CellCept

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

CellCept 250 mg σκληρά καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει 250 mg μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκια, σκληρά (καψάκια)

Επιμήκη, μπλε/καφέ, που φέρουν με μαύρους χαρακτήρες την ένδειξη «CellCept 250» στο περίβλημα του καψακίου και «Roche» στο στέλεχός του.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το CellCept ενδείκνυται σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή για την προφύλαξη της οξείας απόρριψης μοσχεύματος σε ενήλικες και παδιατρικούς (ηλικίας 1 έως 18 ετών) ασθενείς που έχουν δεχθεί αλλογενή νεφρικά, καρδιακά ή ηπατικά μοσχεύματα.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει και να συνεχίζεται από κατάλληλα εξειδικευμένο προσωπικό, ειδικό στις μεταμοσχεύσεις.

Δοσολογία

Ενήλικες Μεταμόσχευση νεφρού

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει εντός 72 ωρών από τη μεταμόσχευση. Η συνιστώμενη δόση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού είναι 1 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (2 g ημερήσια δόση).

Μεταμόσχευση καρδιάς

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει εντός 5 ημερών από τη μεταμόσχευση. Η συνιστώμενη δόση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς είναι 1,5 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (3 g ημερήσια δόση).

Μεταμόσχευση ήπατος

Η ενδοφλέβια θεραπεία μυκοφαινολάτης μοφετίλ θα πρέπει να χορηγείται για τις πρώτες 4 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση ήπατος, με από στόματος μυκοφαινολάτη μοφετίλ μόλις αυτό μπορεί να γίνει ανεκτό. Η από στόματος συνιστώμενη δόση για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος είναι 1,5 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (3 g ημερήσια δόση).

Παιδιατρικός πληθυσμός (1 έως 18 ετών)

Σε αυτή την παράγραφο, οι οδηγίες παιδιατρικής δοσολογίας ισχύουν ανά περίπτωση, για όλα τα από στόματος σκευάσματα εντός της σειράς προϊόντων μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Διαφορετικά από του στόματος σκευάσματα, δεν θα πρέπει να αντικαθίστανται χωρίς κλινική επίβλεψη.

Η συνιστώμενη δόση έναρξης μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού, καρδιάς και ήπατος είναι 600 mg/m2 (του εμβαδού επιφάνειας σώματος (BSA)) χορηγούμενη από στόματος δύο φορές την ημέρα (αρχική συνολική ημερήσια δόση να μην υπερβαίνει τα 2 g ή τα 10 ml πόσιμου εναιωρήματος).

Η δόση και η μορφή πρέπει να εξατομικεύονται με βάση την κλινική αξιολόγηση. Εάν η συνιστώμενη αρχική δόση είναι καλά ανεκτή, αλλά δεν επιτυγχάνει κλινικά επαρκή ανοσοκαταστολή σε παιδιατρικούς ασθενείς έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς και ήπατος, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε δόση συντήρησης επιφάνειας σώματος 900 mg/m2 δύο φορές την ημέρα (μέγιστη ημερήσια δόση των 3 g ή των 15 ml του πόσιμου εναιωρήματος). Η συνιστώμενη δόση συντήρησης για παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού παραμένει στα 600mg/m2 δύο φορές την ημέρα (μέγιστη συνολική ημερήσια δόση 2 g ή 10 ml πόσιμου εναιωρήματος).

Η κόνις για πόσιμο εναιώρημα μυκοφαινολάτης μοφετίλ, θα πρέπει να χρησιμοποιείται από ασθενείς με δυσκολία στην κατάποση καψακίων και δισκίων και/ή με BSA μικρότερο από 1.25 m2 λόγω αυξημένου κινδύνου πνιγμού. Σε ασθενείς με BSA μεταξύ 1,25 έως 1,5 m2 μπορούν να συνταγογραφούνται τα καψάκια μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε δόση 750 mg δύο φορές την ημέρα (1,5 g ημερήσια δόση). Σε ασθενείς με BSA μεγαλύτερο του 1,5 m2 μπορούν να συνταγογραφούνται τα καψάκια ή τα δισκία μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε δόση 1 g δύο φορές την ημέρα (2 g ημερήσια δόση). Καθώς ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες λαμβάνουν χώρα με αυξημένη συχνότητα στην ηλικιακή αυτή ομάδα (βλ. παράγραφο 4.8) συγκριτικά με τους ενήλικες, μπορεί να απαιτηθεί παροδική μείωση ή διακοπή της δόσης. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι σχετικοί κλινικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της βαρύτητας της αντίδρασης.

Χρήση σε ειδικούς πληθυσμούς Ηλικιωμένοι

Η συνιστώμενη δόση του 1 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και του 1,5 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς ή ήπατος είναι κατάλληλη για τους ηλικιωμένους.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 25 ml/min/1,73 m2) που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού θα πρέπει να αποφεύγονται δόσεις μεγαλύτερες από 1 g χορηγούμενες δύο φορές την ημέρα, εκτός της περιόδου που ακολουθεί αμέσως μετά τη μεταμόσχευση νεφρού. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει επίσης να παρακολουθούνται προσεκτικά. Δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της δοσολογίας σε ασθενείς που εμφανίζουν μετεγχειρητικά, επιβραδυμένη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τους ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς ή ήπατος.

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται καμία ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική παρεγχυματική νόσο που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τους ασθενείς με σοβαρή ηπατική παρεγχυματική νόσο που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς.

Αγωγή κατά τη διάρκεια επεισοδίων απόρριψης

Ενήλικες Το μυκοφαινολικό οξύ (MPA) είναι ο ενεργός μεταβολίτης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Η απόρριψη του νεφρικού μοσχεύματος δεν οδηγεί σε μεταβολές της φαρμακοκινητικής του MPA, ενώ δεν απαιτείται μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Δεν υπάρχει καμία βάση για προσαρμογή της δόσης μετά από απόρριψη καρδιακού μοσχεύματος. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα κατά την απόρριψη ηπατικού μοσχεύματος.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη θεραπεία της πρώτης ή ανθεκτικής απόρριψης σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση.

