Tecvayli

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

TECVAYLI 10 mg/ml ενέσιμο διάλυμα TECVAYLI 90 mg/ml ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

TECVAYLI 10 mg/ml ενέσιμο διάλυμα Ένα φιαλίδιο των 3 ml περιέχει 30 mg teclistamab (10 mg/ml).

TECVAYLI 90 mg/ml ενέσιμο διάλυμα Ένα φιαλίδιο των 1,7 ml περιέχει 153 mg teclistamab (90 mg/ml).

Το teclistamab είναι ένα ανθρωποποιημένο διειδικό αντίσωμα ανοσοσφαιρίνης G4-προλίνης, αλανίνης, αλανίνης (IgG4-PAA) που στρέφεται κατά του αντιγόνου ωρίμανσης των B κυττάρων (BCMA) και των CD3 υποδοχέων, το οποίο παράγεται σε κυτταρική σειρά θηλαστικών (Ωοθήκη Κινεζικού Κρικητού [CHO]) με χρήση τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA.

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε φιαλίδιο των 3 ml περιέχει 1,2 mg (0,4 mg/ml) πολυσορβικού 20. Κάθε φιαλίδιο των 1,7 ml περιέχει 0,68 mg (0,4 mg/ml) πολυσορβικού 20. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα (ενέσιμο).

Το διάλυμα είναι άχρωμο έως ανοιχτό κίτρινο, με pH 5,2 και με ωσμωμοριακότητα περίπου 296 mOsm/l (10 mg/ml ενέσιμο διάλυμα) και περίπου 357 mOsm/l (90 mg/ml ενέσιμο διάλυμα).

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το TECVAYLI ενδείκνυται

• σε συνδυασμό με daratumumab για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία.
• ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με TECVAYLI θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος.

Το TECVAYLI θα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας με επαρκώς εκπαιδευμένο ιατρικό προσωπικό και κατάλληλο ιατρικό εξοπλισμό για την αντιμετώπιση σοβαρών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Φαρμακευτικά προϊόντα προ της θεραπείας θα πρέπει να χορηγούνται πριν από κάθε δόση του TECVAYLI στο σταδιακά αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα (βλ. παρακάτω).

Το σταδιακά αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα του TECVAYLI δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργή λοίμωξη (βλ. Πίνακα 4 και παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία με το TECVAYLI θα πρέπει να ξεκινά σύμφωνα με το σταδιακά αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα στους Πίνακες 1 και 2 προκειμένου να μειωθεί η επίπτωση και η βαρύτητα του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών. Λόγω του κινδύνου εμφάνισης συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγία να παραμείνουν κοντά σε μονάδα υγειονομικής περίθαλψης και να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα καθημερινά για 48 ώρες μετά τη χορήγηση όλων των δόσεων στο πλαίσιο του σταδιακά αυξανόμενου δοσολογικού σχήματος του TECVAYLI (βλ. παράγραφο 4.4).

Μη τήρηση των συνιστώμενων δόσεων ή του δοσολογικού σχήματος για την έναρξη της θεραπείας ή επανέναρξη της θεραπείας μετά από καθυστερήσεις δόσεων μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συχνότητα και βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τον μηχανισμό δράσης, ιδιαίτερα του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για θεραπεία συνδυασμού με daratumumab

Το δοσολογικό σχήμα του TECVAYLI στον Πίνακα 1 αναφέρεται σε θεραπεία συνδυασμού με daratumumab.

Για οδηγίες σχετικά με τη δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης του daratumumab, βλ. παράγραφο 5.1 και ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το daratumumab ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση για τη μονοθεραπεία, με την εξαίρεση ότι η προ-φαρμακευτική αγωγή με δεξαμεθαζόνη (ή ισοδύναμο) δεν θα πρέπει να χορηγείται μετά το σταδιακά αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα του TECVAYLI.

Συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για τη μονοθεραπεία

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για το TECVAYLI ως μονοθεραπεία δίνεται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Δοσολογικό σχήμα του TECVAYLI για τη μονοθεραπεία

α Η δόση βασίζεται στο πραγματικό σωματικό βάρος και θα πρέπει να χορηγείται υποδορίως. β Βλ. Πίνακα 3 για συστάσεις σχετικά με την επανέναρξη του TECVAYLI μετά από καθυστερήσεις δόσεων. γ Η σταδιακά αυξανόμενη δόση 2 μπορεί να δοθεί μεταξύ 2 έως 7 ημέρες μετά τη σταδιακά αυξανόμενη δόση 1. δ Η πρώτη δόση θεραπείας μπορεί να δοθεί μεταξύ 2 έως 7 ημέρες μετά τη σταδιακά αυξανόμενη δόση 2. Αυτή είναι η πρώτη πλήρης δόση θεραπείας (1,5 mg/kg). ε Τηρήστε ελάχιστο διάστημα 5 ημερών ανάμεσα στις δόσεις θεραπείας των 1,5 mg/kg. στ Τηρήστε ελάχιστο διάστημα 12 ημερών ανάμεσα στις δόσεις θεραπείας των 3 mg/kg.

Ανατρέξτε στους Πίνακες 12, 13, 14 και 15 για να προσδιορίσετε τη δοσολογία με βάση τα προκαθορισμένα εύρη βάρους (βλ. παράγραφο 6.6).

Διάρκεια θεραπείας

Oι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με TECVAYLI μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Φαρμακευτικά προϊόντα προ της θεραπείας

Τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα προ της θεραπείας πρέπει να χορηγούνται 1 έως 3 ώρες πριν από κάθε δόση του σταδιακά αυξανόμενου δοσολογικού σχήματος του TECVAYLI (βλ. Πίνακες 1 και 2) προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

• Κορτικοστεροειδές (από στόματος ή ενδοφλέβια δεξαμεθαζόνη 16 έως 20 mg, ή ισοδύναμο)
• Αντιισταμινικό (από στόματος ή ενδοφλέβια διφαινυδραμίνη 25 έως 50 mg, ή ισοδύναμο)
• Αντιπυρετικά (από στόματος ή ενδοφλέβια παρακεταμόλη 650 έως 1.000 mg, ή ισοδύναμο)

Η χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων προ της θεραπείας μπορεί επίσης να απαιτηθεί πριν από τη χορήγηση των επόμενων δόσεων του TECVAYLI για τους ακόλουθους ασθενείς:

• Ασθενείς που επαναλαμβάνουν δόσεις στο πλαίσιο του σταδιακά αυξανόμενου δοσολογικού σχήματος του TECVAYLI λόγω καθυστερήσεων δόσεων (Πίνακας 3), ή
• Ασθενείς που εμφάνισαν CRS μετά την προηγούμενη δόση (Πίνακας 4).

Προφυλακτική θεραπεία

Η προφυλακτική θεραπεία για τις λοιμώξεις περιγράφεται στην παράγραφο 4.4.

Επανέναρξη του TECVAYLI μετά από καθυστέρηση δόσης

Εάν καθυστερήσει μια δόση του TECVAYLI, η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου βάσει των συστάσεων που αναφέρονται στον Πίνακα 3 και το TECVAYLI θα πρέπει να συνεχίζεται σύμφωνα με το δοσολογικό σχήμα (βλ. Πίνακες 1 και 2). Τα φαρμακευτικά προϊόντα προ της θεραπείας θα πρέπει να χορηγούνται όπως περιγράφεται στην παράγραφο «Φαρμακευτικά προϊόντα προ της θεραπείας».

Πίνακας 3: Συστάσεις για την επανέναρξη της θεραπείας με TECVAYLI μετά από καθυστέρηση δόσης

α Τα φαρμακευτικά προϊόντα προ της θεραπείας θα πρέπει να χορηγούνται πριν από τη δόση του TECVAYLI.

Τροποποιήσεις δόσης

Η θεραπεία με το TECVAYLI θα πρέπει να ξεκινά σύμφωνα με το σταδιακά αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα στους Πίνακες 1 και 2.

Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης του TECVAYLI κατά τη χορήγηση των σταδιακά αυξανόμενων δόσεων και τη χορήγηση της πρώτης δόσης θεραπείας 1,5 mg/kg. Οι συστάσεις για την αντιμετώπιση των τοξικοτήτων κατά τη χορήγηση των επόμενων δόσεων θεραπείας περιγράφονται στην ενότητα 4.4.

Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το daratumumab ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χρήση για πληροφορίες σχετικά με τις τροποποιήσεις της δόσης του daratumumab.

Συστάσεις για την επανέναρξη του TECVAYLI μετά από μια καθυστέρηση δόσης παρέχονται στον Πίνακα 3.

Οι συνιστώμενες ενέργειες μετά από ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τη χορήγηση του TECVAYLI αναφέρονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Συνιστώμενες ενέργειες μετά από ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τη χορήγηση του TECVAYLI

α Με βάση τη βαθμολόγηση της Αμερικανικής Εταιρείας Μεταμοσχεύσεων και Κυτταρικής Θεραπείας (ASTCT) για το CRS (Lee et al 2019). β Αποδιδόμενο στο CRS. Μπορεί να μην υπάρχει πάντα παρουσία πυρετού ταυτόχρονα με υπόταση ή υποξία, καθώς μπορεί να καλύπτεται από παρεμβάσεις όπως η χορήγηση αντιπυρετικών ή αντικυτταροκινικής θεραπείας (π.χ. τοσιλιζουμπάμπη ή στεροειδή). γ Η ρινική κάνουλα χαμηλής ροής έχει ροή ≤6 l/min, και η ρινική κάνουλα υψηλής ροής έχει ροή >6 l/min. δ Με βάση τη βαθμολόγηση της ASTCT για το ICANS. ε Με βάση τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (NCI-CTCAE), Έκδοση 4.03.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του TECVAYLI στον παιδιατρικό πληθυσμό για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης

Το TECVAYLI προορίζεται για υποδόρια ένεση μόνο.

Για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS)

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, συμπεριλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή ή θανατηφόρων αντιδράσεων, μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν TECVAYLI.

Τα κλινικά σημεία και συμπτώματα του CRS μπορεί να περιλαμβάνουν, χωρίς να περιορίζονται σε αυτά, πυρετό, υποξία, ρίγη, υπόταση, ταχυκαρδία, κεφαλαλγία και αυξημένα ηπατικά ένζυμα. Οι δυνητικά απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές του CRS μπορεί να περιλαμβάνουν καρδιακή δυσλειτουργία, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων, νευρολογική τοξικότητα, νεφρική και/ή ηπατική ανεπάρκεια και διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC).

Η θεραπεία με το TECVAYLI θα πρέπει να ξεκινά σύμφωνα με το σταδιακά αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος CRS. Τα φαρμακευτικά προϊόντα προ της θεραπείας (κορτικοστεροειδή, αντιισταμινικά και αντιπυρετικά) θα πρέπει να χορηγούνται πριν από κάθε δόση του σταδιακά αυξανόμενου δοσολογικού σχήματος του TECVAYLI προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος CRS (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι ακόλουθοι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγία να παραμείνουν κοντά σε μονάδα υγειονομικής περίθαλψης και να παρακολουθούνται καθημερινά για 48 ώρες:

• Αν ο ασθενής έχει λάβει οποιαδήποτε δόση στο πλαίσιο του σταδιακά αυξανόμενου δοσολογικού σχήματος του TECVAYLI (για CRS).
• Αν ο ασθενής έχει λάβει TECVAYLI μετά την εμφάνιση CRS Βαθμού 2 ή υψηλότερου.

Σε ασθενείς που παρουσιάζουν CRS μετά την προηγούμενή τους δόση θα πρέπει να χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα προ της θεραπείας πριν την επόμενη δόση του TECVAYLI.

Θα πρέπει να δοθεί συμβουλή στους ασθενείς να ζητήσουν ιατρική φροντίδα εάν εμφανίσουν σημεία ή συμπτώματα CRS. Με το πρώτο σημείο CRS, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως για νοσηλεία. Θα πρέπει να παρέχεται θεραπεία με υποστηρικτική φροντίδα, τοσιλιζουμάμπη, και/ή κορτικοστεροειδή, βάσει της βαρύτητας όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 5 παρακάτω. Η χρήση των αυξητικών παραγόντων μυελοειδούς σειράς, ιδιαίτερα του παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων μακροφάγων (GM-CSF) έχει τη δυνατότητα να επιδεινώσει τα συμπτώματα του

CRS και θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια του CRS. Η θεραπεία με το TECVAYLI θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά μέχρι την αποδρομή του CRS όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 4 (βλ. παράγραφο 4.2).

Διαχείριση του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών

Το CRS θα πρέπει να αναγνωρίζεται με βάση την κλινική εικόνα. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται και να λαμβάνουν θεραπεία για άλλες αιτίες πυρετού, υποξίας και υπότασης.

Εάν υπάρχει υποψία για CRS, το TECVAYLI θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι την αποδρομή της ανεπιθύμητης ενέργειας (βλ. Πίνακα 4). Η διαχείριση του CRS θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις συστάσεις στον Πίνακα 5. Υποστηρικτική φροντίδα για το CRS (που περιλαμβάνει αλλά δεν περιορίζεται σε αντιπυρετικούς παράγοντες, υποστήριξη με ενδοφλέβια υγρά, αγγειοσυσπαστικά, συμπληρωματική χορήγηση οξυγόνου κ.ά.) θα πρέπει να χορηγείται όπως κρίνεται κατάλληλο. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διενέργειας εργαστηριακών εξετάσεων για την παρακολούθηση της διάχυτης ενδαγγειακής πήξης (DIC), των αιματολογικών παραμέτρων καθώς και της πνευμονικής, καρδιακής, νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας.

Πίνακας 5: Συστάσεις για τη διαχείριση του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών με τοσιλιζουμάμπη και κορτικοστεροειδή Βαθμόςε Συμπτώματα προσέλευσης Τοσιλιζουμάμπηα Κορτικοστεροειδήβ

Βαθμού 1 Θερμοκρασία ≥38 °Cγ Μπορεί να εξετάζεται η Μπορεί να εξετάζεται η χορήγησή της χορήγησή τους Βαθμού 2 Θερμοκρασία ≥38 °Cγ και Χορηγήστε Εάν δεν υπάρξει μαζί ένα από τα εξής: τοσιλιζουμάμπηβ βελτίωση εντός 24 ωρών

• Υπόταση που 8 mg/kg ενδοφλεβίως σε από την έναρξη της ανταποκρίνεται στη διάστημα 1 ώρας (να μην τοσισλουζιμάμπης, χορήγηση υγρών και για υπερβαίνει τα 800 mg). χορηγήστε την οποία δεν απαιτούνται μεθυλοπρεδνιζολόνη αγγειοσυσπαστικά, ή Επαναλάβετε τη 1 mg/kg ενδοφλεβίως δύο
• Ανάγκη χορήγησης χορήγηση της φορές την ημέρα ή οξυγόνου με ρινική τοσιλιζουμάμπης κάθε δεξαμεθαζόνη 10 mg κάνουλα χαμηλής ροήςδ ή 8 ώρες σύμφωνα με τις ενδοφλεβίως κάθε 6 ώρες. μάσκα οξυγόνου με ανάγκες, εάν δεν σωλήνα (blow-by) παρατηρείται Συνεχίστε τη χρήση ανταπόκριση στη κορτικοστεροειδών έως χορήγηση ενδοφλέβιων ότου το συμβάν να είναι υγρών ή στην αύξηση Βαθμού 1 ή μικρότερου του συμπληρωματικού βαθμού, και κατόπιν οξυγόνου. διακόψτε τη χορήγηση μειώνοντας σταδιακά τη Περιορίστε τον αριθμό δόση σε διάστημα των δόσεων στις 3 δόσεις 3 ημερών. κατά μέγιστο σε διάστημα 24 ωρών. Ο μέγιστος συνολικός αριθμός δόσεων είναι 4 δόσεις.

Βαθμoύ 3 Θερμοκρασία ≥38° Cγ και Χορηγήστε Εάν δεν υπάρξει μαζί ένα από τα εξής: τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg βελτίωση, χορηγήστε

• Υπόταση για την οποία ενδοφλεβίως σε μεθυλοπρεδνιζολόνη απαιτείται ένα διάστημα 1 ώρας (να μην 1 mg/kg ενδοφλεβίως δύο αγγειοσυσπαστικό, με ή υπερβαίνει τα 800 mg). φορές την ημέρα ή χωρίς βαζοπρεσίνη, ή δεξαμεθαζόνη 10 mg
• Ανάγκη χορήγησης Επαναλάβετε τη ενδοφλεβίως κάθε 6 ώρες. οξυγόνου με ρινική χορήγηση της κάνουλα υψηλής ροήςδ, τοσιλιζουμάμπης κάθε Συνεχίστε τη χρήση μάσκα προσώπου, μάσκα 8 ώρες σύμφωνα με τις κορτικοστεροειδών έως χωρίς επανεισπνοή ή ανάγκες, εάν δεν ότου το συμβάν να είναι μάσκα Venturi παρατηρείται Βαθμού 1 ή μικρότερου ανταπόκριση στη βαθμού, και κατόπιν χορήγηση ενδοφλέβιων διακόψτε τη χορήγηση υγρών ή στην αύξηση μειώνοντας σταδιακά τη του συμπληρωματικού δόση σε διάστημα οξυγόνου. 3 ημερών.

Περιορίστε τον αριθμό των δόσεων στις 3 δόσεις κατά μέγιστο σε διάστημα 24 ωρών. Ο μέγιστος συνολικός αριθμός δόσεων είναι 4 δόσεις. Βαθμού 4 Θερμοκρασία ≥38 °Cγ και Χορηγήστε Όπως περιγράφεται μαζί ένα από τα εξής: τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg παραπάνω, ή χορηγήστε

• Υπόταση για την οποία ενδοφλεβίως σε μεθυλοπρεδνιζολόνη απαιτούνται πολλαπλά διάστημα 1 ώρας (να μην 1.000 mg ενδοφλεβίως αγγειοσυσπαστικά (εκτός υπερβαίνει τα 800 mg). ανά ημέρα για 3 ημέρες της βαζοπρεσίνης), ή σύμφωνα με την κρίση
• Ανάγκη χορήγησης Επαναλάβετε τη του ιατρού. οξυγόνου με θετική πίεση χορήγηση της (π.χ. συνεχής θετική πίεση τοσιλιζουμάμπης κάθε Εάν δεν υπάρξει αεραγωγών [CPAP], 8 ώρες σύμφωνα με τις βελτίωση ή εάν διφασική θετική πίεση ανάγκες, εάν δεν επιδεινωθεί η κατάσταση, αεραγωγών [BiPAP], παρατηρείται εξετάστε το ενδεχόμενο διασωλήνωση και ανταπόκριση στη χορήγησης εναλλακτικών μηχανικός αερισμός) χορήγηση ενδοφλέβιων ανοσοκατασταλτικώνβ. υγρών ή στην αύξηση του συμπληρωματικού οξυγόνου.

Περιορίστε τον αριθμό των δόσεων στις 3 δόσεις κατά μέγιστο σε διάστημα 24 ωρών. Ο μέγιστος συνολικός αριθμός δόσεων είναι 4 δόσεις. α Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης της τοσιλιζουμάμπης για λεπτομέρειες. β Αντιμετωπίστε το μη ανταποκρινόμενο CRS σύμφωνα με τις θεσμικές κατευθυντήριες οδηγίες. γ Αποδιδόμενο στο CRS. Μπορεί να μην υπάρχει πάντα παρουσία πυρετού ταυτόχρονα με την υπόταση ή την υποξία, καθώς μπορεί να καλύπτεται από παρεμβάσεις όπως η χορήγηση αντιπυρετικών ή αντικυτταροκινικής θεραπείας (π.χ. τοσιλιζουμπάμπη ή κορτικοστεροειδή). δ Η ρινική κάνουλα χαμηλής ροής έχει ροή ≤6 l/min, ενώ η ρινική κάνουλα υψηλής ροής έχει ροή >6 l/min. ε Με βάση τη βαθμολόγηση της ASTCT για το CRS (Lee et al 2019).

Σύνδρομο Νευροτοξικότητας Σχετιζόμενο με Ανοσοδραστικά Κύτταρα (ICANS)

Σοβαρό, απειλητικό για τη ζωή ή θανατηφόρο Σύνδρομο Νευροτοξικότητας Σχετιζόμενο με Ανοσοδραστικά Κύτταρα (ICANS), εμφανίστηκε μετά τη θεραπεία με το TECVAYLI.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ή συμπτώματα ICANS κατά τη διάρκεια της θεραπείας και να λάβουν άμεσα θεραπεία.

Θα πρέπει να δοθεί συμβουλή στους ασθενείς να ζητήσουν άμεσα ιατρική φροντίδα εάν εμφανίσουν σημεία ή συμπτώματα ICANS. Με το πρώτο σημείο ICANS, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως και να λαμβάνουν θεραπεία με βάση τη βαρύτητα. Ασθενείς που παρουσιάζουν ICANS Βαθμού 2 ή υψηλότερου ή πρώτη εμφάνιση Βαθμού 3 ICANS με την προηγούμενη δόση του TECVAYLI θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγία να παραμείνουν κοντά σε μονάδα υγειονομικής περίθαλψης και να παρακολουθούνται καθημερινά για 48 ώρες για σημεία και συμπτώματα.

Για το ICANS, η θεραπεία με TECVAYLI θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 4 (βλ. παράγραφο 4.2).

Λόγω του ενδεχόμενου εμφάνισης ICANS, θα πρέπει να δοθεί στους ασθενείς η συμβουλή να μην οδηγούν ή να μην χειρίζονται βαρέα μηχανήματα κατά τη διάρκεια του σταδιακά αυξανόμενου δοσολογικού σχήματος του TECVAYLI και για 48 ώρες μετά την ολοκλήρωση του σταδιακά αυξανόμενου δοσολογικού σχήματος του TECVAYLI και σε περίπτωση νέας έναρξης οποιωνδήποτε νευρολογικών συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 4.7).

Διαχείριση του ICANS

Με το πρώτο σημείο ICANS, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο νευρολογικής αξιολόγησης. Άλλα αίτια των νευρολογικών συμπτωμάτων θα πρέπει να αποκλειστούν. Το TECVAYLI θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά μέχρι την αποδρομή της ανεπιθύμητης ενέργειας (βλ. Πίνακα 4). Θα πρέπει να παρέχεται εντατική φροντίδα και υποστηρικτική θεραπεία για το βαριάς μορφής ή απειλητικό για τη ζωή ICANS. Η γενική διαχείριση του ICANS με ή χωρίς συνυπάρχον CRS συνοψίζεται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6: Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση του συνδρόμου νευροτοξικότητας σχετιζόμενου με ανοσοδραστικά κύτταρα (ICANS) Βαθμός Συμπτώματα Χωρίς συνυπάρχον Με συνυπάρχον CRS προσέλευσηςα CRS

Βαθμού 1 Βαθμολογία ICE 7-9β Διαχείριση του CRS σύμφωνα Παρακολουθήστε τα με τον Πίνακα 5. νευρολογικά Ή, επηρεασμένο επίπεδο συμπτώματα και συνείδησηςγ: αφυπνίζεται Παρακολουθήστε τα εξετάστε το ενδεχόμενο αυθόρμητα. νευρολογικά συμπτώματα και συμβουλής και εξετάστε το ενδεχόμενο αξιολόγησης από συμβουλής και αξιολόγησης νευρολόγο, σύμφωνα με από νευρολόγο, σύμφωνα με την κρίση του ιατρού. την κρίση του ιατρού. Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης μη κατασταλτικών, αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. λεβετιρακετάμης) ως προφυλακτικής αγωγής κατά των επιληπτικών κρίσεων.

Βαθμού 2 Βαθμολογία ICE 3-6β Χορηγήστε τοσιλιζουμάμπη Χορηγήστε σύμφωνα με τον Πίνακα 5 για δεξαμεθαζόνηδ 10 mg Ή επηρεασμένο επίπεδο τη διαχείριση του CRS. ενδοφλεβίως κάθε συνείδησηςγ: αφυπνίζεται Εάν δεν υπάρξει βελτίωση 6 ώρες. από φωνή. μετά την έναρξη της τοσιλιζουμάμπης, χορηγήστε Συνεχίστε τη χρήση δεξαμεθαζόνηδ 10 mg δεξαμεθαζόνης μέχρι ενδοφλεβίως κάθε 6 ώρες, εάν την υποχώρηση σε ο ασθενής δεν λαμβάνει ήδη Βαθμού 1 ή μικρότερου άλλα κορτικοστεροειδή. βαθμού, κατόπιν Συνεχίστε τη χρήση μειώστε σταδιακά τη δεξαμεθαζόνης μέχρι την δόση. υποχώρηση σε Βαθμού 1 ή μικρότερου βαθμού, κατόπιν διακόψτε τη χορήγηση μειώνοντας σταδιακά τη δόση. Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης μη κατασταλτικών, αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. λεβετιρακετάμης) ως προφυλακτικής αγωγής κατά των επιληπτικών κρίσεων. Εξετάστε το ενδεχόμενο συμβουλής νευρολόγων και άλλων ειδικών για περαιτέρω αξιολόγηση, ως απαιτείται. Βαθμού 3 Βαθμολογία ICE 0-2β Χορηγήστε τοσιλιζουμάμπη Χορηγήστε σύμφωνα με τον Πίνακα 5 για δεξαμεθαζόνηδ 10 mg Ή, επηρεασμένο επίπεδο τη διαχείριση του CRS. ενδοφλεβίως κάθε συνείδησηςγ: αφυπνίζεται Επιπροσθέτως, χορηγήστε 6 ώρες. μόνο με απτικό ερέθισμα, δεξαμεθαζόνηδ 10 mg ή ενδοφλεβίως με την πρώτη Συνεχίστε τη χρήση δόση της τοσιλιζουμάμπης και δεξαμεθαζόνης μέχρι επιληπτικές κρίσειςγ, είτε: επαναλάβετε τη χορήγηση της την υποχώρηση σε

• κάθε κλινική δόσης κάθε 6 ώρες. Συνεχίστε Βαθμού 1 ή μικρότερου επιληπτική κρίση, τη χρήση δεξαμεθαζόνης βαθμού, κατόπιν εστιασμένη ή μέχρι την υποχώρηση σε μειώστε σταδιακά τη γενικευμένη, που Βαθμού 1 ή μικρότερου δόση. υποχωρεί ταχέως, ή βαθμού, κατόπιν μειώστε
• επιληπτικές κρίσεις σταδιακά τη δόση. χωρίς σπασμούς Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης μη κατασταλτικών, στο αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. ηλεκτροεγκεφαλογρ λεβετιρακετάμης) ως προφυλακτικής αγωγής κατά των άφημα (ΗΕΓ) που επιληπτικών κρίσεων. Εξετάστε το ενδεχόμενο υποχωρούν με συμβουλής νευρολόγων και άλλων ειδικών για περαιτέρω παρέμβαση, ή αξιολόγηση, σύμφωνα με τις ανάγκες.

αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση: εστιακό/εντοπισμένο οίδημα στη νευροαπεικόνισηγ.

Βαθμού 4 Βαθμολογία ICE 0β Χορηγήστε τοσιλιζουμάμπη Όπως παραπάνω, ή σύμφωνα με τον Πίνακα 5 για εξετάστε το ενδεχόμενο Ή επηρεασμένο επίπεδο τη διαχείριση του CRS. χορήγησης συνείδησηςγ είτε: μεθυλπρεδνιζολόνης

• ο ασθενής είναι μη Όπως παραπάνω, ή εξετάστε 1.000 mg ενδοφλεβίως αφυπνίσιμος ή το ενδεχόμενο χορήγησης ανά ημέρα για 3 ημέρες. χρειάζεται έντονα ή μεθυλπρεδνιζολόνης 1.000 mg Εάν υπάρξει βελτίωση, επαναλαμβανόμενα ενδοφλεβίως ανά ημέρα με τότε διαχειριστείτε όπως απτικά ερεθίσματα για την πρώτη δόση της παραπάνω. να αφυπνιστεί, ή τοσιλιζουμάμπης και
• λήθαργος ή κώμα, ή συνεχίστε τη χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης 1.000 mg επιληπτικές κρίσειςγ, είτε: ενδοφλεβίως ανά ημέρα για
• απειλητική για τη ζωή, 2 ή περισσότερες ημέρες. παρατεταμένη επιληπτική κρίση (>5 min), ή
• επαναλαμβανόμενες επιληπτικές κρίσεις, βάσει κλινικής εικόνας ή ηλεκτρικής δραστηριότητας, χωρίς Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης μη κατασταλτικών, επιστροφή στην αρχική αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. κατάσταση λεβετιρακετάμης) ως προφυλακτικής αγωγής κατά των ενδιαμέσως, ή επιληπτικών κρίσεων. Εξετάστε το ενδεχόμενο συμβουλής νευρολόγων και άλλων ειδικών για περαιτέρω κινητικά ευρήματαγ: αξιολόγηση, σύμφωνα με τις ανάγκες. Σε περίπτωση
• βαθιά εστιακή κινητική αυξημένης ενδοκρανιακής πίεσης/εγκεφαλικού αδυναμία, όπως οιδήματος, ανατρέξτε στις θεσμικές κατευθυντήριες ημιπάρεση ή γραμμές του για τη διαχείριση. παραπάρεση, ή

αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση / εγκεφαλικό οίδημαγ, με σημεία/συμπτώματα όπως:

• διάχυτο εγκεφαλικό οίδημα στη νευροαπεικόνιση, ή
• στάσεις απεγκεφαλισμού ή αποφλοίωσης, ή
• παράλυση του 6ου κρανιακού νεύρου, ή
• οίδημα οπτικής θηλής, ή
• τριάδα του Cushing α Η διαχείριση καθορίζεται από το πιο σοβαρό συμβάν που δεν μπορεί να αποδοθεί σε άλλο αίτιο.

β Εάν ο ασθενής είναι αφυπνίσιμος και ικανός να υποβληθεί σε Αξιολόγηση της Σχετιζόμενης με Ανοσοδραστικά Κύτταρα Εγκεφαλοπάθειας (ICE), αξιολογήστε τις εξής παραμέτρους: Προσανατολισμός (όσον αφορά το έτος, τον μήνα, την πόλη, το νοσοκομείο = 4 βαθμοί), Κατονομασία (κατονομασία 3 αντικειμένων, π.χ. υπόδειξη ρολογιού, στυλό, κουμπιού = 3 βαθμοί), Εκτέλεση εντολών (π.χ. «Δείξτε μου 2 δάχτυλα» ή «Κλείστε τα μάτια και βγάλτε έξω τη γλώσσα σας» = 1 βαθμός), Γράψιμο (ικανότητα να γράψει μια σταθερή πρόταση = 1 βαθμός) και Προσοχή (μέτρηση από το 100 προς τα κάτω ανά 10 = 1 βαθμός). Εάν ο ασθενής είναι μη αφυπνίσιμος και δεν είναι σε θέση να υποβληθεί σε αξιολόγηση ICE (ICANS Βαθμού 4) = 0 βαθμοί. γ Μη αποδιδόμενο σε άλλο αίτιο. δ Όλες οι αναφορές σε χορήγηση δεξαμεθαζόνης εννοούν δεξαμεθαζόνη ή ισοδύναμο.

Λοιμώξεις

Βαριάς μορφής, απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες λοιμώξεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν TECVAYLI (βλ. παράγραφο 4.8). Νέες ιογενείς λοιμώξεις ή επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το TECVAYLI.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης πριν από και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το TECVAYLI και να λαμβάνουν κατάλληλη θεραπεία. Θα πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις έναντι των λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένων των εμβολιασμών) και να χορηγείται αντιμικροβιακή αγωγή (π.χ. για την πρόληψη της πνευμονίας από pneumocystis jirovecii), συμπεριλαμβανομένης της προφυλακτικής αντιβιοτικής ή αντιιικής (π.χ. πρόληψη της επανενεργοποίησης του έρπητα ζωστήρα) αγωγής, σύμφωνα με τις τοπικές θεσμικές κατευθυντήριες οδηγίες. Το ποσοστό των λοιμώξεων είναι υψηλότερο κατά τους αρχικούς μήνες θεραπείας και μειώνεται με την πάροδο του χρόνου με το TECVAYLI.

Το σταδιακά αυξανόμενο δοσολογικό σχήμα του TECVAYLI δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργή λοίμωξη. Για τις επόμενες δόσεις, το TECVAYLI θα πρέπει να διακοπτεται προσωρινά όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 4 (βλ. παράγραφο 4.2).

Προϊούσα Πολυεστιακή Λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML), η οποία μπορεί να έχει θανατηφόρο κατάληξη, έχει επίσης αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν TECVAYLI. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για οποιαδήποτε νέα έναρξη ή αλλαγές σε προϋπάρχοντα νευρολογικά σημεία ή συμπτώματα. Αν υπάρχη υποψία PML, η θεραπεία με TECVAYLI θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να ξεκινά κατάλληλος διαγνωστικός έλεγχος. Αν η PML επιβεβαιωθεί, το TECVAYLI πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Eπανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που στρέφονται κατά των B κυττάρων μπορεί να προκύψει επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας B, και σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να οδηγήσει σε κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια και θάνατο.

Οι ασθενείς με επιβεβαιωμένο θετικό ορολογικό έλεγχο για HBV θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά και εργαστηριακά σημεία επανενεργοποίησης του HBV ενόσω λαμβάνουν το TECVAYLI και για τουλάχιστον έξι μήνες μετά το τέλος της θεραπείας με TECVAYLI.

Σε ασθενείς που εμφανίζουν επανενεργοποίηση του HBV ενόσω λαμβάνουν TECVAYLI, η θεραπεία με TECVAYLI θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 4 και να αντιμετωπίζεται σύμφωνα με τις τοπικές θεσμικές κατευθυντήριες οδηγίες (βλ. παράγραφο 4.2).

Υπογαμμασφαιριναιμία

Υπογαμμασφαιριναιμία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν TECVAYLI (βλ. παράγραφο 4.8).

Τα επίπεδα των ανοσοσφαιρινών θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το TECVAYLI. Θεραπεία με ενδοφλέβια ή υποδόρια χορήγηση ανοσοσφαιρίνης θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη διατήρηση των επιπέδων της IgG στον ορό ≥400 mg/dl.

Προφυλάξεις έναντι των λοιμώξεων και αντιμικροβιακή αγωγή, συμπεριλαμβανομένης της προφυλακτικής αντιβιοτικής ή αντιιικής αγωγής, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σύμφωνα με τις τοπικές θεσμικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Εμβόλια

Η ανοσολογική απόκριση στα εμβόλια ενδέχεται να είναι μειωμένη κατά τη λήψη του TECVAYLI.

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια ζώντων ιών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με TECVAYLI ή μετά από αυτή δεν έχει μελετηθεί. Ο εμβολιασμός με εμβόλια ζώντων ιών δεν συνιστάται για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά τη θεραπεία.

Ουδετεροπενία

Ουδετεροπενία και εμπύρετη ουδετεροπενία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν TECVAYLI (βλ. παράγραφο 4.8).

Το πλήρες αιμοδιάγραμμα θα πρέπει να παρακολουθείται κατά την έναρξη και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική φροντίδα σύμφωνα με τις τοπικές θεσμικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Οι ασθενείς με ουδετεροπενία θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία λοίμωξης.

Η θεραπεία με το TECVAYLI θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 4 (βλ. παράγραφο 4.2).

Αναζωπύρωση του όγκου

Αναζωπύρωση του όγκου έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν TECVAYLI (βλ. παράγραφο 4.8). Οι εκδηλώσεις περιελάμβαναν εντοπισμένο άλγος και συμπτώματα συμπίεσης νεύρου και νωτιαίου μυελού λόγω παροδικής αύξησης του μεγέθους του όγκου. Η αναζωπύρωση του όγκου δεν υποδηλώνει αποτυχία της θεραπείας ή εξέλιξη του όγκου. Συνιστάται παρακολούθηση και αξιολόγηση για αναζωπύρωση του όγκου σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με TECVAYLI, και η διαχείριση θα πρέπει να γίνεται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Έκδοχα

Νάτριο

Το φαρμακευτικό προϊόν αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Πολυσορβικό

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,4 mg πολυσορβικού 20 σε κάθε ml που ισοδυναμούν με 1,2 mg ανά φιαλίδιο των 3 ml και 0,68 mg ανά φιαλίδιο των 1,7 ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το TECVAYLI.

Η αρχική απελευθέρωση κυτταροκινών που σχετίζεται με την έναρξη θεραπείας με το TECVAYLI θα μπορούσε να καταστείλει τα ένζυμα του CYP450. Ο υψηλότερος κίνδυνος αλληλεπίδρασης αναμένεται να είναι από την έναρξη του σταδιακά αυξανόμενου σχήματος του TECVAYLI έως και 7 ημέρες μετά την πρώτη δόση θεραπείας ή κατά τη διάρκεια ενός συμβάματος CRS. Κατά τη διάρκεια αυτής της χρονικής περιόδου, θα πρέπει να παρακολουθούνται η τοξικότητα ή οι συγκεντρώσεις των φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. κυκλοσπορίνη) σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα υποστρώματα του CYP450 με στενό θεραπευτικό δείκτη. Η δόση του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος θα πρέπει να προσαρμόζεται ως απαιτείται.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επαληθεύεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με TECVAYLI.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για πέντε μήνες μετά την τελευταία δόση του TECVAYLI. Στις κλινικές μελέτες, οι άνδρες ασθενείς με γυναίκα σύντροφο σε αναπαραγωγική ηλικία χρησιμοποίησαν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τρεις μήνες μετά την τελευταία δόση του teclistamab.

Κύηση

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του teclistamab σε έγκυες γυναίκες ή δεδομένα στα ζώα για την αξιολόγηση του κινδύνου του teclistamab κατά την εγκυμοσύνη. Είναι γνωστό ότι η ανθρώπινη IgG διαπερνά τον πλακούντα μετά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Συνεπώς, το teclistamab, ένα ανθρωποποιημένο αντίσωμα με βάση την IgG4, έχει τη δυνατότητα να μεταφερθεί από τη μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Το TECVAYLI δεν συνιστάται για γυναίκες που είναι έγκυες. Το TECVAYLI σχετίζεται με υπογαμμασφαιριναιμία και γι’ αυτό θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης των επιπέδων των ανοσοσφαιρινών στα νεογνά μητέρων οι οποίες έλαβαν θεραπεία με TECVAYLI.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το teclistamab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα ή στο γάλα των ζώων, επηρεάζει τα βρέφη που θηλάζουν ή επηρεάζει την παραγωγή γάλακτος. Λόγω του ενδεχόμενου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα βρέφη που θηλάζουν από το TECVAYLI, οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το TECVAYLI και για τουλάχιστον πέντε μήνες μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση του teclistamab στη γονιμότητα. Οι επιδράσεις του teclistamab στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα δεν έχουν αξιολογηθεί σε μελέτες σε ζώα.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το TECVAYLI έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Λόγω του ενδεχόμενου εμφάνισης ICANS, οι ασθενείς που λαμβάνουν TECVAYLI διατρέχουν κίνδυνο για μειωμένο επίπεδο συνείδησης (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να αποφεύγουν την οδήγηση και τον χειρισμό βαρέων ή δυνητικά επικίνδυνων μηχανημάτων κατά τη διάρκεια του σταδιακά αυξανόμενου δοσολογικού σχήματος του TECVAYLI και για 48 ώρες μετά την ολοκλήρωσή του και σε περίπτωση νέας έναρξης οποιωνδήποτε νευρολογικών συμπτωμάτων (Πίνακες 1 και 2) (βλ. παράγραφο 4.2 και παράγραφo 4.4).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού ήταν υπογαμμασφαιριναιμία, ουδετεροπενία, σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, μυοσκελετικός πόνος, διάρροια, αναιμία, βήχας, κόπωση, αντίδραση στη θέση ένεσης, θρομβοπενία, πνευμονία, COVID-19, λεμφοπενία, πυρεξία, άλγος, ναυτία, κεφαλαλγία και υποκαλιαιμία.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 65% των ασθενών που έλαβαν TECVAYLI, συμπεριλαμβανομένων πνευμονίας (22%), COVID-19 (14%), συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (11%), λοίμωξης του ανώτερου αναπνευστικού (7%), σηψαιμίας (6%), πυρεξίας (3,5%), εμπύρετης ουδετεροπενίας (3,1%), διάρροιας (2,3%) και μυοσκελετικού άλγους (2,3%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται στις συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών οποιασδήποτε αιτιολογίας, από ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που εκτέθηκαν στο teclistamab, όταν μετά από ενδελεχή αξιολόγηση, μια αιτιώδης σχέση μεταξύ του φαρμακευτικού προϊόντος και της ανεπιθύμητης ενέργειας αποτελεί τουλάχιστον μια εύλογη πιθανότητα.

Τα δεδομένα ασφάλειας του TECVAYLI αξιολογήθηκαν σε 739 ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα συμπεριλαμβανομένων 456 ασθενών στις μελέτες MajesTEC-1 και MajesTEC-9 οι οποίοι έλαβαν το υποδόριο (SC) σκεύασμα TECVAYLI ως μονοθεραπεία, με διάμεση διάρκεια θεραπείας 9 (εύρος 0,20 έως 41) μήνες και 13 (εύρος 0,10 έως 28) μήνες αντίστοιχα, καθώς και 283 ασθενών από τη μελέτη MajesTEC-3 οι οποίοι έλαβαν SC σκεύασμα TECVAYLI σε συνδυασμό με SC σκεύασμα daratumumab με διάμεση διάρκεια θεραπείας 32 (εύρος 0,03 έως

43) μήνες.

Ο Πίνακας 7 συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς στις μελέτες MajesTEC-1, MajesTEC-9 και MajesTEC-3 καθώς και μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται στον Πίνακα 7 ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και ανά συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός της κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 7: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία με TECVAYLI σε κλινικές δοκιμές καθώς και μετά την κυκλοφορία στην αγορά Κατηγορία/Οργανικό Ανεπιθύμητη Ενέργεια Συχνότητα N=739 Σύστημα (όλων των βαθμών) Οποιουδή Βαθμού 3 ή 4 ποτε (%) Βαθμού (%)

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Λοίμωξη του ανώτερου Πολύ 60 9 αναπνευστικού1 συχνές Πνευμονία2 34 24 COVID-193 31 13 Λοίμωξη ουροποιητικού 15 4,1 συστήματος4 Σηψαιμία5 Συχνές 9 6 Κυτταρίτιδα 2 1,1 Προϊούσα πολυεστιακή Όχι συχνές 0,1 0,1 λευκοεγκεφαλοπάθεια Νεοπλάσματα καλοήθη, Αναζωπύρωση του όγκου* Μη

κακοήθη και μη καθορισμένα γνωστής (συμπ. κύστεων και συχνότητας πολύποδων)

Διαταραχές του αίματος και Ουδετεροπενία Πολύ 71 65 του λεμφικού συστήματος Αναιμία6 συχνές 44 23

Σημείωση: Τα ανεπιθύμητα συμβάντα ταξινομούνται σύμφωνα με τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (NCI-CTCAE), Έκδοση 5.0, με εξαίρεση το ICANS και το CRS, τα οποία ταξινομήθηκαν με βάση το σύστημα ταξινόμησης βάσει συναίνεσης της ASTCT (Lee et al 2019). 1 Η λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού περιλαμβάνει Οξεία παραρρινοκολπίτιδα, Αδενοϊική λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, Βακτηριακή ρινίτιδα, Βρογχιολίτιδα, Βρογχίτιδα, Βακτηριακή βρογχίτιδα, Χρόνια βρογχίτιδα, Βρογχίτιδα από αιμόφιλο, Iογενή βρογχίτιδα, Xρόνια παραρρινοκολπίτιδα, Απλό έρπητα βρογχίτιδα, Ρινοφαρυγγίτιδα, Φαρυγγίτιδα, Φαρυγγίτιδα από στρεπτόκοκκο, Λοίμωξη από συγκυτιακό ιό του αναπνευστικού, Λοίμωξη της αναπνευστικής οδού, Βακτηριακή λοίμωξη της αναπνευστικής οδού, Μυκητιασική λοίμωξη της αναπνευστικής οδού, Ιογενή λοίμωξη της αναπνευστικής οδού, Ρινίτιδα, Λοίμωξη από ρινοϊό, Βρογχίτιδα με παραρρινοκολπίτιδα, Παραρρινοκολπίτιδα, Βακτηριακή παραρρινοκλπίτιδα, Τραχειίτιδα, Τραχειοβρογχίτιδα, Μυκητίαση ανώτερου αναπνευστικού, Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, Βακτηριακή λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, Ιογενή ρίτιδα, Ιογενή παραρρινοκολπίτιδα και Ιογενή λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού. 2 Η πνευμονία περιλαμβάνει Άτυπη πνευμονία, Πνευμονία από Candida, Πνευμονία από κορονοϊό, Πνευμονία από εντεροβακτηρίδιο, Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού, Βακτηριακή λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού, Ιογενή λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού, Πνευμονία από μεταπνευμονοϊό, Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii, Πνευμονία, Πνευμονία αδενοϊική, Πνευμονία βακτηριακή, Πνευμονία χλαμυδιακή, Πνευμονία από κρυπτόκοκκο, Πνευμονία από κυτταρομεγαλοϊό, Πνευμονία από escherichia, Πνευμονία από μύκητες, Πνευμονία haemophilus, Πνευμονία από ιό γρίπης, Πνευμονία από κλεμπσιέλλα, Πνευμονία από λεγιονέλλα, Πνευμονία από

Moraxella, Πνευμονία από μυκόπλασμα, Πνευμονία παραγρίπης ιογενή, Πνευμονία από πνευμονιόκοκκο, Πνευμονία από ψευδομονάδα, Συγκυτιακό αναπνευστικό ιό πνευμονίας, Πνευμονία από σταφυλόκοκκο, Πνευμονία από στρεπτόκοκκο, Ιογενή πνευμονία και Πνευμονία από Stenotrophomonas maltophilia. 3 Η COVID-19 περιλαμβάνει COVID-19 και Πνευμονία COVID-19. 4 Η λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος περιλαμβάνει Κυστίτιδα, Κυστίτιδα από escherichia, Αιμορραγική κυστίτιδα, Κυστίτιδα από klebsiella, Ουρολοίμωξη από κολοβακτηρίδιο, Λοίμωξη του ουροποιογεννητικού συστήματος, Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος από Klebsiella, Πυελονεφρίτιδα, Οξεία πυελονεφρίτιδα, Πυουρία, Καντιντίαση ουροποιητικής οδού, Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος, Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος βακτηριακή, Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος από εντερόκοκκο, λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος μυκητιασική και Ουρολοίμωξη από σταφυλόκοκκο. 5 Η σηψαιμία περιλαμβάνει Κοιλιακή σηψαιμία, Βακτηριαιμία από Acinetobacter, Βακτηριαιμία από βάκιλλο, Βακτηριαιμία, Βακτηριακή σηψαιμία, Βακτηριαιμία από Campylobacter, Σηψαιμία από καμπυλοβακτηρίδιο, Κιτροβακτηριακή βακτηριαιμία, Βακτηριαιμία από Corynebacterium, Βακτηριαιμία σχετιζόμενη με συσκευή, Βακτηριαιμία από εντερόκοκκο, Σηψαιμία από εντερόκοκκο, Βακτηριαιμία από Escherichia, Σηψαιμία από κολοβακτηρίδιο, Σηψαιμία από αιμόφιλο, Σηψαιμία από Klebsiella, Σηψαιμία από μηνιγγιτιδόκοκκο, Ουδετεροπενική σηψαιμία, Βακτηριαιμία από ψευδομονάδα, Σηψαιμία από ψευδομονάδα, Πνευμονική σηψαιμία, Σηψαιμία, Σηπτική καταπληξία, Βακτηριαιμία από σταφυλόκοκκο, Σηψαιμία από σταφυλόκοκκο, Στρεπτοκοκκική σηψαιμία και Ουροσήψη. 6 Η αναιμία περιλαμβάνει Αναιμία, Σιδηροπενική αναιμία, Λευκοερυθροβλαστική αναιμία και Μικροκυτταρική αναιμία. 7 Η υπογαμμασφαιριναιμία περιλαμβάνει ασθενείς με ανεπιθύμητα συμβάματα υπογαμμασφαιριναιμίας, υποσφαιριναιμίας, μειωμένων ανοσοσφαιρινών και/ή ασθενείς με εργαστηριακά επίπεδα IgG κάτω από 400 mg/dl μετά από θεραπεία με TECVAYLI. 8 Η περιφερική νευροπάθεια περιλαμβάνει Δυσαισθησία, Υπαισθησία, Υπαισθησία του στόματος, Νευραλγία, Περιφερική νευροπάθεια, Παραισθησία, Στοματική παραισθησία, Περιφερική κινητική νευροπάθεια, Περιφερική αισθητική νευροπάθεια και Ισχιαλγία. 9 Η εγκεφαλοπάθεια περιλαμβάνει Αμνησία, Ομίχλη εγκεφάλου, Γνωσιακή διαταραχή, Συγχυτική κατάσταση, Καταστολή επιπέδου συνείδησης, Λήθαργο, Εξασθένηση της μνήμης και Υπνηλία. 10 Η αιμορραγία περιλαμβάνει Πρωκτική αιμορραγία, Αιμορραγία του επιπεφυκότα, Επίσταξη, Αιμορραγία του οφθαλμού, Αιμορραγία του βλεφάρου, Αιμάτωμα του βλεφάρου, Αιμορραγία γαστρεντερικού, Αιμορραγία των ούλων, Αιματοχεσία, Αιμάτωμα, Αιματουρία, Αιμοπεριτόναιο, Αιμόπτυση, Αιμορροϊδική αιμορραγία, Αιμορροΐδες, Ηπατική αιμορραγία, Αιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού, Μέλαινα, Αιμορραγία στόματος, Μετεγχειρητική αιμορραγία, Μετεμμηνοπαυσιακή αιμορραγία, Κυψελιδική αιμορραγία πνεύμονα, Αιμορραγία ορθού, Υποσκληρίδιο αιμάτωμα, Αιμορραγία του ανώτερου γαστρεντερικού και Αιμορραγία του υαλοειδούς σώματος. 11 Η υπέρταση περιλαμβάνει Αυξημένη αρτηριακή πίεση του αίματος, Ιδιοπαθή υπέρταση, Υπέρταση, Υπερτασική κρίση, Αυξημένη μέση αρτηριακή πίεση και Συστολική υπέρταση. 12 Ο βήχας περιλαμβάνει Αλλεργικό βήχα, Βήχα, Παραγωγικό βήχα και Σύνδρομο βήχα των ανώτερων αεραγωγών. 13 Η δύσπνοια περιλαμβάνει Οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, Δύσπνοια, Δύσπνοια στην κόπωση και Αναπνευστική ανεπάρκεια. 14 Η διάρροια περιλαμβάνει Βακτηριακή διάρροια, Διάρροια και Ιογενή διάρροια. 15 Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει Κοιλιακή δυσφορία, Κοιλιακό άλγος, Άλγος κάτω κοιλιακής χώρας, Άλγος άνω κοιλιακής χώρας, Δυσφορία του επιγαστρίου και Γαστρεντερικό άλγος. 16 Ο μυοσκελετικός πόνος περιλαμβάνει Αρθραλγία, Πόνο ράχης, Οστικό άλγος, Μυοσκελετικό πόνο του θώρακα, Μυοσκελετικό άλγος, Μυαλγία, Αυχεναλγία, Άλγος σε άκρο και Άλγος ιερού. 17 Η αντίδραση στη θέση ένεσης περιλαμβάνει Κνησμό στη θέση χορήγησης, Αντίδραση στη θέση χορήγησης, Ερύθημα στη θέση εφαρμογής, Μώλωπα στη θέση ένεσης, Κυτταρίτιδα στη θέση ένεσης, Αποχρωματισμό στη θέση ένεσης, Δυσφορία στη θέση ένεσης, Έκζεμα στη θέση ένεσης, Ερύθημα στη θέση ένεσης, Αιμάτωμα στη θέση ένεσης, Υπεραισθησία στη θέση ένεσης, Σκληρία στη θέση ένεσης, Φλεγμονή στη θέση ένεσης, Ερεθισμό στη θέση ένεσης, Οίδημα στη θέση ένεσης, Άλγος στη θέση ένεσης, Παραισθησία στη θέση ένεσης, Κνησμό στη θέση ένεσης, Εξάνθημα στη θέση ένεσης, Αντίδραση στη θέση ένεσης, Διόγκωση στη θέση ένεσης, Φυσαλίδες στη θέση ένεσης και Αίσθημα θερμότητας στη θέση ένεσης. 18 Η κόπωση περιλαμβάνει Εξασθένιση, Κόπωση και Αίσθημα κακουχίας. 19 Το άλγος περιλαμβάνει Άλγος μασχάλης, Μαστοδυνία, Άλγος του καρκίνου, Θωρακικό άλγος, Ωταλγία, Άλγος του οφθαλμού, Άλγος προσώπου, Άλγος στα πλευρά, Άλγος των ούλων, Άλγος βουβώνων, Άλγος λάρυγγα, Μη καρδιακό θωρακικό άλγος, Άλγος του οισοφάγου, Άλγος στόματος, Στοματοφαρυγγικό άλγος, Άλγος, Άλγος στη γνάθο, Δερματικό άλγος, Πυελικό άλγος, Άλγος περινέου, Περικογχικό άλγος, Άλγος παραρρινίου κόλπου, Σπονδυλικό άλγος, Ορχεοδυνία, Άλγος στα δόντια και Άλγος από όγκο. 20 Το οίδημα περιλαμβάνει Οίδημα βλεφάρου, Οίδημα προσώπου, Εντοπισμένο οίδημα, Οίδημα, Περιφερικό οίδημα, Περικογχικό οίδημα, Περιφερική διόγκωση, Οίδημα του δέρματος, Διόγκωση, Διόγκωση προσώπου και Διόγκωση όρχεος. 21 Η αύξηση τρανσαμινασών περιλαμβάνει Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, Υπερτρανσαμινασαιμία και Αυξημένη τρανσαμινάση. * Βάσει της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών

Σε κλινικές δοκιμές (μονοθεραπείας και θεραπείας συνδυασμού, N=739), CRS αναφέρθηκε στο 65% των ασθενών μετά από θεραπεία με το TECVAYLI. Το είκοσι επτά τοις εκατό των ασθενών εμφάνισε περισσότερα από ένα συμβάματα CRS. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφάνισαν CRS κατά το αρχικό σχήμα σταδιακής αύξησης των δόσεων (τη σταδιακά αυξανόμενη δόση 1 (37%), τη σταδιακά αυξανόμενη δόση 2 (33%) ή την αρχική δόση θεραπείας (21%)). Τα συμβάματα CRS ήταν Βαθμού 1 (47%) και Βαθμού 2 (17%) ή Βαθμού 3 (0,4%). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του CRS ήταν 2 (εύρος: 1 έως 9) ημέρες μετά την πιο πρόσφατη δόση, ενώ η διάμεση διάρκεια του CRS ήταν 2 (εύρος: 1 έως 22) ημέρες.

Τα πιο συχνά σημεία και συμπτώματα που σχετίζονται με το CRS ήταν πυρετός (65%), υπόταση (13%), υποξία (8%), ρίγη (6%) και κεφαλαλγία (4%).

Σε κλινικές δοκιμές, τοσιλιζουμάμπη, κορτικοστεροειδή και τοσιλιζουμάμπη σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή χρησιμοποιήθηκαν για τη θεραπεία του CRS σε 33%, 6% και 3% των συμβαμάτων CRS, αντίστοιχα.

ICANS

Σε κλινικές δοκιμές (μονοθεραπεία και θεραπεία συνδυασμού, N=739), αναφέρθηκε ICANS στο 2,7% των ασθενών που έλαβαν TECVAYLI. ICANS Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 εμφανίστηκε στο 0,2% των ασθενών. Οι πιο συχνές κλινικές εκδηλώσεις του ICANS ήταν συγχυτική κατάσταση (1,2%) και δυσγραφία (0,8%). Η έναρξη του ICANS μπορεί να είναι ταυτόχρονη με το CRS, μετά την υποχώρηση του CRS ή επί απουσίας CRS. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του ICANS ήταν 3 (εύρος 1 έως 11) ημέρες μετά την πιο πρόσφατη δόση.

Λοιμώξεις

Σε κλινικές δοκιμές (μονοθεραπεία και θεραπεία συνδυασμού, N=739), σε ασθενείς που έλαβαν TECVAYLI, εμφανίστηκαν σοβαρές λοιμώξεις στο 46% των ασθενών, με λοιμώξεις Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 στο 49% των ασθενών και θανατηφόρες λοιμώξεις στο 7%.

Ηλικιωμένοι

Στις κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας (MajesTEC-1 και MajesTEC-9), 186 ασθενείς ήταν ηλικίας κάτω των 65 ετών, 165 ασθενείς ήταν ηλικίας 65 έως κάτω των 75 ετών και 105 ασθενείς ήταν ηλικίας 75 ετών ή άνω. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 65% των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών, σε σύγκριση με 63% σε εκείνους που ήταν ηλικίας 65 έως κάτω των 75 ετών και 52% σε εκείνους που ήταν ηλικίας 75 ετών ή άνω.

Στην κλινική δοκιμή της θεραπείας συνδυασμού (MajesTEC-3), 141 ασθενείς ήταν ηλικίας κάτω των 65 ετών, 112 ασθενείς ήταν ηλικίας 65 έως κάτω των 75 ετών και 30 ασθενείς ήταν ηλικίας 75 ετών ή άνω. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 63% των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών, σε σύγκριση με 77% σε εκείνους που ήταν ηλικίας 65 έως κάτω των 75 ετών και 83% σε εκείνους που ήταν ηλικίας 75 ετών ή άνω.

Στις κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας και θεραπείας συνδυασμού (MajesTEC-1, MajesTEC-9 και MajesTEC-3), λοιμώξεις (Βαθμού 3 ή 4) εμφανίστηκαν στο 42% των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών, σε σύγκριση με 47% σε εκείνους που ήταν ηλικίας 65 έως κάτω των 75 ετών και 38% σε εκείνους που ήταν ηλικίας 75 ετών ή άνω. Θανατηφόρες λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 7% των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών, σε σύγκριση με 6% σε εκείνους που ήταν ηλικίας 65 έως κάτω των 75 ετών και 8% σε εκείνους που ήταν ηλικίας 75 ετών ή άνω.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Συμπτώματα και σημεία

Η μέγιστη ανεκτή δόση του teclistamab δεν έχει καθοριστεί. Σε κλινικές μελέτες, έχουν χορηγηθεί δόσεις έως 6 mg/kg.

Θεραπεία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για τυχόν σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και θα πρέπει να ξεκινά αμέσως κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων, κωδικός ATC: L01FX24

Μηχανισμός δράσης

Το teclistamab είναι ένα πλήρους μεγέθους, διειδικό αντίσωμα IgG4-PAA που στοχεύει τον CD3 υποδοχέα που εκφράζεται στην επιφάνεια των T κυττάρων καθώς και το αντιγόνο ωρίμανσης των B κυττάρων (BCMA), το οποίο εκφράζεται στην επιφάνεια των κακοήθων κυττάρων B-προέλευσης του πολλαπλού μυυελώματος, καθώς και των B κυττάρων και πλασματοκυττάρων όψιμου σταδίου. Με τις δύο θέσεις σύνδεσής του, το teclistamab είναι σε θέση να φέρει τα CD3+ T κύτταρα σε άμεση γειτνίαση με τα BCMA+ κύτταρα, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των T κυττάρων και την επακόλουθη λύση και τον θάνατο των BCMA+ κυττάρων, που διαμεσολαβείται από την εκκρινόμενη περφορίνη και διάφορα γρένζυμα που αποθηκεύονται στα εκκριτικά κυστίδια των κυτταροτοξικών T κυττάρων. Η επίδραση αυτή επιτυγχάνεται ανεξάρτητα από την ειδικότητα του T κυτταρικού υποδοχέα καθώς και ανεξάρτητα από το μόριο Τάξης 1 του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC) στην επιφάνεια των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Εντός του πρώτου μήνα θεραπείας παρατηρήθηκαν ενεργοποίηση των T-κυττάρων, ανακατανομή των T-κυττάρων, μείωση των B-κυττάρων και επαγωγή των κυτταροκινών στον ορό.

Εντός ενός μήνα από τη θεραπεία με teclistamab, το μεγαλύτερο μέρος των ανταποκριθέντων εμφάνισε μείωση στο διαλυτό BCMA, και μεγαλύτερη μείωση στο διαλυτό BCMA παρατηρήθηκε στους συμμετέχοντες που είχαν βαθύτερες ανταποκρίσεις στο teclistamab.

Ανοσογονικότητα

Αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADA) ανιχνεύθηκαν πολύ σπάνια. Δεν παρατηρήθηκε καμία ένδειξη επίπτωσης των ADA στη φαρμακοκινητική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Θεραπεία συνδυασμού με daratumumab - MajesTEC-3

Η αποτελεσματικότητα του TECVAYLI σε συνδυασμό με daratumumab (Tec-Dara) έναντι του σκέλους ελέγχου, είτε με daratumumab, πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (DPd) είτε με daratumumab, βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (DVd), σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη (MajesTEC-3). Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς που είχαν λάβει στο παρελθόν μία έως τρεις προηγούμενες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων ενός αναστολέα πρωτεασώματος (PI) και λεναλιδομίδης. Οι ασθενείς που είχαν λάβει μόνο μία προηγούμενη θεραπεία έπρεπε να ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς που είχαν νόσο ανθεκτική σε προηγούμενη θεραπεία με ένα αντι-CD38 μονοκλωνικό αντίσωμα ή είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία που στοχεύει το BCMA, καθώς και ασθενείς με προσβολή του κεντρικού νευρικού συστήματος/μηνιγγική προσβολή οφειλόμενη σε πολλαπλό μυέλωμα ή σε άλλες σοβαρές νευρολογικές παθήσεις. Αποκλείστηκαν επίσης ασθενείς με χαμηλό κλάσμα καρδιακής εξώθησης ή ασθενείς με πιο σπάνιες μορφές νεοπλασμάτων από πλασματοκύτταρα, όπως λευχαιμία από πλασματοκύτταρα, πρωτοπαθή συστηματική αμυλοείδωση ελαφράς αλυσίδας, μακροσφαιριναιμία του Waldenstrom ή σύνδρομο POEMS (πολυνευροπάθεια, οργανομεγαλία, ενδοκρινοπάθεια, διαταραχή μονοκλωνικών πλασματοκυττάρων, δερματικές αλλαγές).

Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με TECVAYLI με υποδόρια χορήγηση, αποτελούμενη από αρχικές, σταδιακά αυξανόμενες δόσεις 0,06 mg/kg και 0,3 mg/kg, ακολουθούμενες από ένα σχήμα δόσεων θεραπείας 1,5 mg/kg εβδομαδιαίως έως την Εβδομάδα 8, κατόπιν 3 mg/kg μία φορά κάθε δύο εβδομάδες έως την Εβδομάδα 24 και ακολούθως και εφεξής 3 mg/kg μία φορά κάθε τέσσερις εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Το daratumumab χορηγήθηκε υποδορίως σε δόση 1.800 mg μία φορά την εβδομάδα την Εβδομάδα 1 έως την Εβδομάδα 8, κατόπιν 1.800 mg μία φορά κάθε δύο εβδομάδες έως την Εβδομάδα 24 και στη ακολούθως και εφεξής μία φορά κάθε τέσσερις εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.2).

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 587 ασθενείς: 291 στο σκέλος Tec-Dara και 296 στο σκέλος ελέγχου (269 σε DPd και 27 σε DVd). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την επιλογή του ερευνητή για DPd ή DVd, το στάδιο της νόσου κατά τη διαλογή σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) (I έναντι II έναντι III), την προηγούμενη έκθεση σε αντι-CD38 μονοκλωνικό αντίσωμα (ναι έναντι όχι) και τον αριθμό των προηγούμενων γραμμών θεραπείας (1 έναντι 2 ή 3). Τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ του σκέλους Tec-Dara και του σκέλους ελέγχου. Η διάμεση ηλικία ήταν 64 (εύρος: 25 έως 88) έτη με το 10% να είναι ηλικίας ≥75 ετών, το 55% ήταν άνδρες, το 65% ήταν Λευκοί, το 6% ήταν Μαύροι ή Αφροαμερικανοί και το 22% ήταν Ασιάτες. Το ISS ήταν 62,5% στο Στάδιο I, 29,5% στο Στάδιο II και 8,0% στο Στάδιο III. Υψηλού κινδύνου κυτταρογενετικές ανωμαλίες (παρουσία del(17p), t(4;14) ή t(14;16)) ήταν παρούσες στο 35,9% των ασθενών. Επιπλέον, το 14% των ασθενών είχε πλασματοκυττώματα μαλακών μορίων.

Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων γραμμών θεραπείας ήταν 2 (εύρος: 1 έως 3), με το 37,8% των ασθενών να έχουν λάβει μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως λεναλιδομίδη και το 99,8% είχαν λάβει προηγουμένως έναν αναστολέα πρωτεασώματος. Το 83,6% ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη. Επιπλέον, το 5,3% των ασθενών είχε λάβει προηγουμένως θεραπεία με αντι-CD38 μονοκλωνικό αντίσωμα.

H μελέτη MajesTEC-3 κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο σκέλος Tec-Dara σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου στην Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη της Νόσου (PFS) και στη συνολική επιβίωση (OS). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας προσδιορίστηκαν με την αξιολόγηση Ανεξάρτητης Επιτροπής Ανασκόπησης (IRC), με χρήση των κριτηρίων 2016 της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG) (βλ. Πίνακα 8 και Εικόνες 1 και 2).

Πίνακας 8: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη MajesTEC-3

CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ΜΕ=μη εκτιμήσιμο, ΔΕ=δεν επιτεύχθηκε, sCR=απόλυτη πλήρης ανταπόκριση, CR=πλήρης ανταπόκριση, VGPR=πολύ καλή μερική ανταπόκριση, PR= μερική ανταπόκριση, MRD = ελάχιστη υπολειμματική νόσος, Σκέλος ελέγχου = DPd ή DVd Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης = 34,5 μήνες α Με βάση την ομάδα ανάλυσης με πρόθεση για θεραπεία β Στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox. Για όλες τις στρωματοποιημένες αναλύσεις, η στρωματοποίηση βασίστηκε στη σταδιοποίηση σύμφωνα με το ISS (I έναντι II ή III) και στον αριθμό των προηγούμενων γραμμών (1 έναντι 2 ή 3), όπως τυχαιοποιήθηκαν γ Στρωματοποιημένος έλεγχος log-rank δ Χρησιμοποιείται μια Mantel-Haenszel εκτίμηση του κοινού λόγου πιθανοτήτων (common odds ratio) για τους στρωματοποιημένους πίνακες ε Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared test στ Με βάση την ομάδα κύριας ανάλυσης της αλληλούχησης επόμενης γενιάς (NGS) για την MRD, που ορίζεται ως το σύνολο όλων των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη, εκτός από εκείνους που στρατολογήθηκαν στην Κίνα. ζ Βάσει ουδού 10-5 με τη χρήση δοκιμασίας αλληλούχησης επόμενης γενιάς (clonoSEQ). η Fisher’s exact test

Στη μελέτη MajesTEC-3, σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντι-CD38 μονοκλωνικό αντίσωμα (n=15), το ORR ήταν 93,3% (95% CI: 68,1, 99,8).

Στους ανταποκριθέντες, ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 1,2 μήνες (εύρος: 0,9 έως 25,0 μήνες) για το σκέλος Tec-Dara και 1,2 μήνες (εύρος: 0,7 έως 6,3 μήνες) για το σκέλος ελέγχου.

Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS στη μελέτη MajesTEC-3

Εικόνα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier της OS στη μελέτη MajesTEC-3

Μονοθεραπεία - MajesTEC-9

Η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με TECVAYLI έναντι του σκέλους ελέγχου, είτε πομαλιδομίδη, βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (PVd) είτε καρφιλζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (Kd) σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη (MajesTEC-9). Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς που είχαν λάβει στο παρελθόν μία έως τρεις προηγούμενες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων ενός αντι-CD38 μονοκλωνικού αντισώματος και λεναλιδομίδης. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία που στοχεύει το BCMA, καθώς και ασθενείς με προσβολή του κεντρικού νευρικού συστήματος/μηνιγγική προσβολή οφειλόμενη σε πολλαπλό μυέλωμα ή σε άλλες σοβαρές νευρολογικές παθήσεις. Αποκλείστηκαν επίσης ασθενείς με χαμηλό κλάσμα καρδιακής εξώθησης ή ασθενείς με πιο σπάνιες μορφές νεοπλασμάτων από πλασματοκύτταρα, όπως λευχαιμία από πλασματοκύτταρα, πρωτοπαθή συστηματική αμυλοείδωση ελαφράς αλυσίδας, μακροσφαιριναιμία του Waldenstrom ή σύνδρομο POEMS (πολυνευροπάθεια, οργανομεγαλία, ενδοκρινοπάθεια, διαταραχή μονοκλωνικών πλασματοκυττάρων, δερματικές αλλαγές).

Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με TECVAYLI με υποδόρια χορήγηση, αποτελούμενη από αρχικές, σταδιακά αυξανόμενες δόσεις 0,06 mg/kg και 0,3 mg/kg, ακολουθούμενες από ένα σχήμα δόσεων θεραπείας 1,5 mg/kg εβδομαδιαίως έως την Εβδομάδα 8, κατόπιν 3 mg/kg μία φορά κάθε δύο εβδομάδες έως την Εβδομάδα 24 και ακολούθως και εφεξής 3 mg/kg μία φορά κάθε τέσσερις εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Οι ασθενείς που είχαν πολύ καλή μερική ανταπόκριση ή καλύτερη μπόρεσαν να αλλάξουν σε χορήγηση δόσεων κάθε τέσσερις εβδομάδες πριν από την Εβδομάδα 25 (βλ. παράγραφο 4.2).

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 593 ασθενείς: 296 στο σκέλος του TECVAYLI και 297 στο σκέλος ελέγχου. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την επιλογή του ερευνητή για PVd ή Kd, το στάδιο της νόσου κατά τη διαλογή σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) (I έναντι II/III), την κατάσταση ανθεκτικότητας σε αντι-CD38 μονοκλωνικά αντισώματα (ναι έναντι όχι) και τον αριθμό των προηγούμενων γραμμών θεραπείας (1 έναντι 2 ή 3).

Τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ του σκέλους του TECVAYLI και του σκέλους ελέγχου. Η διάμεση ηλικία ήταν 70 (εύρος: 34 έως 86) έτη με το 29% να είναι ηλικίας ≥75 ετών, το 51% ήταν άνδρες, το 65% ήταν Λευκοί, το 3,4% ήταν Μαύροι ή Αφροαμερικανοί και το 20% ήταν Ασιάτες. Σαράντα εννέα τοις εκατό είχαν βαθμολογία απόδοσης στη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών (ECOG) 0, 44% είχαν βαθμολογία απόδοσης ECOG 1 και 7% είχαν βαθμολογία απόδοσης ECOG 2. Το ISS ήταν 57% στο Στάδιο I, 28% στο Στάδιο II και 15% στο Στάδιο III. Υψηλού κινδύνου κυτταρογενετικές ανωμαλίες (παρουσία del(17p), t(4;14) ή t(14;16)) ήταν παρούσες στο 35% των ασθενών. Επιπλέον, το 20% των ασθενών είχε πλασματοκυττώματα μαλακών μορίων.

Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων γραμμών θεραπείας ήταν 2 (εύρος: 1 έως 3), με το 22% των ασθενών να έχουν λάβει 1 προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε λεναλιδομίδη και ένα αντι-CD38 μονοκλωνικό αντίσωμα. Επιπλέον, το 92% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στην τελευταία γραμμή θεραπείας τους, το 85% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί σε αντι-CD38 μονοκλωνικά αντισώματα και το 80% ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη.

Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 17,3 μήνες στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (ITT). Η συνολική διάμεση σχετική ένταση δόσης του TECVAYLI ήταν 98,3%.

H μελέτη MajesTEC-9 κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο σκέλος του TECVAYLI σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου στην Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη της Νόσου (PFS) και στη συνολική επιβίωση (OS). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας προσδιορίστηκαν με την αξιολόγηση Ανεξάρτητης Επιτροπής Ανασκόπησης (IRC), με χρήση των κριτηρίων 2016 της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG) (βλ. Πίνακα 9 και Εικόνες 3 και 4).

Πίνακας 9: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη MajesTEC-9

CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ΜΕ=μη εκτιμήσιμο, ΔΕ=δεν επιτεύχθηκε, sCR=απόλυτη πλήρης ανταπόκριση, CR=πλήρης ανταπόκριση, VGPR=πολύ καλή μερική ανταπόκριση, PR= μερική ανταπόκριση, Σκέλος ελέγχου = PVd ή Kd Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης = 17,3 μήνες α Με βάση την ομάδα ανάλυσης με πρόθεση για θεραπεία β Στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox. Για όλες τις στρωματοποιημένες αναλύσεις, η στρωματοποίηση βασίστηκε στην επιλογή του ερευνητή (PVd έναντι Kd), στη σταδιοποίηση σύμφωνα με το ISS (I έναντι II/III), στον αριθμό των προηγούμενων γραμμών (1 έναντι 2/3) και στην κατάσταση ανθεκτικότητας σε αντι-CD38 μονοκλωνικά αντισώματα (ναι έναντι όχι), όπως τυχαιοποιήθηκαν γ Στρωματοποιημένος έλεγχος log-rank δ Χρησιμοποιείται μια Mantel-Haenszel εκτίμηση του κοινού λόγου πιθανοτήτων (common odds ratio) για τους στρωματοποιημένους πίνακες ε Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared test

Στους ανταποκριθέντες, ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 1,2 μήνες (εύρος: 0,9 έως 7,9 μήνες) στο σκέλος του TECVAYLI και 1,15 μήνες (εύρος: 0,7 έως 11,1 μήνες) στο σκέλος ελέγχου. Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης δεν επιτεύχθηκε στο σκέλος του TECVAYLI και ήταν 13,4 μήνες (95% CI: 10,4, 17,3) στο σκέλος ελέγχου. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι VGPR ή καλύτερη ήταν 2,96 μήνες (εύρος: 1,0 έως 17,7 μήνες) στο σκέλος του TECVAYLI και 2,46 μήνες (εύρος: 0,7 έως 20,9 μήνες) στο σκέλος ελέγχου.

Εικόνα 3: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS στη μελέτη MajesTEC-9

Εικόνα 4: Καμπύλη Kaplan-Meier της OS στη μελέτη MajesTEC-9

Μονοθεραπεία - MajesTEC-1

Η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με TECVAYLI αξιολογήθηκε σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα σε μία μονού σκέλους, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 1/2 (MajesTEC-1). Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς που είχαν λάβει στο παρελθόν τουλάχιστον τρεις προηγούμενες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένου ενός αναστολέα πρωτεασώματος, ενός ανοσοτροποποιητικού παράγοντα και ενός αντι-CD38 μονοκλωνικού αντισώματος. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς που εμφάνισαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή επιληπτική κρίση εντός των τελευταίων 6 μηνών, καθώς και ασθενείς με βαθμολογία απόδοσης στη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών (ECOG PS) ≥2, λευχαιμία από πλασματοκύτταρα, γνωστή ενεργή εμπλοκή του ΚΝΣ ή επέδειξαν κλινικά σημεία μηνιγγικής προσβολής οφειλόμενης σε πολλαπλό μυέλωμα, ή ενεργό ή τεκμηριωμένο ιστορικό αυτοάνοσου νοσήματος εξαιρουμένης της λεύκης, διαβήτη Τύπου 1 και προηγούμενη αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα.

Οι ασθενείς έλαβαν τις αρχικές σταδιακά αυξανόμενες δόσεις των 0,06 mg/kg και 0,3 mg/kg του TECVAYLI με υποδόρια χορήγηση, ακολουθούμενες στη συνέχεια από τη δόση θεραπείας του TECVAYLI των 1,5 mg/kg, με υποδόρια χορήγηση μία φορά την εβδομάδα εφεξής, μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Ασθενείς που είχαν πλήρη ανταπόκριση (CR) ή καλύτερη για ελάχιστο διάστημα 6 μηνών, ήταν επιλέξιμοι για μείωση της δοσολογικής συχνότητας σε 1,5 mg/kg υποδορίως κάθε δύο εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.2). Η διάμεση διάρκεια ανάμεσα στη σταδιακά αυξανόμενη δόση 1 και τη σταδιακά αυξανόμενη δόση 2 ήταν 2,9 (εύρος: 2-7) ημέρες. Η διάμεση διάρκεια ανάμεσα στη σταδιακά αυξανόμενη δόση 2 και την αρχική δόση θεραπείας ήταν 3,1 (εύρος:

2-9) ημέρες. Οι ασθενείς νοσηλεύτηκαν για παρακολούθηση για τουλάχιστον 48 ώρες μετά τη χορήγηση κάθε δόσης του σταδιακά αυξανόμενου δοσολογικού σχήματος του TECVAYLI.

Ο πληθυσμός αποτελεσματικότητας συμπεριέλαβε 165 ασθενείς. Η διάμεση ηλικία ήταν 64 (εύρος: 33-84) έτη, με το 15% των συμμετεχόντων να είναι ηλικίας ≥75 ετών, το 58% ήταν άνδρες, το 81% ήταν Λευκοί, το 13% ήταν Μαύροι και το 2% ήταν Ασιάτες. Το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) κατά την είσοδο στη μελέτη ήταν 52% στο Στάδιο I, 35% στο Στάδιο II και 12% στο Στάδιο III. Υψηλού κινδύνου κυτταρογενετικές ανωμαλίες (παρουσία del(17p), t(4;14) ή t(14;16)) ήταν παρούσες στο 26% των ασθενών. Το δεκαεπτά τοις εκατό των ασθενών είχε εξωμυελικά πλασματοκυττώματα.

Ο διάμεσος χρόνος από την αρχική διάγνωση του πολλαπλού μυελώματος έως την ένταξη ήταν 6 (εύρος: 0,8-22,7) έτη. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 5 (εύρος: 2-14), με το 23% των ασθενών να έχει λάβει 3 προηγούμενες θεραπείες. Το ογδόντα δύο τοις εκατό των ασθενών είχε υποβληθεί στο παρελθόν σε αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων, και το 4,8% των ασθενών είχε υποβληθεί προηγουμένως σε αλλογενή μεταμόσχευση. Το εβδομήντα οκτώ τοις εκατό των ασθενών είχε τριπλά ανθεκτική νόσο (ανθεκτική σε έναν αναστολέα πρωτεασώματος, έναν ανοσοτροποποιητικό παράγοντα και ένα αντι-CD38 μονοκλωνικό αντίσωμα).

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας βασίστηκαν στο ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, όπως αυτό προσδιορίζεται με την αξιολόγηση Ανεξάρτητης Επιτροπής Αξιολόγησης (IRC), με χρήση των κριτηρίων (2016) της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG) (βλ. Πίνακα 10).

Πίνακας 10: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη MajesTEC-1

1 ΜΕ=μη εκτιμήσιμο 2 Το ποσοστό MRD αρνητικότητας ορίζεται ως το ποσοστό των συμμετεχόντων που πέτυχαν MRD-αρνητική κατάσταση (με ουδό 10-5) σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο μετά την αρχική δόση και πριν από την εξέλιξη της νόσου (PD) ή την επακόλουθη αντιμυελωματική θεραπεία. 3 Λαμβάνονται υπόψη μόνο αξιολογήσεις της MRD (ουδός εξέτασης 10-5) εντός 3 μηνών από την επίτευξη CR/sCR μέχρι τον θάνατο / την εξέλιξη της νόσου / την επακόλουθη θεραπεία (αποκλειστικά).

Τα αποτελέσματα μιας επικαιροποιημένης ανάλυσης αποτελεσματικότητας μετά από διάμεση παρακολούθηση 30,6 μηνών μεταξύ των ανταποκριθέντων (n=104) έδειξαν υψηλότερο ποσοστό ασθενών με CR (7,3%) και sCR (38,8%) σε σύγκριση με την αρχική ανάλυση. Τα ποσοστά αρνητικότητας MRD επίσης αυξήθηκαν σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία (29,1%) και σε ασθενείς που πέτυχαν CR ή sCR (51,3%). Η διάμεση DOR ήταν 24,0 (17,0, NE) μήνες.

Η διάμεση παρακολούθηση μετά την αλλαγή του σχήματος ήταν 12,6 (εύρος: 1,0 έως 24,7) μήνες σε ασθενείς που άλλαξαν σε 1,5 mg/kg υποδορίως κάθε δύο εβδομάδες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το TECVAYLI σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο πολλαπλό μυέλωμα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το teclistamab επέδειξε περίπου αναλογική με τη δόση φαρμακοκινητική μετά από υποδόρια χορήγηση σε εύρος δοσολογίας από 0,08 mg/kg έως 3 mg/kg σε μονοθεραπεία.

Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά του teclistamab ήταν σε συμφωνία μεταξύ τους, είτε χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με daratumumab.

Οι Cmax, Ctrough, και Cavg του teclistamab παρουσιάζονται στον Πίνακα 11.

Πίνακας 11: Φαρμακοκινητικές παράμετροι του teclistamab για τη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα

Cavg=μέσος όρος της συγκέντρωσης του teclistamab στον ορό κατά τη διάρκεια ενός διαστήματος δοσολόγησης, Cmax=μέγιστη συγκέντρωση του teclistamab στον ορό, Ctrough=συγκέντρωση του teclistamab στον ορό πριν από την επόμενη δόση, Q2W=κάθε 2 εβδομάδες, Q4W=κάθε 4 εβδομάδες α έκθεση για την 7η εβδομαδιαία δόση. β έκθεση για την 8η δόση Q2W. γ έκθεση στη σταθερή κατάσταση για την 5η δόση Q4W. Σημείωση: Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως γεωμετρική μέση τιμή (CV %).

Απορρόφηση

Η μέση βιοδιαθεσιμότητα του teclistamab όταν χορηγήθηκε υποδορίως ήταν 72%. Ο διάμεσος (εύρος) Tmax του teclistamab μετά την πρώτη δόση θεραπείας του teclistamab σε μονοθεραπεία των δόσεων των 1,5 mg/kg ήταν 139 (19 έως 168) ώρες.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής ήταν 5,63 l (29% συντελεστής μεταβλητότητας (CV)).

Αποβολή

Η κάθαρση του teclistamab μειώνεται με την πάροδο του χρόνου. Η γεωμετρική μέση (CV%) κάθαρση κατά την έναρξη και σε σταθερή κατάσταση ήταν 0,898 l/ημέρα (86%) και 0,434 l/ημέρα (67%), αντίστοιχα. Η μέση (±SD) τελική ημίσεια ζωή του teclistamab σε σταθερή κατάσταση ήταν 26,7 ± 8,8 ημέρες.

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι το διαλυτό BCMA δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις του teclistamab στον ορό.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η φαρμακοκινητική του TECVAYLI σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 17 ετών και κάτω δεν έχει διερευνηθεί.

Τα αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού δείχνουν ότι η ηλικία (24 έως 84 έτη) και το φύλο δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική του teclistamab.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες του TECVAYLI σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Τα αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού δείχνουν ότι η ήπια νεφρική δυσλειτουργία (60 ml/min ≤ εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) <90 ml/min) ή η μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (30 ml/min ≤ eGFR <60 ml/min) δεν επηρέασαν σημαντικά τη φαρμακοκινητική του teclistamab. Περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα από ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Έκπτωση ηπατικής λειτουργίας

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες του TECVAYLI σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας.

Τα αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού δείχνουν ότι η ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (ολική χολερυθρίνη >1 έως 1,5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) και οποιοδήποτε επίπεδο ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST), ή ολική χολερυθρίνη ≤ULN και AST>ULN) δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική του teclistamab. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε αθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Καρκινογένεση και μεταλλαξιογένεση

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ζώα για την αξιολόγηση της ενδεχόμενης καρκινογόνου ή γονοτοξικής δράσης του teclistamab.

Αναπαραγωγική τοξικότητα και γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ζώα για την αξιολόγηση των επιδράσεων του teclistamab στην αναπαραγωγή και την ανάπτυξη του εμβρύου. Στη διάρκειας 5 εβδομάδων μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε πιθήκους cynomologus, δεν υπήρξαν αξιοσημείωτες επιδράσεις στα ανδρικά και τα γυναικεία αναπαραγωγικά όργανα σε δόσεις έως 30 mg/kg/εβδομάδα (περίπου 22 φορές η μέγιστη συνιστώμενη δόση στους ανθρώπους, με βάση την έκθεση AUC) χορηγούμενες ενδοφλεβίως για πέντε εβδομάδες.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Διυδρικό δινατριούχο άλας του EDTA Παγόμορφο οξικό οξύ Πολυσορβικό 20 (E432) Νάτριο οξικό τριυδρικό Σακχαρόζη

Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

2 χρόνια

Μετά το άνοιγμα

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση μετά το άνοιγμα του φιαλιδίου, συμπεριλαμβανομένης της φύλαξης των προετοιμασμένων συρίγγων, έχει καταδειχτεί για 8 ημέρες στους 2 °C έως 8 °C και 24 ώρες σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (15 °C έως 30 °C).

Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση, πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 °C έως 8 °C, εκτός εάν η προετοιμασία έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ºC – 8 ºC). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε στο αρχικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

3 ml ενέσιμου διαλύματος σε φιαλίδιο από γυαλί Τύπου 1 με ελαστομερές πώμα, ασφάλεια από αλουμίνιο και αποσπώμενο κάλυμμα σφράγισης που περιέχει 30 mg teclistamab (10 mg/ml). Συσκευασία 1 φιαλιδίου.

1,7 ml ενέσιμου διαλύματος σε φιαλίδιο από γυαλί Τύπου 1 με ελαστομερές πώμα, ασφάλεια από αλουμίνιο και αποσπώμενο κάλυμμα σφράγισης που περιέχει 153 mg teclistamab (90 mg/ml). Συσκευασία 1 φιαλιδίου.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Είναι πολύ σημαντικό να τηρούνται αυστηρά οι οδηγίες για την προετοιμασία και τη χορήγηση που παρέχονται σε αυτή την παράγραφο, για την ελαχιστοποίηση των πιθανών σφαλμάτων δοσολογίας με τα φιαλίδια TECVAYLI 10 mg/ml και TECVAYLI 90 mg/ml.

Το TECVAYLI θα πρέπει να χορηγείται μόνο με υποδόρια ένεση. Μην χορηγείτε το TECVAYLI ενδοφλεβίως.

Το TECVAYLI θα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας με επαρκώς εκπαιδευμένο ιατρικό προσωπικό και κατάλληλο ιατρικό εξοπλισμό για την αντιμετώπιση σοβαρών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα φιαλίδια TECVAYLI 10 mg/ml και TECVAYLI 90 mg/ml προορίζονται μόνο για εφάπαξ χρήση.

Τα φιαλίδια διαφορετικών περιεκτικοτήτων του TECVAYLI δεν πρέπει να συνδυάζονται για την επίτευξη δόσης θεραπείας.

Θα πρέπει να εφαρμόζεται άσηπτη τεχνική για την προετοιμασία και τη χορήγηση του TECVAYLI.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Προετοιμασία του TECVAYLI

• Επαληθεύστε τη συνταγογραφημένη δόση για κάθε ένεση του TECVAYLI. Για την ελαχιστοποίηση των σφαλμάτων, χρησιμοποιήστε τους ακόλουθους πίνακες για την προετοιμασία της ένεσης του TECVAYLI.

o Χρησιμοποιήστε τον Πίνακα 12 για τον προσδιορισμό της συνολικής δόσης, του ενέσιμου όγκου και του αριθμού των φιαλιδίων που απαιτούνται, με βάση το πραγματικό σωματικό βάρος του ασθενούς για τη σταδιακά αυξανόμενη δόση 1 με χρήση του φιαλιδίου TECVAYLI 10 mg/ml.

Πίνακας 12: Ενέσιμοι όγκοι του TECVAYLI (10 mg/ml) για τη σταδιακά αυξανόμενη δόση 1 (0,06 mg/kg)

o Χρησιμοποιήστε τον Πίνακα 13 για τον προσδιορισμό της συνολικής δόσης, του ενέσιμου όγκου και του αριθμού των φιαλιδίων που απαιτούνται, με βάση το πραγματικό σωματικό βάρος του ασθενούς για τη σταδιακά αυξανόμενη δόση 2 με χρήση του φιαλιδίου TECVAYLI 10 mg/ml.

Πίνακας 13: Ενέσιμοι όγκοι του TECVAYLI (10 mg/ml) για τη σταδιακά αυξανόμενη δόση 2 (0,3 mg/kg)

o Χρησιμοποιήστε τον Πίνακα 14 για τον προσδιορισμό της συνολικής δόσης, του ενέσιμου όγκου και του αριθμού των φιαλιδίων που απαιτούνται, με βάση το πραγματικό σωματικό βάρος του ασθενούς, για τη δόση θεραπείας 1,5 mg/kg με χρήση του φιαλιδίου TECVAYLI 90 mg/ml.

o Χρησιμοποιήστε τον Πίνακα 15 για τον προσδιορισμό της συνολικής δόσης, του ενέσιμου όγκου και του αριθμού των φιαλιδίων που απαιτούνται, με βάση το πραγματικό σωματικό βάρος του ασθενούς για τη δόση θεραπείας 3 mg/kg με χρήση του φιαλιδίου TECVAYLI 90 mg/ml.

Πίνακας 15:Ενέσιμοι όγκοι του TECVAYLI (90 mg/ml) για τη δόση θεραπείας (3 mg/kg)

Δόση θεραπείας

(3 mg/kg)

• Αφαιρέστε το κατάλληλο φιαλίδιο του TECVAYLI από το ψυγείο (2 °C – 8 °C) και αφήστε το να φτάσει σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (15 °C – 30 °C), ως απαιτείται, για τουλάχιστον 15 λεπτά. Μη θερμαίνετε το TECVAYLI με οποιονδήποτε άλλο τρόπο.
• Αφού φτάσει σε θερμοκρασία περιβάλλοντος, περιδινήστε απαλά το φιαλίδιο για περίπου 10 δευτερόλεπτα για να αναμίξετε. Μην ανακινείτε.
• Αφαιρέστε τον απαιτούμενο ενέσιμο όγκο του TECVAYLI από το(α) φιαλίδιο(α) σε σύριγγα κατάλληλου μεγέθους χρησιμοποιώντας βελόνα μεταφοράς. o Ο όγκος κάθε ένεσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 2,0 ml. Διαιρέστε τις δόσεις που χρειάζονται όγκο άνω των 2,0 ml εξίσου σε πολλαπλές σύριγγες.
• Το TECVAYLI είναι συμβατό με βελόνες ένεσης από ανοξείδωτο χάλυβα και με υλικό σύριγγας από πολυπροπυλένιο και πολυκαρβονικό.
• Αντικαταστήστε τη βελόνα μεταφοράς με βελόνα ένεσης κατάλληλου μεγέθους.
• Πριν από τη χορήγηση, εξετάστε οπτικά το TECVAYLI για αιωρούμενη σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό. Μην το χρησιμοποιήσετε εάν το διάλυμα είναι αποχρωματισμένο ή θολό ή εάν περιέχει ξένα σωματίδια. o Το TECVAYLI ενέσιμο διάλυμα είναι άχρωμο έως ανοιχτό κίτρινο.

Χορήγηση του TECVAYLI

• Ενέστε τον απαιτούμενο ογκο του TECVAYLI στον υποδόριο ιστό της κοιλιακής χώρας (προτιμώμενη θέση ένεσης). Εναλλακτικά, το TECVAYLI μπορεί να ενίεται στον υποδόριο ιστό σε άλλες θέσεις (π.χ. στον μηρό).
• Εάν απαιτούνται πολλαπλές ενέσεις (είτε ως μονοθεραπεία είτε ως θεραπεία συνδυασμού), οι ενέσεις του TECVAYLI θα πρέπει να γίνονται σε απόσταση τουλάχιστον 2 εκατοστών.
• Μην χορηγείτε την ένεση σε τατουάζ ή ουλές ή σε περιοχές όπου το δέρμα είναι κόκκινο, μωλωπισμένο, ευαίσθητο, σκληρό, ή δεν είναι άθικτο.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Βέλγιο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/22/1675/001 (10 mg/ml) EU/1/22/1675/002 (90 mg/ml)

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 23 Αυγούστου 2022 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 12 Ιουνίου 2026

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.