Welireg

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

WELIREG 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg μπελζουτιφάνης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο). Μπλε, οβάλ δισκίο, περίπου 13 x 8 mm, χαραγμένο με τη σήμανση “177” στην μια πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC)

Το WELIREG ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για την θεραπεία ενήλικων ασθενών με προχωρημένο διαυγοκυτταρικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα που εμφανίζει εξέλιξη έπειτα από δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας που περιλάμβαναν έναν PD-(L)1 αναστολέα και τουλάχιστον δύο VEGF στοχευμένες θεραπείες.

Όγκοι σχετιζόμενοι με την νόσο von Hippel-Lindau (VHL)

Το WELIREG ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για την θεραπεία της νόσου von Hippel-Lindau σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι χρειάζονται θεραπεία για τo σχετιζόμενο, εντοπισμένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC), τα αιμαγγειοβλαστώματα του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), ή τους παγκρεατικούς νευροενδοκρινείς όγκους (pNET), και για τους οποίους οι τοπικές διαδικασίες είναι ακατάλληλες.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ειδικό ιατρό με εμπειρία στην θεραπεία του καρκίνου.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του WELIREG είναι 120 mg μπελζουτιφάνης (τρία δισκία των 40 mg) χορηγούμενα μία φορά ημερησίως, την ίδια ώρα κάθε μέρα.

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται έως την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.

Παραλειφθείσα δόση

Εάν μια δόση του WELIREG παραλειφθεί, μπορεί να ληφθεί οσο το δυνατόν συντομότερα την ίδια ημέρα. Η κανονική ημερήσια δόση μπορεί να ληφθεί την επόμενη ημέρα. Επιπλέον δισκία δεν πρέπει να λαμβάνονται για να καλυφθεί η παραλειφθείσα δόση.

Εάν εμφανιστεί έμετος οποιαδήποτε στιγμή μετά την λήψη του WELIREG, μια άλλη δόση δεν θα πρέπει να ληφθεί. Η επόμενη δόση θα πρέπει να ληφθεί την επόμενη ημέρα.

Τροποποιήσεις δόσης

Οι τροποποιήσεις δόσης του WELIREG για τις ανεπιθύμητες ενέργειες συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης

* Με βάση τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI CTCAE), version 5.0

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (ολική χολερυθρίνη ≤ ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) > ULN ή ολική χολερυθρίνη > 1 έως 1.5 x ULN και οποιαδήποτε AST) ή μέτρια (ολική χολερυθρίνη εντός του εύρους > 1.5 x ULN και ≤ 3 x ULN και οποιαδήποτε AST ή Child-Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία. H μπελζουτιφάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ.παράγραφο 5.1). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το WELIREG είναι για από στόματος χρήση.

Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και μπορεί να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή. Τα δισκία δεν θα πρέπει να χωρίζονται, να συνθλίβονται ή να μασώνται, καθώς δεν είναι γνωστό αν αυτό επηρεάζει την απορρόφηση της μπελζουτιφάνης.

4.3. Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Κύηση σε ασθενείς με όγκους σχετιζόμενους με την VHL νόσο (βλ.παράγραφο 4.6).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αναιμία

Αναιμία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν μπελζουτιφάνη σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για αναιμία πριν την έναρξη και περιοδικά καθ’όλη την διάρκεια θεραπείας με μπελζουτιφάνη. Για τους ασθενείς που αναπτύσσουν αναιμία Βαθμού 3, η μπελζουτιφάνη θα πρέπει να αναστέλλεται και οι ασθενείς να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις συνήθεις ιατρικές πρακτικές, συμπεριλαμβανομένης της χορήγησης παράγοντα διέργεσης ερυθροποιητίνης (ESA) μέχρι να επιλυθεί σε ≤ Βαθμού 2 (βλ. τις πληροφορίες συνταγογράφησης των ESAs για περισσότερες λεπτομέρειες). Για την υποτροπιάζουσα αναιμία Βαθμού 3, η μπελζουτιφάνη θα πρέπει να διακόπτεται. Για ασθενείς που αναπτύσσουν αναιμία Βαθμού 4, η μπελζουτιφάνη θα πρέπει να αναστέλλεται και να διακόπτεται οριστικά για την υποτροπιάζουσα αναιμία Βαθμού 4 (βλ. παράγραφο 4.2).

Υποξία

Υποξία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν μπελζουτιφάνη σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για κορεσμό οξυγόνου με παλμική οξυμετρία πριν από την έναρξη και περιοδικά καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας με μπελζουτιφάνη. Για την ασυμπτωματική υποξία Βαθμού 3, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η παροχή συμπληρωματικού οξυγόνου και η συνέχιση ή η αναστολή της θεραπείας. Εάν ανασταλεί, η μπελζουτιφάνη θα πρέπει να συνεχιστεί σε μειωμένη δόση. Για ασθενείς που έχουν συμπτωματική υποξία Βαθμού 3, η μπελζουτιφάνη θα πρέπει να διακοπεί, η υποξία θα πρέπει να αντιμετωπιστεί και η μπελζουτιφάνη θα πρέπει να συνεχιστεί σε μειωμένη δόση. Εάν η συμπτωματική υποξία συνεχίσει να εμφανίζεται, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται. Για υποξία Βαθμού 4, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2).

Εμβρυοτοξικότητα: Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Η μπελζουτιφάνη μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκή βλάβη, συμπεριλαμβανομένης της εμβρυϊκής απώλειας, στους άνθρωπους (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3). Η κατάσταση κύησης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επαληθεύεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με μπελζουτιφάνη.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μπελζουτιφάνη και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση λόγω του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.6).

Αιμορραγία ΚΝΣ σε ασθενείς με σχετιζόμενα με την νόσο VHL αιμαγγειοβλαστώματα του ΚΝΣ (CNS-HB)

Αιμορραγία του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένης θανατηφόρας έκβασης,έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με σχετιζόμενα με την νόσο VHL CNS-HB. Οι ιατροί θα πρέπει να προσέχουν για συμπτώματα ή σημεία αιμορραγίας του ΚΝΣ σε ασθενείς με σχετιζόμενα με την νόσο VHL CNS-HB, που λαμβάνουν αγωγή με μπελζουτιφάνη.

Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νάτριο ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

In vitro και φαρμακογονιδιωματικές μελέτες δείχνουν ότι η μπελζουτιφάνη μεταβολίζεται από το UGT2B17 και το CYP219, και ότι η μπελζουτιφάνη επάγει το CYP3A4 με έναν εξαρτώμενο από την συγκέντρωση τρόπο.

Επιδράσεις της μπελζουτιφάνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Συγχορήγηση της μπελζουτιφάνης με CYP3A4 υποστρώματα, συμπεριλαμβανομένων των ορμονικών αντισυλληπτικών, μειώνει τις συγκεντρώσεις των CYP3A4 υποστρωμάτων, γεγονός που μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα αυτών των υποστρωμάτων. Το μέγεθος αυτής της μείωσης μπορεί να είναι περισσότερο έκδηλο σε ασθενείς που είναι διπλά φτωχοί UBT2B17 και CYP2C19 μεταβολιστές (βλ. παράγραφο 5.2). Η συγχορήγηση της μπελζουτιφάνης με ευαίσθητα CYP3A4 υποστρώματα, για τα οποία ελάχιστη μείωση στην συγκέντρωση μπορεί να οδηγήσει σε θεραπευτικές αποτυχίες των υποστρωμάτων, θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, αυξήστε την δόση των ευαίσθητων CYP3A4 υποστρωμάτων σύμφωνα με την περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος.

Η συγχορήγηση της μπελζουτιφάνης με ορμονικά αντισυλληπτικά μπορεί να οδηγήσει σε αποτυχία αντισύλληψης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6), ή σε μία αύξηση στην αιμορραγία εκ διαφυγής. Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να καθοδηγούνται στην χρήση μιας εναλλακτικής μη ορμονικής μεθόδου αντισύλληψης ή να ζητούν από τον σύντροφό τους να χρησιμοποιεί ένα προφυλακτικό κατά την διάρκεια θεραπείας με μπελζουτιφάνη.

Σε μία κλινική μελέτη, η επαναλαμβανόμενη χορήγηση 120 mg μπελζουτιφάνης ημερησίως οδήγησε σε μία 40 % μείωση της περιοχής κάτω από την καμπύλη (ΑUC) της μιδαζολάμης, μία επίδραση σε συμφωνία με έναν ασθενή CYP3A4 επαγωγέα. Η χορήγηση μπελζουτιφάνης μπορεί να οδηγήσει σε μέτρια CYP3A4 επαγωγή σε ασθενείς που έχουν υψηλότερες εκθέσεις μπελζουτιφάνης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 5.2).

Με βάση in vitro δεδομένα, αναστολή του MATE2-K από τη μπελζουτιφάνη αναμένεται σε κλινικά σχετικές εκθέσεις, και η αναστολή του MATE1 δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Η μπελζουτιφάνη είναι ένας CYP2B6 και CYP2C8 επαγωγέας in vitro. In vivo διευρευνήσεις δεν έχουν διεξαχθεί. Η συγχορήγηση με μπελζουτιφάνη μπορεί να οδηγήσει σε μία κλινικά σχετική μείωση της συγκέντρωσης των ευαίσθητων CYP2B6 ή/και CYP2C8 υποστρωμάτων στο πλάσμα.

Επιδράσεις αλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην μπελζουτιφάνη

Συγχορήγηση της μπελζουτιφάνης με αναστολείς του UGT2B17 ή του CYP2C19 αυξάνει τις εκθέσεις της μπελζουτιφάνης στο πλάσμα, που μπορεί να αυξήσει την συχνότητα εμφάνισης και την σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών της μπελζουτιφάνης. Συγχορήγηση μπελζουτιφάνης με αναστολείς του CYP3A4 σε ασθενείς με μειωμένη δράση τόσο του UGT2B17 όσο και του CYP2C19 αναμένεται να αυξήσει την έκθεση της μπελζουτιφάνης στο πλάσμα, που μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για ανεπιθύμητες ενέργειες της μπελζουτιφάνης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για αναιμία και υποξία και η δόση της μπελζουτιφάνης θα πρέπει να μειωθεί όπως συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.2).

Επιδράσεις ισχυρών CYP2C19 επαγωγέων στην έκθεση της μπελζουτιφάνης δεν έχουν ακόμα μελετηθεί.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/ Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Η κατάσταση κύησηςτων γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επαληθεύεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με μπελζουτιφάνη.

Η μπελζουτιφάνη μπορεί να προκαλέσει εμβρυική βλάβη, συμπεριλαμβανομένης της εμβρυικής απώλειας όταν χορηγείται σε μια έγκυο γυναίκα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3). Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται για τον πιθανό κίνδυνο σε ένα έμβρυο.

Γυναίκες σε αναπαρωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιουν μία εξαιρετικά αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά την θεραπεία με μπελζουτιφάνη και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση. Η χρήση της μπελζουτιφάνης μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών. Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να καθοδηγούνται στην χρήση μιας εναλλακτικής μη ορμονικής μεθόδου αντισύλληψης ή να ζητούν από τον σύντροφό τους να χρησιμοποιεί ένα προφυλακτικό κατά την διάρκεια θεραπείας με μπελζουτιφάνη (βλ παράγραφο 4.5).

Κύηση

Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μπελζουτιφάνης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα

Η μπελζουτιφάνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια της κύησης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί αγωγή με μπελζουτιφάνη.

Όγκοι σχετιζόμενοι με την νόσο Von Hippel-Lindau (VHL)

Η μπελζουτιφάνη αντενδείκνυται κατά την κύηση (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν προκύψει κύηση κατά τη θεραπεία με μπελζουτιφάνη, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.

Θηλασμός

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την παρουσία της μπελζουτιφάνης ή των μεταβολιτών της στο ανθρώπινο γάλα, την επίδραση τους στο παιδί που θηλάζει, ή στην παραγωγή γάλακτος. Λόγω της πιθανότητας για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιά που θηλάζουν, οι γυναίκες θα πρέπει να καθοδηγούνται να μην θηλάζουν κατά την διάρκεια της θεραπείας με μπελζουτιφάνη και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα

Με βάση τα ευρήματα σε ζώα, η μπελζουτιφάνη μπορεί να βλάψει την γονιμότητα σε άνδρες και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία (βλ. παράγραφο 5.3). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για αυτόν τον πιθανό κίνδυνο. Η αναστρεψιμότητα αυτής της επίδρασης στην γονιμότητα δεν είναι γνωστή.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η μπελζουτιφάνη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Zάλη και κόπωση μπορεί να εμφανιστούν μετά την χορήγηση της μπελζουτιφάνης (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να μην οδηγούν και χειρίζονται μηχανήματα, μέχρι να είναι εύλογα βέβαιοι ότι η θεραπεία με μπελζουτιφάνη δεν τους επηρεάζει αρνητικά.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Η ασφάλεια της μπελζουτιφάνης έχει αξιολογηθεί σε 576 ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους και σχετιζόμενους με την νόσο VHL εντοπισμένους όγκους που έλαβαν 120 mg μπελζουτιφάνης μία φορά ημερησίως σε κλινικές μελέτες. Η διάμεση διάρκεια έκθεσης στην μπελζουτιφάνη ήταν 9,2 μήνες (εύρος 0,1 έως 55,4 μήνες).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την αγωγή με μπελζουτιφάνη ήταν αναιμία (84,2 %), κόπωση (42,7 %), ναυτία (24,1 %), δύσπνοια (21,4 %), ζάλη (17,9 % %) και υποξία (16,3 %).

Οι πιο συχνές Βαθμού 3 ή 4 ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αναιμία (28,8 %) και υποξία (12,2 %). Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υποξία (7,1 %), αναιμία (4,7 %) και δύσπνοια (1,2 %).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή δόσης της μπελζουτιφάνης ήταν αναιμία (7,1 %), υποξία (5,4 %), κόπωση (2,6 %), ναυτία (2,4 %), δύσπνοια (1,7 %) και ζάλη (1,6 %). Οι πιο κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μείωση δόσης της μπελζουτιφάνης ήταν υποξία (6,3 %), αναιμία (3,8 %), και κόπωση (1,7 %). Η πιο κοινή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε διακοπή της αγωγής της μπελζουτιφάνης ήταν η υποξία (1,4 %).

Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στη συγκεντρωτική συλλογή δεδομένων για τους ασθενείς που έλαβαν μπελζουτιφάνη (n=576) ή που αναφέρθηκαν από την χρήση μετά την κυκλοφορία παρατίθενται στον Πίνακα 2. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού σύστήματος και ανά συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν μπελζουτιφάνη*

*Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 μπορεί να περιλαμβάνουν συνεισφορές από την υποκείμενη νόσο. †Η αναιμία περιλαμβάνει την αναιμία και την μειωμένη αιμοσφαιρίνη. ‡ Περιλαμβάνει διαφορετικά συμβάντα αιμορραγίας από διαφορετικά σημεία που δεν αναφέρονται μεμονωμένα. Οι όροι για την αιμορραγία που εμφανίστηκαν σε 5 ή περισσότερους ασθενείς που έλαβαν μπελζουτιφάνη ήταν: αιματουρία, αιμόπτυση, σύγχυση και επίσταξη (οποιουδήποτε βαθμού), και αιματουρία (βαθμών 3-4). #Συμπεριλαμβάνει αιμορραγία του ΚΝΣ (παρατηρήθηκε μία θανατηφόρα περίπτωση) (βλ. παράγραφο 4.4).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αναιμία (βλ. παράγραφο 4.4)

Αναιμία παρουσιάστηκε στο 83 % των ασθενών με προχωρημένο RCC που έλαβαν μπελζουτιφάνη, 32 % είχαν Βαθμού 3 και 0,5 % είχαν Βαθμού 4 αναιμία. Η διάμεση περίοδος έναρξης της αναιμίας ήταν 29 ημέρες (εύρος: 1 ημέρα έως 27 μήνες). Από τους ασθενείς με αναιμία, 22 % έλαβαν μόνο μεταγγίσεις, 20 % των ασθενών έλαβαν μόνο ESAs και 14 % έλαβαν και μετάγγιση και ESAs. Ο διάμεσος αριθμός δόσεων ESA που χορηγήθηκε στους ασθενείς ήταν 6,5 (εύρος: 1-87). Οι ασθενείς έλαβαν έναν ESA με βάση τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και την κρίση του ιατρού (βλ. παράγραφο 5.1).

Αναιμία εμφανίστηκε στο 90,2 % των ασθενών με σχετιζόμενους με την νόσο VHL όγκους που έλαβαν μπελζουτιφάνη, 11,5 % των ασθενών είχαν Βαθμού 3 αναιμία. Η διάμεση περίοδος έναρξης συμβάντων αναιμίας όλων των Βαθμών ήταν 30 ημέρες (εύρος: 1 ημέρα έως 8 μήνες). Από τους ασθενείς με αναιμία, 1,8 % έλαβαν μόνο μεταγγίσεις, 16,4 % έλαβαν μόνο ESAs και 9,1 % έλαβαν και μετάγγιση και ESAs. Ο διάμεσος αριθμός δόσεων ESA που χορηγήθηκε στους ασθενείς ήταν 5 (εύρος: 1-35). Οι ασθενείς έλαβαν έναν ESA με βάση τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και την κρίση του ιατρού (βλ. παράγραφο 5.1).

Η συχνότητα εμφάνισης της αναιμίας Βαθμού 3 αυξήθηκε σε υψηλότερη έκθεση σε μπελζουτιφάνη σε ασθενείς με επίπεδα αιμοσφαρίνης κατά την ένταξη < 12 g/dl (βλ. παράγραφο 4.4).

Υποξία (βλ. παράγραφο 4.4)

Υποξία παρουσιάστηκε στο 15 % των ασθενών με προχωρημένο RCC που έλαβαν μπελζουτιφάνη και 10 % των ασθενών είχαν υποξία Βαθμού 3 και 0,3 % των ασθενών είχαν υποξία Βαθμού 4. Από τους ασθενείς με υποξία, 70 % έλαβαν οξυγονοθεραπεία. Η διάμεση περίοδος έναρξης της υποξίας ήταν 31 ημέρες (εύρος:1 ημέρα έως 21 μήνες).

Υποξία (Βαθμού 3) αναφέρθηκε σε 1,6 % των ασθενών με σχετιζόμενους με την νόσο VHL όγκους που έλαβαν μπελζουτιφάνη. Ο χρόνος για την έναρξη της υποξίας ήταν 56 ημέρες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία για την υπερδοσολογία μπελζουτιφάνης. Σε περιπτώσεις πιθανολογούμενης υπερδοσολογίας, εάν απαιτείται, διακόψτε τη μπελζουτιφάνη και εφαρμόστε υποστηρικτική φροντίδα. Η υψηλότερη δόση μπελζουτιφάνης που μελετήθηκε κλινικά ήταν 600 mg συνολικής ημερήσιας δόσης (200 mg τρείς φορές ημερησίως). Σε δόσεις των 320 mg έως 600 mg ημερησίως σε 26 ασθενείς, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αναιμία (92 %), δύσπνοια (42 %) και κόπωση (42 %).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες. Κωδικός ATC: L01XX74

Μηχανισμός δράσης

Η μπελζουτιφάνη είναι ένας αναστολέας του μεταγραφικού επαγόμενου από την υποξία παράγοντα 2 άλφα (HIF-2α). Υπό κανονικά επίπεδα οξυγόνου, ο HIF-2α στοχεύεται για αποικοδόμηση από την πρωτεΐνη VHL. Η δυσλειτουργία της πρωτεΐνης VHL έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση του HIF-2α. Κατά συνέπεια, ο HIF-2α μετατοπίζεται στον πυρήνα και ρυθμίζει την έκφραση των γονιδίων που σχετίζονται με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την αγγειογένεση και την ανάπτυξη όγκου. Η μπελζουτιφάνη προσδένεται στον HIF-2α και σε συνθήκες υποξίας ή δυσλειτουργίας της VHL πρωτεϊνικής λειτουργίας, η μπελζουτιφάνη αναστέλλει την HIF-2α-HIF-1β αλληλεπίδραση, οδηγώντας σε μειωμένη μεταγραφή και έκφραση των γονιδίων-στόχων του HIF-2α.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Τα επίπεδα της κυκλοφορούσας στο πλάσμα ερυθροποιητίνης (EPO) παρακολουθούνταν σε ασθενείς ως ένας φαρμακοδυναμικός δείκτης της αναστολής του HIF-2α. Μειώσεις στην EPO παρατηρήθηκαν ότι εξαρτώνται από την δόση/έκθεση και έδειξαν ένα φαινόμενο κατωφλιού στην μείωση, σε εκθέσεις που επιτεύχθηκαν με δόσεις πάνω από 120 mg μία φορά ημερησίως. Η μέγιστη καταστολή της EPO εμφανίστηκε έπειτα από 2 εβδομάδες διαδοχικής δόσης μπελζουτιφάνης (μέση ποσοστιαία μείωση από την αρχική τιμή κατά περίπου 60 %). Ο μέσες τιμές των επιπέδων EPO σταδιακά επέστρεψαν στις αρχικές τιμές μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας.

Στην συνιστώμενη δόση (120 mg μία φορά ημερησίως) για την μπελζουτιφάνη, δεν υπήρχαν κλινικά σχετικές επιδράσεις στο διάστημα QTc.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Κλινική μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC)

H αποτελεσματικότητα της μπελζουτιφάνης αξιολογήθηκε στην LITESPARK-005, μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ενεργά ελεγχόμενη Φάσης 3 κλινική μελέτη που συνέκρινε την μπελζουτιφάνη με το εβερόλιμους σε 746 ασθενείς με μη εξαιρέσιμο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό διαυγοκυτταρικό RCC το οποίο έχει εξελιχθεί έπειτα από θεραπείες με αναστολείς του σημείου ελέγχου PD-1/L1 και στοχευμένες θεραπείες VEGF υποδοχέα είτε σε σειρά είτε σε συνδυασμό. Οι ασθενείς θα μπορούσαν να έχουν λάβει έως 3 προηγούμενα θεραπευτικά σχήματα και θα πρέπει να έχουν μετρήσιμη νόσο σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1. Η μελέτη απέκλεισε ασθενείς με υποξία, ενεργές μεταστάσεις του ΚΝΣ και κλινικά σημαντική καρδιακή νόσο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία 1:1 αναλογία να λάβουν 120 mg μπελζουτιφάνης ή 10 mg εβερόλιμους από του στόματος μία φορά ημερησίως.

Η διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης έγινε με βάση τις κατηγορίες κινδύνου της Διεθνούς Κοινοπραξίας Βάσης Δεδομένων του Μεταστατικού RCC (IMDC) (ευνοϊκή έναντι ενδιάμεσης έναντι φτωχής) και του αριθμού των προηγούμενων στοχευμένων θεραπειών του VEGF υποδοχέα (1 έναντι 2-3).

Οι ασθενείς αξιολογήθηκαν ακτινολογικά την Εβδομάδα 9 από την ημερομηνία τυχαιοποίησης, και έπειτα κάθε 8 εβδομάδες έως την Εβδομάδα 49, και στην συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες

Μεταξύ των 746 ασθενών στην LITESPARK-005, 369 ασθενείς είχαν λάβει δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας που περιλάμβαναν έναν PD-(L)1 αναστολέα και τουλάχιστον δύο VEGF στοχευμένες θεραπείες. Τα χαρακτηριστικά κατά την ένταξη αυτών των ασθενών ήταν: διάμεση ηλικία 63 ετών (εύρος: 33 έως 82 ετών) 40 % ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερης, 11 % ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτερης, 79 % άνδρες, 78 % Λευκοί, 12 % Ασιάτες, 1 % Μαύροι ή Αφροαμερικανοί, 42 % με κατάσταση λειτουργικότητας ECOG 0 και 56 % με κατάσταση λειτουργικότητας ECOG 1. Προηγούμενες γραμμές θεραπειών: 17 % των ασθενών είχαν 2 , 81 % είχαν 3 και 2 % είχαν 4 προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Η κατανομή των ασθενών κατά τις IMDC κατηγορίες κινδύνου ήταν 22 % ευνοική, 66 % ενδιάμεση, και 12 % φτωχή.

Τα πρωτεύοντα σημεία έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) που μετρήθηκε μέσω της BICR χρησιμοποιώντας τα RECIST v1.1, και η συνολική επιβίωση (OS). Τα δευτερεύοντα σημεία έκβασης της αποτελεσματικότητας συμπεριλάμβαναν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και την διάρκεια ανταπόκρισης (DOR) μέσω της BICR με χρήση των RECIST v1.1. Στον συνολικό πληθυσμό, η μελέτη επέδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις των PFS (HR: 0,75 [95% CI 0,63, 0,90], Τιμή-p 0,00077) και ORR (21,9 % έναντι 3,5 %, Τιμή-p < 0,00001) σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην μπελζουτιφάνη σε σύγκριση με το εβερόλιμους σε μία προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (διάμεση περίοδος παρακολούθησης των 13,5 μηνών [εύρος: 0,2 έως 31,8 μήνες]).

Ο Πίνακας 3 συνοψίζει τα κύρια σημεία αποτελεσματικότητας στην υπο-ομάδα των ασθενών που έλαβαν δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας που περιλάμβαναν έναν PD-(L)1 αναστολέα και τουλάχιστον δύο VEGF στοχευμένες θεραπείες στην LITESPARK-005. Οι καμπύλες ΚΜ για τις PFS και OS παρουσιάζονται στα Σχήματα 1 και 2.

Πίνακας 3: Δεδομένα αποτελεσματικότητας στην LITESPARK-005 για τους ασθενείς που έλαβαν δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας που περιλάμβαναν έναν PD-(L)1 αναστολέα και τουλάχιστον δύο VEGF στοχευμένες θεραπείες

* Με βάση την πρώτη προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση (διάμεση περίοδος παρακολούθησης των 13,2 μηνών), όπως εκτιμήθηκε μέσω BICR. † Από τη μέθοδο ορίου του προϊόντος (Kaplan-Meier) για λογοκριμένα δεδομένα. ‡ Με βάση το μοντέλο παλινδρόμησης Cox. ¶ Με βάση την τελική ανάλυση (διάμεση περίοδος παρακολούθησης των 18,9 μηνών). + Υποδηλώνει συνεχιζόμενη ανταπόκριση ΔΕ = Δεν επιτεύχθηκε

Η διάμεση περίοδος ανταπόκρισης (ΤΤR) ήταν 3,7 μήνες (εύρος:1,7 - 16,6) στο σκέλος της μπελζουτιφάνης και 3,0 μήνες (εύρος:1,8- 5,4) στο σκέλος του εβερόλιμους (διάμεση περίοδος παρακολούθησης των 13,5 μηνών), στην υπο-ομάδα των ασθενών που έλαβαν δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας που περιλάμβαναν έναν PD-L(1) αναστολέα και τουλάχιστον δύο VEGF στοχευμένες θεραπείες στην LITESPARK-005.

Σχήμα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για την επίβιωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ανά θεραπευτικό σκέλος στην LITESPARK-005 για ασθενείς που έλαβαν δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας που περιλάμβαναν έναν PD-(L)1 αναστολέα και τουλάχιστον δύο VEGF στοχευμένες θεραπείες*

)%( υοσόν ςητ ηξιλέξε ςίρωχ ησωίβιπΕ

*Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης των 13,2 μηνών

Σχήμα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier για την συνολική επιβίωση ανά θεραπευτικό σκέλος στην LITESPARK-005 για ασθενείς που έλαβαν δύο ή περισσότερες γραμμές θεραπείας που περιλάμβαναν έναν PD-(L)1 αναστολέα και τουλάχιστον δύο VEGF στοχευμένες θεραπείες*

)%( ησωίβιπε ήκιλονυΣ

*Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης των 18,9 μηνών

Κλινική μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με όγκους σχετιζόμενους με την νόσο von Hippel-Lindau (VHL)

H αποτελεσματικότητα της μπελζουτιφάνης αξιολογήθηκε στην LITESPARK-004, μία ανοικτής επισήμανσης Φάσης 2 κλινική μελέτη σε 61 ασθενείς με νόσο VHL που είχαν τουλάχιστον έναν μετρήσιμο συμπαγή όγκο (όπως οριστήκε από τα RECIST v1.1) εντοπισμένο στον νεφρό και που δεν απαιτούσε άμεση χειρουργική επέμβαση. Οι ασθενείς μπορούσαν επίσης να έχουν άλλους όγκους, σχετιζόμενους με την VHL νόσο όπως αιμαγγειοβλαστώματα του ΚΝΣ και pNETs. Οι ασθενείς έλαβαν μπελζουτιφάνη σε μία δόση των 120 mg μία φορά ημερησίως. Οι ασθενείς αξιολογήθηκαν ακτινολογικά περίπου 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της αγωγής και κάθε 12 εβδομάδες στην συνέχεια. Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου ή την μη αποδεκτή τοξικότητα. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν μία ECOG PS του 0 ή 1. Η μελέτη απέκλεισε ασθενείς που είχαν οποιαδήποτε ένδειξη μεταστατικής νόσου, είτε RCC είτε άλλων σχετιζόμενων με την νόσο VHL όγκων, μία άμεση ανάγκη για χειρουργική επέμβαση για θεραπεία του όγκου, οποιαδήποτε σοβαρή χειρουργική επέμβαση που ολοκληρώθηκε εντός 4 εβδομάδων πριν την ένταξη στην μελέτη, οποιοδήποτε σοβαρό καρδιαγγειακό συμβάν εντός 6 μηνών πριν από την χορήγηση του φαρμάκου της μελέτης, ή προηγούμενες συστηματικές θεραπείες για RCC σχετιζόμενο με την νόσο VHL.

Μεταξύ των 61 ασθενών που εντάχθηκαν στην LITESPARK-004, τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού ήταν: διάμεση ηλικία των 41 ετών, 3,3 % ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερης, 52,5 % άνδρες, 90,2 % Λευκοί, και 82,0 % είχαν μία ECOG PS του 0 και 16,4 % είχαν ECOG PS του 1. Εβδομήντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχαν προηγούμενες χειρουργικές επεμβάσεις για RCC. Άλλοι σχετιζόμενοι με την νόσο VHL όγκοι σε ασθενείς περιλάμβαναν παγκρεατικές αλλοιώσεις (100,0 %) εκ των οποίων 36, 1% ήταν παγκρεατικοί νευροενδοκρινείς όγκοι, αιμαγγειοβλαστώματα του ΚΝΣ (82,0 %) και αγγειώματα αμφιβληστροειδούς (19,7 %).

Το πρωτεύον σημείο έκβασης της αποτελεσματικότητας για την θεραπεία του RCC που σχετίζεται με την VHL νόσο ήταν το ORR το οποίο εκτιμήθηκε μέσω ακτινολογικής εκτίμησης χρησιμοποιώντας τα RECIST v1.1 όπως αξιολογήθηκαν από μια κεντρική ανεξάρτητη επιτροπή αναθεώρησης (IRC). Τα επιπρόσθετα σημεία έκβασης της αποτελεσματικότητας συμπεριλάμβαναν τα DOR και TTR. Τα ORR και DOR σε άλλους σχετιζόμενους με την VHL όγκους αξιολογήθηκαν ως δευτερεύοντα σημεία έκβασης αποτελεσματικότητας.

Ο Πίνακας 4 συνοψίζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τους σχετιζόμενους με την νόσο VHL όγκους στην LITESPARK-004, με βάση μια ενδιάμεση ανάλυση με μία διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 49,7 μηνών.

Πίνακας 4: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε όγκους σχετιζόμενους με την νόσοVHL στην LITESPARK-004

Δεδομένα αποτελεσματικότητας με μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 49,7 μηνών (ημερομηνία αποκοπής 3 Απρ 2023) * Ανταπόκριση: Βέλτιστη αντικειμενική ανταπόκριση όπως επιβεβαιώθηκε από πλήρη ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση † Με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier + Δηλώνει συνεχιζόμενη ανταπόκριση ΔΕ = Δεν Επιτεύχθηκε

Τα σημεία έκβασης της αποτελεσματικότητας για την θεραπεία άλλων σχετιζόμενων με την νόσο VHL όγκων περιελάμβαναν τα ORR και DOR, όπως εκτιμήθηκαν σύμφωνα με την IRC χρησιμοποιώντας τα RECIST v1.1. Τα δεδομένα αυτά παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Δεδομένα αποτελεσματικότητας για την μπελζουτιφάνη σε άλλους σχετιζόμενους με την νόσο VHL όγκους

Δεδομένα αποτελεσματικότητας με μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 49,7 μηνών (ημερομηνία αποκοπής 3 Απρ 2023) * Ανταπόκριση: Βέλτιστη αντικειμενική ανταπόκριση όπως επιβεβαιώθηκε από πλήρη ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση † Με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier + Δηλώνει συνεχιζόμενη ανταπόκριση ΔΕ = Δεν Επιτεύχθηκε

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με WELIREG σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στα νεοπλάσματα του νεφρού και την νόσο VHL (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες όσον αφορά την παιδιατρική χρήση).

Έγκριση υπό όρους

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με την διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το φάρμακο αυτό και η παρούσα Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της μπελζουτιφάνης είναι παρόμοια σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους συμπεριλαμβανομένου του προχωρημένου RCC. Με βάση την PK πληθυσμιακή ανάλυση, η προσομοιούμενη γεωμετρική μέση Cmax (CV %) στην σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 1,5 mcg/ml (46 %) και η AUC0-24hr είναι 20,8 mcg•hr/ml (64 %) σε ασθενείς που έλαβαν 120 mg μπελζουτιφάνης. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από περίπου 3 ημέρες.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 120 mg μπελζουτιφάνης από το στόμα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (διάμεση Tmax) της μπελζουτιφάνης σημειώθηκαν 1 έως 2 ώρες μετά τη δόση.

Επίδραση τροφής

Ένα υψηλό σε λιπαρά και θερμίδες γεύμα καθυστέρησε την κορύφωση της συγκέντρωσης της μπελζουτιφάνης κατά περίπου 2 ώρες αλλά, δεν είχε επίδραση στην έκθεση (AUC). Υπήρχε μια μέτρια μείωση της Cmax κατά περίπου 24 % έπειτα από την κατανάλωση ενός υψηλού σε λιπαρά και θερμίδες γεύματος, αλλά αυτό δεν ήταν κλινικά σημαντικό. Για τον λόγο αυτό, η μπελζουτιφάνη μπορεί να ληφθεί χωρίς πρόβλημα με τροφή.

Κατανομή

Με βάση την PK πληθυσμιακή ανάλυση, ο μέσος όγκος (CV %) κατανομής είναι 120 l (28,2 %). H πρόσδεση της μπελζουτιφάνης σε πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 45 %. Η αναλογία αίματος προς πλάσμα συγκέντρωσης της μπελζουτιφάνης είναι 0,88.

Βιομετασχηματισμός

Η μπελζουτιφάνη μεταβολίζεται κυρίως από τα UGT2B17 και CYP2C19 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP3A4. Τόσο το UGT2B17 όσο και το CYP2C19 εμφανίζουν γενετικούς

πολυμορφισμούς (βλ. «Ειδικοί πληθυσμοί – Διπλά φτωχοί μεταβολιστές UGT2B17 και CYP2C19»).

In vitro αξιολόγηση φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων

Η μπελζουτιφάνη είναι ένα υπόστρωμα των UGT2B17, CYP2C19 και CYP3A4. Η ενεργή μεταφορά δεν είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της διάθεσης της μπελζουτιφάνης. Η μπελζουτιφάνη δεν είναι αναστολέας των CYP ενζύμων, των UGT ενζύμων, ή των μεταφορέων με την εξαίρεση του MATE2-K, και πιθανά του MATE1. Η μπελζουτιφάνη δεν επάγει το CYP1A2, εντούτοις η μπελζουτιφάνη επάγει τα CYP2B6, CYP2C8 και CYP3A4 με έναν τρόπο που εξαρτάται από την συγκέντρωση (βλ. παράγραφο 4.5).

Αποβολή

Με βάση την PK πληθυσμιακή ανάλυση, η μέση (CV %) κάθαρση είναι 5,89 l/hr (60,6 %) και η μέση ημίσεια ζωή αποβολής είναι περίπου 14 ώρες.

Έπειτα από χορήγηση ραδιοσημασμένης μπελζουτιφάνης από στόματος σε υγιή άτομα, περίπου 49,6 % της δόσης αππεκρίθηκε στα ούρα και 51,7 % στα κόπρανα (κυρίως ως ανενεργοί μεταβολίτες). Περίπου 6 % της δόσης ανακτήθηκε ως μητρικό φάρμακο στα ούρα.

Γραμμικότητα

Η Cmax και η AUC στο πλάσμα αυξήθηκαν αναλογικά σε ένα εύρος δόσης από 40 mg έως 120 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Με βάση μια φαρμακοκινητική πληθυσμιακή ανάλυση της μπελζουτιφάνης σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με καρκίνο, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη μέση έκθεση στην μπελζουτιφάνη μεταξύ ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και εκείνων με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (όπως αξιολογήθηκε από τον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR). Σε μια ειδική φαρμακοκινητική μελέτη, η έκθεση στην μπελζουτιφάνη (AUC0-INF) μειώθηκε κατά 6 % και αυξήθηκε κατά 14 % σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου πριν και μετά την αιμοκάθαρση, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Με βάση μια φαρμακοκινητική πληθυσμιακή ανάλυση της μπελζουτιφάνης σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με καρκίνο, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη μέση έκθεση σε μπελζουτιφάνη μεταξύ ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (ολική χολερυθρίνη και AST ≤ ULN) και εκείνων με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (συνολική χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN ή ολική χολερυθρίνη > 1 έως 1,5 x ULN και οποιαδήποτε AST). Σε μια ειδική φαρμακοκινητική μελέτη, η έκθεση στην μπελζουτιφάνη (AUC0-INF) αυξήθηκε κατά 52 % σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B). Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί (βλ. παράγραφο 4.2)

Διπλά Φτωχοί Μεταβολιστές των UGT2B17 και CYP2C19

Ασθενείς που είναι διπλά φτωχοί μεταβολιστές των UGT2B17 και CYP2C19 εμφανίζουν υψηλότερες εκθέσεις στην μπελζουτιφάνη, γεγονός που μπορεί να αυξήσει την εμφάνιση και την σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών της μπελζουτιφάνης και θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. παραγράφους 4.4 , 4.5 και 4.8).

Η μπελζουτιφάνη μεταβολίζεται κυρίως από το UGT2B17 και το CYP2C19. Η δραστικότητα αυτών των ενζύμων ποικίλλει μεταξύ των ατόμων που φέρουν διαφορετικές γενετικές παραλλαγές, το οποίο μπορεί να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις της μπελζουτιφάνης. Φτωχοί μεταβολιστές είναι άτομα που θεωρείται ότι έχουν ελάχιστη έως καθόλου ενζυμική δραστηριότητα. Σε ασθενείς που έχουν διπλά φτωχό μεταβολισμό του UGT2B17 και του CYP2C19, το CYP3A4 μπορεί να αποτελεί μια κύρια οδό αποβολής.

Περίπου το 15 % των Καυκάσιων, το 11 % των Λατίνων, το 6 % των Αφροαμερικανών, το 38 % των Νοτιοασιατών και το 69 % των Ανατολικοασιατών είναι UGT2B17 φτωχοί μεταβολιστές. Περίπου το 2 % των Καυκάσιων, το 1% των Λατίνων, το 5 % των Αφροαμερικανών, το 8 % των Νοτιοασιατών και το 13 % των Ανατολικοασιατών είναι άτομα με φτωχό μεταβολισμό του CYP2C19. Περίπου το 0,4 % των Καυκάσιων, το 0,1 % των Λατίνων, το 0,3 % των Αφροαμερικανών, το 3 % των Νοτιοασιατών και το 9 % των Ανατολικοασιατών είναι άτομα με διπλά φτωχό μεταβολισμό του UGT2B17 και του CYP2C19. Οι αναμενόμενες συχνότητες στον Ιαπωνικό πληθυσμό για τους UGT2B17, CYP2C19 και διπλά UGT2B17 και CYP2C19 φτωχούς μεταβολιστές είναι περίπου 77 %, 19 % και 15 %, αντίστοιχα. Οι αναμενόμενες συχνότητες στον πληθυσμό των Ηνωμένων Πολιτειών για τους UGT2B17, CYP2C19 και διπλά UGT2B17 και CYP2C19 φτωχούς μεταβολιστές είναι περίπου 16 %, 3 % και 0,5 %, αντίστοιχα με βάση το αναφερόμενο ποσοστό του πληθυσμού των ΗΠΑ που αντιπροσωπεύεται από μεγάλες φυλετικές/εθνοτικές ομάδες.

Ο αντίκτυπος των ατόμων με φτωχό μεταβολισμό του CYP2C19 και του UGT2B17 στην έκθεση στη μπελζουτιφάνη αξιολογήθηκε σε μια PK πληθυσμιακή ανάλυση. Με βάση το PK πληθυσμιακό μοντέλο, οι ασθενείς που είναι CYP2C19, UGT2B17 ή άτομα με διπλά φτωχό μεταβολισμό των UGT2B17 και CYP2C19, προβλέπεται να έχουν 1,3-, 2,7- ή 3,3 -φορές τις εκθέσεις (σταθεροποιημένης κατάστασης AUC0-24h), αντίστοιχα, σε σύγκριση με έναν τυπικό ασθενή αναφοράς (UGT2B17 εκτενής μεταβολιστής, εκτενής/ενδιάμεσος μεταβολιστής του CYP2C19) για τη συνιστώμενη δόση. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης με βάση τις αναλύσεις έκθεσης-απόκρισης για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια και το προφίλ κινδύνου-οφέλους.

Επιδράσεις ηλικίας, φύλου εθνικότητας, φυλής και σωματικού βάρους

Με βάση μια φαρμακοκινητική πληθυσμιακή ανάλυση, η ηλικία (εύρος: 19- έως 90 ετών), το φύλο, η εθνικότητα, η φυλή και το σωματικό βάρος (εύρος: 42,1- έως 166 kg) δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μπελζουτιφάνης. Πιθανές διαφορές στην έκθεση μεταξύ των φυλών είναι πιθανές λόγω διαφορετικών συχνοτήτων των μεταβολιζόμενων ενζύμων (βλ. «Ειδικοί πληθυσμοί – Διπλά Φτωχοί Μεταβολιστές UGT2B17

και CYP2C19»).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων

Οι από του στόματος μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους και σε σκύλους διάρκειας έως 3 μήνες αποκάλυψαν αναιμία σε όλες τις δόσεις συμπεριλαμβανομένων επιπέδων έκθεσης χαμηλότερων από τα επίπεδα έκθεσης στον άνθρωπο. Παρ όλο που η αναιμία ήταν αναστρέψιμη, αυτό είναι σχετικό για τους ανθρώπους.

Καρκινογένεση

Μια μελέτη καρκινογένεσης διάρκειας 26 εβδομάδων διεξήχθη σε διαγονιδιακά rasH2 ποντίκια με μπελζουτιφάνη σε δόσεις έως 600 mg/kg/ημέρα, που αντιστοιχούν σε εκθέσεις έως και 28 φορές της ανθρώπινης έκθεσης στην εγκεκριμένη δόση. Δεν παρατηρήθηκαν νεοπλασματικά ευρήματα που να σχετίζονται με την μπελζουτιφάνη σε κανένα επίπεδο δόσης και δεν εντοπίστηκε κίνδυνος καρκινογένεσης στη μελέτη.

Μεταλλαξιογένεση

Η μπελζουτιφάνη δεν είναι γονοτοξική σε in vitro δοκιμές μεταλλαξογένεσης και δοκιμασίες μικροπυρήνα σε βακτήρια, και σε in vivo δοκιμασίες μικροπυρήνα σε αρουραίο σε 1,7 φορές της ανθρώπινης έκθεσης.

Αναπαραγωγική τοξικότητα

Μελέτες γονιμότητας με τη μπελζουτιφάνη δεν έχουν διεξαχθεί. Στη μελέτη τοξικότητας 3- μηνών επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους, μη αναστρέψιμη ατροφία/ εκφύλιση των όρχεων και ολιγοσπερμία παρατηρήθηκε σε εκθέσεις χαμηλότερες από αυτή της ανθρώπινης έκθεσης στη συνιστώμενη δόση των 120 mg ημερησίως. Δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα στους όρχεις σε σκύλους μέχρι μιας έκθεσης παρόμοιας με την ανθρώπινη έκθεση. Δεν υπήρξαν ευρήματα σε θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα σε μελέτες τοξικότητας 3 μηνών είτε σε αρουραίους είτε σε σκύλους αλλά ο HIF-2α έχει έναν λειτουργικό ρόλο στην μήτρα κατά την εμβρυική εμφύτευση και την εγκαθίδρυση της κύησης στα ποντίκια. Η αναστολή του HIF-2α μέσω της έκθεσης σε μπελζουτιφάνη έχει το δυναμικό να επηρεάσει την εμφύτευση του εμβρύου, οδηγώντας σε μείωση της γονιμότητας στα θήλεα. Σε μια μελέτη εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρουραίο, η χορήγηση μπελζουτιφάνης κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης προκάλεσε εμβρυϊκή θνησιμότητα έως και 100 %, μειωμένο σωματικό βάρος του εμβρύου και εμβρυϊκές σκελετικές ανωμαλίες σε εκθέσεις παρόμοιες ή χαμηλότερες από την ανθρώπινη έκθεση στη συνιστώμενη δόση των 120 mg ημερησίως.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Υπρομελλόζη οξική ηλεκτρική Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460) Μαννιτόλη (Ε421) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές άνυδρο (E551) Mαγνήσιο στεατικό (Ε470b)

Επικάλυψη δισκίου

Πολυβινυλαλκοόλη (E1203) Tιτανίου διοξείδιο (Ε171) Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521) Τάλκης (Ε553b) Λάκα αλουμινίου ινδικοκαρμινίου (E132)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

4 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες για τη φύλαξή του.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Αλουμινίου/αλουμινίου κυψέλες. Συσκευασία που περιέχει 90 (3 κoυτιά των 30 δισκίων) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/24/1893/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 12 Φεβρουαρίου 2025 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 8 Iανουαρίου 2026

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu