Zolsketil pegylated liposomal

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διασποράς προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα ml του ZOLSKETIL pegylated liposomal περιέχει 2 mg υδροχλωρική δοξορουβικίνη σε πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή μορφή.

To ZOLSKETIL pegylated liposomal, ένα λιποσωμιακό παρασκεύασμα, είναι υδροχλωρική δοξορουβικίνη ενκαψυλιωμένη σε λιποσώματα με επιφανειακή σύνδεση μεθοξυπολυαιθυλενογλυκόλης (MPEG). Η διαδικασία αυτή είναι γνωστή ως πολυαιθυλενογλυκολοποίηση και προστατεύει τα λιποσώματα κατά την ανίχνευση από το φαγοκυτταρικό σύστημα των μονοπυρήνων (MPS), αυξάνοντας το χρόνο κυκλοφορίας στο αίμα.

Έκδοχα με γνωστή δράση: Περιέχει πλήρως υδρογονωμένη φωσφατιδυλοχολίνη σόγιας (από σόγια) – βλ. παράγραφο 4.3

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διασποράς προς έγχυση Διαφανές ερυθρόχρωμο σκεύασμα διασποράς σε διάφανο γυάλινο φιαλίδιο. Όταν εξετάζεται υπό κατάλληλες συνθήκες ορατότητας πρέπει πρακτικά να μην περιέχει σωματίδια.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το ZOLSKETIL pegylated liposomal ενδείκνυται:

• Ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, όπου υπάρχει αυξημένος καρδιακός κίνδυνος.
• Για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου των ωοθηκών σε γυναίκες στις οποίες απέτυχε ένα χημειοθεραπευτικό σχήμα πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα.
• Σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη για τη θεραπεία του εξελισσόμενου πολλαπλού μυελώματος σε ασθενείς που έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι έχουν ήδη υποβληθεί σε ή είναι ακατάλληλοι για μεταμόσχευση μυελού των οστών.
• Για τη θεραπεία ασθενών με σάρκωμα Kaposi (ΚS) σχετιζόμενο με AIDS σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό CD4 (< 200 CD4 λεμφοκύτταρα/mm3) και παρατεταμένη βλεννογονοδερματική ή σπλαγχνική νόσο.

Το ZOLSKETIL pegylated liposomal μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως πρώτης γραμμής συστηματικό χημειοθεραπευτικό, ή ως δεύτερης γραμμής χημειοθεραπευτικό σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS, οι οποίοι έχουν παρουσιάσει πρόοδο της νόσου ή σε ασθενείς που δεν μπόρεσαν να ανεχθούν προηγούμενη συνδυασμένη συστηματική χημειοθεραπεία αποτελούμενη από τουλάχιστον δύο από τους παρακάτω παράγοντες: αλκαλοειδή της vinca, μπλεομυκίνη και κλασική δοξορουβικίνη (ή άλλες ανθρακυκλίνες).

Το ZOLSKETIL pegylated liposomal ενδείκνυται σε ενήλικες.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

To ZOLSKETIL pegylated liposomal πρέπει να χορηγείται μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού ογκολόγου εξειδικευμένου στη χορήγηση κυτταροτοξικών παραγόντων.

Το ZOLSKETIL pegylated liposomal εμφανίζει μοναδικές φαρμακοκινητικές ιδιότητες και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτικά με άλλες συνθέσεις υδροχλωρικής δοξορουβικίνης.

Δοσολογία

Καρκίνος μαστού/Καρκίνος ωοθηκών

Το ZOLSKETIL pegylated liposomal χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 50 mg/m2 μία φορά κάθε 4 εβδομάδες για όσο η νόσος δεν εξελίσσεται και ο ασθενής εξακολουθεί να ανέχεται την αγωγή.

Πολλαπλό μυέλωμα

Το ZOLSKETIL pegylated liposomal χορηγείται σε 30 mg/m² την ημέρα 4 του 3 εβδομάδων σχήματος της βορτεζομίμπης ως μία έγχυση 1 ώρας χορηγούμενη αμέσως μετά την έγχυση βορτεζομίμπης. Το σχήμα βορτεζομίμπης συνίσταται σε 1,3 mg/m² τις ημέρες 1, 4, 8, και 11 κάθε 3 εβδομάδες. Η δόση πρέπει να επαναλαμβάνεται εφ’ όσον οι ασθενείς ανταποκρίνονται ικανοποιητικά και ανέχονται τη θεραπεία. Η δοσολογία της Ημέρας 4 και των δύο φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να καθυστερήσει μέχρι 48 ώρες όπως είναι ιατρικά απαραίτητο. Οι δόσεις της βορτεζομίμπης πρέπει να απέχουν τουλάχιστον 72 ώρες.

ΚS σχετιζόμενο με AIDS

Το ZOLSKETIL pegylated liposomal χορηγείται ενδοφλεβίως σε 20 mg/m² κάθε δύο ή τρεις εβδομάδες. Αποφύγετε διαστήματα μικρότερα των 10 ημερών, καθώς η συσσώρευση του φαρμακευτικού προϊόντος και η αυξημένη τοξικότητα δεν μπορούν να αποκλειστούν. Συνιστάται η θεραπεία των ασθενών να συνεχιστεί για δύο έως τρεις μήνες για να επιτευχθεί θεραπευτική ανταπόκριση. Συνεχίστε τη θεραπεία όπως απαιτείται για να διατηρηθεί η θεραπευτική ανταπόκριση.

Για όλους τους ασθενείς

Εάν ο ασθενής εμφανίζει πρώιμα συμπτώματα ή σημεία αντίδρασης στην έγχυση (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8), σταματήστε αμέσως την έγχυση, χορηγήστε κατάλληλη προφυλακτική αγωγή (αντιισταμινικά ή/και βραχείας δράσης κορτικοστεροειδή) και ξαναρχίστε μ’ ένα βραδύτερο ρυθμό.

Οδηγίες για τροποποίηση δοσολογίας του ZOLSKETIL pegylated liposomal

Για να αντιμετωπισθούν ανεπιθύμητες αντιδράσεις όπως η παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία (ΠΠΕ), η στοματίτιδα ή η αιματολογική τοξικότητα, η δόση μπορεί να μειωθεί ή να καθυστερήσει. Οδηγίες για την τροποποίηση της δοσολογίας του ZOLSKETIL pegylated liposomal λόγω αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών παρέχονται στους παρακάτω πίνακες. Η ταξινόμηση της τοξικότητας σε αυτούς τους πίνακες βασίζεται στα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του Εθνικού Ιδρύματος για τον Καρκίνο (NCI-CTC).

Οι πίνακες για την ΠΠΕ (Πίνακας 1) και την στοματίτιδα (Πίνακας 2) υποδεικνύουν το πρόγραμμα που ακολουθείται για τροποποίηση της δόσης σε κλινικές δοκιμές στην θεραπεία του καρκίνου του μαστού ή των ωοθηκών (τροποποίηση του συνιστώμενου κύκλου θεραπείας 4 εβδομάδων): εάν αυτές οι τοξικότητες εμφανιστούν σε ασθενείς με σάρκωμα του Καpοsi σχετιζόμενο με AIDS, ο συνιστώμενος κύκλος 2 έως 3 εβδομάδων θεραπείας μπορεί να τροποποιηθεί με παρόμοιο τρόπο.

Ο πίνακας για την αιματολογική τοξικότητα (Πίνακας 3) υποδεικνύει το πρόγραμμα που ακολουθείται για τροποποίηση της δόσης σε κλινικές δοκιμές στην θεραπεία ασθενών με καρκίνο του μαστού ή των ωοθηκών μόνο. Η τροποποίηση δόσης σε ασθενείς με ΚS σχετιζόμενο με AIDS παρέχεται στον ακόλουθο Πίνακα 4.

Πίνακας 1. Παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία

Πίνακας 2. Στοματίτιδα

Πίνακας 3. Αιματολογική τοξικότητα (ANC ή αιμοπετάλια) – Διαχείριση των ασθενών με καρκίνο του μαστού ή των ωοθηκών

Βαθμός 4 < 500 < 25.000 Περιμένετε μέχρι ANC ≥ 1.500 και αιμοπετάλια ≥ 75.000, μειώστε τη δόση κατά 25% ή συνεχίστε με πλήρη δόση με υποστήριξη με αυξητικό παράγοντα.

Για ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη οι οποίοι παρουσίασαν ΠΠΕ ή στοματίτιδα, η δόση της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης πρέπει να τροποποιείται όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1 και 2 παραπάνω αντιστοίχως. Ο Πίνακας 4 παρακάτω παρέχει το πρόγραμμα που ακολουθήθηκε για άλλες προσαρμογές της δόσης στην κλινική δοκιμή στη θεραπεία των ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης και βορτεζομίμπης. Για πιο λεπτομερείς πληροφορίες για τη δοσολογία βορτεζομίμπης και τις προσαρμογές της δόσης, βλ. την ΠΧΠ για τη βορτεζομίμπη.

Πίνακας 4. Προσαρμογές δόσης για τη θεραπεία συνδυασμού πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης + βορτεζομίμπης - ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα

*για περισσότερες πληροφορίες για τη δοσολογία βορτεζομίμπης και την προσαρμογή της δόσης, βλ. την ΠΧΠ για τη βορτεζομίμπη

Για ασθενείς με AIDS-KS που λαμβάνουν θεραπεία με ZOLSKETIL pegylated liposomal, η αιματολογική τοξικότητα μπορεί να απαιτήσει μείωση της δόσης ή αναστολή ή καθυστέρηση στη θεραπεία. Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία με ZOLSKETIL pegylated liposomal σε ασθενείς όταν ο αριθμός των ANC είναι <1000/mm³ ή/και ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι <50.000/mm³. Το G-CSF (ή GM-CSF) μπορεί να χορηγηθεί ως ταυτόχρονη θεραπεία για την υποστήριξη των αιματολογικών τιμών όταν ο αριθμός των ANC είναι <1000/mm³ σε επόμενους κύκλους.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης που εκτιμήθηκε σε ένα μικρό αριθμό ασθενών με αυξημένα επίπεδα ολικής χολερυθρίνης δεν διαφέρει από ασθενείς με φυσιολογική ολική χολερυθρίνη. Παρ’ όλα αυτά, μέχρι απόκτησης επιπλέον εμπειρίας, η δοσολογία της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας πρέπει να μειωθεί, βάσει της εμπειρίας από τα προγράμματα κλινικών δοκιμών του μαστού και των ωοθηκών, ως ακολούθως: κατά την έναρξη της θεραπείας, εάν η χολερυθρίνη είναι μεταξύ 1,2 - 3,0 mg/dl, η πρώτη δόση μειώνεται κατά 25%. Εάν η χολερυθρίνη είναι > 3,0 mg/dl, η πρώτη δόση μειώνεται κατά 50%. Εάν ο ασθενής ανέχεται την πρώτη δόση χωρίς αύξηση της χολερυθρίνης του ορού ή των ηπατικών ενζύμων, η δόση για τον κύκλο 2 μπορεί να αυξηθεί στο επόμενο δοσολογικό επίπεδο, π.χ. εάν έχει μειωθεί κατά 25% για την πρώτη δόση, αυξήστε στην πλήρη δόση για τον κύκλο 2. Εάν έχει μειωθεί κατά 50% στην πρώτη δόση, αυξήστε στο 75% της πλήρους δόσης στον κύκλο 2. Η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί σε πλήρη δόση για τους επόμενους κύκλους εάν είναι ανεκτή. Η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις με συνυπάρχουσα αυξημένη χολερυθρίνη και επίπεδα ηπατικών ενζύμων έως 4 πλάσια του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. Πριν από τη χορήγηση της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης, εκτιμήστε την ηπατική λειτουργία χρησιμοποιώντας συμβατικές κλινικές εργαστηριακές δοκιμασίες όπως ALT/AST, αλκαλική φωσφατάση και χολερυθρίνη.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν πρέπει να απαιτείται προσαρμογή της δόσης, καθώς η δοξορουβικίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται στη χολή. Στοιχεία φαρμακοκινητικής πληθυσμού (με εύρος της κάθαρσης κρεατινίνης που μελετήθηκε 30 – 156 ml/λεπτό) δείχνουν ότι η κάθαρση της δοξορουβικίνης δεν επηρεάζεται από τη νεφρική λειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά στοιχεία σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη των 30 ml/λεπτό.

Ασθενείς με ΚS σχετιζόμενο με AIDS με σπληνεκτομή

Δεν συνιστάται η χορήγηση του ZOLSKETIL pegylated liposomal σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε σπληνεκτομή καθώς δεν υπάρχει σχετική εμπειρία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η εμπειρία στα παιδιά είναι περιορισμένη. Το ZOLSKETIL pegylated liposomal δεν συνιστάται σε ασθενείς κάτω των 18 ετών.

Ηλικιωμένοι

Πληθυσμιακή ανάλυση καταδεικνύει ότι η ηλικία στο εύρος ηλικιών που εξετάστηκαν (21 – 75 ετών) δεν διαφοροποιεί σημαντικά την φαρμακοκινητική της δοξορουβικίνης.

Τρόπος χορήγησης Το ZOLSKETIL pegylated liposomal χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση. Για περαιτέρω οδηγίες για την προετοιμασία και τις ειδικές προφυλάξεις για το χειρισμό, (βλ. παράγραφο 6.6).

Η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη δεν πρέπει να χορηγείται ως bolus ένεση ή ως αδιάλυτο διάλυμα. Συνιστάται να συνδέεται η γραμμή έγχυσης της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης με την πλάγια θύρα εισόδου μιας παράπλευρης οδού ενδοφλέβιας έγχυσης μέσω της οποίας χορηγείται διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%), ώστε να επιτυγχάνεται περαιτέρω αραίωση και να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος θρόμβωσης και εξαγγείωσης. Η έγχυση μπορεί να χορηγείται μέσω μιας περιφερικής φλέβας. Μην χρησιμοποιείτε με φίλτρα σε σειρά. Η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη δεν πρέπει να χορηγείται ενδομυϊκώς ή υποδορίως (βλ. παράγραφο 6.6).

Για δόσεις < 90 mg: αραιώστε τη πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη σε 250 ml διαλύματος γλυκόζης 50 mg/ml (5%) για έγχυση. Για δόσεις ≥ 90 mg: αραιώστε τη πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη σε 500 ml διαλύματος γλυκόζης 50 mg/ml (5%) για έγχυση.

Καρκίνος του μαστού/Καρκίνος των ωοθηκών/Πολλαπλό μυέλωμα

Για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου των αντιδράσεων από την έγχυση, η αρχική δόση χορηγείται με ρυθμό όχι μεγαλύτερο από 1 mg/λεπτό. Εάν δεν παρατηρηθεί αντίδραση κατά την έγχυση, οι επόμενες εγχύσεις πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης μπορεί να χορηγούνται εντός μίας περιόδου 60 λεπτών.

Σε αυτούς τους ασθενείς που παρουσίασαν αντιδράσεις από την έγχυση, η μέθοδος της έγχυσης πρέπει να τροποποιείται ως ακολούθως: 5% της συνολικής δόσης πρέπει να εγχύεται αργά τα πρώτα 15 λεπτά. Αν ήταν ανεκτή χωρίς αντιδράσεις, ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να διπλασιαστεί για τα επόμενα 15 λεπτά. Αν ήταν ανεκτή, η έγχυση μπορεί να ολοκληρωθεί εντός της επόμενης ώρας με συνολικό χρόνο έγχυσης τα 90 λεπτά.

KS σχετιζόμενο με AIDS

Η δόση της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης αραιώνεται σε 250 ml διαλύματος γλυκόζης 50 mg/ml (5%) για έγχυση και χορηγείται υπό μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης εντός χρονικού διαστήματος 30 λεπτών.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, το φιστίκι ή τη σόγια, ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη θεραπεία του KS σχετιζόμενο με AIDS, το οποίο μπορεί να θεραπευτεί αποτελεσματικά με τοπική θεραπεία ή συστηματική θεραπεία με άλφα-ιντερφερόνη.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Δεδομένης της διαφοράς στα φαρμακοκινητικά προφίλ και τα δοσολογικά σχήματα, η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτικά με άλλες συνθέσεις υδροχλωρικής δοξορουβικίνης.

Καρδιακή τοξικότητα Συνιστάται όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη να υποβάλλονται συστηματικά σε έλεγχο μέσω ΗΚΓ. Παροδικές μεταβολές στο ΗΚΓ, όπως επιπέδωση του κύματος Τ, κατάσπαση του S-T διαστήματος και καλοήθεις αρρυθμίες, δεν θεωρούνται υποχρεωτικές ενδείξεις για την διακοπή της θεραπείας με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη. Παρ'όλα αυτά μείωση του συμπλέγματος QRS θεωρείται πιο ενδεικτική της καρδιακής τοξικότητας. Εάν παρατηρηθούν αυτές οι αλλαγές πρέπει να συνιστάται ως πιο αξιόπιστη δοκιμασία για μυοκαρδιακή βλάβη από ανθρακυκλίνες, η ενδομυοκαρδιακή βιοψία.

Πιο ειδικές μέθοδοι για την εκτίμηση και τον έλεγχο της καρδιακής λειτουργίας συγκρινόμενες με το ΗΚΓ είναι οι μετρήσεις του κλάσματος εξωθήσεως της αριστερής κοιλίας με υπερηχοκαρδιογραφία ή κατά προτίμηση με Αγγειογραφία Πολλαπλής Διόδου (MUGA). Οι μέθοδοι αυτές πρέπει να αποτελούν δοκιμασίες ρουτίνας πριν την έναρξη της θεραπείας με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη και πρέπει να επαναλαμβάνονται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η εκτίμηση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας θεωρείται υποχρεωτική πριν από κάθε επιπλέον χορήγηση της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης που υπερβαίνει την αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης για όλη τη ζωή των 450 mg/m².

Οι δοκιμασίες αξιολόγησης και οι μέθοδοι που αναφέρθηκαν πιο πάνω για την παρακολούθηση της καρδιακής απόδοσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ανθρακυκλίνες, πρέπει να γίνονται με την ακόλουθη σειρά: έλεγχος ΗΚΓ, μέτρηση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας, ενδομυοκαρδιακή βιοψία. Αν το αποτέλεσμα κάποιας εξέτασης υποδεικνύει πιθανή καρδιακή βλάβη σχετιζόμενη με την θεραπεία με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη, το όφελος από την συνεχιζόμενη θεραπεία πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά σε σχέση με τον κίνδυνο της μυοκαρδιακής βλάβης.

Σε ασθενείς με καρδιακή νόσο όπου απαιτείται θεραπεία, χορηγείστε πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη μόνο όταν το όφελος είναι μεγαλύτερο από τον κίνδυνο για τον ασθενή.

Προσοχή πρέπει να συνιστάται σε ασθενείς με έκπτωση καρδιακής λειτουργίας οι οποίοι λαμβάνουν πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη.

Οποτεδήποτε υπάρχει υποψία μυοκαρδιοπάθειας, δηλαδή το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας έχει μειωθεί σημαντικά συγκρινόμενο με τιμές πριν τη θεραπεία και/ή το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας είναι μικρότερο από την προγνωστικά σχετική τιμή (π.χ.,< 45%), μπορεί να συστηθεί ενδομυοκαρδιακή βιοψία και πρέπει προσεκτικά να εκτιμάται το όφελος της συνεχιζόμενης θεραπείας έναντι του κινδύνου ανάπτυξης μη αναστρέψιμης καρδιακής βλάβης.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια εξαιτίας μυοκαρδιοπάθειας μπορεί να εμφανισθεί ξαφνικά χωρίς προηγούμενες αλλαγές του ΗΚΓ και μπορεί επίσης να παρατηρηθεί και μερικές εβδομάδες μετά την διακοπή της θεραπείας.

Προσοχή πρέπει να συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλες ανθρακυκλίνες. Στην εκτίμηση της συνολικής δόσης της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψην τυχόν προηγούμενη (ή ταυτόχρονη) θεραπεία με καρδιοτοξικούς παράγοντες όπως άλλες ανθρακυκλίνες/ανθρακινόνες ή π.χ. 5-fluorouracil. Καρδιακή τοξικότητα επίσης μπορεί να εμφανιστεί σε αθροιστικές δόσεις ανθρακυκλινών χαμηλότερες των 450 mg/m2 σε ασθενείς με προηγηθείσα ακτινοβολία μεσοθωράκιου ή σε εκείνους που ταυτόχρονα λαμβάνουν θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη.

To προφίλ καρδιακής ασφάλειας για το δοσολογικό σχήμα που συνιστάται τόσο για καρκίνο του μαστού όσο και για καρκίνο των ωοθηκών (50 mg/m²) είναι παρόμοιο με το προφίλ των 20 mg/m² σε ασθενείς με KS σχετιζόμενο με AIDS (βλ. παράγραφο 4.8).

Mυελοκαταστολή Πολλοί ασθενείς που έλαβαν αγωγή με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη έχουν μυελοκαταστολή κατά την έναρξη της θεραπείας οφειλόμενη σε παράγοντες όπως προϋπάρχουσα HIV νόσος ή πολυάριθμα ταυτόχρονα χορηγούμενα ή προηγούμενα φάρμακα, ή όγκοι που εμπλέκουν τον μυελό των οστών. Στην βασική δοκιμή σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών που έλαβαν θεραπεία με δόση 50 mg/m2, η μυελοκαταστολή ήταν γενικά ήπια προς μέτριας βαρύτητας, αναστρέψιμη, και δεν συσχετίστηκε με επεισόδια ουδετεροπενικής λοίμωξης ή σηψαιμία. Επιπρόσθετα, σε μία ελεγχόμενη κλινική δοκιμή της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης έναντι της τοποτεκάνης, η συχνότητα εμφάνισης της σχετιζόμενης με την θεραπεία σηψαιμίας ήταν σημαντικά μικρότερη στους ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών που έλαβαν πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη σε σχέση με την ομάδα ασθενών που έλαβε τοποτεκάνη. Παρόμοια χαμηλή συχνότητα εμφάνισης μυελοκαταστολής παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού που έλαβαν πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη σε μία κλινική δοκιμή πρώτης γραμμής. Σε αντίθεση με την εμπειρία σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού ή των ωοθηκών, η μυελοκαταστολή εμφανίζεται να είναι η δοσοπεριοριστική ανεπιθύμητη ενέργεια σε ασθενείς με KS σχετιζόμενο με AIDS (βλ. παράγραφο 4.8). Εξαιτίας του ενδεχόμενου καταστολής του μυελού των οστών, περιοδικές εξετάσεις αίματος πρέπει να γίνονται συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη και κατ’ ελάχιστον πριν από κάθε χορήγηση πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης.

Eπίμονη σοβαρή μυελοκαταστολή, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα υπερλοίμωξη ή αιμορραγία.

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με KS σχετιζόμενο με AIDS σε σύγκριση με σχήμα bleomycin/vincristine, εμφανίστηκαν συχνότερα ευκαιριακές λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη. Ασθενείς και ιατροί πρέπει να είναι ενήμεροι για την υψηλότερη αυτή συχνότητα εμφάνισης και να λαμβάνουν τα κατάλληλα μέτρα.

Δευτεροπαθείς αιματολογικές κακοήθειες Όπως και με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες που προκαλούν βλάβη στο DNA, αναφέρθηκαν δευτεροπαθείς οξείες μυελογενείς λευχαιμίες και μυελοδυσπλασίες σε ασθενείς που λάμβαναν συνδυασμένη αγωγή με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη. Επομένως, κάθε ασθενής που λαμβάνει αγωγή με δοξορουβικίνη πρέπει να είναι υπό αιματολογική παρακολούθηση.

Δευτεροπαθή νεοπλάσματα του στόματος Πολύ σπάνιες περιπτώσεις δευτεροπαθούς καρκίνου του στόματος έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με μακροχρόνια (μεγαλύτερη του ενός έτους) έκθεση στη πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη ή σε εκείνους που λαμβάνουν συνολική δόση πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης μεγαλύτερη από 720 mg/m2. Περιπτώσεις δευτεροπαθούς καρκίνου του στόματος διαγνώστηκαν τόσο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη, καθώς και έως και 6 χρόνια μετά από την τελευταία δόση. Οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται σε τακτά διαστήματα για την παρουσία στοματικών εξελκώσεων ή οποιωνδήποτε στοματικών ενοχλήσεων που μπορεί να είναι ενδεικτικές δευτεροπαθούς καρκίνου του στόματος.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση Σοβαρές και μερικές φορές απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις κατά την έγχυση, οι οποίες χαρακτηρίζονται από αντιδράσεις που μοιάζουν με αλλεργικές ή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, με συμπτώματα που περιλαμβάνουν άσθμα, εξάψεις, κνιδωτικό εξάνθημα, θωρακικό άλγος, πυρετό, υπέρταση, ταχυκαρδία, κνησμό, εφίδρωση, δύσπνοια, οίδημα του προσώπου, ρίγη, οσφυαλγία, σφίξιμο στο στήθος και στο λαιμό ή/και υπόταση μπορεί να εμφανισθούν μέσα σε λεπτά από την έναρξη της έγχυσης της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης. Πολύ σπάνια, έχουν επίσης παρατηρηθεί σπασμοί σχετιζόμενοι με αντιδράσεις κατά την έγχυση (βλ. παράγραφο 4.8). Η προσωρινή διακοπή της έγχυσης οδηγεί συνήθως σε υποχώρηση αυτών των συμπτωμάτων χωρίς περαιτέρω θεραπεία. Παρόλα αυτά, πρέπει να είναι διαθέσιμα για άμεση χρήση φάρμακα (π.χ. αντιισταμινικά, κορτικοστεροειδή, αδρεναλίνη, και αντισπασμωδικά), καθώς επίσης και εξοπλισμός εκτάκτου ανάγκης για τη θεραπεία αυτών των συμπτωμάτων. Στους περισσότερους ασθενείς η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ξανά μετά την αποκατάσταση όλων των συμπτωμάτων, χωρίς υποτροπή. Σπάνια επανεμφανίζονται αντιδράσεις κατά την έγχυση μετά τον πρώτο κύκλο θεραπείας. Για να ελαχιστοποιήσετε τον κίνδυνο αντιδράσεων κατά την έγχυση, η αρχική δόση πρέπει να χορηγείται με ένα ρυθμό όχι μεγαλύτερο του 1 mg/λεπτό (βλ. παράγραφο 4.2).

Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (ΠΠΕ) Η ΠΠΕ χαρακτηρίζεται από επώδυνα, κηλιδώδη, ερυθρά δερματικά εξανθήματα. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν αυτό το συμβάν, γενικά παρατηρείται μετά από δύο ή τρεις κύκλους θεραπείας. Η βελτίωση συνήθως εμφανίζεται σε 1 – 2 εβδομάδες και σε μερικές περιπτώσεις, μπορεί να χρειαστούν μέχρι 4 εβδομάδες ή περισσότερο για την πλήρη υποχώρηση. Για την προφύλαξη και την θεραπεία της ΠΠΕ έχουν χρησιμοποιηθεί πυριδοξίνη σε δόση 50-150 mg την ημέρα και κορτικοστεροειδή, εντούτοις αυτές οι θεραπείες δεν έχουν αξιολογηθεί σε μελέτες φάσης ΙΙΙ. Άλλες στρατηγικές για την πρόληψη και την αντιμετώπιση της ΠΠΕ περιλαμβάνουν διατήρηση των χεριών και των ποδιών ψυχρών, εκθέτοντάς τα σε κρύο νερό (μούλιασμα, λουτρά ή κολύμβηση), αποφυγή της υπερβολικής ζέστης / του ζεστού νερού και να αφήνονται ελεύθερα (χωρίς κάλτσες, γάντια ή υποδήματα με στενή εφαρμογή). Η ΠΠΕ φαίνεται να σχετίζεται κυρίως με το χρονοδιάγραμμα των δόσεων και μπορεί να ελαττωθεί παρατείνοντας το μεσοδιάστημα των δόσεων κατά 1-2 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 4.2). Ωστόσο, αυτή η αντίδραση μπορεί να είναι βαριάς μορφής και να προκαλεί ανικανότητα σε κάποιους ασθενείς και ίσως να απαιτήσει τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) Η διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD), η οποία μπορεί να έχει οξεία έναρξη, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν επιδείνωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων, όπως δύσπνοια, ξηρό βήχα και πυρετό, το ZOLSKETIL pegylated liposomal θα πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής θα πρέπει να διερευνηθεί αμέσως. Εάν η ILD επιβεβαιωθεί, το ZOLSKETIL pegylated liposomal θα πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής να λάβει την κατάλληλη θεραπεία.

Εξαγγείωση Αν και έχει αναφερθεί πολύ σπάνια τοπική νέκρωση μετά από εξαγγείωση, η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη θεωρείται ότι προκαλεί ερεθισμό. Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η χορήγηση υδροχλωρικής δοξορουβικίνης ως λιποσωμιακό παρασκεύασμα μειώνει το ενδεχόμενο βλάβης από εξαγγείωση. Αν παρατηρηθούν σημεία ή συμπτώματα εξαγγείωσης (π.χ. τσούξιμο, ερύθημα) διακόψτε την έγχυση αμέσως και ξεκινήστε εκ νέου σε άλλη φλέβα. Η εφαρμογή πάγου πάνω από την περιοχή της εξαγγείωσης για περίπου 30 λεπτά μπορεί να καταπραΰνει την τοπική αντίδραση. Η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη δεν πρέπει να χορηγείται ενδομυϊκά ή υποδόρια.

Διαβητικοί ασθενείς Η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη περιέχει σουκρόζη και η δόση χορηγείται σε διάλυμα γλυκόζης 50 mg/mL (5%) για έγχυση.

Έκδοχα Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερα από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση και είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

Για συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες απαιτούν τροποποίηση της δόσης ή διακοπή βλ. παράγραφο 4.8.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, αν και έχουν διεξαχθεί φάσης ΙΙ δοκιμές συνδυασμού με συμβατικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες σε ασθενείς με γυναικολογικές κακοήθειες. Απαιτείται προσοχή στην ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρούν με την κλασική υδροχλωρική δοξορουβικίνη. Η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη, όπως και άλλα σκευάσματα με υδροχλωρική δοξορουβικίνη, είναι δυνατόν να ενισχύει την τοξικότητα άλλων αντικαρκινικών θεραπειών. Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους (συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών) που έχουν λάβει ταυτόχρονα κυκλοφοσφαμίδη ή ταξάνες, δεν παρουσιάστηκαν νέες επιπρόσθετες τοξικότητες. Σε ασθενείς με AIDS, με τη χρήση της κλασικής υδροχλωρικής δοξορουβικίνης έχει αναφερθεί επιδείνωση της αιμορραγικής κυστίτιδας, της προκαλούμενης από την κυκλοφωσφαμίδη και αύξηση της ηπατοτοξικότητας από 6-μερκαπτοπουρίνη. Απαιτείται προσοχή όταν χορηγούνται συγχρόνως άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα, ιδιαιτέρως όταν αυτά είναι μυελοτοξικά.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες Λόγω του γονοτοξικού δυναμικού της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης (βλ. παράγραφο 5.3), οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης ενόσω υποβάλλονται σε θεραπεία με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη και επί 8 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Οι άντρες συνιστάται να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης και να μην τεκνοποιούν ενόσω λαμβάνουν πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη και για 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Κύηση Υπάρχουν υποψίες ότι η υδροχλωρική δοξορουβικίνη προκαλεί σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Γι’ αυτό, η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό αν η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Επειδή πολλά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των ανθρακυκλινών, απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, και λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα θηλάζοντα βρέφη, συνεπώς οι μητέρες πρέπει να σταματούν τον θηλασμό πριν την έναρξη της θεραπείας με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη. Οι ειδικοί σε θέματα υγείας συνιστούν οι γυναίκες που έχουν μολυνθεί από HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη τους κάτω από οποιεσδήποτε συνθήκες, έτσι ώστε να αποφύγουν την μετάδοση του HIV.

Γονιμότητα Η επίδραση της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Παρ’ όλα αυτά, στις μέχρι σήμερα κλινικές μελέτες, ζάλη και υπνηλία σχετίζονται όχι συχνά (< 5%) με τη χορήγηση της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα συμπτώματα πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) ήταν ουδετεροπενία, ναυτία, λευκοπενία, αναιμία και κόπωση.

Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3/4 που εμφανίστηκαν σε ≥ 2% των ασθενών) ήταν ουδετεροπενία, ΠΠΕ, λευκοπενία, λεμφοπενία, αναιμία, θρομβοκυτταροπενία, στοματίτιδα, κόπωση, διάρροια, έμετος, ναυτία, πυρεξία, δύσπνοια και πνευμονία. Λιγότερο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν πνευμονία από Pneumocystis jirovecii, κοιλιακό άλγος, λοίμωξη από μεγαλοκυτταροϊό, συμπεριλαμβανομένης της χοριοαμφιβληστροειδίτιδας από μεγαλοκυτταροϊό, εξασθένιση, καρδιακή ανακοπή, καρδιακή ανεπάρκεια, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, πνευμονική εμβολή, θρομβοφλεβίτιδα, φλεβική θρόμβωση, αναφυλακτική αντίδραση, αναφυλακτοειδή αντίδραση, τοξική επιδερμική νεκρόλυση και σύνδρομο Stevens-Johnson.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Στον Πίνακα 5 συνοψίζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη σε 4.231 ασθενείς για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού, του καρκίνου των ωοθηκών, του πολλαπλού μυελώματος και του KS σχετιζόμενο με AIDS. Περιλαμβάνονται επίσης ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία στην αγορά, όπως υποδεικνύονται με το «β». Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, όπου εφαρμόζεται, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη

Κατηγορία/Ο Συχνότητα, όλοι οι βαθμοί Ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου ργανικό σύστημα

Λοιμώξεις Συχνές Σηψαιμία και Πνευμονία παρασιτώσεις Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii Λοίμωξη από μεγαλοκυτταροϊό περιλαμβανομένης της χοριοαμφιβληστροειδίτιδας από μεγαλοκυτταροϊό Λοίμωξη από Mycobacterium avium complex Καντιντίαση

Έρπης ζωστήρας Ουρολοίμωξη Λοίμωξη Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος Καντιντίαση του στόματος Θυλακίτιδα Φαρυγγίτιδα Ρινοφαρυγγίτιδα Όχι συχνές Απλός έρπητας Μυκητιασική λοίμωξη Σπάνιες Ευκαιριακή λοίμωξη (περιλαμβάνει

Aspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus, Toxoplasma, Tuberculosis)α

Καλοήθη και Μη γνωστές Οξεία μυελογενής λευχαιμίαβ κακοήθη νεοπλάσματα Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομοβ καθώς και νεοπλάσματα που δεν έχουν Νεόπλασμα στόματοςβ προσδιοριστεί (περιλαμβάνον ται κύστεις και πολύποδες) Διαταραχές του Πολύ συχνές Λευκοπενία αιμοποιητικού και του λεμφικού Ουδετεροπενία συστήματος Λεμφοπενία Αναιμία (περιλαμβανομένης της υπόχρωμης) Συχνές Θρομβοκυτταροπενία Εμπύρετη ουδετεροπενία Όχι συχνές Πανκυτταροπενία Θρομβοκυττάρωση Σπάνιες Ανεπάρκεια μυελού των οστών Διαταραχές του Όχι συχνές Υπερευαισθησία ανοσοποιητικού Αναφυλακτική αντίδραση συστήματος Σπάνιες Αναφυλακτοειδής αντίδραση

