Ontozry

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ontozry 12,5 mg δισκία Ontozry 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ontozry 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ontozry 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ontozry 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ontozry 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ontozry 12,5 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 12,5 mg cenobamate.

Ontozry 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg cenobamate.

Ontozry 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50 mg cenobamate.

Ontozry 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 100 mg cenobamate.

Ontozry 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg cenobamate.

Ontozry 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200 mg cenobamate.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε δισκίο 12,5 mg περιέχει 39,7 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 25 mg περιέχει 79,3 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 50 mg περιέχει 158,7 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 100 mg περιέχει 108,7 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 150 mg περιέχει 163 mg μονοϋδρικής λακτόζης. Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 200 mg περιέχει 217,4 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ontozry 12,5 mg δισκίο

Δισκίο

Ontozry 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg και 200 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Ontozry 12,5 mg δισκίο

Μη επικαλυμμένο στρογγυλό λευκό έως υπόλευκο δισκίο με το AV στη μία πλευρά και το «12» στην άλλη πλευρά

Ontozry 25 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο στρογγυλό καφέ δισκίο με το AV στη μία πλευρά και το «25» στην άλλη πλευρά

Ontozry 50 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο στρογγυλό κίτρινο δισκίο με το AV στη μία πλευρά και το «50» στην άλλη πλευρά

Ontozry 100 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο στρογγυλό καφέ δισκίο με το AV στη μία πλευρά και το «100» στην άλλη πλευρά

Ontozry 150 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο στρογγυλό ανοικτό πορτοκαλί δισκίο με το AV στη μία πλευρά και το «150» στην άλλη πλευρά

Ontozry 200 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο ωοειδές ανοικτό πορτοκαλί δισκίο με το AV στη μία πλευρά και το «200» στην άλλη πλευρά

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Ontozry ενδείκνυται για τη συμπληρωματική θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση σε ενήλικες ασθενείς με επιληψία που δεν έχουν ελεγχθεί επαρκώς παρά το ιστορικό θεραπείας με τουλάχιστον 2 αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση έναρξης του cenobamate είναι 12,5 mg την ημέρα, τιτλοποιημένη σταδιακά έως τη συνιστώμενη δόση-στόχο των 200 mg ανά ημέρα. Με βάση την κλινική ανταπόκριση, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 400 mg ανά ημέρα κατά το μέγιστο.

Το συνιστώμενο χρονοδιάγραμμα τιτλοποίησης παρέχεται στον πίνακα 1 και δεν συνιστάται η υπέρβασή του λόγω της πιθανότητας εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.8).

Πίνακας 1: Συνιστώμενη δοσολογία σε ενήλικες με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης στην

Παραλειφθείσες δόσεις

Εάν οι ασθενείς παραλείψουν μία δόση, συνιστάται η λήψη μίας μόνο δόσης μόλις το θυμηθούν, εκτός εάν μεσολαβούν λιγότερες από 12 ώρες μέχρι την επόμενη τακτικά προγραμματισμένη δόση τους.

Οριστική διακοπή

Συνιστάται η οριστική διακοπή να πραγματοποιείται σταδιακά για να ελαχιστοποιηθεί το ενδεχόμενο επανεμφάνισης κρίσεων (δηλ. σε διάστημα τουλάχιστον 2 εβδομάδων), εκτός εάν τα ζητήματα ασφάλειας απαιτούν απότομη διακοπή.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)

Οι κλινικές μελέτες του cenobamate δεν συμπεριέλαβαν επαρκή αριθμό ατόμων ηλικίας άνω των 65 ετών, ώστε να προσδιοριστεί εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς. Έχει αναφερθεί ότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς που λαμβάνουν αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα έχουν υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών όπως κόπωση, διαταραχή στο βάδισμα, πτώση, αταξία, διαταραχή ισορροπίας, ζάλη και υπνηλία. Γενικά, η επιλογή δόσης για έναν ηλικιωμένο ασθενή θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, ξεκινώντας συνήθως από το χαμηλό άκρο του δοσολογικού εύρους, το οποίο αποτυπώνει τη μεγαλύτερη συχνότητα μειωμένης ηπατικής ή νεφρικής λειτουργίας και ταυτόχρονης νόσου, καθώς και τις πιθανές αλληλεπιδράσεις σε ασθενείς υπό πολυφαρμακία (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

Το cenobamate θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης-στόχου σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως < 90 ml/min) ή σοβαρή (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι 300 mg/ημέρα. Το cenobamate δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η έκθεση στο cenobamate αυξήθηκε σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο. Δεν απαιτείται αλλαγή στη δόση έναρξης. Ωστόσο, μπορεί να χρειαστεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης των δόσεων-στόχων κατά έως και 50%. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είναι 200 mg/ημέρα. Το cenobamate δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ontozry σε παιδιά ηλικίας 0 μηνών έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση.

Το cenobamate θα πρέπει να λαμβάνεται συνήθως μία φορά την ημέρα ως εφάπαξ από στόματος δόση οποιαδήποτε στιγμή. Ωστόσο, θα πρέπει να λαμβάνεται κατά προτίμηση την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς θα πρέπει να καταπίνουν το δισκίο ολόκληρο με ένα ποτήρι νερό. Τα δισκία δεν μπορούν να διαχωριστούν με ακρίβεια, καθώς δεν υπάρχει εγκοπή για τη θραύση και δεν μπορεί να διασφαλιστεί η ακρίβεια της δόσης. Το δισκίο μπορεί να ληφθεί ολόκληρο ή να θρυμματιστεί. Το θρυμματισμένο δισκίο μπορεί να αναμιχθεί με νερό και να χορηγηθεί από του στόματος ή μέσω ρινογαστρικού σωλήνα (βλέπε επίσης ενότητα 6.6).

Χορήγηση θρυμματισμένων δισκίων μέσω ρινογαστρικού (NG) σωλήνα

Το θρυμματισμένο δισκίο Ontozry μπορεί να αναμιχθεί με νερό και να χορηγηθεί επίσης μέσω ρινογαστρικού σωλήνα τροφοδοσίας (σωλήνας NG) ως εξής:

1. Συνθλίψτε τον κατάλληλο αριθμό δισκίων για τη συνταγογραφούμενη δόση.

2. Σε κατάλληλο δοχείο, συνδυάστε τα θρυμματισμένα δισκία και 25 mL νερού.

3. Ανακινήστε για να εναιωρήσετε τα θρυμματισμένα δισκία.

4. Βεβαιωθείτε ότι δεν έχουν μείνει σωματίδια στο δοχείο, ενσταλάξτε το εναιώρημα με μια σύριγγα στο σωληνάριο NG.

5. Γεμίστε ξανά τη σύριγγα με το άκρο του καθετήρα με 10 mL νερό, ανακινήστε απαλά και χορηγήστε.

6. Επιβεβαιώστε οπτικά ότι δεν έχουν μείνει σωματίδια στη σύριγγα. Εάν παραμένουν σωματίδια, επαναλάβετε το βήμα 5.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Οικογενές σύνδρομο βραχέος QT (βλ. παράγραφο 4.4).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αυτοκτονικός ιδεασμός

Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα συμπεριλαμβανομένης της κενομπαμάτης. Μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων έχει, επίσης, δείξει μικρό αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστός. Συνεπώς, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής συμπεριφοράς και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης κατάλληλης θεραπείας. Οι ασθενείς (και οι φροντιστές των ασθενών) θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση που εμφανιστούν συμπτώματα αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς.

Αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS)

Αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), η οποία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή ή θανατηφόρα, έχει αναφερθεί σε σχέση με το cenobamate όταν ξεκίνησε σε υψηλότερες δόσεις και τιτλοποιήθηκε γρήγορα (εβδομαδιαία ή ταχύτερη τιτλοποίηση) (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά την έναρξη του cenobamate σε δόση 12,5 mg/ημέρα και τιτλοποίηση κάθε δύο εβδομάδες, δεν αναφέρθηκαν περιστατικά DRESS σε μια ανοικτής επισήμανσης μελέτη ασφάλειας 1.340 επιληπτικών ασθενών. Κατά τον χρόνο της συνταγογράφησης, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα του DRESS και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Τα συμπτώματα του DRESS περιλαμβάνουν, κατά κανόνα, αν και όχι αποκλειστικά, πυρετό, εξάνθημα που σχετίζεται με τη συμμετοχή άλλου οργανικού συστήματος, λεμφαδενοπάθεια, μη φυσιολογικά αποτελέσματα στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας και ηωσινοφιλία. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι μπορεί να υπάρχουν πρώιμες εκδηλώσεις υπερευαισθησίας, όπως πυρετός ή λεμφαδενοπάθεια, ακόμη και αν δεν είναι εμφανές το εξάνθημα. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα δηλωτικά αυτών των αντιδράσεων, το cenobamate θα πρέπει να αποσυρθεί αμέσως και να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικής θεραπείας (ως αρμόζει).

Ηπατική βλάβη

Έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων και σπάνιες περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής βλάβης με ηπατική ανεπάρκεια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με cenobamate. Πολλά περιστατικά εμφανίστηκαν στο πλαίσιο πολυθεραπείας με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα (βλ. ενότητα 4.8).

Οι τρανσαμινάσες ορού (ALT και AST), η γ-γλουταμυλτρανσφεράση (GGT), η αλκαλική φωσφατάση και η ολική χολερυθρίνη θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με cenobamate και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν υπάρχει υποψία ή ανιχνευθεί ηπατική βλάβη, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της θεραπείας με cenobamate.

Βράχυνση του διαστήματος QT

Έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη βράχυνση του διαστήματος QTcF με το cenobamate. Δεν παρατηρήθηκαν μειώσεις του διαστήματος QTcF κάτω των 340 msec (βλ. παράγραφο 5.1). Σε κλινικές δοκιμές δεν υπήρχε ένδειξη ότι ο συνδυασμός του cenobamate με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα οδήγησε σε περαιτέρω βράχυνση του διαστήματος QT. Οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν συνταγογραφούν το cenobamate σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι βραχύνουν το διάστημα QT.

Το οικογενές σύνδρομο βραχέος QT είναι ένα σπάνιο γενετικό σύνδρομο, το οποίο σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αιφνίδιου θανάτου και κοιλιακών αρρυθμιών, ιδιαίτερα κοιλιακής μαρμαρυγής. Το cenobamate δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με οικογενές σύνδρομο βραχέος QT (βλ. παράγραφο 4.3).

Περιέχει λακτόζη

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρης ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το cenobamate μεταβολίζεται εκτενώς, κυρίως μέσω γλυκουρονιδίωσης, με την οξείδωση να συμβάλλει σε μικρότερο βαθμό.

Το cenobamate μπορεί να μειώσει τις εκθέσεις των προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από τα CYP3A4 και 2B6. Το cenobamate μπορεί να αυξήσει τις εκθέσεις των προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C19. Κατά την έναρξη ή την προσωρινή διακοπή της θεραπείας με cenobamate ή την αλλαγή της δόσης, μπορεί να χρειαστούν 2 εβδομάδες μέχρι να επιτευχθεί το νέο επίπεδο ενζυμικής δραστηριότητας.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Κατασταλτικά του ΚΝΣ

Η ταυτόχρονη χρήση του cenobamate με άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένου του οινοπνεύματος, των βαρβιτουρικών και των βενζοδιαζεπινών, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνεπώς, με βάση την ανταπόκριση μεμονωμένων ασθενών, οι δόσεις των βαρβιτουρικών και των βενζοδιαζεπινών μπορεί να χρειαστεί να μειωθούν, ανάλογα με την κλινική περίπτωση, όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με το cenobamate.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Το cenobamate δεν συνιστάται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία χωρίς τη χρήση αντισύλληψης. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που χρησιμοποιούν ταυτόχρονα από στόματος αντισυλληπτικά θα πρέπει να εφαρμόζουν πρόσθετα ή εναλλακτικά μη ορμονικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το cenobamate και για έως και 4 εβδομάδες μετά από τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5).

Κύηση

Κίνδυνος που σχετίζεται με την επιληψία και τα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα γενικά

Έχει καταδειχθεί ότι στους απογόνους γυναικών με επιληψία που υποβάλλονται σε θεραπεία, ο επιπολασμός των δυσμορφιών είναι δύο έως τρεις φορές μεγαλύτερος από το ποσοστό του 3% περίπου του γενικού πληθυσμού. Στον πληθυσμό υπό θεραπεία, έχει παρατηρηθεί αύξηση των δυσμορφιών με την πολυθεραπεία. Ωστόσο, δεν έχει διευκρινιστεί ο βαθμός στον οποίο ευθύνεται η θεραπεία ή/και η υποκείμενη κατάσταση. Η προσωρινή διακοπή των αντιεπιληπτικών θεραπειών μπορεί να οδηγήσει σε παρόξυνση της νόσου, η οποία θα μπορούσε να είναι επιβλαβής για τη μητέρα και το έμβρυο.

Κίνδυνος που σχετίζεται με το cenobamate

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση του Ontozry σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι το cenobamate διαπερνά τον πλακούντα αρουραίων. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα σε επίπεδα κάτω από την κλινική έκθεση (βλ. παράγραφο 5.3). Το Ontozry δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με cenobamate. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της χρήσης του cenobamate και για έως και 4 εβδομάδες μετά από τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το cenobamate ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν απέκκριση του cenobamate στο μητρικό γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ως προληπτικό μέτρο, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Ontozry.

Γονιμότητα

Οι επιδράσεις του cenobamate στην ανθρώπινη γονιμότητα είναι άγνωστες. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς λόγω της έκθεσης σε επίπεδα χαμηλότερα των κλινικών επιπέδων (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Ontozry έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Το cenobamate μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, ζάλη, κόπωση, διαταραγμένη όραση και άλλα σχετιζόμενα με το ΚΝΣ συμπτώματα, τα οποία μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν όχημα, να μην χειρίζονται σύνθετα μηχανήματα ή να συμμετέχουν σε άλλες δυνητικά επικίνδυνες δραστηριότητες, έως ότου είναι γνωστό εάν το cenobamate επηρεάζει την ικανότητά τους να εκτελέσουν αυτές τις εργασίες (βλ. παράγραφο 4.5).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υπνηλία, ζάλη, κόπωση και κεφαλαλγία.

Τα ποσοστά διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε κλινικές δοκιμές ήταν 5%, 6% και 19% για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη cenobamate σε δόσεις 100 mg/ημέρα, 200 mg/ημέρα και 400 mg/ημέρα αντίστοιχα, σε σύγκριση με το 4% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη εικονικού φαρμάκου. Η δόση των 400 mg συσχετίστηκε περισσότερο με ανεπιθύμητες ενέργειες, ειδικά όταν συγχορηγήθηκε με κλοβαζάμη.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν συχνότερα σε διακοπή, σε φθίνουσα σειρά συχνότητας, ήταν: αταξία (1,6% έναντι 0,5% με το εικονικό φάρμακο), ζάλη (1,6% έναντι 0,5% με το εικονικό φάρμακο), υπνηλία (1,4% έναντι 0,5% με το εικονικό φάρμακο), νυσταγμός (0,7% έναντι 0% με το εικονικό φάρμακο), ίλιγγος (0,7% έναντι 0% με το εικονικό φάρμακο) και διπλωπία (0,5% έναντι 0% με το εικονικό φάρμακο). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι δοσοεξαρτώμενες και το σχήμα τιτλοποίησης θα πρέπει να τηρείται αυστηρά.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες παρατίθενται στον πίνακα 2 ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) και ανά συχνότητα. Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά βαρύτητας: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) και σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000).

*Ομαδοποιημένοι όροι: Υπνηλία: Υπνηλία, κόπωση, καταστολή και υπερβολικός ύπνος. Συντονισμός και βάδισμα μη φυσιολογικά: Ζάλη, ίλιγγος, διαταραχή ισορροπίας, αταξία, διαταραχή βαδίσματος και μη φυσιολογικός συντονισμός. Υπερευαισθησία: Υπερευαισθησία, υπερευαισθησία στο φάρμακο, οίδημα βλεφάρου. Εξάνθημα: Εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, ιλαροειδές εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα. Αυξημένα ηπατικά ένζυμα: Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, ηπατικά ένζυμα αυξημένα, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, τρανσαμινάσες αυξημένες. Αυξημένη γάμμα γλουταμυλτρανσφεράση.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS)

Αναφέρθηκαν τρία περιστατικά DRESS σε διάστημα 2 έως 4 εβδομάδων από την έναρξη του cenobamate σε μελέτες με υψηλές δόσεις έναρξης (50 mg ή 100 mg μία φορά την ημέρα) και εβδομαδιαία ή ταχύτερη τιτλοποίηση. Κατά την έναρξη του cenobamate σε δόση 12,5 mg/ημέρα και τιτλοποίηση κάθε δύο εβδομάδες, δεν αναφέρθηκαν περιστατικά DRESS σε μια ανοικτής επισήμανσης μελέτη ασφάλειας 1.340 επιληπτικών ασθενών.

Κατά τον χρόνο της συνταγογράφησης, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα του DRESS και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Τα συμπτώματα του DRESS περιλαμβάνουν, κατά κανόνα, αν και όχι αποκλειστικά, πυρετό, εξάνθημα που σχετίζεται με τη συμμετοχή άλλου οργανικού συστήματος, λεμφαδενοπάθεια, μη φυσιολογικά αποτελέσματα στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας και ηωσινοφιλία. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι μπορεί να υπάρχουν πρώιμες εκδηλώσεις υπερευαισθησίας, όπως πυρετός ή λεμφαδενοπάθεια, ακόμη και αν δεν είναι εμφανές το εξάνθημα. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα δηλωτικά αυτών των αντιδράσεων, το cenobamate θα πρέπει να αποσυρθεί αμέσως και να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικής θεραπείας (ως αρμόζει). Το Ontozry θα πρέπει πάντα να ξεκινά σε δόση 12,5 mg μία φορά την ημέρα και να τιτλοποιείται όχι ταχύτερα από μία φορά κάθε δύο εβδομάδες (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ηπατοχολικές διαταραχές

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με cenobamate έχουν αναφερθεί ηπατικές βλάβες, συμπεριλαμβανομένων σημαντικών αυξήσεων των ηπατικών τρανσαμινασών και της χολερυθρίνης, καθώς και ηπατική ανεπάρκεια. Πολλά περιστατικά συνέβησαν στο πλαίσιο πολυθεραπείας με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η μείωση της δόσης ή η διακοπή του cenobamate ακολουθήθηκε από άμεση ομαλοποίηση των τρανσαμινασών ορού (βλ. ενότητα 4.4).

Υπερευαισθησία

Τέσσερις (0,9%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με cenobamate και ένας (0,5%) ασθενής που έλαβε εικονικό φάρμακο παρουσίασαν συμβάν υπερευαισθησίας. Δύο ασθενείς στη δοσολογική ομάδα του cenobamate παρουσίασαν συμβάντα υπερευαισθησίας στο φάρμακο. Ένας ασθενής που υποβλήθηκε σε θεραπεία με cenobamate παρουσίασε συμβάν υπερευαισθησίας και 1 ασθενής που υποβλήθηκε σε θεραπεία με cenobamate παρουσίασε συμβάν οιδήματος του βλεφάρου. Ο ασθενής που έλαβε εικονικό φάρμακο παρουσίασε συμβάν υπερευαισθησίας. Όλα τα συμβάντα ταξινομήθηκαν ως ήπια ή μέτρια.

Ηλικιωμένοι

Τα δεδομένα ασφάλειας από τα συγκεντρωτικά διπλά τυφλά σύνολα δεδομένων και όλα τα σύνολα δεδομένων Φάσης 2/3, καθώς και τα δεδομένα ΦΚ από μια μελέτη Φάσης 1 δεν έδειξαν επιπλέον κινδύνους ασφάλειας σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας > 65 ετών κατά την ένταξη στη μελέτη. Η επιπλέον ομαδοποίηση κατά ηλικία για τα άτομα ηλικίας > 65 ετών κατά τη διάρκεια της συμμετοχής στη μελέτη έδειξε παρόμοια αποτελέσματα για τις ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτά τα 87 άτομα σε σύγκριση με τα 51 άτομα ηλικίας > 65 ετών κατά την ένταξη στη μελέτη (βλ. παράγραφο 4.2).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας αναμένεται να είναι συνεπή με τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες του Ontozry και να περιλαμβάνουν υπνηλία, κόπωση, ζάλη. Δεν υπάρχει διαθέσιμο ειδικό αντίδοτο για τις επιδράσεις του cenobamate. Ενδείκνυται η γενική υποστηρικτική φροντίδα του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και της παρατήρησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικοί παράγοντες, άλλοι αντιεπιληπτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: N03AX25.

Μηχανισμός δράσης

Το cenobamate είναι ένα μικρό μόριο με διπλό μηχανισμό δράσης. Είναι ένας θετικός αλλοστερικός τροποποιητής των υποτύπων του διαύλου ιόντων του γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABAA), ο οποίος δεν δεσμεύεται στη θέση δέσμευσης της βενζοδιαζεπίνης. Το cenobamate έχει επίσης δειχθεί ότι μειώνει την επαναλαμβανόμενη νευρωνική πυροδότηση ενισχύοντας την αδρανοποίηση των καναλιών νατρίου και αναστέλλοντας το εμμένον συστατικό του ρεύματος νατρίου. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης με τον οποίο το cenobamate ασκεί τις θεραπευτικές του επιδράσεις σε ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης είναι άγνωστος.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη QT σε υγιείς εθελοντές, έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη βράχυνση του διαστήματος QTcF με το cenobamate. Η μέση ΔΔQTcF είναι -10,8 [ΔΕ: -13,4, -8,2] msec για τα 200 mg μία φορά την ημέρα και -18,4 [ΔΕ: -21,5, -15,2] msec για τα 500 mg μία φορά την ημέρα (1,25 φορές επί τη μέγιστη συνιστώμενη δόση). Δεν παρατηρήθηκαν μειώσεις του διαστήματος QTc κάτω των 340 msec (βλ. παράγραφο 4.4).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του cenobamate ως συμπληρωματική θεραπεία σε επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης μελετήθηκε σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με επιληψία εστιακής έναρξης που δεν έχουν ελεγχθεί επαρκώς παρά το ιστορικό θεραπείας με αντιεπιληπτικά προϊόντα. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ένα έως τρία συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα που παρέμειναν σταθερά κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής θεραπείας της μελέτης. Η ημερήσια δόση του cenobamate κυμάνθηκε από 100 έως 400 mg/ημέρα. Η μελέτη είχε προοπτική αρχική περίοδο 8 εβδομάδων, κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς έπρεπε να έχουν τουλάχιστον 3 ή 4 επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης ανά 28 ημέρες χωρίς περίοδο χωρίς επιληπτικές κρίσεις που να υπερβαίνει τις 3 έως 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από περίοδο θεραπείας 18 εβδομάδων συμπεριλαμβανομένων των 12 εβδομάδων σε σταθερή δόση. Τα συχνότερα λαμβανόμενα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά τον χρόνο ένταξης στη μελέτη ήταν η λεβετιρακετάμη, η λαμοτριγίνη, η καρβαμαζεπίνη και η λακοσαμίδη. Όλα τα άτομα που εντάχθηκαν στη μελέτη συνέχισαν να παρουσιάζουν επιληπτικές κρίσεις, παρά το γεγονός ότι η πλειονότητα είχε ιστορικό θεραπείας με 2 ή περισσότερα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα. Περισσότερο από το 80% των ασθενών λάμβανε δύο ή περισσότερα συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά τον χρόνο της ένταξης στη μελέτη. Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 3.

Η μελέτη συνέκρινε τις δόσεις του cenobamate 100 mg/ημέρα, 200 mg/ημέρα και 400 mg/ημέρα με το εικονικό φάρμακο, επιπλέον της καθιερωμένης φροντίδας. Οι ασθενείς συνέχισαν τη σταθερή θεραπεία σε ένα έως τρία αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα υποβάθρου. Οι ασθενείς ξεκίνησαν με ημερήσια δόση 50 mg, η οποία στη συνέχεια αυξήθηκε κατά 50 mg/ημέρα κάθε εβδομάδα μέχρι την επίτευξη της δόσης των 200 mg/ημέρα, και η οποία στη συνέχεια αυξήθηκε κατά 100 mg/ημέρα κάθε εβδομάδα στα άτομα που τυχαιοποιήθηκαν στα 400 mg/ημέρα.

Ο Πίνακας 3 δείχνει την αναλογία των ασθενών που παρουσίασαν μείωση 50% ή μεγαλύτερη στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων από την έναρξη.

Πίνακας 3: Αναλογία ασθενών που παρουσίασε 50% ή μεγαλύτερη ανταπόκριση στη

1Σε διάστημα 12 εβδομάδων με διπλά τυφλή θεραπεία σταθερής δόσης

Η Εικόνα 1 δείχνει το ποσοστό των ασθενών ανά κατηγορία ανταπόκρισης στις επιληπτικές κρίσεις κατά τη διάρκεια της φάσης συντήρησης με αυξανόμενα αυστηρά κριτήρια ανταπόκρισης.

Εικόνα 1: Αθροιστική κατανομή της ποσοστιαίας μείωσης των επιληπτικών κρίσεων από την έναρξη ανά ομάδα θεραπείας κατά την περίοδο 12 εβδομάδων της σταθερής δόσης στη Μελέτη

80%

64,2%

6 0% 56,1%

ότσοσοΠ 45,3%

40,2%

40%

2 8 , 4 % 2 8 ,6 % * * * τ ι μ ή -p < 0 ,0 0 1 25,5% * * τ ιμ ή - p = 0 , 0 0 2 2 0% * τ ι μ ή - p = 0 , 0 3 6 21,1% 1 7 , 3 % 1 6 ,7 %

C e n o b a m a t e 4 0 0 m g / η μ έ ρ α ( N = 9 5 ) C C e e n n o o b b a a m m a a t t e e 2 1 0 0 0 0 m m g g / / η ημ μ έ έ ρ ρ α α ( ( N N = = 9 1 8 0 ) 2 ) 9,8% 8,8% 11,2% Εικονικό φάρμακο (Ν=102) 2,9% 3,9%

0% 1,0%

0% 25% 50% 75% 90% 100%

Ποσοστιαία μείωση από την έναρξη Τιμές-p που παρουσιάζονται για ≥50%, ≥75%, ≥90% και =100% των ανταποκριθέντων για σύγκριση κατά ζεύγη για κάθε δόση cenobamate έναντι του εικονικού φαρμάκου από το τεστ ακριβείας Fisher.

Στη μελέτη, 4 από τους 102 (3,9%) ασθενείς στην ομάδα του cenobamate 100 mg/ημέρα, 11 από τους 98 (11,2%) ασθενείς στην ομάδα του cenobamate 200 mg/ημέρα, 20 από τους 95 (21,1%) ασθενείς στην ομάδα του cenobamate 400 mg/ημέρα και 1 από τους 102 (1%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου δεν εμφάνισαν επιληπτικές κρίσεις (100% μείωση στις επιληπτικές κρίσεις) κατά τη διάρκεια της φάσης σταθερής δόσης 12 εβδομάδων. Παρόμοιες ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν σε υποπληθυσμούς μεγαλύτερους ή μικρότερους από τη διάμεση συχνότητα επιληπτικών κρίσεων, και μεγαλύτερους ή μικρότερους από τη διάμεση διάρκεια της νόσου.

Μακροχρόνια μελέτη ανοικτής επισήμανσης

Η πλειονότητα των ασθενών επέλεξε να ενταχθεί στην επέκταση ανοικτής επισήμανσης από τη Μελέτη 1 (98,9%). Το 80% των ασθενών παρέμεινε στη μελέτη για τουλάχιστον 12 μήνες, και το 58% για τουλάχιστον 60 μήνες. Συνελέγησαν επιπλέον δεδομένα για τη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων και συμφωνούσαν με τα αποτελέσματα από το διπλά τυφλό τμήμα της μελέτης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ontozry σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην επιληψία (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Το cenobamate απορροφάται καλά (τουλάχιστον 88% με βάση την ανάκτηση στα ούρα) μετά από την από στόματος χορήγηση, με διάμεση τιμή Tmax που κυμαίνεται από 1 έως 4 ώρες μετά τη χορήγηση εφάπαξ ή πολλαπλών δόσεων σε κατάσταση νηστείας στο εύρος των 10 έως 400 mg. Η συγχορήγηση με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά (800-1.000 kcal με 50% λιπαρά) δεν έδειξε σημαντική επίδραση στον ρυθμό και στην έκταση της απορρόφησης του cenobamate. Οι εκθέσεις στο πλάσμα για θρυμματισμένα δισκία cenobamate αναμεμειγμένα σε νερό, που χορηγήθηκαν είτε από το στόμα είτε μέσω ρινογαστρικού σωλήνα, ήταν συγκρίσιμες με ολόκληρα δισκία (διαστήματα εμπιστοσύνης για AUC και Cmax εντός 80-125%). Η διάμεση Tmax για θρυμματισμένα δισκία είναι 0,5 ώρες.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (Vd/F) του cenobamate μετά από χορήγηση από το στόμα είναι περίπου 40-50 l. Η δέσμευση του cenobamate στην πρωτεΐνη του πλάσματος είναι 60% και είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση in vitro. Το cenobamate συνδέεται κυρίως με την ανθρώπινη πρωτεΐνη, αλβουμίνη.

Βιομετασχηματισμός

Το cenobamate μεταβολίζεται εκτενώς. Η κύρια μεταβολική οδός είναι η γλυκουρονιδίωση μέσω του UGT2B7 και σε μικρότερο βαθμό μέσω του UGT2B4. Στις ελάσσονες οδούς μεταβολισμού του cenobamate περιλαμβάνεται η οξείδωση μέσω CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 και σε μικρότερο βαθμό μέσω CYP2C19 και CYP3A4/5.

Αποβολή

Το cenobamate και οι μεταβολίτες του αποβάλλονται κυρίως μέσω των ούρων. Η απέκκριση μέσω των κοπράνων αντιστοιχούσε μόνο στο 5,2% της δόσης. Περισσότερο από το 50% της δόσης απεκκρίθηκε εντός 72 ωρών. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του cenobamate στο πλάσμα ήταν 50-60 ώρες εντός του θεραπευτικού εύρους από 100 mg/ημέρα έως 400 mg/ημέρα. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται έως τις 14 ημέρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η Cmax του cenobamate αυξήθηκε αναλογικά με αυξανόμενες δόσεις μετά από εφάπαξ από στόματος δόσεις από 5 έως 750 mg και πολλαπλές από στόματος δόσεις από 50 έως 500 mg/ημέρα. Οι εκθέσεις σε σταθερή κατάσταση (Cmax και AUC) αυξήθηκαν αναλογικά με αυξανόμενες δόσεις εντός του θεραπευτικού εύρους (100 έως 400 mg), αλλά η κάθαρση των δόσεων κάτω των 100 mg/ημέρα μπορούν να γίνει ταχύτερα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Η AUC του cenobamate στο πλάσμα ήταν 1,4 έως 1,5 φορές υψηλότερη σε άτομα με ήπια (CLcr 60 έως < 90 ml/min) και μέτρια (CLcr 30 έως < 60 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία μετά από εφάπαξ από στόματος δόση 200 mg cenobamate σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε ασθενείς με σοβαρή (CLcr < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, η AUC του cenobamate στο πλάσμα δεν άλλαξε σημαντικά σε σύγκριση με τα υγιή άτομα μετά από εφάπαξ από στόματος δόση 100 mg cenobamate (βλ. παράγραφο 4.2). Η επίδραση της αιμοκάθαρσης στη φαρμακοκινητική του cenobamate δεν έχει μελετηθεί.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η AUC του cenobamate στο πλάσμα ήταν 1,9 έως 2,3 φορές υψηλότερη σε άτομα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, μετά από εφάπαξ από στόματος δόση 200 mg cenobamate σε σύγκριση με τα αντίστοιχα υγιή άτομα (βλ. παράγραφο 4.2). Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του cenobamate δεν έχει μελετηθεί.

Φύλο

Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στη φαρμακοκινητική του cenobamate μεταξύ ανδρών και γυναικών ασθενών.

Εθνότητα

Δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική επίδραση της εθνότητας στη φαρμακοκινητική του cenobamate σε ανάλυση των ομαδοποιημένων δεδομένων ΦΚ πληθυσμού από κλινικές μελέτες ασθενών που κατηγοριοποιήθηκαν ως Ασιατικής, Μαύρης, Καυκάσιας, Ισπανόφωνης ή άλλης καταγωγής.

Σωματικό βάρος

Έχει εκτιμηθεί ότι μια μείωση στην έκθεση κατά 45% κυμαίνεται από 54 kg έως 112 kg του βάρους σώματος. Αυτή η μεταβλητότητα δεν θεωρείται κλινικά συναφής κατά τη θεμελίωση της δόσης του cenobamate. Ωστόσο, μπορεί να χρειαστεί να ληφθούν υπόψη οι προσαρμογές της δόσης του cenobamate σε ασθενείς που εμφανίζουν μεταβολές του βάρους κατά ≥ 30% του αρχικού σωματικού τους βάρους, ή περισσότερο.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του cenobamate με βάση την ηλικία με βάση τα δεδομένα από ασθενείς ηλικίας 18 έως 77 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ontozry σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης. Ωστόσο, η μέγιστη συστηματική έκθεση που επιτεύχθηκε στη μελέτη καρκινογόνου δράσης σε αρουραίους ήταν χαμηλότερη από την έκθεση σε ανθρώπους στη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση (MRHD) των 400 mg/ημέρα.

Τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων

Οι μέγιστες δόσεις σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων ήταν περιορισμένες από τις υπερβολικές επιδράσεις του ΚΝΣ στο cenobamate (συμπεριλαμβανομένης της υποδραστηριότητας, της μη συντονισμένης βάδισης, της υποθερμίας και του τρόμου). Οι συστηματικές εκθέσεις στα NOAEL (επίπεδα μη παρατηρούμενης δυσμενούς επίδρασης) ήταν παρόμοιες ή χαμηλότερες από τις εκθέσεις που επιτεύχθηκαν στον άνθρωπο στο MRHD.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη

Οι μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας με μία χορήγηση από το στόμα ημερησίως έδειξαν δυσμενείς επιδράσεις στην εμβρυϊκή και μεταγεννητική ανάπτυξη. Δεν παρατηρήθηκαν δυσμενείς επιδράσεις στη γονιμότητα σε ειδική μελέτη σε αρουραίους. Ωστόσο, οι συστηματικές εκθέσεις στις αντίστοιχες NOAEL για τις μελέτες γονιμότητας, εμβρυϊκής, προ- και μεταγεννητικής ανάπτυξης ήταν χαμηλότερες από τις ανθρώπινες εκθέσεις σε MRHD.

Η cenobamate δεν εμφάνισε τερατογόνες επιδράσεις όταν χορηγήθηκε από το στόμα δύο φορές ημερησίως σε θηλυκούς αρουραίους και μία φορά ημερησίως σε θηλυκά κουνέλια, κατά την περίοδο της οργανογένεσης. Ωστόσο, η χορήγηση cenobamate σε έγκυα κουνέλια είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη εμβρυϊκή θνησιμότητα, σε επίπεδο δόσης που σχετίζεται με μητρική τοξικότητα. Η συστηματική έκθεση στα αντίστοιχα NOEL (επίπεδα μη παρατηρούμενης επίδρασης) ήταν χαμηλότερη από την ανθρώπινη έκθεση στο MRHD.

Όταν το cenobamate χορηγήθηκε από στόματος σε θηλυκούς αρουραίους καθ' όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας, παρατηρήθηκε νευροσυμπεριφορική δυσλειτουργία (αυξημένη ακουστική ανταπόκριση ξαφνιάσματος) στους απογόνους σε όλες τις δόσεις και μειωμένη αύξηση του σωματικού βάρους πριν από τον απογαλακτισμό και ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναπαραγωγική λειτουργία των θηλέων (μειωμένος αριθμός ωχρών σωματίων, εμφυτεύσεων και ζώντων εμβρύων) στους απογόνους.

Η μεταφορά του cenobamate μέσω του πλακούντια και των λεμφαγγείων επιβεβαιώθηκε από την παρουσία του cenobamate τόσο στο αμνιακό υγρό όσο και στο αίμα του εμβρύου από κυοφορούντες αρουραίους και στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων.

Η αξιολόγηση του περιβαλλοντικού κινδύνου κατέδειξε ότι το cenobamate είναι πολύ ανθεκτικό (vP) σε υδρόβια συστήματα (βλ. παράγραφο 6.6).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο δισκίου και επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου

λακτόζη μονοϋδρική μαγνήσιο στεατικό (E470b) μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460) πυρίτιο, άνυδρο κολλοειδές (E551) άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο

25 mg και 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

λάκα αργιλιούχου ινδικοκαρμινίου (E132) σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) πολυαιθυλενογλυκόλη μερικώς υδρολυμένη πολυ(βινυλαλκοόλη) (E1203) τάλκης (E553b) τιτανίου διοξείδιο (E171)

50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) πολυαιθυλενογλυκόλη μερικώς υδρολυμένη πολυ(βινυλαλκοόλη) (E1203) τάλκης (E553b) τιτανίου διοξείδιο (E171)

150 mg και 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) πολυαιθυλενογλυκόλη μερικώς υδρολυμένη πολυ(βινυλαλκοόλη) (E1203) τάλκης (E553b) διοξείδιο του τιτανίου τιτανίου διοξείδιο (E171)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

5 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες από PVC/αλουμίνιο

Ontozry συσκευασία έναρξης θεραπείας 12,5 mg δισκία και 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Συσκευασία 14 δισκίων των 12,5 mg και 14 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων των 25 mg

Ontozry 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 50 mg – συσκευασίες των 14, 28 ή 84

Ontozry 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 100 mg – συσκευασίες των 14, 28 ή 84

Ontozry 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 150 mg – συσκευασίες των 14, 28 ή 84

Ontozry 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 200 mg – συσκευασίες των 14, 28 ή 84

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Το cenobamate είναι πολύ ανθεκτικό (vP) σε υδρόβια συστήματα. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Το θρυμματισμένο δισκίο μπορεί επίσης να χορηγηθεί μέσω ρινογαστρικού σωλήνα τροφοδοσίας (NG), σε αυτή την περίπτωση το δισκίο μπορεί να θρυμματιστεί σε σκόνη και να αναμιχθεί με νερό (25 ml). Ανατρέξτε στην ενότητα 4.2 για λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τη χορήγηση μέσω ρινογαστρικού σωλήνα.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Angelini Pharma S.p.A Viale Amelia 70, 00181 Rome - Ιταλία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/21/1530/001 EU/1/21/1530/002 EU/1/21/1530/003 EU/1/21/1530/004 EU/1/21/1530/005 EU/1/21/1530/006 EU/1/21/1530/007 EU/1/21/1530/008 EU/1/21/1530/009 EU/1/21/1530/010 EU/1/21/1530/011 EU/1/21/1530/012 EU/1/21/1530/013

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26/03/2021 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 17/11/2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu