Eylea

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Eylea 40 mg/ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα χιλιοστόλιτρο ενέσιμου διαλύματος περιέχει 40 mg αφλιβερσέπτης*.

Μια προγεμισμένη σύριγγα περιέχει εξαγώγιμο όγκο τουλάχιστον 0,09 ml, που ισοδυναμεί με τουλάχιστον 3,6 mg αφλιβερσέπτης. Αυτό παρέχει ωφέλιμη ποσότητα για τη χορήγηση μίας μόνο δόσης 0,05 ml που περιέχουν 2 mg αφλιβερσέπτης σε ενήλικες ασθενείς ή μίας μόνο δόσης 0,01 ml που περιέχει 0,4 mg αφλιβερσέπτης σε πρόωρα βρέφη.

*Πρωτεΐνη σύντηξης που αποτελείται από τμήματα των εξωκυτταρικών περιοχών των υποδοχέων 1 και 2 του ανθρώπινου VEGF (αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας) συντετηγμένα στο τμήμα Fc του ανθρώπινου IgG1 και παρασκευάζεται σε K1 κύτταρα ωοθηκών κινέζικων κρικητών (Chinese Hamster Ovary, CHO) με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε ml ενέσιμου διαλύματος περιέχει 0,3 mg πολυσορβικό 20 (E 432).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα (ενέσιμο)

Διαυγές, άχρωμο έως υποκίτρινο, ισο-ωσμωτικό διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Eylea ενδείκνυται για ενηλίκους, για τη θεραπεία

• της νεοαγγειακής (υγρού τύπου) ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας (AMD) (βλ. παράγραφο 5.1),
• της διαταραχής της όρασης λόγω δευτεροπαθούς οιδήματος της ωχράς κηλίδας από απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (κλαδικής RVO ή κεντρικής RVO) (βλέπε παράγραφο 5.1).
• της διαταραχής της όρασης λόγω διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας (DME) (βλ. παράγραφο 5.1),
• της διαταραχής της όρασης λόγω μυωπικής χοριοειδικής νεοαγγείωσης (μυωπική CNV) (βλ. παράγραφο 5.1).

Το EYLEA ενδείκνυται σε πρόωρα βρέφη για τη θεραπεία της

• αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας (ROP) με νόσο ζώνης I (σταδίου 1+, 2+, 3 ή 3+), ζώνης II (σταδίου 2+ ή 3+) ή AP-ROP (επιθετική οπίσθια ROP).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Eylea προορίζεται για ενδοϋαλοειδική ένεση μόνο.

Το Eylea πρέπει να χορηγείται μόνο από εξειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στη διεξαγωγή ενδοϋαλοειδικών ενέσεων.

Δοσολογία

Υγρού τύπου AMD

Η συνιστώμενη δόση για το Eylea είναι 2 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 0,05 ml.

Η θεραπεία με το Eylea ξεκινά με μία ένεση ανά μήνα για τρεις διαδοχικές δόσεις. Στην συνέχεια το μεσοδιάστημα της θεραπείας επεκτείνεται σε δύο μήνες.

Με βάση την κρίση του θεράποντα ιατρού ως προς την οπτική οξύτητα και / ή τα ανατομικά αποτελέσματα το μεσοδιάστημα μεταξύ των θεραπειών μπορεί να διατηρηθεί σε δύο μήνες ή να επεκταθεί περαιτέρω, με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης κατά το οποίο τα μεσοδιαστήματα των ενέσεων αυξάνονται ανά 2- ή 4- εβδομάδες ώστε να διατηρηθεί σταθερή η οπτική οξύτητα και / ή τα ανατομικά αποτελέσματα. Εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα επιδεινωθούν, τα μεσοδιαστήματα θεραπείας θα πρέπει να μειωθούν αντιστοίχως.

Δεν υπάρχει κάποια απαίτηση για παρακολούθηση ανάμεσα στις ενέσεις. Με βάση την κρίση του θεράποντα ιατρού το πρόγραμμα επισκέψεων παρακολούθησης μπορεί να είναι πιο συχνό από τις επισκέψεις των ενέσεων.

Δεν έχει μελετηθεί μεσοδιάστημα θεραπείας μεγαλύτερο από τέσσερις μήνες ή μικρότερο από 4 εβδομάδες ανάμεσα στις ενέσεις (δείτε παράγραφο 5.1).

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO (κλαδική RVO ή κεντρική RVO)

Η συνιστώμενη δόση για το Eylea είναι 2 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 0,05 ml. Μετά την αρχική ένεση, η θεραπεία δίνεται ανά μήνα. Το διάστημα ανάμεσα σε δυο δόσεις δε θα πρέπει να είναι μικρότερο από ένα μήνα.

Εάν η οπτική οξύτητα και τα ανατομικά αποτελέσματα δείχνουν ότι ο ασθενής δεν επωφελείται από τη θεραπεία, το Eylea θα πρέπει να διακόπτεται.

Η μηνιαία θεραπεία συνεχίζει μέχρι να επιτευχθεί η μέγιστη οπτική οξύτητα και / ή να μην υπάρχουν σημεία ενεργού δραστηριότητας της νόσου. Μπορεί να χρειαστούν τρείς ή περισσότερες διαδοχικές μηνιαίες ενέσεις.

Η θεραπεία μπορεί ακολούθως να συνεχίζεται με ένα δοσολογικό σχήμα «θεραπείας και επέκτασης» με βαθμιαία αύξηση των διαστημάτων θεραπείας ώστε να διατηρηθούν σταθερές οι οπτικές και/ ή οι ανατομικές παράμετροι, ωστόσο δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να συνοψίζουν τη διάρκεια αυτών των διαστημάτων. Αν οι οπτικές και/ ή ανατομικές παράμετροι επιδεινωθούν, το μεσοδιαστήμα της θεραπείας θα πρέπει να μειωθεί αναλόγως.

Η παρακολούθηση και το πρόγραμμα θεραπείας θα πρέπει να καθορίζεται από το θεράποντα ιατρό βάσει της ατομικής ανταπόκρισης του ασθενούς.

Η παρακολούθηση της πορείας της νόσου μπορεί να περιλαμβάνει κλινική εξέταση, κλινικοεργαστηριακό ή απεικονιστικό έλεγχο (π.χ. οπτική τομογραφία συνοχής ή φλουοροαγγειογραφία)

Διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας

Η συνιστώμενη δόση για το Eylea είναι 2 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 0,05 ml.

Η θεραπεία με το Eylea ξεκινά με μία ένεση ανά μήνα, για πέντε διαδοχικές δόσεις, και στη συνέχεια μία ένεση κάθε δύο μήνες.

Με βάση την κρίση του γιατρού σχετικά με την οπτική οξύτητα και / ή τα ανατομικά αποτελέσματα, το μεσοδιάστημα μεταξύ των θεραπειών μπορεί να διατηρηθεί στους 2- μήνες ή να εξατομικευθεί, όπως με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης κατά το οποίο τα μεσοδιαστήματα των θεραπειών συνήθως αυξάνονται με προσαύξηση 2 εβδομάδων ώστε να διατηρηθεί σταθερή η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για διαστήματα θεραπείας μεγαλύτερα των 4 μηνών. Εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα επιδεινωθούν, τα μεσοδιαστήματα θεραπείας θα πρέπει να μειωθούν αντιστοίχως. Δεν έχουν μελετηθεί διαστήματα θεραπείας μικρότερα των 4 εβδομάδων μεταξύ των ενέσεων (βλ. παράγραφο 5.1).

Το πρόγραμμα παρακολούθησης θα πρέπει να καθορίζεται από τον θεράποντα γιατρό.

Εάν τα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα δείχνουν ότι ο ασθενής δεν ωφελείται από τη συνεχιζόμενη θεραπεία, το Eylea θα πρέπει να διακοπεί.

Μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση

Η συνιστώμενη δόση για το Eylea είναι μια εφάπαξ ενδοϋαλοειδική ένεση 2 mg αφλιβερσέπτης, που αντιστοιχεί με 0,05 ml.

Πρόσθετες δόσεις μπορούν να χορηγηθούν εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η νόσος επιμένει. Οι υποτροπές θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως νέες εκδηλώσεις της νόσου.

Το πρόγραμμα παρακολούθησης θα πρέπει να καθορίζεται από τον θεράποντα γιατρό.

Το διάστημα ανάμεσα σε δυο δόσεις δε θα πρέπει να είναι μικρότερο από ένα μήνα.

Αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας (ROP)

Η συνιστώμενη δόση για το Eylea είναι μία μόνο ενδοϋαλοειδική ένεση των 0,4 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 0,01 ml. Η θεραπεία της ROP αρχίζει με μία μόνο ένεση ανά οφθαλμό και μπορεί να χορηγηθεί αμφοτερόπλευρα την ίδια ημέρα. Συνολικά, μπορούν να χορηγηθούν έως 2 ενέσεις ανά οφθαλμό εντός 6 μηνών από την έναρξη της θεραπείας, εάν υπάρχουν σημεία ενεργότητας της νόσου. Το διάστημα θεραπείας μεταξύ των 2 δόσεων που χορηγούνται στον ίδιο οφθαλμό πρέπει να είναι τουλάχιστον 4 εβδομάδες.

Ειδικές ομάδες ασθενών

Ηπατική ή/και νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς με ηπατική ή/και νεφρική δυσλειτουργία με το Eylea.

Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποδεικνύουν ανάγκη για προσαρμογή της δόσης με το Eylea σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν απαιτούνται ειδικές ρυθμίσεις. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών με DME.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών για ενδείξεις εκτός της ROP δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Eylea στον παιδιατρικό πληθυσμό για τις ενδείξεις υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV.

Τρόπος χορήγησης

Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική και τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες, από εξειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στη διεξαγωγή ενδοϋαλοειδικών ενέσεων. Γενικά, πρέπει να διασφαλίζεται η επαρκής αναισθησία και ασηψία, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης τοπικού μικροβιοκτόνου ευρέος φάσματος (π.χ. ιωδιούχος ποβιδόνη εφαρμοζόμενη στο περιοφθαλμικό δέρμα, το βλέφαρο και την οφθαλμική επιφάνεια). Συνιστώνται απολύμανση των χεριών, με τη διαδικασία προετοιμασίας χειρουργείου, αποστειρωμένα γάντια, αποστειρωμένο πεδίο και αποστειρωμένος βλεφαροδιαστολέας (ή ισοδύναμο).

Αμέσως μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Η κατάλληλη παρακολούθηση μπορεί να περιλαμβάνει έλεγχο της αιμάτωσης της κεφαλής του οπτικού νεύρου ή τονομέτρηση. Εάν απαιτείται, θα πρέπει να υπάρχει διαθέσιμος αποστειρωμένος εξοπλισμός για παρακέντηση.

Μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση, στους ενήλικες ασθενείς πρέπει να δοθούν οδηγίες για την αναφορά τυχόν συμπτωμάτων που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα (π.χ. πόνος του οφθαλμού, ερυθρότητα του οφθαλμού, φωτοφοβία, θολή όραση) χωρίς καθυστέρηση. Οι ασθενείς με ROP πρέπει να παρακολουθούνται από τους επαγγελματίες υγείας για τυχόν σημεία που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα (π.χ. ερυθρότητα/ερεθισμός του οφθαλμού, οφθαλμικές εκκρίσεις, οίδημα βλεφάρου, φωτοφοβία). Στους γονείς και τους φροντιστές πρέπει επίσης να δοθούν οδηγίες να παρατηρούν και να αναφέρουν τυχόν σημεία που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα χωρίς καθυστέρηση.

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενός οφθαλμού μόνο. Η εξαγωγή πολλαπλών δόσεων από μια προγεμισμένη σύριγγα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιμόλυνσης και επακόλουθης φλεγμονής.

Ενήλικες

Η προγεμισμένη σύριγγα περιέχει περισσότερο από τη συνιστώμενη δόση των 2 mg αφλιβερσέπτης (που ισοδυναμούν με 0,05 ml διαλύματος για ένεση). Ο εξαγώγιμος όγκος από τη σύριγγα είναι η ποσότητα που μπορεί να εξαχθεί από τη σύριγγα και δεν είναι αυτός που πρέπει να χρησιμοποιηθεί στο σύνολό του. Για την προγεμισμένη σύριγγα Eylea, ο εξαγώγιμος όγκος είναι τουλάχιστον 0,09 ml.

Ο επιπλέον όγκος πρέπει να απορρίπτεται πριν την ένεση της συνιστώμενης δόσης (δείτε

παράγραφο 6.6).

Η ένεση όλου του όγκου από την προγεμισμένη σύριγγα θα μπορούσε να οδηγήσει σε υπερδοσολογία. Για να απομακρυνθούν οι φυσαλίδες αέρα μαζί με την περίσσεια του φαρμακευτικού προϊόντος,

πιέζουμε αργά το έμβολο έτσι ώστε η βάση του θολωτού άκρου του εμβόλου (όχι η κορυφή του θόλου) να ευθυγραμμιστεί με τη γραμμή δοσολογίας στη σύριγγα (ισοδυναμεί με 0,05 ml, δηλ. 2

mg αφλιβερσέπτης) (δείτε παραγράφους 4.9 και 6.6).

Η βελόνα της ένεσης πρέπει να εισάγεται 3,5-4,0 mm πίσω από το σκληροκερατοειδές όριο μέσα στην υαλοειδική κοιλότητα, αποφεύγοντας τον οριζόντιο μεσημβρινό και στοχεύοντας προς το κέντρο του βολβού. Στη συνέχεια χορηγείται ο ενέσιμος όγκος των 0,05 ml. Διαφορετικό σημείο του σκληρού θα πρέπει να χρησιμοποιείται στις επακόλουθες ενέσεις.

Μετά την ένεση, κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν πρέπει να απορρίπτεται.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για τη θεραπεία πρόωρων βρεφών, πρέπει να χρησιμοποιείται η παιδιατρική δοσομετρική συσκευή PICLEO σε συνδυασμό με την προγεμισμένη σύριγγα για τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 0,4 mg αφλιβερσέπτης (που ισοδυναμεί με 0,01 ml ενέσιμου διαλύματος) (βλ. παράγραφο 6.6).

Η βελόνα της ένεσης πρέπει να εισάγεται στον οφθαλμό σε απόσταση 1,0 έως 2,0 mm από το σκληροκερατοειδές όριο με τη βελόνα στραμμένη προς το οπτικό νεύρο.

Μετά την ένεση, κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν πρέπει να απορρίπτεται.

Για το χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία αφλιβερσέπτη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Ενεργή ή ενδεχόμενη οφθαλμική ή περιοφθαλμική λοίμωξη. Ενεργή σοβαρή ενδοφθάλμια φλεγμονή.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Eνδοϋαλοειδικές ενέσεις – σχετιζόμενες αντιδράσεις

Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με Eylea, έχουν συσχετιστεί με ενδοφθαλμίτιδα, ενδοφθάλμια φλεγμονή, ρηγματογενή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, ρήξη του αμφιβληστροειδούς και ιατρογενή τραυματικό καταρράκτη (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη χορήγηση του Eylea, πρέπει να χρησιμοποιούνται πάντα κατάλληλες άσηπτες τεχνικές ένεσης. Επιπροσθέτως, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της εβδομάδας μετά την ένεση προκειμένου να είναι δυνατή η έγκαιρη θεραπεία σε περίπτωση εμφάνισης λοίμωξης. Στους ενήλικες ασθενείς πρέπει να δοθούν οδηγίες για την αναφορά, τυχόν συμπτωμάτων που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα ή οποιωνδήποτε από τα προαναφερόμενα συμβάντα χωρίς καθυστέρηση. Οι ασθενείς με ROP πρέπει να παρακολουθούνται από τους επαγγελματίες υγείας για τυχόν σημεία που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα (π.χ. ερυθρότητα/ερεθισμός του οφθαλμού, οφθαλμικές εκκρίσεις, οίδημα βλεφάρου, φωτοφοβία). Στους γονείς και τους φροντιστές πρέπει επίσης να δοθούν οδηγίες για να παρατηρούν και να αναφέρουν τυχόν σημεία που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα χωρίς καθυστέρηση. Η προγεμισμένη σύριγγα περιέχει περισσότερο από τη συνιστώμενη δόση των 2 mg αφλιβερσέπτης (που ισοδυναμεί με 0,05 ml) για ενήλικες ασθενείς. Ο επιπλέον όγκος θα πρέπει να απορριφθεί πριν από τη χορήγηση (δείτε παραγράφους 4.2 και 6.6). Η προγεμισμένη σύριγγα περιέχει περισσότερο από τη συνιστώμενη δόση των 0,4 mg (που ισοδυναμεί με 0,01 ml) για πρόωρα βρέφη (βλ. παράγραφο 6.6). Η προγεμισμένη σύριγγα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την παιδιατρική δοσομετρική συσκευή PICLEO ώστε να αποφεύγεται υψηλότερος όγκος από τον συνιστώμενο που θα μπορούσε να οδηγήσει σε αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (βλ. παραγράφους 4.9 και 6.6).

Αυξήσεις στην ενδοφθάλμια πίεση έχουν παρατηρηθεί εντός 60 λεπτών από την ενδοϋαλοειδική ένεση, συμπεριλαμβανομένων και των ενέσεων με το Eylea (βλ. παράγραφο 4.8). Απαιτείται ειδική προφύλαξη σε ασθενείς με γλαύκωμα που δεν ελέγχονται επαρκώς (μην ενέσετε το Eylea ενώ η ενδοφθάλμια πίεση είναι ≥ 30 mmHg). Σε όλες τις περιπτώσεις, και η ενδοφθάλμια πίεση και η αιμάτωση της κεφαλής του οπτικού νεύρου πρέπει επομένως να παρακολουθούνται και να ελέγχονται κατάλληλα.

Ανοσογονικότητα Καθώς το aflibercept είναι μια θεραπευτική πρωτεΐνη, υπάρχει η πιθανότητα ανοσογονικότητας με το Eylea (δείτε παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να αναφέρουν τυχόν σημεία ή συμπτώματα ενδοφθάλμιας φλεγμονής, π.χ. πόνο, φωτοφοβία, ή ερυθρότητα, τα οποία μπορεί να αποτελούν κλινικά σημεία που αποδίδονται σε υπερευαισθησία.

Συστηματικές επιδράσεις Μετά από ενδοϋαλοειδική ένεση με αναστολείς VEGF, έχουν αναφερθεί συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες που περιλαμβάνουν μη οφθαλμικές αιμορραγίες και αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα και υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος αυτές οι ενέργειες να συνδέονται με την αναστολή των VEGF. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια στη θεραπεία ασθενών με CRVO, BRVO, DME ή μυωπική CNV με ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων ή εμφράγματος του μυοκαρδίου εντός των προηγούμενων 6 μηνών. Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών.

Άλλα Όπως και με άλλες ενδοϋαλοειδικές αντι-VEGF θεραπείες για AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV, ισχύουν επίσης τα ακόλουθα:

• Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με το Eylea και στους δύο οφθαλμούς ταυτόχρονα δεν έχουν μελετηθεί συστηματικά (βλ. παράγραφο 5.1). Εάν διεξάγεται αμφοτερόπλευρη θεραπεία την ίδια χρονική περίοδο αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συστηματικής έκθεσης, που πιθανώς να αυξήσει τον κίνδυνο για συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες.
• Η ταυτόχρονη χρήση άλλου-ων αντι – VEGF παραγόντων (αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη χρήση Eylea με άλλα αντι

• VEGF σκευάσματα (συστηματικά ή οφθαλμικά).

• Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την ανάπτυξη ρήξης του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς μετά από αντι-VEGF θεραπεία για υγρού τύπου AMD, συμπεριλαμβάνουν μεγάλη ή/και υψηλή αποκόλληση του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς. Κατά την έναρξη της θεραπείας με το Eylea, απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με αυτούς τους παράγοντες κινδύνου για ρήξεις του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς.
• Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με ρηγματογενή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή οπές της ωχράς κηλίδας σταδίου 3 ή 4.
• Στην περίπτωση ρωγμής του αμφιβληστροειδούς, η δόση θα πρέπει να ανασταλεί και η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει εκ νέου πριν η ρωγμή αποκατασταθεί επαρκώς.
• Η δόση θα πρέπει να ανασταλεί και η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει νωρίτερα από την επόμενη προγραμματισμένη θεραπεία σε καταστάσεις όπως:

• μείωση της καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BVCA) κατά ≥ 30 γράμματα σε σύγκριση με την τελευταία αξιολόγηση της οπτικής οξύτητας.
• υπαμφιβληστροειδική αιμορραγία που εμπλέκει το κεντρικό βοθρίο, ή εάν το μέγεθος της αιμορραγίας είναι ≥50% της συνολικής περιοχής της βλάβης.

• η δόση θα πρέπει να ανασταλεί για μία περίοδο 28 ημερών πριν ή μετά από προγραμματισμένη ή διενεργηθείσα ενδοφθάλμια χειρουργική επέμβαση.
• Το Eylea δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο (βλέπε παράγραφο 4.6).
• Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία ενδοϋαλοειδική ένεση αφλιβερσέπτης (βλέπε παράγραφο 4.6).
• Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία στη θεραπεία των ασθενών με ισχαιμικού τύπου CVRO και BRVO. Η θεραπεία δε συνιστάται σε ασθενείς που παρουσιάζουν κλινικά σημεία μη αναστρέψιμης απώλειας της οπτικής λειτουργίας από ισχαιμία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Οι προειδοποιήσεις και οι προφυλάξεις για τους ενήλικες ισχύουν και για τα πρόωρα βρέφη με ROP. Το προφίλ μακροχρόνιας ασφάλειας σε πρόωρα βρέφη δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ομάδες ασθενών με περιορισμένα δεδομένα Υπάρχει μόνο περιορισμένη εμπειρία στη θεραπεία ατόμων με DME λόγω διαβήτη τύπου I ή σε διαβητικούς ασθενείς με HbA1c άνω του 12% ή με παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Το Eylea δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις ή σε ασθενείς με ταυτόχρονες παθήσεις των οφθαλμών όπως αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή οπή της ωχράς κηλίδας. Δεν υπάρχει επίσης εμπειρία στη θεραπεία με Eylea σε διαβητικούς ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση. Αυτή η έλλειψη δεδομένων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από τον γιατρό κατά τη θεραπεία των ασθενών αυτών.

Στη μυωπική CNV δεν υπάρχει εμπειρία με το Eylea στη θεραπεία μη Ασιατών ασθενών, ασθενών οι οποίοι έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία για μυωπική CNV, και ασθενών με εξωβοθρικές βλάβες.

Πληροφορίες για τα έκδοχα Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει

• λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά μονάδα δοσολογίας, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου»

- 0,003 mg πολυσορβικού 20 σε κάθε δόση 0,01 ml ή 0,015 mg πολυσορβικού 20 σε κάθε δόση των 0,05 ml που ισοδυναμούν με 0,3 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Η χρήση φωτοδυναμικής θεραπείας με verteporfin (PDT) συμπληρωματικά στη θεραπεία με Eylea δεν έχει μελετηθεί, επομένως δε μπορεί να τεκμηριωθεί το προφίλ ασφάλειας της πρακτικής αυτής.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία ενδοϋαλοειδική ένεση αφλιβερσέπτης (βλ. παράγραφο 4.4).

Κύηση Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της αφλιβερσέπτης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει εμβρυϊκή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Παρ’ ότι η συστηματική έκθεση μετά από οφθαλμική χορήγηση είναι πολύ χαμηλή, το Eylea δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου για το βρέφος.

Θηλασμός Βάσει πολύ περιορισμένων δεδομένων για τον άνθρωπο, η αφλιβερσέπτη μπορεί να απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε χαμηλά επίπεδα. Η αφλιβερσέπτη είναι ένα μεγάλο πρωτεϊνικό μόριο και η ποσότητα του φαρμάκου που απορροφάται από το νεογνό αναμένεται να είναι η ελάχιστη. Οι επιπτώσεις της αφλιβερσέπτης στο νεογνό/βρέφος που θηλάζει είναι άγνωστες. Σαν προληπτικό μέτρο, ο θηλασμός δεν συνιστάται κατά την διάρκεια της χρήσης του Eylea.

Γονιμότητα Τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα με υψηλή συστηματική έκθεση καταδεικνύουν ότι η αφλιβερσέπτη μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την ανδρική και γυναικεία γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Οι επιδράσεις αυτές δεν είναι αναμενόμενες μετά από οφθαλμική χορήγηση με πολύ χαμηλή συστηματική έκθεση.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η ένεση με το Eylea έχει μια μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων λόγω των δυνητικά προσωρινών διαταραχών της όρασης που σχετίζονται είτε με την ένεση ή με την οφθαλμολογική εξέταση. Οι ασθενείς δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα μέχρι η λειτουργία της όρασής τους να αποκατασταθεί επαρκώς.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Ένα σύνολο 3.102 ασθενών αποτέλεσε τον πληθυσμό ασφάλειας στις οκτώ μελέτες φάσης III. Μεταξύ αυτών, 2.501 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση των 2 mg.

Σοβαρές οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες στον οφθαλμό υπό μελέτη σχετιζόμενες με τη διαδικασία της ένεσης εμφανίστηκαν σε λιγότερες από 1 στις 1.900 ενδοϋαλοειδικές ενέσεις με το Eylea και περιελάμβαναν τύφλωση, ενδοφθαλμίτιδα, αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, τραυματικό καταρράκτη, καταρράκτη, αιμορραγία του υαλοειδούς σώματος, αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος και αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι πιο συχνες παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες (σε τουλάχιστον 5% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea) ήταν αιμορραγία του επιπεφυκότα (25%), αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς (11%), μειωμένη οπτική οξύτητα (11%), πόνος του οφθαλμού (10%), καταρράκτης (8%), αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (8%), αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος (7%) και εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος (7%).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Τα δεδομένα ασφάλειας που περιγράφονται παρακάτω περιλαμβάνουν όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες από τις οκτώ μελέτες φάσης III στις ενδείξεις υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV με εύλογη πιθανότητα αιτιώδους σχέσης με τη διαδικασία της ένεσης ή με το φαρμακευτικό προϊόν.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου από τη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε ασθενείς στις μελέτες φάσης III (συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών φάσης III) για τις ενδείξεις υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV) ή κατά τη διάρκεια παρακολούθησης

* Καταστάσεις γνωστές ως σχετιζόμενες με την υγρού τύπου AMD. Παρατηρήθηκαν μόνο στις μελέτες για την υγρού τύπου AMD ** Eνδοφθαλμίτιδα με θετική καλλιέργεια και αρνητική καλλιέργεια *** Αναφορές υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων εξανθήματος, κνησμού, κνίδωσης και μεμονωμένων περιπτώσεων σοβαρών αναφυλακτικών / αναφυλακτοειδών αντιδράσεων **** Αναφορές από παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σε μελέτες φάσης ΙΙΙ για την υγρού τύπου AMD, υπήρξε μια αύξηση της επίπτωσης της αιμορραγίας του επιπεφυκότα σε ασθενείς που λάμβαναν αντι-θρομβωτικούς παράγοντες. Αυτή η αυξημένη επίπτωση ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών που θεραπεύονταν με ρανιμπιζουμάβη και Eylea.

Αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια (ATEs) είναι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται δυνητικά με τη συστηματική αναστολή του VEGF. Υπάρχει θεωρητικός κίνδυνος αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, συμπεριλαμβανομένου του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου μετά την ενδοϋαλοειδική χορήγηση αναστολέων του VEGF.

Σε κλινικές μελέτες με Eylea σε ασθενείς με AMD, DME, RVO, μυωπική CNV και ROP, έχει παρατηρηθεί μια χαμηλή συχνότητα αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων. Για όλες τις ενδείξεις, δεν παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη διαφορά ανάμεσα στις ομάδες που θεραπεύτηκαν με αφλιβερσέπτη και στις αντίστοιχες ομάδες σύγκρισης.

Όπως και με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα για ανοσογονικότητα με το Eylea.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια του Eylea για τη θεραπεία της ROP αξιολογήθηκε σε μια μελέτη φάσης ΙΙΙ διάρκειας 6 μηνών, η οποία συμπεριέλαβε 75 πρόωρα βρέφη που έλαβαν θεραπεία με αφλιβερσέπτη 0,4 mg κατά την έναρξη. Το προφίλ μακροχρόνιας ασφάλειας σε πρόωρα βρέφη δεν έχει τεκμηριωθεί.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε περισσότερους από έναν ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αφλιβερσέπτη 0,4 mg ήταν αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς, αιμορραγία του επιπεφυκότα, αιμορραγία στο σημείο της ένεσης, αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης και οίδημα βλεφάρου.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν τεκμηριωθεί για τις ενδείξεις των ενηλίκων θεωρείται ότι ισχύουν για τα πρόωρα βρέφη με ROP, αν και δεν παρατηρήθηκαν όλες στη μελέτη φάσης ΙΙΙ.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Στις κλινικές δοκιμές, χρησιμοποιήθηκαν δόσεις έως και 4 mg σε μηνιαία μεσοδιαστήματα και υπήρξαν μεμονωμένες περιπτώσεις υπερδοσολογίας με 8 mg.

Η υπερδοσολογία με αυξημένο όγκο ένεσης μπορεί να αυξήσει την ενδοφθάλμια πίεση. Συνεπώς, σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να παρακολουθείται η ενδοφθάλμια πίεση και, εάν κρίνεται απαραίτητο από το θεράποντα ιατρό, να ξεκινά επαρκής θεραπεία (δείτε παράγραφο 6.6).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά / αντιαγγειογενετικοί παράγοντες

Κωδικός ATC: S01LA05

Η αφλιβερσέπτη είναι μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης που αποτελείται από τμήματα των εξωκυτταρικών περιοχών των υποδοχέων1 και 2 του ανθρώπινου VEGF συντετηγμένα στο τμήμα Fc του ανθρώπινου IgG1.

Η αφλιβερσέπτη παρασκευάζεται σε K1 κύτταρα ωοθηκών κινέζικων κρικητών (Chinese Hamster Ovary, CHO) με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Η αφλιβερσέπτη δρα ως διαλυτός «παραπλανητικός» υποδοχέας που δεσμεύει τον VEGF-A και PlGF με υψηλότερη συγγένεια από ό,τι οι φυσικοί τους υποδοχείς και μπορεί με τον τρόπο αυτό να αναστείλει τη σύνδεση και ενεργοποίηση αυτών των συγγενών υποδοχέων VEGF.

Μηχανισμός δράσης Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας-A (VEGF-A) και ο πλακουντιακός αυξητικός παράγοντας (PlGF) είναι μέλη της οικογένειας VEGF αγγειογενετικών παραγόντων που μπορούν να δρουν ως ισχυροί μιτογόνοι, χημειοτακτικοί παράγοντες και παράγοντες αγγειακής διαπερατότητας για τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Ο VEGF δρα μέσω δύο υποδοχέων τυροσινικής κινάσης, VEGFR-1 και VEGFR-2, που είναι παρόντες στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Ο PlGF συνδέεται μόνο στον VEGFR-1, ο οποίος είναι επίσης παρών στην επιφάνεια των λευκοκυττάρων. Η εκτεταμένη ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων από τον VEGF-A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα παθολογική νεοαγγείωση και υπερβολική αγγειακή διαπερατότητα. Ο PlGF μπορεί να έχει συνεργική δράση με τον VEGF-A σε αυτές τις διεργασίες και είναι επίσης γνωστό ότι προάγει τη λευκοκυτταρική διήθηση των ιστών και την αγγειακή φλεγμονή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Υγρού τύπου AMD

Η υγρού τύπου AMD χαρακτηρίζεται από παθολογική χοριοειδική νεοαγγείωση (CNV). Διαρροή αίματος και υγρού από την CNV μπορεί να προκαλέσει πάχυνση του αμφιβληστροειδούς ή οίδημα ή/και υπο-/ενδοαμφιβληστροειδική αιμορραγία, με αποτέλεσμα την απώλεια οπτικής οξύτητας.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea (μία ένεση ανά μήνα για τρεις διαδοχικούς μήνες, και στη συνέχεια μία ένεση κάθε 2 μήνες), η πάχυνση του κέντρου του αμφιβληστροειδούς [CRT] μειώθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας και επίσης μειώθηκε το μέσο μέγεθος της βλάβης CNV, αποτελέσματα τα οποία είναι αντίστοιχα με εκείνα που παρατηρούνται με τη ρανιμπιζουμάβη 0,5 mg μηνιαίως.

Στη μελέτη VIEW 1 παρατηρήθηκαν μέσες μειώσεις στο CRT στην οπτική τομογραφία συνοχής (OCT) (-130 και -129 microns την εβδομάδα 52 για την ομάδα του Eylea 2 mg κάθε δύο μήνες και την ομάδα της ρανιμιζουμάμπης 0,5 mg κάθε μήνα, αντίστοιχα). Επίσης στο χρονικό σημείο των 52 εβδομάδων, στη μελέτη VIEW2 παρατηρήθηκαν μέσες μειώσεις στο CRT με βάση το OCT (-149 και -139 micron για τις ομάδες μελέτης του Eylea 2 mg κάθε δύο μήνες και της ρανιμπιζουμάβης 0,5 mg κάθε μήνα, αντίστοιχα). Η μείωση του μεγέθους της CNV και η μείωση του CRT γενικά διατηρήθηκαν στο δεύτερο έτος των μελετών.

Η μελέτη ALTAIR διεξήχθη σε Ιάπωνες ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπευτική αγωγή για την υγρού τύπου AMD και έδειξε παρόμοια αποτελέσματα με τις μελέτες VIEW, χρησιμοποιώντας 3 αρχικές μηνιαίες ενέσεις Eylea 2mg, ακολουθούμενες από μια ένεση μετά από 2 μήνες και συνεχίζοντας με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης με μεταβλητά μεσοδιαστήματα θεραπείας (προσαρμογές ανά 2 εβδομάδες ή 4 εβδομάδες) μέχρι το μέγιστο μεσοδιάστημα των 16 εβδομάδων σύμφωνα με τα προκαθορισμένα κριτήρια. Στην εβδομάδα 52, υπήρξαν μέσες μειώσεις στο πάχος του κεντρικού αμφιβληστροειδούς (CRT) με βάση το OCT από -134,4 και -126,1 microns για την ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και αντίστοιχα για την ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής. Η αναλογία των ασθενών χωρίς υγρό με βάση το OCT την εβδομάδα 52 ήταν 68,3% και 69,1% στις ομάδες 2 και 4 εβδομάδων προσαρμογής αντίστοιχα. Η μείωση του CRT γενικά διατηρήθηκε στα δύο θεραπευτικά σκέλη κατά το δεύτερο έτος της μελετης ALTAIR.

Η μελέτη ARIES σχεδιάστηκε για να διερευνήσει τη μη-κατωτερότητα του δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης για το Eylea 2 mg, το οποίο ξεκίνησε αμέσως μετά από τη χορήγηση 3 αρχικών μηνιαίων ενέσεων και μιας επόμενης ένεσης μετά από 2 μήνες, έναντι του δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης που ξεκίνησε μετά από το πρώτο έτος θεραπείας. Για ασθενείς που χρειάστηκαν θεραπεία συχνότερη από κάθε 8 εβδομάδες (Q8), για τουλάχιστον μία φορά κατά τη διάρκεια της μελέτης, το CRT παρέμεινε υψηλότερο, αλλά η μέση μείωση του CRT από την έναρξη έως την εβδομάδα 104 ήταν -160,4 microns, παρόμοια με εκείνη των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ανά 8 εβδομάδες (Q8) ή σε λιγότερο συχνά διαστήματα.

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO και BRVO

Στην CRVO και BRVO, παρουσιάζεται ισχαιμία του αμφιβληστροειδούς η οποία ενεργοποιεί την απελευθέρωση VEGF που με τη σειρά του αποσταθεροποιεί τις σφιχτές συνδέσεις και προάγει τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η υπερέκφραση του VEGF σχετίζεται με τη λύση του αιµατοαµφιβληστροειδικού φραγµού, την αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα, οίδημα του αμφιβληστροειδούς, και επιπλοκές στη νεοαγγείωση.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 6 συνεχόμενες μηνιαίες ενέσεις Eylea παρατηρήθηκε μια συνεχής, γρήγορη και ισχυρή ανατομική ανταπόκριση (όπως μετρήθηκε από βελτιώσεις στο μέσο CRT. Κατά την εβδομάδα 24, η μείωση του CRT ήταν στατιστικά ανώτερη σε αντίθεση με την ομάδα ελέγχου και στις τρείς μελέτες (COPERNICUS για την CRVO: -457 vs. -145 microns; GALILEO για την CRVO: -449 vs. -169 microns; VIBRANT για την BRVO: -280 vs. -128 microns

Αυτή η μείωση από την αρχική τιμή στο CRT διατηρήθηκε μέχρι το τέλος της κάθε μελέτης την εβδομάδα 100 στην COPERNICUS, την εβδομάδα 76 στην GALILEO και την εβδομάδα 52 στην VIBRANT.

Διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας

Το διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας, είναι επακόλουθο της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και χαρακτηρίζεται από αυξημένη αγγειοδιαπερατότητα και βλάβη στα τριχοειδή του αμφιβληστροειδούς η οποία μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια οπτικής οξύτητας.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea, η πλειονότητα των οποίων καθορίστηκε ότι είχαν διαβήτη τύπου ΙΙ, παρατηρήθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας γρήγορη και ισχυρή ανταπόκριση ως προς τη μορφολογία (CRT, DRSS επίπεδο).

Στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Eylea σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου λέιζερ παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντικότερη μέση μείωση στο CRT από την αρχική τιμή κατά την εβδομάδα 52 ήταν -192,4 και -183,1 microns για τις ομάδες του Eylea 2Q8 και -66,2 και -73,3 microns για τις ομάδες ελέγχου, αντίστοιχα. Κατά την εβδομάδα 100, η μείωση διατηρήθηκε με -195,8 και -191,1 microns για τις ομάδες του Eylea 2Q8 και -85,7 και -83,9 microns για τις ομάδες ελέγχου, στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME, αντίστοιχα.

Μια βελτίωση ≥ 2 βημάτων στo DRSS αξιολογήθηκε με προκαθορισμένο τρόπο στις VIVIDDME και VISTADME. Η κλίμακα DRSS ήταν βαθμολογήσιμη στο 73,7% των ασθενών στην VIVIDDME και στο 98,3% των ασθενών στην VISTADME. Κατά την εβδομάδα 52, 27,7% και 29,1% των ομάδων του Eylea 2Q8, και 7,5% και 14,3% των ομάδων ελέγχου παρουσίασαν μια βελτίωση ≥ 2 βημάτων στο DRSS. Κατά την εβδομάδα 100, τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 32,6% και 37,1% των ομάδων του Eylea 2Q8 και 8,2% και 15,6% των ομάδων ελέγχου.

Η μελέτη VIOLET συνέκρινε τρία διαφορετικά δοσολογικά σχήματα του Eylea 2 mg για τη θεραπεία του Διαβητικού Οιδήματος της Ωχράς Κηλίδας, μετά από τουλάχιστον έναν χρόνο θεραπείας με σταθερά μεσοδιαστήματα, κατά τον οποίο η θεραπεία ξεκίνησε με 5 διαδοχικές μηνιαίες δόσεις ακολουθούμενες από χορήγηση κάθε 2 μήνες. Την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 100 της μελέτης, δηλαδή το δεύτερο και το τρίτο έτος θεραπείας, οι μέσες αλλαγές στο CRT ήταν κλινικά παρόμοιες για τα δοσολογικά σχήματα θεραπεία και επέκταση (2T&E), pro re nata (2PRN) και 2Q8, αντίστοιχα, -2,1, 2,2 και -18,8 microns την εβδομάδα 52 και 2,3, -13,9 και -15,5 microns την εβδομάδα 100.

Μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση

Η μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση (μυωπική CNV) αποτελεί συχνή αιτία απώλειας της όρασης σε ενήλικες με παθολογική μυωπία. Αναπτύσσεται ως μηχανισμός επούλωσης τραύματος μετά από ρήξεις της μεμβράνης του Bruch και αντιπροσωπεύει το πιο απειλητικό για την όραση σύμβαμα στην παθολογική μυωπία.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea στη μελέτη MYRROR (μία ένεση χορηγούμενη κατά την έναρξη της θεραπείας, με πρόσθετες ενέσεις χορηγούμενες σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου), το CRT μειώθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας υπέρ του Eylea κατά την εβδομάδα 24 (79 microns και 4 microns για την ομάδα θεραπείας Eylea 2 mg και την ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα) και διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 48. Επίσης μειώθηκε το μέσο μέγεθος της βλάβης CNV.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υγρού τύπου AMD

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με υπάρχουσα ενεργό θεραπεία μελέτες σε ασθενείς με υγρού τύπου AMD (VIEW1 και VIEW2) με ένα σύνολο 2.412 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα (1.817 με το Eylea) Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 49 έως 99 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας τα 76 έτη. Σε αυτές τις κλινικές μελέτες, περίπου το 89% (1.616/1.817) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 63% (1.139/1.817) ήταν ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Σε κάθε μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1:1 σε 1 από 4 δοσολογικά σχήματα:

1) Eylea 2 mg, χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες μετά από 3 αρχικές μηνιαίες δόσεις (Eylea 2Q8),

2) Eylea 2 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (Eylea 2Q4),

3) Eylea 0,5 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (Eylea 0,5Q4) και

4) ρανιμπιζουμάβη 0,5 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (ρανιμπιζουμάβη 0,5Q4).

Στο δεύτερο έτος των μελετών, οι ασθενείς συνέχισαν την αρχική τυχαιοποιημένη δοσολόγηση αλλά με τροποποιημένο δοσολογικό σχήμα καθοδηγούμενο από την εκτίμηση των οπτικών και των ανατομικών αποτελεσμάτων, με μέγιστο καθοριζόμενο από το πρωτόκολλο δοσολογικό μεσοδιάστημα 12 εβδομάδων.

Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία των ασθενών στην ομάδα πρωτοκόλλου (Per Protocol Set) που διατήρησαν την όραση, δηλαδή απώλεια λιγότερων από 15 γραμμάτων οπτικής οξύτητας κατά την εβδομάδα 52 απο την αρχική τιμή.

Στη μελέτη VIEW1, κατά την εβδομάδα 52, το 95,1% των ασθενών στην ομάδα Eylea 2Q8 διατήρησαν την όραση, σε σύγκριση με το 94,4% των ασθενών στην ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4. Στη μελέτη VIEW2, κατά την εβδομάδα 52, το 95,6% των ασθενών στην ομάδα Eylea 2Q8 διατήρησαν την όραση σε σύγκριση με το 94,4% των ασθενών στην ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4.

Και στις δυο μελέτες το Eylea καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερη και κλινικά ισοδύναμη με την ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4.

Λεπτομερή αποτελέσματα από τη συνδυασμένη ανάλυση και των δύο μελετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 και στο Σχήμα 1 παρακάτω.

Πίνακας 2: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 52 (κύρια ανάλυση) και κατά την εβδομάδα 96, συνδυασμένα δεδομένα από τις μελέτες VIEW1 και VIEW2B)

A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας) LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) παραγόμενος μέσω ANCOVA (Ανάλυση της συνδιακύμανσης) PPS: Per Protocol Set B) Full Analysis Set (FAS — Πλήρης ομάδα ανάλυσης), Last Observation Carried Forward (LOCF — Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης) για όλες τις αναλύσεις εκτός από την αναλογία των ασθενών που διατήρησαν την οπτική οξύτητα κατά την εβδομάδα 52, η οποία είναι η ομάδα πρωτοκόλλου (PPS) Γ) Η διαφορά είναι η τιμή της ομάδας Eylea μείον την τιμή της ομάδας ρανιμπιζουμάβης. Μια θετική τιμή ευνοεί το Eylea. Δ) Διάστημα εμπιστοσύνης (Confidence interval — CI) υπολογιζόμενο μέσω κανονικής προσέγγισης E) Μετά την έναρξη της θεραπείας με τρεις μηνιαίες δόσεις Στ) Ένα διάστημα εμπιστοσύνης που βρίσκεται εξ ολοκλήρου πάνω από -10% υποδεικνύει μη κατωτερότητα του Eylea ως προς τη ρανιμπιζουμάβη

Σχήμα 1. Μέση μεταβολή στην οπτική οξύτητα από την αρχική τιμή μέχρι την εβδομάδα 96 για τα συνδυασμένα δεδομένα από τις μελέτες View1 και View2

Στη συνδυασμένη ανάλυση των δεδομένων των μελετών VIEW1 και VIEW2, το Eylea κατέδειξε κλινικά σημαντικές μεταβολές από την αρχική τιμή στο προκαθορισμένο δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας σύμφωνα με το National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25, Ερωτηµατολόγιο Λειτουργίας της Όρασης του Εθνικού Οφθαλµολογικού Ινστιτούτου των Η.Π.Α.), χωρίς κλινικά σημαντικές διαφορές στη ρανιμπιζουμάβη. Το μέγεθος αυτών των μεταβολών ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρείται στις δημοσιευμένες μελέτες, και το οποίο αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 15 γράμματα στην κλίμακα «καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας» (BCVA).

Στο δεύτερο έτος των μελετών, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε γενικά καθόλη τη διάρκεια της μελέτης (τελευταίας αξιολόγησης) κατά την εβδομάδα 96 και για το 2% - 4% των ασθενών απαιτήθηκαν όλες οι ενέσεις σε μηνιαία βάση, ενώ για το ένα τρίτο των ασθενών απαιτήθηκε τουλάχιστον μια ένεση με μεσοδιάστημα θεραπείας μόνο ένα μήνα.

Οι μειώσεις στη μέση έκταση της CNV ήταν εμφανείς σε όλες τις δοσολογικές ομάδες και στις δύο μελέτες.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε όλες τις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή οπτικής οξύτητας, τύπος βλάβης, μέγεθος βλάβης) σε κάθε μελέτη και στη συνδυασμένη ανάλυση ήταν ανάλογα με τα αποτελέσματα στους συνολικούς πληθυσμούς.

Η ALTAIR ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη 96 εβδομάδων σε 247 Ιάπωνες ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπευτική αγωγή για την υγρού τύπου AMD, η οποία σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Eylea ακολουθώντας δύο διαφορετικά μεσοδιαστήματα προσαρμογής (2 εβδομάδες και 4 εβδομάδες) με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης.

Όλοι οι ασθενείς έλαβαν μηνιαίες δόσεις Eylea 2 mg για 3 μήνες, ακολουθούμενες από μια ένεση μετά από το μεσοδιάστημα των 2 μηνών. Στην εβδομάδα 16, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε δύο θεραπευτικές ομάδες: 1) θεραπεία και επέκταση με 2 εβδομάδες προσαρμογής και 2) θεραπεία και επέκταση με 4 εβδομάδες προσαρμογής. Η επέκταση ή ελαχιστοποίηση του μεσοδιαστήματος της θεραπείας αποφασίστηκε με βάση τα οπτικά και / ή ανατομικά κριτήρια που είχαν οριστεί στο πρωτόκολλο με ένα μέγιστο μεσοδιάστημα θεραπείας των 16 εβδομάδων και για τις δύο ομάδες.

Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μέση μεταβολή της BCVA από την αρχική τιμή στην εβδομάδα 52. Τα δευτερογενή τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία των ασθενών που δεν έχασαν ≥15 γράμματα και η αναλογία των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA από την αρχική τιμή στην εβδομάδα 52.

Κατά την εβδομάδα 52, οι ασθενείς στο σκέλος της θεραπείας και επέκτασης των 2 εβδομάδων προσαρμογής κέρδισαν ένα μέσο των 9 γραμμάτων από την αρχική τιμή αναφοράς σε σύγκριση με τα 8,4 γράμματα για την ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής [LS μέση διαφορά στα γράμματα (95%CI): -0,4 (-3,8,3,0), ANCOVA]. Η αναλογία των ασθενών που δεν έχασαν ≥15 γράμματα σε δύο θεραπευτικά σκέλη ήταν παρόμοια (96,7% στην ομάδα των 2 εβδομάδων και 95,9% στην ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής). Η αναλογία των ασθενών που κέρδισαν ≥15 γράμματα στην εβδομάδα 52 ήταν 32,5% στην ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και 30,9% στην ομάδα των 4-εβδομάδων προσαρμογής. Η αναλογία των ασθενών που επέκτειναν το μεσοδιάστημα της θεραπείας τους σε 12 εβδομάδες ή παραπάνω ήταν 42,3% στην ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και 49,6% στην ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής. Επιπλέον, στην ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής το 40,7% των ασθενών έκαναν επέκταση των μεσοδιαστημάτων σε 16 εβδομάδες. Κατά την τελευταία επίσκεψη έως την την εβδομάδα 52, το 56,8% και 57,8% των ασθενών στις ομάδες των 2 εβδομάδων και 4 εβδομάδων προσαρμογής αντίστοιχα, είχαν προγραμματισμένη την επόμενη ένεση σε ένα μεσοδιάστημα 12 εβδομάδων ή και παραπάνω.

Κατά το δεύτερο έτος της μελέτης, η αποτελεσματικότητα γενικά διατηρήθηκε μέχρι και την τελευταία αξιολόγηση κατά την εβδομάδα 96, με μέση βελτίωση στην όραση ή οπτική οξύτητα από την αρχική επίσκεψη 7,6 γραμμάτων για την ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και 6,1 γραμμάτων για την ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής. Η αναλογία των ασθενών που επέκτειναν το μεσοδιάστημα της θεραπείας τους σε 12 εβδομάδες ή παραπάνω ήταν 56,9% για την ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και 60,2% για την ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής. Κατά την τελευταία επίσκεψη πριν από την εβδομάδα 96, το 64,9% και 61,2% των ασθενών στις ομάδες των 2 εβδομάδων και 4 εβδομάδων προσαρμογής αντίστοιχα, είχαν προγραμματισμένη την επόμενη ένεση σε ένα μεσοδιάστημα 12 εβδομάδων ή και παραπάνω. Κατά τη διάρκεια του δεύτερου έτους θεραπείας, οι ασθενείς στις ομάδες των 2 εβδομάδων και 4 εβδομάδων προσαρμογής έλαβαν κατά μέσο όρο 3,6 και 3,7 ενέσεις, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια της διετούς θεραπευτικής περιόδου οι ασθενείς έλαβαν κατά μέσο όρο 10,4 ενέσεις.

Το οπτικό και συστημικό προφίλ ασφαλείας ήταν παρόμοια με την αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε στις βασικές μελέτες VIEW1 και VIEW2.

H ARIES ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο μελέτη διάρκειας 104 εβδομάδων, σε 269 ασθενείς με υγρού τύπου AMD για την οποία δεν είχαν λάβει θεραπεία. Η μελέτη σχεδιάστηκε για να διερευνήσει τη μη-κατωτερότητα όσον αφορά την αποτελεσματικότητα καθώς και την ασφάλεια του δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης, το οποίο ξεκίνησε μετά από 3 διαδοχικές μηνιαίες δόσεις ακολουθούμενες από μία ένεση μετά από 2 μήνες έναντι του δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης που ξεκίνησε μετά από το πρώτο έτος θεραπείας.

Η μελέτη ARIES διερεύνησε επίσης το ποσοστό των ασθενών που χρειάστηκαν θεραπεία συχνότερη από κάθε 8 εβδομάδες με βάση την απόφαση του ερευνητή. Από τους 269 ασθενείς, 62 ασθενείς έλαβαν συχνότερη δόση, τουλάχιστον μία φορά κατά τη διάρκεια της μελέτης. Οι ασθενείς αυτοί παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία σύμφωνα με τη βέλτιστη κλινική κρίση του ερευνητή, αλλά όχι συχνότερα από κάθε 4 εβδομάδες, και τα μεσοδιαστήματα θεραπείας τους μπορούσαν να παραταθούν και πάλι στη συνέχεια. Μετά την απόφαση για συχνότερη θεραπεία, το μεσοδιάστημα θεραπείας ήταν κατά μέσο όρο 6,1 εβδομάδες. Την Εβδομάδα 104 η BCVA ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς που χρειάστηκαν πιο εντατική θεραπεία, τουλάχιστον μία φορά κατά τη διάρκεια της μελέτης, σε σύγκριση με ασθενείς που δεν χρειάστηκαν και η μέση αλλαγή στην BCVA από την έναρξη έως το τέλος της μελέτης ήταν +2,3 ± 15,6 γράμματα. Μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε πιο συχνή θεραπεία, το 85,5% διατήρησε την όραση, δηλαδή έχασε λιγότερα από 15 γράμματα και το 19,4% κέρδισε 15 ή περισσότερα γράμματα. Το προφίλ ασφάλειας των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία πιο συχνή από κάθε 8 εβδομάδες, ήταν συγκρίσιμο με τα δεδομένα ασφάλειας των VIEW 1 και VIEW 2.

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονική θεραπεία μελέτες σε ασθενείς με δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO (COPERNICUS and GALILEO) με ένα σύνολο 358 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για την αποτελεσματικότητα (217 με το Eylea). Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 22 εως 89 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 64 ετών. Στις CRVO μελέτες, περίπου το 52 % (112/217) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 18% (38/217) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 3:2 είτε σε 2 mg Eylea χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (2Q4) είτε στην ομάδα ελέγχου όπου έλαβαν εικονικές ενέσεις κάθε 4 εβδομάδες για ένα σύνολο 6 ενέσεων.

Μετά από 6 συνεχόμενες μηνιαίες ενέσεις, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία μόνο εάν πληρούσαν προκαθορισμένα κριτήρια επαναχορήγησης της θεραπείας, εκτός από τους ασθενείς στην ομάδα ελέγχου της μελέτης GALILEO, οι οποίοι συνέχισαν να λαμβάνουν εικονικές ενέσεις μέχρι την εβδομάδα 52. Μετά από αυτό το χρονικό σημείο, όλοι οι ασθενείς που θεραπεύτηκαν πληρούσαν προκαθορισμένα κριτήρια.

Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Μια δευτερεύουσα μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στην οπτική οξύτητα κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή.

Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του Eylea και στις δύο μελέτες. Η μέγιστη βελτίωση στην οπτική οξύτητα επιτεύχθηκε στους 3 μήνες με επακόλουθη σταθεροποίηση ως προς την οπτική οξύτητα και ως προς το κεντρικό πάχος του αμφιβληστροειδούς μέχρι τους 6 μήνες. Η στατιστικά σημαντική διαφορά διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 52.

Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση και των δύο μελετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 και στο Σχήμα 2 παρακάτω.

Πίνακας 3: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24, εβδομάδα 52 και εβδομάδα 76/100 (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCFΓ)) στις μελέτες COPERNICUS και GALILEO

A) Η διαφορά είναι η τιμή της ομάδας Eylea 2 mg στις εβδομάδες Q4 μείον την τιμή της ομάδας ελέγχου B) Διαφορά και διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίζονται με χρήση της δοκιμής Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) προσαρμοσμένη για περιοχή (Αμερική έναντι του υπόλοιπου κόσμου για την COPERNICUS και Ευρώπη έναντι Ασίας/Ειρηνικού για την GALILEO) και κατηγορία αρχικής τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200) Γ) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας) LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης) SD: Standard deviation (Τυπική απόκλιση) LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) από ANCOVA Δ) Διαφορά στον μέσο στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων και διάστημα εμπιστοσύνης (CI) με βάση ένα μοντέλο ANCOVA με παράγοντες την ομάδα θεραπείας, την περιοχή (Αμερική έναντι του υπόλοιπου κόσμου για την COPERNICUS και Ευρώπη έναντι Ασίας/Ειρηνικού για την GALILEO) και την κατηγορία αρχική τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200) E) Στη μελέτη COPERNICUS, οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου μπορούσαν να λάβουν Eylea ανάλογα με τις ανάγκες τους με συχνότητα μέχρι και κάθε 4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της περιόδου από την εβδομάδα 24 έως την εβδομάδα 52· οι ασθενείς είχαν επισκέψεις κάθε 4 εβδομάδες Στ) Στη μελέτη COPERNICUS, οι ασθενείς τόσο στην ομάδα ελέγχου όσο και στην ομάδα Eylea 2 mg έλαβαν Eylea 2 mg ανάλογα με τις ανάγκες τους με συχνότητα μέχρι και κάθε 4 εβδομάδες ξεκινώντας από την εβδομάδα 52 έως την εβδομάδα 96· οι ασθενείς είχαν υποχρεωτικές τριμηνιαίες επισκέψεις, αλλά μπορούσαν να έχουν επισκέψεις ακόμη και με συχνότητα κάθε 4 εβδομάδες εάν ήταν απαραίτητο Ζ) Στη μελέτη GALILEO, οι ασθενείς τόσο στην ομάδα ελέγχου όσο και στην ομάδα Eylea 2 mg έλαβαν Eylea 2 mg ανάλογα με τις ανάγκες τους κάθε 8 εβδομάδες ξεκινώντας από την εβδομάδα 52 έως την εβδομάδα 68· οι ασθενείς είχαν υποχρεωτικές επισκέψεις κάθε 8 εβδομάδες.

Σχήμα 2: Μέση μεταβολή, από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 76/100, στην οπτική οξύτητα κατά ομάδα θεραπείας για τις μελέτες COPERNICUS και GALILEO (Πλήρης ανάλυση δεδομένων)

ατητύξο

ήκιτπο

PRN με Σταθερή μηνιαία PRN με μηνιαία εκτεταμένα

)αταμμάργ(

δοσολογία μεσοδιαστήματα μεσοδιαστήματα

νητσ

παρακολούθησης παρακολούθησης

ήλοβατεμ

ησέΜ

Εβδομάδες

ατητύξο

ήκιτπο

PRN με Σταθερή μηνιαία PRN με μηνιαία εκτεταμένα

)αταμμάργ( νητσ

δοσολογία μεσοδιαστήματα μεσοδιαστήματα παρακολούθησης παρακολούθησης

ήλοβατεμ

ησέΜ

Εβδομάδες

Ομάδα ελέγχου μαρτύρων

Υποδηλώνει την αλλαγή της ομάδας ελέγχου σε PRN θεραπεία με EYLEA 2 mg

Στη μελέτη GALILEO, το 86,4% (n=89) της ομάδας Eylea και το 79,4% (n=54) της εικονικής ομάδας είχαν αιμάτωση CRVO ως αρχική τιμή. Κατά την εβδομάδα 24, αυτή ήταν 91,8% (n=89) στην ομάδα Eylea και 85,5% (n=47) στην εικονική ομάδα. Αυτές οι αναλογίες διατηρήθηκαν κατά την εβδομάδα 76 με 84,3% (n=75) στην ομάδα Eylea και 84,0% (n=42) στην εικονική ομάδα.

Στη μελέτη COPERNICUS, το 67,5% (n=77) της ομάδας Eylea και το 68,5% (n=50) της εικονικής ομάδας είχαν αιμάτωση CRVO ως αρχική τιμή. Κατά την εβδομάδα 24, αυτή ήταν 87,4% (n=90) στην ομάδα Eylea και 58,6% (n=34) στην εικονική ομάδα. Αυτές οι αναλογίες διατηρήθηκαν κατά την εβδομάδα 100 με 76,8% (n=76) στην ομάδα Eylea και 78% (n=39) στην εικονική ομάδα. Οι ασθενείς στην εικονική ομάδα είχαν την επιλογή να λάβουν Eylea από την εβδομάδα 24.

H ευεργετική επίδραση της θεραπείας με το Eylea στη λειτουργία της όρασης ήταν παρόμοια στις υποομάδες των ασθενών κατά την έναρξη, με καλή και μη καλή αιμάτωση αμφιβληστροειδούς. Οι επιδράσεις της θεραπείας σε όλες τις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή οπτικής οξύτητας, κατάσταση αιμάτωσης αμφιβληστροειδούς, διάρκεια CRVO) σε κάθε μελέτη ήταν γενικά σύμφωνα με τα αποτελέσματα των συνολικών πληθυσμών.

Στη συνδυασμένη ανάλυση των δεδομένων των μελετών GALILEO και COPERNICUS, το Eylea έδειξε σημαντικά κλινικές αλλαγές σε σχέση με τις αρχικές τιμές έναρξης στο προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας που αποτελούσε το ερωτηματολόγιο του Εθνικού Οφθαλμολογικού Ινστιτούτου Οπτικής Λειτουργίας (NEI VFQ-25). Το μέγεθος αυτών των αλλαγών ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρουσιάζεται στις δημοσιευμένες μελέτες και το οποίο αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 15 γράμματα στην κλίμακα «καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας» (BCVA).

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από BRVO

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονική θεραπεία μελέτη σε ασθενείς με δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από BRVO (VIBRANT) που συμπεριλάμβανε ημι-κεντρική της αμφιβληστροειδικής φλέβας. Συνολικά 181 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία και αξιολογήθηκαν για την αποτελεσματικότητα (91 με το Eylea). Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 42 εως 94 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 65 ετών. Στη BRVO μελέτη, περίπου το 58% (53/91) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 23% (21/91) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Στη μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1, είτε σε ομάδα 2 mg Eylea χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες ακολουθώντας 6 αρχικές μηνιαίες ενέσεις, ή σε ομάδα φωτοπηξίας λέιζερ χορηγούμενη στην αρχική επίσκεψη (ομάδα ελέγχου λέιζερ). Οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου λέιζερ μπορούσαν να λάβουν επιπρόσθετη φωτοπηξία λέιζερ (ονομάζεται ‘ θεραπεία διάσωσης με λέιζερ’) στην αρχή της εβδομάδας 12, με το λιγότερο διάστημα ανάμεσα στις θεραπείες 12 εβδομάδες. Με βάση τα προκαθορισμένα κριτήρια οι ασθενείς στην ομάδα με λέιζερ μπορούσαν να λάβουν θεραπεία διάσωσης με Eylea 2mg από την εβδομάδα 24 με χορήγηση κάθε 4 εβδομάδες για 3 μήνες ακολουθούμενη για κάθε 8 εβδομάδες.

Στη μελέτη VIBRANT, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική όραση και η ομάδα του Eylea ήταν ανώτερη της ομάδας ελέγχου λέιζερ.

Ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στην οπτική οξύτητα κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή, η οποία ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του Eylea στη μελέτη VIBRANT. Η πορεία της οπτικής βελτίωσης ήταν ραγδαία και έφτασε τη μέγιστη τιμή στους 3 μήνες με διατήρηση των αποτελεσμάτων μέχρι το μήνα 12. Στην ομάδα του λέιζερ, 67 ασθενείς έλαβαν θεραπεία διάσωσης με το Eylea με έναρξη την εβδομάδα 24 (Ομάδα ελέγχου με ενεργή θεραπεία/ Eylea 2mg) με αποτέλεσμα βελτίωσης στην οπτική οξύτητα περίπου 5 γράμματα από την εβδομάδα 24 έως 52.

Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση της μελέτης VIBRANT παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 και στο Σχήμα 3 παρακάτω.

Πίνακας 4: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24 και εβδομάδα 52 (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCF) στη μελέτη VIBRANT

A) Η διαφορά είναι η τιμή της ομάδας Eylea 2 mg στις εβδομάδες Q4 μείον την τιμή της ομάδας ελέγχου λέιζερ B) Διαφορά και 95% (CI) υπολογίζονται με χρήση της δοκιμής Mantel-Haenszel προσαρμοσμένη για περιοχή (Αμερική έναντι Ιαπωνίας) και κατηγορία αρχικής τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200) Γ) LS: μέση διαφορά και 95% CI βάση του μοντέλου ANCOVA με την ομάδα θεραπείας, κατηγορία αρχικής τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200) και περιοχή ( Νότια Αμερική έναντι Ιαπωνίας) ως σταθερές επιδράσεις και αρχική τιμή BCVA ως συμμεταβλητή. BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα) Δ) Από την εβδομάδα 24 η θεραπεία με την ομάδα θεραπείας Eylea παρατάθηκε για όλους τους ασθενείς από 4 εβδομάδες σε 8 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 48. E) Κατά την έναρξη της εβδομάδας 24 οι ασθενείς στην ομάδα Λέιζερ μπορούσαν να λάβουν θεραπεία διάσωσης με Eylea εάν υπήρχε τουλάχιστον ένα προκαθορισμένο κριτήριο επιλογής. Από το σύνολο, 67 ασθενείς σε αυτή την ομάδα έλαβαν θεραπεία διάσωσης με Eylea. Το σταθερό δοσολογικό σχήμα διάσωσης με Eylea ήταν 3 φορές Eylea 2 mg κάθε 4 εβδομάδες ακολουθούμενο από ενέσεις κάθε 8 εβδομάδες. Στ) Ονομαστική τιμή=ρ

Σχήμα 3: Μέση μεταβολή στο BCVA όπως μετρήθηκε από ETDRS Βαθμολογία Γραμμάτων κατά την εβδομάδα 52 στη μελέτη VIBRANT

O αριθμός των ασθενών με καλή αιμάτωση, κατά την έναρξη της μελέτης, που ξεκίνησαν αγωγή με Eylea ή φωτοπηξία λέιζερ ήταν 60% και 68% αντίστοιχα. Κατά την εβδομάδα 24 αυτές οι αναλογίες ήταν 80% και 67% αντίστοιχα. Στην ομάδα με το Eylea η αναλογία των ασθενών με αιμάτωση διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 52. Στην ομάδα λέιζερ, όπου οι ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια να λάβουν θεραπεία διάσωσης με Eylea από την εβδομάδα 24, η αναλογία των ασθενών με αιμάτωση αυξήθηκε στο 78% κατά την εβδομάδα 52.

Διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ενεργά ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με DME (VIVIDDME and VISTADME). Ένα σύνολο 862 ασθενών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα οι 576 τυχαιοποιήθηκαν με το Eylea.

Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 23 εως 87 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 63 ετών. Στις DME μελέτες, περίπου το 47% (268/576) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 9% (52/576) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. H πλειονότητα των ασθενών και στις δυο μελέτες είχαν Διαβήτη τύπου ΙΙ.

Και στις δυο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1 σε 1 από 3 δοσολογικά σχήματα:

1) Eylea 2 mg, χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες μετά από 5 αρχικές μηνιαίες δόσεις (Eylea 2Q8),

2) Eylea 2 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (Eylea 2Q4) και

3) Φωτοπηξία με λέιζερ της ωχράς κηλίδας (ενεργή ομάδα ελέγχου). Ξεκινώντας από την εβδομάδα 24, οι ασθενείς που πληρούσαν έναν προκαθορισμένο ουδό απώλειας της όρασης ήταν επιλέξιμοι να λάβουν πρόσθετη θεραπεία: οι ασθενείς στην ομάδα του Eylea μπορούσαν να λάβουν λέιζερ και οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου μπορούσαν να λάβουν Eylea.

Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μέση μεταβολή κατά την εβδομάδα 52 της καλύτερα διορθούμενης όρασης (BCVA) από την αρχική τιμή και οι δύο ομάδες του Eylea 2Q8 και Eylea 2Q4 αποδείχθηκαν στατιστικά σημαντικές και ήταν ανώτερες ως προς την ομάδα ελέγχου. Αυτό το όφελος διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 100.

Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση των μελετών VIVIDDME και VISTADME παρουσιάζονται στον Πίνακα 5 και στo Σχήμα 4 παρακάτω.

Πίνακας 5: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 100 (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCF) στις μελέτες VIVIDDME και DME

A Μετά την έναρξη της θεραπείας με 5 μηνιαίες ενέσεις

B Ο μέσος LS και το CI με βάση ένα μοντέλο ANCOVA με τη μέτρηση αρχικής τιμής BCVA ως συμμεταβλητή και παράγοντα για την ομάδα θεραπείας. Επιπροσθέτως, η περιοχή (Ευρώπη/Αυστραλία έναντι Ιαπωνίας) συμπεριλήφθηκε ως παράγοντας για την VIVIDDME, και το ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) και/ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (CVA) ως παράγοντας για την VISTADME. Γ Η διαφορά είναι η ομάδα του Eylea μείον την ομάδα υπάρχουσας ενεργού θεραπείας (λέιζερ) Δ Η διαφορά με το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) και το στατιστικό έλεγχο υπολογίζεται με χρήση ενός σχήματος στάθμισης κατά Mantel-Haenszel προσαρμοσμένο κατά περιοχή (Ευρώπη/Αυστραλία έναντι Ιαπωνίας) για την VIVIDDME και ιατρικό ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (CVA) για την VISTADME E BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα) LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης) LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) παραγόμενος μέσω ANCOVA CI: Confidence interval (Διάστημα εμπιστοσύνης)

Σχήμα 4: Μέση μεταβολή στην BCVA όπως μετρήθηκε με τον πίνακα αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS από την αρχική τιμή μέχρι την εβδομάδα 100 στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME

ατητύξο

ήκιτπο )αταμμάργ( νητσ

ήλοβατεμ ησέΜ

Εβδομάδες

ατητύξο

ήκιτπο )αταμμάργ( νητσ

ήλοβατεμ ησέΜ

Εβδομάδες

Eylea 2mg Q8 εβδομάδες Eylea 2mg Q4 εβδομάδες

Υπάρχουσα ενεργός θεραπεία (λέιζερ)

Οι επιδράσεις της θεραπείας στις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή HbA1c, αρχική τιμή οπτικής οξύτητας, προηγούμενη αντι-VEGF θεραπεία) σε κάθε μελέτη και στη συνδυασμένη ανάλυση ήταν γενικά σύμφωνες με τα αποτελέσματα στους συνολικούς πληθυσμούς.

Στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME, 36 (9%) και 197 (43%) ασθενείς έλαβαν προηγούμενη αντι-VEGF θεραπεία, αντίστοιχα, με 3-μηνη ή μεγαλύτερη περίοδο έκπλυσης (washout). Οι επιδράσεις της θεραπείας στην υποομάδα των ασθενών οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με έναν αναστολέα του VEGF ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με έναν αναστολέα VEGF.

Ασθενείς με αμφοτερόπλευρη νόσο ήταν επιλέξιμοι για να λάβουν αντι-VEGF θεραπεία στον άλλο οφθαλμό τους εάν αυτό κρινόταν αναγκαίο από τον ιατρό. Στη μελέτη VISTADME, 217 (70,7%) ασθενείς του Eylea έλαβαν αμφοτερόπλευρες ενέσεις Eylea μέχρι την εβδομάδα 100, ενώ στη μελέτη VIVIDDME, 97 (35,8%) ασθενείς του Eylea έλαβαν διαφορετική αντι-VEGF θεραπεία στον άλλο οφθαλμό τους.

Μια ανεξάρτητη συγκριτική μελέτη (DRCR.net Protocol T) έκανε χρήση ενός ευέλικτου δοσολογικού σχήματος με βάση αυστηρά κριτήρια επανάληψης θεραπείας καθοριζόμενα από τα αποτελέσματα της εξέτασης OCT και την όραση . Στην ομάδα θεραπείας με αφλιβερσέπτη (n=224) την εβδομάδα 52, αυτό το δοσολογικό σχήμα οδήγησε ως αποτέλεσμα οι ασθενείς να λαμβάνουν ένα μέσο όρο 9,2 ενέσεις, που είναι παρόμοιο με τον αριθμό χορήγησης δόσεων στην ομάδα Eylea 2Q8 στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME , όπου συνολικά η αποτελεσματικότητα της θεραπείας στην ομάδα θεραπείας με αφλιβερσέπτη Protocol T ήταν συγκρίσιμη με την ομάδα του Eylea 2Q8 στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME. Στην ομάδα Protocol T παρατηρήθηκε ένας μέσος όρος κέρδους βελτίωσης 13,3 γραμμάτων με ένα 42% των ασθενών να έχουν κέρδος τουλάχιστον 15 γράμματα στην όρασή τους από την αρχική τιμή. Τα αποτελέσματα ασφάλειας έδειξαν ότι η συνολική επίπτωση οφθαλμικών και μη οφθαλμικών ανεπιθύμητων ενεργειών (συμπεριλαμβανομένων των αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων – ΑΤΕs) ήταν συγκρίσιμα σε όλες τις ομάδες θεραπειών σε κάθε μελέτη και μεταξύ των μελετών.

Η VIOLET, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο μελέτη 100 εβδομάδων, σε ασθενείς με Διαβητικό Οίδημα της Ωχράς Κηλίδας (DME), συνέκρινε τρία διαφορετικά δοσολογικά σχήματα του Eylea 2 mg για τη θεραπεία του Διαβητικού Οιδήματος της Ωχράς Κηλίδας (DME), μετά από τουλάχιστον έναν χρόνο θεραπείας με σταθερά μεσοδιαστήματα, κατά τον οποίο η θεραπεία ξεκίνησε με 5 διαδοχικές μηνιαίες δόσεις ακολουθούμενες από χορήγηση κάθε 2 μήνες. Η μελέτη αξιολόγησε τη μη-κατωτερότητα του Eylea 2 mg χορηγούμενου μέσω ενός δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης (2T&E όπου τα διαστήματα των ενέσεων διατηρήθηκαν στο ελάχιστο των 8 εβδομάδων και σταδιακά επεκτάθηκαν βάσει των κλινικών και ανατομικών αποτελεσμάτων) και του Eylea 2 mg χορηγούμενου ανάλογα με τις ανάγκες (2PRN όπου οι ασθενείς παρακολουθούνταν κάθε 4 εβδομάδες και η χορήγηση γινόταν όταν χρειαζόταν, με βάση τα κλινικά και ανατομικά αποτελέσματα), σε σύγκριση με το Eylea 2 mg χορηγούμενου κάθε 8 εβδομάδες (2Q8) για το δεύτερο και τρίτο έτος θεραπείας.

Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας (αλλαγή στην BCVA από την έναρξη έως την εβδομάδα 52) ήταν 0,5 ± 6,7 γράμματα στην ομάδα 2T&E και 1,7 ± 6,8 γράμματα στην ομάδα 2PRN σε σύγκριση με 0,4 ± 6,7 γράμματα στην ομάδα 2Q8, επιτυγχάνοντας στατιστική μη-κατωτερότητα (p <0,0001 και για τις δύο συγκρίσεις, NI περιθώριο 4 γραμμάτων). Οι αλλαγές στην BCVA από την έναρξη έως την εβδομάδα 100 ήταν σε συνέπεια με τα αποτελέσματα της εβδομάδας 52: -0,1 ± 9,1 γράμματα στην ομάδα 2T&E και 1,8 ± 9,0 γράμματα στην ομάδα 2PRN σε σύγκριση με 0,1 ± 7,2 γράμματα στην ομάδα 2Q8. Ο μέσος αριθμός ενέσεων σε διάστημα 100 εβδομάδων ήταν 12,3, 10,0 και 11,5 για τα 2Q8fix, 2T&E και 2PRN, αντίστοιχα.

Τα προφίλ ασφάλειας ως προς τα οφθαλμικά και συστημικά συμβάματα και στις 3 ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν στις βασικές μελέτες VIVID και VISTA.

Στην ομάδα 2T&E, οι αυξήσεις και οι μειώσεις στα μεσοδιαστήματα της ένεσης ήταν στη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή. Στη μελέτη συστήθηκαν αυξήσεις των 2 εβδομάδων.

Μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε Ασιάτες ασθενείς με μυωπική CNV. Ένα σύνολο 121 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα (90 με το Eylea). Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 27 έως 83 ετών με μέση τιμή τα 58 έτη. Στη μελέτη της μυωπικής CNV, περίπου το 36% (33/91) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 10% (9/91) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 για να λάβουν είτε 2 mg Eylea ενδοϋαλοειδικά ή ενέσεις εικονικού φαρμάκου χορηγούμενες μία φορά κατά την έναρξη της μελέτης με πρόσθετες ενέσεις χορηγούμενες μηνιαίως σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου μέχρι την εβδομάδα 24, όταν αξιολογήθηκε το κύριο καταληκτικό σημείο. Κατά την εβδομάδα 24, οι ασθενείς οι οποίοι είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε εικονικό φάρμακο ήταν κατάλληλοι υποψήφιοι για να λάβουν την πρώτη δόση του Eylea. Ακολούθως, οι ασθενείς και στις δύο ομάδες συνέχισαν να είναι κατάλληλοι υποψήφιοι για πρόσθετες ενέσεις σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου.

Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του Eylea για το κύριο καταληκτικό σημείο (μεταβολή στην BCVA) και το επιβεβαιωτικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (αναλογία των ασθενών που κέρδισαν 15 γράμματα στην BCVA) κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Οι διαφορές και για τα δύο καταληκτικά σημεία διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 48.

Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση της μελέτης MYRROR παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 και στο Σχήμα 5 παρακάτω.

Πίνακας 6: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24 (κύρια ανάλυση) και κατά την εβδομάδα 48 στη μελέτη MYRROR (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCFA))

Α) LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης) Β) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας) SD: Standard Deviation (Τυπική απόκλιση) Γ) Μέσος LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) παραγόμενος μέσω μοντέλου ANCOVA Δ) CI: Confidence Interval (Διάστημα εμπιστοσύνης) Ε) LS μέση διαφορά και 95% CI βάσει ενός μοντέλου ANCOVA με την ομάδα θεραπείας και τη χώρα (ονομασίες χώρας) ως σταθερές επιδράσεις, και την αρχική τιμή BCVA ως συμμεταβλητή. ΣΤ) Η διαφορά και η τιμή 95% CI υπολογίζονται με χρήση της δοκιμής Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) προσαρμοσμένη για τη χώρα (ονομασίες χώρας)

Σχήμα 5: Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή έως την Εβδομάδα 48 στην οπτική οξύτητα κατά ομάδα θεραπείας για τη μελέτη MYRROR (Πλήρης ανάλυση δεδομένων, LOCF)

ατητύξο

ήκιτπο )αταμμάργ( νητσ

ήλοβατεμ ησέΜ

Εβδομάδες Ομάδα ελέγχου

Παιδιατρικός πληθυσμός

Αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας (ROP)

NEXT (54 βρέφη: 36 ομάδα Eylea 0,4 mg και 18 ομάδα λέιζερ) τείνουν να επιβεβαιώνουν τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα του Eylea 0,4 mg.

Η πλειονότητα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Eylea 0,4 mg έλαβαν μία εφάπαξ ένεση ανά οφθαλμό (78,7%) και αντιμετωπίστηκαν αμφοτερόπλευρα (94,7%). Κανένας ασθενής δεν έλαβε περισσότερες από 2 ενέσεις ανά οφθαλμό.

Πίνακας 7: Εκβάσεις την εβδομάδα 24 (FIREFLEYE)

Θεραπευτική επιτυχία Θεραπεία Εκτιμώμενη 90% CI2 Σύγκριση Διαφορά 90% CI2, 3 πιθανότητα θεραπείας1 ανταπόκρισης1 Eylea 0,4 mg 85,5% (78,0%, Eylea 0,4 mg 3,4% (-8%, 16,2%) (N=75) 91,3%) έναντι λέιζερ Λέιζερ 82,1% (70,5%, (N=38) 90,8%) Τα αποτελέσματα βασίστηκαν σε μια ανάλυση κατά Bayes χρησιμοποιώντας μη πληροφοριακές εκ των προτέρων κατανομές. 1 Διάμεσος της εκ των υστέρων κατανομής 2 CI: Διάστημα αξιοπιστίας 3 Κριτήριο επιτυχίας: Χαμηλότερο όριο του 90% CI πάνω από -5%

Κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων της μελέτης, χαμηλότερη αναλογία ασθενών στην ομάδα του Eylea 0,4 mg άλλαξε σε άλλη θεραπευτική μέθοδο λόγω έλλειψης ανταπόκρισης σε σύγκριση με την ομάδα λέιζερ (10,7% έναντι 13,2%). Μη ευνοϊκές δομικές εκβάσεις αναφέρθηκαν σε παρόμοια αναλογία ασθενών στην ομάδα του Eylea 0,4 mg (6 ασθενείς, 8%) σε σύγκριση με το λέιζερ (3 ασθενείς, 7,9%).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με το Eylea σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στους πληθυσμούς υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπικής CNV (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Επιπλέον, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με το Eylea στις ακόλουθες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη ROP: τελειόμηνα νεογέννητα βρέφη, βρέφη, παιδιά και έφηβοι.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το Eylea χορηγείται απευθείας στο υαλοειδές σώμα για να ασκήσει τις τοπικές δράσεις του στον οφθαλμό.

Απορρόφηση / κατανομή Η αφλιβερσέπτη απορροφάται αργά από τον οφθαλμό στη συστηματική κυκλοφορία μετά την ενδοϋαλώδη χορήγηση και παρατηρείται στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως ως ένα ανενεργό, σταθερό σύμπλοκο με τον VEGF. Εντούτοις, μόνο η «ελεύθερη αφλιβερσέπτη» είναι ικανή να δεσμεύσει τον ενδογενή VEGF.

Σε μια φαρμακοκινητική υπομελέτη σε 6 ασθενείς με νεοαγγειακή, υγρού τύπου ΑMD με συχνή δειγματοληψία, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης (συστηματική Cmax) ήταν χαμηλές, με μέση τιμή περίπου 0,02 μικρογραμμάρια/ml (εύρος 0 έως 0,054) εντός 1 έως 3 ημερών μετά από ενδοϋαλοειδική ένεση 2 mg, και ήταν μη ανιχνεύσιμες δύο εβδομάδες μετά τη χορήγηση της δόσης σχεδόν σε όλους τους ασθενείς. Η αφλιβερσέπτη δε συσσωρεύεται στο πλάσμα με την ενδοϋαλοειδική χορήγηση κάθε 4 εβδομάδες.

Η μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης είναι περίπου 50 έως 500 φορές κάτω από τη συγκέντρωση αφλιβερσέπτης που απαιτείται για την αναστολή της βιολογικής δραστηριότητας του συστηματικού VEGF κατά 50% σε μοντέλα σε ζώα, στα οποία παρατηρήθηκαν μεταβολές της αρτηριακής πίεσης αφότου τα κυκλοφορούντα επίπεδα της ελεύθερης αφλιβερσέπτης έφθασαν περίπου τα 10 μικρογραμμάρια/ml, και επέστρεψε στην αρχική τιμή όταν τα επίπεδα έπεσαν κάτω από περίπου 1 μικρογραμμάριο/ml. Εκτιμάται ότι μετά την ενδοϋαλοειδική χορήγηση 2 mg στους ασθενείς, η μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης είναι πάνω από 100 φορές χαμηλότερη από τη συγκέντρωση της αφλιβερσέπτης που απαιτείται για τη δέσμευση του συστηματικού VEGF κατά το ήμισυ της μέγιστης τιμής (2,91 μικρογραμμάρια/ml) σε μια μελέτη με υγιείς εθελοντές. Συνεπώς, συστηματικές φαρμακοδυναμικές επιδράσεις, όπως μεταβολές της αρτηριακής πίεσης, είναι απίθανες.

Φαρμακοκινητικές υπομελέτες σε ασθενείς με CRVO, BRVO, DME ή μυωπική CNV με μέση Cmax της ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα ήταν παρόμοια με τις τιμές σε εύρος: 0,03 έως 0,05 μικρογραμμάρια/ml και οι ατομικές τιμές δεν ξεπέρασαν τα 0,14 μικρογραμμάρια/ml. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις της ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα καθόρισαν τις τιμές χαμηλότερα ή κοντά στο κατώτερο επίπεδο κάτω από τα όρια ανίχνευσης γενικά εντός μίας εβδομάδας. Μη ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις επιτεύχθηκαν πριν από την επόμενη χορήγηση μετά από 4 εβδομάδες σε όλους τους ασθενείς.

Αποβολή Δεδομένου του ότι το Eylea είναι ένας θεραπευτικός παράγοντας με βάση πρωτεΐνη, δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες μεταβολισμού.

Η ελεύθερη αφλιβερσέπτη δεσμεύει τον VEGF για να σχηματίσει ένα σταθερό, αδρανές σύμπλοκο. Όπως και με άλλες μεγάλες πρωτεΐνες, είναι αναμενόμενο ότι η κάθαρση τόσο της ελεύθερης όσο και της δεσμευμένης αφλιβερσέπτης γίνεται μέσω πρωτεολυτικού καταβολισμού.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία με το Eylea.

Η φαρμακοκινητική ανάλυση των ασθενών στη μελέτη VIEW2, από τους οποίους το 40% είχε νεφρική δυσλειτουργία (24% ήπια, 15% μέτρια και 1% σοβαρή), δεν αποκάλυψε διαφορές όσον αφορά τις συγκεντρώσεις πλάσματος του δραστικού φαρμάκου μετά από ενδοϋαλοειδική χορήγηση κάθε 4 ή 8 εβδομάδες.

Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με CRVO στη μελέτη GALILEO, σε ασθενείς με DME στη μελέτη VIVIDDME, και σε ασθενείς με μυωπική CNV στη μελέτη MYRROR.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε μη κλινικές μελέτες σχετικά με την τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, διαπιστώθηκαν μόνο σε συστηματική έκθεση που θεωρήθηκε ότι ήταν σημαντικά πάνω από το ανώτατο όριο έκθεσης του ανθρώπου μετά από ενδοϋαλοειδική χορήγηση στην προοριζόμενη κλινική δόση, υποδηλώνοντας μικρή συσχέτιση με την κλινική χρήση.

Παρατηρήθηκαν διαβρώσεις και εξελκώσεις του αναπνευστικού επιθηλίου στις ρινικές κόγχες σε πιθήκους στους οποίους έγινε ενδοϋαλοειδική χορήγηση αφλιβερσέπτης, με συστηματική έκθεση πάνω από τη μέγιστη έκθεση του ανθρώπου. Στο ανώτατο επίπεδο στο οποίο δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες (NOAEL) των 0,5 mg/οφθαλμό στους πιθήκους, η συστηματική έκθεση για την ελεύθερη αφλιβερσέπτη ήταν 42 και 56 φορές υψηλότερη με βάση την Cmax και AUC όταν συγκρίθηκε με τις αντίστοιχες τιμές που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες ασθενείς, και 2 φορές υψηλότερη με βάση τη Cmax όταν συγκρίθηκε με τις αντίστοιχες τιμές που παρατηρήθηκαν στα πρόωρα βρέφη.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την ενδεχόμενη μεταλλαξιογόνο ή καρκινογόνο δράση της αφλιβερσέπτης.

Μια επίδραση της αφλιβερσέπτης στην ενδομήτρια ανάπτυξη καταδείχθηκε σε μελέτες της εμβρυϊκής ανάπτυξης σε έγκυα κουνέλια με ενδοφλέβια (3 έως 60 mg/kg) καθώς και υποδόρια (0,1 έως 1 mg/kg) χορήγηση. Το επίπεδο NOAEL της μητέρας ήταν στη δόση των 3 mg/kg ή 1 mg/kg, αντίστοιχα. NOAEL για την επιδραση στην ανάπτυξη δεν αναγνωρίστηκε. Στη δόση του 0,1 mg/kg, η συστηματική έκθεση με βάση την Cmax και τη σωρευτική AUC για την ελεύθερη αφλιβερσέπτη ήταν περίπου 17 και 10 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα, όταν συγκρίθηκε με τις αντίστοιχες τιμές που παρατηρήθηκαν στους ανθρώπους μετά από ενδοϋαλοειδική δόση των 2 mg.

Οι επιδράσεις στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα αξιολογήθηκαν ως μέρος μιας 6μηνης μελέτης σε πιθήκους με ενδοφλέβια χορήγηση αφλιβερσέπτης σε δόσεις που κυμάνθηκαν από 3 έως 30 mg/kg. Παρατηρήθηκε απουσία ή ακανόνιστη εμμηνορρυσία με μεταβολές στα επίπεδα των θηλυκών ορμονών αναπαραγωγής και μεταβολές στη μορφολογία και κινητικότητα του σπέρματος, σε όλα τα επίπεδα δόσης. Με βάση την Cmax και AUC για την ελεύθερη αφλιβερσέπτη που παρατηρήθηκαν στην ενδοφλέβια δόση των 3 mg/kg, η συστηματική έκθεση ήταν περίπου 4.900 και 1.500 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα, από την έκθεση που παρατηρήθηκε στους ανθρώπους μετά από ενδοϋαλοειδική δόση 2 mg. Όλες οι μεταβολές ήταν αναστρέψιμες.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πολυσορβικό 20 (E 432) Δισόξινο φωσφορικό νάτριο, μονοϋδρικό (για ρύθμιση του pH) Όξινο φωσφορικό δινάτριο, επταϋδρικό (για ρύθμιση του pH) Χλωριούχο νάτριο Σακχαρόζη Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C έως 8°C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε στον αρχικό περιέκτη για να προστατεύεται από το φως.

Η κλειστή κυψέλη μπορεί να φυλάσσεται εκτός ψυγείου κάτω των 25ο C μέχρι 24 ώρες. Μετά το άνοιγμα της κυψέλης, προχωρήστε στην ένεση υπό άσηπτες συνθήκες.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί τύπου I) επισημασμένη με γραμμή δοσολογίας, με πώμα εισχώρησης με έμβολο (ελαστομερές ελαστικό) και προσαρμογέα ασφαλείας Luer-lock με πώμα άκρου (ελαστομερές ελαστικό). Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει εξαγώγιμο όγκο τουλάχιστον 0,09 ml. Μέγεθος συσκευασίας της 1 προγεμισμένης σύριγγας.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Η προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για μία μόνο χρήση μόνο σε έναν οφθαλμό. Η εξαγωγή πολλαπλών δόσεων από προγεμισμένη σύριγγα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μόλυνσης και επακόλουθης λοίμωξης. Μην ανοίγετε την αποστειρωμένη κυψέλη της προγεμισμένης σύριγγας εκτός της καθαρής αίθουσας χορήγησης. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Η προγεμισμένη σύριγγα περιέχει περισσότερο από τη συνιστώμενη δόση των 2 mg αφλιβερσέπτης (που ισοδυναμεί με 0,05 ml) για ενήλικες ασθενείς και 0,4 mg αφλιβερσέπτης (που ισοδυναμεί με 0,01 ml) για πρόωρα βρέφη. Βλ. ακόλουθες παραγράφους «Χρήση στον ενήλικο πληθυσμό» και «Χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό».

Το διάλυμα θα πρέπει να ελεγχθεί οπτικά για τυχόν ξένη σωματιδιακή ύλη και/ή αποχρωματισμό ή για κάθε μεταβολή της φυσικής εμφάνισης πριν από τη χρήση. Σε περίπτωση που παρατηρείται κάτι από τα παραπάνω, απορρίψτε το φαρμακευτικό προϊόν.

Για την ενδοϋαλοειδική ένεση, πρέπει να χρησιμοποιηθεί βελόνα ένεσης 30 G x ½ inch.

Οδηγίες χρήσης της προγεμισμένης σύριγγας: Χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό

Για να προετοιμάσετε την προγεμισμένη σύριγγα για χορήγηση σε πρόωρα βρέφη, ακολουθήστε τα βήματα 1 και 2 παρακάτω και στη συνέχεια τηρήστε τις οδηγίες χρήσης που περιλαμβάνονται στη συσκευασία της παιδιατρικής δοσομετρικής συσκευής PICLEO.

Χρήση στον ενήλικο πληθυσμό

Για να προετοιμάσετε την προγεμισμένη σύριγγα για χορήγηση σε ενήλικες, ακολουθήστε όλα τα βήματα παρακάτω.

1. Όταν είστε έτοιμοι να χορηγήσετε το Eylea, ανοίξτε το κουτί και βγάλτε την αποστειρωμένη συσκευασία τύπου κυψέλης. Ξεκολλήστε προσεκτικά τη συσκευασία τύπου κυψέλης για να την ανοίξετε, διασφαλίζοντας τη στειρότητα των περιεχομένων της. Φυλάξτε τη σύριγγα στον αποστειρωμένο δίσκο μέχρι να είστε έτοιμοι για τη συναρμολόγηση.

2. Χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική, βγάλτε τη σύριγγα από την αποστειρωμένη συσκευασία τύπου κυψέλης.

3. Για να αφαιρέσετε το πώμα της σύριγγας, κρατήστε τη σύριγγα με το ένα χέρι ενώ χρησιμοποιείτε το άλλο χέρι για να κρατήσετε το πώμα της σύριγγας με τον αντίχειρα και το δείκτη. Παρακαλούμε προσέξτε: Πρέπει να συστρέψετε (μην αποσπάσετε) το πώμα της σύριγγας.

4. Για να μην επηρεαστεί αρνητικά η στειρότητα του προϊόντος, μην τραβήξετε το έμβολο προς τα πίσω.

5. Χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική, περιστρέψτε σταθερά τη βελόνα ένεσης επάνω στο άκρο Luer- lock της σύριγγας.

6. Κρατώντας τη σύριγγα με τη βελόνα να κοιτάζει προς τα πάνω, ελέγξτε τη σύριγγα για φυσαλίδες. Εάν υπάρχουν φυσαλίδες, κτυπήστε απαλά τη σύριγγα με το δάκτυλό σας μέχρι όλες οι φυσαλίδες να ανέβουν στο πάνω μέρος.

7. Ο επιπλέον όγκος θα πρέπει να απορριφθεί πριν από τη χορήγηση. Έξαλείψτε όλες τις

φυσαλίδες και αποβάλλετε την περίσσεια του φαρμακευτικού προϊόντος, πιέζοντας αργά το έμβολο για να ευθυγραμμίσετε την βάση του θολωτού άκρου του εμβόλου (όχι την κορυφή του θόλου) με τη γραμμή δοσολογίας στη σύριγγα (ποσότητα που ισοδυναμεί με

0,05 ml, δηλ. 2 mg αφλιβερσέπτης).

Σημείωση: Αυτή η ακριβής τοποθέτηση του εμβόλου είναι πολύ σημαντική, επειδή η λανθασμένη τοποθέτηση του εμβόλου μπορεί να οδηγήσει σε παροχή δόσης μεγαλύτερης ή μικρότερης από την επισημασμένη.

8. Κάντε ένεση ενώ πιέζετε το έμβολο προσεκτικά και με σταθερή πίεση. Μην ασκείτε επιπλέον πίεση μόλις το έμβολο φτάσει στο κάτω μέρος της σύριγγας. Μην χορηγείτε το

υπολειμματικό διάλυμα που παρατηρείται στη σύριγγα.

9. Η προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για μία μόνο χρήση. Η εξαγωγή πολλαπλών δόσεων από μια προγεμισμένη σύριγγα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιμόλυνσης ή επακόλουθης φλεγμονής.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Bayer AG 51368 Leverkusen Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/12/797/001

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 22 Νοεμβρίου 2012 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 13 Ιουλίου 2017

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Eylea 40 mg/ml ενέσιμο διάλυμα σε φιαλίδιο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα χιλιοστόλιτρο ενέσιμου διαλύματος περιέχει 40 mg αφλιβερσέπτης*.

Ένα φιαλίδιο περιέχει εξαγώγιμο όγκο τουλάχιστον 0,1 ml, που ισοδυναμεί με τουλάχιστον 4 mg αφλιβερσέπτης. Αυτό παρέχει ωφέλιμη ποσότητα για τη χορήγηση μίας μόνο δόσης των 0,05 ml που περιέχουν 2 mg αφλιβερσέπτης.

*Πρωτεΐνη σύντηξης που αποτελείται από τμήματα των εξωκυτταρικών περιοχών των υποδοχέων 1 και 2 του ανθρώπινου VEGF (αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας) συντετηγμένα στο τμήμα Fc του ανθρώπινου IgG1 και παρασκευάζεται σε K1 κύτταρα ωοθηκών κινέζικων κρικητών (Chinese Hamster Ovary, CHO) με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε ml ενέσιμου διαλύματος περιέχει 0,3 mg πολυσορβικό 20 (E 432). Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα (ενέσιμο)

Διαυγές, άχρωμο έως υποκίτρινο, ισο-ωσμωτικό διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Eylea ενδείκνυται για ενηλίκους, για τη θεραπεία

• της νεοαγγειακής (υγρού τύπου) ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας (AMD) (βλ. παράγραφο 5.1),
• της διαταραχής της όρασης λόγω δευτεροπαθούς οιδήματος της ωχράς κηλίδας από απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (κλαδικής RVO ή κεντρικής RVO) (βλέπε παράγραφο 5.1).
• της διαταραχής της όρασης λόγω διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας (DME) (βλ. παράγραφο 5.1),
• της διαταραχής της όρασης λόγω μυωπικής χοριοειδικής νεοαγγείωσης (μυωπική CNV) (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Eylea προορίζεται για ενδοϋαλοειδική ένεση μόνο.

Το Eylea πρέπει να χορηγείται μόνο από εξειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στη διεξαγωγή ενδοϋαλοειδικών ενέσεων.

Δοσολογία

Υγρού τύπου AMD

Η συνιστώμενη δόση για το Eylea είναι 2 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 0,05 ml.

Η θεραπεία με το Eylea ξεκινά με μία ένεση ανά μήνα για τρεις διαδοχικές δόσεις. Στη συνέχεια το μεσοδιάστημα της θεραπείας επεκτείνεται σε δύο μήνες.

