Kerendia

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Kerendia 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Kerendia 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Kerendia 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Kerendia 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg φινερενόνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 45 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική), βλ. παράγραφο 4.4.

Kerendia 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20 mg φινερενόνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική), βλ. παράγραφο 4.4.

Kerendia 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg φινερενόνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική), βλ. παράγραφο 4.4. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο)

Kerendia 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Ροζ, ωοειδές‑επίμηκες, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με μήκος 10 mm και πλάτος 5 mm, επισημασμένο με την ένδειξη «10» στη μία πλευρά και «FI» στην άλλη πλευρά.

Kerendia 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Ανοιχτόχρωμo κίτρινο, ωοειδές‑επίμηκες, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με μήκος 10 mm και πλάτος 5 mm, επισημασμένο με την ένδειξη «20» στη μία πλευρά και «FI» στην άλλη πλευρά.

Kerendia 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Γκρι-πορτοκαλί, ωοειδές-επίμηκες, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με μήκος 11 mm και πλάτος 5 mm, επισημασμένο με την ένδειξη «40» στη μία πλευρά και «FI» στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Kerendia ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας νεφρικής νόσου (με λευκωματινουρία) που σχετίζεται με διαβήτη τύπου 2 σε ενήλικες. Για τα αποτελέσματα των μελετών όσον αφορά σε νεφρικά και καρδιαγγειακά συμβάντα, βλ. παράγραφο 5.1.

Το Kerendia ενδείκνυται για τη θεραπεία της συμπτωματικής χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας με κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) ≥ 40% σε ενήλικες.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Χρόνια νεφρική νόσος που σχετίζεται με διαβήτη τύπου 2 (T2D)

Η συνιστώμενη δόση-στόχος είναι 20 mg φινερενόνης μία φορά την ημέρα. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 20 mg φινερενόνης μία φορά την ημέρα.

Έναρξη της θεραπείας

Το κάλιο ορού και ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) πρέπει να μετρούνται για να καθορίζεται εάν μπορεί να ξεκινήσει η θεραπεία με φινερενόνη (βλ. επίσης παράγραφο 4.4) και για να καθορίζεται η δόση έναρξης. Για την παρακολούθηση του καλίου του ορού, βλ. παρακάτω «Συνέχιση της θεραπείας».

Εάν το κάλιο ορού είναι ≤ 4,8 mmol/L, η θεραπεία με φινερενόνη μπορεί να ξεκινήσει.

Εάν το κάλιο ορού είναι > 4,8 έως 5,0 mmol/L, η έναρξη της θεραπείας με φινερενόνη μπορεί να εξεταστεί με πρόσθετη παρακολούθηση του καλίου ορού εντός των πρώτων 4 εβδομάδων με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθενούς και τα επίπεδα του καλίου ορού (βλ. παράγραφο 4.4).

Εάν το κάλιο ορού είναι > 5,0 mmol/L, η θεραπεία με φινερενόνη δεν πρέπει να ξεκινήσει (βλ. παράγραφο 4.4).

Η συνιστώμενη δόση έναρξης της φινερενόνης βασίζεται στον eGFR και παρουσιάζεται στον πίνακα 1.

μενη δόση

Συνέχιση της θεραπείας Το κάλιο ορού και ο eGFR πρέπει να μετρηθούν εκ νέου 4 εβδομάδες μετά την έναρξη ή την επανέναρξη της θεραπείας με φινερενόνη ή την αύξηση της δόσης (βλ. πίνακα 2 για τον καθορισμό της συνέχισης της θεραπείας με φινερενόνη και της προσαρμογής της δόσης). Στη συνέχεια, το κάλιο ορού πρέπει να μετράται εκ νέου περιοδικά και ανάλογα με τις ανάγκες με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθενούς και τα επίπεδα του καλίου ορού. Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5 για περισσότερες πληροφορίες.

* διατήρηση 10 mg μία φορά την ημέρα, εάν ο eGFR έχει μειωθεί > 30% σε σύγκριση με την προηγούμενη μέτρηση

Καρδιακή ανεπάρκεια με LVEF ≥ 40%

Η συνιστώμενη δόση-στόχος εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία (eGFR) κατά την έναρξη της θεραπείας με φινερενόνη (βλ. πίνακα 4): - 40 mg μία φορά την ημέρα εάν ο eGFR είναι ≥ 60 mL/min/1,73 m2 - 20 mg μία φορά την ημέρα εάν ο eGFR είναι ≥ 25 έως ˂ 60 mL/min/1,73 m2 Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 40 mg φινερενόνης μία φορά την ημέρα.

Έναρξη της θεραπείας Εάν το κάλιο ορού είναι ≤ 5,0 mmol/L, η θεραπεία με φινερενόνη μπορεί να ξεκινήσει.

Το κάλιο ορού και ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) πρέπει να μετρούνται για να καθορίζεται εάν μπορεί να ξεκινήσει η θεραπεία με φινερενόνη (βλ. επίσης παράγραφο 4.4) και για να καθορίζεται η δόση έναρξης. Για την παρακολούθηση του καλίου ορού, βλ. παρακάτω «Συνέχιση της θεραπείας».

Η συνιστώμενη δόση έναρξης της φινερενόνης βασίζεται στον eGFR και παρουσιάζεται στον πίνακα 3.

μενη δόση

Συνέχιση της θεραπείας Το κάλιο ορού και ο eGFR πρέπει να μετρηθούν εκ νέου 4 εβδομάδες μετά την έναρξη ή την επανέναρξη της θεραπείας με φινερενόνη ή την αλλαγή της δόσης (βλ. πίνακα 4 για τον καθορισμό της συνέχισης της θεραπείας με φινερενόνη και της προσαρμογής της δόσης). Στη συνέχεια, το κάλιο ορού και ο eGFR πρέπει να μετρούνται εκ νέου περιοδικά και ανάλογα με τις ανάγκες με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθενούς. Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5 για περισσότερες πληροφορίες.

Εάν ο eGFR μειωθεί κατά ≥ 40% σε σύγκριση με την προηγούμενη μέτρηση, εξετάστε το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της φινερενόνης. Μόλις σταθεροποιηθούν τα επίπεδα eGFR, ανάλογα με τα χαρακτηριστικά του κάθε ασθενούς, εξετάστε το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης ή επανέναρξης της θεραπείας.

Παραληφθείσα δόση

Μια δόση που παραλείφθηκε πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατόν αφού το αντιληφθεί ο ασθενής, αλλά μόνο την ίδια ημέρα. Ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει 2 δόσεις για να αναπληρώσει μια δόση που παραλείφθηκε.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2) αλλά προτείνεται τακτικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας (βλ. Παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

Έναρξη της θεραπείας Σε ασθενείς με eGFR < 25 mL/min/1,73 m2, η θεραπεία με φινερενόνη δεν πρέπει να ξεκινήσει λόγω περιορισμένων κλινικών δεδομένων (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Συνέχιση της θεραπείας Σε ασθενείς με eGFR ≥ 15 mL/min/1,73 m2, η θεραπεία με φινερενόνη μπορεί να συνεχιστεί με προσαρμογή της δόσης με βάση το κάλιο ορού. Ο eGFR πρέπει να μετρηθεί 4 εβδομάδες μετά την έναρξη για να καθοριστεί εάν η δόση έναρξης μπορεί να αυξηθεί (βλ. «Δοσολογία» «Συνέχιση της θεραπείας» πίνακα 2 και 4).

Λόγω των περιορισμένων κλινικών δεδομένων, η θεραπεία με φινερενόνη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς οι οποίοι έχουν παρουσιάσει εξέλιξη σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFR < 15 mL/min/1,73 m2) (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία

Ασθενείς με

• σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία: Η φινερενόνη δεν πρέπει να ξεκινήσει (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
• μέτρια ηπατική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται αρχική προσαρμογή της δόσης. Εξετάστε το ενδεχόμενο πρόσθετης παρακολούθησης του καλίου ορού και προσαρμόστε την παρακολούθηση σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά του ασθενούς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
• ήπια ηπατική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται αρχική προσαρμογή της δόσης.

Συγχορηγούμενη χρήση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Σε ασθενείς που παίρνουν φινερενόνη ταυτόχρονα με μέτριους ή ασθενείς αναστολείς του CYP3A4, συμπληρώματα καλίου, τριμεθοπρίμη ή τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πρόσθετης παρακολούθησης του καλίου ορού και προσαρμογή της παρακολούθησης σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά του ασθενούς (βλ. παράγραφο 4.4). Οι αποφάσεις για τη θεραπεία με φινερενόνη πρέπει να λαμβάνονται σύμφωνα με τις οδηγίες στον πίνακα 2 και 4 (βλ. «Δοσολογία», «Συνέχιση της θεραπείας»). Προσωρινή διακοπή της φινερενόνης ενδέχεται να είναι απαραίτητη, όταν οι ασθενείς πρέπει να πάρουν τριμεθοπρίμη ή τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη. Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5 για περισσότερες πληροφορίες.

Σωματικό βάρος

Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης με βάση το σωματικό βάρος (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φινερενόνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση

Τα δισκία μπορούν να λαμβάνονται με ένα ποτήρι νερό και με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Τα δισκία δεν πρέπει να λαμβάνονται με γκρέιπφρουτ ή χυμό γκρέιπφρουτ (βλ. παράγραφο 4.5).

Θρυμματισμός των δισκίων

Για ασθενείς οι οποίοι δεν δύνανται να καταπιούν ολόκληρα δισκία, τα δισκία Kerendia μπορούν να θρυμματιστούν και να αναμειχθούν με νερό ή μαλακές τροφές, όπως πουρές μήλου, αμέσως πριν την από στόματος χρήση (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3. Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Συγχορηγούμενη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4,5), π.χ.,

• ιτρακοναζόλη
• κετοκοναζόλη
• ριτοναβίρη
• νελφιναβίρη
• κομπισιστάτη
• κλαριθρομυκίνη
• τελιθρομυκίνη
• νεφαζοδόνη

• Νόσος του Addison

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερκαλιαιμία

Υπερκαλιαιμία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη (βλ. παράγραφο 4.8). Ορισμένοι ασθενείς διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν υπερκαλιαιμία. Οι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν χαμηλό eGFR, υψηλότερο κάλιο ορού και προηγούμενα επεισόδια υπερκαλιαιμίας. Σε αυτούς τους ασθενείς, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο πιο συχνής παρακολούθησης. Εάν το κάλιο ορού είναι > 5,0 mmol/L, η θεραπεία με φινερενόνη δεν πρέπει να ξεκινήσει.

