Blenrep

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Blenrep 70 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Blenrep 100 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

H μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη είναι ένα σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου (ADC) που περιέχει μπελανταμάμπη, ένα αφουκοζυλιωμένο ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1k ειδικό για το αντιγόνο ωρίμανσης των Β κυττάρων (BCMA), που παράγεται χρησιμοποιώντας τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA σε κυτταρική σειρά θηλαστικών (Ωοθήκη κινεζικού κρικητού), το οποίο είναι συζευγμένο με μαλεϊμιδοκαπροϋλική μονοµεθυλαυριστατίνη F (mcMMAF).

Blenrep 70 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Ένα φιαλίδιο κόνεως περιέχει 70 mg μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης.

Μετά την ανασύσταση με 1,4 mL ύδατος για ενέσιμα, κάθε mL διαλύματος περιέχει 50 mg μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε φιαλίδιο ανασυσταθέντος διαλύματος περιέχει 0,28 mg πολυσορβικού 80 ανά 1,4 mL διαλύματος προς αναρρόφηση.

Blenrep 100 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Ένα φιαλίδιο κόνεως περιέχει 100 mg μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης

Μετά την ανασύσταση με 2 mL ύδατος για ενέσιμα, κάθε mL διαλύματος περιέχει 50 mg μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε φιαλίδιο ανασυσταθέντος διαλύματος περιέχει 0,4 mg πολυσορβικού 80 ανά 2 mL διαλύματος προς αναρρόφηση.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (κόνις για πυκνό σκεύασμα).

Λυοφιλοποιημένη λευκή έως κίτρινη κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Blenrep ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία του υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού πολλαπλού μυελώματος:

• σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς που έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία, και
• σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς που έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της λεναλιδομίδης.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Blenrep ξεκινά και παρακολουθείται από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση του πολλαπλού μυελώματος.

Συνιστώμενη υποστηρικτική φροντίδα

Οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε οφθαλμολογική εξέταση (που περιλαμβάνει εξέταση της οπτικής οξύτητας και βιομικροσκοπικό έλεγχο) από οφθαλμίατρο πριν από κάθε μία από τις πρώτες 4 δόσεις της θεραπείας με Blenrep, καθώς και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις στη συνέχεια (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Η χορήγηση του Blenrep θα πρέπει να συνεχίζεται σύμφωνα με το συνιστώμενο πρόγραμμα έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Το Blenrep χορηγείται σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες (βλ. Πίνακα 1). Για τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που χορηγούνται μαζί με το Blenrep, ανατρέξτε στην παράγραφο 5.1 και στην αντίστοιχη ισχύουσα Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.

Πίνακας 1: Συνιστώμενο πρόγραμμα αρχικής δόσης για το Blenrep σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες

a Η βορτεζομίμπη και η δεξαμεθαζόνη χορηγούνται για τους πρώτους 8 κύκλους.

Εάν παραλειφθεί μία προγραμματισμένη δόση του Blenrep για άλλους λόγους εκτός από ανεπιθύμητες ενέργειες, συνιστάται η επανέναρξη του Blenrep με την έναρξη του επόμενου προγραμματισμένου κύκλου θεραπείας.

Εάν παραλειφθεί μια προγραμματισμένη δόση του Blenrep λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, συνιστάται η επανέναρξη του Blenrep με την έναρξη του επόμενου προγραμματισμένου κύκλου θεραπείας μετά την ανάρρωση από τις ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Πίνακα 3).

Τροποποιήσεις της δόσης

Απαιτούνται τροποποιήσεις της δόσης για σχεδόν όλους τους ασθενείς για τη διαχείριση της ασφάλειας και της ανοχής. Τα επίπεδα μείωσης της δόσης για το Blenrep παρέχονται στον Πίνακα 2. Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις για την αντιμετώπιση ανεπιθύμητων ενεργειών παρέχονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 2: Πρόγραμμα μείωσης δόσης για το Blenrep

ΔΕ = Δεν εφαρμόζεται. a Δεν υπάρχει μειωμένο επίπεδο δόσης 2.

Οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Τα οφθαλμικά συμβάματα βαθμολογήθηκαν με βάση τα ευρήματα οφθαλμολογικής εξέτασης, που περιλαμβάνουν συνδυασμό των ευρημάτων από εξέταση του κερατοειδούς και εξέταση βέλτιστης διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA). Τα ευρήματα της οφθαλμολογικής εξέτασης του ασθενούς θα πρέπει να ελέγχονται από τον θεράποντα ιατρό πριν καθοριστεί η δόση του Blenrep.

Τα ευρήματα της εξέτασης του κερατοειδούς μπορεί να συνοδεύονται ή να μη συνοδεύονται από μεταβολές στην BCVA. Η βαρύτητα μιας οφθαλμικής ανεπιθύμητης ενέργειας ορίζεται από τον πιο σοβαρά προσβεβλημένο οφθαλμό, καθώς ενδέχεται να μην έχουν προσβληθεί και οι δύο οφθαλμοί στον ίδιο βαθμό. Κατά την αξιολόγηση καθυστερήσεων και μειώσεων της δόσης, είναι σημαντικό οι ιατροί να λαμβάνουν υπόψη όχι μόνο τα ευρήματα της εξέτασης του κερατοειδούς, αλλά και τις μεταβολές στην οπτική οξύτητα και τα αναφερόμενα συμπτώματα.

Μην κλιμακώσετε εκ νέου τη δόση μετά από μείωση της δόσης για οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η επανακλιμάκωση της δόσης για μη οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες πρέπει να βασίζεται στην κλινική κρίση, ανάλογα με την περίπτωση.

Πίνακας 3: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες

Μέτριες (Βαθμού 2) Αναστολή της θεραπείας έως τη βελτίωση τόσο Ευρήματα εξέτασης των ευρημάτων της εξέτασης του κερατοειδούς κερατοειδούς όσο και της BCVA σε ήπιας βαρύτητας ή Μέτρια επιφανειακή χαμηλότερη. Συνέχιση της θεραπείας στο διάστικτη μειωμένο επίπεδο δόσης 1 σύμφωνα με τον κερατοειδοπάθεια, Πίνακα 2. Εάν η τοξικότητα διαπιστωθεί πριν ανομοιόμορφες από τη χορήγηση της δόσης στον κύκλο 2 για το εναποθέσεις που σχήμα BPd, μειώστε τη δόση του Blenrep σε ομοιάζουν με 1,9 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες για τον κύκλο 2 και μικροκύστεις, όλους τους επόμενους κύκλους. περιφερική υποεπιθηλιακή θόλωση ή νέα περιφερική θολερότητα του στρώματος.

Μεταβολή της BCVA

Μείωση από την έναρξη κατά 2 ή 3 γραμμές (και ισοδύναμη οπτική οξύτητα snellen όχι χειρότερη από 20/200).

Ή

Σοβαρή (Βαθμού 3)

Ευρήματα εξέτασης κερατοειδούς

Σοβαρή επιφανειακή διάστικτη κερατοειδοπάθεια, διάχυτες εναποθέσεις που ομοιάζουν με μικροκύστεις με συμμετοχή του κεντρικού κερατοειδούς, κεντρική υποεπιθηλιακή θόλωση ή νέα κεντρική θολερότητα του στρώματος.

Μεταβολή της BCVA

Μείωση από την έναρξη κατά περισσότερες από 3 γραμμές (και ισοδύναμη οπτική οξύτητα snellen όχι χειρότερη από 20/200).

BCVA = βέλτιστη διορθωμένη οπτική οξύτητα, BPd = Blenrep μαζί με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, BVd = Blenrep μαζί με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη.

a Οι μη οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για τα Ανεπιθύμητα Συμβάματα του Εθνικού Ιδρύματος για τον Καρκίνο (CTCAE). b Το έλλειμα του κερατοειδούς μπορεί να οδηγήσει σε έλκη του κερατοειδούς. Αυτά πρέπει να αντιμετωπίζονται άμεσα και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις από έναν οφθαλμίατρο. Το έλκος του κερατοειδούς, εξ’ ορισμού, σημαίνει ανωμαλία του επιθηλίου με υποκείμενη διήθηση στο στρώμα. c Εάν η θρομβοπενία θεωρείται ότι σχετίζεται με τη νόσο, δεν συνοδεύεται από αιμορραγία και τα αιμοπετάλια ανακάμπτουν με μετάγγιση σε τιμή >25 x 109/L, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο συνέχισης της θεραπείας στην τρέχουσα δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (eGFR 60-89 mL/min), μέτρια (eGFR 30- 59 mL/min) ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 mL/min που δεν χρήζει αιμοκάθαρσης) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFR < 15 mL/min που χρήζει αιμοκάθαρσης) (βλ. παράγραφο 5.2).

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (τιμή ολικής χολερυθρίνης μεγαλύτερη από το ανώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους [ULN] έως ≤ 1,5 × ULN και οποιοδήποτε επίπεδο ασπαρτικής τρανσαμινάσης [AST], ή τιμή ολικής χολερυθρίνης ≤ ULN και AST > ULN). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (τιμή ολικής χολερυθρίνης μεγαλύτερη από 1,5 × ULN έως ≤ 3,0 × ULN και οποιοδήποτε επίπεδο AST) ή σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (τιμή ολικής χολερυθρίνης μεγαλύτερη από > 3,0 × ULN και οποιοδήποτε επίπεδο AST) για να υποστηρίξουν μια σύσταση σχετικά με τη δόση. Το Blenrep θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο εάν τα πιθανά οφέλη υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων (βλ. παράγραφο 5.2).

Σωματικό βάρος

Η δόση του Blenrep βασίζεται στο αρχικό πραγματικό σωματικό βάρος και έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σωματικό βάρος 37 έως 170 kg (βλ. παράγραφο 5.2). Για αλλαγές στο σωματικό βάρος >10% κατά τη διάρκεια της θεραπείας, υπολογίστε ξανά τη δόση με βάση το πραγματικό σωματικό βάρος κατά τον χρόνο της χορήγησης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Blenrep στον παιδιατρικό πληθυσμό για τη θεραπεία του υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού πολλαπλού μυελώματος.

Τρόπος χορήγησης

Το Blenrep προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση μόνο και χορηγείται μέσω αντλίας ενδοφλέβιας έγχυσης χρησιμοποιώντας σετ έγχυσης από πολυβινυλοχλωρίδιο ή πολυολεφίνη σε διάστημα περίπου 30 λεπτών. Σε περίπτωση αντίδρασης σχετιζόμενης με την έγχυση (IRR), ο χρόνος χορήγησης μπορεί να παραταθεί πέραν των 30 λεπτών, υπό την προϋπόθεση ότι ο συνολικός χρόνος χρήσης, συμπεριλαμβανομένης τόσο της προετοιμασίας όσο και της χορήγησης της δόσης, δεν υπερβαίνει την επιτρεπόμενη διάρκεια των 6 ωρών.

Το Blenrep δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία (push) ή αργή (bolus) ενδοφλέβια ένεση.

Το Blenrep πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χορήγηση.

Δεν απαιτείται διήθηση του αραιωμένου διαλύματος. Ωστόσο, εάν το αραιωμένο διάλυμα διηθηθεί, συνιστάται η χρήση φίλτρου 0,2 µm ή 0,22 µm με βάση σουλφονικό πολυαιθέρα (PES).

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση, τις προφυλάξεις πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος, τον χειρισμό και την απόρριψη των φιαλιδίων, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. θαμπή όραση, ξηρός οφθαλμός, ερεθισμός οφθαλμού και φωτοφοβία) έχουν αναφερθεί με τη χρήση του Blenrep. Τα πιο συχνά αναφερόμενα ευρήματα της εξέτασης του κερατοειδούς περιλαμβάνουν επιφανειακή διάστικτη κερατοειδοπάθεια, μεταβολές του επιθηλίου που ομοιάζουν με μικροκύστεις και θόλωση, με ή χωρίς μεταβολές της οπτικής οξύτητας ή συμπτώματα. Οι κλινικά σημαντικές μεταβολές στην οπτική οξύτητα ενδέχεται να συσχετίζονται με παροδική δυσκολία στην οδήγηση ή στον χειρισμό μηχανημάτων (βλ. παραγράφους 4.7 και 4.8). Στους ασθενείς θα πρέπει να συνιστάται να αποφεύγουν προσωρινά δραστηριότητες όπως η οδήγηση ή ο χειρισμός μηχανημάτων σε περίπτωση εμφάνισης οφθαλμικών συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 4.7) και να αναφέρουν αμέσως οποιεσδήποτε μεταβολές στην όραση. Συνιστάται τακτική οφθαλμολογική παρακολούθηση.

Οι ιατροί θα πρέπει επίσης να παροτρύνουν τους ασθενείς να τους ενημερώνουν για οποιαδήποτε οφθαλμικά συμπτώματα. Οφθαλμολογικές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένης της αξιολόγησης της οπτικής οξύτητας και του βιομικροσκοπικού ελέγχου, θα πρέπει να πραγματοποιούνται πριν από κάθε μία από τις πρώτες 4 δόσεις του Blenrep και κατά τη διάρκεια της θεραπείας σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.

Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να χορηγούν τεχνητά δάκρυα χωρίς συντηρητικά τουλάχιστον 4 φορές την ημέρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγουν να χρησιμοποιούν φακούς επαφής έως το τέλος της θεραπείας. Θεραπευτικοί φακοί επαφής μπορούν να χρησιμοποιηθούν υπό την καθοδήγηση οφθαλμιάτρου.

Στους ασθενείς που παρουσιάζουν ευρήματα σε εξέταση του κερατοειδούς (κερατοειδοπάθειες όπως επιφανειακή διάστικτη κερατοειδοπάθεια ή εναποθέσεις που ομοιάζουν με μικροκύστεις) με ή χωρίς μεταβολές στην οπτική οξύτητα, ενδέχεται να απαιτείται τροποποίηση της δόσης (καθυστέρηση και/ή μείωση) ή διακοπή της θεραπείας με βάση τη βαρύτητα των ευρημάτων (βλ. Πίνακα 3).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις με μεταβολές στο υποβασικό νευρικό πλέγμα του κερατοειδούς (π.χ. κατακερματισμός νευρικών ινών και απώλεια νευρικών ινών) που οδηγούν σε υπαισθησία του κερατοειδούς και περιπτώσεις ελκών του κερατοειδούς (ελκώδης και λοιμώδης κερατίτιδα) (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτά πρέπει να αντιμετωπίζονται άμεσα και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις από έναν οφθαλμίατρο. Η θεραπεία με Blenrep θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά έως την επούλωση του έλκους του κερατοειδούς (βλ. Πίνακα 3).

Θρομβοπενία

Συμβάματα θρομβοπενίας (θρομβοπενία και μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων) έχουν αναφερθεί με τη χρήση του Blenrep. Η θρομβοπενία μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρά αιμορραγικά συμβάματα, συμπεριλαμβανομένης της γαστρεντερικές και ενδοκρανιακής αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.8).

Καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά η γενική εξέταση αίματος (CBC) με προσδιορισμό κατά τύπο συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των αιμοπεταλίων. Οι ασθενείς που εμφανίζουν θρομβοπενία Βαθμού 3 ή 4, ή όσοι λαμβάνουν συγχορηγούμενες αντιπηκτικές αγωγές, μπορεί να χρήζουν πιο συχνής παρακολούθησης και μπορούν να αντιμετωπίζονται με καθυστέρηση ή μείωση της δόσης (βλ. Πίνακα 3). Θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική θεραπεία (π.χ., μεταγγίσεις αιμοπεταλίων) σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (IRR) με τη χρήση του Blenrep. Οι περισσότερες IRR ήταν Βαθμού 1 ή 2 και απέδραμαν εντός της ίδιας ημέρας (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν κατά τη διάρκεια της χορήγησης εμφανιστεί σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση Βαθμού 2 και άνω, μειώστε τον ρυθμό έγχυσης ή διακόψτε την έγχυση ανάλογα με τη βαρύτητα των συμπτωμάτων. Ξεκινήστε κατάλληλη ιατρική θεραπεία και ξεκινήστε εκ νέου την έγχυση σε χαμηλότερο ρυθμό εάν η κατάσταση του ασθενούς είναι σταθερή. Σε περίπτωση εμφάνισης IRR Βαθμού 2 και άνω, εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής για τις επόμενες εγχύσεις (βλ. Πίνακα 3).

Πνευμονίτιδα

Περιπτώσεις πνευμονίτιδας, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβαμάτων, έχουν παρατηρηθεί με το Blenrep. Πρέπει να πραγματοποιείται αξιολόγηση των ασθενών με νέα ή επιδεινούμενα ανεξήγητα πνευμονικά συμπτώματα (π.χ., βήχας, δύσπνοια) για να αποκλειστεί η πιθανότητα πνευμονίτιδας. Σε περίπτωση πιθανολογούμενης ή επιβεβαιωμένης πνευμονίτιδας Βαθμού 3 και άνω, συνιστάται διακοπή του Blenrep και έναρξη της ενδεδειγμένης θεραπείας.

Επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β

Επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) μπορεί να συμβεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία στοχεύουν στα Β κύτταρα, συμπεριλαμβανομένου του Blenrep, και, σε ορισμένες περιπτώσεις, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια και θάνατο. Οι ασθενείς με θετικά ορολογικά ευρήματα για HBV πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά και εργαστηριακά σημεία επανενεργοποίησης του HBV σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες. Σε ασθενείς που εμφανίζουν επανενεργοποίηση του HBV ενώ λαμβάνουν θεραπεία με Blenrep, η θεραπεία με Blenrep πρέπει να ανασταλεί και οι ασθενείς πρέπει να λάβουν θεραπεία σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Πολυσορβικό 80

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει πολυσορβικό 80 (E433), το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. Κάθε φιαλίδιο των 70 mg περιέχει 0,28 mg πολυσορβικού 80 (E433) σε 1,4 mL ανασυσταθέντος διαλύματος προς αναρρόφηση και κάθε φιαλίδιο των 100 mg περιέχει 0,4 mg πολυσορβικού 80 (E433) σε 2 mL ανασυσταθέντος διαλύματος προς αναρρόφηση.

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Με βάση τα διαθέσιμα in vitro και κλινικά δεδομένα, υπάρχει χαμηλός κίνδυνος φαρμακοκινητικών ή φαρμακοδυναμικών αλληλεπιδράσεων για την μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη. Οι αξιολογήσεις της κλινικής φαρμακοκινητικής της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη, πομαλιδομίδη και/ή δεξαμεθαζόνη δεν έδειξαν κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης και αυτών των μικρομοριακών φαρμακευτικών προϊόντων.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε γυναίκες και άνδρες

Γυναίκες

Η κατάσταση ως προς την κύηση των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να επαληθεύεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Blenrep. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Blenrep και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Άνδρες

Οι άνδρες που έχουν γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Blenrep και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Κύηση

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης σε εγκύους. Με βάση τον μηχανισμό δράσης του κυτταροτοξικού συστατικού μονοµεθυλαυριστατίνη F (MMAF), η μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη μπορεί να προκαλέσει εμβρυική βλάβη όταν χορηγείται σε μία έγκυο γυναίκα (βλ. παράγραφο 5.3). Οι ανθρώπινες ανοσοσφαιρίνες (IgG) είναι γνωστό ότι διαπερνούν τον φραγμό του πλακούντα και, επομένως, ως IgG, η μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη έχει τη δυνατότητα να περάσει από τη μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο.

Το Blenrep δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν το όφελος για τη μητέρα υπερτερεί των δυνητικών κινδύνων για το έμβρυο. Εάν μία έγκυος γυναίκα χρειάζεται να λάβει θεραπεία, πρέπει να ενημερωθεί με σαφήνεια σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η ανοσοσφαιρίνη G (IgG) ανευρίσκεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Δεδομένου ότι η μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη είναι ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG και με βάση τον μηχανισμό δράσης, μπορεί ενδεχομένως να προκαλέσει δυνητικά σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στα νεογέννητα ή τα βρέφη που θηλάζουν από μητέρες που λαμβάνουν θεραπεία.

Το Blenrep δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού και ο θηλασμός πρέπει να αποφεύγεται για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση του Blenrep.

Γονιμότητα

Με βάση ευρήματα σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης, η μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη ενδέχεται να επηρεάσει τη γονιμότητα σε γυναίκες και άνδρες με δυνατότητα τεκνοποίησης (βλ. παράγραφο 5.3).

Ως εκ τούτου, οι ιατροί μπορούν να συμβουλεύουν τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και τους άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με Blenrep που μπορεί να επιθυμούν να αποκτήσουν παιδιά στο μέλλον σχετικά με τη διατήρηση της γονιμότητας.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Blenrep έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Στους ασθενείς θα πρέπει να συνιστάται να επιδεικνύουν προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων ενώ λαμβάνουν Blenrep καθώς ενδέχεται να επηρεάσει την όραση των ασθενών και την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων λόγω της επίδρασης στην οπτική οξύτητα και άλλων οφθαλμικών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (οποιουδήποτε βαθμού) ήταν ευρήματα σε οφθαλμολογική εξέταση του κερατοειδούς (συμπεριλαμβανομένης της κερατοειδοπάθειας) (84%), μειωμένη οπτική οξύτητα (81%), θρομβοπενία (62%), θαμπή όραση (52%), ξηρός οφθαλμός (36%), αίσθηση ξένου σώματος στα μάτια (32%), φωτοφοβία (30%), ερεθισμός οφθαλμού (28%), ουδετεροπενία (27%), αναιμία (23%), διάρροια (23%), νευροπάθειες (23%), και άλγος του οφθαλμού (21%).

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (οποιουδήποτε βαθμού) ήταν πνευμονία (9%), πυρεξία (4%), COVID-19 (3%), πνευμονία COVID-19 (3%), και θρομβοπενία (2%).

Το ποσοστό των ατόμων με διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 24%. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας ήταν τα οφθαλμικά συμβάματα (7%).

Η συχνότητα μείωσης της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 63%. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μείωση της δόσης ήταν οφθαλμικά συμβάματα (39%), θρομβοπενία (12%), μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων (6%), αϋπνία (5%), περιφερική αισθητική νευροπάθεια (5%), περιφερική νευροπάθεια (5%), ουδετεροπενία (4%), κόπωση (3%) και μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων (2%).

Η συχνότητα καθυστέρησης της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 83%. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε καθυστέρηση της δόσης ήταν οφθαλμικά συμβάματα (67%), θρομβοπενία (16%), COVID-19 (11%), μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων (8%), ουδετεροπενία (8%), λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (7%), πνευμονία (7%), διάρροια (4%), πυρεξία (4%), μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων (4%), περιφερική αισθητική νευροπάθεια (4%), βρογχίτιδα (3%), πνευμονία COVID-19 (3%), καταρράκτης (3%), περιφερική νευροπάθεια (3%), και αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (3%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται στις συχνότητες των ανεπιθύμητων συμβαμάτων όλων των αιτιών, από ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που εκτέθηκαν στη μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη, για τα οποία, μετά από ενδελεχή αξιολόγηση, η αιτιώδης συσχέτιση του φαρμακευτικού προϊόντος με το ανεπιθύμητο συμβάν είναι τουλάχιστον ευλόγως πιθανή.

Η ασφάλεια της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης έχει αξιολογηθεί σε 7.500 ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, συμπεριλαμβανομένων 516 ασθενών που έλαβαν μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη σε τριπλούς συνδυασμούς στο πλαίσιο των μελετών DREAMM-6 (Φάσης 1/2, ανοικτής επισήμανσης μελέτη διερεύνησης δόσεων), DREAMM-7 και DREAMM-8, 312 ασθενείς που έλαβαν μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη ως μονοθεραπεία στις μελέτες DREAMM-2 και DREAMM-3, και συμπεριλαμβανομένων ασθενών από το πλαίσιο της μετεγκριτικής χρήσης.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται στον Πίνακα 4 κατά κατηγορία οργανικού συστήματος και κατά συχνότητα.

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές: ≥1/10 Συχνές: ≥1/100 έως <1/10 Όχι συχνές: ≥1/1.000 έως <1/100 Σπάνιες: ≥1/10.000 έως <1/1.000 Πολύ σπάνιες: <1/10.000 Μη γνωστής συχνότητας: δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα

Κατηγορία/οργανι Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότητα Επίπτωση (%) κό σύστημα Οποιουδήπο Βαθμού 3-4 (SOC) τε βαθμού

Ξηρός οφθαλμός Πολύ συχνές 36 5 Αίσθηση ξένου σώματος στα Πολύ συχνές 32 2 μάτια Φωτοφοβία Πολύ συχνές 30 1 Ερεθισμός οφθαλμού Πολύ συχνές 28 3 Άλγος του οφθαλμού Πολύ συχνές 21 <1 Καταρράκτης Πολύ συχνές 13 4 Ελάττωση της όρασης Συχνές 8 5 Αυξημένη δακρύρροια Συχνές 5 <1 Διπλωπία Συχνές 3 <1 Κνησμός οφθαλμού Συχνές 2 <1 Δυσφορία του οφθαλμού Συχνές 1 <1 Έλκος κερατοειδούςh Συχνές 1 <1 Υπαισθησία του κερατοειδούς Μη γνωστής - - συχνότητας Αναπνευστικές, Βήχας Πολύ συχνές 11 <1 θωρακικές Δύσπνοια Συχνές 9 1

διαταραχές και

διαταραχές Πνευμονίτιδα Όχι συχνές <1 <1

μεσοθωρακίου

Γαστρεντερικές Διάρροια Πολύ συχνές 23 2 διαταραχές Ναυτία Πολύ συχνές 17 <1 Δυσκοιλιότητα Πολύ συχνές 15 <1 Έμετος Συχνές 7 <1 Ηπατοχολικές Αυξημένη ασπαρτική Πολύ συχνές 15 2 διαταραχές αμινοτρανσφεράση Αυξημένη αμινοτρανσφεράση Πολύ συχνές 13 3 της αλανίνης Αυξημένη γ- Πολύ συχνές 11 5 γλουταμυλτρανσφεράση Πυλαιοκολποειδική αγγειακή Όχι συχνές <1 <1 νόσοςi Διαταραχές του Εξάνθημα Συχνές 4 <1

δέρματος και του υποδόριου ιστού

Αρθραλγία Πολύ συχνές 11 <1 Διαταραχές του Πόνος σε ράχη Πολύ συχνές 11 1

μυοσκελετικού

Αυξημένη Συχνές 3 1

συστήματος και

κρεατινοφωσφοκινάση

του συνδετικού ιστού

Διαταραχές του Λευκωματινουρίαj Συχνές 3 <1

δέρματος και του υποδόριου ιστού

Γενικές Κόπωση Πολύ συχνές 19 3

διαταραχές και

Πυρεξία Πολύ συχνές 18 <1

a Συμπεριλαμβάνει τη θρομβοπενία και τον μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων. b Συμπεριλαμβάνει την ουδετεροπενία και τον μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων. c Συμπεριλαμβάνει τη λεμφοπενία και τον μειωμένο αριθμό λεμφοκυττάρων. d Συμπεριλαμβάνει τη λευκοπενία και τον μειωμένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων. e Συμπεριλαμβάνει τη περιφερική αισθητική νευροπάθεια, περιφερική νευροπάθεια, νευραλγία, πολυνευροπάθεια, κινητική περιφερική νευροπάθεια, αισθητηριακή απώλεια, περιφερική αισθητικοκινητική νευροπάθεια. f Με βάση τα ευρήματα οφθαλμολογικής εξέτασης. g Συμπεριλαμβάνει την επιφανειακή διάστικτη κερατοειδοπάθεια, τις μεταβολές του επιθηλίου που ομοιάζουν με μικροκύστεις, το στικτό στροβιλοειδές μοτίβο χρώσης, την υποεπιθηλιακή θόλωση, τις ανωμαλίες του επιθηλίου του κερατοειδούς και τη θολερότητα του στρώματος με ή χωρίς μεταβολές στην οπτική οξύτητα. h Συμπεριλαμβάνει τη λοιμώδη κερατίτιδα και την ελκώδη κερατίτιδα. i Τα σημεία ή τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν μη φυσιολογικές δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας, πυλαία υπέρταση, κιρσούς και ασκίτη. j Συμπεριλαμβάνει τη λευκωματινουρία, την παρουσία λευκωματίνης στα ούρα, τον αυξημένο λόγο λευκωματίνης/κρεατινίνης στα ούρα και τη μικρολευκωματινουρία. k Συμπεριλαμβάνει ανεπιθύμητες ενέργειες που κρίθηκε ότι σχετίζονταν με την έγχυση. Οι αντιδράσεις στην έγχυση μπορεί να περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, πυρεξία, ρίγη, διάρροια, ναυτία, εξασθένιση, υπέρταση, λήθαργο και ταχυκαρδία.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε συγκεντρωτικά σύνολα δεδομένων από 3 μελέτες της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες (n = 516), τις DREAMM-6 (Φάσης 1/2, ανοικτής επισήμανσης μελέτη διερεύνησης δόσεων), DREAMM-7 και DREAMM-8, αναφέρθηκαν οφθαλμικά συμβάματα και περιλάμβαναν ευρήματα οφθαλμολογικής εξέτασης και οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι πιο συχνές (>25%) ήταν μειωμένη οπτική οξύτητα (90%), ευρήματα σε εξέταση του κερατοειδούς με βάση τα ευρήματα της οφθαλμολογικής εξέτασης (89%), θαμπή όραση (62%), ξηρός οφθαλμός (44%), αίσθηση ξένου σώματος στα μάτια (40%), φωτοφοβία (37%), ερεθισμός οφθαλμού (35%) και άλγος του οφθαλμού (27%).

Τα ευρήματα της εξέτασης του κερατοειδούς (κερατοειδοπάθειες όπως επιφανειακή διάστικτη κερατοειδοπάθεια και εναποθέσεις που ομοιάζουν με μικροκύστεις) αναφέρθηκαν με βάση τα ευρήματα της οφθαλμολογικής εξέτασης ως Βαθμού 1 στο 5% των ασθενών, Βαθμού 2 στο 14%, Βαθμού 3 στο 59% και Βαθμού 4 στο 12%. Περιπτώσεις έλκους κερατοειδούς (ελκώδης και λοιμώδης κερατίτιδα) αναφέρθηκαν σε < 1% των ασθενών (n = 5). Τουλάχιστον 1 εύρημα εξέτασης του κερατοειδούς ή συμβάν σχετιζόμενο με την BCVA (Βαθμού ≥ 2) αναφέρθηκε από το 86% των ασθενών.

Ο Πίνακας 5 συμπεριλαμβάνει μια σύνοψη της μειωμένης όρασης σε ασθενείς που είχαν φυσιολογική όραση στην έναρξη (ισοδύναμη οπτική οξύτητα snellen 20/25 ή καλύτερη σε τουλάχιστον έναν οφθαλμό) και των ευρημάτων της εξέτασης του κερατοειδούς από συγκεντρωτικά δεδομένα της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες.

Πίνακας 5: Διάμεση διάρκεια και αποδρομή των πρώτων οφθαλμικών συμβαμάτων σε κλινικές μελέτες συμβαμάτων(DREAMM-6, DREAMM-7, DREAMM-8, n= 516)

ΔΕ = Δεν εφαρμόζεται. a Ως βελτίωση ορίστηκε η οπτική οξύτητα που δεν ήταν πλέον 20/50, ή 20/200, ή χειρότερη σε τουλάχιστον έναν οφθαλμό. b Η στιγμή περικοπής των δεδομένων (DREAMM-6: 28 Φεβρουαρίου 2023, DREAMM-7: 02 Οκτωβρίου 2023, DREAMM-8: 29 Ιανουαρίου 2024). c Η αποδρομή BCVA ορίστηκε ως 20/25 ή καλύτερη σε τουλάχιστον έναν οφθαλμό. d Η αποδρομή των ευρημάτων της εξέτασης του κερατοειδούς ορίστηκε ως Βαθμού 1 ή καλύτερου με βάση τα ευρήματα της οφθαλμολογικής εξέτασης.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Στις μελέτες DREAMM-6, DREAMM-7 και DREAMM-8 (n = 516), η επίπτωση IRR ήταν 6%. Σχεδόν όλες οι IRR αναφέρθηκαν ως Βαθμού 1 (2%) και Βαθμού 2 (4%), ενώ < 1% των ασθενών εμφάνισαν IRR Βαθμού 3. Ένας ασθενής διέκοψε τη θεραπεία λόγω IRR. Η επίπτωση IRR ήταν 4% κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης, < 1% κατά τη διάρκεια της δεύτερης έγχυσης και 2% κατά τη διάρκεια των επόμενων εγχύσεων. Οι IRR αντιμετωπίστηκαν στο 3% των ασθενών με συμβάν με μειώσεις της δόσης και στο 41% με καθυστερήσεις της δόσης, ενώ στο 50% των ασθενών χρειάστηκε επιπλέον προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή.

Θρομβοπενία

Στις μελέτες DREAMM-6, DREAMM-7 και DREAMM-8 (n = 516), συμβάματα θρομβοπενίας (θρομβοπενία και μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων) εμφανίστηκαν στο 74% των ασθενών. Βαθμού 2 συμβάματα θρομβοπενίας εμφανίστηκαν στο 10% των ασθενών, Βαθμού 3 στο 26% και Βαθμού 4 στο 33%. Κλινικά σημαντική αιμορραγία (Βαθμού ≥ 2) εμφανίστηκε στο 5% των ασθενών με ταυτόχρονα χαμηλά επίπεδα αιμοπεταλίων (Βαθμοί 3 έως 4). Αυτά τα κλινικά σημαντικά αιμορραγικά επεισόδια περιλάμβαναν: θρομβοπενία, μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων, επίσταξη, αιμορραγία του ουροποιητικού συστήματος, αιμορραγία αιμορροΐδων, αιμορραγία του γαστρεντερικού, αιμορραγία του στόματος, εγκεφαλική αιμορραγία και αιματουρία και ήταν Βαθμού 2 σε < 1%, Βαθμού 3 στο 2%, Βαθμού 4 στο 3% και Βαθμού 5 σε < 1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση θρομβοπενίας ήταν 8 ημέρες (εύρος: 1, 659). Η διάμεση διάρκεια της πρώτης εμφάνισης θρομβοπενίας ήταν 15 ημέρες (εύρος: 1, 361). Η θρομβοπενία αντιμετωπίστηκε στο 35% των ασθενών με συμβάν με μείωση της δόσης και στο 44% με καθυστέρηση της δόσης, ενώ στο 2% των ασθενών χρειάστηκε οριστική διακοπή της θεραπείας.

Λοιμώξεις

Στις μελέτες DREAMM-6, DREAMM-7 και DREAMM-8 (n = 516), η COVID-19 αναφέρθηκε στο 23% των ασθενών με 4% των συμβαμάτων να είναι Βαθμού 3 και < 1% Βαθμού 4. Από τα συμβάματα που εμφανίστηκαν, <1% είχαν θανατηφόρο έκβαση, 16% οδήγησαν σε καθυστέρηση της δόσης, ενώ στο <1% χρειάστηκε οριστική διακοπή της θεραπείας.

Στις μελέτες DREAMM-6, DREAMM-7 και DREAMM-8 (n = 516), πνευμονία αναφέρθηκε στο 18% των ασθενών με 9% των συμβαμάτων να είναι Βαθμού 3 και < 1% Βαθμού 4. Από τα συμβάματα πνευμονίας που εμφανίστηκαν, 2% είχαν θανατηφόρο έκβαση, < 1% οδήγησαν σε μείωση της δόσης, 11% οδήγησαν σε καθυστέρηση της δόσης, ενώ στο 2% χρειάστηκε οριστική διακοπή της θεραπείας.

Στις μελέτες DREAMM-6, DREAMM-7 και DREAMM-8 (n = 516), πνευμονία COVID-19 αναφέρθηκε στο 5% των ασθενών με 3% των συμβαμάτων να είναι Βαθμού 3 και < 1% Βαθμού 4. Από τα συμβάματα που εμφανίστηκαν, 1% είχαν θανατηφόρο έκβαση, 4% οδήγησαν σε καθυστέρηση της δόσης, ενώ <1% χρειάστηκε οριστική διακοπή της θεραπείας.

Ηλικιωμένοι

Στις μελέτες DREAMM-6, DREAMM-7 και DREAMM-8 (n = 516), 226 ασθενείς ήταν ηλικίας κάτω των 65 ετών, 211 ασθενείς ήταν ηλικίας 65 έως κάτω των 75 ετών και 79 ασθενείς ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα εμφανίστηκαν στο 45% των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών, σε σύγκριση με το 60% των ασθενών ηλικίας 65 έως κάτω των 75 ετών και το 56% των ασθενών ηλικίας 75 ετών και άνω. Η πιο συχνή σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η πνευμονία με 9% των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών, το 17% στην ηλικιακή ομάδα των 65 έως κάτω των 75 ετών και το 9% στην ηλικιακή ομάδα των 75 ετών ή άνω.

Οφθαλμικά συμβάματα (Βαθμού 3 ή 4) εμφανίστηκαν στο 76% των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών, σε σύγκριση με το 79% των ασθενών ηλικίας 65 έως κάτω των 75 ετών και το 71% των ασθενών ηλικίας 75 ετών και άνω.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη. Εάν πιθανολογείται υπερδοσολογία, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζευγμένα αντισώματος-φαρμάκου, κωδικός ATC: L01FX15.

Μηχανισμός δράσης

H μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη είναι ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1κ συζευγμένο με έναν κυτταροτοξικό παράγοντα, την mcMMAF. H μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη συνδέεται στο BCMA της κυτταρικής επιφάνειας και εισέρχεται ταχέως στο κύτταρο. Μόλις βρεθεί εντός του καρκινικού κυττάρου, ο κυτταροτοξικός παράγοντας (cys-mcMMAF) απελευθερώνεται διαταράσσοντας το δίκτυο των μικροσωληνίσκων και προκαλώντας διακοπή του κυτταρικού κύκλου και απόπτωση. Το αντίσωμα ενισχύει επίσης τη στρατολόγηση και ενεργοποίηση των εκτελεστικών ανοσοκυττάρων, θανατώνοντας τα καρκινικά κύτταρα μέσω εξαρτώμενης από αντίσωμα κυτταρικής κυτταροτοξικότητας και φαγοκυττάρωσης. Η επαγόμενη από την μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη απόπτωση συνοδεύεται από δείκτες ανοσογενούς κυτταρικού θανάτου, που ενδέχεται να συνεισφέρουν σε επίκτητη ανοσολογική ανταπόκριση στα καρκινικά κύτταρα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

H μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη ή το cys-mcMMAF δεν προκάλεσε σημαντική παράταση του διαστήματος QTc (>10 ms) σε δόσεις έως 3,4 mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες.

Ανοσογονικότητα

Αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADA) ανιχνεύθηκαν σπάνια. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις επίδρασης των ADA στη φαρμακοκινητική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

DREAMM-7: μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (BVd) διερευνήθηκαν σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη (1:1), ανοικτής επισήμανσης, Φάσης 3 μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα (ΠΜ) που είχαν παρουσιάσει υποτροπή μετά από τουλάχιστον μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας.

Στο σκέλος BVd (N = 243), οι ασθενείς έλαβαν μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη σε δόση 2,5 mg/kg μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης κάθε 3 εβδομάδες την ημέρα 1 κάθε κύκλου, βορτεζομίμπη σε δόση 1,3 mg/m2 (υποδορίως) τις ημέρες 1, 4, 8 και 11 των κύκλων 1 έως 8 (κύκλοι 21 ημερών) και δεξαμεθαζόνη σε δόση 20 mg (ενδοφλέβια έγχυση ή από στόματος) την ημέρα της θεραπείας με βορτεζομίμπη και την επόμενη ημέρα. Στο σκέλος του συνδυασμού δαρατουμουμάμπης, βορτεζομίμπης και δεξαμεθαζόνης (DVd) (N = 251), οι ασθενείς έλαβαν δαρατουμουμάμπη σε δόση 16 mg/kg (IV) κάθε εβδομάδα για τους κύκλους 1 έως 3, κάθε 3 εβδομάδες για τους κύκλους 4 έως 8 και κάθε 4 εβδομάδες για τους κύκλους ≥ 9. Τα προγράμματα για τη δεξαμεθαζόνη και τη βορτεζομίμπη ήταν τα ίδια και στα δύο σκέλη. Η θεραπεία συνεχίστηκε και στα δύο σκέλη έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, τον θάνατο, την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας, την ανάκληση της συναίνεσης ή το τέλος της μελέτης. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν με βάση το Αναθεωρημένο Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (R-ISS), την προηγούμενη έκθεση σε βορτεζομίμπη και τον αριθμό των προηγούμενων γραμμών θεραπείας.

Τα βασικά κριτήρια επιλεξιμότητας για τη μελέτη ήταν η επιβεβαιωμένη διάγνωση πολλαπλού μυελώματος, όπως ορίζεται από τα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG), η λήψη τουλάχιστον 1 προηγούμενης γραμμής θεραπείας για το πολλαπλό μυέλωμα και η τεκμηριωμένη εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά την πιο πρόσφατη θεραπεία. Οι ασθενείς αποκλείονταν εάν είχαν δυσανεξία στη βορτεζομίμπη, ήταν ανθεκτικοί στη χορήγηση βορτεζομίμπης δύο φορές την εβδομάδα, είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία που στοχεύει στο BCMA, είχαν συνεχιζόμενη περιφερική νευροπάθεια ή νευροπαθητικό πόνο Βαθμού ≥ 2 ή είχαν τρέχουσα νόσο του επιθηλίου του κερατοειδούς, εκτός από ήπια στικτή κερατοειδοπάθεια.

Το κύριο μέτρο έκβασης για την αποτελεσματικότητα ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), αξιολογούμενη από τυφλοποιημένη Ανεξάρτητη Επιτροπή Επανεξέτασης (IRC) με βάση τα κριτήρια της IMWG για το πολλαπλό μυέλωμα.

Συνολικά 494 ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα στη μελέτη DREAMM-7. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη και συμπεριελάμβαναν τα εξής: διάμεση ηλικία: 65 έτη (36% ηλικίας 65-74 ετών και 14% ηλικίας 75 ετών και άνω), 55% άνδρες, 45% γυναίκες, 83% λευκοί, 12% Ασιάτες, 4% μαύροι, <1% μεικτής φυλής, στάδιο R-ISS στην προκαταρκτική αξιολόγηση I (41%), II (53%), III (5%), 28% υψηλού κυτταρογενετικού κινδύνου, διάμεσος αριθμός 1 προηγούμενης γραμμής θεραπείας, 8% με παρουσία εξωμυελικής νόσου (EMD) και μεταξύ εκείνων που έλαβαν θεραπεία (N = 488), λειτουργική κατάσταση κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 (48%), 1 (48%) ή 2 (4%). Στο σκέλος BVd, το 90% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος (βορτεζομίμπη, καρφιλζομίμπη, ιξαζομίμπη), το 81% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ανοσορρυθμιστικό παράγοντα (λεναλιδομίδη, θαλιδομίδη, πομαλιδομίδη) και το 67% των ασθενών είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (ASCT). Το 9% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στη θεραπεία με αναστολείς πρωτεασώματος και το 39% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στη θεραπεία με ανοσορρυθμιστικούς παράγοντες. Στο σκέλος DVd, το 86% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος (βορτεζομίμπη, καρφιλζομίμπη, ιξαζομίμπη), το 86% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ανοσορρυθμιστικό παράγοντα (λεναλιδομίδη, θαλιδομίδη, πομαλιδομίδη) και το 69% των ασθενών είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (ASCT). Το 10% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στη θεραπεία με αναστολείς πρωτεασώματος και το 41% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στη θεραπεία με ανοσορρυθμιστικούς παράγοντες.

Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη είχαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS, τη συνολική επιβίωση (OS) και το ποσοστό αρνητικότητας για ελάχιστη υπολειμματική νόσο (MRD) σε σύγκριση με τον συνδυασμό δαρατουμουμάμπης, βορτεζομίμπης και δεξαμεθαζόνης. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας τη στιγμή της πρώτης ενδιάμεσης ανάλυσης (ημερομηνία περικοπής δεδομένων 2 Οκτωβρίου 2023), εκτός από την OS για την οποία παρουσιάζονται δεδομένα από την ημερομηνία περικοπής δεδομένων της δεύτερης ενδιάμεσης ανάλυσης (7 Οκτωβρίου 2024), παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 και στις Εικόνες 1 και 2.

Πίνακας 6: Δεδομένα αποτελεσματικότητας στη μελέτη DREAMM-7

CΙ = διάστημα εμπιστοσύνης, NR = δεν επιτεύχθηκε. a Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα βασίζονται στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT), b Η ανταπόκριση βασίστηκε στην IRC σύμφωνα με τα κριτήρια της IMWG. c Με τη μέθοδο Brookmeyer και Crowley. d Με βάση διαστρωματωμένο μοντέλο παλινδρόμησης Cox. e Μονόπλευρη τιμή p με βάση διαστρωματωμένο έλεγχο log-rank. f Για ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση ή καλύτερη. g Εκτιμήθηκε με Αλληλούχιση Νέας Γενιάς (NGS) με όριο 10-5. h Αμφίπλευρη τιμή p με βάση διαστρωματωμένο έλεγχο Cochran-Mantel-Haenszel.

Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την IRC στη μελέτη DREAMM -7

Εικόνα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης στη μελέτη DREAMM -7

DREAMM-8: μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (BPd) διερευνήθηκαν σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη (1:1), ανοικτής επισήμανσης, Φάσης 3 μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα (ΠΜ) που είχαν παρουσιάσει υποτροπή μετά από τουλάχιστον μία προηγούμενη γραμμή θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της λεναλιδομίδης.

Στο σκέλος BPd (N = 155), οι ασθενείς έλαβαν μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη σε δόση 2,5 mg/kg με ενδοφλέβια έγχυση μία φορά την ημέρα 1 του κύκλου 1 (κύκλος 28 ημερών) και στη συνέχεια μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη σε δόση 1,9 mg/kg με ενδοφλέβια έγχυση κάθε 4 εβδομάδες την ημέρα 1 από τον κύκλο 2 και μετά (κύκλοι 28 ημερών), πομαλιδομίδη σε δόση 4 mg (από στόματος [PO]) χορηγούμενη τις ημέρες 1 έως 21 και δεξαμεθαζόνη σε δόση 40 mg PO τις ημέρες 1, 8, 15, και 22 σε όλους τους κύκλους (κύκλοι 28 ημερών). Στο σκέλος του συνδυασμού πομαλιδομίδης, βορτεζομίμπης και δεξαμεθαζόνης (PVd) (N = 147), πομαλιδομίδη σε δόση 4 mg PO χορηγήθηκε κάθε 3 εβδομάδες τις ημέρες 1 έως 14 σε όλους τους κύκλους (κύκλοι 21 ημερών), βορτεζομίμπη σε δόση 1,3 mg/m2 χορηγήθηκε υποδορίως τις ημέρες 1, 4, 8 και 11 στους κύκλους 1 έως 8 και τις ημέρες 1 και 8 από τον κύκλο 9 και μετά (κύκλοι 21 ημερών). Δεξαμεθαζόνη σε δόση 20 mg PO χορηγήθηκε την ίδια ημέρα με τη βορτεζομίμπη και την επόμενη. Το επίπεδο δόσης της δεξαμεθαζόνης σε κάθε σκέλος ήταν μειωμένο κατά το ήμισυ στους ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω. Η θεραπεία και στα δύο σκέλη συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας, την ανάκληση της συναίνεσης, την έναρξη άλλης αντικαρκινικής θεραπείας ή το τέλος της μελέτης/τον θάνατο. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν με βάση τον αριθμό των προηγούμενων γραμμών θεραπείας, την προηγούμενη έκθεση σε βορτεζομίμπη, την προηγούμενη θεραπεία με αντι-CD38 και την κατάσταση σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS).

Τα βασικά κριτήρια επιλεξιμότητας ήταν η επιβεβαιωμένη διάγνωση ΠΜ όπως ορίζεται από τα κριτήρια της IMWG, η λήψη τουλάχιστον 1 προηγούμενης γραμμής θεραπείας για το ΠΜ, συμπεριλαμβανομένης της λεναλιδομίδης, και η τεκμηριωμένη εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά την πιο πρόσφατη θεραπεία. Οι ασθενείς αποκλείονταν εάν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με πομαλιδομίδη ή είχαν δυσανεξία στην πομαλιδομίδη, είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία που στοχεύει στο BCMA ή είχαν ενεργή νόσο του κερατοειδούς εκτός από ήπια στικτή κερατοειδοπάθεια.

Το κύριο μέτρο έκβασης για την αποτελεσματικότητα ήταν η PFS, αξιολογούμενη από τυφλοποιημένη IRC με βάση τα κριτήρια της IMWG για το ΠΜ.

Συνολικά 302 ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα στη μελέτη DREAMM-8. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη και συμπεριελάμβαναν τα εξής: διάμεση ηλικία: 67 έτη (43% ηλικίας 65-74 ετών και 18% ηλικίας 75 ετών και άνω), 60% άνδρες, 40% γυναίκες, 86% λευκοί, 12% Ασιάτες, < 1% γηγενείς της Χαβάης ή άλλων νήσων του Ειρηνικού, < 1% μεικτής φυλής, στάδιο ISS στην προκαταρκτική αξιολόγηση I (59%), II (26%), III (15%), 33% υψηλού κυτταρογενετικού κινδύνου, διάμεσος αριθμός 1 προηγούμενης γραμμής θεραπείας, 10% με παρουσία EMD και μεταξύ εκείνων που έλαβαν θεραπεία (N = 295), ECOG PS 0 (55%), 1 (42%) ή 2 (3%). Στο σκέλος BPd, το 100% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ανοσορρυθμιστικό παράγοντα (λεναλιδομίδη, θαλιδομίδη),το 90% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος (βορτεζομίμπη, καρφιλζομίμπη, ιξαζομίμπη), το 25% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντι-CD38 (δαρατουμουμάμπη, ισατουξιμάμπη) και το 64% των ασθενών είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε ASCT. Το 82% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί σε θεραπεία με ανοσορρυθμιστικό παράγοντα, το 26% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί σε θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος και το 23% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί σε θεραπεία με αντι-CD38. Στο σκέλος PVd, το 100% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ανοσορρυθμιστικό παράγοντα (λεναλιδομίδη, θαλιδομίδη),το 93% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος (βορτεζομίμπη, καρφιλζομίμπη, ιξαζομίμπη), το 29% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντι-CD38 (δαρατουμουμάμπη, ισατουξιμάμπη, CD38) και το 56% των ασθενών είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε ASCT. Το 76% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί σε θεραπεία με ανοσορρυθμιστικό παράγοντα, το 24% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί σε θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος και το 24% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί σε θεραπεία με αντι-CD38.

Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη είχαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS στον συνολικό πληθυσμό σε σύγκριση με τον συνδυασμό πομαλιδομίδης, βορτεζομίμπης και δεξαμεθαζόνης. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας τη στιγμή της πρώτης ενδιάμεσης ανάλυσης (περικοπή δεδομένων στις 29 Ιανουαρίου 2024) παρουσιάζονται στον Πίνακα 7 και στις Εικόνες 3 και 4.

Πίνακας 7: Δεδομένα αποτελεσματικότητας στη μελέτη DREAMM-8

CΙ = διάστημα εμπιστοσύνης, NR = δεν επιτεύχθηκε. a Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας βασίζονται στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT). b Η ανταπόκριση βασίστηκε στην IRC σύμφωνα με τα κριτήρια της IMWG. c Με τη μέθοδο Brookmeyer και Crowley. d Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 21,8 μήνες. e Τη στιγμή της περικοπής των δεδομένων (29 Ιανουαρίου 2024). f Με βάση διαστρωματωμένο μοντέλο παλινδρόμησης Cox. g Μονόπλευρη τιμή p με βάση διαστρωματωμένο έλεγχο log-rank. h Δεν έχει επιτευχθεί στατιστική σημαντικότητα για τα αποτελέσματα. i Για ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση ή καλύτερη. j Εκτιμήθηκε με NGS σε όριο 10-5.

Εικόνα 3: Καμπύλη Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την IRC στη μελέτη DREAMM-8

Εικόνα 4: Καμπύλη Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης στη μελέτη DREAMM-8

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Blenrep σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο πολλαπλό μυέλωμα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η μέγιστη συγκέντρωση του ADC μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης επετεύχθη στο τέλος της έγχυσης ή λίγο μετά από αυτό, ενώ οι μέγιστες συγκεντρώσεις του cys-mcMMAF επιτεύχθηκαν ~24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης.

Ο Πίνακας 8 περιγράφει τη φαρμακοκινητική της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης για δόσεις 2,5 mg/kg την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 στο τέλος του πρώτου διαστήματος 3 εβδομάδων.

Πίνακας 8: Φαρμακοκινητική της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης στο τέλος του πρώτου διαστήματος 3 εβδομάδωνa

ADC = σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου, AUC = Περιοχή κάτω από την καμπύλη, Cavg21 = μέση συγκέντρωση μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης σε διάστημα 21 ημερών, Cmax = μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα, Ctau = συγκέντρωση στο τέλος του δοσολογικού μεσοδιαστήματος. a Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως γεωμετρική μέση τιμή (%CV), βάσει μοντέλων πληθυσμιακής PK. b Η AUC για το ADC είναι AUC(0-21ημέρες) και AUC(0-7ημέρες) για το cys-mcMMAF.

Η συσσώρευση της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης (ADC) ήταν ελάχιστη έως μέτρια (η αναλογία από τον κύκλο 3 έως τον κύκλο 1 ήταν 1,13 για τη Cmax και 1,58 για την AUC) και η συσσώρευση του cys-mcMMAF ήταν αμελητέα, όπως παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες με το δοσολογικό σχήμα κάθε 3 εβδομάδες.

Κατανομή

In vitro, το cys-mcMMAF επέδειξε χαμηλή σύνδεση με πρωτεΐνες (70% μη δεσμευμένο σε συγκέντρωση 5 ng/mL) στο ανθρώπινο πλάσμα κατά τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση.

Βάσει της ανάλυσης πληθυσμιακής ΦΚ, η γεωμετρική μέση τιμή (γεωμετρικός CV%) για τον όγκο κατανομής της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης σε σταθερή κατάσταση ήταν 10,8 L (22%).

Βιομετασχηματισμός

Το τμήμα της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης που αποτελείται από το μονοκλωνικό αντίσωμα αναμένεται να υποβληθεί σε πρωτεόλυση σε μικρά πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα μέσω πανταχού παρόντων πρωτεολυτικών ενζύμων. Το cys-mcMMAF είχε περιορισμένη μεταβολική κάθαρση σε μελέτες επώασης ηπατικού κλάσματος S9 στον άνθρωπο.

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το cys-mcMMAF δεν είναι αναστολέας, επαγωγέας ή ευαίσθητο υπόστρωμα ενζύμων του κυτοχρώματος P450, αλλά είναι υπόστρωμα του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP)1B1 και OATP1B3, της πρωτεΐνης που συσχετίζεται με αντοχή σε πολλαπλά φάρμακα (MRP)1, MRP2, MRP3, της αντλίας απέκκρισης χολικών αλάτων (BSEP) και πιθανό υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με αναστολείς ή επαγωγείς αυτών των ενζύμων και μεταφορέων.

Αποβολή

Με βάση την ανάλυση πληθυσμιακής ΦΚ από ασθενείς που έλαβαν μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, η γεωμετρική μέση τιμή (γεωμετρικής CV%) της αρχικής συστηματικής κάθαρσης (CL) της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης (ADC) ήταν 0,901 L/ημέρα (40%) και ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν 13 ημέρες (26%). Μετά τη θεραπεία, η CL σε σταθερή κατάσταση ήταν 0,605 L/ημέρα (43%) ή περίπου 33% χαμηλότερη από την αρχική συστηματική CL με χρόνο ημίσειας αποβολής 17 ημερών (31%).

Το κλάσμα του αμετάβλητου cys-mcMMAF που απεκκρίθηκε στα ούρα δεν ήταν σημαντικό (περίπου 18% της δόσης) μετά τη δόση του κύκλου 1, χωρίς ενδείξεις άλλων μεταβολιτών που σχετίζονται με την MMAF.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

H μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη εμφανίζει φαρμακοκινητική αναλογική προς τη δόση στο συνιστώμενο δοσολογικό εύρος, με μείωση της κάθαρσης με την πάροδο του χρόνου.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Με βάση έναν πληθυσμό ασθενών ηλικίας 32 έως 89 ετών, η ηλικία δεν ήταν σημαντική συμμεταβλητή στις αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής δυσλειτουργίας (eGFR 15-29 mL/min, n = 8) ή της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (eGFR< 15 mL/min) με αιμοκάθαρση (n = 8) ή χωρίς αιμοκάθαρση (n = 5), η Cmax της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης και η AUC(0-tau) ήταν εντός περίπου 20% των τιμών που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς που είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 60 mL/min, n = 8). Για το cys-mcMMAF, οι αλλαγές στη Cmax και στην AUC(0-168h) ήταν περισσότερο μεταβλητές (εντός περίπου 2πλάσιας διαφοράς). Συνολικά, η νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης ή του cys-mcMMAF.

Η νεφρική λειτουργία (eGFR 12-150 mL/min) δεν ήταν σημαντική συμμεταβλητή στις αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής στις οποίες συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ήπια (eGFR 60-89 mL/min), μέτρια (eGFR 30-59 mL/min) ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 mL/min χωρίς ανάγκη αιμοκάθαρσης).

H μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη δεν αναμένεται ότι θα απομακρύνεται μέσω αιμοκάθαρσης λόγω του μοριακού της μεγέθους. Παρότι το ελεύθερο cys-mcMMAF μπορεί να απομακρυνθεί μέσω αιμοκάθαρσης, η συστηματική έκθεση στο cys-mcMMAF είναι πολύ χαμηλή και δεν έχει αποδειχθεί ότι συσχετίζεται με την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια με βάση την ανάλυση έκθεσης-ανταπόκρισης.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Η ηπατική λειτουργία, σύμφωνα με την ταξινόμηση της Ομάδας Εργασίας για την Οργανική Δυσλειτουργία του Εθνικού Ιδρύματος για τον Καρκίνο, δεν ήταν σημαντική συμμεταβλητή στις αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής στις οποίες συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, ήπια (τιμή ολικής χολερυθρίνης > ULN έως ≤ 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST ή τιμή ολικής χολερυθρίνης ≤ ULN με τιμή AST > ULN) ή μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (τιμή ολικής χολερυθρίνης > 1,5 x ULN έως ≤ 3 × ULN και οποιοδήποτε επίπεδο AST). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με μέτρια (n = 5) ή σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (n = 1, τιμή ολικής χολερυθρίνης > 3 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) στις αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής.

Σωματικό βάρος

Το σωματικό βάρος (37 έως 170 kg) ήταν σημαντική συμμεταβλητή στις αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, αλλά αυτή η επίδραση ρυθμίζεται από το αναλογικό προς το βάρος δοσολογικό σχήμα (βλ. παράγραφο 4.2).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τοξικολογία σε ζώα και φαρμακολογία

Σε μη κλινικές δοκιμές, τα κύρια ανεπιθύμητα ευρήματα (που σχετίζονταν άμεσα με τη μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη) σε αρουραίους και πιθήκους, σε παρόμοιες τιμές έκθεσης με τη συνιστώμενη κλινική δόση των 2,5 mg/kg, ήταν αυξημένα ηπατικά ένζυμα, που μερικές φορές συσχετίζονταν με ηπατοκυτταρική νέκρωση σε δόση ≥ 10 και ≥ 3 mg/kg, αντίστοιχα, και αυξήσεις στα κυψελιδικά μακροφάγα σχετιζόμενες με ηωσινοφιλικό υλικό στους πνεύμονες σε δόσεις ≥ 3 mg/kg (μόνο στους αρουραίους). Τα περισσότερα ευρήματα σε ζώα σχετίζονταν με το συζευγμένο κυτταροτοξικό φάρμακο. Οι ιστοπαθολογικές μεταβολές που παρατηρήθηκαν στους όρχεις και στους πνεύμονες, δεν ήταν αναστρέψιμες στους αρουραίους.

Σε αρουραίους και κουνέλια παρατηρήθηκε νέκρωση μεμονωμένων κυττάρων στο επιθήλιο του κερατοειδούς και/ή αυξημένες μιτώσεις επιθηλιακών κυττάρων του κερατοειδούς. Σε κουνέλια παρατηρήθηκε φλεγμονή του στρώματος του κερατοειδούς που συσχετιζόταν με επιφανειακή θόλωση και αγγείωση. Η πρόσληψη της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης από τα κύτταρα σε όλο τον οργανισμό πραγματοποιήθηκε μέσω ενός μηχανισμού που δεν σχετίζεται με την έκφραση του υποδοχέα του BCMA στην κυτταρική μεμβράνη.

Καρκινογένεση/μεταλλαξιογένεση

H μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη ήταν γονοτοξικό σε μία in vitro δοκιμασία ελέγχου μικροπυρήνων σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα, εύρημα που συνάδει με τη φαρμακολογική επίδραση της διαμεσολαβούμενης από το cys-mcMMAF διαταραχής των μικροσωληνίσκων που προκαλεί ανευπλοειδία.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης ή οριστικές μελέτες γονοτοξικότητας με τη μπελανταμάμπη μαφοντοτίνη

Τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ζώα για την αξιολόγηση των δυνητικών επιδράσεων της μπελανταμάμπης μαφοντοτίνης στην αναπαραγωγή ή την ανάπτυξη. Ο μηχανισμός δράσης είναι η θανάτωση των ταχέως διαιρούμενων κυττάρων, η οποία θα επηρέαζε το αναπτυσσόμενο έμβρυο που έχει ταχέως διαιρούμενα κύτταρα. Υπάρχει επίσης δυνητικός κίνδυνος κληρονομικών μεταβολών μέσω ανευπλοειδίας στα θηλυκά γαμετικά κύτταρα.

Επιδράσεις στα αρσενικά και θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα έχουν παρατηρηθεί σε ζώα σε δόσεις ≥ 10 mg/kg, δηλαδή περίπου 4 φορές μεγαλύτερες από την έκθεση με την κλινική δόση. Ωχρινοποιημένα ανωορρηκτικά θυλάκια παρατηρήθηκαν στις ωοθήκες αρουραίων μετά από 3 εβδομαδιαίες δόσεις. Τα ευρήματα σε αρσενικά αναπαραγωγικά όργανα, τα οποία ήταν ανεπιθύμητα και παρουσίασαν εξέλιξη μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων σε αρουραίους, περιλάμβαναν σημαντική εκφύλιση/ατροφία των σπερματικών σωληναρίων που γενικά δεν αναστράφηκε μετά τη διακοπή της χορήγησης των δόσεων.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Διϋδρικό κιτρικό νάτριο Μονοϋδρικό κιτρικό οξύ (E330) Διυδρική τρεαλόζη Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό δινάτριο άλας Πολυσορβικό 80 (E433)

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

4 χρόνια.

Ανασυσταθέν διάλυμα

Το ανασυσταθέν διάλυμα μπορεί να φυλαχθεί για έως 4 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (20 ºC - 25 ºC) ή να φυλαχθεί σε ψυγείο (2 °C - 8 °C) για έως 4 ώρες. Μην καταψύχετε.

Αραιωμένο διάλυμα

Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως.

Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, το αραιωμένο διάλυμα μπορεί να φυλαχθεί σε ψυγείο (2 ºC - 8 ºC) πριν από τη χορήγηση για έως 24 ώρες. Μην καταψύχετε. Εάν φυλάσσεται σε ψυγείο, αφήνετε το αραιωμένο διάλυμα να επανέλθει σε θερμοκρασία δωματίου πριν από τη χορήγηση.

Το αραιωμένο διάλυμα προς έγχυση μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου (20 ºC - 25 ºC) για μέγιστο διάστημα 6 ωρών (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης).

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ºC - 8 ºC).

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Blenrep 70 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Φιαλίδιο από γυαλί τύπου 1 των 6 mL που περιέχει 70 mg κόνεως σφραγισμένο με ελαστικό πώμα εισχώρησης από βρωμοβουτύλιο και κάλυμμα αλουμινίου με πλαστικό αφαιρούμενο πώμα.

Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιαλίδιο

Blenrep 100 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Φιαλίδιο από γυαλί τύπου 1 των 6 mL που περιέχει 100 mg κόνεως σφραγισμένο με ελαστικό πώμα εισχώρησης από βρωμοβουτύλιο και κάλυμμα αλουμινίου με πλαστικό αφαιρούμενο πώμα.

Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιαλίδιο

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Απαιτείται προσοχή κατά τον χειρισμό και την προετοιμασία του Blenrep. Ακολουθήστε τις διαδικασίες για τον ενδεδειγμένο χειρισμό και την απόρριψη των αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Παρασκευή διαλύματος για έγχυση

Το Blenrep είναι ένα κυτταροτοξικό αντικαρκινικό φαρμακευτικό προϊόν. Πρέπει να τηρούνται οι ενδεδειγμένες διαδικασίες χειρισμού. Χρησιμοποιείτε άσηπτη τεχνική για την ανασύσταση και την αραίωση του προς χορήγηση διαλύματος.

Υπολογίστε τη δόση (mg), τον συνολικό όγκο (mL) του διαλύματος που απαιτείται και τον αριθμό των φιαλιδίων που χρειάζονται με βάση το πραγματικό σωματικό βάρος του ασθενούς (kg).

Ανασύσταση

1. Βγάλτε το(τα) φιαλίδιο(-α) του Blenrep από το ψυγείο και αφήστε το(τα) να επανέλθει(-ουν) σε θερμοκρασία δωματίου για περίπου 10 λεπτά.

2. Ανασυστήστε κάθε φιαλίδιο των 70 mg με 1,4 mL ύδατος για ενέσιμα, έτσι ώστε να επιτευχθεί συγκέντρωση 50 mg/mL. Ανακινήστε κυκλικά και απαλά το φιαλίδιο για να βοηθήσετε στη διάλυση. Μην ανακινείτε έντονα.

Ανασυστήστε κάθε φιαλίδιο των 100 mg με 2 mL ύδατος για ενέσιμα, έτσι ώστε να επιτευχθεί συγκέντρωση 50 mg/mL. Ανακινήστε κυκλικά και απαλά το φιαλίδιο για να βοηθήσετε στη διάλυση. Μην ανακινείτε έντονα.

3. Επιθεωρήστε οπτικά το ανασυσταθέν διάλυμα για την παρουσία σωματιδίων και αποχρωματισμού. Το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να είναι ένα διαυγές έως ιριδίζον, άχρωμο έως κίτρινο-καφέ υγρό. Απορρίψτε το ανασυσταθέν διάλυμα εάν παρατηρηθεί άλλη εξωγενής σωματιδιακή ύλη εκτός από διαφανή προς λευκά πρωτεϊνούχα σωματίδια.

Αραίωση

1. Αναρροφήστε τον απαραίτητο όγκο για την υπολογισμένη δόση από κάθε φιαλίδιο.

2. Προσθέστε την απαραίτητη ποσότητα του Blenrep στον ασκό έγχυσης που περιέχει 250 mL ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%). Αναμείξτε το αραιωμένο διάλυμα με απαλή αναστροφή. Η τελική συγκέντρωση του αραιωμένου διαλύματος θα πρέπει να είναι μεταξύ 0,2 mg/mL και 2 mg/mL. Μην ανακινείτε έντονα.

3. Απορρίψτε τυχόν μη χρησιμοποιημένο ανασυσταθέν διάλυμα Blenrep που έχει απομείνει στο φιαλίδιο.

Εάν το αραιωμένο διάλυμα δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, μπορεί να φυλαχθεί σε ψυγείο (2 ºC έως 8 ºC) για έως 24 ώρες πριν από τη χορήγηση. Εάν φυλάσσεται σε ψυγείο, αφήνετε το αραιωμένο διάλυμα να επανέλθει σε θερμοκρασία δωματίου πριν από τη χορήγηση. Το αραιωμένο διάλυμα μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου (20 ºC - 25 ºC) για μέγιστο διάστημα 6 ωρών (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης).

Χορήγηση

1. Χορηγήστε το αραιωμένο διάλυμα με ενδοφλέβια έγχυση μόνο και σε διάστημα περίπου 30 λεπτών χρησιμοποιώντας σετ έγχυσης από πολυβινυλοχλωρίδιο ή πολυολεφίνη. Σε περίπτωση

όσο και η χορήγηση της δόσης.

2. Δεν απαιτείται διήθηση του αραιωμένου διαλύματος. Ωστόσο, εάν το αραιωμένο διάλυμα διηθηθεί, συνιστάται η χρήση φίλτρου 0,2 µm ή 0,22 µm με βάση σουλφονικό πολυαιθέρα (PES).

Απόρριψη

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Ιρλανδία D24 YK11

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Blenrep 70 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση EU/1/25/1948/001

Blenrep 100 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση EU/1/25/1948/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 23 Ιουλίου 2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.