Τρόπος χορήγησης

Για από στόματος χρήση.

Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος.

Λόγω του -ότι η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει επιδείξει τερατογόνες επιδράσεις σε επίμυς και κουνέλια, τα καψάκια δεν θα πρέπει να ανοίγονται ή να συνθλίβονται, ώστε να αποφεύγεται η εισπνοή ή η άμεση επαφή με το δέρμα ή τους βλεννογόνους, της κόνεως που περιέχεται στα καψάκια. Εάν συμβεί τέτοια επαφή, πλύνετε σχολαστικά με σαπούνι και νερό. Ξεπλύνετε τα μάτια με καθαρό νερό.

4.3. Αντενδείξεις

• Το CellCept δεν θα πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ, στο μυκοφαινολικό οξύ ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Έχουν παρατηρηθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν (βλ. παράγραφο 4.8).
• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να δίνεται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 4.6).
• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, χωρίς να προσκομίζουν αποτέλεσμα δοκιμασίας κύησης, προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια χρήση στην κύηση (βλ. παράγραφο 4.6).
• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται στην κύηση, εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος (βλ. παράγραφο 4.6).
• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να δίνεται σε γυναίκες που θηλάζουν (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Νεοπλάσματα

Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιμοποιώντας συνδυασμούς φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένου του CellCept, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρματος (βλ. παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος φαίνεται να σχετίζεται περισσότερο με την ένταση και τη διάρκεια της ανοσοκαταστολής, παρά με τη χρήση κάποιου συγκεκριμένου παράγοντα. Σαν γενική συμβουλή και με σκοπό την ελαχιστοποίηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του δέρματος, η έκθεση στο ηλιακό και στο υπεριώδες φως θα πρέπει να περιορίζεται φορώντας προστατευτικά ρούχα και χρησιμοποιώντας αντιηλιακή κρέμα με υψηλό δείκτη προστασίας.

Λοιμώξεις

Οι ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για ευκαιριακές λοιμώξεις (βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς και λοιμώξεις από πρωτόζωα), θανατηφόρες λοιμώξεις, και σηψαιμία (βλ. παράγραφο 4.8). Σε αυτού του είδους τις λοιμώξεις περιλαμβάνονται η επανενεργοποίηση λανθάνουσας ιογενούς λοίμωξης, όπως είναι η επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β ή ηπατίτιδας C, και οι λοιμώξεις που προκαλούνται από θηλωματοϊούς, (σχετιζόμενη με τον ιό ΒΚ νεφροπάθεια, σχετιζόμενη με τον ιό JC προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML). Περιστατικά ηπατίτιδας λόγω επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β ή της ηπατίτιδας C έχουν αναφερθεί σε ασθενείς-φορείς υπό θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά. Οι λοιμώξεις αυτές είναι συχνά συνδεδεμένες με υψηλό συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο και μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ή θανατηφόρες καταστάσεις, τις οποίες οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να εξετάζουν κατά τη διαφορική διάγνωση σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία ή με νευρολογικά συμπτώματα. Το μυκοφαινολικό οξύ έχει κυτταροστατική επίδραση στα Β- και Τ-λεμφοκύτταρα, επομένως μπορεί να εμφανιστεί αυξημένη σοβαρότητα της COVID-19 και θα πρέπει να εξετάζεται η κατάλληλη κλινική ενέργεια.

Υπήρξαν αναφορές υπογαμμασφαιριναιμίας συσχετιζόμενης με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις σε ασθενείς που λάμβαναν μύκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Σε ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις, η μετάβαση από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε ένα εναλλακτικό ανοσοκατασταλτικό είχε ως αποτέλεσμα τα επίπεδα IgG στον ορό να επανέλθουν σε φυσιολογικές τιμές. Οι ασθενείς υπό μυκοφαινολάτη μοφετίλ που αναπτύσσουν υποτροπιάζουσες λοιμώξεις θα πρέπει να μετρούν τις ανοσοσφαιρίνες στον ορό τους. Σε περιπτώσεις παρατεταμένης, κλινικά σχετιζόμενης υπογαμμασφαιριναιμίας, θα πρέπει να εξετάζεται καταλληλη κλινική ενέργεια, λαμβάνοντας υπόψη τις ισχυρές κυτταροστατικές επιδράσεις που μπορεί να έχει το μυκοφαινολικό οξύ στα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα.

Υπήρξαν δημοσιευμένες αναφορές βρογχεκτασίας σε ενήλικες και παιδιά που έλαβαν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Σε ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις, η μετάβαση από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε ένα εναλλακτικό ανοσοκατασταλτικό είχε ως αποτέλεσμα τη βελτίωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων. Ο κίνδυνος βρογχεκτασίας μπορεί να συνδέεται με υπογαμμασφαιριναιμία ή με απευθείας επίδραση στον πνεύμονα. Υπήρξαν επίσης και μεμονωμένες αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας και πνευμονικής ίνωσης, ορισμένες εκ των οποίων είχαν θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται η διερεύνηση των ασθενών που εκδηλώνουν επίμονα πνευμονικά συμπτώματα, όπως βήχα και δύσπνοια.

Αίμα και ανοσοποιητικό σύστημα

Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να παρακολουθούνται για ουδετεροπενία, η οποία μπορεί να σχετίζεται με την ίδια τη θεραπεία, με ταυτόχρονα χορηγούμενα φάρμακα, με λοιμώξεις από ιούς ή με κάποιο συνδυασμό αυτών των αιτιών. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να υποβάλλονται σε πλήρη αιματολογικό έλεγχο μία φορά την εβδομάδα κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα, δύο φορές το μήνα κατά το δεύτερο και τρίτο μήνα της θεραπείας και στη συνέχεια μία φορά το μήνα κατά τον πρώτο χρόνο. Αν αναπτυχθεί ουδετεροπενία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων < 1,3 x 103/μl), πιθανόν να είναι κατάλληλη η διακοπή ή ο τερματισμός της χορήγησης μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Περιπτώσεις αμιγούς ερυθροκυτταρικής μυελικής απλασίας (pure red cell aplasia, PRCA) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Ο μηχανισμός με τον οποίο η μυκοφαινολάτη μοφετίλ προκαλεί PRCA είναι άγνωστος. Η PRCA μπορεί να υποχωρήσει με μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας με μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Αλλαγές στη θεραπεία με μυκοφαινολάτης μοφετίλ πρέπει να πραγματοποιούνται μόνο υπό την κατάλληλη επίβλεψη στους αποδέκτες μοσχεύματος ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος απόρριψης του μοσχεύματος (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτης μοφετίλ θα πρέπει να καθοδηγούνται, ώστε να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε ένδειξη λοίμωξης, μη αναμενόμενο μώλωπα, αιμορραγία ή οποιαδήποτε άλλη εκδήλωση ανεπάρκειας του μυελού των οστών.

Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται ότι, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, οι εμβολιασμοί μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί και ότι η χρήση εμβολίων από ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5). Ο εμβολιασμός κατά του ιού της γρίππης μπορεί να είναι χρήσιμος. Οι γιατροί που συνταγογραφούν το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να ανατρέχουν στις εθνικές οδηγίες για τους εμβολιασμούς κατά της γρίππης.

Γαστρεντερικό

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει συσχετιστεί με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβαμάτων από το πεπτικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων σπανίων περιπτώσεων εξέλκωσης της γαστρεντερικής οδού, αιμορραγίας και διάτρησης. Η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ενεργή νόσο του πεπτικού συστήματος.

Η μυκοφαινολάτη είναι ένας αναστολέας του ενζύμου αφυδρογονάση της μονοφωσφορικής ινοσίνης (IMPDH, inosine monophosphate dehydrogenase). Ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση του από ασθενείς που έχουν τη σπάνια κληρονομική έλλειψη του ενζύμου φωσφοριβοσυλ-τρανσφεράση της υποξανθίνης-γουανίνης (HGPRT, hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase) όπως στο σύνδρομο Lesch - Nyhan και Kelley - Seegmiller.

Αλληλεπιδράσεις

Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την αλλαγή της θεραπείας συνδυασμού από τα σχήματα που περιέχουν ανοσοκατασταλτικά, τα οποία παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία του MPA, π.χ. από κυκλοσπορίνη σε άλλα που δεν ασκούν τη συγκεκριμένη επίδραση, π.χ. τακρόλιμους, σιρόλιμους, μπελατασέπτη, ή αντίστροφα, καθώς αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αλλαγές στην έκθεση του MPA. Τα φάρμακα που παρεμβαίνουν στον εντεροηπατικό κύκλο του MPA (π.χ. χολεστυραμίνη, αντιβιοτικά) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή εξαιτίας της πιθανότητάς τους να μειώσουν τα επίπεδα στο πλάσμα της μυκοφαινολάτης και της αποτελεσματικότητα της (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Συνιστάται ότι δεν θα πρέπει η μυκοφαινολάτη μοφετίλ να χορηγείται ταυτόχρονα με αζαθειοπρίνη, διότι μια τέτοια ταυτόχρονη χορήγηση δεν έχει μελετηθεί.

Δεν έχει τεκμηριωθεί η αναλογία οφέλους/κινδύνου της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε συνδυασμό το σιρόλιμους (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Παρακολούθηση θεραπευτικών φαρμακευτικών επιπέδων

Η παρακολούθηση θεραπευτικών φαρμακευτικών επιπέδων του MPA μπορεί να ενδείκνυται όταν αλλάζει η συνδυαστική θεραπεία (π.χ. από κυκλοσπορίνη σε τακρόλιμους ή αντίστροφα) ή για να διασφαλιστεί επαρκής ανοσοκαταστολή σε ασθενείς με υψηλό ανοσολογικό κίνδυνο (π.χ. κίνδυνος απόρριψης, θεραπεία με αντιβιοτικά, προσθήκη ή αφαίρεση ενός αλληλεπιδρόντος φαρμάκου).

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Πολύ περιορισμένες πληροφορίες μετά την κυκλοφορία υποδεικνύουν υψηλότερη συχνότητα των ακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών σε σύγκριση με μεγαλύτερους σε ηλικία ασθενείς:

• λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα της λεμφοϋπερπλαστικής διαταραχής σε ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς.
• διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της αναιμίας και της ουδετεροπενίας σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σεμεταμόσχευση καρδιάς. Αυτό ισχύει για παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών σε σύγκριση με ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας και σε σύγκριση με παιδιατρικούς λήπτες ηπατικού/νεφρικού μοσχεύματος. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να υποβάλλονται εβδομαδιαίως σε πλήρη αιματολογικές εξετάσεις κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα, δύο φορές το μήνα για το δεύτερο και τον τρίτο μήνα της θεραπείας και στη συνέχεια μηνιαίως κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους. Εάν αναπτυχθεί ουδετεροπενία, μπορεί να είναι σκόπιμο να διακοπεί προσωρινά ή να διακοπεί οριστικά η μυκοφαινολάτη μοφετίλ.
• γαστρεντερικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένης της διάρροιας και του εμέτου. Η θεραπεία πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργό σοβαρή νόσο του πεπτικού συστήματος.

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως ορισμένες λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένης της διηθητικής νόσου των ιστών από κυτταρομεγαλοϊό) και πιθανόν γαστρεντερική αιμορραγία και πνευμονικό οίδημα, σε σύγκριση με νεότερα άτομα (βλ. παράγραφο 4.8).

Τερατογόνες επιδράσεις

Η μυκοφαινολάτη είναι μία ισχυρή τερατογόνος ουσία για τον άνθρωπο. Έχουν αναφερθεί αυτόματες αποβολές (ποσοστό 45% έως 49%) και συγγενείς δυσπλασίες (εκτιμώμενο ποσοστό 23% έως 27%) μετά από την έκθεση στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ κατά τη διάρκεια της κύησης. Ως εκ τούτου η θεραπεία αντενδείκνυται στην κύηση εκτός εάν δεν υπάρχουν κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος. Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους και να ακολουθούν τις συστάσεις που παρέχονται στην παράγραφο 4.6 (π.χ. μέθοδοι αντισύλληψης, δοκιμασία κύησης) πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Οι γιατροί θα πρέπει να διασφαλίζουν ότι οι γυναίκες που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη κατανοούν τον κίνδυνο βλάβης για το βρέφος, την ανάγκη για αποτελεσματική αντισύλληψη και την ανάγκη να συμβουλεύονται άμεσα έναν γιατρό εάν υπάρχει πιθανότητα κύησης.

Αντισύλληψη (βλ. παράγραφο 4.6)

Λόγω ισχυρών κλινικών ενδείξεων που δείχνουν υψηλό κίνδυνο αποβολής και συγγενών δυσπλασιών όταν χρησιμοποιείται η μυκοφαινολάτη μοφετίλ στην εγκυμοσύνη, θα πρέπει να καταβάλλεται κάθε δυνατή προσπάθεια να αποφευχθεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Επομένως, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν τουλάχιστον μία αξιόπιστη μορφή αντισύλληψης (βλ.παράγραφο 4.3), πριν από την έναρξη της θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έξι μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας, εκτός εάν η αποχή είναι η μέθοδος αντισύλληψης που έχει επιλεγεί. Δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης ταυτόχρονα προτιμώνται για να ελαχιστοποιηθούν οι πιθανότητες αποτυχίας της αντισύλληψης και μη προγραμματισμένης κύησης.

Για οδηγίες αντισύλληψης για τους άνδρες βλ.παράγραφο 4.6.

Eκπαιδευτικά υλικά

Ο Kάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας του προϊόντος θα παρέχει εκπαιδευτικά υλικά στους επαγγελματίες του τομέα υγειονομικής περίθαλψης, ώστε να βοηθήσει τους ασθενείς να αποφύγουν την έκθεση εμβρύων στη μυκοφαινολάτη και να παρέχει πρόσθετες σημαντικές πληροφορίες ασφαλείας. Τα εκπαιδευτικά υλικά θα τονίζουν τις προειδοποιήσεις σχετικά με την τερατογόνο δράση της μυκοφαινολάτης, θα παρέχουν συμβουλές σχετικά με την αντισύλληψη πριν από την έναρξη της θεραπείας και καθοδήγηση σχετικά με την ανάγκη για δοκιμασίες κύησης. Πλήρης πληροφόρηση σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης και τα μέτρα αποφυγής της κύησης θα πρέπει να παρέχεται από τον γιατρό σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και ανάλογα με την περίπτωση, σε άνδρες ασθενείς.

Επιπρόσθετες προφυλάξεις

Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να δωρίζουν αίμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για τουλάχιστον 6 εβδομάδες μετά τη διακοπή της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Οι άνδρες δεν θα πρέπει να δωρίζουν σπέρμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για 90 ημέρες μετά τη διακοπή της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Ακυκλoβίρη

Υψηλότερες συγκεντρώσεις ακυκλοβίρης στο πλάσμα παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε η μυκοφαινολάτη μοφετίλ μαζί με ακυκλοβίρη, σε σύγκριση με τη χορήγηση της ακυκλοβίρης μόνο. Οι μεταβολές της φαρμακοκινητικής του MPAG (το φαινολικό γλυκουρονίδιο του MPA) (αύξηση MPAG κατά 8 %) ήταν ελάχιστες και δεν θεωρούνται κλινικώς σημαντικές. Επειδή οι συγκεντρώσεις του MPAG στο πλάσμα αυξάνονται με την ύπαρξη νεφρικής δυσλειτουργίας, καθώς και οι συγκεντρώσεις της ακυκλοβίρης, υπάρχει το ενδεχόμενο η μυκοφαινολάτη μοφετίλ και η ακυκλοβίρη, ή τα προφάρμακά της, π.χ. η βαλακυκλοβίρη, να ανταγωνίζονται για σωληναριακή απέκκριση και μπορεί να σημειωθούν περαιτέρω αυξήσεις στις συγκεντρώσεις και των δύο ουσιών.

Αντιόξινα και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIs)

Μειωμένη έκθεση σε MPA έχει παρατηρηθεί όταν αντιόξινα, όπως υδροξείδια μαγνησίου και αργιλίου, και PPIs, που περιλαμβάνουν λανσοπραζόλη και παντοπραζόλη, χορηγήθηκαν με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Όταν συνέκριναν τα ποσοστά της απόρριψης μοσχεύματος ή τα ποσοστά της απώλειας μοσχεύματος, μεταξύ των ασθενών με μυκοφαινολάτη μοφετίλ που λάμβαναν PPIs έναντι ασθενών με μυκοφαινολάτη μοφετίλ που δεν λάμβαναν PPIs, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν επέκταση αυτού του ευρήματος σε όλα τα αντιόξινα, διότι η μείωση της έκθεσης όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ συγχορηγήθηκε με υδροξείδια μαγνησίου και αργιλίου είναι σημαντικά μικρότερη από ό,τι όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ συγχορηγήθηκε με PPIs.

Φαρμακευτικά προϊόντα που παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία (π.χ. χολεστυραμίνη, κυκλοσπορίνη Α, αντιβιοτικά)

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε φαρμακευτικά προϊόντα που παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία, εξαιτίας της πιθανότητας να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Χολεστυραμίνη

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 1,5 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε φυσιολογικά υγιή άτομα, τα οποία προηγουμένως είχαν ακολουθήσει αγωγή με 4 g χολεστυραμίνης τρεις φορές την ημέρα για 4 ημέρες, υπήρξε μία κατά 40 % μείωση της AUC του MPA (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 5.2). Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση, εξαιτίας της πιθανότητας μείωσης της αποτελεσματικότητας της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Κυκλοσπορίνη Α

Η φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης Α (CsA) δεν επηρεάζεται από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Σε αντίθεση, εάν σταματήσει η συγχορήγηση της CsA, πρέπει να αναμένεται αύξηση της AUC του MPA κατά περίπου 30%. Η CsA παρεμβαίνει στην εντεροηπατική ανακύκλωση του ΜΡΑ, οδηγώντας σε μειωμένες εκθέσεις ΜΡΑ κατά 30-50% στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και έχουν λάβει θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ και CsA συγκριτικά με τους ασθενείς που λαμβάνουν σιρόλιμους ή μπελατασέπτη και παρόμοιες δόσεις μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 4.4). Αντίθετα, θα πρέπει να αναμένονται αλλαγές στην έκθεση του ΜΡΑ κατά την αλλαγή των ασθενών από CsA σε ένα από τα ανοσοκατασταλτικά, τα οποία δεν παρεμβαίνουν στον εντεροηπατικό κύκλο του ΜΡΑ.

Τα αντιβιοτικά που περιορίζουν τα βακτήρια που παράγουν β-γλυκουρονιδάση στο έντερο (π.χ. αμινογλυκοσίδη, κεφαλοσπορίνη, φθοριοκινολόνη και αντιβιοτικά της ομάδας της πενικιλλίνης) μπορεί να παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική ανακύκλωση MPAG/MPA οδηγώντας έτσι σε μειωμένη συστηματική έκθεση σε ΜΡΑ. Πληροφορίες σχετικά με τα ακόλουθα αντιβιοτικά είναι διαθέσιμες:

Σιπροφλοξασίνη ή αμοξικιλλίνη με κλαβουλανικό οξύ

Μειώσεις στις (ελάχιστες) συγκεντρώσεις MPA περίπου κατά 50% πριν από τη δόση έχουν αναφερθεί σε αποδέκτες νεφρικού μοσχεύματος στις μέρες που ακολουθούν αμέσως μετά την έναρξη από του στόματος χορηγούμενης σιπροφλοξασίνης ή αμοξικιλλίνης με κλαβουλανικό οξύ. Αυτή η επίδραση έτεινε να μειωθεί με συνεχή χρήση αντιβιοτικών και σταματάει μέσα σε λίγες ημέρες μετά τη διακοπή των αντιβιοτικών. Η αλλαγή του επιπέδου πριν από τη δόση μπορεί να μην αντιπροσωπεύει ακριβώς αλλαγές στην ολική έκθεση σε MPA. Επομένως, αλλαγή της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ δεν είναι κανονικά απαραίτητη ελλείψει κλινικών στοιχείων δυσλειτουργίας του μοσχεύματος. Ωστόσο, στενή κλινική παρακολούθηση θα πρέπει να εκτελείται κατά τη διάρκεια του συνδυασμού και αμέσως μετά την αντιβιοτική αγωγή.

Νορφλοξασίνη και μετρονιδαζόλη

Σε υγιείς εθελοντές, δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική αλληλεπίδραση όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ χορηγήθηκε ταυτόχρονα με νορφλοξασίνη ή μετρονιδαζόλη ξεχωριστά. Εν τούτοις, ο συνδυασμός με νορφλοξασίνη και μετρονιδαζόλη μείωσε την έκθεση του MPA κατά περίπου 30% μετά από εφάπαξ δόση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη

Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα του MPA.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη γλυκουρονιδίωση (π.χ. ισαβουκοναζόλη, τελμισαρτάνη)

Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων που επηρεάζουν τη γλυκουρονιδίωση του ΜΡΑ μπορεί να μεταβάλει την έκθεση σε ΜΡΑ. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Ισαβουκοναζόλη

Μία αύξηση της έκθεσης (AUC0-∞) του MPA κατά 35% παρατηρήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση της ισαβουκοναζόλης.

Τελμισαρτάνη

Η ταυτόχρονη χορήγηση τελμισαρτάνης και μυκοφαινολάτης μοφετίλ οδήγησε σε περίπου 30% μείωση των συγκεντρώσεων του ΜΡΑ. Η τελμισαρτάνη αλλάζει την απομάκρυνση του ΜΡΑ ενισχύοντας την έκφραση του PPAR γάμμα (ενεργοποιημένος υποδοχέας-γάμμα υπεροξεισωματικού πολλαπλασιαστή), ο οποίος με τη σειρά του οδηγεί σε ενισχυμένη έκφραση και δραστηριότητα της ισομορφής 1Α9 της διφοσφωρικής ουριδικής γλυκουρονικής τρανσφεράσης (UGT1A9). Κατά τη σύγκριση των ποσοστών απόρριψης μοσχεύματος, των ποσοστών απώλειας μοσχεύματος ή των προφίλ ανεπιθύμητων συμβάντων ανάμεσα στους ασθενείς σε μυκοφαινολάτη μοφετίλ με και χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση τελμισαρτάνης, δεν παρατηρήθηκαν κλινικές συνέπειες στις φαρμακοκινητικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις.

Γκανσικλοβίρη

Με βάση τα αποτελέσματα μιας μελέτης χορήγησης εφάπαξ δόσης από στόματος μυκοφαινολάτης μοφετίλ και ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης στις συνιστώμενες δόσεις και των γνωστών επιδράσεων της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. παράγραφο 4.2) και της γκανσικλοβίρης, αναμένεται ότι η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των δύο παραγόντων (που ανταγωνίζονται για τους μηχανισμούς της νεφρικής σωληναριακής απέκκρισης) θα έχει σαν αποτέλεσμα αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της MPAG και της γκανσικλοβίρης. Δεν αναμένεται σημαντική τροποποίηση στη φαρμακοκινητική του MPA και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα μυκοφαινολάτη μοφετίλ και γκανσικλοβίρη ή προφάρμακά της, π.χ. βαλγκανσικλοβίρη, οι συστάσεις για τη δόση της γκανσικλοβίρης θα πρέπει να τηρούνται και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Από στόματος αντισυλληπτικά

Οι φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες των από στόματος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν σε κλινικά σημαντικό βαθμό από τη συγχορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 5.2).

Ριφαμπικίνη

Σε ασθενείς που επίσης δεν λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, η συγχορήγηση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ και της ριφαμπικίνης είχε ως αποτέλεσμα μία μείωση στην έκθεση του ΜΡΑ (AUC0-12h) από 18% σε 70%. Συνιστάται να παρακολουθούνται τα επίπεδα έκθεσης του MPA και να προσαρμόζεται η δόση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ αντίστοιχα ώστε να διατηρείται η κλινική αποτελεσματικότητα όταν η ριφαμπικίνη χορηγείται ταυτόχρονα.

Σεβελαμέρη

Μείωση στις Cmax και AUC0-12h του MPA κατά 30% και 25% αντίστοιχα, παρατηρήθηκε όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ συγχορηγήθηκε με σεβελαμέρη χωρίς καθόλου κλινικές επιπτώσεις (π.χ.απόρριψη μοσχεύματος). Συνίσταται, εντούτοις, να χορηγείται η μυκοφαινολάτη μοφετίλ τουλάχιστον μία ώρα πριν ή τρεις ώρες μετά τη λήψη της σεβελαμέρης ώστε να ελαχιστοποιηθεί η επίδραση από την απορρόφηση του MPΑ. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και άλλα δεσμευτικά του φωσφόρου εκτός της σεβελαμέρης.

Τακρόλιμους

Σε αποδέκτες ηπατικού μοσχεύματος που ξεκίνησαν με μυκοφαινολάτη μοφετίλ και τακρόλιμους, η AUC και η Cmax του MPA, του ενεργού μεταβολίτη της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, δεν επηρεάστηκαν σημαντικά από τη συγχορήγηση με τακρόλιμους. Σε αντίθεση, υπήρξε περίπου 20 % αύξηση της AUC του τακρόλιμους όταν χορηγήθηκαν επανειλημμένες δόσεις μυκοφαινολάτη μοφετίλ (1,5 g δύο φορές την ημέρα) σε ασθενείς-αποδέκτες ηπατικού μοσχεύματος που λάμβαναν τακρόλιμους. Εν τούτοις, σε αποδέκτες νεφρικού μοσχεύματος η συγκέντρωση του τακρόλιμους δεν φάνηκε να μεταβάλλεται από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Εμβόλια από ζώντες οργανισμούς

Τα εμβόλια από ζώντες οργανισμούς δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με διαταραγμένη ανοσολογική απάντηση. Η απάντηση του αντισώματος σε άλλα εμβόλια μπορεί να είναι ελαττωμένη (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διενεργηθεί μόνο σε ενήλικες.

Πιθανές αλληλεπιδράσεις

Η ταυτόχρονη χορήγηση προβενεσίδης και μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε πιθήκους αυξάνει στο τριπλάσιο την AUC του MPAG στο πλάσμα. Επομένως, άλλες ουσίες που είναι γνωστό ότι υφίστανται νεφρική σωληναριακή απέκκριση μπορεί να ανταγωνίζονται με το MPAG, και ως εκ τούτου να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του MPAG ή της άλλης ουσίας που υφίσταται σωληναριακή απέκκριση.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Η κύηση κατά τη λήψη της μυκοφαινολάτης μοφετίλ πρέπει να αποφεύγεται. Επομένως, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν τουλάχιστον μία αξιόπιστη μορφή αντισύλληψης (βλ.παράγραφο 4.3), πριν από την έναρξη της θεραπείας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έξι μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας, εκτός εάν η αποχή είναι η μέθοδος αντισύλληψης που έχει επιλεγεί. Δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης ταυτόχρονα προτιμώνται.

Κύηση

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά χωρίς να προσκομίζεται αρνητικό αποτέλεσμα δοκιμασίας κύησης προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια χρήση στην κύηση (βλ. παράγραφο 4.3).

Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να γνωρίζουν τον αυξημένο κίνδυνο αποβολής και συγγενών δυσπλασιών στην αρχή της θεραπείας και πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με την αποφυγή και τον προγραμματισμό της κύησης.

Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να έχουν δύο αρνητικές δοκιμασίες κύησης ορού ή ούρων με ευαισθησία τουλάχιστον 25 mIU/ml, προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια έκθεση ενός εμβρύου στη μυκοφαινολάτη. Συνιστάται η δεύτερη δοκιμασία να διενεργείται 8-10 ημέρες μετά την πρώτη δοκιμασία. Για μεταμοσχεύσεις από αποθανόντες δότες, αν δεν είναι δυνατή η διεξαγωγή δύο δοκιμασιών με 8-10 ημέρες μεταξύ τους, πριν από την έναρξη της θεραπείας, (λόγω του χρόνου της διαθεσιμότητας του οργάνου μεταμόσχευσης), πρέπει να διενεργηθεί αμέσως δοκιμασία κύησης πριν από την έναρξη της θεραπείας και επιπλέον δοκιμή 8-10 ημέρες αργότερα. Οι δοκιμασίες κύησης θα πρέπει να επαναλαμβάνονται όπως απαιτείται κλινικά (π.χ. μετά από αναφορά οποιασδήποτε διακοπής στην αντισύλληψη). Τα αποτελέσματα όλων των δοκιμασιών κύησης θα πρέπει να συζητούνται με την ασθενή. Θα πρέπει να δίνεται στις ασθενείς η οδηγία να συμβουλεύονται αμέσως το γιατρό τους, εάν προκύψει κύηση.

