Byfavo

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Byfavo 20 mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει βεσυλική ρεμιμαζολάμη που ισοδυναμεί με 20 mg ρεμιμαζολάμης. Μετά την ανασύσταση, κάθε ml περιέχει 2,5 mg ρεμιμαζολάμης.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 79,13 mg δεξτράνης 40 για ένεση.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα.

Λευκή προς υπόλευκη κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Η ρεμιμαζολάμη ενδείκνυται για την παρεμβατική καταστολή ενηλίκων.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η ρεμιμαζολάμη πρέπει να χορηγείται αποκλειστικά από επαγγελματίες υγείας με εμπειρία στην πρόκληση καταστολής. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται αδιαλείπτως από επαγγελματία υγείας που δεν συμμετέχει στη διεξαγωγή της επέμβασης και του οποίου μοναδικό καθήκον είναι η παρακολούθηση του ασθενούς. Το προσωπικό αυτό θα πρέπει να είναι εκπαιδευμένο στην ανίχνευση και τη διαχείριση της απόφραξης αεραγωγών, του υποαερισμού και της άπνοιας, περιλαμβανομένης της διατήρησης της βατότητας της αναπνευστικής οδού, του υποστηρικτικού αερισμού και της καρδιαγγειακής ανάνηψης. Η αναπνευστική και καρδιακή λειτουργία του ασθενούς πρέπει να παρακολουθούνται διαρκώς. Φαρμακευτικά προϊόντα ανάνηψης και εξοπλισμός κατάλληλος για την ηλικία και τη διάπλαση τους ασθενούς πρέπει να είναι άμεσα διαθέσιμα για την αποκατάσταση της βατότητας του αεραγωγού και τον αερισμό με αυτοδιατεινόμενο ασκό και μάσκα. Ένα φαρμακευτικό προϊόν αναστροφής βενζοδιαζεπίνης (φλουμαζενίλη) πρέπει να είναι άμεσα διαθέσιμο για χορήγηση.

Δοσολογία

Η δοσολογία της ρεμιμαζολάμης πρέπει να τιτλοποιείται ατομικά στην αποτελεσματική δόση η οποία θα επιφέρει τα επιθυμητά επίπεδα καταστολής και θα ελαχιστοποιήσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. Πίνακα 1). Πρόσθετες δόσεις μπορούν να χορηγηθούν κατά περίπτωση για την πρόκληση ή διατήρηση του επιθυμητού επιπέδου καταστολής. Για την πλήρη αξιολόγηση της κατασταλτικής επίδρασης πρέπει να παρέλθουν τουλάχιστον 2 λεπτά πριν από τη χορήγηση οιασδήποτε πρόσθετης δόσης. Εάν 5 δόσεις ρεμιμαζολάμης σε διάστημα 15 λεπτών δεν επιφέρουν το επιθυμητό επίπεδο καταστολής, τότε θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης πρόσθετων ή διαφορετικών κατασταλτικών. Η ρεμιμαζολάμη σχετίζεται με ταχεία έναρξη και παρέλευση της καταστολής. Στις κλινικές δοκιμές, η μέγιστη καταστολή παρατηρήθηκε 3-3,5 λεπτά μετά την αρχική ένεση εφόδου (bolus) και οι ασθενείς ήταν πλήρως σε εγρήγορση 12-14 λεπτά μετά την τελευταία δόση ρεμιμαζολάμης.

Η συγχορήγηση οπιοειδών φαρμακευτικών προϊόντων είναι γνωστό ότι αυξάνει την κατασταλτική επίδραση της ρεμιμαζολάμης και καταστέλλει την αναπνευστική ανταπόκριση στη διέγερση με διοξείδιο του άνθρακα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Πίνακας 1: Κατευθυντήριες γραμμές δοσολογίας σε ενήλικες*

* Για χορήγηση σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα οπιοειδή, κατασταλτικά του ΚΝΣ, οινόπνευμα ή βενζοδιαζεπίνες, βλ. παράγραφο 4.4. ** π.χ. 50 μικρογραμμάρια φαιντανύλης ή κατάλληλα προσαρμοσμένη μειωμένη δόση για ηλικιωμένους ή εξασθενημένους ασθενείς. Για τις δόσεις φαιντανύλης που χορηγήθηκαν στις κλινικές δοκιμές βλ. παράγραφο 5.1. # Ταξινόμηση φυσικής κατάστασης σύμφωνα με την Αμερικανική Εταιρεία Αναισθησιολόγων (American Society of Anesthesiologists Physical Status)

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς με φυσική κατάσταση κατάταξης III-IV σύμφωνα με την Αμερικάνικη Εταιρία Αναισθησιολόγων (ASA-PS) και ασθενείς με σωματικό βάρος <50 kg

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς και οι ασθενείς με ταξινόμηση ASA-PS III-IV ενδέχεται να παρουσιάζουν μεγαλύτερη ευαισθησία στις επιδράσεις των κατασταλτικών. Πριν από τη χορήγηση ρεμιμαζολάμης είναι ιδιαίτερα σημαντική η προσεκτική αξιολόγηση της γενικής κατάστασης των ασθενών ≥65 ετών ή/και με ταξινόμηση ASA-PS III-IV, ιδίως αυτών με χαμηλό σωματικό βάρος (<50 kg), προκειμένου να ληφθεί η απόφαση για εξατομικευμένη προσαρμογή της δόσης στους συγκεκριμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς οποιουδήποτε σταδίου νεφρικής δυσλειτουργίας (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ρυθμό σπειραματικής διήθησης [GFR] <15 mL/min).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το ένζυμο μεταβολισμού της ρεμιμαζολάμης (καρβοξυλεστεράση-1 [CES-1]) εντοπίζεται κατά κύριο λόγο στο ήπαρ και η κάθαρση της ρεμιμαζολάμης επηρεάζεται από το στάδιο της ηπατικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2). Για τους ασθενείς με ήπια (βαθμολογία Child-Pugh 5 και 6) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7 έως 9) δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Για τους ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 10 έως 15, δεδομένα από 3 μόνο άτομα στις κλινικές δοκιμές), οι κλινικές επιδράσεις ενδέχεται να είναι πιο έντονες και να διαρκούν περισσότερο σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, αλλά θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στον χρόνο τιτλοποίησης των δόσεων, η δε ρεμιμαζολάμη πρέπει να τιτλοποιείται προσεκτικά ώστε να επιτυγχάνεται το επιθυμητό αποτέλεσμα στον εκάστοτε ασθενή (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ρεμιμαζολάμης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας από 0 έως ˂18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Η ρεμιμαζολάμη προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Η ανασύσταση της ρεμιμαζολάμης πρέπει να γίνεται πριν από τη χρήση με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%).

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, καθώς και για τη χορήγηση με άλλα υγρά, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε άλλες βενζοδιαζεπίνες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Ασταθής μυασθένεια gravis.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Καρδιοαναπνευστικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Καρδιοαναπνευστικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με τη χρήση της ρεμιμαζολάμης, περιλαμβανομένης της αναπνευστικής καταστολής, της βραδυκαρδίας και της υπότασης. Η χορήγηση ρεμιμαζολάμης μπορεί να σχετίζεται με παροδική αύξηση του καρδιακού ρυθμού (κατά 10-20 παλμοί ανά λεπτό) που εμφανίζεται 30 δευτερόλεπτα μετά τη χορήγηση της δόσης (αντιστοιχεί στον χρόνο μέγιστης συγκέντρωσης της ρεμιμαζολάμης) πριν υποχωρήσει 30 λεπτά περίπου μετά το τέλος της χορήγησης. Αυτή η αύξηση του καρδιακού ρυθμού συμπίπτει με τη μείωση της αρτηριακής πίεσης και ενδέχεται να προκαλέσει σύγχυση στη διόρθωση του διαστήματος QT του καρδιακού ρυθμού που θα μπορούσε να μεταφραστεί σε μικρή επιμήκυνση του διαστήματος QtcF τα πρώτα λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥65 ετών), ασθενείς με αναπνευστική ή/και καρδιακή δυσλειτουργία ή ασθενείς με κακή γενική κατάσταση της υγείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Ταυτόχρονη χρήση με οπιοειδή

Η ταυτόχρονη χρήση ρεμιμαζολάμης και οπιοειδών ενδέχεται να προκαλέσει βαθιά καταστολή, αναπνευστική καταστολή, κώμα και θάνατο. Σε ασθενείς με μακροχρόνια χρήση οπιοειδών συνιστάται προσοχή. Δεν πρέπει να πιθανολογείται ότι οι εν λόγω επιδράσεις θα εξασθενίσουν (βλ. παράγραφο 4.5).

Ταυτόχρονη κατανάλωση οινοπνεύματος/χρήση κατασταλτικών του ΚΝΣ

Η ταυτόχρονη χρήση ρεμιμαζολάμης και οινοπνεύματος ή/και κατασταλτικών του ΚΝΣ πρέπει να αποφεύγεται. Η πρόσληψη οινοπνεύματος πρέπει να αποφεύγεται για 24 ώρες πριν από τη χορήγηση ρεμιμαζολάμης. Μια τέτοια ταυτόχρονη χρήση ενέχει δυνητικό κίνδυνο αύξησης των κλινικών επιδράσεων της ρεμιμαζολάμης, όπως σοβαρή καταστολή ή κλινικά σημαντική αναπνευστική καταστολή (βλ. παράγραφο 4.5).

Χρόνια χρήση κατασταλτικών του ΚΝΣ

Οι ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια θεραπεία με βενζοδιαζεπίνη (π.χ. για την αϋπνία ή διαταραχές άγχους) ενδέχεται να εμφανίσουν ανθεκτικότητα στις κατασταλτικές επιδράσεις της ρεμιμαζολάμης. Συνεπώς, ενδέχεται να απαιτείται μεγαλύτερη αθροιστική δόση ρεμιμαζολάμης για την επίτευξη του επιθυμητού επιπέδου καταστολής. Συνιστάται να τηρείτε το δοσολογικό σχήμα τιτλοποίησης που αναφέρεται στην παράγραφο 4.2 και να τιτλοποιείτε προς τα επάνω με βάση την ανταπόκριση του ασθενούς στην καταστολή, έως ότου επιτευχθεί το επιθυμητό βάθος της καταστολής (βλ. παράγραφο 4.5).

Παρακολούθηση

Η ρεμιμαζολάμη πρέπει να χορηγείται αποκλειστικά από επαγγελματίες υγείας με εμπειρία στη χορήγηση καταστολής οι οποίοι δεν συμμετέχουν στην επέμβαση, σε πλήρως εξοπλισμένο περιβάλλον για την παρακολούθηση και υποστήριξη της αναπνευστικής και καρδιαγγειακής λειτουργίας. Το προσωπικό που χορηγεί το φάρμακο πρέπει να είναι επαρκώς εκπαιδευμένο στην αναγνώριση και διαχείριση των αναμενόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών, περιλαμβανομένης της αναπνευστικής και καρδιακής ανάνηψης (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια και μετά την επέμβαση για ενδείξεις και συμπτώματα αναπνευστικής καταστολής και καταστολής. Ο ιατρός πρέπει επίσης να γνωρίζει τον συνήθη χρόνο που απαιτείται για την ανάρρωση των ασθενών από τις επιδράσεις της ρεμιμαζολάμης και των συγχορηγούμενων οπιοειδών που χρησιμοποιήθηκαν στις κλινικές δοκιμές (βλ. παράγραφο 5.1), αν και οι χρόνοι αυτοί μπορεί να παρουσιάζουν διακυμάνσεις ανάλογα με τον ασθενή. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά έως ότου ο επαγγελματίας υγείας κρίνει ότι έχουν αναρρώσει επαρκώς.

