Hetronifly

1. ΟΝΟΜΑΣIA ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

HETRONIFLY 10 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει 10 mg serplulimab. Ένα φιαλίδιο των 10 ml πυκνού διαλύματος περιέχει 100 mg serplulimab.

Το serplulimab είναι ένα εξανθρωποποιημένο αντίσωμα (IgG4/ισότυπος κάππα με σταθεροποιητική αλλαγή της αλληλουχίας στην περιοχή της άρθρωσης) που παρασκευάζεται από κύτταρα ωοθήκης κινεζικού κρικητού μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA.

Έκδοχο με γνωστή δράση: Κάθε φιαλίδιο των 10 ml περιέχει 0,98 mmol (22,5 mg) νατρίου και 2,0 mg πολυσορβικού 80 (Ε 433).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (στείρο πυκνό διάλυμα).

Άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο, διάφανο έως ελαφρώς ιριδίζον διάλυμα, pH 5,2-5,8, ωσμωγραμμομοριακότητα περίπου 280-340 mOsm/kg.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (SCLC)

Το HETRONIFLY, σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και ετοποσίδη ενδείκνυται ως αγωγή πρώτης γραμμής σε ενήλικες ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα εκτεταμένου σταδίου (ES-SCLC).

Μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα (NSCLC)

Το HETRONIFLY σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη ενδείκνυται ως αγωγή πρώτης γραμμής σε ενήλικες ασθενείς με μη πλακώδες NSCLC χωρίς θετικές μεταλλάξεις EGFR, ALK ή ROS1 οι οποίοι έχουν:

• τοπικά προχωρημένο NSCLC, οι οποίοι δεν είναι υποψήφιοι για χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία ή
• μεταστατικό NSCLC.

Το HETRONIFLY σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και nab-πακλιταξέλη ενδείκνυται ως αγωγή πρώτης γραμμής σε ενήλικες ασθενείς με με μη εξαιρέσιμο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό πλακώδες μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα.

Καρκίνωμα οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων (OSCC)

Το HETRONIFLY σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση τη φθοριοπυριμιδίνη και την πλατίνα ενδείκνυται ως αγωγή πρώτης γραμμής σε ενήλικες ασθενείς με μη εξαιρέσιμο, τοπικά προχωρημένο, υποτροπιάζον ή μεταστατικό καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων, στους οποίους οι όγκοι εκφράζουν PD-L1 με CPS ≥ 5.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας πρέπει να γίνεται από ιατρό με εμπειρία στη θεραπεία του καρκίνου.

Εξέταση για PD-L1

Εάν αυτό καθορίζεται στην ένδειξη, η επιλογή των ασθενών για θεραπεία με HETRONIFLY με βάση την έκφραση του PD-L1 στον όγκο θα πρέπει να αξιολογείται μέσω εξέτασης IVD με σήμανση CE, με τον αντίστοιχο προβλεπόμενο σκοπό. Εάν η εξέταση IVD με σήμανση CE δεν είναι διαθέσιμη, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μια εναλλακτική επικυρωμένη εξέταση (βλ. ενότητες 4.1, 4.4 και 5.1).

Δοσολογία

Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (SCLC)

Η συνιστώμενη δόση και στις δύο φάσεις επαγωγής και συντήρησης είναι 4,5 mg/kg σωματικού βάρους serplulimab κάθε 3 εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Κατά τη διάρκεια της φάσης επαγωγής (4 κύκλοι), η καρβοπλατίνη χορηγείται κατά την ημέρα 1 και η ετοποσίδη κατά τις ημέρες 1, 2 και 3 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων.

Μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα (NSCLC)

Για τη θεραπεία του μη πλακώδους NSCLC, η συνιστώμενη δόση και στις δύο φάσεις επαγωγής και συντήρησης είναι 4,5 mg/kg σωματικού βάρους serplulimab κάθε 3 εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Κατά τη διάρκεια της φάσης επαγωγής (4 κύκλοι), η καρβοπλατίνη και η πεμετρεξέδη χορηγούνται κατά την ημέρα 1 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων. Κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης, η χορήγηση της πεμετρεξέδης συνεχίζεται κατά την κρίση του ιατρού.

Για τη θεραπεία του πλακώδους NSCLC, η συνιστώμενη δόση και στις δύο φάσεις επαγωγής και συντήρησης είναι 4,5 mg/kg σωματικού βάρους serplulimab κάθε 3 εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Κατά τη διάρκεια της φάσης επαγωγής (4- 6 κύκλοι), η καρβοπλατίνη χορηγείται κατά την ημέρα 1 και η nab-πακλιταξέλη κατά τις ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων

Καρκίνωμα οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων (OSCC)

Η συνιστώμενη δόση και στις δύο φάσεις επαγωγής και συντήρησης είναι 3,0 mg/kg σωματικού βάρους serplulimab κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Κατά τη διάρκεια της φάσης επαγωγής, η σισπλατίνη χορηγείται κατά την ημέρα 1 κάθε κύκλου 2 εβδομάδων για έως 8 κύκλους και η 5-φθοριοουρακίλη κατά την ημέρα 1 κάθε κύκλου 2 εβδομάδων για έως 12 κύκλους.

Για χρήση σε συνδυασμό, βλ. την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) για τις συγχορηγούμενες θεραπείες.

Καθυστέρηση ή διακοπή της δόσης (βλ. επίσης παράγραφο 4.4)

Δεν συνιστάται κλιμάκωση ή μείωση της δόσης του HETRONIFLY. Μπορεί να απαιτηθεί αναστολή ή διακοπή της δόσης με βάση την ατομική ασφάλεια και ανεκτικότητα. Είναι αποδεκτή η αναστολή δόσης για έως και 12 εβδομάδες για λόγους ανεκτικότητας (βλ. παράγραφο 4.4). Η συνιστώμενη διαχείριση των ανοσομεσολαβούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Συνιστώμενες τροποποιήσεις θεραπείας

Σημείωση: οι βαθμοί τοξικότητας είναι σε συμφωνία με τα Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ, Έκδοση 5.0 (NCI-CTCAE v5.0).

#: Η χορήγηση serplulimab πρέπει να διακόπτεται οριστικά για οποιαδήποτε υποτροπιάζουσα ανοσομεσολαβούμενη ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3 και για οποιεσδήποτε ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 4, εκτός από τις ενδοκρινοπάθειες που ελέγχονται με ορμόνες υποκατάστασης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). ALT: αμινοτρανσφεράση της αλανίνης; AST: ασπαρτική αμινοτρανσφεράση; ULN: ανώτερο φυσιολογικό όριο. *: Η ασφάλεια της νέας θεραπείας με serplulimab σε ασθενείς που εμφάνισαν ανοσομεσολαβούμενη βαρεία μυασθένεια (μυασθένεια gravis)/μυασθενικό σύνδρομο ή μυοκαρδίτιδα δεν είναι σαφής.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (> 65 ετών) (βλ. παράγραφο 5.1 και παράγραφο 5.2)

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (CRCL=60-89 ml/min) ή μέτρια (CRCL=30-59 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα και δεν μπορεί να γίνει σύσταση δόσης σε ασθενείς με σοβαρή ( CRCL=15-29 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN ή χολερυθρίνη > 1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε AST) ηπατική δυσλειτουργία. Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα σε ασθενείς με μέτριες (χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 × ULN και οποιαδήποτε AST) ηπατικές δυσλειτουργίες και δεν υπάρχουν καθόλου δεδομένα για σοβαρές (χολερυθρίνη > 3 × ULN και οποιαδήποτε AST) ηπατικές δυσλειτουργίες. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση δόσης για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του serplulimab στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Τρόπος χορήγησης

Το HETRONIFLY προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση.

Ο αρχικός ρυθμός έγχυσης πρέπει να ρυθμιστεί έως 100 ml την ώρα. Εάν η πρώτη έγχυση είναι καλώς ανεκτή, όλες οι επόμενες εγχύσεις μπορούν να μειωθούν στα 30 λεπτά (± 10 λεπτά).

Όταν χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, το HETRONIFLY θα πρέπει να χορηγείται πρώτο και να ακολουθεί χημειοθεραπεία την ίδια ημέρα. Χρησιμοποιείστε διαφορετικούς ασκούς έγχυσης για κάθε έγχυση.

Το HETRONIFLY δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία ενδοφλέβια ένεση (push ή bolus).

Η συνολική απαιτούμενη δόση HETRONIFLY θα πρέπει να αραιωθεί με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0.9%) για έγχυση (βλ. παράγραφο 6.6).

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση και τον χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Αξιολόγηση της κατάστασης PD-L1

Κατά την αξιολόγηση της κατάστασης PD-L1 του όγκου, είναι σημαντικό να επιλεγεί μια επαρκώς επικυρωμένη μεθοδολογία, ώστε να ελαχιστοποιηθούν τα ψευδώς αρνητικά ή τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα.

Ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες

Έχουν εμφανιστεί ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν serplulimab, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών και θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ. παράγραφο 4.8). Οι περισσότερες ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν αναστρέψιμες και αντιμετωπίστηκαν με διακοπές της θεραπείας, χορήγηση κορτικοστεροειδών και/ή υποστηρικτική φροντίδα (βλ. παράγραφο 4.2). Ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν επίσης εμφανιστεί έως και 3,6 μήνες μετά την τελευταία δόση. Ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες επηρεάζουν περισσότερα από ένα οργανικά συστήματα, μπορούν να εμφανιστούν ταυτόχρονα.

Για πιθανολογούμενες ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει να διασφαλιστεί η επαρκής αξιολόγηση ώστε να επιβεβαιωθεί η αιτιολογία ή να αποκλειστούν άλλες αιτίες. Με βάση τη σοβαρότητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, θα πρέπει να γίνει αναστολή της θεραπείας και χορήγηση κορτικοστεροειδών Για τις περισσότερες ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 2 και κάποιες συγκεκριμένες Βαθμού 3 ή 4, η χορήγηση θα πρέπει να αναστέλλεται μέχρι την ανάκαμψη ή τη βελτίωση σε σοβαρότητα Βαθμού 1. Η χορήγηση του serplulimab πρέπει να διακόπτεται οριστικά για οποιαδήποτε ανοσομεσολαβούμενη ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 4 και κάποιες συγκεκριμένες Βαθμού 3. Για ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3, 4 και κάποιες συγκεκριμένες Βαθμού 2 (π.χ. ανοσομεσολαβούμενη πνευμονίτιδα, ανοσομεσολαβούμενη μυοκαρδίτιδα), πρέπει να χορηγηθούν κορτικοστεροειδή (1-2 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνη ή αντίστοιχο) ανάλογα με τα κλινικά συμπτώματα και μέχρι την ανάκαμψη ή τη βελτίωση σε σοβαρότητα Βαθμού 1. Με τη βελτίωση σε Βαθμό ≤ 1, θα πρέπει να γίνει η έναρξη της βαθμιαίας μείωσης του κορτικοστεροειδούς και να συνεχιστεί για διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα. Η ταχεία βαθμιαία μείωση μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση ή υποτροπιασμό της ανεπιθύμητης ενέργειας. Σε περίπτωση επιδείνωσης ή μη βελτίωσης παρά τη χρήση κορτικοστεροειδών, θα πρέπει να προστεθεί ανοσοκατασταλτική θεραπεία χωρίς κορτικοστεροειδή (π.χ. ινφλιξιμάμπη).

Ανοσομεσολαβούμενη πνευμονοπάθεια

Έχει αναφερθεί ανοσομεσολαβούμενη πνευμονίτιδα, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων, σε ασθενείς που λαμβάνουν HETRONIFLY (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για σημεία και συμπτώματα ανοσομεσολαβούμενης πνευμονίτιδας, όπως ακτινολογικές αλλαγές (π.χ. εστιασμένες σκιάσεις δίκην θολής υάλου, κατά τόπους διηθήσεις), δύσπνοια και υποξία. Πιθανολογούμενη ανοσομεσολαβούμενη πνευμονίτιδα θα πρέπει να επιβεβαιώνεται με ακτινολογική απεικόνιση και να αποκλείονται άλλες αιτίες. Για την τροποποίηση της θεραπείας, βλ. παράγραφο 4.2.

Ανοσομεσολαβούμενη κολίτιδα

Έχει αναφερθεί ανοσομεσολαβούμενη κολίτιδα, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων, σε ασθενείς που λαμβάνουν serplulimab (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για σημεία και συμπτώματα ανοσομεσολαβούμενης κολίτιδας, όπως κοιλιακό άλγος, διάρροια, βλέννα, ή αίμα στα κόπρανα. Θα πρέπει να αποκλείεται η λοίμωξη και άλλες αιτιολογίες που επάγονται από άλλες ασθένειες. Για την τροποποίηση της θεραπείας, βλ. παράγραφο 4.2. Ο πιθανός κίνδυνος διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και να επιβεβαιώνεται με ακτινολογική απεικόνιση και/ή ενδοσκόπηση, εάν είναι απαραίτητο.

Ανοσομεσολαβούμενη ηπατίτιδα

Έχει αναφερθεί ανοσομεσολαβούμενη ηπατίτιδα, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων, σε ασθενείς που λαμβάνουν serplulimab (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται περιοδικά για μεταβολές στην ηπατική λειτουργία και κλινικά σημεία και συμπτώματα ανοσομεσολαβούμενης ηπατίτιδας, όπως αυξήσεις τρανσαμινάσης και ολικής χολερυθρίνης (κάθε μήνα). Θα πρέπει να αποκλείεται η λοίμωξη και άλλες αιτιολογίες που σχετίζονται με ασθένειες. Εάν εμφανιστεί ανοσομεσολαβούμενη ηπατίτιδα, θα πρέπει να αυξηθεί η συχνότητα των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας. Για την τροποποίηση της θεραπείας, βλ. παράγραφο 4.2.

Ανοσομεσολαβούμενη νεφρίτιδα και νεφρική δυσλειτουργία

Έχουν αναφερθεί ανοσομεσολαβούμενη νεφρίτιδα και νεφρική ανεπάρκειασε ασθενείς που λαμβάνουν serplulimab (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται περιοδικά για μεταβολές στη νεφρική λειτουργία και κλινικά σημεία και συμπτώματα ανοσομεσολαβούμενης νεφρίτιδας και νεφρικής ανεπάρκειας (κάθε μήνα). Εάν εμφανιστεί ανοσομεσολαβούμενη νεφρίτιδα, θα πρέπει να αυξηθεί η συχνότητα των δοκιμασιών νεφρικής λειτουργίας. Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν ασυμπτωματικές αυξήσεις της κρεατινίνης ορού. Θα πρέπει να αποκλείονται αιτιολογίες που σχετίζονται με ασθένειες. Για την τροποποίηση της θεραπείας, βλ. παράγραφο 4.2.

Ανοσομεσολαβούμενες ενδοκρινοπάθειες

Παθήσεις του θυρεοειδούς

Έχουν αναφερθεί διαταραχές του θυρεοειδούς, συμπεριλαμβανομένου του υπερθυρεοειδισμού, του υποθυρεοειδισμού και της θυρεοειδίτιδας, σε ασθενείς που λαμβάνουν serplulimab (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για μεταβολές στη λειτουργία του θυρεοειδούς και κλινικά σημεία και συμπτώματα διαταραχών του θυρεοειδούς. Θα πρέπει να γίνει αναστολή του serplulimab σε ασθενείς με συμπτωματικό υποθυρεοειδισμό Βαθμού 2 ή 3 και να ξεκινήσει υποκατάσταση θυρεοειδικών ορμονών, εάν χρειάζεται. Θα πρέπει να γίνει αναστολή του serplulimab σε ασθενείς με συμπτωματικό υπερθυρεοειδισμό Βαθμού 2 ή 3 και να ξεκινήσει η χορήγηση αντιθυρεοειδικού φαρμακευτικού προϊόντος, εάν χρειάζεται. Εάν υπάρχει υποψία οξείας φλεγμονής του θυρεοειδούς, θα πρέπει να γίνει αναστολή του serplulimab και να ξεκινήσει ορμονοθεραπεία. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί όταν ελεγχθούν τα συμπτώματα του υποθυρεοειδισμού ή του υπερθυρεοειδισμού, και βελτιωθεί η λειτουργία του θυρεοειδούς. Σε ασθενείς με υπερθυρεοειδισμό ή υποθυρεοειδισμό που απειλεί τη ζωή τους, η χορήγηση του serplulimab θα πρέπει να διακοπεί οριστικά. Η λειτουργία του θυρεοειδούς θα πρέπει να ελέγχεται συνεχώς για να διασφαλιστεί η κατάλληλη ορμονική υποκατάσταση (βλ. παράγραφο 4.2).

Διαταραχές της υπόφυσης

Έχει αναφερθεί υποφυσίτιδα σε ασθενείς που λαμβάνουν serplulimab (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για σημεία και συμπτώματα υποφυσίτιδας, και θα πρέπει να αποκλείονται άλλες αιτίες. Θα πρέπει να γίνει αναστολή του serplulimab σε ασθενείς με συμπτωματική υποφυσίτιδα Βαθμού 2 ή 3 και να ξεκινήσει η ορμονική υποκατάσταση, εάν χρειάζεται. Εάν υπάρχει υποψία οξείας υποφυσίτιδας, θα πρέπει να ξεκινήσει η χορήγηση κορτικοστεροειδών. Η χορήγηση του serplulimab θα πρέπει να διακοπεί οριστικά σε ασθενείς με υποφυσίτιδα Βαθμού 4 που απειλεί τη ζωή τους (βλ. παράγραφο 4.2).

Επινεφριδική ανεπάρκεια

Έχει αναφερθεί επινεφριδική ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν serplulimab (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για σημεία και συμπτώματα, και θα πρέπει να αποκλείονται άλλες αιτίες. Θα πρέπει να γίνει αναστολή του serplulimab σε ασθενείς με επινεφριδική ανεπάρκεια Βαθμού 2 και να ξεκινήσει η ορμονική υποκατάσταση, εάν χρειάζεται. Σε ασθενείς με επινεφριδική ανεπάρκεια Βαθμού 3 ή 4 που απειλεί τη ζωή τους, η χορήγηση του serplulimab θα πρέπει να διακοπεί οριστικά. Η λειτουργία των επινεφριδίων και τα επίπεδα των ορμονών θα πρέπει να ελέγχονται συνεχώς για να διασφαλιστεί η κατάλληλη ορμονική υποκατάσταση (βλ. παράγραφο 4.2).

Υπεργλυκαιμία

Έχει αναφερθεί υπεργλυκαιμία ή σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 σε ασθενείς που λαμβάνουν serplulimab (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα και σχετικά κλινικά σημεία και συμπτώματα. Θα πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία υποκατάστασης με ινσουλίνη, αν χρειάζεται. Θα πρέπει να γίνει αναστολή του serplulimab σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο, και να ξεκινήσει θεραπεία υποκατάστασης με ινσουλίνη μέχρι τα συμπτώματα να βελτιωθούν. Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 Βαθμού 4 που απειλεί τη ζωή τους, η χορήγηση του serplulimab θα πρέπει να διακοπεί οριστικά. Τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα θα πρέπει να ελέγχονται συνεχώς για να διασφαλιστεί η κατάλληλη υποκατάσταση με ινσουλίνη (βλ. παράγραφο 4.2).

Ανοσομεσολαβούμενες δερματικές αντιδράσεις

Έχουν αναφερθεί ανοσομεσολαβούμενες δερματικές αντιδράσεις που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα σε ασθενείς που λαμβάνουν serplulimab (βλ. παράγραφο 4.8). Η χορήγηση του serplulimab μπορεί να συνεχιστεί σε ασθενείς με εξάνθημα Βαθμού 1 ή 2 και μπορεί να χορηγηθεί συμπτωματική αγωγή ή τοπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Η χορήγηση του serplulimab θα πρέπει να αναστέλλεται σε ασθενείς με εξάνθημα Βαθμού 3 και πρέπει να χορηγηθεί συμπτωματική αγωγή ή τοπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Σε ασθενείς με εξάνθημα Βαθμού 4, σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), ή τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), η χορήγηση του serplulimab θα πρέπει να διακοπεί οριστικά(βλ. παράγραφο 4.2).

Ανοσομεσολαβούμενη παγκρεατίτιδα

Έχει αναφερθεί ανοσομεσολαβούμενη παγκρεατίτιδα, συμπεριλαμβανομένων αυξήσεων στα επίπεδα αμυλάσης και λιπάσης ορού και θανατηφόρων περιπτώσεων, σε ασθενείς που λαμβάνουν serplulimab (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για μεταβολές στη λιπάση και την αμυλάση ορού (στην αρχή της θεραπείας, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, και όπως ενδείκνυται με βάση την κλινική αξιολόγηση), καθώς και για κλινικά σημεία και συμπτώματα παγκρεατίτιδας. Η χορήγηση του serplulimab θα πρέπει να αναστέλλεται αν ο ασθενής παρουσιάζει Βαθμού 3 ή 4 αύξηση στα επίπεδα αμυλάσης ή λιπάσης ορού, και Βαθμού 2 ή 3 παγκρεατίτιδα. Σε ασθενείς με παγκρεατίτιδα Βαθμού 4 ή υποτροπιάζουσα παγκρεατίτιδα οποιουδήποτε βαθμού, η χορήγηση του serplulimab θα πρέπει να διακοπεί οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2).

Ανοσομεσολαβούμενη μυοκαρδίτιδα

Έχει αναφερθεί ανοσομεσολαβούμενη μυοκαρδίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων, σε ασθενείς που λαμβάνουν serplulimab (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για κλινικά σημεία και συμπτώματα μυοκαρδίτιδας. Πιθανολογούμενη ανοσοδιαμεσολαβούμενη μυοκαρδίτιδα θα πρέπει να επιβεβαιώνεται με εξετάσεις των ενζύμων στο μυοκάρδιο και να αποκλείονται άλλες αιτίες. Η χορήγηση του serplulimab θα πρέπει να αναστέλλεται σε ασθενείς με μυοκαρδίτιδα Βαθμού 2 και θα πρέπει να χορηγηθεί θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Η ασφάλεια της επανέναρξης θεραπείας με serplulimab σε ασθενείς που εμφάνισαν ανοσομεσολαβούμενη μυοκαρδίτιδα στο παρελθόν δεν είναι σαφής. Συνιστάται η διεξαγωγή διεπιστημονικής συζήτησης πριν την επανέναρξη της χορήγησης serplulimab σε ασθενείς με παρελθόν μυοκαρδίτιδας Βαθμού 2, και η απόφαση θα πρέπει να βασίζεται σε πολλούς κλινικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του βαθμού καρδιακής αποκατάστασης, της ογκολογικής απόκρισης στη θεραπεία, στη διαθεσιμότητα εναλλακτικών ογκολογικών θεραπειών και την πρόγνωση. Σε ασθενείς με μυοκαρδίτιδα Βαθμού 3 ή 4, η χορήγηση του serplulimab θα πρέπει να διακοπεί οριστικά και θα πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Μόλις τεκμηριωθεί η διάγνωση της μυοκαρδίτιδας, η serplulimab θα πρέπει να αναστέλλεται ή να διακόπτεται οριστικά. Τα ένζυμα του μυοκαρδίου και η καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για μυοκαρδίτιδα οποιουδήποτε βαθμού (βλ. παράγραφο 4.2).

Ανοσομεσολαβούμενη ραγοειδίτιδα

Αν εμφανιστεί ραγοειδίτιδα ταυτόχρονα με άλλες ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως το σύνδρομο Vogt-Koyanagi-Harada, θα πρέπει να χορηγηθούν κορτικοστεροειδή για να αποφευχθεί η μόνιμη τύφλωση.