Παρακολούθηση

Το κάλιο ορού και ο eGFR πρέπει να μετρηθούν εκ νέου 4 εβδομάδες μετά την έναρξη, την επανέναρξη ή την προσαρμογή της δόσης της φινερενόνης. Στη συνέχεια, το κάλιο ορού πρέπει να αξιολογείται περιοδικά και ανάλογα με τις ανάγκες με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθενούς και τα επίπεδα του καλίου ορού (βλ. παράγραφο 4.2).

Χρόνια νεφρική νόσος που σχετίζεται με T2D Έναρξη και συνέχιση της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2)

Εάν το κάλιο ορού είναι > 4,8 έως 5,0 mmol/L, η έναρξη της θεραπείας με φινερενόνη μπορεί να εξεταστεί με πρόσθετη παρακολούθηση του καλίου ορού εντός των πρώτων 4 εβδομάδων με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθενούς και τα επίπεδα του καλίου ορού.

Εάν το κάλιο ορού είναι > 5,5 mmol/L, πρέπει να ανασταλεί η θεραπεία με φινερενόνη. Πρέπει να τηρηθούν οι τοπικές κατευθυντήριες γραμμές για τη διαχείριση της υπερκαλιαιμίας. Όταν το κάλιο ορού είναι ≤ 5,0 mmol/l, η θεραπεία με φινερενόνη μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου στα 10 mg μία φορά την ημέρα.

Καρδιακή ανεπάρκεια με LVEF ≥ 40%

Έναρξη και συνέχιση της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2) Εάν το κάλιο ορού είναι ≥ 6,0 mmol/L, πρέπει να ανασταλεί η θεραπεία με φινερενόνη. Πρέπει να τηρηθούν οι τοπικές κατευθυντήριες γραμμές για τη διαχείριση της υπερκαλιαιμίας. Όταν το κάλιο ορού είναι ˂ 5,5 mmol/L, η θεραπεία με φινερενόνη μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου στα 10 mg μία φορά την ημέρα. Σε περίπτωση επαναλαμβανόμενων μετρήσεων του καλίου ορού ≥ 5,5 mmol/L, η θεραπεία με φινερενόνη μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου μόνο όταν το κάλιο ορού είναι ˂ 5,0 mmol/L.

Συγχορηγούμενη χρήση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας μπορεί επίσης να αυξηθεί με την πρόσληψη συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να αυξήσουν το κάλιο ορού (βλ. παράγραφο 4.5). Βλ. επίσης «Ταυτόχρονη χρήση ουσιών που επηρεάζουν την έκθεση της φινερενόνης».

Η φινερενόνη δεν πρέπει να χορηγηθεί ταυτόχρονα με

• καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ., αμιλορίδη, τριαµτερένη) και
• άλλους ανταγωνιστές του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών (MRAs), π.χ., επλερενόνη, εσαξερενόνη, σπειρονολακτόνη, κανρενόνη.

Η φινερενόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και να παρακολουθείται το κάλιο ορού, όταν λαμβάνεται ταυτόχρονα με

• συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα αλατιού εμπλουτισμένα με κάλιο.
• τριμεθοπρίμη ή τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη. Η προσωρινή διακοπή της φινερενόνης μπορεί να είναι απαραίτητη.

Επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με LVEF ≥ 40%

Έχει αναφερθεί αυξημένη συχνότητα επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με LVEF ≥ 40% που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται η περιοδική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ανάλογα με τις ανάγκες, με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθενούς. Ηλικιωμένοι ασθενείς και ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (eGFR ˂ 60 mL/min/1,73 m2) διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνότερα (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας αυξάνεται με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Η συνεχιζόμενη παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας πρέπει να πραγματοποιείται ανάλογα με τις ανάγκες σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική (βλ. παράγραφο 4.2).

Έναρξη της θεραπείας

Η θεραπεία με φινερενόνη δεν πρέπει να ξεκινήσει σε ασθενείς με eGFR < 25 mL/min/1,73 m2 καθώς τα κλινικά δεδομένα είναι περιορισμένα (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Συνέχιση της θεραπείας

Λόγω περιορισμένων κλινικών δεδομένων η θεραπεία με φινερενόνη πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς οι οποίοι έχουν παρουσιάσει εξέλιξη σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFR < 15 mL/min/1,73 m2) (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η θεραπεία με φινερενόνη δεν πρέπει να ξεκινήσει σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Αυτοί οι ασθενείς δεν έχουν μελετηθεί (βλ. παράγραφο 5.2) αλλά αναμένεται σημαντική αύξηση της έκθεσης της φινερενόνης.

Η χρήση της φινερενόνης σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να απαιτεί πρόσθετη παρακολούθηση λόγω αύξησης της έκθεσης της φινερενόνης. Πρόσθετη παρακολούθηση του καλίου ορού και προσαρμογή της παρακολούθησης πρέπει να εξετάζονται σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά του ασθενούς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου IV κατά New York Heart Association (NYHA)

Η εμπειρία με φινερενόνη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου IV κατά NYHA είναι περιορισμένη (βλ. παράγραφο 5.1).

Ηλικιωμένοι

Οι ηλικιωμένοι είναι πιο πιθανό να έχουν νεφρική δυσλειτουργία και να λαμβάνουν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν αλλαγές στη νεφρική λειτουργία. Συνεπώς, συνιστάται τακτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Ταυτόχρονη χρήση ουσιών που επηρεάζουν την έκθεση της φινερενόνης

Μέτριοι και ασθενείς αναστολείς του CYP3A4

Το κάλιο ορού πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης της φινερενόνης με μέτριους ή ασθενείς αναστολείς του CYP3A4 (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Ισχυροί και μέτριοι επαγωγείς του CYP3A4

Η φινερενόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Γκρέιπφρουτ

Γκρέιπφρουτ ή χυμός γκρέιπφρουτ δεν πρέπει να καταναλώνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φινερενόνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Τοξικότητα εμβρύου

Η φινερενόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν έχει πραγματοποιηθεί προσεκτική εξέταση του οφέλους για τη μητέρα και του κινδύνου για το έμβρυο. Εάν μια γυναίκα μείνει έγκυος ενώ παίρνει φινερενόνη, θα πρέπει να ενημερωθεί για τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο. Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συνιστάται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φινερενόνη. Στις γυναίκες πρέπει να συνιστάται να μην θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φινερενόνη. Βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3 για περισσότερες πληροφορίες.

Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα

Το Kerendia περιέχει λακτόζη

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Το Kerendia περιέχει νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Η φινερενόνη αποβάλλεται σχεδόν αποκλειστικά μέσω μεσολαβούμενου από το κυτόχρωμα P450 (CYP) οξειδωτικού μεταβολισμού [κυρίως CYP3A4 (90 %) με μικρή συνεισφορά του CYP2C8 (10 %)].

Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4

Η ταυτόχρονη χρήση του Kerendia με ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη και άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ., κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, νελφιναβίρη, κομπισιστάτη, τελιθρομυκίνη ή νεφαζοδόνη) αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3), καθώς αναμένεται σημαντική αύξηση της έκθεσης της φινερενόνης.

Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται

Ισχυροί και μέτριοι επαγωγείς του CYP3A4

Το Kerendia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με ριφαμπικίνη και άλλους ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 [π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, υπερικό (St. John’s Wort)] ή με εφαβιρένζη και άλλους μέτριους επαγωγείς του CYP3A4. Αυτοί οι επαγωγείς του CYP3A4 αναμένεται να μειώσουν σημαντικά τη συγκέντρωση της φινερενόνης στο πλάσμα και να οδηγήσουν σε μειωμένη θεραπευτική επίδραση (βλ. παράγραφο 4.4).

Ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το κάλιο ορού

Το Kerendia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ. αμιλορίδη, τριαµτερένη) και άλλους MRAs (π.χ. επλερενόνη, εσαξερενόνη, σπειρονολακτόνη, κανρενόνη). Αναμένεται ότι αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αυξάνουν τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας (βλ. παράγραφο 4.4)

Γκρέιπφρουτ

Γκρέιπφρουτ ή χυμός γκρέιπφρουτ δεν πρέπει να καταναλώνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φινερενόνη, καθώς αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της φινερενόνης στο πλάσμα μέσω αναστολής του CYP3A4 (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ταυτόχρονη χρήση με προφυλάξεις

Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4

Σε μια κλινική μελέτη, η ταυτόχρονη χρήση ερυθρομυκίνης (500 mg τρεις φορές την ημέρα) οδήγησε σε αύξηση κατά 3,5 φορές στην AUC της φινερενόνης και αύξηση κατά 1,9 φορές στην Cₘₐₓ αυτής. Σε μια άλλη κλινική μελέτη, η βεραπαμίλη (240 mg δισκίο ελεγχόμενης αποδέσμευσης μία φορά την ημέρα) οδήγησε σε αύξηση κατά 2,7 φορές και κατά 2,2 φορές στην AUC και στην Cₘₐₓ της φινερενόνης, αντίστοιχα. Το κάλιο ορού μπορεί να αυξηθεί και, ως εκ τούτου, συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου ορού, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της έναρξης ή αλλαγών της δοσολόγησης της φινερενόνης ή του αναστολέα CYP3A4 (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ασθενείς αναστολείς του CYP3A4

Οι βασισμένες στη φυσιολογία φαρμακοκινητικές (PBPK) προσομοιώσεις υποδεικνύουν ότι η φλουβοξαμίνη (100 mg δύο φορές την ημέρα) αυξάνει την AUC (1,6 φορές) και την Cₘₐₓ (1,4 φορές) της φινερενόνης. Το κάλιο ορού μπορεί να αυξηθεί και, ως εκ τούτου, συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου ορού, ιδιαίτερα κατά την έναρξη ή σε αλλαγές της δοσολόγησης της φινερενόνης ή του αναστολέα CYP3A4 (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το κάλιο ορού (βλ. παράγραφο 4.4)

Η ταυτόχρονη χρήση του Kerendia με συμπληρώματα καλίου και τριμεθοπρίμη ή τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη αναμένεται να αυξήσει τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας. Απαιτείται παρακολούθηση του καλίου ορού. Η προσωρινή διακοπή του Kerendia κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τριμεθοπρίμη ή τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη μπορεί να είναι απαραίτητη.

Αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα

Ο κίνδυνος για υπόταση αυξάνεται με την ταυτόχρονη χρήση περισσότερων από ένα, άλλων αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων. Σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης.

Επίδραση της φινερενόνης 40 mg στα υποστρώματα CYP3A4 και CYP2C8

Στα 40 mg μία φορά την ημέρα, η φινερενόνη είναι ασθενής αναστολέας του ενζύμου CYP3A4 in vivo. Η συγχορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων 40 mg φινερενόνης με το υπόστρωμα ανιχνευτή του CYP3A4 μιδαζολάμη είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση κατά 1,31 φορές στη μέση AUC της μιδαζολάμης, χωρίς επίδραση στην Cₘₐₓ. Η δυνητικά αυξημένη έκθεση ευαίσθητων υποστρωμάτων του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό παράθυρο πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με φινερενόνη 40 mg μία φορά την ημέρα. Ένα σχήμα πολλαπλών δόσεων 20 mg φινερενόνης χορηγούμενης μία φορά την ημέρα για 10 ημέρες δεν είχε σχετική επίδραση στην AUC του υποστρώματος ανιχνευτή του CYP3A4 μιδαζολάμη. Συνεπώς, μια κλινικά σχετική αναστολή ή επαγωγή του CYP3A4 από τη φινερενόνη μπορεί να αποκλειστεί σε αυτό το δοσολογικό επίπεδο.

Στα 40 mg μία φορά την ημέρα, η φινερενόνη είναι ασθενής αναστολέας του ενζύμου CYP2C8 in vivo. Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 40 mg φινερενόνης με το υπόστρωμα ανιχνευτή του CYP2C8 ρεπαγλινίδη είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση κατά 1,59 φορές στη μέση AUC της ρεπαγλινίδης και μια αύξηση κατά 1,30 φορές στην Cₘₐₓ. Η δυνητικά αυξημένη έκθεση υποστρωμάτων του CYP2C8 με στενό θεραπευτικό παράθυρο πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με φινερενόνη 40 mg μία φορά την ημέρα. Μια εφάπαξ δόση 20 mg φινερενόνης δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στην AUC και Cₘₐₓ του υποστρώματος ανιχνευτή του CYP2C8 ρεπαγλινίδη. Επομένως, η φινερενόνη δεν αναστέλλει το CYP2C8 σε αυτό το δοσολογικό επίπεδο.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Αντισύλληψη σε γυναίκες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φινερενόνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Κύηση

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση φινερενόνης σε έγκυο γυναίκα.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Το Kerendia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με φινερενόνη. Εάν η γυναίκα μείνει έγκυος ενώ παίρνει φινερενόνη, θα πρέπει να ενημερωθεί για τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο (βλ. παράγραφο 4.4).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η φινερενόνη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της φινερενόνης και των μεταβολιτών της στο γάλα. Τα νεογνά αρουραίων που εκτέθηκαν μέσω αυτής της οδού παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με το Kerendia, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα (βλ. παράγραφο 4.4).

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της φινερενόνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει μειωμένη γονιμότητα των θηλυκών σε εκθέσεις που θεωρούνται ότι υπερβαίνουν τη μέγιστη ανθρώπινη έκθεση, υποδεικνύοντας χαμηλή κλινική συνάφεια (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Kerendia δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τη φινερενόνη ήταν η υπερκαλιαιμία (12,6%). Βλ. «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, Υπερκαλιαιμία» παρακάτω και παράγραφο 4.4.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Η ασφάλεια της φινερενόνης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) και T2D αξιολογήθηκε σε 2 βασικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, FIDELIO‑DKD (διαβητική νεφρική νόσος) και FIGARO‑DKD. Στη μελέτη FIDELIO‑DKD, 2.818 ασθενείς έλαβαν φινερενόνη (10 mg ή 20 mg μία φορά την ημέρα) με μέση διάρκεια θεραπείας 2,2 έτη. Στη μελέτη FIGARO‑DKD, 3.671 ασθενείς έλαβαν φινερενόνη (10 mg ή 20 mg μία φορά την ημέρα) με μέση διάρκεια θεραπείας 2,9 έτη.

Η ασφάλεια της φιρενερόνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (HF) με LVEF ≥ 40% αξιολογήθηκε στη μελέτη φάσης III, FINEARTS‑HF. Σε αυτή τη μελέτη, 2.993 ασθενείς έλαβαν φινερενόνη (10 mg, 20 mg ή 40 mg μία φορά την ημέρα) με μέση διάρκεια θεραπείας 2,1 έτη.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν παρατίθενται στον πίνακα 5. Είναι ταξινομημένες σύμφωνα με κατηγορία/οργανικό σύστημα MedDRA και τον κανόνα συχνότητας εμφάνισης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ομαδοποιούνται σύμφωνα με τη συχνότητα εμφάνισής τους κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες καθορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Υπερκαλιαιμία

Παρατηρήθηκε αύξηση στη μέση τιμή καλίου ορού κατά τον πρώτο μήνα θεραπείας σε σχέση με τις αρχικές τιμές έως 0,2 mmol/L στην ομάδα της φινερενόνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η οποία παρέμεινε σταθερή στη συνέχεια.

Στα συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών FIDELIO‑DKD και FIGARO-DKD, συμβάντα υπερκαλιαιμίας αναφέρθηκαν στο 14,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη σε σύγκριση με το 6,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σοβαρά συμβάντα υπερκαλιαιμίας αναφέρθηκαν συχνότερα για τη φινερενόνη (1,1%) από ό,τι για το εικονικό φάρμακο (0,2%). Συγκεντρώσεις καλίου ορού > 5,5 mmol/L και > 6,0 mmol/L αναφέρθηκαν στο 16,8% και στο 3,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη και στο 7,4% και στο 1,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Η υπερκαλιαιμία που οδήγησε σε οριστική διακοπή σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν φινερενόνη ήταν 1,7% έναντι 0,6% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η νοσηλεία λόγω υπερκαλιαιμίας στην ομάδα της φινερενόνης ήταν 0,9% έναντι 0,2% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη FINEARTS‑HF, συμβάντα υπερκαλιαιμίας αναφέρθηκαν στο 9,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη σε σύγκριση με το 4,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η υπερκαλιαιμία που οδήγησε σε οριστική διακοπή σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν φινερενόνη ήταν 0,4% έναντι 0,2% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η νοσηλεία λόγω υπερκαλιαιμίας στην ομάδα της φινερενόνης ήταν 0,5% έναντι 0,2% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Σε όλες τις μελέτες, η πλειονότητα των συμβάντων υπερκαλιαιμίας ήταν ήπια έως μέτρια και υποχώρησαν πλήρως στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη. Για ειδικές συστάσεις, δείτε τις παραγράφους 4.2 και 4.4.

Επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας

Στα συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών FIDELIO-DKD και FIGARO-DKD, αναφέρθηκαν συμβάντα μείωσης του GFR στο 5,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη σε σύγκριση με το 4,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα συμβάντα μείωσης του GFR που οδήγησαν σε οριστική διακοπή ήταν τα ίδια σε ασθενείς που έλαβαν φινερενόνη ή εικονικό φάρμακο (0,2%). Η νοσηλεία λόγω μειωμένου GFR ήταν η ίδια σε ασθενείς που έλαβαν φινερενόνη ή εικονικό φάρμακο (< 0,1%). Συμβάντα αυξημένης κρεατινίνης αίματος αναφέρθηκαν στο 2,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη σε σύγκριση με το 2,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η πλειονότητα των συμβάντων μείωσης του GFR/αυξημένης κρεατινίνης αίματος ήταν ήπια ή μέτρια και υποχώρησαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη. Οι ασθενείς που έλαβαν φινερενόνη παρουσίασαν αρχική μείωση του eGFR (μέσος όρος 2 mL/min/1,73 m2) που εξασθένησε με την πάροδο του χρόνου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Αυτή η μείωση φάνηκε να είναι αναστρέψιμη κατά τη διάρκεια της συνεχούς θεραπείας.

Στη μελέτη FINEARTS-HF, συμβάντα που σχετίζονται με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας αναφέρθηκαν συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη (17,7%) σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (10,9%). Τα αναφερόμενα συμβάντα περιελάμβαναν νεφρική δυσλειτουργία (6,6% έναντι 3,9%), μείωση του GFR (5,2% έναντι 3,6%), οξεία νεφρική βλάβη (3,7% έναντι 2,1%), νεφρική ανεπάρκεια (2,6% έναντι 1,6%) και αυξημένη κρεατινίνη αίματος (1,2% έναντι 0,8%). Συνολικά, τα περισσότερα από τα αναφερόμενα συμβάντα που σχετίζονται με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ήταν ήπια έως μέτρια και υποχώρησαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη. Σε ορισμένες περιπτώσεις όπου η φινερενόνη διακόπηκε οριστικά, ο eGFR δεν επέστρεψε στα αρχικά επίπεδα. Τα συμβάντα που σχετίζονται με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και οδήγησαν σε οριστική διακοπή ήταν πανομοιότυπα τόσο στην ομάδα της φινερενόνης όσο και στο εικονικό φάρμακο (0,3%). Συμβάντα που σχετίζονται με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας που οδήγησαν σε νοσηλεία αναφέρθηκαν συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (2,0% έναντι 1,3%), με την οξεία νεφρική βλάβη να είναι το πιο συχνά αναφερόμενο συμβάν που οδήγησε σε νοσηλεία (1,6% στη φινερενόνη έναντι 0,8% στο εικονικό φάρμακο). Οι ασθενείς που έλαβαν φινερενόνη παρουσίασαν αρχική μείωση του GFR που φάνηκε να είναι αναστρέψιμη κατά τη διάρκεια της συνεχούς θεραπείας. Η μέση διαφορά στον GFR μεταξύ φινερενόνης και εικονικού φαρμάκου ήταν περίπου 3-4 mL/min/1,73 m2 από τον 1ο μήνα έως τον 6ο μήνα. Μετά τον 6ο μήνα, η μείωση του GFR ήταν ελαφρώς μεγαλύτερη στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, με μέση διαφορά μεταξύ φινερενόνης και εικονικού φαρμάκου περίπου 2-3 mL/min/1,73 m2.

Υπόταση

Η θεραπεία με φινερενόνη οδήγησε σε μια μέση μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 2‑4 mm Hg και μια μέση μείωση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 1‑2 mm Hg τον μήνα 1, παραμένοντας σταθερή στη συνέχεια.

Στα συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών FIDELIO‑DKD και FIGARO-DKD, συμβάντα υπότασης αναφέρθηκαν στο 4,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη σε σύγκριση με το 3,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε 3 ασθενείς (< 0,1%), η θεραπεία με φινερενόνη διακόπηκε οριστικά λόγω υπότασης. Η νοσηλεία λόγω υπότασης ήταν ίδια σε ασθενείς που έλαβαν φινερενόνη ή εικονικό φάρμακο (0,1%).

Στη μελέτη FINEARTS‑HF, συμβάντα υπότασης αναφέρθηκαν στο 7,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη σε σύγκριση με το 4,7% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε 3 ασθενείς (0,1%), η θεραπεία με φινερενόνη διακόπηκε οριστικά λόγω υπότασης. Η νοσηλεία λόγω υπότασης ήταν 0,4% στην ομάδα της φινερενόνης έναντι 0,3% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Σε όλες τις μελέτες, η πλειονότητα των συμβάντων υπότασης ήταν ήπια ή μέτρια και υποχώρησαν πλήρως στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη.

Υπερουριχαιμία

Στα συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών FIDELIO-DKD και FIGARO‑DKD, συμβάντα υπερουριχαιμίας αναφέρθηκαν στο 5,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη σε σύγκριση με το 3,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Παρατηρήθηκε αύξηση στη μέση τιμή ουρικού οξέος ορού σε σχέση με τις αρχικές τιμές κατά 0,3 mg/dL στην ομάδα της φινερενόνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο έως τον μήνα 16, η οποία εξασθένησε με την πάροδο του χρόνου. Η αναφορά ουρικής αρθρίτιδας ήταν συγκρίσιμη στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη (3,1%) και στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (3,0%).

Στη μελέτη FINEARTS‑HF, η αναφορά υπερουριχαιμίας ήταν συγκρίσιμη στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη (2,7%) και στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (2,4%). Η αναφορά ουρικής αρθρίτιδας ήταν συγκρίσιμη στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη (2,4%) και στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (2,8%).

Σε όλες τις μελέτες, τα συμβάντα υπερουριχαιμίας ήταν μη σοβαρά και δεν οδήγησαν σε οριστική διακοπή στους ασθενείς που έλαβαν φινερενόνη.

Γαστρεντερικές διαταραχές

Στη μελέτη FINEARTS-HF, η διάρροια (5,7% έναντι 4,4%) και η δυσκοιλιότητα (3,8% έναντι 2,7%) αναφέρθηκαν συχνότερα για τη φινερενόνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Αιμοσφαιρίνη μειωμένη

Στα συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών FIDELIO‑DKD και FIGARO-DKD, η φινερενόνη συσχετίστηκε με διορθωμένη με εικονικό φάρμακο απόλυτη μείωση της μέσης αιμοσφαιρίνης κατά 0,15 g/dl και του μέσου αιματοκρίτη κατά 0,5% μετά από 4 μήνες θεραπείας. Η αναιμία που καταγράφηκε ήταν συγκρίσιμη στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη (6,5%) και τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (6,1%). Η συχνότητα των σοβαρών συμβάντων αναιμίας ήταν χαμηλή τόσο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη όσο και σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (0,5%). Οι αλλαγές στην αιμοσφαιρίνη και στον αιματοκρίτη ήταν παροδικές και έφτασαν σε συγκρίσιμα επίπεδα με αυτά που παρατηρήθηκαν στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο μετά από περίπου 24‑32 μήνες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Η πιο πιθανή εκδήλωση υπερδοσολογίας αναμένεται να είναι η υπερκαλιαιμία. Εάν αναπτυχθεί υπερκαλιαιμία, πρέπει να ξεκινήσει η καθιερωμένη θεραπεία. Η φινερενόνη είναι απίθανο να απομακρυνθεί αποτελεσματικά με αιμοκάθαρση, δεδομένου ότι το ποσοστό σύνδεσής της με πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 90%.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: διουρητικά, ανταγωνιστές αλδοστερόνης, κωδικός ATC: C03DA05

Μηχανισμός δράσης

Η φινερενόνη είναι ένας μη στεροειδικός, εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών (MR), ο οποίος ενεργοποιείται από την αλδοστερόνη και την κορτιζόλη και ρυθμίζει τη γονιδιακή μεταγραφή. Η σύνδεσή της στον MR οδηγεί σε ένα ειδικό σύμπλεγμα υποδοχέα‑συνδέτη το οποίο αποκλείει τη στράτευση μεταγραφικών συν-ενεργοποιητών που εμπλέκονται στην έκφραση προφλεγμονωδών και προϊνωτικών μεσολαβητών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στην FIDELIO‑DKD και στην FIGARO‑DKD, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες φάσης III σε ενήλικες ασθενείς με ΧΝΝ και T2D, η διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο σχετική μείωση του λόγου λευκωματίνης προς κρεατινίνη ούρων (UACR) σε ασθενείς τυχαιοποιημένους στη φινερενόνη ήταν 31% και 32%, αντίστοιχα τον 4o μήνα και ο UACR παρέμεινε μειωμένος καθ' όλη τη διάρκεια και των δύο μελετών.

Στην FINEARTS‑HF, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη φάσης III σε ενήλικες ασθενείς με HF με LVEF ≥ 40%, η διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο σχετική μείωση του UACR σε ασθενείς τυχαιοποιημένους στη φινερενόνη ήταν 30% τον 6ο μήνα και ο UACR παρέμεινε μειωμένος μέχρι την τελευταία μέτρηση το 2ο έτος.

Στην ARTS‑DN, μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη φάσης IIb σε ενήλικες ασθενείς με ΧΝΝ και T2D, η διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο σχετική μείωση του UACR την Ημέρα 90 ήταν 25% και 38% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη 10 mg και 20 mg μία φορά την ημέρα, αντίστοιχα.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Μια μελέτη ειδικά για το QT σε 57 υγιείς συμμετέχοντες έδειξε ότι η φινερενόνη δεν έχει καμία επίδραση στην καρδιακή επαναπόλωση. Δεν υπήρξε ένδειξη δράσης παράτασης του QT/QTc της φινερενόνης μετά από εφάπαξ δόσεις 20 mg (θεραπευτικές) ή 80 mg (υπερθεραπευτικές).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Χρόνια νεφρική νόσος που σχετίζεται με T2D

Οι μελέτες FIDELIO‑DKD και FIGARO‑DKD διερεύνησαν την επίδραση της φινερενόνης σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο στις νεφρικές και καρδιαγγειακές (CV) εκβάσεις σε ενήλικες ασθενείς με ΧΝΝ και T2D. Οι ασθενείς απαιτείτο να λαμβάνουν την καθιερωμένη φροντίδα, συμπεριλαμβανομένης της μέγιστης ανεκτής εγκεκριμένης δόσης ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αναστολέα ΜΕΑ) ή αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARB). Οι ασθενείς με διαγνωσμένη καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης και στάδιο κατά NYHA II‑IV αποκλείστηκαν λόγω σύστασης 1A για θεραπεία με MRA.

Στη μελέτη FIDELIO‑DKD, οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι βάσει ενδείξεων εμμένουσας λευκωματινουρίας (> 30 mg/g έως 5.000 mg/g), eGFR 25 έως 75 mL/min/1,73 m2 και καλίου ορού ≤ 4,8 mmol/L κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο του χρόνου μέχρι το πρώτο συμβάν νεφρικής ανεπάρκειας (που ορίζεται ως χρόνια αιμοκάθαρση ή μεταμόσχευση νεφρού ή εμμένουσα μείωση του eGFR σε < 15 mL/min/1,73 m2 για διάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων), εμμένουσας μείωσης του eGFR 40% ή περισσότερο σε σύγκριση με την έναρξη για διάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων, ή θανάτου νεφρικής αιτιολογίας. Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο του χρόνου μέχρι το πρώτο συμβάν θανάτου CV αιτιολογίας, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI), μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου ή νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια.

