Lonsurf

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 15 mg trifluridine και 6,14 mg tipiracil (ως hydrochloride).

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 90,735 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20 mg trifluridine και 8,19 mg tipiracil (ως hydrochloride).

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 120,980 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Το δισκίο είναι λευκό, αμφίκυρτο, στρογγυλό, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, διαμέτρου 7,1 mm και πάχους 2,7 mm, φέρει την επισήμανση ‘15’ στη μια πλευρά και ‘102’ και ‘15 mg’ στην άλλη πλευρά, με γκρι μελάνι.

Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Το δισκίο είναι απαλό κόκκινο, αμφίκυρτο, στρογγυλό, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, διαμέτρου 7,6 mm και πάχους 3,2 mm, φέρει την επισήμανση ‘20’ στη μια πλευρά και ‘102’ και ‘20 mg’ στην άλλη πλευρά, με γκρι μελάνι.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Ορθοκολικός καρκίνος

Το Lonsurf σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη ενδείκνυται στην αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο (CRC), οι οποίοι έχουν προηγουμένως λάβει δύο αντικαρκινικά σχήματα θεραπείας, όπως χημειοθεραπείες με βάση την φλουοροπυριμιδίνη, οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη, παράγοντες αντι-VEGF και παράγοντες αντι-EGFR.

Το Lonsurf ενδείκνυται ως μονοθεραπεία στην αντιμετώπιση ενηλίκων ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, οι οποίοι έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία ή δεν θεωρούνται υποψήφιοι για θεραπεία με τις διαθέσιμες αγωγές, όπως χημειοθεραπείες με βάση την φλουοροπυριμιδίνη, οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη, παράγοντες αντι-VEGF και παράγοντες αντι-EGFR.

Γαστρικός καρκίνος

Το Lonsurf ενδείκνυται ως μονοθεραπεία στην αντιμετώπιση ενηλίκων ασθενών με μεταστατικό γαστρικό καρκίνο συμπεριλαμβανομένου του αδενοκαρκινώματος της γαστροοισοφαγικής συμβολής, οι οποίοι έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με τουλάχιστον δύο προηγούμενα σχήματα συστηματικής θεραπείας για προχωρημένη νόσο (βλέπε παράγραφο 5.1).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

To Lonsurf πρέπει να συνταγογραφείται από γιατρούς έμπειρους στη χορήγηση αντικαρκινικής θεραπείας.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση έναρξης του Lonsurf σε ενήλικες, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, είναι 35 mg/m2/δόση, χορηγούμενη από του στόματος δύο φορές την ημέρα, τις Ημέρες 1 έως 5 και τις Ημέρες 8 έως 12 για κάθε κύκλο 28 ημερών έως ότου παρατηρηθεί πρόοδος νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Όταν το Lonsurf σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση μεταστατικού CRC, η δόση της μπεβασιζουμάμπης είναι 5 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενη μία φορά κάθε 2 εβδομάδες. Ανατρέξτε στις πλήρεις πληροφορίες προϊόντος για τη μπεβασιζουμάμπη.

Η δόση υπολογίζεται βάσει επιφάνειας σώματος (BSA) (βλ. Πίνακα 1). Η δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg/δόση.

Εάν παραλειφθούν κάποιες δόσεις ή ξεχαστούν, ο ασθενής δεν πρέπει να αναπληρώσει τις χαμένες δόσεις.

Πίνακας 1 – Υπολογισμός δόσης έναρξης σύμφωνα με την BSA

Συνιστώμενες προσαρμογές δόσης

Προσαρμογές της δοσολογίας μπορεί να απαιτούνται με βάση την ατομική ασφάλεια και ανοχή.

Επιτρέπονται κατά ανώτατο όριο 3 μειώσεις στη δοσολογία, μέχρι την ελάχιστη δόση των 20 mg/m2 δύο φορές την ημέρα. Κλιμάκωση των δόσεων δεν επιτρέπεται μετά τη μείωση.

Σε περίπτωση αιματολογικής ή/και μη αιματολογικής τοξικότητας, οι ασθενείς πρέπει να τηρούν τα κριτήρια διακοπής, επανάληψης και μείωσης της δόσης, που αναφέρονται στον Πίνακα 2, Πίνακα 3 και Πίνακα 4.

Πίνακας 2 - Κριτήρια διακοπής και επανάληψης της δόσης για αιματολογικές τοξικότητες που σχετίζονται με μυελοκαταστολή

α Κριτήρια επανάληψης που ισχύουν κατά την έναρξη του επόμενου κύκλου, για όλους τους ασθενείς, ανεξάρτητα από το εάν πληρούνταν ή όχι τα κριτήρια διακοπής.

Πίνακας 3 – Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το Lonsurf σε περίπτωση αιματολογικών και μη αιματολογικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων

* Κριτήρια συνήθους ορολογίας για ανεπιθύμητες ενέργειες

Πίνακας 4 – Μειώσεις της δόσης ανάλογα με την BSA

α Σε συνολική ημερήσια δόση των 50 mg, οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν 1 δισκίο x 20 mg/8,19

mg το πρωί και 2 δισκία x 15 mg/6,14 mg το βράδυ.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

• Ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 60 έως 89 mL/min) ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 59 mL/min)

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης έναρξης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

• Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15 έως 29 mL/min)

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία συνιστάται μία αρχική δόση 20 mg/m2 δύο φορές την ημέρα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Μία μείωση της δόσης επιτρέπεται έως την ελάχιστη δοσολογία των 15 mg/m2 δύο φορές την ημέρα με βάση την ατομική ασφάλεια και ανοχή (βλ. Πίνακα 5). Η αύξηση της δοσολογίας δεν είναι επιτρεπτή εφόσον έχει υπάρξει μείωση. Σε περίπτωση αιματολογικής ή/και μη αιματολογικής τοξικότητας, οι ασθενείς πρέπει να ακολουθούν τα κριτήρια διακοπής, επανάληψης και μείωσης της δόσης που αναφέρονται στον Πίνακα 2, στον Πίνακα 3 και στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 – Αρχική δόση και μείωση τ ης δόσης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ανάλογα με την BSA

a Σε συνολική ημερήσια δόση των 50 mg, οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν 1 δισκίο x 20 mg/8,19 mg το πρωί και 2 δισκία x 15 mg/6,14 mg το βράδυ.

• Νεφρική νόσος τελικού σταδίου (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 15 mL/min ή ανάγκη αιμοκάθαρσης)

Η χορήγηση δεν συνιστάται σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα γι’ αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία

• Ήπια ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης έναρξης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

• Μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται η χορήγηση του Lonsurf σε ασθενείς με αρχικά μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ( Κριτήρια Ομάδων C και D Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου [NCI] που προσδιορίζονται από την ολική χολερυθρίνη > 1,5 x ULN), καθώς μια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης υπερχολερυθριναιμίας των σταδίων 3 ή 4 παρατηρείται σε ασθενείς με αρχικά μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αν και αυτό βασίζεται σε πολύ περιορισμένα στοιχεία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης σε ασθενείς ≥ 65 ετών (βλ. παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2). Τα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς >75 ετών είναι περιορισμένα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Lonsurf στον παιδιατρικό πληθυσμό για τις ενδείξεις μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου και μεταστατικού γαστρικού καρκίνου.

Φυλή

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης ανάλογα με τη φυλή του ασθενή (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για το Lonsurf σε Μαύρους/Αφρο-αμερικανούς ασθενείς, αλλά δεν υπάρχει βιολογική βάση για να αναμένεται κάποια διαφορά μεταξύ αυτής της υπο-ομάδας και του συνολικού πληθυσμού.

Τρόπος χορήγησης

Το Lonsurf προορίζεται για από του στόματος χρήση. Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται με 1 ποτήρι νερό μέσα σε 1 ώρα από την ολοκλήρωση του πρωινού και του βραδινού γεύματος.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Καταστολή του μυελού των οστών

Το Lonsurf προκάλεσε αύξηση της συχνότητας εκδήλωσης μυελοκαταστολής, συμπεριλαμβανομένης αναιμίας, ουδετεροπενίας, λευκοπενίας και θρομβοπενίας.

Πλήρεις εξετάσεις αίματος πρέπει να πραγματοποιούνται πριν την έναρξη της θεραπείας και όποτε χρειάζεται, ώστε να ελέγχεται η τοξικότητα, το λιγότερο, όμως, πριν από κάθε θεραπευτικό κύκλο.

Η αγωγή δεν πρέπει να ξεκινάει, εάν ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων είναι < 1,5 × 109/L, εάν ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < 75 × 109/L ή εάν ο ασθενής έχει μία ανεπίλυτη μη αιματολογικά σχετιζόμενη τοξικότητα Βαθμού 3 ή 4 από προηγούμενες θεραπείες.

Σοβαρές λοιμώξεις έχουν αναφερθεί μετά τη θεραπεία με Lonsurf (βλ. παράγραφο 4.8). Δεδομένου ότι, οι περισσότερες αναφέρθηκαν στο πλαίσιο της καταστολής του μυελού των οστών, η κατάσταση του ασθενή πρέπει να παρακολουθείται στενά και να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα, όπως χορήγηση αντιμικροβιακών παραγόντων και διεγερτικού παράγοντα αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF), με βάση τις κλινικές ενδείξεις. Στις μελέτες RECOURSE, TAGS και SUNLIGHT, το 9,4%, 17,3% και 19,5% αντίστοιχα των ασθενών της ομάδας Lonsurf έλαβε G-CSF κυρίως για θεραπευτική χρήση. Στη μελέτη SUNLIGHT, το 29,3% των ασθενών της ομάδας Lonsurf με μπεβασιζουμάμπη έλαβε G-CSF συμπεριλαμβανομένου 16,3% για θεραπευτική χρήση.

Γαστρεντερική τοξικότητα

Το Lonsurf προκάλεσε αύξηση της συχνότητας εκδήλωσης γαστρεντερικής τοξικότητας, όπως ναυτία, έμετος και διάρροια.

