Yescarta

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Yescarta 0,4 – 2 × 108 κύτταρα διασπορά προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

2.1. Γενική περιγραφή

Το Yescarta (axicabtagene ciloleucel) είναι ένα φαρμακευτικό προϊόν το οποίο περιέχει γενετικά τροποποιημένα αυτόλογα T κύτταρα διαμολυσμένα ex vivo με τη χρήση ενός ρετροϊικού φορέα, ο οποίος εκφράζει έναν αντι-CD19 χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR) ο οποίος αποτελείται από ένα μεταβλητό τμήμα αντισώματος αντι-CD19 μονής αλυσίδας προερχόμενο από ποντικούς (ScFv), συνδεδεμένο με τη συνδιεγερτική περιοχή CD28 και την περιοχή σηματοδότησης CD3-ζ.

2.2. Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση

Κάθε ειδικός για τον ασθενή σάκος έγχυσης Yescarta περιέχει axicabtagene ciloleucel σε συγκέντρωση εξαρτώμενη από την παρτίδα αυτόλογων Τ κυττάρων γενετικά τροποποιημένων που εκφράζουν έναν αντι-CD19 χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR-θετικά βιώσιμα T κύτταρα). Το φαρμακευτικό προϊόν συσκευάζεται σε έναν σάκο έγχυσης που περιέχει συνολικά μια διασπορά κυττάρων για την έγχυση μίας στοχευμένης δόσης 2 × 106 αντι-CD19 CAR-θετικών βιώσιμων T κυττάρων ανά kg σωματικού βάρους (εύρος: 1 × 106 – 2 × 106 κύτταρα/kg), με μέγιστο τα 2 × 108 αντι-CD19 CAR-θετικά βιώσιμα T κύτταρα τα οποία έχουν εναιωρηθεί σε κρυοσυντηρητικό διάλυμα.

Κάθε σάκος έγχυσης περιέχει περίπου 68 mL διασποράς προς έγχυση.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε σάκος έγχυσης Yescarta περιέχει 300 mg νατρίου και 3,4 mL διμεθυλοσουλφοξειδίου (DMSO). Το Yescarta ενδέχεται να περιέχει υπολειπόμενες ποσότητες γενταμυκίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Διασπορά προς έγχυση.

Διαυγής έως αδιαφανής, λευκή έως ερυθρή διασπορά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Yescarta ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα B-κύτταρα (DLBCL) και υψηλού βαθμού λέμφωμα B-κυττάρων (HGBL) που υποτροπιάζει εντός 12 μηνών από την ολοκλήρωση ή είναι ανθεκτικό στη χημειοανοσοθεραπεία πρώτης γραμμής.

Το Yescarta ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό (r/r) DLBCL και πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου από μεγάλα Β-κύτταρα (PMBCL), έπειτα από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικώς χορηγούμενης αγωγής.

Το Yescarta ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με r/r οζώδες λέμφωμα (FL), έπειτα από τρεις ή περισσότερες γραμμές συστηματικώς χορηγούμενης αγωγής.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Yescarta πρέπει να χορηγείται σε εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας από ιατρό με εμπειρία στη θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών και καταρτισμένο στη χορήγηση και τη διαχείριση ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με το φαρμακευτικό προϊόν.

Σε περίπτωση συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) πρέπει να είναι διαθέσιμη τουλάχιστον μία δόση τοσιλιζουμάμπης και εξοπλισμός έκτακτης ανάγκης πριν από την έγχυση. Το εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας πρέπει να έχει πρόσβαση σε μια επιπλέον δόση τοσιλιζουμάμπης σε διάστημα 8 ωρών από κάθε προηγούμενη δόση. Στην εξαιρετική περίπτωση όπου η τοσιλιζουμάμπη δεν είναι διαθέσιμη λόγω έλλειψης, η οποία είναι καταγεγραμμένη στον κατάλογο ελλείψεων του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων κατάλληλα εναλλακτικά μέτρα για την αντιμετώπιση του CRS αντί της τοσιλιζουμάμπης, πρέπει να είναι διαθέσιμα πριν από την έγχυση.

Δοσολογία

Το Yescarta προορίζεται για αυτόλογη χρήση (βλ. παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία αποτελείται από μία μονή δόση προς έγχυση, η οποία περιέχει μια διασπορά προς έγχυση CAR-θετικών βιώσιμων Τ κυττάρων σε έναν σάκο έγχυσης. Η δόση-στόχος είναι 2 × 106 CAR-θετικά, βιώσιμα Τ κύτταρα ανά kg σωματικού βάρους (εντός εύρους 1 × 106 – 2 × 106 κύτταρα/kg) με 2 × 108 CAR-θετικά, βιώσιμα Τ κύτταρα το μέγιστο για ασθενείς βάρους 100 kg και άνω.

Η διαθεσιμότητα του Yescarta πρέπει να επιβεβαιωθεί πριν από την έναρξη του σχήματος καταστροφής των λεμφοκυττάρων (δηλ. η ημερομηνία διαθεσιμότητας του προϊόντος για αποστολή).

Προθεραπεία (λεμφολυτική χημειοθεραπεία)

• Πριν από την έγχυση του Yescarta, πρέπει να χορηγείται ένα χημειοθεραπευτικό σχήμα καταστροφής των λεμφοκυττάρων, αποτελούμενο από κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m2 ενδοφλεβίως και φλουδαραβίνη 30 mg/m2 ενδοφλεβίως. Οι συνιστώμενες ημέρες είναι η 5η, η 4η και η 3η ημέρα πριν από την έγχυση του Yescarta.

Προθεραπευτική φαρμακευτική αγωγή

• Συνιστάται η χορήγηση προθεραπευτικής φαρμακευτικής αγωγής με παρακεταμόλη 500-1.000 mg από στόματος και διφαινυδραμίνη 12,5 mg έως 25 mg ενδοφλεβίως ή από στόματος ή ισοδύναμα φαρμακευτικά προϊόντα, περίπου 1 ώρα πριν από την έγχυση του Yescarta προκειμένου να μειωθεί η πιθανότητα εμφάνισης μιας αντίδρασης κατά την έγχυση.
• Δεν συνιστάται η προφυλακτική χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών ως συνήθης πρακτική (βλ. παράγραφο 4.5). Η προφυλακτική χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών μπορεί να εξεταστεί σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης βαριάς μορφής ανοσομεσολαβούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών, εφόσον το δυνητικό όφελος υπερτερεί του κινδύνου και σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος ή/και τις εθνικές ή ευρωπαϊκές/διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες.

Παρακολούθηση

• Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται σε ημερήσια βάση για τις πρώτες 7 ημέρες μετά την έγχυση για τυχόν σημεία και συμπτώματα πιθανού CRS, νευρολογικά συμβάντα και άλλες τοξικότητες. Οι ιατροί μπορούν να εξετάζουν το ενδεχόμενο νοσηλείας για τις πρώτες 7 ημέρες μετά την έγχυση ή με τα πρώτα σημεία ή συμπτώματα CRS ή/και νευρολογικά συμβάντα.
• Μετά τις πρώτες 7 ημέρες μετά την έγχυση, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται κατά την κρίση του ιατρού για τουλάχιστον 7 επιπλέον ημέρες.
• Οι ασθενείς πρέπει να παραμείνουν κοντά σε εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας ή κατάλληλα εκπαιδευμένη κλινική μονάδα για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την έγχυση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) και τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV)

Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς με ενεργό HIV, HBV ή HCV λοίμωξη.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Yescarta σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Yescarta πρέπει να χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης.

Το Yescarta δεν πρέπει να ακτινοβολείται. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται φίλτρο λευκαφαίρεσης.

Πριν από τη χορήγηση, πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι η ταυτότητα του ασθενούς αντιστοιχεί στα μοναδικά στοιχεία ασθενούς που αναγράφονται στον σάκο έγχυσης και στην κασέτα Yescarta.

Χορήγηση

• Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται φίλτρο λευκαφαίρεσης.
• Πρέπει να εξασφαλίζεται η διαθεσιμότητα τοσιλιζουμάμπης και εξοπλισμού έκτακτης ανάγκης πριν από την έγχυση και κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης. Στην εξαιρετική περίπτωση όπου η τοσιλιζουμάμπη δεν είναι διαθέσιμη λόγω έλλειψης, η οποία είναι καταγεγραμμένη στον κατάλογο ελλείψεων του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων, κατάλληλα εναλλακτικά μέτρα για την αντιμετώπιση του CRS αντί της τοσιλιζουμάμπης πρέπει να είναι διαθέσιμα πριν από την έγχυση.
• Το Yescarta προορίζεται για αυτόλογη χρήση μόνο. Πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι η ταυτότητα του ασθενούς αντιστοιχεί στους αναγνωριστικούς κωδικούς ασθενούς που αναγράφονται στον σάκο έγχυσης Yescarta.
• Αφού εκπλύνετε τη σωλήνωση, ολόκληρο το περιεχόμενο του σάκου έγχυσης Yescarta πρέπει να χορηγηθεί με έγχυση εντός 30 λεπτών είτε υπό την επίδραση της βαρύτητας είτε με τη χρήση περισταλτικής αντλίας.

Για λεπτομερείς οδηγίες σχετικά με την προετοιμασία, τη χορήγηση, τα μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης και την απόρριψη του Yescarta, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή στη γενταμυκίνη (ένα πιθανό ίχνος καταλοίπου).

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι αντενδείξεις για χημειοθεραπεία καταστροφής των λεμφοκυττάρων.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Πρέπει να ισχύουν οι απαιτήσεις ιχνηλασιμότητας των φαρμακευτικών προϊόντων προηγμένων θεραπειών που βασίζονται σε κύτταρα. Προκειμένου να διασφαλιστεί η ιχνηλασιμότητα, το όνομα του προϊόντος, ο αριθμός παρτίδας και το όνομα του θεραπευμένου ασθενούς πρέπει να διατηρούνται για διάστημα 30 ετών μετά την ημερομηνία λήξης του φαρμακευτικού προϊόντος.

Αυτόλογη χρήση

Το Yescarta προορίζεται αποκλειστικά για αυτόλογη χρήση και δεν πρέπει σε καμία περίπτωση να χορηγείται σε άλλους ασθενείς. Πριν από την έγχυση, πρέπει να επαληθεύεται ότι η ταυτότητα του ασθενούς αντιστοιχεί στους αναγνωριστικούς κωδικούς που αναγράφονται στον σάκο έγχυσης και στην κασέτα Yescarta. Το Yescarta δεν πρέπει να χορηγείται, εάν οι πληροφορίες που αναγράφονται στον ειδικό για τον ασθενή σάκο έγχυσης και στην επισήμανση της κασέτας δεν αντιστοιχούν στην ταυτότητα του ασθενούς.

Γενικά

Οι προειδοποιήσεις και προφυλάξεις για τη λεμφολυτική χημειοθεραπεία πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.

Λόγοι καθυστέρησης της θεραπείας

Λόγω των κινδύνων που συσχετίζονται με τη θεραπεία Yescarta, η έγχυση πρέπει να αναβάλλεται, εάν ένας ασθενής έχει οποιαδήποτε από τις παρακάτω παθήσεις:

• Μη εξαλειφθείσες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (ιδιαίτερα πνευμονικές αντιδράσεις, καρδιακές αντιδράσεις ή υπόταση) συμπεριλαμβανομένων αυτών από προηγούμενες χημειοθεραπείες.
• Ενεργή, μη ελεγχόμενη λοίμωξη.
• Ενεργή νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GvHD).

Σε ορισμένες περιπτώσεις, η θεραπεία μπορεί να καθυστερήσει μετά από τη χορήγηση του χημειοθεραπευτικού λεμφολυτικού σχήματος. Εάν η έγχυση καθυστερήσει για περισσότερο από 2 εβδομάδες αφότου ο ασθενής έχει λάβει τη λεμφολυτική χημειοθεραπεία, το χημειοθεραπευτικό λεμφολυτικό σχήμα θα πρέπει να χορηγηθεί ξανά (βλ. παράγραφο 4.2)

Παρακολούθηση μετά την έγχυση

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται σε ημερήσια βάση για τις πρώτες 7 ημέρες μετά την έγχυση για τυχόν σημεία και συμπτώματα πιθανού CRS, νευρολογικά συμβάντα και άλλες τοξικότητες. Οι ιατροί μπορούν να εξετάζουν το ενδεχόμενο νοσηλείας για τις πρώτες 7 ημέρες ή με τα πρώτα σημεία ή συμπτώματα CRS ή/και νευρολογικά συμβάντα. Μετά τις πρώτες 7 ημέρες μετά την έγχυση, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται κατά την κρίση του ιατρού για τουλάχιστον επιπλέον 7 ημέρες. Οι ασθενείς και οι φροντιστές τους θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με την πιθανή καθυστερημένη εμφάνιση CRS ή νευρολογικών συμβάντων και να λαμβάνουν οδηγίες να αναζητήσουν άμεσα ιατρική βοήθεια εάν εμφανιστούν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα CRS ή νευρολογικών συμβάντων.

Οι ασθενείς πρέπει να παραμείνουν κοντά σε εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας ή κατάλληλα εκπαιδευμένη κλινική μονάδα για τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την έγχυση, καθώς και να αναζητήσουν άμεσα ιατρική βοήθεια εάν εμφανίσουν σημεία ή συμπτώματα CRS ή νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Εάν η παρακολούθηση των ασθενών μετά την έγχυση πραγματοποιείται σε κατάλληλα εκπαιδευμένη κλινική μονάδα που δεν είναι το κέντρο θεραπείας, αυτή πρέπει να πληροί τις ίδιες απαιτήσεις με το εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας όσον αφορά τη διαθεσιμότητα εξοπλισμού έκτακτης ανάγκης και τοσιλιζουμάμπης. Τα ζωτικά σημεία και οι οργανικές λειτουργίες πρέπει να παρακολουθούνται αναλόγως της βαρύτητας της αντίδρασης.

Μετάδοση λοιμογόνου παράγοντα

Παρόλο που το Yescarta ελέγχεται για στειρότητα και μυκόπλασμα, υπάρχει κίνδυνος μετάδοσης λοιμογόνων παραγόντων. Ως εκ τούτου, οι επαγγελματίες υγείας που χορηγούν το Yescarta πρέπει να παρακολουθούν τους ασθενείς για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης μετά τη θεραπεία και να χορηγούν κατάλληλη θεραπεία, εάν χρειαστεί.

Ορολογικές εξετάσεις

Πρέπει να πραγματοποιηθούν εξετάσεις ανίχνευσης HBV, HCV και HIV πριν από τη συλλογή κυττάρων για την παρασκευή του Yescarta (βλ. παράγραφο 4.2).

Δωρεά αίματος, οργάνων, ιστού και κυττάρων

Οι ασθενείς υπό θεραπεία με Yescarta δεν πρέπει να δωρίσουν αίμα, όργανα, ιστούς και κύτταρα για μεταμόσχευση.

Συνοδός νόσος

Οι ασθενείς με ενεργή διαταραχή του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) ή ανεπαρκή νεφρική, ηπατική, πνευμονική ή καρδιακή λειτουργία είναι πιθανό να είναι πιο ευάλωτοι στις συνέπειες των ανεπιθύμητων ενεργειών που περιγράφονται παρακάτω και απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή.

Πρωτοπαθές λέμφωμα του ΚΝΣ

Δεν υπάρχει εμπειρία χρήσης του Yescarta σε ασθενείς με πρωτοπαθές λέμφωμα του ΚΝΣ. Συνεπώς, ο κίνδυνος/όφελος του Yescarta δεν έχει τεκμηριωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών

Σχεδόν όλοι οι ασθενείς έχουν εκδηλώσει σε κάποιο βαθμό CRS. Με το Yescarta έχει παρατηρηθεί πολύ συχνά βαριάς μορφής CRS, συμπεριλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή και θανατηφόρων αντιδράσεων, με χρόνο έως την έναρξη του συνδρόμου από 1 έως 12 ημέρες στη μελέτη ZUMA-1 και στη μελέτη ZUMA-7, καθώς και 1 έως 11 ημέρες στη μελέτη ZUMA-5 (βλ. παράγραφο 4.8).

Για τη διάγνωση του CRS απαιτείται αποκλεισμός εναλλακτικών αιτίων συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης, συμπεριλαμβανομένης της λοίμωξης.

Διαχείριση συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών σχετιζόμενου με το Yescarta

Πριν από την έγχυση του Yescarta, πρέπει να βρίσκεται στο κέντρο και να είναι διαθέσιμη τουλάχιστον μία δόση ανά ασθενή τοσιλιζουμάμπης, ενός αναστολέα του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-6 (IL 6). Το εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας πρέπει να έχει πρόσβαση σε μια επιπλέον δόση τοσιλιζουμάμπης σε διάστημα 8 ωρών από κάθε προηγούμενη δόση. Εάν η παρακολούθηση των ασθενών μετά την έγχυση πραγματοποιείται σε κατάλληλα εκπαιδευμένη κλινική μονάδα, αυτή πρέπει επίσης να συμμορφώνεται με τις ίδιες απαιτήσεις όσον αφορά τη διαθεσιμότητα τοσιλιζουμάμπης. Στην εξαιρετική περίπτωση όπου η τοσιλιζουμάμπη δεν είναι διαθέσιμη λόγω έλλειψης, η οποία είναι καταγεγραμμένη στον κατάλογο ελλείψεων του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων, το κέντρο θεραπείας/η κλινική μονάδα πρέπει να έχει πρόσβαση σε κατάλληλα εναλλακτικά μέτρα, αντί της τοσιλιζουμάμπης για την αντιμετώπιση του CRS.

Η διαχείριση των ασθενών θα πρέπει να γίνεται με βάση την κλινική εικόνα του ασθενούς και σύμφωνα με σύμφωνα με τις ισχύουσες τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος ή/και τις εθνικές ή τις Ευρωπαϊκές/διεθνείς κλινικές κατευθυντήρες οδηγίες. Συνιστάται στους ιατρούς να εφαρμόζουν κλινική κρίση σύμφωνα με αυτά τα πρότυπα.

Το Yescarta δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργό λοίμωξη ή φλεγμονώδη νόσο έως ότου οι παθήσεις αυτές έχουν αποκατασταθεί.

Το CRS έχει γνωστοποιηθεί ότι συσχετίζεται με δυσλειτουργία τελικού οργάνου (π.χ. ηπατική, νεφρική, καρδιακή και πνευμονική). Επίσης, μπορεί να προκύψει επιδείνωση υποκείμενων οργανικών παθολογιών επί εδάφους CRS. Η διαχείριση των ασθενών με ιατρικά σημαντική καρδιακή δυσλειτουργία πρέπει να γίνεται με πρότυπα εντατικής φροντίδας και πρέπει να εξετάζονται μέτρα όπως ηχοκαρδιογραφία.

Σε ασθενείς με βαριάς μορφής ή μη ανταποκρινόμενο CRS πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης του ασθενούς για την παρουσία αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης/συνδρόμου ενεργοποίησης μακροφάγων (HLH/MAS). Η διαχείριση της HLH/MAS θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις ισχύουσες τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος ή/και τις εθνικές ή τις Ευρωπαϊκές/διεθνείς κλινικές κατευθυντήρες οδηγίες.

Το Yescarta συνεχίζει να εκπτύσσεται και εμμένει μετά τη χορήγηση τοσιλιζουμάμπης και κορτικοστεροειδών. Οι ανταγωνιστές του παράγοντα νέκρωσης του όγκου (TNF) δεν συνιστώνται για τη διαχείριση του CRS που συσχετίζεται με το Yescarta.

Νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Βαριάς μορφής νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες, γνωστές και ως σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με δραστικά ανοσοκύτταρα (ICANS), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν παρατηρηθεί πολύ συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το Yescarta. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 6 ημέρες (εύρος: 1 έως 133 ημέρες) στις μελέτες ZUMA-1 και ZUMA-7 και 7 ημέρες (εύρος: 1 έως 177 ημέρες) στη μελέτη ZUMA-5, μετά την έγχυση του Yescarta (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με ιστορικό διαταραχών του ΚΝΣ, όπως επιληπτικές κρίσεις ή αγγειοεγκεφαλική ισχαιμία, μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο. Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα και σοβαρά περιστατικά εγκεφαλικού οιδήματος σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το Yescarta με τα περισσότερα περιστατικά να εμφανίζονται σε ασθενείς με σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με δραστικά ανοσοκύτταρα (ICANS). Ο κίνδυνος εγκεφαλικού οιδήματος μπορεί να είναι υψηλότερος σε ασθενείς με PMBCL (βλ. παράγραφο 4.8).

Η διαχείριση των ασθενών θα πρέπει να γίνεται με βάση την κλινική εικόνα του ασθενούς και σύμφωνα με τις ισχύουσες τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος ή/και τις εθνικές ή τις Ευρωπαϊκές/διεθνείς κλινικές κατευθυντήρες οδηγίες. Συνιστάται στους ιατρούς να εφαρμόζουν κλινική κρίση σύμφωνα με αυτά τα πρότυπα.

Λοιμώξεις και εμπύρετη ουδετεροπενία

Με το Yescarta έχουν παρατηρηθεί πολύ συχνά σοβαρές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή και θανατηφόρες ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων διάχυτων μυκητιάσεων.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν σημεία και συμπτώματα λοίμωξης πριν, κατά τη διάρκεια και μετά την έγχυση Yescarta και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα. Θα πρέπει να χορηγείται προφυλακτική αγωγή με αντιμικροβιακά σύμφωνα με τις συνήθεις κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος.

Μετά την έγχυση Yescarta, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς εμπύρετη ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.8) και ενδέχεται να είναι ταυτόχρονη με CRS. Στην περίπτωση εμπύρετης ουδετεροπενίας, πρέπει να εξεταστεί η ύπαρξη λοίμωξης και να αντιμετωπιστεί με αντιβιοτικά ευρέoς φάσματος, υγρά και άλλη υποστηρικτική φροντίδα, όπως ενδείκνυται ιατρικά.

Επανενεργοποίηση του ιού

Σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με φάρμακα που στοχεύουν στα Β κύτταρα μπορεί να προκύψει επανενεργοποίηση του HBV, η οποία σε ορισμένες περιπτώσεις οδηγεί σε κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια και θάνατο.

Έχει αναφερθεί επανενεργοποίηση του ιού John Cunningham (JC), η οποία οδηγεί σε προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML), σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Yescarta, οι οποίοι έχουν επίσης λάβει προηγούμενη θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Έχουν αναφερθεί περιστατικά με θανατηφόρα έκβαση. Το ενδεχόμενο PML θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με επανεμφάνιση ή επιδείνωση νευρολογικών συμπτωμάτων και θα πρέπει να διενεργούνται κατάλληλες διαγνωστικές αξιολογήσεις.

Έχουν αναφερθεί άλλα απειλητικά για τη ζωή και θανατηφόρα περιστατικά επανενεργοποίησης του ιού HHV-6.

Παρατεταμένες κυτταροπενίες

Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν κυτταροπενίες για μερικές εβδομάδες μετά τη χημειοθεραπεία καταστροφής των λεμφοκυττάρων και την έγχυση του Yescarta και πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες. Μετά την έγχυση του Yescarta παρατηρήθηκαν πολύ συχνά Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού παρατεταμένες κυτταροπενίες, οι οποίες περιλάμβαναν θρομβοπενία, ουδετεροπενία και αναιμία. Οι αριθμοί των κυττάρων αίματος των ασθενών πρέπει να παρακολουθούνται μετά την έγχυση του Yescarta.

Υπογαμμασφαιριναιμία

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το Yescarta μπορεί να εκδηλώσουν απλασία των Β-κυττάρων που οδηγεί σε υπογαμμασφαιριναιμία. Υπογαμμασφαιριναιμία παρατηρήθηκε πολύ συχνά σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Yescarta (βλ. παράγραφο 4.8). Η υπογαμμασφαιριναιμία προδιαθέτει τους ασθενείς για την εμφάνιση λοιμώξεων. Μετά τη θεραπεία με το Yescarta θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα ανοσοσφαιρίνης και να γίνεται κατάλληλη διαχείριση με τη χρήση προφυλακτικής αγωγής κατά των λοιμώξεων, προφυλακτικής αγωγής με αντιβιοτικά και θεραπείας υποκατάστασης ανοσοσφαιρίνης σε περίπτωση υποτροπιαζουσών λοιμώξεων και πρέπει να λαμβάνονται σύμφωνα με τις πρότυπες κατευθυντήριες οδηγίες.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Με την έγχυση Yescarta ενδέχεται να εμφανιστούν αλλεργικές αντιδράσεις. Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, ενδέχεται να οφείλονται στο DMSO ή στην υπολειπόμενη γενταμυκίνη στο Yescarta.

Δευτεροπαθείς κακοήθειες μεταξύ άλλων με προέλευση από τα Τ κύτταρα και τα μυελοειδή κύτταρα

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το Yescarta ενδέχεται να αναπτύξουν δευτεροπαθείς κακοήθειες. Έχουν υπάρξει αναφορές για κακοήθειες με προέλευση από τα Τ κύτταρα μετά από θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών με CAR Τ-κύτταρα έναντι του BCMA ή του CD19, μεταξύ άλλων και με το Yescarta. Κακοήθειες Τ-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των CAR-θετικών κακοηθειών, έχουν αναφερθεί εντός εβδομάδων και έως και αρκετά έτη μετά τη χορήγηση θεραπείας με CAR Τ-κύτταρα έναντι του BCMA ή του CD19. Υπήρξαν περιστατικά με θανατηφόρα έκβαση. Σε περίπτωση εμφάνισης δευτεροπαθούς κακοήθειας Τ-κυτταρικής προέλευσης, πρέπει να γίνει επικοινωνία με την εταιρεία για να ληφθούν οδηγίες αναφορικά με το ποια δείγματα ασθενούς πρέπει να συλλεχθούν για δοκιμές.

Το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο και η οξεία μυελογενής λευχαιμία, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με θανατηφόρες εκβάσεις, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς μετά από θεραπεία με Yescarta.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται εφ’ όρου ζωής για δευτεροπαθείς κακοήθειες.

Σύνδρομο λύσης του όγκου (TLS)

Περιστασιακά, έχει παρατηρηθεί TLS, το οποίο ενδέχεται να είναι σοβαρό. Για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης TLS, οι ασθενείς με αυξημένο ουρικό οξύ ή υψηλό φορτίο όγκου θα πρέπει να λαμβάνουν αλλοπουρινόλη ή μια εναλλακτική προφύλαξη, πριν από την έγχυση του Yescarta. Τα σημεία και συμπτώματα TLS πρέπει να παρακολουθούνται και η διαχείριση των συμβάντων να γίνεται σύμφωνα με τις καθιερωμένες κατευθυντήριες γραμμές.

CD19-αρνητική νόσος

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με το Yescarta σε ασθενείς που είχαν εκτεθεί σε προηγούμενη θεραπεία που στοχεύει στο CD19. Το Yescarta δεν συνιστάται, εάν ο ασθενής έχει υποτροπιάσει με CD19-αρνητική νόσο μετά από προηγούμενη αντι-CD19 θεραπεία.

Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τους CD19-αρνητικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το Yescarta και είναι πιθανό οι CD19-αρνητικοί ασθενείς να έχουν μικρότερο όφελος σε σύγκριση με τους CD19-θετικούς ασθενείς. Οι ασθενείς με CD19-αρνητική κατάσταση βάσει ανοσοϊστοχημικής εξέτασης ενδέχεται να εκφράζουν το CD19 και έχει αποδειχθεί ότι ωφελούνται από τη θεραπεία με το Yescarta. Οι πιθανοί κίνδυνοι και τα οφέλη που συνδέονται με τη θεραπεία CD19-αρνητικών ασθενών με το Yescarta θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.

Μακροπρόθεσμη παρακολούθηση

Οι ασθενείς αναμένεται να εγγραφούν σε ένα μητρώο προκειμένου να διερευνηθεί η μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Yescarta.

Έκδοχα (νάτριο)

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 300 mg νατρίου ανά σάκο έγχυσης, που ισοδυναμούν με 15% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης νατρίου των 2 g για έναν ενήλικα.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με το Yescarta.

Η προφυλακτική χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών ενδέχεται να επηρεάσει τη δράση του Yescarta και, ως εκ τούτου, η προφυλακτική χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών δεν συνιστάται πριν από την έγχυση ως συνήθης πρακτική (βλ. παράγραφο 4.2).

Εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με το Yescarta δεν έχει μελετηθεί. Προληπτικά, ο εμβολιασμός με ζώντα εμβόλια δεν συνιστάται για τουλάχιστον 6 εβδομάδες πριν από την έναρξη της λεμφολυτικής χημειοθεραπείας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Yescarta και μέχρι την ανοσολογική αποκατάσταση μετά τη θεραπεία.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Η κατάσταση κύησης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να εξακριβώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Yescarta.

Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τη χημειοθεραπεία καταστροφής των λεμφοκυττάρων για πληροφορίες σχετικά με την ανάγκη χρήσης αποτελεσματικής αντισύλληψης σε ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία καταστροφής των λεμφοκυττάρων.

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα έκθεσης για την πραγματοποίηση σύστασης ως προς τη διάρκεια χρήσης αντισύλληψης μετά τη χορήγηση αγωγής με Yescarta.

Κύηση

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση Yescarta σε έγκυες γυναίκες. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες τοξικότητας για την αναπαραγωγή και την ανάπτυξη σε ζώα με το Yescarta για να αξιολογηθεί αν είναι επιβλαβές για το έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες (βλ. παράγραφο 5.3).