Με βάση την κρίση του θεράποντα ιατρού για την οπτική οξύτητα και / ή τα ανατομικά αποτελέσματα, το μεσοδιάστημα μεταξύ των θεραπειών μπορεί να διατηρηθεί στους δύο μήνες ή να επεκταθεί περισσότερο, χρησιμοποιώντας ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης κατά το οποίο τα μεσοδιαστήματα των ενέσεων αυξάνονται σε 2- ή 4- εβδομαδιαίες προσαυξήσεις ώστε να διατηρηθεί σταθερή η οπτική οξύτητα και / ή τα ανατομικά αποτελέσματα. Εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα επιδεινωθούν, τα μεσοδιαστήματα θεραπείας θα πρέπει να μειωθούν αντιστοίχως.

Δεν υπάρχει κάποια απαίτηση για παρακολούθηση ανάμεσα στις ενέσεις. Με βάση την κρίση του θεράποντα ιατρού το πρόγραμμα επισκέψεων παρακολούθησης μπορεί να είναι πιο συχνό από τις επισκέψεις των ενέσεων. Δεν έχει μελετηθεί μεσοδιάστημα θεραπείας μεγαλύτερο από τέσσερις μήνες ή μικρότερο από 4 εβδομάδες ανάμεσα στις ενέσεις (δείτε παράγραφο 5.1).

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO (κλαδική RVO ή κεντρική RVO)

Η συνιστώμενη δόση για το Eylea είναι 2 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 0,05 ml. Μετά την αρχική ένεση, η θεραπεία δίνεται ανά μήνα. Το διάστημα ανάμεσα σε δυο δόσεις δε θα πρέπει να είναι μικρότερο από ένα μήνα.

Εάν η οπτική οξύτητα και τα ανατομικά αποτελέσματα δείχνουν ότι ο ασθενής δεν επωφελείται από τη θεραπεία, το Eylea θα πρέπει να διακόπτεται.

Η μηνιαία θεραπεία συνεχίζει μέχρι να επιτευχθεί η μέγιστη οπτική οξύτητα και / ή να μην υπάρχουν σημεία ενεργού δραστηριότητας της νόσου. Μπορεί να χρειαστούν τρείς ή περισσότερο διαδοχικές μηνιαίες ενέσεις.

Η θεραπεία μπορεί ακολούθως να συνεχίζεται με ένα δοσολογικό σχήμα «θεραπείας και επέκτασης» με βαθμιαία αύξηση των διαστημάτων θεραπείας ώστε να διατηρηθούν σταθερές οι οπτικές και/ ή οι ανατομικές παράμετροι, ωστόσο δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να συνοψίζουν τη διάρκεια αυτών των διαστημάτων. Αν οι οπτικές και/ ή ανατομικές παράμετροι επιδεινωθούν, το μεσοδιαστήμα της θεραπείας θα πρέπει να μειωθεί αναλόγως.

Η παρακολούθηση και το πρόγραμμα θεραπείας θα πρέπει να καθορίζεται από το θεράποντα ιατρό βάσει της ατομικής ανταπόκρισης του ασθενούς.

Η παρακολούθηση της πορείας της νόσου μπορεί να περιλαμβάνει κλινική εξέταση, κλινικό εργαστηριακό ή απεικονιστικό έλεγχο (π.χ. οπτική τομογραφία συνοχής ή φλουοροαγγειογραφία)

Διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας

Η συνιστώμενη δόση για το Eylea είναι 2 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 0,05 ml.

Η θεραπεία με το Eylea ξεκινά με μία ένεση ανά μήνα, για πέντε διαδοχικές δόσεις, και στη συνέχεια μία ένεση κάθε δύο μήνες.

Με βάση την κρίση του γιατρού σχετικά με την οπτική οξύτητα και / ή τα ανατομικά αποτελέσματα, το μεσοδιάστημα μεταξύ των θεραπειών μπορεί να διατηρηθεί στους 2- μήνες ή να εξατομικευθεί, όπως με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης κατά το οποίο τα μεσοδιαστήματα των θεραπειών συνήθως αυξάνονται με προσαύξηση 2 εβδομάδων ώστε να διατηρηθεί σταθερή η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για διαστήματα θεραπείας μεγαλύτερα των 4 μηνών. Εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα επιδεινωθούν, τα μεσοδιαστήματα θεραπείας θα πρέπει να μειωθούν αντιστοίχως. Δεν έχουν μελετηθεί διαστήματα θεραπείας μικρότερα των 4 εβδομάδων μεταξύ των ενέσεων (βλ. παράγραφο 5.1).

Το πρόγραμμα παρακολούθησης θα πρέπει να καθορίζεται από τον θεράποντα γιατρό.

Εάν τα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα δείχνουν ότι ο ασθενής δεν ωφελείται από τη συνεχιζόμενη θεραπεία, το Eylea θα πρέπει να διακοπεί.

Μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση

Η συνιστώμενη δόση για το Eylea είναι μια εφάπαξ ενδοϋαλοειδική ένεση 2 mg αφλιβερσέπτης, που αντιστοιχεί με 0,05 ml.

Πρόσθετες δόσεις μπορούν να χορηγηθούν εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η νόσος επιμένει. Οι υποτροπές θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως νέες εκδηλώσεις της νόσου.

Το πρόγραμμα παρακολούθησης θα πρέπει να καθορίζεται από τον θεράποντα γιατρό.

Το διάστημα ανάμεσα σε δυο δόσεις δε θα πρέπει να είναι μικρότερο από ένα μήνα.

Ειδικές ομάδες ασθενών

Ηπατική ή/και νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς με ηπατική ή/και νεφρική δυσλειτουργία με το Eylea.

Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποδεικνύουν ανάγκη για προσαρμογή της δόσης με το Eylea σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν απαιτούνται ειδικές ρυθμίσεις. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών με DME.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Eylea στον παιδιατρικό πληθυσμό για τις ενδείξεις υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV.

Τρόπος χορήγησης

Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική και τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες, από εξειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στη διεξαγωγή ενδοϋαλοειδικών ενέσεων. Γενικά, πρέπει να διασφαλίζεται η επαρκής αναισθησία και ασηψία, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης τοπικού μικροβιοκτόνου ευρέος φάσματος (π.χ. ιωδιούχος ποβιδόνη εφαρμοζόμενη στο περιοφθαλμικό δέρμα, το βλέφαρο και την οφθαλμική επιφάνεια). Συνιστώνται απολύμανση των χεριών, με τη διαδικασία προετοιμασίας χειρουργείου, αποστειρωμένα γάντια, αποστειρωμένο πεδίο και αποστειρωμένος βλεφαροδιαστολέας (ή ισοδύναμο).

Η βελόνα της ένεσης πρέπει να εισάγεται 3,5 – 4 mm πίσω από το σκληροκερατοειδές όριο μέσα στην ϋαλοειδική κοιλότητα, αποφεύγοντας τον οριζόντιο μεσημβρινό και στοχεύοντας προς το κέντρο του βολβού. Στη συνέχεια χορηγείται ο ενέσιμος όγκος των 0,05 ml. Διαφορετικό σημείο του σκληρού θα πρέπει να χρησιμοποιείται στις επακόλουθες ενέσεις.

Αμέσως μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Η κατάλληλη παρακολούθηση μπορεί να περιλαμβάνει έλεγχο της αιμάτωσης της κεφαλής του οπτικού νεύρου ή τονομέτρηση. Εάν απαιτείται, θα πρέπει να υπάρχει διαθέσιμος αποστειρωμένος εξοπλισμός για παρακέντηση.

Μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση, στους ασθενείς πρέπει να δοθούν οδηγίες για την αναφορά τυχόν συμπτωμάτων που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα (π.χ. πόνος του οφθαλμού, ερυθρότητα του οφθαλμού, φωτοφοβία, θολή όραση) χωρίς καθυστέρηση.

Κάθε φιαλίδιο πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενός οφθαλμού μόνο. Η εξαγωγή πολλαπλών δόσεων από ένα φιαλίδιο μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιμόλυνσης ή επακόλουθης φλεγμονής.

Το φιαλίδιο περιέχει περισσότερο από τη συνιστώμενη δόση των 2 mg αφλιβερσέπτης (που ισοδυναμεί με 0,05 ml ενέσιμο διάλυμα). Ο εξαγώγιμος όγκος από το φιαλίδιο είναι η ποσότητα που μπορεί να εξαχθεί από το φιαλίδιο και δεν είναι αυτός που πρέπει να χρησιμοποιηθεί στο σύνολό του. Για το φιαλίδιο Eylea, ο εξαγώγιμος όγκος είναι τουλάχιστον 0,1 ml. Ο επιπλέον όγκος πρέπει να

απορρίπτεται πριν την ένεση της συνιστώμενης δόσης (δείτε παράγραφο 6.6).

Η ένεση όλου του όγκου του φιαλιδίου θα μπορούσε να οδηγήσει σε υπερδοσολογία. Για να απομακρυνθούν οι φυσαλίδες αέρα μαζί με την περίσσεια του φαρμακευτικού προϊόντος, πιέζουμε αργά το έμβολο έτσι ώστε το επίπεδο άκρο του εμβόλου να ευθυγραμμιστεί με τη γραμμή δοσολογίας που υποδεικνύει 0,05 ml επάνω στη σύριγγα (ισοδυναμεί με 0,05 ml, δηλ. 2 mg αφλιβερσέπτης) (δείτε παραγράφους 4.9 και 6.6).

Μετά την ένεση, κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν πρέπει να απορρίπτεται.

Για το χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία αφλιβερσέπτη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Ενεργή ή ενδεχόμενη οφθαλμική ή περιοφθαλμική λοίμωξη. Ενεργή σοβαρή ενδοφθάλμια φλεγμονή.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Eνδοϋαλοειδικές ενέσεις – σχετιζόμενες αντιδράσεις

Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με Eylea, έχουν συσχετιστεί με ενδοφθαλμίτιδα, ενδοφθάλμια φλεγμονή, ρηγματογενή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, ρήξη του αμφιβληστροειδούς και ιατρογενή τραυματικό καταρράκτη (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη χορήγηση του Eylea, πρέπει να χρησιμοποιούνται πάντα κατάλληλες άσηπτες τεχνικές ένεσης. Επιπροσθέτως, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της εβδομάδας μετά την ένεση προκειμένου να είναι δυνατή η έγκαιρη θεραπεία σε περίπτωση εμφάνισης λοίμωξης. Στους ασθενείς θα πρέπει να δοθούν οδηγίες για την αναφορά χωρίς καθυστέρηση, τυχόν συμπτωμάτων που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα και αυτά θα πρέπει να αντιμετωπιστούν κατάλληλα.

Το φιαλίδιο περιέχει περισσότερο από την συνιστώμενη δόση των 2 mg αφλιβερσέπτης (που ισοδυναμεί με 0,05 ml). Ο επιπλέον όγκος θα πρέπει να απορριφθεί πριν από τη χορήγηση (δείτε παραγράφους 4.2 και 6.6). Αυξήσεις στην ενδοφθάλμια πίεση έχουν παρατηρηθεί εντός 60 λεπτών από την ενδοϋαλοειδική ένεση, συμπεριλαμβανομένων και των ενέσεων με το Eylea (βλ. παράγραφο 4.8). Απαιτείται ειδική προφύλαξη σε ασθενείς με γλαύκωμα που δεν ελέγχονται επαρκώς (μην ενέσετε το Eylea ενώ η ενδοφθάλμια πίεση είναι ≥ 30 mmHg). Σε όλες τις περιπτώσεις, και η ενδοφθάλμια πίεση και η αιμάτωση της κεφαλής του οπτικού νεύρου πρέπει επομένως να παρακολουθούνται και να ελέγχονται κατάλληλα.

Ανοσογονικότητα Καθώς η αφλιβερσέπτη είναι μια θεραπευτική πρωτεΐνη, υπάρχει η πιθανότητα ανοσογονικότητας με το Eylea (δείτε παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να αναφέρουν τυχόν σημεία ή συμπτώματα ενδοφθάλμιας φλεγμονής, π.χ. πόνο, φωτοφοβία, ή ερυθρότητα, τα οποία μπορεί να αποτελούν κλινικά σημεία που αποδίδονται σε υπερευαισθησία.

Συστηματικές επιδράσεις Μετά από ενδοϋαλοειδική ένεση με αναστολείς VEGF, έχουν αναφερθεί συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες που περιλαμβάνουν μη οφθαλμικές αιμορραγίες και αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα και υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος αυτές οι ενέργειες να συνδέονται με την αναστολή των VEGF. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια στη θεραπεία ασθενών με CRVO, BRVO, DME ή μυωπική CNV με ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων ή εμφράγματος του μυοκαρδίου εντός των προηγούμενων 6 μηνών. Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών.

Άλλα Όπως και με άλλες ενδοϋαλοειδικές αντι-VEGF θεραπείες για AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV, ισχύουν επίσης τα ακόλουθα:

• Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με το Eylea και στους δύο οφθαλμούς ταυτόχρονα δεν έχουν μελετηθεί συστηματικά (βλ. παράγραφο 5.1). Εάν διεξάγεται αμφοτερόπλευρη θεραπεία την ίδια χρονική περίοδο αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συστηματικής έκθεσης, που πιθανώς να αυξήσει τον κίνδυνο για συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες.
• Η ταυτόχρονη χρήση άλλου-ων αντι – VEGF παραγόντων (αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας).
• Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη χρήση Eylea με άλλα αντι – VEGF σκευάσματα (συστηματικά ή οφθαλμικά).
• Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την ανάπτυξη ρήξης του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς μετά από αντι-VEGF θεραπεία για υγρού τύπου AMD, συμπεριλαμβάνουν μεγάλη ή/και υψηλή αποκόλληση του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς. Κατά την έναρξη της θεραπείας με το Eylea, απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με αυτούς τους παράγοντες κινδύνου για ρήξεις του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς.
• Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με ρηγματογενή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή οπές της ωχράς κηλίδας σταδίου 3 ή 4.
• Στην περίπτωση ρωγμής του αμφιβληστροειδούς, η δόση θα πρέπει να ανασταλεί και η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει εκ νέου πριν η ρωγμή αποκατασταθεί επαρκώς.
• Η δόση θα πρέπει να ανασταλεί και η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει νωρίτερα από την επόμενη προγραμματισμένη θεραπεία σε καταστάσεις όπως:

• μείωση της καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BVCA) κατά ≥ 30 γράμματα σε σύγκριση με την τελευταία αξιολόγηση της οπτικής οξύτητας.
• υπαμφιβληστροειδική αιμορραγία που εμπλέκει το κεντρικό βοθρίο, ή εάν το μέγεθος της αιμορραγίας είναι ≥50% της συνολικής περιοχής της βλάβης.

• η δόση θα πρέπει να ανασταλεί για μία περίοδο 28 ημερών πριν ή μετά από προγραμματισμένη ή διενεργηθείσα ενδοφθάλμια χειρουργική επέμβαση.
• Το Eylea δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο (βλέπε παράγραφο 4.6).
• Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία ενδοϋαλοειδική ένεση αφλιβερσέπτης (βλέπε παράγραφο 4.6).
• Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία στη θεραπεία των ασθενών με ισχαιμικού τύπου CVRO και BRVO. Η θεραπεία δε συνιστάται σε ασθενείς που παρουσιάζουν κλινικά σημεία μη αναστρέψιμης απώλειας της οπτικής λειτουργίας από ισχαιμία.

Ομάδες ασθενών με περιορισμένα δεδομένα Υπάρχει μόνο περιορισμένη εμπειρία στη θεραπεία ατόμων με DME λόγω διαβήτη τύπου I ή σε διαβητικούς ασθενείς με HbA1c άνω του 12% ή με παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Το Eylea δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις ή σε ασθενείς με ταυτόχρονες παθήσεις των οφθαλμών όπως αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή οπή της ωχράς κηλίδας. Δεν υπάρχει επίσης εμπειρία στη θεραπεία με Eylea σε διαβητικούς ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση. Αυτή η έλλειψη δεδομένων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από τον γιατρό κατά τη θεραπεία των ασθενών αυτών.

Στη μυωπική CNV δεν υπάρχει εμπειρία με το Eylea στη θεραπεία μη Ασιατών ασθενών, ασθενών οι οποίοι έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία για μυωπική CNV, και ασθενών με εξωβοθρικές βλάβες.

Πληροφορίες για τα έκδοχα Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει

• λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά μονάδα δοσολογίας, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

- 0,015 mg πολυσορβικού 20 σε κάθε δόση 0,05 ml που ισοδυναμούν με 0,3 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Η χρήση φωτοδυναμικής θεραπείας με verteporfin (PDT) συμπληρωματικά στη θεραπεία με Eylea δεν έχει μελετηθεί, επομένως δε μπορεί να τεκμηριωθεί το προφίλ ασφάλειας της πρακτικής αυτής.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία ενδοϋαλοειδική ένεση αφλιβερσέπτης (βλ. παράγραφο 4.4).

Κύηση Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της αφλιβερσέπτης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει εμβρυϊκή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Παρ’ ότι η συστηματική έκθεση μετά από οφθαλμική χορήγηση είναι πολύ χαμηλή, το Eylea δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου για το βρέφος.

Θηλασμός Βάσει πολύ περιορισμένων δεδομένων για τον άνθρωπο, η αφλιβερσέπτη μπορεί να απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε χαμηλά επίπεδα. Η αφλιβερσέπτη είναι ένα μεγάλο πρωτεϊνικό μόριο και η ποσότητα του φαρμάκου που απορροφάται από το νεογνό αναμένεται να είναι η ελάχιστη. Οι επιπτώσεις της αφλιβερσέπτης στο νεογνό/βρέφος που θηλάζει είναι άγνωστες. Σαν προληπτικό μέτρο, ο θηλασμός δεν συνιστάται κατά την διάρκεια της χρήσης του Eylea.

Γονιμότητα Τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα με υψηλή συστηματική έκθεση καταδεικνύουν ότι η αφλιβερσέπτη μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την ανδρική και γυναικεία γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Οι επιδράσεις αυτές δεν είναι αναμενόμενες μετά από οφθαλμική χορήγηση με πολύ χαμηλή συστηματική έκθεση.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η ένεση με το Eylea έχει μια μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων λόγω των δυνητικά προσωρινών διαταραχών της όρασης που σχετίζονται είτε με την ένεση ή με την οφθαλμολογική εξέταση. Οι ασθενείς δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα μέχρι η λειτουργία της όρασής τους να αποκατασταθεί επαρκώς.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Ένα σύνολο 3.102 ασθενών αποτέλεσε τον πληθυσμό ασφάλειας στις οκτώ μελέτες φάσης III. Μεταξύ αυτών, 2.501 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση των 2 mg.

Σοβαρές οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες στον οφθαλμό υπό μελέτη σχετιζόμενες με τη διαδικασία της ένεσης εμφανίστηκαν σε λιγότερες από 1 στις 1.900 ενδοϋαλοειδικές ενέσεις με το Eylea και περιελάμβαναν τύφλωση, ενδοφθαλμίτιδα, αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, τραυματικό καταρράκτη, καταρράκτη, αιμορραγία του υαλοειδούς σώματος, αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος και αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι πιο συχνες παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες (σε τουλάχιστον 5% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea) ήταν αιμορραγία του επιπεφυκότα (25%), αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς (11%), μειωμένη οπτική οξύτητα (11%), πόνος του οφθαλμού (10%), καταρράκτης (8%), αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (8%), αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος (7%) και εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος (7%).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Τα δεδομένα ασφάλειας που περιγράφονται παρακάτω περιλαμβάνουν όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες από τις οκτώ μελέτες φάσης III στις ενδείξεις υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV με εύλογη πιθανότητα αιτιώδους σχέσης με τη διαδικασία της ένεσης ή με το φαρμακευτικό προϊόν.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου από τη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε ασθενείς στις μελέτες φάσης III (συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών φάσης III) για τις ενδείξεις υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV) ή κατά τη διάρκεια παρακολούθησης

* Καταστάσεις γνωστές ως σχετιζόμενες με την υγρού τύπου AMD. Παρατηρήθηκαν μόνο στις μελέτες για την υγρού τύπου AMD ** Eνδοφθαλμίτιδα με θετική καλλιέργεια και αρνητική καλλιέργεια *** Αναφορές υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων εξανθήματος, κνησμού, κνίδωσης και μεμονωμένων περιπτώσεων σοβαρών αναφυλακτικών / αναφυλακτοειδών αντιδράσεων **** Αναφορές από παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σε μελέτες φάσης ΙΙΙ για την υγρού τύπου AMD, υπήρξε μια αύξηση της επίπτωσης της αιμορραγίας του επιπεφυκότα σε ασθενείς που λάμβαναν αντι-θρομβωτικούς παράγοντες. Αυτή η αυξημένη επίπτωση ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών που θεραπεύονταν με ρανιμπιζουμάβη και Eylea.

Αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια (ATEs) είναι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται δυνητικά με τη συστηματική αναστολή του VEGF. Υπάρχει θεωρητικός κίνδυνος αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, συμπεριλαμβανομένου του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου μετά την ενδοϋαλοειδική χορήγηση αναστολέων του VEGF.

Σε κλινικές μελέτες με Eylea σε ασθενείς με AMD, DME, RVO και μυωπική CNV, έχει παρατηρηθεί μια χαμηλή συχνότητα αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων. Για όλες τις ενδείξεις, δεν παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη διαφορά ανάμεσα στις ομάδες που θεραπεύτηκαν με αφλιβερσέπτη και στις αντίστοιχες ομάδες σύγκρισης.

Όπως και με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα για ανοσογονικότητα με το Eylea.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Στις κλινικές δοκιμές, χρησιμοποιήθηκαν δόσεις έως και 4 mg σε μηνιαία μεσοδιαστήματα και υπήρξαν μεμονωμένες περιπτώσεις υπερδοσολογίας με 8 mg.

Η υπερδοσολογία με αυξημένο όγκο ένεσης μπορεί να αυξήσει την ενδοφθάλμια πίεση. Συνεπώς, σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να παρακολουθείται η ενδοφθάλμια πίεση και, εάν κρίνεται απαραίτητο από το θεράποντα γιατρό, να ξεκινά επαρκής θεραπεία (δείτε παράγραφο 6.6).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά / αντιαγγειογενετικοί παράγοντες Κωδικός ATC: S01LA05

Η αφλιβερσέπτη είναι μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης που αποτελείται από τμήματα των εξωκυτταρικών περιοχών των υποδοχέων1 και 2 του ανθρώπινου VEGF συντετηγμένα στο τμήμα Fc του ανθρώπινου IgG1.

Η αφλιβερσέπτη παρασκευάζεται σε K1 κύτταρα ωοθηκών κινέζικων κρικητών (Chinese Hamster Ovary, CHO) με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Η αφλιβερσέπτη δρα ως διαλυτός «παραπλανητικός» υποδοχέας που δεσμεύει τον VEGF-A και PlGF με υψηλότερη συγγένεια από ό,τι οι φυσικοί τους υποδοχείς και μπορεί με τον τρόπο αυτό να αναστείλει τη σύνδεση και ενεργοποίηση αυτών των συγγενών υποδοχέων VEGF.

Μηχανισμός δράσης Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας-A (VEGF-A) και ο πλακουντιακός αυξητικός παράγοντας (PlGF) είναι μέλη της οικογένειας VEGF αγγειογενετικών παραγόντων που μπορούν να δρουν ως ισχυροί μιτογόνοι, χημειοτακτικοί παράγοντες και παράγοντες αγγειακής διαπερατότητας για τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Ο VEGF δρα μέσω δύο υποδοχέων τυροσινικής κινάσης, VEGFR-1 και VEGFR-2, που είναι παρόντες στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Ο PlGF συνδέεται μόνο στον VEGFR-1, ο οποίος είναι επίσης παρών στην επιφάνεια των λευκοκυττάρων. Η εκτεταμένη ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων από τον VEGF-A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα παθολογική νεοαγγείωση και υπερβολική αγγειακή διαπερατότητα. Ο PlGF μπορεί να έχει συνεργική δράση με τον VEGF-A σε αυτές τις διεργασίες και είναι επίσης γνωστό ότι προάγει τη λευκοκυτταρική διήθηση των ιστών και την αγγειακή φλεγμονή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Υγρού τύπου AMD

Η υγρού τύπου AMD χαρακτηρίζεται από παθολογική χοριοειδική νεοαγγείωση (CNV). Διαρροή αίματος και υγρού από την CNV μπορεί να προκαλέσει πάχυνση του αμφιβληστροειδούς ή οίδημα ή/και υπο-/ενδοαμφιβληστροειδική αιμορραγία, με αποτέλεσμα την απώλεια οπτικής οξύτητας.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea (μία ένεση ανά μήνα για τρεις διαδοχικούς μήνες, και στη συνέχεια μία ένεση κάθε 2 μήνες), η πάχυνση του κέντρου του αμφιβληστροειδούς [CRT] μειώθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας και επίσης μειώθηκε το μέσο μέγεθος της βλάβης CNV, αποτελέσματα τα οποία είναι αντίστοιχα με εκείνα που παρατηρούνται με τη ρανιμπιζουμάβη 0,5 mg μηνιαίως.

Στη μελέτη VIEW 1 παρατηρήθηκαν μέσες μειώσεις στο CRT στην οπτική τομογραφία συνοχής (OCT) (-130 και -129 microns την εβδομάδα 52 για την ομάδα του Eylea 2 mg κάθε δύο μήνες και την ομάδα της ρανιμιζουμάμπης 0,5 mg κάθε μήνα, αντίστοιχα). Επίσης στο χρονικό σημείο των 52 εβδομάδων, στη μελέτη VIEW2 παρατηρήθηκαν μέσες μειώσεις στο CRT με βάση το OCT (-149 και -139 micron για τις ομάδες μελέτης του Eylea 2 mg κάθε δύο μήνες και της ρανιμπιζουμάβης 0,5 mg κάθε μήνα, αντίστοιχα). Η μείωση του μεγέθους της CNV και η μείωση του CRT γενικά διατηρήθηκαν στο δεύτερο έτος των μελετών.

Η μελέτη ALTAIR διεξήχθη σε Ιάπωνες ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπευτική αγωγή για την υγρού τύπου AMD και έδειξε παρόμοια αποτελέσματα με τις μελέτες VIEW, χρησιμοποιώντας 3 αρχικές μηνιαίες ενέσεις Eylea 2mg, ακολουθούμενες από μια ένεση μετά από 2 μήνες και συνεχίζοντας με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης με μεταβλητά μεσοδιαστήματα θεραπείας (προσαρμογές ανά 2 εβδομάδες ή 4 εβδομάδες) μέχρι το μέγιστο μεσοδιάστημα των 16 εβδομάδων σύμφωνα με τα προκαθορισμένα κριτήρια. Στην εβδομάδα 52, υπήρξαν μέσες μειώσεις στο πάχος του κεντρικού αμφιβληστροειδούς (CRT) με βάση το OCT από -134,4 και -126,1 microns για την ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και αντίστοιχα για την ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής. Η αναλογία των ασθενών χωρίς υγρό με βάση το OCT την εβδομάδα 52 ήταν 68,3% και 69,1% στις ομάδες 2 και 4 εβδομάδων προσαρμογής αντίστοιχα. Η μείωση του CRT γενικά διατηρήθηκε στα δύο θεραπευτικά σκέλη κατά το δεύτερο έτος της μελετης ALTAIR.

Η μελέτη ARIES σχεδιάστηκε για να διερευνήσει τη μη-κατωτερότητα του δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης για το Eylea 2 mg, το οποίο ξεκίνησε αμέσως μετά από τη χορήγηση 3 αρχικών μηνιαίων ενέσεων και μιας επόμενης ένεσης μετά από 2 μήνες, έναντι του δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης που ξεκίνησε μετά από το πρώτο έτος θεραπείας. Για ασθενείς που χρειάστηκαν θεραπεία συχνότερη από κάθε 8 εβδομάδες (Q8), για τουλάχιστον μία φορά κατά τη διάρκεια της μελέτης, το CRT παρέμεινε υψηλότερο, αλλά η μέση μείωση του CRT από την έναρξη έως την εβδομάδα 104 ήταν -160,4 microns, παρόμοια με εκείνη των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ανά 8 εβδομάδες (Q8) ή σε λιγότερο συχνά διαστήματα.

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO και BRVO

Στην CRVO και BRVO, παρουσιάζεται ισχαιμία του αμφιβληστροειδούς η οποία ενεργοποιεί την απελευθέρωση VEGF που με τη σειρά του αποσταθεροποιεί τις σφιχτές συνδέσεις και προάγει τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η υπερέκφραση του VEGF σχετίζεται με τη λύση του αιµατοαµφιβληστροειδικού φραγµού, την αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα, οίδημα του αμφιβληστροειδούς, και επιπλοκές στη νεοαγγείωση.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 6 συνεχόμενες μηνιαίες ενέσεις Eylea παρατηρήθηκε μια συνεχής, γρήγορη και ισχυρή ανατομική ανταπόκριση (όπως μετρήθηκε από βελτιώσεις στο μέσο CRT Κατά την εβδομάδα 24, η μείωση του CRT ήταν στατιστικά ανώτερη σε αντίθεση με την ομάδα ελέγχου και στις τρείς μελέτες (COPERNICUS για την CRVO: -457 vs. -145 microns; GALILEO για την CRVO: -449 vs. -169 microns; VIBRANT για την BRVO: -280 vs. -128 microns

Αυτή η μείωση από την αρχική τιμή στο CRT διατηρήθηκε μέχρι το τέλος της κάθε μελέτης την εβδομάδα 100 στην COPERNICUS, την εβδομάδα 76 στην GALILEO και την εβδομάδα 52 στην VIBRANT.

Διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας

Το διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας, είναι επακόλουθο της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και χαρακτηρίζεται από αυξημένη αγγειοδιαπερατότητα και βλάβη στα τριχοειδή του αμφιβληστροειδούς η οποία μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια οπτικής οξύτητας.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea, η πλειονότητα των οποίων καθορίστηκε ότι είχαν διαβήτη τύπου ΙΙ, παρατηρήθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας γρήγορη και ισχυρή ανταπόκριση ως προς τη μορφολογία (CRT, DRSS επίπεδο).

Στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Eylea σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου λέιζερ παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντικότερη μέση μείωση στο CRT από την αρχική τιμή κατά την εβδομάδα 52 ήταν -192,4 και -183,1 microns για τις ομάδες του Eylea 2Q8 και -66,2 και -73,3 microns για τις ομάδες ελέγχου, αντίστοιχα. Κατά την εβδομάδα 100, η μείωση διατηρήθηκε με -195,8 και -191,1 microns για τις ομάδες του Eylea 2Q8 και -85,7 και -83,9 microns για τις ομάδες ελέγχου, στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME, αντίστοιχα.

Μια βελτίωση ≥ 2 βημάτων στo DRSS αξιολογήθηκε με προκαθορισμένο τρόπο στις VIVIDDME και VISTADME. Η κλίμακα DRSS ήταν βαθμολογήσιμη στο 73,7% των ασθενών στην VIVIDDME και στο 98,3% των ασθενών στην VISTADME. Κατά την εβδομάδα 52, 27,7% και 29,1% των ομάδων του Eylea 2Q8, και 7,5% και 14,3% των ομάδων ελέγχου παρουσίασαν μια βελτίωση ≥ 2 βημάτων στο DRSS. Κατά την εβδομάδα 100, τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 32,6% και 37,1% των ομάδων του Eylea 2Q8 και 8,2% και 15,6% των ομάδων ελέγχου.

Η μελέτη VIOLET συνέκρινε τρία διαφορετικά δοσολογικά σχήματα του Eylea 2 mg για τη θεραπεία του Διαβητικού Οιδήματος της Ωχράς Κηλίδας, μετά από τουλάχιστον έναν χρόνο θεραπείας με σταθερά μεσοδιαστήματα, κατά τον οποίο η θεραπεία ξεκίνησε με 5 διαδοχικές μηνιαίες δόσεις ακολουθούμενες από χορήγηση κάθε 2 μήνες. Την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 100 της μελέτης, δηλαδή το δεύτερο και το τρίτο έτος θεραπείας, οι μέσες αλλαγές στο CRT ήταν κλινικά παρόμοιες για τα δοσολογικά σχήματα θεραπεία και την επέκταση (2T&E), pro re nata (2PRN) και 2Q8, αντίστοιχα, -2,1, 2,2 και -18,8 microns την εβδομάδα 52 και 2,3, -13,9 και -15,5 microns την εβδομάδα 100.

Μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση

Η μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση (μυωπική CNV) αποτελεί συχνή αιτία απώλειας της όρασης σε ενήλικες με παθολογική μυωπία. Αναπτύσσεται ως μηχανισμός επούλωσης τραύματος μετά από ρήξεις της μεμβράνης του Bruch και αντιπροσωπεύει το πιο απειλητικό για την όραση σύμβαμα στην παθολογική μυωπία.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea στη μελέτη MYRROR (μία ένεση χορηγούμενη κατά την έναρξη της θεραπείας, με πρόσθετες ενέσεις χορηγούμενες σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου), το CRT μειώθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας υπέρ του Eylea κατά την εβδομάδα 24 (79 microns και 4 microns για την ομάδα θεραπείας Eylea 2 mg και την ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα) και διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 48. Επίσης μειώθηκε το μέσο μέγεθος της βλάβης CNV.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υγρού τύπου AMD

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με υπάρχουσα ενεργό θεραπεία μελέτες σε ασθενείς με υγρού τύπου AMD (VIEW1 και VIEW2) με ένα σύνολο 2.412 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα (1.817 με το Eylea) Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 49 έως 99 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας τα 76 έτη. Σε αυτές τις κλινικές μελέτες, περίπου το 89% (1.616/1.817) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 63% (1.139/1.817) ήταν ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Σε κάθε μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1:1 σε 1 από 4 δοσολογικά σχήματα:

1) Eylea 2 mg, χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες μετά από 3 αρχικές μηνιαίες δόσεις (Eylea 2Q8),

2) Eylea 2 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (Eylea 2Q4),

3) Eylea 0,5 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (Eylea 0,5Q4) και

4) ρανιμπιζουμάβη 0,5 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (ρανιμπιζουμάβη 0,5Q4).

Στο δεύτερο έτος των μελετών, οι ασθενείς συνέχισαν την αρχική τυχαιοποιημένη δοσολόγηση αλλά με τροποποιημένο δοσολογικό σχήμα καθοδηγούμενο από την εκτίμηση των οπτικών και των ανατομικών αποτελεσμάτων, με μέγιστο καθοριζόμενο από το πρωτόκολλο δοσολογικό μεσοδιάστημα 12 εβδομάδων.

Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία των ασθενών στην ομάδα πρωτοκόλλου (Per Protocol Set) που διατήρησαν την όραση, δηλαδή απώλεια λιγότερων από 15 γραμμάτων οπτικής οξύτητας κατά την εβδομάδα 52 απο την αρχική τιμή.

Στη μελέτη VIEW1, κατά την εβδομάδα 52, το 95,1% των ασθενών στην ομάδα Eylea 2Q8 διατήρησαν την όραση, σε σύγκριση με το 94,4% των ασθενών στην ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4. Στη μελέτη VIEW2, κατά την εβδομάδα 52, το 95,6% των ασθενών στην ομάδα Eylea 2Q8 διατήρησαν την όραση σε σύγκριση με το 94,4% των ασθενών στην ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4. Και στις δυο μελέτες το Eylea καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερη και κλινικά ισοδύναμη με την ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4.

Λεπτομερή αποτελέσματα από τη συνδυασμένη ανάλυση και των δύο μελετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 και στο Σχήμα 1 παρακάτω.

Πίνακας 2: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 52 (κύρια ανάλυση) και κατά την εβδομάδα 96, συνδυασμένα δεδομένα από τις μελέτες VIEW1 και VIEW2B)

A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας) LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) παραγόμενος μέσω ANCOVA (Ανάλυση της συνδιακύμανσης) PPS: Per Protocol Set B) Full Analysis Set (FAS — Πλήρης ομάδα ανάλυσης), Last Observation Carried Forward (LOCF — Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης) για όλες τις αναλύσεις εκτός από την αναλογία των ασθενών που διατήρησαν την οπτική οξύτητα κατά την εβδομάδα 52, η οποία είναι η ομάδα πρωτοκόλλου (PPS)

Γ) Η διαφορά είναι η τιμή της ομάδας Eylea μείον την τιμή της ομάδας ρανιμπιζουμάβης. Μια θετική τιμή ευνοεί το Eylea. Δ) Διάστημα εμπιστοσύνης (Confidence interval — CI) υπολογιζόμενο μέσω κανονικής προσέγγισης E) Μετά την έναρξη της θεραπείας με τρεις μηνιαίες δόσεις Στ) Ένα διάστημα εμπιστοσύνης που βρίσκεται εξ ολοκλήρου πάνω από -10% υποδεικνύει μη κατωτερότητα του Eylea ως προς τη ρανιμπιζουμάβη

Σχήμα 1. Μέση μεταβολή στην οπτική οξύτητα από την αρχική τιμή μέχρι την εβδομάδα 96 για τα συνδυασμένα δεδομένα από τις μελέτες View1 και View2

Στη συνδυασμένη ανάλυση των δεδομένων των μελετών VIEW1 και VIEW2, το Eylea κατέδειξε κλινικά σημαντικές μεταβολές από την αρχική τιμή στο προκαθορισμένο δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας σύμφωνα με το National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25, Ερωτηµατολόγιο Λειτουργίας της Όρασης του Εθνικού Οφθαλµολογικού Ινστιτούτου των Η.Π.Α.), χωρίς κλινικά σημαντικές διαφορές στη ρανιμπιζουμάβη. Το μέγεθος αυτών των μεταβολών ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρείται στις δημοσιευμένες μελέτες, και το οποίο αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 15 γράμματα στην κλίμακα «καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας» (BCVA).

Στο δεύτερο έτος των μελετών, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε γενικά καθόλη τη διάρκεια της μελέτης (τελευταίας αξιολόγησης) κατά την εβδομάδα 96 και για το 2% - 4% των ασθενών απαιτήθηκαν όλες οι ενέσεις σε μηνιαία βάση, ενώ για το ένα τρίτο των ασθενών απαιτήθηκε τουλάχιστον μια ένεση με μεσοδιάστημα θεραπείας μόνο ένα μήνα.

Οι μειώσεις στη μέση έκταση της CNV ήταν εμφανείς σε όλες τις δοσολογικές ομάδες και στις δύο μελέτες.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε όλες τις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή οπτικής οξύτητας, τύπος βλάβης, μέγεθος βλάβης) σε κάθε μελέτη και στη συνδυασμένη ανάλυση ήταν ανάλογα με τα αποτελέσματα στους συνολικούς πληθυσμούς.

Η ALTAIR ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη 96 εβδομάδων σε 247 Ιάπωνες ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπευτική αγωγή για την υγρού τύπου AMD, η οποία σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Eylea ακολουθώντας δύο διαφορετικά μεσοδιαστήματα προσαρμογής (2 εβδομάδες και 4 εβδομάδες) με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης.

Όλοι οι ασθενείς έλαβαν μηνιαίες δόσεις Eylea 2 mg για 3 μήνες, ακολουθούμενες από μια ένεση μετά από διάστημα των 2 μηνών. Στην εβδομάδα 16, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 σε δύο θεραπευτικές ομάδες: 1) θεραπεία και επέκταση με 2 εβδομάδες προσαρμογής και 2) θεραπεία και επέκταση με 4 εβδομάδες προσαρμογής. Η επέκταση ή ελαχιστοποίηση του μεσοδιαστήματος της θεραπείας αποφασίστηκε με βάση τα οπτικά και / ή ανατομικά κριτήρια που είχαν οριστεί στο πρωτόκολλο με ένα μέγιστο μεσοδιάστημα θεραπείας των 16 εβδομάδων και για τις δύο ομάδες.

Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μέση μεταβολή στην κλίμακα BCVA από την αρχική τιμή στην εβδομάδα 52. Τα δευτερογενή τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία των ασθενών που δεν έχασαν ≥15 γράμματα και η αναλογία των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην κλίμακα BCVA από την αρχική τιμή στην εβδομάδα 52.

Κατά την εβδομάδα 52, οι ασθενείς στο σκέλος της θεραπείας και επέκτασης με τις 2 εβδομάδες προσαρμογής κέρδισαν ένα μέσο των 9 γραμμάτων από την αρχική τιμή σε σύγκριση με τα 8,4 γράμματα για την ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής [LS μέση διαφορά στα γράμματα (95%CI): - 0,4 (-3,8,3,0), ANCOVA]. Η αναλογία των ασθενών που δεν έχασαν ≥15 γράμματα σε δύο θεραπευτικά σκέλη ήταν παρόμοια (96,7% στην ομάδα των 2 εβδομάδων και 95,9% στην ομάδα 4 εβδομάδων προσαρμογής). Η αναλογία των ασθενών που κέρδισαν ≥15 γράμματα στην εβδομάδα 52 ήταν 32,5% στην ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και 30,9% στην ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής. Η αναλογία των ασθενών που επέκτειναν το μεσοδιάστημα της θεραπείας τους σε 12 εβδομάδες ή παραπάνω ήταν 42,3% στην ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και 49,6% στην ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής. Επιπλέον, στην ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής το 40,7% των ασθενών έκαναν επέκταση των μεσοδιαστημάτων σε 16 εβδομάδες. Κατά την τελευταία επίσκεψη έως την εβδομάδα 52, το 56,8% και 57,8% των ασθενών στις ομάδες των 2 εβδομάδων και 4 εβδομάδων προσαρμογής αντίστοιχα, είχαν προγραμματισμένη την επόμενη ένεση σε ένα μεσοδιάστημα 12 εβδομάδων ή και παραπάνω.

Κατά το δεύτερο έτος της μελέτης, η αποτελεσματικότητα γενικά διατηρήθηκε μέχρι και την τελευταία αξιολόγηση την εβδομάδα 96, με μέση βελτίωση στην όραση ή οπτική οξύτητα από την αρχική επίσκεψη 7,6 γραμμάτων για την ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και 6,1 γραμμάτων για την ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής. Η αναλογία των ασθενών που επέκτειναν το μεσοδιάστημα της θεραπείας τους σε 12 εβδομάδες ή παραπάνω ήταν 56,9% για την ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και 60,2% για την ομάδα των 4-εβδομάδων προσαρμογής. Κατά την τελευταία επίσκεψη πριν από την εβδομάδα 96, το 64,9% και 61,2% των ασθενών στις ομάδες των 2 εβδομάδων και 4-εβδομάδων προσαρμογής αντίστοιχα, είχαν προγραμματισμένη την επόμενη ένεση σε ένα μεσοδιάστημα 12 εβδομάδων ή και παραπάνω. Κατά τη διάρκεια του δεύτερου έτους θεραπείας, οι ασθενείς στις ομάδες των 2 εβδομάδων και 4 εβδομάδων προσαρμογής έλαβαν κατά μέσο όρο 3,6 και 3,7 ενέσεις, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια της διετούς θεραπευτικής περιόδου οι ασθενείς έλαβαν κατά μέσο όρο 10,4 ενέσεις.

Τα οπτικά και συστημικά προφίλ ασφαλείας ήταν παρόμοια με την αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε στις βασικές μελέτες VIEW1 και VIEW2.

H ARIES ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο μελέτη διάρκειας 104 εβδομάδων, σε 269 ασθενείς με υγρού τύπου AMD για την οποία δεν είχαν λάβει θεραπεία. Η μελέτη σχεδιάστηκε για να διερευνήσει τη μη-κατωτερότητα όσον αφορά την αποτελεσματικότητα καθώς και την ασφάλεια του δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης, το οποίο ξεκίνησε μετά από 3 διαδοχικές μηνιαίες δόσεις ακολουθούμενες από μία ένεση μετά από 2 μήνες έναντι του δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης που ξεκίνησε μετά από το πρώτο έτος θεραπείας.

Η μελέτη ARIES διερεύνησε επίσης το ποσοστό των ασθενών που χρειάστηκαν θεραπεία συχνότερη από κάθε 8 εβδομάδες με βάση την απόφαση του ερευνητή. Από τους 269 ασθενείς, 62 ασθενείς έλαβαν συχνότερη δόση, τουλάχιστον μία φορά κατά τη διάρκεια της μελέτης. Οι ασθενείς αυτοί παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία σύμφωνα με τη βέλτιστη κλινική κρίση του ερευνητή, αλλά όχι συχνότερα από κάθε 4 εβδομάδες, και τα μεσοδιαστήματα θεραπείας τους μπορούσαν να παραταθούν και πάλι στη συνέχεια. Μετά την απόφαση για συχνότερη θεραπεία, το μεσοδιάστημα θεραπείας ήταν κατά μέσο όρο 6,1 εβδομάδες. Την Εβδομάδα 104, η BCVA ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς που χρειάστηκαν πιο εντατική θεραπεία, τουλάχιστον μία φορά κατά τη διάρκεια της μελέτης, σε σύγκριση με ασθενείς που δεν χρειάστηκαν και η μέση αλλαγή στην BCVA από την έναρξη έως το τέλος της μελέτης ήταν +2,3 ± 15,6 γράμματα. Μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε πιο συχνή θεραπεία, το 85,5% διατήρησε την όραση, δηλαδή έχασε λιγότερα από 15 γράμματα και το 19,4% κέρδισε 15 ή περισσότερα γράμματα. Το προφίλ ασφάλειας των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία πιο συχνή από κάθε 8 εβδομάδες, ήταν συγκρίσιμο με τα δεδομένα ασφάλειας των VIEW 1 και VIEW 2.

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονική θεραπεία μελέτες σε ασθενείς με δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO (COPERNICUS and GALILEO) με ένα σύνολο 358 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για την αποτελεσματικότητα (217 με το Eylea) Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 22 εως 89 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 64 ετών. Στις CRVO μελέτες, περίπου το 52 % (112/217) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 18% (38/217) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 3:2 είτε σε 2 mg Eylea χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (2Q4) είτε στην ομάδα ελέγχου όπου έλαβαν εικονικές ενέσεις κάθε 4 εβδομάδες για ένα σύνολο 6 ενέσεων.

Μετά από 6 συνεχόμενες μηνιαίες ενέσεις, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία μόνο εάν πληρούσαν προκαθορισμένα κριτήρια επαναχορήγησης της θεραπείας, εκτός από τους ασθενείς στην ομάδα ελέγχου της μελέτης GALILEO, οι οποίοι συνέχισαν να λαμβάνουν εικονικές ενέσεις μέχρι την εβδομάδα 52. Μετά από αυτό το χρονικό σημείο, όλοι οι ασθενείς που θεραπεύτηκαν πληρούσαν προκαθορισμένα κριτήρια.

Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Μια δευτερεύουσα μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στην οπτική οξύτητα κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή.

Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του Eylea και στις δύο μελέτες. Η μέγιστη βελτίωση στην οπτική οξύτητα επιτεύχθηκε στους 3 μήνες με επακόλουθη σταθεροποίηση ως προς την οπτική οξύτητα και ως προς το κεντρικό πάχος του αμφιβληστροειδούς μέχρι τους 6 μήνες. Η στατιστικά σημαντική διαφορά διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 52.

Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση και των δύο μελετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 και στο Σχήμα 2 παρακάτω.

Πίνακας 3: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24, εβδομάδα 52 και εβδομάδα 76/100 (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCFΓ)) στις μελέτες COPERNICUS και GALILEO

A) Η διαφορά είναι η τιμή της ομάδας Eylea 2 mg στις εβδομάδες Q4 μείον την τιμή της ομάδας ελέγχου B) Διαφορά και διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίζονται με χρήση της δοκιμής Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) προσαρμοσμένη για περιοχή (Αμερική έναντι του υπόλοιπου κόσμου για την COPERNICUS και Ευρώπη έναντι Ασίας/Ειρηνικού για την GALILEO) και κατηγορία αρχικής τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200) Γ) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας) LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης) SD: Standard deviation (Τυπική απόκλιση) LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) από ANCOVA Δ) Διαφορά στον μέσο στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων και διάστημα εμπιστοσύνης (CI) με βάση ένα μοντέλο ANCOVA με παράγοντες την ομάδα θεραπείας, την περιοχή (Αμερική έναντι του υπόλοιπου κόσμου για την COPERNICUS και Ευρώπη έναντι Ασίας/Ειρηνικού για την GALILEO) και την κατηγορία αρχική τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200) E) Στη μελέτη COPERNICUS, οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου μπορούσαν να λάβουν Eylea ανάλογα με τις ανάγκες τους με συχνότητα μέχρι και κάθε 4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της περιόδου από την εβδομάδα 24 έως την εβδομάδα 52· οι ασθενείς είχαν επισκέψεις κάθε 4 εβδομάδες Στ) Στη μελέτη COPERNICUS, οι ασθενείς τόσο στην ομάδα ελέγχου όσο και στην ομάδα Eylea 2 mg έλαβαν Eylea 2 mg ανάλογα με τις ανάγκες τους με συχνότητα μέχρι και κάθε 4 εβδομάδες ξεκινώντας από την εβδομάδα 52 έως την εβδομάδα 96· οι ασθενείς είχαν υποχρεωτικές τριμηνιαίες επισκέψεις, αλλά μπορούσαν να έχουν επισκέψεις ακόμη και με συχνότητα κάθε 4 εβδομάδες εάν ήταν απαραίτητο Ζ) Στη μελέτη GALILEO, οι ασθενείς τόσο στην ομάδα ελέγχου όσο και στην ομάδα Eylea 2 mg έλαβαν Eylea 2 mg ανάλογα με τις ανάγκες τους κάθε 8 εβδομάδες ξεκινώντας από την εβδομάδα 52 έως την εβδομάδα 68· οι ασθενείς είχαν υποχρεωτικές επισκέψεις κάθε 8 εβδομάδες.

Σχήμα 2: Μέση μεταβολή, από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 76/100, στην οπτική οξύτητα κατά ομάδα θεραπείας για τις μελέτες COPERNICUS και GALILEO (Πλήρης ανάλυση δεδομένων)

ατητύξο

ήκιτπο

)αταμμάργ( Σταθερή μηνιαία PRN με μηνιαία PRN με δοσολογία μεσοδιαστήματα εκτεταμένα

νητσ

παρακολούθησης μεσοδιαστήματα παρακολούθησης

ήλοβατεμ

ησέΜ

Εβδομάδες

ατητύξο

ήκιτπο

)αταμμάργ( Σταθερή μηνιαία PRN με μηνιαία PRN με δοσολογία μεσοδιαστήματα εκτεταμένα

νητσ

παρακολούθησης μεσοδιαστήματα παρακολούθησης

ήλοβατεμ

ησέΜ

Εβδομάδες

Ομάδα ελέγχου μαρτύρων

Υποδηλώνει την αλλαγή της ομάδας ελέγχου σε PRN θεραπεία με EYLEA 2 mg

Στη μελέτη GALILEO, το 86,4% (n=89) της ομάδας Eylea και το 79,4% (n=54) της εικονικής ομάδας είχαν αιμάτωση CRVO ως αρχική τιμή. Κατά την εβδομάδα 24, αυτή ήταν 91,8% (n=89) στην ομάδα Eylea και 85,5% (n=47) στην εικονική ομάδα. Αυτές οι αναλογίες διατηρήθηκαν κατά την εβδομάδα 76 με 84,3% (n=75) στην ομάδα Eylea και 84,0% (n=42) στην εικονική ομάδα.

Στη μελέτη COPERNICUS, το 67,5% (n=77) της ομάδας Eylea και το 68,5% (n=50) της εικονικής ομάδας είχαν αιμάτωση CRVO ως αρχική τιμή. Κατά την εβδομάδα 24, αυτή ήταν 87,4% (n=90) στην ομάδα Eylea και 58,6% (n=34) στην εικονική ομάδα. Αυτές οι αναλογίες διατηρήθηκαν κατά την εβδομάδα 100 με 76,8% (n=76) στην ομάδα Eylea και 78% (n=39) στην εικονική ομάδα. Οι ασθενείς στην εικονική ομάδα είχαν την επιλογή να λάβουν Eylea από την εβδομάδα 24.

H ευεργετική επίδραση της θεραπείας με το Eylea στη λειτουργία της όρασης ήταν παρόμοια στις υποομάδες των ασθενών κατά την έναρξη, με καλή και μη καλή αιμάτωση αμφιβληστροειδούς. Οι επιδράσεις της θεραπείας σε όλες τις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή οπτικής οξύτητας, κατάσταση αιμάτωσης αμφιβληστροειδούς, διάρκεια CRVO) σε κάθε μελέτη ήταν γενικά σύμφωνα με τα αποτελέσματα των συνολικών πληθυσμών.

Στη συνδυασμένη ανάλυση των δεδομένων των μελετών GALILEO και COPERNICUS, το Eylea έδειξε σημαντικά κλινικές αλλαγές σε σχέση με τις αρχικές τιμές έναρξης στο προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας που αποτελούσε το ερωτηματολόγιο του Εθνικού Οφθαλμολογικού Ινστιτούτου Οπτικής Λειτουργίας (NEI VFQ-25). Το μέγεθος αυτών των αλλαγών ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρουσιάζεται στις δημοσιευμένες μελέτες και το οποίο αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 15 γράμματα στην κλίμακα «καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας» (BCVA).

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από BRVO

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονική θεραπεία μελέτη σε ασθενείς με δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από BRVO (VIBRANT) που συμπεριλάμβανε ημι-κεντρική της αμφιβληστροειδικής φλέβας. Συνολικά 181 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία και αξιολογήθηκαν για την αποτελεσματικότητα (91 με το Eylea). Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 42 εως 94 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 65 ετών. Στη BRVO μελέτη, περίπου το 58% (53/91) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 23% (21/91) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Στη μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1, είτε σε ομάδα 2 mg Eylea χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες ακολουθώντας 6 αρχικές μηνιαίες ενέσεις, ή σε ομάδα φωτοπηξίας λέιζερ χορηγούμενη στην αρχική επίσκεψη (ομάδα ελέγχου λέιζερ). Οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου λέιζερ μπορούσαν να λάβουν επιπρόσθετη φωτοπηξία λέιζερ (ονομάζεται ‘ θεραπεία διάσωσης με λέιζερ’) στην αρχή της εβδομάδας 12, με το λιγότερο διάστημα ανάμεσα στις θεραπείες 12 εβδομάδες. Με βάση τα προκαθορισμένα κριτήρια οι ασθενείς στην ομάδα με λέιζερ μπορούσαν να λάβουν θεραπεία διάσωσης με Eylea 2mg από την εβδομάδα 24 με χορήγηση κάθε 4 εβδομάδες για 3 μήνες ακολουθούμενη για κάθε 8 εβδομάδες.

Στη μελέτη VIBRANT, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική όραση και η ομάδα του Eylea ήταν ανώτερη της ομάδας ελέγχου λέιζερ.

Ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στην οπτική οξύτητα κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή, η οποία ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του Eylea στη μελέτη VIBRANT. Η πορεία της οπτικής βελτίωσης ήταν ραγδαία και έφτασε τη μέγιστη τιμή στους 3 μήνες με διατήρηση των αποτελεσμάτων μέχρι το μήνα 12. Στην ομάδα του λέιζερ, 67 ασθενείς έλαβαν θεραπεία διάσωσης με το Eylea με έναρξη την εβδομάδα 24 (Ομάδα ελέγχου με ενεργή θεραπεία/ Eylea 2mg) με αποτέλεσμα βελτίωσης στην οπτική οξύτητα περίπου 5 γράμματα από την εβδομάδα 24 έως 52.

Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση της μελέτης VIBRANT παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 και στο Σχήμα 3 παρακάτω.

Πίνακας 4: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24 και εβδομάδα 52 (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCF) στη μελέτη VIBRANT

A) Η διαφορά είναι η τιμή της ομάδας Eylea 2 mg στις εβδομάδες Q4 μείον την τιμή της ομάδας ελέγχου λέιζερ B) Διαφορά και 95% (CI) υπολογίζονται με χρήση της δοκιμής Mantel-Haenszel προσαρμοσμένη για περιοχή (Αμερική έναντι Ιαπωνίας) και κατηγορία αρχικής τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200) Γ) LS: μέση διαφορά και 95% CI βάση του μοντέλου ANCOVA με την ομάδα θεραπείας, κατηγορία αρχικής τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200) και περιοχή ( Νότια Αμερική έναντι Ιαπωνίας) ως σταθερές επιδράσεις και αρχική τιμή BCVA ως συμμεταβλητή. BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα) Δ) Από την εβδομάδα 24 η θεραπεία με την ομάδα θεραπείας Eylea παρατάθηκε για όλους τους ασθενείς από 4 εβδομάδες σε 8 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 48. E) Κατά την έναρξη της εβδομάδας 24 οι ασθενείς στην ομάδα Λέιζερ μπορούσαν να λάβουν θεραπεία διάσωσης με Eylea εάν υπήρχε τουλάχιστον ένα προκαθορισμένο κριτήριο επιλογής. Από το σύνολο, 67 ασθενείς σε αυτή την ομάδα έλαβαν θεραπεία διάσωσης με Eylea . Το σταθερό δοσολογικό σχήμα διάσωσης με Eylea ήταν 3 φορές Eylea 2 mg κάθε 4 εβδομάδες ακολουθούμενο από ενέσεις κάθε 8 εβδομάδες. Στ) Ονομαστική τιμή=ρ

Σχήμα 3: Μέση μεταβολή στο BCVA όπως μετρήθηκε από ETDRS Βαθμολογία Γραμμάτων κατά την εβδομάδα 52 στη μελέτη VIBRANT

O αριθμός των ασθενών με καλή αιμάτωση, κατά την έναρξη της μελέτης, που ξεκίνησαν αγωγή με Eylea ή φωτοπηξία λέιζερ ήταν 60% και 68% αντίστοιχα. Κατά την εβδομάδα 24 αυτές οι αναλογίες ήταν 80% και 67% αντίστοιχα. Στην ομάδα με το Eylea η αναλογία των ασθενών με αιμάτωση διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 52. Στην ομάδα λέιζερ, όπου οι ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια να λάβουν θεραπεία διάσωσης με Eylea από την εβδομάδα 24, η αναλογία των ασθενών με αιμάτωση αυξήθηκε στο 78% κατά την εβδομάδα 52.

Διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ενεργά ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με DME (VIVIDDME and VISTADME). Ένα σύνολο 862 ασθενών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα οι 576 τυχαιοποιήθηκαν με το Eylea.

Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 23 εως 87 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 63 ετών. Στις DME μελέτες, περίπου το 47% (268/576) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 9% (52/576) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. H πλειονότητα των ασθενών και στις δυο μελέτες είχαν Διαβήτη τύπου ΙΙ.

Και στις δυο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1 σε 1 από 3 δοσολογικά σχήματα:

1) Eylea 2 mg, χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες μετά από 5 αρχικές μηνιαίες δόσεις (Eylea 2Q8),

2) Eylea 2 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (Eylea 2Q4) και

3) Φωτοπηξία με λέιζερ της ωχράς κηλίδας (ενεργή ομάδα ελέγχου). Ξεκινώντας από την εβδομάδα 24, οι ασθενείς που πληρούσαν έναν προκαθορισμένο ουδό απώλειας της όρασης ήταν επιλέξιμοι να λάβουν πρόσθετη θεραπεία: οι ασθενείς στην ομάδα του Eylea μπορούσαν να λάβουν λέιζερ και οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου μπορούσαν να λάβουν Eylea.

Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μέση μεταβολή κατά την εβδομάδα 52 της καλύτερα διορθούμενης όρασης (BCVA) από την αρχική τιμή και οι δύο ομάδες του Eylea 2Q8 και Eylea 2Q4 αποδείχθηκαν στατιστικά σημαντικές και ήταν ανώτερες ως προς την ομάδα ελέγχου. Αυτό το όφελος διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 100.

Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση των μελετών VIVIDDME και VISTADME παρουσιάζονται στον Πίνακα 5 και στo Σχήμα 4 παρακάτω.

Πίνακας 5: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 100 (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCF) στις μελέτες VIVIDDME και DME

A Μετά την έναρξη της θεραπείας με 5 μηνιαίες ενέσεις B Ο μέσος LS και το CI με βάση ένα μοντέλο ANCOVA με τη μέτρηση αρχικής τιμής BCVA ως συμμεταβλητή και παράγοντα για την ομάδα θεραπείας. Επιπροσθέτως, η περιοχή (Ευρώπη/Αυστραλία έναντι Ιαπωνίας) συμπεριλήφθηκε ως παράγοντας για την VIVIDDME, και το ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) και/ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (CVA) ως παράγοντας για την VISTADME. Γ Η διαφορά είναι η ομάδα του Eylea μείον την ομάδα υπάρχουσας ενεργού θεραπείας (λέιζερ) Δ Η διαφορά με το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) και το στατιστικό έλεγχο υπολογίζεται με χρήση ενός σχήματος στάθμισης κατά Mantel-Haenszel προσαρμοσμένο κατά περιοχή (Ευρώπη/Αυστραλία έναντι Ιαπωνίας) για την VIVIDDME και ιατρικό ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (CVA) για την VISTADME E BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα) LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης) LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) παραγόμενος μέσω ANCOVA CI: Confidence interval (Διάστημα εμπιστοσύνης)

Σχήμα 4: Μέση μεταβολή στην BCVA όπως μετρήθηκε με τον πίνακα αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS από την αρχική τιμή μέχρι την εβδομάδα 100 στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME

ατητύξο

ήκιτπο )αταμμάργ( νητσ

ήλοβατεμ ησέΜ

Εβδομάδες

ατητύξο

ήκιτπο )αταμμάργ( νητσ

ήλοβατεμ ησέΜ

Εβδομάδες

Eylea 2mg Q8 εβδομάδες Eylea 2mg Q4 εβδομάδες

Υπάρχουσα ενεργός θεραπεία (λέιζερ)

Οι επιδράσεις της θεραπείας στις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή HbA1c, αρχική τιμή οπτικής οξύτητας, προηγούμενη αντι-VEGF θεραπεία) σε κάθε μελέτη και στη συνδυασμένη ανάλυση ήταν γενικά σύμφωνες με τα αποτελέσματα στους συνολικούς πληθυσμούς.

Στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME, 36 (9%) και 197 (43%) ασθενείς έλαβαν προηγούμενη αντι-VEGF θεραπεία, αντίστοιχα, με 3-μηνη ή μεγαλύτερη περίοδο έκπλυσης (washout). Οι επιδράσεις της θεραπείας στην υποομάδα των ασθενών οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με έναν αναστολέα του VEGF ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με έναν αναστολέα VEGF.

Ασθενείς με αμφοτερόπλευρη νόσο ήταν επιλέξιμοι για να λάβουν αντι-VEGF θεραπεία στον άλλο οφθαλμό τους εάν αυτό κρινόταν αναγκαίο από τον ιατρό. Στη μελέτη VISTADME, 217 (70,7%) ασθενείς του Eylea έλαβαν αμφοτερόπλευρες ενέσεις Eylea μέχρι την εβδομάδα 100, ενώ στη μελέτη VIVIDDME, 97 (35,8%) ασθενείς του Eylea έλαβαν διαφορετική αντι-VEGF θεραπεία στον άλλο οφθαλμό τους.

Μια ανεξάρτητη συγκριτική μελέτη (DRCR.net Protocol T) έκανε χρήση ενός ευέλικτου δοσολογικού σχήματος με βάση αυστηρά κριτήρια επανάληψης θεραπείας καθοριζόμενα από τα αποτελέσματα της εξέτασης OCT και την όραση. Στην ομάδα θεραπείας με αφλιβερσέπτη (n=224) την εβδομάδα 52, αυτό το δοσολογικό σχήμα οδήγησε ως αποτέλεσμα οι ασθενείς να λαμβάνουν ένα μέσο όρο 9,2 ενέσεις, που είναι παρόμοιο με τον αριθμό χορήγησης δόσεων στην ομάδα Eylea 2Q8 στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME , όπου συνολικά η αποτελεσματικότητα της θεραπείας στην ομάδα θεραπείας με αφλιβερσέπτη Protocol T ήταν συγκρίσιμη με την ομάδα του Eylea 2Q8 στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME. Στην ομάδα Protocol T παρατηρήθηκε ένας μέσος όρος κέρδους βελτίωσης 13,3 γραμμάτων με ένα 42% των ασθενών να έχουν κέρδος τουλάχιστον 15 γράμματα στην όρασή τους από την αρχική τιμή. Τα αποτελέσματα ασφάλειας έδειξαν ότι η συνολική επίπτωση οφθαλμικών και μη οφθαλμικών ανεπιθύμητων ενεργειών (συμπεριλαμβανομένων των αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων – ΑΤΕs) ήταν συγκρίσιμα σε όλες τις ομάδες θεραπειών σε κάθε μελέτη και μεταξύ των μελετών.

