αναμειγνύεται.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Duvyzat ενδείκνυται για τη θεραπεία της μυϊκής δυστροφίας Duchenne (DMD) σε περιπατητικούς ασθενείς, ηλικίας 6 ετών και άνω, και με ταυτόχρονη θεραπεία κορτικοστεροειδών.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη της θεραπείας με γκιβινοστάτη θα πρέπει να πραγματοποιείται από ιατρό με εμπειρία στη διαχείριση της μυϊκής δυστροφίας Duchenne.

Δοσολογία

Πριν από την έναρξη της γκιβινοστάτης θα πρέπει να λαμβάνεται και να αξιολογείται ο αρχικός αριθμός αιμοπεταλίων αναφοράς και τα τριγλυκερίδια. Δεν πρέπει να πραγματοποιείται έναρξη της θεραπείας με γκιβινοστάτη σε ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο από 150 x 109/l. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων και τα τριγλυκερίδια θα πρέπει να παρακολουθούνται όπως συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας για να καθοριστεί εάν απαιτούνται τροποποιήσεις της δοσολογίας (βλ. παράγραφο 4.4 και οδηγίες προσαρμογής της δόσης παρακάτω).

Επιπλέον, σε ασθενείς με υποκείμενη καρδιακή νόσο ή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα που προκαλούν παράταση του διαστήματος QT, θα πρέπει να διεξάγεται ΗΚΓ κατά την έναρξη της θεραπείας με γκιβινοστάτη, κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης και όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Η συνιστώμενη δόση της γκιβινοστάτης βασίζεται στο σωματικό βάρος και θα πρέπει να χορηγείται από στόματος δύο φορές την ημέρα (βλ. Πίνακα 1).

Πίνακας 1 – Συνιστώμενη δοσολογία

Βάρος(α) Δοσολογία Όγκος πόσιμου εναιωρήματος

15 kg έως λιγότερο από 22,2 mg δύο φορές 2,5 ml δύο φορές 20 kg ημερησίως ημερησίως 20 kg έως λιγότερο από 31 mg δύο φορές 3,5 ml δύο φορές 40 kg ημερησίως ημερησίως 40 kg έως λιγότερο από 44,3 mg δύο φορές 5 ml δύο φορές ημερησίως 60 kg ημερησίως 60 kg ή περισσότερο 53,2 mg δύο φορές 6 ml δύο φορές ημερησίως ημερησίως

(α) Με βάση το πραγματικό σωματικό βάρος

Η απόφαση για τη συνέχιση της θεραπείας σε ασθενείς που καθίστανται μη περιπατητικοί πρέπει να λαμβάνεται κατά τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού με βάση τη συνολική αξιολόγηση οφέλους και κινδύνου.

Προσαρμογή της δόσης για θρομβοπενία, διάρροια ή υπερτριγλυκεριδαιμία

Θα πρέπει να εφαρμόζεται μείωση της δόσης (βλ. Πίνακα 2) για ασθενείς με:

• Αριθμό αιμοπεταλίων < 150 x 109/l που επαληθεύτηκε με δύο αξιολογήσεις με διαφορά μίας εβδομάδας, ή
• Μέτρια ή σοβαρή διάρροια (περισσότερες από 4 κενώσεις την ημέρα), ή
• Τριγλυκερίδια νηστείας > 300 mg/dl που επαληθεύτηκαν με δύο αξιολογήσεις με διαφορά μίας εβδομάδας.

Με βάση τη βαρύτητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας πριν από την τροποποίηση της δοσολογίας.

Πίνακας 2 – Τροποποιήσεις της δοσολογίας για ανεπιθύμητες ενέργειες

(α) Με βάση το πραγματικό σωματικό βάρος

(β) Εάν οι ανεπιθύμητες ενέργειες επιμένουν μετά την πρώτη τροποποίηση της δοσολογίας, προχωρήστε σε δεύτερη τροποποίηση της δοσολογίας.

(γ) Εάν οι ανεπιθύμητες ενέργειες επιμένουν μετά τη δεύτερη τροποποίηση της δοσολογίας, το Duvyzat θα πρέπει να διακοπεί.

Οι ασθενείς δεν πρέπει να λαμβάνουν διπλή ή επιπλέον δόση εάν παραλειφθεί μια δόση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Duvyzat σε παιδιά ηλικίας έως 6 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Για από στόματος χρήση. Πριν από τη χρήση του, το εναιώρημα πρέπει να ανακινείται για τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα περιστρέφοντας τη φιάλη κατά 180° τουλάχιστον 40 φορές και η ομοιογένεια του εναιωρήματος πρέπει να επαληθεύεται οπτικά. Η εσφαλμένη ανακίνηση μπορεί να οδηγήσει σε υπερδοσολογία ή σε υποδοσολογία. Το Duvyzat πρέπει να λαμβάνεται ως έχει (δηλ. να μην αραιώνεται σε ή με νερό ή άλλα υγρά). Το εναιώρημα θα πρέπει να χορηγείται χρησιμοποιώντας την παρεχόμενη διαβαθμισμένη σύριγγα για χορήγηση από του στόματος για τη μέτρηση του κατάλληλου όγκου εναιωρήματος που αντιστοιχεί στη συνταγογραφούμενη δόση για τον ασθενή. Το Duvyzat θα πρέπει να χορηγείται με την κατανάλωση τροφής για τον μετριασμό της πικρής γεύσης της γκιβινοστάτης.