Οι ασθενείς με ναυτία, έμετο, διάρροια και άλλες μορφές γαστρεντερικής τοξικότητας πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να τους χορηγούνται αντιεμετικά, αντιδιαρροϊκά και άλλες αγωγές, όπως θεραπεία υποκατάστασης υγρών/ηλεκτρολυτών, με βάση τις κλινικές ενδείξεις. Προσαρμογές της δόσης (καθυστέρηση ή/και μείωση) πρέπει να εφαρμόζονται ως απαιτείται (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Το Lonsurf δεν συνιστάται σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου [κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) < 15 mL/min ή ανάγκη αιμοκάθαρσης], καθώς το Lonsurf δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2). Η παγκόσμια επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) είναι παρόμοια σε υποομάδες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl ≥ 90 mL / min), ήπια (CrCl = 60 to 89 mL/min), ή μέτρια (CrCl = 30 έως 59 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο η επίπτωση σοβαρών ΑΕ και ΑΕ που οδηγούν στην τροποποίηση της δόσης τείνει να αυξάνεται αναλογικά με τα προχωρημένα επίπεδα νεφρικής δυσλειτουργίας. Επιπλέον, υψηλότερη έκθεση σε trifluridine και tipiracil hydrochloride παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Το προφίλ ασφαλείας των ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρσης κρεατινίνης = 15 έως 29 mL/min) και καθορισμένη αρχική δόση 20 mg/m2 δύο φορές την ημέρα ήταν συναφές προς το προφίλ ασφάλειας του Lonsurf σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Η έκθεσή τους σε trifluridine ήταν παρόμοια με αυτή των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και η έκθεσή τους σε tipiracil hydrochloride ήταν αυξημένη σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν λαμβάνουν αγωγή με Lonsurf. Οι ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται πιο συχνά για αιματολογική τοξικότητα.

Ηπατική δυσλειτουργία

Το Lonsurf δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με αρχικά μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κριτήρια Ομάδων C και D Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου [NCI], που προσδιορίζονται από την ολική χολερυθρίνη > 1,5 x ULN), καθώς μια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης υπερχολερυθριναιμίας των σταδίων 3 ή 4 παρατηρείται σε ασθενείς με αρχικά μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αν και αυτό βασίζεται σε πολύ περιορισμένα στοιχεία (βλ. παράγραφο 5.2).

Πρωτεϊνουρία Συνιστάται η παρακολούθηση της πρωτεϊνουρίας με ταινία εξέτασης ούρων, πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Δυσανεξία στη λακτόζη Το Lonsurf περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης δεν πρέπει να παίρνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η trifluridine, tipiracil hydrochloride και 5-[τριφλουορομεθυλο] ουρασίλη (FTY) δεν αναστέλλουν τη δραστηριότητα ισομορφών του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 (CYP). Αξιολογήσεις in vitro έδειξαν ότι η trifluridine, η tipiracil hydrochloride και η FTY, δεν έχουν διεγερτική δράση σε ανθρώπινες CYP ισομορφές (βλ. παράγραφο 5.2).

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η trifluridine είναι ένα υπόστρωμα για τους μεταφορείς νουκλεοσιδίων CNT1, ENT1 και ENT2. Επομένως απαιτείται προσοχή όταν χρησιμοποιούνται φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αλληλεπιδρούν με αυτούς τους μεταφορείς. Η tipiracil hydrochloride είναι ένα υπόστρωμα για τα OCT2 και MATE1, επομένως η συγκέντρωση μπορεί να αυξηθεί όταν το Lonsurf χορηγείται ταυτόχρονα με αναστολείς των OCT2 ή MATE1.

Απαιτείται προσοχή όταν χρησιμοποιούνται φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα ανθρώπινης κινάσης της θυμιδίνης, π.χ. ζιδοβουδίνη. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, εάν χρησιμοποιηθούν ταυτόχρονα με το Lonsurf, μπορεί να ανταγωνίζονται τον τελεστή, trifluridine, για ενεργοποίηση μέσω κινασών της θυμιδίνης. Επομένως, όταν χορηγούνται αντιικά φάρμακα, που είναι υποστρώματα της ανθρώπινης κινάσης της θυμιδίνης, να ελέγχεται η πιθανή μειωμένη αποτελεσματικότητα του αντιικού φαρμακευτικού προϊόντος και να εξετάζεται η περίπτωση αντικατάστασης με εναλλακτικό αντιικό, που να μην είναι υπόστρωμα κινάσης της θυμιδίνης, όπως λαμιβουδίνη, διδανοσίνη και αμπακαβίρη (βλ. παράγραφο 5.1).

Δεν είναι γνωστό εάν το Lonsurf μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της ορμονικής αντισύλληψης. Επομένως, γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονική αντισύλληψη πρέπει να χρησιμοποιούν και αντισυλληπτική μέθοδο φραγμού.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Με βάση τα ευρήματα σε πειραματόζωα, η trifluridine μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Οι γυναίκες πρέπει να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη ενώ λαμβάνουν το Lonsurf και για έως και 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Επομένως, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης ενώ λαμβάνουν το Lonsurf και για 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Δεν είναι γνωστό επί του παρόντος εάν το Lonsurf μπορεί να μειώνει την αποτελεσματικότητα της ορμονικής αντισύλληψης και ως εκ τούτου, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονική αντισύλληψη, πρέπει να προσθέσουν και αντισυλληπτική μέθοδο φραγμού. Οι άνδρες που έχουν σύντροφο σε αναπαραγωγική ηλικία, πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μέχρι και 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Κύηση

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση του Lonsurf σε έγκυες γυναίκες. Με βάση το μηχανισμό δράσης της η trifluridine είναι πιθανόν να προκαλέσει συγγενείς δυσμορφίες εάν χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3). Το Lonsurf δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν λόγω της κλινική κατάστασης της γυναίκας απαιτείται θεραπεία με Lonsurf.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το Lonsurf ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν αποδείξει την απέκκριση της trifluridine, tipiracil hydrochloride και/ή των μεταβολιτών τους, στο μητρικό γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος για το βρέφος που θηλάζει. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια θεραπείας με Lonsurf.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την επίδραση του Lonsurf στην ανθρώπινη γονιμότητα. Αποτελέσματα μελετών σε πειραματόζωα δεν έδειξαν κάποια επίδραση του Lonsurf στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών (βλ. παράγραφο 5.3). Οι ασθενείς που επιθυμούν να συλλάβουν παιδί θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν αναπαραγωγική συμβουλευτική και κρυοσυντήρηση είτε του ωαρίου είτε του σπέρματος πριν από την έναρξη της θεραπείας με Lonsurf.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Lonsurf έχει ελάχιστη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κόπωση, ζάλη ή αίσθημα κακουχίας μπορεί να εμφανισθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις που παρατηρούνται σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν Lonsurf είναι η καταστολή του μυελού των οστών και η γαστρεντερική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Το Lonsurf ως μονοθεραπεία

Το προφίλ ασφάλειας του Lonsurf ως μονοθεραπεία βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 1.114 ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό ή γαστρικό καρκίνο σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες φάσης III. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (≥ 30%) είναι η ουδετεροπενία [53% (34% ≥ Βαθμού 3)], η ναυτία [31% (1% ≥ Βαθμού 3)], η κόπωση [31% (4% ≥ Βαθμού 3)] και η αναιμία [30% (11% ≥ Βαθμού 3)].

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (≥ 2%), οι οποίες κατέληξαν σε διακοπή της αγωγής, μείωση της δόσης, καθυστέρηση της δόσης ή διακοπή της δόσης, ήταν η ουδετεροπενία, η αναιμία, η κόπωση, η λευκοπενία, η θρομβοκυτοπενία, η διάρροια και η ναυτία.

Το Lonsurf σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη

Το προφίλ ασφάλειας του Lonsurf σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη βασίζεται σε δεδομένα 246 ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο στην ελεγχόμενη κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ (SUNLIGHT). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (≥ 30%) είναι η ουδετεροπενία [69% (48% ≥ Βαθμού 3)], η κόπωση [35% (3% ≥ Βαθμού 3)] και η ναυτία [33% (1% ≥ Βαθμού 3)]. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (≥ 2%), οι οποίες κατέληξαν σε διακοπή της αγωγής, μείωση της δόσης, καθυστέρηση της δόσης ή διακοπή της δόσης του Lonsurf όταν χρησιμοποιούνταν σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, ήταν η ουδετεροπενία, η κόπωση, η θρομβοκυτοπενία, η ναυτία και η αναιμία. Όταν το Lonsurf χρησιμοποιούνταν σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, η συχνότητα των ακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών αυξήθηκε σε σύγκριση με το Lonsurf ως μονοθεραπεία: ουδετεροπενία (69% έναντι 53%), σοβαρή ουδετεροπενία (48% έναντι 34%), θρομβοκυτοπενία (24% έναντι 16%), στοματίτιδα (11% έναντι 6%).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε 533 ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο που έλαβαν αγωγή στην ελεγχόμενη έναντι placebo Φάσης ΙΙΙ κλινική μελέτη (RECOURSE), σε 335 ασθενείς με μεταστατικό γαστρικό καρκίνο που έλαβαν αγωγή στην ελεγχόμενη έναντι placebo Φάσης ΙΙΙ κλινική μελέτη (TAGS), σε 246 ασθενείς που έλαβαν Lonsurf ως μονοθεραπεία και σε 246 ασθενείς που έλαβαν Lonsurf σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη για μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο στην ελεγχόμενη Φάσης ΙΙΙ κλινική μελέτη (SUNLIGHT) αναγράφονται στον Πίνακα 6. Είναι ταξινομημένες ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (System Organ Class – SOC) και χρησιμοποιείται ο κατάλληλος όρος βάσει του Ιατρικού Λεξικού MedDRA, για την περιγραφή συγκεκριμένης φαρμακευτικής αντίδρασης, των συνωνύμων της και των σχετικών καταστάσεων. Ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι γνωστό ότι εμφανίζονται με το Lonsurf χορηγούμενο μόνο του ή με μπεβασιζουμάμπη μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε συνδυασμό, ακόμη και αν αυτές οι αντιδράσεις δεν αναφέρθηκαν στις κλινικές δοκιμές με συνδυαστική θεραπεία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ομαδοποιημένες ανάλογα με τις συχνότητές τους. Οι ομάδες συχνότητας καθορίζονται με βάση την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1 000 έως < 1/100) και σπάνιες (≥ 1/10 000 έως < 1/1 000).

Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας βαρύτητας.

Πίνακας 6 - Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς που έλαβαν Lonsurf Κατηγορία/οργανικό Ανεπιθύμητες ενέργειες Συχνότητα σύστημα (MedDRA)a Μονοθεραπεία Συνδυασμός με μπεβασιζουμάμπη

Λοιμώξεις και Λοίμωξη του κατώτερου Συχνές - παρασιτώσεις αναπνευστικού συστήματος Ουδετεροπενική σήψη Όχι συχνές - Λοίμωξη των χοληφόρων Όχι συχνές - Λοίμωξη Όχι συχνές Συχνές Ουρολοίμωξη Όχι συχνές Όχι συχνές Βακτηριακή λοίμωξη Όχι συχνές - Λοίμωξη από Candida Όχι συχνές - Επιπεφυκίτιδα Όχι συχνές - Έρπης ζωστήρ Όχι συχνές - Γρίπη Όχι συχνές - Λοίμωξη του ανώτερου Όχι συχνές - αναπνευστικού συστήματος Λοιμώδης εντερίτιδα Σπάνιες - Σηπτική καταπληξίαb Σπάνιες - Ουλίτιδα Σπάνιες Όχι συχνές Τριχοφυτία των ποδιών Σπάνιες - Νεοπλάσματα Καρκινικό άλγος Όχι συχνές - καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) Διαταραχές του Αναιμία Πολύ συχνές Πολύ συχνές αιμοποιητικού και του Ουδετεροπενία Πολύ συχνές Πολύ συχνές λεμφικού συστήματος Λευκοπενία Πολύ συχνές Συχνές Θρομβοπενία Πολύ συχνές Πολύ συχνές Εμπύρετη ουδετεροπενία Συχνές Όχι συχνές Λεμφοπενία Συχνές Συχνές Πανκυτταροπενία Όχι συχνές Όχι συχνές Ερυθροπενία Όχι συχνές - Λευκοκυττάρωση Όχι συχνές - Μονοκυτταροπενία Όχι συχνές - Μονοκυττάρωση Όχι συχνές - Κοκκιοκυτταροπενία Σπάνιες - Διαταραχές του Όρεξη μειωμένη Πολύ συχνές Πολύ συχνές μεταβολισμού και της Υποαλβουμιναιμία Συχνές Όχι συχνές θρέψης Αφυδάτωση Όχι συχνές - Υπεργλυκαιμία Όχι συχνές Όχι συχνές Υπερκαλιαιμία Όχι συχνές - Υπασβεστιαιμία Όχι συχνές - Υποκαλιαιμία Όχι συχνές - Υπονατριαιμία Όχι συχνές - Υποφωσφοραιμία Όχι συχνές - Ουρική αρθρίτιδα Σπάνιες - Υπερνατριαιμία Σπάνιες - Άγχος Όχι συχνές -

Ψυχιατρικές Αϋπνία Όχι συχνές - διαταραχές Διαταραχές του Δυσγευσία Συχνές Συχνές νευρικού συστήματος Ζάλη Όχι συχνές Συχνές Κεφαλαλγία Όχι συχνές Συχνές Περιφερική νευροπάθεια Όχι συχνές Όχι συχνές Παραισθησία Όχι συχνές Όχι συχνές Λήθαργος Όχι συχνές - Νευροτοξικότητα Όχι συχνές - Αίσθηση εγκαύματος Σπάνιες - Δυσαισθησία Σπάνιες - Υπεραισθησία Σπάνιες - Υπαισθησία Σπάνιες - Συγκοπή Σπάνιες - Οφθαλμικές Καταρράκτης Σπάνιες - διαταραχές Διπλωπία Σπάνιες - Ξηροφθαλμία Σπάνιες - Όραση θαμπή Σπάνιες - Οπτική οξύτητα μειωμένη Σπάνιες - Διαταραχές του ωτός Ίλιγγος Όχι συχνές - και του λαβυρίνθου Δυσφορία του ωτός Σπάνιες - Καρδιακές διαταραχές Στηθάγχη Όχι συχνές - Αρρυθμία Όχι συχνές - Αίσθημα παλμών Όχι συχνές - Αγγειακές διαταραχές Υπέρταση Όχι συχνές Σύχνες Έξαψη Όχι συχνές - Υπόταση Όχι συχνές - Εμβολή Σπάνιες - Διαταραχές του Δύσπνοια Συχνές Συχνές αναπνευστικού Πνευμονική εμβολήb Όχι συχνές - συστήματος, του Δυσφωνία Όχι συχνές Όχι συχνές θώρακα και του Βήχας Όχι συχνές - μεσοθωράκιου Επίσταξη Όχι συχνές - Ρινόρροια Σπάνιες Όχι συχνές Στοματοφαρυγγικό άλγος Σπάνιες - Πλευριτική συλλογή Σπάνιες - Διαταραχές του Διάρροια Πολύ συχνές Πολύ συχνές γαστρεντερικού Έμετος Πολύ συχνές Πολύ συχνές συστήματος Ναυτία Πολύ συχνές Πολύ συχνές Κοιλιακό άλγος Συχνές Συχνές Στοματίτιδα Συχνές Πολύ συχνές Δυσκοιλιότητα Συχνές Συχνές Ειλεός Όχι συχνές - Γαστρεντερική αιμορραγία Όχι συχνές - Κολίτιδα Όχι συχνές Όχι συχνές Εξέλκωση του στόματος Όχι συχνές Συχνές Διαταραχή στόματος Όχι συχνές Συχνές Διάταση της κοιλίας Όχι συχνές Όχι συχνές Φλεγμονή του πρωκτού Όχι συχνές Όχι συχνές Δυσπεψία Όχι συχνές Όχι συχνές Μετεωρισμός Όχι συχνές Όχι συχνές Γαστρίτιδα Όχι συχνές - Γαστροοισοφαγική Όχι συχνές - παλινδρόμηση Γλωσσίτιδα Όχι συχνές -

Επιβραδυνθείσα γαστρική Όχι συχνές - κένωση Ακούσια προσπάθεια για Όχι συχνές - έμετο Διαταραχή οδόντος Όχι συχνές - Ασκίτης Σπάνιες - Παγκρεατίτιδα οξεία Σπάνιες - Ατελής ειλεός Σπάνιες - Απόπνοια Σπάνιες - Πολύποδας του στόματος Σπάνιες - Εντεροκολίτιδα Σπάνιες - αιμορραγική Ουλορραγία Σπάνιες - Οισοφαγίτιδα Σπάνιες - Περιοδοντική νόσος Σπάνιες - Πρωκταλγία Σπάνιες - Γαστρίτιδα από Σπάνιες - παλινδρόμηση Διαταραχές του Υπερχολερυθριναιμία Συχνές Συχνές ήπατος και των Ηπατοτοξικότητα Όχι συχνές - χοληφόρων Διάταση των χοληφόρων Σπάνιες - Διαταραχές του Αλωπεκία Συχνές Συχνές δέρματος και του Ξηροδερμία Συχνές Συχνές υποδόριου ιστού Κνησμός Συχνές Όχι συχνές Εξάνθημα Συχνές Όχι συχνές Διαταραχή όνυχα Όχι συχνές Όχι συχνές Σύνδρομο παλαμο- Όχι συχνές Όχι συχνές πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίαςc Ακμή Όχι συχνές - Υπεριδρωσία Όχι συχνές - Κνίδωση Όχι συχνές - Φλύκταινα Σπάνιες - Ερύθημα Σπάνιες - Αντίδραση Σπάνιες - φωτοευαισθησίας Αποφολίδωση του Σπάνιες - δέρματος Διαταραχές του Αρθραλγία Όχι συχνές Συχνές μυοσκελετικού Μυαλγία Όχι συχνές Συχνές συστήματος και του Μυϊκή αδυναμία Όχι συχνές Όχι συχνές συνδετικού ιστού Πόνος άκρου Όχι συχνές Όχι συχνές Οστικός πόνος Όχι συχνές - Μυοσκελετικός πόνος Όχι συχνές - Μυϊκοί σπασμοί Όχι συχνές - Διόγκωση άρθρωσης Σπάνιες - Διαταραχές των Πρωτεϊνουρία Συχνές Όχι συχνές νεφρών και των Νεφρική ανεπάρκεια Όχι συχνές - ουροφόρων οδών Αιματουρία Όχι συχνές - Διαταραχή ούρησης Όχι συχνές - Κυστίτιδα μη λοιμώδης Σπάνιες - Πυουρία Σπάνιες - Διαταραχές του Διαταραχές εμμήνου ρύσης Σπάνιες Όχι συχνές αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Γενικές διαταραχές και Κόπωση Πολύ συχνές Πολύ συχνές καταστάσεις της οδού Πυρεξία Συχνές Όχι συχνές χορήγησης Φλεγμονή βλεννογόνου Συχνές Όχι συχνές Αίσθημα κακουχίας Συχνές - Οίδημα Συχνές - Επιδείνωση της γενικής Όχι συχνές - φυσικής κατάστασης Άλγος Όχι συχνές Όχι συχνές Αίσθηση μεταβολής της Όχι συχνές - θερμοκρασίας του σώματος Ξήρωση Σπάνιες - Παρακλινικές Σωματικό βάρος μειωμένο Συχνές Συχνές εξετάσεις Ηπατικά ένζυμα αυξημένα Συχνές Συχνές Αλκαλική φωσφατάση Συχνές Όχι συχνές αίματος αυξημένη Γαλακτική αφυδρογονάση Όχι συχνές - αίματος αυξημένη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη Όχι συχνές - αυξημένη Κρεατινίνη αίματος Όχι συχνές - αυξημένη Ουρία αίματος αυξημένη Όχι συχνές - Αιματοκρίτης μειωμένος Όχι συχνές - Διεθνής ομαλοποιημένη Όχι συχνές - σχέση αυξημένη Χρόνος ενεργοποιημένης Σπάνιες - μερικής θρομβοπλαστίνης παρατεταμένος Ηλεκτροκαρδιογράφημα, Σπάνιες - διάστημα QT παρατεταμένο Πρωτεΐνη ολική μειωμένη Σπάνιες -

a. Διαφορετικοί προτιμώμενοι όροι βάσει MedDRA, που θεωρήθηκαν κλινικά όμοιοι, ομαδοποιήθηκαν κάτω από έναν όρο.

b. Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά.

c. Δερματική αντίδραση χεριού-άκρου ποδός.

Ηλικιωμένοι

Ασθενείς 65 ετών ή μεγαλύτεροι, οι οποίοι έλαβαν Lonsurf ως μονοθεραπεία, είχαν υψηλότερη συχνότητα εκδήλωσης (≥ 5%) των παρακάτω σχετιζόμενων με τη θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών, συγκριτικά με ασθενείς κάτω των 65 ετών: ουδετεροπενία (58,9% έναντι 48,2%), σοβαρή ουδετεροπενία (41,3% έναντι 27,9%), αναιμία (36,5% έναντι 25,2%), σοβαρή αναιμία (14,1% έναντι 8,9%), όρεξη μειωμένη (22,6% έναντι 17,4%) και θρομβοπενία (21,4% έναντι 12,1%) Όταν το Lonsurf χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είχαν υψηλότερη συχνότητα εκδήλωσης (≥ 5%) των παρακάτω σχετιζόμενων με τη θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών: ουδετεροπενία (75,0% έναντι 65,1%), σοβαρή ουδετεροπενία (57,0% έναντι 41,8%), κόπωση (39,0% έναντι 32,2%), θρομβοπενία (28,0% έναντι 20,5%) και στοματίτιδα (14,0% έναντι 8,9%).

Λοιμώξεις

Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙΙ, οι σχετιζόμενες με τη θεραπεία λοιμώξεις εμφανίστηκαν περισσότερο συχνά στους ασθενείς υπό αγωγή με Lonsurf (5,8%) συγκριτικά με αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (1,8%). Στην κλινική μελέτη σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, οι σχετιζόμενες με τη θεραπεία λοιμώξεις εμφανίστηκαν παρόμοια σε ασθενείς που έλαβαν Lonsurf με μπεβασιζουμάμπη (2,8%) σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν Lonsurf (2,4%).

Πρωτεϊνουρία

Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙΙ, η σχετιζόμενη με τη θεραπεία πρωτεϊνουρία εμφανίστηκε περισσότερο συχνά στους ασθενείς υπό αγωγή με Lonsurf (1,8%), σε σχέση με αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (0,9%), όλες οι περιπτώσεις Βαθμού 1 ή 2 (βλ. παράγραφο 4.4). Στην κλινική μελέτη σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, ένας ασθενής που έλαβε Lonsurf με μπεβασιζουμάμπη (0,4%) ανέφερε σχετιζόμενη με τη θεραπεία πρωτεϊνουρία η οποία ήταν Βαθμού 2 και κανένας από τους ασθενείς που έλαβαν Lonsurf (βλ. παράγραφο 4.4).

Ακτινοθεραπεία

Στη μελέτη RECOURSE, υπήρξε μια ελαφρά αυξημένη συχνότητα στην εμφάνιση συνολικά των αιματολογικών και σχετικών με την μυελοκαταστολή-ανεπιθύμητων ενεργειών στους ασθενείς που είχαν κάνει προηγούμενα ακτινοθεραπεία συγκριτικά με αυτούς που δεν είχαν κάνει (54,6% έναντι 49,2% αντίστοιχα). Ενδεικτικά, η εμπύρετη ουδετεροπενία ήταν πιο συχνή στους θεραπευόμενους με Lonsurf ασθενείς που είχαν κάνει ακτινοθεραπεία σε σύγκριση με αυτούς που δεν είχαν κάνει. Στην κλινική μελέτη σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, δεν παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας εκδήλωσης των συνολικών αιματολογικών και σχετιζόμενων με τη μυελοκαταστολή ανεπιθύμητων ενεργειών για ασθενείς που έλαβαν προηγούμενη ακτινοθεραπεία σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς προηγούμενη ακτινοθεραπεία και στα δύο σκέλη της SUNLIGHT: Lonsurf με μπεβασιζουμάμπη (73,7% έναντι 77,4 %) και σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Lonsurf (64,7% έναντι 67,7%).

Μετεγκριτική εμπειρία σε ασθενείς με ανεγχείρητο προχωρημένο ή υποτροπιάζοντα ορθοκολικό καρκίνο

Υπήρξαν αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας σε ασθενείς που έλαβαν Lonsurf μετά την έγκρισή του.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.*

4.9. Υπερδοσολογία

Η υψηλότερη δόση Lonsurf που χορηγήθηκε σε κλινικές μελέτες ήταν 180 mg/m2 την ημέρα.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε σχέση με τις υπερδοσολογίες ήταν συναφείς προς το εδραιωμένο προφίλ ασφάλειας.

Η κύρια προβλεπόμενη επιπλοκή μιας υπερδοσολογίας είναι η καταστολή του μυελού των οστών.

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με Lonsurf.

Η ιατρική αντιμετώπιση μιας υπερδοσολογίας πρέπει να περιλαμβάνει τη συνήθη θεραπευτική και υποστηρικτική παρέμβαση, με στόχο την αποκατάσταση των υφιστάμενων κλινικών εκδηλώσεων και την πρόληψη των πιθανών επιπλοκών τους.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, κωδικός ATC: L01BC59

Μηχανισμός δράσης

Το Lonsurf αποτελείται από ένα αντινεοπλασματικό ανάλογο νουκλεοσιδίου θυμιδίνης, την trifluridine και από τον αναστολέα της φωσφορυλάσης της θυμιδίνης, tipiracil hydrochloride, σε μοριακή αναλογία 1:0,5 (λόγος βάρους: 1:0,471).

Μετά την πρόσληψη από τα καρκινικά κύτταρα, η trifluridine φωσφορυλιώνεται από την κινάση της θυμιδίνης, μεταβολίζεται περαιτέρω στα κύτταρα σε υπόστρωμα δεσοξυριβονουκλεϊνικού οξέος (DNA) και ενσωματώνεται απευθείας στο DNA, παρεμβαίνοντας, έτσι, στη λειτουργία του DNA ώστε να προλαμβάνεται ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων.

Ωστόσο, η trifluridine διασπάται ταχέως από την TPase και μεταβολίζεται εύκολα λόγω του φαινομένου πρώτης διόδου μετά την από του στόματος χορήγηση, γι’ αυτό και η εισαγωγή του αναστολέα TPase, tipiracil hydrochloride.

Σε μη κλινικές μελέτες, με trifluridine/tipiracil hydrochloride, αποδείχτηκε αντικαρκινική δράση κατά των ευαίσθητων στην 5-φλουορουρασίλη (5-FU) και ανθεκτικών κυτταρικών σειρών ορθοκολικού καρκίνου.

Η κυτταροτοξική δράση της trifluridine/tipiracil hydrochloride κατά διαφόρων ξενομοσχευμάτων ανθρώπινων όγκων συσχετίστηκε σε μεγάλο βαθμό με την ποσότητα trifluridine που ενσωματώνεται στο DNA, γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτός είναι ο κύριος μηχανισμός δράσης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το Lonsurf δεν άσκησε κλινικά σχετική επίδραση στην παράταση του διαστήματος QT/QTc, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, σε ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη, σε ασθενείς με προχωρημένους στερεούς όγκους.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μεταστατικός ορθοκολικός καρκίνος

Τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ του Lonsurf ως μονοθεραπεία έναντι εικονικού φαρμάκου

Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Lonsurf αξιολογήθηκαν σε διεθνή, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη έναντι εικονικού φαρμάκου μελέτη Φάσης ΙΙΙ (RECOURSE), σε ασθενείς που είχαν προηγούμενα ακολουθήσει αγωγή για μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο. Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και τα συμπληρωματικά τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) και το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR).

Συνολικά, τυχαιοποιήθηκαν 800 ασθενείς σε αναλογία 2:1 ώστε να λάβουν Lonsurf (N = 534) συν τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο (N = 266) συν BSC. Το δοσολογικό σχήμα του Lonsurf βασίστηκε στην επιφάνεια σώματος (BSA) με δόση έναρξης τα 35 mg/m2/δόση. Η αγωγή της μελέτης χορηγούνταν από το στόμα, δύο φορές την ημέρα, μετά το πρωινό και το βραδινό γεύμα, για 5 ημέρες την εβδομάδα, με διήμερη ανάπαυση για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από δεκατετραήμερη ανάπαυση και επαναλαμβανόταν ανά 4 εβδομάδες. Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία έως την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.2).

Από τους 800 τυχαιοποιημένους ασθενείς, μέσης ηλικίας 63 ετών, το 61% ήταν άνδρες, το 58% Καυκάσιοι/Λευκοί, το 35% Ασιάτες/Ανατολίτες και το 1% Μαύροι/Αφροαμερικανοί. Όλοι δε οι ασθενείς είχαν Κατάσταση Απόδοσης (PS) 0 ή 1 βάσει της κλίμακας ECOG, κατά την έναρξη. Η πρωτοπαθής εντόπιση της νόσου ήταν το κόλον (62%) ή το ορθό (38%). Η κατάσταση του KRAS ήταν μη μεταλλαγμένου (49%) ή μεταλλαγμένου τύπου (51%) κατά την ένταξη στη μελέτη. Ο μέσος αριθμός προηγούμενων σειρών θεραπείας για μεταστατική νόσο ήταν 3. Όλοι οι ασθενείς είχαν ακολουθήσει προηγουμένως χημειοθεραπεία με φλουοροπυριμιδίνη, οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη. Όλοι, εκτός 1, έλαβαν μπεβασιζουμάμπη και όλοι οι ασθενείς με KRAS μη μεταλλαγμένου τύπου, εκτός 2, έλαβαν πανιτουμουμάμπη ή σετουξιμάμπη. Οι 2 θεραπευτικές ομάδες ήταν συγκρίσιμες ως προς τα δημογραφικά χαρακτηριστικά τους και τα αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου.

Μία ανάλυση OS της μελέτης, που πραγματοποιήθηκε όπως είχε προγραμματιστεί στο 72% (N = 574) των επεισοδίων, απέδειξε κλινικά ουσιαστικό και στατιστικά σημαντικό όφελος ως προς την επιβίωση με Lonsurf συν BSC, συγκριτικά με εικονικό φάρμακο συν BSC [αναλογία κινδύνου: 0,68, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) (0,58 έως 0,81), p < 0,0001] και μέση OS 7,1 μήνες έναντι 5,3 μηνών, αντίστοιχα, με ποσοστά επιβίωσης για 1 έτος 26,6% και 17,6%, αντίστοιχα. Η PFS ήταν σημαντικά βελτιωμένη στους ασθενείς που έλαβαν Lonsurf συν BSC [αναλογία κινδύνου: 0,48, 95% CI (0,41 έως 0,57), p < 0,0001] (βλ. Πίνακα 7, Σχήμα 1 και Σχήμα 2).

Πίνακας 7 - Αποτελέσματα της κλινικής μελέτης Φάσης ΙΙΙ (RECOURSE) ως προς την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο

a Εκτιμήσεις Kaplan-Meier b Μεθοδολογία Brookmeyer and Crowley c Στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank (στρώματα: κατάσταση KRAS, χρόνος από τη διάγνωση της πρώτης μετάστασης, περιοχή)

Σχήμα 1 - Καμπύλες Kaplan-Meier συνολικής επιβίωσης σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο (RECOURSE)

Lonsurf Εικονικό φάρμακο

)% Σχετικός κίνδυνος για θάνατο, 0,68 (95% CI, 0,58-0,81) ςησω ( P<0,0001 ίβιπΕ

ατητόναθιΠ

Μήνες από την τυχαιοποίηση Αριθμ. σε κίνδυνο: Lonsurf Εικονικό φάρμακο

Σχήμα 2 - Καμπύλες Kaplan-Meier επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο (RECOURSE)

L o n s u rf )% Ε ι κ ο ν ικ ό φάρμακο (

υοσόν

ςητ Σ χ ε τ ι κ ό ς κ ίν δ υ ν ο ς γ ι α ε ξ έ λ ι ξ η της νόσου ή θάνατο, 0,48 (95% CI, 0 , 4 1 - 0 , 5 7 ) ηξιλέξε P < 0 , 0 0 0 1 μ ε τ ο τε σ τ lo g - r a n k

ςίρω χ ςησω ίβιπε ατητόναθιΠ

Αρι θμ. σε κίνδυνο: Μήνες από την τυχαιοποίηση Lonsurf Εικ ονικό φάρμακο

Επικαιροποιημένη ανάλυση OS, που πραγματοποιήθηκε στο 89% (N = 712) των επεισοδίων, επιβεβαίωσε το κλινικά ουσιαστικό και στατιστικά σημαντικό όφελος ως προς την επιβίωση με Lonsurf συν BSC, συγκριτικά με εικονικό φάρμακο συν BSC [αναλογία κινδύνου: 0,69, 95% CI (0,59 έως 0,81), p < 0,0001] και μέση OS 7,2 μήνες έναντι 5,2 μηνών, με ποσοστά επιβίωσης για 1 έτος 27,1% και 16,6%, αντίστοιχα.

Το όφελος ως προς την OS και την PFS παρατηρήθηκε σταθερά, σε όλες τις σχετικές προκαθορισμένες υπο-ομάδες, όπως βάσει φυλής, γεωγραφικής περιοχής, ηλικίας (< 65, ≥ 65), φύλου, κατάστασης απόδοσης κατά ECOG, τύπου KRAS, χρόνου από τη διάγνωση της πρώτης μετάστασης, αριθμού μεταστατικών εντοπίσεων και πρωτοπαθούς εντόπισης όγκου. Το όφελος ως προς την επιβίωση με Lonsurf διατηρήθηκε μετά την προσαρμογή ως προς όλους τους σημαντικούς προγνωστικούς παράγοντες, δηλαδή τον χρόνο από τη διάγνωση της πρώτης μετάστασης, την κατάσταση απόδοσης κατά ECOG και τον αριθμό μεταστατικών εντοπίσεων [αναλογία κινδύνου: 0,69, 95% CI (0,58 έως 0,81]).

Το 61% (N = 485) όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών έλαβε φλουοροπυριμιδίνη ως μέρος του τελευταίου θεραπευτικού σχήματος πριν την τυχαιοποίηση. Οι 455 (94%) εξ αυτών παρουσίαζαν αντίσταση στη φλουοροπυριμιδίνη εκείνη τη στιγμή. Σε αυτούς τους ασθενείς διατηρήθηκε το όφελος ως προς την OS με Lonsurf [αναλογία κινδύνου: 0,75, 95% CI [0,59 έως 0,94)].

Το 18% (N = 144) όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών έλαβε ρεγοραφενίμπη πριν την τυχαιοποίηση. Σε αυτούς τους ασθενείς, διατηρήθηκε το όφελος ως προς την OS με Lonsurf [αναλογία κινδύνου: 0,69, 95% CI (0,45 έως 1,05)]. Η επίδραση αυτή διατηρήθηκε και στους ασθενείς χωρίς ρεγοραφενίμπλη [αναλογία κινδύνου: 0,69, 95% CI [0,57 έως 0,83)].

To ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR) (πλήρης ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση ή σταθερή νόσος) ήταν σημαντικά υψηλότερο σε ασθενείς που έλαβαν Lonsurf (44% έναντι 16%, p < 0,0001).

Η αγωγή με Lonsurf επιπλέον της BSC είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική επιμήκυνση της κατάστασης απόδοσης (PS) <2, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο συν BSC. Ο διάμεσος χρόνος έως PS ≥ 2 για τις ομάδες Lonsurf και εικονικού φαρμάκου ήταν 5,7 και 4,0 μήνες, αντίστοιχα, με αναλογία κινδύνου 0,66 [95% CI: (0,56 έως 0,78)], p < 0,0001.

Τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ του Lonsurf σε συνδυασμό με μπεβασιζουμπάμπη έναντι Lonsurf

Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Lonsurf σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη, έναντι μονοθεραπείας με Lonsurf, αξιολογήθηκαν σε μια διεθνή, τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, μελέτη φάσης III (SUNLIGHT) σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με μέγιστο δύο προηγούμενα σχήματα συστηματικής θεραπείας για προχωρημένη νόσο, συμπεριλαμβανομένης μιας φλουοροπυριμιδίνης, της ιρινοτεκάνης, της οξαλιπλατίνης, ενός μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του VEGF ή/και ενός μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του EGFR για ασθενείς με όγκο RAS άγριου τύπου. Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS).

Συνολικά, 492 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν Lonsurf με μπεβασιζουμάμπη (N = 246) ή μονοθεραπεία Lonsurf (N = 246). Οι ασθενείς έλαβαν Lonsurf (δόση έναρξης 35 mg/m2) χορηγούμενο από το στόμα δύο φορές την ημέρα τις Ημέρες 1 έως 5 και τις Ημέρες 8 έως 12 κάθε κύκλου 28 ημερών μόνο ή σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη (5 mg/kg) χορηγούμενη ενδοφλεβίως κάθε 2 εβδομάδες (τις ημέρες 1 και 15) κάθε κύκλου 4 εβδομάδων. Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν επιτρεπόταν η μονοθεραπεία με μπεβασιζουμάμπη. Τα βασικά χαρακτηριστικά ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 63 έτη (εύρος: 20-90), με 44% ≥ 65 ετών και 12% ≥ 75 ετών, 52% των ασθενών ήταν άνδρες και 95% λευκοί, 46% είχαν ECOG PS 0 και το 54% είχε ECOG PS 1. Η κύρια εστία της νόσου ήταν το κόλον (73%) ή το ορθό (27%). Συνολικά, το 71% των ασθενών είχαν μεταλλαγμένο όγκο RAS. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 5 μήνες στην ομάδα Lonsurf-μπεβασιζουμάμπη και 2 μήνες στην ομάδα Lonsurf. Συνολικά το 92% των ασθενών έλαβαν δύο προηγούμενα αντικαρκινικά θεραπευτικά σχήματα για προχωρημένο CRC, το 5% έλαβε ένα και το 3% έλαβε περισσότερα από δύο. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν προηγουμένως φλουοροπυριμιδίνη, ιρινοτεκάνη και οξαλιπλατίνη, το 72% έλαβε προηγουμένως μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του VEGF, το 94% των ασθενών με όγκο άγριου τύπου RAS έλαβαν προηγούμενο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του EGFR.

Το Lonsurf σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο OS και το PFS σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία Lonsurf (βλ. Πίνακα 8 και Σχήματα 3 και 4).

Πίνακας 8 - Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από την κλινική μελέτη Φάσης III (SUNLIGHT) σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου

a Τιμές Kaplan-Meier b Μεθοδολογία Brookmeyer και Crowley c Στρωματοποιημένος έλεγχος κατά log-rank (στρώματα: περιοχή, χρόνος από την πρώτη διάγνωση της μετάστασης, κατάσταση του RAS)

Σχήμα 3- Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (SUNLIGHT)

Lonsurf+μπεβασιζουμάμπη

Lonsurf

Αναλογία Κινδύνου για θάνατο, 0,61 (95% CI, 0,49-0,77) P<0,001 (μονής όψης)

)% ςησω ( ίβιπε ατητόναθιΠ

OS (μήνες από την τυχαιοποίηση)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο Lonsurf+μπεβασιζουμάμπη

Lonsurf

Σχήμα 4 - Καμπύλες Kaplan-Meier επιβίωσης χωρίς εξέλιξη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (SUNLIGHT)

Lonsurf+μπεβασιζουμάμπη

Lonsurf

Αναλογία κινδύνου για εξέλιξη ή θάνατο, 0,44 (95% CI, 0,36-0,54) )% P<0,001 (μονής όψης) (

υοσόν

ςητ

ηξιλέξε

ςίρω χ ςησω ίβιπε

ατητόναθιΠ

PFS (μήνες από την τυχαιοποίηση)

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο Lonsurf+μπεβασιζουμάμπη Lonsurf

Το όφελος OS και PFS παρατηρήθηκε σταθερά, σε όλα τα τυχαιοποιημένα στρώματα και τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της ηλικίας (< 65, ≥ 65 ετών), της θέσης της πρωτοπαθούς νόσου (δεξιά, αριστερά), της κατάστασης απόδοσης κατά ECOG (0, ≥1), της προηγούμενης χειρουργικής εκτομής, του αριθμού μεταστατικών σημείων (1-2, ≥ 3), της αναλογίας ουδετερόφιλων προς λεμφοκύτταρα (NLR < 3, NLR ≥ 3), του αριθμού προηγούμενων φαρμακευτικών σχημάτων για τη μετάσταση (1, ≥ 2), της κατάστασης BRAF, της κατάστασης MSI, προηγούμενης μπεβασιζουμάμπης και επακόλουθης ρεγκοραφενίμπης.

Μεταστατικός γαστρικός καρκίνος

Η κλινική αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Lonsurf αξιολογήθηκαν σε μια διεθνή, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη έναντι placebo μελέτη φάσης ΙΙΙ (TAGS) σε ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία για μεταστατικό γαστρικό καρκίνο (συμπεριλαμβανομένου του αδενοκαρκινώματος της γαστροοισοφαγικής συμβολής) με τουλάχιστον δύο προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα συστηματικής θεραπείας για προχωρημένη νόσο, συμπεριλαμβανομένης της χημειοθεραπείας που βασίζεται σε φθοροπυριμιδίνη και πλατίνα και χημειοθεραπείας που βασίζεται σε ταξάνη ή ιρινοτεκάνη, καιενδεχομένως εάν απαιτούνταν στοχευμένη θεραπεία ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2). Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση, και τα συμπληρωματικά τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR), το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR), το χρονικό διάστημα της επιδείνωσης της Κατάστασης Απόδοσης κατά ECOG ≥2 και η ποιότητα ζωής (QoL). Οι εκτιμήσεις του όγκου, σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Στερεούς Όγκους (RECIST), έκδοση 1.1, πραγματοποιούνταν από τον ερευνητή /τοπικό ακτινολόγο κάθε 8 εβδομάδες. Συνολικά, 507 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2: 1 για να λάβουν Lonsurf (N = 337) συν τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) ή placebo (N = 170) συν BSC. Η δοσολογία του Lonsurf βασίστηκε στη BSA με αρχική δόση 35 mg/m2/δόση. Η αγωγή της μελέτης χορηγήθηκε από το στόμα δύο φορές την ημέρα μετά από πρωινά και βραδινά γεύματα για 5 ημέρες την εβδομάδα με διήμερη ανάπαυση για 2 εβδομάδες, ακολουθούμενη από δεκατετραήμερη ανάπαυση , και επανάληψη κάθε 4 εβδομάδες. Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα (βλ. Παράγραφο 4.2). Από τους 507 τυχαιοποιημένους ασθενείς, η μέση ηλικία ήταν τα 63 έτη, το 73% ήταν άνδρες, το 70% ήταν λευκοί, το 16% ήταν ασιάτες και το <1% ήταν μαύροι/αφροαμερικανοί και όλοι οι ασθενείς είχαν αρχική Κατάσταση απόδοσης (PS) 0 ή 1 κατά ECOG (Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα Ανατολικών Πολιτειών των ΗΠΑ). Ο πρωτοπαθής καρκίνος ήταν γαστρικός (71,0%) ή καρκίνος γαστροοισοφαγικής συμβολής (28,6%) ή και οι δύο (0,4%). Ο μέσος αριθμός λήψης προηγουμένων θεραπευτικών αγωγών για την αντιμετώπιση της μεταστατικής νόσου ήταν 3. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς (99,8%) είχαν λάβει αγωγή με φθοροπυριμιδίνη, το 100% είχε λάβει προηγούμενη αγωγή με πλατίνα και το 90,5% είχε λάβει προηγούμενη αγωγή με ταξάνη. Περίπου το ήμισυ (55,4%) των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη αγωγή με ιρινοτεκάνη, το 33,3% είχε λάβει ραμουσιρουμάμπη, και το 16,6% είχε λάβει στοχευμένη θεραπεία με HER2. Οι 2 θεραπευτικές ομάδες ήταν συγκρίσιμες σε σχέση με τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα βασικά χαρακτηριστικά της ασθένειας.

Μια ανάλυση της μελέτης ως προς τη συνολική επιβίωση, η οποία διεξήχθη όπως είχε προγραμματιστεί στο 76% των περιστατικών (N=384), έδειξε ότι το Lonsurf επιπλέον της BSC είχε στατιστικά σημαντική βελτίωση ως προς τη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με το placebo συν BSC με αναλογία κινδύνου (HR) 0,69 95% CI: 0,56, 0,85, τιμές p μονής και διπλής όψης: 0,0003 και 0,0006 αντίστοιχα) που αντιστοιχούσαν σε μείωση κατά 31% του κινδύνου θανάτου στην ομάδα Lonsurf. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 5,7 μήνες (95% CI: 4,8, 6,2) για την ομάδα Lonsurf έναντι 3,6 μηνών (95% CI: 3,1, 4,1) για την ομάδα placebo με ετήσιο ποσοστό επιβίωσης 21,2% και 13,0% αντίστοιχα. Το PFS βελτιώθηκε σημαντικά στους ασθενείς που έλαβαν Lonsurf επιπλέον της BSC σε σύγκριση με το placebo και BSC (HR 0,57, 95% CI [0,47 έως 0,70], p <0,0001 (βλέπε Πίνακα 9, Σχήμα 5 και Σχήμα 6).

Πίνακας 9 – Αποτελέσματα της κλινικής μελέτης Φάσης ΙΙΙ (TAGS) ως προς την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με μεταστατικό γαστρικό καρκίνο

a Τιμές Kaplan-Meier b Μεθοδολογία Brookmeyer και Crowley c Στρωματοποιημένος έλεγχος κατά log-rank (στρώματα: περιοχή, κατάσταση ECOG κατά την έναρξη, πριν τη θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη)

Σχήμα 5 - Καμπύλες Kaplan-Meier συνολικής επιβίωσης σε ασθενείς με μεταστατικό γαστρικό καρκίνο (TAGS)

Lonsurf Εικονικό φάρμακακό

Α ν α λ ο γ ί α Κ ι ν δ ύ ν ο υ γι α θ ά ν α τ ο , 0 , 6 9 ( 9 5 % C I , 0 .5 6-0.85) )% P= 0 . 0 0 0 3 ( μ ο ν ή ς ό ψ η ς ) ; p = 0 . 0 0 0 6 ( δ ι π λ ής ό ψ η ς ) ( ςησω ίβιπΕ

ατητόναθιΠ

Μήνες από την τυχαιοποίηση No. at Risk: Lonsurf Εικονικό φάρμακο

Σχήμα 6 - Καμπύλες Kaplan-Meier επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς με μεταστατικό γαστρικό καρκίνο (TAGS)

Lonsurf )% Εικονικό φάρμακο ( υοσόν Α ν α λ ο γ ί α κ ιν δ ύ ν ο υ γ ι α τ η ν ε ξέ λ ι ξ η της νόσου, 0,57 (95% CI, 0.47-0.70) ςητ P< 0 . 0 0 0 1 ( μ ο ν ή ς κ α ι δ ι π λ ή ς ό ψ η ς ) ηξιλέξε

ςίρω χ ςησω ίβιπε

ατητόναθιΠ

Μήνες από την τυχαιοποίηση No. at Risk: Lonsurf Εικονικό φάρμακο

Το όφελος στη συνολική επιβίωση και στην PFS παρατηρήθηκε σταθερά, σε όλα τα τυχαιοποιημένα στρώματα και στις περισσότερες προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της ηλικίας (<65, ≥ 65 ετών), της εθνικής καταγωγής, της PS κατά ECOG, της προηγούμενης θεραπείας με ραμουσιρουμάμπη, προηγούμενης θεραπείας με ιρινοτεκάνη, πλήθος προηγούμενων θεραπευτικών σχημάτων (2, 3, ≥ 4), προηγούμενη γαστρεκτομή, θέση πρωτοπαθούς όγκου (γαστρικός, γαστροοισοφαγική συμβολή) και κατάσταση HER2. Το ORR (πλήρης ανταπόκριση + μερική ανταπόκριση) δεν ήταν σημαντικά μεγαλύτερο σε ασθενείς που έλαβαν Lonsurf (4,5% έναντι 2,1%, τιμή p = 0,2833) αλλά η DCR (πλήρης ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση η ή σταθερή νόσος) με το Lonsurf ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς που έλαβαν Lonsurf (44,1% έναντι 14,5%, p < 0,0001).

Ο διάμεσος χρόνος επιδείνωσης της κατάστασης απόδοσης του ECOG σε ≥2 ήταν 4,3 μήνες για την ομάδα Lonsurf έναντι 2,3 μηνών για την ομάδα placebo με HR 0,69 (95% CI: 0,562, 0,854), p τιμή = 0,0005.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Lonsurf σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον ανθιστάμενο μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο και ανθεκτικό μεταστατικό γαστρικό καρκίνο (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Ηλικιωμένοι

Τα δεδομένα για ασθενείς που έλαβαν Lonsurf με ηλικία 75 ετών και άνω είναι περιορισμένα: - 87 ασθενείς (10%) στα συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών RECOURSE και TAGS από τις οποίες δύο ασθενείς ήταν 85 ετών και άνω. Η επίδραση του Lonsurf στη συνολική επιβίωση, ήταν παρόμοια σε ασθενείς <65 ετών και σε ασθενείς ≥65 ετών. - 58 ασθενείς (12%) ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω, εκ των οποίων ένας ασθενής ήταν 85 ετών και άνω στη μελέτη SUNLIGHT. Η επίδραση του Lonsurf σε συνδυασμό με μπεβασιζουμάμπη στη συνολική επιβίωση ήταν παρόμοια σε ασθενείς ηλικίας < 65 ετών και ≥ 65 ετών.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση Lonsurf με [14C]-trifluridine, απορροφήθηκε το 57% τουλάχιστον της χορηγηθείσας trifluridine και μόνο το 3% της δόσης αποβλήθηκε με τα κόπρανα. Μετά την από του στόματος χορήγηση Lonsurf με [14C]-tipiracil hydrochloride, απορροφήθηκε το 27% τουλάχιστον της χορηγηθείσας tipiracil hydrochloride και το 50% της συνολικής δόσης ραδιενέργειας μετρήθηκε στα κόπρανα, γεγονός που υποδηλώνει μέτρια γαστρεντερική απορρόφηση της tipiracil hydrochloride. Μετά από εφ’ άπαξ δόση Lonsurf (35 mg/m2), σε ασθενείς με προχωρημένους στερεούς όγκους, ο μέσος χρόνος επίτευξης μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα (tmax) trifluridine και tipiracil hydrochloride ήταν περίπου 2 και 3 ώρες, αντίστοιχα.

Στις αναλύσεις φαρμακοκινητικής (ΦΚ) της χορήγησης πολλαπλών δόσεων Lonsurf (35 mg/m2/δόση, δύο φορές την ημέρα για 5 ημέρες την εβδομάδα, με διήμερη ανάπαυση και για 2 εβδομάδες, ακολουθούμενη από δεκατετραήμερη ανάπαυση και επανάληψη ανά 4 εβδομάδες), η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου για την trifluridine, από την ώρα 0 έως την τελευταία μέτρηση (AUC0-last) ήταν περίπου 3πλάσια και η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) ήταν περίπου 2πλάσια μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων Lonsurf (Ημέρα 12 του Κύκλου 1), συγκριτικά με τη μία δόση (Ημέρα 1 του Κύκλου 1).

Εντούτοις, δεν σημειώθηκε συσσώρευση της tipiracil hydrochloride, ούτε περαιτέρω συσσώρευση της trifluridine με τους διαδοχικούς κύκλους (Ημέρα 12 των Κύκλων 2 και 3) χορήγησης Lonsurf. Μετά τις πολλαπλές δόσεις Lonsurf (35 mg/m2/δόση δύο φορές την ημέρα), σε ασθενείς με προχωρημένους στέρεους όγκους, οι μέσοι χρόνοι έως τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (tmax) trifluridine και tipiracil hydrochloride ήταν περίπου 2 και 3 ώρες, αντίστοιχα.

Συμβολή της tipiracil hydrochloride

Η χορήγηση μίας δόσης Lonsurf (35 mg/m2/δόση) αύξησε τη μέση AUC0-last της trifluridine κατά 37 φορές και τη Cmax κατά 22 φορές, με μειωμένη μεταβλητότητα συγκριτικά με την trifluridine μόνο (35 mg/m2/δόση).

Επίδραση της τροφής

Όταν χορηγήθηκε μία δόση Lonsurf των 35 mg/m2 σε 14 ασθενείς με στέρεους όγκους, μετά από τυποποιημένο γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπος και θερμίδες, η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) της trifluridine δεν μεταβλήθηκε, αλλά η Cmax της trifluridine, η Cmax και η AUC της tipiracil hydrochloride μειώθηκαν κατά περίπου 40%, συγκριτικά με τις αντίστοιχες τιμές σε κατάσταση νηστείας. Σε κλινικές μελέτες, το Lonsurf χορηγούνταν 1 ώρα μετά την ολοκλήρωση του πρωινού και του βραδινού γεύματος (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Η σύνδεση της trifluridine με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν πάνω από 96% και η trifluridine συνδέθηκε κυρίως με την αλβουμίνη του ορού. Η σύνδεση της tipiracil hydrochloride με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν κάτω από 8%. Μετά από μία δόση Lonsurf (35 mg/m2) σε ασθενείς με προχωρημένους στέρεους όγκους, ο εμφανής όγκος κατανομής (Vd/F) για την trifluridine και την tipiracil hydrochloride ήταν 21 L και 333 L, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός

Η trifluridine μεταβολίστηκε κυρίως μέσω της TPase και σχημάτισε τον αδρανή μεταβολίτη FTY. Η απορροφηθείσα trifluridine μεταβολίστηκε και απεκκρίθηκε στα ούρα ως FTY και ισομερή γλυκορινιδίου τριφλουριδίνης. Ανιχνεύτηκαν και άλλοι δευτερεύοντες μεταβολίτες, 5-καρβοξυ-ουρακίλη και 5-καρβοξυ-2΄-δεσοξυρουριδίνη, αλλά τα επίπεδά τους στο πλάσμα και στα ούρα ήταν χαμηλά ή σε επίπεδα ίχνους.

Η tipiracil hydrochloride δεν μεταβολίστηκε σε κλάσματα S9 ανθρώπινου ήπατος ή κρυοδιατηρημένα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα. Η tipiracil hydrochloride ήταν το κύριο συστατικό και η 6- υδροξυμεθυλουρακίλη ήταν ο κύριος μεταβολίτης που εντοπίζονταν σταθερά στο ανθρώπινο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα.

Αποβολή

Μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων Lonsurf στη συνιστώμενη δόση και θεραπευτικό σχήμα, η μέση ημιπερίοδος απομάκρυνσης (t1/2) για την trifluridine την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 και την ημέρα 12 του Κύκλου 1 ήταν 1,4 ώρες και 2,1 ώρες, αντίστοιχα. Η μέση t1/2 για την tipiracil hydrochloride την Ημέρα 1 του Κύκλου 2 και την Ημέρα 12 του Κύκλου 1 ήταν 2,1 ώρες και 2,4 ώρες, αντίστοιχα.

Μετά από μία δόση Lonsurf (35 mg/m2), σε ασθενείς με προχωρημένους στέρεους όγκους, η από του στόματος κάθαρση (CL/F) για την trifluridine και την tipiracil hydrochloride ήταν 10,5 L/ώρα και 109 L/ώρα, αντίστοιχα. Μετά από μία από του στόματος χορήγηση Lonsurf με [14C]-trifluridine, η συνολική αθροιστική αποβολή ραδιενέργειας ανερχόταν στο 60% της χορηγηθείσας δόσης. Το μεγαλύτερο μέρος της ανακτημένης ραδιενέργειας αποβλήθηκε μέσω των ούρων (55% της δόσης) εντός 24 ωρών και η αποβολή μέσω των κοπράνων και του εκπνεόμενου αέρα ήταν κάτω του 3% και για τα δύο. Μετά από μία από του στόματος χορήγηση Lonsurf με [14C]-tipiracil hydrochloride, η ανακτημένη ραδιενέργεια ανερχόταν στο 77% της δόσης, με το 27% της απέκκρισης να πραγματοποιείται μέσω των ούρων και το 50% μέσω των κοπράνων.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Σε μελέτη προσδιορισμού της δόσης (15 έως 35 mg/m2 δύο φορές την ημέρα), η AUC από την ώρα 0 έως τις 10 ώρες (AUC0-10) της trifluridine παρουσίασε αυξητική τάση μεγαλύτερη της αναμενόμενης, ανάλογα προς την αύξηση της δόσης. Εντούτοις, η από του στόματος κάθαρση (CL/F) και ο εμφανής όγκος κατανομής (Vd/F) της trifluridine ήταν γενικά σταθερά στο δοσολογικό εύρος 20 έως 35 mg/m2. Σε ό,τι αφορά τις άλλες παραμέτρους έκθεσης της trifluridine και της tipiracil hydrochloride, αυτές φάνηκαν να είναι αναλογικές.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηλικία, φύλο και φυλή

Με βάση ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, δεν υπάρχει κλινικά σχετική επίδραση της ηλικίας, του φύλου ή της φυλής στη ΦΚ της trifluridine ή της tipiracil hydrochloride.

Νεφρική δυσλειτουργία

Από τους 533 ασθενείς της μελέτης RECOURSE, που έλαβαν Lonsurf, 306 (57%) είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl ≥90 mL/min), 178 (33%) είχαν ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 60 έως 89 mL/min) και 47 (9%) είχαν μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 30 έως 59 mL/min), με δεδομένα να λείπουν για 2 ασθενείς. Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν εγγράφηκαν στη μελέτη.

Με βάση ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, η έκθεση του Lonsurf σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl = 60 έως 89 mL/min) ήταν όμοια με την αντίστοιχη σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl ≥ 90mL/min). Υψηλότερη έκθεση του Lonsurf παρατηρήθηκε κατά τη μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl = 30 έως 59 mL/min). Η εκτιμώμενη κάθαρση της κρεατινίνης (CrCl) ήταν σημαντική συμμεταβλητή της CL/F στα τελικά μοντέλα trifluridine και tipiracil hydrochloride. Η μέση σχετική αναλογία της AUC σε ασθενείς με ήπια (n=38) και μέτρια (n=16) νεφρική δυσλειτουργία συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (n=84) ήταν 1,31 και 1,43 για την trifluridine, αντίστοιχα και 1,34 και 1,65 για την tipiracil hydrochloride, αντίστοιχα.

Σε μία ειδική μελέτη, η φαρμακοκινητική της trifluridine και της tipiracil hydrochloride αξιολογήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl ≥90 mL/min, N = 12), ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl = 60 έως 89 mL/min, N = 12), μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl = 30 έως 59 mL/min, N = 11) ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl = 15 έως 29 mL/min, N = 8). Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία έλαβαν μία καθορισμένη αρχική δόση 20 mg/m2 δύο φορές την ημέρα (μειωμένη σε 15 mg/m2 δύο φορές την ημέρα με βάση την ατομική ασφάλεια και ανοχή). Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση ήταν 1,6 και 1,4 φορές αύξηση της συνολικής έκθεσης σε trifluridine σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η Cmax παρέμεινε παρόμοια. Η συνολική έκθεση σε tipiracil hydrochloride των ασθενών με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία μετά από επαναλαμβανόμενη έκθεση ήταν 2,3 και 4,1 φορές υψηλότερη, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, το οποίο συνδέεται με μία περισσότερο μειωμένη κάθαρσης με αυξανόμενη νεφρική δυσλειτουργία. Δεν μελετήθηκε η ΦΚ της trifluridine και της tipiracil hydrochloride σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CrCl < 15 mL/min ή ανάγκη αιμοκάθαρσης) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία

Με βάση ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, οι παράμετροι ηπατικής λειτουργίας, όπως αλκαλική φωσφατάση (ALP, 36-2322 U/L), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST, 11-197 U/L), αλανινική αμινοτρανσφεράση (ALT, 5-182 U/L) και συνολική χολερυθρίνη (0,17-3,20 mg/dL) δεν ήταν σημαντικές συμμεταβλητές για τις παραμέτρους ΦΚ, ούτε για την trifluridine, ούτε για την tipiracil hydrochloride. Η λευκωματίνη ορού βρέθηκε να επηρεάζει σημαντικά την κάθαρση της trifluridine, με αρνητική συσχέτιση. Για χαμηλές τιμές λευκωματίνης που κυμαίνονται από 2,2 έως 3,5 g/dL, οι αντίστοιχες τιμές κάθαρσης κυμαίνονται από 4,2 to 3,1 L/h. Σε μια ειδικού προορισμού μελέτη η ΦΚ της trifluridine και της tipiracil hydrochloride αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με καρκίνο με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κριτήρια ομάδων Β και C Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου [NCI], αντίστοιχα) και σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Με βάση περιορισμένα δεδομένα με σημαντική μεταβλητότητα, δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία έναντι των ασθενών με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν φάνηκε να υπάρχει συσχέτιση για την trifluridine ούτε για την tipiracil hydrochloride μεταξύ των παραμέτρων ΦΚ και AST ή και της ολικής χολερυθρίνης αίματος. Η ημιπερίοδος ζωής (t1/2) και ο λόγος της συσσώρευσης της trifluridine και της tipiracil hydrochloride ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών με μέτρια και ήπια ηπατική δυσλειτουργία και αυτών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της εναρκτήριας δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Γαστρεκτομή

Η επίδραση της γαστρεκτομής στις παραμέτρους ΦΚ δεν ήταν δυνατόν να εξεταστεί στη ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, γιατί υπήρχαν λίγοι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε γαστρεκτομή (1% του συνόλου).

Μελέτες αλληλεπίδρασης in vitro

Η trifluridine είναι υπόστρωμα της TPase, αλλά δεν μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 (CYP). Η tipiracil hydrochloride δεν μεταβολίζεται ούτε στο κλάσμα S9 του ανθρώπινου ήπατος, ούτε σε κρυοδιατηρημένα ηπατοκύτταρα..

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η trifluridine, η tipiracil hydrochloride και η FTY (αδρανής μεταβολίτης της trifluridine) δεν αναστέλλουν τις ισομορφές του CYP, που ελέγχθηκαν (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A4/5). Η αξιολόγηση in vitro έδειξε ότι η trifluridine, η tipiracil hydrochloride και η FTY δεν ασκούν επαγωγική δράση στα ανθρώπινα CYP1A2, CYP2B6 or CYP3A4/5. Επομένως, δεν αναμένεται η trifluridine και η tipiracil hydrochloride να προκαλέσουν ή να υποστούν σημαντική αλληλεπίδραση με φαρμακευτικό προϊόν, που να επηρεάζεται από το CYP.

Η αξιολόγηση in vitro της trifluridine και της tipiracil hydrochloride πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ανθρώπινους μεταφορείς πρόσληψης και αποβολής (trifluridine με MDR1, OATP1B1, OATP1B3 και BCRP, tipiracil hydrochloride με OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 και BCRP). Ούτε η trifluridine, ούτε η tipiracil hydrochloride δεν ήταν αναστολέας ή υπόστρωμα των ανθρώπινων μεταφορέων πρόσληψης και αποβολής, με βάση μελέτες in vitro, εκτός από τους OCT2 και MATE1. Η tipiracil hydrochloride ήταν αναστολέας των OCT2 και MATE1 in vitro, αλλά σε συγκεντρώσεις σημαντικά υψηλότερες από την Cmax στο ανθρώπινο πλάσμα, σε σταθερή κατάσταση. Επομένως, είναι απίθανο να προκαλεί αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, στις συνιστώμενες δόσεις, λόγω της αναστολής των OCT2 και MATE1. Η μεταφορά της tipiracil hydrochloride από τους OCT2 και MATE1 μπορεί να επηρεαστεί όταν το Lonsurf χορηγείται ταυτόχρονα με αναστολείς των OCT2 και MATE1.

Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική συσχέτιση

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Lonsurf στον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο συγκρίθηκε μεταξύ μιας ομάδας υψηλής έκθεσης (>διάμεσο) και μιας ομάδας χαμηλής έκθεσης (≤διάμεσο) με βάση τη διάμεσο τιμή για την AUC της trifluridine. Η συνολική επιβίωση (OS), εμφανίστηκε περισσότερο ευνοϊκή στην ομάδα υψηλής τιμής AUC σε σύγκριση με την ομάδα χαμηλής τιμής AUC (διάμεσος OS 9,3 έναντι 8,1 μήνες, αντίστοιχα). Όλες οι ομάδες AUC απέδωσαν καλύτερα από το εικονικό φάρμακο καθόλη τη διάρκεια παρακολούθησης. Η συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας (Grade≥ 3), ήταν υψηλότερη στην ομάδα με υψηλή τιμή AUC της trifluridine (47,8%) σε σύγκριση με την ομάδα με χαμηλή τιμή AUC της trifluridine (30,4%).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης Αξιολόγηση της τοξικότητας της trifluridine/tipiracil hydrochloride πραγματοποιήθηκε σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους. Τα όργανα-στόχος που προσδιορίστηκαν ήταν το λεμφικό, το αιμοποιητικό και το γαστρεντερικό σύστημα. Όλες οι μεταβολές, δηλ. λευκοπενία, αναιμία, υποπλασία μυελού των οστών, ατροφικές αλλοιώσεις του λεμφικού και αιμοποιητικού ιστού και της γαστρεντερικής οδού, ήταν αναστρέψιμες μέσα σε 9 εβδομάδες από την απόσυρση του φαρμάκου. Στα δόντια των αρουραίων που έλαβαν trifluridine/tipiracil hydrochloride, παρατηρήθηκαν άσπρισμα, θραύση και ανώμαλη σύγκλειση, που θεωρούνται χαρακτηριστικά των τρωκτικών και δεν αφορούν τον άνθρωπο.

Καρκινογένεση και μεταλλαξιογόνος δράση

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μακροχρόνιες μελέτες που να αξιολογούν την καρκινογόνο δράση της trifluridine/tipiracil hydrochloride σε πειραματόζωα. Η trifluridine αποδείχτηκε γονοτοξική σε δοκιμή ανάστροφης μετάλλαξης σε βακτήρια, σε δοκιμή χρωμοσωμικής ανωμαλίας σε καλλιεργημένα κύτταρα θηλαστικών και σε δοκιμή μικροπυρήνων σε ποντικούς. Επομένως, το Lonsurf πρέπει να αντιμετωπίζεται ως εν δυνάμει καρκινογόνο.

Τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή

Αποτελέσματα μελετών σε πειραματόζωα δεν έδειξαν επίδραση της trifluridine και tipiracil hydrochloride στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων. Οι αυξήσεις του αριθμού ωχρών σωματίων και του αριθμού εμφυτεύσεων εμβρύου, σε θηλυκούς αρουραίους, σε υψηλές δόσεις, δεν θεωρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.6). Αποδείχτηκε ότι το Lonsurf προκαλεί εμβρυϊκή θνησιμότητα και εμβρυϊκή τοξικότητα σε εγκύους αρουραίους, όταν χορηγείται σε δόσεις χαμηλότερες από την κλινική έκθεση. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες τοξικότητας κατά την περιγεννητική και μεταγεννητική ανάπτυξη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Λακτόζη μονοϋδρική Άμυλο, προζελατινοποιημένο (αραβοσίτου) Στεατικό οξύ

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο

Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Υπρομελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη (8000) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Μαγνήσιο στεατικό

Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Υπρομελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη (8000) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) Μαγνήσιο στεατικό

Μελάνη εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Αργιλούχος λάκα ινδικοτίνης (E132) Κηρός καρναούβης Τάλκης

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη Αλουμινίου/Αλουμινίου με συνενωμένα φύλλα και αφυγραντική ουσία (οξείδιο του ασβεστίου), που περιέχει 10 δισκία.

Κάθε συσκευασία περιέχει 20, 40 ή 60 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ειδικές προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Πρέπει να πλένονται τα χέρια μετά τη χρήση των δισκίων.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex Γαλλία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/16/1096/001-006

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 25 Απριλίου 2016 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 14 Δεκεμβρίου 2020

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu