Betmiga

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Betmiga 25 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Betmiga 50 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Betmiga 25 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης: Κάθε δισκίο περιέχει 25 mg mirabegron.

Betmiga 50 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης: Κάθε δισκίο περιέχει 50 mg mirabegron.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Betmiga 25 mg δισκία: Οβάλ, καφέ δισκίο, χαραγμένο με το λογότυπο της εταιρείας και τoν κωδικό "325" στην ίδια πλευρά.

Betmiga 50 mg δισκία: Οβάλ, κίτρινο δισκίο, χαραγμένο με το λογότυπο της εταιρείας και τον κωδικό "355" στην ίδια πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη σε ενήλικες

Τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Betmiga ενδείκνυνται για τη συμπτωματική θεραπεία της επιτακτικότητας, συχνουρίας και/ή επιτακτικού τύπου ακράτειας, όπως αυτή μπορεί να παρουσιαστεί σε ενήλικες ασθενείς με σύνδρομο υπερδραστήριας ουροδόχου κύστης (Overactive Bladder Syndrome, OAB).

Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα στον παιδιατρικό πληθυσμό

Τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Betmiga ενδείκνυνται για τη θεραπεία της νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα (Νeurogenic Detrusor Overactivity, NDO) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως κάτω των 18 ετών.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη

Ενήλικες (συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων ασθενών)

Η συνιστώμενη δόση είναι 50 mg άπαξ ημερησίως

Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα στον παιδιατρικό πληθυσμό

Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως κάτω των 18 ετών με NDO μπορούν να χορηγηθούν δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Betmiga ή κοκκία για παρασκευή ποσίμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης Betmiga με βάση το σωματικό βάρος του ασθενούς. Τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης μπορούν να χορηγηθούν σε ασθενείς σωματικού βάρους 35 kg ή περισσότερο. Τα κοκκία για παρασκευή ποσίμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης συνιστώνται για ασθενείς σωματικού βάρους κάτω των 35 kg. Οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται δόση πόσιμου εναιωρήματος 6 ml μπορούν να αλλάξουν σε δόση δισκίου 25 mg και οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται δόση πόσιμου εναιωρήματος 10 ml μπορούν να αλλάξουν σε δόση δισκίου 50 mg

Η συνιστώμενη δόση έναρξης των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Betmiga είναι 25 mg άπαξ ημερησίως με τροφή. Εάν χρειάζεται, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε μέγιστη δόση 50 mg άπαξ ημερησίως με τροφή μετά από 4 έως 8 εβδομάδες. Κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται περιοδικά για τη συνέχιση της θεραπείας και για πιθανή προσαρμογή της δόσης, τουλάχιστον ετησίως ή συχνότερα εάν ενδείκνυται.

Χαμένη δόση

Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να λαμβάνουν οποιεσδήποτε χαμένες δόσεις, εκτός εάν έχουν περάσει περισσότερες από 12 ώρες από τη χαμένη δόση. Εάν έχουν περάσει περισσότερες από 12 ώρες, η χαμένη δόση μπορεί να παραλειφθεί και η επόμενη δόση θα πρέπει να ληφθεί τη συνηθισμένη ώρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Το Betmiga δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) < 15 ml/min/1,73 m2), ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύλιση, ή ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία Γ) και επομένως δεν συνιστάται για χρήση σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ο παρακάτω πίνακας περιλαμβάνει τις συστάσεις ημερήσιας δοσολογίας για ενήλικες ασθενείς με ΟΑΒ με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2).

Πίνακας 1: Προτεινόμενες ημερήσιες δοσολογίες για ενήλικες ασθενείς με OAB με νεφρική ή

1. Ήπια/Μέτρια: eGFR 30 έως 89 ml/min/1,73 m2, Σοβαρή: eGFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2, ESRD (Νεφρική νόσος τελικού σταδίου): eGFR < 15 ml/min/1,73 m2.

2. Ήπια: Child-Pugh Κατηγορία Α, Μέτρια: Child-Pugh Κατηγορία Β, Σοβαρή: Child-Pugh Κατηγορία Γ. * Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, η συνιστώμενη δόση δεν είναι μεγαλύτερη από 25 mg. ** Δεν συνιστάται η χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3A.

Ο παρακάτω πίνακας περιλαμβάνει τις συστάσεις ημερήσιας δοσολογίας για παιδιατρικούς ασθενείς με NDO ηλικίας 3 έως κάτω των 18 ετών με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία σωματικού βάρους 35 kg ή περισσότερο (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Πίνακας 2: Προτεινόμενες ημερήσιες δοσολογίες για παιδιατρικούς ασθενείς με NDO ηλικίας 3 έως κάτω των18 ετών με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία σωματικού βάρους 35 kg

1. Ήπια/Μέτρια: eGFR 30 έως 89 ml/min/1,73 m2, Σοβαρή: eGFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2, ESRD (Νεφρική νόσος τελικού σταδίου): eGFR < 15 ml/min/1,73 m2. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

2. Ήπια: Child-Pugh Κατηγορία Α, Μέτρια: Child-Pugh Κατηγορία Β, Σοβαρή: Child-Pugh Κατηγορία Γ. * Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, η συνιστώμενη δόση δεν είναι μεγαλύτερη από τη δόση έναρξης. ** Δεν συνιστάται η χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3A.

Φύλο

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης ανάλογα με το φύλο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του mirabegron σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών με OAB δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του mirabegron σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.

Τρόπος χορήγησης

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη σε ενήλικες

Το δισκίο πρέπει να λαμβάνεται, με υγρά, να καταπίνεται ολόκληρο και δεν πρέπει να μασάται, να διαχωρίζεται ή να συνθλίβεται. Μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα στον παιδιατρικό πληθυσμό

Το δισκίο πρέπει να λαμβάνεται με υγρά, να καταπίνεται ολόκληρο και δεν πρέπει να μασάται, να διαχωρίζεται ή να συνθλίβεται. Θα πρέπει να λαμβάνεται με τροφή.

4.3. Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ες) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Σοβαρή μη ελεγχόμενη υπέρταση που ορίζεται ως συστολική αρτηριακή πίεση ≥180 mmHg και/ή διαστολική αρτηριακή πίεση ≥110 mmHg.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Νεφρική δυσλειτουργία

Το Betmiga δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ή ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύλιση και συνεπώς δε συνιστάται για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2). Με βάση μια φαρμακοκινητική μελέτη (βλέπε παράγραφο 5.2), συνιστάται μία δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως σε αυτόν τον πληθυσμό. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) που λαμβάνουν συγχρόνως ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το Betmiga δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία Γ) και συνεπώς δε συνιστάται για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).

Υπέρταση

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη σε ενήλικες

Το mirabegron μπορεί να αυξήσει την αρτηριακή πίεση. Η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης συστήνεται να γίνεται στην αρχή και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με mirabegron, ιδιαίτερα σε υπερτασικούς ασθενείς.

Τα δεδομένα είναι περιορισμένα σε ασθενείς με υπέρταση σταδίου 2 (συστολική αρτηριακή πίεση ≥ 160 mm Hg ή διαστολική αρτηριακή πίεση ≥ 100 mm Hg).

Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα στον παιδιατρικό πληθυσμό

Το mirabegron μπορεί να αυξήσει την αρτηριακή πίεση σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η αύξηση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να είναι μεγαλύτερη σε παιδιά (ηλικίας 3 έως κάτω των 12 ετών) από ό,τι σε εφήβους (ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών). Η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης συνιστάται να γίνεται στην αρχή και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με mirabegron.

Ασθενείς με συγγενή ή επίκτητη παράταση του διαστήματος QT

Το Betmiga, στις θεραπευτικές δόσεις, δεν έχει αποδείξει κλινικά σημαντική παράταση του διαστήματος QT σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1). Ωστόσο, δεδομένου ότι ασθενείς με γνωστό ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT ή ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT δεν συμπεριλήφθηκαν σε αυτές τις μελέτες, οι επιδράσεις του mirabegron σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι γνωστές. Προσοχή πρέπει να επιδεικνύεται κατά τη χορήγηση του mirabegron σε αυτούς τους ασθενείς.

Ασθενείς με υποκυστική απόφραξη και ασθενείς που λαμβάνουν αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα για OAB

Επίσχεση ούρων σε ασθενείς με υποκυστική απόφραξη (Bladder Outlet Obstruction-BOO)και σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα για την θεραπεία της ΟΑΒ έχει αναφερθεί κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ασθενείς που λαμβάνουν mirabegron. Μία ελεγχόμενη μελέτη κλινικής ασφάλειας σε ασθενείς με ΒΟΟ δεν κατέδειξε αυξημένη επίσχεση ούρων σε ασθενείς υπό θεραπεία με Betmiga. Ωστόσο, το Betmiga θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με κλινικά σημαντική ΒΟΟ. Το Betmiga θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της ΟΑΒ.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

In vitro δεδομένα

Το mirabegron μεταφέρεται και μεταβολίζεται μέσω πολλαπλών μεταβολικών οδών. Το mirabegron είναι ένα υπόστρωμα για το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4, το CYP2D6, τη βουτυρυλχολινεστεράση, τις ουριδίνη διφωσφο-γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσες (UGT), το μεταφορέα εκροής P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) και τους μεταφορείς εισροής οργανικών κατιόντων (OCT) OCT1, OCT2, και OCT3. Μελέτες με mirabegron που χρησιμοποιούν ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και ανασυνδυασμένα ανθρώπινα ένζυμα CYP έδειξαν ότι το mirabegron είναι ένας μέτριος και χρόνοεξαρτώμενος αναστολέας του CYP2D6 και ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A. Το mirabegron ανέστειλε τη μεταφορά φαρμάκων που γίνεται με τη μεσολάβηση του P-gp σε υψηλές συγκεντρώσεις.

In vivo δεδομένα

Φαρμακευτικές aλληλεπιδράσεις

Η επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική του mirabegron και η επίδραση του mirabegron στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων μελετήθηκαν σε μελέτες άπαξ και πολλαπλών δόσεων. Οι περισσότερες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μελετήθηκαν χρησιμοποιώντας μία δόση των 100 mg mirabegron χορηγούμενα από στόματος ως δισκία ελεγχόμενης απορρόφησης (OCAS). Σε μελέτες αλληλεπίδρασης του mirabegron με μετοπρολόλη και με μετφορμίνη χρησιμοποιήθηκε mirabegron άμεσης αποδέσμευσης (IR) 160 mg.

Κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του mirabegron και των φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν, επάγουν ή αποτελούν υπόστρωμα για ένα από τα ισοένζυμα CYP ή τους μεταφορείς, δεν αναμένονται εκτός από την ανασταλτική δράση του mirabegron στο μεταβολισμό των υποστρωμάτων CYP2D6.

Επίδραση των ενζυμικών αναστολέων

Η έκθεση στο mirabegron (AUC) αυξήθηκε κατά 1,8-φορές με την παρουσία του ισχυρού αναστολέα του CYP3A/P-gp κετοκοναζόλη σε υγιείς εθελοντές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν το Betmiga συνδυάζεται με αναστολείς του CYP3A και / ή της P-gp. Ωστόσο, σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30 έως 89 ml/min/1,73 m2) ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία A) που λαμβάνουν συγχρόνως ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως η ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη και κλαριθρομυκίνη, η συνιστώμενη δόση του Betmiga είναι 25 mg άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 4.2). Το Betmiga δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) ή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία Β), οι οποίοι ταυτόχρονα λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Επίδραση των ενζυμικών επαγωγέων

Ουσίες που είναι επαγωγείς του CYP3A ή της P-gp μειώνουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του mirabegron. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του mirabegron όταν χορηγείται με θεραπευτικές δόσεις ριφαμπικίνης ή άλλων επαγωγέων του CYP3A ή της P-gp.

Επίδραση του πολυμορφισμού του CYP2D6

Ο γενετικός πολυμορφισμός του CYP2D6 έχει ελάχιστη επίπτωση στη μέση έκθεση του πλάσματος στο mirabegron (βλ. παράγραφο 5.2). Αλληλεπίδραση του mirabegron με γνωστό αναστολέα του CYP2D6 δεν αναμένεται και δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το mirabegron όταν χορηγείται μαζί με αναστολείς του CYP2D6 ή σε ασθενείς που είναι άτομα με φτωχό μεταβολισμό του CYP2D6.

Επίδραση του mirabegron σε υποστρώματα του CYP2D6

Σε υγιείς εθελοντές, η ανασταλτική ικανότητα του mirabegron προς το CYP2D6 είναι μέτρια και η δραστικότητα του CYP2D6 ανακάμπτει μέσα σε 15 ημέρες μετά τη διακοπή του mirabegron. Πολλαπλές άπαξ ημερησίως δόσεις mirabegron IR οδήγησαν σε αύξηση κατά 90% της Cmax και κατά 229% της AUC μιας εφάπαξ δόσης μετοπρολόλης. Πολλαπλές άπαξ ημερησίως δόσεις mirabegron οδήγησαν σε αύξηση κατά 79% της Cmax και κατά 241% της AUC μιας εφάπαξ δόσης δεσιπραμίνης.

Συνιστάται προσοχή εάν το mirabegron συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη, τα οποία μεταβολίζονται σημαντικά από το CYP2D6, όπως η θειοριδαζίνη, Τύπου 1C αντιαρρυθμικά (π.χ. φλεκαϊνίδη, προπαφαινόνη) και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (π.χ. ιμιπραμίνη, δεσιπραμίνη). Προσοχή επίσης συνιστάται αν το mirabegron συγχορηγείται με υποστρώματα του CYP2D6, που οι δόσεις τους τιτλοποιούνται εξατομικευμένα.

Επίδραση του mirabegron στους μεταφορείς

Το mirabegron είναι ένας ασθενής αναστολέας της P-gp. Το mirabegron αύξησε την Cmax και την AUC κατά 29% και 27% αντίστοιχα, του υποστρώματος της P-gp διγοξίνη σε υγιείς εθελοντές. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν κατά την έναρξη της θεραπείας ένα συνδυασμό mirabegron και διγοξίνης, η χαμηλότερη δόση διγοξίνης πρέπει να συνταγογραφείται αρχικά. Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται και να χρησιμοποιούνται για την τιτλοδότηση της δόσης της διγοξίνης για να επιτευχθεί η επιθυμητή κλινική δράση. Το ενδεχόμενο για αναστολή της Ρ-gp από mirabegron πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το Betmiga συνδυάζεται με ευαίσθητα υποστρώματα της P-gp, όπως π.χ. δαβιγατράνη.

Άλλες αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν το mirabegron συγχορηγήθηκε με θεραπευτικές δόσεις σολιφενακίνης, ταμσουλοσίνης, βαρφαρίνης, μετφορμίνης ή με από του στόματος χορηγούμενο συνδυασμένο αντισυλληπτικό φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.

Αυξήσεις στην έκθεση του mirabegron λόγω φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων μπορεί να σχετίζονται με αυξήσεις των καρδιακών παλμών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Το mirabegron δεν συνιστάται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Κύηση

Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία από τη χρήση του mirabegron σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Το Betmiga δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Το mirabegron εκκρίνεται στο γάλα των τρωκτικών και ως εκ τούτου αναμένεται να είναι παρόν στο ανθρώπινο μητρικό γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν έχουν γίνει μελέτες για την αξιολόγηση των επιπτώσεων του mirabegron στην παραγωγή γάλακτος στον άνθρωπο, την παρουσία του στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, ή τις επιδράσεις του στο παιδί που θηλάζει.

Το Betmiga δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Δεν υπήρξαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία επιδράσεις του mirabegron στη γονιμότητα των ζώων (βλ. παράγραφο 5.3). Η επίδραση του mirabegron στη γονιμότητα του ανθρώπου δεν έχει τεκμηριωθεί.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Betmiga δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια του Betmiga αξιολογήθηκε σε 8.433 ενήλικες ασθενείς με OAB, εκ των οποίων οι 5.648 έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του mirabegron στη φάση 2/3 του κλινικού προγράμματος, και 622 ασθενείς έλαβαν Betmiga για τουλάχιστον 1 χρόνο (365 ημέρες). Σε τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, το 88% των ασθενών ολοκλήρωσαν τη θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, και το 4% των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ενήλικες ασθενείς υπό θεραπεία με Betmiga 50 mg κατά τη διάρκεια των τριών, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών είναι ταχυκαρδία και ουρολοιμώξεις. Η συχνότητα της ταχυκαρδίας ήταν 1,2% σε ασθενείς που λάμβαναν Betmiga 50 mg. Η ταχυκαρδία οδήγησε σε διακοπή στο 0,1% των ασθενών που λάμβαναν Betmiga 50 mg. Η συχνότητα των ουρολοιμώξεων ήταν 2,9% σε ασθενείς που λάμβαναν Betmiga 50 mg. Οι ουρολοιμώξεις δεν οδήγησαν σε διακοπή κανέναν από τους ασθενείς που έλαβαν Betmiga 50 mg. Στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνεται κολπική μαρμαρυγή (0,2%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της 1 έτους (μακροχρόνιας) ελεγχόμενης με δραστικό φάρμακο (μουσκαρινικός ανταγωνιστής) μελέτης ήταν παρόμοια σε τύπο και σοβαρότητα με εκείνες που παρατηρήθηκαν στις τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Ο παρακάτω πίνακας απεικονίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με το mirabegron σε ενήλικες με OAB στις τρεις, διάρκειας12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

*παρατηρήθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια των δισκίων και του πόσιμου εναιωρήματος mirabegron αξιολογήθηκε σε 86 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως κάτω των 18 ετών με νευρογενή υπερδραστηριότητα του εξωστήρα σε μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη από την έναρξη μελέτη τιτλοδότησης δόσης διάρκειας 52 εβδομάδων. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν ουρολοίμωξη, δυσκοιλιότητα και ναυτία.

Στους παιδιατρικούς ασθενείς με NDO, δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.Η ασφάλεια των δισκίων mirabegron και του πόσιμου εναιωρήματος αξιολογήθηκε σε 26 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών με υπερδραστήρια κύστη σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων διαδοχικής τιτλοποίησης δόσης διάρκειας 12 εβδομάδων. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν ρινοφαρυγγίτιδα, κόπωση και εναλλαγή διάθεσης.

Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας σε παιδιά και εφήβους είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται στους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Το mirabegron έχει χορηγηθεί σε υγιείς, ενήλικες εθελοντές σε άπαξ δόσεις έως και 400 mg. Σε αυτή τη δόση, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν περιελάμβαναν αίσθημα παλμών (1 από 6 άτομα) και αυξημένη συχνότητα καρδιακών παλμών πάνω από 100 κτύπους ανά λεπτό (bpm) (3 από 6 άτομα). Πολλαπλές δόσεις του mirabegron έως και 300 mg ημερησίως για 10 ημέρες εμφάνισαν αυξήσεις της συχνότητας των καρδιακών παλμών και της συστολικής αρτηριακής πίεσης, όταν χορηγήθηκαν σε υγιείς, ενήλικες εθελοντές.

Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας συνιστάται παρακολούθηση της συχνότητας παλμών, της αρτηριακής πίεσης και του ΗΚΓ.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα του ουροποιητικού συστήματος, φάρμακα για τη συχνουρία και την ακράτεια, κωδικός ATC: G04BD12.

Μηχανισμός δράσης

Το mirabegron είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αγωνιστής των β 3-αδρενεργικών υποδοχέων. Το mirabegron επέδειξε χαλάρωση του λείου μυϊκού τοιχώματος της ουροδόχου κύστης σε αρουραίους και σε ανθρώπινο απομονωμένο ιστό, αυξημένες συγκεντρώσεις κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) στον ιστό της ουροδόχου κύστης σε αρουραίους και επέδειξε χαλαρωτική δράση επί της ουροδόχου κύστης σε μοντέλα αρουραίων για τη λειτουργία της ουροδόχου κύστης. Το mirabegron αύξησε τo μέσo αποβαλλόμενο όγκο ούρων ανά ούρηση και μείωσε τη συχνότητα των συσπάσεων άνευ κένωσης, χωρίς να επηρεάζει την πίεση ούρησης, ή το υπόλειμμα ούρων σε μοντέλα αρουραίων με υπερλειτουργική ουροδόχο κύστη. Σε ένα μοντέλο πιθήκου, το mirabegron επέδειξε μειωμένη συχνότητα ούρησης. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι το mirabegron ενισχύει τη λειτουργία αποθήκευσης των ούρων, διεγείροντας τους β 3-αδρενεργικούς υποδοχείς στην ουροδόχο κύστη.

Κατά τη φάση αποθήκευσης των ούρων, όταν τα ούρα συσσωρεύονται στην ουροδόχο κύστη, κυριαρχεί η διέγερση των συμπαθητικών νεύρων. Η νοραδρεναλίνη απελευθερώνεται από τις νευρικές απολήξεις, οδηγώντας κατά κύριο λόγο στην ενεργοποίηση του β-αδρενεργικού υποδοχέα στο μυϊκό σύστημα της ουροδόχου κύστης και ως εκ τούτου, στη χαλάρωση του λείου μυ της ουροδόχου κύστης. Κατά τη φάση κένωσης των ούρων, η ουροδόχος κύστη είναι κατά κύριο λόγο υπό τον έλεγχο του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος. Η ακετυλοχολίνη που απελευθερώνεται από τις νευρικές απολήξεις της πυέλου, διεγείρει τους χολινεργικούς Μ2 και Μ3 υποδοχείς, προκαλώντας συσπάσεις της ουροδόχου κύστης. Η ενεργοποίηση της Μ2 οδού αναστέλλει επίσης τις επαγόμενες από τους β 3-αδρενεργικούς υποδοχείς αυξήσεις της cAMP. Ως εκ τούτου, η διέγερση των β 3- αδρενεργικών υποδοχέων δεν πρέπει να παρεμβαίνει με τη διαδικασία της ούρησης. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε αρουραίους με μερική απόφραξη της ουρήθρας, όπου το mirabegron μείωσε τη συχνότητα των συσπάσεων άνευ κένωσης, χωρίς να επηρεάζει τον αποβαλλόμενο όγκο ούρων ανά ούρηση, την πίεση της ούρησης, ή τον όγκο του υπολείμματος ούρων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Ουροδυναμική

Το Betmiga σε δόσεις των 50 mg και 100 mg άπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες σε άνδρες με συμπτώματα του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος (Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS) και υποκυστική απόφραξη (BOO) δεν έδειξε καμία επίδραση στις παραμέτρους κυστεομετρίας και ήταν ασφαλές και καλά ανεκτό. Οι επιδράσεις του mirabegron στο μέγιστο ρυθμό ροής ούρων και στην πίεση του εξωστήρα στο μέγιστο ρυθμό ροής ούρων αξιολογήθηκαν σε μία ουροδυναμική μελέτη που αποτελούνταν από 200 άνδρες ασθενείς με LUTS και BOO. Η χορήγηση του mirabegron σε δόσεις των 50 mg και 100 mg άπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες δεν επηρέασε αρνητικά το μέγιστο ρυθμό ροής ή την πίεση του εξωστήρα στο μέγιστο ρυθμό ροής. Σε αυτή τη μελέτη σε άνδρες ασθενείς με LUTS/BOO, η προσαρμοσμένη μέση (SE) αλλαγή από την αρχική τιμή έως το τέλος της θεραπείας στον όγκο του υπολείμματος (ml) ούρων μετά την ούρηση ήταν 0,55 (10,702), 17,89 (10,190), 30,77 (10,598) για τις ομάδες θεραπείας του εικονικού φαρμάκου, του mirabegron 50 mg και του mirabegron 100 mg.

Επίδραση στο διάστημα QT

Το Betmiga σε δόσεις των 50 mg ή 100 mg δεν είχε καμία επίδραση στο διάστημα QT που διορθώθηκε εξατομικευμένα ως προς τον καρδιακό ρυθμό (QTcI διάστημα), όταν αξιολογήθηκε είτε με βάση το φύλο ή βάση του συνόλου της ομάδας.

Σε μία λεπτομερή μελέτη του διαστήματος QT (TQT) (n = 164 υγιείς άνδρες και n = 153 υγιείς γυναίκες εθελόντριες με μέση ηλικία 33 έτη) αξιολογήθηκε η επίδραση της επαναλαμβανόμενης από στόματος χορήγησης mirabegron στην ενδεδειγμένη δόση (50 mg άπαξ ημερησίως) και σε δύο υπερθεραπευτικές δόσεις (100 και 200 mg άπαξ ημερησίως) στο διάστημα QTcI. Οι υπερθεραπευτικές δόσεις αντιπροσωπεύουν περίπου 2,6-και 6,5-φορές την έκθεση της θεραπευτικής δόσης, αντίστοιχα. Μία άπαξ δόση 400 mg μοξιφλοξασίνης χρησιμοποιήθηκε ως θετικός μάρτυρας. Κάθε επίπεδο δόσης mirabegron και μοξιφλοξασίνης αξιολογήθηκε σε διαφορετικά θεραπευτικά σκέλη, που κάθε ένα συμπεριελάμβανε εικονικό φάρμακο ελέγχου (παράλληλος διασταυρούμενος σχεδιασμός). Σε αμφότερους τους άνδρες και τις γυναίκες που χορηγήθηκε mirabegron στα 50 mg και 100 mg, το άνω όριο του μονόπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης 95% δεν υπερέβη τα 10 msec σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο για το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα κατά το οποίο συμπίπτει η μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στο διάστημα QTcI. Σε γυναίκες που χορηγήθηκε mirabegron σε δόση 50 mg, η μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στο διάστημα QTcI στις 5 ώρες μετά τη δόση ήταν 3,67 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 5,72 msec). Στους άνδρες, η διαφορά ήταν 2,89 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 4,90 msec). Σε μία δόση mirabegron των 200 mg, το διάστημα QTcI δεν υπερέβη τα 10 msec σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο στους άνδρες, ενώ στις γυναίκες το άνω όριο του 95% μονόπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης δεν υπερέβη τα 10 msec μεταξύ 0,5-6 ωρών, με μέγιστη διαφορά από το εικονικό φάρμακο στις 5 ώρες, όπου η μέση επίδραση ήταν 10,42 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 13,44 msec). Τα αποτελέσματα για τα QTcF και QTcIf ήταν σύμφωνα με το QTcI.

Σε αυτή τη μελέτη TQT, το mirabegron αύξησε τον καρδιακό ρυθμό στο ΗΚΓ με δοσοεξαρτώμενο τρόπο σε ολόκληρο το δοσολογικό εύρος από 50 mg έως 200 mg υπό εξέταση. Η μέγιστη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στον καρδιακό ρυθμό κυμαινόταν από 6,7 κτύπους ανά λεπτό με mirabegron 50 mg μέχρι 17,3 κτύπους ανά λεπτό με mirabegron 200 mg σε υγιή άτομα.

Επιδράσεις στους καρδιακούς παλμούς και στην αρτηριακή πίεση σε ενήλικες ασθενείς με OAB

Σε ασθενείς με OAB (μέση ηλικία 59 ετών) στις τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες που λάμβαναν Betmiga 50 mg άπαξ ημερησίως, παρατηρήθηκε μία αύξηση στη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο περίπου 1 κτύπου ανά λεπτό για τη συχνότητα των παλμών και περίπου 1 mm Hg ή λιγότερο για τη συστολική αρτηριακή πίεση /διαστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ/ΔΑΠ). Οι αλλαγές στη συχνότητα καρδιακών παλμών και στην αρτηριακή πίεση είναι αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας.

Επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση σε παιδιατρικούς ασθενείς με NDO

Το mirabegron μπορεί να αυξήσει την αρτηριακή πίεση σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η αύξηση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να είναι μεγαλύτερη σε παιδιά (ηλικίας 3 έως κάτω των 12 ετών) από ό,τι σε εφήβους (ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών). Η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης συνιστάται να γίνεται στην αρχή και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με mirabegron.

Επίδραση στην ενδοφθάλμια πίεση (Intraocular Pressure IOP)

To mirabegron 100 mg άπαξ ημερησίως δεν αύξησε την ενδοφθάλμια πίεση σε υγιή ενήλικα άτομα μετά από 56 ημέρες θεραπείας. Σε μία μελέτη φάσης 1 για την αξιολόγηση της επίδρασης του Betmiga στην IOP με τονομετρία επιπέδωσης Goldmann σε 310 υγιή άτομα, μία δόση 100 mg mirabegron δεν ήταν κατώτερη από το εικονικό φάρμακο για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της διαφοράς της θεραπείας στη μέση μεταβολή από την έναρξη έως την ημέρα 56 σε άτομα μέσης IOP το άνω όριο του 95% δίπλευρου ΔΕ της διαφοράς θεραπείας μεταξύ του mirabegron 100 mg και του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,3 mm Hg.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη σε ενήλικες ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα του mirabegron αξιολογήθηκε σε τρεις, φάσης 3, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 12-εβδομάδων μελέτες για τη θεραπεία της υπερλειτουργικής ουροδόχου κύστης με συμπτώματα επιτακτικότητας και συχνουρίας με ή χωρίς ακράτεια. Συμπεριελήφθησαν γυναίκες (72%) και άνδρες (28%) ασθενείς με μέση ηλικία τα 59 έτη (εύρος 18-95 ετών). Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο από περίπου 48% ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ πριν αντιμουσκαρινική θεραπεία, καθώς και περίπου 52% ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα. Σε μία μελέτη, 495 ασθενείς έλαβαν δραστική ουσία ως παράγοντα ελέγχου (τολτεροδίνη σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης).

Τα πρόσθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της αποτελεσματικότητας, βασιζόμενα σε ένα 3ήμερο ημερολόγιο ούρησης, ήταν (1) μεταβολή από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας στο μέσο αριθμό των επεισοδίων ακράτειας ανά 24 ώρες και (2) μεταβολή από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας στο μέσο αριθμό ουρήσεων ανά 24 ώρες. Το mirabegron έδειξε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για αμφότερα τα πρόσθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία, καθώς επίσης και για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (βλ. Πίνακες 3 και 4).

Πίνακας 3: Πρόσθετα πρωτεύοντα και επιλεγμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία

Οι συγκεντρωτικές μελέτες αποτελούνταν από τις μελέτες 046 (Ευρώπη / Αυστραλία), 047 (Βόρεια Αμερική [Β.Α.]) και 074 (Ευρώπη / Β.Α.). * Μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές, το φύλο και τη μελέτη. † Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 χωρίς προσαρμογή πολλαπλότητας. ‡ Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 με προσαρμογή πολλαπλότητας. FAS: Πλήρης ανάλυση ομάδας, όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της διπλά τυφλής μελέτης και οι οποίοι είχαν μία μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη και τουλάχιστον 1, μετά την αρχική, αναφορά στο ημερολόγιο συμβάντων με μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης. FAS-Ι: Υποομάδα της FAS, η οποία είχε επίσης τουλάχιστον 1 επεισόδιο ακράτειας στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης

Πίνακας 4: Πρόσθετα πρωτεύοντα και επιλεγμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία

* Μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές, το φύλο και τη γεωγραφική περιοχή. † Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 χωρίς προσαρμογή πολλαπλότητας. ‡ Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 με προσαρμογή πολλαπλότητας. § Στατιστικά μη σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 με προσαρμογή πολλαπλότητας. FAS: Πλήρης ανάλυση ομάδας, όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της διπλά τυφλής μελέτης και οι οποίοι είχαν μία μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη και τουλάχιστον 1, μετά την αρχική, αναφορά στο ημερολόγιο συμβάντων με μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης. FAS-Ι: Υποομάδα της FAS, η οποία είχε επίσης τουλάχιστον 1 επεισόδιο ακράτειας στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη.

Το Betmiga 50 mg άπαξ ημερησίως ήταν αποτελεσματικό κατά τη μέτρηση στο πρώτο χρονικό σημείο της εβδομάδας 4, και η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε καθ' όλη τη διάρκεια των 12 εβδομάδων αγωγής. Μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, μακροχρόνια μελέτη έδειξε ότι η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε καθ' όλη τη διάρκεια 1 έτους θεραπείας.

Υποκειμενική βελτίωση των παραμέτρων υγείας που σχετίζονται με την ποιότητα ζωής

Στις τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η θεραπεία των συμπτωμάτων της OAB με mirabegron άπαξ ημερησίως είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική βελτίωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στις ακόλουθες παραμέτρους υγείας που σχετίζονται με την ποιότητα ζωής: ικανοποίηση από τη θεραπεία και την ενόχληση των συμπτωμάτων.

Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ή χωρίς προηγούμενη αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB

Η αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί σε ασθενείς με και χωρίς προηγούμενη αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB. Επιπλέον, το mirabegron έδειξε αποτελεσματικότητα σε ασθενείς, οι οποίοι διέκοψαν προηγουμένως την αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB, εξαιτίας ανεπαρκούς δράσης (βλ. Πίνακα 5).

Πίνακας 5: Πρόσθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας σε ενήλικες

Οι συγκεντρωτικές μελέτες αποτελούνταν από τις μελέτες 046 (Ευρώπη / Αυστραλία), 047 (Βόρεια Αμερική [Β.Α.]) και 074 (Ευρώπη / Β.Α.). * Μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές, το φύλο, τη μελέτη, την υποομάδα και την υποομάδα με αλληλεπίδραση θεραπείας για συγκεντρωτικές μελέτες και μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές, το φύλο, τη γεωγραφική περιοχή, την υποομάδα και την υποομάδα με αλληλεπίδραση θεραπείας για τη μελέτη 046. FAS: Πλήρης ανάλυση ομάδας, όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της διπλά τυφλής μελέτης και οι οποίοι είχαν μία μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη και τουλάχιστον 1, μετά την αρχική, αναφορά στο ημερολόγιο συμβάντων με μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης. FAS-Ι: Υποομάδα της FAS, η οποία είχε επίσης τουλάχιστον 1 επεισόδιο ακράτειας στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη.

Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα σε παιδιατρικούς ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα των δισκίων και του πόσιμου εναιωρήματος mirabegron αξιολογήθηκε σε μια 52 εβδομάδων πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη από την έναρξη μελέτη τιτλοδότησης δόσης διάρκειας 52 εβδομάδων για τη θεραπεία της NDO σε παιδιατρικούς ασθενείς. Οι ασθενείς είχαν διάγνωση NDO παρουσία ακούσιων συσπάσεων του εξωστήρα με αύξηση της πίεσης του εξωστήρα μεγαλύτερη από 15 cm H2O και πραγματοποίησαν καθαρό διαλείποντα καθετηριασμό (clean intermittent catheterization, CIC). Οι ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 35 kg έλαβαν δισκία και οι ασθενείς με σωματικό βάρος < 35 kg (ή ≥ 35 kg, οι οποίοι όμως δεν μπορούσαν να ανεχθούν τη λήψη δισκίων) έλαβαν πόσιμο εναιώρημα. Για όλους τους ασθενείς, το mirabegron χορηγήθηκε από του στόματος άπαξ ημερησίως με τροφή. Η δόση έναρξης ήταν ένα δισκίο των 25 mg ή μεταξύ 3-6 ml πόσιμου εναιωρήματος (ανάλογα με το σωματικό βάρος του ασθενούς). Αυτή η δόση τιτλοποιήθηκε σε ένα δισκίο των 50 mg ή μεταξύ 6-11 ml πόσιμου εναιωρήματος (ανάλογα με το σωματικό βάρος). Η περίοδος τιτλοποίησης της δόσης ήταν το μέγιστο 8 εβδομάδες ακολουθούμενη από μια περίοδο διατήρησης δόσης τουλάχιστον 52 εβδομάδων.

Συνολικά 86 ασθενείς ηλικίας 3 έως κάτω των 18 ετών έλαβαν mirabegron, εκ των οποίων, 71 ασθενείς ολοκλήρωσαν τη θεραπεία έως την εβδομάδα 24 και 70 ολοκλήρωσαν 52 εβδομάδες θεραπείας. Συνολικά 68 ασθενείς είχαν έγκυρες ουροδυναμικές μετρήσεις για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας. Ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε 39 (45,3%) άνδρες και 47 (54,7%) γυναίκες. Η βελτιστοποιημένη δόση συντήρησης σε αυτόν τον πληθυσμό της μελέτης περιελάμβανε το 94% των ασθενών στη μέγιστη δόση και το 6% των ασθενών στη δόση έναρξης.

Οι πιο συχνές (σε ποσοστό μεγαλύτερο του 10% του συνόλου των ασθενών) προϋπάρχουσες παθήσεις που σχετίζονται με NDO σε παιδιά και εφήβους που πήραν μέρος στη μελέτη ήταν η συγγενής ανωμαλία του κεντρικού νευρικού συστήματος (54,5% και 48,4%, αντίστοιχα), η μηνιγγομυελοκήλη (27,3% και 19,4%, αντίστοιχα) και η δισχιδής ράχη (10,9% και 12,9%, αντίστοιχα). Στους εφήβους, το 12,9% είχε υποστεί κάποια βλάβη στη σπονδυλική στήλη.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στη μέγιστη κυστεομανομετρική χωρητικότητα (maximum cystometric capacity, MCC) μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας με mirabegron. Βελτιώσεις στο MCC παρατηρήθηκαν σε όλες τις ομάδες ασθενών (βλ. Πίνακα 6).

Πίνακας 6: Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς

* N είναι ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση και παρείχαν έγκυρες τιμές για το MCC κατά την έναρξη και την εβδομάδα 24.

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στη συμμόρφωση της ουροδόχου κύστης, ο αριθμός συσπάσεων του υπερλειτουργικού εξωστήρα, η πίεση του εξωστήρα κατά το τέλος της πλήρωσης της ουροδόχου κύστης, ο όγκος της ουροδόχου κύστης πριν από την πρώτη σύσπαση του εξωστήρα, ο μέγιστος όγκος ούρων καθετήρα ανά ημέρα και ο αριθμός επεισοδίων διαφυγής ούρων ανά ημέρα μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας με mirabegron (βλ. Πίνακα 7).

Πίνακας 7: Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς

* N είναι ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση και παρείχαν έγκυρες τιμές για το MCC κατά την έναρξη και την εβδομάδα 24. † Αριθμός ασθενών (παιδιά/έφηβοι) με διαθέσιμα δεδομένα τόσο για την έναρξη όσο και για την εβδομάδα 24. Διατασιμότητα ουροδόχου κύστης: n=33/21, Αριθμός συσπάσεων του υπερλειτουργικού εξωστήρα: n=36/22, Πίεση εξωστήρα στο τέλος της πλήρωσης της ουροδόχου κύστης: n=36/22, Όγκος ουροδόχου κύστης πριν από την πρώτη σύσπαση του εξωστήρα: n=38/24, Μέγιστος όγκος ούρων καθετήρα ανά ημέρα: n=41/23, Αριθμός επεισοδίων διαφυγής ούρων ανά ημέρα: n=26/21.

Τα καταληκτικά σημεία ερωτηματολογίων που αναφέρθηκαν από τον ασθενή ή τον κλινικό ιατρό περιελάμβαναν την αποδοχή, τη μεταβολή από την έναρξη στο Ερωτηματολόγιο Παιδιατρικής Ακράτειας (Pediatric Incontinence Questionnaire, PIN-Q), τη μεταβολή από την έναρξη στην Κλίμακα Γενικής Εντύπωσης του Ασθενούς της Σοβαρότητας της κατάστασής του (Patient Global Impression of Severity Scale, PGI-S) και τη Γενική Εντύπωση του Κλινικού Ιατρού της Μεταβολής

(Clinician Global Impression of Change, CGI-C) (βλ. Πίνακα 8).

Πίνακας 8: Καταληκτικά σημεία ερωτηματολογίων που αναφέρθηκαν από τον ασθενή ή τον

* N είναι ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση και παρείχαν έγκυρες τιμές για το MCC κατά την έναρξη και την εβδομάδα 24. † Αριθμός ασθενών (παιδιά/έφηβοι) με διαθέσιμα δεδομένα τόσο για την έναρξη όσο και για την εβδομάδα 24. Βαθμολογία PIN-Q: n=24/21, Συνολική βαθμολογία PGI-S: n =25/22, Συνολικό CGI-C την εβδομάδα 24: n=41/24.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπερδραστήρια κύστη

Η αποτελεσματικότητα των δισκίων mirabegron και του πόσιμου εναιωρήματος αξιολογήθηκε σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων διαδοχικής τιτλοποίησης δόσης διάρκειας 12 εβδομάδων για τη θεραπεία της ΟΑΒ σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών). Ασθενείς βάρους ≥ 35 kg έλαβαν δισκία και ασθενείς βάρους < 35 kg (ή ≥ 35 kg που δεν μπορούσαν να καταπιούν δισκία) έλαβαν πόσιμο εναιώρημα. Για όλους τους ασθενείς, το mirabegron χορηγήθηκε από το στόμα μία φορά την ημέρα με τροφή. Η δόση έναρξης ήταν ένα δισκίο των 25 mg ή μεταξύ 3-6 ml πόσιμου εναιωρήματος (ανάλογα με το βάρος του ασθενούς). Αυτή η δόση τιτλοποιήθηκε έως σε δισκίο 50 mg ή μεταξύ 6- 11 ml πόσιμου εναιωρήματος (ανάλογα με το βάρος του ασθενούς). Η τιτλοποίηση στην υψηλότερη δόση πραγματοποιήθηκε μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, εκτός εάν ο ερευνητής αποφάσισε διαφορετικά.

Συνολικά 23 παιδιά (ηλικίας 5 έως κάτω των 12 ετών) και 3 έφηβοι (ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών) έλαβαν το φάρμακο της μελέτης: 13 άτομα έλαβαν εικονικό φάρμακο και 13 άτομα έλαβαν mirabegron. Δέκα από τα 12 άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 9 από τα 11 άτομα στην ομάδα του mirabegron ολοκλήρωσαν τη μελέτη με 12 εβδομάδες θεραπείας.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αλλαγή από την αρχική τιμή του μέσου αριθμού ουρήσεων ανά 24 ώρες μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας και αξιολογήθηκε μόνο σε παιδιά (ηλικίας 5 έως κάτω των 12 ετών). Λόγω του μικρού αριθμού των ατόμων, δεν ήταν δυνατή η σωστή αξιολόγηση των καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας και τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν ήταν ασαφή.

Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή του LS (SEM) από την έναρξη μέχρι την εβδομάδα 12/το τέλος της θεραπείας στη συχνότητα των συμβάντων ούρησης ανά 24 ώρες ήταν -3,84 (0,89) σε παιδιά που έλαβαν εικονικό φάρμακο και -1,62 (0,89) σε παιδιά που έλαβαν mirabegron. Η μέση διαφορά LS (SEM) μεταξύ των ομάδων θεραπείας (εικονικό φάρμακο μείον mirabegron) δεν ήταν στατιστικά σημαντική: 2,22 (1,34) (90% CI: -0,15, 4,59, P = 0,121).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Betmiga σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη «Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπερλειτουργικής ουροδόχου κύστης» (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Ενήλικες

Μετά την από του στόματος χορήγηση mirabegron σε υγιείς εθελοντές, το mirabegron απορροφάται για να φτάσει στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) μεταξύ 3 και 4 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα αυξήθηκε από 29% στη δόση των 25 mg έως 35% στη δόση των 50 mg. Οι μέσες Cmax και AUC αυξήθηκαν περισσότερο από ότι η δόση αναλογικά στο εύρος δόσεων. Στο συνολικό ενήλικο πληθυσμό των ανδρών και γυναικών, μία 2-πλάσια αύξηση της δόσης από τα 50 στα 100 mg mirabegron, προκάλεσε αύξηση των Cmax και AUCtau κατά περίπου 2,9- και 2,6-φορές αντίστοιχα, ενώ μια 4-πλάσια αύξηση της δόσης από τα 50 στα 200 mg mirabegron, προκάλεσε αύξηση των Cmax και AUCtau κατά περίπου 8,4- και 6,5-φορές. Οι συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 7 ημερών με δόση mirabegron άπαξ ημερησίως. Μετά από χορήγηση άπαξ ημερησίως, η έκθεση του mirabegron στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου διπλάσια από αυτήν που παρατηρήθηκε μετά από μία άπαξ δόση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η διάμεση τιμή Tmax του mirabegron ήταν 4–5 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης δισκίων ή πόσιμου εναιωρήματος mirabegron σε ασθενείς υπό κατάσταση σίτισης. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού προέβλεψε ότι η διάμεση τιμή Tmax των δισκίων ή του πόσιμου εναιωρήματος mirabegron σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 3-4 ώρες.

Η βιοδιαθεσιμότητα του σκευάσματος πόσιμου εναιωρήματος είναι χαμηλότερη από αυτή του δισκίου. Η αναλογία της μέσης έκθεσης του πληθυσμού (AUCtau) του πόσιμου εναιωρήματος προς το δισκίο είναι περίπου 45%.

Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση

Ενήλικες

Η συγχορήγηση ενός δισκίου 50 mg με γεύμα υψηλό σε λιπαρά μείωσε τη Cmax και την AUC του mirabegron κατά 45% και 17%, αντίστοιχα. Ένα γεύμα χαμηλό σε λιπαρά μείωσε τις Cmax και AUC του mirabegron κατά 75% και 51%, αντίστοιχα. Στις μελέτες φάσης 3, το mirabegron χορηγήθηκε με ή χωρίς τροφή και επέδειξε τόσο ασφάλεια όσο και αποτελεσματικότητα. Ως εκ τούτου, το mirabegron μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή στη συνιστώμενη δόση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού προέβλεψε ότι οι ασθενείς που λάμβαναν mirabegron σε κατάσταση σίτισης θα είχαν 44,7% AUCtau σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε σχέση με ίση δόση που χορηγήθηκε σε κατάσταση νηστείας. Αυτή η τιμή είναι σύμφωνη με τα αποτελέσματα AUCinf που παρατηρήθηκαν στις μελέτες επίδρασης τροφής μετά από χορήγηση μίας δόσης mirabegron. Στην παιδιατρική μελέτη φάσης 3, το mirabegron χορηγήθηκε με τροφή και απεδείχθει τόσο η ασφάλεια όσο και η αποτελεσματικότητα. Οι συστάσεις δοσολογίας βασίζονται στις αναμενόμενες εκθέσεις στην κατάσταση σίτισης. Επομένως, σε παιδιατρικούς ασθενείς, το mirabegron θα πρέπει να λαμβάνεται με τροφή στη συνιστώμενη δόση.

Κατανομή

Ενήλικες

Το mirabegron κατανέμεται εκτεταμένα. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (VSS) είναι περίπου 1.670 λίτρα. Το mirabegron δεσμεύεται (περίπου 71%) στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και επιδεικνύει μέτρια συγγένεια για τη λευκωματίνη και την άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Το mirabegron κατανέμεται στα ερυθροκύτταρα. Οι in vitro συγκεντρώσεις του 14C-mirabegron στα ερυθροκύτταρα ήταν περίπου 2-φορές υψηλότερες από ό,τι στο πλάσμα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο όγκος κατανομής του mirabegron ήταν σχετικά μεγάλος και αυξήθηκε με την αύξηση του σωματικού βάρους σύμφωνα με τις αρχές αλλομετρίας που βασίζονται στη φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού. Η ηλικία, το φύλο και ο πληθυσμός των ασθενών δεν είχαν καμία επίδραση στον όγκο κατανομής αφού ελήφθησαν υπόψη οι πιθανές διαφορές στο σωματικό βάρος.

Βιομετασχηματισμός

Το mirabegron μεταβολίζεται μέσω πολλαπλών μεταβολικών οδών που περιλαμβάνουν απαλκυλίωση, οξείδωση, (άμεση) γλυκουρονιδίωση και υδρόλυση του αμιδίου. Το mirabegron είναι το κύριο συστατικό στην κυκλοφορία μετά από άπαξ δόση 14C-mirabegron. Δύο σημαντικοί μεταβολίτες παρατηρήθηκαν στο ανθρώπινο πλάσμα ενηλίκων. Και οι δύο είναι γλυκουρονίδια φάσης 2, που αντιπροσωπεύουν το 16% και 11% της συνολικής έκθεσης. Αυτοί οι μεταβολίτες δεν είναι φαρμακολογικά ενεργοί.

Με βάση in vitro μελέτες, το mirabegron είναι απίθανο να αναστείλει το μεταβολισμό των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ακόλουθα ένζυμα του κυτοχρώματος P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2E1, διότι το mirabegron δεν ανέστειλε τη δραστικότητα αυτών των ενζύμων σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Το mirabegron δεν προκάλεσε επαγωγή των CYP1A2 ή CYP3A. Το mirabegron δεν αναμένεται να προκαλέσει κλινικά σημαντική αναστολή της μεταφοράς φαρμάκων που γίνεται με τη μεσολάβηση των OTC.

Μολονότι οι in vitro μελέτες υποδηλώνουν κάποια συμμετοχή του CYP2D6 και του CYP3A4 στον οξειδωτικό μεταβολισμό του mirabegron, τα αποτελέσματα in vivo δείχνουν ότι τα ισοένζυμα αυτά διαδραματίζουν έναν περιορισμένο ρόλο στη συνολική αποβολή. Οι in vitro και οι ex vivo μελέτες έχουν δείξει τη συμμετοχή της βουτυρυλχολινεστεράσης, της UGT και ενδεχομένως της αλκοολικής αφυδρογονάσης (ADH) στο μεταβολισμό του mirabegron, επιπρόσθετα με το CYP3A4 και το CYP2D6.

Πολυμορφισμός του CYP2D6

Σε υγιή, ενήλικα άτομα, που έχουν γονοτυπικά φτωχό μεταβολισμό των υποστρωμάτων του CYP2D6 (που χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο για την αναστολή του CYP2D6), οι μέσες Cmax και AUCinf μίας άπαξ δόσης mirabegron 160 mg άμεσης αποδέσμευσης (IR) ήταν 14% και 19% υψηλότερες σε σύγκριση με τα άτομα που έχουν εκτεταμένο μεταβολισμό, καταδεικνύοντας ότι ο γενετικός πολυμορφισμός του CYP2D6 έχει ελάχιστη επίπτωση στη μέση έκθεση του πλάσματος σε mirabegron. Αλληλεπίδραση του mirabegron με γνωστό αναστολέα του CYP2D6 δεν αναμένεται και δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του mirabegron, όταν χορηγείται μαζί με αναστολείς του CYP2D6 ή σε ενήλικες ασθενείς με φτωχό μεταβολισμό του CYP2D.

Αποβολή

Ενήλικες

Η συνολική κάθαρση σώματος (CLtot) από το πλάσμα είναι περίπου 57 l/h. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t 1/2) είναι περίπου 50 ώρες. Η νεφρική κάθαρση (CLR) είναι περίπου 13 l/h, η οποία αντιστοιχεί σε σχεδόν 25% της CLtot. Η νεφρική αποβολή του mirabegron γίνεται κατά κύριο λόγο μέσω ενεργής σωληναριακής έκκρισης μαζί με σπειραματική διήθηση. Η απέκκριση του αναλλοίωτου mirabegron στα ούρα είναι δοσοεξαρτώμενη και κυμαίνεται από περίπου 6,0% μετά από μία ημερήσια δόση των 25 mg έως 12,2% μετά από μία ημερήσια δόση των 100 mg. Μετά από τη χορήγηση 160 mg 14C-mirabegron σε υγιείς εθελοντές, περίπου το 55% της ραδιοσήμανσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 34% στα κόπρανα. Το αναλλοίωτο mirabegron αντιπροσώπευε το 45% της ραδιενέργειας στα ούρα, υποδηλώνοντας την παρουσία μεταβολιτών. Το αναλλοίωτο mirabegron αντιπροσώπευε την πλειονότητα της ραδιενέργειας στα κόπρανα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η κάθαρση του mirabegron είχε προβλεφθεί ότι θα αυξάνεται σε ασθενείς με αυξανόμενο σωματικό βάρος σύμφωνα με τις αρχές αλλομετρίας που βασίζονται στη φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού. Η παράμετρος φαινομενικής κάθαρσης επηρεάστηκε σημαντικά από τη δόση, τη σύνθεση και τις επιδράσεις της τροφής στη σχετική βιοδιαθεσιμότητα. Οι τιμές της φαινομενικής κάθαρσης ήταν εξαιρετικά μεταβλητές αλλά γενικά παρόμοιες μεταξύ παιδιών και εφήβων, παρά τις διαφορές σωματικού βάρους, λόγω αυτών των επιδράσεων στη βιοδιαθεσιμότητα.

Ηλικία

Ενήλικες

Οι Cmax και AUC του mirabegron και των μεταβολιτών του έπειτα από πολλαπλές δόσεις από στόματος σε ηλικιωμένους εθελοντές (≥ 65 ετών) ήταν παρόμοιες με εκείνες σε νεότερους εθελοντές (18-45 ετών).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε ασθενείς ηλικίας από 3 ετών έως κάτω των 18 ετών, η ηλικία δεν είχε προβλεφθεί ότι θα έχει κάποια επίδραση στις βασικές φαρμακοκινητικές παραμέτρους του mirabegron εφόσον λαμβάνονταν υπόψη οι διαφορές στο σωματικό βάρος. Μοντέλα που περιελάμβαναν την ηλικία δεν οδήγησαν σε σημαντικές βελτιώσεις στο φαρμακοκινητικό μοντέλο του παιδιατρικού πληθυσμού, υποδεικνύοντας ότι η συμπερίληψη του σωματικού βάρους ήταν επαρκής για την αντιμετώπιση των διαφορών στη φαρμακοκινητική του mirabegron λόγω ηλικίας.

Φύλο

Ενήλικες

Οι Cmax και AUC είναι περίπου 40% έως 50% υψηλότερες στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Οι διαφορές των φύλων στις Cmax και AUC αποδίδονται σε διαφορές στο σωματικό βάρος και τη βιοδιαθεσιμότητα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το φύλο δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του mirabegron στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας από 3 έως κάτω των 18 ετών.

Φυλή

Η φαρμακοκινητική του mirabegron στους ενήλικες δεν επηρεάζεται από τη φυλή.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μετά από τη χορήγηση άπαξ δόσης 100 mg Betmiga σε ενήλικες εθελοντές με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR- MDRD 60 έως 89 ml/min/1,73 m2,), οι μέσες Cmax και AUC του mirabegron αυξήθηκαν κατά 6% και 31% σε σχέση με τους ενήλικες εθελοντές με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ενήλικες εθελοντές με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR- MDRD 30 έως 59 ml/min/1,73 m2), οι Cmax και AUC αυξήθηκαν κατά 23% και 66%, αντίστοιχα. Σε ενήλικες εθελοντές με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR- MDRD 15 έως 29 ml/min/1,73 m2), οι μέσες τιμές των Cmax και AUC ήταν 92% και 118% υψηλότερες. Το mirabegron δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ή σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύλιση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από τη χορήγηση άπαξ δόσης 100 mg Betmiga σε ενήλικες εθελοντές με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Α), οι μέσες Cmax και AUC του mirabegron αυξήθηκαν κατά 9% και 19% σε σχέση με τους ενήλικες εθελοντές με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε ενήλικες εθελοντές με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Β), οι μέσες τιμές των Cmax και AUC ήταν 175% και 65% υψηλότερες. Το mirabegron δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Γ).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Προκλινικές μελέτες έχουν εντοπίσει όργανα στόχους της τοξικότητας τα οποία συνάδουν με τις κλινικές παρατηρήσεις. Παροδικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων και ηπατοκυτταρικές μεταβολές (νέκρωση και μείωση των σωματιδίων του γλυκογόνου) παρατηρήθηκαν σε αρουραίους και σημειώθηκαν μειωμένα επίπεδα λεπτίνης στο πλάσμα. Μία αύξηση στον καρδιακό ρυθμό παρατηρήθηκε σε αρουραίους, κουνέλια, σκύλους και πιθήκους. Μελέτες γονοτοξικότητας και καρκινογένεσης δεν κατέδειξαν γονοτοξικό ή καρκινογόνο δυναμικό in vivo.

Το mirabegron δεν είχε αισθητή επίδραση στα επίπεδα των γοναδοτροπικών ή των σεξουαλικών στεροειδών ορμονών. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε υπο-θανατηφόρες δόσεις (η ανθρώπινη ισοδύναμη δόση ήταν 19- φορές υψηλότερη από τη μέγιστη ανθρώπινη συνιστώμενη δόση (MHRD)). Τα βασικά ευρήματα σε μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης σε κουνέλια περιλάμβαναν δυσπλασίες της καρδιάς (διαστολή αορτής, καρδιομεγαλία) σε συστηματικές εκθέσεις 36-φορές υψηλότερες από την παρατηρούμενη δόση στη MHRD. Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκαν στα κουνέλια δυσπλασίες του πνεύμονα (απουσίαζε ο λοβός του πνεύμονα) και αυξημένη αποβολή μετά την εμφύτευση σε συστηματικές εκθέσεις 14-φορές υψηλότερες από την παρατηρούμενη δόση στη MHRD, ενώ στους αρουραίους σημειώθηκαν αναστρέψιμες επιδράσεις οστεοποίησης (κυματοειδείς πλευρές, καθυστερημένη οστεοποίηση, μειωμένος αριθμός οστεοποιημένων στερνιδίων, μετακάρπιος ή μετατάρσιος) σε συστηματικές εκθέσεις 22-φορές υψηλότερες από την παρατηρούμενη δόση στη MHRD. Η εμβρυική τοξικότητα παρατηρήθηκε σε δόσεις σχετιζόμενες με μητρική τοξικότητα. Οι καρδιαγγειακές δυσπλασίες που παρατηρήθηκαν στα κουνέλια φάνηκαν να γίνονται με τη μεσολάβηση της ενεργοποίησης των β 1-αδρενεργικών υποδοχέων.

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε αρουραίους νεαρής ηλικίας ήταν συγκρίσιμο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικα ζώα. Αρουραίοι νεαρής ηλικίας στους οποίους χορηγήθηκε mirabegron από το στόμα για 13 εβδομάδες έδειξαν αυξημένα ηπατικά ένζυμα με αύξηση στο βάρος του ήπατος χωρίς ιστοπαθολογικά ευρήματα σε συστηματικές εκθέσεις περίπου 12 φορές υψηλότερες από την προβλεπόμενη ανθρώπινη συστηματική έκθεση στα παιδιά. Μελέτες ασφάλειας επαναλαμβανόμενων δόσεων που πραγματοποιήθηκαν σε αρουραίους νεαρής ηλικίας δεν κατέδειξαν καμία επίδραση στη σωματική ανάπτυξη ή τη σεξουαλική ωρίμανση. Η χορήγηση του mirabegron από τον απογαλακτισμό έως τη σεξουαλική ωρίμανση δεν είχε καμία επίδραση στην ικανότητα ζευγαρώματος, στη γονιμότητα ή στην εμβρυϊκή ανάπτυξη. Η χορήγηση του mirabegron αύξησε τη λιπόλυση και την κατανάλωση τροφής και μείωσε την αύξηση του σωματικού βάρους σε αρουραίους νεαρής ηλικίας.

Φαρμακοκινητικές μελέτες που έγιναν με ραδιοεπισημασμένο mirabegron έχουν δείξει ότι η μητρική ουσία και/ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων σε επίπεδα που ήταν περίπου 1,7-φορές υψηλότερα από τα επίπεδα στο πλάσμα στις 4 ώρες μετά τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.6).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000 και 2.000.000 Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο Μαγνήσιο στεατικό

Επικάλυψη δισκίου

Betmiga 25 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης:

Υπρομελλόζη 2910,6 mPa.s Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000 Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Betmiga 50 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης:

Υπρομελλόζη 2910, 6 mPa.s Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000 Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φάρμακο αυτό δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες αλουμινίου/αλουμινίου σε κουτιά που περιέχουν 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ή 200 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/12/809/001 – 006 EU/1/12/809/008 - 013 EU/1/12/809/015 - 018

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Δεκεμβρίου 2012 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 18 Σεπτεμβρίου 2017

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Betmiga 8 mg/ml κοκκία για παρασκευή ποσίμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Μία φιάλη περιέχει 8,3 g κοκκίων mirabegron για παρασκευή ποσίμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης (830 mg mirabegron).

Μετά την ανασύσταση, μία φιάλη περιέχει 105ml πόσιμου εναιωρήματος. Κάθε ml πόσιμου εναιωρήματος περιέχει 8 mg mirabegron.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση

Κάθε ml πόσιμου εναιωρήματος περιέχει 0,5 mg/ml παραϋδροξυβενζοϊκό αιθυλεστέρα (E214). Κάθε ml πόσιμου εναιωρήματος περιέχει 1,4 mg/ml παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα (E218).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κοκκία. για παρασκευή ποσίμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Κιτρινωπά λευκά κοκκία.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Betmiga κοκκία για παρασκευή ποσίμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης ενδείκνυται για τη θεραπεία της νευρογενούς υπερλειτουργίας του εξωστήρα (NDO) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως 18 ετών.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως λιγότερο από 18 ετών με NDO μπορεί να χορηγηθεί το Betmiga κοκκία για παρασκευή ποσίμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης ή το Betmiga δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης ανάλογα με το βάρος του σώματος του ασθενούς.

Η συνιστώμενη δόση του Betmiga κοκκία για παρασκευή ποσίμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης προσδιορίζεται με βάση το βάρος του ασθενούς και πρέπει να χορηγείται άπαξ ημερησίως με τροφή. Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει με τη συνιστώμενη αρχική δόση. Στη συνέχεια, η δόση μπορεί να αυξηθεί έως την κατώτατη αποτελεσματική δόση. Δεν πρέπει να γίνει υπέρβαση της μέγιστης δόσης. Οι ασθενείς που φθάνουν τα 35 kg ή περισσότερο ενώ βρίσκονται σε θεραπεία πρέπει να μεταβαίνουν από το πόσιμο εναιώρημα στο σκεύασμα των δισκίων, εφόσον μπορούν να καταπιούν δισκία. Οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται δόση πόσιμου εναιωρήματος 6 ml μπορούν να αλλάξουν σε δόση δισκίου 25 mg και οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται δόση πόσιμου εναιωρήματος 10 ml μπορούν να αλλάξουν σε δόση δισκίου 50 mg. Κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται περιοδικά για τη συνέχιση της θεραπείας και για πιθανή προσαρμογή της δόσης, τουλάχιστον ετησίως ή συχνότερα, εφόσον ενδείκνυται.

Στον παρακάτω πίνακα παρέχονται οι δόσεις για πόσιμο εναιώρημα σύμφωνα κατά εύρος σωματικού βάρους.

Πίνακας 1: Προτεινόμενες ημερήσιες δόσεις ποσίμου εναιωρήματος για παιδιατρικούς ασθενείς με NDO ηλικίας 3 έως λιγότερο από 18 ετών σύμφωνα με το σωματικό βάρος των

Χαμένη δόση

Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες για τυχόν παραλειφθείσες δόσεις, εκτός εάν έχουν περάσει περισσότερες από 12 ώρες από την παραλειφθείσα δόση. Εάν έχουν περάσει περισσότερες από 12 ώρες, η χαμένη δόση μπορεί να παραλειφθεί και η επόμενη δόση θα πρέπει να ληφθεί τη συνήθη ώρα.

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Το Betmiga κοκκία για παρασκευή ποσίμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) < 15 ml/min/1,73 m2), ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύλιση ή ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Γ σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) και επομένως δεν συνιστάται για χρήση σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ο παρακάτω πίνακας περιλαμβάνει τις συστάσεις ημερήσιας δοσολογίας για παιδιατρικούς ασθενείς με NDO ηλικίας 3 έως λιγότερο από 18 ετών με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία με βάση το σωματικό βάρος (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Πίνακας 2: Ημερήσιες συστάσεις δοσολογίας ποσίμου εναιωρήματος για παιδιατρικούς ασθενείς με NDO ηλικίας 3 έως λιγότερο από 18 ετών με νεφρική ή ηπατική

1. Ήπια/Μέτρια: eGFR 30 έως 89 ml/min/1,73 m2, Σοβαρή: eGFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2, ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m2. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

2. Ήπια: Κατηγορία Α κατά Child-Pugh: Μέτρια: Κατηγορία Β κατά Child-Pugh: Σοβαρή: Κατηγορία Γ κατά Child-Pugh:

* Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, η συνιστώμενη δόση δεν υπερβαίνει την αρχική δόση. ** Δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3A.

Φύλο

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης ανάλογα με το φύλο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπερδραστήρια κύστη

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του mirabegron σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών με OAB δεν έχει τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του mirabegron σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί.

Τρόπος χορήγησης

Τα κοκκία mirabegron για παρασκευή ποσίμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης προορίζονται για από του στόματος χρήση και πρέπει να λαμβάνονται άπαξ ημερησίως με τροφή.

Το κοκκία πρέπει να ανασυσταθούν με 100 ml νερού πριν από τη χορήγηση. Εάν παρέχεται δοσιμετρικό κύπελλο, θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη μέτρηση του όγκου του νερού που θα χρησιμοποιηθεί για την ανασύσταση. Οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση παρέχονται στην παράγραφο 6.6. Μετά την ανασύσταση, το πόσιμο εναιώρημα είναι ένα ανοιχτό καστανοκίτρινο εναιώρημα.

Η σύριγγα για χορήγηση από του στόματος και ο προσαρμογέας που παρέχονται με το Betmiga κοκκία για παρασκευή ποσίμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης πρέπει να χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση και τη χορήγηση της σωστής δόσης.

4.3. Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ες) ουσία(ε) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Σοβαρή μη ελεγχόμενη υπέρταση που ορίζεται ως συστολική αρτηριακή πίεση ≥ 180 mmHg ή/και διαστολική αρτηριακή πίεση ≥ 110 mmHg.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Νεφρική δυσλειτουργία

Το mirabegron δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ή ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύλιση και επομένως δεν συνιστάται για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2). Με βάση μια φαρμακοκινητική μελέτη (βλέπε παράγραφο 5.2), σε αυτόν τον πληθυσμό συνιστάται μια δόση που δεν υπερβαίνει την αρχική δόση. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το mirabegron δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Γ κατά Child-Pugh) και επομένως δεν συνιστάται για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία B κατά Child-Pugh) που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).

Υπέρταση

Το mirabegron μπορεί να αυξήσει την αρτηριακή πίεση σε παιδιατρικούς ασθενείς. Οι αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης μπορεί να είναι μεγαλύτερες στα παιδιά (3 έως λιγότερο από 12 ετών) απ' ό,τι στους εφήβους (12 έως λιγότερο από 18 ετών). Η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης πρέπει να γίνεται στην αρχή και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με mirabegron.

Ασθενείς με συγγενή ή επίκτητη παράταση του διαστήματος QT

Δεν έχει καταδειχθεί κλινικά σημαντική παράταση του διαστήματος QT σε κλινικές μελέτες με τη χορήγηση mirabegron σε θεραπευτικές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.1). Ωστόσο, δεδομένου ότι ασθενείς με γνωστό ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT ή ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT δεν συμπεριλήφθηκαν σε αυτές τις μελέτες, οι επιδράσεις του mirabegron σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι γνωστές. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη χορήγηση του mirabegron σε αυτούς τους ασθενείς.

Ασθενείς με υποκυστική απόφραξη και ασθενείς που λαμβάνουν αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα για υπερδραστήρια ουροδόχο κύστη (OAB)

Επίσχεση ούρων σε ασθενείς με υποκυστική απόφραξη (BOO) και σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της OAB έχει αναφερθεί κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ασθενείς που λαμβάνουν mirabegron. Μια ελεγχόμενη μελέτη κλινικής ασφάλειας σε ασθενείς με BOO δεν κατέδειξε αυξημένη επίσχεση ούρων σε ασθενείς που λαμβάνουν mirabegron. Ωστόσο, το mirabegron πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με κλινικά σημαντική BOO. Το mirabegron πρέπει επίσης να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της OAB.

Έκδοχα

Τα κοκκία mirabegron για παρασκευή ποσίμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχουν παραϋδροξυβενζοϊκό αιθυλεστέρα (Ε214) και παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα (Ε218). Μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν με καθυστέρηση).

Το φαρμακευτικό προϊόν αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 10 ml ποσίμου εναιωρήματος, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

In vitro δεδομένα

Το mirabegron μεταφέρεται και μεταβολίζεται μέσω πολλαπλών μεταβολικών οδών. Το mirabegron είναι ένα υπόστρωμα για το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4, το CYP2D6, τη βουτυρυλοχολινεστεράση, τις ουριδινο-διφωσφο-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσες (UGT), τον μεταφορέα εκροής P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) και τους μεταφορείς εισροής οργανικών κατιόντων (OCT) OCT1, OCT2 και OCT3. Μελέτες με mirabegron που χρησιμοποιούν ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και ανασυνδυασμένα ανθρώπινα ένζυμα CYP έδειξαν ότι το mirabegron είναι ένας μέτριος και χρονοεξαρτώμενος αναστολέας του CYP2D6 και ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A. Το mirabegron ανέστειλε τη μεταφορά φαρμάκων που γίνεται με τη μεσολάβηση του P-gp σε υψηλές συγκεντρώσεις.

In vivo δεδομένα

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Η επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική του mirabegron και η επίδραση του mirabegron στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων μελετήθηκαν σε μελέτες άπαξ και πολλαπλών δόσεων. Οι περισσότερες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μελετήθηκαν χρησιμοποιώντας δόση των 100 mg mirabegron χορηγούμενη ως από στόματος δισκία ελεγχόμενης απορρόφησης (OCAS). Σε μελέτες αλληλεπίδρασης του mirabegron με μετοπρολόλη και με μετφορμίνη χρησιμοποιήθηκε mirabegron άμεσης αποδέσμευσης (IR) 160 mg.

Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του mirabegron και των φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν, επάγουν ή αποτελούν υπόστρωμα για ένα από τα ισοένζυμα CYP ή τους μεταφορείς, εκτός από την ανασταλτική δράση του mirabegron στον μεταβολισμό των υποστρωμάτων CYP2D6.

Επίδραση των αναστολέων ενζύμων

Η έκθεση στο mirabegron (AUC) αυξήθηκε κατά 1,8 φορές με την παρουσία του ισχυρού αναστολέα του CYP3A/P-gp κετοκοναζόλη σε υγιείς εθελοντές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν το mirabegron συνδυάζεται με αναστολείς του CYP3A ή/και της P-gp. Ωστόσο, σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30 έως 89 ml/min/1,73 m2) ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία A κατά Child-Pugh) που λαμβάνουν συγχρόνως ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη και κλαριθρομυκίνη, η συνιστώμενη δόση δεν υπερβαίνει την αρχική δόση (βλ. παράγραφο 4.2). Το mirabegron δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) ή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία B κατά Child-Pugh), οι οποίοι λαμβάνουν συγχρόνως ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Επίδραση των επαγωγέων ενζύμων

Ουσίες που είναι επαγωγείς του CYP3A ή της P-gp μειώνουν τις συγκεντρώσεις του mirabegron στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του mirabegron όταν χορηγείται με θεραπευτικές δόσεις ριφαμπικίνης ή άλλων επαγωγέων του CYP3A ή της P-gp.

Επίδραση του πολυμορφισμού του CYP2D6

Ο γενετικός πολυμορφισμός του CYP2D6 έχει ελάχιστη επίπτωση στη μέση έκθεση του πλάσματος στο mirabegron (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν αναμένεται και δεν έχει μελετηθεί αλληλεπίδραση του mirabegron με γνωστό αναστολέα του CYP2D6. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το mirabegron όταν χορηγείται μαζί με αναστολείς του CYP2D6 ή σε ασθενείς με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6.

Επίδραση του mirabegron σε υποστρώματα του CYP2D6

Σε υγιείς εθελοντές, η ανασταλτική ισχύς του mirabegron προς το CYP2D6 είναι μέτρια και η δραστικότητα του CYP2D6 ανακάμπτει μέσα σε 15 ημέρες μετά τη διακοπή του mirabegron. Πολλαπλές άπαξ ημερησίως δόσεις mirabegron IR οδήγησαν σε αύξηση κατά 90% της Cmax και αύξηση κατά 229% της AUC μιας εφάπαξ δόσης μετοπρολόλης. Πολλαπλές άπαξ ημερησίως δόσεις mirabegron οδήγησαν σε αύξηση κατά 79% της Cmax και αύξηση κατά 241% της AUC μιας εφάπαξ δόσης δεσιπραμίνης.

Συνιστάται προσοχή εάν το mirabegron συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα στενού θεραπευτικού δείκτη, τα οποία μεταβολίζονται σημαντικά από το CYP2D6, όπως η θειοριδαζίνη, τα αντιαρρυθμικά Τύπου 1C (π.χ. φλεκαϊνίδη, προπαφαινόνη) και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (π.χ. ιμιπραμίνη, δεσιπραμίνη). Προσοχή επίσης συνιστάται αν το mirabegron συγχορηγείται με υποστρώματα του CYP2D6, που οι δόσεις τους τιτλοποιούνται εξατομικευμένα.

Επίδραση του mirabegron σε μεταφορείς

Το mirabegron είναι ένας ασθενής αναστολέας της P-gp. Το mirabegron αύξησε την Cmax και την AUC κατά 29% και 27%, αντίστοιχα, της διγοξίνης που είναι υπόστρωμα της P-gp, σε υγιείς εθελοντές. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν κατά την έναρξη της θεραπείας έναν συνδυασμό mirabegron και διγοξίνης, πρέπει να συνταγογραφείται αρχικά η χαμηλότερη δόση διγοξίνης. Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται και να χρησιμοποιούνται για την τιτλοδότηση της δόσης της διγοξίνης προκειμένου να επιτευχθεί η επιθυμητή κλινική δράση. Το ενδεχόμενο για αναστολή της Ρ-gp από το mirabegron πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το mirabegron συνδυάζεται με ευαίσθητα υποστρώματα της P-gp, όπως π.χ. η δαβιγατράνη.

Άλλες αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν το mirabegron συγχορηγήθηκε με θεραπευτικές δόσεις σολιφενακίνης, ταμσουλοσίνης, βαρφαρίνης, μετφορμίνης ή με από του στόματος χορηγούμενο συνδυασμένο αντισυλληπτικό φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.

Αυξήσεις στην έκθεση του mirabegron λόγω φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων μπορεί να συσχετίζονται με αύξηση της συχνότητας καρδιακών παλμών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Το mirabegron δεν συνιστάται σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης.

Κύηση

Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία από τη χρήση του mirabegron σε έγκυες γυναίκες Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Το mirabegron απεκκρίνεται στο γάλα των τρωκτικών και ως εκ τούτου αναμένεται να είναι παρόν στο ανθρώπινο μητρικό γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν έχουν γίνει μελέτες για την αξιολόγηση των επιπτώσεων του mirabegron στην παραγωγή γάλακτος στον άνθρωπο, την παρουσία του στο ανθρώπινο μητρικό γάλα ή τις επιδράσεις του στο παιδί που θηλάζει.

Το mirabegron δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Δεν υπήρξαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία επιδράσεις του mirabegron στη γονιμότητα των ζώων (βλ. παράγραφο 5.3). Η επίδραση του mirabegron στη γονιμότητα του ανθρώπου δεν έχει τεκμηριωθεί.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το mirabegron δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια των δισκίων mirabegron αξιολογήθηκε σε 8.433 ασθενείς με OAB, εκ των οποίων οι 5.648 έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του mirabegron στη φάση 2/3 του κλινικού προγράμματος, και 622 ασθενείς έλαβαν mirabegron για τουλάχιστον 1 χρόνο (365 ημέρες). Στις τρεις διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 διάρκειας 12 εβδομάδων, το 88% των ασθενών ολοκλήρωσε τη θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν και το 4% των ασθενών διέκοψε τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς υπό θεραπεία με mirabegron 50 mg κατά τη διάρκεια των τριών διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών φάσης 3 διάρκειας 12 εβδομάδων, είναι ταχυκαρδία και ουρολοιμώξεις. Η συχνότητα της ταχυκαρδίας ήταν 1,2% σε ασθενείς που λάμβαναν mirabegron 50 mg. Η ταχυκαρδία οδήγησε σε διακοπή στο 0,1% των ασθενών που λάμβαναν mirabegron 50 mg. Η συχνότητα των ουρολοιμώξεων ήταν 2,9% σε ασθενείς που λάμβαναν mirabegron 50 mg. Οι ουρολοιμώξεις δεν οδήγησαν σε διακοπή κανέναν από τους ασθενείς που λάμβαναν mirabegron 50 mg. Στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνεται η κολπική μαρμαρυγή (0,2%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της 1 έτους (μακροχρόνιας) ελεγχόμενης με δραστικό φάρμακο (μουσκαρινικός ανταγωνιστής) μελέτης ήταν παρόμοια σε τύπο και σοβαρότητα με εκείνες που παρατηρήθηκαν στις τρεις διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 διάρκειας 12 εβδομάδων.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Ο παρακάτω πίνακας απεικονίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με το mirabegron σε ενήλικες με OAB στις τρεις διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 διάρκειας 12 εβδομάδων.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

*παρατηρήθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια του ποσίμου εναιωρήματος και των δισκίων mirabegron αξιολογήθηκε σε 86 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως λιγότερο από 18 ετών με νευρογενή υπερδραστηριότητα του εξωστήρα σε μια ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη ως προς τις τιμές αναφοράς, πολυκεντρική μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων με τιτλοδότηση δόσης. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν ουρολοίμωξη, δυσκοιλιότητα και ναυτία.

Στους παιδιατρικούς ασθενείς με NDO, δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκων.

Η ασφάλεια των δισκίων mirabegron και του πόσιμου εναιωρήματος αξιολογήθηκε σε 26 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών με υπερδραστήρια κύστη σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων διαδοχικής τιτλοποίησης δόσης διάρκειας 12 εβδομάδων. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν ρινοφαρυγγίτιδα, κόπωση και εναλλαγή διάθεσης.

Γενικά, το προφίλ ασφάλειας στα παιδιά και τους εφήβους είναι παρόμοιο με εκείνο που παρατηρείται στους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Το mirabegron έχει χορηγηθεί σε υγιείς ενήλικες εθελοντές σε άπαξ δόσεις έως και 400 mg. Σε αυτή τη δόση, τα ανεπιθύμητα συμβάντα που αναφέρθηκαν περιελάμβαναν αίσθημα παλμών (1 από 6 άτομα) και αυξημένη συχνότητα καρδιακών παλμών πάνω από 100 κτύπους ανά λεπτό (bpm) (3 από 6 άτομα). Πολλαπλές δόσεις του mirabegron έως και 300 mg ημερησίως για 10 ημέρες εμφάνισαν αύξηση της συχνότητας των καρδιακών παλμών και της συστολικής αρτηριακής πίεσης, όταν χορηγήθηκαν σε υγιείς ενήλικους εθελοντές.

Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας συνιστάται παρακολούθηση της συχνότητας καρδιακών παλμών, της αρτηριακής πίεσης και του ΗΚΓ.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα του ουροποιητικού συστήματος, φάρμακα για τη συχνότητα της ούρησης και την ακράτεια, κωδικός ATC: G04BD12.

Μηχανισμός δράσης

Το mirabegron είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αγωνιστής των βήτα 3-αδρενεργικών υποδοχέων. Το mirabegron επέδειξε χαλάρωση του λείου μυϊκού τοιχώματος της ουροδόχου κύστης σε αρουραίους και σε ανθρώπινο απομονωμένο ιστό, αυξημένες συγκεντρώσεις κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) στον ιστό της ουροδόχου κύστης σε αρουραίους και επέδειξε χαλαρωτική δράση επί της ουροδόχου κύστης σε μοντέλα αρουραίων για τη λειτουργία της ουροδόχου κύστης. Το mirabegron αύξησε τον μέσο αποβαλλόμενο όγκο ούρων ανά ούρηση και μείωσε τη συχνότητα των συσπάσεων άνευ κένωσης, χωρίς να επηρεάζει την πίεση ούρησης ή το υπόλειμμα ούρων σε μοντέλα αρουραίων με υπερλειτουργική ουροδόχο κύστη. Σε ένα μοντέλο πιθήκου, το mirabegron έδειξε μειωμένη συχνότητα ούρησης. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι το mirabegron ενισχύει τη λειτουργία αποθήκευσης των ούρων, διεγείροντας τους β 3-αδρενεργικούς υποδοχείς στην ουροδόχο κύστη.

Κατά τη φάση αποθήκευσης των ούρων, όταν τα ούρα συσσωρεύονται στην ουροδόχο κύστη, κυριαρχεί η διέγερση των συμπαθητικών νεύρων. Η νοραδρεναλίνη απελευθερώνεται από τις νευρικές απολήξεις, οδηγώντας κατά κύριο λόγο στην ενεργοποίηση του β-αδρενεργικού υποδοχέα στο μυϊκό σύστημα της ουροδόχου κύστης και ως εκ τούτου, στη χαλάρωση του λείου μυός της ουροδόχου κύστης. Κατά τη φάση κένωσης των ούρων, η ουροδόχος κύστη είναι κατά κύριο λόγο υπό τον έλεγχο του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος. Η ακετυλοχολίνη που απελευθερώνεται από τις νευρικές απολήξεις της πυέλου διεγείρει τους χολινεργικούς Μ2 και Μ3 υποδοχείς, προκαλώντας συσπάσεις της ουροδόχου κύστης. Η ενεργοποίηση της Μ2 οδού αναστέλλει επίσης τις επαγόμενες από τους β 3-αδρενεργικούς υποδοχείς αυξήσεις της cAMP. Επομένως, η διέγερση των β 3-αδρενεργικών υποδοχέων δεν πρέπει να παρεμβαίνει στη διαδικασία της κένωσης. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε αρουραίους με μερική απόφραξη της ουρήθρας, όπου το mirabegron μείωσε τη συχνότητα των συσπάσεων άνευ κένωσης, χωρίς να επηρεάζει τον κενωθέντα όγκο ούρων ανά ούρηση, την πίεση της κένωσης ή τον όγκο του υπολείμματος ούρων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Ουροδυναμική

Το mirabegron σε δόσεις των 50 mg και 100 mg άπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες σε άνδρες με συμπτώματα του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος (LUTS) και υποκυστική απόφραξη (BOO) δεν έδειξε καμία επίδραση στις παραμέτρους κυστεομετρίας και ήταν ασφαλές και καλά ανεκτό. Οι επιδράσεις του mirabegron στον μέγιστο ρυθμό ροής ούρων και στην πίεση του εξωστήρα στον μέγιστο ρυθμό ροής ούρων αξιολογήθηκαν σε αυτή την ουροδυναμική μελέτη στην οποία συμμετείχαν 200 άνδρες ασθενείς με LUTS και BOO. Η χορήγηση του mirabegron σε δόσεις των 50 mg και 100 mg άπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες δεν επηρέασε αρνητικά τον μέγιστο ρυθμό ροής ή την πίεση του εξωστήρα στον μέγιστο ρυθμό ροής. Σε αυτή τη μελέτη σε άνδρες ασθενείς με LUTS/BOO, η προσαρμοσμένη μέση (SE) αλλαγή από την αρχική τιμή αναφοράς έως το τέλος της θεραπείας στον όγκο του υπολείμματος (ml) ούρων μετά την κένωση ήταν 0,55 (10,702), 17,89 (10,190), 30,77 (10,598) για τις ομάδες θεραπείας που έλαβαν εικονικό φάρμακο, mirabegron 50 mg και mirabegron 100 mg.

Επίδραση στο διάστημα QT

Το mirabegron σε δόσεις των 50 mg ή 100 mg δεν είχε καμία επίδραση στο διάστημα QT που διορθώθηκε εξατομικευμένα ως προς τον καρδιακό ρυθμό (διάστημα QTcI), όταν αξιολογήθηκε είτε με βάση το φύλο ή βάσει του συνόλου της ομάδας.

Σε μια λεπτομερή μελέτη του διαστήματος QT (TQT) (n = 164 υγιείς άνδρες και n = 153 υγιείς γυναίκες εθελόντριες με μέση ηλικία τα 33 έτη) αξιολογήθηκε η επίδραση της επαναλαμβανόμενης από στόματος χορήγησης mirabegron στην ενδεδειγμένη δόση (50 mg άπαξ ημερησίως) και σε δύο υπερθεραπευτικές δόσεις (100 και 200 mg άπαξ ημερησίως) στο διάστημα QTcI. Οι υπερθεραπευτικές δόσεις αντιπροσωπεύουν περίπου 2,6 και 6,5 φορές την έκθεση της θεραπευτικής δόσης, αντίστοιχα. Ως θετικός μάρτυρας χρησιμοποιήθηκε μια άπαξ δόση 400 mg μοξιφλοξασίνης. Κάθε επίπεδο δόσης mirabegron και μοξιφλοξασίνης αξιολογήθηκε σε διαφορετικά σκέλη θεραπείας. Το κάθε σκέλος συμπεριελάμβανε εικονικό φάρμακο ελέγχου (παράλληλος διασταυρούμενος σχεδιασμός). Τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες που χορηγήθηκε mirabegron στα 50 mg και 100 mg, το άνω όριο του μονόπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης 95% δεν υπερέβη τα 10 msec σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο για το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα κατά το οποίο συμπίπτει η μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στο διάστημα QTcI. Σε γυναίκες που χορηγήθηκε mirabegron στη δόση των 50 mg, η μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στο διάστημα QTcI στις 5 ώρες μετά τη δόση ήταν 3,67 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 5,72 msec). Στους άντρες, η διαφορά ήταν 2,89 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 4,90 msec). Σε δόση του mirabegron των 200 mg, το διάστημα QTcI δεν υπερέβη τα 10 msec σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο στους άνδρες, ενώ στις γυναίκες το άνω όριο του 95% μονόπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης δεν υπερέβη τα 10 msec μεταξύ 0,5-6 ωρών, με μέγιστη διαφορά από το εικονικό φάρμακο στις 5 ώρες, όπου η μέση επίδραση ήταν 10,42 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 13,44 msec). Τα αποτελέσματα για τα QTcF και QTcIf ήταν σύμφωνα με το QTcI.

Σε αυτήν τη μελέτη TQT, το mirabegron αύξησε τον καρδιακό ρυθμό στο ΗΚΓ με δοσοεξαρτώμενο τρόπο σε ολόκληρο το υπό εξέταση δοσολογικό εύρος από 50 mg έως 200 mg. Η μέγιστη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στον καρδιακό ρυθμό κυμαινόταν από 6,7 κτύπους ανά λεπτό με mirabegron 50 mg μέχρι 17,3 κτύπους ανά λεπτό με mirabegron 200 mg σε υγιή άτομα.

Επιδράσεις στη συχνότητα καρδιακών παλμών και στην αρτηριακή πίεση σε ενήλικες ασθενείς με OAB

Σε ασθενείς με OAB (μέση ηλικία 59 ετών) στις τρεις διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 διάρκειας 12 εβδομάδων, οι οποίοι λάμβαναν mirabegron 50 mg άπαξ ημερησίως, παρατηρήθηκε αύξηση στη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο περίπου 1 κτύπου ανά λεπτό για τη συχνότητα καρδιακών παλμών και περίπου 1 mm Hg ή λιγότερο για τη συστολική αρτηριακή πίεση/διαστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ/ΔΑΠ). Οι αλλαγές στη συχνότητα καρδιακών παλμών και στην αρτηριακή πίεση είναι αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας.

Επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση σε παιδιατρικούς ασθενείς με NDO

Το mirabegron μπορεί να αυξήσει την αρτηριακή πίεση σε παιδιατρικούς ασθενείς. Οι αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης μπορεί να είναι μεγαλύτερες στα παιδιά (3 έως λιγότερο από 12 ετών) απ' ό,τι στους εφήβους (12 έως λιγότερο από 18 ετών). Η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης πρέπει να γίνεται στην αρχή και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με mirabegron.

Επίδραση στην ενδοφθάλμια πίεση (IOP)

Το mirabegron 100 mg άπαξ ημερησίως δεν αύξησε την ενδοφθάλμια πίεση σε υγιείς ενήλικες μετά από 56 ημέρες θεραπείας. Σε μια μελέτη φάσης 1 για την αξιολόγηση της επίδρασης του mirabegron στην IOP με τονομετρία επιπέδωσης Goldmann σε 310 υγιή άτομα, μια δόση 100 mg mirabegron δεν ήταν κατώτερη από το εικονικό φάρμακο για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της διαφοράς της θεραπείας στη μέση μεταβολή από την έναρξη έως την ημέρα 56 σε άτομα μέσης IOP. Το άνω όριο του 95% δίπλευρου ΔΕ της διαφοράς θεραπείας μεταξύ του mirabegron 100 mg και του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,3 mm Hg.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υπερλειτουργική ουροδόχος κύστη σε ενήλικες ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα του mirabegron αξιολογήθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 διάρκειας 12 εβδομάδων για τη θεραπεία της υπερλειτουργικής ουροδόχου κύστης με συμπτώματα επιτακτικότητας και συχνουρίας, με ή χωρίς ακράτεια. Συμπεριελήφθησαν γυναίκες (72%) και άντρες (28%) ασθενείς με μέση ηλικίας τα 59 έτη (εύρος 18 – 95 ετών). Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο από περίπου 48% ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ πριν αντιμουσκαρινική θεραπεία, καθώς και περίπου 52% ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα. Σε μία μελέτη, 495 ασθενείς έλαβαν δραστική ουσία ως παράγοντα ελέγχου (τολτεροδίνη σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης).

Τα σύνθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της αποτελεσματικότητας, βασιζόμενα σε ένα 3ήμερο ημερολόγιο ούρησης, ήταν (1) μεταβολή από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας στον μέσο αριθμό των επεισοδίων ακράτειας ανά 24 ώρες και (2) μεταβολή από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας στον μέσο αριθμό ουρήσεων ανά 24 ώρες. Το mirabegron έδειξε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για αμφότερα τα σύνθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία, καθώς επίσης και για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (βλ. Πίνακες 3 και 4).

Πίνακας 3: Σύνθετα πρωτεύοντα και επιλεγμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στο τέλος της θεραπείας για συγκεντρωτικές μελέτες σε

Οι συγκεντρωτικές μελέτες αναφέρονται στις μελέτες 046 (Ευρώπη/Αυστραλία), 047 (Βόρεια Αμερική [Β.Α.]) και 074 (Ευρώπη/Β.Α.). * Μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές αναφοράς, το φύλο και τη μελέτη. † Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 χωρίς προσαρμογή πολλαπλότητας. ‡ Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 με προσαρμογή πολλαπλότητας. FAS: Πλήρης ομάδα ανάλυσης, όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της διπλά τυφλής μελέτης και είχαν μια μέτρηση ούρησης στο ημερολόγιο κατά την έναρξη και τουλάχιστον 1 ημερολόγιο επισκέψεων μετά την έναρξη με μια μέτρηση ούρησης. FAS-I: Υποομάδα της FAS, η οποία είχε τουλάχιστον 1 επεισόδιο ακράτειας στο ημερολόγιο έναρξης. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης

Πίνακας 4: Σύνθετα πρωτεύοντα και επιλεγμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία

* Μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές αναφοράς, το φύλο και τη γεωγραφική περιοχή. † Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 χωρίς προσαρμογή πολλαπλότητας. ‡ Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 με προσαρμογή πολλαπλότητας. § Στατιστικά μη σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 με προσαρμογή πολλαπλότητας. FAS: Πλήρης ομάδα ανάλυσης, όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της διπλά τυφλής μελέτης και είχαν μια μέτρηση ούρησης στο ημερολόγιο κατά την έναρξη και τουλάχιστον 1 ημερολόγιο επισκέψεων μετά την έναρξη με μια μέτρηση ούρησης. FAS-I: Υποομάδα της FAS, η οποία είχε τουλάχιστον 1 επεισόδιο ακράτειας στο ημερολόγιο έναρξης.

Το mirabegron 50 mg άπαξ ημερησίως ήταν αποτελεσματικό κατά τη μέτρηση στο πρώτο χρονικό σημείο της εβδομάδας 4, και η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε καθ' όλη τη διάρκεια των 12 εβδομάδων θεραπείας. Μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, μακροχρόνια μελέτη κατέδειξε ότι η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε καθ' όλη τη διάρκεια 1 έτους θεραπείας.

Υποκειμενική βελτίωση των μετρήσεων υγείας που σχετίζονται με την ποιότητα ζωής

Στις τρεις διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 διάρκειας 12 εβδομάδων, η θεραπεία των συμπτωμάτων της OAB με mirabegron άπαξ ημερησίως είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική βελτίωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στις ακόλουθες παραμέτρους υγείας που σχετίζονται με την ποιότητα ζωής: ικανοποίηση από τη θεραπεία και την ενόχληση των συμπτωμάτων.

Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ή χωρίς προηγούμενη αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB

Η αποτελεσματικότητα έχει καταδειχθεί σε ασθενείς με και χωρίς προηγούμενη αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB. Επιπλέον, το mirabegron κατέδειξε αποτελεσματικότητα σε ασθενείς, οι οποίοι διέκοψαν προηγουμένως την αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB εξαιτίας ανεπαρκούς δράσης (βλ. Πίνακα 5).

Πίνακας 5: Σύνθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας για ενήλικες

Οι συγκεντρωτικές μελέτες αναφέρονται στις μελέτες 046 (Ευρώπη/Αυστραλία), 047 (Βόρεια Αμερική [Β.Α.]) και 074 (Ευρώπη/Β.Α.). * Μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές αναφοράς, το φύλο, τη μελέτη, την υποομάδα και την υποομάδα κατά αλληλεπίδραση θεραπείας για συγκεντρωτικές μελέτες και μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές αναφοράς, το φύλο, τη γεωγραφική περιοχή, την υποομάδα και την υποομάδα κατά αλληλεπίδραση θεραπείας για τη Μελέτη 046. FAS: Πλήρης ομάδα ανάλυσης, όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της διπλά τυφλής μελέτης και είχαν μια μέτρηση ούρησης στο ημερολόγιο κατά την έναρξη και τουλάχιστον 1 ημερολόγιο επισκέψεων μετά την έναρξη με μια μέτρηση ούρησης. FAS-I: Υποομάδα της FAS, η οποία είχε τουλάχιστον 1 επεισόδιο ακράτειας στο ημερολόγιο έναρξης.

Νευρογενής υπερλειτουργία του εξωστήρα σε παιδιατρικούς ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα του ποσίμου εναιωρήματος και των δισκίων mirabegron αξιολογήθηκε σε μια ελεγχόμενη από την έναρξη, πολυκεντρική μελέτη ανοιχτής επισήμανσης διάρκειας 52 εβδομάδων με τιτλοδότηση δόσης για τη θεραπεία της NDO σε παιδιατρικούς ασθενείς. Οι ασθενείς είχαν διάγνωση NDO με ακούσιες συστολές του εξωστήρα συνοδεία αύξησης της πίεσης του εξωστήρα άνω των 15 cm H2O και είχαν υποβληθεί σε καθαρό διαλείποντα καθετηριασμό (CIC). Οι ασθενείς βάρους ≥ 35 kg έλαβαν δισκία και οι ασθενείς βάρους < 35 kg (ή ≥ 35 kg αλλά με δυσανεξία στα δισκία) έλαβαν πόσιμο εναιώρημα. Για όλους τους ασθενείς, το mirabegron χορηγήθηκε από του στόματος άπαξ ημερησίως με τροφή. Η αρχική δόση ήταν ένα δισκίο 25 mg ή μεταξύ 3-6 ml ποσίμου εναιωρήματος (ανάλογα με το βάρος του ασθενούς). Η δόση αυτή αυξήθηκε έως ένα δισκίο 50 mg ή μεταξύ 6-11 ml ποσίμου εναιωρήματος (ανάλογα με το σωματικό βάρος). Η περίοδος τιτλοδότησης της δόσης ήταν ένα μέγιστο διάστημα 8 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια περίοδο συντήρησης της δόσης 52 εβδομάδων τουλάχιστον.

Συνολικά 86 ασθενείς ηλικίας 3 έως λιγότερο από 18 ετών έλαβαν mirabegron. Από αυτούς, 71 ασθενείς ολοκλήρωσαν τη θεραπεία έως την 24η εβδομάδα και 70 ολοκλήρωσαν τις 52 εβδομάδες θεραπείας. Συνολικά 68 ασθενείς είχαν έγκυρες ουροδυναμικές μετρήσεις για αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας. Ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε 39 (45,3%) άντρες και 47 (54,7%) γυναίκες. Η βελτιστοποιημένη δόση συντήρησης σε αυτόν τον πληθυσμό μελέτης περιελάμβανε το 94% των ασθενών στη μέγιστη δόση και το 6% των ασθενών στην αρχική δόση.

Οι πιο συχνές (πάνω από το 10% όλων των ασθενών) βασικές ιατρικές παθήσεις που σχετίζονται με την NDO σε παιδιά και εφήβους που πήραν μέρος στη μελέτη ήταν η συγγενής ανωμαλία του κεντρικού νευρικού συστήματος (54,5% και 48,4% αντίστοιχα), η μηνιγγομυελοκήλη (27,3% και 19,4%) αντίστοιχα) και η δισχιδής ράχη (10,9% και 12,9% αντίστοιχα). Στους εφήβους, το 12,9% είχε κάκωση νωτιαίου μυελού.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την αρχική δόση στη μέγιστη κυστομετρική χωρητικότητα (MCC) ύστερα από 24 εβδομάδες θεραπείας με mirabegron. Βελτιώσεις της MCC παρατηρήθηκαν σε όλες τις ομάδες ασθενών (βλ. Πίνακα 6).

Πίνακας 6: Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς

* N είναι ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση και παρείχαν έγκυρες τιμές για την MCC κατά την έναρξη και στην εβδομάδα 24.

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στη συμμόρφωση της ουροδόχου κύστης, ο αριθμός των συσπάσεων του υπερλειτουργικού εξωστήρα, η πίεση του εξωστήρα κατά το τέλος της πλήρωσης της κύστης, ο όγκος της κύστης πριν από την πρώτη συστολή του εξωστήρα, ο μέγιστος όγκος ούρων καθετήρα ανά ημέρα και ο αριθμός των επεισοδίων διαφυγής ανά ημέρα μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας με mirabegron (βλ. Πίνακα 7).

Πίνακας 7: Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας σε παιδιατρικούς

* N είναι ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση και παρείχαν έγκυρες τιμές για την MCC κατά την έναρξη και στην εβδομάδα 24. † Αριθμός ασθενών (παιδιά/έφηβοι) με διαθέσιμα δεδομένα τόσο για την έναρξη όσο και για την εβδομάδα 24. Συμμόρφωση ουροδόχου κύστης: n = 33/21. Αριθμός συσπάσεων υπερλειτουργικού εξωστήρα: n = 36/22. Πίεση εξωστήρα στο τέλος της πλήρωσης της ουροδόχου κύστης: n = 36/22. Όγκος ουροδόχου κύστης πριν από την πρώτη συστολή του εξωστήρα: n = 38/24. Μέγιστος όγκος ούρων καθετήρα ανά ημέρα: n = 41/23. Αριθμός επεισοδίων διαφυγής ανά ημέρα: n = 26/21.

Τα αναφερόμενα από τον ασθενή ή τον κλινικό ιατρό καταληκτικά σημεία του ερωτηματολογίου περιελάμβαναν την αποδοχή, τη μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς στο Ερωτηματολόγιο Παιδιατρικής Ακράτειας (PIN-Q), τη μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς στην Κλίμακα Συνολικής Εντύπωσης της Σοβαρότητας της Νόσου για τον Ασθενή (PGI-S) και την Κλίμακα Σφαιρικής Εντύπωσης της Μεταβολής στην Κλινική Κατάσταση (CGI-C) (βλ. Πίνακα 8).

Πίνακας 8: Αναφερόμενα από τον ασθενή ή τον κλινικό ιατρό καταληκτικά σημεία σε

* N είναι ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση και παρείχαν έγκυρες τιμές για την MCC κατά την έναρξη και στην εβδομάδα 24. † Αριθμός ασθενών (παιδιά/έφηβοι) με διαθέσιμα δεδομένα τόσο για την αρχική τιμή αναφοράς όσο και για την εβδομάδα 24, Βαθμολογία PIN-Q: n = 24/21, Συνολική βαθμολογία PGI-S: n = 25/22, Συνολική βαθμολογία CGI-C την εβδομάδα 24: n = 41/24.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπερδραστήρια κύστη

Η αποτελεσματικότητα των δισκίων mirabegron και του πόσιμου εναιωρήματος αξιολογήθηκε σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων διαδοχικής τιτλοποίησης δόσης διάρκειας 12 εβδομάδων για τη θεραπεία της ΟΑΒ σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών). Ασθενείς βάρους ≥ 35 kg έλαβαν δισκία και ασθενείς βάρους < 35 kg (ή ≥ 35 kg που δεν μπορούσαν να καταπιούν δισκία) έλαβαν πόσιμο εναιώρημα. Για όλους τους ασθενείς, το mirabegron χορηγήθηκε από το στόμα μία φορά την ημέρα με τροφή. Η δόση έναρξης ήταν ένα δισκίο των 25 mg ή μεταξύ 3-6 ml πόσιμου εναιωρήματος (ανάλογα με το βάρος του ασθενούς). Αυτή η δόση τιτλοποιήθηκε έως σε δισκίο 50 mg ή μεταξύ 6- 11 ml πόσιμου εναιωρήματος (ανάλογα με το βάρος του ασθενούς). Η τιτλοποίηση στην υψηλότερη δόση πραγματοποιήθηκε μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, εκτός εάν ο ερευνητής αποφάσισε διαφορετικά.

Συνολικά 23 παιδιά (ηλικίας 5 έως κάτω των 12 ετών) και 3 έφηβοι (ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών) έλαβαν το φάρμακο της μελέτης: 13 άτομα έλαβαν εικονικό φάρμακο και 13 άτομα έλαβαν mirabegron. Δέκα από τα 12 άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 9 από τα 11 άτομα στην ομάδα του mirabegron ολοκλήρωσαν τη μελέτη με 12 εβδομάδες θεραπείας.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αλλαγή από την αρχική τιμή του μέσου αριθμού ουρήσεων ανά 24 ώρες μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας και αξιολογήθηκε μόνο σε παιδιά (ηλικίας 5 έως κάτω των 12 ετών). Λόγω του μικρού αριθμού των ατόμων, δεν ήταν δυνατή η σωστή αξιολόγηση των καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας και τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν ήταν ασαφή.

Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή του LS (SEM) από την έναρξη μέχρι την εβδομάδα 12/το τέλος της θεραπείας στη συχνότητα των συμβάντων ούρησης ανά 24 ώρες ήταν -3,84 (0,89) σε παιδιά που έλαβαν εικονικό φάρμακο και -1,62 (0,89) σε παιδιά που έλαβαν mirabegron. Η μέση διαφορά LS (SEM) μεταξύ των ομάδων θεραπείας (εικονικό φάρμακο μείον mirabegron) δεν ήταν στατιστικά σημαντική: 2,22 (1,34) (90% CI: -0,15, 4,59, P = 0,121).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το mirabegron σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη «Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπερλειτουργικής ουροδόχου κύστης» (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Δισκία

Ενήλικες

Μετά την από του στόματος χορήγηση mirabegron σε υγιείς ενήλικες εθελοντές, το mirabegron απορροφάται για να φτάσει στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) μεταξύ 3 και 4 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα αυξήθηκε από 29% στη δόση των 25 mg έως 35% στη δόση των 50 mg. Οι μέσες Cmax και AUC αυξήθηκαν περισσότερο απ' ό,τι η δόση αναλογικά στο εύρος δόσεων. Στον συνολικό πληθυσμό των ενήλικων ανδρών και γυναικών, 2πλάσια αύξηση της δόσης από τα 50 mg στα 100 mg mirabegron αύξησε την Cmax και την AUCtau κατά 2,9 και 2,6 φορές αντίστοιχα, ενώ 4πλάσια αύξηση της δόσης από τα 50 mg στα 200 mg mirabegron αύξησε τις Cmax και AUCtau κατά 8,4 και 6,5 φορές περίπου. Οι συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 7 ημερών με δόση mirabegron άπαξ ημερησίως. Μετά από χορήγηση άπαξ ημερησίως, η έκθεση του mirabegron στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου διπλάσια από αυτήν που παρατηρήθηκε μετά από εφάπαξ δόση.

Δισκία ή κοκκία για πόσιμο εναιώρημα

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η μέση Tmax του mirabegron κατόπιν από του στόματος χορήγησης εφάπαξ δόσης ποσίμου εναιωρήματος ή δισκίων mirabegron σε ασθενείς σε κατάσταση σίτισης ήταν 4-5 ώρες. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού προέβλεψε ότι η μέση Tmax του ποσίμου εναιωρήματος ή των δισκίων mirabegron σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 3-4 ώρες.

Η βιοδιαθεσιμότητα του σκευάσματος ποσίμου εναιωρήματος ήταν χαμηλότερη από εκείνη του δισκίου. Ο λόγος της μέσης έκθεσης του πληθυσμού (AUCtau) του ποσίμου εναιωρήματος σε σχέση με το δισκίο ήταν περίπου 45%.

Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση

Δισκία

Ενήλικες

Η συγχορήγηση ενός δισκίου 50 mg με γεύμα υψηλό σε λιπαρά μείωσε τη Cmax και την AUC του mirabegron κατά 45% και 17%, αντίστοιχα. Ένα γεύμα χαμηλό σε λιπαρά μείωσε τις Cmax και AUC του mirabegron κατά 75% και 51%, αντίστοιχα. Στις μελέτες φάσης 3 σε ενήλικες, το mirabegron χορηγήθηκε με ή χωρίς τροφή και επέδειξε τόσο ασφάλεια όσο και αποτελεσματικότητα. Επομένως, το mirabegron μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή στη συνιστώμενη δόση.

Δισκία ή κοκκία για πόσιμο εναιώρημα

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού προέβλεψε ότι οι ασθενείς που έλαβαν mirabegron στην κατάσταση σίτισης θα μπορούσαν να έχουν 44,7% AUCtau σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε σχέση με μια ισοδύναμη δόση που έχει χορηγηθεί σε κατάσταση νηστείας. Η τιμή αυτή συμφωνεί με τα αποτελέσματα της AUCinf που εμφανίστηκαν στις μελέτες επίδρασης της τροφής με εφάπαξ δόση για το mirabegron. Στην παιδιατρική μελέτη φάσης 3, το mirabegron χορηγήθηκε με τροφή και επέδειξε τόσο ασφάλεια όσο και αποτελεσματικότητα. Οι συστάσεις χορήγησης δόσης βασίζονται στις εκθέσεις που αναμένονται σε κατάσταση σίτισης. Επομένως, σε παιδιατρικούς ασθενείς, το mirabegron πρέπει να λαμβάνεται με τροφή στη συνιστώμενη δόση.

Κατανομή

Δισκία

Ενήλικες

Το mirabegron κατανέμεται εκτεταμένα. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) είναι περίπου 1.670 l. Το mirabegron δεσμεύεται (περίπου 71%) στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και επιδεικνύει μέτρια συγγένεια για τη λευκωματίνη και την άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Το mirabegron κατανέμεται στα ερυθροκύτταρα. Οι in vitro συγκεντρώσεις του 14C-mirabegron στα ερυθροκύτταρα ήταν υψηλότερη από εκείνη του πλάσματος κατά 2 φορές περίπου.

Δισκία ή κοκκία για πόσιμο εναιώρημα

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο όγκος κατανομής του mirabegron ήταν σχετικά μεγάλος και αυξανόταν με την αύξηση του σωματικού βάρους σύμφωνα με τις αλλομετρικές αρχές που βασίζονται στην πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση. Η ηλικία, το φύλο και ο πληθυσμός των ασθενών δεν επηρέασαν τον όγκο κατανομής μετά τη συνεκτίμηση των πιθανών διαφορών στο σωματικό βάρος.

Βιομετασχηματισμός

Το mirabegron μεταβολίζεται μέσω πολλαπλών μεταβολικών οδών που περιλαμβάνουν απαλκυλίωση, οξείδωση, (άμεση) γλυκουρονιδίωση και υδρόλυση του αμιδίου. Το mirabegron είναι το κύριο συστατικό στην κυκλοφορία μετά από εφάπαξ δόση του 14C-mirabegron. Δύο σημαντικοί μεταβολίτες παρατηρήθηκαν στο ανθρώπινο πλάσμα ενηλίκων. Και οι δύο είναι γλυκουρονίδια φάσης 2, που αντιπροσωπεύουν το 16% και 11% της συνολικής έκθεσης. Οι μεταβολίτες αυτοί δεν είναι φαρμακολογικά ενεργοί.

Με βάση in vitro μελέτες, το mirabegron είναι απίθανο να αναστείλει τον μεταβολισμό των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ακόλουθα ένζυμα του κυτοχρώματος P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2E1, διότι το mirabegron δεν ανέστειλε τη δραστικότητα αυτών των ενζύμων σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Το mirabegron δεν προκάλεσε επαγωγή του CYP1A2 ή του CYP3A. Το mirabegron δεν αναμένεται να προκαλέσει κλινικά σημαντική αναστολή της μεταφοράς φαρμάκων που γίνεται με τη μεσολάβηση των OCT.

Μολονότι οι in vitro μελέτες υποδηλώνουν κάποιον ρόλο του CYP2D6 και του CYP3A4 στον οξειδωτικό μεταβολισμό του mirabegron, τα αποτελέσματα in vivo δείχνουν ότι τα ισοένζυμα αυτά διαδραματίζουν περιορισμένο ρόλο στη συνολική αποβολή. Οι in vitro και οι ex vivo μελέτες έχουν καταδείξει τη συμμετοχή της βουτυρυλοχολινεστεράσης, της UGT και ενδεχομένως της αλκοολικής αφυδρογονάσης (ADH) στον μεταβολισμό του mirabegron, επιπρόσθετα με το CYP3A4 και το CYP2D6.

Πολυμορφισμός του CYP2D6

Σε υγιή ενήλικα άτομα που έχουν γονοτυπικά φτωχό μεταβολισμό των υποστρωμάτων του

CYP2D6 (που χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο για την αναστολή του CYP2D6), οι μέσες Cmax και AUCinf μια εφάπαξ δόσης mirabegron 160 mg σε σκεύασμα άμεσης αποδέσμευσης (IR) ήταν 14% και 19% υψηλότερες σε σύγκριση με τα άτομα που έχουν εκτεταμένο μεταβολισμό, καταδεικνύοντας ότι ο γενετικός πολυμορφισμός του CYP2D6 έχει ελάχιστη επίπτωση στη μέση έκθεση του πλάσματος στο mirabegron. Δεν αναμένεται και δεν έχει μελετηθεί αλληλεπίδραση του mirabegron με γνωστό αναστολέα του CYP2D6. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του mirabegron, όταν χορηγείται μαζί με αναστολείς του CYP2D6 ή σε ενήλικες ασθενείς με φτωχό μεταβολισμό του CYP2D6.

Αποβολή

Δισκία

Ενήλικες

Η συνολική κάθαρση του σώματος (CLtot) από το πλάσμα είναι περίπου 57 l/h. Ο τελικός χρόνος ημισείας ζωής αποβολής (t1/2) είναι περίπου 50 ώρες. Η νεφρική κάθαρση (CLR) είναι περίπου 13 l/h, η οποία αντιστοιχεί σε σχεδόν 25% της CLtot. Η νεφρική αποβολή του mirabegron γίνεται κατά κύριο λόγο μέσω ενεργής σωληναριακής έκκρισης μαζί με σπειραματική διήθηση. Η απέκκριση του αναλλοίωτου mirabegron στα ούρα είναι δοσοεξαρτώμενη και κυμαίνεται από 6,0% περίπου μετά από ημερήσια δόση των 25 mg έως 12,2% μετά από ημερήσια δόση των 100 mg. Μετά τη χορήγηση 160 mg 14C-mirabegron σε υγιείς ενήλικες εθελοντές, περίπου το 55% της ραδιοσήμανσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 34% στα κόπρανα. Το αναλλοίωτο mirabegron αντιπροσώπευε το 45% της ραδιενέργειας στα ούρα, υποδηλώνοντας την παρουσία μεταβολιτών. Το αναλλοίωτο mirabegron αντιπροσώπευε την πλειονότητα της ραδιενέργειας στα κόπρανα.

Δισκία ή κοκκία για πόσιμο εναιώρημα

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η κάθαρση του mirabegron αναμενόταν ότι αυξάνεται με την αύξηση του σωματικού βάρους σύμφωνα με τις αλλομετρικές αρχές που βασίζονται στην πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση. Η παράμετρος της φαινόμενης κάθαρσης επηρεάστηκε σημαντικά από τις επιδράσεις της δόσης, του σκευάσματος και της τροφής στη σχετική βιοδιαθεσιμότητα. Οι τιμές της φαινόμενης κάθαρσης ήταν εξαιρετικά μεταβλητές αλλά γενικά παρόμοιες μεταξύ παιδιών και εφήβων, παρά τις διαφορές στο σωματικό βάρος, λόγω αυτών των επιδράσεων στη βιοδιαθεσιμότητα.

Ηλικία

Δισκία

Ενήλικες

Οι Cmax και AUC του mirabegron και των μεταβολιτών του έπειτα από πολλαπλές από του στόματος δόσεις σε ηλικιωμένους εθελοντές (≥ 65 ετών) ήταν παρόμοιες με εκείνες σε νεότερους εθελοντές (18–45 ετών).

Δισκία ή κοκκία για πόσιμο εναιώρημα

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε ασθενείς ηλικίας 3 έως λιγότερο από 18 ετών, η ηλικία δεν αναμενόταν να έχει καμία επίπτωση στις βασικές φαρμακοκινητικές παραμέτρους του mirabegron μετά τη συνεκτίμηση των διαφορών στο σωματικό βάρος. Τα μοντέλα που συμπεριέλαβαν την ηλικία δεν οδήγησαν σε σημαντικές βελτιώσεις στο φαρμακοκινητικό μοντέλο του παιδιατρικού πληθυσμού, υποδεικνύοντας ότι η συμπερίληψη του σωματικού βάρους ήταν επαρκής για την αντιμετώπιση των διαφορών στη φαρμακοκινητική του mirabegron λόγω ηλικίας.

Φύλο

Δισκία

Ενήλικες

Οι Cmax και AUC είναι περίπου 40% έως 50% υψηλότερες στις γυναίκες απ' ό,τι στους άντρες. Οι διαφορές των φύλων στις Cmax και AUC αποδίδονται σε διαφορές στο σωματικό βάρος και τη βιοδιαθεσιμότητα.

Δισκία ή κοκκία για πόσιμο εναιώρημα

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το φύλο δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του mirabegron στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας από 3 έως λιγότερο από 18 ετών.

Φυλή

Η φαρμακοκινητική του mirabegron στους ενήλικες δεν επηρεάζεται από τη φυλή.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 100 mg mirabegron σε ενήλικες εθελοντές με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR-MDRD 60 έως 89 ml/min/1,73 m2), οι μέσες Cmax και AUC του mirabegron αυξήθηκαν κατά 6% και 31% σε σχέση με τους ενήλικες εθελοντές με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ενήλικες εθελοντές με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR-MDRD 30 έως 59 ml/min/1,73 m2), οι Cmax και AUC αυξήθηκαν κατά 23% και 66%, αντίστοιχα. Σε ενήλικες εθελοντές με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR-MDRD 15 έως 29 ml/min/1,73 m2), οι μέσες τιμές Cmax και AUC ήταν 92% και 118% υψηλότερες. Το mirabegron δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ή ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιαπίδυση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 100 mg mirabegron σε ενήλικες εθελοντές με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία A), οι μέσες Cmax και AUC του mirabegron αυξήθηκαν κατά 9% και 19% σε σχέση με τους ενήλικες εθελοντές με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε ενήλικες εθελοντές με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία B), οι μέσες τιμές Cmax και AUC ήταν 175% και 65% υψηλότερες. Το mirabegron δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Γ)

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Προκλινικές μελέτες έχουν εντοπίσει όργανα στόχους της τοξικότητας, τα οποία συνάδουν με τις κλινικές παρατηρήσεις. Παροδικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων και ηπατοκυτταρικές μεταβολές (νέκρωση και μείωση των σωματιδίων του γλυκογόνου) παρατηρήθηκαν σε αρουραίους, καθώς και μειωμένα επίπεδα λεπτίνης στο πλάσμα. Μια αύξηση στον καρδιακό ρυθμό παρατηρήθηκε σε αρουραίους, κουνέλια, σκύλους και πιθήκους. Μελέτες γονοτοξικότητας και καρκινογένεσης δεν κατέδειξαν γονοτοξικό ή καρκινογόνο δυναμικό in vivo.

Το mirabegron δεν είχε καμία διακριτή επίδραση στα επίπεδα γοναδοτρόπων ή στεροειδών ορμονών του φύλου. Επίσης, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε υπο-θανατηφόρες δόσεις [η ανθρώπινη ισοδύναμη δόση ήταν 19 φορές υψηλότερη από τη μέγιστη ανθρώπινη συνιστώμενη δόση (MHRD)]. Τα βασικά ευρήματα σε μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης σε κουνέλια περιλάμβαναν δυσπλασίες της καρδιάς (διαστολή αορτής, καρδιομεγαλία) σε συστηματικές εκθέσεις 36 φορές υψηλότερες από την παρατηρούμενη δόση στη MHRD. Επιπρόσθετα, στα κουνέλια παρατηρήθηκαν δυσπλασίες του πνεύμονα (απουσίαζε ο επικουρικός λοβός του πνεύμονα) και αυξημένη αποβολή μετά την εμφύτευση σε συστηματικές εκθέσεις 14 φορές υψηλότερες από εκείνη που παρατηρήθηκε στη MHRD, ενώ στους αρουραίους σημειώθηκαν αναστρέψιμες επιδράσεις στην οστεοποίηση (κυματοειδή πλευρά, όψιμη οστεοποίηση, μειωμένος αριθμός οστεοποιημένων στερνιδίων, μετακαρπίων ή μεταταρσίων) σε συστηματικές εκθέσεις 22 φορές υψηλότερες από εκείνη που παρατηρήθηκε στη MHRD. Η παρατηρούμενη εμβρυοτοξικότητα σημειώθηκε σε δόσεις σχετιζόμενες με μητρική τοξικότητα. Καταδείχθηκε ότι οι καρδιαγγειακές δυσπλασίες που παρατηρήθηκαν στα κουνέλια γίνονται με τη μεσολάβηση της ενεργοποίησης των β 1-αδρενεργικών υποδοχέων.

Το γενικό προφίλ ασφάλειας που εμφανίστηκε σε νεαρούς αρουραίους ήταν συγκρίσιμο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ενήλικα ζώα. Αρουραίοι νεαρής ηλικίας στους οποίους χορηγήθηκε mirabegron από το στόμα για 13 εβδομάδες έδειξαν αυξημένα ηπατικά ένζυμα με αύξηση στο βάρος του ήπατος χωρίς ιστοπαθολογικά ευρήματα σε συστηματικές εκθέσεις περίπου 12 φορές υψηλότερες από την προβλεπόμενη ανθρώπινη συστηματική έκθεση στα παιδιά. Οι μελέτες ασφάλειας επαναλαμβανόμενων δόσεων που πραγματοποιήθηκαν σε νεαρούς αρουραίους δεν κατέδειξαν καμία επίδραση στη σωματική ανάπτυξη ή στη σεξουαλική ωρίμανση. Η χορήγηση του mirabegron από τον απογαλακτισμό έως τη σεξουαλική ωρίμανση δεν είχε καμία επίδραση στην ικανότητα ζευγαρώματος, τη γονιμότητα ή την εμβρυϊκή ανάπτυξη. Η χορήγηση του mirabegron αύξησε τη λιπόλυση και την κατανάλωση τροφής και μείωσε την αύξηση βάρους σε νεαρούς αρουραίους.

Φαρμακοκινητικές μελέτες που έγιναν με ραδιοσημασμένο mirabegron κατέδειξαν ότι η μητρική ουσία ή/και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων σε επίπεδα που ήταν περίπου 1,7 φορές υψηλότερα από τα επίπεδα στο πλάσμα στις 4 ώρες μετά τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.6).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Σουλφονικό πολυστυρένιο νατρίου Υδροχλωρικό οξύ, αραιωμένο Κόμμι ξανθάνης Υπρομελλόζη Μαννιτόλη (E421) Μαγνήσιο στεατικό Ακεσουλφαμικό κάλιο Παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (E218) Παραϋδροξυβενζοϊκός αιθυλεστέρας (E214) Σιμεθικόνη Πυριτία, κολλοειδής ένυδρη

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

Κλειστή φιάλη

3 χρόνια.

Μετά την ανασύσταση

Φυλάσσετε το ανασυσταθέν εναιώρημα κάτω από τους 25 °C για έως και 28 ημέρες μετά την ημερομηνία παρασκευής του εναιωρήματος. Μην ψύχετε ή καταψύχετε.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φάρμακο αυτό δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του. Φυλάξτε τη φιάλη στον κλειστό θύλακα για να προστατεύεται από την υγρασία μέχρι τη στιγμή της ανασύστασης.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Υπάρχουν δύο μορφές του Betmiga κοκκία για παρασκευή ποσίμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης και αμφότερες παρέχονται ως διαφορετικά συστατικά για ανασύσταση. Η μία μορφή περιέχει:

• Στο χάρτινο κουτί: θύλακας, 5 ml σύριγγα για χορήγηση από του στόματος, προσαρμογέας και φύλλο οδηγιών χρήσης
• Στον θύλακα: δοσιμετρικό κύπελλο, κεχριμπαρένια φιάλη τερεφθαλικού πολυαιθυλενίου (PET) (118 ml) με βιδωτό πώμα από πολυπροπυλένιο (PP) και ξηραντικό υλικό

Η άλλη μορφή περιέχει:

• Στο χάρτινο κουτί: θύλακας, 5 ml σύριγγα για χορήγηση από του στόματος, προσαρμογέας και φύλλο οδηγιών χρήσης
• Στον θύλακα: κεχριμπαρένια φιάλη τερεφθαλικού πολυαιθυλενίου (PET) (118 ml) με βιδωτό πώμα από πολυπροπυλένιο (PP) και ξηραντικό υλικό

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Το δοσιμετρικό κύπελλο έχει διαβάθμιση 10 ml (μέγιστο 60 ml) και η σύριγγα για χορήγηση από του στόματος έχει διαβάθμιση 0,1 ml και 0,5 ml (μέγιστο 5 ml).

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Φυλάσσετε τη σύριγγα για χορήγηση από του στόματος και τον προσαρμογέα σε καθαρές και ξηρές συνθήκες και προστατεύετε από το ηλιακό φως και τη θερμότητα.

Χρησιμοποιήστε το δοσιμετρικό κύπελλο (εφόσον παρέχεται) για την ανασύσταση των κοκκίων πριν από τη χορήγηση (βλ. παρακάτω οδηγίες για την ανασύσταση). Μετά την ανασύσταση με 100 ml νερού, το πόσιμο εναιώρημα είναι ένα ανοιχτό καστανοκίτρινο εναιώρημα.

Μετά την ανασύσταση των κοκκίων, ανακινείτε έντονα τη φιάλη για 1 λεπτό πριν από κάθε χρήση. Η σύριγγα για χορήγηση από του στόματος που παρέχεται με το Betmiga κοκκία για παρασκευή ποσίμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης πρέπει να χρησιμοποιείται με τον προσαρμογέα για τη μέτρηση και τη χορήγηση της σωστής δόσης.

Οδηγίες για την ανασύσταση

1. Ανοίξτε το χάρτινο κουτί και αφαιρέστε τον θύλακα, τη σύριγγα και τον προσαρμογέα. Διατηρήστε τη φιάλη στον κλειστό θύλακα μέχρι τη στιγμή της ανασύστασης.

2. Όταν είστε έτοιμοι να πραγματοποιήσετε την ανασύσταση, ανοίξτε τον θύλακα και αφαιρέστε τη φιάλη και το δοσιμετρικό κύπελλο.

3. Πετάξτε τον άδειο θύλακα και το ξηραντικό υλικό. Μην καταπιείτε το ξηραντικό υλικό.

4. Χτυπήστε το επάνω μέρος της κλειστής φιάλης αρκετές φορές για να ξεκολλήσουν τα κοκκία.

5. Τοποθετήστε τη φιάλη σε μια επίπεδη επιφάνεια και αφαιρέστε το πώμα.

6. Μετρήστε συνολικά 100 ml νερού και ρίξτε τα στη φιάλη. Εάν παρέχεται δοσιμετρικό κύπελλο, χρησιμοποιήστε το δοσιμετρικό κύπελλο για να μετρήσετε πρώτα 50 ml νερού και να τα ρίξετε μέσα στη φιάλη. Χρησιμοποιήστε ξανά το κύπελλο για να μετρήσετε άλλα 50 ml νερού και να τα ρίξετε μέσα στη φιάλη.

7. Επανατοποθετήστε το πώμα στη φιάλη. Ανακινήστε αμέσως δυνατά για 1 λεπτό και, στη συνέχεια, αφήστε το να ηρεμήσει για 10 έως 30 λεπτά. Ανακινήστε και πάλι δυνατά για 1 λεπτό.

8. Σημειώστε 28 ημέρες από την ημερομηνία ανασύστασης στην ετικέτα της φιάλης.

9. Τοποθετήστε τη φιάλη σε μια επίπεδη επιφάνεια και αφαιρέστε το πώμα.

10. Πιέστε σταθερά τον προσαρμογέα στον λαιμό της φιάλης.

11. Βεβαιωθείτε ότι το πάνω μέρος του προσαρμογέα βρίσκεται στο ίδιο επίπεδο με το πάνω μέρος του λαιμού της φιάλης. Ο προσαρμογέας πρέπει να παραμείνει στον λαιμό της φιάλης μέχρι το τέλος του διαστήματος των 28 ημερών.

12. Επανατοποθετήστε το πώμα στη φιάλη.

Καθαρισμός της σύριγγας για από του στόματος χορήγηση

Μετά τη χρήση, καθαρίζετε τη σύριγγα για χορήγηση από του στόματος με ζεστό νερό. Η σύριγγα για χορήγηση από του στόματος μπορεί να χρησιμοποιηθεί καθ' όλο το χρονικό διάστημα των 28 ημερών μετά το πρώτο άνοιγμα (βλ. παράγραφο 6.3).

Απόρριψη

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. Απορρίψτε το φαρμακευτικό προϊόν που έχει τυχόν απομείνει 28 ημέρες μετά την ανασύσταση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/12/809/019 EU/1/12/809/020

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Δεκεμβρίου 2012 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 18 Σεπτεμβρίου 2017

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.