Η VIOLET, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο μελέτη 100 εβδομάδων, σε ασθενείς με Διαβητικό Οίδημα της Ωχράς Κηλίδας (DME), συνέκρινε τρία διαφορετικά δοσολογικά σχήματα του Eylea 2 mg για τη θεραπεία του Διαβητικού Οιδήματος της Ωχράς Κηλίδας (DME), μετά από τουλάχιστον έναν χρόνο θεραπείας με σταθερά μεσοδιαστήματα, κατά τον οποίο η θεραπεία ξεκίνησε με 5 διαδοχικές μηνιαίες δόσεις ακολουθούμενες από χορήγηση κάθε 2 μήνες. Η μελέτη αξιολόγησε τη μη-κατωτερότητα του Eylea 2 mg χορηγούμενου μέσω ενός δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης (2T&E όπου τα διαστήματα των ενέσεων διατηρήθηκαν στο ελάχιστο των 8 εβδομάδων και σταδιακά επεκτάθηκαν βάσει των κλινικών και ανατομικών αποτελεσμάτων) και του Eylea 2 mg χορηγούμενου ανάλογα με τις ανάγκες (2PRN όπου οι ασθενείς παρακολουθούνταν κάθε 4 εβδομάδες και η χορήγηση γινόταν όταν χρειαζόταν, με βάση τα κλινικά και ανατομικά αποτελέσματα), σε σύγκριση με το Eylea 2 mg χορηγούμενου κάθε 8 εβδομάδες (2Q8) για το δεύτερο και τρίτο έτος θεραπείας.

Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας (αλλαγή στην BCVA από την έναρξη έως την εβδομάδα 52) ήταν 0,5 ± 6,7 γράμματα στην ομάδα 2T&E και 1,7 ± 6,8 γράμματα στην ομάδα 2PRN σε σύγκριση με 0,4 ± 6,7 γράμματα στην ομάδα 2Q8, επιτυγχάνοντας στατιστική μη-κατωτερότητα (p <0,0001 και για τις δύο συγκρίσεις, NI περιθώριο 4 γραμμάτων). Οι αλλαγές στην BCVA από την έναρξη έως την εβδομάδα 100 ήταν σε συνέπεια με τα αποτελέσματα της εβδομάδας 52: -0,1 ± 9,1 γράμματα στην ομάδα 2T&E και 1,8 ± 9,0 γράμματα στην ομάδα 2PRN σε σύγκριση με 0,1 ± 7,2 γράμματα στην ομάδα 2Q8. Ο μέσος αριθμός ενέσεων σε διάστημα 100 εβδομάδων ήταν 12,3, 10,0 και 11,5 για τα 2Q8fix, 2T&E και 2PRN, αντίστοιχα.

Τα προφίλ ασφάλειας ως προς τα οφθαλμικά και συστημικά συμβάματα και στις 3 ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν στις βασικές μελέτες VIVID και VISTA.

Στην ομάδα 2T&E, οι αυξήσεις και οι μειώσεις στα μεσοδιαστήματα της ένεσης ήταν στη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή. Στη μελέτη συστήθηκαν αυξήσεις των 2 εβδομάδων.

Μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε Ασιάτες ασθενείς με μυωπική CNV. Ένα σύνολο 121 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα (90 με το Eylea). Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 27 έως 83 ετών με μέση τιμή τα 58 έτη. Στη μελέτη της μυωπικής CNV, περίπου το 36% (33/91) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 10% (9/91) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 για να λάβουν είτε 2 mg Eylea ενδοϋαλοειδικά ή ενέσεις εικονικού φαρμάκου χορηγούμενες μία φορά κατά την έναρξη της μελέτης με πρόσθετες ενέσεις χορηγούμενες μηνιαίως σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου μέχρι την εβδομάδα 24, όταν αξιολογήθηκε το κύριο καταληκτικό σημείο. Κατά την εβδομάδα 24, οι ασθενείς οι οποίοι είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε εικονικό φάρμακο ήταν κατάλληλοι υποψήφιοι για να λάβουν την πρώτη δόση του Eylea. Ακολούθως, οι ασθενείς και στις δύο ομάδες συνέχισαν να είναι κατάλληλοι υποψήφιοι για πρόσθετες ενέσεις σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου.

Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του Eylea για το κύριο καταληκτικό σημείο (μεταβολή στην BCVA) και το επιβεβαιωτικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (αναλογία των ασθενών που κέρδισαν 15 γράμματα στην BCVA) κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Οι διαφορές και για τα δύο καταληκτικά σημεία διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 48.

Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση της μελέτης MYRROR παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 και στο Σχήμα 5 παρακάτω.

Πίνακας 6: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24 (κύρια ανάλυση) και κατά την εβδομάδα 48 στη μελέτη MYRROR (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCFA))

Α) LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης) Β) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας) SD: Standard Deviation (Τυπική απόκλιση) Γ) Μέσος LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) παραγόμενος μέσω μοντέλου ANCOVA Δ) CI: Confidence Interval (Διάστημα εμπιστοσύνης) Ε) ΜLS μέση διαφορά και 95% CI βάσει ενός μοντέλου ANCOVA με την ομάδα θεραπείας και τη χώρα (ονομασίες χώρας) ως σταθερές επιδράσεις, και την αρχική τιμή BCVA ως συμμεταβλητή. ΣΤ) Η διαφορά και η τιμή 95% CI υπολογίζονται με χρήση της δοκιμής Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) προσαρμοσμένη για τη χώρα (ονομασίες χώρας)

Σχήμα 5: Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή έως την Εβδομάδα 48 στην οπτική οξύτητα κατά ομάδα θεραπείας για τη μελέτη MYRROR (Πλήρης ανάλυση δεδομένων, LOCF)

ατητύξο

ήκιτπο )αταμμάργ( νητσ

ήλοβατεμ ησέΜ

Εβδομάδες Ομάδα ελέγχου

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με το Eylea σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στους πληθυσμούς υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπικής CNV (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το Eylea χορηγείται απευθείας στο υαλοειδές σώμα για να ασκήσει τις τοπικές δράσεις του στον οφθαλμό.

Απορρόφηση / κατανομή Η αφλιβερσέπτη απορροφάται αργά από τον οφθαλμό στη συστηματική κυκλοφορία μετά την ενδοϋαλώδη χορήγηση και παρατηρείται στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως ως ένα ανενεργό, σταθερό σύμπλοκο με τον VEGF. Εντούτοις, μόνο η «ελεύθερη αφλιβερσέπτη» είναι ικανή να δεσμεύσει τον ενδογενή VEGF.

Σε μια φαρμακοκινητική υπομελέτη σε 6 ασθενείς με νεοαγγειακή, υγρού τύπου ΑMD με συχνή δειγματοληψία, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης (συστηματική Cmax) ήταν χαμηλές, με μέση τιμή περίπου 0,02 μικρογραμμάρια/ml (εύρος 0 έως 0,054) εντός 1 έως 3 ημερών μετά από ενδοϋαλοειδική ένεση 2 mg, και ήταν μη ανιχνεύσιμες δύο εβδομάδες μετά τη χορήγηση της δόσης σχεδόν σε όλους τους ασθενείς. Η αφλιβερσέπτη δε συσσωρεύεται στο πλάσμα με την ενδοϋαλοειδική χορήγηση κάθε 4 εβδομάδες. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης είναι περίπου 50 έως 500 φορές κάτω από τη συγκέντρωση αφλιβερσέπτης που απαιτείται για την αναστολή της βιολογικής δραστηριότητας του συστηματικού VEGF κατά 50% σε μοντέλα σε ζώα, στα οποία παρατηρήθηκαν μεταβολές της αρτηριακής πίεσης αφότου τα κυκλοφορούντα επίπεδα της ελεύθερης αφλιβερσέπτης έφθασαν περίπου τα 10 μικρογραμμάρια/ml, και επέστρεψε στην αρχική τιμή όταν τα επίπεδα έπεσαν κάτω από περίπου 1 μικρογραμμάριο/ml. Εκτιμάται ότι μετά την ενδοϋαλοειδική χορήγηση 2 mg στους ασθενείς, η μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης είναι πάνω από 100 φορές χαμηλότερη από τη συγκέντρωση της αφλιβερσέπτης που απαιτείται για τη δέσμευση του συστηματικού VEGF κατά το ήμισυ της μέγιστης τιμής (2,91 μικρογραμμάρια/ml) σε μια μελέτη με υγιείς εθελοντές. Συνεπώς, συστηματικές φαρμακοδυναμικές επιδράσεις, όπως μεταβολές της αρτηριακής πίεσης, είναι απίθανες.

Φαρμακοκινητικές υπομελέτες σε ασθενείς με CRVO, BRVO, DME ή μυωπική CNV με μέση Cmax της ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα ήταν παρόμοια με τις τιμές σε εύρος: 0,03 έως 0,05 μικρογραμμάρια/ml και οι ατομικές τιμές δεν ξεπέρασαν τα 0,14 μικρογραμμάρια/ml. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις της ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα καθόρισαν τις τιμές χαμηλότερα ή κοντά στο κατώτερο επίπεδο κάτω από τα όρια ανίχνευσης γενικά εντός μίας εβδομάδας. Μη ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις επιτεύχθηκαν πριν από την επόμενη χορήγηση μετά από 4 εβδομάδες σε όλους τους ασθενείς.

Αποβολή Δεδομένου του ότι το Eylea είναι ένας θεραπευτικός παράγοντας με βάση πρωτεΐνη, δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες μεταβολισμού.

Η ελεύθερη αφλιβερσέπτη δεσμεύει τον VEGF για να σχηματίσει ένα σταθερό, αδρανές σύμπλοκο. Όπως και με άλλες μεγάλες πρωτεΐνες, είναι αναμενόμενο ότι η κάθαρση τόσο της ελεύθερης όσο και της δεσμευμένης αφλιβερσέπτης γίνεται μέσω πρωτεολυτικού καταβολισμού.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία με το Eylea.

Η φαρμακοκινητική ανάλυση των ασθενών στη μελέτη VIEW2, από τους οποίους το 40% είχε νεφρική δυσλειτουργία (24% ήπια, 15% μέτρια και 1% σοβαρή), δεν αποκάλυψε διαφορές όσον αφορά τις συγκεντρώσεις πλάσματος του δραστικού φαρμάκου μετά από ενδοϋαλοειδική χορήγηση κάθε 4 ή 8 εβδομάδες.

Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με CRVO στη μελέτη GALILEO, σε ασθενείς με DME στη μελέτη VIVIDDME, και σε ασθενείς με μυωπική CNV στη μελέτη MYRROR.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε μη κλινικές μελέτες σχετικά με την τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, διαπιστώθηκαν μόνο σε συστηματική έκθεση που θεωρήθηκε ότι ήταν σημαντικά πάνω από το ανώτατο όριο έκθεσης του ανθρώπου μετά από ενδοϋαλοειδική χορήγηση στην προοριζόμενη κλινική δόση, υποδηλώνοντας μικρή συσχέτιση με την κλινική χρήση.

Παρατηρήθηκαν διαβρώσεις και εξελκώσεις του αναπνευστικού επιθηλίου στις ρινικές κόγχες σε πιθήκους στους οποίους έγινε ενδοϋαλοειδική χορήγηση αφλιβερσέπτης, με συστηματική έκθεση πάνω από τη μέγιστη έκθεση του ανθρώπου. Η συστηματική έκθεση με βάση την Cmax και AUC για την ελεύθερη αφλιβερσέπτη ήταν περίπου 200 και 700 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα, όταν συγκρίθηκε με τις αντίστοιχες τιμές που παρατηρήθηκαν στους ανθρώπους μετά από ενδοϋαλοειδική δόση 2 mg. Στο ανώτατο επίπεδο στο οποίο δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες (NOAEL) των 0,5 mg/οφθαλμό στους πιθήκους, η συστηματική έκθεση ήταν 42 και 56 φορές υψηλότερη με βάση την Cmax και AUC, αντίστοιχα.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την ενδεχόμενη μεταλλαξιογόνο ή καρκινογόνο δράση της αφλιβερσέπτης.

Μια επίδραση της αφλιβερσέπτης στην ενδομήτρια ανάπτυξη καταδείχθηκε σε μελέτες της εμβρυϊκής ανάπτυξης σε έγκυα κουνέλια με ενδοφλέβια (3 έως 60 mg/kg) καθώς και υποδόρια (0,1 έως 1 mg/kg) χορήγηση. Το επίπεδο NOAEL της μητέρας ήταν στη δόση των 3 mg/kg ή 1 mg/kg, αντίστοιχα. NOAEL για την επιδραση στην ανάπτυξη δεν αναγνωρίστηκε. Στη δόση του 0,1 mg/kg, η συστηματική έκθεση με βάση την Cmax και τη σωρευτική AUC για την ελεύθερη αφλιβερσέπτη ήταν περίπου 17 και 10 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα, όταν συγκρίθηκε με τις αντίστοιχες τιμές που παρατηρήθηκαν στους ανθρώπους μετά από ενδοϋαλοειδική δόση των 2 mg.

Οι επιδράσεις στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα αξιολογήθηκαν ως μέρος μιας 6μηνης μελέτης σε πιθήκους με ενδοφλέβια χορήγηση αφλιβερσέπτης σε δόσεις που κυμάνθηκαν από 3 έως 30 mg/kg. Παρατηρήθηκε απουσία ή ακανόνιστη εμμηνορρυσία με μεταβολές στα επίπεδα των θηλυκών ορμονών αναπαραγωγής και μεταβολές στη μορφολογία και κινητικότητα του σπέρματος, σε όλα τα επίπεδα δόσης. Με βάση την Cmax και AUC για την ελεύθερη αφλιβερσέπτη που παρατηρήθηκαν στην ενδοφλέβια δόση των 3 mg/kg, η συστηματική έκθεση ήταν περίπου 4.900 και 1.500 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα, από την έκθεση που παρατηρήθηκε στους ανθρώπους μετά από ενδοϋαλοειδική δόση 2 mg. Όλες οι μεταβολές ήταν αναστρέψιμες.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πολυσορβικό 20 (E 432) Δισόξινο φωσφορικό νάτριο, μονοϋδρικό (για ρύθμιση του pH) Όξινο φωσφορικό δινάτριο, επταϋδρικό (για ρύθμιση του pH) Χλωριούχο νάτριο Σακχαρόζη Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C έως 8°C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε στον αρχικό περιέκτη για να προστατεύεται από το φως.

Η κλειστή κυψέλη του Eylea μπορεί να φυλάσσεται εκτός ψυγείου κάτω των 25ο C μέχρι 24 ώρες. Μετά το άνοιγμα του φιαλιδίου, προχωρήστε σε διαδικασία υπό άσηπτες συνθήκες.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάλυμα σε φιαλίδιο (γυαλί τύπου I) με πώμα εισχώρησης (ελαστομερές ελαστικό), και βελόνα με φίλτρο 18 G. Κάθε φιαλίδιο περιέχει εξαγώγιμο όγκο τουλάχιστον 0,1 ml. Μέγεθος συσκευασίας 1 φιαλίδιο + 1 βελόνα με φίλτρο.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση μόνο σε έναν οφθαλμό.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει περισσότερη ποσότητα από την συνιστώμενη δόση των 2 mg αφλιβερσέπτης (ισοδύναμη με 0,05 ml). Ο επιπλέον όγκος θα πρέπει να απορριφθεί πριν από τη χορήγηση.

Το διάλυμα θα πρέπει να ελεγχθεί οπτικά για τυχόν ξένη σωματιδιακή ύλη και/ή αποχρωματισμό ή για κάθε μεταβολή της φυσικής εμφάνισης πριν από τη χρήση. Σε περίπτωση που παρατηρείται κάτι από τα παραπάνω, απορρίψτε το φαρμακευτικό προϊόν.

Βελόνα με φίλτρο: Blunt Filter (Fill) Βελόνα, όχι για ένεση στο δέρμα. Μην αποστειρώνετε την Blunt Filter (Fill) Βελόνα. Η βελόνα με φίλτρο είναι μη πυρετογόνος. Μην την χρησιμοποιείτε εάν η επιμέρους συσκευασία είναι κατεστραμμένη. Απορρίψτε τη χρησιμοποιημένη βελόνα Blunt Filter (Fill) σε εγκεκριμένο συλλέκτη αιχμηρών αντικειμένων. Προσοχή: Η επαναχρησιμοποίηση της βελόνας με φίλτρο μπορεί να οδηγήσει σε λοίμωξη ή άλλη ασθένεια / τραυματισμό.

Για την ενδοϋαλοειδική ένεση, πρέπει να χρησιμοποιηθεί βελόνα ένεσης 30 G x ½ inch.

Οδηγίες για τη χρήση του φιαλιδίου:

1. Αφαιρέστε το πλαστικό πώμα και απολυμάνετε το εξωτερικό μέρος του ελαστικού πώματος εισχώρησης του φιαλιδίου.

2. Συνδέστε τη βελόνα με φίλτρο 18 G, 5 micron που παρέχεται στο κουτί σε μια αποστειρωμένη σύριγγα Luer-lock του 1 ml.

3. Σπρώξτε τη βελόνα αναρρόφησης μέσα στο κέντρο του πώματος εισχώρησης του φιαλιδίου μέχρι η βελόνα να εισαχθεί εντελώς μέσα στο φιαλίδιο και το άκρο της να αγγίξει τον πυθμένα του φιαλιδίου.

4. Χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική, αντλήστε όλο το περιεχόμενο του φιαλιδίου του Eylea μέσα στη σύριγγα, διατηρώντας το φιαλίδιο σε όρθια θέση, ελαφρώς κεκλιμένο για να διευκολύνετε την πλήρη άντληση. Για την αποτροπή της εισαγωγής αέρα, επιβεβαιώστε ότι το άκρο της βελόνας με φίλτρο είναι βυθισμένο μέσα στο υγρό. Συνεχίστε να γέρνετε το φιαλίδιο κατά την άντληση κρατώντας το άκρο της βελόνας με φίλτρο βυθισμένο μέσα στο υγρό.

5. Βεβαιωθείτε ότι η ράβδος του εμβόλου έχει τραβηχτεί επαρκώς προς τα πίσω κατά την εκκένωση του φιαλιδίου, έτσι ώστε να αδειάσει πλήρως η βελόνα.

6. Αφαιρέστε τη βελόνα με φίλτρο και απορρίψτε την με σωστό τρόπο. Σημείωση: Η βελόνα με φίλτρο δεν προορίζεται για να χρησιμοποιείται για ενδοϋαλοειδική ένεση.

7. Χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική, περιστρέψτε σταθερά μια βελόνα ένεσης 30 G x ½ inch. στο άκρο Luer-lock της σύριγγας.

8. Κρατώντας τη σύριγγα με τη βελόνα να κοιτάζει προς τα πάνω, ελέγξτε τη σύριγγα για φυσαλίδες. Εάν υπάρχουν φυσαλίδες, κτυπήστε απαλά τη σύριγγα με το δάκτυλό σας μέχρι όλες οι φυσαλίδες να ανέβουν στο πάνω μέρος.

9. Εξαλείψτε όλες τις φυσαλίδες και αποβάλλετε 1την περίσσεια του φαρμακευτικού προϊόντος, 0πιέζοντας αργά το έμβολο, έτσι ώστε το επίπεδο .ά κρο του εμβόλου να ευθυγραμμιστεί με τη γραμμή που υποδεικνύει 0,05 ml επάνω στη σύριγγα.

10. Το φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. Η εξαγωγή πολλαπλών δόσεων από ένα φιαλίδιο μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιμόλυνσης ή επακόλουθης φλεγμονής.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Bayer AG 51368 Leverkusen Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/12/797/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 22 Νοεμβρίου 2012 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 13 Ιουλίου 2017

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

1 ml ενέσιμου διαλύματος περιέχει 114,3 mg αφλιβερσέπτης*.

Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 30,1 mg αφλιβερσέπτης σε 0,263 ml διαλύματος. Αυτό παρέχει ωφέλιμη ποσότητα για τη χορήγηση μίας δόσης των 0,07 ml που περιέχουν 8 mg αφλιβερσέπτης.

Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 21 mg αφλιβερσέπτης σε 0,184 ml διαλύματος. Αυτό παρέχει ωφέλιμη ποσότητα για τη χορήγηση μίας δόσης των 0,07 ml που περιέχουν 8 mg αφλιβερσέπτης.

* H αφλιβερσέπτη είναι μια πρωτεΐνη σύντηξης που αποτελείται από τμήματα των εξωκυτταρικών περιοχών των υποδοχέων 1 και 2 του ανθρώπινου VEGF (αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας) συντετηγμένα στο τμήμα Fc του ανθρώπινου IgG1 και παρασκευάζεται σε K1 κύτταρα ωοθηκών κινέζικων κρικητών (Chinese hamster ovary, CHO) με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε ml ενέσιμου διαλύματος περιέχει 0,3 mg πολυσορβικό 20 (E 432).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα (ενέσιμο) Διαυγές έως ελαφρώς οπαλίζον, άχρωμο έως υποκίτρινο, ισο-ωσμωτικό διάλυμα, pH 5,8.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Eylea ενδείκνυται σε ενηλίκους, για τη θεραπεία

• της νεοαγγειακής (υγρού τύπου) ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας (nAMD) (βλ. παράγραφο 5.1)
• της διαταραχής της όρασης λόγω διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας (DME) (βλ. παράγραφο 5.1).
• της διαταραχής της όρασης λόγω δευτεροπαθούς οιδήματος της ωχράς κηλίδας από απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (κλαδικής, κεντρικής και ημικεντρικής RVO) (βλ. παράγραφο 5.1)

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Eylea πρέπει να χορηγείται μόνο από εξειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στις ενδοϋαλοειδικές ενέσεις.

Δοσολογία

nAMD και DME

Η συνιστώμενη δόση είναι 8 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 0,07 ml διαλύματος. Η δοσολογία είναι η ίδια για τις ενδείξεις nAMD και DME. Η δοση των 8 mg απαιτεί την χρήση του Eylea 114,3 mg/ml.

Για ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία, το Eylea χορηγείται με 1 ένεση ανά μήνα για 3 διαδοχικές δόσεις. Τα μεσοδιαστήματα των ενέσεων μπορούν στη συνέχεια να παραταθούν έως κάθε 4 μήνες με βάση την κρίση του ιατρού σχετικά με τα οπτικά ή/και ανατομικά αποτελέσματα. Στη συνέχεια, τα μεσοδιαστήματα θεραπείας μπορούν να παραταθούν περαιτέρω έως 6 μήνες, όπως με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης, διατηρώντας παράλληλα σταθερά οπτικά ή/και ανατομικά αποτελέσματα (βλ. παράγραφο 5.1).

Για ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με Eylea 40 mg/ml ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα αντί-VEGF και αλλάζουν σε Eylea 114,3 mg/ml, το θεραπευτικό σχήμα μπορεί να διαφέρει από αυτό που χρησιμοποιείται για ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Τα διαστήματα θεραπείας θα πρέπει να καθορίζονται με βάση τα οπτικά και/ή ανατομικά αποτελέσματα (βλ. παράγραφο 5.1).

• Σε ασθενείς με σταθερά οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα, τα προηγούμενα διαστήματα θεραπείας μπορούν να διατηρηθούν ή να παραταθούν μετά την πρώτη ένεση Eylea 114,3 mg/ml, όπως με δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης.
• Σε ασθενείς με μη βέλτιστα οπτικά και/ή ανατομικά αποτελέσματα, η θεραπεία με Eylea 114,3 mg/ml μπορεί να ξεκινήσει με 1 ένεση ανά μήνα για έως και 3 συνεχόμενες δόσεις, ακολουθούμενη από προσαρμογή των διαστημάτων ένεσης, όπως με δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης.

Εάν τα οπτικά ή/και ανατομικά αποτελέσματα επιδεινωθούν, το μεσοδιάστημα θεραπείας πρέπει να μειωθεί αναλόγως με βάση τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού. Το μεσοδιάστημα μεταξύ 2 ενέσεων δεν πρέπει να είναι μικρότερο του 1 μήνας. Εάν τα οπτικά και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο ασθενής δεν ωφελείται από τη συνεχιζόμενη θεραπεία, το Eylea 114.3 mg/ml θα πρέπει να διακοπεί. Mηνιαίες δόσεις των 8 mg Eylea δεν έχουν μελετηθεί για περισσότερες από 3 διαδοχικές δόσεις, στις μελέτες PULSAR (nAMD) και PHOTON (DME). Τα διαθέσιμα δεδομένα υποστηρίζουν τη χορήγηση περισσότερων από 3 συνεχόμενων μηνιαίων δόσεων για ορισμένους ασθενείς, ωστόσο τα δεδομένα είναι προς το παρόν περιορισμένα. Η συχνότητα των επισκέψεων παρακολούθησης πρέπει να βασίζεται στην κατάσταση του ασθενούς και στη διακριτική ευχέρεια του ιατρού. Για συμβάντα στα οποία η θεραπεία πρέπει να ανασταλεί, βλ. παράγραφο 4.4.

RVO

Η συνιστώμενη δόση είναι 8 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 0,07 ml διαλύματος. Η δόση των 8 mg απαιτεί τη χρήση του Eylea 114,3 mg/ml.

Για ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία, το Eylea χορηγείται με 1 ένεση ανά μήνα για 3 διαδοχικές δόσεις. Τα μεσοδιαστήματα των ενέσεων μπορούν στη συνέχεια να παραταθούν με βάση την κρίση του ιατρού σχετικά με τα οπτικά ή/και ανατομικά αποτελέσματα (βλ. παράγραφο 5.1).

Για ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με Eylea 40 mg/ml ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα αντί-VEGF και αλλάζουν σε Eylea 114,3 mg/ml, το θεραπευτικό σχήμα μπορεί να διαφέρει από αυτό που χρησιμοποιείται για ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Τα διαστήματα θεραπείας θα πρέπει να καθορίζονται με βάση τα οπτικά και/ή ανατομικά αποτελέσματα (βλ. παράγραφο 5.1).

• Σε ασθενείς με σταθερά οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα, τα προηγούμενα διαστήματα θεραπείας μπορούν να διατηρηθούν ή να παραταθούν μετά την πρώτη ένεση Eylea 114,3 mg/ml, όπως με δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης.
• Σε ασθενείς με μη βέλτιστα οπτικά και/ή ανατομικά αποτελέσματα, η θεραπεία με Eylea 114,3 mg/ml μπορεί να ξεκινήσει με 1 ένεση ανά μήνα για έως και 3 συνεχόμενες δόσεις, ακολουθούμενη από προσαρμογή των διαστημάτων ένεσης, όπως με δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης.

Εάν τα οπτικά ή/και ανατομικά αποτελέσματα επιδεινωθούν, το μεσοδιάστημα θεραπείας πρέπει να μειωθεί αναλόγως με βάση τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού (βλ. παράγραφο 5.1). Το μεσοδιάστημα μεταξύ 2 ενέσεων δεν πρέπει να είναι μικρότερο του 1 μήνα.

Εάν τα οπτικά ή/και ανατομικά αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο ασθενής δεν ωφελείται από τη συνεχιζόμενη θεραπεία, το Eylea 114,3 mg/ml θα πρέπει να διακοπεί. Η συχνότητα των επισκέψεων παρακολούθησης πρέπει να βασίζεται στην κατάσταση του ασθενούς και στη διακριτική ευχέρεια του ιατρού. Για συμβάντα στα οποία η θεραπεία πρέπει να ανασταλεί, βλ. παράγραφο 4.4.

Ειδικές ομάδες ασθενών

Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποδεικνύουν ανάγκη για προσαρμογή της δόσης με το Eylea σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι

Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποδεικνύουν ανάγκη για προσαρμογή της δόσης με το Eylea σε αυτούς τους ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea 114,3 mg/ml σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Eylea 114,3 mg/ml στον παιδιατρικό πληθυσμό στις ενδείξεις nAMD, DME και RVO.

Τρόπος χορήγησης

Το Eylea προορίζεται για ενδοϋαλοειδική ένεση μόνο.

Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική και τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες, από εξειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στη διεξαγωγή ενδοϋαλοειδικών ενέσεων. Γενικά, πρέπει να διασφαλίζεται η επαρκής αναισθησία και ασηψία, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης τοπικού μικροβιοκτόνου ευρέος φάσματος (π.χ. ιωδιούχος ποβιδόνη εφαρμοζόμενη στο περιοφθαλμικό δέρμα, το βλέφαρο και την οφθαλμική επιφάνεια). Συνιστώνται απολύμανση των χεριών, με τη διαδικασία προετοιμασίας χειρουργείου, αποστειρωμένα γάντια, αποστειρωμένο πεδίο και αποστειρωμένος βλεφαροδιαστολέας (ή ισοδύναμο).

Η βελόνα της ένεσης πρέπει να εισάγεται 3,5 έως 4,0 mm πίσω από το σκληροκερατοειδές όριο μέσα στην υαλοειδική κοιλότητα, αποφεύγοντας τον οριζόντιο μεσημβρινό και στοχεύοντας προς το κέντρο του βολβού. Στη συνέχεια χορηγείται ο ενέσιμος όγκος των 0,07 ml. Διαφορετικό σημείο του σκληρού θα πρέπει να χρησιμοποιείται στις επακόλουθες ενέσεις.

Αμέσως μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Η κατάλληλη παρακολούθηση μπορεί να περιλαμβάνει έλεγχο της αιμάτωσης της κεφαλής του οπτικού νεύρου ή τονομέτρηση. Εάν απαιτείται, θα πρέπει να υπάρχει διαθέσιμος αποστειρωμένος εξοπλισμός για παρακέντηση.

Μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση, στους ασθενείς πρέπει να δοθούν οδηγίες για την αναφορά τυχόν συμπτωμάτων που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα (π.χ. πόνος του οφθαλμού, ερυθρότητα του οφθαλμού, φωτοφοβία, θολή όραση) χωρίς καθυστέρηση.

Κάθε φιαλίδιο ή προγεμισμένη σύριγγα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενός οφθαλμού μόνο. Μετά την ένεση, απορρίψτε κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν ή υπόλειμμα σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Για το χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Οφθαλμική ή περιοφθαλμική λοίμωξη.
• Ενεργή σοβαρή ενδοφθάλμια φλεγμονή.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ενδοϋαλοειδική ένεση

Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με το Eylea, έχουν συσχετιστεί με ενδοφθαλμίτιδα, ενδοφθάλμια φλεγμονή, αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, ρήξη του αμφιβληστροειδούς και τραυματικό καταρράκτη (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη χορήγηση του Eylea, πρέπει να χρησιμοποιούνται πάντα κατάλληλες άσηπτες τεχνικές ένεσης. Στους ασθενείς πρέπει να δοθούν οδηγίες για την αναφορά χωρίς καθυστέρηση, τυχόν συμπτωμάτων που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα ή οποιωνδήποτε από τα προαναφερόμενα συμβάντα και αυτά θα πρέπει να αντιμετωπιστούν κατάλληλα.

Αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση

Παροδικές αυξήσεις στην ενδοφθάλμια πίεση έχουν παρατηρηθεί εντός 60 λεπτών από μια ενδοϋαλοειδική ένεση, συμπεριλαμβανομένων και των ενέσεων με το Eylea (βλ. παράγραφο 4.8). Η ενδοφθάλμια πίεση και η αιμάτωση της κεφαλής του οπτικού νεύρου πρέπει επομένως να παρακολουθούνται και να ελέγχονται κατάλληλα. Απαιτείται ειδική προφύλαξη σε ασθενείς με γλαύκωμα που δεν ελέγχονται επαρκώς (μην ενέσετε το Eylea ενώ η ενδοφθάλμια πίεση είναι ≥ 30 mmHg).

Ανοσογονικότητα

Καθώς πρόκειται για μια θεραπευτική πρωτεΐνη, υπάρχει η πιθανότητα ανοσογονικότητας με την αφλιβερσέπτη (βλ. παράγραφο 5.1). Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να αναφέρουν τυχόν σημεία ή συμπτώματα ενδοφθάλμιας φλεγμονής, π.χ. πόνο, φωτοφοβία, ή ερυθρότητα, τα οποία μπορεί να αποτελούν κλινικά σημεία που αποδίδονται σε υπερευαισθησία.

Συστηματικές επιδράσεις

Μετά από ενδοϋαλοειδική ένεση με αναστολείς VEGF, έχουν αναφερθεί συστηματικά ανεπιθύμητα συμβάντα που περιλαμβάνουν μη οφθαλμικές αιμορραγίες και αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα και υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος αυτά να συνδέονται με την αναστολή των VEGF (βλ. παράγραφο 4.8). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια στη θεραπεία ασθενών με nAMD, DME και RVO με ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων ή εμφράγματος του μυοκαρδίου εντός των προηγούμενων 6 μηνών. Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών.

