Altuvoct

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ALTUVOCT 250 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα ALTUVOCT 500 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα ALTUVOCT 750 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα ALTUVOCT 1.000 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα ALTUVOCT 2.000 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα ALTUVOCT 3.000 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα ALTUVOCT 4.000 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

ALTUVOCT 250 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστικά 250 IU εφανεσοκτοκόγης άλφα. Το ALTUVOCT περιέχει περίπου 83 IU/ml του ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII εφανεσοκτοκόγη άλφα μετά την ανασύσταση.

ALTUVOCT 500 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστικά 500 IU εφανεσοκτοκόγης άλφα. Το ALTUVOCT περιέχει περίπου 167 IU/ml του ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII εφανεσοκτοκόγη άλφα μετά την ανασύσταση.

ALTUVOCT 750 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστικά 750 IU εφανεσοκτοκόγης άλφα. Το ALTUVOCT περιέχει περίπου 250 IU/ml του ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII εφανεσοκτοκόγη άλφα μετά την ανασύσταση.

ALTUVOCT 1.000 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστικά 1.000 IU εφανεσοκτοκόγης άλφα. Το ALTUVOCT περιέχει περίπου 333 IU/ml του ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII εφανεσοκτοκόγη άλφα μετά την ανασύσταση.

ALTUVOCT 2.000 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστικά 2.000 IU εφανεσοκτοκόγης άλφα. Το ALTUVOCT περιέχει περίπου 667 IU/ml του ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII εφανεσοκτοκόγη άλφα μετά την ανασύσταση.

ALTUVOCT 3.000 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστικά 3.000 IU εφανεσοκτοκόγης άλφα. Το ALTUVOCT περιέχει περίπου 1.000 IU/ml του ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII εφανεσοκτοκόγη άλφα μετά την ανασύσταση.

ALTUVOCT 4.000 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κάθε φιαλίδιο περιέχει ονομαστικά 4.000 IU εφανεσοκτοκόγης άλφα. Το ALTUVOCT περιέχει περίπου 1.333 IU/ml του ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII εφανεσοκτοκόγη άλφα μετά την ανασύσταση.

Η ισχύς καθορίζεται με χρήση ανάλυσης πήξης ενός σταδίου με βάση τον ενεργοποιημένο χρόνο μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) με αντιδραστήριο Actin‑FSL.

Η εφανεσοκτοκόγη άλφα [ανθρώπινος παράγοντας πήξης VIII (rDNA)] είναι μια πρωτεΐνη που έχει 2.829 αμινοξέα.

Η εφανεσοκτοκόγη άλφα παράγεται μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA σε μια σειρά ανθρώπινων εμβρυϊκών νεφρικών (HEK) κυττάρων. Δεν χρησιμοποιούνται πρώτες ύλες ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης στη διαδικασία παρασκευής.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 1,50 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο (μετά την ανασύσταση), που ισοδυναμούν με 0,50 mg/ml.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

Κόνις: λυοφιλοποιημένη, λευκή έως υπόλευκη κόνις ή πλάκα. Διαλύτης: διαυγές, άχρωμο διάλυμα

pH: 6,5 έως 7,2 Ωσμωγραμμομοριακότητα: 586 έως 688 mOsm/kg

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία και προφύλαξη αιμορραγικών επεισοδίων σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια παράγοντα VIII).

Το ALTUVOCT μπορεί να χρησιμοποιηθεί για όλες τις ηλικιακές ομάδες.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να διεξάγεται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας.

Μετά από κατάλληλη εκπαίδευση στη σωστή τεχνική ένεσης (βλ. παράγραφο 6.6 και φύλλο οδηγιών χρήσης), ο ασθενής μπορεί να κάνει αυτοένεση του ALTUVOCT, ή ο φροντιστής του ασθενούς μπορεί να το χορηγήσει, εάν ο ιατρός του κρίνει ότι αυτό είναι σκόπιμο.

Παρακολούθηση της θεραπείας

Μεμονωμένοι ασθενείς μπορεί να διαφέρουν ως προς την ανταπόκρισή τους στον παράγοντα VIII, παρουσιάζοντας διαφορετικούς χρόνους ημιζωής και ανάκτησης. Η δόση με βάση το σωματικό βάρος μπορεί να απαιτεί προσαρμογή σε λιποβαρείς ή υπέρβαρους ασθενείς. Η παρακολούθηση των επιπέδων του παράγοντα VIII με σκοπό την προσαρμογή της δόσης δεν είναι συνήθως απαραίτητη κατά τη διάρκεια της συνήθους προφύλαξης. Σε περίπτωση μείζονος χειρουργικής επέμβασης ή απειλητικών για τη ζωή αιμορραγιών, απαιτείται ο προσδιορισμός των επιπέδων του παράγοντα VIII για την καθοδήγηση της δόσης και της συχνότητας των επαναλαμβανόμενων ενέσεων.

Κατά τη χρήση in vitro ανάλυσης πήξης ενός σταδίου με βάση τον χρόνο θρομβοπλαστίνης (aPTT) για τον προσδιορισμό της δραστικότητας του παράγοντα VIII σε δείγματα αίματος ασθενών, τα αποτελέσματα της δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα μπορεί να επηρεαστούν σημαντικά τόσο από τον τύπο του αντιδραστηρίου aPTT όσο και από το πρότυπο αναφοράς που χρησιμοποιείται στην ανάλυση. Επίσης, μπορεί να υπάρχουν σημαντικές αποκλίσεις μεταξύ των αποτελεσμάτων της ανάλυσης που λαμβάνονται με την ανάλυση πήξης ενός σταδίου με βάση τον aPTT και τη χρωμογονική ανάλυση σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία. Αυτό είναι σημαντικό ιδίως κατά την αλλαγή του εργαστηρίου ή/και του αντιδραστηρίου που χρησιμοποιείται στην ανάλυση.

Συνιστάται η χρήση επικυρωμένης ανάλυσης πήξης ενός σταδίου για τον προσδιορισμό της δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα του ALTUVOCT. Καθ' όλη τη διάρκεια της κλινικής ανάπτυξης χρησιμοποιήθηκε ανάλυση πήξης ενός σταδίου με βάση το Actin‑FSL.

Σύμφωνα με τα ευρήματα μιας συγκριτικής ανάλυσης δειγμάτων κλινικών μελετών, τα αποτελέσματα που λαμβάνονται με τη χρήση χρωμογονικής ανάλυσης πρέπει να διαιρούνται διά 2,5 για την προσέγγιση της δραστικότητας του παράγοντα VIII του ασθενούς (βλ. παράγραφο 4.4). Επιπλέον, μια επιτόπια μελέτη σύγκρισης διαφορετικών αντιδραστηρίων aPTT έδειξε περίπου 2,5 φορές υψηλότερα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII όταν χρησιμοποιείται Actin‑FS αντί για Actin‑FSL στην ανάλυση πήξης ενός σταδίου και περίπου 30% χαμηλότερα αποτελέσματα όταν χρησιμοποιείται SynthASil.