Ένα σύνολο από 5.662 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε φινερενόνη (N = 2.824) είτε εικονικό φάρμακο (N = 2.838), και συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 2,6 έτη. Η δόση της φινερενόνης ή του εικονικού φαρμάκου μπορούσε να προσαρμοστεί μεταξύ 10 mg και 20 mg μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια της διεξαγωγής της μελέτης, με βάση κυρίως τη συγκέντρωση καλίου στον ορό. Κατά τον μήνα 24, από τους συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη, 67% λάμβαναν θεραπεία με 20 mg μία φορά την ημέρα, 31% με 10 mg μία φορά την ημέρα και 3% ήταν σε διακοπή θεραπείας Μετά το τέλος της μελέτης, η πληροφόρηση για το εάν είναι ζωντανοί ή όχι ελήφθη για το 99,7% των ασθενών. Ο πληθυσμός της μελέτης ήταν 63% Λευκοί, 25% Ασιάτες και 5% Μαύροι. Η μέση ηλικία κατά την ένταξη ήταν τα 66 έτη και 70% των ασθενών ήταν άνδρες. Κατά την έναρξη, ο μέσος eGFR ήταν 44,4 mL/min/1,73 m2, με 55% των ασθενών να έχουν eGFR < 45 mL/min/1,73 m2, ο διάμεσος UACR ήταν 853 mg/g και η μέση γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη A1c (HbA1c) ήταν 7,7%, 46% είχαν ιστορικό αθηροσκληρωτικής CV νόσου, 30% ιστορικό στεφανιαίας νόσου, 8% ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, και η μέση αρτηριακή πίεση ήταν 138/76 mm Hg. Η μέση διάρκεια του T2D κατά την έναρξη ήταν 16,6 έτη, ενώ ιστορικό διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και διαβητικής νευροπάθειας αναφέρθηκε στο 47% και 26% των ασθενών, αντίστοιχα. Κατά την έναρξη, σχεδόν όλοι οι ασθενείς λάμβαναν αναστολέα ΜΕΑ (34%) ή ARB (66%), και 97% των ασθενών χρησιμοποιούσαν μία ή περισσότερα αντιδιαβητικά φαρμακευτικευτικά προϊόντα [ινσουλίνη (64%), διγουανίδια (44%), αγωνιστές του υποδοχέα του ομοιάζοντος με γλυκαγόνη πεπτιδίου‑1 (GLP‑1) (7%), αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2) (5%)]. Τα άλλα πιο συχνά φαρμακευτικά προϊόντα που λαμβάνονταν κατά την έναρξη ήταν στατίνες (74%) και αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (63%). Μια στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της φινερενόνης καταδείχθηκε για το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο και το βασικό δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (βλ. σχήμα 1/πίνακας 6 παρακάτω). Η επίδραση της θεραπείας για το πρωτεύον και το δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν γενικά συνεπής μεταξύ των υποομάδων, συμπεριλαμβανομένης της περιοχής, του eGFR, του UACR, της συστολικής αρτηριακής πίεσης (SBP) και της HbA1c κατά την έναρξη.

Στη μελέτη FIGARO‑DKD, οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι βάσει ενδείξεων εμμένουσας λευκωματινουρίας έχοντας UACR ≥ 30 mg/g έως < 300 mg/g και eGFR 25 έως 90 mL/min/1,73 m2, ή UACR ≥ 300 mg/g και eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2 κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν κάλιο ορού ≤ 4,8 mmol/L κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο του χρόνου μέχρι το πρώτο συμβάν θανάτου CV αιτιολογίας, μη θανατηφόρου MI, μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου ή νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο περιλάμβανε ένα σύνθετο του χρόνου μέχρι τη νεφρική ανεπάρκεια, εμμένουσας μείωσης του eGFR 40% ή περισσότερο σε σύγκριση με την έναρξη για διάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων, ή θανάτου νεφρικής αιτιολογίας.

Ένα σύνολο από 7.328 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε φινερενόνη (Ν = 3.674) είτε εικονικό φάρμακο (Ν = 3.654) και συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 3,4 έτη. Η δόση της φινερενόνης ή του εικονικού φαρμάκου μπορούσε να προσαρμοστεί μεταξύ 10 mg και 20 mg μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια της διεξαγωγής της μελέτης, με βάση κυρίως τη συγκέντρωση καλίου στον ορό. Κατά τον μήνα 24, από τους συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη, το 82% λάμβανε θεραπεία με 20 mg μία φορά την ημέρα, το 15% με 10 mg μία φορά την ημέρα και το 3% ήταν σε διακοπή θεραπείας. Μετά το τέλος της μελέτης, η πληροφόρηση για το εάν είναι ζωντανοί ή όχι ελήφθη για το 99,8% των ασθενών. Ο πληθυσμός της μελέτης ήταν 72% Λευκοί, 20% Ασιάτες και 4% Μαύροι. Η μέση ηλικία κατά την ένταξη ήταν τα 64 έτη και το 69% των ασθενών ήταν άνδρες. Κατά την έναρξη, ο μέσος eGFR ήταν 67,8 mL/min/1,73 m2, με το 62% των ασθενών να έχει eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2, ο διάμεσος UACR ήταν 309 mg/g και η μέση HbA1c ήταν 7,7%, το 45% των ασθενών είχε ιστορικό αθηροσκληρωτικής CV νόσου, το 8% είχε ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, και η μέση αρτηριακή πίεση ήταν 136/77 mm Hg. Η μέση διάρκεια του T2D κατά την έναρξη ήταν 14,5 έτη, ενώ ιστορικό διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και διαβητικής νευροπάθειας αναφέρθηκε στο 31% και 28% των ασθενών, αντίστοιχα. Κατά την έναρξη, σχεδόν όλοι οι ασθενείς λάμβαναν αναστολέα ΜΕΑ (43%) ή ARB (57%), και το 98% των ασθενών χρησιμοποιούσε ένα ή περισσότερα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα (ινσουλίνη [54%], διγουανίδια [69%], αγωνιστές του υποδοχέα του GLP‑1 [8%], αναστολείς του SGLT2 [8%]). Το άλλο πιο συχνό φαρμακευτικό προϊόν που λαμβανόταν κατά την έναρξη ήταν οι στατίνες (71%). Μια στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της φινερενόνης καταδείχθηκε για το πρωτεύον CV σύνθετο καταληκτικό σημείο (βλ. εικόνα 2/πίνακα 7 παρακάτω). Η επίδραση της θεραπείας για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν συνεπής μεταξύ των υποομάδων, συμπεριλαμβανομένης της περιοχής, του eGFR, του UACR, της SBP και της HbA1c κατά την έναρξη. Παρατηρήθηκε χαμηλότερος ρυθμός επίπτωσης της δευτερεύουσας σύνθετης έκβασης της νεφρικής ανεπάρκειας, της εμμένουσας μείωσης του eGFR κατά 40% ή περισσότερο ή του θανάτου νεφρικής αιτιολογίας στην ομάδα της φινερενόνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ωστόσο αυτή η διαφορά δεν έφτασε σε στατιστική σημαντικότητα (βλ. πίνακα 7 παρακάτω). Το αποτέλεσμα θεραπείας για το δευτερογενές νεφρικό σύνθετο καταληκτικό σημείο ήταν συνεπές σε όλες τις υποομάδες του eGFR κατά την έναρξη, αλλά για την υποομάδα ασθενών με UACR < 300 mg/g το HR ήταν 1,16 (95% CI 0,91, 1,47) και για την υποομάδα ασθενών με UACR ≥ 300 mg/g το HR ήταν 0,74 (95% CI 0,61, 0,89). Επιπλέον προκαθορισμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία χρόνου μέχρι το συμβάν περιλαμβάνονται στον πίνακα 7.

Πίνακας 6: Ανάλυση του πρωτεύοντος και του δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου χρόνου μέχρι το συμβάν (και των επιμέρους συνιστωσών τους) στη μελέτη φάσης III FIDELIO‑DKD

Επίδραση της θεραπείας

HR (95% CI)

Πρωτεύον νεφρικό σύνθετο καταληκτικό σημείο και οι συνιστώσες του

Σύνθετο της νεφρικής ανεπάρκειας, της εμμένουσας 498 (17,6) 7,53 600 (21,1) 9,09 0,82 (0,73, 0,92) μείωσης του eGFR ≥ 40 % ή του θανάτου νεφρικής p = 0,0009 αιτιολογίας Νεφρική ανεπάρκεια 205 (7,3) 2,96 235 (8,3) 3,39 0,86 (0,72, 1,05)

Εμμένουσα μείωση του 473 (16,7) 7,15 577 (20,3) 8,74 0,81 (0,72, 0,91) eGFR ≥ 40%

Θάνατος νεφρικής αιτιολογίας 2 (< 0,1) - 2 (< 0,1) - -

Βασικό δευτερεύον CV σύνθετο καταληκτικό σημείο και οι συνιστώσες του

Σύνθετο του θανάτου CV αιτιολογίας, μη θανατηφόρου MI, 366 (13,0) 5,11 420 (14,8) 5,93 0,86 (0,75, 0,99) μη θανατηφόρου εγκεφαλικού p = 0,0344 επεισοδίου ή νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια Θάνατος CV αιτιολογίας 128 (4,5) 1,70 150 (5,3) 1,99 0,86 (0,68, 1,09)

Μη θανατηφόρο MI 70 (2,5) 0,94 87 (3,1) 1,18 0,80 (0,58, 1,09)

Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό 90 (3,2) 1,22 87 (3,1) 1,18 1,03 (0,77, 1,38) επεισόδιο

Νοσηλεία για καρδιακή 138 (4,9) 1,88 162 (5,7) 2,22 0,85 (0,68, 1,07) ανεπάρκεια

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας

Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας 219 (7,8) 2,90 244 (8,6) 3,24 0,90 (0,75, 1,08) **

Νοσηλεία κάθε αιτιολογίας 1.259 (44,6) 22,59 1.321 (46,5) 23,91 0,95 (0,88, 1,02)**

Σύνθετο της νεφρικής ανεπάρκειας, της εμμένουσας 248 (8,8) 3,60 326 (11,5) 4,74 0,75 (0,65, 0,90) ** μείωσης του eGFR ≥ 57 % ή του θανάτου νεφρικής αιτιολογίας * *Θεραπεία με 10 ή 20 mg μία φορά την ημέρα επιπρόσθετα στις μέγιστες ανεκτές εγκεκριμένες δόσεις αναστολέων ΜΕΑ ή ARB. ** p= δεν είναι στατιστικά σημαντικό μετά την προσαρμογή για πολλαπλότητα CI: Διάστημα εμπιστοσύνης HR: Λόγος κινδύνου pyr: ανθρωποέτη ασθενών

Εικόνα 1: Χρόνος μέχρι το πρώτο συμβάν νεφρικής ανεπάρκειας, εμμένουσας μείωσης του eGFR ≥ 40 % από την έναρξη ή θανάτου νεφρικής αιτιολογίας στη μελέτη FIDELIO‑DKD

0,50 Προγραμματισμένη θεραπεία 0,45 1: Φινερενόνη (N=2824)

2: Εικονικό φάρμακο (N=2838) ςησωτπίπε 0,40

0,35

0,30 ατητόναθιπ 0,25

0,20 ήκιτσιορθΑ 0,15

0,10

0,05

0,00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Χρόνος μέχρι το πρώτο συμβάν (μήνες) Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

1 2824 2696 2599 2390 1802 1269 782 437 82 2 2838 2721 2583 2376 1757 1247 791 452 82

Πίνακας 7: Ανάλυση του πρωτεύοντος και του δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου χρόνου μέχρι το συμβάν (και των επιμέρους συνιστωσών τους) στη μελέτη φάσης III FIGARO‑DKD

Επίδραση της θεραπείας

HR (95% CI)

Πρωτεύον CV σύνθετο καταληκτικό σημείο και οι συνιστώσες του

Σύνθετο του θανάτου CV αιτιολογίας, μη θανατηφόρου MI, 457 (12,4) 3,88 518 (14,2) 4,46 0,87 (0,76, 0,98) μη θανατηφόρου εγκεφαλικού p = 0,0254 επεισοδίου ή νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια Θάνατος CV αιτιολογίας 193 (5,3) 1,56 214 (5,9) 1,75 0,89 (0,73, 1,08)

Μη θανατηφόρο MI 103 (2,8) 0,85 101 (2,8) 0,84 1,00 (0,76, 1,32)

Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό 108 (2,9) 0,89 111 (3,0) 0,93 0,97 (0,74, 1,26) επεισόδιο

Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια 117 (3,2) 0,97 163 (4,5) 1,36 0,71 (0,56, 0,90)

Δευτερεύον νεφρικό σύνθετο καταληκτικό σημείο και οι συνιστώσες του

Σύνθετο της νεφρικής ανεπάρκειας, της εμμένουσας 350 (9,5) 3,17 395 (10,8) 3,59 0,87 (0,75, 1,01) μείωσης του eGFR ≥ 40% ή του θανάτου νεφρικής p = 0,0635 ** αιτιολογίας Νεφρική ανεπάρκεια 46 (1,3) 0,40 62 (1,7) 0,55 0,72 (0,49, 1,05)

Εμμένουσα μείωση του 338 (9,2) 3,06 385 (10,5) 3,50 0,86 (0,74, < 1,00) eGFR ≥ 40%

Θάνατος νεφρικής αιτιολογίας 0 - 2 (< 0,1) - -

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας

Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας 332 (9,0) 2,69 370 (10,1) 3,03 0,89 (0,77, 1,03) **

Νοσηλεία κάθε αιτιολογίας 1.569 (42,7) 16,94 1.599 (43,8) 17,54 0,97 (0,90, 1,04) **

Σύνθετο της νεφρικής ανεπάρκειας, της εμμένουσας 108 (2,9) 0,95 139 (3,8) 1,23 0,77 (0,60, 0,99) ** μείωσης του eGFR ≥ 57% ή του θανάτου νεφρικής αιτιολογίας

* Θεραπεία με 10 ή 20 mg μία φορά την ημέρα επιπρόσθετα στις μέγιστες ανεκτές εγκεκριμένες δόσεις αναστολέων ΜΕΑ ή ARB. ** δεν είναι στατιστικά σημαντικό μετά την προσαρμογή για πολλαπλότητα CI: Διάστημα εμπιστοσύνης

HR: Λόγος κινδύνου pyr: ανθρωποέτη ασθενών

Εικόνα 2: Χρόνος μέχρι το πρώτο συμβάν θανάτου CV αιτιολογίας, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου ή νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια στη μελέτη FIGARO‑DKD

0,20 Προγραμματισμένη θεραπεία 1: Φινερενόνη (N=3674) 0,18 2: Εικονικό φάρμακο (N=3654) 0,16 ςησωτπίπε 0,14

0,12 ατητόναθιπ 0,10

0,08

0,06 ήκιτσιορθΑ 0,04

0,02

0,00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Χρόνος μέχρι το πρώτο συμβάν (μήνες) Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

1 3674 3588 3505 3415 3308 2771 2175 1703 1085 590 2 3654 3565 3467 3377 3255 2718 2115 1648 1067 576

Καρδιακή ανεπάρκεια με (LVEF ≥ 40%)

Η μελέτη FINEARTS‑HF διερεύνησε την επίδραση της φινερενόνης σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο στις καρδιαγγειακές εκβάσεις σε ενήλικες ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι με διάγνωση καρδιακής ανεπάρκειας σταδίου κατά NYHA II‑IV, περιπατητικοί ή νοσηλευόμενοι κυρίως για καρδιακή ανεπάρκεια και με τεκμηριωμένο LVEF ≥ 40%. Επιπλέον, οι ασθενείς είχαν eGFR ≥ 25 mL/min/1,73 m2 και κάλιο ορού ≤ 5,0 mmol/L κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο και την τυχαιοποίηση και λάμβαναν θεραπεία υποβάθρου, συμπεριλαμβανομένης της διουρητικής αγωγής.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το σύνθετο του καρδιαγγειακού θανάτου και των συνολικών (πρώτου και υποτροπιαζόντων) συμβάντων καρδιακής ανεπάρκειας, που περιλάμβαναν νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια και επείγουσες επισκέψεις για καρδιακή ανεπάρκεια. Χρησιμοποιήθηκε διαδικασία πολλαπλών ελέγχων για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων των συνολικών (πρώτου και υποτροπιαζόντων) συμβάντων καρδιακής ανεπάρκειας και της μεταβολής από την έναρξη έως τον μήνα 6, 9 και 12 στη Συνολική Βαθμολογία Συμπτωμάτων (TSS) του Ερωτηματολογίου Μυοκαρδιοπάθειας της Πόλης του Κάνσας (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire - KCCQ) (το οποίο ποσοτικοποιεί τη συχνότητα και τη βαρύτητα των συμπτωμάτων της καρδιακής ανεπάρκειας).

Στη μελέτη αναλύθηκαν 6.001 ασθενείς τυχαία εκχωρημένοι για να λάβουν είτε φινερενόνη (N = 3.003) είτε εικονικό φάρμακο (N = 2.998). Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 2,7 έτη. Η μελέτη συμπεριέλαβε 3.247 (54%) ασθενείς με συμβάν καρδιακής ανεπάρκειας κατά τους προηγούμενους 3 μήνες, συμπεριλαμβανομένων 1.219 (20%) ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια της νοσηλείας ή εντός 7 ημερών από το εξιτήριο. Με βάση τις νεφρικές παραμέτρους, οι ασθενείς έλαβαν είτε 10 mg, 20 mg ή 40 mg φινερενόνης είτε εικονικό φάρμακο μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια της διεξαγωγής της μελέτης. Κατά τον μήνα 24, από τους συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με φινερενόνη, το 35% λάμβανε θεραπεία με 40 mg μία φορά την ημέρα, το 32% με 20 mg μία φορά την ημέρα, το 12% με 10 mg μία φορά την ημέρα και το 1% ήταν σε διακοπή θεραπείας. Σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο κατά τη διάρκεια της θεραπείας, περίπου το 80% των ασθενών έφτασε στη δόση-στόχο.

Μετά τη γνωστοποίηση του τέλους της μελέτης, η πληροφόρηση για το εάν είναι ζωντανοί ή όχι ελήφθη για το 99,7% των ασθενών. Ο πληθυσμός της μελέτης ήταν 79% Λευκοί, 17% Ασιάτες και 1,5% Μαύροι. Η μέση ηλικία κατά την ένταξη ήταν τα 72 έτη και το 46% των ασθενών ήταν γυναίκες. Κατά την έναρξη, το μέσο LVEF ήταν 53%, με το 64% των ασθενών να έχουν LVEF ≥ 50%, και το 69%, το 30% και το 1% των ασθενών να είναι σταδίου κατά NYHA II, III και IV, αντίστοιχα. Η μέση αρτηριακή πίεση ήταν 129/75 mm Hg ενώ ο ΔΜΣ ήταν 30 kg/m2. Η διάμεση τιμή του αμινοτελικού άκρου της προορμόνης του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (NT‑pro‑BNP) ήταν 1.041 pg/mL, ο μέσος eGFR ήταν 62 mL/min/1,73 m2, με το 48% των ασθενών να έχουν eGFR ˂ 60 mL/min/1,73 m2, και ο διάμεσος UACR ήταν 18 mg/g. Κολπική μαρμαρυγή ήταν παρούσα στο 38% των ασθενών και το 41% είχε σακχαρώδη διαβήτη. Η πλειονότητα των ασθενών λάμβανε διουρητικά της αγκύλης (87%), έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν ARB (79%), ή έναν αναστολέα της νεπριλυσίνης και ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (9%), ενώ το 14% λάμβανε αναστολείς SGLT2. Μια στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της φινερενόνης καταδείχθηκε για το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (βλ. πίνακα 8 παρακάτω). Η επίδραση παρατηρήθηκε πρώιμα και διατηρήθηκε καθ' όλη την διάρκεια της μελέτης (βλ. εικόνα 3 παρακάτω). Μια στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της φινερενόνης καταδείχθηκε επίσης για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία των συνολικών συμβάντων καρδιακής ανεπάρκειας. Τα προκαθορισμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλαμβάνονται επίσης στον πίνακα 8 παρακάτω. Η επίδραση της θεραπείας για το πρωτεύον και τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν συνεπής σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένου του φύλου, του LVEF, του σταδίου κατά NYHA, του eGFR, του χρόνου από το τελευταίο συμβάν καρδιακής ανεπάρκειας, της θεραπείας με αναστολέα SGLT2 και της κατάστασης σακχαρώδους διαβήτη.

Πίνακας 8: Ανάλυση του πρωτεύοντος και των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων (και των επιμέρους συνιστωσών τους για τα καταληκτικά σημεία του χρόνου μέχρι το συμβάν) στη μελέτη φάσης III FINEARTS‑HF

Επίδραση της θεραπείας

(95% CI)

Πρωτεύον CV σύνθετο καταληκτικό σημείο και οι συνιστώσες του

RR 0,84 Σύνθετο του θανάτου [1.083] [1.283] CV αιτιολογίας και των 14,88 17,70 (0,74, 0,95) 624 (20,8) 719 (24,0) συνολικών συμβάντων p = 0,0072 καρδιακής ανεπάρκειας

Συνολικά συμβάντα [842] [1.024] RR 0,82 11,57 14,12 (0,71, 0,94) καρδιακής ανεπάρκειας** 479 (16,0) 573 (19,1) p = 0,0062

HR 0,93 Θάνατος CV 242 (8,1) 3,33 260 (8,7) 3,59 (0,78, 1,11)

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας

Διαφορά LSM Μεταβολή από την έναρξη LSM - LSM - 1,56 στο KCCQ‑TSS 7,99 6,43 (0,79, 2,34) p ˂ 0,0001

OR 1,01 Βελτίωση στο στάδιο κατά 557 (18,6) - 553 (18,4) - (0,88, 1,15) NYHA N = 3.002 p = 0,9295†

HR 1,33 Νεφρικό σύνθετο καταληκτικό 75 (2,5) 1,16 55 (1,8) 0,85 (0,94, 1,89) σημείο p†† Εμμένουσα μείωση του 68 (2,3) 1,05 51 (1,7) 0,79 - eGFR ≥ 50%

Εμμένουσα μείωση του eGFR σε 5 (0,2) 0,08 2 (< 0,1) 0,03 - ˂ 15mL/min/1,73m2

Έναρξη αιμοκάθαρσης 2 (< 0,1) 0,03 2 (˂ 0,1) 0,03 -

Μεταμόσχευση νεφρού 0 (0,0) 0,00 0 (0,0) - -

HR 0,93 Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας 491 (16,4) 6,71 522 (17,4) 7,17 (0,83, 1,06)

Συντομογραφίες: CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, HR: Λόγος κινδύνου, LSM: Μέσος όρος ελαχίστων τετραγώνων, OR: Λόγος πιθανοτήτων, RR: Λόγος ποσοστών, pyr: ανθρωποέτη ασθενών * Θεραπεία με 10, 20 ή 40 mg μία φορά την ημέρα επιπρόσθετα στη θεραπεία υποβάθρου, συμπεριλαμβανομένης της διουρητικής αγωγής ** Τα συνολικά (πρώτο και υποτροπιάζοντα) συμβάντα καρδιακής ανεπάρκειας ήταν επίσης ένα βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο † Μη σημαντικό (η διαδικασία ελέγχου διακόπηκε) †† Καταληκτικό σημείο που δεν ελέγχθηκε επίσημα (το προηγούμενο καταληκτικό σημείο στη διαδικασία ελέγχου ήταν μη σημαντικό)

Εικόνα 3: Πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο του θανάτου CV αιτιολογίας και των συνολικών (πρώτου και υποτροπιαζόντων) συμβάντων καρδιακής ανεπάρκειας στη μελέτη FINEARTS‑HF

0,6

Προγραμματισμένη θεραπεία

1: Φινερενόνη 0,5 2: Εικονικό φάρμακο

ησητράνυσ 0,4

ήκιτσιορθα 0,3

0,2 ησέΜ

0,1

0,0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

Χρόνος σε μήνες Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

1 3003 2959 2909 2859 2810 2760 2576 2399 2202 1977 1749 1430 970 385 65 0 2 2998 2946 2901 2855 2805 2756 2571 2387 2203 1964 1722 1426 960 377 63 0

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Kerendia σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της χρόνιας νεφρικής νόσου και της καρδιακής ανεπάρκειας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η φινερενόνη απορροφάται σχεδόν πλήρως μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απορρόφηση είναι ταχεία με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cₘₐₓ) να εμφανίζονται μεταξύ 0,5 και 1,25 ωρών μετά την πρόσληψη του δισκίου στην κατάσταση νηστείας. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της φινερενόνης είναι 43,5% λόγω του μεταβολισμού πρώτης διόδου στο τοίχωμα του εντέρου και στο ήπαρ. Η φινερενόνη είναι υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής P‑γλυκοπρωτεΐνη in vitro, το οποίο ωστόσο δεν θεωρείται σχετικό για την απορρόφησή της in vivo λόγω της υψηλής διαπερατότητας της φινερενόνης.

Επίδραση της τροφής

Η πρόσληψη με τροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και θερμίδες αύξησε την AUC της φινερενόνης κατά έως 21%, μείωσε την Cₘₐₓ κατά 19% έως 23% και παράτεινε τον χρόνο μέχρι την επίτευξη της Cₘₐₓ έως 2,5 ώρες. Δεδομένου ότι αυτό δεν θεωρείται κλινικά σχετικό, η φινερενόνη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vₛₛ) της φινερενόνης είναι 52,6 L. Η σύνδεση της φινερενόνης με πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro είναι 91,7%, με τη λευκωματίνη ορού να αποτελεί την κύρια πρωτεΐνη σύνδεσης.

Βιομετασχηματισμός

Περίπου 90% του μεταβολισμού της φινερενόνης μεσολαβείται από το CYP3A4 και 10% από το CYP2C8. Τέσσερις μείζονες μεταβολίτες εντοπίστηκαν στο πλάσμα. Όλοι οι μεταβολίτες είναι φαρμακολογικά ανενεργοί.

Αποβολή

Η αποβολή της φινερενόνης από το πλάσμα είναι ταχεία με ημίσεια ζωή αποβολής (t½) περίπου 2 έως 3 ώρες. Η συστηματική κάθαρση της φινερενόνης από το αίμα είναι περίπου 25 L/h. Περίπου 80% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίθηκε μέσω των ούρων και περίπου 20% της δόσης απεκκρίθηκε μέσω των κοπράνων. Η απέκκριση ήταν σχεδόν αποκλειστικά με τη μορφή μεταβολιτών, ενώ η απέκκριση της αμετάβλητης φινερενόνης αποτελεί ελάσσονα οδό (< 1% της δόσης στα ούρα λόγω σπειραματικής διήθησης, < 0,2% στα κόπρανα).

Γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική της φινερενόνης είναι γραμμική σε όλο το εξεταζόμενο δοσολογικό εύρος από 1,25 έως 80 mg χορηγούμενα ως δισκία εφάπαξ δόσης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Από τους 2.818 που έλαβαν φινερενόνη στη μελέτη FIDELIO‑DKD, το 58% των ασθενών ήταν 65 ετών και άνω και το 15% ήταν 75 ετών και άνω. Από τους 3.671 ασθενείς που έλαβαν φινερενόνη στη μελέτη FIGARO‑DKD, το 53% των ασθενών ήταν 65 ετών και άνω και το 14% ήταν 75 ετών και άνω. Από τους 2.993 ασθενείς που έλαβαν φινερενόνη στη μελέτη FINEARTS‑HF, το 79% των ασθενών ήταν 65 ετών και άνω και το 43% ήταν 75 ετών και άνω.

Σε μια μελέτη φάσης I (N = 48), οι ηλικιωμένοι υγιείς συμμετέχοντες (ηλικίας ≥ 65 ετών) έδειξαν υψηλότερες συγκεντρώσεις της φινερενόνης στο πλάσμα από τους νεότερους υγιείς συμμετέχοντες (ηλικίας ≤ 45 ετών), με τις μέσες τιμές AUC και Cₘₐₓ να είναι κατά 34% και 51% υψηλότερες στους ηλικιωμένους (βλ. παράγραφο 4.2). Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού δεν αναγνώρισαν την ηλικία ως συμμεταβλητή για την AUC ή τη Cₘₐₓ της φινερενόνης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ήπια νεφρική δυσλειτουργία [κάθαρση κρεατινίνης (CLCR) 60 έως < 90 mL/min] δεν επηρέασε την AUC και τη Cₘₐₓ της φινερενόνης. Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLCR ≥ 90 mL/min), η επίδραση της μέτριας (CLCR 30 έως < 60 mL/min) ή της σοβαρής (CLCR < 30 mL/min) νεφρικής δυσλειτουργίας στην AUC της φινερενόνης ήταν παρόμοια με αυξήσεις κατά 34‑36%. Η μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στην Cₘₐₓ (βλ. παράγραφο 4.2). Λόγω της υψηλής σύνδεσης με πρωτεΐνες του πλάσματος, η φινερενόνη δεν αναμένεται ότι μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπήρξε καμία μεταβολή στην έκθεση της φινερενόνης σε κιρρωτικούς ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Σε κιρρωτικούς ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η AUC ολικής και αδέσμευτης φινερενόνης ήταν αυξημένη κατά 38% και 55%, αντίστοιχα, ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία μεταβολή στην Cₘₐₓ σε σύγκριση με υγιείς συμμετέχοντες-μάρτυρες (βλ. παράγραφο 4.2).

Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Σωματικό βάρος

Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού αναγνώρισαν το σωματικό βάρος ως συμμεταβλητή για τη Cₘₐₓ της φινερενόνης και την AUC. Η Cₘₐₓ και η AUC των συμμετεχόντων με σωματικό βάρος κάτω των 57 kg εκτιμήθηκαν ότι είναι, κατά μέσο όρο, κατά 52% και 30% υψηλότερες, αντίστοιχα, ενώ των συμμετεχόντων με σωματικό βάρος άνω των 122 kg, κατά 32% και 20% χαμηλότερες, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες μεταξύ 57 και 122 kg. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το σωματικό βάρος (βλ. παράγραφο 4.2).

