Benlysta

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Benlysta 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας του 1 mL περιέχει 200 mg μπελιμουμάμπης.

Η μπελιμουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο, IgG1λ μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο παράγεται σε κυτταροκαλλιέργεια θηλαστικών (NS0) μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA.

Έκδοχo με γνωστή δράση

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 0,1 mg πολυσορβικού 80.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας (ένεση)

Διαυγές έως ιριδίζον, άχρωμο έως απαλό κίτρινο διάλυμα, με pH 6 και οσμωμοριακότητα 270 – 320 mOsm/kg.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Benlysta ενδείκνυται ως πρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς ηλικίας 5 ετών και άνω με ενεργό, θετικό για αυτοαντισώματα συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ), με υψηλό βαθμό ενεργότητας της νόσου (π.χ. θετικά αντι-dsDNA αντισώματα και χαμηλό συμπλήρωμα), παρά την κλασική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1).

Το Benlysta ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου σε συνδυασμό με βασικές ανοσοκατασταλτικές θεραπείες (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.1).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Benlysta θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από εξειδικευμένο ιατρό, με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία του ΣΕΛ. Συνιστάται η πρώτη υποδόρια ένεση του Benlysta να χορηγείται υπό την επίβλεψη ενός επαγγελματία υγείας σε χώρο επαρκώς εξοπλισμένο για την αντιμετώπιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας, αν παραστεί ανάγκη. Ο επαγγελματίας υγείας πρέπει να παρέχει κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική της υποδόριας χορήγησης και εκπαίδευση σχετικά με σημεία και συμπτώματα αντιδράσεων υπερευαισθησίας (βλέπε παράγραφο 4.4). Ο ασθενής μπορεί να κάνει την ένεση μόνος του ή μπορεί ο φροντιστής του ασθενούς να χορηγεί το Benlysta εφόσον ο επαγγελματίας υγείας το κρίνει σκόπιμο.

Για ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών, το Benlysta σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας πρέπει να χορηγείται από έναν επαγγελματία υγείας ή εκπαιδευμένο φροντιστή.

Δοσολογία

ΣΕΛ

Η κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να αξιολογείται συνεχώς. Εάν δεν υπάρχει βελτίωση στον έλεγχο της νόσου μετά από 6 μήνες θεραπείας να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με Benlysta.

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση είναι 200 mg μία φορά την εβδομάδα, χορηγούμενη υποδορίως. Η δόση δεν βασίζεται στο βάρος (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών)

Η συνιστώμενη υποδόρια δόση βασίζεται στο βάρος (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Νεφρίτιδα του λύκου

Ενήλικες

Σε ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με Benlysta για ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι μία δόση των 400 mg (δύο ενέσεις των 200 mg) μία φορά την εβδομάδα για 4 δόσεις και εν συνεχεία 200 mg μία φορά την εβδομάδα. Σε ασθενείς που συνεχίζουν τη θεραπεία με Benlysta για ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, η συνιστώμενη δοσολογία είναι 200 mg μία φορά την εβδομάδα. Το Benlysta να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή και μυκοφαινολάτη ή κυκλοφωσφαμίδη για θεραπεία εφόδου, ή μυκοφαινολάτη ή αζαθειοπρίνη για θεραπεία συντήρησης. Η κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να αξιολογείται συνεχώς.

Παραλειφθείσες δόσεις

Εάν παραληφθεί μία δόση, συνιστάται να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό. Στη συνέχεια, οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν με την επόμενη δόση στη συνήθη ημέρα χορήγησής της ή να ξεκινήσουν ένα νέο σχήμα από την ημέρα που χορηγήθηκε η παραληφθείσα δόση.

Αλλαγή της ημέρας της προγραμματισμένης δόσης

Εάν οι ασθενείς επιθυμούν να αλλάξουν την ημέρα της προγραμματισμένης δόσης, μπορεί να δοθεί νέα δόση στη νέα προτιμώμενη ημέρα της εβδομάδας. Από εκείνη την ημέρα και μετά, ο ασθενής μπορεί να συνεχίσει με το νέο σχήμα, ακόμα και αν το δοσολογικό διάστημα μπορεί προσωρινά να είναι μικρότερο από το σύνηθες.

Μετάβαση από την ενδοφλέβια στην υποδόρια χορήγηση

ΣΕΛ

Εάν κάποιος ασθενής με ΣΕΛ μεταβεί από ενδοφλέβια χορήγηση Benlysta σε υποδόρια χορήγηση, η πρώτη υποδόρια ένεση πρέπει να χορηγηθεί 1 έως 4 εβδομάδες μετά την τελευταία ενδοφλέβια δόση (βλέπε παράγραφο 5.2).

Νεφρίτιδα του λύκου

Εάν κάποιος ασθενής με νεφρίτιδα του λύκου μεταβεί από ενδοφλέβια χορήγηση Benlysta σε υποδόρια χορήγηση, συνιστάται η πρώτη δόση των 200 mg της υποδόριας ένεσης να χορηγηθεί 1 έως 2 εβδομάδες μετά την τελευταία ενδοφλέβια δόση. Αυτή η μετάβαση μπορεί να πραγματοποιηθεί οποιαδήποτε στιγμή αφότου ο ασθενής ολοκληρώσει τις πρώτες 2 ενδοφλέβιες δόσεις (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Τα δεδομένα για ασθενείς ≥ 65 ετών είναι περιορισμένα (βλέπε παράγραφο 5.1). Το Benlysta πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ηλικιωμένους. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η μπελιμουμάμπη έχει μελετηθεί σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με ΣΕΛ και νεφρική δυσλειτουργία. Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων, δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται, ωστόσο, προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, λόγω έλλειψης δεδομένων (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες με το Benlysta σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, δεν θεωρείται πιθανό να απαιτείται τροποποίηση της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

ΣΕΛ

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της υποδόριας χορήγησης του Benlysta σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών ή κάτω των 15 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Νεφρίτιδα του λύκου

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της υποδόριας χορήγησης του Benlysta σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για υποδόρια ένεση. Οι συνιστώμενες θέσεις ένεσης είναι η κοιλιακή χώρα ή ο μηρός. Όταν η ένεση γίνεται στην ίδια περιοχή, πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς να χρησιμοποιούν διαφορετική θέση ένεσης για κάθε ένεση. Οι ενέσεις δεν πρέπει να γίνονται σε περιοχές όπου το δέρμα είναι ευαίσθητο, με εκχυμώσεις, ερυθρό ή σκληρό. Όταν χορηγείται δόση 400 mg στην ίδια περιοχή, οι 2 μεμονωμένες ενέσεις των 200 mg συνιστάται να χορηγούνται με απόσταση τουλάχιστον 5 cm μεταξύ τους.

Λεπτομερείς οδηγίες για την υποδόρια χορήγηση του Benlysta σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας παρέχονται στο τέλος του φύλλου οδηγιών (βλέπε Οδηγίες βήμα προς βήμα).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, η εμπορική ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος θα πρέπει να καταγράφονται με σαφήνεια.

Το Benlysta δεν έχει μελετηθεί στις ακόλουθες ομάδες ασθενών και δεν συνιστάται σε:

• σοβαρό ενεργό λύκο του κεντρικού νευρικού συστήματος
• HIV
• ιστορικό ή ενεργό ηπατίτιδα Β ή C
• υπογαμμασφαιριναιμία (IgG < 400 mg/dL) ή ανεπάρκεια IgA (IgA < 10 mg/dL)
• ιστορικό μεταμόσχευσης μείζονος οργάνου ή μεταμόσχευσης αιμοποιητικών/βλαστοκυττάρων/μυελού των οστών ή μεταμόσχευσης νεφρού.

Ταυτόχρονη χρήση με στοχευμένη θεραπεία Β κυττάρων

Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποστηρίζουν τη συγχορήγηση ριτουξιμάμπης με Benlysta σε ασθενείς με ΣΕΛ (βλέπε παράγραφο 5.1). Εάν το Benlysta συγχορηγηθεί με άλλη στοχευμένη θεραπεία Β κυττάρων, απαιτείται προσοχή.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Η υποδόρια ή ενδοφλέβια χορήγηση του Benlysta μπορεί να οδηγήσει σε αντιδράσεις υπερευαισθησίας, που μπορεί να είναι σοβαρές και θανατηφόρες. Σε περίπτωση σοβαρής αντίδρασης, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση του Benlysta και να χορηγείται κατάλληλη ιατρική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.2). Ο κίνδυνος αντιδράσεων υπερευαισθησίας είναι μεγαλύτερος κατά τις δύο πρώτες δόσεις, ωστόσο, ο κίνδυνος πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε κάθε χορηγούμενη δόση. Ασθενείς με ιστορικό πολλαπλών αλλεργιών σε φάρμακα ή σοβαρής υπερευαισθησίας, μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο. Έχει, επίσης, παρατηρηθεί επανεμφάνιση κλινικά σημαντικών αντιδράσεων μετά την κατάλληλη αρχική αντιμετώπιση των συμπτωμάτων (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για το γεγονός ότι είναι πιθανό να εμφανίσουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας κατά την ημέρα ή αρκετές ημέρες μετά τη χορήγηση, καθώς και για τα πιθανά σημεία και συμπτώματα και την πιθανότητα επανεμφάνισης. Πρέπει να δίνεται οδηγία στους ασθενείς να αναζητούν αμέσως ιατρική φροντίδα, εάν εμφανίσουν κάποιο από αυτά τα συμπτώματα. Το φύλλο οδηγιών χρήσης πρέπει να διατίθεται στον ασθενή. Μη οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας καθυστερημένου τύπου έχουν επίσης παρατηρηθεί και περιλαμβάνουν συμπτώματα όπως εξάνθημα, ναυτία, κόπωση, μυαλγία, κεφαλαλγία και οίδημα προσώπου.

Σε κλινικές μελέτες με ενδοφλέβια χορήγηση, οι σοβαρές αντιδράσεις έγχυσης και υπερευαισθησίας συμπεριελάμβαναν αναφυλακτική αντίδραση, βραδυκαρδία, υπόταση, αγγειοοίδημα και δύσπνοια. Ανατρέξατε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Benlysta σε σκόνη για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (παράγραφος 4.4).

Λοιμώξεις

Ο μηχανισμός δράσης της μπελιμουμάμπης θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης λοιμώξεων σε ενήλικες και παιδιά με λύκο, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων και τα μικρότερα παιδιά μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο. Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η επίπτωση των σοβαρών λοιμώξεων ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες του Benlysta και του εικονικού φαρμάκου, ωστόσο οι θανατηφόρες λοιμώξεις (π.χ., πνευμονία και σηψαιμία) εμφανίστηκαν πιο συχνά στους ασθενείς που έλαβαν το Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 4.8). Ο πνευμονιοκοκκικός εμβολιασμός πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με Benlysta. Το Benlysta δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργές σοβαρές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών χρόνιων λοιμώξεων). Οι γιατροί χρειάζεται να επιδεικνύουν προσοχή και να αξιολογούν προσεκτικά αν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων όταν εξετάζουν το ενδεχόμενο χρήσης του Benlysta σε ασθενείς με ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίμωξης. Οι γιατροί χρειάζεται να συνιστούν στους ασθενείς να επικοινωνήσουν με τον πάροχο φροντίδας της υγείας τους εάν εμφανίσουν συμπτώματα λοίμωξης. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν λοίμωξη ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία με Benlysta, πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και θα πρέπει να εξετάζεται σοβαρά το ενδεχόμενο διακοπής της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου του Benlysta, μέχρι την αποδρομή της λοίμωξης. Ο κίνδυνος από τη χρήση του Benlysta σε ασθενείς με ενεργό ή λανθάνουσα φυματίωση, δεν είναι γνωστός.

Κατάθλιψη και αυτοκτονία

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με ενδοφλέβια και υποδόρια χορήγηση, οι ψυχιατρικές διαταραχές (κατάθλιψη, αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά συμπεριλαμβανομένων των αυτοκτονιών) έχουν αναφερθεί πιο συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν Benlysta (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι γιατροί πρέπει να αξιολογήσουν τον κίνδυνο κατάθλιψης και αυτοκτονίας λαμβάνοντας υπόψη το ιατρικό ιστορικό του ασθενούς και την τρέχουσα ψυχιατρική κατάστασή του πριν από τη θεραπεία με το Benlysta και να συνεχίσουν να παρακολουθούν τους ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι γιατροί πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς (και τους φροντιστές όπου χρειάζεται) να επικοινωνούν με τον πάροχο υγειονομικής περίθαλψης σχετικά με νέα ή επιδεινούμενα ψυχιατρικά συμπτώματα. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν τέτοια συμπτώματα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Έχουν αναφερθεί σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), σχετιζόμενα με τη θεραπεία με Benlysta, τα οποία μπορεί να είναι απειλητικά για τη ζωή ή θανατηφόρα. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των SJS και TEN και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, το Benlysta θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να αξιολογηθεί το ενδεχόμενο άλλης θεραπείας. Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει SJS ή TEN με τη χρήση του Benlysta, η θεραπεία με Benlysta δεν πρέπει ποτέ ξανά να αρχίσει σε αυτόν τον ασθενή.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) έχει αναφερθεί με το Benlysta στη θεραπεία του ΣΕΛ. Οι γιατροί πρέπει να είναι σε ιδιαίτερη επαγρύπνηση για συμπτώματα που υποδηλώνουν PML, τα οποία μπορεί να μην γίνουν αντιληπτά από τους ασθενείς (π.χ. γνωσιακά, νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα ή σημεία). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για οποιοδήποτε από αυτά τα νεοεμφανιζόμενα ή επιδεινούμενα συμπτώματα ή σημεία και αν εμφανιστούν τέτοιου είδους συμπτώματα/σημεία, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής σε νευρολόγο και εφαρμογής κατάλληλων διαγνωστικών μέτρων για PML όπως ενδείκνυται κλινικά. Εάν υπάρχει υποψία PML, η ανοσοκατασταλτική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου του Benlysta, πρέπει να αναστέλλεται μέχρι να αποκλεισθεί η PML. Εάν επιβεβαιωθεί η PML, η ανοσοκατασταλτική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου του Benlysta, πρέπει να διακοπεί.

Ανοσοποίηση

Για διάστημα 30 ημερών πριν τη θεραπεία με Benlysta ή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, δεν θα πρέπει να χορηγούνται εμβόλια ζώντων οργανισμών, καθώς δεν έχει τεκμηριωθεί η κλινική ασφάλεια. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη δευτεροπαθή μετάδοση λοίμωξης από άτομα που λαμβάνουν εμβόλια ζώντων οργανισμών σε ασθενείς που λαμβάνουν Benlysta.

Με βάση το μηχανισμό δράσης της, η μπελιμουμάμπη ενδέχεται να επηρεάζει την ανταπόκριση στην ανοσοποίηση. Ωστόσο, σε μια μικρή μελέτη που αξιολόγησε την ανταπόκριση σε ένα 23-δύναμο πνευμονιοκοκκικό εμβόλιο, οι συνολικές ανοσολογικές αποκρίσεις στους διαφορετικούς οροτύπους ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με ΣΕΛ που ελάμβαναν Benlysta σε σύγκριση με εκείνους που ελάμβαναν τυπική ανοσοκατασταλτική θεραπεία κατά τη στιγμή του εμβολιασμού. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με ανταπόκριση σε άλλα εμβόλια.

Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι το Benlysta δεν επηρεάζει σημαντικά την ικανότητα διατήρησης προστατευτικής ανοσολογικής ανταπόκρισης σε εμβολιασμούς που έχουν γίνει πριν τη χορήγηση του Benlysta. Σε μία υπομελέτη βρέθηκε ότι, μία μικρή ομάδα ασθενών που είχε προηγουμένως λάβει αντιτετανικό, πνευμονιοκοκκικό ή αντιγριπικό εμβόλιο, διατηρούσε προστατευτικούς τίτλους αντισωμάτων μετά τη θεραπεία με Benlysta.

Κακοήθειες και λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές

Ανοσορρυθμιστικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένου του Benlysta, μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο κακοήθειας. Συνιστάται προσοχή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με Benlysta σε ασθενείς με ιστορικό κακοήθειας ή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο συνέχισης της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν κακοήθεια. Ασθενείς με κακόηθες νεόπλασμα εντός των τελευταίων 5 ετών δεν έχουν μελετηθεί, με εξαίρεση ασθενείς με βασικοκυτταρικό ή πλακώδες καρκίνωμα του δέρματος ή καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που έχει αφαιρεθεί πλήρως ή αντιμετωπιστεί επαρκώς.

Περιεκτικότητα σε πολυσορβικό 80

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει πολυσορβικό 80 (βλ. παράγραφο 2), το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης in vivo. Ο σχηματισμός κάποιων ενζύμων του CYP450 καταστέλλεται από τα αυξημένα επίπεδα ορισμένων κυτοκινών κατά τη χρόνια φλεγμονή. Δεν είναι γνωστό εάν η μπελιμουμάμπη θα μπορούσε να είναι ένας έμμεσος ρυθμιστής τέτοιων κυτοκινών. Ο κίνδυνος έμμεσης μείωσης της δραστικότητας του CYP από τη μπελιμουμάμπη δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Κατά την έναρξη ή τη διακοπή της μπελιμουμάμπης, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπευτικής παρακολούθησης για ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με υποστρώματα του CYP με μικρό θεραπευτικό δείκτη, όπου η δόση ρυθμίζεται εξατομικευμένα (π.χ. βαρφαρίνη).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Benlysta και για διάστημα τουλάχιστον 4 μηνών μετά την τελευταία δόση.

Κύηση

Τα στοιχεία από τη χρήση του Benlysta σε έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένα. Με εξαίρεση την αναμενόμενη φαρμακολογική δράση, δηλαδή τη μείωση των Β κυττάρων, μελέτες σε πιθήκους δεν έδειξαν άμεσες ή έμμεσες βλαβερές επιδράσεις σε ότι αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Benlysta δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν το Benlysta απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα ή αν απορροφάται συστηματικά μετά τη λήψη του. Ωστόσο, η μπελιμουμάμπη ανιχνεύθηκε στο γάλα θηλυκών πιθήκων που ελάμβαναν 150 mg/kg σωματικού βάρους κάθε 2 εβδομάδες.

Επειδή τα μητρικά αντισώματα (IgG) απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα, συνιστάται η λήψη απόφασης για το αν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή αν πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με Benlysta, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν στοιχεία για την επίδραση της μπελιμουμάμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η επίδρασή της στην ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα, δεν έχει αξιολογηθεί επισήμως σε μελέτες σε ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Με βάση τη φαρμακολογία της μπελιμουμάμπης, δεν αναμένεται επιβλαβής δράση σε τέτοιες δραστηριότητες. Συνιστάται να λαμβάνονται υπόψη η κλινική κατάσταση των ασθενών και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών του Benlysta κατά την εκτίμηση της ικανότητας των ασθενών να εκτελούν δραστηριότητες που απαιτούν κριτικές, κινητικές ή γνωστικές δεξιότητες.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια της μπελιμουμάμπης σε ασθενείς με ΣΕΛ έχει αξιολογηθεί σε τρεις προ-εγκριτικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης και μια επακόλουθη περιοχική μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη υποδόριας χορήγησης και δύο μετεγκριτικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης. Η ασφάλεια σε ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου έχει αξιολογηθεί σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης.

Τα δεδομένα που παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα αντικατοπτρίζουν την έκθεση 674 ασθενών με ΣΕΛ από τις τρεις προ-εγκριτικές κλινικές μελέτες και 470 ασθενών από την επακόλουθη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στους οποίους το Benlysta χορηγήθηκε ενδοφλεβίως (10 mg/kg σωματικού βάρους σε διάστημα 1 ώρας, κατά τις Ημέρες 0, 14, 28 και στη συνέχεια κάθε 28 ημέρες για 52 εβδομάδες), καθώς και 556 ασθενών με ΣΕΛ που έλαβαν Benlysta χορηγούμενο υποδορίως (200 mg μία φορά την εβδομάδα έως και 52 εβδομάδες). Τα δεδομένα ασφάλειας που παρουσιάζονται, περιλαμβάνουν και δεδομένα πέραν της Εβδομάδας 52 για ορισμένους ασθενείς με ΣΕΛ. Τα δεδομένα αντικατοπτρίζουν την πρόσθετη έκθεση 224 ασθενών με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως (10 mg/kg σωματικού βάρους για έως 104 εβδομάδες). Συμπεριλαμβάνονται, επίσης, δεδομένα από μετεγκριτικές αναφορές.

Η πλειοψηφία των ασθενών ελάμβανε επιπλέον μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες συγχορηγούμενες θεραπείες για τον ΣΕΛ: κορτικοστεροειδή, ανοσορρυθμιστικά, ανθελονοσιακά και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα.

Ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 84 % των ασθενών που έλαβαν Benlysta και στο 87 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε συχνότερα (σε ≥ 5% των ασθενών με ΣΕΛ που έλαβαν θεραπεία με Benlysta συν κλασική θεραπεία και σε ποσοστό ≥ 1% μεγαλύτερο από αυτό του εικονικού φαρμάκου) ήταν η ρινοφαρυγγίτιδα. Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 7 %, στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta και 8 % στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα (σε > 5 % των ασθενών με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου που έλαβαν θεραπεία με Benlysta μαζί με την κλασική θεραπεία) ήταν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος και έρπης ζωστήρας. Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 12,9 % στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta και 12,9 % στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες: Έχουν αναφερθεί σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) σχετιζόμενες με τη θεραπεία με Benlysta (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω κατά κατηγορία οργανικού συστήματος MedDRA και συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας που χρησιμοποιούνται είναι:

Πολύ συχνές > 1/10 Συχνές ≥ 1/100 έως < 1/10 Όχι συχνές ≥ 1/1.000 έως < 1/100 Σπάνιες ≥ 1/10.000 έως < 1/1.000 Μη γνωστής συχνότητας δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Η συχνότητα που δίδεται είναι η υψηλότερη που παρατηρήθηκε με οποιαδήποτε από τις δύο μορφές.

1 Ανατρέξτε στην «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» και στην παράγραφο 4.4 «Λοιμώξεις» για περισσότερες πληροφορίες. 2 Ο όρος «αντιδράσεις υπερευαισθησίας» καλύπτει ένα σύνολο όρων, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας και μπορεί να εκδηλωθεί με ένα εύρος συμπτωμάτων, όπως υπόταση, αγγειοοίδημα, κνίδωση ή άλλο εξάνθημα, κνησμό και δύσπνοια. Οι «συστηματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση ή την ένεση» καλύπτουν ένα σύνολο όρων και μπορούν να εκδηλωθούν με ένα εύρος συμπτωμάτων, όπως βραδυκαρδία, μυαλγία, κεφαλαλγία, εξάνθημα, κνίδωση, πυρεξία, υπόταση, υπέρταση, ζάλη και αρθραλγία. Λόγω αλληλοεπικάλυψης σημείων και συμπτωμάτων, η διάκριση μεταξύ αντιδράσεων υπερευαισθησίας και αντιδράσεων έγχυσης ή συστηματικών αντιδράσεων που σχετίζονταν με την ένεση δεν είναι δυνατή σε όλες τις περιπτώσεις. 3 Αναφέρεται μόνο στην υποδόρια μορφή

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Τα δεδομένα που παρουσιάζονται παρακάτω είναι συγκεντρωτικά από τις τρεις προ-εγκριτικές κλινικές μελέτες με ενδοφλέβια χορήγηση (10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλέβια δόση μόνο) και την κλινική μελέτη με υποδόρια χορήγηση. Οι «Λοιμώξεις» και οι «Ψυχιατρικές διαταραχές» περιλαμβάνουν επίσης δεδομένα από μια μελέτη μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

Σχετιζόμενες με την έγχυση ή την ένεση συστηματικές αντιδράσεις και υπερευαισθησία: Σχετιζόμενες με την

έγχυση ή την ένεση συστηματικές αντιδράσεις και υπερευαισθησία γενικά παρατηρήθηκαν την ημέρα της χορήγησης, αλλά οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί, επίσης, να εμφανισθούν αρκετές ημέρες μετά τη χορήγηση. Ασθενείς με ιστορικό πολλαπλών αλλεργιών σε φάρμακα ή σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο.

Η επίπτωση των αντιδράσεων έγχυσης και αντιδράσεων υπερευαισθησίας μετά από ενδοφλέβια χορήγηση που παρατηρήθηκε εντός 3 ημερών από την έγχυση ήταν 12 % στην ομάδα που έλαβε Benlysta και 10 % στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο, με 1,2 % και 0,3 %, αντίστοιχα, να απαιτεί μόνιμη διακοπή της θεραπείας.

Η επίπτωση των συστηματικών αντιδράσεων και των αντιδράσεων υπερευαισθησίας μετά την ένεση που παρατηρήθηκαν εντός 3 ημερών από την υποδόρια χορήγηση ήταν 7 % στην ομάδα που έλαβε Benlysta και 9 % στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο. Κλινικά σημαντικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας που σχετίσθηκαν με το Benlysta χορηγούμενο υποδόρια και απαιτούσαν μόνιμη διακοπή της θεραπείας αναφέρθηκαν στο 0,2 % των ασθενών που έλαβαν Benlysta και σε κανέναν ασθενή που έλαβε εικονικό φάρμακο.

Λοιμώξεις: Η συνολική επίπτωση των λοιμώξεων στις προ-εγκριτικές μελέτες του ΣΕΛ με ενδοφλέβια και υποδόρια χορήγηση ήταν 63 % στις δύο ομάδες που ελάμβανε Benlysta ή εικονικό φάρμακο. Οι λοιμώξεις που εμφανίστηκαν σε τουλάχιστον 3 % των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta και σε ποσοστό τουλάχιστον 1% μεγαλύτερο από των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, ήταν ιογενής λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, βρογχίτιδα και βακτηριακή λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος. Σοβαρές λοιμώξεις παρατηρήθηκαν στο 5 % των ασθενών και των δύο ομάδων που ελάμβαναν Benlysta ή εικονικό φάρμακο. Οι σοβαρές ευκαιριακές λοιμώξεις αντιπροσώπευαν το 0,4 % και το 0 % αυτών, αντίστοιχα. Λοιμώξεις που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας παρατηρήθηκαν στο 0,7 % των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta και στο 1,5 % των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Ορισμένες λοιμώξεις ήταν σοβαρές ή θανατηφόρες.

Για πληροφορίες σχετικά με τις λοιμώξεις που παρατηρούνται σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ, ανατρέξτε παρακάτω στην παράγραφο Παιδιατρικός πληθυσμός.

Στη μελέτη της νεφρίτιδας του λύκου, οι ασθενείς λάμβαναν τη βασική κλασική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1) και η συνολική επίπτωση των λοιμώξεων ήταν 82 % στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta σε σύγκριση με 76 % στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σοβαρές λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 13,8 % των ασθενών που έλαβαν Benlysta και στο 17,0 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Θανατηφόρες λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 0,9 % (2/224) των ασθενών που έλαβαν Benlysta και στο 0,9 % (2/224) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, διάρκειας 52 εβδομάδων, μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας (BEL115467) του ΣΕΛ, στην οποία αξιολογήθηκαν η θνητότητα και συγκεκριμένα ανεπιθύμητα συμβάντα σε ενήλικες, σοβαρές λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 3,7 % των ασθενών που έλαβαν Benlysta (10 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενη ενδοφλεβίως) έναντι του 4,1 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, θανατηφόρες λοιμώξεις (π.χ., πνευμονία και σηψαιμία) εμφανίστηκαν στο 0,45 % (9/2.002) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Benlysta έναντι του 0,15 % (3/2.001) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, ενώ η επίπτωση της θνητότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας ήταν 0,50 % (10/2.002) έναντι του 0,40 % (8/2.001), αντίστοιχα. Οι περισσότερες θανατηφόρες λοιμώξεις παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 20 εβδομάδων της θεραπείας με το Benlysta.

Ψυχιατρικές διαταραχές: Στις προ-εγκριτικές κλινικές μελέτες του ΣΕΛ με ενδοφλέβια χορήγηση, αναφέρθηκαν σοβαρά ψυχιατρικά συμβάματα στο 1,2 % (8/674) των ασθενών που έλαβαν Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους και στο 0,4 % (3/675) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σοβαρή κατάθλιψη αναφέρθηκε στο 0,6 % (4/674) των ασθενών που έλαβαν Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους και στο 0,3 % (2/675) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Υπήρχαν δύο αυτοκτονίες σε ασθενείς που έλαβαν Benlysta (συμπεριλαμβανομένου ενός που έλαβε Benlysta 1 mg/kg σωματικού βάρους).

Σε μια μετεγκριτική μελέτη του ΣΕΛ, αναφέρθηκαν σοβαρά ψυχιατρικά συμβάματα στο 1,0 % (20/2.002) των ασθενών που έλαβαν Benlysta και στο 0,3 % (6/2.001) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σοβαρή κατάθλιψη αναφέρθηκε στο 0,3 % (7/2.002) των ασθενών που έλαβαν Benlysta και σε <0,1 % (1/2.001) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης σοβαρού αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς ή αυτοτραυματισμού χωρίς αυτοκτονική πρόθεση ήταν 0,7 % (15/2.002) σε ασθενείς που έλαβαν Benlysta και 0,2 % (5/2.001) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν αναφέρθηκε αυτοκτονία σε καμία από τις δύο ομάδες.