Δοσολογία

Η δόση και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτώνται από τη σοβαρότητα της ανεπάρκειας του παράγοντα VIII, από τη θέση και την έκταση της αιμορραγίας καθώς και από την κλινική κατάσταση του ασθενή.

Ο αριθμός των χορηγούμενων μονάδων παράγοντα VIII εκφράζεται σε Διεθνείς Μονάδες (IU), οι οποίες σχετίζονται με το ισχύον πρότυπο του ΠΟΥ για τα προϊόντα που περιέχουν παράγοντα VIII. Η δραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα εκφράζεται είτε ως ποσοστό (σε σχέση με το φυσιολογικό ανθρώπινο πλάσμα) είτε κατά προτίμηση σε Διεθνείς Μονάδες (σε σχέση με το Διεθνές Πρότυπο για τον παράγοντα VIII στο πλάσμα).

Μία IU δραστικότητας του παράγοντα VIII ισοδυναμεί με την ποσότητα του παράγοντα VIII που υπάρχει σε ένα ml φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος.

Για τη δόση 50 IU παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους, η αναμενόμενη in vivo αποκατάσταση του επιπέδου του παράγοντα VIII στο πλάσμα, εκφραζόμενη ως IU/dl (ή % του φυσιολογικού), εκτιμάται με βάση τον ακόλουθο τύπο:

Εκτιμώμενη προσαύξηση του παράγοντα VIII (IU/dl ή % του φυσιολογικού) = 50 IU/kg × 2 (IU/dl ανά IU/kg)

Θεραπεία κατ' απαίτηση

Η δοσολογία του ALTUVOCT για τη θεραπεία κατ' απαίτηση, τον έλεγχο των αιμορραγικών επεισοδίων και την περιεγχειρητική διαχείριση παρέχεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Οδηγός για τη δοσολογία του ALTUVOCT για την αντιμετώπιση αιμορραγικών επεισοδίων και χειρουργικών επεμβάσεων

Βαθμός αιμορραγίας/ Τύπος Συνιστώμενη δόση Πρόσθετες πληροφορίες χειρουργικής διαδικασίας

Αιμορραγία Πρώιμο αίμαρθρο, αιμορραγία Εφάπαξ δόση 50 IU/kg Για ελάσσονα και μέτρια αιμορραγικά σε μύες ή αιμορραγία της επεισόδια που εμφανίζονται εντός στοματικής κοιλότητας 2 έως 3 ημερών μετά από μια δόση προφύλαξης, μπορεί να χρησιμοποιηθεί χαμηλότερη δόση 30 ΙU/kg.

Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μιας πρόσθετης δόσης 30 ή 50 IU/kg μετά από 2 έως 3 ημέρες.

Πιο εκτεταμένο αίμαρθρο, Εφάπαξ δόση 50 IU/kg Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο αιμορραγία σε μύες ή πρόσθετων δόσεων 30 ή 50 IU/kg κάθε αιμάτωμα 2 έως 3 ημέρες έως ότου υποχωρήσει η αιμορραγία.

Αιμορραγίες απειλητικές για Εφάπαξ δόση 50 IU/kg Μπορούν να χορηγηθούν πρόσθετες τη ζωή δόσεις των 30 ή 50 IU/kg κάθε 2 έως 3 ημέρες έως ότου υποχωρήσει η απειλή.

Χειρουργικές επεμβάσεις Ελάσσονες χειρουργικές Εφάπαξ δόση 50 IU/kg Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μιας επεμβάσεις, πρόσθετης δόσης 30 ή 50 IU/kg μετά συμπεριλαμβανομένης της από 2 έως 3 ημέρες. εξαγωγής δοντιού

Μείζονες χειρουργικές Εφάπαξ δόση 50 IU/kg Πρόσθετες δόσεις 30 ή 50 IU/kg κάθε επεμβάσεις 2 έως 3 ημέρες μπορούν να χορηγηθούν ανάλογα με τις κλινικές ανάγκες έως ότου επιτευχθεί επαρκής επούλωση του τραύματος.

Για τη συνέχιση της προφύλαξης (κατά περίπτωση) μετά τη θεραπεία μιας αιμορραγίας, συνιστάται να μεσολαβεί διάστημα τουλάχιστον 72 ωρών μεταξύ της τελευταίας δόσης 50 IU/kg για τη θεραπεία μιας αιμορραγίας και της επανέναρξης της δοσολογίας προφύλαξης. Στη συνέχεια, η προφύλαξη μπορεί να συνεχιστεί ως συνήθως με το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα του ασθενούς.

Προφύλαξη

Η συνιστώμενη δοσολογία για συνήθη προφύλαξη για ενήλικες και παιδιά είναι 50 IU/kg ALTUVOCT χορηγούμενη μία φορά την εβδομάδα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών. Οι δοσολογικές συστάσεις είναι οι ίδιες όπως και για ασθενείς < 65 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι δοσολογικές συστάσεις είναι οι ίδιες όπως και για τους ενήλικες.

Τρόπος χορήγησης

Ενδοφλέβια χρήση.

Ολόκληρη η δόση του ALTUVOCT πρέπει να ενίεται ενδοφλεβίως σε διάστημα 1 έως 10 λεπτών, με βάση το επίπεδο άνεσης του ασθενή.

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Υπερευαισθησία

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου, συμπεριλαμβανομένων αναφυλακτικών αντιδράσεων έχουν παρατηρηθεί με το ALTUVOCT. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να διακόψουν αμέσως τη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος και να επικοινωνήσουν με τον ιατρό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα πρώιμα σημεία των αντιδράσεων υπερευαισθησίας που περιλαμβάνουν κνίδωση, γενικευμένη κνίδωση, κνησμό, ναυτία, έμετο, αίσθημα σύσφιξης του θώρακα, συρίττουσα αναπνοή, υπόταση και αναφυλαξία.

Σε περίπτωση καταπληξίας (σοκ), πρέπει να εφαρμοστεί η τυπική ιατρική θεραπεία για καταπληξία (σοκ).

Αναστολείς

Η ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) έναντι του παράγοντα VIII αποτελεί γνωστή επιπλοκή στην αντιμετώπιση ασθενών που πάσχουν από αιμορροφιλία Α. Οι αναστολείς αυτοί είναι συνήθως ανοσοσφαιρίνες IgG που δρουν έναντι της προπηκτικής δράσης του παράγοντα VIII, οι οποίοι προσδιορίζονται ποσοτικά σε Μονάδες Bethesda (BU) ανά ml πλάσματος, με τη χρήση της τροποποιημένης ανάλυσης. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου καθώς και με την έκθεση στον παράγοντα VIII, με αυτόν τον κίνδυνο να είναι υψηλότερος κατά τις πρώτες 50 ημέρες έκθεσης, αλλά να συνεχίζεται διά βίου, αν και ο κίνδυνος είναι όχι συχνός.

Η κλινική συνάφεια της ανάπτυξης αναστολέων θα εξαρτηθεί από τον τίτλο του αναστολέα, με τους χαμηλούς τίτλους να ενέχουν μικρότερο κίνδυνο ανεπαρκούς κλινικής ανταπόκρισης από ό,τι οι αναστολείς υψηλού τίτλου.

Γενικά όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με προϊόντα παράγοντα πήξης VIII πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη αναστολέων με κατάλληλες κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακές εξετάσεις. Εάν δεν επιτευχθούν τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα, ή εάν η αιμορραγία δεν ελέγχεται με χορήγηση της κατάλληλης δόσης, πρέπει να γίνει μια εξέταση ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχει ένας αναστολέας του παράγοντα VIII. Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα αναστολέα, η θεραπεία με παράγοντα VIII μπορεί να μην είναι αποτελεσματική και πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών θα πρέπει να καθοδηγείται από ιατρούς που διαθέτουν εμπειρία στην φροντίδα της αιμορροφιλίας και σε αναστολείς του παράγοντα VIII.

Παρακολούθηση εργαστηριακών εξετάσεων

Εάν χρησιμοποιείται η χρωμογονική ανάλυση ή η ανάλυση πήξης ενός σταδίου με αντιδραστήριο Actin‑FS, διαιρέστε το αποτέλεσμα διά 2,5 για την προσέγγιση του επιπέδου δραστικότητας του παράγοντα VIII του ασθενούς (βλ. παράγραφο 4.2). Επισημαίνεται ότι αυτός ο συντελεστής μετατροπής αποτελεί μόνο μια εκτίμηση (μέσος λόγος χρωμογονικής ανάλυσης/ανάλυσης πήξης ενός σταδίου με Actin-FSL: 2,53, SD: 1,54, Q1: 1,98, Q3: 2,96, N=3.353).

Καρδιαγγειακά επεισόδια

Σε ασθενείς με προϋπάρχοντες καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, η θεραπεία υποκατάστασης με προϊόντα παράγοντα VIII μπορεί να αυξήσει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Επιπλοκές σχετιζόμενες με καθετήρα

Εάν απαιτείται συσκευή κεντρικής φλεβικής προσπέλασης (CVAD), θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος επιπλοκών σχετιζόμενων με CVAD συμπεριλαμβανομένων τοπικών λοιμώξεων, βακτηριαιμίας και θρόμβωσης στη θέση του καθετήρα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι παρατιθέμενες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις ισχύουν τόσο για τους ενήλικες όσο και για τα παιδιά.

Πολυσορβικό 80

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 1,50 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο (μετά την ανασύσταση), που ισοδυναμούν με 0,50 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν αναφερθεί αλληλεπιδράσεις των προϊόντων ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA) με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με τον παράγοντα VIII. Λόγω της σπάνιας περίπτωσης εμφάνισης αιμορροφιλίας Α σε γυναίκες, δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με τη χρήση του παράγοντα VIII σε γυναίκες κατά την κύηση και γαλουχία. Συνεπώς, ο παράγοντας VIII πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση και τον θηλασμό μόνο εφόσον ενδείκνυται σαφώς.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το ALTUVOCT δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας ή αλλεργικές αντιδράσεις (οι οποίες μπορεί να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, αίσθημα καύσου και νυγμού στη θέση ένεσης, ρίγη, ερυθρίαση, γενικευμένη κνίδωση, κεφαλαλγία, κνίδωση, υπόταση, λήθαργο, ναυτία, αγωνία, ταχυκαρδία, αίσθημα σύσφιξης του θώρακα, αίσθημα μυρμηγκιάσματος, έμετο, συρίττουσα αναπνοή) έχουν παρατηρηθεί σπάνια και μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να εξελιχθούν σε σοβαρή αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένου καταπληξία (σοκ)).

Ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων (αναστολέων) μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α που υποβάλλονται σε θεραπεία με παράγοντα VIII, συμπεριλαμβανομένου του ALTUVOCT (βλ. παράγραφο 5.1). Εάν αναπτυχθούν τέτοιου είδους αναστολείς, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως ανεπαρκής κλινική ανταπόκριση. Σε αυτές τις περιπτώσεις, συνιστάται η επικοινωνία με ένα εξειδικευμένο αιμορροφιλικό κέντρο.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Ο Πίνακας 2 που παρουσιάζεται παρακάτω βασίζεται στην κατηγοριοποίηση των οργανικών συστημάτων κατά MedDRA (κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) και προτιμώμενο επίπεδο όρου). Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται σε κλινικές μελέτες Φάσης 3 σε 277 ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία (PTPs) με σοβαρή αιμορροφιλία A, εκ των οποίων 161 (58,2%) ήταν ενήλικες (18 ετών και άνω), 37 (13,4%) ήταν έφηβοι (12 έως < 18 ετών) και 79 (28,5%) ήταν παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών.

Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (ADRs) (που συνοψίζονται στον Πίνακα 2) αναφέρθηκαν σε 111 (40,1%) από τα 277 άτομα που έλαβαν θεραπεία σε κλινικές μελέτες με συνήθη προφύλαξη ή θεραπεία κατ' απαίτηση ή αναφέρθηκαν στο μετεγκριτικό περιβάλλον.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών έχει αξιολογηθεί με βάση την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν για το ALTUVOCT στις κλινικές μελέτες

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν παρατηρήθηκαν ειδικές για την ηλικία διαφορές στις ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί συμπτώματα υπερδοσολογίας με τον ανθρώπινο παράγοντα πήξης VIII (rDNA).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, παράγοντας πήξης του αίματος VIII, κωδικός ATC: B02BD02.

Μηχανισμός δράσης

Η εφανεσοκτοκόγη άλφα είναι θεραπεία υποκατάστασης του παράγοντα VIII. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIII δρα ως συμπαράγοντας για τον ενεργοποιημένο παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του παράγοντα X σε ενεργοποιημένο παράγοντα X. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας X μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Στη συνέχεια η θρομβίνη μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινώδες και καθίσταται δυνατός ο σχηματισμός θρόμβου. Η αιμορροφιλία Α είναι μια συνδεόμενη με το χρωμόσωμα X κληρονομική διαταραχή της πήξης του αίματος, που οφείλεται σε χαμηλά επίπεδα του λειτουργικού παράγοντα VIII:C και έχει ως αποτέλεσμα την αιμορραγία σε αρθρώσεις, μύες ή εσωτερικά όργανα, είτε αυτόματα, είτε μετά από τυχαίο ή χειρουργικό τραύμα. Με τη θεραπεία υποκατάστασης αυξάνονται τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα επιτρέποντας έτσι μία προσωρινή αποκατάσταση της ανεπάρκειας του παράγοντα καθώς και αποκατάσταση των τάσεων για αιμορραγία.

Να σημειωθεί ότι το ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών (ABR) δεν είναι συγκρίσιμo μεταξύ διαφορετικών πυκνών διαλυμάτων παράγοντα και μεταξύ διαφορετικών κλινικών μελετών.

Το ALTUVOCT (εφανεσοκτοκόγη άλφα) ή ανασυνδυασμένος παράγοντας πήξης VIII Fc-Von Willebrand Factor-XTEN είναι μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης που υποκαθιστά προσωρινά τον ελλείποντα παράγοντα πήξης VIII που απαιτείται για αποτελεσματική αιμόσταση.

Η εφανεσοκτοκόγη άλφα είναι μια πρωτεΐνη FVIII που έχει σχεδιαστεί ώστε να μην δεσμεύει τον ενδογενή VWF, προκειμένου να ξεπεραστεί το όριο ημιζωής που επιβάλλεται από τις αλληλεπιδράσεις FVIII‑VWF. Η περιοχή D’D3 του VWF είναι η περιοχή που αλληλεπιδρά με τον FVIII. Η προσάρτηση της περιοχής D’D3 του VWF σε μια πρωτεΐνη σύντηξης rFVIII-Fc παρέχει προστασία και σταθερότητα στον FVIII και αποτρέπει την αλληλεπίδραση του FVIII με τον ενδογενή VWF, ξεπερνώντας έτσι τον περιορισμό της ημιζωής του FVIII που επιβάλλεται από την κάθαρση του VWF.

Η περιοχή Fc της ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης G1 (IgG1) συνδέεται με τον νεογνικό υποδοχέα Fc (FcRn). Ο FcRn αποτελεί μέρος μιας φυσικής οδού που καθυστερεί τη λυσοσωμική αποδόμηση των ανοσοσφαιρινών μέσω της ανακύκλωσής τους πίσω στην κυκλοφορία, παρατείνοντας έτσι τον χρόνο ημιζωής της πρωτεΐνης σύντηξης στο πλάσμα. Η εφανεσοκτοκόγη άλφα περιέχει 2 πολυπεπτίδια XTEN, τα οποία αυξάνουν περαιτέρω τη φαρμακοκινητική (ΦΚ) της. Η φυσική περιοχή FVIII B (εκτός από 5 αμινοξέα) αντικαθίσταται με το πρώτο πολυπεπτίδιο XTEN, το οποίο παρεμβάλλεται μεταξύ των καταλοίπων αμινοξέων FVIII N745 και E1649, ενώ το δεύτερο XTEN παρεμβάλλεται μεταξύ της περιοχής D’D3 και Fc.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η φαρμακοκινητική του ALTUVOCT έχουν αξιολογηθεί σε δύο πολυκεντρικές, προοπτικές, ανοικτής επισήμανσης κλινικές μελέτες Φάσης 3 (μία μελέτη σε ενήλικες και εφήβους [XTEND‑1] και μία παιδιατρική μελέτη σε παιδιά < 12 ετών [XTEND‑Kids, βλ. Παιδιατρικός πληθυσμός]) σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (PTPs) με σοβαρή αιμορροφιλία Α (< 1% δραστικότητα ενδογενούς FVIII ή τεκμηριωμένη γενετική μετάλλαξη συμβατή με σοβαρή αιμορροφιλία A). Η μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ALTUVOCT αξιολογείται επίσης σε μια μακροχρόνια μελέτη επέκτασης.

Όλες οι μελέτες αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα της συνήθους προφύλαξης με εβδομαδιαία δόση 50 IU/kg και προσδιόρισαν την αιμοστατική αποτελεσματικότητα στη θεραπεία αιμορραγικών επεισοδίων και κατά την περιεγχειρητική διαχείριση σε άτομα που υποβλήθηκαν σε μείζονες ή ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις. Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα της προφύλαξης με ALTUVOCT σε σύγκριση με τον προηγούμενο προφυλακτικό παράγοντα VIII αξιολογήθηκε επίσης σε μια ενδοατομική σύγκριση σε άτομα που είχαν συμμετάσχει σε μια προοπτική μελέτη παρατήρησης (OBS16221) πριν από την ένταξη στη μελέτη XTEND‑1.

Κλινική αποτελεσματικότητα κατά τη συνήθη προφύλαξη σε ενήλικες/εφήβους

Στην ολοκληρωμένη μελέτη σε ενήλικες και εφήβους (XTEND‑1) συμμετείχαν συνολικά 159 PTPs (158 άνδρες και 1 γυναίκα) με σοβαρή αιμορροφιλία A. Τα άτομα ήταν ηλικίας 12 έως 72 ετών και περιλάμβαναν 25 εφήβους συμμετέχοντες ηλικίας 12 έως 17 ετών. Και τα 159 άτομα που εντάχθηκαν έλαβαν τουλάχιστον μία δόση ALTUVOCT και ήταν αξιολογήσιμα ως προς την αποτελεσματικότητα. Συνολικά 149 άτομα (93,7%) ολοκλήρωσαν τη μελέτη.

Η αποτελεσματικότητα της εβδομαδιαίας χορήγησης 50 IU/kg ALTUVOCT ως συνήθους προφύλαξης αξιολογήθηκε όπως εκτιμήθηκε από το μέσο ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών (ABR) (Πίνακας 3) και από τη σύγκριση του ABR κατά την προφύλαξη κατά τη διάρκεια της μελέτης με το ABR κατά την προφύλαξη με παράγοντα VIII πριν από τη μελέτη (Πίνακας 4). Συνολικά 133 ενήλικες και έφηβοι, οι οποίοι λάμβαναν προφύλαξη με παράγοντα VIII πριν από την ένταξη στη μελέτη, έλαβαν ALTUVOCT για συνήθη προφύλαξη σε δόση 50 IU/kg μία φορά την εβδομάδα (QW) για 52 εβδομάδες (Σκέλος Α). Επιπλέον 26 άτομα, τα οποία λάμβαναν πριν από τη μελέτη επεισοδιακή (κατ' απαίτηση) θεραπεία με παράγοντα VIII, έλαβαν επεισοδιακή (κατ' απαίτηση) θεραπεία με ALTUVOCT σε δόσεις 50 IU/kg για 26 εβδομάδες, ακολουθούμενη από συνήθη προφύλαξη σε δόση 50 IU/kg μία φορά την εβδομάδα για 26 εβδομάδες (Σκέλος Β). Σε γενικές γραμμές, 115 άτομα έλαβαν τουλάχιστον έναν συνολικό αριθμό 50 ημερών έκθεσης στο Σκέλος Α και 17 άτομα συμπλήρωσαν τουλάχιστον 25 ημέρες έκθεσης συνήθους προφύλαξης στο Σκέλος Β.

Πίνακας 3: Σύνοψη του ετησιοποιημένου ρυθμού αιμορραγιών (ABR) με προφύλαξη με ALTUVOCT, θεραπεία κατ' απαίτηση με ALTUVOCT και μετά τη μετάβαση σε

1 Όλες οι αναλύσεις των καταληκτικών σημείων αιμορραγίας βασίζονται στις αιμορραγίες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία. 2 Άτομα που εκχωρήθηκαν για να λάβουν προφύλαξη με ALTUVOCT για 52 εβδομάδες. 3 Άτομα που εκχωρήθηκαν για να λάβουν ALTUVOCT για 26 εβδομάδες. 4 Με βάση αρνητικό διωνυμικό μοντέλο. ABR = ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών, CI = διάστημα εμπιστοσύνης. IQR = ενδοτεταρτημοριακό εύρος, 25ο εκατοστημόριο έως 75ο εκατοστημόριο.

Η ενδοατομική σύγκριση των ABR κατά την προφύλαξη κατά τη διάρκεια της μελέτης και πριν από τη μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση του ABR κατά 77% κατά τη διάρκεια της συνήθους προφύλαξης με ALTUVOCT σε σύγκριση με την προφύλαξη με παράγοντα VIII πριν από τη μελέτη (βλ. Πίνακα 4).

Πίνακας 4: Ενδοατομική σύγκριση του ετησιοποιημένου ποσοστού αιμορραγιών (ABR) με προφύλαξη με ALTUVOCT έναντι προφύλαξης με παράγοντα VIII πριν από τη

1 Με βάση αρνητικό διωνυμικό μοντέλο. 2 Προοπτική μελέτη παρατήρησης (OBS16221). ABR = ετησιοποιημένο ποσοστό αιμορραγιών· CI = διάστημα εμπιστοσύνης. IQR = ενδοτεταρτημοριακό εύρος, 25ο εκατοστημόριο έως 75ο εκατοστημόριο.

Μια ενδοατομική σύγκριση (N = 26) του ABR κατά τη διάρκεια των πρώτων 26 εβδομάδων της κατ' απαίτηση θεραπείας με ALTUVOCT έναντι του ABR τις επόμενες 26 εβδομάδες σε εβδομαδιαία προφύλαξη με ALTUVOCT (Σκέλος Β) έδειξε κλινικά σημαντική μείωση των αιμορραγιών κατά 97% για την εβδομαδιαία προφυλακτική αγωγή και αύξηση των ατόμων με μηδενικές αιμορραγίες από 0 σε 76,9%.

Αποτελεσματικότητα στον έλεγχο των αιμορραγιών

Στη μελέτη σε ενήλικες και εφήβους (XTEND‑1), συνολικά 362 αιμορραγικά επεισόδια αντιμετωπίστηκαν με ALTUVOCT, τα περισσότερα από τα οποία εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της κατ' απαίτηση θεραπείας στο Σκέλος Β. Η πλειονότητα των αιμορραγικών επεισοδίων εντοπίζονταν σε αρθρώσεις. Η ανταπόκριση στην πρώτη ένεση αξιολογήθηκε από τα άτομα τουλάχιστον 8 ώρες μετά τη θεραπεία. Μια κλίμακα αξιολόγησης 4 βαθμών με εξαιρετική, καλή, μέτρια και καμία ανταπόκριση χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης. Η αποτελεσματικότητα στον έλεγχο των αιμορραγικών επεισοδίων σε άτομα ηλικίας ≥ 12 ετών συνοψίζεται στον Πίνακα 5. Ο έλεγχος των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν παρόμοιος σε όλα τα σκέλη θεραπείας.

Πίνακας 5: Σύνοψη της αποτελεσματικότητας στον έλεγχο των αιμορραγιών σε άτομα ηλικίας

Περιεγχειρητική διαχείριση αιμορραγίας

Η περιεγχειρητική αιμόσταση αξιολογήθηκε σε 49 μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις σε 41 άτομα (32 ενήλικες και 9 εφήβους και παιδιά) σε μελέτες Φάσης 3. Από τις 49 μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, 48 χειρουργικές επεμβάσεις απαιτούσαν μία μόνο προεγχειρητική δόση για τη διατήρηση της αιμόστασης κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης· για 1 μείζονα χειρουργική επέμβαση κατά τη διάρκεια της συνήθους προφύλαξης, δεν χορηγήθηκε προεγχειρητική δόση εφόδου την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης ή/και πριν από αυτήν. Η διάμεση δόση ανά προεγχειρητική ένεση ήταν 50 IU/kg (εύρος 12,7‑84,7). Η μέση (SD) συνολική κατανάλωση και ο αριθμός των ενέσεων κατά τη διάρκεια της περιεγχειρητικής περιόδου (από την ημέρα πριν από τη χειρουργική επέμβαση έως την Ημέρα 14 μετά τη χειρουργική επέμβαση) ήταν 171,85 (51,97) IU/kg και 3,9 (1,4), αντίστοιχα.

Η κλινική αξιολόγηση της αιμοστατικής ανταπόκρισης κατά τη διάρκεια μείζονος χειρουργικής επέμβασης αξιολογήθηκε με τη χρήση κλίμακας 4 βαθμών: εξαιρετική, καλή, μέτρια ή κακή/καμία. Η αιμοστατική δράση του ALTUVOCT αξιολογήθηκε ως «εξαιρετική» ή «καλή» σε 48 από τις 49 χειρουργικές επεμβάσεις (98%). Σε καμία χειρουργική επέμβαση η έκβαση δεν αξιολογήθηκε ως «κακή/καμία» ή «ελλείπουσα».

Οι τύποι μειζόνων χειρουργικών επεμβάσεων που αξιολογήθηκαν περιλαμβάνουν μείζονες ορθοπεδικές επεμβάσεις όπως αρθροπλαστικές (αντικαταστάσεις αρθρώσεων γόνατος, ισχίου και αγκώνα), αναθεωρήσεις αρθροπλαστικών και αρθρόδεση ποδοκνημικής. Άλλες μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις περιλάμβαναν εξαγωγές γομφίων, οδοντιατρική αποκατάσταση και εξαγωγή δοντιών, περιτομή, εκτομή αγγειακής δυσπλασίας, αποκατάσταση κήλης και ρινοπλαστική/πωγωνοπλαστική. Αξιολογήθηκαν επιπλέον 25 ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις· η αιμόσταση αναφέρθηκε ως «εξαιρετική» σε όλες τις διαθέσιμες περιπτώσεις.

Ανοσογονικότητα

Η ανοσογονικότητα αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με το ALTUVOCT σε διαγνωσθέντες με σοβαρή αιμορροφιλία A ενήλικες και παιδιά που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Ανάπτυξη αναστολέων στο ALTUVOCT δεν ανιχνεύθηκε στις κλινικές μελέτες.

Κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών Φάσης 3 (διάμεση διάρκεια θεραπείας 96,3 εβδομάδες), 4/276 (1,4%) των αξιολογήσιμων ασθενών ανέπτυξαν παροδικά αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADA) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις επίδρασης των ADA στη φαρμακοκινητική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Συνήθης προφύλαξη

Η αποτελεσματικότητα της εβδομαδιαίας χορήγησης 50 IU/kg ALTUVOCT ως συνήθους προφύλαξης σε παιδιά < 12 ετών αξιολογήθηκε όπως εκτιμάται από το μέσο ABR. Συνολικά 74 παιδιά (38 παιδιά ηλικίας < 6 ετών και 36 παιδιά ηλικίας 6 έως < 12 ετών) εντάχθηκαν για να λάβουν ALTUVOCT για συνήθη προφύλαξη σε δόση 50 IU/kg ενδοφλεβίως μία φορά την εβδομάδα για 52 εβδομάδες. Και στα 74 άτομα, η συνήθης προφύλαξη οδήγησε σε συνολικό μέσο ABR (95% CI) 0,9 (0,6, 1,4) και διάμεσο (Q1, Q3) ABR 0 (0, 1,0) για τις αιμορραγίες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία.

Μια ανάλυση ευαισθησίας (N = 73), εξαιρουμένου ενός ατόμου που δεν έλαβε την εβδομαδιαία θεραπεία προφύλαξης όπως ορίζεται στο πρωτόκολλο για παρατεταμένη περίοδο, έδειξε μέσο ABR (95% CI) 0,6 (0,4, 0,9) για τις αιμορραγίες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία [διάμεσος (Q1, Q3) 0 (0, 1,0)]. 47 παιδιά (64,4%) δεν παρουσίασαν κανένα αιμορραγικό επεισόδιο που να απαιτούσε θεραπεία. Το μέσο ABR (95% CI) για τις αυτόματες αιμορραγίες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία ήταν 0,2 (0, 0,3) [διάμεσος (Q1, Q3) 0 (0, 0)]. Για τις αιμορραγίες των αρθρώσεων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία, το μέσο ABR (95% CI) ήταν 0,3 (0,2, 0,6) και η διάμεσος (Q1, Q3) ήταν 0 (0, 0).

Έλεγχος των αιμορραγιών

Η αποτελεσματικότητα στον έλεγχο των αιμορραγιών σε παιδιά ηλικίας < 12 ετών αξιολογήθηκε στην παιδιατρική μελέτη, εξαιρουμένου ενός ατόμου που δεν έλαβε την εβδομαδιαία θεραπεία προφύλαξης όπως ορίζεται στο πρωτόκολλο για παρατεταμένη περίοδο. Συνολικά 43 αιμορραγικά επεισόδια αντιμετωπίστηκαν με το ALTUVOCT. Η αιμορραγία υποχώρησε με μία εφάπαξ ένεση 50 IU/kg ALTUVOCT στο 95,3% των αιμορραγικών επεισοδίων. Η διάμεση (Q1, Q3) συνολική δόση για τη θεραπεία ενός αιμορραγικού επεισοδίου ήταν 52,6 IU/kg (50,0, 55,8).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) του ALTUVOCT αξιολογήθηκε στις μελέτες Φάσης 3 XTEND‑1 και XTEND‑Kids, στις οποίες εντάχθηκαν 159 ενήλικες και έφηβοι και 74 παιδιά ηλικίας < 12 ετών, αντίστοιχα, που έλαβαν εβδομαδιαίες ενδοφλέβιες ενέσεις 50 IU/kg. Μεταξύ των παιδιών ηλικίας < 12 ετών, 37 άτομα είχαν διαθέσιμα ΦΚ προφίλ εφάπαξ δόσης ALTUVOCT.

Η εφανεσοκτοκόγη άλφα έχει επιδείξει χρόνο ημιζωής ο οποίος είναι περίπου 4 φορές μεγαλύτερος σε σύγκριση με τα τυπικά προϊόντα παράγοντα VIII και περίπου 2,5 έως 3 φορές μεγαλύτερος σε σύγκριση με τα προϊόντα παράγοντα VIII με παρατεταμένο χρόνο ημιζωής. Οι ΦΚ παράμετροι μετά από μία εφάπαξ δόση ALTUVOCT παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Οι ΦΚ παράμετροι βασίστηκαν στη δραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα η οποία μετρήθηκε με την ανάλυση πήξης ενός σταδίου με βάση τον aPTT. Μετά από εφάπαξ δόση 50 IU/kg, το ALTUVOCT παρουσίασε υψηλή διατηρούμενη δραστικότητα του παράγοντα VIII με παρατεταμένο χρόνο ημιζωής σε όλες τις ηλικιακές κοόρτες. Υπήρξε τάση αύξησης της AUC, και μείωσης της κάθαρσης, με την αυξανόμενη ηλικία στις παιδιατρικές κοόρτες. Το ΦΚ προφίλ σε σταθεροποιημένη κατάσταση (εβδομάδα 26) ήταν συγκρίσιμο με το ΦΚ προφίλ που ελήφθη μετά την πρώτη δόση.

α Υπολογισμός με βάση 128 προφίλ. β N = 17 AUC0-τ = περιοχή κάτω από την καμπύλη δραστικότητας-χρόνου κατά τη διάρκεια του δοσολογικού μεσοδιαστήματος, CL = κάθαρση, MRT = μέσος χρόνος παραμονής, SD = τυπική απόκλιση, t½z = τελικός χρόνος ημιζωής, Vss = όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση, Cmax = μέγιστη δραστικότητα

Στην XTEND‑1, το ALTUVOCT σε σταθεροποιημένη κατάσταση διατήρησε φυσιολογική έως σχεδόν φυσιολογική (> 40 IU/dl) δραστικότητα του παράγοντα VIII για μέση τιμή (SD) 4,1 (0,7) ημερών με προφύλαξη μία φορά την εβδομάδα σε ενήλικες. Η δραστικότητα του παράγοντα VIII άνω των 10 IU/dl διατηρήθηκε στο 83,5% των ενηλίκων και των εφήβων καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης. Στα παιδιά < 12 ετών, το εβδομαδιαίο ALTUVOCT σε σταθεροποιημένη κατάσταση διατήρησε φυσιολογική έως σχεδόν φυσιολογική (> 40 IU/dl) δραστικότητα του παράγοντα VIII για 2 έως 3 ημέρες και δραστικότητα του παράγοντα VIII > 10 IU/dl για περίπου 7 ημέρες (βλ. Πίνακα 7).

Πίνακας 7: Φαρμακοκινητικές παράμετροι σε σταθεροποιημένη κατάσταση του ALTUVOCT

α Η μέγιστη τιμή, η κατώτατη τιμή και η προσαυξητική ανάκτηση σε σταθεροποιημένη κατάσταση υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τις διαθέσιμες μετρήσεις κατά την εβδομάδα 52/επίσκεψη δειγματοληψίας ΦΚ τέλους της μελέτης. β Ο χρόνος μέχρι τη δραστικότητα του παράγοντα VIII προβλέφθηκε με τη χρήση ενός μοντέλου ΦΚ πληθυσμού για παιδιατρικούς ασθενείς. γ Ο χρόνος μέχρι τη δραστικότητα του παράγοντα VIII προβλέφθηκε με τη χρήση ενός μοντέλου ΦΚ πληθυσμού για ενήλικες ασθενείς. Μέγιστη τιμή = 15 λεπτά μετά τη δόση σε σταθεροποιημένη κατάσταση, Κατώτατη τιμή = τιμή δραστικότητας του παράγοντα VIII πριν τη δόση σε σταθεροποιημένη κατάσταση, SD = τυπική απόκλιση

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους και πιθήκους (συμπεριλαμβανομένων των μετρήσεων φαρμακολογικής ασφάλειας) και μια in vitro μελέτη αιμοσυμβατότητας. Μελέτες για τη διερεύνηση της γονοτοξικότητας, καρκινογένεσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα ή στην εμβρυϊκή ανάπτυξη δεν έχουν πραγματοποιηθεί.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Κόνις

Σακχαρόζη Διυδρικό χλωριούχο ασβέστιο (E 509) Ιστιδίνη Υδροχλωρική αργινίνη Πολυσορβικό 80 (E 433)

Διαλύτης

Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο ο παρεχόμενος προσαρμογέας και το σετ έγχυσης, διότι σε αντίθετη περίπτωση η θεραπεία μπορεί να αποτύχει ως αποτέλεσμα απορρόφησης του παράγοντα πήξης VIII στην εσωτερική επιφάνεια ορισμένου εξοπλισμού ένεσης.

6.3. Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

4 χρόνια

Κατά τη διάρκεια ζωής του, το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου (μέχρι 30 °C) για μια μεμονωμένη περίοδο η οποία δεν υπερβαίνει τους 6 μήνες. Η ημερομηνία κατά την οποία το φαρμακευτικό προϊόν βγαίνει από την ψύξη πρέπει να καταγράφεται στο κουτί. Μετά τη φύλαξη σε θερμοκρασία δωματίου, το φαρμακευτικό προϊόν δεν επιτρέπεται να επιστραφεί στο ψυγείο. Να μη χρησιμοποιείται πέρα από την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο φιαλίδιο ή έξι μήνες αφού το κουτί βγει από την ψύξη, όποιο συμβεί πρώτο.

Μετά την ανασύσταση

Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως μετά την ανασύσταση. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης του προετοιμασμένου διαλύματος πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Σε κάθε συσκευασία ALTUVOCT 250 IU, 500 IU, 750 IU 1.000 IU, 2.000 IU, 3.000 IU και 4.000 IU κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα, περιέχονται:

• φιαλίδιο από γυαλί (τύπου I) με κόνι και πώμα εισχώρησης από ελαστικό χλωροβουτύλιο
• ένας αποστειρωμένος προσαρμογέας φιαλιδίου για την ανασύσταση
• προγεμισμένη σύριγγα από γυαλί με 3 ml διαλύτη με πώμα εισχώρησης εμβόλου από ελαστικό βρωμοβουτύλιο
• μια ράβδος εμβόλου
• ένα αποστειρωμένο σετ έγχυσης

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το ALTUVOCT πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως μετά την ανασύσταση της κόνεως με τον διαλύτη που παρέχεται στη σύριγγα. Το φιαλίδιο πρέπει να στροβιλίζεται απαλά μέχρι να διαλυθεί όλη η κόνις. Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο έως ελαφρώς οπαλίζον. Διαλύματα που είναι νεφελώδη ή περιέχουν ιζήματα δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται.

Χρησιμοποιείτε πάντα ασηπτική τεχνική.

Πρόσθετες πληροφορίες για την ανασύσταση

Το ALTUVOCT χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας ένεσης μετά τη διάλυση της κόνεως για ενέσιμο με το διαλύτη που παρέχεται στην προγεμισμένη σύριγγα. Η κάθε συσκευασία του ALTUVOCT περιέχει:

Α. Φιαλίδιο Β. 3 ml Γ. Ράβδο Δ. Προσαρμογέα Ε. Σετ κόνεως Διαλύτη σε εμβόλου φιαλιδίου έγχυσης προγεμισμένη σύριγγα

Θα χρειαστείτε επίσης αποστειρωμένα τολύπια με οινόπνευμα (ΣΤ). Αυτό το προϊόν δεν περιλαμβάνεται στη συσκευασία του ALTUVOCT.

Για να αναρροφήσετε το διάλυμα από πολλαπλά φιαλίδια σε μία μόνο σύριγγα μπορείτε να χρησιμοποιήσετε μια ξεχωριστή μεγάλη σύριγγα (Ζ). Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμη μεγάλη σύριγγα, ακολουθήστε τα βήματα 6 έως 8 για να χορηγήσετε το διάλυμα από κάθε σύριγγα.

ΣΤ. Τολύπια με οινόπνευμα Ζ. Μεγάλη σύριγγα

Το ALTUVOCT δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα ενέσιμα διαλύματα ή διαλύματα προς έγχυση.

Πλύνετε τα χέρια σας πριν το άνοιγμα της συσκευασίας.

Ανασύσταση

1. Προετοιμασία του φιαλιδίου

α. Αφαιρέστε το πώμα του φιαλιδίου

Κρατήστε το φιαλίδιο κόνεως (Α) σε μια καθαρή επίπεδη επιφάνεια και αφαιρέστε το πλαστικό πώμα.

β. Καθαρίστε το επάνω μέρος του φιαλιδίου

Σκουπίστε το επάνω μέρος του φιαλιδίου με ένα τολύπια με οινόπνευμα. Μετά τον καθαρισμό, διασφαλίστε ότι τίποτα δεν αγγίζει το επάνω μέρος του φιαλιδίου.

γ. Ανοίξτε τη συσκευασία του προσαρμογέα φιαλιδίου

Αφαιρέστε το προστατευτικό χάρτινο κάλυμμα από τη συσκευασία του προσαρμογέα φιαλιδίου (Δ).

Μην αγγίζετε τον προσαρμογέα φιαλιδίου και μην τον αφαιρείτε από τη συσκευασία του.

δ. Προσαρτήστε τον προσαρμογέα φιαλιδίου

Τοποθετήστε τη συσκευασία του προσαρμογέα φιαλιδίου ευθεία επάνω στην κορυφή του φιαλιδίου.

Πιέστε προς τα κάτω σταθερά μέχρι ο προσαρμογέας να κουμπώσει στη θέση του. Η ακίδα θα διεισδύσει στο πώμα εισχώρησης του φιαλιδίου.

2. Προετοιμασία της σύριγγας

α. Προσαρτήστε τη ράβδο εμβόλου

Εισαγάγετε τη ράβδο εμβόλου (Γ) στη σύριγγα των 3 ml (Β). Περιστρέψτε τη ράβδο εμβόλου δεξιόστροφα μέχρι να προσαρτηθεί με ασφάλεια.

β. Αφαιρέστε το πώμα της σύριγγας

Αποσπάστε το επάνω μέρος του λευκού πώματος της σύριγγας των 3 ml στις διατρήσεις και θέστε το κατά μέρος.

Μην αγγίζετε το εσωτερικό του πώματος ή το άκρο της σύριγγας.

3. Προσάρτηση της σύριγγας στο φιαλίδιο

α. Αφαιρέστε τη συσκευασία του προσαρμογέα φιαλιδίου

Ανασηκώστε τη συσκευασία από τον προσαρμογέα φιαλιδίου και απορρίψτε.

β. Προσαρτήστε τη σύριγγα στον προσαρμογέα φιαλιδίου

Κρατήστε τον προσαρμογέα φιαλιδίου από το κάτω άκρο. Τοποθετήστε το άκρο της σύριγγας στο επάνω μέρος του προσαρμογέα φιαλιδίου. Περιστρέψτε τη σύριγγα δεξιόστροφα για να προσαρτηθεί με ασφάλεια.

4. Διάλυση της κόνεως και του διαλύτη

α. Προσθέστε τον διαλύτη στο φιαλίδιο

Πιέστε αργά τη ράβδο εμβόλου για να ενέσετε όλο τον διαλύτη μέσα στο φιαλίδιο.

β. Διαλύστε την κόνι

Με τον αντίχειρά σας στη ράβδο εμβόλου, περιδινήστε απαλά το φιαλίδιο μέχρι να διαλυθεί η κόνις.

Μην αναταράσσετε.

γ. Επιθεωρήστε το διάλυμα

Επιθεωρήστε το διάλυμα πριν από τη χορήγηση. Πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο.

Να μη χρησιμοποιείτε το διάλυμα εάν είναι θολό ή περιέχει ορατά σωματίδια.

5. Εάν χρησιμοποιείτε πολλαπλά φιαλίδια

Εάν η δόση σας απαιτεί πολλαπλά φιαλίδια, ακολουθήστε τα παρακάτω βήματα (5α και 5β), διαφορετικά μεταβείτε στο βήμα 6.

α. Επαναλάβετε από 1 έως 4

Επαναλάβετε τα βήματα 1 έως 4 με όλα τα φιαλίδια μέχρι να προετοιμάσετε αρκετό διάλυμα για τη δόση σας.

Αφαιρέστε τις σύριγγες των 3 ml από κάθε φιαλίδιο (βλ. βήμα 6β), αφήνοντας το διάλυμα σε κάθε φιαλίδιο.

β. Χρησιμοποιώντας μεγάλη σύριγγα (Ζ)

Για κάθε φιαλίδιο, προσαρτήστε τη μεγάλη σύριγγα (Ζ) στον προσαρμογέα φιαλιδίου (βλ. βήμα 3β) και εκτελέστε το βήμα 6, για να συνδυάσετε το διάλυμα από κάθε φιαλίδιο στη μεγάλη σύριγγα μέχρι να φτάσετε στην απαιτούμενη δόση.

6. Αναρρόφηση διαλύματος στη σύριγγα

α. Αναρροφήστε διάλυμα

Στρέψτε τη σύριγγα προς τα πάνω. Τραβήξτε αργά τη ράβδο εμβόλου για να αναρροφήσετε όλο το διάλυμα μέσα στη σύριγγα.

β. Απομακρύνετε τη σύριγγα

Απομακρύνετε τη σύριγγα από το φιαλίδιο κρατώντας τον προσαρμογέα φιαλιδίου. Περιστρέψτε τη σύριγγα αριστερόστροφα για να την απομακρύνετε.

Το ALTUVOCT συνιστάται να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την ανασύσταση (βλ. παράγραφο 6.3).

Χορήγηση

7. Προετοιμασία για ένεση

α. Αφαιρέστε το πώμα της σωλήνωσης

Ανοίξτε τη συσκευασία του σετ έγχυσης (E) (μην το χρησιμοποιείτε εάν έχει υποστεί ζημιά).

Αφαιρέστε το πώμα της σωλήνωσης.

Μην αγγίζετε το εκτεθειμένο άκρο του σετ σωλήνωσης.

β. Προσαρτήστε τη σύριγγα

Προσαρτήστε την προετοιμασμένη σύριγγα στο άκρο της σωλήνωσης του σετ έγχυσης περιστρέφοντας τη σύριγγα δεξιόστροφα.

γ. Προετοιμάστε το σημείο της ένεσης

Εάν χρειάζεται, χρησιμοποιήστε αιμοστατικό περίδεμα. Σκουπίστε το σημείο της ένεσης με ένα τολύπια με οινόπνευμα (ΣΤ).

δ. Αφαιρέστε τον αέρα από τη σύριγγα και τη σωλήνωση

Αφαιρέστε τον αέρα στρέφοντας τη σύριγγα προς τα πάνω και πιέζοντας απαλά τη ράβδο εμβόλου. Μην ωθείτε το διάλυμα διαμέσου της βελόνης.

Η ένεση αέρα στη φλέβα μπορεί να είναι επικίνδυνη.

8. Ένεση του διαλύματος

α. Εισάγετε τη βελόνη

Αφαιρέστε το προστατευτικό κάλυμμα της βελόνης.

Εισάγετε τη βελόνη μέσα σε μια φλέβα και αφαιρέστε το αιμοστατικό περίδεμα εάν χρησιμοποιήθηκε.

Μπορείτε να χρησιμοποιήσετε ένα έμπλαστρο για να κρατήσετε τα πλαστικά πτερύγια της βελόνης στη θέση τους στο σημείο της ένεσης για να αποτραπεί η μετακίνηση.

β. Ένεση του διαλύματος

Το προετοιμασμένο διάλυμα πρέπει να ενίεται ενδοφλεβίως σε διάστημα 1 έως 10 λεπτών, με βάση το επίπεδο άνεσης του ασθενή.

9. Ασφαλής απόρριψη

α. Αφαιρέστε τη βελόνη

Αφαιρέστε τη βελόνη. Αναδιπλώστε το προστατευτικό της βελόνης· θα πρέπει να κουμπώσει στη θέση του.

β. Απορρίψτε με ασφάλεια

Διασφαλίστε ότι όλα τα χρησιμοποιημένα εξαρτήματα του παρεχόμενου κιτ (εκτός από τη συσκευασία) απορρίπτονται με ασφάλεια σε δοχείο ιατρικών απορριμμάτων.

Μην επαναχρησιμοποιείτε τον εξοπλισμό.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Σουηδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/24/1824/001 EU/1/24/1824/002 EU/1/24/1824/003 EU/1/24/1824/004 EU/1/24/1824/005 EU/1/24/1824/006 EU/1/24/1824/007

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 17 Ιουνίου 2024

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.