Άλλες ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες

Δεδομένου του μηχανισμού δράσης του serplulimab, ενδέχεται να εμφανιστούν άλλες πιθανές ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Έχουν αναφερθεί άλλες θανάσιμες και απειλητικές για τη ζωή ανοσοδιαμεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που λαμβάνουν serplulimab σε κλινικές δοκιμές σε διάφορες δόσεις και τύπους όγκων: θρομβοπενία, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ανοσοδιαμεσολαβούμενη εγκεφαλίτιδα, βαρεία μυασθένεια (μυασθένεια gravis) και μυασθενικό σύνδρομο (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα συμπτώματα της βαρείας μυασθένειας(μυασθένειας gravis) και του μυασθενικού συνδρόμου (π.χ. μυϊκή αδυναμία και εύκολη κόπωση) και να τους δίνεται συμβουλή να ζητούν άμεσα ιατρική βοήθεια εάν εμφανιστούν συμπτώματα. Για άλλες ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει να διενεργείται επαρκής αξιολόγηση για να επιβεβαιωθεί η αιτιολογία και να αποκλειστούν άλλες αιτίες. Με βάση τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, η χορήγηση του serplulimab θα πρέπει να αναστέλλεται για ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 2 ή 3 που εμφανίζονται για πρώτη φορά. Η χορήγηση του serplulimab θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που εμφανίζουν υποτροπιάζουσες ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 (εκτός από τις ενδοκρινοπάθειες) και ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 4. Τα κορτικοστεροειδή μπορούν να ξεκινήσουν ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.2).

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν serplulimab. Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για κλινικά σημεία και συμπτώματα αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση. Ασθενείς με αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση Βαθμού 1 μπορούν να συνεχίσουν τη χορήγηση με στενή παρακολούθηση. Σε ασθενείς με αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση Βαθμού 2, ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να μειωθεί, ή να ανασταλεί η θεραπεία. Το ενδεχόμενο αγωγής με αντιπυρετικό και αντιισταμινικό μπορεί να εξεταστεί. Η θεραπεία με serplulimab μπορεί να συνεχιστεί υπό στενή παρακολούθηση όταν οι αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση Βαθμού 2 ελεγχθούν. Σε ασθενείς με αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση Βαθμού ≥ 3, η έγχυση θα πρέπει να διακοπεί άμεσα, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί οριστικά και θα πρέπει να χορηγηθεί κατάλληλη αγωγή (βλ. παράγραφο 4.2).

Ασθενείς που αποκλείστηκαν από κλινικές δοκιμές

Ασθενείς με τις ακόλουθες καταστάσεις αποκλείστηκαν από κλινικές δοκιμές: ενεργή ή καταγεγραμμένη στο παρελθόν αυτοάνοση νόσος, ασθενείς με ενεργή φυματίωση ή ηπατίτιδα Β ή Γ ή λοίμωξη HIV ή ασθενείς που λαμβάνουν ζων εξασθενημένο εμβόλιο εντός 28 ημερών πριν τη χορήγηση του serplulimab, ασθενείς με οποιαδήποτε ενεργή λοίμωξη που απαιτεί συστηματική αντιλοιμώδη θεραπεία εντός 14 ημερών πριν από την πρώτη δόση, ιστορικό πνευμονίτιδας ή διάμεσης πνευμονοπάθειας (π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός μισού έτους), ιστορικό υπερευαισθησίας σε άλλο μονοκλωνικό αντίσωμα, συστηματικά ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα εντός 2 εβδομάδων πριν από τη λήψη του serplulimab.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,98 mmol (ή 22,5 mg) νατρίου ανά φιαλίδιο των 10 ml, που ισοδυναμεί με το 1,1% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου για έναν ενήλικα.

Αυτό το φάρμακο περιέχει 2,0 mg πολυσορβικού 80 (Ε 433) σε κάθε φιαλίδιο των 10 ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Για οδηγίες για την αραίωση και τον χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6. Κάρτα ασθενή Ο συνταγογράφος πρέπει να συζητήσει με τον ασθενή τους κινδύνους της θεραπείας με serplulimab. Ο ασθενής θα λάβει την κάρτα ασθενή με κάθε συνταγογράφηση.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Καθώς τα μονοκλωνικά αντισώματα δεν μεταβολίζονται από ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP) ή άλλα ένζυμα μεταβολισμού των φαρμάκων, η αναστολή ή η επαγωγή αυτών των ενζύμων από συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική του HETRONIFLY.

Η χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών ή ανοσοκατασταλτικών πριν την έναρξη του serplulimab θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω της ενδεχόμενης επίδρασης τους στην φαρμακοδυναμική δραστικότητα και αποτελεσματικότητά του. Ωστόσο, συστηματικά κορτικοστεροειδή ή άλλα ανοσοκατασταλτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν μετά την έναρξη του serplulimab για την θεραπεία των ανοσομεσολαβούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία δόση του serplulimab.

Κύηση

Δεν υπάρχουν τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του serplulimab σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η αναστολή του μονοπατιού PD-1 προκαλεί εμβρυϊκή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Οι ανθρώπινες ανοσοσφαιρίνες IgG είναι γνωστό ότι διαπερνούν τον πλακούντα. Επομένως υπάρχει το ενδεχόμενο το serplulimab, το οποίο είναι μία IgG4, να μεταφερθεί από την μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Το serplulimab δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης και για γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το serplulimab εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι ανθρώπινες ανοσοσφαιρίνες IgG είναι γνωστό ότι εκκρίνονται στο μητρικό γάλα κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών μετά τη γέννηση, ενώ μειώνονται σε χαμηλές συγκεντρώσεις σύντομα. Επομένως ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί κατά τη διάρκεια αυτής της σύντομης περιόδου. Έπειτα, το serplulimab μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά το θηλασμό εάν κριθεί κλινικά απαραίτητο.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την αξιολόγηση της γονιμότητας. Συνεπώς, η επίδραση του serplulimab στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα είναι άγνωστη.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το serplulimab έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Εξαιτίας ενδεχόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών όπως η κόπωση (βλ. παράγραφο 4.8), στους ασθενείς θα πρέπει να συνιστάται να είναι προσεκτικοί όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα έως ότου βεβαιωθούν ότι το serplulimab δεν τους επηρεάζει αρνητικά.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια του serplulimab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασίζεται σε συγκεντρωτικά στοιχεία 1.343 ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αναιμία (80,2%), ουδετεροπενία (74,5%), λευκοπενία (71,6%), θρομβοπενία (53,8%), ναυτία (44,4%), μειωμένη όρεξη (36,0%), αλωπεκία (33,6%), υποπρωτεϊναιμία (31,3%), εξασθένιση (29,9%) και έμετος (28,2%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 ήταν ουδετεροπενία (46,2%), λευκοπενία (27,3%), αναιμία (25,8%), θρομβοπενία (15,3%), υπονατριαιμία (6,9%) και πνευμονία (5,6%).

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν θρομβοπενία (8,4%), πνευμονία (6,6%), ουδετεροπενία (6,0%), λευκοπενία (5,9%), αναιμία (4,5%) και πνευμονίτιδα (3,3%).

Οι πιο σοβαρές ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υποθυρεοειδισμός (11,5%), ανοσομεσολαβούμενες δερματικές αντιδράσεις (7,6%), υπερθυρεοειδισμός (7,1%), ανοσομεσολαβούμενη πνευμονοπάθεια (5,5%), μη φυσιολογική λειτουργία του ήπατος (3,2%), ανοσομεσολαβούμενη νεφρίτιδα και νεφρική ανεπάρκεια (3,1%) και ανοσομεσολαβούμενη κολίτιδα (1,6%).

Η χορήγηση του serplulimab διακόπηκε εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών στο 8,1% των ασθενών. Η πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας ήταν η πνευμονίτιδα (1,6%) και (1,3%).

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές και στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά παρατίθενται ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και ανά συχνότητα (βλ. Πίνακα 2). Εκτός αν ορίζεται διαφορετικά, οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται στις συχνότητες όλων των αιτών ανεπιθύμητων ενεργειών που προσδιορίστηκαν σε δοκιμές, στις οποίες 1.343 ασθενείς εκτέθηκαν σε συνδυασμό serplulimab με χημειοθεραπεία. Βλ. παράγραφο 5.1 για πληροφορίες σχετικά με τα κύρια χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στις βασικές κλινικές δοκιμές.

Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός της κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά την σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με serplulimab*

Συχνές πνευμονίτιδαs, δύσπνοια, δυσφωνία, πνευμονική εμβολή

Όχι συχνές αναπνευστική ανεπάρκεια

Γαστρεντερικές διαταραχές

Πολύ συχνές ναυτία, δυσκοιλιότητα, διάρροια, έμετος Συχνές δυσφαγία, κοιλιακός πόνος, μετεωρισμός, διαταραχή γαστρεντερικούt, στοματίτιδα, δυσπεψία, ξηροστομία, γαστρίτιδα Όχι συχνές εντερίτιδαu, ανοσοδιαμεσολαβούμενη παγκρεατίτιδα, αιμορραγία των ούλων, οισοφαγίτιδα, γαστρικό έλκος

Ηπατοχολικές διαταραχές

Πολύ συχνές αυξημένη αμινοτρανσφεράση αλανίνης, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση Συχνές αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση, υπερχολερυθριναιμία, ηπατική βλάβηv

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ συχνές εξάνθημαw, αλωπεκία

Συχνές κνησμός, δερματίτιδαx

Όχι συχνές διαταραχή χρώσης του δέρματος, ψωρίαση, ξηροδερμία, υπεριδρωσία

Σπάνιες τοξική επιδερμική νεκρόλυση

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Πολύ συχνές μυοσκελετικό άλγος

Συχνές αρθρίτιδα Σπάνιες μυοσίτιδαy

Διαταραχές νεφρών και ουροποιητικού συστήματος

Πολύ συχνές παρουσία πρωτεΐνης στα ούρα, αυξημένη κρεατινίνη αίματος Συχνές αυξημένη ουρία αίματος, αιματουρία, νεφρική βλάβηz

Όχι συχνές δυσουρία, πολλακιουρία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης

Πολύ συχνές πυρεξία, εξασθένιση

Συχνές αδιαθεσία, οίδημα

Όχι συχνές ρίγη

Διερευνήσεις

Συχνές αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένη μυοσφαιρίνη στο αίμα, αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση του αίματος, αυξημένη αμυλάση Όχι συχνές αυξημένη λιπάση

* Οι συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 μπορεί να μην αποδίδονται πλήρως στο serplulimab αποκλειστικά, αλλά ενδέχεται να περιλαμβάνουν επιδράσεις από την υποκείμενη νόσο ή από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό. Οι ακόλουθοι όροι αντιπροσωπεύουν μια ομάδα σχετιζόμενων συμβάντων που περιγράφουν περισσότερο μια ιατρική κατάσταση παρά ένα μεμονωμένο συμβάν:

a. Περιλαμβάνει πνευμονία, πνευμονικό απόστημα.

b. Περιλαμβάνει λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος, ασυμπτωματική βακτηριουρία, θετική δοκιμασία για την παρουσία λευκοκυττάρων στα ούρα.

c. Περιλαμβάνει λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, φαρυγγοαμυγδαλίτιδα, αμυγδαλίτιδα, γριπώδη συνδρομή, λοίμωξη της κατώτερης αναπνευστικής οδού.

d. Περιλαμβάνει παρατεταμένο χρόνο ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης, χρόνο ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης, μειωμένο χρόνο ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης, μειωμένη διεθνής ομαλοποιημένη αναλογία, αυξημένο επίπεδο προθρομβίνης, διαταραχή της πήξης, υπερπηκτικότητα.

e. Περιλαμβάνει υπερευαισθησία στα φάρμακα, αντίδραση που σχετίζεται με την έγχυση.

f. Περιλαμβάνει υποθυρεοειδισμό, αυξημένη θυρεοειδοτρόπο ορμόνη αίματος, μειωμένη ελεύθερη θυροξίνη, μειωμένη θυροξίνη, κεντρικό υποθυρεοειδισμό, μειωμένη τριιωδοθυρονίνη, μειωμένη ελεύθερη τριιωδοθυρονίνη, ανοσοδιαμεσολαβούμενος υπερθυρεοειδισμός.