Οι παραπάνω μελέτες του ΣΕΛ με ενδοφλέβια χορήγηση δεν απέκλεισαν ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών.

Στην κλινική μελέτη του ΣΕΛ με υποδόρια χορήγηση, η οποία απέκλεισε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών, αναφέρθηκαν σοβαρά ψυχιατρικά συμβάματα στο 0,2 % (1/556) των ασθενών που έλαβαν Benlysta και σε κανέναν ασθενή που έλαβε εικονικό φάρμακο. Δεν αναφέρθηκαν σοβαρά γεγονότα ή αυτοκτονίες που σχετίζονται με την κατάθλιψη σε καμία από τις δύο ομάδες.

Λευκοπενία: Η επίπτωση της λευκοπενίας που αναφέρθηκε σε ασθενείς με ΣΕΛ ως ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν 3 % στην ομάδα που ελάμβανε Benlysta και 2 % στην ομάδα που ελάμβανε εικονικό φάρμακο.

Αντιδράσεις στη θέση έγχυσης: Στη μελέτη του ΣΕΛ με υποδόρια χορήγηση, η συχνότητα των αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης ήταν 6,1 % (34/556) και 2,5 % (7/280) για τους ασθενείς που έλαβαν Benlysta και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Αυτές οι αντιδράσεις στη θέση ένεσης (συνήθως πόνος, ερύθημα, αιμάτωμα, κνησμός και σκλήρυνση) ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Η πλειοψηφία δεν κατέστησε αναγκαία τη διακοπή του φαρμάκου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται σε μία μελέτη με υποδόρια χορήγηση και μία μελέτη με ενδοφλέβια χορήγηση.

Σε μία ανοικτή μελέτη 52 εβδομάδων στην οποία 25 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με ΣΕΛ έλαβαν Benlysta υποδορίως σε συγκρίσιμη έκθεση με τους ενήλικες (200 mg σε καθορισμένο δοσολογικό μεσοδιάστημα με βάση το σωματικό βάρος, συγχορηγούμενο με βασικές θεραπείες), το προφίλ ασφάλειας στους παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν Benlysta υποδορίως ήταν σύμφωνο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της μπελιμουμάμπης.

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 52 εβδομάδων στην οποία 53 ασθενείς (ηλικίας 6 έως 17 ετών) με ΣΕΛ έλαβαν Benlysta (10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως τις Ημέρες 0, 14, 28 και στη συνέχεια κάθε 28 ημέρες συγχορηγούμενο με βασικές θεραπείες), δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα σχετικά με την ασφάλεια στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας 12 ετών και άνω (n = 43). Τα δεδομένα ασφάλειας σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 12 ετών (n = 10) είναι περιορισμένα.

Λοιμώξεις

Ηλικιακή ομάδα 5 έως 11 ετών: λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 8/10 ασθενείς που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως και 3/3 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 1/10 ασθενείς που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως και 2/3 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.4). Ηλικιακή ομάδα 12 έως 17 ετών: λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 22/43 ασθενείς που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως και 25/37 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 3/43 ασθενείς που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως και 3/37 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στην ανοιχτή φάση επέκτασης σημειώθηκε μία θανατηφόρα λοίμωξη σε έναν ασθενή που έλαβε Benlysta ενδοφλεβίως.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με υπερδοσολογία του Benlysta. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε σχέση με τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας ήταν αντίστοιχες με αυτές που αναμένονται για τη μπελιμουμάμπη.

Δύο δόσεις έως και 20 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενες με διαφορά 21 ημερών με ενδοφλέβια έγχυση έχουν χορηγηθεί σε ανθρώπους, χωρίς αύξηση της επίπτωσης ή της βαρύτητας των ανεπιθύμητων ενεργειών, σε σύγκριση με τις δόσεις των 1, 4 ή 10 mg/kg σωματικού βάρους.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας εκ παραδρομής, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να λαμβάνουν κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L04AG04

Μηχανισμός δράσης

Η μπελιμουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο IgG1λ μονοκλωνικό αντίσωμα, ειδικό για μία πρωτεΐνη, το διαλυτό διεγέρτη των ανθρώπινων Β λεμφοκυττάρων (BLyS, γνωστό επίσης ως BAFF και TNFSF13B). Η μπελιμουμάμπη αναστέλλει τη δέσμευση του διαλυτού BLyS, ενός παράγοντα επιβίωσης των Β κυττάρων, στους υποδοχείς του στα Β κύτταρα. Η μπελιμουμάμπη δεν δεσμεύει άμεσα τα Β κύτταρα, αλλά δεσμεύοντας τον BLyS, η μπελιμουμάμπη αναστέλλει την επιβίωση των Β κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των αυτοδραστικών Β κυττάρων και μειώνει τη διαφοροποίηση των Β κυττάρων σε πλασματοκύτταρα που παράγουν ανοσοσφαιρίνες.

Τα επίπεδα του BLyS είναι αυξημένα σε ασθενείς με ΣΕΛ και άλλες αυτοάνοσες νόσους. Συσχέτιση υπάρχει μεταξύ των επιπέδων BLyS του πλάσματος και της ενεργότητας της νόσου. Η σχετική συμβολή των επιπέδων του BLyS στην παθοφυσιολογία του ΣΕΛ, δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Τα διάμεσα επίπεδα IgG την Εβδομάδα 52 μειώθηκαν κατά 11 % σε ασθενείς με ΣΕΛ που ελάμβαναν Benlysta συγκριτικά με αύξηση 0,7 % σε ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Σε ασθενείς με αντι-dsDNA αντισώματα κατά την έναρξη της μελέτης, τα διάμεσα επίπεδα αντι-dsDNA αντισωμάτων την Εβδομάδα 52 μειώθηκαν κατά 56 % σε ασθενείς που ελάμβαναν Benlysta συγκριτικά με 41 % σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε ασθενείς με αντι-dsDNA αντισώματα κατά την έναρξη της μελέτης, 18 % των ασθενών που έλαβαν Benlysta αρνητικοποίησαν τα αντι-dsDNA μέχρι την Εβδομάδα 52, σε σύγκριση με 15 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Σε ασθενείς με ΣΕΛ με χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος, αποκατάσταση στα φυσιολογικά επίπεδα των C3 και C4 παρατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52 στο 42 % και 53 % των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta και στο 21 % και 20 % των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

Το Benlysta μείωσε σημαντικά τα κυκλοφορούντα συνολικά, μεταβατικά, naïve και Β κύτταρα του συστηματικού ερυθηματώδη λύκου, καθώς και τα πλασματοκύτταρα την Εβδομάδα 52. Μείωση των naïve και των μεταβατικών Β κυττάρων, καθώς και των υποπληθυσμών των Β κυττάρων του συστηματικού ερυθηματώδη λύκου, παρατηρήθηκε ήδη από την Εβδομάδα 8. Τα κύτταρα μνήμης αρχικά αυξήθηκαν, και μέχρι την Εβδομάδα 52 παρουσίασαν βραδεία μείωση προς τα αρχικά επίπεδα.

Η ανταπόκριση των Β κυττάρων και της IgG στην μακροχρόνια θεραπεία με ενδοφλέβιο Benlysta αξιολογήθηκε σε μία μη ελεγχόμενη μελέτη παράτασης του ΣΕΛ. Μετά από επτάμιση έτη θεραπείας (συμπεριλαμβανομένων των 72 εβδομάδων της αρχικής μελέτης), μία σημαντική και σταθερή μείωση παρατηρήθηκε σε διάφορους υποπληθυσμούς Β κυττάρων, η οποία οδήγησε σε διάμεση μείωση κατά 87 % των naïve Β κυττάρων, 67 % των Β κυττάρων μνήμης, 99 % των ενεργοποιημένων Β κυττάρων, και διάμεση μείωση κατά 92 % των πλασματοκυττάρων μετά από περισσότερα από 7 έτη θεραπείας. Μετά από περίπου 7 έτη, παρατηρήθηκε διάμεση μείωση των επιπέδων IgG κατά 28 %, με 1,6 % των ασθενών να εμφανίζουν μείωση των επιπέδων IgG σε επίπεδα κάτω των 400 mg/dL. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, η αναφερόμενη επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών γενικά παρέμεινε σταθερή ή μειώθηκε.

Σε ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, μετά από θεραπεία με Benlysta (10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως) ή εικονικό φάρμακο, παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων IgG στον ορό, η οποία συσχετίστηκε με μειωμένη πρωτεϊνουρία. Σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, παρατηρήθηκαν μικρότερες αυξήσεις των επιπέδων της IgG στον ορό στην ομάδα του Benlysta όπως αναμενόταν με βάση τον γνωστό μηχανισμό της μπελιμουμάμπης. Την Εβδομάδα 104, η διάμεση ποσοστιαία αύξηση της IgG σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν 17 % για το Benlysta και 37 % για το εικονικό φάρμακο. Οι μειώσεις στα αυτο-αντισώματα, οι αυξήσεις στο συμπλήρωμα και οι μειώσεις στα κυκλοφορούντα συνολικά B κύτταρα και σε υποπληθυσμούς των B-κυττάρων που παρατηρήθηκαν ήταν σε συμφωνία με τις μελέτες του ΣΕΛ.

Σε μία μελέτη με ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ (ηλικίας 6 έως 17 ετών) και μία μελέτη με υποδόρια χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ (ηλικίας 10 έως 17 ετών), η φαρμακοδυναμική ανταπόκριση ήταν συνεπή με τα δεδομένα στους ενήλικες.

Ανοσογονικότητα

Στην μελέτη με υποδόρια χορήγηση όπου δοκιμάστηκαν δείγματα ορού από περισσότερους από 550 ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ, δεν ανιχνεύθηκαν αντισώματα έναντι της μπελιμουμάμπης κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με 200 mg μπελιμουμάμπης υποδόρια. Στη μελέτη της νεφρίτιδας του λύκου, στην οποία 224 ενήλικες ασθενείς έλαβαν 10 mg/kg σωματικού βάρους Benlysta ενδοφλεβίως, δεν ανιχνεύτηκαν αντισώματα κατά της μπελιμουμάμπης.

Σε μία μελέτη με ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών (n = 53) με ΣΕΛ και μία μελέτη με υποδόρια χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών (n = 25) με ΣΕΛ, κανένας από τους ασθενείς δεν ανέπτυξε αντισώματα έναντι της μπελιμουμάμπης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

ΣΕΛ

Υποδόρια ένεση

Η αποτελεσματικότητα του Benlysta χορηγούμενου υποδορίως αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙΙ 52 εβδομάδων (HGS1006-C1115, BEL112341) σε 836 ενηλίκους ασθενείς με κλινική διάγνωση ΣΕΛ, σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας. Οι ασθενείς που επιλέχθηκαν είχαν ενεργό ΣΕΛ, που ορίστηκε ως βαθμολογία SELENA-SLEDAI ≥ 8 και θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα (ANA ή αντι-dsDNA) (τίτλος ANA ≥ 1:80 ή/και θετικά αντι-dsDNA [≥ 30 μονάδες/mL]), κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο. Οι ασθενείς ελάμβαναν σταθερό θεραπευτικό σχήμα για τον ΣΕΛ (κλασική θεραπεία), που αποτελούνταν από οποιοδήποτε από τα ακόλουθα (σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό): κορτικοστεροειδή, ανθελονοσιακά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) ή άλλα ανοσοκατασταλτικά. Ασθενείς που είχαν σοβαρό ενεργό λύκο του κεντρικού νευρικού συστήματος ή σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Η μελέτη αυτή διεξήχθη στις ΗΠΑ, τη Νότια Αμερική, την Ευρώπη και την Ασία. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 37 έτη (εύρος: 18 έως 77 έτη) και η πλειοψηφία (94 %) ήταν γυναίκες. Τα βασικά φαρμακευτικά προϊόντα περιελάμβαναν κορτικοστεροειδή (86 %, > 7,5 mg/ημέρα ισοδύναμo πρεδνιζόνης 60 %), ανοσοκατασταλτικά (46 %) και ανθελονοσιακά (69 %). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2: 1 για να λάβουν μπελιμουμάμπη 200 mg ή εικονικό φάρμακο υποδορίως μία φορά την εβδομάδα για 52 εβδομάδες.

Κατά την έναρξη, 62,2 % των ασθενών είχαν υψηλή ενεργότητα νόσου (βαθμολογία SELENA SLEDAI ≥ 10), 88 % των ασθενών είχαν συμμετοχή δέρματος-βλεννογόνων, 78 % μυοσκελετικού, 8 % αιματολογική, 12 % νεφρική και 8 % αγγειακή συμμετοχή.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο (SLE Responder Index - Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ), με βάση το οποίο, ως ανταπόκριση οριζόταν η ικανοποίηση των ακόλουθων κριτηρίων την Εβδομάδα 52 συγκριτικά με την έναρξη:

• ≥ 4 βαθμούς μείωση στη βαθμολογία SELENA-SLEDAI και
• όχι νέα βαθμολογία οργάνου BILAG (British Isles Lupus Assessment Group - Ομάδα Εκτίμησης Λύκου των Βρετανικών Νήσων) Α ή 2 νέες βαθμολογίες οργάνου BILAG B και
• όχι επιδείνωση (αύξηση κατά < 0,30 βαθμούς) στη βαθμολογία PGA (Physician’s Global Assessment - Συνολική Εκτίμηση Ιατρού)

Ο SLE Responder Index (Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ) μετρά τη βελτίωση της ενεργότητας της νόσου, χωρίς να επιδεινώνεται κάποιο σύστημα οργάνων ή η συνολική κατάσταση του ασθενούς.

Πίνακας 1. Ποσοστό ανταπόκρισης την Εβδομάδα 52

1 Αποκλείστηκε από την ανάλυση οποιοδήποτε άτομο δεν είχε αξιολόγηση κατά την έναρξη για οποιαδήποτε από τις παραμέτρους (1 για το εικονικό φάρμακο, 2 για το Benlysta). 2 Όλοι οι ασθενείς έλαβαν κλασική θεραπεία.

Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας είχαν φανεί μέχρι την Εβδομάδα 16 και διατηρήθηκαν μέχρι την Εβδομάδα 52 (Εικόνα 1).

Εικόνα 1. Ποσοστό ανταπόκρισης SRI ανά επίσκεψη

E S /+ - )% (

ςετν έθ ιρ Benlysta + Κλασική θεραπεία (n=554) κ ο π α Εικονικό φάρμακο + Κλασική θεραπεία (n=279) τν *P<0,05 Α

Χρόνος (εβδομάδες)

Οι εξάρσεις του ΣΕΛ προσδιορίστηκαν με τον τροποποιημένο SELENA SLEDAI SLE Flare Index. Ο κίνδυνος πρώτης έξαρσης μειώθηκε κατά 22 % κατά τη διάρκεια των 52 εβδομάδων παρατήρησης στην ομάδα που έλαβε Benlysta σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου = 0,78, p = 0,0061). Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη έξαρση μεταξύ των ασθενών που παρουσίασαν έξαρση καθυστέρησε στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (190 ημέρες έναντι 141 ημερών). Σοβαρές εξάρσεις παρατηρήθηκαν στο 10,6 % των ασθενών της ομάδας που έλαβε Benlysta, έναντι 18,2 % των ασθενών της ομάδας που έλαβε εικονικό φάρμακο σε διάστημα 52 εβδομάδων παρατήρησης (παρατηρούμενη διαφορά θεραπείας = -7,6 %). Ο κίνδυνος σοβαρών εξάρσεων μειώθηκε κατά 49 % κατά τη διάρκεια των 52 εβδομάδων παρατήρησης στην ομάδα που έλαβε Benlysta σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου = 0,51, p = 0,0004). Ο μέσος χρόνος έως την πρώτη σοβαρή έξαρση μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν σοβαρή έξαρση καθυστέρησε σε ασθενείς που έλαβαν Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (171 ημέρες έναντι 118 ημερών).

Το ποσοστό των ασθενών που ελάμβαναν πάνω από 7,5 mg/ημερησίως πρεδνιζόνης (ή ισοδύναμο) κατά την έναρξη, των οποίων η μέση δόση κορτικοστεροειδούς μειώθηκε τουλάχιστον κατά 25 % από την αρχική τιμή σε δόση ισοδύναμη με ≤ 7,5 mg πρεδνιζόνης/ημέρα κατά τις εβδομάδες 40 έως 52, ήταν 18,2 % στην ομάδα που έλαβε Benlysta και 11,9 % στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (p = 0,0732).

Το Benlysta έδειξε βελτίωση στην κόπωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η οποία μετρήθηκε με την κλίμακα FACIT-Fatigue. Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της βαθμολογίας την Εβδομάδα 52 σε σχέση με την έναρξη, ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με το Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (4,4 έναντι 2,7, p = 0,0130).

Ανάλυση του κύριου καταληκτικού σημείου σε υποομάδες, έδειξε ότι το μεγαλύτερο όφελος παρατηρήθηκε στους ασθενείς με υψηλότερη ενεργότητα νόσου στην αρχή της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με βαθμολογίες SELENA SLEDAI ≥ 10, ή σε ασθενείς που χρειάζονταν στεροειδή για τον έλεγχο της νόσου ή σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος.

Ένας επιπρόσθετος, προκαθορισμένος ορολογικά ενεργός πληθυσμός, εκείνοι οι ασθενείς με χαμηλό συμπλήρωμα και θετικά αντι-dsDNA κατά την έναρξη, έδειξαν, επίσης, μεγαλύτερη σχετική ανταπόκριση - βλέπε Πίνακα 2 για τα αποτελέσματα αυτού του παραδείγματος υποομάδας υψηλότερης ενεργότητας νόσου.

Πίνακας 2. Ασθενείς με χαμηλό συμπλήρωμα και θετικά αντι-dsDNA κατά την έναρξη

1 Αποκλείστηκε από την ανάλυση του ποσοστού ανταπόκρισης SRI την Εβδομάδα 52 οποιοδήποτε άτομο που δεν είχε αξιολόγηση κατά την έναρξη (2 για το Benlysta). 2 Στους ασθενείς με δόση πρεδνιζόνης κατά την έναρξη > 7,5 mg/ημέρα.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Benlysta σε συνδυασμό με έναν μόνο κύκλο ριτουξιμάμπης έχουν μελετηθεί σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης ΙΙΙ 104 εβδομάδων (BLISS-BELIEVE). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ατόμων με έλεγχο της νόσου που ορίστηκε ως βαθμολογία SLEDAI-2K ≤ 2, που επιτεύχθηκε χωρίς ανοσοκατασταλτικά και με κορτικοστεροειδή σε ισοδύναμη δόση πρεδνιζόνης ≤ 5 mg/ημέρα την Εβδομάδα 52. Αυτό επιτεύχθηκε στο 19,4 % (n = 28/144) των ασθενών που έλαβαν Benlysta σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη και στο 16,7 % (n = 12/72) των ασθενών που έλαβαν Benlysta σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο (αναλογία πιθανοτήτων 1,27, 95 % CI: 0,60, 2,71, ρ = 0,5342). Σε ασθενείς που έλαβαν Benlysta σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών (91,7 % έναντι 87,5 %), σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (22,2 % έναντι 13,9 %) και σοβαρών λοιμώξεων (9,0 % έναντι 2,8 %) συγκριτικά με το Benlysta σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο.

Νεφρίτιδα του λύκου

Υποδόρια ένεση

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Benlysta χορηγούμενου υποδορίως στη δόση των 200 mg σε ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου βασίζονται σε δεδομένα από την ενδοφλέβια χορήγηση του Benlysta στη δόση των 10 mg/kg σωματικού βάρους και φαρμακοκινητική μοντελοποίηση και προσομοίωση (βλέπε παράγραφο 5.2).

Στη μελέτη του ΣΕΛ με υποδόρια χορήγηση, που περιγράφεται παραπάνω, οι ασθενείς που είχαν σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου αποκλείστηκαν. Ωστόσο, το 12 % των ασθενών είχαν νεφρική συμμετοχή στην έναρξη της μελέτης (με βάση την αξιολόγηση SELENA SLEDAI). Διενεργήθηκε η ακόλουθη μελέτη για την ενεργό νεφρίτιδα του λύκου.

Ενδοφλέβια έγχυση

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενου ενδοφλεβίως σε διάστημα 1 ώρας τις Ημέρες 0, 14, 28 και εν συνεχεία κάθε 28 ημέρες, αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη (1:1), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης III διάρκειας 104 εβδομάδων (BEL114054) σε 448 ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου. Οι ασθενείς είχαν κλινική διάγνωση ΣΕΛ σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης του ACR, αποδεδειγμένη με βιοψία νεφρίτιδα του λύκου κατηγορίας` III, IV και/ή V και ενεργό νεφρική νόσο κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση που έχρηζε κλασικής θεραπείας. Η κλασική θεραπεία περιλάμβανε κορτικοστεροειδή, 0 έως 3 ενδοφλέβιες χορηγήσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (500 έως 1000 mg ανά χορήγηση), ακολουθούμενες από πρεδνιζόνη από το στόμα 0.5 έως 1 mg/kg/ημέρα με συνολική ημερήσια δόση ≤ 60 mg/ημέρα και μειούμενη στα ≤ 10 mg/ημέρα έως την Εβδομάδα 24, με:

• μυκοφαινολική μοφετίλη 1 με 3 g/ημέρα από το στόμα ή μυκοφαινολικό νάτριο 720 έως 2160 mg/ημέρα από το στόμα για θεραπεία εφόδου και συντήρησης, ή
• ενδοφλέβια χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης 500 mg, κάθε 2 εβδομάδες για 6 εγχύσεις για θεραπεία εφόδου ακολουθούμενη από αζαθειοπρίνη από το στόμα με δόση στόχου 2 mg/kg/ημέρα για θεραπεία συντήρησης.

Αυτή η μελέτη διεξήχθη στην Ασία, τη Βόρεια Αμερική, τη Νότια Αμερική και την Ευρώπη. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 31 έτη (εύρος: 18 έως 77 έτη) και η πλειοψηφία (88 %) ήταν γυναίκες.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η Νεφρική Ανταπόκριση Κύριας Αποτελεσματικότητας (Primary Efficacy Renal Response, PERR) την Εβδομάδα 104, η οποία ορίστηκε ως ανταπόκριση την Εβδομάδα 100, επιβεβαιωμένη με επαναληπτική μέτρηση την Εβδομάδα 104, των ακόλουθων παραμέτρων: λόγος πρωτεΐνης/κρεατινίνης ούρων (uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) και εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ή καμία μείωση του eGFR > 20 % από την τιμή προ της έξαρσης.

Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τα εξής:

• Πλήρης νεφρική ανταπόκριση (CRR) που ορίστηκε ως ανταπόκριση την Εβδομάδα 100, επιβεβαιωμένη με επαναληπτική μέτρηση την Εβδομάδα 104, των ακόλουθων παραμέτρων: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) και eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 ή καμία μείωση του eGFR > 10 % από την τιμή προ της έξαρσης.
• PERR την Εβδομάδα 52.
• Χρόνος έως την εμφάνιση σχετιζόμενου με τη νεφρική λειτουργία συμβάντος ή θανάτου (ως σχετιζόμενο με τη νεφρική λειτουργία συμβάν ορίστηκε το πρώτο συμβάν νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, ο διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού, η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας [ορίστηκε ως αυξημένη πρωτεϊνουρία και/ή επηρεασμένη νεφρική λειτουργία] ή η λήψη απαγορευμένης θεραπείας σχετιζόμενης με τη νεφρική νόσο).

Για τα καταληκτικά σημεία PERR και CRR, η θεραπεία με στεροειδή έπρεπε να μειωθεί σε ≤ 10 mg/ημέρα από την Εβδομάδα 24 προκειμένου οι ασθενείς να θεωρηθούν ανταποκριθέντες στη θεραπεία. Για αυτά τα καταληκτικά σημεία, οι ασθενείς που διέκοψαν πρόωρα τη θεραπεία, έλαβαν απαγορευμένη θεραπεία ή αποσύρθηκαν πρόωρα από τη μελέτη θεωρήθηκαν μη ανταποκριθέντες.

Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν PERR την Εβδομάδα 104 ήταν σημαντικά υψηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία επίσης επέδειξαν σημαντική βελτίωση με το Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 3).

Πίνακας 3. Αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου

Ένα αριθμητικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν Benlysta πέτυχαν PERR ξεκινώντας από την Εβδομάδα 24 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και αυτή η διαφορά μεταξύ των θεραπειών διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 104. Ξεκινώντας από την Εβδομάδα 12, ένα αριθμητικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν Benlysta πέτυχαν CRR σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και η αριθμητική διαφορά διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 104 (Εικόνα 2).

Εικόνα 2. Ποσοστά ανταπόκρισης σε ενήλικες με νεφρίτιδα του λύκου ανά επίσκεψη

Νεφρική ανταπόκριση κύριας αποτελεσματικότητας (PERR)

E S /+ - )% (

ςετν έθ ιρ κ ο π α τν Α Benlysta + Κλασική θεραπεία (n = 223) Εικονικό φάρμακο + Κλασική θεραπεία (n = 223)

Χρόνος (εβδομάδες)

Πλήρης νεφρική ανταπόκριση (CRR)

E S /+ - )% (

ςετν έθ ιρ κ ο π α τν Α

Benlysta + Κλασική θεραπεία (n = 223) Εικονικό φάρμακο + Κλασική θεραπεία (n = 223)

Χρόνος (εβδομάδες)

Σε περιγραφικές αναλύσεις υποομάδων, εξετάστηκαν βασικά καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας (PERR και CRR) με βάση το σχήμα εφόδου (μυκοφαινολάτη ή κυκλοφωσφαμίδη) και την κατηγορία βιοψίας (Κατηγορία III ή IV, Κατηγορία III + V ή Κατηγορία IV + V ή κατηγορία V) (Εικόνα 3).

Εικόνα 3. Λόγος πιθανοτήτων των PERR και CRR την Εβδομάδα 104 σε όλες τις υποομάδες

Ηλικία και φυλή

Ηλικία

Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια σε ασθενείς με ΣΕΛ ≥ 65 ετών που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως ή υποδόρια σε σύγκριση με τον συνολικό πληθυσμό σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών (62 ασθενείς για αποτελεσματικότητα και 219 για ασφάλεια) δεν επαρκεί για να προσδιοριστεί εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς.

Μαύρη φυλή

Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με Benlysta χορηγούμενου υποδόρια, εντάχθηκαν πολύ λίγοι ασθενείς μαύρης φυλής, έτσι ώστε να μπορέσουν να εξαχθούν ουσιαστικά συμπεράσματα σχετικά με την επίδραση της φυλής στην κλινική έκβαση.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Benlysta χορηγούμενου ενδοφλέβια έχει μελετηθεί σε μαύρους ασθενείς. Τα διαθέσιμα σήμερα δεδομένα περιγράφονται στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του Benlysta 120 mg και 400 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

ΣΕΛ

Υποδόρια ένεση

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Benlysta χορηγούμενου υποδορίως σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως < 18 ετών με ενεργό ΣΕΛ υποστηρίζονται από ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού και μία προσομοίωση με δεδομένα από μία ανοικτή μελέτη φαρμακοκινητικής που διεξήχθη σε 25 παιδιατρικούς ασθενείς με ενεργό ΣΕΛ που έλαβαν Benlysta υποδορίως (200908) και μία μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ενεργό ΣΕΛ που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως (PLUTO), που περιγράφονται παρακάτω (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ενδοφλέβια έγχυση

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Benlysta αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων (PLUTO) σε 93 παιδιατρικούς ασθενείς με κλινική διάγνωση ΣΕΛ σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης του ACR. Οι ασθενείς είχαν ενεργό ΣΕΛ, που ορίζεται ως βαθμολογία SELENA-SLEDAI ≥ 6 και θετικά αυτοαντισώματα στην προκαταρκτική αξιολόγηση, όπως περιγράφεται στις μελέτες των ενηλίκων. Οι ασθενείς λάμβαναν σταθερό θεραπευτικό σχήμα για τον ΣΕΛ (κλασική θεραπεία) και τα κριτήρια ένταξης ήταν παρόμοια με τις μελέτες των ενηλίκων. Ασθενείς με σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, σοβαρό ενεργό λύκο του ΚΝΣ, πρωτοπαθή ανοσοανεπάρκεια, έλλειψη IgA ή οξείες ή χρόνιες λοιμώξεις που απαιτούν θεραπεία αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η μελέτη αυτή πραγματοποιήθηκε στις ΗΠΑ, τη Νότια Αμερική, την Ευρώπη και την Ασία. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 15 έτη (εύρος 6 έως 17 έτη). Στην ηλικιακή ομάδα 5 έως 11 ετών (n = 13) η βαθμολογία SELENA-SLEDAI κυμαινόταν από 4 έως 13 και στην ηλικιακή ομάδα 12 έως 17 ετών (n = 79) η βαθμολογία SELENA-SLEDAI κυμαινόταν από 4 έως 20. Η πλειονότητα (94,6 %) των ασθενών ήταν θήλεις. Η μελέτη δεν είχε ισχύ για τη διεξαγωγή οποιωνδήποτε στατιστικών συγκρίσεων και όλα τα δεδομένα είναι περιγραφικά.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ (SLE Responder Index, SRI) την Εβδομάδα 52 όπως περιγράφεται στις μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης των ενηλίκων. Υπήρχε υψηλότερο ποσοστό παιδιατρικών ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση SRI στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η ανταπόκριση για τις επιμέρους συνιστώσες του καταληκτικού σημείου ήταν σε συνέπεια με εκείνη του SRI (Πίνακας 4).

Πίνακας 4. Ποσοστό ανταπόκρισης του παιδιατρικού πληθυσμού την Εβδομάδα 52

1 Από τις αναλύσεις αποκλείστηκε οποιοδήποτε άτομο δεν είχε αξιολόγηση κατά την έναρξη για οποιαδήποτε από τις παραμέτρους (1 για το εικονικό φάρμακο).

Μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν σοβαρή έξαρση, η διάμεση τιμή για την ημέρα της μελέτης της πρώτης σοβαρής έξαρσης ήταν η Ημέρα 150 στην ομάδα του Benlysta και η Ημέρα 113 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σοβαρές εξάρσεις παρατηρήθηκαν στο 17,0 % στην ομάδα του Benlysta συγκριτικά με το 35,0 % στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, σε 52 εβδομάδες παρακολούθησης (παρατηρηθείσα διαφορά θεραπείας = 18,0 %, λόγος κινδύνου = 0,36, 95 % CI: 0,15, 0,86). Αυτό ήταν σε συνέπεια με τα ευρήματα από τις κλινικές μελέτες με ενδοφλέβια χορήγηση σε ενήλικες.

Χρησιμοποιώντας τα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης του Νεανικού ΣΕΛ του Διεθνούς Οργανισμού Μελετών Παιδιατρικής Ρευματολογίας (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation, PRINTO)/Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (American College of Rheumatology, ACR), ένα υψηλότερο ποσοστό παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν Benlysta παρουσίασαν βελτίωση συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 5).

Πίνακας 5. Ποσοστό ανταπόκρισης κατά PRINTO/ACR την Εβδομάδα 52

1 Οι πέντε συνιστώσες του PRINTO/ACR ήταν η εκατοστιαία μεταβολή την Εβδομάδα 52 στα εξής: Γενική Αξιολόγηση από τον Γονέα (Parent GA), PGA, βαθμολογία SELENA SLEDAI, πρωτεϊνουρία 24ώρου και βαθμολογία του πεδίου σωματικής λειτουργικότητας στη Γενική Βασική Κλίμακα του Ερωτηματολογίου Παιδιατρικής Ποιότητας Ζωής (PedsQL GC).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι παρακάτω φαρμακοκινητικές ιδιότητες της υποδόριας χορήγησης βασίζονται σε εκτιμήσεις παραμέτρων πληθυσμού από 661 άτομα, αποτελούμενα από 554 ασθενείς με ΣΕΛ και 107 υγιείς, που έλαβαν Benlysta υποδόρια.

Απορρόφηση

Το Benlysta στη προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας χορηγείται με υποδόρια ένεση.

Μετά την υποδόρια χορήγηση, η βιοδιαθεσιμότητα της μπελιμουμάμπης ήταν περίπου 74 %. Η έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από περίπου 11 εβδομάδες υποδόριας χορήγησης. Η μέγιστη συγκέντρωση ορού (Cmax) της μπελιμουμάμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 108 μg/mL.

Κατανομή

Η μπελιμουμάμπη κατανεμήθηκε στους ιστούς με όγκο κατανομής σταθεροποιημένης κατάστασης (Vss) περίπου 5 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός

Η μπελιμουμάμπη είναι μία πρωτεΐνη, για την οποία η αναμενόμενη μεταβολική οδός είναι η αποδόμηση σε μικρά πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα, μέσω ευρέως κατανεμημένων πρωτεολυτικών ενζύμων. Κλασικές μελέτες βιομετασχηματισμού δεν έχουν πραγματοποιηθεί.

Αποβολή

Μετά την υποδόρια χορήγηση, η μπελιμουμάμπη είχε τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 18,3 ημέρες. Η συστηματική κάθαρση ήταν 204 mL/ημέρα.

Μελέτη της νεφρίτιδας του λύκου

Διεξήχθη μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε 224 ενήλικες ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου που έλαβαν Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως (Ημέρες 0, 14, 28 και εν συνεχεία κάθε 28 ημέρες για έως 104 εβδομάδες). Σε ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου, λόγω ενεργότητας της νεφρικής νόσου, η κάθαρση της μπελιμουμάμπης ήταν αρχικά υψηλότερη σε σύγκριση με την κάθαρση που παρατηρήθηκε στις μελέτες του ΣΕΛ. Ωστόσο, μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας και καθ’ όλη την υπόλοιπη διάρκεια της μελέτης, η κάθαρση της μπελιμουμάμπης και η έκθεση στην μπελιμουμάμπη ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ που έλαβαν μπελιμουμάμπη 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως.

Με βάση το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού και την προσομοίωση, οι μέσες συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση της υποδορίως χορηγούμενης δόσης μπελιμουμάμπης των 200 mg μία φορά την εβδομάδας σε ενήλικες με νεφρίτιδα του λύκου αναμένεται να είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες με νεφρίτιδα του λύκου που έλαβαν μπελιμουμάμπη 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Παιδιατρικός πληθυσμός: Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής της υποδορίως χορηγούμενης μπελιμουμάμπης βασίζονται σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού 25 ασθενών από μία μελέτη φαρμακοκινητικής Φάσης II σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ που έλαβαν μπελιμουμάμπη υποδορίως και από τη μελέτη Φάσης II σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ που έλαβαν μπελιμουμάμπη ενδοφλεβίως. Μετά από υποδόρια χορήγηση 200 mg μπελιμουμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών, {κάθε εβδομάδα (σε ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 50 kg) , κάθε 10 μέρες (σε ασθενείς με σωματικό βάρος 30 έως < 50 kg), ή κάθε 2 εβδομάδες (σε ασθενείς με σωματικό βάρος 15 έως < 30 kg)}, η μέση συγκέντρωση της μπελιμουμάμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμάται ότι είναι παρόμοια με αυτή των ενήλικων ατόμων με ΣΕΛ μετά από υποδόρια χορήγηση 200 mg μπελιμουμάμπης κάθε εβδομάδα και παρόμοια με αυτή των παιδιατρικών ατόμων με ΣΕΛ μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μπελιμουμάμπης σε δόση 10 mg/kg σωματικού βάρους τις Ημέρες 0, 14 και 28, και εν συνεχεία σε μεσοδιαστήματα των 4 εβδομάδων. Οι προσομοιωμένες γεωμετρικές μέσες τιμές των Cmax,Cavg, Cmin και AUC (που υπολογίστηκαν κατά τη διάρκεια του δοσολογικού μεσοδιαστήματος) σε σταθερή κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 124 μg/mL, 119 μg/mL, 111 μg/mL, και 834 ημέρες•μg/mL για τους παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 50 kg που έλαβαν μπελιμουμάμπη μία φορά την εβδομάδα και 114 μg/mL,105 μg/mL, 91 μg/mL και 1051 ημέρες•μg/mL για τους παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος 30 έως < 50 kg που έλαβαν μπελιμουμάμπη κάθε 10 ημέρες, και 119 μg/mL,103 μg/mL,79 μg/mL και 1438 ημέρες•μg/mL για παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος 15 έως < 30 kg που έλαβαν μπελιμουμάμπη κάθε δύο εβδομάδες.

Ηλικιωμένοι: Το Benlysta έχει μελετηθεί σε περιορισμένο αριθμό ηλικιωμένων ασθενών. Στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού η ηλικία δεν επηρέασε την έκθεση στη μπελιμουμάμπη σε υποδόρια χορήγηση. Ωστόσο, δεδομένου του μικρού αριθμού ατόμων ηλικίας ≥ 65 ετών, η επίδραση της ηλικίας δεν μπορεί να αποκλειστεί με βεβαιότητα.

Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες που να εξετάζουν την επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μπελιμουμάμπης. Κατά τη διάρκεια της κλινικής ανάπτυξης, το Benlysta μελετήθηκε σε ένα περιορισμένο αριθμό ασθενών με ΣΕΛ με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] ≥ 60 και < 90 mL/min), μέτρια (CrCl ≥ 30 και < 60 mL/min) ή σοβαρή (CrCl ≥ 15 και <30 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία: 121 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία και 30 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία έλαβαν Benlysta υποδορίως 770 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, 261 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και 14 ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως.

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική μείωση της συστηματικής κάθαρσης ως αποτέλεσμα νεφρικής ανεπάρκειας. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες που να εξετάζουν την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μπελιμουμάμπης. IgG1 μόρια, όπως η μπελιμουμάμπη, καταβολίζονται από ευρέως κατανεμημένα πρωτεολυτικά ένζυμα, τα οποία δεν περιορίζονται στον ηπατικό ιστό και τυχόν μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας δεν είναι πιθανό να έχουν κάποια επίδραση στην αποβολή της μπελιμουμάμπης.

Σωματικό βάρος/Δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ)

Οι επιδράσεις του σωματικού βάρους και του BMI στην έκθεση της μπελιμουμάμπης μετά από υποδόρια χορήγηση σε ενήλικες δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Δεν υπήρξε σημαντική επίδραση στην αποτελεσματικότητα και ασφάλεια με βάση το βάρος. Για το λόγο αυτό, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης στους ενήλικες.

Η επίδραση του σωματικού βάρους στην έκθεση στη μπελιμουμάμπη μετά από υποδόρια χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς έχει προσδιοριστεί χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Οι παιδιατρικοί ασθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος έχουν χαμηλότερη κάθαρση και όγκο κατανομής της μπελιμουμάμπης, οδηγώντας σε αυξημένη έκθεση. Για να διασφαλιστεί ότι η έκθεση στη μπελιμουμάμπη παραμένει εντός αποδεκτών ορίων και είναι σταθερή σε όλο το εύρος τιμών σωματικού βάρους στους παιδιατρικούς ασθενείς, οι ασθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος λαμβάνουν μπελιμουμάμπη λιγότερο συχνά (βλέπε παράγραφο 4.2).

Μετάβαση από την ενδοφλέβια στην υποδόρια χορήγηση

ΣΕΛ

Ασθενείς με ΣΕΛ που μετέβησαν από ενδοφλέβια χορήγηση 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες σε υποδόρια χορήγηση 200 mg εβδομαδιαίως χρησιμοποιώντας ένα διάστημα μετάβασης 1 έως 4 εβδομάδων, είχαν συγκεντρώσεις μπελιμουμάμπης στον ορό κατά την πρώτη τους υποδόρια δόση κοντά στην τελική τους υποδόρια κατώτερη συγκέντρωση σε σταθεροποιημένη κατάσταση (βλέπε παράγραφο 4.2). Βάσει προσομοίωσης παραμέτρων από φαρμακοκινητική πληθυσμού,οι μέσες τιμές συγκεντρώσεων για 200 mg μπελιμουμάμπης υποδορίως κάθε εβδομάδα (σε ενήλικες ασθενείς και σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών και ≥ 50 kg), κάθε 10 ημέρες (σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 χρονών και 30 έως < 50 kg) ή κάθε 2 εβδομάδες (σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών και 15 έως < 30 kg) σε σταθερή κατάσταση ήταν παρόμοιες με εκείνες των 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες.

Νεφρίτιδα του λύκου

Μία έως 2 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση των πρώτων 2 ενδοφλεβίων δόσεων, οι ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου που μεταβαίνουν από ενδοφλέβια χορήγηση 10 mg/kg σωματικού βάρους σε υποδόρια χορήγηση 200 mg εβδομαδιαίως, προβλέπεται να έχουν μέσες συγκεντρώσεις μπελιμουμάμπης στον ορό παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλεβίως δόση 10 mg/kg σωματικού βάρους κάθε 4 εβδομάδες, με βάση τις προσομοιώσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού (βλέπε παράγραφο 4.2).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο, με βάση τις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και τις μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.

Η ενδοφλέβια και η υποδόρια χορήγηση σε πιθήκους οδήγησε στην αναμενόμενη μείωση του αριθμού των περιφερικών Β κυττάρων και των Β κυττάρων του λεμφοειδούς ιστού, χωρίς σχετιζόμενα τοξικολογικά ευρήματα.

Μελέτες αναπαραγωγής έχουν διεξαχθεί σε εγκύους πιθήκους cynomolgus, που ελάμβαναν μπελιμουμάμπη 150 mg/kg σωματικού βάρους με ενδοφλέβια έγχυση (περίπου 9 φορές μεγαλύτερη από την προβλεπόμενη μέγιστη ανθρώπινη κλινική έκθεση) κάθε 2 εβδομάδες για διάστημα έως και 21 εβδομάδων και η θεραπεία με μπελιμουμάμπη δεν σχετίστηκε με άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις ως προς τη μητρική τοξικότητα, την αναπτυξιακή τοξικότητα ή την τερατογένεση.

Τα σχετιζόμενα με τη θεραπεία ευρήματα περιορίζονταν στην αναμενόμενη αναστρέψιμη μείωση των Β κυττάρων, τόσο στις μητέρες όσο και στα βρέφη και στην αναστρέψιμη μείωση της IgM στα βρέφη. Οι αριθμοί των Β κυττάρων επανήλθαν σε φυσιολογικά επίπεδα μετά τη διακοπή της θεραπείας με μπελιμουμάμπη σε περίπου 1 έτος μετά τον τοκετό στους ενηλίκους πιθήκους και στους 3 μήνες ζωής στα βρέφη. Τα επίπεδα IgM στα βρέφη που εκτέθηκαν σε μπελιμουμάμπη ενδομητρίως επανήλθαν σε φυσιολογικά επίπεδα έως την ηλικία των 6 μηνών.

Η επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών πιθήκων εκτιμήθηκε στις 6μηνες τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων της μπελιμουμάμπης, σε δόσεις έως και 50 mg/kg σωματικού βάρους. Δεν παρατηρήθηκαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία μεταβολές στα αναπαραγωγικά όργανα σεξουαλικά ώριμων αρσενικών και θηλυκών ζώων. Μία ανεπίσημη εκτίμηση του έμμηνου κύκλου σε θηλυκά ζώα δεν έδειξε σχετιζόμενες με την μπελιμουμάμπη μεταβολές.

Καθώς η μπελιμουμάμπη είναι μονοκλωνικό αντίσωμα, δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονοτοξικότητας. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες καρκινογένεσης ή μελέτες γονιμότητας (αρσενικής ή θηλυκής).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Υδροχλωρική αργινίνη Ιστιδίνη Μονοϋδροχλωρική ιστιδίνη Πολυσορβικό 80(E 433) Χλωριούχο νάτριο Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Καμία γνωστή.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C έως 8 °C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Μία προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας του Benlysta μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασίες έως ένα μέγιστο 25°C για μία περίοδο έως 12 ωρών. Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας πρέπει να προστατεύεται από το φως και να απορρίπτεται εάν δεν χρησιμοποιηθεί μέσα στην περίοδο των 12 ωρών.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάλυμα 1 mL σε τύπου 1 γυάλινη σύριγγα με σταθερή βελόνα (ανοξείδωτο ατσάλι) σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας.

Διατίθεται σε συσκευασίες 1 ή 4 προγεμισμένων συσκευών τύπου πένας και σε πολλαπλή συσκευασία που περιέχει 12 προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας μιας δόσης (3 συσκευασίες με 4 προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Λεπτομερείς οδηγίες για την υποδόρια χορήγηση του Benlysta σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας παρέχονται στο τέλος του φύλλου οδηγιών (βλέπε Οδηγίες βήμα προς βήμα).

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται, σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Ιρλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/11/700/003 1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας EU/1/11/700/004 4 προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας EU/1/11/700/005 12 (3x4) προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας (πολυσυσκευασία)

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Ιουλίου 2011 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 18 Φεβρουαρίου 2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Benlysta 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα του 1 mL περιέχει 200 mg μπελιμουμάμπης.

Η μπελιμουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο, IgG1λ μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο παράγεται σε κυτταροκαλλιέργεια θηλαστικών (NS0) μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA.

Έκδοχo με γνωστή δράση

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 0,1 mg πολυσορβικού 80.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα (ένεση)

Διαυγές έως ιριδίζον, άχρωμο έως απαλό κίτρινο διάλυμα, με pH 6 και οσμωμοριακότητα 270 – 320 mOsm/kg.

4. Κλινικές πληροφορίες

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Benlysta ενδείκνυται ως πρόσθετη θεραπεία σε ενήλικες ασθενείς με ενεργό, θετικό για αυτοαντισώματα συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ), με υψηλό βαθμό ενεργότητας της νόσου (π.χ. θετικά αντι-dsDNA αντισώματα και χαμηλό συμπλήρωμα), παρά την κλασική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1).

Το Benlysta ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου σε συνδυασμό με βασικές ανοσοκατασταλτικές θεραπείες (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.1).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Benlysta θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από εξειδικευμένο ιατρό, με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία του ΣΕΛ. Συνιστάται η πρώτη υποδόρια ένεση του Benlysta να χορηγείται υπό την επίβλεψη ενός επαγγελματία υγείας σε χώρο επαρκώς εξοπλισμένο για την αντιμετώπιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας, αν παραστεί ανάγκη. Ο επαγγελματίας υγείας πρέπει να παρέχει κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική της υποδόριας χορήγησης και εκπαίδευση σχετικά με σημεία και συμπτώματα αντιδράσεων υπερευαισθησίας (βλέπε παράγραφο 4.4). Ο ασθενής μπορεί να κάνει την ένεση μόνος του ή μπορεί ο φροντιστής του ασθενούς να χορηγεί το Benlysta εφόσον ο επαγγελματίας υγείας το κρίνει σκόπιμο.

Δοσολογία

ΣΕΛ

Η συνιστώμενη δόση είναι 200 mg άπαξ εβδομαδιαίως, χορηγούμενη υποδορίως. Η δόση δεν βασίζεται στο βάρος (βλέπε παράγραφο 5.2). Η κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να αξιολογείται συνεχώς. Το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με Benlysta να εξετάζεται εάν δεν υπάρχει βελτίωση στον έλεγχο της νόσου μετά από 6 μήνες θεραπείας.

Νεφρίτιδα του λύκου

Σε ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με Benlysta για ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι μία δόση των 400 mg (δύο ενέσεις των 200 mg) μία φορά την εβδομάδα για 4 δόσεις και εν συνεχεία 200 mg μία φορά την εβδομάδα. Σε ασθενείς που συνεχίζουν τη θεραπεία με Benlysta για ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, η συνιστώμενη δοσολογία είναι 200 mg μία φορά την εβδομάδα. Το Benlysta χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή και μυκοφαινολάτη ή κυκλοφωσφαμίδη για θεραπεία εφόδου, ή μυκοφαινολάτη ή αζαθειοπρίνη για θεραπεία συντήρησης. Η κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να αξιολογείται συνεχώς.

Παραλειφθείσες δόσεις

Εάν παραληφθεί μία δόση, συνιστάται να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό. Στη συνέχεια, οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν με την επόμενη δόση στη συνήθη ημέρα χορήγησής της ή να ξεκινήσουν ένα νέο σχήμα από την ημέρα που χορηγήθηκε η παραληφθείσα δόση.

Αλλαγή της ημέρας της προγραμματισμένης δόσης

Εάν οι ασθενείς επιθυμούν να αλλάξουν την ημέρα της προγραμματισμένης δόσης, μπορεί να δοθεί νέα δόση στη νέα προτιμώμενη ημέρα της εβδομάδας. Από εκείνη την ημέρα και μετά, ο ασθενής μπορεί να συνεχίσει με το νέο σχήμα, ακόμα και αν το δοσολογικό διάστημα μπορεί προσωρινά να είναι μικρότερο από το σύνηθες.

Μετάβαση από την ενδοφλέβια στην υποδόρια χορήγηση

ΣΕΛ

Εάν κάποιος ασθενής με ΣΕΛ μεταβεί από ενδοφλέβια χορήγηση Benlysta σε υποδόρια χορήγηση, η πρώτη υποδόρια ένεση πρέπει να χορηγηθεί 1 έως 4 εβδομάδες μετά την τελευταία ενδοφλέβια δόση (βλέπε παράγραφο 5.2).

Νεφρίτιδα του λύκου

Εάν κάποιος ασθενής με νεφρίτιδα του λύκου μεταβεί από ενδοφλέβια χορήγηση Benlysta σε υποδόρια χορήγηση, συνιστάται η πρώτη δόση των 200 mg της υποδόριας ένεσης να χορηγηθεί 1 έως 2 εβδομάδες μετά την τελευταία ενδοφλέβια δόση. Αυτή η μετάβαση μπορεί να πραγματοποιηθεί οποιαδήποτε στιγμή αφότου ο ασθενής ολοκληρώσει τις πρώτες 2 ενδοφλέβιες δόσεις (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Τα δεδομένα για ασθενείς ≥ 65 ετών είναι περιορισμένα (βλέπε παράγραφο 5.1). Το Benlysta πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ηλικιωμένους. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η μπελιμουμάμπη έχει μελετηθεί σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με ΣΕΛ και νεφρική δυσλειτουργία. Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων, δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται, ωστόσο, προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, λόγω έλλειψης δεδομένων (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες με το Benlysta σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, δεν θεωρείται πιθανό να απαιτείται τροποποίηση της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

ΣΕΛ

Σε ασθενείς ηλικίας 5 ή κάτω των 18 ετών, η υποδόρια χορήγηση του Benlysta με την προγεμισμένη σύριγγα δεν έχει αξιολογηθεί και συνιστάται η υποδόρια χορήγηση του Benlysta με την προγεμισμένη πένα. Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις ενότητες 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για δοσολογικό σχήμα με το Benlysta σε προγεμισμένη σύριγγα.

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της υποδόριας χορήγησης του Benlysta σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών ή κάτω των 15 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Νεφρίτιδα του λύκου

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της υποδόριας χορήγησης του Benlysta σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Η προγεμισμένη σύριγγα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για υποδόρια ένεση. Οι συνιστώμενες θέσεις ένεσης είναι η κοιλιακή χώρα ή ο μηρός. Όταν η ένεση γίνεται στην ίδια περιοχή, πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς να χρησιμοποιούν διαφορετική θέση ένεσης για κάθε ένεση. Οι ενέσεις δεν πρέπει να γίνονται σε περιοχές όπου το δέρμα είναι ευαίσθητο, με εκχυμώσεις, ερυθρό ή σκληρό. Όταν χορηγείται δόση 400 mg στην ίδια περιοχή, οι 2 μεμονωμένες ενέσεις των 200 mg συνιστάται να χορηγούνται με απόσταση τουλάχιστον 5 cm μεταξύ τους.

Λεπτομερείς οδηγίες για την υποδόρια χορήγηση του Benlysta σε προγεμισμένη σύριγγα παρέχονται στο τέλος του φύλλου οδηγιών (βλέπε Οδηγίες βήμα προς βήμα).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, η εμπορική ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος θα πρέπει να καταγράφονται με σαφήνεια.

Το Benlysta δεν έχει μελετηθεί στις ακόλουθες ομάδες ασθενών και δεν συνιστάται σε:

• σοβαρό ενεργό λύκο του κεντρικού νευρικού συστήματος
• HIV
• ιστορικό ή ενεργό ηπατίτιδα Β ή C
• υπογαμμασφαιριναιμία (IgG < 400 mg/dL) ή ανεπάρκεια IgA (IgA < 10 mg/dL)
• ιστορικό μεταμόσχευσης μείζονος οργάνου ή μεταμόσχευσης αιμοποιητικών/βλαστοκυττάρων/μυελού των οστών ή μεταμόσχευσης νεφρού.

Ταυτόχρονη χρήση με στοχευμένη θεραπεία Β κυττάρων

Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποστηρίζουν τη συγχορήγηση ριτουξιμάμπης με Benlysta σε ασθενείς με ΣΕΛ (βλέπε παράγραφο 5.1). Εάν το Benlysta συγχορηγηθεί με άλλη στοχευμένη θεραπεία Β κυττάρων, απαιτείται προσοχή.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Η υποδόρια ή ενδοφλέβια χορήγηση του Benlysta μπορεί να οδηγήσει σε αντιδράσεις υπερευαισθησίας, που μπορεί να είναι σοβαρές και θανατηφόρες. Σε περίπτωση σοβαρής αντίδρασης, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση του Benlysta και να χορηγείται κατάλληλη ιατρική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.2). Ο κίνδυνος αντιδράσεων υπερευαισθησίας είναι μεγαλύτερος κατά τις δύο πρώτες δόσεις, ωστόσο, ο κίνδυνος πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψη σε κάθε χορηγούμενη δόση. Ασθενείς με ιστορικό πολλαπλών αλλεργιών σε φάρμακα ή σοβαρής υπερευαισθησίας, μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο. Έχει, επίσης, παρατηρηθεί επανεμφάνιση κλινικά σημαντικών αντιδράσεων μετά την κατάλληλη αρχική αντιμετώπιση των συμπτωμάτων (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για το γεγονός ότι είναι πιθανό να εμφανίσουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας κατά την ημέρα ή αρκετές ημέρες μετά τη χορήγηση, καθώς και για τα πιθανά σημεία και συμπτώματα και την πιθανότητα επανεμφάνισης. Πρέπει να δίνεται οδηγία στους ασθενείς να αναζητούν αμέσως ιατρική φροντίδα, εάν εμφανίσουν κάποιο από αυτά τα συμπτώματα. Το φύλλο οδηγιών χρήσης πρέπει να διατίθεται στον ασθενή. Μη οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας καθυστερημένου τύπου έχουν επίσης παρατηρηθεί και περιλαμβάνουν συμπτώματα όπως εξάνθημα, ναυτία, κόπωση, μυαλγία, κεφαλαλγία και οίδημα προσώπου.

Σε κλινικές μελέτες με ενδοφλέβια χορήγηση, οι σοβαρές αντιδράσεις έγχυσης και υπερευαισθησίας συμπεριελάμβαναν αναφυλακτική αντίδραση, βραδυκαρδία, υπόταση, αγγειοοίδημα και δύσπνοια. Ανατρέξατε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Benlysta σε σκόνη για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (παράγραφος 4.4).

Λοιμώξεις

Ο μηχανισμός δράσης της μπελιμουμάμπης θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης λοιμώξεων σε ενήλικες και παιδιά με λύκο, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων και τα μικρότερα παιδιά μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο. Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η επίπτωση των σοβαρών λοιμώξεων ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες του Benlysta και του εικονικού φαρμάκου, ωστόσο οι θανατηφόρες λοιμώξεις (π.χ., πνευμονία και σηψαιμία) εμφανίστηκαν πιο συχνά στους ασθενείς που έλαβαν το Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 4.8). Ο πνευμονιοκοκκικός εμβολιασμός πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με Benlysta. Το Benlysta δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργές σοβαρές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών χρόνιων λοιμώξεων). Οι γιατροί χρειάζεται να επιδεικνύουν προσοχή και να αξιολογούν προσεκτικά αν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων όταν εξετάζουν το ενδεχόμενο χρήσης του Benlysta σε ασθενείς με ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίμωξης. Οι γιατροί χρειάζεται να συνιστούν στους ασθενείς να επικοινωνήσουν με τον πάροχο φροντίδας της υγείας τους εάν εμφανίσουν συμπτώματα λοίμωξης. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν λοίμωξη ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία με Benlysta, πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και θα πρέπει να εξετάζεται σοβαρά το ενδεχόμενο διακοπής της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου του Benlysta, μέχρι την αποδρομή της λοίμωξης. Ο κίνδυνος από τη χρήση του Benlysta σε ασθενείς με ενεργό ή λανθάνουσα φυματίωση, δεν είναι γνωστός.

Κατάθλιψη και αυτοκτονία

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με ενδοφλέβια και υποδόρια χορήγηση, οι ψυχιατρικές διαταραχές (κατάθλιψη, αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά συμπεριλαμβανομένων των αυτοκτονιών) έχουν αναφερθεί πιο συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν Benlysta, (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι γιατροί πρέπει να αξιολογήσουν τον κίνδυνο κατάθλιψης και αυτοκτονίας λαμβάνοντας υπόψη το ιατρικό ιστορικό του ασθενούς και την τρέχουσα ψυχιατρική κατάστασή του πριν από τη θεραπεία με το Benlysta και να συνεχίσουν να παρακολουθούν τους ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι γιατροί πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς (και τους φροντιστές όπου χρειάζεται) να επικοινωνούν με τον πάροχο υγειονομικής περίθαλψης σχετικά με νέα ή επιδεινούμενα ψυχιατρικά συμπτώματα. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν τέτοια συμπτώματα να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Έχουν αναφερθεί σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), σχετιζόμενα με τη θεραπεία με Benlysta, τα οποία μπορεί να είναι απειλητικά για τη ζωή ή θανατηφόρα. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των SJS και TEN και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, το Benlysta θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να αξιολογηθεί το ενδεχόμενο άλλης θεραπείας. Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει SJS ή TEN με τη χρήση του Benlysta, η θεραπεία με Benlysta δεν πρέπει ποτέ ξανά να αρχίσει σε αυτόν τον ασθενή.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) έχει αναφερθεί με το Benlysta στη θεραπεία του ΣΕΛ. Οι γιατροί πρέπει να είναι σε ιδιαίτερη επαγρύπνηση για συμπτώματα που υποδηλώνουν PML, τα οποία μπορεί να μην γίνουν αντιληπτά από τους ασθενείς (π.χ. γνωσιακά, νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα ή σημεία). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για οποιοδήποτε από αυτά τα νεοεμφανιζόμενα ή επιδεινούμενα συμπτώματα ή σημεία και αν εμφανιστούν τέτοιου είδους συμπτώματα/σημεία, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής σε νευρολόγο και εφαρμογής κατάλληλων διαγνωστικών μέτρων για PML όπως ενδείκνυται κλινικά. Εάν υπάρχει υποψία PML, η ανοσοκατασταλτική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου του Benlysta, πρέπει να αναστέλλεται μέχρι να αποκλεισθεί η PML. Εάν επιβεβαιωθεί η PML, η ανοσοκατασταλτική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου του Benlysta, πρέπει να διακοπεί.

Ανοσοποίηση

Για διάστημα 30 ημερών πριν τη θεραπεία με Benlysta ή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, δεν θα πρέπει να χορηγούνται εμβόλια ζώντων οργανισμών, καθώς δεν έχει τεκμηριωθεί η κλινική ασφάλεια. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη δευτεροπαθή μετάδοση λοίμωξης από άτομα που λαμβάνουν εμβόλια ζώντων οργανισμών σε ασθενείς που λαμβάνουν Benlysta.

Με βάση το μηχανισμό δράσης της, η μπελιμουμάμπη ενδέχεται να επηρεάζει την ανταπόκριση στην ανοσοποίηση. Ωστόσο, σε μια μικρή μελέτη που αξιολόγησε την ανταπόκριση σε ένα 23-δύναμο πνευμονιοκοκκικό εμβόλιο, οι συνολικές ανοσολογικές αποκρίσεις στους διαφορετικούς οροτύπους ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με ΣΕΛ που ελάμβαναν Benlysta σε σύγκριση με εκείνους που ελάμβαναν τυπική ανοσοκατασταλτική θεραπεία κατά τη στιγμή του εμβολιασμού. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με ανταπόκριση σε άλλα εμβόλια.

Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι το Benlysta δεν επηρεάζει σημαντικά την ικανότητα διατήρησης προστατευτικής ανοσολογικής ανταπόκρισης σε εμβολιασμούς που έχουν γίνει πριν τη χορήγηση του Benlysta. Σε μία υπομελέτη βρέθηκε ότι, μία μικρή ομάδα ασθενών που είχε προηγουμένως λάβει αντιτετανικό, πνευμονιοκοκκικό ή αντιγριπικό εμβόλιο, διατηρούσε προστατευτικούς τίτλους αντισωμάτων μετά τη θεραπεία με Benlysta.

Κακοήθειες και λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές

Ανοσορρυθμιστικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένου του Benlysta, μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο κακοήθειας. Συνιστάται προσοχή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με Benlysta σε ασθενείς με ιστορικό κακοήθειας ή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο συνέχισης της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν κακοήθεια. Ασθενείς με κακόηθες νεόπλασμα εντός των τελευταίων 5 ετών δεν έχουν μελετηθεί, με εξαίρεση ασθενείς με βασικοκυτταρικό ή πλακώδες καρκίνωμα του δέρματος ή καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που έχει αφαιρεθεί πλήρως ή αντιμετωπιστεί επαρκώς.

Περιεκτικότητα σε πολυσορβικό 80

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει πολυσορβικό 80 (βλ. παράγραφο 2), το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης in vivo. Ο σχηματισμός κάποιων ενζύμων του CYP450 καταστέλλεται από τα αυξημένα επίπεδα ορισμένων κυτοκινών κατά τη χρόνια φλεγμονή. Δεν είναι γνωστό εάν η μπελιμουμάμπη θα μπορούσε να είναι ένας έμμεσος ρυθμιστής τέτοιων κυτοκινών. Ο κίνδυνος έμμεσης μείωσης της δραστικότητας του CYP από τη μπελιμουμάμπη δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Κατά την έναρξη ή τη διακοπή της μπελιμουμάμπης, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπευτικής παρακολούθησης για ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με υποστρώματα του CYP με μικρό θεραπευτικό δείκτη, όπου η δόση ρυθμίζεται εξατομικευμένα (π.χ. βαρφαρίνη).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Benlysta και για διάστημα τουλάχιστον 4 μηνών μετά την τελευταία δόση.

Κύηση

Τα στοιχεία από τη χρήση του Benlysta σε έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένα. Με εξαίρεση την αναμενόμενη φαρμακολογική δράση, δηλαδή τη μείωση των Β κυττάρων, μελέτες σε πιθήκους δεν έδειξαν άμεσες ή έμμεσες βλαβερές επιδράσεις σε ότι αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Benlysta δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν το Benlysta απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα ή αν απορροφάται συστηματικά μετά τη λήψη του. Ωστόσο, η μπελιμουμάμπη ανιχνεύθηκε στο γάλα θηλυκών πιθήκων που ελάμβαναν 150 mg/kg σωματικού βάρους κάθε 2 εβδομάδες.

Επειδή τα μητρικά αντισώματα (IgG) απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα, συνιστάται η λήψη απόφασης για το αν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή αν πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με Benlysta, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν στοιχεία για την επίδραση της μπελιμουμάμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η επίδρασή της στην ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα, δεν έχει αξιολογηθεί επισήμως σε μελέτες σε ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Με βάση τη φαρμακολογία της μπελιμουμάμπης, δεν αναμένεται επιβλαβής δράση σε τέτοιες δραστηριότητες. Συνιστάται η κλινική κατάσταση των ασθενών και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών του Benlysta, να λαμβάνονται υπόψη κατά την εκτίμηση της ικανότητας των ασθενών να εκτελούν δραστηριότητες που απαιτούν κριτικές, κινητικές ή γνωστικές δεξιότητες.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια της μπελιμουμάμπης σε ασθενείς με ΣΕΛ έχει αξιολογηθεί σε τρεις προ-εγκριτικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης και μια επακόλουθη περιοχική μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη υποδόριας χορήγησης και δύο μετεγκριτικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης. Η ασφάλεια σε ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου έχει αξιολογηθεί σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης.

Τα δεδομένα που παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα αντικατοπτρίζουν την έκθεση 674 ασθενών με ΣΕΛ από τις τρεις προ-εγκριτικές κλινικές μελέτες και 470 ασθενών από την επακόλουθη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στους οποίους το Benlysta χορηγήθηκε ενδοφλεβίως (10 mg/kg σωματικού βάρους σε διάστημα 1 ώρας, κατά τις Ημέρες 0, 14, 28 και στη συνέχεια κάθε 28 ημέρες για 52 εβδομάδες), καθώς και 556 ασθενών με ΣΕΛ που έλαβαν Benlysta χορηγούμενο υποδορίως (200 mg μία φορά την εβδομάδα έως και 52 εβδομάδες). Τα δεδομένα ασφάλειας που παρουσιάζονται, περιλαμβάνουν και δεδομένα πέραν της Εβδομάδας 52 για ορισμένους ασθενείς με ΣΕΛ. Τα δεδομένα αντικατοπτρίζουν την πρόσθετη έκθεση 224 ασθενών με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως (10 mg/kg σωματικού βάρους για έως 104 εβδομάδες). Συμπεριλαμβάνονται, επίσης, δεδομένα από μετεγκριτικές αναφορές.

Η πλειοψηφία των ασθενών ελάμβανε επιπλέον μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες συγχορηγούμενες θεραπείες για τον ΣΕΛ: κορτικοστεροειδή, ανοσορρυθμιστικά, ανθελονοσιακά και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα.

Ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 84 % των ασθενών που έλαβαν Benlysta και στο 87 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε συχνότερα (σε ≥ 5% των ασθενών με ΣΕΛ που έλαβαν θεραπεία με Benlysta συν κλασική θεραπεία και σε ποσοστό ≥ 1% μεγαλύτερο από αυτό του εικονικού φαρμάκου) ήταν η ρινοφαρυγγίτιδα. Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 7 %, στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta και 8 % στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα (σε > 5 % των ασθενών με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου που έλαβαν θεραπεία με Benlysta μαζί με την κλασική θεραπεία) ήταν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος και έρπης ζωστήρας. Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 12,9 % στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta και 12,9 % στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες: Έχουν αναφερθεί σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) σχετιζόμενες με τη θεραπεία με Benlysta (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω κατά κατηγορία οργανικού συστήματος MedDRA και συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας που χρησιμοποιούνται είναι:

Πολύ συχνές > 1/10 Συχνές ≥ 1/100 έως < 1/10 Όχι συχνές ≥ 1/1.000 έως < 1/100 Σπάνιες ≥ 1/10.000 έως < 1/1.000 Μη γνωστής συχνότητας δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Η συχνότητα που δίδεται είναι η υψηλότερη που παρατηρήθηκε με οποιαδήποτε από τις δύο μορφές.

1 Ανατρέξτε στην «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» και στην παράγραφο 4.4 «Λοιμώξεις» για περισσότερες πληροφορίες. 2 Ο όρος «αντιδράσεις υπερευαισθησίας» καλύπτει ένα σύνολο όρων, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας και μπορεί να εκδηλωθεί με ένα εύρος συμπτωμάτων, όπως υπόταση, αγγειοοίδημα, κνίδωση ή άλλο εξάνθημα, κνησμό και δύσπνοια. Οι «συστηματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση ή την ένεση» καλύπτουν ένα σύνολο όρων και μπορούν να εκδηλωθούν με ένα εύρος συμπτωμάτων, όπως βραδυκαρδία, μυαλγία, κεφαλαλγία, εξάνθημα, κνίδωση, πυρεξία, υπόταση, υπέρταση, ζάλη και αρθραλγία. Λόγω αλληλοεπικάλυψης σημείων και συμπτωμάτων, η διάκριση μεταξύ αντιδράσεων υπερευαισθησίας και αντιδράσεων έγχυσης ή συστηματικών αντιδράσεων που σχετίζονταν με την ένεση δεν είναι δυνατή σε όλες τις περιπτώσεις. 3 Αναφέρεται μόνο στην υποδόρια μορφή

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Τα δεδομένα που παρουσιάζονται παρακάτω είναι συγκεντρωτικά από τις τρεις προ-εγκριτικές κλινικές μελέτες με ενδοφλέβια χορήγηση (10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλέβια δόση μόνο) και την κλινική μελέτη με υποδόρια χορήγηση. Οι «Λοιμώξεις» και οι «Ψυχιατρικές διαταραχές» περιλαμβάνουν επίσης δεδομένα από μια μελέτη μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

Σχετιζόμενες με την έγχυση ή την ένεση συστηματικές αντιδράσεις και υπερευαισθησία: Σχετιζόμενες με την έγχυση ή την ένεση συστηματικές αντιδράσεις και υπερευαισθησία γενικά παρατηρήθηκαν την ημέρα της χορήγησης, αλλά οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί, επίσης, να εμφανισθούν αρκετές ημέρες μετά τη χορήγηση. Ασθενείς με ιστορικό πολλαπλών αλλεργιών σε φάρμακα ή σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο.

Η επίπτωση των αντιδράσεων έγχυσης και αντιδράσεων υπερευαισθησίας μετά από ενδοφλέβια χορήγηση που παρατηρήθηκε εντός 3 ημερών από την έγχυση ήταν 12 % στην ομάδα που έλαβε Benlysta και 10 % στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο, με 1,2 % και 0,3 %, αντίστοιχα, να απαιτεί μόνιμη διακοπή της θεραπείας.

Η επίπτωση των συστηματικών αντιδράσεων και των αντιδράσεων υπερευαισθησίας μετά την ένεση που παρατηρήθηκαν εντός 3 ημερών από την υποδόρια χορήγηση ήταν 7 % στην ομάδα που έλαβε Benlysta και 9 % στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο. Κλινικά σημαντικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας που σχετίσθηκαν με το Benlysta χορηγούμενο υποδόρια και απαιτούσαν μόνιμη διακοπή της θεραπείας αναφέρθηκαν στο 0,2 % των ασθενών που έλαβαν Benlysta και σε κανέναν ασθενή που έλαβε εικονικό φάρμακο.

Λοιμώξεις: Η συνολική επίπτωση των λοιμώξεων στις προ-εγκριτικές μελέτες του ΣΕΛ με ενδοφλέβια και υποδόρια χορήγηση ήταν 63 % στις δύο ομάδες που ελάμβανε Benlysta ή εικονικό φάρμακο. Οι λοιμώξεις που εμφανίστηκαν σε τουλάχιστον 3 % των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta και σε ποσοστό τουλάχιστον 1% μεγαλύτερο από των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, ήταν ιογενής λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, βρογχίτιδα και βακτηριακή λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος. Σοβαρές λοιμώξεις παρατηρήθηκαν στο 5 % των ασθενών και των δύο ομάδων που ελάμβαναν Benlysta ή εικονικό φάρμακο. Οι σοβαρές ευκαιριακές λοιμώξεις αντιπροσώπευαν το 0,4 % και το 0 % αυτών, αντίστοιχα. Λοιμώξεις που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας παρατηρήθηκαν στο 0,7 % των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta και στο 1,5 % των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Ορισμένες λοιμώξεις ήταν σοβαρές ή θανατηφόρες.

Για πληροφορίες σχετικά με τις λοιμώξεις που παρατηρούνται σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ, ανατρέξτε παρακάτω στην παράγραφο Παιδιατρικός πληθυσμός.

Στη μελέτη της νεφρίτιδας του λύκου, οι ασθενείς λάμβαναν τη βασική κλασική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1) και η συνολική επίπτωση των λοιμώξεων ήταν 82 % στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta σε σύγκριση με 76 % στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σοβαρές λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 13,8 % των ασθενών που έλαβαν Benlysta και στο 17,0 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Θανατηφόρες λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 0,9 % (2/224) των ασθενών που έλαβαν Benlysta και στο 0,9 % (2/224) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, διάρκειας 52 εβδομάδων, μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας (BEL115467) του ΣΕΛ, στην οποία αξιολογήθηκαν η θνητότητα και συγκεκριμένα ανεπιθύμητα συμβάντα σε ενήλικες, σοβαρές λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 3,7 % των ασθενών που έλαβαν Benlysta (10 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενη ενδοφλεβίως) έναντι του 4,1 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, θανατηφόρες λοιμώξεις (π.χ., πνευμονία και σηψαιμία) εμφανίστηκαν στο 0,45 % (9/2.002) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Benlysta έναντι του 0,15 % (3/2.001) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, ενώ η επίπτωση της θνητότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας ήταν 0,50 % (10/2.002) έναντι του 0,40 % (8/2.001), αντίστοιχα. Οι περισσότερες θανατηφόρες λοιμώξεις παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 20 εβδομάδων της θεραπείας με το Benlysta.

Ψυχιατρικές διαταραχές: Στις προ-εγκριτικές κλινικές μελέτες του ΣΕΛ με ενδοφλέβια χορήγηση, αναφέρθηκαν σοβαρά ψυχιατρικά συμβάματα στο 1,2 % (8/674) των ασθενών που έλαβαν Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους και στο 0,4 % (3/675) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σοβαρή κατάθλιψη αναφέρθηκε στο 0,6 % (4/674) των ασθενών που έλαβαν Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους και στο 0,3 % (2/675) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Υπήρχαν δύο αυτοκτονίες σε ασθενείς που έλαβαν Benlysta (συμπεριλαμβανομένου ενός που έλαβε Benlysta 1 mg/kg σωματικού βάρους).

Σε μια μετεγκριτική μελέτη του ΣΕΛ, αναφέρθηκαν σοβαρά ψυχιατρικά συμβάματα στο 1,0 % (20/2.002) των ασθενών που έλαβαν Benlysta και στο 0,3 % (6/2.001) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σοβαρή κατάθλιψη αναφέρθηκε στο 0,3 % (7/2.002) των ασθενών που έλαβαν Benlysta και σε <0,1 % (1/2.001) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης σοβαρού αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς ή αυτοτραυματισμού χωρίς αυτοκτονική πρόθεση ήταν 0,7 % (15/2.002) σε ασθενείς που έλαβαν Benlysta και 0,2 % (5/2.001) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν αναφέρθηκε αυτοκτονία σε καμία από τις δύο ομάδες.

Οι παραπάνω μελέτες του ΣΕΛ με ενδοφλέβια χορήγηση δεν απέκλεισαν ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών.

Στην κλινική μελέτη του ΣΕΛ με υποδόρια χορήγηση, η οποία απέκλεισε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών, αναφέρθηκαν σοβαρά ψυχιατρικά συμβάματα στο 0,2 % (1/556) των ασθενών που έλαβαν Benlysta και σε κανέναν ασθενή που έλαβε εικονικό φάρμακο. Δεν αναφέρθηκαν σοβαρά γεγονότα ή αυτοκτονίες που σχετίζονται με την κατάθλιψη σε καμία από τις δύο ομάδες.

Λευκοπενία: Η επίπτωση της λευκοπενίας που αναφέρθηκε σε ασθενείς με ΣΕΛ ως ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν 3 % στην ομάδα που ελάμβανε Benlysta και 2 % στην ομάδα που ελάμβανε εικονικό φάρμακο.

Αντιδράσεις στη θέση έγχυσης: Στη μελέτη του ΣΕΛ με υποδόρια χορήγηση, η συχνότητα των αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης ήταν 6,1 % (34/556) και 2,5 % (7/280) για τους ασθενείς που έλαβαν Benlysta και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Αυτές οι αντιδράσεις στη θέση ένεσης (συνήθως πόνος, ερύθημα, αιμάτωμα, κνησμός και σκλήρυνση) ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Η πλειοψηφία δεν κατέστησε αναγκαία τη διακοπή του φαρμάκου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται σε μία μελέτη με υποδόρια χορήγηση και μία μελέτη με ενδοφλέβια χορήγηση.

Σε μία ανοικτή μελέτη 52 εβδομάδων στην οποία 25 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με ΣΕΛ έλαβαν Benlysta υποδορίως σε συγκρίσιμη έκθεση με τους ενήλικες (200 mg σε καθορισμένο δοσολογικό μεσοδιάστημα με βάση το σωματικό βάρος, συγχορηγούμενο με βασικές θεραπείες), το προφίλ ασφάλειας στους παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν Benlysta υποδορίως ήταν σύμφωνο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της μπελιμουμάμπης.

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 52 εβδομάδων στην οποία 53 ασθενείς (ηλικίας 6 έως 17 ετών) με ΣΕΛ έλαβαν Benlysta (10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως τις Ημέρες 0, 14, 28 και στη συνέχεια κάθε 28 ημέρες συγχορηγούμενο με βασικές θεραπείες), δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα σχετικά με την ασφάλεια στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας 12 ετών και άνω (n = 43). Τα δεδομένα ασφάλειας σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 12 ετών (n = 10) είναι περιορισμένα.

Λοιμώξεις

Ηλικιακή ομάδα 5 έως 11 ετών: λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 8/10 ασθενείς που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως και 3/3 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 1/10 ασθενείς που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως και 2/3 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.4). Ηλικιακή ομάδα 12 έως 17 ετών: λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 22/43 ασθενείς που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως και 25/37 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 3/43 ασθενείς που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως και 3/37 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στην ανοιχτή φάση επέκτασης σημειώθηκε μία θανατηφόρα λοίμωξη σε έναν ασθενή που έλαβε Benlysta ενδοφλεβίως.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με υπερδοσολογία του Benlysta. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε σχέση με τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας ήταν αντίστοιχες με αυτές που αναμένονται για τη μπελιμουμάμπη.

Δύο δόσεις έως και 20 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενες με διαφορά 21 ημερών με ενδοφλέβια έγχυση έχουν χορηγηθεί σε ανθρώπους, χωρίς αύξηση της επίπτωσης ή της βαρύτητας των ανεπιθύμητων ενεργειών, σε σύγκριση με τις δόσεις των 1, 4 ή 10 mg/kg σωματικού βάρους.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας εκ παραδρομής, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να λαμβάνουν κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L04AG04

Μηχανισμός δράσης

Η μπελιμουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο IgG1λ μονοκλωνικό αντίσωμα, ειδικό για μία πρωτεΐνη, το διαλυτό διεγέρτη των ανθρώπινων Β λεμφοκυττάρων (BLyS, γνωστό επίσης ως BAFF και TNFSF13B). Η μπελιμουμάμπη αναστέλλει τη δέσμευση του διαλυτού BLyS, ενός παράγοντα επιβίωσης των Β κυττάρων, στους υποδοχείς του στα Β κύτταρα. Η μπελιμουμάμπη δεν δεσμεύει άμεσα τα Β κύτταρα, αλλά δεσμεύοντας τον BLyS, η μπελιμουμάμπη αναστέλλει την επιβίωση των Β κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των αυτοδραστικών Β κυττάρων και μειώνει τη διαφοροποίηση των Β κυττάρων σε πλασματοκύτταρα που παράγουν ανοσοσφαιρίνες.

Τα επίπεδα του BLyS είναι αυξημένα σε ασθενείς με ΣΕΛ και άλλες αυτοάνοσες νόσους. Συσχέτιση υπάρχει μεταξύ των επιπέδων BLyS του πλάσματος και της ενεργότητας της νόσου. Η σχετική συμβολή των επιπέδων του BLyS στην παθοφυσιολογία του ΣΕΛ, δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Τα διάμεσα επίπεδα IgG την Εβδομάδα 52 μειώθηκαν κατά 11 % σε ασθενείς με ΣΕΛ που ελάμβαναν Benlysta συγκριτικά με αύξηση 0,7 % σε ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Σε ασθενείς με αντι-dsDNA αντισώματα κατά την έναρξη της μελέτης, τα διάμεσα επίπεδα αντι-dsDNA αντισωμάτων την Εβδομάδα 52 μειώθηκαν κατά 56 % σε ασθενείς που ελάμβαναν Benlysta συγκριτικά με 41 % σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε ασθενείς με αντι-dsDNA αντισώματα κατά την έναρξη της μελέτης, 18 % των ασθενών που έλαβαν Benlysta αρνητικοποίησαν τα αντι-dsDNA μέχρι την Εβδομάδα 52, σε σύγκριση με 15 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Σε ασθενείς με ΣΕΛ με χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος, αποκατάσταση στα φυσιολογικά επίπεδα των C3 και C4 παρατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52 στο 42 % και 53 % των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta και στο 21 % και 20 % των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

Το Benlysta μείωσε σημαντικά τα κυκλοφορούντα συνολικά, μεταβατικά, naïve και Β κύτταρα του συστηματικού ερυθηματώδη λύκου, καθώς και τα πλασματοκύτταρα την Εβδομάδα 52. Μείωση των naïve και των μεταβατικών Β κυττάρων, καθώς και των υποπληθυσμών των Β κυττάρων του συστηματικού ερυθηματώδη λύκου, παρατηρήθηκε ήδη από την Εβδομάδα 8. Τα κύτταρα μνήμης αρχικά αυξήθηκαν, και μέχρι την Εβδομάδα 52 παρουσίασαν βραδεία μείωση προς τα αρχικά επίπεδα.

Η ανταπόκριση των Β κυττάρων και της IgG στην μακροχρόνια θεραπεία με ενδοφλέβιο Benlysta αξιολογήθηκε σε μία μη ελεγχόμενη μελέτη παράτασης του ΣΕΛ. Μετά από επτάμιση έτη θεραπείας (συμπεριλαμβανομένων των 72 εβδομάδων της αρχικής μελέτης), μία σημαντική και σταθερή μείωση παρατηρήθηκε σε διάφορους υποπληθυσμούς Β κυττάρων, η οποία οδήγησε σε διάμεση μείωση κατά 87 % των naïve Β κυττάρων, 67 % των Β κυττάρων μνήμης, 99 % των ενεργοποιημένων Β κυττάρων, και διάμεση μείωση κατά 92 % των πλασματοκυττάρων μετά από περισσότερα από 7 έτη θεραπείας. Μετά από περίπου 7 έτη, παρατηρήθηκε διάμεση μείωση των επιπέδων IgG κατά 28 %, με 1,6 % των ασθενών να εμφανίζουν μείωση των επιπέδων IgG σε επίπεδα κάτω των 400 mg/dL. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, η αναφερόμενη επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών γενικά παρέμεινε σταθερή ή μειώθηκε.

Σε ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, μετά από θεραπεία με Benlysta (10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως) ή εικονικό φάρμακο, παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων IgG στον ορό, η οποία συσχετίστηκε με μειωμένη πρωτεϊνουρία. Σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, παρατηρήθηκαν μικρότερες αυξήσεις των επιπέδων της IgG στον ορό στην ομάδα του Benlysta όπως αναμενόταν με βάση τον γνωστό μηχανισμό της μπελιμουμάμπης. Την Εβδομάδα 104, η διάμεση ποσοστιαία αύξηση της IgG σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν 17 % για το Benlysta και 37 % για το εικονικό φάρμακο. Οι μειώσεις στα αυτο-αντισώματα, οι αυξήσεις στο συμπλήρωμα και οι μειώσεις στα κυκλοφορούντα συνολικά B κύτταρα και σε υποπληθυσμούς των B-κυττάρων που παρατηρήθηκαν ήταν σε συμφωνία με τις μελέτες του ΣΕΛ.

Σε μία μελέτη με ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ (ηλικίας 6 έως 17 ετών) και μία μελέτη με υποδόρια χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ (ηλικίας 10 έως 17 ετών), η φαρμακοδυναμική ανταπόκριση ήταν συνεπή με τα δεδομένα στους ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.2).

Ανοσογονικότητα

Στην μελέτη με υποδόρια χορήγηση όπου δοκιμάστηκαν δείγματα ορού από περισσότερους από 550 ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ, δεν ανιχνεύθηκαν αντισώματα έναντι της μπελιμουμάμπης κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με 200 mg μπελιμουμάμπης υποδόρια. Στη μελέτη της νεφρίτιδας του λύκου, στην οποία 224 ενήλικες ασθενείς έλαβαν 10 mg/kg σωματικού βάρους Benlysta ενδοφλεβίως, δεν ανιχνεύτηκαν αντισώματα κατά της μπελιμουμάμπης.

Σε μία μελέτη με ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών (n = 53) με ΣΕΛ και μία μελέτη με υποδόρια χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών (n = 25) με ΣΕΛ, κανένας από τους ασθενείς δεν ανέπτυξε αντισώματα έναντι της μπελιμουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.2).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

ΣΕΛ

Υποδόρια ένεση

Η αποτελεσματικότητα του Benlysta χορηγούμενου υποδορίως αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙΙ 52 εβδομάδων (HGS1006-C1115, BEL112341) σε 836 ενηλίκους ασθενείς με κλινική διάγνωση ΣΕΛ, σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας. Οι ασθενείς που επιλέχθηκαν είχαν ενεργό ΣΕΛ, που ορίστηκε ως βαθμολογία SELENA-SLEDAI ≥ 8 και θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα (ANA ή αντι-dsDNA) (τίτλος ANA ≥ 1:80 ή/και θετικά αντι-dsDNA [≥ 30 μονάδες/mL]), κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο. Οι ασθενείς ελάμβαναν σταθερό θεραπευτικό σχήμα για τον ΣΕΛ (κλασική θεραπεία), που αποτελούνταν από οποιοδήποτε από τα ακόλουθα (σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό): κορτικοστεροειδή, ανθελονοσιακά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) ή άλλα ανοσοκατασταλτικά. Ασθενείς που είχαν σοβαρό ενεργό λύκο του κεντρικού νευρικού συστήματος ή σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Η μελέτη αυτή διεξήχθη στις ΗΠΑ, τη Νότια Αμερική, την Ευρώπη και την Ασία. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 37 έτη (εύρος: 18 έως 77 έτη) και η πλειοψηφία (94 %) ήταν γυναίκες. Τα βασικά φαρμακευτικά προϊόντα περιελάμβαναν κορτικοστεροειδή (86 %, > 7,5 mg/ημέρα ισοδύναμo πρεδνιζόνης 60 %), ανοσοκατασταλτικά (46 %) και ανθελονοσιακά (69 %). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2: 1 για να λάβουν μπελιμουμάμπη 200 mg ή εικονικό φάρμακο υποδορίως μία φορά την εβδομάδα για 52 εβδομάδες.

Κατά την έναρξη, 62,2 % των ασθενών είχαν υψηλή ενεργότητα νόσου (βαθμολογία SELENA SLEDAI ≥ 10), 88 % των ασθενών είχαν συμμετοχή δέρματος-βλεννογόνων, 78 % μυοσκελετικού, 8 % αιματολογική, 12 % νεφρική και 8 % αγγειακή συμμετοχή.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο (SLE Responder Index - Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ), με βάση το οποίο, ως ανταπόκριση οριζόταν η ικανοποίηση των ακόλουθων κριτηρίων την Εβδομάδα 52 συγκριτικά με την έναρξη:

• ≥ 4 βαθμούς μείωση στη βαθμολογία SELENA-SLEDAI και
• όχι νέα βαθμολογία οργάνου BILAG (British Isles Lupus Assessment Group - Ομάδα Εκτίμησης Λύκου των Βρετανικών Νήσων) Α ή 2 νέες βαθμολογίες οργάνου BILAG B και
• όχι επιδείνωση (αύξηση κατά < 0,30 βαθμούς) στη βαθμολογία PGA (Physician’s Global Assessment - Συνολική Εκτίμηση Ιατρού)

Ο SLE Responder Index (Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ) μετρά τη βελτίωση της ενεργότητας της νόσου, χωρίς να επιδεινώνεται κάποιο σύστημα οργάνων ή η συνολική κατάσταση του ασθενούς.

Πίνακας 1. Ποσοστό ανταπόκρισης την Εβδομάδα 52

1Αποκλείστηκε από την ανάλυση οποιοδήποτε άτομο δεν είχε αξιολόγηση κατά την έναρξη για οποιαδήποτε από τις παραμέτρους (1 για το εικονικό φάρμακο, 2 για το Benlysta). 2 Όλοι οι ασθενείς έλαβαν κλασική θεραπεία.

Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας είχαν φανεί μέχρι την Εβδομάδα 16 και διατηρήθηκαν μέχρι την Εβδομάδα 52 (Εικόνα 1).

Εικόνα 1. Ποσοστό ανταπόκρισης SRI ανά επίσκεψη

)% ( η σ ιρ κ ό π α τν B e n l y s ta + Κ λ α σ ι κ ή θ ερ α πε ία ( n = 5 5 4 ) Α Ει κ ο ν ι κ ό φ ά ρ μ α κ ο + Κ λ ασ ικ ή θ ε ρ α π ε ί α (n=279) *P<0,05

Χρόνος (εβδομάδες)

Οι εξάρσεις του ΣΕΛ προσδιορίστηκαν με τον τροποποιημένο SELENA SLEDAI SLE Flare Index. Ο κίνδυνος πρώτης έξαρσης μειώθηκε κατά 22 % κατά τη διάρκεια των 52 εβδομάδων παρατήρησης στην ομάδα που έλαβε Benlysta σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου = 0,78, p = 0,0061). Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη έξαρση μεταξύ των ασθενών που παρουσίασαν έξαρση καθυστέρησε στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (190 ημέρες έναντι 141 ημερών). Σοβαρές εξάρσεις παρατηρήθηκαν στο 10,6 % των ασθενών της ομάδας που έλαβε Benlysta, έναντι 18,2 % των ασθενών της ομάδας που έλαβε εικονικό φάρμακο σε διάστημα 52 εβδομάδων παρατήρησης (παρατηρούμενη διαφορά θεραπείας = -7,6 %). Ο κίνδυνος σοβαρών εξάρσεων μειώθηκε κατά 49 % κατά τη διάρκεια των 52 εβδομάδων παρατήρησης στην ομάδα που έλαβε Benlysta σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου = 0,51, p = 0,0004). Ο μέσος χρόνος έως την πρώτη σοβαρή έξαρση μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν σοβαρή έξαρση καθυστέρησε σε ασθενείς που έλαβαν Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (171 ημέρες έναντι 118 ημερών).

Το ποσοστό των ασθενών που ελάμβαναν πάνω από 7,5 mg/ημερησίως πρεδνιζόνης (ή ισοδύναμο) κατά την έναρξη, των οποίων η μέση δόση κορτικοστεροειδούς μειώθηκε τουλάχιστον κατά 25 % από την αρχική τιμή σε δόση ισοδύναμη με ≤ 7,5 mg πρεδνιζόνης/ημέρα κατά τις εβδομάδες 40 έως 52, ήταν 18,2 % στην ομάδα που έλαβε Benlysta και 11,9 % στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (p = 0,0732).

Το Benlysta έδειξε βελτίωση στην κόπωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η οποία μετρήθηκε με την κλίμακα FACIT-Fatigue. Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της βαθμολογίας την Εβδομάδα 52 σε σχέση με την έναρξη, ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με το Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (4,4 έναντι 2,7, p = 0,0130).

Ανάλυση του κύριου καταληκτικού σημείου σε υποομάδες, έδειξε ότι το μεγαλύτερο όφελος παρατηρήθηκε στους ασθενείς με υψηλότερη ενεργότητα νόσου στην αρχή της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με βαθμολογίες SELENA SLEDAI ≥ 10, ή σε ασθενείς που χρειάζονταν στεροειδή για τον έλεγχο της νόσου ή σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος.

Ένας επιπρόσθετος, προκαθορισμένος ορολογικά ενεργός πληθυσμός, εκείνοι οι ασθενείς με χαμηλό συμπλήρωμα και θετικά αντι-dsDNA κατά την έναρξη, έδειξαν, επίσης, μεγαλύτερη σχετική ανταπόκριση - βλέπε Πίνακα 2 για τα αποτελέσματα αυτού του παραδείγματος υποομάδας υψηλότερης ενεργότητας νόσου.

Πίνακας 2. Ασθενείς με χαμηλό συμπλήρωμα και θετικά αντι-dsDNA κατά την έναρξη

1 Αποκλείστηκε από την ανάλυση του ποσοστού ανταπόκρισης SRI την Εβδομάδα 52 οποιοδήποτε άτομο που δεν είχε αξιολόγηση κατά την έναρξη (2 για το Benlysta). 2 Στους ασθενείς με δόση πρεδνιζόνης κατά την έναρξη > 7,5 mg/ημέρα.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Benlysta σε συνδυασμό με έναν μόνο κύκλο ριτουξιμάμπης έχουν μελετηθεί σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης ΙΙΙ 104 εβδομάδων (BLISS-BELIEVE). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ατόμων με έλεγχο της νόσου που ορίστηκε ως βαθμολογία SLEDAI-2K ≤ 2, που επιτεύχθηκε χωρίς ανοσοκατασταλτικά και με κορτικοστεροειδή σε ισοδύναμη δόση πρεδνιζόνης ≤ 5 mg/ημέρα την Εβδομάδα 52. Αυτό επιτεύχθηκε στο 19,4 % (n = 28/144) των ασθενών που έλαβαν Benlysta σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη και στο 16,7 % (n = 12/72) των ασθενών που έλαβαν Benlysta σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο (αναλογία πιθανοτήτων 1,27, 95 % CI: 0,60, 2,71, p = 0,5342). Σε ασθενείς που έλαβαν Benlysta σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών (91,7 % έναντι 87,5 %), σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (22,2 % έναντι 13,9 %) και σοβαρών λοιμώξεων (9,0 % έναντι 2,8 %) συγκριτικά με το Benlysta σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο.

Νεφρίτιδα του λύκου

Υποδόρια ένεση

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Benlysta χορηγούμενου υποδορίως στη δόση των 200 mg σε ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου βασίζονται σε δεδομένα από την ενδοφλέβια χορήγηση του Benlysta στη δόση των 10 mg/kg σωματικού βάρους και φαρμακοκινητική μοντελοποίηση και προσομοίωση (βλέπε παράγραφο 5.2).

Στη μελέτη του ΣΕΛ με υποδόρια χορήγηση, που περιγράφεται παραπάνω, οι ασθενείς που είχαν σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου αποκλείστηκαν. Ωστόσο, το 12 % των ασθενών είχαν νεφρική συμμετοχή στην έναρξη της μελέτης (με βάση την αξιολόγηση SELENA SLEDAI). Διενεργήθηκε η ακόλουθη μελέτη για την ενεργό νεφρίτιδα του λύκου.

Ενδοφλέβια έγχυση

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενου ενδοφλεβίως σε διάστημα 1 ώρας τις Ημέρες 0, 14, 28 και εν συνεχεία κάθε 28 ημέρες, αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη (1:1), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης III διάρκειας 104 εβδομάδων (BEL114054) σε 448 ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου. Οι ασθενείς είχαν κλινική διάγνωση ΣΕΛ σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης του ACR, αποδεδειγμένη με βιοψία νεφρίτιδα του λύκου κατηγορίας` III, IV και/ή V και ενεργό νεφρική νόσο κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση που έχρηζε κλασικής θεραπείας. Η κλασική θεραπεία περιλάμβανε κορτικοστεροειδή, 0 έως 3 ενδοφλέβιες χορηγήσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (500 έως 1000 mg ανά χορήγηση), ακολουθούμενες από πρεδνιζόνη από το στόμα 0.5 έως 1 mg/kg/ημέρα με συνολική ημερήσια δόση ≤ 60 mg/ημέρα και μειούμενη στα ≤ 10 mg/ημέρα έως την Εβδομάδα 24, με:

• μυκοφαινολική μοφετίλη 1 με 3 g/ημέρα από το στόμα ή μυκοφαινολικό νάτριο 720 έως 2160 mg/ημέρα από το στόμα για θεραπεία εφόδου και συντήρησης, ή
• ενδοφλέβια χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης 500 mg, κάθε 2 εβδομάδες για 6 εγχύσεις για θεραπεία εφόδου ακολουθούμενη από αζαθειοπρίνη από το στόμα με δόση στόχου 2 mg/kg/ημέρα για θεραπεία συντήρησης.

Αυτή η μελέτη διεξήχθη στην Ασία, τη Βόρεια Αμερική, τη Νότια Αμερική και την Ευρώπη. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 31 έτη (εύρος: 18 έως 77 έτη) και η πλειοψηφία (88 %) ήταν γυναίκες.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η Νεφρική Ανταπόκριση Κύριας Αποτελεσματικότητας (Primary Efficacy Renal Response, PERR) την Εβδομάδα 104, η οποία ορίστηκε ως ανταπόκριση την Εβδομάδα 100, επιβεβαιωμένη με επαναληπτική μέτρηση την Εβδομάδα 104, των ακόλουθων παραμέτρων: λόγος πρωτεΐνης/κρεατινίνης ούρων (uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) και εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ή καμία μείωση του eGFR > 20 % από την τιμή προ της έξαρσης.

Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τα εξής:

• Πλήρης νεφρική ανταπόκριση (CRR) που ορίστηκε ως ανταπόκριση την Εβδομάδα 100, επιβεβαιωμένη με επαναληπτική μέτρηση την Εβδομάδα 104, των ακόλουθων παραμέτρων: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) και eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 ή καμία μείωση του eGFR > 10 % από την τιμή προ της έξαρσης.
• PERR την Εβδομάδα 52.
• Χρόνος έως την εμφάνιση σχετιζόμενου με τη νεφρική λειτουργία συμβάντος ή θανάτου (ως σχετιζόμενο με τη νεφρική λειτουργία συμβάν ορίστηκε το πρώτο συμβάν νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, ο διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού, η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας [ορίστηκε ως αυξημένη πρωτεϊνουρία και/ή επηρεασμένη νεφρική λειτουργία] ή η λήψη απαγορευμένης θεραπείας σχετιζόμενης με τη νεφρική νόσο).

Για τα καταληκτικά σημεία PERR και CRR, η θεραπεία με στεροειδή έπρεπε να μειωθεί σε ≤ 10 mg/ημέρα από την Εβδομάδα 24 προκειμένου οι ασθενείς να θεωρηθούν ανταποκριθέντες στη θεραπεία. Για αυτά τα καταληκτικά σημεία, οι ασθενείς που διέκοψαν πρόωρα τη θεραπεία, έλαβαν απαγορευμένη θεραπεία ή αποσύρθηκαν πρόωρα από τη μελέτη θεωρήθηκαν μη ανταποκριθέντες.

Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν PERR την Εβδομάδα 104 ήταν σημαντικά υψηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία επίσης επέδειξαν σημαντική βελτίωση με το Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 3).

Πίνακας 3. Αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου

1 PERR την Εβδομάδα 104 ήταν η κύρια ανάλυση για την αποτελεσματικότητα . Στον προκαθορισμένο ιεραρχικό έλεγχο συμπεριλήφθηκαν η CRR την Εβδομάδα 104, η PERR την Εβδομάδα 52 και ο χρόνος έως την εμφάνιση σχετιζόμενου με τη νεφρική λειτουργία συμβάντος ή θανάτου. 2 Κατά τον αποκλεισμό των θανάτων από την ανάλυση (1 για το Benlysta, 2 για το εικονικό φάρμακο), το ποσοστό των ασθενών με σχετιζόμενο με τη νεφρική λειτουργία συμβάν ήταν 15,2 % για το Benlysta, σε σύγκριση με 27,4 % για το εικονικό φάρμακο (HR = 0,51, 95 % CI: 0,34, 0,78). ³ Αποτυχία της θεραπείας: Ασθενείς οι οποίοι έλαβαν φαρμακευτική αγωγή που απαγορευόταν από το πρωτόκολλο.

Ένα αριθμητικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν Benlysta πέτυχαν PERR ξεκινώντας από την Εβδομάδα 24 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και αυτή η διαφορά μεταξύ των θεραπειών διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 104. Ξεκινώντας από την Εβδομάδα 12, ένα αριθμητικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν Benlysta πέτυχαν CRR σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και η αριθμητική διαφορά διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 104 (Εικόνα 2).

Εικόνα 2. Ποσοστά ανταπόκρισης σε ενήλικες με νεφρίτιδα του λύκου ανά επίσκεψη

Νεφρική ανταπόκριση κύριας αποτελεσματικότητας (PERR)

E S /+ - )% (

ςετν έθ ιρ κ ο π α τν Α Benlysta + Κλασική θεραπεία (n = 223) Εικονικό φάρμακο + Κλασική θεραπεία (n = 223)

Χρόνος (εβδομάδες)

Πλήρης νεφρική ανταπόκριση (CRR)

E S /+ - )% (

ςετν έθ ιρ κ ο π α τν Α

Benlysta + Κλασική θεραπεία (n = 223) Εικονικό φάρμακο + Κλασική θεραπεία (n = 223)

Χρόνος (εβδομάδες)

Σε περιγραφικές αναλύσεις υποομάδων, εξετάστηκαν βασικά καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας (PERR και CRR) με βάση το σχήμα εφόδου (μυκοφαινολάτη ή κυκλοφωσφαμίδη) και την κατηγορία βιοψίας (Κατηγορία III ή IV, Κατηγορία III + V ή Κατηγορία IV + V ή κατηγορία V) (Εικόνα 3).

Εικόνα 3. Λόγος πιθανοτήτων των PERR και CRR την Εβδομάδα 104 σε όλες τις υποομάδες

Ηλικία και φυλή

Ηλικία

Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια σε ασθενείς με ΣΕΛ ≥ 65 ετών που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως ή υποδόρια σε σύγκριση με τον συνολικό πληθυσμό σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών (62 ασθενείς για αποτελεσματικότητα και 219 για ασφάλεια) δεν επαρκεί για να προσδιοριστεί εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς.

Μαύρη φυλή

Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με Benlysta χορηγούμενου υποδόρια, εντάχθηκαν πολύ λίγοι ασθενείς μαύρης φυλής έτσι ώστε να μπορέσουν να εξαχθούν ουσιαστικά συμπεράσματα σχετικά με την επίδραση της φυλής στην κλινική έκβαση.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Benlysta χορηγούμενου ενδοφλέβια έχει μελετηθεί σε μαύρους ασθενείς. Τα διαθέσιμα σήμερα δεδομένα περιγράφονται στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του Benlysta 120 mg και 400 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

ΣΕΛ

Υποδόρια ένεση

To Benlysta 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα δεν έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2). Για τo Benlysta 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη πένα, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Benlysta που χορηγείται υποδορίως σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως < 18 ετών με ενεργό ΣΕΛ υποστηρίζονται από ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού και μια προσομοίωση με δεδομένα από μια ανοικτή μελέτη φαρμακοκινητικής που διεξήχθη σε 25 παιδιατρικούς ασθενείς με ενεργό ΣΕΛ που έλαβαν Benlysta υποδορίως (200908), και μια μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ενεργό ΣΕΛ που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως (PLUTO), που περιγράφονται παρακάτω (βλ. παράγραφο 5.2).

Ενδοφλέβια έγχυση

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Benlysta αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων (PLUTO) σε 93 παιδιατρικούς ασθενείς με κλινική διάγνωση ΣΕΛ σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης του ACR. Οι ασθενείς είχαν ενεργό ΣΕΛ, που ορίζεται ως βαθμολογία SELENA-SLEDAI ≥ 6 και θετικά αυτοαντισώματα στην προκαταρκτική αξιολόγηση, όπως περιγράφεται στις μελέτες των ενηλίκων. Οι ασθενείς λάμβαναν σταθερό θεραπευτικό σχήμα για τον ΣΕΛ (κλασική θεραπεία) και τα κριτήρια ένταξης ήταν παρόμοια με τις μελέτες των ενηλίκων. Ασθενείς με σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, σοβαρό ενεργό λύκο του ΚΝΣ, πρωτοπαθή ανοσοανεπάρκεια, έλλειψη IgA ή οξείες ή χρόνιες λοιμώξεις που απαιτούν θεραπεία αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η μελέτη αυτή πραγματοποιήθηκε στις ΗΠΑ, τη Νότια Αμερική, την Ευρώπη και την Ασία. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 15 έτη (εύρος 6 έως 17 έτη). Στην ηλικιακή ομάδα 5 έως 11 ετών (n = 13) η βαθμολογία SELENA-SLEDAI κυμαινόταν από 4 έως 13 και στην ηλικιακή ομάδα 12 έως 17 ετών (n = 79) η βαθμολογία SELENA-SLEDAI κυμαινόταν από 4 έως 20. Η πλειονότητα (94,6 %) των ασθενών ήταν θήλεις. Η μελέτη δεν είχε ισχύ για τη διεξαγωγή οποιωνδήποτε στατιστικών συγκρίσεων και όλα τα δεδομένα είναι περιγραφικά.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ (SLE Responder Index, SRI) την Εβδομάδα 52 όπως περιγράφεται στις μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης των ενηλίκων. Υπήρχε υψηλότερο ποσοστό παιδιατρικών ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση SRI στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η ανταπόκριση για τις επιμέρους συνιστώσες του καταληκτικού σημείου ήταν σε συνέπεια με εκείνη του SRI (Πίνακας 4).

Πίνακας 4. Ποσοστό ανταπόκρισης του παιδιατρικού πληθυσμού την Εβδομάδα 52

1Από τις αναλύσεις αποκλείστηκε οποιοδήποτε άτομο δεν είχε αξιολόγηση κατά την έναρξη για οποιαδήποτε από τις παραμέτρους (1 για το εικονικό φάρμακο).

Μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν σοβαρή έξαρση, η διάμεση τιμή για την ημέρα της μελέτης για την πρώτη σοβαρή έξαρση ήταν η Ημέρα 150 στην ομάδα του Benlysta και η Ημέρα 113 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σοβαρές εξάρσεις παρατηρήθηκαν στο 17,0 % στην ομάδα του Benlysta συγκριτικά με το 35,0 % στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, στις 52 εβδομάδες παρακολούθησης (παρατηρηθείσα διαφορά θεραπείας = 18,0 %, λόγος κινδύνου = 0,36, 95 % CI: 0,15, 0,86). Αυτό ήταν συνεπές με τα ευρήματα από τις κλινικές μελέτες με ενδοφλέβια χορήγηση σε ενήλικες.

Χρησιμοποιώντας τα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης του Νεανικού ΣΕΛ του Διεθνούς Οργανισμού Μελετών Παιδιατρικής Ρευματολογίας (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation, PRINTO)/Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (American College of Rheumatology, ACR), υψηλότερο ποσοστό παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν Benlysta παρουσίασε βελτίωση συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 5).

Πίνακας 5. Ποσοστό ανταπόκρισης κατά PRINTO/ACR την Εβδομάδα 52

1Οι πέντε συνιστώσες του PRINTO/ACR ήταν η εκατοστιαία μεταβολή την Εβδομάδα 52 στα εξής: Γενική Αξιολόγηση από τον Γονέα (Parent GA), PGA, βαθμολογία SELENA SLEDAI, πρωτεϊνουρία 24ώρου και βαθμολογία πεδίου σωματικής λειτουργικότητας στη Γενική Βασική Κλίμακα του Ερωτηματολογίου Παιδιατρικής Ποιότητας Ζωής (PedsQL GC).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι παρακάτω φαρμακοκινητικές ιδιότητες της υποδόριας χορήγησης βασίζονται σε εκτιμήσεις παραμέτρων πληθυσμού από 661 άτομα, αποτελούμενα από 554 ασθενείς με ΣΕΛ και 107 υγιείς, που έλαβαν Benlysta υποδόρια.

Απορρόφηση

Το Benlysta στην προγεμισμένη σύριγγα χορηγείται με υποδόρια ένεση.

Μετά την υποδόρια χορήγηση, η βιοδιαθεσιμότητα της μπελιμουμάμπης ήταν περίπου 74 %. Η έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από περίπου 11 εβδομάδες υποδόριας χορήγησης. Η μέγιστη συγκέντρωση ορού (Cmax) της μπελιμουμάμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 108 μg/mL.

Κατανομή

Η μπελιμουμάμπη κατανεμήθηκε στους ιστούς με όγκο κατανομής σταθεροποιημένης κατάστασης (Vss) περίπου 5 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός

Η μπελιμουμάμπη είναι μία πρωτεΐνη, για την οποία η αναμενόμενη μεταβολική οδός είναι η αποδόμηση σε μικρά πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα, μέσω ευρέως κατανεμημένων πρωτεολυτικών ενζύμων. Κλασικές μελέτες βιομετασχηματισμού δεν έχουν πραγματοποιηθεί.

Αποβολή

Μετά την υποδόρια χορήγηση, η μπελιμουμάμπη είχε τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 18,3 ημέρες. Η συστηματική κάθαρση ήταν 204 mL/ημέρα.

Μελέτη της νεφρίτιδας του λύκου

Διεξήχθη μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε 224 ενήλικες ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου που έλαβαν Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως (Ημέρες 0, 14, 28 και εν συνεχεία κάθε 28 ημέρες για έως 104 εβδομάδες). Σε ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου, λόγω ενεργότητας της νεφρικής νόσου, η κάθαρση της μπελιμουμάμπης ήταν αρχικά υψηλότερη σε σύγκριση με την κάθαρση που παρατηρήθηκε στις μελέτες του ΣΕΛ. Ωστόσο, μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας και καθ’ όλη την υπόλοιπη διάρκεια της μελέτης, η κάθαρση της μπελιμουμάμπης και η έκθεση στην μπελιμουμάμπη ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ που έλαβαν μπελιμουμάμπη 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως.

Με βάση το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού και την προσομοίωση, οι μέσες συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση της υποδορίως χορηγούμενης δόσης μπελιμουμάμπης των 200 mg μία φορά την εβδομάδας σε ενήλικες με νεφρίτιδα του λύκου αναμένεται να είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες με νεφρίτιδα του λύκου που έλαβαν μπελιμουμάμπη 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Παιδιατρικός πληθυσμός: Το Benlysta 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα δεν έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2). Για το Benlysta 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη πένα, οι παράμετροι φαρμακοκινητικής της υποδορίως χορηγούμενης μπελιμουμάμπης βασίζονται σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού 25 ασθενών από μία μελέτη φαρμακοκινητικής Φάσης II σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ που έλαβαν μπελιμουμάμπη υποδορίως και από τη μελέτη Φάσης II σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ που έλαβαν μπελιμουμάμπη ενδοφλεβίως. Μετά από υποδόρια χορήγηση 200 mg μπελιμουμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών, {εβδομαδιαίως (σε ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 50 kg), κάθε 10 μέρες (σε ασθενείς με σωματικό βάρος 30 έως < 50 kg), ή κάθε 2 εβδομάδες (σε ασθενείς με σωματικό βάρος 15 έως < 30 kg), η μέση συγκέντρωση της μπελιμουμάμπης σε σταθερή κατάσταση εκτιμάται ότι είναι παρόμοια με αυτή των ενήλικων ατόμων με ΣΕΛ μετά από υποδόρια χορήγηση 200 mg μπελιμουμάμπης κάθε εβδομάδα και παρόμοια με αυτή των παιδιατρικών ατόμων με ΣΕΛ μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μπελιμουμάμπης σε δόση 10 mg/kg σωματικού βάρους τις Ημέρες 0, 14 και 28, και εν συνεχεία σε μεσοδιαστήματα των 4 εβδομάδων. Οι προσομοιωμένες γεωμετρικές μέσες τιμές των Cmax, Cavg, Cmin και AUC (κατά τη διάρκεια του δοσολογικού μεσοδιαστήματος) σε σταθερή κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 124 μg/mL, 119 μg/mL, 111 μg/mL και 834 ημέρες•μg/mL για τους παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 50 kg που έλαβαν μπελιμουμάμπη μία φορά την εβδομάδα και 114 μg/mL, 105 μg/mL, 91 μg/mL και 1051 ημέρες•μg/mL για τους παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος 30 έως < 50 kg που έλαβαν μπελιμουμάμπη κάθε δέκα ημέρες και 119 μg/mL, 103 μg/mL, 79 μg/mL και 1438 ημέρες•μg/mL για τους παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος 15 έως < 30 kg που έλαβαν μπελιμουμάμπη κάθε δύο εβδομάδες.

Ηλικιωμένοι: Το Benlysta έχει μελετηθεί σε περιορισμένο αριθμό ηλικιωμένων ασθενών. Στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού η ηλικία δεν επηρέασε την έκθεση στη μπελιμουμάμπη σε υποδόρια χορήγηση. Ωστόσο, δεδομένου του μικρού αριθμού ατόμων ηλικίας ≥ 65 ετών, η επίδραση της ηλικίας δεν μπορεί να αποκλειστεί με βεβαιότητα.

Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες που να εξετάζουν την επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μπελιμουμάμπης. Κατά τη διάρκεια της κλινικής ανάπτυξης, το Benlysta μελετήθηκε σε ένα περιορισμένο αριθμό ασθενών με ΣΕΛ με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] ≥ 60 και < 90 mL/min), μέτρια (CrCl ≥ 30 και < 60 mL/min) ή σοβαρή (CrCl ≥ 15 και <30 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία: 121 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία και 30 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία έλαβαν Benlysta υποδορίως 770 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, 261 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και 14 ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως.

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική μείωση της συστηματικής κάθαρσης ως αποτέλεσμα νεφρικής ανεπάρκειας. Συνεπώς, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες που να εξετάζουν την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μπελιμουμάμπης. IgG1 μόρια, όπως η μπελιμουμάμπη, καταβολίζονται από ευρέως κατανεμημένα πρωτεολυτικά ένζυμα, τα οποία δεν περιορίζονται στον ηπατικό ιστό και τυχόν μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας δεν είναι πιθανό να έχουν κάποια επίδραση στην αποβολή της μπελιμουμάμπης.

Σωματικό βάρος/Δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ)

Οι επιδράσεις του σωματικού βάρους και του BMI στην έκθεση της μπελιμουμάμπης μετά από υποδόρια χορήγηση σε ενήλικες δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Δεν υπήρξε σημαντική επίδραση στην αποτελεσματικότητα και ασφάλεια με βάση το βάρος. Για το λόγο αυτό, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης στους ενήλικες.

Η επίδραση του σωματικού βάρους στην έκθεση στη μπελιμουμάμπη μετά από υποδόρια χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς έχει προσδιοριστεί χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Οι παιδιατρικοί ασθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος έχουν χαμηλότερη κάθαρση και όγκο κατανομής της μπελιμουμάμπης, οδηγώντας σε αυξημένη έκθεση. Για να διασφαλιστεί ότι η έκθεση στη μπελιμουμάμπη παραμένει εντός αποδεκτών ορίων και είναι σταθερή σε όλο το εύρος τιμών σωματικού βάρους στους παιδιατρικούς ασθενείς, οι ασθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος λαμβάνουν μπελιμουμάμπη λιγότερο συχνά (βλ. παράγραφο 4.2).

Μετάβαση από την ενδοφλέβια στην υποδόρια χορήγηση

ΣΕΛ

Ασθενείς με ΣΕΛ που μετέβησαν από ενδοφλέβια χορήγηση 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες σε σχήμα με υποδόρια χορήγηση 200 mg χρησιμοποιώντας ένα διάστημα μετάβασης 1 έως 4 εβδομάδων, είχαν συγκεντρώσεις μπελιμουμάμπης στον ορό κατά την πρώτη τους υποδόρια δόση κοντά στην τελική τους υποδόρια κατώτερη συγκέντρωση σε σταθεροποιημένη κατάσταση (βλέπε παράγραφο 4.2). Βάσει προσομοίωσης παραμέτρων από το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού, οι μέσες συγκεντρώσεις 200 mg μπελιμουμάμπης υποδορίως κάθε εβδομάδα (σε ενήλικες ασθενείς και σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών και ≥ 50 kg), κάθε 10 ημέρες (σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών και 30 έως < 50 kg) ή κάθε 2 εβδομάδες (σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών και 15 έως < 40 kg) σε σταθερή κατάσταση ήταν παρόμοιες με εκείνες των 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες.

Νεφρίτιδα του λύκου

Μία έως 2 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση των πρώτων 2 ενδοφλεβίων δόσεων, οι ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου που μεταβαίνουν από ενδοφλέβια χορήγηση 10 mg/kg σωματικού βάρους σε υποδόρια χορήγηση 200 mg εβδομαδιαίως, προβλέπεται να έχουν μέσες συγκεντρώσεις μπελιμουμάμπης στον ορό παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλεβίως δόση 10 mg/kg σωματικού βάρους κάθε 4 εβδομάδες, με βάση τις προσομοιώσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού (βλέπε παράγραφο 4.2).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο, με βάση τις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και τις μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.

Η ενδοφλέβια και η υποδόρια χορήγηση σε πιθήκους οδήγησε στην αναμενόμενη μείωση του αριθμού των περιφερικών Β κυττάρων και των Β κυττάρων του λεμφοειδούς ιστού, χωρίς σχετιζόμενα τοξικολογικά ευρήματα.

Μελέτες αναπαραγωγής έχουν διεξαχθεί σε εγκύους πιθήκους cynomolgus, που ελάμβαναν μπελιμουμάμπη 150 mg/kg σωματικού βάρους με ενδοφλέβια έγχυση (περίπου 9 φορές μεγαλύτερη από την προβλεπόμενη μέγιστη ανθρώπινη κλινική έκθεση) κάθε 2 εβδομάδες για διάστημα έως και 21 εβδομάδων και η θεραπεία με μπελιμουμάμπη δεν σχετίστηκε με άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις ως προς τη μητρική τοξικότητα, την αναπτυξιακή τοξικότητα ή την τερατογένεση.

Τα σχετιζόμενα με τη θεραπεία ευρήματα περιορίζονταν στην αναμενόμενη αναστρέψιμη μείωση των Β κυττάρων, τόσο στις μητέρες όσο και στα βρέφη και στην αναστρέψιμη μείωση της IgM στα βρέφη. Οι αριθμοί των Β κυττάρων επανήλθαν σε φυσιολογικά επίπεδα μετά τη διακοπή της θεραπείας με μπελιμουμάμπη σε περίπου 1 έτος μετά τον τοκετό στους ενηλίκους πιθήκους και στους 3 μήνες ζωής στα βρέφη. Τα επίπεδα IgM στα βρέφη που εκτέθηκαν σε μπελιμουμάμπη ενδομητρίως επανήλθαν σε φυσιολογικά επίπεδα έως την ηλικία των 6 μηνών.

Η επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών πιθήκων εκτιμήθηκε στις 6μηνες τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων της μπελιμουμάμπης, σε δόσεις έως και 50 mg/kg σωματικού βάρους. Δεν παρατηρήθηκαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία μεταβολές στα αναπαραγωγικά όργανα σεξουαλικά ώριμων αρσενικών και θηλυκών ζώων. Μία ανεπίσημη εκτίμηση του έμμηνου κύκλου σε θηλυκά ζώα δεν έδειξε σχετιζόμενες με την μπελιμουμάμπη μεταβολές.

Καθώς η μπελιμουμάμπη είναι μονοκλωνικό αντίσωμα, δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονοτοξικότητας. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες καρκινογένεσης ή μελέτες γονιμότητας (αρσενικής ή θηλυκής).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Υδροχλωρική αργινίνη Ιστιδίνη Μονοϋδροχλωρική ιστιδίνη Πολυσορβικό 80(E 433) Χλωριούχο νάτριο Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Καμία γνωστή.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C έως 8 °C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Μία προγεμισμένη σύριγγα του Benlysta μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασίες έως ένα μέγιστο 25°C για μία περίοδο έως 12 ωρών. Η προγεμισμένη σύριγγα πρέπει να προστατεύεται από το φως και να απορρίπτεται εάν δεν χρησιμοποιηθεί μέσα στην περίοδο των 12 ωρών.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάλυμα 1 mL σε τύπου 1 γυάλινη σύριγγα με σταθερή βελόνα (ανοξείδωτο ατσάλι) και κάλυμμα βελόνας.

Διατίθεται σε συσκευασία 1 προγεμισμένης σύριγγας και σε συσκευασία 4 προγεμισμένων συρίγγων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Λεπτομερείς οδηγίες για την υποδόρια χορήγηση του Benlysta σε προγεμισμένη σύριγγα παρέχονται στο τέλος του φύλλου οδηγιών (βλέπε Οδηγίες βήμα προς βήμα).

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται, σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Ιρλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/11/700/006 1 προγεμισμένη σύριγγα EU/1/11/700/007 4 προγεμισμένες σύριγγες

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Ιουλίου 2011 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 18 Φεβρουαρίου 2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Benlysta 120 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Benlysta 400 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Benlysta 120 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 120 mg μπελιμουμάμπης. Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα περιέχει 80 mg μπελιμουμάμπης ανά mL.

Benlysta 400 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 400 mg μπελιμουμάμπης. Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα περιέχει 80 mg μπελιμουμάμπης ανά mL.

Η μπελιμουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο, IgG1λ μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο παράγεται σε κυτταροκαλλιέργεια θηλαστικών (NS0) μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Benlysta 120 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 0,6 mg πολυσορβικού 80.

Benlysta 400 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 2,0 mg πολυσορβικού 80.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Λευκή έως υπόλευκη κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Benlysta ενδείκνυται ως πρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς ηλικίας 5 ετών και άνω με ενεργό, θετικό για αυτοαντισώματα συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ), με υψηλό βαθμό ενεργότητας της νόσου (π.χ. θετικά αντι-dsDNA αντισώματα και χαμηλό συμπλήρωμα), παρά την κλασική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1).

Το Benlysta ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου σε συνδυασμό με βασικές ανοσοκατασταλτικές θεραπείες (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.1).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Benlysta πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από εξειδικευμένο ιατρό, με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία του ΣΕΛ. Η έγχυση του Benlysta θα πρέπει να γίνεται από έμπειρο επαγγελματία υγείας, εκπαιδευμένο στην έγχυση φαρμάκων.

Η χορήγηση του Benlysta μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις υπερευαισθησίας και αντιδράσεις έγχυσης. Έχουν αναφερθεί περιστατικά ασθενών που εμφάνισαν συμπτώματα οξείας υπερευαισθησίας αρκετές ώρες μετά την χορήγηση της έγχυσης. Έχει επίσης παρατηρηθεί επανεμφάνιση κλινικά σημαντικών αντιδράσεων μετά την κατάλληλη αρχική αντιμετώπιση των συμπτωμάτων (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Για το λόγο αυτό, το Benlysta πρέπει να χορηγείται σε χώρο με άμεσα διαθέσιμα μέσα αντιμετώπισης τέτοιων αντιδράσεων. Συνιστάται οι ασθενείς να παραμένουν υπό κλινική παρακολούθηση για παρατεταμένη χρονική περίοδο (για αρκετές ώρες), τουλάχιστον μετά τις 2 πρώτες εγχύσεις, λαμβάνοντας υπόψη την πιθανότητα κάποιας αντίδρασης όψιμης έναρξης.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν Benlysta πρέπει να ενημερώνονται για τον δυνητικό κίνδυνο σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή υπερευαισθησίας και την πιθανότητα καθυστερημένης έναρξης ή επανεμφάνισης των συμπτωμάτων. Το φύλλο οδηγιών χρήσης πρέπει να παρέχεται στον ασθενή κάθε φορά που χορηγείται το Benlysta (βλέπε παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Προθεραπεία, η οποία περιλαμβάνει αντισταμινικό, με ή χωρίς αντιπυρετικό, μπορεί να χορηγηθεί πριν την έγχυση του Benlysta (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε ασθενείς με ΣΕΛ ή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα του Benlysta είναι 10 mg/kg σωματικού βάρους τις Ημέρες 0, 14 και 28 και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες. Η κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να αξιολογείται συνεχώς.

Σε ασθενείς με ΣΕΛ, το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με Benlysta να εξετάζεται εάν δεν υπάρχει βελτίωση στον έλεγχο της νόσου μετά από 6 μήνες θεραπείας.

Σε ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, το Benlysta να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή και μυκοφαινολάτη ή κυκλοφωσφαμίδη για θεραπεία εφόδου, ή μυκοφαινολάτη ή αζαθειοπρίνη για θεραπεία συντήρησης.

Μετάβαση από την ενδοφλέβια στην υποδόρια χορήγηση

ΣΕΛ

Εάν κάποιος ασθενής με ΣΕΛ μεταβεί από ενδοφλέβια χορήγηση Benlysta σε υποδόρια χορήγηση, η πρώτη υποδόρια ένεση πρέπει να χορηγηθεί 1 έως 4 εβδομάδες μετά την τελευταία ενδοφλέβια δόση (βλέπε παράγραφο 5.2).

Νεφρίτιδα του λύκου

Εάν κάποιος ασθενής με νεφρίτιδα του λύκου μεταβεί από ενδοφλέβια χορήγηση Benlysta σε υποδόρια χορήγηση, συνιστάται η πρώτη δόση των 200 mg της υποδόριας ένεσης να χορηγηθεί 1 έως 2 εβδομάδες μετά την τελευταία ενδοφλέβια δόση. Αυτή η μετάβαση μπορεί να πραγματοποιηθεί οποιαδήποτε στιγμή αφότου ο ασθενής ολοκληρώσει τις πρώτες 2 ενδοφλέβιες δόσεις (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Τα δεδομένα για ασθενείς ≥ 65 ετών είναι περιορισμένα (βλέπε παράγραφο 5.1). Το Benlysta πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ηλικιωμένους. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η μπελιμουμάμπη έχει μελετηθεί σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με ΣΕΛ και νεφρική δυσλειτουργία.

Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων, δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται, ωστόσο, προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, λόγω έλλειψης δεδομένων (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες με το Benlysta σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, δεν θεωρείται πιθανό να απαιτείται τροποποίηση της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

ΣΕΛ

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα του Benlysta για παιδιά ηλικίας 5 ετών και άνω είναι 10 mg/kg σωματικού βάρους τις Ημέρες 0, 14 και 28 και σε μεσοδιαστήματα των 4 εβδομάδων στη συνέχεια.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Benlysta με ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Νεφρίτιδα του λύκου

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Benlysta με ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών του λύκου δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Benlysta χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση και πρέπει να ανασυσταθεί και να αραιωθεί πριν τη χορήγησή του. Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση, την αραίωση και τη φύλαξη του φαρμακευτικού προϊόντος πριν τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

Το Benlysta πρέπει να χορηγείται με έγχυση σε διάστημα 1 ώρας.

Το Benlysta δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία ενδοφλέβια ένεση (bolus).

Ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να επιβραδύνεται ή και να διακόπτεται αν ο ασθενής εμφανίσει αντίδραση έγχυσης. Η έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως, εάν ο ασθενής εμφανίσει ανεπιθύμητη αντίδραση που μπορεί να αποβεί απειλητική για τη ζωή (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, η εμπορική ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος θα πρέπει να καταγράφονται με σαφήνεια.

Το Benlysta δεν έχει μελετηθεί στις ακόλουθες ομάδες ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών και δεν συνιστάται σε:

• σοβαρό ενεργό λύκο του κεντρικού νευρικού συστήματος (βλέπε παράγραφο 5.1)
• HIV
• ιστορικό ή ενεργό ηπατίτιδα Β ή C
• υπογαμμασφαιριναιμία (IgG < 400 mg/dL) ή ανεπάρκεια IgA (IgA < 10 mg/dL)
• ιστορικό μεταμόσχευσης μείζονος οργάνου ή μεταμόσχευσης αιμοποιητικών/βλαστοκυττάρων/μυελού των οστών ή μεταμόσχευσης νεφρού.

Ταυτόχρονη χρήση με στοχευμένη θεραπεία Β κυττάρων

Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποστηρίζουν τη συγχορήγηση ριτουξιμάμπης με Benlysta σε ασθενείς με ΣΕΛ (βλέπε παράγραφο 5.1). Εάν το Benlysta συγχορηγηθεί με άλλη στοχευμένη θεραπεία Β κυττάρων, απαιτείται προσοχή.

Αντιδράσεις έγχυσης και αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Η χορήγηση του Benlysta μπορεί να οδηγήσει σε αντιδράσεις υπερευαισθησίας και σε αντιδράσεις έγχυσης, που μπορεί να είναι σοβαρές και θανατηφόρες. Σε περίπτωση σοβαρής αντίδρασης, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση του Benlysta και να χορηγείται κατάλληλη ιατρική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.2). Ο κίνδυνος αντιδράσεων υπερευαισθησίας είναι μεγαλύτερος κατά τις δύο πρώτες εγχύσεις, ωστόσο, ο κίνδυνος πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε κάθε χορηγούμενη έγχυση. Ασθενείς με ιστορικό πολλαπλών αλλεργιών σε φάρμακα ή σοβαρής υπερευαισθησίας, μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο.

Πριν την έγχυση του Benlysta, μπορεί να χορηγηθεί προθεραπεία, η οποία περιλαμβάνει αντισταμινικό, με ή χωρίς αντιπυρετικό. Δεν υπάρχει επαρκής γνώση που να τεκμηριώνει αν η προθεραπεία μειώνει τη συχνότητα ή τη βαρύτητα των αντιδράσεων έγχυσης.

Στις κλινικές μελέτες, σοβαρές αντιδράσεις έγχυσης και υπερευαισθησίας εμφάνισε περίπου το 0,9 % των ενηλίκων ασθενών, οι οποίες περιελάμβαναν αναφυλακτική αντίδραση, βραδυκαρδία, υπόταση, αγγειοοίδημα και δύσπνοια. Οι αντιδράσεις έγχυσης ήταν συχνότερες στη διάρκεια των δύο πρώτων εγχύσεων και έτειναν να μειώνονται κατά τις επόμενες εγχύσεις (βλέπε παράγραφο 4.8). Έχουν αναφερθεί περιστατικά ασθενών που εμφάνισαν συμπτώματα οξείας υπερευαισθησίας αρκετές ώρες μετά την χορήγηση της έγχυσης. Έχει επίσης παρατηρηθεί επανεμφάνιση κλινικά σημαντικών αντιδράσεων μετά την κατάλληλη αρχική αντιμετώπιση των συμπτωμάτων (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8). Για το λόγο αυτό, το Benlysta πρέπει να χορηγείται σε χώρο με άμεσα διαθέσιμα μέσα αντιμετώπισης τέτοιων αντιδράσεων. Συνιστάται οι ασθενείς να παραμένουν υπό κλινική παρακολούθηση για παρατεταμένη χρονική περίοδο (για αρκετές ώρες), τουλάχιστον μετά τις 2 πρώτες εγχύσεις, λαμβάνοντας υπόψη την πιθανότητα κάποιας αντίδρασης όψιμης έναρξης. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για το γεγονός ότι είναι πιθανό να εμφανίσουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, κατά την ημέρα ή αρκετές ημέρες μετά την έγχυση, καθώς και για τα πιθανά σημεία και συμπτώματα και την πιθανότητα επανεμφάνισης. Πρέπει να δίνεται οδηγία στους ασθενείς να αναζητούν αμέσως ιατρική φροντίδα, εάν εμφανίσουν κάποιο από αυτά τα συμπτώματα. Το φύλλο οδηγιών χρήσης πρέπει να παρέχεται στον ασθενή κάθε φορά που χορηγείται το Benlysta (βλέπε παράγραφο 4.2).

Μη οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας καθυστερημένου τύπου έχουν επίσης παρατηρηθεί και περιλαμβάνουν συμπτώματα όπως εξάνθημα, ναυτία, κόπωση, μυαλγία, κεφαλαλγία και οίδημα προσώπου.

Λοιμώξεις

Ο μηχανισμός δράσης της μπελιμουμάμπης θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης λοιμώξεων σε ενήλικες και παιδιά με λύκο, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων και τα μικρότερα παιδιά μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο. Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η επίπτωση των σοβαρών λοιμώξεων ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες του Benlysta και του εικονικού φαρμάκου, ωστόσο, οι θανατηφόρες λοιμώξεις (π.χ., πνευμονία και σηψαιμία) εμφανίστηκαν πιο συχνά στους ασθενείς που έλαβαν το Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 4.8). Ο πνευμονιοκοκκικός εμβολιασμός πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με Benlysta. Το Benlysta δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργές σοβαρές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών χρόνιων λοιμώξεων). Οι γιατροί πρέπει να επιδεικνύουν προσοχή και να αξιολογούν προσεκτικά αν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων όταν εξετάζουν το ενδεχόμενο χρήσης του Benlysta σε ασθενείς με ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίμωξης. Οι γιατροί πρέπει να συνιστούν στους ασθενείς να επικοινωνήσουν με τον πάροχο φροντίδας της υγείας τους εάν εμφανίσουν συμπτώματα λοίμωξης. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν λοίμωξη ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία με Benlysta, πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και θα πρέπει να εξετάζεται σοβαρά το ενδεχόμενο διακοπής της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου του Benlysta, μέχρι την αποδρομή της λοίμωξης. Ο κίνδυνος από τη χρήση του Benlysta σε ασθενείς με ενεργό ή λανθάνουσα φυματίωση, δεν είναι γνωστός.

Κατάθλιψη και αυτοκτονία

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με ενδοφλέβια και υποδόρια χορήγηση, οι ψυχιατρικές διαταραχές (κατάθλιψη, αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά συμπεριλαμβανομένων των αυτοκτονιών) έχουν αναφερθεί πιο συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν Benlysta, (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι γιατροί πρέπει να αξιολογήσουν τον κίνδυνο κατάθλιψης και αυτοκτονίας λαμβάνοντας υπόψη το ιατρικό ιστορικό του ασθενούς και την τρέχουσα ψυχιατρική κατάστασή του πριν από τη θεραπεία με το Benlysta και να συνεχίσουν να παρακολουθούν τους ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι γιατροί πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς (και τους φροντιστές όπου χρειάζεται) να επικοινωνούν με τον πάροχο υγειονομικής περίθαλψης σχετικά με νέα ή επιδεινούμενα ψυχιατρικά συμπτώματα. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν τέτοια συμπτώματα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Έχουν αναφερθεί σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), σχετιζόμενα με τη θεραπεία με Benlysta, τα οποία μπορεί να είναι απειλητικά για τη ζωή ή θανατηφόρα. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των SJS και TEN και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, το Benlysta θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να αξιολογηθεί το ενδεχόμενο άλλης θεραπείας. Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει SJS ή TEN με τη χρήση του Benlysta, η θεραπεία με Benlysta δεν πρέπει ποτέ ξανά να αρχίσει σε αυτόν τον ασθενή.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) έχει αναφερθεί με το Benlysta στη θεραπεία του ΣΕΛ. Οι γιατροί πρέπει να είναι σε ιδιαίτερη επαγρύπνηση για συμπτώματα που υποδηλώνουν PML, τα οποία μπορεί να μην γίνουν αντιληπτά από τους ασθενείς (π.χ. γνωσιακά, νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα ή σημεία). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για οποιοδήποτε από αυτά τα νεοεμφανιζόμενα ή επιδεινούμενα συμπτώματα ή σημεία και αν εμφανιστούν τέτοιου είδους συμπτώματα/σημεία, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής σε νευρολόγο και εφαρμογής κατάλληλων διαγνωστικών μέτρων για PML όπως ενδείκνυται κλινικά. Εάν υπάρχει υποψία PML, η ανοσοκατασταλτική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου του Benlysta, πρέπει να αναστέλλεται μέχρι να αποκλεισθεί η PML. Εάν επιβεβαιωθεί η PML, η ανοσοκατασταλτική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου του Benlysta, πρέπει να διακοπεί.

Ανοσοποίηση

Για διάστημα 30 ημερών πριν τη θεραπεία με Benlysta ή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, δεν θα πρέπει να χορηγούνται εμβόλια ζώντων οργανισμών, καθώς δεν έχει τεκμηριωθεί η κλινική ασφάλεια. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη δευτεροπαθή μετάδοση λοίμωξης από άτομα που λαμβάνουν εμβόλια ζώντων οργανισμών σε ασθενείς που λαμβάνουν Benlysta.

Με βάση το μηχανισμό δράσης της, η μπελιμουμάμπη ενδέχεται να επηρεάζει την ανταπόκριση στην ανοσοποίηση. Ωστόσο, σε μια μικρή μελέτη που αξιολόγησε την ανταπόκριση σε ένα 23-δύναμο πνευμονιοκοκκικό εμβόλιο, οι συνολικές ανοσολογικές αποκρίσεις στους διαφορετικούς οροτύπους ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με ΣΕΛ που ελάμβαναν Benlysta σε σύγκριση με εκείνους που ελάμβαναν τυπική ανοσοκατασταλτική θεραπεία κατά τη στιγμή του εμβολιασμού. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με ανταπόκριση σε άλλα εμβόλια.

Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι το Benlysta δεν επηρεάζει σημαντικά την ικανότητα διατήρησης προστατευτικής ανοσολογικής ανταπόκρισης σε εμβολιασμούς που έχουν γίνει πριν τη χορήγηση του

Benlysta. Σε μία υπομελέτη βρέθηκε ότι, μία μικρή ομάδα ασθενών που είχε προηγουμένως λάβει αντιτετανικό, πνευμονιοκοκκικό ή αντιγριπικό εμβόλιο, διατηρούσε προστατευτικούς τίτλους αντισωμάτων μετά τη θεραπεία με Benlysta.

Κακοήθειες και λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές

Ανοσορρυθμιστικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένου του Benlysta, μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο κακοήθειας. Συνιστάται προσοχή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με Benlysta σε ασθενείς με ιστορικό κακοήθειας ή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο συνέχισης της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν κακοήθεια. Ασθενείς με κακόηθες νεόπλασμα εντός των τελευταίων 5 ετών δεν έχουν μελετηθεί, με εξαίρεση ασθενείς με βασικοκυτταρικό ή πλακώδες καρκίνωμα του δέρματος ή καρκίνο του τραχήλου της μήτρας που έχει αφαιρεθεί πλήρως ή αντιμετωπιστεί επαρκώς.

Περιεκτικότητα σε πολυσορβικό 80

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει πολυσορβικό 80 (βλ. παράγραφο 2), το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου». Ωστόσο, καθώς η κόνις για πυκνό διάλυμα του Benlysta αραιώνεται σε διάλυμα προς έγχυση που περιέχει νάτριο, αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στους ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα με έλεγχο στην περιεκτικότητα σε νάτριο (βλέπε παράγραφο 6.6).

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης in vivo. Ο σχηματισμός κάποιων ενζύμων του CYP450 καταστέλλεται από τα αυξημένα επίπεδα ορισμένων κυτοκινών κατά τη χρόνια φλεγμονή. Δεν είναι γνωστό εάν η μπελιμουμάμπη θα μπορούσε να είναι ένας έμμεσος ρυθμιστής τέτοιων κυτοκινών. Ο κίνδυνος έμμεσης μείωσης της δραστικότητας του CYP από τη μπελιμουμάμπη δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Κατά την έναρξη ή τη διακοπή της μπελιμουμάμπης, να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπευτικής παρακολούθησης για ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με υποστρώματα του CYP με μικρό θεραπευτικό δείκτη, όπου η δόση ρυθμίζεται εξατομικευμένα (π.χ. βαρφαρίνη).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Benlysta και για διάστημα τουλάχιστον 4 μηνών μετά την τελευταία δόση.

Κύηση

Τα στοιχεία από τη χρήση του Benlysta σε έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένα. Με εξαίρεση την αναμενόμενη φαρμακολογική δράση, δηλαδή τη μείωση των Β κυττάρων, μελέτες σε πιθήκους δεν έδειξαν άμεσες ή έμμεσες βλαβερές επιδράσεις σε ότι αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Το Benlysta δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό αν το Benlysta απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα ή αν απορροφάται συστηματικά μετά τη λήψη του. Ωστόσο, η μπελιμουμάμπη ανιχνεύθηκε στο γάλα θηλυκών πιθήκων που ελάμβαναν 150 mg/kg σωματικού βάρους κάθε 2 εβδομάδες.

Επειδή τα μητρικά αντισώματα (IgG) απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα, συνιστάται η λήψη απόφασης για το αν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή αν πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με Benlysta, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν στοιχεία για την επίδραση της μπελιμουμάμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η επίδρασή της στην ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα, δεν έχει αξιολογηθεί επισήμως σε μελέτες σε ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Με βάση τη φαρμακολογία της μπελιμουμάμπης, δεν αναμένεται επιβλαβής δράση σε τέτοιες δραστηριότητες. Συνιστάται η κλινική κατάσταση των ασθενών και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών του Benlysta να λαμβάνονται υπόψη κατά την εκτίμηση της ικανότητας των ασθενών να εκτελούν δραστηριότητες που απαιτούν κριτικές, κινητικές ή γνωστικές δεξιότητες.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας σε ενήλικες

Η ασφάλεια της μπελιμουμάμπης σε ασθενείς με ΣΕΛ έχει αξιολογηθεί σε τρεις προ-εγκριτικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης και μια επακόλουθη περιοχική μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη υποδόριας χορήγησης και δύο μετεγκριτικές, ελεγχόμενές με εικονικό φάρμακο μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης. Η ασφάλεια σε ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου έχει αξιολογηθεί σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης.

Τα δεδομένα που παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα αντικατοπτρίζουν την έκθεση 674 ασθενών με ΣΕΛ από τις τρεις προ-εγκριτικές κλινικές μελέτες και 470 ασθενών από την επακόλουθη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στους οποίους το Benlysta χορηγήθηκε ενδοφλεβίως (10 mg/kg σωματικού βάρους σε διάστημα 1 ώρας, κατά τις Ημέρες 0, 14, 28 και στη συνέχεια κάθε 28 ημέρες για 52 εβδομάδες), καθώς και 556 ασθενών με ΣΕΛ που έλαβαν Benlysta χορηγούμενο υποδορίως (200 mg μία φορά την εβδομάδα έως και 52 εβδομάδες). Τα δεδομένα ασφάλειας που παρουσιάζονται, περιλαμβάνουν και δεδομένα πέραν της Εβδομάδας 52 για ορισμένους ασθενείς με ΣΕΛ. Τα δεδομένα αντικατοπτρίζουν την πρόσθετη έκθεση 24 ασθενών με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως (10 mg/kg σωματικού βάρους για έως 104 εβδομάδες). Συμπεριλαμβάνονται, επίσης, δεδομένα από μετεγκριτικές αναφορές.

Η πλειοψηφία των ασθενών ελάμβανε επιπλέον μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες συγχορηγούμενες θεραπείες για τον ΣΕΛ: κορτικοστεροειδή, ανοσορρυθμιστικά, ανθελονοσιακά, και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα.

Ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 84 % των ασθενών που έλαβαν Benlysta και στο 87 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε συχνότερα (σε ≥ 5 % των ασθενών με ΣΕΛ που έλαβαν θεραπεία με Benlysta συν κλασική θεραπεία, και σε ποσοστό ≥ 1 % μεγαλύτερο από αυτό του εικονικού φαρμάκου) ήταν η ρινοφαρυγγίτιδα. Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 7 %, τόσο στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta και 8 % στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα (σε > 5 % των ασθενών με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου που έλαβαν θεραπεία με Benlysta συν κλασική θεραπεία) ήταν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος και έρπης ζωστήρας. Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 12,9 % στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta και 12,9 % στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες: Έχουν αναφερθεί σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) σχετιζόμενες με τη θεραπεία με Benlysta (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω κατά κατηγορία οργανικού συστήματος MedDRA και συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας που χρησιμοποιούνται είναι:

Πολύ συχνές > 1/10 Συχνές ≥ 1/100 έως < 1/10 Όχι συχνές ≥ 1/1.000 έως < 1/100 Σπάνιες ≥ 1/10.000 έως < 1/1.000 Μη γνωστής συχνότητας δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Η συχνότητα που δίδεται είναι η υψηλότερη που παρατηρήθηκε με οποιαδήποτε από τις δύο μορφές.

1 Ανατρέξτε στην «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» και στην παράγραφο 4.4 «Λοιμώξεις» για περισσότερες πληροφορίες. 2 Ο όρος «αντιδράσεις υπερευαισθησίας» καλύπτει ένα σύνολο όρων, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας και μπορεί να εκδηλωθεί με ένα εύρος συμπτωμάτων, όπως υπόταση, αγγειοοίδημα, κνίδωση ή άλλο εξάνθημα, κνησμός και δύσπνοια. Οι «συστηματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση ή την ένεση» καλύπτουν ένα σύνολο όρων και μπορούν να εκδηλωθούν με ένα εύρος συμπτωμάτων, όπως βραδυκαρδία, μυαλγία, κεφαλαλγία, εξάνθημα, κνίδωση, πυρεξία, υπόταση, υπέρταση, ζάλη και αρθραλγία. Λόγω αλληλοεπικάλυψης σημείων και συμπτωμάτων, η διάκριση μεταξύ αντιδράσεων υπερευαισθησίας και αντιδράσεων έγχυσης ή συστηματικών αντιδράσεων που σχετίζονταν με την ένεση δεν είναι δυνατή σε όλες τις περιπτώσεις. 3 Αναφέρεται μόνο στην υποδόρια μορφή.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Τα δεδομένα που παρουσιάζονται παρακάτω είναι συγκεντρωτικά από τις τρεις προ-εγκριτικές κλινικές μελέτες με ενδοφλέβια χορήγηση (10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλέβια δόση μόνο) και την κλινική μελέτη με υποδόρια χορήγηση. Οι «Λοιμώξεις» και οι «Ψυχιατρικές διαταραχές» περιλαμβάνουν επίσης δεδομένα από μια μελέτη μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

Σχετιζόμενες με την έγχυση ή την ένεση συστηματικές αντιδράσεις και υπερευαισθησία: Σχετιζόμενες με την

έγχυση ή την ένεση συστηματικές αντιδράσεις και υπερευαισθησία γενικά παρατηρήθηκαν την ημέρα της χορήγησης, αλλά οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί, επίσης, να εμφανισθούν αρκετές ημέρες μετά τη χορήγηση. Ασθενείς με ιστορικό πολλαπλών αλλεργιών σε φάρμακα ή σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο.

Η επίπτωση των αντιδράσεων έγχυσης και αντιδράσεων υπερευαισθησίας μετά από ενδοφλέβια χορήγηση που παρατηρήθηκε εντός 3 ημερών από την έγχυση ήταν 12 % στην ομάδα που έλαβε Benlysta και 10 % στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο, με 1,2 % και 0,3 %, αντίστοιχα, να απαιτεί μόνιμη διακοπή της θεραπείας.

Λοιμώξεις: Η συνολική επίπτωση των λοιμώξεων στις προ-εγκριτικές μελέτες του ΣΕΛ με ενδοφλέβια και υποδόρια χορήγηση ήταν 63 % στις δύο ομάδες που ελάμβανε Benlysta ή εικονικό φάρμακο. Οι λοιμώξεις που εμφανίστηκαν σε τουλάχιστον 3 % των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta και σε ποσοστό τουλάχιστον 1 % μεγαλύτερο από των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, ήταν ιογενής λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, βρογχίτιδα και βακτηριακή λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος. Σοβαρές λοιμώξεις παρατηρήθηκαν στο 5 % των ασθενών και των δύο ομάδων που ελάμβαναν Benlysta ή εικονικό φάρμακο. Οι σοβαρές ευκαιριακές λοιμώξεις αντιπροσώπευαν το 0,4 % και το 0 % αυτών, αντίστοιχα. Λοιμώξεις που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας παρατηρήθηκαν στο 0,7 % των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta και στο 1,5 % των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Ορισμένες λοιμώξεις ήταν σοβαρές ή θανατηφόρες.

Για πληροφορίες σχετικά με λοιμώξεις που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ βλέπε παράγραφο για τον Παιδιατρικό πληθυσμό παρακάτω.

Στη μελέτη της νεφρίτιδας του λύκου, οι ασθενείς λάμβαναν βασική κλασική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1) και η συνολική επίπτωση των λοιμώξεων ήταν 82 % στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta σε σύγκριση με 76 % στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σοβαρές λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 13,8 % των ασθενών που έλαβαν Benlysta και στο 17,0 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Θανατηφόρες λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 0,9 % (2/224) των ασθενών που έλαβαν Benlysta και στο 0,9 % (2/224) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Σε μία τυχαιοποιημένη , διπλά τυφλή, διάρκειας 52 εβδομάδων, μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας του ΣΕΛ (BEL115467), στην οποία αξιολογήθηκαν η θνητότητα και συγκεκριμένα ανεπιθύμητα συμβάντα σε ενήλικες, σοβαρές λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 3,7 % των ασθενών που έλαβαν Benlysta (10 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενη ενδοφλεβίως) έναντι του 4,1 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ωστόσο θανατηφόρες λοιμώξεις (π.χ., πνευμονία και σηψαιμία) εμφανίστηκαν στο 0,45 % (9/2.002) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Benlysta έναντι του 0,15 % (3/2.001) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, ενώ η επίπτωση της θνητότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας ήταν 0,50 % (10/2.002) έναντι του 0,40 % (8/2.001), αντίστοιχα. Οι περισσότερες θανατηφόρες λοιμώξεις παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 20 εβδομάδων της θεραπείας με το Benlysta.

Ψυχιατρικές διαταραχές: Στις προ-εγκριτικές κλινικές μελέτες του ΣΕΛ με ενδοφλέβια χορήγηση, αναφέρθηκαν σοβαρά ψυχιατρικά συμβάματα στο 1,2 % (8/674) των ασθενών που έλαβαν Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους και στο 0,4 % (3/675) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σοβαρή κατάθλιψη αναφέρθηκε στο 0,6 % (4/674) των ασθενών που έλαβαν Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους και στο 0,3 % (2/675) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Υπήρχαν δύο αυτοκτονίες σε ασθενείς που έλαβαν Benlysta (συμπεριλαμβανομένου ενός που έλαβε Benlysta σε δόση 1 mg/kg σωματικού βάρους).

Σε μια μελέτη του ΣΕΛ μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, αναφέρθηκαν σοβαρά ψυχιατρικά συμβάματα στο 1,0 % (20/2.002) των ασθενών που έλαβαν Benlysta και στο 0,3 % (6/2.001) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σοβαρή κατάθλιψη αναφέρθηκε στο 0,3 % (7/2.002) των ασθενών που έλαβαν Benlysta και σε < 0,1 % (1/2.001) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης σοβαρού αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς ή αυτοτραυματισμού χωρίς αυτοκτονική πρόθεση ήταν 0,7 % (15/2.002) σε ασθενείς που έλαβαν Benlysta και 0,2 % (5/2.001) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν αναφέρθηκε αυτοκτονία σε καμία από τις δύο ομάδες.

Οι παραπάνω μελέτες του ΣΕΛ με ενδοφλέβια χορήγηση δεν απέκλεισαν ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών.

Στην κλινική μελέτη του ΣΕΛ με υποδόρια χορήγηση, η οποία απέκλεισε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών, αναφέρθηκαν σοβαρά ψυχιατρικά συμβάματα στο 0,2 % (1/556) των ασθενών που έλαβαν Benlysta και σε κανέναν ασθενή που έλαβε εικονικό φάρμακο. Δεν αναφέρθηκαν σοβαρά γεγονότα ή αυτοκτονίες που σχετίζονται με την κατάθλιψη σε καμία από τις δύο ομάδες.

Λευκοπενία: Η επίπτωση της λευκοπενίας που αναφέρθηκε σε ασθενείς με ΣΕΛ ως ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν 3 % στην ομάδα που ελάμβανε Benlysta και 2 % στην ομάδα που ελάμβανε εικονικό φάρμακο.

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος: Οι παχύσαρκοι ασθενείς [Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) > 30 kg/m2] με ΣΕΛ που έλαβαν ενδοφλέβια χορήγηση Benlysta, ανέφεραν υψηλότερα ποσοστά ναυτίας, εμέτου και διάρροιας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και συγκριτικά με τους ασθενείς φυσιολογικού σωματικού βάρους (ΒΜΙ ≥ 18,5 έως ≤ 30 kg/m2). Από τις γαστρεντερικές αυτές διαταραχές σε παχύσαρκους ασθενείς, καμία δεν ήταν σοβαρή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται σε μία μελέτη με υποδόρια χορήγηση και μία μελέτη με ενδοφλέβια χορήγηση.

Σε μία ανοικτή μελέτη 52 εβδομάδων στην οποία 25 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με ΣΕΛ έλαβαν υποδορίως χορηγούμενο Benlysta σε συγκρίσιμη έκθεση με τους ενήλικες (200 mg σε καθορισμένο δοσολογικό μεσοδιάστημα με βάση το σωματικό βάρος), συγχορηγούμενο με βασικές θεραπείες, το προφίλ ασφάλειας στους παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν υποδορίως χορηγούμενο Benlysta ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της μπελιμουμάμπης.

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων, στην οποία 53 ασθενείς (ηλικίας 6 έως 17 ετών) με ΣΕΛ έλαβαν Benlysta (10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως τις Ημέρες 0, 14, 28 και στη συνέχεια κάθε 28 ημέρες, συγχορηγούμενο με βασικές θεραπείες,), δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα σχετικά με την ασφάλεια στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας 12 ετών και άνω (n = 43). Τα δεδομένα ασφαλείας σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 12 ετών (n = 10) είναι περιορισμένα.

Λοιμώξεις

Ηλικιακή ομάδα 5 έως 11 ετών: λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 8/10 ασθενείς που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως και σε 3/3 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 1/10 ασθενείς που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως και σε 2/3 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 4.4). Ηλικιακή ομάδα 12 έως 17 ετών: λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 22/43 ασθενείς που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως και σε 25/37 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 3/43 ασθενείς που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως και σε 3/37 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στην ανοιχτή φάση επέκτασης υπήρξε μια μοιραία λοίμωξη σε έναν ασθενή που έλαβε Benlysta ενδοφλεβίως.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με υπερδοσολογία του Benlysta. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε σχέση με τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας ήταν αντίστοιχες με αυτές που αναμένονται για τη μπελιμουμάμπη.

Δύο δόσεις έως και 20 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενες με διαφορά 21 ημερών με ενδοφλέβια έγχυση έχουν χορηγηθεί σε ανθρώπους, χωρίς αύξηση της επίπτωσης ή της σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών, σε σύγκριση με τις δόσεις των 1, 4 ή 10 mg/kg σωματικού βάρους.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας από λάθος, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να λαμβάνουν κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L04AG04

Μηχανισμός δράσης

Η μπελιμουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο IgG1λ μονοκλωνικό αντίσωμα, ειδικό για μία πρωτεΐνη, το διαλυτό διεγέρτη των ανθρώπινων Β λεμφοκυττάρων (BLyS, γνωστό επίσης ως BAFF και TNFSF13B). Η μπελιμουμάμπη αναστέλλει τη δέσμευση του διαλυτού BLyS, ενός παράγοντα επιβίωσης των Β κυττάρων, στους υποδοχείς του στα Β κύτταρα. Η μπελιμουμάμπη δεν δεσμεύει άμεσα τα Β κύτταρα, αλλά δεσμεύοντας τον BLyS, η μπελιμουμάμπη αναστέλλει την επιβίωση των Β κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των αυτοαντιδραστικών Β κυττάρων και μειώνει τη διαφοροποίηση των Β κυττάρων σε πλασματοκύτταρα που παράγουν ανοσοσφαιρίνες.

Τα επίπεδα του BLyS είναι αυξημένα σε ασθενείς με ΣΕΛ και άλλες αυτοάνοσες νόσους. Συσχέτιση υπάρχει μεταξύ των επιπέδων BLyS του πλάσματος και της ενεργότητας της νόσου. Η σχετική συμβολή των επιπέδων του BLyS στην παθοφυσιολογία του ΣΕΛ, δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μεταβολές σε βιολογικούς δείκτες παρατηρήθηκαν στις κλινικές δοκιμές με την ενδοφλέβια χορήγηση του Benlysta. Σε ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ με υπεργαμμασφαιριναιμία, αποκατάσταση των επιπέδων IgG, παρατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52 σε 49 % και 20 % των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

Από τους ασθενείς με ΣΕΛ με αντι-dsDNA αντισώματα, 16 % εκείνων που ελάμβαναν Benlysta αρνητικοποίησαν τα αντι-dsDNA, έναντι 7 % εκείνων που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, έως την Εβδομάδα 52.

Σε ασθενείς με ΣΕΛ με χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος, αποκατάσταση στα φυσιολογικά επίπεδα των C3 και C4 παρατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52 σε 38 % και 44 % των ασθενών που ελάμβαναν Benlysta και σε 17 % και 18 % των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

Από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, μετρήθηκαν μόνο τα αντισώματα αντικαρδιολιπίνης. Για τα αντισώματα αντικαρδιολιπίνης IgA παρατηρήθηκε μείωση κατά 37 % την Εβδομάδα 52 (p = 0,0003), για τα αντισώματα αντικαρδιολιπίνης IgG παρατηρήθηκε μείωση κατά 26 % την Εβδομάδα 52 (p = 0,0324) και για τα αντισώματα αντικαρδιολιπίνης IgM παρατηρήθηκε μείωση κατά 25% (p = NS, 0,46).

Οι μεταβολές στα Β κύτταρα (συμπεριλαμβανομένων των naïve, των κυττάρων μνήμης, των ενεργοποιημένων Β κυττάρων και των πλασματοκυττάρων) και στα επίπεδα IgG που εμφανίζονται σε ασθενείς με ΣΕΛ κατά τη διάρκεια συνεχιζόμενης θεραπείας με ενδοφλέβια μπελιμουμάμπη, παρακολουθήθηκαν σε μία μακροχρόνια μη ελεγχόμενη μελέτη παράτασης. Μετά από επτάμιση έτη θεραπείας (συμπεριλαμβανομένων των 72 εβδομάδων της αρχικής μελέτης), μία σημαντική και σταθερή μείωση παρατηρήθηκε σε διάφορους υποπληθυσμούς Β κυττάρων, η οποία οδήγησε σε μέση μείωση κατά 87 % των naïve Β κυττάρων, 67 % των Β κυττάρων μνήμης, 99 % των ενεργοποιημένων Β κυττάρων και διάμεση μείωση 92 % των πλασματοκυττάρων μετά από περισσότερα από 7 έτη θεραπείας. Μετά από περίπου 7 έτη, παρατηρήθηκε διάμεση μείωση των επιπέδων IgG κατά 28 %, με 1,6 % των ασθενών να εμφανίζουν μείωση των επιπέδων IgG σε επίπεδα κάτω των 400 mg/dL. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, η αναφερόμενη επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών γενικά παρέμεινε σταθερή ή μειώθηκε.

Σε ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, μετά από θεραπεία με Benlysta (10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως) ή εικονικό φάρμακο, παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων IgG στον ορό, η οποία συσχετίστηκε με μειωμένη πρωτεϊνουρία. Σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, παρατηρήθηκαν μικρότερες αυξήσεις των επιπέδων της IgG στον ορό στην ομάδα του Benlysta όπως αναμενόταν με βάση τον γνωστό μηχανισμό της μπελιμουμάμπης. Την Εβδομάδα 104, η διάμεση ποσοστιαία αύξηση της IgG σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν 17 % για το Benlysta και 37 % για το εικονικό φάρμακο. Οι μειώσεις στα αυτο-αντισώματα, οι αυξήσεις στο συμπλήρωμα και οι μειώσεις στα κυκλοφορούνται συνολικά B κύτταρα και σε υποπληθυσμούς των B-κυττάρων που παρατηρήθηκαν ήταν σε συμφωνία με τις μελέτες του ΣΕΛ.

Σε μία μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ (ηλικίας 6 έως 17 ετών) η φαρμακοδυναμική ανταπόκριση ήταν σε συμφωνία με τα δεδομένα των ενηλίκων.

Ανοσογονικότητα

Η ευαισθησία της μεθόδου για τα αντισώματα εξουδετέρωσης και τα μη ειδικά αντισώματα κατά φαρμάκου (ADA), περιορίζεται από την παρουσία ενεργού φαρμάκου στα συλλεχθέντα δείγματα. Έτσι, η πραγματική εμφάνιση αντισωμάτων εξουδετέρωσης και μη ειδικών αντισωμάτων κατά φαρμάκου στον πληθυσμό της μελέτης, δεν είναι γνωστή. Στις δύο μελέτες Φάσης ΙΙΙ του ΣΕΛ σε ενήλικες, 4 από τους 563 (0,7 %) ασθενείς στην ομάδα των 10 mg/kg σωματικού βάρους και 27 από τους 559 (4,8 %) ασθενείς στην ομάδα του 1 mg/kg σωματικού βάρους βρέθηκαν θετικοί για σταθερή παρουσία αντισωμάτων κατά της μπελιμουμάμπης. Από τους σταθερά θετικούς ασθενείς στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ του ΣΕΛ, 1/10 (10 %), 2/27 (7 %) και 1/4 (25 %) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, του 1 mg/kg σωματικού βάρους και των 10 mg/kg σωματικού βάρους, αντίστοιχα, εμφάνισαν αντιδράσεις έγχυσης κάποια από τις ημέρες χορήγησης του φαρμάκου. Οι αντιδράσεις αυτές έγχυσης, ήταν όλες μη σοβαρές και ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Λίγοι ασθενείς με ADA ανέφεραν σοβαρές/βαριές AE. Τα ποσοστά αντιδράσεων έγχυσης στους σταθερά θετικούς ασθενείς ήταν παρόμοια με τα ποσοστά στους ADA-αρνητικούς ασθενείς, τα οποία ήταν 75/552 (14 %), 78/523 (15 %) και 83/559 (15 %) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, του 1 mg/kg σωματικού βάρους και των 10 mg/kg σωματικού βάρους, αντίστοιχα.

Στη μελέτη της νεφρίτιδας του λύκου, στην οποία 224 ενήλικες ασθενείς έλαβαν 10 mg/kg σωματικού βάρους Benlysta ενδοφλεβίως, δεν ανιχνεύτηκαν αντισώματα κατά της μπελιμουμάμπης.

Σε μία μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ ηλικίας 6 έως 17 ετών (n = 53), κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε αντισώματα κατά της μπελιμουμάμπης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

ΣΕΛ

Ενδοφλέβια έγχυση σε ενήλικες

Η αποτελεσματικότητα του Benlysta χορηγούμενου ενδοφλεβίως αξιολογήθηκε σε 2 τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, σε 1.684 ασθενείς με κλινική διάγνωση ΣΕΛ, σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (ACR). Οι ασθενείς είχαν ενεργό ΣΕΛ, που ορίστηκε ως βαθμολογία SELENA-SLEDAI (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment - Εθνική εκτίμηση για την ασφάλεια των οιστρογόνων στο Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο, SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index - Δείκτης ενεργότητας νόσου στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο) ≥ 6 και θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα (ANA) (τίτλος ANA ≥ 1:80 ή/και θετικά αντι-dsDNA [≥ 30 μονάδες/mL]), κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο. Οι ασθενείς ελάμβαναν σταθερό θεραπευτικό σχήμα για τον ΣΕΛ, που περιελάμβανε τα εξής (σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό): κορτικοστεροειδή, ανθελονοσιακά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) ή άλλα ανοσοκατασταλτικά. Οι δύο μελέτες είχαν παρόμοιο σχεδιασμό, εκτός του ότι η BLISS-76 ήταν μία μελέτη 76 εβδομάδων, ενώ η BLISS-52 ήταν μία μελέτη 52 εβδομάδων. Και στις δύο μελέτες, το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκε στις 52 εβδομάδες.

Ασθενείς με σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου και ασθενείς με σοβαρό ενεργό λύκο του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), αποκλείστηκαν.

Η BLISS-76 διεξήχθη κυρίως στη Βόρειο Αμερική και στη Δυτική Ευρώπη. Οι συγχορηγούμενες φαρμακευτικές θεραπείες περιελάμβαναν κορτικοστεροειδή (76 %, > 7,5 mg/ημέρα 46 %), ανοσοκατασταλτικά (56 %) και ανθελονοσιακά (63 %).

Η BLISS-52 διεξήχθη στη Νότιο Αμερική, την Ανατολική. Ευρώπη, την Ασία και την Αυστραλία. Οι συγχορηγούμενες φαρμακευτικές θεραπείες περιελάμβαναν κορτικοστεροειδή (96 %, > 7,5 mg/ημέρα 69 %), ανοσοκατασταλτικά (42 %) και ανθελονοσιακά (67 %).

Κατά την έναρξη, 52 % των ασθενών είχαν υψηλή ενεργότητα νόσου (βαθμολογία SELENA SLEDAI ≥ 10), 59 % των ασθενών είχαν συμμετοχή δέρματος-βλεννογόνων, 60 % μυοσκελετικού, 16 % αιματολογική, 11 % νεφρική και 9 % αγγειακή συμμετοχή (BILAG A ή B κατά την έναρξη).

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ένα σύνθετο καταληκτικό σημείο (SLE Responder Index - Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ), με βάση το οποίο, ως ανταπόκριση οριζόταν η ικανοποίηση των ακόλουθων κριτηρίων την Εβδομάδα 52 συγκριτικά με την έναρξη:

• ≥ 4 βαθμούς μείωση στη βαθμολογία SELENA-SLEDAI και
• όχι νέα βαθμολογία οργάνου BILAG (British Isles Lupus Assessment Group - Ομάδα Εκτίμησης Λύκου των Βρετανικών Νήσων) Α ή 2 νέες βαθμολογίες οργάνου BILAG B και
• όχι επιδείνωση (αύξηση κατά < 0,30 βαθμούς) στη βαθμολογία PGA (Physician’s Global Assessment - Συνολική Εκτίμηση Ιατρού)

Ο SLE Responder Index (Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ) μετρά τη βελτίωση της ενεργότητας της νόσου, χωρίς να επιδεινώνεται κάποιο σύστημα οργάνων ή η συνολική κατάσταση του ασθενούς.

Πίνακας 1. Ποσοστό ανταπόκρισης την Eβδομάδα 52

1 Όλοι οι ασθενείς έλαβαν κλασική θεραπεία.

Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση των δύο μελετών, το ποσοστό ασθενών που ελάμβαναν > 7,5 mg/ημέρα πρεδνιζόνης (ή ισοδύναμο) κατά την έναρξη και των οποίων η δόση κορτικοστεροειδών μειώθηκε κατά τουλάχιστον 25 % σε δόση ισοδύναμη με πρεδνιζόνη ≤ 7,5 mg/ημέρα κατά τις Εβδομάδες 40 έως 52, ήταν 17,9 % στην ομάδα που ελάμβανε Benlysta και 12,3 % στην ομάδα που ελάμβανε εικονικό φάρμακο (p = 0,0451).

Οι εξάρσεις του ΣΕΛ καθορίστηκαν μέσω του τροποποιημένου SELENA SLEDAI SLE Flare Index. Ο μέσος χρόνος έως την πρώτη έξαρση ήταν μεγαλύτερος στη συγκεντρωτική ομάδα που έλαβε Benlysta, σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (110 έναντι 84 ημερών, λόγος κινδύνου = 0,84, p = 0,012). Σοβαρές εξάρσεις παρατηρήθηκαν στο 15,6 % της ομάδας του Benlysta, έναντι 23,7 % της ομάδας του εικονικού φαρμάκου σε διάστημα 52 εβδομάδων παρατήρησης (παρατηρούμενη διαφορά θεραπείας = -8,1 %, λόγος κινδύνου = 0,64, p = 0,0011).

Το Benlysta, στη συγκεντρωτική ανάλυση έδειξε βελτίωση στην κόπωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η οποία μετρήθηκε με την κλίμακα FACIT - Fatigue. Η μέση μεταβολή της βαθμολογίας την Εβδομάδα 52 σε σχέση με την έναρξη, ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με το Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (4,70 έναντι 2,46, p = 0,0006).

Η μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση του κύριου καταληκτικού σημείου σε προκαθορισμένες υποομάδες, έδειξαν ότι το μεγαλύτερο όφελος παρατηρήθηκε στους ασθενείς με υψηλότερη ενεργότητα νόσου, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με βαθμολογίες SELENA SLEDAI ≥ 10, ή σε ασθενείς που χρειάζονταν στεροειδή για τον έλεγχο της νόσου ή σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος.

Η post-hoc ανάλυση προσδιόρισε τις υποομάδες με υψηλή ανταπόκριση, όπως είναι οι ασθενείς με χαμηλό συμπλήρωμα και θετικά αντι-dsDNA κατά την έναρξη - βλέπε Πίνακα 2 για τα αποτελέσματα αυτού του παραδείγματος υποομάδας υψηλότερης ενεργότητας νόσου. Από τους ασθενείς αυτούς, 64,5 % είχαν βαθμολογίες SELENA SLEDAI ≥ 10 κατά την έναρξη.

Πίνακας 2. Ασθενείς με χαμηλό συμπλήρωμα και θετικά αντι-dsDNA κατά την έναρξη

1 Στους ασθενείς με δόση πρεδνιζόνης κατά την έναρξη > 7,5 mg/ημέρα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Benlysta σε συνδυασμό με έναν μόνο κύκλο ριτουξιμάμπης έχουν μελετηθεί σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης ΙΙΙ 104 εβδομάδων (BLISS-BELIEVE). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ατόμων με έλεγχο της νόσου που ορίστηκε ως βαθμολογία SLEDAI-2K ≤ 2, που επιτεύχθηκε χωρίς ανοσοκατασταλτικά και με κορτικοστεροειδή σε ισοδύναμη δόση πρεδνιζόνης ≤ 5 mg/ημέρα την Εβδομάδα 52. Αυτό επιτεύχθηκε στο 19,4 % (n = 28/144) των ασθενών που έλαβαν Benlysta σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη και στο 16,7 % (n = 12/72) των ασθενών που έλαβαν Benlysta σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο (αναλογία πιθανοτήτων 1,27, 95 % CI: 0,60, 2,71, ρ = 0,5342). Σε ασθενείς που έλαβαν Benlysta σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών (91,7 % έναντι 87,5 %), σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (22,2 % έναντι 13,9 %) και σοβαρών λοιμώξεων (9,0 % έναντι 2,8 %) συγκριτικά με το Benlysta σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο.

Νεφρίτιδα του λύκου

Στις μελέτες του ΣΕΛ με ενδοφλέβια χορήγηση, που περιγράφονται παραπάνω, οι ασθενείς που είχαν σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου αποκλείστηκαν. Ωστόσο, το 11 % των ασθενών είχαν νεφρική συμμετοχή στην έναρξη της μελέτης (με βάση αξιολόγηση A ή B κατά BILAG). Διενεργήθηκε η ακόλουθη μελέτη για την ενεργό νεφρίτιδα του λύκου.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενου ενδοφλεβίως σε διάστημα 1 ώρας τις Ημέρες 0, 14, 28 και εν συνεχεία κάθε 28 ημέρες, αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη (1:1), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης III διάρκειας 104 εβδομάδων (BEL114054) σε 448 ασθενείς με ενεργό νεφρίτιδα του λύκου. Οι ασθενείς είχαν κλινική διάγνωση ΣΕΛ σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης του ACR, αποδεδειγμένη με βιοψία νεφρίτιδα του λύκου κατηγορίας III, IV και/ή V και ενεργό νεφρική νόσο κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση που έχρηζε κλασικής θεραπείας. Η κλασική θεραπεία περιλάμβανε κορτικοστεροειδή, 0 έως 3 ενδοφλέβιες χορηγήσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (500 έως 1000 mg ανά χορήγηση), ακολουθούμενες από πρεδνιζόνη από το στόμα 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα με συνολική ημερήσια δόση ≤ 60 mg/ημέρα και μειούμενη στα ≤ 10 mg/ημέρα έως την Εβδομάδα 24, με:

• μυκοφαινολική μοφετίλη 1 με 3 g/ημέρα από το στόμα ή μυκοφαινολικό νάτριο 720 έως 2160 mg/ημέρα από το στόμα για θεραπεία εφόδου και συντήρησης, ή
• ενδοφλέβια χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης 500 mg, κάθε 2 εβδομάδες για 6 εγχύσεις για θεραπεία εφόδου ακολουθούμενη από αζαθειοπρίνη από το στόμα με δόση στόχου 2 mg/kg/ημέρα για θεραπεία συντήρησης.

Αυτή η μελέτη διεξήχθη στην Ασία, τη Βόρεια Αμερική, τη Νότια Αμερική και την Ευρώπη. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 31 έτη (εύρος: 18 έως 77 έτη) και η πλειοψηφία (88 %) ήταν γυναίκες.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η Νεφρική Ανταπόκριση Κύριας Αποτελεσματικότητας (Primary Efficacy Renal Response, PERR) την Εβδομάδα 104, η οποία ορίστηκε ως ανταπόκριση την Εβδομάδα 100, επιβεβαιωμένη με επαναληπτική μέτρηση την Εβδομάδα 104, των ακόλουθων παραμέτρων: λόγος πρωτεΐνης/κρεατινίνης ούρων (uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) και εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m2 ή καμία μείωση του eGFR > 20 % από την τιμή προ της έξαρσης.

Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τα εξής:

• Πλήρης νεφρική ανταπόκριση (CRR) που ορίστηκε ως ανταπόκριση την Εβδομάδα 100, επιβεβαιωμένη με επαναληπτική μέτρηση την Εβδομάδα 104, των ακόλουθων παραμέτρων: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) και eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m2 ή καμία μείωση του eGFR > 10 % από την τιμή προ της έξαρσης.
• PERR την Εβδομάδα 52.
• Χρόνος έως την εμφάνιση σχετιζόμενου με τη νεφρική λειτουργία συμβάντος ή θανάτου (ως σχετιζόμενο με τη νεφρική λειτουργία συμβάν ορίστηκε το πρώτο συμβάν νεφροπάθειας τελικού σταδίου, ο διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού, η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας [ορίστηκε ως αυξημένη πρωτεϊνουρία και/ή νεφρική δυσλειτουργία] ή η λήψη απαγορευμένης θεραπείας σχετιζόμενης με νεφροπάθεια).

Για τα καταληκτικά σημεία PERR και CRR, η θεραπεία με στεροειδή έπρεπε να μειωθεί σε ≤ 10 mg/ημέρα από την Εβδομάδα 24 προκειμένου οι ασθενείς να θεωρηθούν ανταποκριθέντες στη θεραπεία. Για αυτά τα καταληκτικά σημεία, οι ασθενείς που διέκοψαν πρόωρα τη θεραπεία, έλαβαν απαγορευμένη θεραπεία ή αποσύρθηκαν πρόωρα από τη μελέτη θεωρήθηκαν μη ανταποκριθέντες.

Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν PERR την Εβδομάδα 104 ήταν σημαντικά υψηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία επίσης επέδειξαν σημαντική βελτίωση με το Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 3).

Πίνακας 3. Αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκο

1 PERR την Εβδομάδα 104 ήταν η κύρια ανάλυση της αποτελεσματικότητας. Στον προκαθορισμένο ιεραρχικό έλεγχο συμπεριλήφθηκαν η CRR την Εβδομάδα 104, η PERR την Εβδομάδα 52 και ο χρόνος έως την εμφάνιση σχετιζόμενου με τη νεφρική λειτουργία συμβάντος ή θανάτου. 2 Κατά τον αποκλεισμό των θανάτων από την ανάλυση (1 για το Benlysta, 2 για το εικονικό φάρμακο), το ποσοστό των ασθενών με σχετιζόμενο με τη νεφρική λειτουργία συμβάν ήταν 15,2 % για το Benlysta, σε σύγκριση με 27,4 % για το εικονικό φάρμακο (HR = 0,51, 95 % CI: 0,34, 0,78). ³ Αποτυχία θεραπείας: Ασθενείς οι οποίοι έλαβαν φαρμακευτική αγωγή που απαγορευόταν από το πρωτόκολλο.

Ένα αριθμητικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν Benlysta πέτυχαν PERR ξεκινώντας από την Εβδομάδα 24 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και αυτή η διαφορά μεταξύ των θεραπείων διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 104. Ξεκινώντας από την Εβδομάδα 12, ένα αριθμητικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν Benlysta πέτυχαν CRR σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και η αριθμητική διαφορά διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 104 (Εικόνα 1).

Εικόνα 1. Ποσοστά ανταπόκρισης σε ενήλικες με νεφρίτιδα του λύκου ανά επίσκεψη

Νεφρική ανταπόκριση κύριας αποτελεσματικότητας (PERR)

E S /+ - )% (

ςετν έθ ιρ κ ο π α τν Α Benlysta + Κλασική θεραπεία (n = 223) Εικονικό φάρμακο + Κλασική θεραπεία (n = 223)

Χρόνος (εβδομάδες)

Πλήρης νεφρική ανταπόκριση (CRR)

E S /+ - )% (

ςετν έθ ιρ κ ο π α τν Α Benlysta + Κλασική θεραπεία (n = 223) Εικονικό φάρμακο + Κλασική θεραπεία (n = 223)

Χρόνος (εβδομάδες)

Σε περιγραφικές αναλύσεις υποομάδων, εξετάστηκαν βασικά καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας (PERR και CRR) με βάση το σχήμα εφόδου (μυκοφαινολάτη ή κυκλοφωσφαμίδη) και την κατηγορία βιοψίας (Κατηγορία III ή IV, Κατηγορία III + V ή Κατηγορία IV + V ή κατηγορία V) (Εικόνα 2).

Εικόνα 2. Λόγος πιθανοτήτων των PERR και CRR την Εβδομάδα 104 σε όλες τις υποομάδες

Ηλικία και φυλή

Ηλικία

Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια σε ασθενείς με ΣΕΛ ≥ 65 ετών που έλαβαν Benlysta ενδοφλεβίως ή υποδόρια σε σύγκριση με τον συνολικό πληθυσμό σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών (62 ασθενείς για αποτελεσματικότητα και 219 για ασφάλεια) δεν επαρκεί για να προσδιοριστεί εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς.

Μαύροι ασθενείς

Το Benlysta χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε μαύρους ασθενείς με ΣΕΛ σε μια τυχαιοποιημένη (2:1), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, 52 εβδομάδων μελέτη φάσης III / IV (EMBRACE). Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 448 ασθενείς. Η αναλογία μαύρων ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση SRI-S2K ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν Benlysta, αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, σύμφωνα με τα αποτελέσματα από άλλες μελέτες σε μαύρους ασθενείς με υψηλή δραστικότητα νόσου (χαμηλό συμπλήρωμα και θετικό anti-dsDNA κατά την έναρξη, n = 141), η ανταπόκριση SRI-S2K ήταν 45,1 % για το Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους συγκριτικά με 24,0 % για το εικονικό φάρμακο (αναλογία πιθανότητας 3,00, 95 % CI: 1,35, 6,68).

Παιδιατρικός πληθυσμός

ΣΕΛ

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Benlysta αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων (PLUTO) σε 93 παιδιατρικούς ασθενείς με κλινική διάγνωση ΣΕΛ σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης του ACR. Οι ασθενείς είχαν ενεργό ΣΕΛ, που ορίζεται ως βαθμολογία SELENA-SLEDAI ≥ 6 και θετικά αυτοαντισώματα στην προκαταρκτική αξιολόγηση, όπως περιγράφεται στις μελέτες των ενηλίκων. Οι ασθενείς λάμβαναν σταθερό θεραπευτικό σχήμα για τον ΣΕΛ (κλασική θεραπεία) και τα κριτήρια ένταξης ήταν παρόμοια με τις μελέτες των ενηλίκων. Ασθενείς με σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, σοβαρό ενεργό λύκο του ΚΝΣ, πρωτογενή ανοσοανεπάρκεια, έλλειψη IgA ή οξείες ή χρόνιες λοιμώξεις που απαιτούν θεραπεία αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η μελέτη αυτή πραγματοποιήθηκε στις ΗΠΑ, τη Νότια Αμερική, την Ευρώπη και την Ασία. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 15 έτη (εύρος 6 έως 17 έτη). Στην ηλικιακή ομάδα 5 έως 11 ετών (n = 13) η βαθμολογία SELENA-SLEDAI κυμαινόταν από 4 έως 13 και στην ηλικιακή ομάδα 12 έως 17 ετών (n = 79) η βαθμολογία SELENA-SLEDAI κυμαινόταν από 4 έως 20. Η πλειονότητα (94,6 %) των ασθενών ήταν θήλεις. Η μελέτη δεν είχε ισχύ για τη διεξαγωγή οποιωνδήποτε στατιστικών συγκρίσεων και όλα τα δεδομένα είναι περιγραφικά.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο Δείκτης Ανταπόκρισης ΣΕΛ (SLE Responder Index, SRI) την Εβδομάδα 52 όπως περιγράφεται στις μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης των ενηλίκων. Υπήρχε μία υψηλότερη αναλογία παιδιατρικών ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση SRI στους ασθενείς που έλαβαν το Benlysta σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η ανταπόκριση για τις επιμέρους συνιστώσες του καταληκτικού σημείου ήταν σε συμφωνία με εκείνη του SRI (Πίνακας 4).

Πίνακας 4. Ποσοστό ανταπόκρισης του παιδιατρικού πληθυσμού την Εβδομάδα 52

1 Αποκλείστηκε από την ανάλυση οποιοδήποτε άτομο δεν είχε αξιολόγηση κατά την έναρξη για οποιαδήποτε από τις παραμέτρους (1 για το εικονικό φάρμακο).

Μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν σοβαρή έξαρση, η διάμεση ημέρα της μελέτης της πρώτης σοβαρής έξαρσης ήταν η Ημέρα 150 στην ομάδα Benlysta και η Ημέρα 113 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σοβαρές εξάρσεις παρατηρήθηκαν στο 17,0 % της ομάδας του Benlysta συγκριτικά με το 35,0 % της ομάδας του εικονικού φαρμάκου, σε μία διάρκεια παρατήρησης 52 εβδομάδων (παρατηρηθείσα διαφορά θεραπείας = 18,0 %, λόγος κινδύνου = 0,36, 95 % CI: 0,15, 0,86). Αυτό ήταν σε συμφωνία με τα ευρήματα από τις κλινικές μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης σε ενήλικες.

Χρησιμοποιώντας τα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης του Νεανικού ΣΕΛ του Διεθνούς Οργανισμού Μελετών Παιδιατρικής Ρευματολογίας (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation, PRINTO)/Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (American College of Rheumatology, ACR), μία υψηλότερη αναλογία παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν Benlysta παρουσίασαν βελτίωση συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 5).

Πίνακας 5. Ποσοστό ανταπόκρισης κατά PRINTO/ACR την Εβδομάδα 52

1 Οι πέντε συνιστώσες του PRINTO/ACR ήταν η εκατοστιαία μεταβολή την Εβδομάδα 52 στα εξής: Γενική Αξιολόγηση από τον Γονέα (Parent GA), PGA, βαθμολογία SELENA-SLEDAI, πρωτεϊνουρία 24-ώρου και βαθμολογία πεδίου σωματικής λειτουργικότητας στη Γενική Βασική Κλίμακα του Ερωτηματολογίου Παιδιατρικής Ποιότητας Ζωής (PedsQL GC).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι παρακάτω φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ενδοφλέβιας χορήγησης, βασίζονται σε εκτιμήσεις παραμέτρων πληθυσμού για τους 563 ασθενείς με ΣΕΛ που έλαβαν Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους στις δύο μελέτες Φάσης ΙΙΙ.

Απορρόφηση

Το Benlysta χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις μπελιμουμάμπης ορού παρατηρήθηκαν γενικώς κατά το πέρας της έγχυσης ή λίγο μετά. Η μέγιστη συγκέντρωση ορού ήταν 313 µg/mL (εύρος: 173-573 µg/mL), βάσει προσομοίωσης του προφίλ συγκέντρωσης - χρόνου με χρήση των τιμών τυπικών παραμέτρων από το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού.

Κατανομή

Η μπελιμουμάμπη κατανεμήθηκε στους ιστούς με όγκο κατανομής σταθερής κατάστασης (Vss) περίπου 5 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός

Η μπελιμουμάμπη είναι μία πρωτεΐνη, για την οποία η αναμενόμενη μεταβολική οδός είναι η αποδόμηση σε μικρά πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα, μέσω ευρέως κατανεμημένων πρωτεολυτικών ενζύμων. Κλασικές μελέτες βιομετασχηματισμού δεν έχουν πραγματοποιηθεί.

Αποβολή

Οι συγκεντρώσεις μπελιμουμάμπης ορού μειώθηκαν με διεκθετικό τρόπο, με ημίσεια ζωή κατανομής 1,75 ημέρες και τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 19,4 ημέρες. Η συστηματική κάθαρση ήταν 215 mL/ημέρα (εύρος: 69-622 mL/ημέρα).

Μελέτη της νεφρίτιδας του λύκου

Διεξήχθη μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε 224 ενήλικες ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου που έλαβαν Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως (Ημέρες 0, 14, 28 και εν συνεχεία κάθε 28 ημέρες για έως 104 εβδομάδες). Σε ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου, λόγω ενεργότητας της νεφρικής νόσου, η κάθαρση της μπελιμουμάμπης ήταν αρχικά υψηλότερη σε σύγκριση με την κάθαρση που παρατηρήθηκε στις μελέτες του ΣΕΛ. Ωστόσο, μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας και καθ’ όλη την υπόλοιπη διάρκεια της μελέτης, η κάθαρση της μπελιμουμάμπης και η έκθεση στην μπελιμουμάμπη ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ που έλαβαν Benlysta 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Παιδιατρικός πληθυσμός: Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι βασίζονται σε επιμέρους εκτιμήσεις παραμέτρων από μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού 53 ασθενών από μία μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΣΕΛ. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 10 mg/kg σωματικού βάρους τις Ημέρες 0, 14 και 28, και στη συνέχεια σε μεσοδιαστήματα των 4 εβδομάδων, η έκθεση στη μπελιμουμάμπη ήταν παρόμοια ανάμεσα σε παιδιατρικούς και ενήλικες συμμετέχοντες με ΣΕΛ. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές των Cmax, Cmin και AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 305 μg/mL, 42 μg/mL και 2.569 ημέρες•μg/mL στην ηλικιακή ομάδα 5 έως 11 ετών, και 317 μg/mL, 52 μg/mL και 3.126 ημέρες•μg/mL στην ηλικιακή ομάδα 12 έως 17 ετών (n = 43).

Ηλικιωμένοι: Το Benlysta έχει μελετηθεί σε περιορισμένο αριθμό ηλικιωμένων ασθενών. Στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού στον συνολικό πληθυσμό των ασθενών με ΣΕΛ των μελετών με ενδοφλέβια θεραπεία, η ηλικία δεν επηρέασε την έκθεση στη μπελιμουμάμπη. Ωστόσο, δεδομένου του μικρού αριθμού ατόμων ηλικίας ≥ 65 ετών, η επίδραση της ηλικίας δεν μπορεί να αποκλειστεί με βεβαιότητα.

Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες που να εξετάζουν την επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μπελιμουμάμπης. Κατά την κλινική ανάπτυξη, το Benlysta μελετήθηκε σε ασθενείς με ΣΕΛ και νεφρική δυσλειτουργία (261 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, κάθαρση κρεατινίνης ≥ 30 και < 60 mL/min, 14 ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, κάθαρση κρεατινίνης ≥ 15 και < 30 mL/min). Η μείωση της συστηματικής κάθαρσης, όπως εκτιμήθηκε με μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού για ασθενείς με τιμές που αντιστοιχούσαν στις μέσες τιμές κάθε σταδίου νεφρικής δυσλειτουργίας, συγκριτικά με ασθενείς με μέση τιμή κάθαρσης κρεατινίνης στον πληθυσμό φαρμακοκινητικής (79,9 mL/min), ήταν 1,4 % για την ήπια (75 mL/min), 11,7 % για τη μέτρια (45 mL/min) και 24,0 % για τη σοβαρή (22,5 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία. Αν και η πρωτεϊνουρία (≥ 2 g/ημέρα) αύξησε την κάθαρση μπελιμουμάμπης και η μείωση στην κάθαρση κρεατινίνης μείωσε την κάθαρση μπελιμουμάμπης, οι επιδράσεις αυτές βρίσκονταν μέσα στο αναμενόμενο εύρος μεταβλητότητας. Για το λόγο αυτό, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες που να εξετάζουν την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μπελιμουμάμπης. IgG1 μόρια, όπως η μπελιμουμάμπη, καταβολίζονται από ευρέως κατανεμημένα πρωτεολυτικά ένζυμα, τα οποία δεν περιορίζονται στον ηπατικό ιστό και τυχόν μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας δεν είναι πιθανό να έχουν κάποια επίδραση στην αποβολή της μπελιμουμάμπης.

Σωματικό βάρος/Δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ)

Η προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος δοσολογία της μπελιμουμάμπης οδηγεί σε μειωμένη έκθεση σε ελλιποβαρείς ασθενείς (ΒΜΙ < 18,5) και σε αυξημένη έκθεση σε παχύσαρκους ασθενείς (ΒΜΙ ≥ 30). Οι εξαρτώμενες από τον ΒΜΙ μεταβολές στην έκθεση, δεν οδήγησαν σε αντίστοιχες μεταβολές στην αποτελεσματικότητα. Η αυξημένη έκθεση σε παχύσαρκους ασθενείς που ελάμβαναν μπελιμουμάμπη σε δόση 10 mg/kg σωματικού βάρους, δεν οδήγησε σε συνολική αύξηση της συχνότητας των ΑΕ ή των σοβαρών ΑΕ σε σύγκριση με παχύσαρκα άτομα που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, στους παχύσαρκους ασθενείς παρατηρήθηκαν υψηλότερα ποσοστά ναυτίας, εμέτου και διάρροιας. Από αυτές τις γαστρεντερικές διαταραχές σε παχύσαρκους ασθενείς, καμία δεν ήταν σοβαρή. Δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης σε ελλιποβαρείς ή παχύσαρκους ασθενείς.

Μετάβαση από την ενδοφλέβια στην υποδόρια χορήγηση

ΣΕΛ

Ασθενείς με ΣΕΛ που μετέβησαν από ενδοφλέβια χορήγηση 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες σε υποδόρια χορήγηση 200 mg εβδομαδιαίως χρησιμοποιώντας ένα διάστημα μετάβασης 1 έως 4 εβδομάδων, είχαν συγκεντρώσεις μπελιμουμάμπης στον ορό κατά την πρώτη τους υποδόρια δόση κοντά στην τελική τους υποδόρια κατώτερη συγκέντρωση σε σταθεροποιημένη κατάσταση (βλέπε παράγραφο 4.2). Βάσει προσομοίωσης παραμέτρων από το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού, οι μέσες συγκεντρώσεις 200 mg μπελιμουμάμπης υποδορίως κάθε εβδομάδα (σε ενήλικες ασθενείς και σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών και ≥ 50 kg) , κάθε 10 μέρες (σε παδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών και 30 έως < 50 kg) ή κάθε 2 εβδομάδες (σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών και 15 έως < 30 kg) σε σταθερή κατάσταση ήταν παρόμοιες με εκείνες των 10 mg/kg σωματικού βάρους ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες.

Νεφρίτιδα του λύκου

Μία έως 2 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση των πρώτων 2 ενδοφλεβίων δόσεων, οι ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου που μεταβαίνουν από ενδοφλέβια χορήγηση 10 mg/kg σωματικού βάρους σε υποδόρια χορήγηση 200 mg εβδομαδιαίως, προβλέπεται να έχουν μέσες συγκεντρώσεις μπελιμουμάμπης στον ορό παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλεβίως δόση 10 mg/kg σωματικού βάρους κάθε 4 εβδομάδες, με βάση τις προσομοιώσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού (βλέπε παράγραφο 4.2).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο, με βάση τις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και τις μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.

Η ενδοφλέβια και η υποδόρια χορήγηση σε πιθήκους οδήγησε στην αναμενόμενη μείωση του αριθμού των περιφερικών Β κυττάρων και των Β κυττάρων του λεμφοειδούς ιστού, χωρίς σχετιζόμενα τοξικολογικά ευρήματα.

Μελέτες αναπαραγωγής έχουν διεξαχθεί σε εγκύους πιθήκους cynomolgus, που ελάμβαναν μπελιμουμάμπη 150 mg/kg σωματικού βάρους με ενδοφλέβια έγχυση (περίπου 9 φορές μεγαλύτερη από την προβλεπόμενη μέγιστη ανθρώπινη κλινική έκθεση) κάθε 2 εβδομάδες για διάστημα έως και 21 εβδομάδων και η θεραπεία με μπελιμουμάμπη δεν σχετίστηκε με άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις ως προς τη μητρική τοξικότητα, την αναπτυξιακή τοξικότητα ή την τερατογένεση. Τα σχετιζόμενα με τη θεραπεία ευρήματα περιορίζονταν στην αναμενόμενη αναστρέψιμη μείωση των Β κυττάρων, τόσο στις μητέρες όσο και στα βρέφη και στην αναστρέψιμη μείωση της IgM στα βρέφη. Οι αριθμοί των Β κυττάρων επανήλθαν σε φυσιολογικά επίπεδα μετά τη διακοπή της θεραπείας με μπελιμουμάμπη σε περίπου 1 έτος μετά τον τοκετό στους ενηλίκους πιθήκους και στους 3 μήνες ζωής στα βρέφη. Τα επίπεδα IgM στα βρέφη που εκτέθηκαν σε μπελιμουμάμπη ενδομητρίως επανήλθαν σε φυσιολογικά επίπεδα έως την ηλικία των 6 μηνών.

Η επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών πιθήκων εκτιμήθηκε στις 6μηνες τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων της μπελιμουμάμπης, σε δόσεις έως και 50 mg/kg σωματικού βάρους. Δεν παρατηρήθηκαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία μεταβολές στα αναπαραγωγικά όργανα σεξουαλικά ώριμων αρσενικών και θηλυκών ζώων. Μία ανεπίσημη εκτίμηση του έμμηνου κύκλου σε θηλυκά ζώα δεν έδειξε σχετιζόμενες με την μπελιμουμάμπη μεταβολές.

Καθώς η μπελιμουμάμπη είναι μονοκλωνικό αντίσωμα, δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονοτοξικότητας. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες καρκινογένεσης ή μελέτες γονιμότητας (αρσενικής ή θηλυκής).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό (E 330) Κιτρικό νάτριο (E 331) Σακχαρόζη Πολυσορβικό 80 (E 433)

6.2. Ασυμβατότητες

Το Benlysta δεν είναι συμβατό με 5 % γλυκόζη.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3. Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένα φιαλίδια

5 χρόνια.

Ανασυσταθέν διάλυμα

Μετά την ανασύσταση με ύδωρ για ενέσιμα, το ανασυσταθέν διάλυμα, αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, πρέπει να προστατεύεται από άμεση έκθεση στο ηλιακό φως και να αποθηκεύεται στην ψύξη σε θερμοκρασία 2 °C έως 8 °C.

Ανασυσταθέν και αραιωμένο διάλυμα προς έγχυση

Το διάλυμα του Benlysta που έχει αραιωθεί με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %), χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/mL (0,45 %), ή γαλακτικό διάλυμα Ringer προς έγχυση μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2 °C έως 8 °C ή σε θερμοκρασία δωματίου (15 °C έως 25 °C).

Ο συνολικός χρόνος από την ανασύσταση του Benlysta έως την ολοκλήρωση της έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 8 ώρες.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C έως 8 °C).

Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Benlysta 120 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Τύπου 1 γυάλινα φιαλίδια (5 mL), σφραγισμένα με σιλικονούχο χλωροβουτυλικό ελαστικό πώμα και με αφαιρούμενο κάλυμμα αλουμινίου που περιέχουν 120 mg κόνεως.

Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιαλίδιο

Benlysta 400 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Τύπου 1 γυάλινα φιαλίδια (20 mL), σφραγισμένα με σιλικονούχο χλωροβουτυλικό ελαστικό πώμα και με αφαιρούμενο κάλυμμα αλουμινίου που περιέχουν 400 mg κόνεως.

Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιαλίδιο

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Προετοιμασία του 120 mg διαλύματος προς έγχυση

Ανασύσταση

Η ανασύσταση και η αραίωση πρέπει να πραγματοποιούνται κάτω από άσηπτες συνθήκες.

Αφήστε το φιαλίδιο να ζεσταθεί σε θερμοκρασία δωματίου (15 °C έως 25 °C) για 10-15 λεπτά.

Συνιστάται η χρήση βελόνας 21-25 gauge κατά τη διάτρηση του πώματος του φιαλιδίου για την ανασύσταση και την αραίωση.

Η ανασύσταση του φιαλιδίου μπελιμουμάμπης 120 mg μιας χρήσης γίνεται με 1,5 mL ενέσιμου ύδατος, έτσι ώστε να προκύψει μία τελική συγκέντρωση μπελιμουμάμπης 80 mg/mL.

Η ροή του ύδατος για ενέσιμα πρέπει να κατευθύνεται προς το τοίχωμα του φιαλιδίου, έτσι ώστε να ελαχιστοποιείται ο σχηματισμός αφρού. Αναδεύσατε απαλά το φιαλίδιο για 60 δευτερόλεπτα. Κατά τη διάρκεια της ανασύστασης, αφήνετε το φιαλίδιο να παραμένει σε θερμοκρασία δωματίου (15 °C – 25 °C), αναδεύοντας το απαλά για 60 δευτερόλεπτα κάθε 5 λεπτά, έως ότου διαλυθεί η κόνις. Μην το αναταράσσετε. Η ανασύσταση κατά κανόνα ολοκληρώνεται σε 10 έως 15 λεπτά μετά την προσθήκη του ύδατος, αλλά μπορεί να χρειαστούν έως και 30 λεπτά.

Προστατεύσατε το ανασυσταθέν διάλυμα από το ηλιακό φως.

Εάν χρησιμοποιηθεί συσκευή μηχανικής ανασύστασης για την ανασύσταση του Benlysta, δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 500 rpm και το φιαλίδιο δεν πρέπει να αναδεύεται για περισσότερο από 30 λεπτά.

Όταν ολοκληρωθεί η ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι ιριδίζον και άχρωμο έως υποκίτρινο και χωρίς σωματίδια. Οι μικρές φυσαλίδες αέρα, ωστόσο, είναι αναμενόμενες και αποδεκτές.

Μετά την ανασύσταση, μπορεί να αντληθεί από κάθε φιαλίδιο όγκος 1,5 mL (που αντιστοιχεί σε 120 mg μπελιμουμάμπης).

Αραίωση

Το ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν αραιώνεται με 250 mL ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %), χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/mL (0,45 %), ή γαλακτικού διαλύματος Ringer προς έγχυση. Για ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από ή ίσο των 40 kg, μπορούν να χρησιμοποιηθούν σάκοι έγχυσης με 100 mL αυτών των διαλυτών υπό την προϋπόθεση ότι η προκύπτουσα συγκέντρωση της μπελιμουμάμπης στον σάκο έγχυσης δεν υπερβαίνει τα 4 mg/mL.

Τα ενδοφλέβια διαλύματα γλυκόζης 5 % είναι μη συμβατά με το Benlysta και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται.

Από ένα σάκο έγχυσης 250 mL (ή 100 mL) ή μία φιάλη ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %), χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/mL (0,45 %), ή γαλακτικού διαλύματος Ringer προς έγχυση αντλήστε και απορρίψτε όγκο ίσο με τον όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος Benlysta που απαιτείται για τη δόση του ασθενούς. Στη συνέχεια, προσθέστε τον απαιτούμενο όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος Benlysta στο σάκο έγχυσης ή τη φιάλη. Αναστρέψτε απαλά τον σάκο ή τη φιάλη, για να αναμιχθεί το διάλυμα. Τυχόν μη χρησιμοποιημένο διάλυμα που παραμένει στα φιαλίδια, πρέπει να απορρίπτεται.

Πριν τη χορήγηση, ελέγξτε το διάλυμα Benlysta οπτικά, για τυχόν σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό. Εάν παρατηρήσετε σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμό, απορρίψτε το διάλυμα.

Ο συνολικός χρόνος από την ανασύσταση του Benlysta έως την ολοκλήρωση της έγχυσης, δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 8 ώρες.

Προετοιμασία του 400 mg διαλύματος προς έγχυση

Ανασύσταση

Η ανασύσταση και η αραίωση πρέπει να πραγματοποιούνται κάτω από άσηπτες συνθήκες.

Αφήστε το φιαλίδιο να ζεσταθεί σε θερμοκρασία δωματίου (15 °C έως 25 °C) για 10 έως 15 λεπτά.

Συνιστάται η χρήση βελόνας 21-25 gauge κατά τη διάτρηση του πώματος του φιαλιδίου για την ανασύσταση και την αραίωση.

Η ανασύσταση του φιαλιδίου μπελιμουμάμπης 400 mg εφάπαξ χρήσης γίνεται με 4.8 mL ενέσιμου ύδατος, έτσι ώστε να προκύψει μία τελική συγκέντρωση μπελιμουμάμπης 80 mg/mL.

Η ροή του ύδατος για ενέσιμα πρέπει να κατευθύνεται προς το τοίχωμα του φιαλιδίου, έτσι ώστε να ελαχιστοποιείται ο σχηματισμός αφρού. Αναδεύσατε απαλά το φιαλίδιο για 60 δευτερόλεπτα. Κατά τη διάρκεια της ανασύστασης, αφήνετε το φιαλίδιο να παραμένει σε θερμοκρασία δωματίου (15 °C έως 25 °C), αναδεύοντας το απαλά για 60 δευτερόλεπτα κάθε 5 λεπτά, έως ότου διαλυθεί η κόνις. Μην το αναταράσσετε. Η ανασύσταση κατά κανόνα ολοκληρώνεται σε 10 έως 15 λεπτά μετά την προσθήκη του ύδατος, αλλά μπορεί να χρειαστούν έως και 30 λεπτά.

Προστατεύσατε το ανασυσταθέν διάλυμα από το ηλιακό φως.

Εάν χρησιμοποιηθεί συσκευή μηχανικής ανασύστασης για την ανασύσταση του Benlysta, δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 500 rpm και το φιαλίδιο δεν πρέπει να αναδεύεται για περισσότερο από 30 λεπτά.

Όταν ολοκληρωθεί η ανασύσταση, το διάλυμα πρέπει να είναι ιριδίζον και άχρωμο έως υποκίτρινο και χωρίς σωματίδια. Οι μικρές φυσαλίδες αέρα, ωστόσο, είναι αναμενόμενες και αποδεκτές.

Μετά την ανασύσταση, μπορεί να αντληθεί από κάθε φιαλίδιο όγκος 5 mL (που αντιστοιχεί σε 400 mg μπελιμουμάμπης).

Αραίωση

Το ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν αραιώνεται με 250 mL ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %), χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/mL (0,45 %), ή γαλακτικού διαλύματος Ringer προς έγχυση.

Τα ενδοφλέβια διαλύματα γλυκόζης 5 % είναι μη συμβατά με το Benlysta και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται.

Από ένα σάκο έγχυσης 250 mL ή μία φιάλη ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %), χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/mL (0,45 %), ή γαλακτικού διαλύματος Ringer προς έγχυση αντλήστε και απορρίψτε όγκο ίσο με τον όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος Benlysta που απαιτείται για τη δόση του ασθενούς. Στη συνέχεια, προσθέστε τον απαιτούμενο όγκο του ανασυσταθέντος διαλύματος Benlysta στο σάκο έγχυσης ή τη φιάλη. Αναστρέψτε απαλά τον σάκο ή τη φιάλη, για να αναμιχθεί το διάλυμα. Τυχόν μη χρησιμοποιημένο διάλυμα που παραμένει στα φιαλίδια, πρέπει να απορρίπτεται.

Πριν τη χορήγηση, ελέγξτε το διάλυμα Benlysta οπτικά, για τυχόν σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό. Εάν παρατηρήσετε σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμό, απορρίψτε το διάλυμα.

Ο συνολικός χρόνος από την ανασύσταση του Benlysta έως την ολοκλήρωση της έγχυσης, δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 8 ώρες.

Τρόπος χορήγησης

Το Benlysta χορηγείται με έγχυση σε διάστημα 1 ώρας.

Το Benlysta δεν πρέπει να εγχέεται ταυτόχρονα στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή με άλλους παράγοντες. Δεν έχει πραγματοποιηθεί καμία μελέτη φυσικής ή βιοχημικής συμβατότητας για την αξιολόγηση της συγχορήγησης του Benlysta με άλλους παράγοντες.

Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες μεταξύ του Benlysta και των σάκων πολυβινυλοχλωριδίου ή πολυολεφίνης.

Απόρριψη

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται, σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Ιρλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/11/700/001 1 φιαλίδιο – 120 mg EU/1/11/700/002 1 φιαλίδιο – 400 mg

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Ιουλίου 2011 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 18 Φεβρουαρίου 2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.