Δεν είναι γνωστό εάν το Yescarta μπορεί να μεταφερθεί στο έμβρυο. Με βάση τον μηχανισμό δράσης, εάν τα διαμολυσμένα κύτταρα διέλθουν από τον πλακούντα, μπορεί να προκαλέσουν εμβρυϊκή τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης λεμφοκυτταροπενίας Β-κυττάρων. Κατά συνέπεια, το Yescarta δεν συνιστάται σε έγκυες γυναίκες, ή σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Οι έγκυες γυναίκες πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο. Το ενδεχόμενο κύησης μετά τη θεραπεία με το Yescarta πρέπει να συζητηθεί με τον θεράποντα ιατρό.

Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης των επιπέδων ανοσοσφαιρίνης και Β-κυττάρων σε νεογνά μητέρων που έλαβαν θεραπεία με το Yescarta.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το Yescarta απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα ή μεταδίδεται στο θηλάζον παιδί. Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Οι γυναίκες που θηλάζουν πρέπει να ενημερωθούν σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το θηλάζον παιδί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με το Yescarta, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με την επίδραση του Yescarta στη γονιμότητα. Δεν έχουν αξιολογηθεί οι επιδράσεις στην ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Yescarta έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Λόγω του δυναμικού για νευρολογικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένης της τροποποιημένης διανοητικής κατάστασης ή επιληπτικών κρίσεων, οι ασθενείς πρέπει να απέχουν από την οδήγηση ή τον χειρισμό βαρέων ή δυνητικά επικίνδυνων μηχανημάτων για τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά την έγχυση ή μέχρι να αποκατασταθούν πλήρως οι νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Τα δεδομένα ασφάλειας που περιγράφονται σε αυτή την ενότητα προέρχονται από συνολικά 397 ενήλικες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Yescarta σε τρεις πολυκεντρικές βασικές κλινικές μελέτες (ZUMA-1, ZUMA-5 και ZUMA-7) και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ανεπιθύμητα συμβάντα από βασικές κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, τα οποία αξιολογήθηκαν ιατρικά ως εύλογα αποδοτέα στο axicabtagene ciloleucel.

Υποτροπιάζον ή ανθεκτικό DLBCL, PMBCL και DLBCL προερχόμενο από οζώδες λέμφωμα έπειτα από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικώς χορηγούμενης αγωγής

Τα δεδομένα ασφάλειας από τη μελέτη ZUMA-1 αποτυπώνουν την έκθεση στο Yescarta σε μία μελέτη Φάσης 1/2 στην οποία 108 ασθενείς έλαβαν CAR-θετικά Τ κύτταρα βάσει της συνιστώμενης δόσης η οποία ήταν βάσει του βάρους. Τα δεδομένα που περιγράφονται προέρχονται από την ανάλυση παρακολούθησης 54 μηνών, όπου η διάμεση πραγματική διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 23,5 μήνες (εύρος: 0,3 έως 68,2 μήνες).

Οι πιο σημαντικές και οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν το CRS (93 %), η εγκεφαλοπάθεια (60 %) και οι λοιμώξεις (40 %).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν στο 51 % των ασθενών. Οι πιο συχνές (≥ 5%) σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν εγκεφαλοπάθεια (22%), λοιμώξεις από ακαθόριστα παθογόνα (15 %), βακτηριακή λοίμωξη (6 %), ιογενής λοίμωξη (6 %), εμπύρετη ουδετεροπενία (5 %) και πυρετό (5 %).

Οι πιο συχνές (≥ 5 %) μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού περιλάμβαναν εγκεφαλοπάθεια (31 %), λοιμώξεις από ακαθόριστο παθογόνο (19 %), CRS (11 %), βακτηριακή λοίμωξη (9 %), παραλήρημα (6%), υπέρταση (6%), υπόταση (6%), αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών (6 %) και ιογενή λοίμωξη (6%). Οι πιο συχνές αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού περιλάμβαναν λεμφοπενία (99%), λευκοπενία (96%), ουδετεροπενία (94%), αναιμία (65%) και θρομβοπενία (56%).

DLBCL και HGBL που υποτροπιάζει εντός 12 μηνών από την ολοκλήρωση ή είναι ανθεκτικό στη χημειοανοσοθεραπεία πρώτης γραμμής

Τα δεδομένα ασφάλειας από τη μελέτη ZUMA-7 αποτυπώνουν την έκθεση στο Yescarta σε μια μελέτη Φάσης 3 στην οποία 170 ασθενείς έλαβαν CAR-θετικά Τ κύτταρα βάσει της συνιστώμενης δόσης, η οποία υπολογιζόταν βάσει του βάρους. Τα δεδομένα που περιγράφονται προέρχονται από μια ανάλυση όπου η διάμεση πραγματική διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 23,2 μήνες (εύρος: 1,5 έως 41,3 μήνες).

Οι πιο σημαντικές και οι πιο συχνά εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν το CRS (92%), η εγκεφαλοπάθεια (49%) και οι λοιμώξεις (45%).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν στο 54% των ασθενών. Οι πιο συχνές (≥ 5%) σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν CRS (17%), εγκεφαλοπάθεια (16 %), λοιμώξεις από ακαθόριστα παθογόνα (8%), πυρετό (6%) και ιογενή λοίμωξη (5%).

Οι πιο συχνές (≥ 5%) μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού περιλάμβαναν εγκεφαλοπάθεια (19%), λοιμώξεις από ακαθόριστο παθογόνο (8%), CRS (6%) και βακτηριακή λοίμωξη (5%). Οι πιο συχνές αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού περιλάμβαναν λεμφοπενία (99%), λευκοπενία (95%), ουδετεροπενία (94%), αναιμία (41%) και θρομβοπενία (26%).

Οζώδες λέμφωμα έπειτα από τρεις ή περισσότερες γραμμές συστηματικώς χορηγούμενης αγωγής

Τα δεδομένα ασφάλειας από τη μελέτη ZUMA-5 αποτυπώνουν την έκθεση στο Yescarta σε μία μελέτη Φάσης 2 στην οποία 119 ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό FL έλαβαν CAR-θετικά Τ κύτταρα βάσει της συνιστώμενης δόσης, η οποία υπολογίζονταν βάσει του βάρους. Τα δεδομένα που περιγράφονται προέρχονται από την ανάλυση παρακολούθησης 24 μηνών, όπου η διάμεση πραγματική διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 25,9 μήνες (εύρος: 0,3 έως 44,3 μήνες).

Οι πιο σημαντικές και οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν το CRS (77 %), οι λοιμώξεις (59 %) και η εγκεφαλοπάθεια (47 %).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εκδηλώθηκαν στο 45 % των ασθενών. Οι πιο συχνές (≥ 5%) σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν εγκεφαλοπάθεια (16 %), λοιμώξεις από ακαθόριστα παθογόνα (12 %), CRS (12 %) και βακτηριακές λοιμώξεις (5 %).

Οι πιο συχνές (≥ 5 %) μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού περιλάμβαναν εγκεφαλοπάθεια (14 %), λοιμώξεις από ακαθόριστο παθογόνο (11 %), CRS (6 %) και βακτηριακή λοίμωξη (5%). Οι πιο συχνές αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού περιλάμβαναν λεμφοπενία (99%), λευκοπενία (94%), ουδετεροπενία (92%), θρομβοπενία (34%) και αναιμία (33%).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται σε αυτή την ενότητα εντοπίστηκαν σε ασθενείς που εκτέθηκαν στο Yescarta στις μελέτες ZUMA-1 (n = 108), ZUMA-5 (n = 119) και ZUMA-7 (n = 170) και σε αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Η συχνότητα εμφάνισης ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως < 1/1.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναγνωρίστηκαν με το Yescarta

* Αιμοφαγοκυτταρική ιστιοκυττάρωση αναφέρθηκε επί εδάφους CRS ** Η υπερουριχαιμία εντοπίστηκε από μια συγκεντρωτική ανάλυση 227 ενηλίκων ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το Yescarta στις μελέτες ZUMA-1 και ZUMA-5 *** Δυσφαγία αναφέρθηκε επί εδάφους νευρολογικής τοξικότητας και εγκεφαλοπάθειας # Συχνότητα βάσει εργαστηριακής παραμέτρου Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού ## Τα περισσότερα περιστατικά εγκεφαλικού οιδήματος εμφανίστηκαν σε ασθενείς με ICANS

α. Οι διαταραχές της πήξης του αίματος περιλαμβάνουν διαταραχές της πήξης του αίματος, μειωμένο ινωδογόνο αίματος, αυξημένο ινωδογόνο αίματος, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, υποϊνωδογοναιμία, αυξημένο διεθνή ομαλοποιημένο λόγο, μειωμένο επίπεδο προθρομβίνης, παρατεταμένο χρόνο προθρομβίνης

β. Οι μειωμένες ανοσοσφαιρίνες περιλαμβάνουν μειωμένη ανοσοσφαιρίνη G αίματος, υπογαμμασφαιριναιμία

γ. Η μειωμένη όρεξη περιλαμβάνει μειωμένη όρεξη, υποφαγία

δ. Η αφυδάτωση περιλαμβάνει αφυδάτωση, υποογκαιμία

ε. Το παραλήρημα περιλαμβάνει παραλήρημα, διέγερση, παραληρητική ιδέα, αποπροσανατολισμό, ψευδαίσθηση, ανησυχία στ. Η συναισθηματική διαταραχή περιλαμβάνει παρορμητική συμπεριφορά, μεταβολή της διάθεσης, κατάθλιψη, κρίση πανικού

ζ. Η εγκεφαλοπάθεια περιλαμβάνει εγκεφαλοπάθεια, αγραφία, αλλοιωμένη κατάσταση συνείδησης, αμνησία, αφασία, αφωνία, απραξία, νοητική διαταραχή, συγχυτική κατάσταση, επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης, διαταραχή στην προσοχή, δυσαρθρία, δυσγραφία, δυσκινησία, δυσπραξία, υπερυπνία, σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με δραστικά ανοσοκύτταρα (ICANS), λήθαργο, λευκοεγκεφαλοπάθεια, απώλεια συνείδησης, επηρεασμένη μνήμη, νοητική διαταραχή, μεταβολές της νοητικής κατάστασης, μεταβολική εγκεφαλοπάθεια, νευροτοξικότητα, υπνηλία, διαταραχή λόγου, εμβροντησία, τοξική εγκεφαλοπάθεια

η. Ο τρόμος περιλαμβάνει τρόμο, παραπαίουσα κεφαλή

θ. Η κεφαλαλγία περιλαμβάνει κεφαλαλγία, δυσφορία κεφαλής, κεφαλαλγία από τάση

ι. Η ζάλη περιλαμβάνει ζάλη, ζάλη θέσης, προσυγκοπή, συγκοπή, ίλιγγο ια. Η αταξία περιλαμβάνει αταξία, διαταραχές της ισορροπίας, διαταραχές της βάδισης ιβ. Η παράλυση προσώπου περιλαμβάνει παράλυση προσώπου, πάρεση προσώπου ιγ. Η περιφερική νευροπάθεια περιλαμβάνει περιφερική νευροπάθεια, αλλοδυνία, αυχενική ριζοπάθεια, υπεραισθησία, υποαισθησία, οσφυϊκή ριζοπάθεια, παραισθησία, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, παράλυση περονιαίου νεύρου ιδ. Οι διαταραχές όρασης περιλαμβάνουν διαταραχές όρασης, ημιανοψία, θαμπή όραση, μειωμένη οπτική οξύτητα ιε. Η ταχυκαρδία περιλαμβάνει ταχυκαρδία, σύνδρομο ορθοστατικής ταχυκαρδίας, φλεβοκομβική ταχυκαρδία ιστ. Η αρρυθμία περιλαμβάνει αρρυθμία, κολπική μαρμαρυγή, κολπικό πτερυγισμό, βραδυκαρδία, δεξιό σκελικό αποκλεισμό, παρατεταμένο διάστημα QT ηλεκτροκαρδιογραφήματος, έκτακτες συστολές, αυξημένο καρδιακό ρυθμό, ακανόνιστο καρδιακό ρυθμό, φλεβοκομβική βραδυκαρδία, υπερκοιλιακές έκτακτες συστολές, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή αρρυθμία, κοιλιακές έκτακτες συστολές, κοιλιακή ταχυκαρδία ιζ. Η καρδιακή ανεπάρκεια περιλαμβάνει καρδιακή ανεπάρκεια, οξεία ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας, μειωμένο κλάσμα εξώθησης, καρδιομυοπάθεια λόγω στρες (σύνδρομο ραγισμένης καρδιάς) ιη. Η υπόταση περιλαμβάνει υπόταση, σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών, διαστολική υπόταση, υποαιμάτωση, ορθοστατική υπόταση ιθ. Η θρόμβωση περιλαμβάνει θρόμβωση, θρόμβωση μασχαλιαίας φλέβας, θρόμβωση βραχιονοκεφαλικής φλέβας, εν τω βάθει θρόμβωση, απόφραξη συσκευής, εμβολή, θρόμβωση σφαγίτιδας, περιφερική εμβολή, περιφερική ισχαιμία, πνευμονική εμβολή, θρόμβωση σπληνικής φλέβας, θρόμβωση σε συσκευή

κ. Η αιμορραγία περιλαμβάνει σοβαρά και δυνητικά θανατηφόρα αιμορραγικά επεισόδια, όπως γαστρεντερική αιμορραγία, πνευμονική αιμορραγία και ενδοκρανιακή αιμορραγία κα. Ο βήχας περιλαμβάνει βήχα, παραγωγικό βήχα, σύνδρομο βήχα των ανώτερων αεραγωγών κβ. Η αναπνευστική ανεπάρκεια περιλαμβάνει αναπνευστική ανεπάρκεια, οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια κγ. Η υποξία περιλαμβάνει υποξία, μειωμένο κορεσμό οξυγόνου κδ. Η δύσπνοια περιλαμβάνει δύσπνοια, δύσπνοια κόπωσης κε. Η ρινική φλεγμονή περιλαμβάνει αλλεργική ρινίτιδα, ρινόρροια κστ. Η διάρροια περιλαμβάνει διάρροια, κολίτιδα, εντερίτιδα κζ. Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει κοιλιακό άλγος, κοιλιακή δυσφορία, άλγος κάτω κοιλιακής χώρας, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, κοιλιακή ευαισθησία, δυσπεψία, επιγαστρική δυσφορία κη. Η ξηροστομία περιλαμβάνει ξηροστομία, ξηρά χείλη κθ. Τα αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών περιλαμβάνουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών, αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης, αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων, υπερτρανσαμινασαιμία

λ. Η αυξημένη υπερχολερυθριναιμία περιλαμβάνει υπερχολερυθριναιμία, αυξημένη χολερυθρίνη αίματος λα. Το εξάνθημα περιλαμβάνει εξάνθημα, εξάνθημα της θέσης εφαρμογής, δερματίτιδα, αλλεργική δερματίτιδα, πομφολυγώδη δερματίτιδα, ερύθημα, κνησμό, ερυθηματώδες εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα, φλυκταινώδες εξάνθημα, κνίδωση λβ. Η κινητική δυσλειτουργία περιλαμβάνει κινητική δυσλειτουργία, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις, μυϊκή ακαμψία, μυϊκούς σπασμούς, μυϊκή σπαστικότητα, μυϊκή καταπόνηση, μυϊκό σφίξιμο, μυϊκές δεσμιδώσεις, μυϊκή αδυναμία λγ. Ο μυοσκελετικός πόνος περιλαμβάνει μυοσκελετικό πόνο, αρθραλγία, αρθρίτιδα, οσφυαλγία, οστικό πόνο, λαγόνιο άλγος, άλγος στη βουβωνική χώρα, μυοσκελετικό πόνο του θώρακα, μυαλγία, αυχεναλγία, οστεοαρθρίτιδα, άλγος στα άκρα λδ. Η νεφρική δυσλειτουργία περιλαμβάνει οξεία νεφρική βλάβη, αυξημένη κρεατινίνη αίματος, νεφρική ανεπάρκεια λε. Ο πυρετός περιλαμβάνει υπερθερμία, πυρεξία λστ. Το οίδημα περιλαμβάνει οίδημα, οίδημα του προσώπου, γενικευμένο οίδημα, εντοπισμένο οίδημα, οίδημα γεννητικών οργάνων, περιφερικό οίδημα, περιφερική διόγκωση, διόγκωση λζ. Η κόπωση περιλαμβάνει κόπωση, εξασθένιση, ελαττωμένη δραστηριότητα, αίσθημα κακουχίας

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών

Στις μελέτες ZUMA-1 και ZUMA-7, CRS εκδηλώθηκε στο 92% των ασθενών- . Το οκτώ τοις εκατό (8%) των ασθενών εμφάνισε CRS Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού (βαριάς μορφής, απειλητικό για τη ζωή και θανατηφόρο) CRS. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση CRS ήταν 3 ημέρες (εύρος: 1 έως 12 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια ήταν 7 ημέρες (εύρος: 2 έως 58 ημέρες). Το ενενήντα εννέα τοις εκατό (99%) των ασθενών ανάρρωσε από το CRS. Δεν αναφέρθηκε CRS από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία κατά το πρότυπο φροντίδας (SOCT) στη μελέτη ZUMA-7.

Στη μελέτη ZUMA-5, CRS εκδηλώθηκε στο 77% των ασθενών. Έξι τοις εκατό (6%) των ασθενών εμφάνισε CRS Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού (βαριάς μορφής, απειλητικό για τη ζωή και θανατηφόρο). Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 4 ημέρες (εύρος: 1 έως 11 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια ήταν 6 ημέρες (εύρος: 1 έως 27 ημέρες). Το ενενήντα εννέα τοις εκατό (99%) των ασθενών ανάρρωσε από το CRS.

Οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες που ενδέχεται να σχετίζονται με το CRS περιλάμβαναν πυρεξία (89%), υπόταση (50%), ταχυκαρδία (47%), ρίγη (30%) και υποξία (24%). Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να σχετίζονται με το CRS περιλάμβαναν πυρεξία (12%), υπόταση (5%), υποξία (3 %), αρρυθμία (3 %), καρδιακή ανεπάρκεια (2%), κόπωση (2%), κεφαλαλγία (2%), ταχυκαρδία (2%), καρδιακή ανακοπή (1%), δύσπνοια (1%) και ταχύπνοια (1%). Για κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης, βλ. παράγραφο 4.4.

Νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Στις μελέτες ZUMA-1 και ZUMA-7, νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες εκδηλώθηκαν στο 63 % των ασθενών. Το είκοσι πέντε τοις εκατό (25%) των ασθενών εμφάνισε νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού (βαριάς μορφής ή απειλητικές για τη ζωή). Νευρολογικές τοξικότητες εμφανίστηκαν εντός των πρώτων 7 ημερών από την έγχυση για το 75 % των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 6 ημέρες (εύρος: 1 έως 133 ημέρες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 10 ημέρες, με την αποκατάσταση να επιτυγχάνεται εντός 3 εβδομάδων για το 66 % των ασθενών, μετά την έγχυση.

Στη μελέτη ZUMA-5, νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες εκδηλώθηκαν στο 57% των ασθενών. Το δεκαέξι τοις εκατό (16 %) των ασθενών εμφάνισε νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού (βαριάς μορφής ή απειλητικές για τη ζωή). Νευρολογικές τοξικότητες εμφανίστηκαν εντός των πρώτων 7 ημερών από την έγχυση για 65% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 7 ημέρες (εύρος: 1 έως 177 ημέρες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 14 ημέρες, με την αποκατάσταση να επιτυγχάνεται εντός 3 εβδομάδων για το 60% των ασθενών μετά την έγχυση.

Οι πιο συχνές (≥ 5%) νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν εγκεφαλοπάθεια (51%), τρόμο (28%) και παραλήρημα (14%). Σοβαρές νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς περιλάμβαναν εγκεφαλοπάθεια (18%), τρόμο (2%), παραλήρημα (2%), ημιπάρεση (1 %) και επιληπτική κρίση (1%). Στη μελέτη ZUMA-7, αναφέρθηκε εγκεφαλοπάθεια και τρόμος στο 49% και το 25% των ασθενών που έλαβαν Yescarta συγκριτικά με το 8% και το 1% αυτών που έλαβαν SOCT, αντίστοιχα.

Άλλες νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί λιγότερο συχνά σε κλινικές μελέτες και περιλάμβαναν δυσφαγία (3%), μυελίτιδα (0,2%) και τετραπληγία (0,1%).

Στα μητρώα καταγραφής, το ποσοστό εμφάνισης εγκεφαλικού οιδήματος στην ένδειξη PMBCL ήταν συνολικά 1,6% (2 περιστατικά σε 129 εκτεθειμένους ασθενείς) σε σύγκριση με 0,7% συνολικά στην ένδειξη DLBCL και σε άλλες ενδείξεις λεμφώματος (28 περιστατικά σε 3 876 εκτεθειμένους ασθενείς).

Για κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης, βλ. παράγραφο 4.4.

Εμπύρετη ουδετεροπενία και λοιμώξεις

Εμπύρετη ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 10% των ασθενών μετά από έγχυση Yescarta. Λοιμώξεις παρατηρήθηκαν στο 48% των ασθενών. Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού λοιμώξεις (βαριάς μορφής, απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες) παρατηρήθηκαν στο 19% των ασθενών. Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού λοιμώξεις από ακαθόριστο παθογόνο, βακτηριακές λοιμώξεις και ιογενείς λοιμώξεις παρατηρήθηκαν στο 12%, στο 6% και στο 5 % των ασθενών αντίστοιχα. Η πιο συχνή εστία λοίμωξης από ακαθόριστα παθογόνα ήταν η αναπνευστική οδός. Στη μελέτη ZUMA-7, αναφέρθηκε εμπύρετη ουδετεροπενία και ιογενής λοίμωξη στο 2% και το 16% των ασθενών που έλαβαν Yescarta συγκριτικά με το 27% και το 5% αυτών που έλαβαν SOCT, αντίστοιχα. Για κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης και διαχείρισης, βλ. παράγραφο 4.4.

Παρατεταμένες κυτταροπενίες

Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού ουδετεροπενία (συμπεριλαμβανομένης της εμπύρετης ουδετεροπενίας), αναιμία και θρομβοπενία παρατηρήθηκαν στο 68%, 31% και στο 23% των ασθενών, αντίστοιχα. Παρατεταμένη (διατηρούμενη έως την Ημέρα 30 ή και με έναρξη στην Ημέρα 30 ή μετά από αυτήν) Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αναιμία παρατηρήθηκαν στο 26 %, στο 12% και στο 6% των ασθενών, αντίστοιχα. Στη ZUMA-1, στο χρονικό σημείο της ανάλυσης παρακολούθησης 24 μηνών, η Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού ουδετεροπενία, η θρομβοπενία και η αναιμία που παρατηρήθηκαν μετά από την Ημέρα 93 σημειώθηκαν στο 11 %, 7 % και 3 % των ασθενών, αντίστοιχα. Στη ZUMA-7, αναφέρθηκε ουδετεροπενία και θρομβοπενία Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού στο 94% και το 26% των ασθενών που έλαβαν Yescarta συγκριτικά με το 51% και το 63% αυτών που έλαβαν SOCT, αντίστοιχα. Για κατευθυντήριες οδηγίες διαχείρισης, βλ. παράγραφο 4.4.

Υπογαμμασφαιριναιμία

Υπογαμμασφαιριναιμία αναφέρθηκε στο 15% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το Yescarta. Συνολικά, 36 (33 %) από τους 108 ασθενείς στη μελέτη ZUMA-1 έλαβαν ενδοφλέβια θεραπεία με ανοσοσφαιρίνη έως το χρονικό σημείο της ανάλυσης 54 μηνών, 28 (16%) από τους 170 ασθενείς στη μελέτη ZUMA-7 έλαβαν ενδοφλέβια θεραπεία με ανοσοσφαιρίνη έως το χρονικό σημείο της ανάλυσης 23,2 μηνών και 33 (28%) από τα 119 άτομα στη μελέτη ZUMA-5 έλαβαν ενδοφλέβια θεραπεία με ανοσοσφαιρίνη στο χρονικό σημείο της ανάλυσης παρακολούθησης 24 μηνών. Στη μελέτη ZUMA-7, αναφέρθηκαν μειωμένες ανοσοσφαιρίνες στο 11% των ασθενών που έλαβαν Yescarta συγκριτικά με το 1% των ασθενών που έλαβαν SOCT, αντίστοιχα. Για κατευθυντήριες οδηγίες διαχείρισης, βλ. παράγραφο 4.4.

Ανοσογονικότητα

Η ανοσογονικότητα του Yescarta έχει αξιολογηθεί με τη χρήση ενζυμικής δοκιμασίας ανοσοπροσρόφησης (ELISA) για την ανίχνευση δεσμευτικών αντισωμάτων έναντι του FMC63, του αντισώματος από το οποίο προέρχεται το αντι-CD19 CAR. Έντεκα από τους 278 ασθενείς (4%) ήταν θετικοί για αντισώματα αντι-FMC63 πριν από τη θεραπεία με το Yescarta στις μελέτες ZUMA-1 και ZUMA-7 και 1 ασθενής (1%) στη μελέτη ZUMA-7, ο οποίος είχε αρνητικό αποτέλεσμα εξέτασης πριν από τη θεραπεία, είχε θετικό αποτέλεσμα εξέτασης μετά τη θεραπεία μέσω ελέγχου ELISA. Τα αποτελέσματα ενός επιβεβαιωτικού κυτταρολογικού προσδιορισμού, ο οποίος χρησιμοποιεί ένα κατάλληλα αναδιπλωμένο και εκπεφρασμένο εξωκυτταρικό τμήμα του CAR (ScFv, περιοχή άρθρωσης και συνδέτης) κατέδειξαν ότι όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το Yescarta και είχαν θετικό αποτέλεσμα μέσω ελέγχου ELISA πριν από τη θεραπεία ήταν αρνητικοί για αντισώματα σε όλα τα χρονικά σημεία που εξετάστηκαν. Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η κινητική της αρχικής επέκτασης και διατήρησης του Yescarta, ή η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Yescarta, μεταβλήθηκαν στους συγκεκριμένους ασθενείς. Στη μελέτη ZUMA-5, 13 από τους 116 ασθενείς (11%) ήταν θετικοί για αντισώματα στη δοκιμασία ELISA πριν από τη θεραπεία με το Yescarta και 2 άτομα που είχαν αρνητικά αποτελέσματα πριν από τη θεραπεία εμφάνισαν θετικά αποτελέσματα μετά τη θεραπεία. Τα αποτελέσματα ενός επιβεβαιωτικού κυτταρολογικού προσδιορισμού κατέδειξαν ότι όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το Yescarta και είχαν θετικό αποτέλεσμα ELISA ήταν αρνητικοί για αντισώματα πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία.

Ειδικός πληθυσμός

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με το Yescarta σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών. Γενικά, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα ήταν παρόμοιες μεταξύ των ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών και των ασθενών ηλικίας < 65 ετών που έλαβαν θεραπεία με το Yescarta. Οι εκβάσεις ήταν συνεπείς μεταξύ των ασθενών με ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 και 1 και με το φύλο.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα κλινικών μελετών σχετικά με την υπερδοσολογία του Yescarta.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντινεοπλασματική κυτταρική και γονιδιακή θεραπεία, κωδικός ATC: L01XL03

Μηχανισμός δράσης

Το Yescarta, ένα γενετικά τροποποιημένο ανοσοθεραπευτικό προϊόν αυτόλογων T-κυττάρων, δεσμεύεται στο CD19 που εκφράζεται σε καρκινικά κύτταρα και σε φυσιολογικά Β κύτταρα. Έπειτα από τη δέσμευση του αντι-CD19 CAR T-κυττάρου στα κύτταρα-στόχους που εκφράζουν το CD19, οι συνδιεγερτικές περιοχές CD28 και CD3-ζ ενεργοποιούν καθοδικούς σηματοδοτικούς καταρράκτες που οδηγούν στην ενεργοποίηση T-κυττάρων, στον πολλαπλασιασμό τους, στην απόκτηση λειτουργιών τελεστή και στην έκκριση φλεγμονωδών κυτταροκινών και χημειοκινών. Αυτή η αλληλουχία συμβάντων οδηγεί στην απόπτωση και στη νέκρωση των κυττάρων-στόχων που εκφράζουν το CD19.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μετά την έγχυση του Yescarta, οι φαρμακοδυναμικές αποκρίσεις αξιολογήθηκαν με βάση τη μέτρηση της παροδικής αύξησης των επιπέδων κυτταροκινών, χημειοκινών και άλλων μορίων στο αίμα, για διάστημα 4 εβδομάδων. Αναλύθηκαν τα επίπεδα κυτταροκινών και χημειοκινών, όπως των IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, του TNF-α, της IFN-γ και της IL2Rα. Μέγιστη αύξηση παρατηρήθηκε εντός των πρώτων 14 ημερών μετά την έγχυση και τα επίπεδα επέστρεψαν γενικά στις αρχικές τιμές εντός 28 ημερών.

Οι αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό των συσχετισμών μεταξύ των επιπέδων κυτταροκινών και της επίπτωσης του CRS ή των νευρολογικών συμβάντων έδειξαν ότι τα υψηλότερα επίπεδα μετά την έγχυση (μέγιστη τιμή και AUC σε 1 μήνα) πολλαπλών ανοσοτροποποιητικών και προφλεγμονωδών αναλυόμενων ουσιών συνδέθηκαν με Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες και Βαθμού 3 ή υψηλότερου βαθμού CRS στις μελέτες ZUMA-1, ZUMA-7 και ZUMA-5.

Λόγω της δράσης εντός στόχου εκτός όγκου του Yescarta, αναμένεται μία περίοδος Β-κυτταρικής απλασίας μετά από τη θεραπεία.

Από τους 73 ασθενείς στη μελέτη ZUMA-1 με αξιολογήσιμα δείγματα κατά την έναρξη, το 40 % είχε ανιχνεύσιμα Β κύτταρα. Η Β-κυτταρική απλασία που παρατηρήθηκε στην πλειοψηφία των ασθενών κατά την έναρξη αποδίδονταν στις προηγούμενες θεραπείες. Μετά από τη θεραπεία με Yescarta, το ποσοστό των ασθενών με ανιχνεύσιμα Β-κύτταρα μειώθηκε: το 20 % είχε ανιχνεύσιμα Β-κύτταρα στον Μήνα 3 και το 22 % είχε ανιχνεύσιμα Β-κύτταρα στον Μήνα 6. Η έναρξη της ανάκαμψης των Β-κυττάρων αρχικά σημειώθηκε στον Μήνα 9, όταν το 56 % των ασθενών είχε ανιχνεύσιμα Β κύτταρα. Αυτή η τάση της ανάκαμψης των Β κυττάρων συνεχίστηκε στην πάροδο του χρόνου, καθώς το 64 % των ασθενών είχε ανιχνεύσιμα Β κύτταρα στον Μήνα 18 και το 77 % των ασθενών είχε ανιχνεύσιμα Β κύτταρα στον Μήνα 24. Από τους 141 ασθενείς στη μελέτη ZUMA-7 με αξιολογήσιμα δείγματα κατά την έναρξη, το 57 % είχε ανιχνεύσιμα Β-κύτταρα. Μετά από τη θεραπεία με Yescarta, το ποσοστό των ασθενών με ανιχνεύσιμα Β-κύτταρα μειώθηκε: το 38% είχε ανιχνεύσιμα B-κύτταρα στον Μήνα 3 και το 41% είχε ανιχνεύσιμα B-κύτταρα στον Μήνα 6. Η έναρξη της ανάκαμψης των Β-κυττάρων ήταν εμφανής στον Μήνα 9, όταν το 58% είχε ανιχνεύσιμα B-κύτταρα. Αυτή η τάση της ανάκαμψης των Β-κυττάρων συνεχίστηκε με την πάροδο του χρόνου, καθώς το 64% των ασθενών είχε ανιχνεύσιμα Β-κύτταρα στον Μήνα 18 και το 84% των ασθενών είχε ανιχνεύσιμα Β-κύτταρα στον Μήνα 24. Από τους 113 ασθενείς με FL και αξιολογήσιμα δείγματα κατά την έναρξη στη μελέτη ZUMA-5, το 75 % των ασθενών είχε ανιχνεύσιμα B-κύτταρα. Μετά από τη θεραπεία με Yescarta, το ποσοστό των ασθενών με ανιχνεύσιμα B-κύτταρα μειώθηκε: το 40 % των ασθενών είχε ανιχνεύσιμα B- κύτταρα στον Μήνα 3. Ανάκαμψη των B-κυττάρων παρατηρήθηκε με την πάροδο του χρόνου, με το 61 % των ασθενών να έχει ανιχνεύσιμα B-κύτταρα στον Μήνα 24. Οι ασθενείς δεν ήταν απαραίτητο να παρακολουθηθούν μετά από την εξέλιξη της νόσου. Επομένως, η πλειοψηφία των ασθενών με αξιολογήσιμα δείγματα ήταν ανταποκριθέντες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υποτροπιάζον ή ανθεκτικό DLBCL, PMBCL και DLBCL προερχόμενο από οζώδες λέμφωμα έπειτα από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικώς χορηγούμενης αγωγής (ZUMA-1)

Συνολικά 108 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με το Yescarta σε μία φάσης 1/2, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, μονού σκέλους μελέτη σε ασθενείς με r/r, επιθετικό μη-Hodgkin λέμφωμα (NHL) Β-κυττάρων. Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε σε 101 ασθενείς στη φάση 2, που συμπεριλάμβαναν ιστολογικά επιβεβαιωμένο DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8) ή DLBCL προερχόμενο από οζώδες λέμφωμα, (N = 16) με βάση την ταξινόμηση του ΠΟΥ το 2008. Το DLBCL στη ZUMA-1 συμπεριέλαβε ασθενείς με DLBCL που δεν προσδιορίζεται διαφορετικά (NOS), άλλους υπότυπους DLBCL και HGBL με βάση την ταξινόμηση του ΠΟΥ το 2016. Σαράντα επτά ασθενείς ήταν αξιολογήσιμοι για την κατάσταση MYC, BCL-2 και BCL-6. Τριάντα βρέθηκαν να έχουν DLBCL διπλού εκφραστή (υπερέκφραση αμφότερων των MYC και της πρωτεΐνης BCL-2), 5 βρέθηκαν να έχουν HGBL με αναδιάταξη των γονιδίων MYC, BCL-2 ή BCL-6 (διπλό και τριπλό χτύπημα) και 2 βρέθηκαν να έχουν μη περαιτέρω προσδιοριζόμενο HGBL. Εξήντα έξι ασθενείς ήταν αξιολογήσιμοι για ταξινομήσεις κυττάρου προέλευσης (τύπου Β-κυττάρων βλαστικού κέντρου [GCB] ή τύπου ενεργοποιημένου λεμφώματος από B-κύτταρα [ABC]). Από αυτούς, 49 ασθενείς είχαν τύπου GCΒ και 17 ασθενείς τύπου ABC.

Οι επιλέξιμοι ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 18 ετών με ανθεκτική νόσο, που ορίζεται ως προοδευτική νόσος (PD) ή σταθερή νόσος (SD) ως βέλτιστη ανταπόκριση στην τελευταία γραμμή θεραπείας ή ως εξέλιξη της νόσου εντός 12 μηνών μετά τη μεταμόσχευση αυτόλογων βλαστικών κυττάρων (ASCT). Οι ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί στη χημειοθεραπεία ή παρουσίασαν υποτροπή έπειτα από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικώς χορηγούμενης αγωγής ήταν γενικά μη επιλέξιμοι για μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία με αντι-CD20 αντισώματα και ένα σχήμα που περιέχει ανθρακυκλίνη. Οι ασθενείς με λέμφωμα του ΚΝΣ, ιστορικό θεραπείας με αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (SCT) ή προηγούμενης θεραπείας με αντι-CD19 CAR ή άλλα γενετικά τροποποιημένα Τ-κύτταρα αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς με ιστορικό διαταραχών του ΚΝΣ (όπως επιληπτικές κρίσεις ή αγγειοεγκεφαλική ισχαιμία), κλάσμα καρδιακής εξώθησης μικρότερο από 50 % ή κορεσμό οξυγόνου σε αέρα δωματίου μικρότερο από 92 %, ή αυτοάνοσο νόσημα που χρήζει συστηµατικής ανοσοκαταστολής δεν ήταν επιλέξιμοι. Η διάμεση διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης ήταν 63,1 μήνες (εξακολουθεί να συνεχίζεται). Μια περίληψη των δημογραφικών των ασθενών παρέχεται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Περίληψη των δημογραφικών για την ZUMA-1 φάσης 2 (ανάλυση 12 μηνών)

Κατηγορία Όλοι όσοι υποβλήθηκαν Όλοι όσοι υποβλήθηκαν σε λευκαφαίρεση σε θεραπεία (ΙΤΤ) (mITT) Κοόρτη 1 + 2 Κοόρτη 1 + 2 (N = 111) (N = 101)

Ηλικία (έτη)

Διάμεση (ελάχιστη, μέγιστη) 58 (23, 76) 58 (23, 76) ≥ 65 23 % 24 % Άρρενες 69 % 67 %

Φυλή

Λευκή 85 % 86 % Ασιατική 4 % 3 % Μαύρη 4 % 4 %

Κατάσταση ικανότητας κατά ECOG

ECOG 0 41 % 42 % ECOG 1 59 % 58 % Διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών 3 (1, 10) 3 (1, 10) (ελάχιστος, μέγιστος) Ασθενείς με ανθεκτική στη θεραπεία νόσο σε ≥ 2 77 % 76 % προηγούμενες γραμμές θεραπείας Ασθενείς με υποτροπή εντός 1 έτους από ASCT 20 % 21 %

ASCT, μεταμόσχευση αυτόλογων βλαστικών κυττάρων, ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group, ITT, πρόθεση θεραπείας, mITT, τροποποιημένη πρόθεση θεραπείας.

Το Yescarta χορηγήθηκε ως μονή έγχυση στη στοχευμένη δόση των 2 × 106 αντι-CD19 CAR T κυττάρων/kg έπειτα από σχήμα χημειοθεραπείας καταστροφής των λεμφοκυττάρων, αποτελούμενο από ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m2 και ενδοφλέβια φλουδαραβίνη 30 mg/m2 την 5η, την 4η και την 3η ημέρα πριν από τη χορήγηση του Yescarta. Χημειοθεραπεία γεφύρωσης μεταξύ της λευκαφαίρεσης και της λεμφολυτικής χημειοθεραπείας δεν επιτρέπονταν. Όλοι οι ασθενείς νοσηλεύθηκαν για παρακολούθηση για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά την έγχυση του Yescarta.

Από τους 111 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε λευκαφαίρεση, οι 101 έλαβαν το Yescarta. Εννέα ασθενείς δεν έλαβαν θεραπεία, κυρίως λόγω προοδευτικής νόσου ή σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων μετά την εγγραφή τους και πριν από τη χορήγηση κυττάρων. Ένας από τους 111 ασθενείς δεν έλαβε το προϊόν λόγω αστοχίας παρασκευής. Ο διάμεσος χρόνος από τη λευκαφαίρεση έως τη χορήγηση του προϊόντος ήταν 17 ημέρες (εύρος: 14 έως 51 ημέρες) και ο διάμεσος χρόνος από τη λευκαφαίρεση έως την έγχυση ήταν 24 ημέρες (εύρος: 16 έως 73 ημέρες). Η διάμεση δόση ήταν 2,0 × 106 αντι-CD19 CAR T κύτταρα/kg. Ο πληθυσμός ΙΤΤ ορίστηκε ως όλοι οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε λευκαφαίρεση, ενώ ο πληθυσμός mΙΤΤ ορίστηκε ως όλοι οι ασθενείς που έλαβαν Yescarta.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR), τη συνολική επιβίωση (OS) και τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών. Το ORR είχε προκαθοριστεί να ελεγχθεί στους πρώτους 92 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία και ήταν σημαντικά υψηλότερο από το προκαθορισμένο ποσοστό της τάξεως του 20% (P <0,0001).

Στην πρωτεύουσα ανάλυση, με βάση τον πληθυσμό mITT (ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 6 μήνες), το ORR ήταν 72 % και το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης (CR) ήταν 51 %, όπως καθορίζεται από ανεξάρτητη επιτροπή δεοντολογίας. Στην 12μηνη ανάλυση παρακολούθησης (Πίνακας 3), το ORR ήταν 72 % και το CR ήταν 51 %. Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 1,0 μήνες (εύρος: 0,8 έως 6,3 μήνες). Η DOR ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς που πέτυχαν CR, συγκριτικά με τους ασθενείς με μερική ανταπόκριση ως βέλτιστη ανταπόκριση (PR). Από τους 52 ασθενείς που πέτυχαν CR, οι 7 ασθενείς είχαν SD και οι 9 είχαν PR κατά την αρχική αξιολόγηση όγκου τους, η οποία μετατράπηκε σε CR έπειτα από 6,5 μήνες. Τα ποσοστά ORR των PMBCL και DLBCL το οποίο προέρχεται από οζώδες λέμφωμα ήταν αμφότερα 88 %. Τα ποσοστά CR ήταν 75 % και 56 %, αντίστοιχα. Για τους 111 ασθενείς του πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (ΙΤΤ), το ORR ήταν 66 % και το CR ήταν 47 %. Οι λοιπές εκβάσεις ήταν συνεπείς με αυτές του τροποποιημένου πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (mITT).

Στην ανάλυση παρακολούθησης 24 μηνών, βάσει του πληθυσμού mITT (αποτελέσματα από την ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης), το ποσοστό ORR και CR ήταν 74 % και 54 %, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την ανταπόκριση ήταν 1,0 μήνας (εύρος: 0,8 έως 12,2 μήνες). Η διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς που πέτυχαν CR συγκριτικά με τους ασθενείς με βέλτιστη ανταπόκριση PR (Πίνακας 3). Από τους 55 ασθενείς που πέτυχαν CR, 7 ασθενείς είχαν SD και 10 είχαν PR στην αρχική αξιολόγηση του όγκου και σημείωσαν εκτροπή σε CR στους 12 μήνες μετά από την έγχυση του Yescarta. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης και η διάμεση OS δεν είχαν επιτευχθεί (Πίνακας 3). Σε μια ανάλυση 36 μηνών (διάμεση παρακολούθηση μελέτης 39,1 μηνών), η διάμεση OS ήταν 25,8 μήνες με 47 ασθενείς (47%*) ακόμη εν ζωή. Σε μια ανάλυση 48 μηνών (διάμεση παρακολούθηση μελέτης 51,1 μηνών) η διάμεση OS ήταν 25,8 μήνες με 43 ασθενείς (44%*) ακόμη εν ζωή. Σε μια ανάλυση 60 μηνών (διάμεση παρακολούθηση μελέτης 63,1 μηνών) η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 25,8 μήνες με 42 ασθενείς (43 %*) ακόμη εν ζωή.

*Οι εκτιμήσεις Kaplan-Meier των ποσοστών OS 3 ετών, 4 ετών και 5 ετών ήταν 47 %, 44 % και 43 %, αντίστοιχα.

Στη φάση 1 της μελέτης ZUMA-1 έλαβαν θεραπεία 7 ασθενείς. Πέντε ασθενείς παρουσίασαν ανταπόκριση, συμπεριλαμβανομένων 4 περιπτώσεων CR. Στην ανάλυση παρακολούθησης των 12 μηνών, 3 ασθενείς διατήρησαν την CR, 24 μήνες μετά την έγχυση του Yescarta. Στην ανάλυση παρακολούθησης των 24 μηνών, αυτοί οι 3 ασθενείς διατήρησαν τη CR στους 30 έως 35 μήνες μετά από την έγχυση του Yescarta.

Πίνακας 3. Περίληψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας για τη φάση 2 της ZUMA-1

CI, διάστημα εμπιστοσύνης, CR, πλήρης ανταπόκριση, DOR, διάρκεια ανταπόκρισης, ITT, πρόθεση θεραπείας, mITT, τροποποιημένη πρόθεση θεραπείας, ΜΑ= Μη αξιολογήσιμη (δεν επιτεύχθηκε), ORR, ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, OS, συνολική επιβίωση.

α. Η διάρκεια ανταπόκρισης λογοκρίθηκε κατά τον χρόνο της μεταμόσχευσης βλαστικών κυττάρων (SCT) για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε SCT κατά τη διάρκεια της ανταπόκρισης Σημείωση: Η ανάλυση 12 μηνών είχε διάμεση παρακολούθηση 15,1 μήνες. Η ανάλυση 24 μηνών είχε διάμεση παρακολούθηση 27,1 μήνες. Η συνολική επιβίωση σχετίζεται με το χρόνο από την ημερομηνία λευκαφαίρεσης (ΙΤΤ) ή την έγχυση του Yescarta (mITT) έως τον θάνατο από κάθε αιτία.

SCHOLAR-1

Πραγματοποιήθηκε μια αναδρομική, συγκεντρωτική ανάλυση βάσει δεδομένων σε επίπεδο ασθενούς των εκβάσεων στο ανθεκτικό, επιθετικό NHL (N = 636) (Crump και συνεργάτες, 2017) για την παροχή επιβεβαίωσης του προ-προσδιορισμένου ποσοστού ανταπόκρισης ελέγχου 20% και ιστορικού πλαισίου για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της ZUMA-1. Στην ανάλυση συμπεριλήφθηκαν ασθενείς που δεν είχαν παρουσιάσει ανταπόκριση (SD ή PD) στην τελευταία γραμμή θεραπείας ή είχαν παρουσιάσει υποτροπή εντός 12 μηνών μετά την ASCT. Αξιολογήθηκε η απόκριση και η επιβίωση μετά από θεραπεία με διαθέσιμη θεραπεία κατά το πρότυπο φροντίδας. Το ORR ήταν 26% [95% CI (21, 31)] και το ποσοστό CR ήταν 7% [95% CI (3, 15)], με διάμεση OS τους 6,3 μήνες.

DLBCL και HGBL που υποτροπιάζει εντός 12 μηνών από την ολοκλήρωση ή είναι ανθεκτικό στη χημειοανοσοθεραπεία πρώτης γραμμής (ZUMA-7)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Yescarta σε ενήλικες ασθενείς με r/r λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (LBCL) καταδείχθηκε σε μια φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη (ZUMA-7). Οι εγγεγραμμένοι ασθενείς είχαν διαγνωστεί κυρίως με τους υποτύπους DLBCL και HGBL της νόσου με βάση την ταξινόμηση του ΠΟΥ το 2016 και όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει ριτουξιμάμπη πρώτης γραμμής και χημειοθεραπεία με βάση την ανθρακυκλίνη. Συνολικά 359 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 στη λήψη μονής έγχυσης του Yescarta ή στη λήψη SOCT [οριζόμενη ως 2 έως 3 κύκλοι τυπικής χημειοανοσοθεραπείας (R-ICE, R-DHAP ή R-DHAX, R-ESHAP, ή R-GDP], ακολουθούμενοι από θεραπεία υψηλής δόσης (HDT) και ASCT σε αυτούς με ανταπόκριση της νόσου]. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε κατά ανταπόκριση στη θεραπεία πρώτης γραμμής (πρωτοπαθές ανθεκτικό έναντι υποτροπής ≤ 6 μήνες από τη θεραπεία πρώτης γραμμής έναντι υποτροπής > 6 και ≤ 12 μήνες από τη θεραπεία πρώτης γραμμής) και δεύτερης γραμμής προσαρμοσμένος στην ηλικία διεθνής προγνωστικός δείκτης (IPI) (0 έναντι 1 έναντι 2 έως 3), όπως αξιολογήθηκε κατά τον χρόνο ελέγχου. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν HSCT, ανιχνεύσιμα κακοήθη κύτταρα εγκεφαλονωτιαίου υγρού ή μεταστάσεις στο εγκέφαλο, κατάσταση απόδοσης κατά ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2 ή υψηλότερη και οποιοδήποτε ιστορικό λεμφώματος κεντρικού νευρικού συστήματος. Οι ασθενείς με ενεργές ή σοβαρές λοιμώξεις αποκλείστηκαν, ωστόσο η συμμετοχή επιτράπηκε σε ασθενείς με απλή ουρολοίμωξη και μη επιπλεγμένη βακτηριακή φαρυγγίτιδα εάν ανταποκρίνονταν στη δραστική θεραπεία.

Μετά από χημειοθεραπεία καταστροφής των λεμφοκυττάρων, το Yescarta χορηγήθηκε ως μονή ενδοφλέβια έγχυση σε στοχευμένη δόση 2 × 106 αντι-CD19 CAR T κύτταρα/kg (μέγιστη δόση: 2 × 108 κύτταρα). Το σχήμα καταστροφής των λεμφοκυττάρων αποτελούταν από ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m2 και ενδοφλέβια φλουδαραβίνη 30 mg/m2, αμφότερες χορηγούμενες την 5η, 4η και 3η ημέρα πριν από το Yescarta. Για τους ασθενείς με υψηλό φορτίο νόσου κατά τον έλεγχο πριν από την έναρξη της θεραπείας ήταν δυνατή η χορήγηση μεταξύ της λευκαφαίρεσης και της λεμφολυτικής χημειοθεραπείας μη τροποποιητικής της νόσου θεραπείας γεφύρωσης περιορισμένης σε κορτικοστεροειδή.

Στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης, η διάμεση ηλικία ήταν τα 59 έτη (εύρος: 21 έως 81 έτη), το 66 % των ασθενών ήταν άνδρες και το 83% ήταν λευκοί. Το εβδομήντα τέσσερα τοις εκατό (74%) των ασθενών είχε πρωτοπαθές υποτροπιάζον LBCL και το 26 % των ασθενών είχε υποτροπιάσει εντός 12 μηνών από τη θεραπεία πρώτης γραμμής. Οι ασθενείς είχαν δεύτερης γραμμής προσαρμοσμένη στην ηλικία βαθμολογία IPI 0-1 (55%) ή 2-3 (45%) και κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0 (54%) ή 1 (46%).

Οι ασθενείς στα σκέλη του Yescarta και της SOCT κατηγοριοποιήθηκαν ως DLBCL ΜΑΚ/χωρίς δυνατότητα περαιτέρω ταξινόμησης (126 ασθενείς και 120 ασθενείς, αντίστοιχα), ως DLBCL προερχόμενο από οζώδες λέμφωμα (19 ασθενείς και 27 ασθενείς, αντίστοιχα), ως HGBL με αναδιατάξεις MYC, BCL2 ή/και BCL6 (διπλό και τριπλό χτύπημα) (31 ασθενείς και 25 ασθενείς, αντίστοιχα) ή ως HGBL ΜΑΚ, (1 ασθενής στο σκέλος της SOCT). Τα υπόλοιπα άτομα κατηγοριοποιήθηκαν σε μη επιβεβαιωμένο, ελλείπον ή άλλο.

Από τους 180 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη Yescarta, 178 υποβλήθηκαν σε λευκαφαίρεση και 170 έλαβαν θεραπεία με το Yescarta. Από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, οι 60 (33%) έλαβαν θεραπεία γεφύρωσης με κορτικοστεροειδή. Δεν υπήρξαν αστοχίες στην παρασκευή. Οκτώ ασθενείς (4%) δεν έλαβαν θεραπεία μετά τη λευκαφαίρεση, κυρίως λόγω προόδου νόσου ή σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων ή θανάτου. Ο διάμεσος χρόνος από τη λευκαφαίρεση έως την αποδέσμευση του προϊόντος ήταν 13 ημέρες (εύρος: 10 έως 24 ημέρες) και από τη λευκαφαίρεση έως την έγχυση του Yescarta ήταν 26 ημέρες (εύρος: 16 έως 52 ημέρες). Η διάμεση δόση ήταν 2,0 × 106 αντι-CD19 CAR T κύτταρα/kg. Και οι 170 ασθενείς που έλαβαν το Yescarta παρακολουθήθηκαν σε υγειονομική μονάδα για τουλάχιστον 7 ημέρες. Από τους 179 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη SOCT, οι 64 ασθενείς (36%) έλαβαν HDT-ASCT.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς συμβάντα (EFS), όπως καθορίστηκε μέσω τυφλοποιημένης κεντρικής ανασκόπησης. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ORR και η OS. Η σύνοψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας στον συνολικό πληθυσμό φαίνεται στον Πίνακα 4 και οι καμπύλες Kaplan-Meier για την EFS και την OS φαίνονται στην Εικόνα 1 και την Εικόνα 2, αντίστοιχα. Η EFS 24 μηνών ήταν 40,5% [95% CI: 33,2, 47,7] στο σκέλος του Yescarta και 16,3% [95% CI: 11,1, 22,2] στο σκέλος της SOCT. Κατά τον χρόνο της πρωτεύουσας ανάλυσης της EFS, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), σύμφωνα με κεντρική αξιολόγηση, στο σκέλος του Yescarta ήταν 14,7 μήνες (95% CI: 5,4, ΜΑ) σε σύγκριση με 3,7 μήνες (95 % CI: 2,9, 5,3) στο σκέλος της SOCT [HR: 0,490 (95% CI: 0,368, 0,652)]. Η διάμεση διάρκεια της μελέτης ήταν 24,9 μήνες κατά τον χρόνο της πρωτεύουσας ανάλυσης της EFS και 47,2 μήνες κατά τον χρόνο της πρωτεύουσας ανάλυσης της OS. Η πρωτεύουσα ανάλυση της OS πραγματοποιήθηκε κατά το καθορισμένο από το πρωτόκολλο χρονικό σημείο των 5 ετών από την εγγραφή του πρώτου ασθενούς. Καταδείχθηκε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS υπέρ του Yescarta (βλ. Πίνακα 4). Τα εκτιμώμενα ποσοστά

OS 48 μηνών ήταν 54,6% στο σκέλος του Yescarta και 46,0% στο σκέλος της SOCT. Το πενήντα επτά τοις εκατό των ασθενών έλαβαν κυτταρική ανοσοθεραπεία έπειτα από απουσία ανταπόκρισης ή υποτροπή μετά την τυχαιοποίηση στην SOCT.

Γενικά παρατηρήθηκε συνεπής αποτελεσματικότητα υπέρ του Yescarta μεταξύ των επιλεγμένων υποομάδων, συμπεριλαμβανομένης της ανταπόκρισης στη θεραπεία πρώτης γραμμής, της δεύτερης γραμμής προσαρμοσμένης στην ηλικία βαθμολογίας IPI, της κατάστασης απόδοσης κατά ECOG, της ηλικίας, της κατάστασης λεμφώματος διπλού εκφραστή και του υποτύπου νόσου HGBL (βλ. Εικόνα 3). Μεταξύ των ασθενών με HGBL σύμφωνα με το κεντρικό εργαστήριο, το Yescarta επέδειξε βελτίωση στην EFS σε σύγκριση με την SOCT (HR: 0,285 (95% CI: 0,137, 0,594)]. Το ORR ήταν 81% (95% CI: 62,5%, 92,5%) και το ποσοστό CR ήταν 68% (95% CI: 48,6%, 83,3%) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το Yescarta σε σύγκριση με 42% (95% CI: 23,4%, 63,1%) και 23% (95% CI: 9,0%, 43,6%) αντίστοιχα στο σκέλος της SOCT. Ο HR της OS για το Yescarta έναντι της SOCT ήταν 0,735 [95% CI: 0,338, 1,600] για τους ασθενείς με HGBL σύμφωνα με το κεντρικό εργαστήριο.

Πίνακας 4. Σύνοψη δεδομένων αποτελεσματικότητας για τη μελέτη ZUMA-7

CI, διάστημα εμπιστοσύνης, CMH, Cochran-Mantel-Haenszel, EFS, επιβίωση χωρίς συμβάντα, NE, μη αξιολογήσιμο, NR, δεν επιτεύχθηκε, ORR, ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, OS, συνολική επιβίωση

α. Σύμφωνα με κεντρική αξιολόγηση που διενεργήθηκε κατά τον χρόνο της πρωτεύουσας ανάλυσης της EFS

β. Μέθοδος Kaplan-Meier

γ. Οι τιμές p είναι αμφίπλευρες. Διαστρωματωμένος έλεγχος λογαριθμικής κατάταξης ή διαστρωματωμένο CMH προσαρμοσμένο ως προς την ανταπόκριση στη θεραπεία πρώτης γραμμής (πρωτοπαθές ανθεκτικό έναντι υποτροπής ≤ 6 μήνες από τη θεραπεία πρώτης γραμμής έναντι υποτροπής > 6 και ≤ 12 μήνες από τη θεραπεία πρώτης γραμμής) και δεύτερης γραμμής προσαρμοσμένος στην ηλικία διεθνής προγνωστικός δείκτης (IPI) (0 έναντι 1 έναντι 2 έως 3)

δ. Σύμφωνα με την αξιολόγηση που διενεργήθηκε κατά τον χρόνο της πρωτεύουσας ανάλυσης της OS (πέντε έτη από την εγγραφή του πρώτου ασθενούς)

ε. Η τιμή p συγκρίνεται με το 0,0482, το αμφίπλευρο όριο αποτελεσματικότητας (επίπεδο σημαντικότητας) για την πρωτεύουσα ανάλυση της OS

Εικόνα 1. Διάγραμμα Kaplan-Meier επιβίωσης χωρίς συμβάντα στη μελέτη ZUMA-7

Λογοκρίθηκαν ○ Axi-Cel + SOCT Διάμεσος [95 % Cl] Διαστρωματωμένος HR [95% Cl] Διαστρωματωμένη τιμή P Axi-Cel (N = 180): 8,3 (4,5, 15,8) 0,398 (0,308, 0,514) <0,0001 SOCT (N = 179): 2,0 (1,6, 2,8)

)%( ατνάβμυσ ςίρωχ

ςησατσάτακ ατητόναθιΠ

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

—————— Axi-Cel ------------------ SOCT

Άτομα σε κίνδυνο Axi-Cel 180 174 163 145 106 98 92 92 91 89 87 85 85 83 82 77 74 74 67 57 52 46 40 36 26 14 12 12 12 10 6 0 SOCT 179 151 86 70 54 50 45 42 38 32 32 30 29 27 27 25 25 25 24 21 20 18 12 10 9 7 7 6 6 6 3 1 1 1 0

CI, διάστημα εμπιστοσύνης, HR, λόγος κινδύνου, SOCT, θεραπεία σύμφωνα με το καθιερωμένο πρότυπο φροντίδας.

Εικόνα 2. Διάγραμμα Kaplan-Meier συνολικής επιβίωσης στη μελέτη ZUMA-7

Λογοκρίθηκαν ○ Axi-Cel + SOCT Διάμεσος (95% Cl) Διαστρω (9 μ 5 α % τω C μ l έ ) νος HR Διαστρ τ ω ιμ μ ή α P τω μένη Axi-Cel (N = 180): NR (28,6, NE) 0,726 (0,540, 0,977) 0,0335 SOCT (N = 179): 31,1 (17,1, NE)

)%( ςησωίβιπε ατητόναθιΠ

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Axi-Cel SOCT Άτομα σε κίνδυνο

Axi-Cel SOCT

CI, διάστημα εμπιστοσύνης, HR, λόγος κινδύνου, NE, μη αξιολογήσιμο, SOCT, θεραπεία σύμφωνα με το καθιερωμένο πρότυπο φροντίδας. Σημείωση: Τα άτομα που δεν ανταποκρίθηκαν στην SOCT μπορούσαν να λάβουν επακόλουθη θεραπεία για το λέμφωμα, συμπεριλαμβανομένης θεραπείας με αντι-CD19 CAR Τ-κύτταρα εκτός των απαιτήσεων του πρωτοκόλλου.

Εικόνα 3. Διάγραμμα δέντρου επιβίωσης χωρίς συμβάντα σε επιλεγμένες υποομάδες στη μελέτη ZUMA-7

Axicabtagene Πρότυπο Ciloleucel φροντίδας Υποομάδα Συμβάν/N (%) Συμβάν/N (%) HR (95 % CI)

Σύνολο 108/180 (60) 144/179 (80) 0,398 (0,308, 0,514)

Ηλικία

< 65 81/129 (63) 96/121 (79) 0,490 (0,361, 0,666) ≥ 65 27/51 (53) 48/58 (83) 0,276 (0,164, 0,465)

Κατάσταση απόδοσης κατά ECOG

0 59/95 (62) 76/100 (76) 0,504 (0,356, 0,713) 1 49/85 (58) 68/79 (86) 0,292 (0,195, 0,436)

Δ ε ύ τε ρης γραμμής προσαρμοσμένη στην ηλικία βαθμολογία IPI ανά IX R S

0–1 54/98 (55) 73/100 (73) 0,407 (0,285, 0,582) 2–3 54/82 (66) 71/79 (90) 0,388 (0,269, 0,561)

Ανταπόκριση στη θεραπεία πρώτης γραμμής ανά IXRS

Πρωτοπαθές υποτροπιάζον 85/133 (64) 106/131 (81) 0,426 (0,319, 0,570) Υποτροπή <= 12 μήνες από τη θεραπεία πρώτης γραμμής 23/47 (49) 38/48 (79) 0,342 (0,202, 0,579)

Κατάσταση διπλού εκφραστή σύμφωνα με κεντρικό εργαστήριο

Λέμφωμα διπλού εκφραστή 35/57 (61) 50/62 (81) 0,424 (0,268, 0,671)

Τύπος νόσου σύμφωνα με κεντρικό εργαστήριο

DLBCL ΜΑΚ/χωρίς δυνατότητα περαιτέρω ταξινόμησης 79/126 (63) 95/120 (79) 0,443 (0,325, 0,603) HGBL με ή χωρίς αναδιάταξη MYC και BCL2 ή/και BLCL6 15/31 (48) 21/26 (81) 0,285 (0,137, 0,594) Καλύτερο το Axicabtagene Ciloleucel Καλύτερο SOCT

0,01 0,1 0,2 0,5 1 2 5

CI, διάστημα εμπιστοσύνης, HR, λόγος κινδύνων, IxRS, διαδραστικό σύστημα φωνητικής/διαδικτυακής απόκρισης, SOCT, θεραπεία σύμφωνα με το καθιερωμένο πρότυπο φροντίδας. Σημείωση: Κατά τον χρόνο της πρωτεύουσας ανάλυσης της OS, ο τύπος νόσου σύμφωνα με το κεντρικό εργαστήριο επιβεβαιώθηκε σε 303 από 359 ασθενείς. Οι υπόλοιποι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν από το κεντρικό εργαστήριο ως μη επιβεβαιωμένοι, ελλείποντες ή άλλο.

Το όφελος στην OS με το Yescarta είναι συνεπές μεταξύ των κλινικά σχετικών υποομάδων.

Υποτροπιάζον ή ανθεκτικό FL έπειτα από τρεις ή περισσότερες γραμμές συστηματικώς χορηγούμενης αγωγής (ZUMA-5)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Yescarta σε ενήλικες ασθενείς με FL αξιολογήθηκαν σε μία φάσης 2, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, μονού σκέλους μελέτη σε ασθενείς με r/r FL με βάση την ταξινόμηση του ΠΟΥ το 2016.

Οι επιλέξιμοι ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 18 ετών με ανθεκτική νόσο έπειτα από 2 ή περισσότερες γραμμές προηγούμενης θεραπείας. Η προηγούμενη θεραπεία έπρεπε να περιλαμβάνει ένα μονοκλωνικό αντίσωμα αντι-CD20 σε συνδυασμό με έναν αλκυλιωτικό παράγοντα (το αντίσωμα αντι-CD20 ως μονοθεραπεία δεν μετρούσε ως γραμμή αγωγής για την επιλεξιμότητα). Οι ασθενείς με SD (χωρίς υποτροπή) > 1 έτος από την ολοκλήρωση της τελευταίας αγωγής δεν θεωρούνταν επιλέξιμοι. Οι ασθενείς με λέμφωμα του ΚΝΣ, ιστορικό θεραπείας με αλλογενή SCT ή προηγούμενης θεραπείας με αντι-CD19 CAR ή προηγούμενης θεραπείας με άλλα γενετικά τροποποιημένα Τ-κύτταρα αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς με ιστορικό διαταραχών του ΚΝΣ (όπως επιληπτικές κρίσεις ή αγγειοεγκεφαλική ισχαιμία), κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας μικρότερο από 50 % ή κορεσμό οξυγόνου σε αέρα δωματίου μικρότερο από 92 %, ή αυτοάνοσο νόσημα που χρήζει συστηματικής ανοσοκαταστολής δεν ήταν επιλέξιμοι. Η μελέτη απέκλειε ασθενείς με ενεργές ή σοβαρές λοιμώξεις και ασθενείς με FL Βαθμού 3β. Η πραγματική διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 25,9 μήνες (εύρος: 0,3 έως 44,3 μήνες, ακόμη υπό εξέλιξη). Μια περίληψη των δημογραφικών των ασθενών παρέχεται στον Πίνακα 5.

Στο χρονικό σημείο της πρωτεύουσας ανάλυσης, είχαν εγγραφεί συνολικά 122 ασθενείς με FL (δηλ. που υποβλήθηκαν σε λευκαφαίρεση), συμπεριλαμβανομένων 75 ασθενών που είχαν λάβει 3 ή περισσότερες γραμμές προηγούμενης θεραπείας. Κατά την περίοδο μεταξύ της ημερομηνίας αποκοπής δεδομένων πρωτεύουσας ανάλυσης και της ημερομηνίας αποκοπής δεδομένων παρακολούθησης 24 μηνών, δεν εγγράφηκαν ή έλαβαν θεραπεία με το Yescarta επιπλέον ασθενείς με FL.

Πίνακας 5: Περίληψη των δημογραφικών για τους ασθενείς με FL της μελέτης ZUMA-5 (ανάλυση 24 μηνών)

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group, GELF, Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires. * Όλοι οι ασθενείς με τοπικά επιβεβαιωμένη διάγνωση, συμπεριλαμβανομένων 60 ασθενών με κεντρικά επιβεβαιωμένη διάγνωση. Αριθμός ασθενών που υποβλήθηκαν σε λευκαφαίρεση (n = 75) και έλαβαν θεραπεία (n = 73).

Το Yescarta χορηγήθηκε ως μονή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση-στόχο 2 × 106 αντι-CD19 CAR T κύτταρα/kg μετά από χημειοθεραπευτικό σχήμα καταστροφής των λεμφοκυττάρων με κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m2 ενδοφλεβίως και φλουδαραβίνη 30 mg/m2 ενδοφλεβίως, χορηγούμενες αμφότερες την 5η, 4η και 3η ημέρα πριν από το Yescarta. Όλοι οι ασθενείς νοσηλεύθηκαν για παρακολούθηση για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά την έγχυση του Yescarta. Η χορήγηση και η παρακολούθηση του Yescarta είναι συνεπής μεταξύ των ZUMA-5 και ZUMA-1.

Η πρωτεύουσα ανάλυση πραγματοποιήθηκε όταν τουλάχιστον 80 διαδοχικά εγγεγραμμένοι ασθενείς με FL υποβλήθηκαν σε παρακολούθηση τουλάχιστον 12 μηνών από την πρώτη αξιολόγηση της ανταπόκρισης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ORR. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το ποσοστό CR, το ΟRR και το CR στους ασθενείς που έλαβαν 3 ή περισσότερες γραμμές προηγούμενης θεραπείας, την DOR, την OS, την PFS και την επίπτωση ανεπιθύμητων συμβάντων. Τρεις από τους 122 ασθενείς με FL που είχαν εγγραφεί κατά τον χρόνο της πρωτεύουσας ανάλυσης δεν έλαβαν θεραπεία, κυρίως λόγω μη επιλεξιμότητας, καθώς εμφάνισαν CR πριν ή θάνατο πριν από τη θεραπεία.

Πραγματοποιήθηκε μια ανάλυση παρακολούθησης 24 μηνών όταν τουλάχιστον 80 ασθενείς με FL υποβλήθηκαν σε παρακολούθηση τουλάχιστον 24 μηνών μετά την έγχυση.

Έως την ανάλυση παρακολούθησης 24 μηνών, κανένας επιπλέον ασθενής δεν υποβλήθηκε σε λευκαφαίρεση ούτε έλαβαν θεραπεία με το Yescarta. Δεν προέκυψαν σφάλματα παρασκευής. Ο διάμεσος χρόνος από τη λευκαφαίρεση έως την αποδέσμευση του προϊόντος ήταν 12 ημέρες (εύρος: 10 έως 37 ημέρες), από τη λευκαφαίρεση έως τη χορήγηση του προϊόντος ήταν 17 ημέρες (εύρος: 13 έως 72 ημέρες) και από τη λευκαφαίρεση έως την έγχυση του Yescarta ήταν 27 ημέρες (εύρος: 19 έως 330 ημέρες). Η διάμεση δόση ήταν 2,0 × 106 αντι-CD19 CAR T κύτταρα/kg.

Κατά τον χρόνο αποκοπής των δεδομένων της πρωτεύουσας ανάλυσης, είχαν εγγραφεί 122 ασθενείς με FL. Στους 75 εγγεγραμμένους ασθενείς με FL που είχαν λάβει 3 ή περισσότερες γραμμές προηγούμενης θεραπείας, το ORR ήταν 91 % και το ποσοστό CR ήταν 77 %.

Η ανάλυση παρακολούθησης 24 μηνών πραγματοποιήθηκε στους 122 εγγεγραμμένους ασθενείς με FL και 119 από αυτούς τους ασθενείς έλαβαν θεραπεία με Yescarta. Στους 122 εγγεγραμμένους ασθενείς με FL, οι 75 είχαν λάβει 3 ή περισσότερες γραμμές προηγούμενης θεραπείας, με αποτέλεσμα ORR 91 % και ποσοστό CR 77 %. Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 1 μήνας (εύρος: 0,8 έως 3,1 μήνες, η διάμεση DOR ήταν 38,6 μήνες και το ποσοστό ανταποκριθέντων που διατήρησαν την ανταπόκρισή τους ήταν 62 % τον Μήνα 24. Οι 29 από τους 75 ασθενείς με FL που είχαν λάβει 3 ή περισσότερες γραμμές προηγούμενης θεραπείας πέτυχαν αρχικά PR. Από αυτούς, οι 19 πέτυχαν αργότερα CR. Η ανάλυση υποομάδων περιλάμβανε ORR στους ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί (88 %), βαθμολογία FLIPI ≥ 3 (94 %), υψηλό φορτίο όγκου (91 %), εξέλιξη της νόσου εντός 24 μηνών από την πρώτη ανοσοθεραπεία (89 %) και προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα της PI3K (90 %). Τα κύρια δεδομένα αποτελεσματικότητας για τους ασθενείς με FL με 3 ή περισσότερες γραμμές προηγούμενης θεραπείας συνοψίζονται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6. Περίληψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας για όλους τους εγγεγραμμένους ασθενείς με FL της μελέτης ZUMA-5 με 3 ή περισσότερες γραμμές προηγούμενης θεραπείας (ανάλυση 24 μηνών)

CI, διάστημα εμπιστοσύνης, CR, πλήρης ανταπόκριση, DOR, διάρκεια ανταπόκρισης, ITT, πρόθεση θεραπείας, ΜΑ, μη αξιολογήσιμο, ORR, αντικειμενική ανταπόκριση, PR, μερική ανταπόκριση

α. Σύμφωνα με την ταξινόμηση Lugano της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας (Cheson 2014), όπως αξιολογήθηκε από την Ανεξάρτητη Επιτροπή Ανασκόπησης Ακτινολογίας

β. Μέτρηση από την ημερομηνία της πρώτης αντικειμενικής ανταπόκρισης έως την ημερομηνία εξέλιξης ή θανάτου * Όλοι οι ασθενείς με τοπικά επιβεβαιωμένη διάγνωση, συμπεριλαμβανομένων 60 ασθενών με κεντρικά επιβεβαιωμένη διάγνωση. Αριθμός ασθενών που υποβλήθηκαν σε λευκαφαίρεση (n = 75) και έλαβαν θεραπεία (n = 73).

Εικόνα 4 Kaplan Meier DOR στο σύνολο όλων των ασθενών που υποβλήθηκαν σε λευκαφαίρεση, των ασθενών με αντικειμενική ανταπόκριση (ασθενείς με FL με 3 ή περισσότερες γραμμές προηγούμενης θεραπείας, ανάλυση 24 μηνών, ανεξάρτητη επιτροπή ανασκόπησης)

ΛΟΓΟΚΡΙΘΗΚΑΝ Δ FL Διάμεσος [95% Cl] FL (N = 68): 38,6 [24,7, NE]

)%( νωτνάβμυσ ςαίσυοπα ατητόναθιΠ

Χρόνος (μήνες)

—————— FL

Άτομα σε κίνδυνο FL 68 66 65 60 60 56 53 53 53 51 51 50 46 45 45 45 45 44 34 32 30 29 28 17 10 9 9 8 8 8 8 8 8 8 8 6 1 1 1 0

CI, διάστημα εμπιστοσύνης, NE, μη αξιολογήσιμο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Yescarta σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία των νεοπλασμάτων από ώριμα Β-κύτταρα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το Yescarta αποτελείται από ανθρώπινα αυτόλογα Τ κύτταρα. Τα αναμενόμενα υπολειπόμενα προϊόντα είναι τυπικά προϊόντα κυτταρικής αποδόμησης που προκύπτουν από φυσιολογικούς μηχανισμούς κυτταρικής κάθαρσης. Επομένως, τα εγχυόμενα CAR T κύτταρα αναμένεται να καθαρθούν με την πάροδο του χρόνου.

Κυτταρική κινητική

Μετά την έγχυση του Yescarta, τα αντι-CD19 CAR T κύτταρα επέδειξαν μια αρχική ταχεία έκπτυξη ακολουθούμενη από μείωση κοντά στα αρχικά επίπεδα έως τους 3 μήνες. Τα μέγιστα επίπεδα συγκέντρωσης αντι-CD19 CAR T κυττάρων παρατηρήθηκαν εντός των πρώτων 7 έως 14 ημερών μετά την ημέρα έγχυσης του Yescarta. Η ηλικία (εύρος: 21 έως 80 έτη) και το φύλο δεν είχαν σημαντική επίπτωση στην AUC και στα μέγιστα επίπεδα του Yescarta.

Από τους ασθενείς στη μελέτη ZUMA-1, το διάμεσο μέγιστο επίπεδο συγκέντρωσης αντι-CD19 CAR T κυττάρων στο αίμα ήταν 38,3 κύτταρα/µL (εύρος: 0,8 έως 1513,7 κύτταρα/μL), το οποίο μειώθηκε σε διάμεσο επίπεδο συγκέντρωσης της τάξεως των 2,1 κυττάρων/µL σε διάστημα 1 μήνα (εύρος: 0 έως 167,4 κύτταρα/μL) και σε διάμεσο επίπεδο συγκέντρωσης της τάξεως των 0,4 κυττάρων/µL σε διάστημα 3 μηνών (εύρος: 0 έως 28,4 κύτταρα/μL) μετά την έγχυση του Yescarta. Από τους ασθενείς στη μελέτη ZUMA-7, το διάμεσο μέγιστο επίπεδο συγκέντρωσης αντι-CD19 CAR T κυττάρων στο αίμα ήταν 25,84 κύτταρα/μL (εύρος: 0,04 έως 1173,25 κύτταρα/μL), το οποίο μειώθηκε προς την έναρξη στους αξιολογήσιμους ασθενείς σε διάστημα 3 μηνών (0,35 κύτταρα/μL, εύρος: 0,00 έως 28,44 κύτταρα/μL) αλλά ήταν ακόμη ανιχνεύσιμα σε 12 από τους 30 αξιολογήσιμους ασθενείς έως τους 24 μήνες μετά τη θεραπεία.

Από τους ασθενείς στη μελέτη ZUMA-5 με FL, το διάμεσο μέγιστο επίπεδο συγκέντρωσης αντι-CD19 CAR T κυττάρων στο αίμα ήταν 37,6 κύτταρα/µL (εύρος: 0,5 έως 1.415,4 κύτταρα/μL). Ο διάμεσος χρόνος έως το μέγιστο επίπεδο συγκέντρωσης αντι-CD19 CAR T κυττάρων στο αίμα ήταν 8 ημέρες μετά την έγχυση (εύρος: 8 έως 371 ημέρες). Έως τους 3 μήνες, τα επίπεδα αντι-CD19 CAR T κυττάρων μειώθηκαν σχεδόν στα χαμηλότερα αρχικά διάμεσα επίπεδα 0,3 κύτταρα/µL (εύρος: 0 έως 15,8 κύτταρα/μL).

Από τους ασθενείς στη μελέτη ZUMA-1, ο αριθμός των αντι-CD19 CAR T κυττάρων στο αίμα συσχετίστηκε θετικά με αντικειμενική ανταπόκριση (CR ή PR). Το διάμεσο μέγιστο επίπεδο αντι-CD19 CAR T κυττάρων στους ανταποκρινόμενους ασθενείς (N = 71) ήταν κατά 216 % υψηλότερα συγκριτικά με το αντίστοιχο επίπεδο στους μη ανταποκρινόμενους ασθενείς (N = 25) (43,6 κύτταρα/μL έναντι 20,2 κύτταρα/μL). Η διάμεση AUC0-28 στους ανταποκρινόμενους ασθενείς (N = 71) ήταν το 253% του αντίστοιχου επιπέδου στους μη ανταποκρινόμενους ασθενείς (N = 25) (562 ημέρες × κύτταρα/μL έναντι 222 ημέρες × κύτταρα/μL).

Από τους ασθενείς στη μελέτη ZUMA-7, ο αριθμός των αντι-CD19 CAR T κυττάρων στο αίμα συσχετίστηκε θετικά με αντικειμενική ανταπόκριση (CR ή PR). Τα διάμεσα μέγιστα επίπεδα αντι-CD19 CAR T κυττάρων στους ανταποκρινόμενους ασθενείς (n=142) ήταν περίπου κατά 275% υψηλότερα συγκριτικά με το αντίστοιχο επίπεδο στους μη ανταποκρινόμενους ασθενείς (n=20) (28,9 κύτταρα/μL έναντι 10,5 κύτταρα/μL). Η διάμεση AUC0 – 28 στους ανταποκρινόμενους ασθενείς (n=142) ήταν περίπου κατά 417% υψηλότερη συγκριτικά με το αντίστοιχο επίπεδο στους μη ανταποκρινόμενους ασθενείς (n=20) (292,9 ημέρες × κύτταρα/μL έναντι 70,1 ημέρες × κύτταρα/μL).

Από τους ασθενείς με FL στη μελέτη ZUMA-5, τα διάμεσα μέγιστα επίπεδα αντι-CD19 CAR T-κυττάρων στους ανταποκρινόμενους ασθενείς (n = 112) συγκριτικά με τους μη ανταποκρινόμενους ασθενείς (n = 5) ήταν 38,0 κύτταρα/μL και 31,3 κύτταρα/μL, αντίστοιχα. Η διάμεση AUC0-28 στους ανταποκρινόμενους ασθενείς συγκριτικά με τους μη ανταποκρινόμενους ασθενείς ήταν 454,8 κύτταρα/μL•ημέρες και 247,1 κύτταρα/μL• ημέρες, αντίστοιχα.

Μελέτες του Yescarta σε ασθενείς με ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία δεν διεξήχθησαν.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το Yescarta περιέχει τροποποιημένα ανθρώπινα T κύτταρα, συνεπώς δεν υπάρχουν αντιπροσωπευτικές in vitro δοκιμασίες και αντιπροσωπευτικά ex vivo μοντέλα ή in vivo μοντέλα που να μπορούν να εξασφαλίσουν αξιόπιστες πληροφορίες σχετικά με τα τοξικολογικά χαρακτηριστικά του ανθρώπινου προϊόντος. Ως εκ τούτου, δεν έχουν πραγματοποιηθεί οι συμβατικές τοξικολογικές μελέτες που χρησιμοποιούνται για την ανάπτυξη φαρμάκων.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης ή γονοτοξικότητας με το Yescarta.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων του Yescarta στη γονιμότητα, την αναπαραγωγική ικανότητα και την ανάπτυξη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Cryostor CS10 (περιέχει DMSO) Χλωριούχο νάτριο Ανθρώπινη λευκωματίνη

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών συμβατότητας, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

1 χρόνος

Η σταθερότητα του Yescarta μετά το πέρας της απόψυξης διαρκεί έως και για 3 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (20°C έως 25°C). Ωστόσο, η έγχυση του Yescarta πρέπει να ξεκινήσει εντός 30 λεπτών από την ολοκλήρωση της απόψυξης και ο συνολικός χρόνος έγχυσης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 30 λεπτά.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το Yescarta πρέπει να αποθηκεύεται στους ≤-120 °C και πρέπει να παραμένει κατεψυγμένο έως ότου ο ασθενής να είναι έτοιμος να λάβει τη θεραπεία, προκειμένου να διασφαλιστεί η διαθεσιμότητα βιώσιμων αυτόλογων κυττάρων για τη χορήγηση στον ασθενή.

Το Yescarta μπορεί να αποθηκευτεί μία και μοναδική φορά σε θερμοκρασία -80 °C (± 10 °C) για έως και 90 ημέρες. Μετά την αποθήκευση σε θερμοκρασία -80 °C (± 10 °C), το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί εντός της περιόδου διάρκειας 90 ημερών ή έως την ημερομηνία λήξης που αναγράφεται στην ετικέτα, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο. Μετά από αυτές τις ημερομηνίες, το προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί και πρέπει να απορριφθεί.

Το αποψυγμένο φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να καταψύχεται εκ νέου.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την απόψυξη του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Σάκος κρυοσυντήρησης οξικού αιθυλενοβινυλίου με σφραγισμένο σωλήνα προσθήκης και δύο διαθέσιμες θύρες με ρύγχος (spike), που περιέχει κατά προσέγγιση 68 ml διασποράς κυττάρων.

Ένας σάκος κρυοσυντήρησης είναι συσκευασμένος σε ξεχωριστή κασέτα μεταφοράς.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Η ακτινοβολία μπορεί να οδηγήσει σε αδρανοποίηση του προϊόντος.

Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος

Το Yescarta πρέπει να μεταφέρεται εντός της εγκατάστασης σε κλειστούς, αδιάρρηκτους, στεγανούς περιέκτες.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει ανθρώπινα αιμοκύτταρα. Οι επαγγελματίες υγείας που χειρίζονται το Yescarta πρέπει να λαμβάνουν τις κατάλληλες προφυλάξεις (να φορούν γάντια και μέσα προστασίας ματιών) για την αποφυγή της πιθανότητας μετάδοσης λοιμωδών νοσημάτων.

Προετοιμασία πριν από τη χορήγηση

• Επαληθεύστε ότι η ταυτότητα (ID) του ασθενούς αντιστοιχεί στους αναγνωριστικούς κωδικούς ασθενούς που αναγράφονται στην κασέτα Yescarta.
• Ο σάκος έγχυσης Yescarta δεν πρέπει να αφαιρείται από τη μεταλλική κασέτα, εάν οι πληροφορίες που αναγράφονται στην ειδική για τον ασθενή επισήμανση δεν αντιστοιχούν στον ασθενή για τον οποίο προορίζεται το προϊόν.
• Μόλις επιβεβαιωθεί η ταυτότητα του ασθενούς, αφαιρέστε τον σάκο έγχυσης του Yescarta από τη μεταλλική κασέτα.
• Ελέγξτε ότι οι πληροφορίες ασθενούς στην επισήμανση της μεταλλικής κασέτας ταυτίζονται με αυτές στην επισήμανση του σάκου έγχυσης.
• Επιθεωρήστε τον σάκο έγχυσης για τυχόν παραβιάσεις της ακεραιότητας του περιέκτη πριν από την απόψυξη. Εάν ο σάκος έγχυσης έχει υποστεί φθορά, ακολουθήστε τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες για τον χειρισμό των αποβλήτων υλικών ανθρώπινης προέλευσης (ή επικοινωνήστε άμεσα με την Kite).

Απόψυξη

• Τοποθετήστε τον σάκο έγχυσης στο εσωτερικό ενός δεύτερου σάκου.
• Αποψύξτε το Yescarta στους 37 °C περίπου με τη χρήση είτε υδατόλουτρου είτε μεθόδου ξηρής απόψυξης έως ότου να μην υπάρχει ορατός πάγος στον σάκο έγχυσης. Αναμίξτε με ήπιες κινήσεις τα περιεχόμενα του σάκου έγχυσης για τη διασπορά μαζών κυτταρικού υλικού. Εάν εξακολουθούν να υπάρχουν ορατές μάζες κυττάρων, συνεχίστε να αναμειγνύετε με ήπιες κινήσεις το περιεχόμενο του σάκου έγχυσης. Οι μικρές μάζες κυτταρικού υλικού αναμένεται να διασπαρούν με την ήπια χειροκίνητη ανάμιξη. Το Yescarta δεν πρέπει να εκπλένεται, να φυγοκεντρείται ή/και να επανεναιωρείται σε νέο μέσο πριν από την έγχυση. Η απόψυξη διαρκεί περίπου 3 έως 5 λεπτά.
• Μόλις αποψυχθεί, το Yescarta είναι σταθερό σε θερμοκρασία δωματίου (20 °C-25 °C) έως και για 3 ώρες. Ωστόσο, η έγχυση του Yescarta πρέπει να ξεκινά εντός 30 λεπτών από την ολοκλήρωση της απόψυξης.

Χορήγηση

• Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται φίλτρο λευκαφαίρεσης.
• Πρέπει να εξασφαλίζεται η διαθεσιμότητα τοσιλιζουμάμπης και εξοπλισμού έκτακτης ανάγκης πριν από την έγχυση και κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης. Στην εξαιρετική περίπτωση όπου η τοσιλιζουμάμπη δεν είναι διαθέσιμη λόγω έλλειψης, η οποία είναι καταγεγραμμένη στον κατάλογο ελλείψεων του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων, κατάλληλα εναλλακτικά μέτρα για την αντιμετώπιση του CRS αντί της τοσιλιζουμάμπης πρέπει να είναι διαθέσιμα πριν από την έγχυση.
• Το Yescarta είναι για αυτόλογη χρήση μόνο.
• Η ταυτότητα του ασθενούς πρέπει να αντιστοιχεί στους αναγνωριστικούς κωδικούς ασθενούς που αναγράφονται στον σάκο έγχυσης του Yescarta.
• Συνιστάται κεντρική φλεβική πρόσβαση για τη χορήγηση του Yescarta.
• Η σωλήνωση πρέπει να εκπλένεται με αποστειρωμένο διάλυμα χλωριούχου νατρίου για ενέσιμα 9 mg/mL (0,9%) (0,154 mmol νατρίου ανά mL) πριν από την έγχυση.
• Ολόκληρο το περιεχόμενο του σάκου έγχυσης Yescarta πρέπει να εγχυθεί εντός 30 λεπτών είτε υπό την επίδραση της βαρύτητας είτε με τη χρήση περισταλτικής αντλίας.
• Ανακινείτε ελαφρά τον σάκο έγχυσης κατά τη διάρκεια της έγχυσης του Yescarta για την αποφυγή σχηματισμού συγκολλημένων μαζών κυττάρων.
• Μετά την έγχυση ολόκληρου του περιεχομένου του σάκου έγχυσης, ο σάκος έγχυσης και η σωλήνωση πρέπει να εκπλυθούν με 10 έως 30 mL διάλυμα χλωριούχου νατρίου για ενέσιμα 9 mg/mL (0,9%) (0,154 mmol νατρίου ανά mL) στον ίδιο ρυθμό έγχυσης με πλήρωση επιστροφής, προκειμένου να διασφαλιστεί ότι έχει χορηγηθεί ολόκληρη η ποσότητα του Yescarta.

Μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης

Σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης πρέπει να ακολουθούνται οι τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες χειρισμού υλικών ανθρώπινης προέλευσης. Οι επιφάνειες εργασίας και τα υλικά που έχουν έρθει δυνητικά σε επαφή με το Yescarta πρέπει να απολυμαίνονται με κατάλληλο απολυμαντικό.

Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται για την απόρριψη του φαρμακευτικού προϊόντος

Το αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν και όλο το υλικό που έχει έρθει σε επαφή με το Yescarta (στερεά και υγρά απόβλητα) πρέπει να διακινούνται και να απορρίπτονται ως δυνητικά μολυσματικά απόβλητα σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες χειρισμού απόβλητων υλικών ανθρώπινης προέλευσης.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Kite Pharma EU B.V. Tufsteen 1 2132 NT Hoofddorp Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/18/1299/001

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 23 Αυγούστου 2018 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 24 Ιουλίου 2023

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.