Διαταραχές του Πολύ συχνές Μειωμένη όρεξη μεταβολισμού και Συχνές Καχεξία της θρέψης Αφυδάτωση Υποκαλιαιμία Υπονατριαιμία Υποασβεστιαιμία Όχι συχνές Υπερκαλιαιμία Υπομαγνησιαιμία Ψυχιατρικές Συχνές Συγχυτική κατάσταση διαταραχές Άγχος Κατάθλιψη Αϋπνία Διαταραχές του Συχνές Περιφερική νευροπάθεια νευρικού Περιφερική αισθητική νευροπάθεια συστήματος Νευραλγία Παραισθησία Υποαισθησία Δυσγευσία

Κεφαλαλγία Λήθαργος Ζάλη Όχι συχνές Πολυνευροπάθεια Σπασμός Συγκοπή Δυσαισθησία Υπνηλία Οφθαλμικές Συχνές Επιπεφυκίτιδα διαταραχές Όχι συχνές Θάμβος όρασης Δακρύρροια αυξημένη Σπάνιες Αμφιβληστροειδίτιδα Καρδιακές Συχνές Ταχυκαρδία διαταραχέςα Όχι συχνές Αίσθημα παλμών Καρδιακή ανακοπή Καρδιακή ανεπάρκεια Καρδιακή ανεπάρκεια συμφορητική Μυοκαρδιοπάθεια Καρδιοτοξικότητα Σπάνιες Κοιλιακή αρρυθμία Σκελικός αποκλεισμός δεξιός Διαταραχή αγωγιμότητας Κολποκοιλιακός αποκλεισμός Κυάνωση Αγγειακές Συχνές Υπέρταση διαταραχές Υπόταση Έξαψη Όχι συχνές Πνευμονική εμβολή Νέκρωση του σημείου έγχυσης (περιλαμβάνει τη νέκρωση μαλακού ιστού και τη νέκρωση δέρματος) Φλεβίτιδα Ορθοστατική υπόταση Σπάνιες Θρομβοφλεβίτιδα Φλεβική θρόμβωση Αγγειοδιαστολή Διαταραχές του Συχνές Δύσπνοια αναπνευστικού Δύσπνοια μετά κόπωση συστήματος, του Επίσταξη θώρακα και του Βήχας μεσοθωρακίου Όχι συχνές Άσθμα Θωρακική δυσφορία Σπάνιες Συσφιγκτικό αίσθημα λαιμού Μη γνωστές Διάμεση πνευμονοπάθεια Διαταραχές του Πολύ συχνές Στοματίτιδα γαστρεντερικού Ναυτία Έμετος Διάρροια Δυσκοιλιότητα Συχνές Γαστρίτιδα Αφθώδης στοματίτιδα Εξέλκωση του στόματος Δυσπεψία Δυσφαγία Οισοφαγίτιδα Κοιλιακό άλγος

Άλγος άνω κοιλιακής χώρας Άλγος του στόματος Ξηροστομία Όχι συχνές Μετεωρισμός Ουλίτιδα Σπάνιες Γλωσσίτιδα Εξέλκωση των χειλέων Διαταραχές του Πολύ συχνές Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας δέρματος και του ερυθροδυσαισθησίαςα υποδόριου ιστού Εξάνθημα (περιλαμβάνει ερυθηματώδες, κηλιδοβλατιδώδες και βλατιδώδες εξάνθημα) Αλωπεκία Συχνές Απολέπιση δέρματος Φλύκταινα Ξηροδερμία Ερύθημα Κνησμός Υπεριδρωσία Υπέρχρωση δέρματος Όχι συχνές Δερματίτιδα Αποφολιδωτική δερματίτιδα Ακμή Δερματικό έλκος Αλλεργική δερματίτιδα Κνίδωση Δυσχρωματισμός δέρματος Πετέχειες Διαταραχές μελάγχρωσης Διαταραχή όνυχα Σπάνιες Τοξική επιδερμική νεκρόλυση Πολύμορφο ερύθημα Δερματίτιδα πομφολυγώδης Λειχηνοειδής κεράτωση Μη γνωστές Σύνδρομο Stevens-Johnsonβ Διαταραχές του Πολύ συχνές Μυοσκελετικός πόνος (περιλαμβάνει μυοσκελετικού μυοσκελετικό πόνο του θώρακα, οσφυαλγία, συστήματος και άλγος στα άκρα) του συνδετικού Συχνές Μυϊκοί σπασμοί ιστού Μυαλγία Αρθραλγία Οστικός πόνος Όχι συχνές Μυϊκή αδυναμία Διαταραχές των Συχνές Δυσουρία νεφρών και των Μη γνωστή Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια που περιορίζεται ουροφόρων οδών στους νεφρούς Διαταραχές του Όχι συχνές Πόνος στον μαστό αναπαραγωγικού Σπάνιες Λοίμωξη του κόλπου συστήματος Ερύθημα του οσχέου Γενικές διαταραχές Πολύ συχνές Πυρεξία και καταστάσεις Κόπωση της οδού Συχνές Σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση χορήγησης Άλγος Θωρακικό άλγος Γριππώδης συνδρομή Ρίγη

Βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών β Ανεπιθύμητη ενέργεια μετά από την κυκλοφορία στην αγορά

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία

Η συνηθέστερη ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε σε κλινικές δοκιμές για μαστό/ωοθήκες ήταν παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία (ΠΠΕ). Η συνολική επίπτωση της ΠΠΕ που αναφέρθηκε ήταν 41,3% και 51,1% στις κλινικές δοκιμές για τις ωοθήκες και τον μαστό, αντίστοιχα. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κυρίως ήπιας μορφής, ενώ βαριάς μορφής περιπτώσεις (βαθμού 3) αναφέρθηκαν στο 16,3% και 19,6% των ασθενών. Η αναφερθείσα επίπτωση των απειλητικών για τη ζωή (βαθμού 4) περιστατικών ήταν < 1%. Η ΠΠΕ δεν οδήγησε συχνά σε οριστική διακοπή της θεραπείας (1,9% και 10,8%). ΠΠΕ αναφέρθηκε στο 16% των ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν συνδυασμένη θεραπεία με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη και βορτεζομίμπη. ΠΠΕ βαθμού 3 αναφέρθηκε στο 5% των ασθενών. Δεν αναφέρθηκε ΠΠΕ βαθμού 4. Το ποσοστό ΠΠΕ ήταν σημαντικά χαμηλότερο στον πληθυσμό ασθενών με KS σχετιζόμενο με AIDS (1,3% κάθε βαθμού, 0,4% ΠΠΕ βαθμού 3, κανένα ΠΠΕ βαθμού 4). Βλ. παράγραφο 4.4.

Ευκαιριακές λοιμώξεις

Ανεπιθύμητες ενέργειες του αναπνευστικού εμφανίστηκαν συχνά σε κλινικές μελέτες της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης και μπορεί να σχετίζονται με ευκαιριακές λοιμώξεις (ΕΛ) στον πληθυσμό ασθενών με AIDS. Ευκαιριακές λοιμώξεις παρατηρούνται σε ασθενείς με KS μετά τη χορήγηση πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης και, συχνά, σε ασθενείς με ανοσολογική ανεπάρκεια προκαλούμενη από τον HIV. Οι πιο συχνά παρατηρούμενες ΕΛ σε κλινικές μελέτες ήταν καντιντίαση, κυτταρομεγαλοϊός, απλός έρπης, πνευμονία από Pneumocystis jirovecii και σύμπλεγμα mycobacterium avium.

Καρδιακή τοξικότητα

Αυξημένη συχνότητα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας σχετίζεται με την θεραπεία με δοξορουβικίνη σε αθροιστικές δόσεις που έχει λάβει ο ασθενής κατά τη διάρκεια της ζωής του > 450 mg/m² ή σε χαμηλότερες δόσεις για ασθενείς με παράγοντες κινδύνου καρδιακής νόσου. Ενδομυοκαρδιακές βιοψίες στους εννέα από τους δέκα ασθενείς με KS σχετιζόμενο με AIDS που έλαβαν αθροιστικές δόσεις πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης μεγαλύτερες από 460 mg/m², δεν έδειξαν μυοκαρδιοπάθεια επαγόμενη από τις ανθρακυκλίνες. Η συνιστώμενη δόση της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης για ασθενείς με KS σχετιζόμενο με AIDS είναι 20 mg/m² κάθε δύο έως τρεις εβδομάδες. Η αθροιστική δόση με την οποία η καρδιοτοξικότητα θα μπορούσε να αποτελέσει λόγο ανησυχίας γι’αυτούς τους ασθενείς με KS σχετιζόμενο με AIDS (> 400 mg/m²) θα απαιτούσε πάνω από 20 κύκλους θεραπείας με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη για 40 μέχρι 60 εβδομάδες.

Επιπλέον, έγιναν ενδομυοκαρδιακές βιοψίες σε 8 ασθενείς με συμπαγείς όγκους με αθροιστικές δόσεις ανθρακυκλίνης των 509 mg/m2 - 1.680 mg/m2. Το εύρος των βαθμολογιών στην κλίμακα καρδιοτοξικότητας του Billingham ήταν 0 - 1,5 βαθμοί. Αυτοί οι βαθμοί σχετίζονται με καθόλου ή με ήπια καρδιολογική τοξικότητα.

Στη βασική δοκιμή φάσης ΙΙΙ έναντι της δοξορουβικίνης, 58/509 (11,4 %) άτομα που τυχαιοποιήθηκαν (10 έλαβαν θεραπεία με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη σε δόση των 50 mg/m2/κάθε 4 εβδομάδες έναντι 48 που έλαβαν θεραπεία με δοξορουβικίνη σε δόση 60 mg/m2/κάθε 3 εβδομάδες) ικανοποίησαν τα κριτήρια που έθετε το πρωτόκολλο για την καρδιακή τοξικότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή/και στην παρακολούθηση. Η καρδιακή τοξικότητα ορίστηκε ως μείωση κατά 20 βαθμούς ή μεγαλύτερη από την αρχική αξιολόγηση αν το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) κατά την ανάπαυση παρέμενε στα κανονικά επίπεδα ή μείωση κατά 10 βαθμούς ή μεγαλύτερη αν το LVEF ήταν παθολογικό (λιγότερο από το χαμηλότερο όριο για να είναι κανονικό). Κανένα από τα 10 άτομα της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης που είχαν καρδιακή τοξικότητα σύμφωνα με τα κριτήρια του LVEF δεν παρουσίασε σημεία και συμπτώματα ΣΚΑ. Αντίθετα, 10 από τα 48 άτομα της δοξορουβικίνης που είχαν καρδιακή τοξικότητα σύμφωνα με τα κριτήρια του LVEF παρουσίασαν επίσης σημεία και συμπτώματα ΣΚΑ.

Σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου ενός υποσυνόλου ασθενών με καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών, που έλαβε θεραπεία με μία δόση των 50 mg/m2/κύκλο με αθροιστικές δόσεις ανθρακυκλίνης που έχει λάβει ο ασθενής κατά τη διάρκεια της ζωής του έως 1.532 mg/m², η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικής καρδιακής δυσλειτουργίας ήταν χαμηλή. Από τους 418 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη 50 mg/m2/κύκλο, και έχοντας μία αρχική μέτρηση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) και τουλάχιστον μία επαναληπτική μέτρηση που εκτιμήθηκαν με MUGA scan, 88 ασθενείς είχαν μία αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης > 400 mg/m², ένα επίπεδο έκθεσης που σχετίστηκε με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής τοξικότητας με συμβατική δοξορουβικίνη. Μόνο 13 από αυτούς τους 88 ασθενείς (15%) είχαν τουλάχιστον μία κλινικά σημαντική αλλαγή στο LVEF, που ορίστηκε ως μία τιμή LVEF λιγότερο από 45% ή μία μείωση τουλάχιστον 20 βαθμών από την αρχική. Επιπλέον, μόνο 1 ασθενής (αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης 944 mg/m2), διέκοψε τη θεραπεία της μελέτης λόγω κλινικών συμπτωμάτων συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.

Φαινόμενα αναμνηστικής αντίδρασης από ακτινοβολία Αναμνηστική αντίδραση του δέρματος εξαιτίας προηγούμενης ακτινοθεραπείας έχει αναφερθεί όχι συχνά με τη χορήγηση πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Η οξεία υπερδοσολογία με υδροχλωρική δοξορουβικίνη επιδεινώνει τις τοξικές επιδράσεις της βλεννογονίτιδας, της λευκοπενίας και της θρομβοκυτταροπενίας. Η θεραπεία της οξείας υπερδοσολογίας στον σοβαρά μυελοκατεσταλμένο ασθενή, συνίσταται από νοσοκομειακή νοσηλεία, αντιβιοτικά, μετάγγιση αιμοπεταλίων και κοκκιοκυττάρων, και συμπτωματική αγωγή για την βλεννογονίτιδα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: κυτταροτοξικοί παράγοντες (ανθρακυκλίνες και παρεμφερείς ουσίες), κωδικός ATC: L01DB01.

Μηχανισμός δράσης Η δραστική ουσία είναι η υδροχλωρική δοξορουβικίνη, ένα κυτταροτοξικό αντιβιοτικό τύπου ανθρακυκλίνης που λαμβάνεται από τον Streptomyces peucetius var. caesius. Ο ακριβής μηχανισμός της δράσης της δοξορουβικίνης κατά των όγκων δεν είναι γνωστός. Γενικά, πιστεύεται ότι η αναστολή του DNA, του RNA και της πρωτεϊνικής σύνθεσης, ευθύνεται για ένα μεγάλο μέρος των κυτταροτοξικών επιδράσεων. Αυτό είναι πιθανώς το αποτέλεσμα της παρεμβολής της ανθρακυκλίνης ανάμεσα σε παραπλήσια ζεύγη βάσεων της διπλής έλικας του DNA, εμποδίζοντας κατ’αυτό τον τρόπο, την εκτύλιξή τους για αντιγραφή.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Ολοκληρώθηκε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης έναντι της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού σε 509 ασθενείς. Επιτεύχθηκε ο στόχος, όπως ορίζεται από το πρωτόκολλο της απόδειξης της μη-κατωτερότητας μεταξύ της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης και της δοξορουβικίνης. Η σχέση κινδύνου για την ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (PFS) ήταν 1,00 [95% Διάστημα εμπιστοσύνης (CI) για HR=0,82 – 1,22]. Η HR της θεραπείας για την PFS προσαρμοσμένο για προγνωστικές μεταβλητές ήταν παρόμοια με την PFS για τον ITT πληθυσμό .

Η πρωταρχική ανάλυση της καρδιοτοξικότητας έδειξε ότι ο κίνδυνος εμφάνισης καρδιακού επεισοδίου ως συνάρτηση αθροιστικής δόσεως ανθρακυκλίνης ήταν σημαντικά μικρότερος με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη παρά με δοξορουβικίνη (HR=3,16, p < 0,001). Σε αθροιστικές δόσεις μεγαλύτερες από 450 mg/m2 δεν υπήρξαν καρδιακά επεισόδια με τη πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη.

Μία συγκριτική μελέτη φάσης ΙΙΙ της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης έναντι της τοποτεκάνης σε ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών κατόπιν αποτυχίας της πρώτης γραμμής χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα ολοκληρώθηκε σε 474 ασθενείς. Υπήρξε όφελος ως προς την συνολική επιβίωση (OS) για τις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη έναντι των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τοποτεκάνη όπως ενδείκνυται από μία σχέση κινδύνου (HR) 1,216 (95% CI: 1,000, 1,478), p=0,050. Τα ποσοστά επιβίωσης στα 1, 2 και 3 χρόνια ήταν 56,3%, 34,7% και 20,2% αντίστοιχα με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη, συγκρινόμενα με 54,0%, 23,6% και 13,2% με τοποτεκάνη.

Για την υποομάδα των ασθενών με νόσο ευαίσθητη στην πλατίνα η διαφορά ήταν μεγαλύτερη: HR 1,432 (95% CI: 1,066, 1,923), p=0,017. Τα ποσοστά επιβίωσης στα 1, 2 και 3 χρόνια ήταν 74,1%, 51,2% και 28,4% αντίστοιχα με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη, συγκρινόμενα με 66,2%, 31,0% και 17,5% με τοποτεκάνη.

Οι θεραπείες ήταν παρόμοιες στην υποομάδα των ασθενών με νόσο ανθεκτική στην πλατίνα: HR 1,069 (95% CI: 0,823, 1,387), p=0,618. Τα ποσοστά επιβίωσης στα 1, 2 και 3 χρόνια ήταν 41,5%, 21,1% και 13,8% αντίστοιχα με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη, συγκρινόμενα με 43,2%, 17,2% και 9,5% με τοποτεκάνη.

Μία φάσης III τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη που συνέκρινε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας συνδυασμού πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης συν βορτεζομίμπη με τη μονοθεραπεία βορτεζομίμπης σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον 1 προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι δεν εμφάνισαν πρόοδο ενόσω λάμβαναν θεραπεία βασιζόμενη στις ανθρακυκλίνες διεξήχθη σε 646 ασθενείς. Υπήρξε μία σημαντική βελτίωση στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο του χρόνου μέχρι την πρόοδο της νόσου (TTP) για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη συν βορτεζομίμπη συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με βορτεζομίμπη όπως φαίνεται από μία μείωση του κινδύνου (RR) κατά 35% (95% CI: 21-47%), p < 0,0001, βάσει των 407 TTP συμβαμάτων. Ο διάμεσος TTP ήταν 6,9 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με βορτεζομίμπη συγκριτικά με τους 8,9 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη συν βορτεζομίμπη. Μία ενδιάμεση ανάλυση οριζόμενη από το πρωτόκολλο (βάσει των 249 TTP συμβαμάτων) προκάλεσε πρόωρο τερματισμό της μελέτης λόγω αποτελεσματικότητας. Αυτή η ενδιάμεση ανάλυση έδειξε μία μείωση κινδύνου του TTP κατά 45 % (95 % CI: 29-57 %), p < 0,0001. Ο διάμεσος TTP ήταν 6,5 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με βορτεζομίμπη συγκριτικά με τους 9,3 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη συν βορτεζομίμπη. Αυτά τα αποτελέσματα, παρόλο που δεν έχουν ωριμάσει, αποτέλεσαν την τελική ανάλυση οριζόμενη από το πρωτόκολλο. Η τελική ανάλυση για τη συνολική επιβίωση (OS) που πραγματοποιήθηκε μετά από μια διάμεση παρακολούθηση 8,6 ετών δεν έδειξε σημαντική διαφορά στη OS μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Η διάμεση OS ήταν 30,8 μήνες (95% CI: 25,2-36,5 μήνες) για τους ασθενείς με μονοθεραπεία βορτεζομίμπης και 33,0 μήνες (95% CI: 28,9-37,1 μήνες) για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη συν βορτεζομίμπη.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη είναι μία μορφή μακράς διάρκειας πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής υδροχλωρικής δοξορουβικίνης. Τα πεγκυλιωμένα λιποσώματα περιέχουν στην επιφάνειά τους εμφυτευμένα τμήματα του υδρόφιλου πολυμερούς μεθοξυπολυαιθυλενικής γλυκόλης (MPEG). Αυτές οι γραμμικές MPEG ομάδες εκτείνονται στην επιφάνεια των λιποσωμάτων, και δημιουργούν ένα προστατευτικό κάλυμα, που μειώνει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ της λιπιδικής μεμβράνης διπλής στιβάδας και των συστατικών του πλάσματος. Αυτό επιτρέπει στα λιποσώματα της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης να παραμένουν για παρατεταμένη χρονική περίοδο μέσα στην κυκλοφορία του αίματος. Τα πεγκυλιωμένα λιποσώματα είναι αρκετά μικρά (μέση διάμετρος τους περίπου 100 nm), ώστε να περνούν ακέραια (να εξαγγειώνονται) διαμέσου των ελαττωματικών αιμοφόρων αγγείων που τροφοδοτούν τους όγκους. Η διείσδυση των πεγκυλιωμένων λιποσωμάτων διαμέσου των αιμοφόρων αγγείων και η είσοδος και συσσώρευσή τους σε όγκους έχει καταδειχθεί σε ποντικούς με όγκους από καρκίνωμα του παχέος εντέρου C-26 και σε διαγονιδιακούς ποντικούς με βλάβες παρόμοιες με εκείνες του KS. Τα πεγκυλιωμένα λιποσώματα έχουν επίσης μία χαμηλής διαπερατότητας λιπιδιακή εσωτερική υποστηρικτική δομή και ένα εσωτερικό υδατικό ρυθμιστικό σύστημα που σε συνδυασμό διατηρούν την υδροχλωρική δοξορουβικίνη εγκλωβισμένη καθ’ όλη τη διάρκεια της παραμονής των λιποσωμάτων στην κυκλοφορία.

Η φαρμακοκινητική πλάσματος της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης στους ανθρώπους διαφέρει σημαντικά από αυτή που αναφέρεται στη βιβλιογραφία για πρότυπα σκευάσματα υδροχλωρικής δοξορουβικίνης. Σε χαμηλότερες δόσεις (10 mg/m2 – 20 mg/m2), η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη παρουσίασε γραμμική φαρμακοκινητική. Πάνω από το δοσολογικό εύρος των 10 mg/m2 – 60 mg/m2 η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη επέδειξε μη γραμμική φαρμοκοκινητική. Η κλασική υδροχλωρική δοξορουβικίνη παρουσίασε εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς (όγκος κατανομής, 700 έως 1.100 l/m²) και ταχεία κάθαρση (24 ώρες έως 73 l/h/m²). Αντιθέτως, το φαρμακοκινητικό προφίλ της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης υποδηλώνει ότι η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη περιορίζεται κυρίως στο αγγειακό υγρό και ότι η κάθαρση της δοξορουβικίνης από το αίμα εξαρτάται από τον λιποσωμιακό φορέα. Η δοξορουβικίνη γίνεται διαθέσιμη αφού τα λιποσφαίρια εξαγγειωθούν και εισέλθουν στους ιστούς.

Σε ισοδύναμες δόσεις, η συγκέντρωση στο πλάσμα και οι τιμές της AUC για την πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη που αντιπροσωπεύουν κυρίως πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή υδροχλωρική δοξορουβικίνη (που περιέχει 90 έως 95% της μετρούμενης δοξορουβικίνης) είναι σημαντικά υψηλότερες από εκείνες που επιτυγχάνονται με τα κλασικά σκευάσματα της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης. Η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτικά με άλλες συνθέσεις υδροχλωρικής δοξορουβικίνης.

Φαρμακοκινητική πληθυσμού Η φαρμακοκινητική της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης εκτιμήθηκε σε 120 ασθενείς από 10 διαφορετικές κλινικές δοκιμές χρησιμοποιώντας την προσέγγιση φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Η φαρμακοκινητική της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης πάνω από το δοσολογικό εύρος των 10 mg/m2 έως 60 mg/m2 περιγράφηκε καλύτερα από ένα πρότυπο δύο διαμερισμάτων μη γραμμικό, με εισαγωγή μηδενικής τάξης και Michaelis - Menten εξάλειψη. Η μέση ενδογενής κάθαρση της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης ήταν 0,030 l/h/m2 (εύρος 0,008 – 0,152 l/h/m2) και ο μέσος κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 1,93 l/m2 (εύρος 0,96 – 3,85 l/m2) προσεγγίζοντας τον όγκο του πλάσματος. Ο φαινομενικός χρόνος ημιζωής κυμαινόταν μεταξύ 24 – 231 ωρών, με μέσο όρο 73,9 ώρες.

Ασθενείς με καρκίνο του μαστού Η φαρμακοκινητική της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης όπως υπολογίστηκε σε 18 ασθενείς με καρκίνωμα του μαστού ήταν παρόμοια με τη φαρμακοκινητική που προσδιορίστηκε στον μεγαλύτερο πληθυσμό των 120 ασθενών με διάφορους καρκίνους. Η μέση ενδογενής κάθαρση ήταν 0,016 l/ώρα/m2 (εύρος 0,008 – 0,027 l/ώρα/m2), ο μέσος κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 1,46 l/m2 (εύρος 1,10 – 1,64 l/m2). Ο μέσος φαινομενικός χρόνος ημιζωής ήταν 71,5 ώρες (εύρος 45,2 – 98,5 ώρες).

Ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών Η φαρμακοκινητική της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης που υπολογίστηκε σε 11 ασθενείς με καρκίνωμα των ωοθηκών ήταν παρόμοια με τη φαρμακοκινητική που προσδιορίστηκε στον μεγαλύτερο πληθυσμό των 120 ασθενών με διάφορους καρκίνους. Η μέση ενδογενής κάθαρση ήταν 0,021 l/h/m2 (εύρος 0,009 – 0,041 l/h/m2), ο μέσος κεντρικός όγκος της κατανομής ήταν 1,95 l/m2 (εύρος 1,67 – 2,40 l/m2). Ο μέσος φαινομενικός χρόνος ημιζωής ήταν 75,0 ώρες (εύρος 36,1 – 125 ώρες).

Ασθενείς με KS σχετιζόμενο με AIDS Η φαρμακοκινητική της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης στο πλάσμα έχει εκτιμηθεί σε 23 ασθενείς με ΚS, που έλαβαν εφάπαξ δόσεις 20 mg/m² χορηγούμενες με έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης (που αφορούν κατά κύριο λόγο την πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή υδροχλωρική δοξορουβικίνη και χαμηλά επίπεδα μη ενκαψυλιωμένης υδροχλωρικής δοξορουβικίνης) που παρατηρήθηκαν μετά από δόσεις των 20 mg/m² παρουσιάζονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10. Φαρμακοκινητικές παράμετροι σε ασθενείς με KS σχετιζόμενο με AIDS που έλαβαν θεραπεία με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη

* Μετρήσεις στο τέλος μίας 30λεπτης έγχυσης

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων που διεξήχθησαν σε ζώα, το τοξικολογικό προφίλ της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης παρουσιάζει μεγάλες ομοιότητες με αυτό που αναφέρθηκε για ανθρώπους οι οποίοι λαμβάνουν επί μακρόν εγχύσεις κλασικής υδροχλωρικής δοξορουβικίνης. Με την πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη, η ενκαψυλίωση της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης σε πεγκυλιωμένα λιποσώματα έχει ως αποτέλεσμα τα παρακάτω που διαφέρουν όμως σε ένταση ως εξής:

Καρδιοτοξικότητα Μελέτες σε κουνέλια έδειξαν ότι η καρδιοτοξικότητα της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης είναι μικρότερη σε σύγκριση με τα συμβατικά σκευάσματα υδροχλωρικής δοξορουβικίνης.

Δερματική τοξικότητα Σε μελέτες που έγιναν μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης σε αρουραίους και σκύλους, παρατηρήθηκαν σοβαρές δερματικές φλεγμονές και σχηματισμοί ελκών που παρατηρήθηκαν σε δοσολογίες ανάλογες με της κλινικής πράξης. Στη μελέτη με σκύλους, τα συμπτώματα και η σοβαρότητα αυτών των αλλοιώσεων μειώθηκαν μειώνοντας τη δόση ή επιμηκύνοντας τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων. Παρόμοιες δερματικές βλάβες οι οποίες περιγράφονται ως παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία, παρατηρήθηκαν σε ασθενείς μετά από μακροχρόνια ενδοφλέβια έγχυση (βλ. παράγραφο 4.8).

Αναφυλακτοειδής αντίδραση Κατά τη διάρκεια τοξικολογικών μελετών, με επαναλαμβανόμενες δόσεις σε σκύλους, παρατηρήθηκε μια οξεία αντίδραση που χαρακτηρίζεται από υπόταση, ωχρή βλεννώδη μεμβράνη, σιελόρροια, έμετο και περιόδους υπερδραστηριότητας που ακολουθούνται από υποδραστηριότηα και λήθαργο μετά από τη χορήγηση πεγκυλιωμένων λιποσωμάτων (εικονικού φαρμάκου). Μια παρόμοια αλλά λιγότερο σοβαρή αντίδραση σημειώθηκε επίσης σε σκύλους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη και κλασική δοξορουβικίνη. Η υπόταση μειώθηκε με χορήγηση αντιισταμινικών προ της θεραπείας. Εν τούτοις η αντίδραση αυτή δεν ήταν απειλητική για τη ζωή και οι σκύλοι ανέκαμψαν γρήγορα μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Τοπική τοξικότητα Μελέτες υποδόριας ανεκτικότητας έδειξαν ότι η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη, αντίθετα από την κλασική υδροχλωρική δοξορουβικίνη, προξενεί ηπιότερο τοπικό ερεθισμό ή βλάβη στον ιστό μετά από πιθανή εξαγγείωση.

Μεταλλαξιογένεση και καρκινογένεση Παρόλο που δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με την πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη, η υδροχλωρική δοξορουβικίνη, το φαρμακολογικώς δραστικό συστατικό της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης, είναι μεταλλαξιογόνο και καρκινογόνο. Τα πεγκυλιωμένα λιποσώματα εικονικού φαρμάκου δεν είναι ούτε μεταλλαξιογόνα ούτε γονοτοξικά.

Αναπαραγωγική τοξικότητα Η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη έχει ως αποτέλεσμα ήπια έως μέτρια ατροφία των ωοθηκών και των όρχεων σε ποντίκια μετά από εφάπαξ δόση 36 mg/kg. Μειωμένο ορχικό βάρος και υποσπερμία παρουσιάστηκε σε αρουραίους μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις ≥ 0,25 mg/kg/ημέρα καθώς επίσης και διάχυτη εκφύλιση των σπερματικών σωληναρίων και αξιοσημείωτη μείωση της σπερματογένεσης σε σκύλους μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις του 1 mg/kg/ημέρα (βλ. παράγραφο 4.6).

Νεφροτοξικότητα Μία μελέτη έδειξε ότι η πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη σε μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση μεγαλύτερη της διπλάσιας της κλινικής δόσης προκαλεί νεφρική τοξικότητα σε πιθήκους. Νεφρική τοξικότητα έχει παρατηρηθεί με ακόμα χαμηλότερες εφάπαξ δόσεις HCl δοξορουβικίνης σε αρουραίους και κουνέλια. Από τη στιγμή που μία αξιολόγηση της βάσης δεδομένων ασφάλειας μετά την κυκλοφορία για την πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη σε ασθενείς δεν έχει δείξει μία σημαντική ευθύνη της πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής δοξορουβικίνης για νεφροτοξικότητα, αυτά τα ευρήματα σε πιθήκους μπορεί να μην έχουν σχέση με την εκτίμηση κινδύνου του ασθενούς.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Άλας νατρίου του N-(καρβονυλο-μεθοξυπολυαιθυλενο γλυκόλη-2000)-1,2-διστεατικό-sn-γλυκερο-3-φωσφοαιθανολαμίνη, (MPEG 2000-DSPE) Υδρογονωμένη φωσφατιδυλοχολίνη σόγιας(HSPC) Χοληστερόλη Αμμώνιο θειικό (Ε 517) Σακχαρόζη (Ε 473) Ιστιδίνη Συμπυκνωμένο υδροχλωρικό οξύ (E 507) (για τη ρύθμιση του pH) Νατρίου υδροξείδιο (E-524) (για τη ρύθμιση του pH) Υδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3. Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο 18 μήνες.

Μετά την αραίωση

• Χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει καταδειχθεί για 24 ώρες στους 2°C έως 8°C.
• Από μικροβιολογικής απόψεως, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει να είναι περισσότερο από 24 ώρες στους 2°C έως 8°C.
• Μερικώς χρησιμοποιημένα φιαλίδια πρέπει να απορρίπτονται.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται σε ψυγείο (2°C - 8°C). Mην καταψύχετε.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι με σιλικονοποιημένο γκρι πώμα από βρωμοβουτύλιο, και σφραγίδα αλουμινίου, το οποίο περιέχει χορηγήσιμο όγκο 10 ml (20 mg) ή 25 ml (50 mg).

Το ZOLSKETIL pegylated liposomal διατίθεται σε συσκευασία του ενός ή των δέκα φιαλιδίων.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Να μην χρησιμοποιείτε υλικό που παρουσιάζει ενδείξεις ιζήματος ή άλλη σωματιδιακή ύλη.

Χρειάζεται προσοχή κατά τον χειρισμό της διασποράς ZOLSKETIL pegylated liposomal. Πρέπει να χρησιμοποιούνται γάντια. Εάν το ZOLSKETIL pegylated liposomal έρθει σε επαφή με το δέρμα ή με βλεννογόνο, ξεπλύνετε αμέσως καλά με άφθονο σαπούνι και νερό. Το ZOLSKETIL pegylated liposomal πρέπει να χρησιμοποιείται και να απορρίπτεται με τρόπο αντίστοιχο με άλλων αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων, σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις.

Καθορίστε τη δόση του ZOLSKETIL pegylated liposomal που θα χορηγηθεί (με βάση τη συνιστώμενη δόση και την επιφάνεια σώματος του ασθενή). Κατόπιν, λαμβάνεται ο σωστός όγκος του ZOLSKETIL pegylated liposomal μέσα σε αποστειρωμένη σύριγγα. Πρέπει να εφαρμόζεται αυστηρώς άσηπτη τεχνική αφού δεν υπάρχουν συντηρητικά ή βακτηριοστατικοί παράγοντες μέσα στο ZOLSKETIL pegylated liposomal. H κατάλληλη δόση του ZOLSKETIL pegylated liposomal πρέπει να αραιωθεί μέσα σε διάλυμα γλυκόζης 50 mg/mL (5%) για έγχυση πριν τη χορήγηση. Για δόσεις < 90 mg, αραιώστε το ZOLSKETIL pegylated liposomal σε 250 ml, και για δόσεις ≥ 90 mg, αραιώστε το ZOLSKETIL pegylated liposomal σε 500 ml. Αυτό μπορεί να εγχυθεί μέσα σε 60 ή 90 λεπτά όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2.

Η χρήση άλλου διαλύτη, πέρα από το διάλυμα γλυκόζης 50 mg/mL (5%) για έγχυση, ή η παρουσία τυχόν βακτηριοστατικού παράγοντος, όπως η βενζυλική αλκοόλη, μπορεί να προκαλέσει την καθίζηση του ZOLSKETIL pegylated liposomal.

Συνιστάται να συνδέεται η γραμμή έγχυσης του ZOLSKETIL pegylated liposomal με την πλάγια θύρα εισόδου μιας παράπλευρης οδού ενδοφλέβιας έγχυσης μέσω της οποίας χορηγείται διάλυμα γλυκόζης 50 mg/mL (5%). Η έγχυση μπορεί να χορηγείται μέσω μίας περιφερικής φλέβας. Να μη το χρησιμοποιείτε με φίλτρα σε σειρά.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039, Barcelona, Ισπανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/22/1629/001 EU/1/22/1629/002 EU/1/22/1629/003 EU/1/22/1629/004

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 31 Μαΐου 2022.

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.