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Η σχέση συγκέντρωσης‑επίδρασης διαχρονικά για τον UACR χαρακτηρίστηκε από ένα μοντέλο μέγιστης επίδρασης υποδεικνύοντας κορεσμό σε υψηλές εκθέσεις. Ο προβλεπόμενος από το μοντέλο χρόνος μέχρι την επίτευξη της πλήρους (99%) επίδρασης του φαρμάκου σταθερής κατάστασης στον UACR ήταν 138 ημέρες. Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) ημίσεια ζωή ήταν 2 – 3 ώρες και η ΦΚ σταθερή κατάσταση επετεύχθη μετά από 2 ημέρες, υποδεικνύοντας έμμεση και καθυστερημένη επίδραση στις φαρμακοδυναμικές αποκρίσεις.

Κλινικές μελέτες χωρίς σχετικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων

Η ταυτόχρονη χρήση γεμφιβροζίλης (600 mg δύο φορές την ημέρα), ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2C8, αύξησε τη μέση AUC και Cₘₐₓ της φινερενόνης κατά 1,1 φορές και 1,2 φορές, αντίστοιχα. Αυτό δεν θεωρείται ως κλινικά σχετικό.

Η προηγούμενη και η ταυτόχρονη θεραπεία με τον αναστολέα της αντλίας πρωτονίων ομεπραζόλη (40 mg μία φορά την ημέρα) δεν είχε καμία επίδραση στη μέση AUC και στη μέση Cₘₐₓ της φινερενόνης.

Η ταυτόχρονη χρήση αντιόξινου υδροξειδίου του αργιλίου και υδροξειδίου του μαγνησίου (70 mVal) δεν είχε καμία επίδραση στη μέση AUC της φινερενόνης και μείωσε τη μέση Cₘₐₓ αυτής κατά 19%. Αυτό δεν θεωρείται ως κλινικά σχετικό.

Απουσία αμοιβαίας φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης καταδείχθηκε μεταξύ της φινερενόνης και του υποστρώματος του CYP2C9 βαρφαρίνη και μεταξύ της φινερενόνης και του υποστρώματος της P‑gp διγοξίνη.

Πολλαπλές δόσεις 40 mg φινερενόνης μία φορά την ημέρα δεν είχαν κλινικά σχετική επίδραση στην AUC και Cₘₐₓ της ροσουβαστατίνης, η οποία αποτελεί υπόστρωμα της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP) και των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας εφάπαξ δόσης, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, φωτοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και γονιμότητας ανδρών και γυναικών.

Τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων

Στους σκύλους, διαπιστώθηκε μείωση του βάρους και του μεγέθους του προστάτη με AUCunbound περίπου 4 έως 60 φορές μεγαλύτερη από εκείνη στους ανθρώπους. Η δόση χωρίς ευρήματα παρέχει ένα περιθώριο ασφαλείας περίπου 1‑2.

Ενδεχόμενη καρκινογόνος δράση

Σε μελέτες ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης διάρκειας 2 ετών, η φινερενόνη δεν εμφάνισε ενδεχόμενη καρκινογόνο δράση σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους ή θηλυκούς ποντικούς. Σε αρσενικούς ποντικούς, η φινερενόνη οδήγησε σε αύξηση του αδενώματος κυττάρων Leydig σε δόσεις που αντιπροσωπεύουν 10 έως 26 φορές την AUCunbound στους ανθρώπους. Μια δόση που αντιπροσωπεύει 7 φορές την AUCunbound για τη δόση των 40 mg και 17 φορές την AUCunbound στους ανθρώπους για τη δόση των 20 mg δεν προκάλεσε οποιουσδήποτε όγκους. Με βάση τη γνωστή ευαισθησία των τρωκτικών στην ανάπτυξη αυτών των όγκων και τον βασισμένο στη φαρμακολογία μηχανισμό σε υπερθεραπευτικές δόσεις, καθώς και τα επαρκή περιθώρια ασφαλείας, η αύξηση των όγκων κυττάρων Leydig σε αρσενικούς ποντικούς δεν είναι κλινικά σχετική.

Τοξικότητα στην ανάπτυξη

Στη μελέτη τοξικότητας εμβρύου στους αρουραίους, η φινερενόνη οδήγησε σε μειωμένα βάρη του πλακούντα και σημεία εμβρυϊκής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου του μειωμένου βάρους των εμβρύων και της καθυστερημένης οστεοποίησης στην τοξική για τη μητέρα δόση των 10 mg/kg/ημέρα, που αντιστοιχεί σε AUCunbound τουλάχιστον 7 φορές εκείνη στους ανθρώπους. Στα 30 mg/kg/ημέρα, η επίπτωση των σπλαχνικών και σκελετικών παραλλαγών ήταν αυξημένη (ελαφρύ οίδημα, βραχύς ομφάλιος λώρος, ελαφρώς διευρυμένη πηγή) και ένα έμβρυο παρουσίασε σύνθετες δυσπλασίες, συμπεριλαμβανομένης μιας σπάνιας δυσπλασίας (διπλό αορτικό τόξο) σε AUCunbound περίπου 10 φορές εκείνη στους ανθρώπους στη δόση των 40 mg και περίπου 25 φορές εκείνη στους ανθρώπους στη δόση των 20 mg. Οι δόσεις χωρίς ευρήματα (χαμηλή δόση στους αρουραίους, υψηλή δόση στα κουνέλια) παρείχαν περιθώρια ασφαλείας 4 έως 13 φορές για την AUCunbound. Ως εκ τούτου, τα ευρήματα στους αρουραίους δεν υποδηλώνουν αυξημένη ανησυχία για βλάβες στο έμβρυο. Όταν οι αρουραίοι εκτέθηκαν κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού στη μελέτη προγεννητικής και μεταγεννητικής τοξικότητας στην ανάπτυξη, παρατηρήθηκε αυξημένη θνησιμότητα των νεογνών και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες (χαμηλότερο βάρος νεογνών, καθυστερημένη αποκόλληση του πτερυγίου των αυτιών) σε περίπου 2 ή 4 φορές την AUCunbound που αναμένεται στους ανθρώπους στη δόση των 40 mg και 20 mg, αντίστοιχα. Επιπλέον, οι απόγονοι παρουσίασαν ελαφρώς αυξημένη κινητική δραστηριότητα, αλλά καμία άλλη νευροσυμπεριφορική αλλαγή, ξεκινώντας από περίπου 2 ή 4 φορές την AUCunbound που αναμένεται στους ανθρώπους στη δόση των 40 mg και 20 mg, αντίστοιχα. Η δόση χωρίς ευρήματα παρείχε ένα περιθώριο ασφαλείας περίπου 2 για την AUCunbound για τη δόση των 20 mg και βρίσκεται στο θεραπευτικό εύρος για τη δόση των 40 mg. Η αυξημένη κινητική δραστηριότητα στους απογόνους μπορεί να υποδηλώνει δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Επιπλέον, λόγω των ευρημάτων στα νεογνά ζώα, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για το νεογέννητο/βρέφος που θηλάζει.

Γονιμότητα των θηλυκών

Η φινερενόνη προκάλεσε μειωμένη γονιμότητα των θηλυκών (μειωμένος αριθμός ωχρών σωματίων και θέσεων εμφύτευσης), καθώς και σημεία πρώιμης εμβρυϊκής τοξικότητας (αυξημένη απώλεια μετά την εμφύτευση και μειωμένος αριθμός βιώσιμων εμβρύων) σε περίπου 9 φορές την ανθρώπινη AUCunbound για τη δόση των 40 mg και σε περίπου 21 φορές την ανθρώπινη AUCunbound για τη δόση των 20 mg. Επιπλέον, μειωμένο βάρος των ωοθηκών εντοπίστηκε σε περίπου 7 φορές την ανθρώπινη AUCunbound για τη δόση των 40 mg και σε περίπου 17 φορές την ανθρώπινη AUCunbound για τη δόση των 20 mg. Δεν διαπιστώθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών και στην πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη σε 4 φορές την ανθρώπινη AUCunbound για τη δόση των 40 mg και 10 φορές την ανθρώπινη AUCunbound για τη δόση των 20 mg. Ως εκ τούτου, τα ευρήματα στους θηλυκούς αρουραίους έχουν μικρή κλινική συνάφεια (βλ. παράγραφο 4.6).

Αξιολόγηση περιβαλλοντικού κινδύνου

Μελέτες αξιολόγησης περιβαλλοντικού κινδύνου έχουν δείξει ότι η φινερενόνη μπορεί να ενέχει κίνδυνο για τα επιφανειακά και τα υπόγεια ύδατα (βλ. παράγραφο 6.6).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική (E 460) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Υπρομελλόζη 2910 (E 464) Λακτόζη μονοϋδρική Μαγνήσιο στεατικό (E 470b) Νάτριο λαουρυλοθειικό (E 487)

Επικάλυψη δισκίου

Υπρομελλόζη 2910 (E 464) Τιτανίου διοξείδιο (E 171) Τάλκης (E 553b)

Kerendia 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172)

Kerendia 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E 172)

Kerendia 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E 172)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διαφανείς ημερολογιοποιημένες κυψέλες από PVC/PVDC/αλουμίνιο με 14 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Συσκευασίες των 14, 28 ή 98 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Διαφανείς διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης από PVC/PVDC/αλουμίνιο με 10 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Συσκευασία των 100 × 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Λευκή αδιαφανής φιάλη από HDPE με λευκό αδιαφανές βιδωτό πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο με ένθετο σφράγισης. Συσκευασία των 100 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων (Kerendia 10 mg και 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, μόνο).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να αποτελέσει κίνδυνο για το περιβάλλον (βλ. παράγραφο 5.3). Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Bayer AG 51368 Leverkusen Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Kerendia 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/21/1616/001-005

Kerendia 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/21/1616/006-010

Kerendia 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/21/1616/011-014

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 16 Φεβρουαρίου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.