Tenkasi 400 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Tenkasi 400 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε φιαλίδιο περιέχει διφωσφορική οριταβανκίνη που ισοδυναμεί με 400 mg οριταβανκίνης.
Μετά την ανασύσταση, 1 ml διαλύματος περιέχει 10 mg οριταβανκίνης.
Μετά την αραίωση, 1 ml διαλύματος προς έγχυση περιέχει 1,2 mg οριταβανκίνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (κόνις για πυκνό διάλυμα).
Λευκή έως υπόλευκη κόνις.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Tenkasi ενδείκνυται για την αντιμετώπιση των οξέων βακτηριακών λοιμώξεων δέρματος και δερματικών δομών (ABSSSI, acute bacterial skin and skin structure infections) σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 μηνών και άνω (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).
Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες σχετικά με τη σωστή χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.
4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ενήλικες
Χορήγηση 1.200 mg ως εφάπαξ δόση μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 3 ωρών.
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως < 18 ετών
Χορήγηση 15 mg/kg ως εφάπαξ δόση μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 3 ωρών (μέγιστο 1.200 mg). Ανατρέξτε στον πίνακα 1 για σχετικό παράδειγμα και στην παράγραφο 6.6 για περισσότερες λεπτομέρειες.
Πίνακας 1: 15 mg/kg δόση οριταβανκίνης σωματικού βάρους: 3 ωρών έγχυσης (Συγκέντρωση 1,2mg/ml)
Υπολογισμένη Ολικός Όγκος Όγκος Όγκος D5W για Βάρος Ασθενών Δόση Έγχυσης (ml) Ανασυσταμένης προσθήκη στον (kg) Οριταβανκίνης Οριταβανκίνης IV σάκο (ml) (mg) (ml)
| 5 | 75 | 62,5 | 7,5 | 55 |
| 10 | 150 | 125 | 15 | 110 |
| 15 | 225 | 187,5 | 22,5 | 165 |
| 20 | 300 | 250 | 30 | 220 |
| 25 | 375 | 312,5 | 37,5 | 275 |
| 30 | 450 | 375 | 45 | 330 |
| 35 | 525 | 437,5 | 52,5 | 385 |
| 40 | 600 | 500 | 60 | 440 |
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Καμία προσαρμογή στη δόση δεν είναι απαραίτητη για ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι πολύ περιορισμένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε καμία κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση της οριταβανκίνης (βλ. παράγραφο 5.2), ωστόσο θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται η οριταβανκίνη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η οριταβανκίνη δεν απομακρύνεται από το αίμα μέσω των διαδικασιών αιμοκάθαρσης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Καμία προσαρμογή στη δόση δεν είναι απαραίτητη για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ήπιας έως μέτριας μορφής (Τάξη Β κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν έχει αξιολογηθεί η φαρμακοκινητική της οριταβανκίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία βαριάς μορφής (Τάξη C κατά Child-Pugh Class), ωστόσο με βάση τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους, δεν αναμένεται σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία να έχει επίδραση στην έκθεση σε οριταβανκίνη. Συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, ακόμη και αν πρέπει να δίδεται προσοχή όταν συνταγογραφείται η οριταβανκίνη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία βαριάς μορφής (Τάξη C κατά Child-Pugh).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της οριταβανκίνης στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 3 μηνών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.
Τρόπος χορήγησης
Ενδοφλέβια χρήση. Υπάρχουν δύο φαρμακευτικά προϊόντα της οριταβανκίνης (Tenkasi 400 mg και Tenkasi 1.200 mg) που:
- Διατίθενται σε διαφορετικές δοσολογικές περιεκτικότητες οριταβανκίνης.
- Έχουν διαφορετική συνιστώμενη διάρκεια έγχυσης.
- Έχουν διαφορετικές οδηγίες προετοιμασίας, συμπεριλαμβανομένων των διαφορών στην ανασύσταση, την αραίωση και τα συμβατά αραιωτικά.
Προσεκτικά ακολουθήστε την προτεινόμενη δοσολογία (βλ.παράγραφο 4.2) και τις οδηγίες της ανασύστασης και αραίωσης του Tenkasi 400 mg πριν από τη χορήγηση (βλ.παράγραφο 6.6).
Κάθε ένα από τα τρία φιαλίδια των 400 mg θα πρέπει πρώτα να ανασυσταθεί με 40 mL αποστειρωμένου ενέσιμου ύδατος (WFI). Τα ανασυσταμένα διαλύματα θα πρέπει να αναρροφηθούν και να προστεθούν σε ασκό 1.000 mL διαλύματος γλυκόζης 5% (D5W) για ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα τριών (3) ωρών (βλ. παράγραφο 6.6).
Θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μόνο D5W. Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται διάλυμα χλωριούχου νατρίου για την αραίωση (βλ.παράγραφο 6.2).
Ανατρέξτε στο Tenkasi 1.200 mg για σχετικές πληροφορίες σχετικά με το άλλο φαρμακευτικό προϊόν της οριταβανκίνης.
4.3. Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε άλλο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Η χρήση της ενδοφλέβιας μη κλασματοποιημένης νατριούχου ηπαρίνης αντενδείκνυται για 120 ώρες (5 μέρες) μετά τη χορήγηση της οριταβανκίνης, γιατί τα αποτελέσματα της εξέτασης του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) ενδέχεται να παραμένουν ψευδώς αυξημένα για έως και 120 ώρες μετά τη χορήγηση της οριταβανκίνης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτικών αντιδράσεων και του αναφυλακτικού σοκ, με τη χρήση της οριταβανκίνης. Εάν εμφανιστεί οξεία αντίδραση υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια της έγχυσης οριταβανκίνης, η οριταβανκίνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξεκινήσει η κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα.
Δεν διατίθενται δεδομένα για τη διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ της οριταβανκίνης και άλλων γλυκοπεπτιδίων, συμπεριλαμβανομένης της βανκομυκίνης. Πριν από τη χρήση της οριταβανκίνης, είναι σημαντική η προσεκτική διερεύνηση σχετικά με προηγούμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε γλυκοπεπτίδια (π.χ. βανκομυκίνη, τελαβανκίνη). Λόγω της πιθανότητας διασταυρούμενης υπερευαισθησίας, θα πρέπει να γίνεται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών με οποιοδήποτε ιστορικό υπερευαισθησίας σε γλυκοπεπτίδια κατά τη διάρκεια και μετά την έγχυση.
Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση
Η οριταβανκίνη χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 3 ωρών, προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση. Οι ενδοφλέβιες εγχύσεις οριταβανκίνης μπορούν να προκαλέσουν αντιδράσεις όπως έξαψη του άνω σώματος, κνίδωση, κνησμό ή/και εξάνθημα. Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση έχουν παρατηρηθεί με τη χρήση της οριταβανκίνης συμπεριλαμβανομένων μετά τη χορήγηση περισσότερων από μία δόσεων οριταβανκίνης κατά τη διάρκεια μίας μόνο θεραπείας και χαρακτηρίζονται από θωρακαλγία, δυσφορία στο στήθος, ρίγη, τρόμος, ραχιαλγία, αυχεναλγία, δύσπνοια, υποξία, κοιλιακό άλγος και πυρετό. Εάν εμφανιστούν αντιδράσεις, το ενδεχόμενο διακοπής ή επιβράδυνσης της έγχυσης, ενδέχεται να καταλήξει σε διακοπή αυτών των συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 4.8).
Ανάγκη επιπρόσθετων αντιβακτηριακών παραγόντων
Η οριταβανκίνη είναι δραστική μόνον εναντίον των gram-θετικών βακτηρίων (βλ. παράγραφο 5.1). Σε περίπτωση μικτών λοιμώξεων με πιθανές αιτίες gram-αρνητικά βακτήρια και/ή ορισμένους τύπους αναερόβιων βακτηρίων, η οριταβανκίνη θα πρέπει να συγχορηγείται με τον κατάλληλο (ή τους κατάλληλους) αντιβακτηριακό παράγοντα.
Ταυτόχρονη χρήση βαρφαρίνης
Έχει καταδειχθεί ότι η οριταβανκίνη παρατείνει τεχνητά τις τιμές χρόνου προθρομβίνης (PT) και του διεθνούς κανονικοποιημένου πηλίκου (INR) για έως και 12 ώρες, καθιστώντας αναξιόπιστη την παρακολούθηση της αντιπηκτικής δράσης της βαρφαρίνης για έως και 12 ώρες μετά από μια δόση οριταβανκίνης.
Παρεμβολή σε προσδιορισμούς δοκιμασιών πήξης
Έχει καταδειχθεί ότι η οριταβανκίνη παρεμβαίνει με ορισμένες εργαστηριακές δοκιμασίες πήξης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Οι συγκεντρώσεις οριταβανκίνης που βρίσκονται στο αίμα ασθενών έπειτα από χορήγηση εφάπαξ δόσης έχει βρεθεί ότι παρατείνουν τεχνητά:
- την τιμή του aPTT για έως και 120 ώρες,
- τις τιμές των PT και INR για έως και 12 ώρες,
- τον ενεργοποιημένο χρόνο πήξης (ACT) για έως και 24 ώρες
- το χρόνο πήξης με ενεργοποιητή πυρίτιο [Silica Clot Time (SCT)] για έως και 18 ώρες, και
- την εξέταση με αραιωμένο Russell Viper Venom (DRVVT) για έως και 72 ώρες.
Αυτές οι επιδράσεις προκύπτουν από την πρόσδεση της οριταβανκίνης στα αντιδραστήρια φωσφολιπιδίων που ενεργοποιούν την πήξη στις συνήθως χρησιμοποιούμενες εργαστηριακές δοκιμασίες πήξης και την αποτροπή της δράσης τους. Για τους ασθενείς για τους οποίους απαιτείται παρακολούθηση του aPTT εντός 120 ωρών μετά από τη χορήγηση δόσης οριταβανκίνης, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο διενέργειας μιας δοκιμασίας πήξης που δεν εξαρτάται από φωσφολιπίδια, όπως ο προσδιορισμός του παράγοντα Xa (χρωμογόνος), ή η χορήγηση ενός άλλου αντιπηκτικού παράγοντα, για τον οποίο δεν απαιτείται η παρακολούθηση του aPTT.
Ο χρωμογόνος προσδιορισμός του παράγοντα Xa, ο προσδιορισμός του χρόνου θρομβίνης (ΤΤ) και οι προσδιορισμοί που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της θρομβοπενίας επαγόμενης από ηπαρίνη (ΗΙΤ) δεν επηρεάζονται από την οριταβανκίνη. In vitro, 46,6 μg/mL οριταβανκίνης δεν επηρέασαν μία δοκιμασία για έλεγχο αντίστασης στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APCR), υποδηλώνοντας ότι υπάρχει χαμηλή πιθανότητα η οριταβανκίνη να παρέμβει σε αυτή την εξέταση. Ωστόσο, η APCR είναι μια εξέταση βασισμένη σε φωσφολιπίδια και δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι υψηλότερες συγκεντρώσεις οριταβανκίνης οι οποίες ενδέχεται να συμβούν κατά τη διάρκεια της κλινικής χρήσης θα μπορούσαν να παρέμβουν σε αυτή την εξέταση.
Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση της οριταβανκίνης στο in vivo σύστημα πήξης σε μη κλινικές και κλινικές μελέτες.
Διάρροια σχετιζόμενη με Clostridioides difficile
Έχει αναφερθεί εμφάνιση κολίτιδας και ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας που σχετίζεται με αντιβακτηριακή θεραπεία με την οριταβανκίνη και η βαρύτητα της διάρροιας κυμαίνεται από ήπια έως απειλητική για τη ζωή. Συνεπώς, είναι σημαντική η εξέταση του ενδεχομένου αυτής της διάγνωσης σε ασθενείς που εκδηλώνουν διάρροια μετά τη χορήγηση οριταβανκίνης (βλ. παράγραφο 4.8). Σε μια τέτοια περίπτωση, θα πρέπει μαζί με τη χορήγηση συγκεκριμένης θεραπευτικής αγωγής για το Clostridioides difficile να εξεταστεί το ενδεχόμενο λήψης υποστηρικτικών μέτρων.
Επιλοίμωξη
Η χρήση αντιβακτηριακών φαρμακευτικών προϊόντων ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο υπερανάπτυξης των μη ευαίσθητων μικροοργανισμών. Εάν εμφανιστεί επιλοίμωξη, θα πρέπει να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα.
Οστεομυελίτιδα
Σε κλινικές δοκιμές φάσης 3 για ABSSSI, αναφέρθηκαν περισσότερες περιπτώσεις οστεομυελίτιδας στο σκέλος που έλαβε θεραπεία με οριταβανκίνη από ό,τι στο σκέλος που έλαβε βανκομυκίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Μετά τη χορήγηση οριταβανκίνης οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα οστεομυελίτιδας. Εάν πιθανολογείται ή διαγνωστεί οστεομυελίτιδα, θα πρέπει να ξεκινάει η κατάλληλη εναλλακτική αντιβακτηριακή θεραπεία.
Απόστημα
Σε κλινικές δοκιμές φάσης 3, αναφέρθηκαν ελαφρώς περισσότερες περιπτώσεις νεοεμφανιζόμενων αποστημάτων στο σκέλος που έλαβε θεραπεία με οριταβανκίνη από ό,τι στο σκέλος που έλαβε βανκομυκίνη (4,6% έναντι 3,4%, αντίστοιχα) (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν εκδηλωθούν νεοεμφανιζόμενα αποστήματα, θα πρέπει να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα.
Περιορισμοί των κλινικών δεδομένων
Στις δύο μείζονες δοκιμές για ABSSSI, οι μορφές των λοιμώξεων που αντιμετωπίστηκαν αφορούσαν μόνο κυτταρίτιδα, αποστήματα και λοίμωξη τραυμάτων. Δεν έχουν μελετηθεί άλλες μορφές λοιμώξεων. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε κλινικές μελέτες για ασθενείς με βακτηριαιμία, περιφερική αγγειακή νόσο ή ουδετεροπενία, ανοσοκατασταλμένους ασθενείς, ασθενείς ηλικίας > 65 ετών, σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία καθώς και για λοιμώξεις που οφείλονται στον
Streptococcus pyogenes.
4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Ουσίες που μεταβολίζονται από το κυτόχρωμα P450
Διεξήχθη μια μελέτη ανίχνευσης αλληλεπίδρασης φαρμάκων σε υγιείς εθελοντές (n=16), για την αξιολόγηση της ταυτόχρονης χορήγησης εφάπαξ δόσης οριταβανκίνης των 1.200 mg μαζί με δοκιμαστικά υποστρώματα για αρκετά ένζυμα του κυτοχρώματος CYP450. Η οριταβανκίνη βρέθηκε να είναι ένας μη ειδικός, ασθενής αναστολέας (για τα CYP2C9 και CYP2C19) ή ασθενής επαγωγέας (για τα CYP3A4 και CYP2D6) αρκετών ισομορφών του CYP.
Χρειάζεται προσοχή στην ταυτόχρονη χορήγηση της οριταβανκίνης μαζί με φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό εύρος, τα οποία μεταβολίζονται πρωταρχικά από ένα από τα επηρεαζόμενα ένζυμα του κυτοχρώματος CYP450 (π.χ. βαρφαρίνη), καθώς η συγχορήγηση ενδέχεται να αυξήσει (π.χ. για υποστρώματα του CYP2C9) ή να μειώσει (π.χ. για υποστρώματα του CYP2D6) τις συγκεντρώσεις των φαρμακευτικών προϊόντων με στενό θεραπευτικό εύρος. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας ή για απουσία αποτελεσματικότητας, εάν τους έχει χορηγηθεί οριταβανκίνη ενόσω ελάμβαναν θεραπεία με ουσία που επηρεάζεται δυνητικά (π.χ οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για αιμορραγία εάν λαμβάνουν ταυτόχρονα οριταβανκίνη και βαρφαρίνη) (βλ. παράγραφο 4.4). Διεξάχθηκε μια μελέτη σε 36 υγιείς εθελοντές προκειμένου να αξιολογηθεί η επίδραση της αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων από μια εφάπαξ δόση 1.200 mg οριταβανκίνης στη φαρμακοκινητική της S-βαρφαρίνης έπειτα από μια εφάπαξ δόση. Η φαρμακοκινητική της S-βαρφαρίνης αξιολογήθηκε έπειτα από μια εφάπαξ δόση 25 mg βαρφαρίνης που χορηγήθηκε μόνη της, ή χορηγήθηκε στην έναρξη, 24, ή 72 ώρες μετά από μια εφάπαξ δόση 1.200 mg οριταβανκίνης. Τα αποτελέσματα δεν έδειξαν επίδραση της οριταβανκίνης στο AUC και στην Cmax της S-βαρφαρίνης.
Αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκου και εργαστηριακών δοκιμασιών (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4)
Η οριταβανκίνη προσδένεται στα αντιδραστήρια φωσφολιπιδίων που ενεργοποιούν την πήξη στις συνήθως χρησιμοποιούμενες εργαστηριακές δοκιμασίες πήξης, και αποτρέπει τη δράση τους. Οι συγκεντρώσεις οριταβανκίνης που επιτυγχάνονται στο αίμα μετά από δόσεις των 1.200 mg παράγουν ψευδώς αυξημένα αποτελέσματα από ορισμένες εργαστηριακές εξετάσεις (βλ. Πίνακα 2).
Πίνακας 2: Δοκιμασίες πήξης που επηρεάζονται από την οριταβανκίνη
Προσδιορισμός Διάρκεια παρεμβολής
Χρόνος προθρομβίνης (PT) Έως και 12 ώρες
Διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο (INR) Έως και 12 ώρες
Χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) Έως και 120 ώρες
Ενεργοποιημένος χρόνος πήξης (ACT) Έως και 24 ώρες
Χρόνος πήξης με ενεργοποιητή πυρίτιο [Silica Clot Time Έως και 18 ώρες (SCT)]
Χρόνος με αραιωμένο Russell Viper Venom (DRVVT) Έως και 72 ώρες
4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα (λιγότερα από 300 εκβάσεις εγκυμοσύνης) σχετικά με τη χρήση της οριταβανκίνης σε εγκύους γυναίκες. Σε μελέτες σε πειραματόζωα δεν ανεδείχθησαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σχετικά με την τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του Tenkasi κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με οριταβανκίνη.
Θηλασμός
Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της οριταβανκίνης στο γάλα (για λεπτομέρειες βλ. παράγραφο 5.3). Δεν είναι γνωστό εάν η οριταβανκίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με Tenkasi, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Σε μελέτες σε πειραματόζωα δεν ανεδείχθησαν ενδείξεις επηρεασμένης γονιμότητας λόγω της οριταβανκίνης στις υψηλότερες συγκεντρώσεις που χορηγήθηκε. Ωστόσο, δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της οριταβανκίνης στην γονιμότητα στον άνθρωπο.
4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Το Tenkasi έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ενδέχεται να εμφανιστεί ζάλη και αυτό ενδέχεται να επιδράσει στην οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8).
4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σύνοψη προφίλ ασφαλείας
Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥5%) ήταν: ναυτία, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, αντιδράσεις στο σημείο της έγχυσης και κεφαλαλγία. Η συχνότερα αναφερόμενη σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η κυτταρίτιδα (1,1%). Οι συχνότερα αναφερόμενες αιτίες διακοπής ήταν η κυτταρίτιδα (0,4%) και η οστεομυελίτιδα (0,3%). Οι γυναίκες ασθενείς είχαν υψηλότερο ποσοστό αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών από ό,τι οι άνδρες ασθενείς. Παράθεση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για την οριταβανκίνη, από τα δεδομένα των ομαδοποιημένων κλινικών δοκιμών φάσης 3 για ABSSSI, με οριταβανκίνη εφάπαξ δόσης αναγράφονται ανά κατηγορία συστήματος οργάνων στον ακόλουθο πίνακα.
Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000 έως <1/1.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
| Κατηγορία συστήματος οργάνων | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | ||
| Συχνές | Κυτταρίτιδα, απόστημα (άκρου και υποδόριο) | |
| Όχι συχνές | Οστεομυελίτιδα | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | ||
| Συχνές | Αναιμία | |
| Όχι συχνές | Ηωσινοφιλία, θρομβοκυτταροπενία | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | ||
| Όχι συχνές | Υπερευαισθησία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4), αναφυλακτική αντίδραση | |
| Άγνωστες | Αναφυλακτικό σοκ | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | ||
| Όχι συχνές | Υπογλυκαιμία, υπερουριχαιμία | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | ||
| Συχνές | Κεφαλαλγία, ζάλη | |
| Σπάνιες | Τρόμος* | |
| Καρδιακές διαταραχές | ||
| Συχνές | Ταχυκαρδία | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου | ||
| Όχι συχνές | Βρογχόσπασμος, συριγμός, δύσπνοια* | |
| Σπάνιες | Υποξία* | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | ||
| Συχνές | Ναυτία, έμετος, διάρροια, δυσκοιλιότητα | |
| Όχι συχνές | Κοιλιακό άλγος* | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | ||
| Συχνές | Παθολογικός εργαστηριακός έλεγχος ηπατικής λειτουργίας (αύξηση αμινοτρανσφεράσης αλανίνης, αύξηση αμινοτρανσφεράσης ασπαρτικού) | |
| Όχι συχνές | Αύξηση χολερυθρίνης αίματος | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | ||
| Συχνές | Κνίδωση, εξάνθημα, κνησμός | |
| Όχι συχνές | Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα, αγγειοοίδημα, πολύμορφο ερύθημα, ερύθημα | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | ||
| Συχνές | Μυαλγία | |
| Όχι συχνές | Τενοντοθηκίτιδα | |
| Σπάνιες | Ραχιαλγία*, αυχεναλγία* | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | ||
| Συχνές | Αντιδράσεις στο σημείο έγχυσης** | |
| Όχι συχνές | Θωρακαλγία*, πυρετός* | |
| Σπάνιες | Δυσφορία στο στήθος*, ρίγη* |
*Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να σχετίζονται με την έγχυση (βλ.παράγραφο 4.4) ** Αντιδράσεις στο σημείο έγχυσης συμπεριλαμβάνουν: φλεβίτιδα στο σημείο της έγχυσης, ερύθημα στο σημείο της έγχυσης, εξαγγείωση, σκλήρυνση, κνησμός, εξάνθημα, περιφερικό οίδημα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η αξιολόγηση ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται σε δεδομένα από μία δοκιμή στην οποία 38 ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως 18 ετών με ύποπτη ή επιβεβαιωμένη Gram-θετική βακτηριακή λοίμωξη έλαβαν Tenkasi. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας σε αυτούς τους 38 ασθενείς ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στον ενήλικο πληθυσμό. Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αναφέρονται στον Πίνακα 3 για ενήλικες ασθενείς έχουν παρατηρηθεί σε όχι περισσότερους από 1 παιδιατρικούς ασθενείς: ευερεθιστότητα, παρατεταμένο QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (παροδικό, ασυμπτωματικό και δεν σχετίζεται με άλλες ανωμαλίες του ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ), κολίτιδα από Clostridioides difficile (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
4.9. Υπερδοσολογία
Στο κλινικό πρόγραμμα των 3.017 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με οριταβανκίνη, δεν παρατηρήθηκε κανένα περιστατικό ατυχηματικής υπερδοσολογίας οριταβανκίνης.
Η οριταβανκίνη δεν απομακρύνεται από το αίμα μέσω των διαδικασιών αιμοκάθαρσης. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν υποστηρικτικά μέτρα.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, αντιβακτηριακά γλυκοπεπτίδια, κωδικός ATC: J01XA05
Μηχανισμός δράσης
Η οριταβανκίνη διαθέτει τρεις μηχανισμούς δράσης: (i) αναστολή του βήματος δημιουργίας γλυκοσιδικών δεσμών (transglycosylation) (πολυμερισμού) για τη βιοσύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος, μέσω πρόσδεσης με το αρχέγονο πεπτίδιο των πρόδρομων πεπτιδογλυκανών, (ii) αναστολή του βήματος μεταφοράς αμινοξέων μεταξύ πεπτιδίων (transpeptidation) (διασταυρούμενης σύνδεσης), μέσω πρόσδεσης στο πεπτίδιο που γεφυρώνει τα τμήματα του κυτταρικού τοιχώματος και (iii) διάσπαση της ακεραιότητας της βακτηριακής μεμβράνης, με αποτέλεσμα εκπόλωση, αύξηση της διαπερατότητας και ταχύ κυτταρικό θάνατο.
Αντοχή
Οι Gram αρνητικοί οργανισμοί είναι ενδογενώς ανθεκτικοί σε όλα τα γλυκοπεπτίδια, συμπεριλαμβανομένης της οριταβανκίνης.
Αντοχή στην οριταβανκίνη παρατηρήθηκε in vitro στα ανθεκτικά στη βανκομυκίνη στελέχη του Staphylococcus aureus. Δεν είναι γνωστή η ύπαρξη διασταυρούμενης αντοχής μεταξύ της οριταβανκίνης και των κατηγοριών αντιβιοτικών που δεν ανήκουν στα γλυκοπεπτίδια.
Η οριταβανκίνη εμφανίζει μειωμένη in vitro δραστικότητα εναντίον ορισμένων Gram-θετικών οργανισμών των γενών Lactobacillus, Leuconostoc και Pediococcus τα οποία είναι ενδογενώς ανθεκτικά στα γλυκοπεπτίδια.
Όρια της δοκιμής ευαισθησίας
Τα ερμηνευτικά κριτήρια για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της δοκιμής ευαισθησίας έχουν θεσπιστεί από το European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) για την οριταβανκίνη και παρατίθενται εδώ: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Φαρμακοκινητικές/Φαρμακοδυναμικές (ΦΚ/ΦΔ) σχέσεις
Ο λόγος του εμβαδού κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) προς την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της οριταβανκίνης για τον λοιμογόνο οργανισμό έχει καταδειχθεί ότι είναι η παράμετρος που συσχετίζεται καλύτερα με την αποτελεσματικότητα.
Κλινική αποτελεσματικότητα εναντίον συγκεκριμένων παθογόνων
Σε κλινικές μελέτες έχει καταδειχθεί αποτελεσματικότητα εναντίον των ακόλουθων παθογόνων που ήταν ευαίσθητοι στην οριταβανκίνη in vitro.
Gram-θετικοί μικροοργανισμοί:
- Staphylococcus aureus
- Streptococcus pyogenes
- Streptococcus agalactiae
- Streptococcus dysgalactiae
- Ομάδα Streptococcus anginosus (περιλαμβάνει S. anginosus, S. intermedius και S. constellatus)
Αντιβακτηριακή δραστικότητα εναντίον άλλων σχετικών παθογόνων
Δεν τεκμηριώθηκε κλινική αποτελεσματικότητα εναντίον των ακόλουθων παθογόνων αν και οι in vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι θα ήταν ευαίσθητοι στην οριταβανκίνη σε απουσία επίκτητων μηχανισμών αντοχής:
- β-αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι ομάδας G
- Clostridium perfringens
- Peptostreptococcus spp.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Tenkasi έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με ABSSSI σε μία πολυκεντρική, ανοιχτή δοκιμή Φάσης 1, η οποία περιλάμβανε 38 ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως < 18 ετών που έλαβαν δόση οριταβανκίνης. Στόχος του είναι να αξιολογήσει τη ΦΚ, την ασφάλεια και την ανεκτικότητα μιας ενδοφλέβιας (IV) έγχυσης με οριταβανκίνη σε ασθενείς με υποψία ή επιβεβαιωμένη Gram-θετική βακτηριακή λοίμωξη για την οποία λαμβάνουν τυπική αντιβιοτική θεραπεία ή σε ασθενείς που λαμβάνουν περιεγχειρητική αντιβιοτική προφύλαξη . Το πρωτεύον τελικό σημείο είναι η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα -χρόνου (AUC). Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλαμβάνουν αξιολόγηση ασφάλειας και άλλες ΦΚ παραμέτρους.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Tenkasi σε παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας 0 έως <3 μηνών για την αντιμετώπιση των οξέων βακτηριακών λοιμώξεων δέρματος και δερματικών δομών (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η οριταβανκίνη εμφανίζει γραμμική φαρμακοκινητική σε δόσεις έως και 1.200 mg. Η μέση (±SD) μέγιστη συγκέντρωση οριταβανκίνης (Cmax) και το AUC0-72 σε ασθενείς με ABSSSI που λαμβάνουν εφάπαξ δόση 1.200 mg είναι 112 (±34,5) μg/ml και 1.470 (±582) μg•h/mL αντίστοιχα.
Κατανομή
Η οριταβανκίνη δεσμεύεται κατά περίπου 85% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος. Βάσει ανάλυσης πληθυσμιακής ΦΚ, ο μέσος ολικός όγκος κατανομής στον πληθυσμό εκτιμάται ότι είναι περίπου 87,6 L, τιμή που υποδεικνύει ότι η οριταβανκίνη κατανέμεται ευρέως στους ιστούς.
Οι εκθέσεις (AUC0-24) της οριταβανκίνης σε υγρό από δερματικές φυσαλίδες ήταν 20% αυτών στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόση 800 mg σε υγιείς εθελοντές.
Βιομετασχηματισμός
Δεν παρατηρήθηκαν μεταβολίτες στο πλάσμα ή τη χολή σε σκυλιά και αρουραίους αντίστοιχα που έλαβαν οριταβανκίνη. Επιπλέον, in vitro μελέτες μικροσωμάτων ανθρώπινου ήπατος κατέδειξαν ότι η οριταβανκίνη δεν μεταβολίζεται.
Αποβολή
Δεν έχει διεξαχθεί μελέτη ισορροπίας μάζας σε ανθρώπους. Σε ανθρώπους, λιγότερο από 1% έως 5% της δόσης ανακτήθηκε ως αρχική δραστική ουσία σε κόπρανα και ούρα αντίστοιχα μετά από 2 εβδομάδες συλλογών, υποδεικνύοντας ότι η οριταβανκίνη απεκκρίνεται αμετάβλητη βραδέως.
Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής πλάσματος της οριταβανκίνης είναι 245 ώρες (14,9% CV) βάσει ανάλυσης πληθυσμιακής ΦΚ των ασθενών με ABSSSI που έλαβαν εφάπαξ δόση των 1.200 mg. Η μέση ολική κάθαρση στον πληθυσμό εκτιμάται στα 0,445 L/h (27,2 % CV).
Σε μια ανάλυση πληθυσμιακής ΦΚ, αναγνωρίστηκε μια συσχέτιση μεταξύ ύψους και κάθαρσης, όπου η κάθαρση αυξανόταν με την αύξηση του ύψους. Δεν είναι απαραίτητη η τροποποίηση της δόσης βάσει του ύψους.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της οριταβανκίνης εξετάστηκε σε μελέτες εφάπαξ δόσης φάσης 3 για ABSSSI, σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, CrCL ≥90 mL/min (n=213), νεφρική δυσλειτουργία ήπιας μορφής, CrCL 60-89 mL/min (n=59), νεφρική δυσλειτουργία μέτριας μορφής, CrCL 30-59 mL/min (n=22) και νεφρική δυσλειτουργία βαριάς μορφής CrCL <30 mL/min (n=3). Η ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής υπέδειξε ότι η νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε καμία κλινικώς σχετιζόμενη επίδραση στην έκθεση της οριταβανκίνης. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες ειδικές για ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δόσης της οριταβανκίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ήπιας ή μέτριας μορφής, ενώ τα δεδομένα για σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένα για να γίνει σύσταση προσαρμογής της δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της οριταβανκίνης αξιολογήθηκε σε μια μελέτη ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία μέτριας μορφής (Τάξη Β κατά Child-Pugh, n=20) και συγκρίθηκε με αυτήν υγιών εθελοντών (n=20) αντίστοιχου φύλου, ηλικίας και βάρους. Δεν υπήρχαν σχετιζόμενες αλλαγές στη φαρμακοκινητική της οριταβανκίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μέτριας μορφής.
Δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δόσης της οριταβανκίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ήπιας ή μέτριας μορφής. Δεν έχει αξιολογηθεί η φαρμακοκινητική της οριταβανκίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία βαριάς μορφής.
Επιδράσεις ηλικίας, βάρους, φύλου και φυλής
Η ανάλυση πληθυσμιακής ΦΚ από τις μελέτες εφάπαξ δόσης φάσης 3 για ABSSSI σε ασθενείς υπέδειξαν ότι το φύλο, η ηλικία, το βάρος και η φυλή δεν είχαν καμία κλινικώς σχετιζόμενη επίδραση στην έκθεση της οριταβανκίνης. Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε αυτούς τους υποπληθυσμούς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η διαμερισματική ανάλυση πληθυσμιακής ΦΚ έδειξε ότι μια δόση 15 mg/kg παρήγαγε ένα μέσο μοντέλο AUC0-72 που εμπίπτει στο εύρος στόχου ενηλίκων (965 – 2.095 μg•h/mL) για όλες τις προσομοιωμένες παιδιατρικές ομάδες που κυμαίνονται από 3 μηνών έως < 18 ετών (ανατρέξτε στον πίνακα 4).
Πίνακας 4: Μοντέλο φαρμακοκινητικών παράμετρων οριταβανκίνης [μέσος όρος (SD)] για παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς με πληθυσμιακή ΦΚ ανάλυση
| Πληθυσμός | AUC (μg•h/mL) 0-72 Μέσος όρος (SD) | C (μg/mL) max Μέσος όρος(SD) |
| Ενήλικες | 1.530 (565) | 138 (31,7) |
| 12 έως <18 ετών | 2.065,5 (408,23) | 117,0 (25,09) |
| 6 έως <12 ετών | 1.766,9 (362,66) | 107,4 (22,73) |
| 2 έως < 6 ετών | 1.556,6 (319,32) | 102,5 (21,11) |
| Από 3 μηνών έως <2 ετών | 1.456,6 (309,24) | 103,0 (21,19) |
5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Η κύρια ανεπιθύμητη επίδραση της χορήγησης οριταβανκίνης σε αρουραίους και σκύλους ήταν μια σχετιζόμενη με τη δόση συσσώρευση ηωσινοφιλικών κοκκίων στα ιστικά μακροφάγα, συμπεριλαμβανομένων των ηπατοκυττάρων, των επιθηλιακών κυττάρων του νεφρικού φλοιού, των κυττάρων των επινεφριδίων και των μακροφάγων του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος. Η εμφάνιση των ηωσινοφιλικών κοκκίων δεν παρατηρήθηκε μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης και δεν επηρέασε σημαντικά την εγγενή λειτουργικότητα των μακροφάγων in vitro στα αναμενόμενα ενδοκυτταρικά επίπεδα από εφάπαξ δόση των 1.200 mg.
Σε αρουραίους και σκύλους παρατηρήθηκαν μέτριες, σχετιζόμενες με τη δόση αυξήσεις στα ηπατικά ένζυμα (τρανσαμινάση της αλανίνης και τρανσαμινάση του ασπαρτικού) και καταδείχτηκε ότι αυτές ήταν αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας. Βιοχημικές μεταβολές που σχετίζονται με τη νεφρική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένων μειώσεων στο ειδικό βάρος και το pH των ούρων και μικρών αυξήσεων στο άζωτο ουρίας αίματος, καθώς και σποραδικών αυξήσεων στην κρεατινίνη, ήταν παρούσες τόσο σε αρουραίους όσο και σκύλους μετά από θεραπεία δύο εβδομάδων. Σε αρουραίους παρατηρήθηκε εξωμυελική αιμοποίηση στον σπλήνα. Αυτό το ιστοπαθολογικό εύρημα συσχετίστηκε με αύξηση του μεγέθους και του βάρους του σπληνός. Η έκθεση σε αρουραίους σε επίπεδο μη παρατηρούμενης ανεπιθύμητης επίδρασης (NOAEL, no observed adverse effect level) ήταν μικρότερη έως μόνον ελαφρά υψηλότερη από ό,τι η έκθεση σε ανθρώπους βάσει του AUC.
Τόσο σε αρουραίους όσο και σε σκύλους παρατηρήθηκαν αμέσως ή λίγο μετά τη χορήγηση δόσης οριταβανκίνης αντιδράσεις έγχυσης τύπου ισταμίνης. Οι αντιδράσεις αυτές συνοδεύονταν από θνησιμότητα σε χαμηλότερες δόσεις στους αρσενικούς από ό,τι στους θηλυκούς αρουραίους σε μελέτες εφάπαξ δόσης, όμως, οι ίδιες σχετιζόμενες με το φύλο διαφορές δεν παρατηρήθηκαν σε άλλα είδη. Μελέτες διάρκειας 30 ημερών σε νεογνά αρουραίων και σκύλων κατέδειξαν τις ίδιες ιστικές επιδράσεις όπως αυτές που παρατηρούνται σε ενήλικα ζώα, συμπεριλαμβανομένης της ευαισθησίας σε αντιδράσεις έγχυσης τύπου ισταμίνης διαμεσολαβούμενες από οριταβανκίνη. Σε νεογνά αρουραίων παρατηρήθηκε θνησιμότητα σε ελαφρά υψηλότερα δοσολογικά επίπεδα από ό,τι στα ενήλικα ζώα.
Σε μια τυπική ομάδα in vitro και in vivo ελέγχων γονοτοξικού δυναμικού, δεν ανεδείχθησαν κλινικώς σχετιζόμενα ευρήματα. Δεν διεξήχθησαν μελέτες διάρκειας ζωής στα ζώα για να αξιολογηθεί το καρκινογενετικό δυναμικό της οριταβανκίνης.
Όταν χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόσεις έως και 30 mg/kg, η οριταβανκίνη δεν επηρεάζει τη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική ικανότητα των αρσενικών και θηλυκών αρουραίων. Μελέτες σε αρουραίους και κουνέλια σε κατάσταση εγκυμοσύνης δεν υποδεικνύουν άμεσες ή άμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην κύηση, την εμβρυονική/εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή την ανάπτυξη μετά τη γέννηση. Δεν υπήρξαν στοιχεία διαπλακουντιακής μεταφοράς της οριταβανκίνης σε αρουραίους σε κατάσταση εγκυμοσύνης. Η έκθεση σε αρουραίους σε επίπεδο NOAEL ήταν μικρότερη έως μόνον ελαφρά υψηλότερη από ό,τι η έκθεση σε ανθρώπους βάσει του AUC.
Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση σε αρουραίους σε κατάσταση γαλουχίας, η ραδιοεπισημασμένη [14C]οριταβανκίνη απεκκρίθηκε στο γάλα και απορροφήθηκε από τα νεαρά ζώα που θήλαζαν.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1. Κατάλογος εκδόχων
Μαννιτόλη (E421) Φωσφορικό οξύ (για διόρθωση του pH)
6.2. Ασυμβατότητες
Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται διάλυμα χλωριούχου νατρίου για την αραίωση, καθώς δεν είναι συμβατό με τη δοσολογία οριταβανκίνης 400 mg και μπορεί να προκαλέσει καθίζηση του φαρμακευτικού προϊόντος. Συνεπώς, δεν πρέπει να προστίθενται στα μίας χρήσης φιαλίδια της οριταβανκίνης ή να εγχέονται ταυτόχρονα μέσω της ίδιας ενδοφλέβιας γραμμής ή μέσω κοινής ενδοφλέβιας θύρας άλλες ουσίες, πρόσθετα ή φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν αναμιχθεί με διάλυμα χλωριούχου νατρίου για ενδοφλέβια χρήση. Επιπλέον, φαρμακευτικά προϊόντα βασικού ή ουδέτερου pH ενδέχεται να μην είναι συμβατά με την οριταβανκίνη (βλ. παράγραφο 6.6).
6.3. Διάρκεια ζωής
4 χρόνια
Μετά την ανασύσταση:
Το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να αραιώνεται αμέσως περαιτέρω σε ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης διαλύματος γλυκόζης 50 mg/ml (5%).
Μετά την αραίωση
Το αραιωμένο διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως.
Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει να είναι μεγαλύτεροι φυσιολογικά από 12 ώρες σε θερμοκρασία 25°C και 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C -8°C μετά την αραίωση σε ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης διαλύματος γλυκόζης 5%.
6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη
Γυάλινα φιαλίδια τύπου 1 των 50 ml, μίας χρήσης, με πώμα εισχώρησης από καουτσούκ και αποσπώμενο πώμα από αλουμίνιο.
3 ξεχωριστά φιαλίδια είναι συσκευασμένα σε ένα χάρτινο κουτί.
6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Για μία μόνο χρήση. Το Tenkasi θα πρέπει να παρασκευάζεται με άσηπτες τεχνικές.
Υπάρχουν δύο φαρμακευτικά προϊόντα της οριταβανκίνης (Tenkasi 400 mg και Tenkasi 1.200 mg) που:
- Διατίθενται σε διαφορετικές δοσολογικές περιεκτικότητες οριταβανκίνης.
- Έχουν διαφορετική συνιστώμενη διάρκεια έγχυσης.
- Έχουν διαφορετικές οδηγίες προετοιμασίας, συμπεριλαμβανομένων των διαφορών στην ανασύσταση, την αραίωση και τα συμβατά αραιωτικά.
Προσεκτικά ακολουθήστε τις συνιστώμενες οδηγίες για κάθε φαρμακευτικό προϊόν. Τρία φιαλίδια Tenkasi 400 mg πρέπει να ανασυσταθούν και να αραιωθούν για να παρασκευαστεί μία εφάπαξ δόση ενδοφλεβίως των 1.200 mg. Η ανασύσταση της κόνεως θα πρέπει να γίνεται με αποστειρωμένο ενέσιμο ύδωρ και το προκύπτον πυκνό διάλυμα πρέπει να αραιώνεται σε ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης διαλύματος γλυκόζης 5% πριν από τη χρήση. Τόσο το ανασυσταθέν όσο και το αραιωμένο διάλυμα προς έγχυση θα πρέπει να είναι διαυγή, άχρωμα έως ανοικτού κίτρινου χρώματος διαλύματα. Τα παρεντερικώς χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να επιθεωρούνται οπτικά για τυχόν σωματιδιακή ύλη μετά την ανασύσταση.
Ενήλικες
Ανασύσταση:
- Με τη χρήση αποστειρωμένης σύριγγας θα πρέπει να προστίθενται 40 mL αποστειρωμένου ενέσιμου ύδατος (WFI) για την ανασύσταση κάθε φιαλιδίου, ώστε να προκύψει διάλυμα συγκέντρωσης 10 mg/mL ανά φιαλίδιο.
- Το αποστειρωμένο WFI συνιστάται ότι θα πρέπει να προστίθεται προσεκτικά κατά μήκος των τοιχωμάτων του φιαλιδίου, για να αποτραπεί ο σχηματισμός υπερβολικής ποσότητας αφρού.
- Κάθε φιαλίδιο θα πρέπει να αναμιγνύεται με ήπιες περιστροφικές κινήσεις, ώστε να αποτραπεί ο σχηματισμός αφρού και να διασφαλιστεί ότι όλη η κόνις έχει πλήρως ανασυσταθεί μέσα στο διάλυμα.
Αραίωση: Για την αραίωση μίας εφάπαξ ενδοφλέβιας έγχυσης των 1.200 mg απαιτούνται τρία ανασυσταθέντα φιαλίδια. Για την αραίωση θα πρέπει να χρησιμοποιείται αποκλειστικά ασκός ενδοφλέβιας έγχυσης διαλύματος γλυκόζης 5% (D5W). Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται διάλυμα χλωριούχου νατρίου για την αραίωση (βλ. παράγραφο 6.2).
Αραίωση:
- Αναρροφήστε και απορρίψτε 120 mL από έναν ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης D5W των 1.000 mL.
- Αναρροφήστε 40 mL από καθένα από τα τρία ανασυσταθέντα φιαλίδια και προσθέστε τα στον ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης D5W, ώστε ο όγκος του διαλύματος μέσα στον ασκό να φτάσει τα 1.000 mL. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μια συγκέντρωση οριταβανκίνης ίση με 1,2 mg/mL. Για την παρασκευή του διαλύματος χορήγησης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ασκοί από πολυπροπυλένιο (PP) ή πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC).
Χρήση σε παιδιατρικό πληθυσμό (ηλικίας 3 μηνών έως < 18 ετών)
Υπολογίστε την απαιτούμενη δόση οριταβανκίνης με βάση το βάρος του ασθενούς (μία εφάπαξ έγχυση 15 mg/kg χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε διάστημα 3 ωρών). Προσδιορίστε τον αριθμό των φιαλιδίων οριταβανκίνης που απαιτούνται για τον ασθενή (κάθε φιαλίδιο περιέχει διφωσφορική οριταβανκίνη ισοδύναμη με 400 mg οριταβανκίνης)
Ανασύσταση:
- Με τη χρήση αποστειρωμένης σύριγγας θα πρέπει να προστίθενται 40 mL ενέσιμου ύδατος (WFI) για την ανασύσταση κάθε φιαλιδίου, ώστε να προκύψει διάλυμα συγκέντρωσης 10 mg/mL ανά φιαλίδιο.
- Το WFI συνιστάται ότι θα πρέπει να προστίθεται προσεκτικά κατά μήκος των τοιχωμάτων του φιαλιδίου, για να αποτραπεί ο σχηματισμός υπερβολικής ποσότητας αφρού.
- Κάθε φιαλίδιο θα πρέπει να αναμιγνύεται με ήπιες περιστροφικές κινήσεις, ώστε να αποτραπεί ο σχηματισμός αφρού και να διασφαλιστεί ότι όλη η κόνις έχει πλήρως ανασυσταθεί μέσα στο διάλυμα.
Αραίωση: Για την αραίωση θα πρέπει να χρησιμοποιείται αποκλειστικά ασκός ενδοφλέβιας έγχυσης διαλύματος γλυκόζης 5% (D5W). Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται διάλυμα χλωριούχου νατρίου για την αραίωση (βλ. παράγραφο 6.2).
Αραίωση: Αναρροφήστε τον απαραίτητο όγκο οριταβανκίνης με μια αποστειρωμένη σύριγγα και προσθέστε στον ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης που περιέχει αποστειρωμένο D5W (παρακαλούμε ανατρέξτε στον πίνακα 5 για σχετικό παράδειγμα). Το μέγεθος του ασκού ενδοφλέβιας έγχυσης θα βασίζεται στον συνολικό όγκο που χορηγείται. Για μικρούς όγκους μπορεί να χρησιμοποιηθεί αντλία σύριγγας.
| Βάρος ασθενούς (kg) | Υπολογισμένη δόση Οριταβανκίνης (mg) | Ολικός όγκος έγχυσης (ml) | Όγκος ανασυσταμένης Οριταβανκίνης (ml) | Όγκος του D5W για προσθήκη στον ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης (ml) |
| 5 | 75 | 62,5 | 7,5 | 55 |
| 10 | 150 | 125 | 15 | 110 |
| 15 | 225 | 187,5 | 22,5 | 165 |
| 20 | 300 | 250 | 30 | 220 |
| 25 | 375 | 312,5 | 37,5 | 275 |
| 30 | 450 | 375 | 45 | 330 |
| 35 | 525 | 437,5 | 52,5 | 385 |
| 40 | 600 | 500 | 60 | 440 |
Υπολογισμοί
1) Χρησιμοποιείστε το πραγματικό βάρος του ασθενούς – ΣΤΡΟΓΓΥΛΟΠΟΙΗΣΤΕ ΜΟΝΟ ΣΤΟΝ ΚΟΝΤΙΝΟΤΕΡΟ ΟΛΟΚΛΗΡΟ ΑΡΙΘΜΟ
2) Δόση: Βάρος (kg) x 15 mg/kg = ______ mg (Μέγιστη δόση 1.200 mg)
3) Ολικός όγκος έγχυσης: Δόση (mg) ÷1,2 mg/ml = _______ ml
4) Όγκος ανασυσταμένης Οριταβανκίνης: Δόση (mg) ÷ 10 =______ ml
5) Όγκος του D5W για προσθήκη στον ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης: Ολικός όγκος έγχυσης (C) Όγκος ανασυσταμένης Οριταβανκίνης (D) = _______ ml
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Ανατρέξτε στο Tenkasi 1.200 mg για σχετικές πληροφορίες σχετικά με το άλλο φαρμακευτικό προϊόν οριταβανκίνης.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611, Luxembourg Λουξεμβούργο
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
EU/1/15/989/001
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 19/03/2015 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 13/01/2020
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.