Χορήγηση του πόσιμου εναιωρήματος Duvyzat μέσω σωλήνα εντερικής σίτισης

Το πόσιμο εναιώρημα Duvyzat μπορεί να χορηγείται μέσω ενός σωλήνα εντερικής σίτισης.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αιματολογικές επιδράσεις

Η γκιβινοστάτη σχετίζεται με δοσοεξαρτώμενη θρομβοπενία και άλλα σημεία μυελοκαταστολής, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης αιμοσφαιρίνης και της ουδετεροπενίας. Η επίδραση είναι πιο εμφανής στον αριθμό των αιμοπεταλίων (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να πραγματοποιείται γενική εξέταση αίματος πριν από την έναρξη της θεραπείας με γκιβινοστάτη. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με γκιβινοστάτη, δηλ. κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 2 μήνες της θεραπείας, στον μήνα 3 και στη συνέχεια κάθε 3 μήνες.

Σε περίπτωση εμμένουσας θρομβοπενίας, η δόση της γκιβινοστάτης θα πρέπει να προσαρμόζεται. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν οι ανωμαλίες εξακολουθούν να επιμένουν (βλ. παράγραφο 4.2). Σε ασθενείς με αύξηση της δόσης λόγω αύξησης του σωματικού βάρους, ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται στενά κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 2 μήνες μετά την αύξηση της δόσης.

Αυξημένα τριγλυκερίδια

Η γκιβινοστάτη σχετίζεται με αυξημένα τριγλυκερίδια ορού. Τα επίπεδα τριγλυκεριδίων θα πρέπει να μετρώνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με γκιβινοστάτη. Τα τριγλυκερίδια θα πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον τον τρίτο μήνα, τον έκτο μήνα και στη συνέχεια κάθε 6 μήνες. Σε ασθενείς με DMD με εμμένουσα αύξηση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων σε κατάσταση νηστείας (> 300 mg/dl), η δόση της γκιβινοστάτης θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως υποδεικνύεται στην παράγραφο 4.2. Η θεραπεία με γκιβινοστάτη θα πρέπει να διακόπτεται εάν τα τριγλυκερίδια παραμένουν αυξημένα παρά την κατάλληλη διαιτητική παρέμβαση και την προσαρμογή της δοσολογίας (βλ. παράγραφο 4.2).

Γαστρεντερικές διαταραχές

Η διάρροια και ο έμετος ήταν πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου σε κλινικές δοκιμές με γκιβινοστάτη στη DMD (βλ. παράγραφο 4.8). Η διάρροια και ο έμετος εμφανίζονται συνήθως εντός των πρώτων εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας με γκιβινοστάτη. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με γκιβινοστάτη, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης αντιεμετικών ή αντιδιαρροϊκών φαρμάκων. Θα πρέπει να πραγματοποιείται υποκατάσταση υγρών και ηλεκτρολυτών όπως απαιτείται για την πρόληψη της αφυδάτωσης. Η δόση της γκιβινοστάτης θα πρέπει να προσαρμόζεται σε περίπτωση μέτριας ή σοβαρής διάρροιας (περισσότερες από 4 κενώσεις την ημέρα) (βλ. παράγραφο 4.2). Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν οι ανωμαλίες εξακολουθούν να επιμένουν (βλ. παράγραφο 4.2).

Παράταση του διαστήματος QTc

Η γκιβινοστάτη μπορεί να προκαλέσει παράταση του διαστήματος QTc σε δόσεις 5 φορές υψηλότερες από τη συνιστώμενη δόση. Η γκιβινοστάτη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για κοιλιακές αρρυθμίες (συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου), σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου QT, στεφανιαία νόσο ή διαταραχές ηλεκτρολυτών και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του QT. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να λαμβάνονται ΗΚΓ κατά την έναρξη της θεραπείας με Duvyzat, κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης και όπως ενδείκνυται κλινικά. Σε ασθενείς με υποκαλιαιμία αυτό θα πρέπει να διορθωθεί πριν από την έναρξη της χορήγησης γκιβινοστάτης και να παρακολουθείται σε περίπτωση αφυδάτωσης λόγω διάρροιας. Το Duvyzat θα πρέπει να αναστέλλεται εάν το διάστημα QTc είναι > 500 ms ή η μεταβολή από την αρχική τιμή είναι > 60 ms.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Οι ασθενείς με κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη (HFI) δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 400 mg σορβιτόλης σε κάθε ml που ισοδυναμεί με 40 mg/kg. Η αθροιστική επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης προϊόντων που περιέχουν σορβιτόλη (ή φρουκτόζη) και η με την διατροφή λήψη σορβιτόλης (ή φρουκτόζης) πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.

Η ποσότητα της σορβιτόλης στα από στόματος φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα άλλων από στόματος φαρμακευτικών προϊόντων, που χορηγούνται ταυτόχρονα.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 4,4 mg βενζοϊκού νατρίου σε κάθε ml που ισοδυναμεί με 0,44 mg/kg. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Συνιστάται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του Duvyzat με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT με γνωστό ή πιθανό κίνδυνο για κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes), π.χ. αναισθητικά (π.χ. σεβοφλουράνιο, προποφόλη), αντιαρρυθμικά τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη), αντιεμετικά (ονδανσετρόνη), αντιβιοτικά (φλουκοναζόλη, αζιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, σιπροφλοξασίνη), αντιψυχωσικά (αριπιπραζόλη, ρισπεριδόνη) και αντιισταμινικά (π.χ. φαμοτιδίνη). Ο κατάλογος αυτός είναι ενδεικτικός και όχι εξαντλητικός.

Η επίδραση της ταυτόχρονης χρήσης του Duvyzat με αντιθρομβωτικά φάρμακα στον αριθμό των αιμοπεταλίων είναι άγνωστη.

Το Duvyzat πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν τις τιμές των τριγλυκεριδίων, καθώς μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος υπερτριγλυκεριδαιμίας.

Επίδραση της γκιβινοστάτης στην φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Μια ασθενής αναστολή του CYP3A4, κυρίως στο έντερο διαπιστώθηκε σε μια μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης (DDI) σε ανθρώπους. Απαιτείται προσοχή όταν η γκιβινοστάτη συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A4 και έχουν στενό θεραπευτικό περιθώριο.

Η δυνατότητα αναστολής της εντερικής πρωτεΐνης μεταφορέα P-gp δεν μπορεί να αποκλειστεί. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αποτελούν υπόστρωμα του μεταφορέα P-gp και έχουν στενό θεραπευτικό περιθώριο θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή με την γκιβινοστάτη.

Μια ασθενής αναστολή του μεταφορέα νεφρικής πρόσληψης OCT2 παρατηρήθηκε in vitro και σε κλινικές δοκιμές με την γκιβινοστάτη μέσω μετρήσεων της κρεατινίνης. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αποτελούν υπόστρωμα του μεταφορέα OCT2 και έχουν στενό θεραπευτικό περιθώριο θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή με την γκιβινοστάτη.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της γκιβινοστάτης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση της γκιβινοστάτης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η γκιβινοστάτη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η γκιβινοστάτη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα για τον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση της της γκιβινοστάτης στη γονιμότητα. Η γκιβινοστάτη έδειξε ανεπιθύμητες ενέργειες στους επικουρικούς αδένες σε αρσενικούς αρουραίους, ωστόσο, η γονιμότητα των ζώων δεν επηρεάστηκε (βλ. παράγραφο 5.3). Η σχετικότητα για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η γκιβινοστάτη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Μπορεί να εμφανιστεί ζάλη και κόπωση μετά τη χορήγηση γκιβινοστάτης (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη προφίλ ασφάλειας

Το προφίλ ασφάλειας του Duvyzat βασίζεται σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 διάρκειας 18 μηνών σε συνολικά 179 περιπατητικούς ασθενείς με DMD ηλικίας 6 ετών και άνω που λάμβαναν ταυτόχρονα θεραπεία με στεροειδή, εκ των οποίων 118 λάμβαναν γκιβινοστάτη έως 62 mg δύο φορές την ημέρα και 61 λάμβαναν εικονικό φάρμακο (μελέτη EPIDYS).

Τα πιο συχνά συμβάντα που εμφανίστηκαν στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (με βάση συγκεντρωτικούς όρους, κατά περίπτωση) ήταν διάρροια (38,1%), κοιλιακό άλγος (33,9%), θρομβοπενία (32,2%), έμετος (28,8%) και υπερτριγλυκεριδαιμία (22,9%).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα κατά MedDRA (βλ. Πίνακα 3). Ο πίνακας περιέχει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γκιβινοστάτη με συχνότητα μεγαλύτερη από 2% σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στη μελέτη EPIDYS.

Η κατηγορία συχνότητας εμφάνισης ορίζεται βάσει της παρακάτω συνθήκης: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1,000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10,000 έως <1/1,000), πολύ σπάνιες (<1/10,000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 3 – Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γκιβινοστάτη με συχνότητα μεγαλύτερη από 2% σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη EPIDYS

(α) Η θρομβοπενία περιλαμβάνει μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων και θρομβοπενία.

(β) Η υπερτριγλυκεριδαιμία περιλαμβάνει την υπερτριγλυκεριδαιμία και τα αυξημένα τριγλυκερίδια στο αίμα.

(γ) Η διάρροια περιλαμβάνει τη διάρροια και τα μαλακά κόπρανα.

(δ) Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει το κοιλιακό άλγος και άλγος της άνω κοιλιακής χώρας.

(ε) Η αυξημένη θυρεοειδοτρόπος ορμόνη αίματος περιλαμβάνει μη φυσιολογική εξέταση της θυρεοειδικής λειτουργίας και αυξημένη θυρεοειδοτρόπο ορμόνη αίματος.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αιματολογικές μεταβολές

Η γκιβινοστάτη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον αριθμό των αιμοπεταλίων με τη μεγαλύτερη μείωση να παρατηρείται μετά από περίπου 88 ημέρες ενώ ο αριθμός των αιμοπεταλίων παρέμεινε χαμηλός καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Δεν υπήρξαν σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια που να σχετίζονται με θρομβοπενία. Μετά τη μείωση της δόσης της γκιβινοστάτης, τα αιμοπετάλια επανέρχονται στις φυσιολογικές τιμές σε περίπου 3-4 εβδομάδες. Θρομβοπενία εμφανίστηκε στο 32,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Duvyzat και σε κανέναν ασθενή που έλαβε εικονικό φάρμακο. Το 86,8% αυτών των αντιδράσεων αναφέρθηκαν ως ήπιας μορφής και το 13,2% ως μέτριας μορφής. Ο χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της δόσης της γκιβινοστάτης στο 28% των ασθενών. Οι ασθενείς με αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο αποκλείστηκαν από τις μελέτες. Μειωμένη αιμοσφαιρίνη και μειωμένα ουδετερόφιλα παρατηρήθηκαν επίσης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γκιβινοστάτη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Μεταβολές των τριγλυκεριδίων

Η γκιβινοστάτη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων, με τη μεγαλύτερη αύξηση να παρατηρείται μετά από περίπου 221 ημέρες. Μετά τη διακοπής της δόσης της γκιβινοστάτης, τα αιμοπετάλια επανέρχονται στις φυσιολογικές τιμές σε περίπου 90 ημέρες. Τα υψηλά τριγλυκερίδια (δηλ. επίπεδα > 300 mg/dl) είχαν ως αποτέλεσμα διακοπή και οδήγησαν σε τροποποίηση της δοσολογίας στο 2% και 8%, αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Duvyzat. Υπερτριγλυκεριδαιμία εμφανίστηκε στο 22,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Duvyzat. Το 70,4% αυτών των συμβάντων αναφέρθηκαν ως ήπιας μορφής, το 25,9% ως μέτριας μορφής και μία περίπτωση (3,7%) ως βαριάς μορφής.

Γαστρεντερικές διαταραχές

Γαστρεντερικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων της διάρροιας, του εμέτου και του κοιλιακού άλγους, εμφανίστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γκιβινοστάτη. Διάρροια αναφέρθηκε στο 38% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Duvyzat (με αναφορά 1 περιστατικού βαριάς μορφής) σε σύγκριση με το 18% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η διάρροια παρουσιαζόταν συνήθως εντός των πρώτων εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας με Duvyzat. Έμετος παρουσιάστηκε στο 29% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Duvyzat (με αναφορά 2 περιστατικών βαριάς μορφής) σε σύγκριση με το 13% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. O έμετος παρουσιαζόταν συνήθως εντός των 2 μηνών θεραπείας. Κοιλιακό άλγος παρουσιάστηκε στο 34% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Duvyzat σε σύγκριση με το 23% των ασθενών που έλαβε εικονικό φάρμακο. Ένα περιστατικό κοιλιακού άλγους ήταν σοβαρό.

Περιγραφή άλλων εργαστηριακών ανωμαλιών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του υποθυρεοειδισμού ή/και της αυξημένης θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) παρουσιάστηκαν στο 5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Duvyzat σε σύγκριση με το 2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, παρατηρήθηκαν συμβάντα υποθυρεοειδισμού (συχνά) σε μακροχρόνια θεραπεία. Τα επίπεδα της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης στο αίμα ήταν γενικά έως 2 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο χωρίς ή με μικρές αλλαγές στις θυρεοειδικές ορμόνες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση πιθανολογούμενης υπερδοσολογίας, θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική ιατρική φροντίδα, συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής παρακολούθησης.

5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ IΔIOTHTEΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα για διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, κωδικός ATC: M09AX14.

Μηχανισμός δράσης

Η γκιβινοστάτη είναι ένας αναστολέας της αποακετυλάσης ιστονών (HDAC) τάξης Ι και ΙΙ που ρυθμίζει την ανεξέλεγκτη δραστηριότητα της HDAC στους δυστροφικούς μύες, η οποία συμβάλλει στην παθολογία της μυϊκής δυστροφίας Duchenne (DMD). Η αναστολή της HDAC μέσω της γκιβινοστάτης έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη βλάβη των μυϊκών ινών, τη χρόνια μυϊκή φλεγμονή, την ίνωση, την εναπόθεση λίπους και προάγει τη μιτοχονδριακή βιογένεση. Ο μηχανισμός δράσης της γκιβινοστάτης είναι ανεξάρτητος από την υποκείμενη μετάλλαξη του γονιδίου της δυστροφίνης που προκαλεί τη νόσο.

Κλάσμα του μυϊκού λίπους όπως αξιολογείται με φασματοσκοπία MR

Το ποσοστό του κλάσματος λίπους που υπάρχει στους έξω πλατείς μύες (VLM) του μηρού μετρήθηκε στη μελέτη EPIDYS χρησιμοποιώντας φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού. Για τους ασθενείς με αρχικό κλάσμα λίπους των VLM στο εύρος > 5% έως ≤ 30%, η μέση αύξηση του κλάσματος λίπους των VLM με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων στους 18 μήνες ήταν 7,63% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Duvyzat σε σύγκριση με αύξηση 10,56% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Duvyzat σε ασθενείς με DMD αξιολογήθηκαν στη μελέτη EPIDYS. Η EPIDYS ήταν μια τυχαιοποιημένη (2:1), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 διάρκειας 18 μηνών σε 179 περιπατητικούς ασθενείς με DMD ηλικίας 6 ετών και άνω. Η γκιβινοστάτη ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκαν επιπλέον μιας σταθερής δόσης κορτικοστεροειδών καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Οι ασθενείς στρατολογήθηκαν σε 2 ομάδες:

• Ομάδα Α (120 ασθενείς): συμμετέχοντες με αρχικό κλάσμα λίπους των VLM στο εύρος > 5% και ≤ 30%, όπως αξιολογήθηκε με MRS.
• Ομάδα Β (59 ασθενείς): συμμετέχοντες με αρχικό κλάσμα λίπους των VLM εκτός του παραπάνω εύρους (τα άλλα κριτήρια ήταν τα ίδια).

Εφαρμόστηκε ένα δοσολογικό σχήμα ανάλογα με το βάρος. Η δόση έναρξης ήταν αρχικά 17,7 - 62 mg γκιβινοστάτη χορηγούμενη από στόματος δύο φορές την ημέρα, με μειωμένη δόση των 11,8 - 41,4 mg δύο φορές την ημέρα. Το πρωτόκολλο στη συνέχεια τροποποιήθηκε με μείωση της δόσης έναρξης για τους νέους συμμετέχοντες στα 11,8 - 41,4 mg δύο φορές την ημέρα, επιτρέποντας μια περαιτέρω μείωση της δόσης κατά στα 9,4 - 33,1 mg δύο φορές την ημέρα. Το κύριο καταληκτικό σημείο στην Ομάδα Α (προκαθορισμένος πληθυσμός κύριας ανάλυσης) ήταν η μεταβολή στον χρόνο για να ολοκληρωθεί η δοκιμασία ανάβασης 4 σκαλοπατιών (4SC) στους 18 μήνες.

Το κύριο καταληκτικό σημείο επετεύχθη και η γκιβινοστάτη μείωσε σημαντικά (p=0,035) την επιδείνωση στη δοκιμασία 4SC σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο με βάση την προκαθορισμένη ανάλυση της λογαριθμικής κλίμακας (Πίνακας 4). Όταν τα αποτελέσματα αναλύθηκαν σε μη λογαριθμική κλίμακα, η μέση τιμή της δοκιμασίας 4SC αυξήθηκε κατά 1,25 δευτερόλεπτα στην ομάδα της γκιβινοστάτης έναντι 3,03 δευτερολέπτων στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (βλ. Πίνακα 4). Επομένως, η επίδραση της θεραπείας (μεταβολή από την αρχική τιμή με γκιβινοστάτη μείον μεταβολή από την αρχική τιμή με εικονικό φάρμακο) ήταν -1,78 δευτερόλεπτα (p=0,037).

Πίνακας 4 - Μελέτη EPIDYS: Χρόνος (δευτερόλεπτα) για τη δοκιμασία 4SC, Μεταβολή σε σχέση με την αρχική τιμή στους 18 μήνες (Ομάδα Α)

* Πραγματοποιήθηκε ανάλυση λογαριθμικής κλίμακας, καθώς τα δεδομένα δεν ήταν κανονικά κατανεμημένα. § Η γκιβινοστάτη ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκαν επιπλέον μιας σταθερής δόσης κορτικοστεροειδών καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Σημείωση: Οι μέσες τιμές LS, τα CI και οι τιμές p λαμβάνονται από ένα μοντέλο ανάλυσης συνδιακύμανσης (ANCOVA) για τη μεταβολή σε σχέση με την αρχική τιμή στη δοκιμασία 4SC τον Μήνα 18. Η μέση μεταβολή GLS από την αρχική τιμή θα πρέπει να ερμηνεύεται ως μεταβολή ποσοστού (EOS/αρχική τιμή).

Το Σχήμα 1 περιγράφει τον παρατηρούμενο μέσο χρόνο στη δοκιμασία 4SC κατά τη διάρκεια των 72 εβδομάδων θεραπείας στις δύο ομάδες.

Σχήμα 1 – Μελέτη 48: Παρατηρούμενη μέση μεταβολή σε δευτερόλεπτα στη δοκιμασία 4SC ανά θεραπεία με την πάροδο του χρόνου (Ομάδα Α)

§ Η γκιβινοστάτη ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκαν επιπλέον μιας σταθερής δόσης κορτικοστεροειδών καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης.

Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στην Ομάδα Α ήταν η μεταβολή στη σωματική λειτουργία από την αξιολόγηση αναφοράς έως τους 18 μήνες σύμφωνα με την αξιολόγηση της Κλίμακας North Star για την αξιολόγηση της ικανότητας μετακίνησης (NSAA), του χρόνου ανύψωσης από το δάπεδο (TTR), της απόσταση που διανύθηκε σε 6 λεπτά (6MWT), της μυϊκής δύναμης όπως εκτιμάται από την έκταση του γόνατος και την κάμψη του αγκώνα μετρούμενες με μυομετρία χειρός (HHM) και του κλάσματος λίπους στους έξω πλατείς μύες όπως εκτιμάται με την τεχνική της φασματοσκοπίας μαγνητικού συντονισμού (MRS). Γενικά, από τα αποτελέσματα των κύριων δευτερευόντων καταληκτικών σημείων που αξιολογούν τη λειτουργία, τη δύναμη και τη μορφολογία των μυών δεν επιτεύχθηκε επίσημη στατιστική σημαντικότητα με βάση την προκαθορισμένη ανάλυση Hochberg, ωστόσο όλα τα αποτελέσματα ήταν υπέρ της γκιβινοστάτης (Σχήμα 2).

Σχήμα 2 - Μελέτη EPIDYS: Πρωτεύοντα και βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της γκιβινοστάτης έναντι του εικονικού φαρμάκου (Ομάδα Α)§

§ Η γκιβινοστάτη ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκαν επιπλέον μιας σταθερής δόσης κορτικοστεροειδών καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης.

Η μακροχρόνια ασφάλεια, ανεκτικότητα και αποτελεσματικότητα της γκιβινοστάτης αξιολογούνται σε μια εν εξελίξει προοπτική ανοικτής επισήμανσης μελέτη μακροχρόνιας επέκτασης (OLE) που ονομάζεται STUDY 51. Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη δοκιμή φάσης 2 με γκιβινοστάτη (STUDY 43) και οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τις δοκιμές φάσης 3 με γκιβινοστάτη (EPIDYS) εντάχθηκαν στη STUDY 51. Επιπλέον, 30 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με γκιβινοστάτη εντάχθηκαν στην κοόρτη OLE. Συνολικά, εντάχθηκαν 207 άνδρες ασθενείς που έλαβαν γκιβινοστάτη με δοσολογικό σχήμα βασισμένο στο βάρος, το οποίο κυμάνθηκε από 9,4 mg δύο φορές ημερησίως έως 62 mg δύο φορές ημερησίως. Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν σταθερή δόση κορτικοστεροειδών πριν από την ένταξή τους και συνέχισαν τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης.

Η σχέση οφέλους/κινδύνου της γκιβινοστάτης απουσία ταυτόχρονης θεραπείας με κορτικοστεροειδή σε ασθενείς με DMD δεν έχει προσδιοριστεί.

Η σχέση οφέλους/κινδύνου της γκιβινοστάτης σε μη περιπατητικούς ασθενείς δεν έχει προσδιοριστεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Duvyzat σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην DMD.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η γκιβινοστάτη απορροφάται καλά μετά την από στόματος χορήγηση. Οι μέσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνονται αναλογικά προς τη δόση και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 2-3 ώρες μετά τη χορήγηση. Ένα τυπικό γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά οδήγησε σε κάποια αύξηση της έκθεσης (περίπου 30% αύξηση της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα [AUC] και περίπου 20% αύξηση της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα [Cmax]) και σε καθυστέρηση του χρόνου έως τη μέγιστη συγκέντρωση (Tmax) από 2 σε 3 ώρες. Οι συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 5 έως 7 ημερών μετά από τη χορήγηση της δόσης μία φορά την ημέρα και δύο φορές την ημέρα. Παρατηρήθηκε μέτρια συσσώρευση μικρότερη από το διπλάσιο μετά από χορήγηση δύο φορές ημερησίως. Μια φαρμακοκινητική ανάλυση με βάση τη φυσιολογία, συμπεριλαμβανομένων δεδομένων από υγιείς εθελοντές, προέβλεψε μια από στόματος βιοδιαθεσιμότητα σε ανθρώπους ≥ 50% μετά από εφάπαξ από στόματος χορήγηση στο δοσολογικό εύρος από 44,3 έως 177,2 mg.

Κατανομή Η γκιβινοστάτη δεσμεύεται κατά περίπου 96% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και κατανέμεται ελαφρώς στα ερυθρά αιμοσφαίρια (αναλογία αίματος προς πλάσμα = 1,3).