Αμνησία

Η ρεμιμαζολάμη μπορεί να προκαλέσει πρόδρομη αμνησία. Η αμνησία, εφόσον παραταθεί, μπορεί να προκαλέσει προβλήματα σε εξωνοσοκομειακούς ασθενείς, για τους οποίους έχει προγραμματισθεί εξιτήριο μετά την επέμβαση. Μετά τη λήψη ρεμιμαζολάμης οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται από τον ιατρό τους, το δε εξιτήριο από το νοσοκομείο ή το ιατρείο πρέπει να δίδεται μόνο μετά από τις κατάλληλες οδηγίες και υποστήριξη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι κλινικές επιδράσεις ενδέχεται να είναι μεγαλύτερης έντασης και διάρκειας σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία λόγω μειωμένης κάθαρσης (βλ. παράγραφο 5.2). Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στον χρόνο της τιτλοποίησης των δόσεων (βλ. παράγραφο 4.2). Οι εν λόγω ασθενείς ενδέχεται να είναι πιο ευαίσθητοι σε αναπνευστική καταστολή (βλ. παράγραφο 4.8).

Μυασθένεια gravis

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίδεται κατά τη χορήγηση ρεμιμαζολάμης σε ασθενή με μυασθένεια gravis (βλ. παράγραφο 4.3).

Κατάχρηση του φαρμάκου και σωματική εξάρτηση

Η ρεμιμαζολάμη χαρακτηρίζεται από πιθανότητα κατάχρησης και πρόκλησης εξάρτησης, γεγονός που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη συνταγογράφηση ή τη χορήγηση ρεμιμαζολάμης στις περιπτώσεις ανησυχίας για αυξημένο κίνδυνο εσφαλμένης χρήσης ή κατάχρησης.

Έκδοχα

Δεξτράνη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 79,13 mg δεξτράνης 40 για ένεση σε κάθε φιαλίδιο. Η δεξτράνη μπορεί να προκαλέσει αναφυλακτικές/αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις σε ορισμένους ασθενείς.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Η ρεμιμαζολάμη μεταβολίζεται από το ένζυμο CES, τύπος 1A. Δεν έχει διενεργηθεί καμία μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων in vivo. Τα δεδομένα in vitro συνοψίζονται στην παράγραφο 5.2.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Έντονη καταστολή με κατασταλτικά του ΚΝΣ και οπιοειδή

Η συγχορήγηση ρεμιμαζολάμης με οπιοειδή και κατασταλτικά του ΚΝΣ, περιλαμβανομένου του οινοπνεύματος, είναι πιθανόν να προκαλέσει έντονη καταστολή και καρδιοαναπνευστική καταστολή. Παραδείγματα αυτών είναι τα οπιούχα παράγωγα (που χρησιμοποιούνται ως αναλγητικά, αντιβηχικά ή θεραπείες υποκατάστασης), αντιψυχωσικά, λοιπές βενζοδιαζεπίνες (που χρησιμοποιούνται ως αγχολυτικά ή υπνωτικά), βαρβιτουρικά, προποφόλη, κεταμίνη, ετομιδάτη, ηρεμιστικά αντικαταθλιπτικά, μη νέας γενιάς αντιισταμινικά H1, και αντιυπερτασικά φάρμακα κεντρικής δράσης.

Η ταυτόχρονη χρήση ρεμιμαζολάμης με οπιοειδή μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα βαθιά καταστολή και αναπνευστική καταστολή. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για αναπνευστική καταστολή και βαθιά καταστολή (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η πρόσληψη οινοπνεύματος πρέπει να αποφεύγεται 24 ώρες πριν από τη χορήγηση ρεμιμαζολάμης, καθώς ενδέχεται να ενισχύσει σημαντικά την κατασταλτική επίδραση της ρεμιμαζολάμης (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από τη χρήση ρεμιμαζολάμης στις έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Byfavo κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ρεμιμαζολάμη και ο κύριος μεταβολίτης της (CNS7054) απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της ρεμιμαζολάμης και του CNS7054 στο γάλα (για περισσότερες λεπτομέρειες βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ως εκ τούτου, η χορήγηση ρεμιμαζολάμης σε θηλάζουσες μητέρες πρέπει να αποφεύγεται. Εάν υπάρχει ανάγκη χορήγησης ρεμιμαζολάμης, θα πρέπει να συνιστάται διακοπή του θηλασμού για 24 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ρεμιμαζολάμης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Σε μελέτες σε ζώα, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα κατά τη θεραπεία με ρεμιμαζολάμη (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η ρεμιμαζολάμη έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Πριν από τη λήψη ρεμιμαζολάμης, ο ασθενής πρέπει να προειδοποιείται να μην οδηγεί όχημα ή να χειρίζεται μηχάνημα έως ότου αναρρώσει πλήρως. Ο ιατρός θα αποφασίσει πότε μπορεί ο ασθενής να επιστρέψει στο σπίτι του ή στις συνήθεις καθημερινές δραστηριότητές του, με βάση τα δεδομένα ανάρρωσης από τις βασικές κλινικές δοκιμές (βλ. παράγραφο 5.1). Συνιστάται οι ασθενείς να λαμβάνουν κατάλληλες συμβουλές και υποστήριξη για μετά το εξιτήριο, πριν επιστρέψουν στο σπίτι τους (βλ. παράγραφο 4.4).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη της εικόνας ασφάλειας

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια ρεμιμαζολάμη είναι υπόταση (37,2%), αναπνευστική καταστολή (13,1%) και βραδυκαρδία (6,8%). Για τη διαχείριση της εμφάνισης των εν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε κλινικά περιβάλλοντα πρέπει να λαμβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις ασφαλείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι συνδεόμενες με την ενδοφλέβια χορήγηση ρεμιμαζολάμης ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές γενικής αναισθησίας αναφέρονται σε μορφή πίνακα ακολούθως, στον πίνακα 1 βάσει της κατηγορίας οργανικού συστήματος και της συχνότητας εμφάνισης σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Σε κάθε κατηγορία συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης προσδιορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

1 Η βραδυκαρδία καλύπτει τα ακόλουθα προσδιορισθέντα συμβάντα: βραδυκαρδία, φλεβοκομβική βραδυκαρδία και μειωμένος καρδιακός ρυθμός. 2 Η υπόταση καλύπτει τα ακόλουθα προσδιορισθέντα συμβάντα: υπόταση, διαστολική υπόταση, χαμηλή αρτηριακή πίεση, χαμηλή συστολική αρτηριακή πίεση και χαμηλή διαστολική αρτηριακή πίεση. 3 Η αναπνευστική καταστολή καλύπτει τα ακόλουθα προσδιορισθέντα συμβάντα: υποξία, μειωμένος αναπνευστικός ρυθμός, αναπνευστική οξέωση, βραδύπνοια, δύσπνοια, μειωμένος κορεσμός οξυγόνου, μη φυσιολογικός αναπνευστικός συριγμός, υπόπνοια, αναπνευστική καταστολή και αναπνευστική δυσχέρεια. * Βλ. περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες υπότασης, αναπνευστικής καταστολής και βραδυκαρδίας αντιπροσωπεύουν ιατρικές έννοιες που περικλείουν μια ομάδα συμβάντων (αναφέρονται στις υποσημειώσεις 1-3 του πίνακα 2). Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών οι οποίες εμφανίστηκαν σε τουλάχιστον 1% των ασθενών που έλαβαν ρεμιμαζολάμη παρουσιάζεται στον Πίνακα 3 ακολούθως ανά βαθμό σοβαρότητας:

Πίνακας 3: Επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ή/και ασθενείς με ταξινόμηση ASA-PS III-IV

Σε ελεγχόμενες δοκιμές παρεμβατικής καταστολής, ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών παρουσίασαν, σε σύγκριση με ασθενείς κάτω των 65 ετών, μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης συμβάντων κατηγοριοποιημένων υπό τον γενικό όρο «υπόταση» (47,0% έναντι 33,3%) και «αναπνευστική καταστολή» (22,8% έναντι 9,0%) . Επίσης, ασθενείς με ταξινόμηση ASA-PS III-IV παρουσίασαν, σε σύγκριση με ασθενείς με ταξινόμηση ASA-PS I-II, μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης υπότασης (43,6% έναντι 35,6%) και αναπνευστικής καταστολής (17,6% έναντι 11,8%) . Ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας και υψηλότερης ταξινόμησης ASA-PS δεν συσχετίστηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα βραδυκαρδίας. Βλ. επίσης παραγράφους 4.2 και 4.4.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Αναπνευστική καταστολή (υποξία/μειωμένος κορεσμός οξυγόνου) αναφέρθηκε σε 2 από τα 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και σε 1 από τα 3 άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία που μετείχαν σε μια δοκιμή ειδικά για την αξιολόγηση της ρεμιμαζολάμης στην ηπατική δυσλειτουργία. Βλ. επίσης παράγραφο 4.2.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Συμπτώματα

Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας ρεμιμαζολάμης αναμένεται να περιλαμβάνουν επέκταση της φαρμακολογικής της δράσης, ενώ ενδέχεται να εμφανίζονται με μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες ενδείξεις και συμπτώματα: ζάλη, σύγχυση, υπνηλία, θολή όραση ή νυσταγμός, ταραχή, αδυναμία, υπόταση, βραδυκαρδία, αναπνευστική καταστολή και κώμα.

Διαχείριση υπερδοσολογίας

Οι ζωτικές ενδείξεις του ασθενούς πρέπει να παρακολουθούνται και να λαμβάνονται υποστηρικτικά μέτρα ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς, μεταξύ των οποίων διασφάλιση των αεραγωγών των πνευμόνων, διασφάλιση επαρκούς αερισμού και διάνοιξη επαρκούς ενδοφλέβιας πρόσβασης. Ειδικότερα, οι ασθενείς ενδέχεται να χρήζουν συμπτωματικής θεραπείας για τις καρδιοαναπνευστικές επιδράσεις ή για τις επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η φλουμαζενίλη, ένας ειδικός ανταγωνιστής υποδοχέα βενζοδιαζεπίνης, ενδείκνυται για την πλήρη ή μερική αναστροφή της κατασταλτικής επίδρασης των βενζοδιαζεπινών και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε περιπτώσεις γνωστής ή πιθανολογούμενης υπερδοσολογίας με ρεμιμαζολάμη. Η φλουμαζενίλη προορίζεται για χρήση ως επικουρικός παράγοντας για την ορθή διαχείριση της υπερδοσολογίας βενζοδιαζεπινών και όχι ως υποκατάστατο. Η φλουμαζενίλη θα αναστρέψει μόνο τις επιδράσεις που προκαλούνται από τις βενζοδιαζεπίνες αλλά δεν θα αναστρέψει τις επιδράσεις άλλων συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, π.χ. αυτές των οπιοειδών. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φλουμαζενίλη πρέπει να παρακολουθούνται για επανακαταστολή, αναπνευστική καταστολή, και λοιπές υπολειμματικές επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών για εύλογο χρονικό διάστημα μετά τη θεραπεία. Ωστόσο, καθώς η ημίσεια ζωή αποβολής της φλουμαζενίλης είναι περίπου ίδια με αυτήν της ρεμιμαζολάμης, ο κίνδυνος επανακαταστολής μετά τη χορήγηση φλουμαζενίλης είναι μικρός.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοληπτικά, υπνωτικά και κατασταλτικά, κωδικός ATC: N05CD14.

Μηχανισμός δράσης

Η ρεμιμαζολάμη είναι βενζοδιαζεπίνη με εξαιρετικά βραχεία κατασταλτική δράση. Οι επιδράσεις της ρεμιμαζολάμης στο ΚΝΣ εξαρτώνται από τη δόση που χορηγείται ενδοφλέβια και την παρουσία ή απουσία λοιπών φαρμακευτικών προϊόντων. Η ρεμιμαζολάμη δεσμεύεται στα σημεία δέσμευσης των βενζοδιαζεπινών των υποδοχέων του γ-αμινοβουτυρικού οξέος τύπου A [GABAA] με υψηλή συγγένεια, ενώ ο μεταβολίτης της, το καρβοξυλικό οξύ (CNS7054), έχει περίπου 300 φορές μικρότερη συγγένεια με τους εν λόγω υποδοχείς. Η ρεμιμαζολάμη δεν παρουσιάζει σαφή επιλεκτικότητα μεταξύ των υποτύπων του υποδοχέα GABAA.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η κύρια φαρμακοδυναμική επίδραση της ρεμιμαζολάμης είναι η καταστολή. Η καταστολή παρατηρείται με τη χορήγηση εφάπαξ δόσεων εφόδου 0,05 έως 0,075 mg/kg σε υγιείς νεαρούς ενήλικες, με την έναρξη να παρατηρείται 1 έως 2 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης. Η επαγωγή ήπιας έως μέτριας καταστολής σχετίζεται με επίπεδα στο πλάσμα της τάξης του 0,2 µg/ml περίπου. Απώλεια συνείδησης παρατηρείται σε δόσεις 0,1 mg/kg (ηλικιωμένοι) ή 0,2 mg/kg (υγιείς νεαροί ενήλικες) και σχετίζεται με συγκεντρώσεις στο πλάσμα της τάξης του 0,65 µg/ml περίπου. Το βάθος, η διάρκεια και η ανάνηψη από την καταστολή εξαρτώνται από τη δόση. Ο χρόνος για την πλήρη επαναφορά σε κατάσταση εγρήγορσης ήταν 10 λεπτά για τη δόση 0,075 mg/kg ρεμιμαζολάμης.

Η ρεμιμαζολάμη μπορεί να προκαλέσει πρόδρομη αμνησία μετά τη χορήγηση, η οποία εμποδίζει τους ασθενείς να θυμηθούν συμβάντα κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης. Τα δεδομένα από το ερωτηματολόγιο Brice 743 ασθενών που έλαβαν ρεμιμαζολάμη, οι οποίοι αξιολογήθηκαν 10 λεπτά μετά την πλήρη εγρήγορσή τους και μία ημέρα μετά την επέμβαση, δείχνουν ότι το 76% δεν είχαν καμία ανάμνηση από την επέμβαση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα της ρεμιμαζολάμης βασίστηκε σε δύο βασικές μελέτες, την CNS7056-006 και την CNS7056-008, με τη συμμετοχή ενηλίκων ασθενών (ηλικίας 18 έως 95 ετών) με ταξινόμηση ASA-PS I-III οι οποίοι επρόκειτο να υποβληθούν σε προγραμματισμένες επεμβάσεις κολονοσκόπησης ή βρογχοσκόπησης, αντίστοιχα. Η βάση δεδομένων ασφάλειας της ρεμιμαζολάμης περιέχει επιπλέον μια ειδική δοκιμή ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ταξινόμηση ASA-PS III/IV, την CNS7056-015.

Οι μελέτες CNS7056-006 και CNS7056-008 είναι δύο διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και ενεργά ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές φάσης 3 σε ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε κολονοσκόπηση ή βρογχοσκόπηση, αντίστοιχα. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν φαιντανύλη για αναλγησία πριν και κατά τη διάρκεια της επέμβασης (50 ή 75 µg ή μειωμένη δόση για τους ηλικιωμένους/εξασθενημένους ασθενείς και συμπληρωματικές δόσεις των 25 µg με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 5 λεπτών, κατά περίπτωση, οι οποίες όμως δεν υπερέβησαν συνολικά τα 200 µg). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη ρεμιμαζολάμη, τη μιδαζολάμη σε δόσεις ανάλογα με το κατά τόπους ισχύον δοσολογικό σχήμα στις ΗΠΑ, ή σε εικονικό φάρμακο με θεραπεία διάσωσης με μιδαζολάμη σε δόσεις που καθορίσθηκαν κατά τη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή. Οι ομάδες ρεμιμαζολάμης και εικονικού φαρμάκου ήταν διπλά τυφλές, ενώ το σκέλος μιδαζολάμης ήταν ανοιχτό λόγω των διαφορετικών δοσολογικών σχημάτων της μιδαζολάμης. Μετά την προθεραπευτική χορήγηση φαιντανύλης για τη διασφάλιση της αναλγησίας, οι ασθενείς έλαβαν αρχική δόση 5,0 mg (2 mL) ρεμιμαζολάμης ή αντίστοιχη εικονικού φαρμάκου επί 1 λεπτό ή 1,75 mg μιδαζολάμης επί 2 λεπτά (ή 1,0 mg μιδαζολάμης για τους ασθενείς ηλικίας ≥60 ετών ή τους εξασθενημένους ή χρόνια πάσχοντες). Για τα σκέλη ρεμιμαζολάμης και εικονικού φαρμάκου, επιτράπηκε η χορήγηση συμπληρωματικών δόσεων 2,5 mg (1 mL) με τη μεσολάβηση τουλάχιστον 2 λεπτών, έως ότου επιτευχθεί το επιθυμητό επίπεδο καταστολής και ανάλογα με τις ανάγκες για τη διατήρηση της καταστολής. Σε ό,τι αφορά τη μιδαζολάμη, χορηγήθηκαν συμπληρωματικές δόσεις 1,0 mg επί 2 λεπτά με τη μεσολάβηση 2 λεπτών μεταξύ των δόσεων (ή 0,5 mg για τους ασθενείς ηλικίας ≥60 ετών ή τους εξασθενημένους ή χρόνια πάσχοντες) για την επίτευξη και διατήρηση επαρκούς καταστολής.

Ο αριθμός των συμπληρωματικών δόσεων και των συνολικών δόσεων ρεμιμαζολάμης, θεραπείας διάσωσης με μιδαζολάμη και φαιντανύλης που χορηγήθηκαν αναφέρονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Αριθμός συμπληρωματικών δόσεων και συνολικών δόσεων ρεμιμαζολάμης, θεραπείας διάσωσης με μιδαζολάμη και φαιντανύλης σε κλινικές δοκιμές φάσης 3 με ενδοφλέβια χορήγηση ρεμιμαζολάμης (δεδομένα ασφαλείας)

Τα δεδομένα ασφαλείας περιλαμβάνουν στοιχεία από όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που έλαβαν οποιαδήποτε ποσότητα του υπό μελέτη φαρμάκου.

Ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο ορίστηκε η επιτυχία της επέμβασης, συγκεκριμένα η εκπλήρωση όλων των ακόλουθων:

• Ολοκλήρωση της επέμβασης κολονοσκόπησης/βρογχοσκόπησης ΚΑΙ
• Μη απαίτηση χορήγησης θεραπείας διάσωσης με κατασταλτικά ΚΑΙ
• Μη απαίτηση περισσότερων από 5 δόσεων της υπό μελέτη φαρμακευτικής αγωγής εντός οποιουδήποτε παραθύρου 15 λεπτών (για τη μιδαζολάμη: δεν απαιτήθηκαν περισσότερες από 3 δόσεις εντός οποιουδήποτε παραθύρου 12 λεπτών).

Στατιστικά σημαντικά υψηλότερα ποσοστά επιτυχίας παρατηρήθηκαν για τη ρεμιμαζολάμη έναντι του εικονικού φαρμάκου (p<0,0001, Πίνακας 5 και Πίνακας 6). Οι συγκρίσεις μεταξύ της ρεμιμαζολάμης και της μιδαζολάμης είναι περιγραφικές, ενώ δεν διενεργήθηκαν δοκιμές σημαντικότητας. Στην ειδική δοκιμή ασφάλειας και αποτελεσματικότητας CNS7056-015, η οποία διενεργήθηκε σε ασθενείς με ταξινόμηση ASA-PS III/IV, παρατηρήθηκαν παρόμοια αποτελέσματα, με το ποσοστό επιτυχίας της επέμβασης να ανέρχεται σε 27/32 (84,4%) για τη ρεμιμαζολάμη και 0% για το εικονικό φάρμακο.

Πίνακας 5: Ποσοστό επιτυχίας της επέμβασης στις κλινικές δοκιμές φάσης 3 με ενδοφλέβια χορήγηση ρεμιμαζολάμης για επεμβάσεις διάρκειας <30 λεπτών (δεδομένα προς θεραπεία πληθυσμού)

Η ανάλυση του προς θεραπεία πληθυσμού περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν.

Πίνακας 6: Ποσοστό επιτυχίας της επέμβασης στις κλινικές δοκιμές φάσης 3 με ενδοφλέβια χορήγηση ρεμιμαζολάμης για επεμβάσεις διάρκειας ≥30 λεπτών (δεδομένα προς θεραπεία πληθυσμού)

Η ανάλυση του προς θεραπεία πληθυσμού περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν.

Το προφίλ έναρξης της δράσης και ανάνηψης από τη δράση της ρεμιμαζολάμης χαρακτηρίστηκε βάσει δευτερευόντων καταληκτικών σημείων, όπως το χρονικό διάστημα επέλευσης του συμβάντος, τα οποία αξιολογήθηκαν στις δοκιμές φάσης 3 των δύο μελετών CNS7056-006 και CNS7056-008. Το χρονικό διάστημα μέχρι την έναρξη της επέμβασης ήταν συντομότερο (p<0,01) στην ομάδα ρεμιμαζολάμης σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (θεραπεία διάσωσης με μιδαζολάμη) (Πίνακας 7). Ο χρόνος ανάνηψης παρουσιάζεται ανάλογα με τη διάρκεια της επέμβασης (Πίνακες 8 και 9).

Πίνακας 7: Χρονικό διάστημα μέχρι την έναρξη της επέμβασης σε κλινικές δοκιμές φάσης 3 με ενδοφλέβια χορήγηση ρεμιμαζολάμης (προς θεραπεία πληθυσμός)

Η ανάλυση του προς θεραπεία πληθυσμού περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν.

Πίνακας 8: Χρόνος ανάνηψης στις κλινικές δοκιμές φάσης 3 με ενδοφλέβια χορήγηση ρεμιμαζολάμης για επεμβάσεις διάρκειας< 30 λεπτών (δεδομένα προς θεραπεία πληθυσμού)

Σημείωση1: Ως πλήρης εγρήγορση ορίζεται η πρώτη από τρεις διαδοχικές μετρήσεις από τις 5 συνολικά με βάση την κλίμακα MOAA/S μετά την ώρα έναρξης της τελευταίας δόσης του υπό μελέτη φαρμάκου ή του φαρμάκου διάσωσης. Σημείωση2: Η ετοιμότητα για το εξιτήριο καθορίσθηκε με βάση δοκιμή βάδισης. Σημείωση3: Η ημερομηνία και ο χρόνος «επιστροφής στην κανονικότητα» κατά την υποκειμενική άποψη του ασθενούς καταγράφηκε μέσω τηλεφωνικής επικοινωνίας από τους νοσηλευτές της μελέτης την ημέρα 4 (+3/-1 ημέρες) μετά την επέμβαση. Η ανάλυση του προς θεραπεία πληθυσμού περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν.

Πίνακας 9: Χρόνος ανάνηψης στις κλινικές δοκιμές φάσης 3 με ενδοφλέβια ρεμιμαζολάμη για επεμβάσεις≥ 30 λεπτών (δεδομένα πληθυσμού προς θεραπεία)

Σημείωση1: Ως πλήρης εγρήγορση ορίζεται η πρώτη από τρεις διαδοχικές μετρήσεις από τις 5 συνολικά με βάση την κλίμακα MOAA/S μετά την ώρα έναρξης της τελευταίας δόσης του υπό μελέτη φαρμάκου ή του φαρμάκου διάσωσης. Σημείωση2: Η ετοιμότητα για το εξιτήριο καθορίσθηκε με βάση δοκιμή βάδισης. Σημείωση3: Η ημερομηνία και ο χρόνος «επιστροφής στην κανονικότητα» κατά την υποκειμενική άποψη του ασθενούς καταγράφηκε μέσω τηλεφωνικής επικοινωνίας από τους νοσηλευτές της μελέτης την ημέρα 4 (+3/-1 ημέρες) μετά την επέμβαση. Η ανάλυση του προς θεραπεία πληθυσμού περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν. Δ/E: Δεν εφαρμόζεται

Κλινική ασφάλεια Σε επεμβάσεις διάρκειας μικρότερης των 30 λεπτών, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών οφειλόμενων στη θεραπεία ήταν 80,9%, 90,8% και 82,3% στις ομάδες ρεμιμαζολάμης, μιδαζολάμης και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Σε επεμβάσεις διάρκειας 30 λεπτών ή μεγαλύτερης διάρκειας, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών οφειλόμενων στη θεραπεία ήταν 87,1% στην ομάδα ρεμιμαζολάμης και 100% σε αμφότερες τις ομάδες μιδαζολάμης και εικονικού φαρμάκου.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Byfavo σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την κατάσταση καταστολής (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η ρεμιμαζολάμη χορηγείται ενδοφλεβίως.

Κατανομή

Η ρεμιμαζολάμη έχει μέσο χρόνο ημιζωής κατανομής (t1/2α) από 0,5 έως 2 λεπτά. Ο όγκος κατανομής της (Vz) είναι 0,9 L/kg. Η ρεμιμαζολάμη και ο κύριος μεταβολίτης της (CNS7054) επιδεικνύουν μέτρια (~90%) δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως στην αλβουμίνη.

Βιομετασχηματισμός

Η ρεμιμαζολάμη είναι φάρμακο εστερικής μορφής το οποίο μεταβολίζεται ταχέως στον φαρμακολογικά ανενεργό μεταβολίτη του, το καρβοξυλικό οξύ (CNS7054), μέσω του ενζύμου CES-1 που εντοπίζεται κυρίως στο ήπαρ. Η κύρια οδός μεταβολισμού της ρεμιμαζολάμης είναι μέσω της μετατροπής της σε CNS7054, το οποίο στη συνέχεια μεταβολίζεται περαιτέρω σε μικρό βαθμό με υδροξυλίωση και γλυκουρονιδίωση. Η μετατροπή σε CNS7054 γίνεται μέσω των ηπατικών καρβοξυλεστερασών (κυρίως τύπου 1A), χωρίς σημαντική συμβολή των ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Από μελέτες in vitro δεν προέκυψε κανένα αποδεικτικό στοιχείο σχετικά με την αναστολή των ισοενζύμων CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 και CYP2C8 του κυτοχρώματος P450 από τη ρεμιμαζολάμη ή τον μεταβολίτη αυτής CNS7054. Στον άνθρωπο δεν υπάρχει επαγωγή των κύριων επαγώγιμων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450, 1A, 2B6 και 3A4. Μελέτες in vitro δεν έδειξαν κλινικώς σημαντική επίδραση των αναστολέων και των υποστρωμάτων του ενζύμου CES στον μεταβολισμό της ρεμιμαζολάμης. Η ρεμιμαζολάμη δεν αποτέλεσε υπόστρωμα ανθρώπινων μεταφορέων φαρμάκων (OATP1B1, OATP1B3, BCRP, και MDR1 (=P-γλυκοπρωτεΐνη)). Το ίδιο ισχύει και για τον μεταβολίτη CNS7054, που ελέγχθηκε για MRP2-4. Αντίθετα, ο CNS7054 βρέθηκε ότι αποτελεί υπόστρωμα για το MDR1 και το BCRP. Με τη ρεμιμαζολάμη ή τον μεταβολίτη αυτής CNS7054 δεν παρατηρήθηκε καμία αναστολή ανθρώπινων μεταφορέων φαρμάκων, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP, ή MDR1.

Αποβολή

Η ρεμιμαζολάμη έχει μέσο χρόνο ημιζωής αποβολής (t1/2β) από 7 έως 11 λεπτά. Η κάθαρσή της είναι υψηλή (68±12 L/h) και δεν σχετίζεται με το σωματικό βάρος. Σε υγιή άτομα τουλάχιστον το 80% της δόσης ρεμιμαζολάμης απεκκρίνεται μέσω των ούρων ως μεταβολίτης CNS7054 εντός 24 ωρών. Στα ούρα ανιχνεύονται μόνο ίχνη (<0,1%) αμετάβλητης ρεμιμαζολάμης.

Γραμμικότητα

Σε εύρος δόσεων 0,01-0,5 mg/kg, η δόση ρεμιμαζολάμης έναντι της μέγιστης συγκέντρωσης ρεμιμαζολάμης στο πλάσμα (Cmax) και της συνολικής έκθεσης (AUC0-∞) υποδηλώνουν μια δοσοεξαρτώμενη σχέση σε εθελοντές-ανθρώπους.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Η ηλικία δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ρεμιμαζολάμης που χορηγείται για παρεμβατική καταστολή (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της ρεμιμαζολάμης δεν παρουσιάζει μεταβολές σε ασθενείς με ήπια έως τελικού σταδίου νεφρική νόσο που δεν χρήζουν αιμοδιύλισης (περιλαμβανομένων των ασθενών με ρυθμό σπειραματικής διήθησης [GFR] <15 mL/min) (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είχε ως αποτέλεσμα τη μειωμένη κάθαρση και, κατά συνέπεια, την παρατεταμένη ανάνηψη από την καταστολή (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας μεμονωμένης και επαναλαμβανόμενων δόσεων και γονοτοξικότητας. Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, παρατηρήθηκαν όμως σε ζώα στα οποία χορηγήθηκαν με έγχυση δόσεις σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με αυτές που χρησιμοποιούνται στην κλινική πρακτική: Πρωτοπαθείς αλλοιώσεις λόγω μηχανικού ερεθισμού του τοιχώματος του αγγείου κατά τη χορήγηση ένεσης μπορούν να επιδεινωθούν με συγκεντρώσεις ρεμιμαζολάμης πάνω από 1 έως 2 mg/mL (έγχυση) ή πάνω από 5 mg/mL κατά τη χορήγηση δόσης εφόδου.

Αναπαραγωγή και ανάπτυξη

Οι μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας που διενεργήθηκαν με τη μέγιστη ανεκτή δόση δεν κατέδειξαν καμία επίδραση στην ανδρική ή στη γυναικεία γονιμότητα και σε παραμέτρους της αναπαραγωγικής λειτουργίας. Σε μελέτες εμβρυοτοξικότητας σε αρουραίους και κουνέλια, ακόμη και με τις υψηλότερες δόσεις, οι οποίες προκάλεσαν μητρική τοξικότητα, παρατηρήθηκαν μόνο οριακές επιδράσεις εμβρυοτοξικότητας (μειωμένο εμβρυικό βάρος και ελαφρώς αυξημένη συχνότητα εμφάνισης πρόωρης αποβολής και πλήρους απορρόφησης του εμβρύου). Η ρεμιμαζολάμη και ο κύριος μεταβολίτης της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα αρουραίων και κουνελιών. Ο ανενεργός κύριος μεταβολίτης CNS7054 ανιχνεύθηκε στο πλάσμα θηλαζόντων κουνελιών. Ωστόσο, δεν είναι γνωστό εάν η ρεμιμαζολάμη μεταφέρεται στα θηλάζοντα νεογνά μέσω του γάλακτος.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Δεξτράνη 40 για ένεση Λακτόζη μονοϋδρική Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH)

6.2. Ασυμβατότητες

Ασυμβατότητες ανάμεσα στο Byfavo και συγχορηγούμενα διαλύματα μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα καθίζηση/θολότητα που μπορεί να προκαλέσει απόφραξη της περιοχής αγγειακής πρόσβασης. Το Byfavo δεν είναι συμβατό με το γαλακτικό διάλυμα του Ringer (γνωστό και ως σύνθετο διάλυμα γαλακτικού νατρίου ή διάλυμα Hartmann), το οξικό διάλυμα Ringer και το διττανθρακικό διάλυμα Ringer για έγχυση και άλλα αλκαλικά διαλύματα, δεδομένου ότι η διαλυτότητα του προϊόντος είναι χαμηλή σε pH 4 ή υψηλότερο.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται ή να συγχορηγείται μέσω της ίδιας γραμμής έγχυσης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3. Διάρκεια ζωής

Φιαλίδια που δεν έχουν ανοιχτεί

4 χρόνια

Σταθερότητα μετά την ανασύσταση

Η χημική και φυσική σταθερότητα έχει αποδειχθεί για 24 ώρες στους 20 έως 25°C.

Από μικροβιολογική άποψη, εκτός και εάν η μέθοδος ανοίγματος/ανασύστασης/αραίωσης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής μόλυνσης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες διατήρησης του προϊόντος αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.

Φυλάσσετε τα φιαλίδια στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύονται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινο φιαλίδιο τύπου 1 με ελαστικό πώμα εισχώρησης (ελαστικό βρωμοβουτυλίου) και σφράγισμα (αλουμινίου) με μπλε αποσπώμενο κάλυμμα από πολυπροπυλένιο.

Μέγεθος συσκευασίας: Συσκευασία 10 φιαλιδίων

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Οδηγίες χρήσης

Η ανασύσταση του Byfavo πρέπει να πραγματοποιείται υπό άσηπτες συνθήκες πριν από τη χορήγηση. Η ανασύσταση του Byfavo πρέπει να πραγματοποιείται με την προσθήκη 8,2 mL ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%). Το ανασυσταθέν διάλυμα είναι διαυγές, άχρωμο έως ανοιχτό κίτρινο, χωρίς ορατά σωματίδια και περιέχει 2,5 mg/mL ρεμιμαζολάμης. Το διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται εάν διαπιστωθεί η ύπαρξη σωματιδίων ή αποχρωματισμού. Το Byfavo προορίζεται για μία μόνο χρήση. Μετά το άνοιγμα, το περιεχόμενο του φιαλιδίου πρέπει κατά κανόνα να χρησιμοποιείται αμέσως (βλ. παράγραφο 6.3). Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 4.2.

Χορήγηση με άλλα υγρά

Μετά την ανασύσταση του Byfavo με διάλυμα χλωριούχου νατρίου (0,9 %), έχει αποδειχθεί συμβατότητα με: Διάλυμα γλυκόζης 5% κατ’ όγκο για ενδοφλέβια έγχυση Διάλυμα γλυκόζης 20% κατ’ όγκο για έγχυση Διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,45% κατ’ όγκο και διάλυμα γλυκόζης 5% κατ’ όγκο για έγχυση Διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% κατ’ όγκο για ενδοφλέβια έγχυση Διάλυμα Ringers (χλωριούχο νάτριο 8,6 g/L, χλωριούχο κάλιο 0,3 g/L, διϋδρικό χλωριούχο ασβέστιο 0,33 g/L)

Απόρριψη

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Γερμανία Τηλ.: +800 4453 4453 E-mail: info@paion.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/20/1505/001

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Μαρτίου 2021 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 17 Νοεμβρίου 2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

ΜΜ/ΕΕΕΕ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον διαδικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Byfavo 50 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για ένεση/έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει βεσυλική ρεμιμαζολάμη που ισοδυναμεί με 50 mg ρεμιμαζολάμης.

Μετά την ανασύσταση, κάθε ml πυκνού διαλύματος περιέχει 5 mg ρεμιμαζολάμης. Απαιτείται αραίωση για να επιτευχθεί τελική συγκέντρωση 1-2 mg/mL.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 198 mg δεξτράνης 40 για ένεση.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πυκνό διάλυμα για ένεση/έγχυση (κόνις για πυκνό διάλυμα).

Λευκή προς υπόλευκη κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Η ρεμιμαζολάμη των 50 mg ενδείκνυται σε ενήλικες για ενδοφλέβια χορήγηση και διατήρηση γενικής αναισθησίας.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η ρεμιμαζολάμη πρέπει να δίνεται σε νοσοκομεία ή επαρκώς εξοπλισμένες μονάδες ημερήσιας θεραπείας από ιατρούς εκπαιδευμένους στην αναισθησία.

Οι κυκλοφορικές και αναπνευστικές λειτουργίες θα πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς (π.χ. ηλεκτροκαρδιογράφημα [ΗΚΓ], παλμική οξυμετρία) και οι εγκαταστάσεις για τη συντήρηση της βατότητας των αεραγωγών, ο τεχνητός αερισμός και άλλες εγκαταστάσεις ανάνηψης θα πρέπει να είναι άμεσα διαθέσιμες ανά πάσα στιγμή (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Η δόση του Byfavo θα πρέπει να εξατομικεύεται με βάση την ανταπόκριση του ασθενούς και τα προκαταρκτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται. Συμπληρωματικά οπιοειδή αναλγητικά χορηγούνται συνήθως σε συνδυασμό με το Byfavo.

Εισαγωγή αναισθησίας

Ο ρυθμός έγχυσης της ρεμιμαζολάμης θα πρέπει να ρυθμιστεί στα 6 mg/min και να μετράται σε σχέση με την ανταπόκριση του ασθενούς έως ότου τα κλινικά σημεία δείξουν την έναρξη της αναισθησίας και, σε περιπτώσεις όπου χρειάζεται, θα μπορούσε να τιτλοποιηθεί προς τα πάνω έως το μέγιστο των 12 mg/min. Οι περισσότεροι ενήλικες ασθενείς είναι πιθανό να χρειαστούν 10–40 mg Byfavo.

Διατήρηση αναισθησίας

Η αναισθησία διατηρείται με τη χορήγηση ρεμιμαζολάμης με συνεχή έγχυση. Η συνιστώμενη δόση έναρξης για διατήρηση της αναισθησίας είναι 1 mg/min ρεμιμαζολάμης με εύρος 0,1–2,5 mg/min με βάση την κλινική κρίση προκειμένου να διατηρηθεί ικανοποιητική αναισθησία. Για διατήρηση της αναισθησίας, κατά τη διάρκεια της εν εξελίξει έγχυσης, μπορούν να δοθούν πρόσθετες ενέσεις εφόδου των 6 mg σε διάρκεια ενός λεπτού σύμφωνα με τις κλινικές απαιτήσεις. Εντός 60 λεπτών μπορούν να χορηγηθούν το πολύ τρεις (3) ενέσεις εφόδου με διαφορά όχι λιγότερο από 5 λεπτά. Προς το τέλος της επέμβασης (π.χ. 15 λεπτά πριν από το τέλος) η δόση της ρεμιμαζολάμης μπορεί να τιτλοποιηθεί προς τα κάτω για να διευκολυνθεί η ταχύτερη ανάρρωση από τα αποτελέσματα της αναισθησίας.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς με φυσική κατάσταση κατάταξης III-IV σύμφωνα με την Αμερικάνικη Εταιρία Αναισθησιολόγων (ASA-PS) και ασθενείς με σωματικό βάρος <50 kg

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς και οι ασθενείς με ταξινόμηση ASA-PS III-IV ενδέχεται να παρουσιάζουν μεγαλύτερη ευαισθησία στις επιδράσεις των αναισθητικών. Πριν από τη χορήγηση ρεμιμαζολάμης είναι ιδιαίτερα σημαντική η προσεκτική αξιολόγηση της γενικής κατάστασης των ασθενών ≥65 ετών ή/και με ταξινόμηση ASA-PS III-IV, ιδίως αυτών με χαμηλό σωματικό βάρος (<50 kg), προκειμένου να ληφθεί η απόφαση για εξατομικευμένη προσαρμογή της δόσης στους συγκεκριμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4). Η αρχική δόση θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στο χαμηλότερο εύρος.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς οποιουδήποτε σταδίου νεφρικής δυσλειτουργίας (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ρυθμό σπειραματικής διήθησης [GFR] <15 mL/min).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το ένζυμο μεταβολισμού της ρεμιμαζολάμης (καρβοξυλεστεράση-1 [CES-1]) εντοπίζεται κατά κύριο λόγο στο ήπαρ και η κάθαρση της ρεμιμαζολάμης επηρεάζεται από το στάδιο της ηπατικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2). Για τους ασθενείς με ήπια (βαθμολογία Child-Pugh 5 και 6) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7 έως 9) δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Για τους ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 10 έως 15, δεδομένα από 3 μόνο άτομα στις κλινικές δοκιμές), οι κλινικές επιδράσεις ενδέχεται να είναι πιο έντονες και να διαρκούν περισσότερο σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, αλλά θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στον χρόνο τιτλοποίησης των δόσεων, η δε ρεμιμαζολάμη πρέπει να τιτλοποιείται προσεκτικά ώστε να επιτυγχάνεται το επιθυμητό αποτέλεσμα στον εκάστοτε ασθενή (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ρεμιμαζολάμης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας από 0 έως ˂18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Άλλοι πληθυσμοί

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ρεμιμαζολάμης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ενδοκρανιακή χειρουργική επέμβαση και σε ασθενείς με προϋπάρχουσες γνωστικές διαταραχές δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Η ρεμιμαζολάμη προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Η ανασύσταση και αραίωση της ρεμιμαζολάμης πρέπει να γίνεται πριν από τη χρήση με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%).

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, καθώς και για τη χορήγηση με άλλα υγρά, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε άλλες βενζοδιαζεπίνες [sic] ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Ασταθής μυασθένεια gravis.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Καρδιοαναπνευστικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Καρδιοαναπνευστικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με τη χρήση της ρεμιμαζολάμης, περιλαμβανομένης της αναπνευστικής καταστολής, της βραδυκαρδίας και της υπότασης. Η χορήγηση ρεμιμαζολάμης μπορεί να σχετίζεται με παροδική αύξηση του καρδιακού ρυθμού (κατά 10-20 παλμοί ανά λεπτό) που εμφανίζεται 30 δευτερόλεπτα μετά τη χορήγηση της δόσης. Αυτή η αύξηση του καρδιακού ρυθμού συμπίπτει με τη μείωση της αρτηριακής πίεσης και ενδέχεται να προκαλέσει σύγχυση στη διόρθωση του διαστήματος QT του καρδιακού ρυθμού που θα μπορούσε να μεταφραστεί σε μικρή επιμήκυνση του διαστήματος QtcF τα πρώτα λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥65 ετών), ασθενείς με αναπνευστική ή/και καρδιακή δυσλειτουργία ή ασθενείς με κακή γενική κατάσταση της υγείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Ταυτόχρονη χρήση με οπιοειδή

Η ταυτόχρονη χρήση ρεμιμαζολάμης και οπιοειδών ενδέχεται να προκαλέσει αναπνευστική καταστολή, κώμα και θάνατο. Σε ασθενείς με μακροχρόνια χρήση οπιοειδών συνιστάται προσοχή. Δεν πρέπει να πιθανολογείται ότι οι εν λόγω επιδράσεις θα εξασθενίσουν (βλ. παράγραφο 4.5).

Ταυτόχρονη κατανάλωση οινοπνεύματος/χρήση κατασταλτικών του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ)

Η ταυτόχρονη χρήση ρεμιμαζολάμης και οινοπνεύματος ή/και κατασταλτικών του ΚΝΣ πρέπει να αποφεύγεται. Η πρόσληψη οινοπνεύματος πρέπει να αποφεύγεται για 24 ώρες πριν από τη χορήγηση ρεμιμαζολάμης. Μια τέτοια ταυτόχρονη χρήση ενέχει δυνητικό κίνδυνο αύξησης των κλινικών επιδράσεων της ρεμιμαζολάμης, όπως σοβαρή καταστολή ή κλινικά σημαντική αναπνευστική καταστολή (βλ. ενότητα 4.5).

Χρόνια χρήση κατασταλτικών του ΚΝΣ

Οι ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια θεραπεία με βενζοδιαζεπίνη (π.χ. για την αϋπνία ή διαταραχές άγχους) ενδέχεται να εμφανίσουν ανθεκτικότητα στις κατασταλτικές/υπνωτικές επιδράσεις της ρεμιμαζολάμης. Συνεπώς, ενδέχεται να απαιτείται μεγαλύτερη αθροιστική δόση ρεμιμαζολάμης για την επίτευξη του επιθυμητού επιπέδου αναισθησίας. Παρόμοιο αποτέλεσμα μπορεί επίσης να παρατηρηθεί με άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ. Συνιστάται να τηρείτε το δοσολογικό σχήμα τιτλοποίησης που αναφέρεται στην παράγραφο 4.2 και να τιτλοποιείτε προς τα επάνω με βάση την ανταπόκριση του ασθενούς, έως ότου επιτευχθεί το επιθυμητό βάθος της αναισθησίας (βλ. παράγραφο 4.5).

Παρακολούθηση

Η ρεμιμαζολάμη πρέπει να χορηγείται αποκλειστικά από επαγγελματίες υγείας εκπαιδευμένους στην αναισθησία, σε πλήρως εξοπλισμένο περιβάλλον για την παρακολούθηση και υποστήριξη της αναπνευστικής και καρδιαγγειακής λειτουργίας. Το προσωπικό που χορηγεί το φάρμακο πρέπει να είναι επαρκώς εκπαιδευμένο στην αναγνώριση και διαχείριση των αναμενόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών, περιλαμβανομένης της αναπνευστικής και καρδιακής ανάνηψης (βλ. παράγραφο 4.2). Ο ιατρός πρέπει επίσης να γνωρίζει τον συνήθη χρόνο που απαιτείται για την ανάρρωση των ασθενών από τις επιδράσεις της ρεμιμαζολάμης και των συγχορηγούμενων οπιοειδών που χρησιμοποιήθηκαν στις κλινικές δοκιμές (βλ. παράγραφο 5.1), αν και οι χρόνοι αυτοί μπορεί να παρουσιάζουν διακυμάνσεις ανάλογα με τον ασθενή. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά έως ότου ο επαγγελματίας υγείας κρίνει ότι έχουν αναρρώσει επαρκώς.

Αμνησία

Η ρεμιμαζολάμη μπορεί να προκαλέσει πρόδρομη αμνησία. Η αμνησία, εφόσον παραταθεί, μπορεί να προκαλέσει προβλήματα σε εξωνοσοκομειακούς ασθενείς, για τους οποίους έχει προγραμματισθεί εξιτήριο μετά την επέμβαση. Μετά τη λήψη ρεμιμαζολάμης οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται από τον ιατρό τους, το δε εξιτήριο από το νοσοκομείο ή το ιατρείο πρέπει να δίδεται μόνο μετά από τις κατάλληλες οδηγίες και υποστήριξη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι κλινικές επιδράσεις ενδέχεται να είναι μεγαλύτερης έντασης και διάρκειας σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία λόγω μειωμένης κάθαρσης (βλ. παράγραφο 5.2). Οι εν λόγω ασθενείς ενδέχεται να είναι πιο ευαίσθητοι σε αναπνευστική καταστολή (βλ. παράγραφο 4.8).

Μυασθένεια gravis

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίδεται κατά τη χορήγηση ρεμιμαζολάμης σε ασθενή με μυασθένεια gravis (βλ. παράγραφο 4.3).

Κατάχρηση του φαρμάκου και σωματική εξάρτηση

Η ρεμιμαζολάμη χαρακτηρίζεται από πιθανότητα κατάχρησης και πρόκλησης εξάρτησης, γεγονός που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη συνταγογράφηση ή τη χορήγηση ρεμιμαζολάμης στις περιπτώσεις ανησυχίας για αυξημένο κίνδυνο εσφαλμένης χρήσης ή κατάχρησης.

Παραλήρημα

Το μετεγχειρητικό παραλήρημα και τα σχετικά νευροψυχιατρικά συμβάντα συμβαίνουν με αναφερόμενο πηλίκο επίπτωσης που κυμαίνεται από 4 έως 53,3% σε διάφορες δημοσιευμένες μελέτες με ηρεμιστικά ή αναισθητικούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται για χειρουργική επέμβαση ή βαθιά καταστολή στην εντατική. Οι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν, χωρίς περιορισμό, το γήρας, τις προϋπάρχουσες γνωστικές διαταραχές, τη διάρκεια και το βάθος της αναισθησίας ή της καταστολής, τις υψηλότερες δόσεις βενζοδιαζεπινών μεγαλύτερης δράσης, τις μεταβολικές διαταραχές όπως ο διαβήτης, οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές, η υποξία, η υπερκαπνία, η υπόταση και λοιμώξεις. Αν και δεν είναι σαφές εάν η ρεμιμαζολάμη μπορεί να προκαλέσει τον κίνδυνο μετεγχειρητικού παραληρήματος ή να συμβάλει σε αυτόν, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Εάν παρουσιαστεί μετεγχειρητικό παραλήρημα, εκτός από την κατάλληλη θεραπεία του παραληρήματος αυτού καθαυτού, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται κατάλληλα και τυχόν αντιμετωπίσιμοι παράγοντες κινδύνου. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να παίρνουν εξιτήριο πριν από την πλήρη αποκατάσταση της γνωστικής τους ικανότητας λόγω του πιθανού κινδύνου π.χ. ατυχημάτων.

Παράδοξες αντιδράσεις

Με τις βενζοδιαζεπίνες έχουν αναφερθεί ότι συμβαίνουν παράδοξες αντιδράσεις όπως ταραχή, ακούσιες κινήσεις (καθώς και τονικοί/κλονικοί σπασμοί και μυϊκός τρόμος), υπερκινητικότητα, εχθρότητα, αντίδραση οργής, επιθετικότητα, παροξυσμικός ενθουσιασμός και επίθεση. Αυτές οι αντιδράσεις είναι πιο πιθανό να εμφανιστούν σε ηλικιωμένους ασθενείς, με υψηλές δόσεις ή/και όταν η ένεση χορηγείται γρήγορα.

Παρατεταμένη δράση του φαρμακευτικού προϊόντος

Παρατεταμένη δράση της ρεμιμαζολάμης (καταστολή, χρόνος προσανατολισμού) παρατηρήθηκε μετεγχειρητικά σε ορισμένους ασθενείς μετά το τέλος της χορήγησης της ρεμιμαζολάμης. Αυτό συνέβη πιο συχνά σε ηλικιωμένους (> 65 ετών) ασθενείς, σε ασθενείς με ASA βαθμού III-IV και σε όσους έλαβαν υψηλότερα ποσοστά δόσης ρεμιμαζολάμης κατά την τελευταία ώρα της αναισθησίας (βλ. παράγραφο 4.8.).

Έκδοχα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 198 mg δεξτράνης 40 για ένεση σε κάθε φιαλίδιο 50 mg. Η δεξτράνη μπορεί να προκαλέσει αναφυλακτικές/αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις σε ορισμένους ασθενείς.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Η ρεμιμαζολάμη μεταβολίζεται από το ένζυμο CES, τύπος 1A. Δεν έχει διενεργηθεί καμία μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων in vivo. Τα δεδομένα in vitro συνοψίζονται στην παράγραφο 5.2.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Έντονη καταστολή με κατασταλτικά του ΚΝΣ και οπιοειδή

Η συγχορήγηση ρεμιμαζολάμης με οπιοειδή και κατασταλτικά του ΚΝΣ, περιλαμβανομένου του οινοπνεύματος, είναι πιθανόν να προκαλέσει έντονη καταστολή και καρδιοαναπνευστική καταστολή. Παραδείγματα αυτών είναι τα οπιούχα παράγωγα (που χρησιμοποιούνται ως αναλγητικά, αντιβηχικά ή θεραπείες υποκατάστασης), αντιψυχωσικά, λοιπές βενζοδιαζεπίνες (που χρησιμοποιούνται ως αγχολυτικά ή υπνωτικά), βαρβιτουρικά, προποφόλη, κεταμίνη, ετομιδάτη, ηρεμιστικά αντικαταθλιπτικά, μη νέας γενιάς αντιισταμινικά H1, και αντιυπερτασικά φάρμακα κεντρικής δράσης.

Η ταυτόχρονη χρήση ρεμιμαζολάμης με οπιοειδή μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα βαθιά καταστολή και αναπνευστική καταστολή. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για αναπνευστική καταστολή και βαθιά καταστολή/αναισθησία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η πρόσληψη οινοπνεύματος πρέπει να αποφεύγεται 24 ώρες πριν από τη χορήγηση ρεμιμαζολάμης, καθώς ενδέχεται να ενισχύσει σημαντικά την κατασταλτική επίδραση της ρεμιμαζολάμης (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από τη χρήση ρεμιμαζολάμης στις έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Byfavo κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ρεμιμαζολάμη και ο κύριος μεταβολίτης της (CNS7054) απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της ρεμιμαζολάμης και του CNS7054 στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ως εκ τούτου, η χορήγηση ρεμιμαζολάμης σε θηλάζουσες μητέρες πρέπει να αποφεύγεται. Εάν υπάρχει ανάγκη χορήγησης ρεμιμαζολάμης, θα πρέπει να συνιστάται διακοπή του θηλασμού για 24 ώρες μετά τη διακοπή χορήγησης του φαρμάκου.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ρεμιμαζολάμης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Σε μελέτες σε ζώα, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα κατά τη θεραπεία με ρεμιμαζολάμη (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η ρεμιμαζολάμη έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Πριν από τη λήψη ρεμιμαζολάμης, ο ασθενής πρέπει να προειδοποιείται να μην οδηγεί όχημα ή να χειρίζεται μηχάνημα έως ότου αναρρώσει πλήρως. Ο ιατρός θα αποφασίσει πότε μπορεί ο ασθενής να επιστρέψει στο σπίτι του ή στις συνήθεις καθημερινές δραστηριότητές του. Συνιστάται οι ασθενείς να λαμβάνουν κατάλληλες συμβουλές και υποστήριξη για μετά το εξιτήριο, πριν επιστρέψουν στο σπίτι τους (βλ. παράγραφο 4.4).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη της εικόνας ασφάλειας

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια ρεμιμαζολάμη για γενική αναισθησία είναι υπόταση (51%), ναυτία (22,1%), έμετος (15,2%) και βραδυκαρδία (12,8%). Για τη διαχείριση της εμφάνισης υπότασης και βραδυκαρδίας σε κλινικά περιβάλλοντα πρέπει να λαμβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις ασφαλείας (βλ. ενότητα 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι συνδεόμενες με την ενδοφλέβια χορήγηση ρεμιμαζολάμης ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές γενικής αναισθησίας αναφέρονται σε μορφή πίνακα ακολούθως, στον πίνακα 1 βάσει της κατηγορίας οργανικού συστήματος και της συχνότητας εμφάνισης σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Σε κάθε κατηγορία συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης προσδιορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

1 Η βραδυκαρδία καλύπτει τα ακόλουθα προσδιορισθέντα συμβάντα: βραδυκαρδία, φλεβοκομβική βραδυκαρδία και μειωμένος καρδιακός ρυθμός. 2 Η υπόταση καλύπτει τα ακόλουθα προσδιορισθέντα συμβάντα: υπόταση, παρεμβατική υπόταση, μετεγχειρητική υπόταση, χαμηλή αρτηριακή πίεση, χαμηλή διάμεση αρτηριακή πίεση, ορθοστατική υπόταση και ορθοστατική δυσανεξία. 3 Η αναπνευστική καταστολή καλύπτει τα ακόλουθα προσδιορισθέντα συμβάντα: υποξία, μειωμένος αναπνευστικός ρυθμός, δύσπνοια, μειωμένος κορεσμός οξυγόνου, μη φυσιολογικός αναπνευστικός συριγμός, υπόπνοια, αναπνευστική καταστολή και αναπνευστική διαταραχή. 4 Η παρατεταμένη επίδραση του φαρμάκου καλύπτει τα παρακάτω αναγνωρισμένα συμβάντα: καθυστερημένη ανάρρωση από την αναισθησία, υπνηλία και παρατεταμένη επίδραση του θεραπευτικού προϊόντος. * Βλ. περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες υπότασης, αναπνευστικής καταστολής και βραδυκαρδίας αντιπροσωπεύουν ιατρικές έννοιες που περικλείουν μια ομάδα συμβάντων (αναφέρονται στις υποσημειώσεις 1-3 του πίνακα 1). Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών οι οποίες εμφανίστηκαν σε τουλάχιστον 1% των ασθενών που έλαβαν ρεμιμαζολάμη παρουσιάζεται στον Πίνακα 2 ακολούθως ανά βαθμό σοβαρότητας:

Πίνακας 2: Επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ή/και ασθενείς με ταξινόμηση ASA-PS III-IV

Καρδιοαναπνευστικά συμβάντα

Σε ελεγχόμενες δοκιμές γενικής αναισθησίας, ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών παρουσίασαν, σε σύγκριση με ασθενείς κάτω των 65 ετών, μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης συμβάντων κατηγοριοποιημένων υπό τον γενικό όρο «υπόταση» (64,2% έναντι 35,4%) και «αναπνευστική καταστολή» (11,6% έναντι 5,8%) και βραδυκαρδία (19% έναντι 4,5%). Επίσης, ασθενείς με ταξινόμηση ASA-PS III-IV παρουσίασαν, σε σύγκριση με ασθενείς με ταξινόμηση ASA-PS I-II, μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης υπότασης (70,2% έναντι 32,6%), αναπνευστικής καταστολής (15,7% έναντι 2,4%) και βραδυκαρδίας (18,1% έναντι 6,9%) (βλ. ενότητες 4.2 και 4.4).

Παρατεταμένη καταστολή

Σε ελεγχόμενες δοκιμές γενικής αναισθησίας, ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών είχαν υψηλότερη συχνότητα συμβάντων που ομαδοποιήθηκαν με τον όρο παρατεταμένη επίδραση του φαρμάκου (11% έναντι 2,3%) σε σχέση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών. Οι ασθενείς με ASA-PS III-IV εμφάνισαν επίσης υψηλότερες συχνότητες για παρατεταμένη επίδραση του φαρμάκου (12,7% έναντι 1,2%) από ό,τι οι ασθενείς με ASA-PS I-II (βλ. ενότητα 4.4).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Αναπνευστική καταστολή (υποξία/μειωμένος κορεσμός οξυγόνου) αναφέρθηκε σε 2 από τα 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και σε 1 από τα 3 άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία που μετείχαν σε μια κλινική δοκιμή ειδικά για την αξιολόγηση της ρεμιμαζολάμης στην ηπατική δυσλειτουργία (βλ. επίσης παράγραφο 4.2).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Συμπτώματα

Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας ρεμιμαζολάμης αναμένεται να περιλαμβάνουν επέκταση της φαρμακολογικής της δράσης, ενώ ενδέχεται να εμφανίζονται με μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες ενδείξεις: υπόταση, βραδυκαρδία και αναπνευστική καταστολή.

Διαχείριση υπερδοσολογίας

Οι ζωτικές ενδείξεις του ασθενούς πρέπει να παρακολουθούνται και να λαμβάνονται υποστηρικτικά μέτρα ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς, μεταξύ των οποίων διασφάλιση των αεραγωγών των πνευμόνων, διασφάλιση επαρκούς αερισμού και διάνοιξη επαρκούς ενδοφλέβιας πρόσβασης. Ειδικότερα, οι ασθενείς ενδέχεται να χρήζουν συμπτωματικής θεραπείας για τις καρδιοαναπνευστικές επιδράσεις ή για τις επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η φλουμαζενίλη, ένας ειδικός ανταγωνιστής υποδοχέα βενζοδιαζεπίνης, ενδείκνυται για την πλήρη ή μερική αναστροφή της κατασταλτικής επίδρασης των βενζοδιαζεπινών και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε περιπτώσεις γνωστής ή πιθανολογούμενης υπερδοσολογίας με ρεμιμαζολάμη. Η φλουμαζενίλη προορίζεται για χρήση ως επικουρικός παράγοντας για την ορθή διαχείριση της υπερδοσολογίας βενζοδιαζεπινών και όχι ως υποκατάστατο. Η φλουμαζενίλη θα αναστρέψει μόνο τις επιδράσεις που προκαλούνται από τις βενζοδιαζεπίνες αλλά δεν θα αναστρέψει τις επιδράσεις άλλων συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, π.χ. αυτές των οπιοειδών. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φλουμαζενίλη πρέπει να παρακολουθούνται για επανακαταστολή, αναπνευστική καταστολή, και λοιπές υπολειμματικές επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών για εύλογο χρονικό διάστημα μετά τη θεραπεία. Ωστόσο, καθώς η ημίσεια ζωή αποβολής της φλουμαζενίλης είναι περίπου ίδια με αυτήν της ρεμιμαζολάμης, ο κίνδυνος επανακαταστολής μετά τη χορήγηση φλουμαζενίλης είναι μικρός.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοληπτικά, υπνωτικά και κατασταλτικά, κωδικός ATC: N05CD14.

Μηχανισμός δράσης

Η ρεμιμαζολάμη είναι βενζοδιαζεπίνη με εξαιρετικά βραχεία κατασταλτική/υπνωτική δράση. Οι επιδράσεις της ρεμιμαζολάμης στο ΚΝΣ εξαρτώνται από τη δόση που χορηγείται ενδοφλέβια και την παρουσία ή απουσία λοιπών φαρμακευτικών προϊόντων. Η ρεμιμαζολάμη δεσμεύεται στα σημεία δέσμευσης των βενζοδιαζεπινών των υποδοχέων του γ-αμινοβουτυρικού οξέος τύπου A [GABAA] με υψηλή συγγένεια, ενώ ο μεταβολίτης της, το καρβοξυλικό οξύ (CNS7054), έχει περίπου 300 φορές μικρότερη συγγένεια με τους εν λόγω υποδοχείς. Η ρεμιμαζολάμη δεν παρουσιάζει σαφή επιλεκτικότητα μεταξύ των υποτύπων του υποδοχέα GABAA.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η κύρια φαρμακοδυναμική επίδραση της ρεμιμαζολάμης είναι κατασταλτική και υπνωτική. Η καταστολή παρατηρείται με τη χορήγηση εφάπαξ δόσεων εφόδου 0,05 έως 0,075 mg/kg σε υγιείς νεαρούς ενήλικες, με την έναρξη να παρατηρείται 1 έως 2 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης. Η επαγωγή ήπιας έως μέτριας καταστολής σχετίζεται με επίπεδα στο πλάσμα της τάξης του 0,2 µg/ml περίπου. Απώλεια συνείδησης παρατηρείται σε δόσεις 0,1 mg/kg (ηλικιωμένοι) ή 0,2 mg/kg (υγιείς νεαροί ενήλικες) και σχετίζεται με συγκεντρώσεις στο πλάσμα της τάξης του 0,65 µg/mL. Κατά τη διατήρηση της αναισθησίας, οι συγκεντρώσεις της ρεμιμαζολάμης στο πλάσμα είναι φυσιολογική, 1 µg/mL περίπου, όταν συγχορηγείται ρεμιφεντανίλη. Ο χρόνος για την πλήρη επαναφορά σε κατάσταση εγρήγορσης ήταν 10 λεπτά για τη δόση 0,075 mg/kg ρεμιμαζολάμης.

Η ρεμιμαζολάμη μπορεί να προκαλέσει πρόδρομη αμνησία μετά τη χορήγηση, η οποία εμποδίζει τους ασθενείς να θυμηθούν συμβάντα κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα της ρεμιμαζολάμης βασίστηκε σε δύο βασικές μελέτες, τη CNS7056-022 και την ONO-2745-05, με τη συμμετοχή ενηλίκων ασθενών (ηλικίας 20 έως 91 ετών) με ταξινόμηση ASA-PS I-IV οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε ανάμεικτες εκλεκτικές επεμβάσεις. Η βάση δεδομένων της ρεμιμαζολάμης περιέχει επιπλέον κλινικές δοκιμές σε επεμβάσεις καρδιάς ελεγχόμενες με προποφόλη (CNS7056-010 και CNS7056-011).

ONO-2745-05: Αυτή ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, παράλληλης ομάδας δοκιμή φάσης IIb/III της ρεμιμαζολάμης σε σύγκριση με την προποφόλη σε χειρουργικούς ασθενείς που αξιολογήθηκαν ως ASA κατηγορίας Ι ή ΙΙ που υποβλήθηκαν σε γενική αναισθησία που διεξήχθη στην Ιαπωνία. Η ρεμιμαζολάμη χορηγήθηκε σε δόση 6 (n=158) ή 12 mg/kg/ώρα (n=156) με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση μέχρι απώλεια συνείδησης. Μετά την απώλεια συνείδησης, ξεκίνησε συνεχής ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 1 mg/kg/ώρα, μετά την οποία ο ρυθμός έγχυσης προσαρμόστηκε ανάλογα (μέγιστη επιτρεπόμενη δόση, 2 mg/kg/ώρα) με βάση την παρακολούθηση της γενικής κατάστασης μεμονωμένων ατόμων μέχρι το τέλος του χειρουργείου.

CNS7056-022: Αυτή ήταν μια ευρωπαϊκή, επιβεβαιωτική δοκιμή για τη διαπίστωση της μη κατώτερης αποτελεσματικότητας και της ανώτερης αιμοδυναμικής σταθερότητας της ρεμιμαζολάμης σε σύγκριση με την προποφόλη για επαγωγή και διατήρηση γενικής αναισθησίας κατά τη διάρκεια εκλεκτικής χειρουργικής επέμβασης σε ασθενείς που κατατάχτηκαν ως ASA III ή IV. Οι ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία στο σκέλος της ρεμιμαζολάμης (n=270) ή στο σκέλος της προποφόλης (n=95). Η ρεμιμαζολάμη χορηγήθηκε σε δόση 6 mg/λεπτό για 3 λεπτά, ακολουθούμενη από 2,5 mg/λεπτό για 7 λεπτά και 1,5 mg/λεπτό για επιπλέον 10 λεπτά. Στη συνέχεια, η γενική αναισθησία διατηρήθηκε με ρυθμό έγχυσης 1 mg/λεπτό με προσαρμογές μεταξύ 0,7–2,5 mg/λεπτό με βάση την παρακολούθηση της γενικής κατάστασης μεμονωμένων ατόμων μέχρι το τέλος της χειρουργικής επέμβασης.

Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία στις βασικές κλινικές δοκιμές ορίστηκαν ως:

• Ποσοστό χρόνου συντήρησης γενικής αναισθησίας με δείκτη Narcotrend (NCI) ≤60 (CNS7056-022)
• Λειτουργική ικανότητα ως γενικού αναισθητικού όπως αξιολογείται από μια σύνθεση 3 μεταβλητών: «διεγχειρητική εγρήγορση ή ανάκληση», «απαίτηση καταστολής διάσωσης με άλλα ηρεμιστικά» και «κίνηση του σώματος». (ΟΝΟ-2745-05).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο επιτεύχθηκε και στις δύο κλινικές δοκιμές (βλ. πίνακα 3). Όλες οι δόσεις ρεμιμαζολάμης δεν ήταν κατώτερες από την προποφόλη.

Πίνακας 3: Πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία από βασικές κλινικές δοκιμές

Επαγωγική δόση 6 mg/λεπτό (1), 6 mg/kg/ώρα (2) ή 12 mg/kg/ώρα (3), RMZ, ρεμιμαζολάμη, PROP: προποφόλη

Στο CNS7056-022, η αιμοδυναμική σταθερότητα, που αξιολογήθηκε ως απόλυτη ή σχετική υπόταση και η χρήση αγγειοκατασταλτικών, ήταν ένα βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Αυτό αξιολογήθηκε κατά την περίοδο πριν από την έναρξη της χειρουργικής επέμβασης και συνοψίζεται στον πίνακα 4. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ρεμιμαζολάμη είχαν λιγότερα συμβάντα μέσης αρτηριακής πίεσης (mean arterial pressure, MAP) ανά λεπτό κάτω από 65 mmHg και λιγότερα συμβάντα δοσολογίας αγγειοκατασταλτικού.

Πίνακας 4: Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία στη φάσης 3 κλινική δοκιμή CNS7056-022

IMP = υπό έρευνα φαρμακευτικό προϊόν [investigational medicinal product], MAP = μέση αρτηριακή πίεση

Το προφίλ έναρξης της δράσης και ανάνηψης από τη δράση της ρεμιμαζολάμης χαρακτηρίστηκε βάσει δευτερευόντων καταληκτικών σημείων, όπως το χρονικό διάστημα επέλευσης του συμβάντος, τα οποία αξιολογήθηκαν στις βασικές κλινικές δοκιμές. Σε κάθε δοκιμή, τα καταληκτικά σημεία του χρόνου ανάνηψης ήταν ελαφρώς μεγαλύτερα στις ομάδες της ρεμιμαζολάμης από την ομάδα της προποφόλης (πίνακας 5).

Πίνακας 5: Καταληκτικά σημεία επαγωγής και ανάνηψης σε κλινικές δοκιμές φάσης 3

Δόσεις επαγωγής ρεμιμαζολάμης (1) 6 mg/min, (2) 6 mg/kg/h ή (3) 12 mg/kg/h, (4) δόση προποφόλης ισοδύναμη με τη ρεμιμαζολάμη # ONO-2745-05: άνοιγμα οφθαλμού, CNS7056-022: απόκριση (MOAA/S≥4) ## ONO-2745-05: αναφορά ημερομηνίας γέννησης, CNS7056-022: προσανατολισμός ως προς τοποθεσία, ώρα, κατάσταση και άτομο § Υπό έρευνα φαρμακευτικό προϊόν

Κλινική ασφάλεια Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων στις κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με προποφόλη ήταν 90,7% στις ομάδες χαμηλής επαγωγικής δόσης ρεμιμαζολάμης, 83,7% στις ομάδες υψηλής επαγωγικής δόσης ρεμιμαζολάμης και 92,5% στις ομάδες προποφόλης. Συγκεκριμένα, η συχνότητα εμφάνισης αιμοδυναμικών ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν χαμηλότερη στην ομάδα ρεμιμαζολάμης σε σύγκριση με τις ομάδες προποφόλης (πίνακας 6).