Αμφοτερόπλευρη θεραπεία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αμφοτερόπλευρης θεραπείας με Eylea 114,3 mg/ml ανά οφθαλμό δεν έχουν μελετηθεί (βλ. παράγραφο 5.1). Εάν πραγματοποιηθεί αμφοτερόπλευρη θεραπεία ταυτόχρονα, αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε αυξημένη συστηματική έκθεση, η οποία θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων συμβάντων.

Ταυτόχρονη χρήση άλλου(-ων) αντι-VEGF παραγόντων

Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη χρήση Eylea με άλλα αντι-VEGF φαρμακευτικά προϊόντα (συστηματικά ή οφθαλμικά).

Αναστολή της θεραπείας

Η θεραπεία πρέπει να ανασταλεί σε καταστάσεις όπως:

• μείωση της καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BVCA) κατά ≥ 30 γράμματα σε σύγκριση με την τελευταία αξιολόγηση της οπτικής οξύτητας
• ρηγματογενή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή οπές της ωχράς κηλίδας σταδίου 3 ή 4
• ρωγμή του αμφιβληστροειδούς
• υπαμφιβληστροειδική αιμορραγία που εμπλέκει το κεντρικό βοθρίο, ή εάν το μέγεθος της αιμορραγίας είναι ≥ 50 % της συνολικής περιοχής της βλάβης
• διενεργηθείσα ή προγραμματισμένη ενδοφθάλμια χειρουργική επέμβαση εντός των προηγούμενων ή επόμενων 28 ημερών.

Ρήξη του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς

Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την ανάπτυξη ρήξης του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς μετά από αντι-VEGF θεραπεία για nAMD, συμπεριλαμβάνουν μεγάλη ή/και υψηλή αποκόλληση του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς. Κατά την έναρξη της θεραπείας με την αφλιβερσέπτη, απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με αυτούς τους παράγοντες κινδύνου για ρήξεις του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία ενδοϋαλοειδική ένεση με Eylea 114,3 mg/ml (βλ. παράγραφο 4.6).

Ομάδες ασθενών με περιορισμένα δεδομένα

Υπάρχει μόνο περιορισμένη εμπειρία με τη θεραπεία με το Eylea σε διαβητικούς ασθενείς με HbA1c άνω του 12 % ή με παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Το Eylea δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις ή σε ασθενείς με ταυτόχρονες παθήσεις των οφθαλμών όπως αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή οπή της ωχράς κηλίδας. Δεν υπάρχει επίσης εμπειρία στη θεραπεία με Eylea σε διαβητικούς ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση. Αυτή η έλλειψη δεδομένων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από τον γιατρό κατά τη θεραπεία των ασθενών αυτών.

Πληροφορίες για τα έκδοχα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,021 mg πολυσορβικού 20 σε κάθε δόση 0,07 ml που ισοδυναμουν με 0,3 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία ενδοϋαλοειδική ένεση με το Eylea 114,3 mg/ml.

Κύηση

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της αφλιβερσέπτης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Eylea 114,3 mg/ml δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο.

Θηλασμός

Βάσει πολύ περιορισμένων δεδομένων για τον άνθρωπο η αφλιβερσέπτη μπορεί να απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε χαμηλά επίπεδα. Η αφλιβερσέπτη είναι ένα μεγάλο πρωτεϊνικό μόριο και η ποσότητα του φαρμάκου που απορροφάται από το βρέφος αναμένεται να είναι ελάχιστη. Οι επιπτώσεις της αφλιβερσέπτης σε ένα νεογνό/βρέφος που θηλάζει είναι άγνωστες. Σαν προληπτικό μέτρο, ο θηλασμός δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της χρήσης του Eylea 114,3 mg/ml.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα στους ανθρώπους. Τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα με υψηλή συστηματική έκθεση υποδεικνύουν ότι η αφλιβερσέπτη μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την ανδρική και γυναικεία γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η ένεση με το Eylea έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων λόγω της δυνητικά προσωρινής διαταραχής της όρασης που σχετίζεται είτε με την ένεση ή με την οφθαλμολογική εξέταση. Οι ασθενείς δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα μέχρι η λειτουργία της όρασής τους να αποκατασταθεί επαρκώς.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν καταρράκτης (,7,1%), αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (3,8%), αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς (2,8%), αιμορραγία του υαλοειδούς σώματος (1,1%), καταρράκτης υποκαψικός (0,6%), ρήξη του αμφιβληστροειδούς (0,5%), πυρηνικός καταρράκτης (0,4%) και αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς (0,4%).

Οι πιο συχνές παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea 114,3 mg/ml ήταν καταρράκτης (7,1%), μειωμένη οπτική οξύτητα (4,3%), αιμορραγία του επιπεφυκότα (4,0%), αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (3,8%), αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος (3,5%), εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος (3,2%) και αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς (2,8%).

Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στις 4 κλινικές μελέτες ήταν παρόμοιο στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Eylea 114,3 mg/ml (N=1.808) και Eylea 40 mg/ml (N=857), και στους ασθενείς με nAMD, DME και RVO.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Ένα σύνολο 1.808 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το Eylea 114,3 mg/ml για έως και 96 εβδομάδες αποτέλεσε τον πληθυσμό ασφάλειας στις 4 κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ/ΙΙΙ (CANDELA, PULSAR, PHOTON, QUASAR). Τα δεδομένα ασφάλειας που περιγράφονται παρακάτω περιλαμβάνουν όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες με εύλογη πιθανότητα αιτιώδους σχέσης με τη διαδικασία της ένεσης ή με το φαρμακευτικό προϊόν, οι οποίες αναφέρθηκαν.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με nAMD, DME ή RVO που έλαβαν θεραπεία με το Eylea 114,3 mg/ml στις μελέτες φάσης II/III ή

* Αναφορές υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων εξανθήματος, κνησμού, κνίδωσης. ** Αναφορές από παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες του Eylea 40 mg/ml θεωρούνται επίσης αναμενόμενες με το Eylea 114,3 mg/ml: μη φυσιολογικό αίσθημα στον οφθαλμό, έλλειμμα επιθηλίου του κερατοειδούς, ερύθημα πρόσθιου θαλάμου, τραυματικός καταρράκτης, υπόπυο, σοβαρές αναφυλακτικές/αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με την κατηγορία προϊόντος

Αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια (ATEs) είναι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται δυνητικά με τη συστηματική αναστολή του VEGF. Υπάρχει θεωρητικός κίνδυνος ATEs, συμπεριλαμβανομένου του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου μετά την ενδοϋαλώδη χορήγηση αναστολέων του VEGF. Σε κλινικές μελέτες με την αφλιβερσέπτη σε ασθενείς με nAMD, DME και RVO, έχει παρατηρηθεί μια χαμηλή συχνότητα ATEs. Για όλες τις ενδείξεις, δεν παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη διαφορά ανάμεσα στις ομάδες που έλαβαν θεραπεία με Eylea 114,3 mg/ml και στις ομάδες σύγκρισης που έλαβαν θεραπεία με Eylea 40 mg/ml.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία με αυξημένο όγκο ένεσης μπορεί να αυξήσει την ενδοφθάλμια πίεση. Συνεπώς, σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να παρακολουθείται η ενδοφθάλμια πίεση και, εάν κρίνεται απαραίτητο από τον θεράποντα γιατρό, να ξεκινά επαρκής θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.4 και 6.6).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά / αντιαγγειογενετικοί παράγοντες, κωδικός ATC: S01LA05

Η αφλιβερσέπτη είναι μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης που αποτελείται από τμήματα των εξωκυτταρικών περιοχών των υποδοχέων 1 και 2 του ανθρώπινου VEGF συντετηγμένα στο τμήμα Fc του ανθρώπινου IgG1.

Η αφλιβερσέπτη παρασκευάζεται σε K1 κύτταρα ωοθηκών κινέζικων κρικητών (Chinese hamster ovary, CHO) με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Μηχανισμός δράσης

Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας-A (VEGF-A) και ο πλακουντιακός αυξητικός παράγοντας (PlGF) είναι μέλη της οικογένειας VEGF αγγειογενετικών παραγόντων που μπορούν να δρουν ως ισχυροί μιτογόνοι, χημειοτακτικοί παράγοντες και παράγοντες αγγειακής διαπερατότητας για τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Ο VEGF δρα μέσω δύο υποδοχέων τυροσινικής κινάσης, VEGFR-1 και VEGFR-2, που είναι παρόντες στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Ο PlGF συνδέεται μόνο στον VEGFR-1, ο οποίος είναι επίσης παρών στην επιφάνεια των λευκοκυττάρων. Η εκτεταμένη ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων από τον VEGF-A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα παθολογική νεοαγγείωση και υπερβολική αγγειακή διαπερατότητα. Ο PlGF μπορεί να δράσει ανεξάρτητα για την ενεργοποίηση του VEGFR-1 προάγοντας μια φλεγμονώδη απόκριση εντός του αμφιβληστροειδούς, και είναι γνωστό ότι αυξάνεται σε παθολογικές καταστάσεις όπως η nAMD, η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (DR), το DME και η απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (RVO).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η αφλιβερσέπτη δρα ως διαλυτός «παραπλανητικός» υποδοχέας που δεσμεύει τον VEGF-A και PlGF με υψηλότερη συγγένεια από ό,τι οι φυσικοί τους υποδοχείς και μπορεί με τον τρόπο αυτό να αναστείλει τη σύνδεση και ενεργοποίηση αυτών των συγγενών υποδοχέων VEGF. Σε μελέτες σε ζώα, η αφλιβερσέπτη μπορεί να αποτρέψει την παθολογική νεοαγγείωση και την αγγειακή διαφυγή σε διάφορα μοντέλα οφθαλμικών παθήσεων.

nAMD

Η nAMD χαρακτηρίζεται από παθολογική χοριοειδική νεοαγγείωση (CNV). Διαρροή αίματος και υγρού από την CNV μπορεί να προκαλέσει οίδημα του αμφιβληστροειδούς ή/και υπο-/ενδοαμφιβληστροειδική αιμορραγία, με αποτέλεσμα την απώλεια οπτικής οξύτητας.

Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της αφλιβερσέπτης 114,3 mg/ml που χορηγείται κάθε 12 (8Q12) και κάθε 16 (8Q16) εβδομάδες περιγράφονται σε σύγκριση με την αφλιβερσέπτη 40 mg/ml που χορηγείται κάθε 8 εβδομάδες (2Q8) για την ένδειξη nAMD. Αυτές οι επιδράσεις εμφανίζονται ως η αλλαγή στο μέγεθος του CNV από την αρχική τιμή στην εβδομάδα 12, μεταβολή στη συνολική περιοχή της βλάβης από την αρχική τιμή στις εβδομάδες 48, 60 και 96, και αλλαγή από την αρχική τιμή στο κεντρικό πάχος του αμφιβληστροειδούς (CRT).

Στη συγκεντρωτική ομάδα ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 8Q12 ή 8Q16, οι μειώσεις στο μέγεθος της CNV (μέση τιμή LS, με βάση ένα μικτό μοντέλο για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις [MMRM]) την εβδομάδα 12 ήταν -1,63 mm2 σε σύγκριση με -1,17 mm2 για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 2Q8.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις διατηρήθηκαν γενικά έως την εβδομάδα 156.

Α Μέση τιμή LS, CI και τιμή p με βάση ένα MMRM με τη μέτρηση αρχικής τιμής ως συμμεταβλητή, την ομάδα θεραπείας ως παράγοντα, τις μεταβλητές επίσκεψης και διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA) ως σταθερούς παράγοντες, καθώς και όρους για την αλληλεπίδραση μεταξύ της αρχικής τιμής μέτρησης και της επίσκεψης και για την αλληλεπίδραση μεταξύ της θεραπείας και της επίσκεψης. Β Η απόλυτη διαφορά είναι οι ομάδες Eylea 8Q12 ή 8Q16 μείον τις ομάδες 2Q8, αντίστοιχα. CI: Confidence interval (Διάστημα εμπιστοσύνης) LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) SD: Standard Deviation (Τυπική απόκλιση) SE: Standard error (Τυπικό σφάλμα)

Σχήμα 1: Μέση τιμή LS για τη μεταβολή στo κεντρικό πάχος του αμφιβληστροειδούς (CRT) από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 96 (πλήρης ομάδα ανάλυσης) στη μελέτη PULSAR

οτσ

ήλοβατεμ -146,82 )snorcim( -148,75 ητ -151,97 αιγ TRC SL ήμιτ ησέΜ εβδομάδες

DME

Το διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας χαρακτηρίζεται από αυξημένη αγγειοδιαπερατότητα και βλάβη στα τριχοειδή του αμφιβληστροειδούς η οποία μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια οπτικής οξύτητας.

Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της αφλιβερσέπτης 114,3 mg/ml που χορηγείται κάθε 12 (8Q12) και κάθε 16 (8Q16) εβδομάδες περιγράφονται σε σύγκριση με την αφλιβερσέπτη 40 mg/ml που χορηγείται κάθε 8 εβδομάδες (2Q8) για την ένδειξη DME. Αυτά τα φαινόμενα εμφανίζονται ως η αλλαγή στην περιοχή διαρροής από την αρχική τιμή στις εβδομάδες 48, 60 και 96.

Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις διατηρήθηκαν γενικά έως την εβδομάδα 156.

Α Με βάση τη μέτρηση με αγγειογραφία φλουορεσκεϊνης SD: Standard Deviation (Τυπική απόκλιση)

Σχήμα 2: Μέση τιμή LS για τη μεταβολή στο κεντρικό πάχος του αμφιβληστροειδούς (CRT) από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 96 (πλήρης ομάδα ανάλυσης) στη μελέτη PHOTON

οτσ

ήλοβατεμ )snorcim( -158,39 ητ -191,26 αιγ -193,99 TRC SL ήμιτ ησέΜ εβδομάδες

Ανοσογονικότητα Μετά από χορήγηση δόσης με Eylea 114,3 mg/ml για έως και 96 εβδομάδες επείγουσας θεραπείας, αντισώματα έναντι του Eylea 114,3 mg/ml ανιχνεύθηκαν στο 2,5% έως 4,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία για DME και nAMD. Δεν παρατηρήθηκε καμία ένδειξη επίδρασης των αντισωμάτων κατά των φαρμάκων στη φαρμακοκινητική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.

RVO

Στην RVO, παρουσιάζεται ισχαιμία του αμφιβληστροειδούς η οποία ενεργοποιεί την απελευθέρωση VEGF που με τη σειρά του αποσταθεροποιεί τις σφιχτές συνδέσεις και προάγει τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η υπερέκφραση του VEGF σχετίζεται με τη λύση του αιµατοαµφιβληστροειδικού φραγµού και αυτή η αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα οδηγεί σε οίδημα του αμφιβληστροειδούς, διέγερση της ανάπτυξης των ενδοθηλιακών κυττάρων και νεοαγγείωση.

Α Μέση τιμή LS, CI και τιμή p με βάση ένα MMRM με τη μέτρηση αρχικής τιμής CRT ως συμμεταβλητή, την ομάδα θεραπείας ως παράγοντα, τις μεταβλητές επίσκεψης και διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA και τύπος RVO) ως σταθερούς παράγοντες, καθώς και όρους για την αλληλεπίδραση μεταξύ της αρχικής τιμής CRT και της επίσκεψης και για την αλληλεπίδραση μεταξύ της θεραπείας και της επίσκεψης.

Β Η απόλυτη διαφορά είναι η ομάδα Eylea 8Q8/3 μείον την ομάδα 2Q4. CI: Confidence interval (Διάστημα εμπιστοσύνης) CRT: Κεντρικό πάχος του αμφιβληστροειδούς LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) SD: Standard Deviation (Τυπική απόκλιση) SE: Standard error (Τυπικό σφάλμα)

Εικόνα 3: Μέση τιμή LS για τη μεταβολή στο κεντρικό πάχος του αμφιβληστροειδούς (CRT) από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 64 (πλήρης ομάδα ανάλυσης) στη μελέτη QUASAR

TRC οτσ ήλοβατεμ )snorcim( ητ

αιγ SL ήμιτ ησέΜ -353,7 -361,1

εβδομάδες

2Q4 (N=301) 8Q8/3 (N=293)

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

nAMD

Στόχοι της μελέτης

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea 114,3 mg/ml αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με υπάρχουσα ενεργό θεραπεία μελέτη (PULSAR) σε ασθενείς με nAMD χωρίς προηγούμενη θεραπευτική αγωγή.

Ο πρωτεύων στόχος ήταν να προσδιοριστεί εάν η θεραπεία με το Eylea 114,3 mg/ml σε μεσοδιαστήματα 12 (8Q12) ή 16 (8Q16) εβδομάδων παρέχει μη κατώτερη μεταβολή της καλύτερη διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA) σε σύγκριση με το Eylea 40 mg/ml κάθε 8 εβδομάδες σε ασθενείς με nAMD. Οι δευτερεύοντες στόχοι ήταν να προσδιοριστεί η επίδραση του Eylea 114,3 mg/ml έναντι του Eylea 40 mg/ml σε ανατομικές και άλλες οπτικές μετρήσεις της ανταπόκρισης και να αξιολογηθεί η ασφάλεια, η ανοσογονικότητα και η φαρμακοκινητική της αφλιβερσέπτης.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στην BCVA, μετρούμενη με τη βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων της μελέτης πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (ETDRS) την εβδομάδα 48. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η μεταβολή στην BCVA από την αρχική τιμή την εβδομάδα 60 και η αναλογία των ασθενών χωρίς ενδοαμφιβληστροειδικό υγρό (IRF) και χωρίς υποαμφιβληστροειδικό υγρό (SRF) στο κεντρικό υποπεδίο την εβδομάδα 16. Περαιτέρω δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η αναλογία των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA από την αρχική τιμή την εβδομάδα 48, η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS τουλάχιστον 69 (κατά προσέγγιση ισοδύναμο Snellen 20/40) την εβδομάδα 48 και η μεταβολή από την αρχική τιμή της συνολικής βαθμολογίας στο National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25, Ερωτηµατολόγιο Λειτουργίας της Όρασης του Εθνικού Οφθαλµολογικού Ινστιτούτου των Η.Π.Α.) την εβδομάδα 48, μεταξύ άλλων.

Στη μελέτη PULSAR, συνολικά 1.009 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Οι ασθενείς εκχωρήθηκαν με αναλογία 1:1:1 σε 1 από 3 παράλληλες ομάδες θεραπείας:

1. Eylea 114,3 mg/ml χορηγούμενο κάθε 12 εβδομάδες (8Q12)

2. Eylea 114,3 mg/ml χορηγούμενο κάθε 16 εβδομάδες (8Q16)

3. Eylea 40 mg/ml χορηγούμενο κάθε 8 εβδομάδες (2Q8)

Όλοι οι ασθενείς έλαβαν 3 αρχικές ενέσεις της χορηγηθείσας δόσης σε μεσοδιαστήματα 4 εβδομάδων. Σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης, το μεσοδιάστημα των ομάδων 8Q12 και 8Q16 έπρεπε να μειωθεί εάν πληρούνταν και τα δύο ακόλουθα κριτήρια:

1. απώλεια > 5 γραμμάτων στην BCVA από την εβδομάδα 12, και

2. αύξηση > 25 microns στο CRT από την εβδομάδα 12 ή νέα αιμορραγία βοθρίου ή νέα νεοαγγείωση βοθρίου.

Επιπλέον, από την εβδομάδα 52, σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης, οι ασθενείς των ομάδων 8Q12 και 8Q16 που διατήρησαν ή μείωσαν το μεσοδιάστημά τους κατά το έτος 1 ήταν επιλέξιμοι για παράταση του μεσοδιαστήματος (με προσαυξήσεις 4 εβδομάδων) εάν πληρούνταν τα ακόλουθα κριτήρια:

1. απώλεια < 5 γραμμάτων στην BCVA από την εβδομάδα 12, και

2. απουσία υγρού στο κεντρικό υποπεδίο στην οπτική τομογραφία συνοχής (OCT), και

3. απουσία νεοεμφανιζόμενης αιμορραγίας βοθρίου ή νεοαγγείωσης βοθρίου.

Για τους ασθενείς που δεν πληρούσαν τα κριτήρια για μείωση ή επέκταση του μεσοδιαστήματος, το μεσοδιάστημα χορήγησης διατηρήθηκε. Το ελάχιστο μεσοδιάστημα μεταξύ των ενέσεων ήταν 8 εβδομάδες σε όλες τις ομάδες. Οι ασθενείς με αμφοτερόπλευρη νόσο ήταν επιλέξιμοι για να λάβουν θεραπεία με το Eylea 40 mg/ml ή άλλο αντι-VEGF φαρμακευτικό προϊόν στον άλλο οφθαλμό τους.

Χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη

Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 50 έως 96 ετών με μέση τιμή τα 74,5 έτη. Περίπου το 92% (309/335) και το 87% (295/338) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στις ομάδες 8Q12 και 8Q16, αντίστοιχα, ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και περίπου το 51% (172/335) και το 51% (171/338) ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω.

Αποτελέσματα

Οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12, 8Q16 και 2Q8 που ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 48 έλαβαν διάμεσο αριθμό (μέση τιμή) 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) και 7,0 (6,9) ενέσεων, αντίστοιχα. Την εβδομάδα 48, στην ομάδα 8Q12, το 79,4% των ασθενών διατήρησε μεσοδιαστήματα Q12 ενώ στην ομάδα 8Q16 το 76,6% των ασθενών διατήρησε μεσοδιαστήματα Q16. Οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12, 8Q16 και 2Q8 που ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 60 έλαβαν διάμεσο αριθμό (μέση τιμή) 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) και 9,0 (8,8) ενέσεων, αντίστοιχα.

Την εβδομάδα 60, το 43,1% των ασθενών στην ομάδα 8Q12 είχαν κάνει επέκταση του μεσοδιαστήματος θεραπείας σε 16 εβδομάδες και το 38,5% των ασθενών στην ομάδα 8Q16 είχαν κάνει επέκταση του μεσοδιαστήματος θεραπείας σε 20 εβδομάδες.

Οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12, 8Q16 και 2Q8 που συμπλήρωσαν την εβδομάδα 96 έλαβαν διάμεσο (μέσο όρο) 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) και 13,0 (12,8) ενέσεις, αντίστοιχα. Την εβδομάδα 96, στις ομαδοποιημένες ομάδες 8Q12 και 8Q16, το 71,0% των ασθενών είχαν επιτύχει διαστήματα θεραπείας ≥16 εβδομάδων, το 46,8% των ασθενών είχαν επιτύχει μεσοδιαστήματα θεραπείας ≥20 εβδομάδων και το 27,8% των ασθενών είχαν επιτύχει διαστήματα θεραπείας 24 εβδομάδων, διατηρώντας παράλληλα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα.

Η θεραπεία με 8Q12 και 8Q16 καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερη και κλινικά ισοδύναμη με τη θεραπεία με 2Q8 όσον αφορά το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας «μέση μεταβολή στην BCVA την εβδομάδα 48» και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας «μέση μεταβολή στην BCVA την εβδομάδα 60». Το αποτέλεσμα της θεραπείας με Eylea 114,3 mg/ml στη μέση μεταβολή του BCVA διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 96

Επιπλέον, η θεραπεία με το Eylea (συγκεντρωτικές ομάδες 8Q12 και 8Q16) καταδείχθηκε ότι είναι ανώτερη από τη θεραπεία με 2Q8 όσον αφορά το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας «αναλογία των ασθενών χωρίς ενδοαμφιβληστροειδικό υγρό (IRF) και χωρίς υποαμφιβληστροειδικό υγρό (SRF) στο κεντρικό υποπεδίο την εβδομάδα 16» (βλ. πίνακα 5).

Α Μέση τιμή LS, CI και τιμή p με βάση ένα MMRM με τη μέτρηση αρχικής τιμής καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA) ως συμμεταβλητή, την ομάδα θεραπείας ως παράγοντα, τις μεταβλητές επίσκεψης και διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA) ως σταθερούς παράγοντες, καθώς και όρους για την αλληλεπίδραση μεταξύ της αρχικής τιμής BCVA και της επίσκεψης και για την αλληλεπίδραση μεταξύ της θεραπείας και της επίσκεψης. Β Η απόλυτη διαφορά είναι οι ομάδες Eylea 8Q12 ή 8Q16 μείον τις ομάδες 2Q8, αντίστοιχα. Γ Διαφορά θεραπείας σταθμισμένη κατά Mantel-Haenszel με μεταβλητές διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA) και CI που υπολογίστηκε με τη χρήση κανονικής προσέγγισης. Δ Πλήρης ομάδα ανάλυσης E Σετ ανάλυσης ασφάλειας, ασθενείς που θεωρούνται ως πληρέστεροι για το αντίστοιχο χρονικό διάστημα CI: Confidence interval (Διάστημα εμπιστοσύνης) LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης) LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) SD: Standard Deviation (Τυπική απόκλιση) SE: Standard error (Τυπικό σφάλμα)

Τα διαστήματα θεραπείας αναλύθηκαν με προκαθορισμένο διερυνητικό τρόπο.

Σχήμα 4: Μέση τιμή LS για τη μεταβολή στην BCVA όπως μετρήθηκε με τον πίνακα αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 96 (πλήρης ομάδα ανάλυσης) στη μελέτη PULSAR

ήκιτπο

νητσ )αταμμάργ( ήλοβατεμ +6,60 +5,59 +5,52 ητ ατητύξο αιγ SL ήμιτ ησέΜ εβδομάδες

Εικόνα 5: Τελευταίο προβλεπόμενο μεσοδιάστημα θεραπείας την εβδομάδα 96

Ομαδοποιημένες ομάδες 8Q12 και 8Q16

27,8% Q24 46,8% ≥Q20

71,0%≥ 19,0% Q20 Q16 87,8% ≥Q12

24,2% Q16

16,8% Q12

12,2 % Q8

Η αφλιβερσέπτη σε όλες τις δόσεις (8Q12, 8Q16, 2Q8) κατέδειξε σημαντική αύξηση από την αρχική τιμή στο προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας του ερωτηματολογίου του Εθνικού Οφθαλμολογικού Ινστιτούτου Οπτικής Λειτουργίας (NEI VFQ-25). Δεν διαπιστώθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων 8Q12, 8Q16 και 2Q8 στις μεταβολές της συνολικής βαθμολογίας NEI VFQ-25 την εβδομάδα 48 και εβδομάδα 96 από την αρχική τιμή.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στις αξιολογήσιμες υποομάδες για την ηλικία, το φύλο, τη γεωγραφική περιοχή, την εθνικότητα, τη φυλή, την αρχική τιμή BCVA και τον τύπο της βλάβης ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό. Η αποτελεσματικότητα γενικά διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 96.

Αποτελέσματα – PULSAR φάσης επέκτασης

Στο τέλος της κύριας φάσης της μελέτης, την εβδομάδα 96, οι ασθενείς μπορούσαν να εγγραφούν στη φάση επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης διάρκειας 60 εβδομάδων. 417 ασθενείς που αρχικά είχαν ταξινομηθεί στις ομάδες 8Q12 και 8Q16 συνέχισαν να λαμβάνουν Eylea 114,3 mg/ml διατηρώντας παράλληλα τα τελευταία τους διαστήματα. 208 ασθενείς που αρχικά είχαν ταξινομηθεί στις ομάδες 2Q8 στην αρχή της μελέτης άλλαξαν σε Eylea 114,3 mg/ml ξεκινώντας σε διαστήματα 12 εβδομάδων. Τα διαστήματα θεραπείας μπορούσαν να προσαρμοστούν περαιτέρω με βάση την κρίση του γιατρού σχετικά με τα οπτικά και / ή ανατομικά αποτελέσματα. Σε εκείνους τους ασθενείς που αρχικά είχαν ταξινομηθεί στις ομάδες 8Q12 και 8Q16, το θεραπευτικό αποτέλεσμα με Eylea 114,3 mg/ml διατηρήθηκε γενικά για 3 χρόνια (εβδομάδα 156). Η μέση μεταβολή LS από την αρχική τιμή στις συγκεντρωτικές ομάδες 8Q12 και 8Q16 στην BCVA ήταν +3,41 γράμματα και στην CRT ήταν - 148,05 μικρά στην εβδομάδα 156.

Σε εκείνους τους ασθενείς που αρχικά είχαν ταξινομηθεί στο 2Q8, το θεραπευτικό αποτέλεσμα με Eylea 114,3 mg/ml ήταν παρόμοιο. Η μέση μεταβολή LS από την αρχική τιμή στο BCVA ήταν +4,58 γράμματα και στο CRT ήταν -145,21 μικρά την εβδομάδα 156. Οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12 και 8Q16 που ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 156 έλαβαν διάμεσο αριθμό (μέση τιμή) από 13,0 (13,5) και 11,0 (12,2) ενέσεων, αντίστοιχα. Οι ασθενείς που άλλαξαν σε Eylea 114,3 mg/ml και ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 156 έλαβαν συνολικά διάμεσο αριθμό (μέση τιμή) 18,0 (17,7) ενέσεων, εκ των οποίων 5,0 (4,9) των ενέσεων χορηγήθηκαν μετά τη μετάβαση στο Eylea 114,3 mg/ml εντός των 60 εβδομάδων της φάσης επέκτασης της μελέτης.

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας στη φάση επέκτασης ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στην κύρια φάση.

Πίνακας 6: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας από τη φάση επέκτασης της PULSAR την

A με βάση την ολοκλήρωση των ασθενών εβδομάδα 156 B ΔΕ για ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν σε 2Q8, λόγω του σχεδιασμού/ διάρκεια της μελέτης

DME

Στόχοι της μελέτης

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea 114,3 mg/ml αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με υπάρχουσα ενεργό θεραπεία μελέτη (PHOTON) σε ασθενείς με DME.

Ο πρωτεύων στόχος ήταν να προσδιοριστεί εάν η θεραπεία με το Eylea 114,3 mg/ml σε μεσοδιαστήματα 12 (8Q12) ή 16 εβδομάδων (8Q16) παρέχει μη κατώτερη μεταβολή της BCVA σε σύγκριση με το Eylea 40 mg/ml κάθε 8 εβδομάδες. Οι δευτερεύοντες στόχοι ήταν να προσδιοριστεί η επίδραση του Eylea 114,3 mg/ml έναντι του Eylea 40 mg/ml σε ανατομικές και άλλες οπτικές μετρήσεις της ανταπόκρισης και να αξιολογηθεί η ασφάλεια, η ανοσογονικότητα και η φαρμακοκινητική της αφλιβερσέπτης.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στην BCVA, μετρούμενη με τη βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων της μελέτης πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (ETDRS) την εβδομάδα 48. Ένα βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή στην BCVA από την αρχική τιμή την εβδομάδα 60. Περαιτέρω δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η αναλογία των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA από την αρχική τιμή την εβδομάδα 48, η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS τουλάχιστον 69 (κατά προσέγγιση ισοδύναμο Snellen 20/40) την εβδομάδα 48 και η μεταβολή από την αρχική τιμή της συνολικής βαθμολογίας στο National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25, Ερωτηµατολόγιο Λειτουργίας της Όρασης του Εθνικού Οφθαλµολογικού Ινστιτούτου των Η.Π.Α.) την εβδομάδα 48, μεταξύ άλλων.

Στη μελέτη PHOTON, συνολικά 658 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Οι ασθενείς εκχωρήθηκαν με αναλογία 2:1:1 σε 1 από 3 παράλληλες ομάδες θεραπείας:

1. Eylea 114,3 mg/ml χορηγούμενο κάθε 12 εβδομάδες (8Q12)

2. Eylea 114,3 mg/ml χορηγούμενο κάθε 16 εβδομάδες (8Q16)

3. Eylea 40 mg/ml χορηγούμενο κάθε 8 εβδομάδες (2Q8)

Οι ασθενείς που άλλαξαν από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα αντί-VEGF σε Eylea 114,3 mg/ml έλαβαν την τελευταία ένεση της προηγούμενης θεραπείας τουλάχιστον 12 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας με Eylea 114,3 mg/ml.

Όλοι οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12 και 8Q16 έλαβαν 3 αρχικές ενέσσεις και όλοι οι ασθενείς στην ομάδα 2Q8 έλαβαν 5 αρχικές ενέσεις σε μεσοδιάστημα 4 εβδομάδων. Σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης, το μεσοδιάστημα των ομάδων 8Q12 και 8Q16 έπρεπε να μειωθεί εάν πληρούνταν και τα δύο ακόλουθα κριτήρια:

1. απώλεια > 10 γραμμάτων στην BCVA από την εβδομάδα 12 σε συνδυασμό με εμμένουσα ή επιδεινούμενη DME, και

2. αύξηση > 50 microns στο CRT από την εβδομάδα 12.

Επιπλέον, από την εβδομάδα 52, σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης, οι ασθενείς των ομάδων 8Q12 και 8Q16 που διατήρησαν ή μείωσαν το μεσοδιάστημά τους κατά το έτος 1 ήταν επιλέξιμοι για παράταση του μεσοδιαστήματος (με προσαυξήσεις 4 εβδομάδων) εάν πληρούνταν τα ακόλουθα κριτήρια:

1. απώλεια < 5 γραμμάτων στην BCVA από την εβδομάδα 12, και

2. CRT < 300 microns στη φασματική οπτική τομογραφία συνοχής (SD-OCT) (ή < 320 microns εάν μετρηθεί συμπεριλαμβανομένου του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς [RPE]).

Για τους ασθενείς που δεν πληρούσαν τα κριτήρια για μείωση ή επέκταση του μεσοδιαστήματος, το μεσοδιάστημα χορήγησης διατηρήθηκε. Το ελάχιστο μεσοδιάστημα μεταξύ των ενέσεων ήταν 8 εβδομάδες σε όλες τις ομάδες. Οι ασθενείς με αμφοτερόπλευρη νόσο ήταν επιλέξιμοι για να λάβουν θεραπεία με το Eylea 40 mg/ml στον άλλο οφθαλμό τους.

Χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη

Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 24 έως 90 ετών με μέση τιμή τα 62,3 έτη. Περίπου το 44% (143/328) και το 44% (71/163) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στις ομάδες 8Q12 και 8Q16, αντίστοιχα, ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και περίπου το 11% (36/328) και το 14% (14/163) ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Η αναλογία των ασθενών που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία για DME ήταν ισορροπημένη μεταξύ των ομάδων θεραπείας (43,6% στην ομάδα 8Q12, 43,6% στην ομάδα 8Q16, 44,3% στην ομάδα 2Q8).

Αποτελέσματα

Οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12, 8Q16 και 2Q8 που ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 48 έλαβαν διάμεσο αριθμό (μέση τιμή) 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) και 8,0 (7,9) ενέσεων, αντίστοιχα. Την εβδομάδα 48, στην ομάδα 8Q12, το 91,0% των ασθενών διατήρησαν μεσοδιαστήματα Q12 ενώ στην ομάδα 8Q16 το 89,1% των ασθενών διατήρησαν μεσοδιαστήματα Q16. Οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12, 8Q16 και 2Q8 που ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 60 έλαβαν διάμεσο αριθμό (μέση τιμή) 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) και 10,0 (9,8) ενέσεων, αντίστοιχα. Την εβδομάδα 60, το 42,6% των ασθενών στην ομάδα 8Q12 είχαν κάνει επέκταση του μεσοδιαστήματος θεραπείας σε 16 εβδομάδες και το 34,2% των ασθενών στην ομάδα 8Q16 είχαν κάνει επέκταση του μεσοδιαστήματος θεραπείας σε 20 εβδομάδες. Οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12, 8Q16 και 2Q8 που συμπλήρωσαν την εβδομάδα 96 έλαβαν διάμεσο (μέσο όρο) 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) και 14,0 (13,8) ενέσεις, αντίστοιχα.

Την εβδομάδα 96, στις ομαδοποιημένες ομάδες 8Q12 και 8Q16, το 72,4% των ασθενών είχαν επιτύχει μεσοδάστημα θεραπείας ≥16 εβδομάδων, το 44,3% των ασθενών είχαν επιτύχει διαστήματα θεραπείας ≥20 εβδομάδων και το 26,8% των ασθενών είχαν επιτύχει διαστήματα θεραπείας 24 εβδομάδων, διατηρώντας παράλληλα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα.

Η θεραπεία με το Eylea (αμφότερες οι ομάδες 8Q12 και 8Q16) καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερη και κλινικά ισοδύναμη με τη θεραπεία με 2Q8 όσον αφορά το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας «μέση μεταβολή στην BCVA την εβδομάδα 48» και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας «μέση μεταβολή στην BCVA την εβδομάδα 60». Το αποτέλεσμα της θεραπείας με Eylea 114,3 mg/ml στη μέση μεταβολή του BCVA διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 96.

Α Μέση τιμή LS, CI και τιμή p με βάση ένα MMRM με τη μέτρηση αρχικής τιμής καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA) ως συμμεταβλητή, την ομάδα θεραπείας ως παράγοντα, τις μεταβλητές επίσκεψης και διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA) ως σταθερούς παράγοντες, καθώς και όρους για την αλληλεπίδραση μεταξύ της αρχικής τιμής BCVA και της επίσκεψης και για την αλληλεπίδραση μεταξύ της θεραπείας και της επίσκεψης. Β Η απόλυτη διαφορά είναι οι ομάδες Eylea 8Q12 ή 8Q16 μείον τις ομάδες 2Q8, αντίστοιχα. Γ Διαφορά θεραπείας σταθμισμένη κατά Mantel-Haenszel με μεταβλητές διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA) και CI που υπολογίστηκε με τη χρήση κανονικής προσέγγισης. Δ Πλήρης ομάδα ανάλυσης Ε Σετ ανάλυσης ασφάλειας, ασθενείς που θεωρούνται ως πληρέστεροι για το αντίστοιχο χρονικό διάστημα CI: Confidence interval (Διάστημα εμπιστοσύνης) LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης) LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) SD: Standard Deviation (Τυπική απόκλιση) SE: Standard error (Τυπικό σφάλμα)

Τα διαστήματα θεραπείας αναλύθηκαν με προκαθορισμένο διερυνητικό τρόπο.

Σχήμα 6: Μέση τιμή LS για τη μεταβολή στην BCVA όπως μετρήθηκε με τον πίνακα αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 96 (πλήρης ομάδα ανάλυσης) στη μελέτη PHOTON

ήκιτπο

νητσ +8,15 )αταμμάργ( ήλοβατεμ +7,70 +6,59 ητ ατητύξο αιγ SL ήμιτ ησέΜ εβδομάδες

Εικόνα 7: Τελευταίο προβλεπόμενο διάστημα θεραπείας την εβδομάδα 96

Ομαδοποιημένες ομάδες 8Q12 και 8Q16

26,8% Q24

44,3% ≥ Q20 17,5% Q20 72,4% ≥ Q16 92,9% ≥ Q12

28,1% Q16

20,5% Q12

7,1% Q8

To Eylea σε όλες τις δόσεις (8Q12, 8Q16, 2Q8) κατέδειξε σημαντική αύξηση από την αρχική τιμή στο προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας του ερωτηματολογίου του Εθνικού Οφθαλμολογικού Ινστιτούτου Οπτικής Λειτουργίας (NEI VFQ-25). Δεν διαπιστώθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων 8Q12, 8Q16 και 2Q8 στις μεταβολές της συνολικής βαθμολογίας NEI VFQ-25 την εβδομάδα 48 και την εβδομάδα 96 από την αρχική τιμή.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στις αξιολογήσιμες υποομάδες για την ηλικία, το φύλο, τη γεωγραφική περιοχή, την εθνικότητα, τη φυλή, την αρχική τιμή BCVA και την αρχική τιμή CRT και την προηγούμενη θεραπεία για DME ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό. Η αποτελεσματικότητα γενικά διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 96.

Οι επιδράσεις της θεραπείας στην υποομάδα των ασθενών που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στους πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς.

Αποτελέσματα - PHOTON φάση επέκτασης

Στο τέλος της κύριας φάσης της μελέτης, την εβδομάδα 96, οι ασθενείς μπορούσαν να εγγραφούν στη φάση επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης διάρκειας 60 εβδομάδων. 195 ασθενείς που αρχικά είχαν ταξινομηθεί στις ομάδες 8Q12 και 8Q16 συνέχισαν να λαμβάνουν Eylea 114,3 mg/ml διατηρώντας παράλληλα τα τελευταία τους διαστήματα. 70 ασθενείς που αρχικά είχαν ταξινομηθεί στις ομάδες 2Q8 στην αρχή της μελέτης άλλαξαν σε Eylea 114,3 mg/ml ξεκινώντας σε διαστήματα 12 εβδομάδων. Τα διαστήματα θεραπείας μπορούσαν να προσαρμοστούν περαιτέρω με βάση την κρίση του γιατρού σχετικά με τα οπτικά και / ή ανατομικά αποτελέσματα. Σε εκείνους τους ασθενείς που αρχικά είχαν ταξινομηθεί στις ομάδες 8Q12 και 8Q16, το θεραπευτικό αποτέλεσμα με Eylea 114,3 mg/ml διατηρήθηκε γενικά για 3 χρόνια (εβδομάδα 156). Η μέση μεταβολή LS από την αρχική τιμή στις συγκεντρωτικές ομάδες 8Q12 και 8Q16 στην BCVA ήταν +7,2 γράμματα και στην CRT ήταν 192,4 μικρά στην εβδομάδα 156. Σε εκείνους τους ασθενείς που αρχικά είχαν ταξινομηθεί στο 2Q8, το θεραπευτικό αποτέλεσμα με Eylea 114,3 mg/ml ήταν παρόμοιο. Η μέση μεταβολή LS από την αρχική τιμή στο BCVA ήταν +6,5 γράμματα και στο CRT ήταν -197,4 μικρά την εβδομάδα 156. Οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12 και 8Q16 που ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 156 έλαβαν διάμεσο αριθμό (μέση τιμή) από 13,0 (13,2) και 11,0 (11,4) ενέσεων, αντίστοιχα. Οι ασθενείς που άλλαξαν σε Eylea 114,3 mg/ml και ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 156 έλαβαν συνολικά διάμεσο αριθμό (μέση τιμή) από 19,0 (18,6) ενέσεων, εκ των οποίων 5,0 (4,8) των ενέσεων χορηγήθηκαν μετά τη μετάβαση στο Eylea 114,3 mg/ml εντός των 60 εβδομάδων της φάσης επέκτασης της μελέτης.

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας στη φάση επέκτασης ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στην κύρια φάση.

Πίνακας 8: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας από τη φάση επέκτασης της PHOTON την

A με βάση την ολοκλήρωση των ασθενών εβδομάδα 156 B ΔΕ για ασθενείς που αρχικά τυχιοποιήθηκαν σε 2Q8, λόγω του σχεδιασμού/ διάρκεια της μελέτης

RVO

Στόχοι της μελέτης

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea 114,3 mg/ml αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με υπάρχουσα ενεργό θεραπεία μελέτη (QUASAR) σε ασθενείς με δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO χωρίς προηγούμενη θεραπευτική αγωγή.

Ο πρωτεύων στόχος ήταν να προσδιοριστεί εάν η θεραπεία με το Eylea 114,3 mg/ml σε μεσοδιαστήματα 8 εβδομάδων (8Q8) παρέχει μη κατώτερη μεταβολή της καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA) σε σύγκριση με το Eylea 40 mg/ml κάθε 4 εβδομάδες (2Q4). Οι δευτερεύοντες στόχοι περιλάμβαναν να προσδιοριστεί εάν η θεραπεία με 8Q8 απαιτεί λιγότερες ενέσεις σε σύγκριση με τη θεραπεία με 2Q4, να προσδιοριστεί η επίδραση του Eylea 114,3 mg/ml έναντι του Eylea 40 mg/ml σε ανατομικές και άλλες οπτικές μετρήσεις της ανταπόκρισης και να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική της αφλιβερσέπτης.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στην BCVA, μετρούμενη με τη βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων της μελέτης πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (ETDRS) την εβδομάδα 36. Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο αριθμός των ενεργών ενέσεων από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 64. Περαιτέρω δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν ο αριθμός των ενεργών ενέσεων από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 36, η αναλογία των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA από την αρχική τιμή την εβδομάδα 36, η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS τουλάχιστον 69 (κατά προσέγγιση ισοδύναμο Snellen 20/40) την εβδομάδα 36 και η μεταβολή από την αρχική τιμή της συνολικής βαθμολογίας στο National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25, Ερωτηµατολόγιο Λειτουργίας της Όρασης του Εθνικού Οφθαλµολογικού Ινστιτούτου των Η.Π.Α.) την εβδομάδα 36, μεταξύ άλλων.

Στη μελέτη QUASAR, συνολικά 892 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Οι ασθενείς εκχωρήθηκαν με αναλογία 1:1:1 σε 1 από 3 παράλληλες ομάδες θεραπείας:

1. Eylea 114,3 mg/ml χορηγούμενο κάθε 8 εβδομάδες, μετά από 3 αρχικές ενέσεις σε μεσοδιαστήματα 4 εβδομάδων (8Q8/3)

2. Eylea 114,3 mg/ml χορηγούμενο κάθε 8 εβδομάδες, μετά από 5 αρχικές ενέσεις σε μεσοδιαστήματα 4 εβδομάδων (8Q8/5)

3. Eylea 40 mg/ml χορηγούμενο κάθε 4 εβδομάδες (2Q4)

Από την εβδομάδα 16 (8Q8/3), την εβδομάδα 24 (8Q8/5) και την εβδομάδα 40 (2Q4, εάν προηγουμένως είχε γίνει παράταση σε Q8), οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για μείωση του μεσοδιαστήματος χορήγησης κατά 4 εβδομάδες, εάν πληρούνταν και τα δύο ακόλουθα κριτήρια σε μια επίσκεψη χορήγησης:

1. απώλεια > 5 γραμμάτων στην BCVA από την επίσκεψη αναφοράς, και

2. αύξηση > 50 microns στο CRT από την επίσκεψη αναφοράς.

Η επέκταση του μεσοδιαστήματος επιτρεπόταν ξεκινώντας από την εβδομάδα 32 (2Q4 και 8Q8/3) ή την εβδομάδα 40 (8Q8/5) με προσαυξήσεις 4 εβδομάδων, εάν πληρούνταν και τα δύο ακόλουθα κριτήρια σε μια επίσκεψη χορήγησης:

1. απώλεια < 5 γραμμάτων στην BCVA από την επίσκεψη αναφοράς, και

2. CRT < 320 microns στη φασματική οπτική τομογραφία συνοχής (SD-OCT) (ή < 300 microns εξαιρουμένου του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς [RPE]).

Οι επισκέψεις αναφοράς ήταν την εβδομάδα 12 για 8Q8/3 και την εβδομάδα 20 για 8Q8/5 και 2Q4.

Για τους ασθενείς που δεν πληρούσαν τα κριτήρια για μείωση ή επέκταση του μεσοδιαστήματος, το μεσοδιάστημα χορήγησης διατηρήθηκε. Το ελάχιστο μεσοδιάστημα μεταξύ των ενέσεων ήταν 4 εβδομάδες σε όλες τις ομάδες.

Οι ασθενείς με αμφοτερόπλευρη νόσο ήταν επιλέξιμοι για να λάβουν θεραπεία με το Eylea 40 mg/ml ή άλλο αντι-VEGF φαρμακευτικό προϊόν στον άλλο οφθαλμό τους.

Χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη

Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 23 έως 95 ετών με μέση τιμή τα 65,9 έτη. Περίπου το 57% (168/293) και το 57% (170/298) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στις ομάδες 8Q8/3 και 8Q8/5, αντίστοιχα, ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και περίπου το 26% (76/293) και το 25% (74/298) ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω.425 (48%) από τους ενταγμένους ασθενείς είχαν CRVO/HRVO και 467 (52%) είχαν BRVO. Οι αναλογίες των ασθενών ανά υπότυπο ήταν παρόμοιες σε όλες τις ομάδες θεραπείας.

Αποτελέσματα

Η θεραπεία με Eylea 114,3 mg/ml καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερη και κλινικά ισοδύναμη με τη θεραπεία με 2Q4 όσον αφορά το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας «μεταβολή από την αρχική τιμή στην BCVA, μετρούμενη με τη βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS την εβδομάδα 36».

Επιπλέον, η θεραπεία με Eylea 114,3 mg/ml καταδείχθηκε ανώτερη από τη θεραπεία με 2Q4 όσον αφορά τον βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας «αριθμός των ενεργών ενέσεων από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 64». Η ομάδα Eylea 8Q8/3 χρειάστηκε 3,2 λιγότερες ενέσεις από την ομάδα 2Q4.

Την εβδομάδα 36, το 93,9% των ασθενών στην ομάδα 8Q8/3 είχαν επιτύχει μεσοδιαστήματα θεραπείας ≥8 εβδομάδων, διατηρώντας παράλληλα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα. Την εβδομάδα 64, το 56,1% των ασθενών στην ομάδα 8Q8/3 είχαν ολοκληρωμένα μεσοδιαστήματα θεραπείας 16 εβδομάδων, διατηρώντας παράλληλα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα. Την εβδομάδα 64, το 40,5% των ασθενών στην ομάδα 8Q8/3 είχαν τελευταία προβλεπόμενα μεσοδιαστήματα θεραπείας 20 εβδομάδων, διατηρώντας παράλληλα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα.

Α Πλήρης ομάδα ανάλυσης Β Μέση τιμή LS, CI και τιμή p με βάση ένα MMRM με τη μέτρηση αρχικής τιμής καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA) ως συμμεταβλητή, την ομάδα θεραπείας ως παράγοντα, τις μεταβλητές επίσκεψης και διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA και τύπος RVO) ως σταθερούς παράγοντες, καθώς και όρους για την αλληλεπίδραση μεταξύ της αρχικής τιμής BCVA και της επίσκεψης και για την αλληλεπίδραση μεταξύ της θεραπείας και της επίσκεψης. Γ Η απόλυτη διαφορά είναι η ομάδα Eylea 8Q8/3 μείον την ομάδα 2Q4. Δ Ο αριθμός των ασθενών με CRVO/HRVO ήταν 134 και 152 στις ομάδες θεραπείας 8Q8/3 και 2Q4, αντίστοιχα. Ο αριθμός των ασθενών με BRVO ήταν 159 και 149 στις ομάδες θεραπείας 8Q8/3 και 2Q4, αντίστοιχα. Ε Σετ ανάλυσης ασφάλειας, ασθενείς που θεωρούνται ως πληρέστεροι για το αντίστοιχο χρονικό διάστημα

ΣΤ Μέση τιμή LS και CI με βάση μια διαδικασία πολλαπλού καταλογισμού που εφαρμόζει ένα μοντέλο γραμμικής παλινδρόμησης προσαρμοσμένο για την αρχική τιμή BCVA, την αρχική τιμή πάχους κεντρικού υποπεδίου (CST) και τις μεταβλητές διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA και τύπος RVO) σε κάθε καταλογιζόμενο σύνολο δεδομένων και συνδυασμό αποτελεσμάτων χρησιμοποιώντας τον κανόνα του Rubin. Ζ Τιμή p με βάση μια διαδικασία πολλαπλού καταλογισμού που εφαρμόζει μια μη παραμετρική ανάλυση κατάταξης της συνδιακύμανσης προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή BCVA, την αρχική τιμή CST και τις μεταβλητές διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA και τύπος RVO) σε κάθε καταλογιζόμενο σύνολο δεδομένων και συνδυασμό αποτελεσμάτων χρησιμοποιώντας τον κανόνα του Rubin. H ασθενείς στην ομάδα θεραπείας 2Q4 που είχαν κάνει επέκταση την εβδομάδα 32 και διατηρήθηκαν σε ≥Q8 έως την εβδομάδα 64. CI: Confidence interval (Διάστημα εμπιστοσύνης) ETDRS: μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας OC: παρατηρούμενες περιπτώσεις, δεδομένα μετά την εμφάνιση ενός παρεμπίπτοντος συμβάντος που αποκλείστηκε σύμφωνα με τη στρατηγική πρωτεύοντος εκτιμητή LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) MMRM: μικτό μοντέλο για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις SD: Standard Deviation (Τυπική απόκλιση) SE: Standard error (Τυπικό σφάλμα)

Σχήμα 8: Μέση τιμή LS για τη μεταβολή στην BCVA όπως μετρήθηκε με τη βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 64 (πλήρης ομάδα ανάλυσης) στη μελέτη QUASAR

ςητ +17,8 ήλοβατεμ +17,3

ςατητύξο )αταμμάργ( ητ

αιγ ςήκιτπο SL ήμιτ ησέΜ

εβδομάδες

2Q4 (N=301) 8Q8/3 (N=293)

To Eylea σε όλες τις δόσεις (8Q8/3, 2Q4) έδειξε σημαντική αύξηση από την αρχική τιμή στο προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας του ερωτηματολογίου του Εθνικού Οφθαλμολογικού Ινστιτούτου Οπτικής Λειτουργίας (NEI VFQ-25). Το μέγεθος αυτών των μεταβολών ήταν σύμφωνο με εκείνο που παρατηρείται στις δημοσιευμένες μελέτες, το οποίο αντανακλάται στη βελτίωση της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με την όραση.

Δεν διαπιστώθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων 8Q8/3 και 2Q4 στις μεταβολές της συνολικής βαθμολογίας NEI VFQ-25 την εβδομάδα 36 και την εβδομάδα 64 από την αρχική τιμή.

Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας στις προκαθορισμένες αξιολογήσιμες υποομάδες για τους υποτύπους RVO, την ηλικία, το φύλο, τη γεωγραφική περιοχή, την εθνικότητα, τη φυλή, την αρχική τιμή BCVA και την αρχική τιμή CRT ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό.

Η αποτελεσματικότητα γενικά διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 64.

Σχετικά με το προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο «συμμετέχοντες με χορήγηση μόνο 8Q8 έως την εβδομάδα 36 στην ομάδα Eylea 114,3 mg/ml 8Q8», το 88,5% των ασθενών στην ομάδα 8Q8/3 διατηρήθηκαν στο αρχικό, κατά την τυχαιοποίηση μεσοδιάστημα θεραπείας των 8 εβδομάδων, διατηρώντας παράλληλα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα.

Σχήμα 9: Τελευταίο προβλεπόμενο μεσοδιάστημα θεραπείας την εβδομάδα 64

Ομάδα 8Q8/3

40,5% Q20

64,3% ≥Q16

86,2% 95,9% ≥Q12 ≥Q8 23,8% Q16

21,9% Q12

9,7% Q8

4,1% Q4

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την αφλιβερσέπτη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην nAMD, το DME και την RVO (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση / κατανομή

Η αφλιβερσέπτη απορροφάται αργά από τον οφθαλμό στη συστηματική κυκλοφορία μετά την ενδοϋαλώδη χορήγηση και παρατηρείται στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως ως ένα ανενεργό, σταθερό σύμπλοκο με τον VEGF. Εντούτοις, μόνο η «ελεύθερη αφλιβερσέπτη» είναι ικανή να δεσμεύσει τον ενδογενή VEGF.

Μετά από μονόπλευρη ενδοϋαλοειδική χορήγηση 8 mg αφλιβερσέπτης, η μέση (SD) Cmax της ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα ήταν 0,25 (0,21) mg/l και ο διάμεσος χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 1 ημέρα, στον πληθυσμό nAMD και DME σε συνδυασμό. Η συσσώρευση της ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα μετά από 3 αρχικές μηνιαίες δόσεις ήταν ελάχιστη. Στη συνέχεια, δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω συσσώρευση. Αυτά τα δεδομένα επίσης υποστηρίζονται από την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση.

Αυτά τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα ήταν σε συμφωνία με τα δεδομένα που ελήφθησαν σε ασθενείς με RVO.

Αποβολή

Η αφλιβερσέπτη είναι ένας θεραπευτικός παράγοντας με βάση πρωτεΐνη και δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες μεταβολισμού.

Η αφλιβερσέπτη αναμένεται να υποστεί αποβολή τόσο μέσω της μεσολαβούμενης από τον στόχο διάθεσης μέσω σύνδεσης με τον ελεύθερο ενδογενή VEGF, όσο και του μεταβολισμού μέσω πρωτεόλυσης. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη των τελικών ποσοτικοποιήσιμων συγκεντρώσεων ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα για 8 mg χορηγούμενα ενδοϋαλοειδικά ήταν 3 εβδομάδες.

Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία με το Eylea 114,3 mg/ml.

Οι συστηματικές εκθέσεις στην αφλιβερσέπτη σε ασθενείς με ήπια έως βαριά νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοιες με εκείνες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν υποδεικνύουν επηρροή τις συστηματικές εκθέσεις στην αφλιβερσέπτη σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Παρατηρήθηκαν διαβρώσεις και εξελκώσεις του αναπνευστικού επιθηλίου στις ρινικές κόγχες σε πιθήκους στους οποίους έγινε ενδοϋαλοειδική χορήγηση αφλιβερσέπτης, με συστηματική έκθεση πάνω από τη μέγιστη έκθεση του ανθρώπου. Η συστηματική έκθεση για την ελεύθερη αφλιβερσέπτη ήταν περίπου 26 και 33 φορές υψηλότερη με βάση την Cmax και AUC, όταν συγκρίθηκε με τις αντίστοιχες τιμές σε ενήλικες ασθενείς μετά από ενδοϋαλοειδική δόση 8 mg. Στο ανώτατο επίπεδο στο οποίο δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες (NOAEL) των 0,5 mg/οφθαλμό στους πιθήκους, η συστηματική έκθεση ήταν 3,2 και 3,8 φορές υψηλότερη με βάση την Cmax και AUC, όταν συγκρίθηκε με τις αντίστοιχες τιμές σε ενήλικες ασθενείς.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την ενδεχόμενη μεταλλαξιογόνο ή καρκινογόνο δράση της αφλιβερσέπτης.

Μια επίδραση της αφλιβερσέπτης στην ενδομήτρια ανάπτυξη καταδείχθηκε σε μελέτες της εμβρυϊκής ανάπτυξης σε έγκυα κουνέλια με ενδοφλέβια (3 έως 60 mg/kg) καθώς και υποδόρια (0,1 έως 1 mg/kg) χορήγηση. Το επίπεδο NOAEL της μητέρας ήταν στη δόση των 3 mg/kg ή 1 mg/kg, αντίστοιχα.

NOAEL για την επιδραση στην ανάπτυξη δεν αναγνωρίστηκε. Στη δόση του 0,1 mg/kg, η συστηματική έκθεση για την ελεύθερη αφλιβερσέπτη ήταν περίπου 1,0 και 1,0 φορές με βάση την Cmax και τη σωρευτική AUC, όταν συγκρίθηκε με τις αντίστοιχες τιμές σε ενήλικες ασθενείς μετά από ενδοϋαλοειδική δόση 8 mg.

Οι επιδράσεις στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα αξιολογήθηκαν ως μέρος μιας 6-μηνης μελέτης σε πιθήκους με ενδοφλέβια χορήγηση αφλιβερσέπτης σε δόσεις που κυμάνθηκαν από 3 έως 30 mg/kg. Παρατηρήθηκε απουσία ή ακανόνιστη εμμηνορρυσία με μεταβολές στα επίπεδα των θηλυκών ορμονών αναπαραγωγής και μεταβολές στη μορφολογία και κινητικότητα του σπέρματος, σε όλα τα επίπεδα δόσης. Με βάση την Cmax και AUC για την ελεύθερη αφλιβερσέπτη που παρατηρήθηκαν στην ενδοφλέβια δόση των 3 mg/kg, η συστηματική έκθεση ήταν περίπου 377 και 104 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα, από την εκτιμώμενη έκθεση στους ανθρώπους μετά από ενδοϋαλοειδική δόση 8 mg. Όλες οι μεταβολές ήταν αναστρέψιμες.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Σακχαρόζη Αργινίνη υδροχλωρική Ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική Ιστιδίνη Πολυσορβικό 20 Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως. Πριν την χρήση, το μη-ανοιγμένο φιαλίδιο μπορεί να φυλαχθεί εκτός ψυγείου κάτω από 25ο C για έως και 24 ώρες.

Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε την προγεμισμένη σύριγγα στην κυψέλη της και στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως. Πριν την χρήση, η μη-ανοιγμένη συσκευασία κυψέλης μπορεί να φυλαχθεί εκτός ψυγείου κάτω από 25ο C για έως και 24 ώρες.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα

Φιαλίδιο (γυαλί τύπου Ι) με γκρι ελαστικό πώμα εισχώρησης (χλωροβουτυλίου) σφραγισμένο με πώμα αλουμινίου με λευκό καπάκι και βελόνα με φίλτρο 18 G, 5 micron. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 0,263 ml διαλύματος. Μέγεθος συσκευασίας 1 φιαλίδιο και 1 βελόνα με φίλτρο.

Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί τύπου I) με γκρι πώμα εισχώρησης εμβόλου (ελαστομερές ελαστικό), λευκό προσαρμογέα Luer-lock με γκρι πώμα άκρου (ελαστομερές ελαστικό) και μπλε δοσομετρικό σύστημα OcuClick (πλαστικό PC/ABS). Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 0,184 ml διαλύματος. Μέγεθος συσκευασίας 1 προγεμισμένη σύριγγα.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα

Το φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση μόνο σε έναν οφθαλμό. Η εξαγωγή πολλαπλών δόσεων από ένα φιαλίδιο μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιμόλυνσης ή επακόλουθης φλεγμονής.

Μην το χρησιμοποιείτε εάν η συσκευασία ή τα στοιχεία της έχουν λήξει, είναι κατεστραμμένα ή έχουν παραβιαστεί. Ελέγξτε την επισήμανση στο φιαλίδιο για να βεβαιωθείτε ότι έχετε την περιεκτικότητα του Eylea που σκοπεύετε να χρησιμοποιήσετε. Η δόση των 8 mg απαιτεί τη χρήση του φιαλιδίου Eylea 114,3 mg/ml.

Βελόνα με φίλτρο 18 G, 5 micron:

• blunt filter (fill) βελόνα, όχι για ένεση στο δέρμα.
• Μην αποστειρώνετε την blunt filter (fill) βελόνα.
• Η βελόνα με φίλτρο είναι μη πυρετογόνος. Μην την χρησιμοποιείτε εάν η επιμέρους συσκευασία είναι κατεστραμμένη.
• Απορρίψτε τη χρησιμοποιημένη βελόνα Blunt Filter (Fill) σε εγκεκριμένο συλλέκτη αιχμηρών αντικειμένων.
• Προσοχή: Η επαναχρησιμοποίηση της βελόνας με φίλτρο μπορεί να οδηγήσει σε λοίμωξη ή άλλη ασθένεια / τραυματισμό.

Η ενδοϋαλοειδική ένεση πρέπει να διενεργείται με βελόνα ένεσης 30 G × ½ inch (δεν περιλαμβάνεται). Η χρήση βελόνας μικρότερου μεγέθους (μεγαλύτερου διαμετρήματος) από τη συνιστώμενη βελόνα ένεσης 30 G x ½ ίντσας μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες δυνάμεις ένεσης.

Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Η προγεμισμένη σύριγγα με δοσομετρικό σύστημα OcuClick προορίζεται για μία μόνο χρήση μόνο σε έναν οφθαλμό. Η εξαγωγή πολλαπλών δόσεων από μία προγεμισμένη σύριγγα με δοσομετρικό σύστημα OcuClick μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιμόλυνσης ή επακόλουθης φλεγμονής.

Μην το χρησιμοποιείτε εάν η συσκευασία ή τα στοιχεία της έχουν λήξει, είναι κατεστραμμένα ή έχουν παραβιαστεί. Ελέγξτε την επισήμανση στην προγεμισμένη σύριγγα με δοσομετρικό σύστημα OcuClick για να βεβαιωθείτε ότι έχετε την περιεκτικότητα του Eylea που σκοπεύετε να χρησιμοποιήσετε. Η δόση των 8 mg απαιτεί τη χρήση της προγεμισμένης σύριγγας Eylea 114,3 mg/ml.

Η ενδοϋαλοειδική ένεση πρέπει να διενεργείται με βελόνα ένεσης 30 G × ½ inch (δεν περιλαμβάνεται). Η χρήση βελόνας μικρότερου μεγέθους (μεγαλύτερου διαμετρήματος) από τη συνιστώμενη βελόνα ένεσης 30 G × ½ ίντσας μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες δυνάμεις ένεσης.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Bayer AG 51368 Leverkusen Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/12/797/003 - Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα EU/1/12/797/004 - Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 22 Νοεμβρίου 2012 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 13 Ιουλίου 2017

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.