Βιομετασχηματισμός In vitro μελέτες με ανθρώπινα ενζυμικά παρασκευάσματα σε συνδυασμό με in vitro και in vivo μελέτες του μεταβολισμού ζώων έδειξαν ότι η γκιβινοστάτη μεταβολίζεται εκτενώς σχηματίζοντας διάφορους μεταβολίτες. Το CYP450 και τα UGT δεν εμπλέκονται στις κύριες μεταβολικές αντιδράσεις. Τα ένζυμα που σχηματίζουν τους κύριους μεταβολίτες έχουν αναγνωριστεί μόνο εν μέρει. Τέσσερις κύριοι μεταβολίτες, οι οποίοι είναι ανενεργοί, έχουν χαρακτηριστεί σε ανθρώπους και είδη ζώων, αν και με διαφορές στις ποσοτικές μετρήσεις.

Αποβολή Στο πλάσμα, η γκιβινοστάτη εμφανίζει ένα προφίλ διφασικής αποβολής με μέση φαινομενική τελική φάση αποβολής (χρόνος ημιζωής) περίπου 6 ώρες. Η αποβολή της γκιβινοστάτης είναι πιθανό να εξαρτάται από τον μεταβολισμό και κατόπιν από τη νεφρική και χολική απέκκριση. Η απέκκριση της γκιβινοστάτης στα ούρα και οι κύριοι μεταβολίτες της σε ανθρώπους έχουν αξιολογηθεί σε υγιείς εθελοντές μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες δόσεις γκιβινοστάτης. Το ποσοστό της αμετάβλητης γκιβινοστάτης που ανακτήθηκε στα ούρα ήταν πολύ χαμηλό μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση δύο φορές την ημέρα (< 3% της δόσης).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η φαρμακοκινητική της γκιβινοστάτης είναι γραμμική, καθώς η AUC∞ που λαμβάνεται μετά από εφάπαξ χορήγηση είναι συγκρίσιμη με εκείνη που λαμβάνεται μετά επαναλαμβανόμενη χορήγηση εφάπαξ ημερησίως, με πιθανή ελάχιστη φαινομενική συσσώρευση της δραστικής ουσίας με την πάροδο του χρόνου (το εύρος αναλογιών συσσώρευσης που βρέθηκαν ήταν 1,0 - 1,7). Η γραμμικότητα ελέγχθηκε μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσεων από 44,3 έως 354,4 mg και πολλαπλή χορήγηση δόσεων από 44,3 έως 177,2 mg.

Βάρος Με βάση τις πληθυσμιακές ΦΚ αναλύσεις, το βάρος είχε ως αποτέλεσμα να επηρεαστεί σημαντικά η κάθαρση της γκιβινοστάτης. Το αποτέλεσμα δεν είναι γραμμικό, δηλ. το αποτέλεσμα είναι μεγαλύτερο σε μικρότερα βάρη και μικρότερο σε βάρη 30 kg και άνω. Επομένως, συνιστάται μια δόση βασισμένη στο βάρος.

Χαρακτηριστικά σε συγκεκριμένες ομάδες Οι πληθυσμιακές ΦΚ αναλύσεις δείχνουν ότι η ηλικία ή η συγχορήγηση με κορτικοστεροειδή δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της γκιβινοστάτης. Η φαρμακοκινητική της γκιβινοστάτης έχει αξιολογηθεί σε άρρενες παιδιατρικούς ασθενείς με DMD ηλικίας από 6 ετών.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Η γκιβινοστάτη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση και την παρακολούθηση του προϊόντος σε αυτούς τους ασθενείς.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η γκιβινοστάτη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, η νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την έκθεση στη γκιβινοστάτη, επειδή η νεφρική απέκκριση δεν αποτελεί σημαντική οδό αποβολής της γκιβινοστάτης.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων από στόματος σε αρουραίους και πιθήκους, παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη μείωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων με σχετιζόμενη ατροφία των λεμφοειδών οργάνων (θύμος αδένας, λεμφαδένες και σπλήνας), του αριθμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων καθώς και της κυτταροβριθείας του μυελού των οστών με τη γκιβινοστάτη. Επίσης, παρατηρήθηκε αύξηση των ηπατικών ενζύμων. Στους πιθήκους, προκλήθηκε επιπλέον υπερπλασία του χοληδόχου πόρου. Αυτές οι τοξικότητες ήταν γενικά αναστρέψιμες κατά τη διακοπή του φαρμάκου, αλλά αναπτύχθηκαν στα ζώα σε χαμηλότερες εκθέσεις γκιβινοστάτης απ’ ότι είχε επιτευχθεί στη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο (MRHD).

Γονοτοξικότητα και καρκινογένεση Η γκιβινοστάτη ήταν θετική για μεταλλάξεις μετατόπισης πλαισίου σε υψηλές δόσεις in vitro σε βακτήρια (δοκιμασία Ames), αρνητική σε κύτταρα θηλαστικών (TK+/- σε κύτταρα λεμφώματος ποντικού) και αρνητική in vivo σε διαγονιδιακούς αρουραίους BigBlue και στο γονίδιο PIG-A . Συμπερασματικά, η γκιβινοστάτη δεν παρουσιάζει σημαντικό γονοτοξικό δυναμικό in vivo.

Δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα από μελέτες καρκινογένεσης με τη γκιβινοστάτη.

Αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα Η γκιβινοστάτη προκάλεσε δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στο μέγεθος και το βάρος των αρσενικών επικουρικών οργάνων ξεκινώντας ήδη από τη χαμηλότερη δόση. Τα ζώα που έλαβαν μεσαία και υψηλή δόση παρουσίασαν αύξηση του διαστήματος πριν το ζευγάρωμα και μικρότερες ποσότητες βυσμάτων ζευγαρώματος πιθανώς ως αποτέλεσμα διαταραχής του σχηματισμού εκσπερμάτισης. Ωστόσο, οι παράμετροι του σπέρματος και ο αριθμός των εγκύων θηλέων δεν επηρεάστηκαν.

Στις μελέτες εμβρυοτοξικότητας και στις μελέτες προγεννητικής και μεταγεννητικής τοξικότητας στην ανάπτυξη παρατηρήθηκαν μητρικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε υψηλά επίπεδα δόσης. Οι επιδράσεις στην κύηση, την εμβρυϊκή ανάπτυξη και τις παραμέτρους των νεογνών θεωρήθηκαν δευτερεύουσες της μητρικής τοξικότητας. Ωστόσο, επιδράσεις στην εμβρυική ανάπτυξη και στις παραμέτρους των νεογνών είχαν ήδη παρατηρηθεί σε μεσαία επίπεδα δόσης στη μελέτη εμβρυϊκής ανάπτυξης αρουραίων και κουνελιών, καθώς και στην ομάδα χαμηλής δόσης στη μελέτη προγεννητικής/μεταγεννητικής ανάπτυξης. Δεν υπήρξε καμία ανεπιθύμητη επίδραση στη συμπεριφορά των απογόνων, τη νευρολογική ανάπτυξη, τη σεξουαλική ωρίμανση και την αναπαραγωγική λειτουργία. Συνολικά, παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην αναπαραγωγική τοξικότητα σε χαμηλότερες εκθέσεις γκιβινοστάτης στα ζώα από ό,τι είχε επιτευχθεί στην MRHD, εκτός από τη μελέτη εμβρυϊκής ανάπτυξης σε κουνέλια με περιθώριο ασφαλείας περίπου 10 σε σχέση με την έκθεση του ανθρώπου στην MRHD.

Νεανική τοξικότητα Στους αρουραίους, παρατηρήθηκαν ορισμένες επιδράσεις στις αιματολογικές παραμέτρους και στα λεμφοειδή όργανα στα υψηλά επίπεδα δόσης, οι οποίες ήταν πλήρως ή μερικώς αναστρέψιμες. Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε χαμηλότερες εκθέσεις γκιβινοστάτης στα ζώα από ό,τι είχε επιτευχθεί στην MRHD. Δεν παρατηρήθηκαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία επιδράσεις στην ανάπτυξη των ζώων, τη σεξουαλική ωρίμανση, τις αναπαραγωγικές επιδόσεις και τη νευροσυμπεριφορική ανάπτυξη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πολυσορβικό 20 (E432) Γλυκερόλη (E422) Κόμμι τραγάκανθου (E413) Βενζοϊκό νάτριο (E211) Άρωμα ροδάκινου: φυσικές αρωματικές ουσίες, αρωματικές ουσίες, προπυλενογλυκόλη (E1520) Άρωμα κρέμας: φυσικές αρωματικές ουσίες, αρωματικές ουσίες, προπυλενογλυκόλη (E1520) Νατριούχος σακχαρίνη (E954) Υγρή σορβιτόλη (E420) Τρυγικό οξύ (E334) Υδροξείδιο του νατρίου (E524) Κεκαθαρμένο ύδωρ

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια. Μετά το πρώτο άνοιγμα: 60 ημέρες.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξη του.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κεχριμπαρένια φιάλη από τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο που περιέχει 140 ml πόσιμου εναιωρήματος κλεισμένη με πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας με προσαρμογέα σύριγγας από πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας. Κάθε συσκευασία περιέχει μία φιάλη και μία διαβαθμισμένη σύριγγα για χορήγηση από του στόματος των 10 ml. Η σύριγγα των 10 ml είναι διαβαθμισμένη από 1 έως 10 ml με αυξήσεις των 0,5 ml.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Χρήση με σωλήνα εντερικής σίτισης:

Το Duvyzat μπορεί να χορηγείται μέσω σωλήνα εντερικής σίτισης. Το Duvyzat δεν πρέπει να αναμειγνύεται με το διάλυμα σίτισης ή άλλα προϊόντα. Πρέπει να πραγματοποιείται έκπλυση του σωλήνα εντερικής σίτισης με τουλάχιστον 20 ml νερού πριν και μετά τη χορήγηση του Duvyzat.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Italfarmaco S.p.A. Viale F. Testi, 330 20126 Milano Ιταλία Τηλ.: +39 02 64431 info@italfarmacogroup.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/25/1930/001

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 6 Ιουνίου 2025 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 21 Μαΐου 2026

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.