Πίνακας 6: Αριθμός ασθενών με ανεπιθύμητα συμβάντα λόγω αιμοδυναμικής αστάθειας σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με προποφόλη

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Byfavo σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την κατάσταση καταστολής/γενικής αναισθησίας (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η ρεμιμαζολάμη χορηγείται ενδοφλεβίως.

Κατανομή

Η ρεμιμαζολάμη έχει μέσο χρόνο ημιζωής κατανομής (t1/2α) από 0,5 έως 2 λεπτά. Ο όγκος κατανομής της (Vc) είναι 0,9 L/kg. Η ρεμιμαζολάμη και ο κύριος μεταβολίτης της (CNS7054) επιδεικνύουν μέτρια (~90%) δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως στην αλβουμίνη.

Βιομετασχηματισμός

Η ρεμιμαζολάμη είναι ένα εστερικό φάρμακο που μετατρέπεται ταχέως σε φαρμακολογικά ανενεργό μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος (CNS7054) από το CES-1, που εντοπίζεται κυρίως στο ήπαρ. Η κύρια οδός μεταβολισμού της ρεμιμαζολάμης είναι μέσω της μετατροπής της σε CNS7054, το οποίο στη συνέχεια μεταβολίζεται περαιτέρω σε μικρό βαθμό με υδροξυλίωση και γλυκουρονιδίωση. Η μετατροπή σε CNS7054 γίνεται μέσω των ηπατικών καρβοξυλεστερασών (κυρίως τύπου 1A), χωρίς σημαντική συμβολή των ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Από μελέτες in vitro δεν προέκυψε κανένα αποδεικτικό στοιχείο σχετικά με την αναστολή των ισοενζύμων CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 και CYP2C8 του κυτοχρώματος P450 από τη ρεμιμαζολάμη ή τον μεταβολίτη αυτής CNS7054. Στον άνθρωπο δεν υπάρχει επαγωγή των κύριων επαγώγιμων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450, 1A, 2B6 και 3A4. Μελέτες in vitro δεν έδειξαν κλινικώς σημαντική επίδραση των αναστολέων και των υποστρωμάτων του ενζύμου CES στον μεταβολισμό της ρεμιμαζολάμης. Η ρεμιμαζολάμη δεν αποτέλεσε υπόστρωμα ανθρώπινων μεταφορέων φαρμάκων (OATP1B1, OATP1B3, BCRP, και MDR1 (=P-γλυκοπρωτεΐνη)). Το ίδιο ισχύει και για τον μεταβολίτη CNS7054, που ελέγχθηκε για MRP2-4. Αντίθετα, ο CNS7054 βρέθηκε ότι αποτελεί υπόστρωμα για το MDR1 και το BCRP. Με τη ρεμιμαζολάμη ή τον μεταβολίτη αυτής CNS7054 δεν παρατηρήθηκε καμία αναστολή ανθρώπινων μεταφορέων φαρμάκων, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP, ή MDR1.

Αποβολή

Η ρεμιμαζολάμη έχει μέσο χρόνο ημιζωής αποβολής (t1/2β) από 7 έως 11 λεπτά. Ο προσομοιωμένος βραχύς χρόνος με ευαισθησία στο περιβάλλον μετά από έγχυση 4 ωρών είναι 6,6 ± 2,4 λεπτά. Η κάθαρσή της είναι υψηλή (68±12 L/h) και δεν σχετίζεται με το σωματικό βάρος. Σε υγιή άτομα τουλάχιστον το 80% της δόσης ρεμιμαζολάμης απεκκρίνεται μέσω των ούρων ως μεταβολίτης CNS7054 εντός 24 ωρών. Στα ούρα ανιχνεύονται μόνο ίχνη (<0,1%) αμετάβλητης ρεμιμαζολάμης.

Γραμμικότητα

Σε εύρος δόσεων 0,01-0,5 mg/kg, η δόση ρεμιμαζολάμης έναντι της μέγιστης συγκέντρωσης ρεμιμαζολάμης στο πλάσμα (Cmax) και της συνολικής έκθεσης (AUC0-∞) υποδηλώνουν μια δοσοεξαρτώμενη σχέση σε εθελοντές-ανθρώπους.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Η ηλικία δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ρεμιμαζολάμης (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της ρεμιμαζολάμης δεν παρουσιάζει μεταβολές σε ασθενείς με ήπια έως τελικού σταδίου νεφρική νόσο που δεν χρήζουν αιμοδιύλισης (περιλαμβανομένων των ασθενών με ρυθμό σπειραματικής διήθησης [GFR] <15 mL/min) (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είχε ως αποτέλεσμα τη μειωμένη κάθαρση και, κατά συνέπεια, την παρατεταμένη ανάνηψη από την καταστολή (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας μεμονωμένης και επαναλαμβανόμενων δόσεων και γονοτοξικότητας. Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, παρατηρήθηκαν όμως σε ζώα στα οποία χορηγήθηκαν με έγχυση δόσεις σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με αυτές που χρησιμοποιούνται στην κλινική πρακτική: πρωτοπαθείς αλλοιώσεις λόγω μηχανικού ερεθισμού του τοιχώματος του αγγείου κατά τη χορήγηση ένεσης μπορούν να επιδεινωθούν με συγκεντρώσεις ρεμιμαζολάμης πάνω από 1 έως 2 mg/mL (έγχυση) ή πάνω από 5 mg/mL κατά τη χορήγηση δόσης εφόδου.

Αναπαραγωγή και ανάπτυξη

Οι μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας που διενεργήθηκαν με τη μέγιστη ανεκτή δόση δεν κατέδειξαν καμία επίδραση στην ανδρική ή στη γυναικεία γονιμότητα και σε παραμέτρους της αναπαραγωγικής λειτουργίας. Σε μελέτες εμβρυοτοξικότητας σε αρουραίους και κουνέλια, ακόμη και με τις υψηλότερες δόσεις, οι οποίες προκάλεσαν μητρική τοξικότητα, παρατηρήθηκαν μόνο οριακές επιδράσεις εμβρυοτοξικότητας (μειωμένο εμβρυικό βάρος και ελαφρώς αυξημένη συχνότητα εμφάνισης πρόωρης αποβολής και πλήρους απορρόφησης του εμβρύου). Η ρεμιμαζολάμη και ο κύριος μεταβολίτης της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα αρουραίων, κουνελιών και αρνιών. Ο ανενεργός κύριος μεταβολίτης CNS7054 ανιχνεύθηκε στο πλάσμα θηλαζόντων κουνελιών. Σε θηλάζοντα αρνιά, η από του στόματος χορήγηση γάλακτος με προσθήκη ρεμιμαζολάμης είχε ως αποτέλεσμα αμελητέα βιοδιαθεσιμότητα

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Δεξτράνη 40 για ένεση Λακτόζη μονοϋδρική Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH)

6.2. Ασυμβατότητες

Ασυμβατότητες ανάμεσα στο Byfavo και συγχορηγούμενα διαλύματα μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα καθίζηση/θολότητα που μπορεί να προκαλέσει απόφραξη της περιοχής αγγειακής πρόσβασης. Το Byfavo δεν είναι συμβατό με το γαλακτικό διάλυμα του Ringer (γνωστό και ως σύνθετο διάλυμα γαλακτικού νατρίου ή διάλυμα Hartmann), το οξικό διάλυμα Ringer και το διττανθρακικό διάλυμα Ringer για έγχυση και άλλα αλκαλικά διαλύματα, δεδομένου ότι η διαλυτότητα του προϊόντος είναι χαμηλή σε pH 4 ή υψηλότερο. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται ή να συγχορηγείται μέσω της ίδιας γραμμής έγχυσης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3. Διάρκεια ζωής

Φιαλίδια που δεν έχουν ανοιχτεί

4 χρόνια

Σταθερότητα μετά την ανασύσταση

Η χημική και φυσική σταθερότητα έχει αποδειχθεί για 24 ώρες σε θερμοκρασία 20 έως 25°C.

Από μικροβιολογική άποψη, το διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως εκτός εάν η μέθοδος ανοίγματος/ανασύστασης/αραίωσης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής μόλυνσης. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες διατήρησης του προϊόντος αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.

Φυλάσσετε τα φιαλίδια στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύονται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινο φιαλίδιο τύπου 1 με ελαστικό πώμα εισχώρησης (ελαστικό βρωμοβουτυλίου) και σφράγισμα (αλουμινίου) με πράσινο αποσπώμενο κάλυμμα από πολυπροπυλένιο.

Μέγεθος συσκευασίας: Συσκευασία 10 φιαλιδίων

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Οδηγίες χρήσης

Γενικές προφυλάξεις

Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση.

Η ανασύσταση και η αραίωση του προϊόντος θα πρέπει να γίνονται με άσηπτες τεχνικές. Μετά το άνοιγμα, το περιεχόμενο του φιαλιδίου θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως (ενότητα 6.3).

Οδηγίες ανασύστασης

Η ανασύσταση του Byfavo πρέπει να πραγματοποιείται με την προσθήκη 10 mL ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%), και να ανακινείται απαλά μέχρι να διαλυθεί τελείως η σκόνη. Το ανασυσταθέν Byfavo θα είναι διαυγές, και άχρωμο έως ανοιχτό κίτρινο. Το διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται εάν διαπιστωθεί η ύπαρξη σωματιδίων ή αποχρωματισμού.

Οδηγίες για αραίωση

Για τη χορήγηση, το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να αραιωθεί επιπλέον. Ο κατάλληλος όγκος του ανασυσταθέντος διαλύματος ρεμιμαζολάμης πρέπει να αποσυρθεί από το(τα) φιαλίδιο(α) και να προστεθεί σε σύριγγα ή σάκο έγχυσης που περιέχει ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) προκειμένου να επιτευχθεί τελική συγκέντρωση 1–2 mg/ml ρεμιμαζολάμης (πίνακας 7).

Πίνακας 7 Οδηγίες αραίωσης

Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη χορήγηση, βλ. ενότητα 4.2.

Χορήγηση με άλλα υγρά

Μετά την ανασύσταση του Byfavo και την αραίωση για χρήση με διάλυμα χλωριούχου νατρίου (0,9%), όπως περιγράφεται παραπάνω, έχει αποδειχθεί συμβατότητα με: Διάλυμα γλυκόζης 5% βάρος κατ’ όγκο για ενδοφλέβια έγχυση Διάλυμα γλυκόζης 20% βάρος κατ’ όγκο για έγχυση Διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,45% βάρος κατ’ όγκο και διάλυμα γλυκόζης 5% κατ’ όγκο για έγχυση Διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% βάρος κατ’ όγκο για ενδοφλέβια έγχυση Διάλυμα Ringers (χλωριούχο νάτριο 8,6 g/L, χλωριούχο κάλιο 0,3 g/L, διϋδρικό χλωριούχο ασβέστιο 0,33 g/L).

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται ή να συγχορηγείται μέσω της ίδιας γραμμής έγχυσης με φαρμακευτικά προϊόντα διαφορετικά από εκείνα τα υγρά που περιγράφονται σε αυτή την ενότητα.

Απόρριψη

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Γερμανία Τηλ.: +800 4453 4453 E-mail: info@paion.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/20/1505/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Μαρτίου 2021 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 17 Νοεμβρίου 2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον διαδικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.