g. Περιλαμβάνει υπερθυρεοειδισμό, μειωμένη θυρεοειδοτρόπο ορμόνη αίματος, αυξημένη θυροξίνη, αυξημένη τριιωδοθυρονίνη, αυξημένη ελεύθερη τριιωδοθυρονίνη, αυξημένη ελεύθερη θυροξίνη, ανοσοδιαμεσολαβούμενος υπερθυρεοειδισμός.

h. Περιλαμβάνει υπεργλυκαιμία, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, αυξημένη γλυκόζη αίματος, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, διαταραχή της γλυκόζης νηστείας, διαβητική κετοξέωση, αυξημένη κετόνη του αίματος στο σώμα, διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη, κετοξέωση, γλυκοζουρία.

i. Περιλαμβάνει διαταραχή του θυρεοειδούς, θυρεοειδίτιδα.

j. Περιλαμβάνει επινεφριδική ανεπάρκεια, μειωμένη κορτιζόλη.

k. Περιλαμβάνει σύνδρομο ασθενείας ευθυρεοειδούς, μη φυσιολογικό υπερηχογράφημα του θυρεοειδούς.

l. Περιλαμβάνει θετικό αντιθυρεοειδικό αντίσωμα, αυξημένη θυρεοσφαιρίνη.

m. Περιλαμβάνει υπονατριαιμία, υπασβεστιαμία, υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία, υποφωσφαταιμία, υποχλωραιμία, υπερφωσφαταιμία, υπερκαλιαιμία, υπερμαγνησιαιμία, υπερασβεστιαιμία.

n. Περιλαμβάνει περιφερική νευροπάθεια, περιφερική αισθητικοκινητική νευροπάθεια, ανοσοδιαμεσολαβούμενη νευροπάθεια.

o. Περιλαμβάνει ανοσοδιαμεσολαβούμενη εγκεφαλίτιδα, αυτοάνοση εγκεφαλίτιδα.

p. Περιλαμβάνει υπερκοιλιακές έκτακτες συστολές, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, αρρυθμία, κοιλιακές έκτακτες συστολές, υπερκοιλιακή αρρυθμία, κολπική μαρμαρυγή, κολπική ταχυκαρδία, βραδυαρρυθμία, σύνδρομο πρώιμης επαναπόλωσης, κοιλιακή αρρυθμία, αίσθημα παλμών, μη φυσιολογικό ηλεκτροκαρδιογράφημα.

q. Περιλαμβάνει κολποκοιλιακό αποκλεισμό πρώτου βαθμού, αποκλεισμό δεξιού σκέλους, παράταση χρόνου κολπικής αγωγιμότητας, αποκλεισμό αριστερού σκέλους, ελαττωματική ενδοκοιλιακή αγωγή.

r. Περιλαμβάνει καρδιακή ανεπάρκεια, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, ανεπάρκεια αριστερής κοιλίας, καρδιοπνευμονική ανεπάρκεια, αυξημένο Ν-αμινοτελικό άκρο της προορμόνης του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου.

s. Περιλαμβάνει ανοσοδιαμεσολαβούμενες πνευμονοπάθειες, πνευμονίτιδα, διάμεση πνευμονοπάθεια.

t. Περιλαμβάνει επίκτητο τραχειοοισοφαγικό συρίγγιο, αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα, διαταραχή του γαστρεντερικού, εντερική απόφραξη.

u. Περιλαμβάνει εντερίτιδα, λοιμώδη εντερίτιδα, ανοσοδιαμεσολαβούμενη εντεροκολίτιδα, κολίτιδα, ελκώδης κολίτιδα, εντεροκολίτιδα, δωδεκαδακτυλίτιδα.

v. Περιλαμβάνει μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, επαγόμενη από φάρμακα ηπατική βλάβη, ηπατική βλάβη, ανοσοδιαμεσολαβούμενη ηπατίτιδα, ανοσοδιαμεσολαβούμενη ηπατική διαταραχή**, ηπατική ανεπάρκεια**.

w. Περιλαμβάνει εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, έκζεμα, φαρμακευτικό εξάνθημα, ερύθημα, δερματική τοξικότητα, σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας

x. Περιλαμβάνει αυτοάνοση δερματίτιδα, δερματίτιδα, αλλεργική δερματίτιδα, πομφολυγώδη δερματίτιδα, σμηγματορροϊκή δερματίτιδα.

y. Περιλαμβάνει μυοσίτιδα**, ανοσοδιαμεσολαβούμενη μυοσίτιδα.

z. Περιλαμβάνει οξεία νεφρική βλάβη, νεφρική ανεπάρκεια, νεφρική δυσλειτουργία, νεφρική βλάβη, χρόνια νεφροπάθεια, μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης, ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεφρίτιδα. ** Συμβάν μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Το serplulimab σχετίζεται με ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Τα δεδομένα από τις ακόλουθες ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες βασίζονται σε 2.086 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με serplulimab (n=292) ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (n=1.794) σε εννέα δόσεις (0,3, 1, 3, 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, 4,5 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, 200 mg κάθε 2 εβδομάδες, 300 mg κάθε 3 εβδομάδες, 400 mg κάθε 4 εβδομάδες ή 600 mg κάθε 6 εβδομάδες) σε δέκα κλινικές δοκιμές. Οι κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται στις παραγράφους 4.2 και 4.4.

Ανοσομεσολαβούμενη πνευμονοπάθεια

Ανοσομεσολαβούμενη πνευμονοπάθεια εμφανίστηκε στο 4,9% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 3, 4 ή 5 στο 1,2%, 0,2% και 0,3% των ασθενών αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση της νόσου ήταν 4,40 μήνες (εύρος: 0,03-34,53 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,76 μήνες (εύρος: 0,10-13,34 μήνες). Το 2,5% των ασθενών έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών. Η ανοσομεσολαβούμενη πνευμονοπάθεια οδήγησε το 1,3% των ασθενών σε διακοπή της αγωγής.

Ανοσομεσολαβούμενη κολίτιδα

Ανοσομεσολαβούμενη κολίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα εμφανίστηκε στο 2,0% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 3 στο 0,6% των ασθενών και Βαθμού 5 σε <0,1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση της νόσου ήταν 3,35 μήνες (εύρος: 0,03-30,55 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 0,43 μήνες (εύρος: 0,03-8,94 μήνες). Το 0,7% των ασθενών έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών. Η ανοσομεσολαβούμενη κολίτιδα οδήγησε το 0,2% των ασθενών σε διακοπή της αγωγής.

Ανοσομεσολαβούμενη ηπατίτιδα

Ηπατίτιδα εμφανίστηκε στο 0,8% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 3 στο 0,3% των ασθενών, Βαθμού 4 στο 0,1% των ασθενών και Βαθμού 5 στο 0,1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση της νόσου ήταν 2,48 μήνες (εύρος: 0,36-26,78 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 0,95 μήνες (εύρος: 0,10-8,48 μήνες). Το 0,4% των ασθενών έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών. Η ηπατίτιδα οδήγησε το 0,3% των ασθενών σε διακοπή της αγωγής. Μη φυσιολογική λειτουργία του ήπατος εμφανίστηκε στο 3,7% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 3 στο 0,8% των ασθενών και Βαθμού 4 στο 0,1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση της νόσου ήταν 2,30 μήνες (εύρος: 0,07-45,31 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,31 μήνες (εύρος: 0,26-17,54 μήνες). Το 0,5% των ασθενών έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών. Η μη φυσιολογική λειτουργία του ήπατος οδήγησε το 0,2% των ασθενών σε διακοπή της αγωγής.

Ανοσομεσολαβούμενη νεφρίτιδα και νεφρική ανεπάρκεια

Ανοσομεσολαβούμενη νεφρίτιδα και νεφρική ανεπάρκεια που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα εμφανίστηκε στο 3,0% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 3 στο 0,3% των ασθενών και Βαθμού 4 σε <0,1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση της νόσου ήταν 2,83 μήνες (εύρος: 0,23-17,77 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,48 μήνες (εύρος: 0,13-17,94 μήνες). Το 0,4% των ασθενών έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών. Η ανοσομεσολαβούμενη νεφρίτιδα και η νεφρική ανεπάρκεια που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα οδήγησε το 0,2% των ασθενών σε διακοπή της αγωγής.

Ανοσομεσολαβούμενες ενδοκρινοπάθειες

Υποθυρεοειδισμός

Υποθυρεοειδισμός εμφανίστηκε στο 11,7% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 3 στο 0,2% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση της νόσου ήταν 3,83 μήνες (εύρος: 0,46-34,10 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 2,73 μήνες (εύρος: 0,13-29,08 μήνες). Το 6,7% των ασθενών έλαβαν θεραπεία υποκατάστασης των θυρεοειδικών ορμονών. Ποσοστό <0,1% των ασθενών διέκοψε το serplulimab λόγω υποθυρεοειδισμού.

Υπερθυρεοειδισμός

Υπερθυρεοειδισμός εμφανίστηκε στο 6,7% των ασθενών, και δεν υπήρχε κανένα περιστατικό υπερθυρεοειδισμού Βαθμού ≥ 3. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση της νόσου ήταν 2,73 μήνες (εύρος: 0,62-31,18 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,45 μήνες (εύρος: 0,07-17,77 μήνες). Ο υπερθυρεοειδισμός δεν οδήγησε κανέναν ασθενή σε διακοπή της αγωγής με serplulimab.

Θυρεοειδίτιδα

Θυρεοειδίτιδα εμφανίστηκε στο 0,7% των ασθενών, και δεν υπήρχε κανένα περιστατικό θυρεοειδίτιδας Βαθμού ≥ 3. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση της νόσου ήταν 6,64 μήνες (εύρος: 0,99-13,50 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 31,30 μήνες (εύρος: 0,56-11,30 μήνες). Το 0,2% των ασθενών έλαβαν θεραπεία υποκατάστασης των θυρεοειδικών ορμονών. Η θυρεοειδίτιδα δεν οδήγησε κανέναν ασθενή σε διακοπή της αγωγής με serplulimab.

Διαταραχές των επινεφριδίων

Διαταραχές των επινεφριδίων εμφανίστηκαν στο 0,5% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 3 στο 0,1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση της νόσου ήταν 6,24 μήνες (εύρος: 33,55-21,45 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 4,60 μήνες. Ποσοστό <0,1% των ασθενών έλαβε θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών. Οι διαταραχές των επινεφριδίων δεν οδήγησαν κανέναν ασθενή σε διακοπή της αγωγής με serplulimab.

Διαταραχές της υπόφυσης

Διαταραχές της υπόφυσης εμφανίστηκαν στο 0,8% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 3 στο 0,1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση της νόσου ήταν 6,72 μήνες (εύρος: 1,41-20,53 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 3,25 μήνες. Το 0,2% των ασθενών έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών. Οι διαταραχές της υπόφυσης οδήγησαν το 0,1% των ασθενών σε διακοπή της αγωγής.

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1/υπεργλυκαιμία

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1/υπεργλυκαιμία εμφανίστηκε στο 0,9% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 3 στο 0,4% των ασθενών και Βαθμού 4 στο 0,1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση της νόσου ήταν 4,34 μήνες (εύρος: 0,69-40,28 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 3,48 μήνες (εύρος 0,53-10,68). Το 0,5% των ασθενών έλαβαν θεραπεία υποκατάστασης με ινσουλίνη. Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1/η υπεργλυκαιμία οδήγησε ποσοστό <0,1% των ασθενών σε διακοπή της αγωγής.

Ανοσομεσολαβούμενες δερματικές αντιδράσεις

Ανοσομεσολαβούμενες δερματικές αντιδράσεις εμφανίστηκαν στο 7,8% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 3 στο 0,8% των ασθενών, Βαθμού 4 σε <0,1% των ασθενών και Βαθμού 5 σε <0,1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση της νόσου ήταν 2,96 μήνες (εύρος: 0,03-30,52 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,56 μήνες (εύρος: 0,07-19,06 μήνες). Το 1,2% των ασθενών έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών. Οι ανοσομεσολαβούμενες δερματικές αντιδράσεις οδήγησαν το 0,5% των ασθενών σε διακοπή της αγωγής.

Ανοσομεσολαβούμενη παγκρεατίτιδα

Ανοσομεσολαβούμενη παγκρεατίτιδα εμφανίστηκε στο 1,0% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 3 στο 0,3% των ασθενών, Βαθμού 4 στο 0,1% των ασθενών και Βαθμού 5 σε <0,1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση της νόσου ήταν 2,86 μήνες (εύρος: 0,23-13,67 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 0,76 μήνες (εύρος: 0,16-10,12 μήνες). Το 0,1% των ασθενών έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών. Η ανοσομεσολαβούμενη παγκρεατίτιδα οδήγησε το 0,2% των ασθενών σε διακοπή της αγωγής.

Ανοσομεσολαβούμενη μυοκαρδίτιδα

Ανοσομεσολαβούμενη μυοκαρδίτιδα εμφανίστηκε στο 0,7% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 3 στο 0,1% των ασθενών, βαθμού 4 σε <0,1% των ασθενών και Βαθμού 5 στο 0,2% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση της νόσου ήταν 1,71 μήνες (εύρος: 0,26-20,70 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 0,79 μήνες (εύρος: 0,30-5,72 μήνες). Το 0,5% των ασθενών έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών. Η ανοσομεσολαβούμενη μυοκαρδίτιδα οδήγησε το 0,3% των ασθενών σε διακοπή της αγωγής.

Ανοσομεσολαβούμενη ραγοειδίτιδας που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό σύστημα

Ανοσομεσολαβούμενη ραγοειδίτιδα εμφανίστηκε σε <0,1% των ασθενών και ήταν Βαθμού 1. Ο χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση της νόσου ήταν 6,90 μήνες. Η διάρκεια της ανοσομεσολαβούμενης ραγοειδίτιδας ήταν 1,35 μήνες. Το συμβάν επιλύθηκε για τον ασθενή.

Άλλες ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες

Άλλες κλινικά σημαντικές ανοσομεσολαβούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν το serplulimab ήταν οι ακόλουθες. Έχουν αναφερθεί σοβαρά ή θανάσιμα περιστατικά για κάποιες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος: αναιμία, λευκοπενία, θρομβοπενία, ουδετεροπενία.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος: ανοσοδιαμεσολαβούμενη εγκεφαλίτιδα, περιφερική νευροπάθεια, επιληψία, εγκεφαλοπάθεια, περιφερική αισθητικοκινητική νευροπάθεια.

Διαταραχές του οφθαλμού: όραση θαμπή.

Καρδιακές/αγγειακές διαταραχές: οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιοτοξικότητα, αυξημένη τροπονίνη, μη φυσιολογικές δοκιμασίες καρδιακής λειτουργίας.

Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου: δύσπνοια, χρόνια αποφρακτική

πνευμονοπάθεια, αναπνευστική ανεπάρκεια.

Γαστρεντερικές διαταραχές: εξέλκωση του στόματος, έμετος, πρωκτίτιδα, αιμορραγία του ανώτερου γαστρεντερικού.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης: εξασθένιση, κόπωση, πυρεξία.

Άλλες: διαταραχή πανικού, παθολογική συμπεριφορά, οξεία χολαγγειΐτιδα, σηψαιμία, περιτονίτιδα, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος, αυξημένο Ν-αμινοτελικό άκρο της προορμόνης του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου, αυξημένη χοληστερόλη αίματος, διαταραχή ισορροπίας ηλεκτρολυτών, χρόνια νεφρική νόσος, φλεγμονή του ουροποιητικού συστήματος.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση εμφανίστηκαν στο 1,7% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 3 στο 0,1% των ασθενών και Βαθμού 4 στο 0,1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση της νόσου ήταν 1,74 μήνες (εύρος: 0,03-34,04 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 0,07 μήνες (εύρος: 0,03-6,70 μήνες). Οι αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση δεν οδήγησαν κανέναν ασθενή σε διακοπή της αγωγής με serplulimab.

Εργαστηριακές ανωμαλίες

Τα ποσοστά των ασθενών που παρουσίασαν μετατόπιση από την αρχική τιμή σε εργαστηριακή ανωμαλία Βαθμού ≥ 3 είχαν ως εξής: 0,5% για μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων, 0,3% για μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων, 0,2% για αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση του αίματος, 0,1% για μειωμένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων, 0,1% για αυξημένη τροπονίνη Ι.

Ηλικιωμένοι

Δεν αναφέρθηκαν συνολικά διαφορές στην ασφάλεια ή αποτελεσματικότητα μεταξύ ηλικιωμένων ασθενών (≥ 65 ετών) και νεότερων ασθενών. Τα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών είναι πολύ περιορισμένα, ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά αυτόν με τον πληθυσμό.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και θα πρέπει να χορηγείται αμέσως η κατάλληλη συμπτωματική αγωγή.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζευγμένα αντισώματα-φάρμακα, αναστολείς PD-1/PD-L1 (προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου-1/συνδέτης θανάτου-1) Κωδικός ATC: L01FF12.

Μηχανισμός δράσης

Το serplulimab (HLX10) είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG4, το οποίο προσδένεται στον υποδοχέα του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου-1 (PD-1) και παρεμποδίζει την αλληλεπίδραση του με τους συνδέτες PD-L1 και PD-L2. Ο υποδοχέας PD-1 είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής της δραστηριότητας των Τ-κυττάρων, που έχει διαπιστωθεί ότι εμπλέκεται στον έλεγχο των ανοσολογικών ανταποκρίσεων των Τ-κυττάρων. Η σύνδεση του PD-1 με τους συνδέτες PD-L1 και PD-L2,οι οποίοι εκφράζονται στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα και μπορούν να εκφραστούν από όγκους ή άλλα κύτταρα μέσα στο μικροπεριβάλλον του όγκου , έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή του πολλαπλασιασμού των Τ-κυττάρων και της έκκρισης κυτταροκινών. Το serplulimab ενισχύει τις ανταποκρίσεις των Τ-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των ανταποκρίσεων κατά του όγκου, μέσω του αποκλεισμού της σύνδεσης του PD-1 με τους συνδέτες PD-L1 και PD-L2.

Η κατάληψη του υποδοχέα PD-1 των περιφερικών Τ-κυττάρων και η ικανότητα απελευθέρωσης ιντερλευκίνης-2 (IL-2) in vitro διερευνήθηκαν στη δοκιμή φάσης 1 στην οποία συμμετείχαν 29 Κινέζοι ασθενείς με συμπαγή όγκο προχωρημένου σταδίου στους οποίους χορηγήθηκαν εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις serplulimab (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg). Το αποτέλεσμα έδειξε πως το serplulimab μπορούσε να διατηρήσει σταθερά την κατάσταση κορεσμού της κατάληψης του υποδοχέα και τον διαρκή λειτουργικό αποκλεισμό στη δοσολογία από 0.3 mg/kg έως 10 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (SCLC) ASTRUM-005: Τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με SCLC εκτεταμένου σταδίου που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν χημειοθεραπεία, σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και ετοποσίδη

Η αποτελεσματικότητα του serplulimab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (καρβοπλατίνη και ετοποσίδη) για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του ES-SCLC αξιολογήθηκε στη δοκιμή ASTRUM-005 (NCT04063163), μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυπεριφερειακή κλινική δοκιμή φάσης 3. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS). Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), όπως εκτιμήθηκε από ανεξάρτητη επιτροπή ακτινολογικής εξέτασης (IRRC) και ερευνητή χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1. Η ανάλυση για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας πραγματοποιήθηκε μετά από 25 και 33 μήνες από την έναρξη της κλινικής δοκιμής. Η τυφλοποίηση των θεραπευτικών αγωγών της μελέτης άρθηκε μετά την πρωταρχική ανάλυση. Η δοκιμή περιλάμβανε ενήλικες ασθενείς (18 ετών και άνω) με ES-SCLC (σύμφωνα με το σύστημα σταδιοποίησης Veterans Administration Lung Study Group [VALG]), οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί σε συστηματική θεραπεία και με κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0 ή 1. Οι ασθενείς με ενεργές μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα ή όσοι δεν ακολουθούσαν κάποια θεραπευτική αγωγή για αυτές, οι ασθενείς με ενεργό αυτοάνοσο νόσημα και οι ασθενείς στους οποίους είχαν χορηγηθεί συστηματικά ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα εντός 14 ημερών πριν από την πρώτη δόση, αποκλείονταν.

Συνολικά 585 ασθενείς εγγράφηκαν και τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν μία από τις θεραπευτικές αγωγές που περιγράφονται στον Πίνακα 3. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε σε συνάρτηση με το επίπεδο έκφρασης του PD-L1 (αρνητικό: βαθμολογίες αναλογίας όγκου [TPS] < 1%, θετικό: TPS ≥ 1%, ή μη αξιολογήσιμο/μη διαθέσιμο, με βάση τον ανοσοϊστοχημικό (IHC) έλεγχο με το 22C3 pharmDx kit του PD-L1), σε συνάρτηση με τη μετάσταση εγκεφάλου (ναι ή όχι) και με την ηλικία (≥ 65 ετών ή < 65 ετών).

Πίνακας 3. Ενδοφλέβιες θεραπευτικές αγωγές

α. Το serplulimab χορηγήθηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

β. Η καρβοπλατίνη και η ετοποσίδη χορηγήθηκαν μέχρι την ολοκλήρωση 4 κύκλων, ή την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας, ανάλογα με το ποιο συνέβη πρώτο.

γ. Η ετοποσίδη χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 2 και 3 κάθε κύκλου.

Τα βασικά χαρακτηριστικά ήταν ισορροπημένα μεταξύ των θεραπευτικών σκελών. Μεταξύ των εγγεγραμμένων ασθενών, το 68,5% ήταν Ασιάτες (401 ασθενείς) και το 31,5% μη Ασιάτες (184 ασθενείς), οι οποίοι ήταν όλοι λευκοί. Η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη (εύρος: 28-83) με 39,3% των ασθενών να είναι ≥ 65 ετών, και το 1.9% των ασθενών να είναι ≥ 75 ετών. Το 82,2% των ασθενών ήταν άνδρες. Η βασική κατάσταση απόδοσης κατά ECOG ήταν 0 (17,6%) ή 1 (82,4%). Το 16,9% των ασθενών ήταν θετικοί για PD-L1 (TPS ≥ 1%). Το 13,3% των ασθενών είχαν ιστορικό μεταστάσεων εγκεφάλου.

Τη στιγμή της διακοπής της ενδιάμεσης ανάλυσης στις 22 Οκτωβρίου 2021, όταν παρατηρήθηκε το 66% των προκαθορισμένων συμβάντων OS (περίπου 226 καθορισμένα, 246 πραγματικά συμβάντα OS), οι ασθενείς είχαν διάμεσο χρόνο παρακολούθησης επιβίωσης 12,3 μήνες. Τα αποτελέσματα από την ενδιάμεση ανάλυση ως προς τη OS, την PFS και το ORR συνοψίζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4. Δεδομένα αποτελεσματικότητας της πρωταρχικής ανάλυσης (τελευταία ημερομηνία στοιχείων: 22 Οκτωβρίου 2021)

Διεξήχθη ενημερωμένη ανάλυση μετά την άρση της τυφλοποίησης με μεγαλύτερη διάρκεια παρακολούθησης (διάμεση διάρκεια: 19,7 μήνες) μέχρι τις 13 Ιουνίου 2022 οπότε και είχε παρατηρηθεί το 100% των καθορισμένων συμβάντων OS (περίπου 342 καθορισμένα, 363 πραγματικά συμβάντα OS). Η διάμεση OS ήταν 15,8 μήνες στην ομάδα serplulimab και 11,1 μήνες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Ο διαστρωματωμένος HR (95% CI) ήταν 0,62 (0,50, 0,76). Η διάμεση εκτίμηση PFS από την IRRC χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1 ήταν 5,7 μήνες και 4,3 μήνες, αντίστοιχα, με διαστρωματωμένο HR (95% CI) 0,47 (0,38, 0,58). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της τελικής ανάλυσης ήταν συνεπή με την πρωταρχική ανάλυση. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για τη OS και την PFS της τελικής ανάλυσης παρουσιάζονται στα Σχήματα 1 και 2.

Σχήμα 1. Καμπύλη Kaplan-Meier για τη PFS στο σύνολο του πληθυσμού (ITT) (τελευταία ημερομηνία στοιχείων: 13 Ιουνίου 2022)

Σχήμα 2. Καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS στο σύνολο του πληθυσμού (ITT) όπως εκτιμήθηκε από IRRC χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1. (τελευταία ημερομηνία στοιχείων: 13 Ιουνίου 2022)

Μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα (NSCLC) ASTRUM-002: Τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη πλακώδες NSCLC που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν χημειοθεραπεία, σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη

Η δοκιμή ASTRUM-002 αποτελούνταν από δύο στάδια. Το στάδιο Ι ήταν μια εισαγωγική μελέτη ασφάλειας ενός σκέλους, σχεδιασμένη για την αξιολόγηση της ασφάλειας, της ανεκτικότητας και της προκαταρκτικής αποτελεσματικότητας του serplulimab σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία (καρβοπλατίνη + πεμετρεξέδη) ως αγωγή πρώτης γραμμής για προχωρημένο μη πλακώδες NSCLC. Το στάδιο ΙΙ ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ, τριών σκελών. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) όπως αξιολογήθηκε από μια ανεξάρτητη επιτροπή ακτινολογικού ελέγχου (IRRC), ενώ το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS). Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η PFS όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR) όπως αξιολογήθηκαν από την IRRC και τον ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST 1.1.

Στη δοκιμή συμπεριλήφθηκαν ενήλικες ασθενείς (ηλικίας ≥ 18 και ≤ 75 ετών) με ιστολογικά ή κυτταρολογικά επιβεβαιωμένο, μη εξαιρέσιμο ή ακτινολογικά μη επιλέξιμο, μη πλακώδες NSCLC σταδίου IIIB, IIIC ή IV, χωρίς ευαισθητοποιές μεταλλάξεις EGFR ή αναδιατάξεις ALK/ROS1 οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για προχωρημένη νόσο. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ≥1 μετρήσιμη βλάβη σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1 αξιολογούμενη από την IRRC και βαθμολογία ECOG PS 0-1. Εξαιρέθηκαν οι ασθενείς με ενεργά/πιθανολογούμενα αυτοάνοσα νοσήματα, ενεργές μεταστάσεις στο ΚΝΣ ή/και καρκινωματώδη μηνιγγίτιδα ή ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς ανοσολογικού σημείου ελέγχου (π.χ. αντισώματα PD-1, PD-L1, CTLA-4).

Έξι ασθενείς εντάχθηκαν στο στάδιο Ι της μελέτης. Συνολικά 636 ασθενείς εντάχθηκαν στο στάδιο ΙΙ και τυχαιοποιήθηκαν (σε αναλογία 1:1:1). Στο σκέλος Α, οι ασθενείς έλαβαν serplulimab 4,5 mg/kg, μπεβασιζουμάμπη 15 mg/kg, καρβοπλατίνη (AUC=5, έως 800 mg, για έως τέσσερις κύκλους) και πεμετρεξέδη (500 mg/m²) κάθε τρεις εβδομάδες έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος Β και στο σκέλος C έλαβαν θεραπείες όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 5. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανάλογα με την έκφραση PD-L1, η οποία μετρήθηκε με το κιτ PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (αρνητική [CPS<1], έναντι θετικής [CPS≥1], έναντι απροσδιόριστης), το ιστορικό καπνίσματος (ναι έναντι όχι) και την εγκεφαλική μετάσταση (ναι έναντι όχι).

Πίνακας 5. Ενδοφλέβια θεραπευτικά σχήματα

a. Το serplulimab και η πεμετρεξέδη χορηγήθηκαν έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

b. Η καρβοπλατίνη χορηγήθηκε έως την ολοκλήρωση 4 κύκλων ή έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας, όποιο συμβεί πρώτο.

c. Η αλλαγή θεραπείας επιτρεπόταν από το σκέλος C για τη λήψη θεραπείας με serplulimab 4,5 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες και μπεβασιζουμάμπη 15 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες.

Τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Μεταξύ των ασθενών που εντάχθηκαν, 100% ήταν Ασιάτες (636 ασθενείς). Η διάμεση ηλικία ήταν τα 61 έτη (εύρος: 27 έως 75), ενώ το 73,1% των ασθενών ήταν άνδρες και οι περισσότεροι ασθενείς ήταν ενεργοί ή παλαιοί καπνιστές (66,8%). Η αρχική εκτίμηση της κατάστασης λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG ήταν 0 (26,9%) ή 1 (73,0%). Τριάντα εννέα τοις εκατό είχαν έκφραση PD-L1 στον όγκο με TPS < 1% [αρνητική], 31% είχαν TPS 1-49% και 28% είχαν TPS ≥ 50%. Συνολικά 78,0% των όγκων των ασθενών είχαν θετική έκφραση PD-L1 (CPS ≥ 1), ενώ το 18,7% είχαν εγκεφαλική μετάσταση κατά την αρχική αξιολόγηση. 79 ασθενείς (37,6%) στο σκέλος C έλαβαν θεραπεία με serplulimab σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη μετά την επιβεβαίωση της εξέλιξης της νόσου.

Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης της επιβίωσης ήταν 23,1 μήνες κατά την κύρια ανάλυση (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων: 15 Ιουνίου 2023) και 45,4 μήνες κατά την επικαιροποιημένη ανάλυση (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων: 07 Αυγούστου 2025). Τα αποτελέσματα PFS, ORR και DOR από την κύρια ανάλυση και τα αποτελέσματα ΟS από την επικαιροποιημένη ανάλυση συνοψίζονται στον Πίνακα 6. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS από την κύρια ανάλυση και για την OS από την επικαιροποιημένη ανάλυση παρουσιάζονται στο Σχήμα 3 και το Σχήμα 4.

Πίνακας 6. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της μελέτης ASTRUM-002

1Τα αποτελέσματα PFS και ORR βασίζονται στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση με καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων την 15η Ιουνίου 2023. 2Τα αποτελέσματα OS βασίζονται στην τελική ανάλυση με καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων την 7η Αυγούστου 2025.

Σχήμα 3. Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS (RECIST 1.1) σύμφωνα με την IRRC στον συνολικό πληθυσμό κατά την κύρια ανάλυση (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων: 15 Ιουνίου 2023)

Σχήμα 4. Καμπύλη Kaplan-Meier της OS στον συνολικό πληθυσμό κατά την επικαιροποιημένη ανάλυση (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων: 07 Αυγούστου 2025)

Στον Πίνακα 7 συνοψίζονται τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της PFS για τις υποομάδες PD-L1 (TPS < 1%, 1% ≤ TPS < 50% και TPS ≥ 50%) από την επικαιροποιημένη ανάλυση.

Πίνακας 7. Αξιολόγηση της PFS από την IRRC με βάση την έκφραση PD-L1 (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων: 07 Αυγούστου 2025)

ASTRUM-004: Τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη πλακώδες NSCLC που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν χημειοθεραπεία, σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και nab-πακλιταξέλη

Η αποτελεσματικότητα του serplulimab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (καρβοπλατίνη σε συνδυασμό με nab-πακλιταξέλη) για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του πλακώδους NSCLC αξιολογήθηκε στη δοκιμή ASTRUM-004 (NCT04033354), μια φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυπεριφερειακή κλινική δοκιμή. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) όπως αξιολογήθηκε από μια ανεξάρτητη επιτροπή ακτινολογικού ελέγχου (IRRC). Το δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η PFS όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR) όπως αξιολογήθηκαν από την IRRC και τον ερευνητή με βάση τα κριτήρια RECIST 1.1.

Στη δοκιμή συμπεριλήφθηκαν ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 18 ετών και άνω) με πλακώδες NSCLC σταδίου IIIB/IIIC ή σταδίου IV ((American Joint Committee on Cancer Edition 8), χωρίς ευαισθητοποιές μεταλλάξεις EGFR ή αναδιατάξεις ALK/ROS1 οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για προχωρημένη νόσο. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ≥1 μετρήσιμη βλάβη σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1 αξιολογούμενη από την IRRC και βαθμολογία ECOG κατάστασης 0-1. Εξαιρέθηκαν οι ασθενείς με ενεργές ή μη αντιμετωπισθείσες μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα, ενεργό αυτοάνοσο νόσημα ή που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα εντός 14 ημερών πριν από την πρώτη δόση.

Εντάχθηκαν συνολικά 537 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για τη λήψη ενός από τα σχήματα θεραπείας που περιγράφονται στον Πίνακα 8. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανάλογα με την έκφραση PD-L1 (βαθμολογίες αναλογίας όγκου [TPS] ≥ 50%, 50% > TPS ≥ 1%, TPS < 1%, μετρούμενες ανάλογα με PD-L1 IHC 22C3 pharmDx kit), ασιατικό πληθυσμό (ναι ή όχι) και στάδιο πλακώδους NSCLC (στάδιο IIIB/IIIC ή στάδιο IV).

Πίνακας 8. Σχήματα ενδοφλέβιας θεραπείας

a. Το serplulimab χορηγήθηκε έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή έως και 2 έτη.

b. Η nab-πακλιταξέλη και η καρβοπλατίνη χορηγήθηκαν έως την ολοκλήρωση 4-6 κύκλων ή έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας, όποιο συμβεί πρώτο.

c. Η nab-πακλιταξέλη χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 8 και 15 του κάθε κύκλου.

d. Η αλλαγή θεραπείας επιτρεπόταν από το σκέλος Β για τη λήψη μονοθεραπείας με serplulimab 4,5 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες αφού οι ασθενείς παρουσιάσουν την πρώτη PD που αξιολογήθηκε με βάση τα κριτήρια RECIST 1.1.

Τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Μεταξύ των ασθενών που εντάχθηκαν, 66,9% ήταν Ασιάτες (359 ασθενείς) και 33,1% ήταν μη Ασιάτες (178 ασθενείς) και όλοι ήταν λευκοί. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 63 έτη (εύρος: 35-86), ενώ το 42,3% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 5,2% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Το 90,9% των ασθενών ήταν άνδρες. Η αρχική εκτίμηση της κατάστασης λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG ήταν 0 (16,9%) ή 1 (83,1%). Το 62,2% των ασθενών είχαν θετικοί για έκφραση PD-L1 (TPS ≥ 1%). Το 71,7% των ασθενών ήταν σταδίου IV. Το 13,0% των ασθενών δεν είχαν υπάρξει ποτέ καπνιστές και το 87,0% των ασθενών ήταν πρώην/νυν καπνιστές, το 7,1% με μεταστάσεις στον εγκέφαλο.

Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης της επιβίωσης ήταν 23,1 μήνες κατά την κύρια ανάλυση (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων: 15 Ιουνίου 2023) και 45,4 μήνες κατά την επικαιροποιημένη ανάλυση (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων: 07 Αυγούστου 2025). Τα αποτελέσματα PFS, ORR και DOR από την κύρια ανάλυση και τα αποτελέσματα ΟS από την επικαιροποιημένη ανάλυση συνοψίζονται στον Πίνακα 6. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS από την κύρια ανάλυση και για την OS από την επικαιροποιημένη ανάλυση παρουσιάζονται στο Σχήμα 3 και το Σχήμα 4. Κατά την ημερομηνία ολοκλήρωσης της ενδιάμεσης ανάλυσης, στις 30 Μαρτίου 2021, οι ασθενείς είχαν μέση διάρκεια παρακολούθησης επιβίωσης 8,9 μηνών. Ενημερωμένη ανάλυση με μεγαλύτερη διάρκεια παρακολούθησης (μέση τιμή: 31,1 μήνες) διεξήχθη έως την τελική ημερομηνία, 31 Ιανουαρίου 2023. Τα αποτελέσματα της PFS και της ORR από την ενδιάμεση ανάλυση (πρωτογενής ανάλυση) και τα αποτελέσματα της OS από την τελική ανάλυση συνοψίζονται στον Πίνακα 9. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS της πρωτογενούς ανάλυσης και την OS της τελικής ανάλυσης παρουσιάζονται στο Σχήμα 5 και στο Σχήμα 6.

Πίνακας 9. Δεδομένα αποτελεσματικότητας στην ASTRUM-004

1Τα αποτελέσματα PFS και ORR βασίζονται στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση με καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων την 30ή Μαρτίου 2021. 2Τα αποτελέσματα OS βασίζονται στην τελική ανάλυση με καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων την 31η Ιανουαρίου 2023.

Σχήμα 5. Καμπύλη Kaplan Meier της PFS (RECIST 1.1) σύμφωνα με την IRRC στον συνολικό πληθυσμό κατά την κύρια ανάλυση (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων: 30 Μαρτίου 2021)

)%(

ηξιλέξε ςίρωχ

ςησωίβιπε

ατητόναθιΠ

Εικονικό φάρμακο Αποκλεισμένοι

Αριθμός σε κίνδυνο (αποκλεισμένοι) Χρόνος επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (μήνες)

Εικονικό φάρμακο

Σχήμα 6. Καμπύλη Kaplan-Meier της OS στον συνολικό πληθυσμό κατά την τελική ανάλυση (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων: 31 Ιανουαρίου 2023)

% ησωίβιπΕ

Εικονικό φάρμακο Αποκλεισμένοι

Συνολικός χρόνος επιβίωσης (μήνες) Αριθμός σε κίνδυνο (αποκλεισμένοι)

Εικονικό φάρμακο

Οι αναλύσεις υποομάδων για την PFS κατά κύρια ανάλυση και την OS κατά την επικαιροποιημένη ανάλυση πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τη φυλή. Στους μη Ασιάτες ασθενείς, η μέση PFS ήταν 4,21 μήνες (95% CI: 4,11, 5,55) στην ομάδα του serplulimab έναντι 6,41 μηνών (95% CI: 6,41, 6,83) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με στρωματοποιημένο HR 1,10 (95% CI: 0,64, 1,91). Η μέση OS ήταν 16,30 μήνες (95% CI: 10,64, 19,78) στην ομάδα του serplulimab έναντι 15,41 μηνών (95% CI: 9,56, 23,29) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με στρωματοποιημένο HR 1,04 (95% CI: 0,68, 1,60). Σε Ασιάτες ασθενείς, η μέση PFS ήταν 9,79 μήνες (95% CI: 8,28, 13,63) στην ομάδα του serplulimab έναντι 5,72 μηνών (95% CI: 5,22, 6,90) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με στρωματοποιημένο HR 0,44 (95% CI: 0,32, 0,59). Η μέση OS ήταν 27,40 μήνες (95% CI: 21,82, 31,41) στην ομάδα του serplulimab έναντι 18,37 μηνών (95% CI: 14,49, 21,26) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με στρωματοποιημένο HR 0,62 (95% CI: 0,47, 0,82).

Καρκίνωμα οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων (OSCC) ASTRUM-007: Τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης ΙΙΙ συνδυαστικής θεραπείας σε ασθενείς με καρκίνωμα οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων

Η αποτελεσματικότητα του serplulimab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία διερευνήθηκε στη δοκιμή ASTRUM-007 (NCT03958890), μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο, τοπικά προχωρημένο, υποτροπιάζον ή μεταστατικό καρκίνωμα οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων. Τα διπλά κύρια καταληκτικά σημεία ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), αξιολογούμενη από μια ανεξάρτητη επιτροπή ακτινολογικού ελέγχου (IRRC) με βάση τα κριτήρια RECIST v1.1 και η συνολική επιβίωση (OS) στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ΙΤΤ). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την PFS όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR) όπως αξιολογήθηκαν από την IRRC και τον ερευνητή. Τα θεραπευτικά σχήματα της μελέτης ήταν μη τυφλοποιημένα μετά την κύρια ανάλυση.

Η δοκιμή περιλάμβανε ενήλικες ασθενείς (ηλικίας ≥ 18 και ≤ 75 ετών) με ιστολογικά διαγνωσμένο, τοπικά προχωρημένο, υποτροπιάζον ή με απομακρυσμένες μεταστάσεις καρκίνωμα του οισοφάγου εκ πλακωδών κυττάρων (περιλαμβανομένης της γαστροοισοφαγικής συμβολής), οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για υποτροπή ή μετάσταση. Οι ασθενείς με υποτροπιάζον OSCC, οι οποίοι είχαν λάβει νεοεπικουρική/επικουρική θεραπεία ή θεραπευτική ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία μπορούσαν να συμπεριληφθούν, εάν η τελευταία θεραπεία χορηγήθηκε περισσότερους από 6 μήνες πριν από την υποτροπή ή την εξέλιξη της νόσου. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ≥ 1 μετρήσιμη βλάβη σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1 αξιολογούμενη από την IRRC, θετική έκφραση PD-L1 με CPS ≥ 1 με βάση την εξέταση με το κιτ PD-L1 IHC 22C3 pharmDx και βαθμολογία ECOG PS 0 ή 1. Εξαιρέθηκαν οι ασθενείς με ιστορικό διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα ή/και συρίγγιο εντός 6 μηνών πριν από την πρώτη δόση του προϊόντος της μελέτης, ενεργά αυτοάνοσα νοσήματα, μεταστάσεις στο ΚΝΣ ή προηγούμενη θεραπεία με αντισώματα αντι-PD-1 ή αντι-PD-L1.

Εντάχθηκαν συνολικά 551 ασθενείς και τυχαιοποιήθηκαν (σε αναλογία 2:1) ώστε να λάβουν ένα από τα θεραπευτικά σχήματα που περιγράφονται στον Πίνακα 10. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανάλογα με το επίπεδο έκφρασης PD-L1 (1 ≤ CPS < 10 έναντι CPS ≥ 10), την ηλικία (≥ 65 ετών έναντι < 65 ετών) και την κατάσταση του όγκου (τοπικά προχωρημένος έναντι απομακρυσμένης μετάστασης).

Πίνακας 10. Ενδοφλέβια θεραπευτικά σχήματα

a. Το serplulimab χορηγήθηκε έως την εξέλιξη της νόσου, την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή έως 2 χρόνια.

b. Η σισπλατίνη χορηγήθηκε έως την ολοκλήρωση 8 κύκλων ή έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας, όποιο συμβεί πρώτο.

c. Η 5-FU χορηγήθηκε με συνεχή ενδοφλέβια στάγδην έγχυση για 44-48 ώρες σε κάθε κύκλο έως την ολοκλήρωση 12 κύκλων ή την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα, όποιο συμβεί πρώτο.

Από τους 551 ασθενείς που εντάχθηκαν, 343 (62,3%) είχαν όγκους με έκφραση PD-L1 με CPS ≥ 5. Και οι 343 ασθενείς ήταν Ασιάτες. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 64 έτη (εύρος: 34-75) έτη με το 48,4% των ασθενών ηλικίας ≥65 ετών. 85,7% των ασθενών ήταν άνδρες. Η αρχική βαθμολογία της κατάστασης λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG ήταν 0 (26,2%) ή 1 (73,8%). 70,3% των ασθενών είχαν CPS ≥ 10. 14,0% των ασθενών είχαν τοπικά προχωρημένες νόσους. Το 34,7% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης χειρουργικής επέμβασης, ακτινοθεραπείας και συστηματικής αντικαρκινικής θεραπείας, πριν από την ένταξή τους στη μελέτη αυτή.

Κατά την καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων της ενδιάμεσης ανάλυσης την 15η Απριλίου 2022, οι ασθενείς είχαν διάμεση διάρκεια παρακολούθησης της επιβίωσης 14,9 μήνες. Σε όλους τους ασθενείς που εντάχθηκαν στην παρούσα μελέτη, η διάμεση τιμή PFS κατά την αξιολόγηση από την IRRC σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1 ήταν 5,8 μήνες (95% CI: 5,7, 6,9) στην ομάδα serplulimab και 5,3 μήνες (95% CI: 4,3, 5,6) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, με στρωματοποιημένη HR (95% CI) 0,60 (0,48, 0,75). Η διάμεση τιμή OS ήταν 15,3 μήνες (CI 95%: 14, 18,6) στην ομάδα serplulimab και 11,8 μήνες (95% CI: 9,7, 14,0) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η στρωματοποιημένη HR (95% CI) ήταν 0,68 (0,53, 0,87).

Μια επικαιροποιημένη ανάλυση μετά την κατάργηση του τυφλού με μεγαλύτερη διάρκεια παρακολούθησης (διάμεση τιμή: 24,3 μήνες) διενεργήθηκε με καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων την 9η Ιανουαρίου 2023 και κατέδειξε συμβατά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας με την ενδιάμεση ανάλυση. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από την επικαιροποιημένη ανάλυση (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων 9 Ιανουαρίου 2023) για ασθενείς με CPS ≥ 5 συνοψίζονται στον Πίνακα 11. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS και την OS από την επικαιροποιημένη ανάλυση σε ασθενείς με CPS ≥ 5 παρουσιάζονται στο Σχήμα 7 και το Σχήμα 8.

Πίνακας 11. Δεδομένα αποτελεσματικότητας κατά την επικαιροποιημένη ανάλυση για ασθενείς με CPS ≥ 5 (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων: 9 Ιανουαρίου 2023)

Σχήμα 7. Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS (RECIST 1.1) σύμφωνα με την IRRC σε ασθενείς με βαθμολογία CPS ≥ 5 κατά την επικαιροποιημένη ανάλυση (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων: 9 Ιανουαρίου 2023)

Σχήμα 8. Καμπύλη Kaplan-Meier της OS σε ασθενείς με CPS ≥ 5 κατά την επικαιροποιημένη ανάλυση (καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων: 9 Ιανουαρίου 2023)

Ανοσογονικότητα

Η ανοσογονικότητα του serplulimab αξιολογήθηκε σε 1.795 αξιολογήσιμους ασθενείς σε 5 κλινικές μελέτες με δόσεις που κυμαίνονταν από 0,3 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες (Q2W) έως 10 mg/kg Q2W, συμπεριλαμβανομένων εγκεκριμένων και προτεινόμενων σχημάτων ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες.

Από όλους τους αξιολογήσιμους ασθενείς, 82 (4,6%) ασθενείς ήταν θετικοί σε αντισώματα κατά των φαρμάκων (ADA) σε οποιαδήποτε επίσκεψη και 70 (3,9%) ασθενείς είχαν ανταπόκριση κατά των φαρμάκων (ADA) λόγω θεραπείας, που ορίζεται ως τουλάχιστον ένας θετικός σε ADA μετά την έναρξη της θεραπείας. Αντισώματα εξουδετέρωσης (Nabs) κατά του serplulimab ανιχνεύτηκαν σε 0,2% (3/1.795) των ασθενών.

Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις επίδρασης των ADA στη φαρμακοκινητική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Στις δοκιμές ASTRUM-005, ASTRUM-002, ASTRUM-007 και ASTRUM-004, από τους 1.343 ασθενείς στην ομάδα serplulimab στο σύνολο του πληθυσμού, 637 (47,4%) ήταν ≥ 65 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικά διαφορές στην αποτελεσματικότητα μεταξύ ηλικιωμένων ασθενών και νεότερων ασθενών. Τα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών είναι πολύ περιορισμένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων σε αυτόν τον πληθυσμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το serplulimab σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για κακοήθη νεοπλάσματα (εκτός από τον αιμοποιητικό και λεμφικό ιστό) (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική του serplulimab μελετήθηκε σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμών (popPK) που συμπεριλάμβανε 2.110 ασθενείς με καρκίνους (συμπεριλαμβανομένων των OSCC, SCLC, NSCLC) και άλλους τύπους συμπαγούς καρκίνου από 11 μελέτες. Οι ασθενείς έλαβαν serplulimab ενδοφλέβια ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό θεραπείας με δοσολογία από 0,3 έως 10 mg/kg Q2W, 4,5 mg/kg Q3W, 200 mg Q2W, 300 mg Q3W και 400 mg Q4W. Η PK περιγράφηκε από ένα μοντέλο δύο τμημάτων με χρονοεξαρτώμενη κάθαρση (CL). Η διατομική μεταβλητότητα (συντελεστής διακύμανσης (CV) κυμαίνεται από 16,3% έως 54,3%. Η μέση (CV) παρατηρούμενη κατώτατη συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση κυμαίνεται από 44,2 mg/mL (34,7%) έως 60,7 mg/mL (30,3%) σε όλους τους τύπους όγκων.

Απορρόφηση

Το serplulimab χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης και επομένως είναι άμεσα και πλήρως βιοδιαθέσιμο. Δεν έχουν ερευνηθεί άλλες μέθοδοι χορήγησης.

Κατανομή

Βάσει μιας popPK, ο όγκος κατανομής του serplulimab κυμαίνεται περίπου από 6,17 L έως 6,46 L.

Βιομετασχηματισμός

Η μεταβολική οδός του serplulimab δεν έχει χαρακτηριστεί. Το serplulimab εκτιμάται πως καταβολίζεται σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα από τις γενικές διαδικασίες διάσπασης των πρωτεϊνών.

Αποβολή

Βάσει μιας popPK, η κάθαρση του serplulimab (CL) μετά την πρώτη δόση κυμαίνεται από 0,171 L/ημέρα έως 0,211 L/ημέρα. Η κάθαρση μειώνεται με την πάροδο του χρόνου κατά μέγιστο 8,8% (CV 34,1%) με 221 ημέρες για να επιτευχθεί το ήμισυ του μέγιστου αποτελέσματος. Ο χρόνος ημιζωής σε σταθερή κατάσταση κυμαίνεται από 25,0-31,2 ημέρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Το serplulimab παρουσίασε γραμμική φαρμακοκινητική στο εύρος δόσεων από 0,3 έως 10 mg/kg Q2W (συμπεριλαμβανομένων σταθερών δόσεων 200 mg Q2W , 300 mg Q3W και 400 mg Q4W) τόσο μετά από εφάπαξ όσο και μετά από πολλαπλές δόσεις.

Ειδικοί πληθυσμοί

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες σε ειδικούς πληθυσμούς. Μια popPK δεν υπέδειξε καμία διαφορά στη συνολική συστηματική κάθαρση του serplulimab με βάση την ηλικία (23-83 ετών), τη φυλή (n=265 λευκοί και n=1.845 Ασιάτες) και τη βαθμολογία κατάστασης απόδοσης κατά ECOG (0 ή 1). Η κάθαρση του serplulimabαυξήθηκε με την αύξηση του σωματικού βάρους.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν βρέθηκε επίδραση της κρεατινίνης ή της κάθαρσης κρεατινίνης (CRCL) (Cockcroft-Gault) στην κάθαρση του serplulimab βάσει μιας popPK σε ασθενείς με ήπια (CRCL=60-89 ml/min, n=917), μέτρια (CRCL=30-59 ml/min, n=216), και σοβαρή (CRCL=15-29 ml/min, n=1) νεφρική δυσλειτουργία, και φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CRCL≥ 90 ml/min, n=973). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τις συστάσεις δοσολογίας σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν βρέθηκε καμία επίδραση της ALT, AST ή της ολικής χολερυθρίνης στην κάθαρση του serplulimab βάσει μιας popPK σε ασθενείς με ήπια (χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN ή χολερυθρίνη > 1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε AST; n=279) και μέτρια (χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 × ULN και οποιαδήποτε AST; n=4) ηπατική δυσλειτουργία, και φυσιολογική (χολερυθρίνη ≤ ULN και AST ≤ ULN; n=1.819) ηπατική λειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τις συστάσεις δοσολογίας σε ασθενείς με μεσαία ηπατική δυσλειτουργία. Το serplulimab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή (χολερυθρίνη > 3 × ULN και οποιαδήποτε AST) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης

Στη μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε πιθήκους κυνομολόγους που έλαβαν δόσεις για έως 31 εβδομάδες, παρατηρήθηκε υψηλή συχνότητα εμφάνισης σχετιζόμενης με τη φαρμακολογία διήθησης περιαγγειακών μονοπύρηνων κυττάρων στο χοριοειδές πλέγμα του εγκεφάλου στα 100 mg/kg. Το επίπεδο στο οποίο δεν παρατηρούνται δυσμενείς επιπτώσεις (NOAEL) στη μελέτη τοξικότητας των 31 εβδομάδων ήταν τα 50 mg/kg/εβδομάδα, που παρήγαγε έκθεση πολλαπλάσια κατά 36 φορές (υπολογιζόμενη από την περιοχή κάτω από την καμπύλη AUC0-t) της έκθεσης στον άνθρωπο με δόση 3 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες.

Αναπαραγωγική τοξικότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας. Το μονοπάτι PD-1/PD-L1 πιστεύεται ότι εμπλέκεται στη διατήρηση της ανεκτικότητας στο έμβρυο κατά τη διάρκεια της κύησης. Παρεμπόδιση του σήματος του PD-L1 σε μοντέλα ποντικών σε κατάσταση κύησης, έχει δειχθεί ότι διακόπτει την ανεκτικότητα στο έμβρυο και οδηγεί σε μια αύξηση της απώλειας του εμβρύου. Αξιολογήθηκαν δύο μονοκλωνικά αντισώματα αντι-PD-L1 σε πιθήκους κυνομολόγους για αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα και αποδείχθηκε ότι προκαλούν πρόωρο τοκετό, απώλεια εμβρύου και πρόωρο νεογνικό θάνατο όταν χορηγούνται σε εγκύους πιθήκους. Εξ’ αυτού, οι πιθανοί κίνδυνοι χορήγησης serplulimab περιλαμβάνουν αυξημένα ποσοστά αποβολής ή θνησιγένειας. Βάσει του μηχανισμού δράσης του, η έκθεση του εμβρύου στο serplulimab ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης ανοσοδιαμεσολαβούμενων διαταραχών ή μεταβολής της φυσιολογικής ανοσολογικής απόκρισης και των ανοσομεσολαβούμενων διαταραχών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα, οι οποίες έχουν αναφερθεί σε ποντίκια στα οποία έχει αδρανοποιηθεί το PD-1.

Γονοτοξικότητα και καρκινογένεση

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την αξιολόγηση της γονοτοξικής ή καρκινογόνου δυνατότητας του serplulimab.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Μονοένυδρο κιτρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Κιτρικό νάτριο (E331) (για ρύθμιση του pH) Χλωριούχο νάτριο Μαννιτόλη (E421) Πολυσορβικό 80 (E433) Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6. Η έγχυση του HETRONIFLY δεν πρέπει να γίνεται ταυτόχρονα στην ίδια ενδοφλέβια οδό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

3 χρόνια.

Αραιωμένο διάλυμα

Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως μετά την αραίωση. Το αραιωμένο διάλυμα δεν πρέπει να καταψύχεται. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί άμεσα, ο χρόνος και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2°C έως 8°C. Αυτός ο χρόνος φύλαξης των 24 ωρών μπορεί να περιλαμβάνει μέχρι και 6 ώρες φύλαξη σε θερμοκρασία δωματίου (≤ 25°C). Εάν έχει προηγηθεί ψύξη, θα πρέπει να επιτραπεί τα φιαλίδια και/ή οι σάκοι ενδοφλέβιας χορήγησης να έρθουν προηγουμένως σε θερμοκρασία δωματίου πριν τη χρήση.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C-8°C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως. Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

10 ml πυκνού διαλύματος σε διαφανές γυάλινο φιαλίδιο 10 ml τύπου Ι με πώμα από καουτσούκ χλωροβουτυλίου και πώματα συνδυασμού αλουμινίου-πλαστικού που περιέχουν 100 mg serplulimab.

Συσκευασία με 1 φιαλίδιο.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Προετοιμασία και χορήγηση

• Κατά την προετοιμασία της έγχυσης πρέπει να διασφαλίζεται ο χειρισμός σε συνθήκες ασηψίας.
• Μην ανακινείτε το φιαλίδιο.
• Εξισορροπήστε το φιαλίδιο σε θερμοκρασία δωματίου (στους ή κάτω από τους 25°C).
• Το προϊόν πρέπει να επιθεωρείται οπτικά για την ύπαρξη σωματιδίων και την αλλοίωση του χρώματος πριν από τη χορήγηση. Το πυκνό διάλυμα είναι άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο, διάφανο έως ελαφρώς ιριδίζον διάλυμα. Εάν παρατηρηθούν οπτικά σωματίδια, απορρίψτε το φιαλίδιο.
• Επιβεβαιώστε τη δόση του προϊόντος και υπολογίστε τον απαιτούμενο όγκο του HETRONIFLY.
• Αφαιρέστε από τον ενδοφλέβιο σάκο-στόχο χρησιμοποιώντας αποστειρωμένη σύριγγα έναν όγκο ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) που αντιστοιχεί στον όγκο του εγχυόμενου προϊόντος και απορρίψτε τον.
• Χρησιμοποιήστε μια σύριγγα για να λάβετε τον απαιτούμενο όγκο HETRONIFLY από το φιαλίδιο και να τον εγχύσετε στο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ώστε να παρασκευαστεί ένα αραιωμένο διάλυμα με τελική συγκέντρωση εύρους από 1,0 έως 8,0 mg/ml. Αναμιγνύετε το αραιωμένο διάλυμα με ήπια αναστροφή.
• Χορηγείστε ενδοφλεβίως το διάλυμα έγχυσης ενδοφλεβίως, χρησιμοποιώντας ένα εν-σειρά (in-line) ή επιπρόσθετο (add-on) στείρο, μη πυρετογόνο, χαμηλής πρωτεϊνικής σύνδεσης, φίλτρο μεγέθους πόρου 0,2 έως 5,0 μm.
• Ρυθμίστε τον αρχικό ρυθμό έγχυσης σε 100 ml ανά ώρα (συνιστώνται 25 σταγόνες ανά λεπτό). Ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να προσαρμοστεί αν εμφανιστούν αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (βλ. παράγραφο 4.2) Αν δεν υπάρξει αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση στην πρώτη έγχυση, η διάρκεια της επόμενης έγχυσης μπορεί να μειωθεί στα 30 λεπτά (± 10 λεπτά).
• Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως μετά την αραίωση. Το αραιωμένο διάλυμα δεν πρέπει να καταψύχεται. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί άμεσα, το αραιωμένο διάλυμα μπορεί να αποθηκευτεί για 24 ώρες στους 2°C έως 8°C. Αυτός ο χρόνος φύλαξης των 24 ωρών μπορεί να περιλαμβάνει μέχρι και 6 ώρες φύλαξη σε θερμοκρασία δωματίου (≤ 25°C). Εάν έχει προηγηθεί ψύξη, θα πρέπει να επιτραπεί τα φιαλίδια και/ή οι σάκοι ενδοφλέβιας χορήγησης να έρθουν προηγουμένως σε θερμοκρασία δωματίου πριν τη χρήση (βλ. ενότητα 6.3).
• Στο τέλος της έγχυσης, ο σωλήνας έγχυσης ξεπλένεται με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) σύμφωνα με τη συνήθη διαδικασία λειτουργίας του νοσοκομείου.
• Μη συγχορηγείτε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μέσω της ίδιας γραμμής έγχυσης.
• Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια στον φάκελο του ασθενή.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Ισπανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/24/1870/001

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 03 Φεβρουαρίου 2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.