Η μυκοφαινολάτη είναι μία ισχυρή τερατογόνος ουσία για τον άνθρωπο, με αυξημένο κίνδυνο αυτόματων αποβολών και συγγενών δυσπλασιών στην περίπτωση έκθεσης κατά τη διάρκεια της κύησης:

• Έχουν αναφερθεί αυτόματες αποβολές σε ποσοστό 45 έως 49% των εγκύων γυναικών που εκτέθηκαν σε μυκοφαινολάτη μοφετίλ, συγκριτικά με το αναφερόμενο ποσοστό μεταξύ 12 και 33% σε ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά εκτός από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ.
• Με βάση βιβλιογραφικές αναφορές, δυσπλασίες εμφανίστηκαν σε ποσοστό 23 έως 27% των γεννήσεων ζώντων νεογνών σε γυναίκες που εκτέθηκαν στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ κατά τη διάρκεια της κύησης (συγκριτικά με 2% έως 3% των γεννήσεων ζώντων νεογνών στο συνολικό πληθυσμό και με περίπου 4 έως 5% των γεννήσεων ζώντων νεογνών σε ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων που έλαβαν θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά, εκτός της μυκοφαινολάτης μοφετίλ).

Συγγενείς δυσπλασίες, συμπεριλαμβανομένων αναφορών πολλαπλών δυσπλασιών, έχουν παρατηρηθεί μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου σε παιδιά ασθενών που είχαν εκτεθεί στη μυκοφαινολάτη σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι ακόλουθες δυσπλασίες αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα:

• Ανωμαλίες του ωτός (π.χ. μη φυσιολογικός σχηματισμός ή απουσία έξω ωτός), ατρησία του έξω ακουστικού πόρου (μέσου ωτός),
• Δυσπλασίες του προσώπου όπως χειλεοσχιστία (λαγόχειλο), υπερωιοσχιστία (λυκόστομα), μικρογναθία και μη φυσιολογική υπέρμετρη απόσταση μεταξύ των οφθαλμικών κόγχων,
• Ανωμαλίες του οφθαλμού (π.χ. κολόβωμα),
• Συγγενής καρδιοπάθεια όπως ελλείμματα του μεσοκολπικού και του μεσοκοιλιακού διαφράγματος,
• Δυσπλασίες των δακτύλων (π.χ. πολυδακτυλία, συνδακτυλία),
• Τραχειο-οισοφαγικές δυσπλασίες (π.χ. οισοφαγική ατρησία),
• Δυσπλασίες του νευρικού συστήματος όπως δισχιδής ράχη,
• Ανωμαλίες των νεφρών

Επιπρόσθετα, υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές για τις ακόλουθες δυσπλασίες:

• Μικροφθαλμία,
• Συγγενής κύστη χοριοειδούς πλέγματος,
• Αγενεσία του διαφανούς διαφράγματος,
• Αγενεσία του οσφρητικού νεύρου.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός

Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι το μυκοφαινολικό οξύ απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Εξαιτίας του ενδεχομένου σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ στα θηλάζοντα βρέφη, η θεραπεία αντενδείκνυται σε μητέρες που θηλάζουν (βλ. παράγραφο 4.3).

Άνδρες

Οι περιορισμένες διαθέσιμες κλινικές ενδείξεις δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών ή αποβολής μετά από έκθεση του πατέρα στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Το MPA είναι ένα ισχυρό τερατογόνο. Δεν είναι γνωστό εάν το MPA υπάρχει στο σπέρμα. Υπολογισμοί που βασίζονται σε δεδομένα με βάση τα ζώα δείχνουν ότι η μέγιστη ποσότητα MPA που θα μπορούσε ενδεχομένως να μεταφερθεί σε γυναίκα είναι τόσο χαμηλή που θα ήταν απίθανο να έχει επίδραση. Η μυκοφαινολάτη έχει δειχθεί ότι είναι γενοτοξική στις μελέτες σε ζώα σε συγκεντρώσεις που υπερβαίνουν τις θεραπευτικές εκθέσεις του ανθρώπου μόνο με μικρά περιθώρια, έτσι ώστε να μην αποκλείεται πλήρως ο κίνδυνος γενοτοξικών επιδράσεων στα σπερματοζωάρια.

Επομένως, συνιστώνται τα ακόλουθα προληπτικά μέτρα: σεξουαλικά ενεργοί άνδρες ασθενείς ή οι γυναίκες σύντροφοί τους συνιστάται να χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας του άνδρα ασθενούς και για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά τη διακοπή της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Οι άνδρες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται και να συζητούν, με καταρτισμένο επαγγελματία υγείας, τους πιθανούς κινδύνους απόκτησης ενός παιδιού.

Γονιμότητα

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών επιμύων σε από του στόματος δόσεις έως 20 mg/kg/ημέρα. Η συστηματική έκθεση σε αυτή τη δόση αντιπροσωπεύει 2 - 3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και 1,3 – 2 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 3 g/ημέρα σε ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς. Σε μια μελέτη γονιμότητας και αναπαραγωγής που πραγματοποιήθηκε σε θηλυκούς επίμυς, από του στόματος δόσεις των 4,5 mg/kg/ημέρα προκάλεσαν δυσπλασίες (συμπεριλαμβανομένης της ανοφθαλμίας, της αγναθίας και της υδροκεφαλίας) στους απογόνους πρώτης γενιάς απουσία τοξικότητας στη μητέρα. Η συστηματική έκθεση σε αυτή τη δόση ήταν περίπου 0,5 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και περίπου 0,3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 3 g/ημέρα σε ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς. Καμία επίδραση στη γονιμότητα ή στις αναπαραγωγικές παραμέτρους δεν ήταν εμφανής στις μητέρες ή στην επόμενη γενιά.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η θεραπεία μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, σύγχυση, ζάλη, τρόμο ή υπόταση και συνεπώς οι ασθενείς συνιστάται να δίνουν προσοχή κατά την οδήγηση ή τη χρήση μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Διάρροια (έως 52,6%), λευκοπενία (έως 45,8%), βακτηριακές λοιμώξεις (έως 39,9%) και έμετος (έως 39,1%) ήταν ανάμεσα στις πιο συχνές και/ή σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίστηκαν με τη χορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή. Υπάρχουν επίσης ενδείξεις για υψηλότερη συχνότητα ορισμένων τύπων λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές δοκιμές και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία, παρατίθενται στον Πίνακα 1, συμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA (SOC) μαζί με τις συχνότητές τους. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1 000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10 000 έως <1/1 000) πολύ σπάνιες (<1/10 000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα). Λόγω των μεγάλων διαφορών που παρατηρήθηκαν στη συχνότητα ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών σε διάφορες μεταμοσχευτικές ενδείξεις, η συχνότητα παρουσιάζεται ξεχωριστά για ασθενείς με νεφρική, ηπατική και καρδιακή μεταμόσχευση.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μελέτες που διερευνούν τη θεραπεία με μυκοφενολάτη μοφετίλ σε ενήλικες και εφήβους ή μέσω παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Κακοήθειες

Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιμοποιώντας συνδυασμούς φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρματος (βλ. παράγραφο 4.4). Δεδομένα ασφάλειας τριών ετών σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και καρδιάς δεν απεκάλυψαν μη αναμενόμενες μεταβολές στη συχνότητα εμφάνισης κακοήθειας, συγκριτικά με τα δεδομένα ενός έτους. Οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος ήταν υπό παρακολούθηση για διάστημα ενός τουλάχιστον έτους, μικρότερο όμως των τριών ετών.

Λοιμώξεις

Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης βακτηριακών, ιογενών και μυκητιασικών λοιμώξεων (ορισμένες από τις οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε θανατηφόρο έκβαση), συμπεριλαμβανομένων εκείνων που προκαλούνται από ευκαιριακούς παράγοντες και επανενεργοποίηση λανθανόντων ιών. Ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται με το συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο (βλ. παράγραφο 4.4). Οι πιο σοβαρές λοιμώξεις ήταν η σήψη, η περιτονίτιδα, η μηνιγγίτιδα, η ενδοκαρδίτιδα, η φυματίωση και η άτυπη μυκοβακτηριακή λοίμωξη. Οι συχνότερα εμφανιζόμενες ευκαιριακές λοιμώξεις σε ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ (2 g ή 3 g ημερησίως) με άλλα ανοσοκατασταλτικά, σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ασθενών που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού, καρδιάς και ήπατος και ήταν υπό παρακολούθηση για 1 τουλάχιστον έτος, ήταν βλεννογονοδερματική καντιντίαση, ιαιμία/σύνδρομο CMV (κυτταρομεγαλοϊού) και απλός έρπης. Η αναλογία των ασθενών με ιαιμία/σύνδρομο CMV ήταν 13,5 %. Περιπτώσεις σχετιζόμενης με τον ιό ΒΚ νεφροπάθειας, όπως επίσης και περιπτώσεις σχετιζόμενης με τον ιό JC προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML), έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος

Οι κυτταροπενίες, συμπεριλαμβανομένης της λευκοπενίας, της αναιμίας, της θρομβοπενίας και της πανκυτταροπενίας, είναι γνωστοί κίνδυνοι που σχετίζονται με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και μπορεί να οδηγήσουν ή να συμβάλουν στην εμφάνιση λοιμώξεων και αιμορραγιών (βλ. παράγραφο 4.4). Ακοκκιοκυτταραιμία και ουδετεροπενία έχουν αναφερθεί. Επομένως, συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλ. παράγραφο 4.4). Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις απλαστικής αναιμίας και ανεπάρκειας του μυελού των οστών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, ορισμένες από τις οποίες ήταν θανατηφόρες.

Περιπτώσεις αμιγούς ερυθροκυτταρικής μυελικής απλασίας (PRCA) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλ. παράγραφο 4.4).

Μεμονωμένες περιπτώσεις ανώμαλης μορφολογίας των ουδετερόφιλων, συμπεριλαμβανομένης της επίκτητης ανωμαλίας Pelger-Huet, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Αυτές οι αλλαγές δεν σχετίζονται με διαταραγμένη λειτουργία των ουδετερόφιλων. Αυτές οι αλλαγές ενδέχεται να υποδείξουν μια «αριστερή στροφή» στην ωρίμανση των ουδετερόφιλων στις αιματολογικές εξετάσεις, οι οποίες μπορεί εσφαλμένα να ερμηνευτούν ως σημάδι λοίμωξης σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς όπως εκείνοι που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Γαστρεντερικές διαταραχές

Οι πιο σοβαρές γαστρεντερικές διαταραχές ήταν η εξέλκωση και η αιμορραγία που είναι γνωστοί κίνδυνοι που σχετίζονται με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Στοματικά, οισοφαγικά, γαστρικά, δωδεκαδακτυλικά και εντερικά έλκη, που συχνά περιπλέκονται από αιμορραγία, καθώς και αιματέμεση, μέλαινα και αιμορραγικές μορφές γαστρίτιδας και κολίτιδας, αναφέρθηκαν συχνά κατά τη διάρκεια των βασικών κλινικών δοκιμών. Οι πιο κοινές γαστρεντερικές διαταραχές, ωστόσο, ήταν η διάρροια, η ναυτία και ο έμετος. Η ενδοσκοπική διερεύνηση ασθενών με διάρροια σχετιζόμενη με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, έχει αποκαλύψει μεμονωμένες περιπτώσεις ατροφίας εντερικών λαχνών (βλ. Παράγραφο 4.4).

Υπερευαισθησία

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων αγγειονευρωτικού οιδήματος και αναφυλακτικής αντίδρασης.

Καταστάσεις της κύησης, της λοχείας και της περιγεννητικής περιόδου

Έχουν αναφερθεί περιστατικά αυτόματης αποβολής σε ασθενείς που εκτέθηκαν σε μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κυρίως κατά το πρώτο τρίμηνο, βλ. παράγραφο 4.6.

Συγγενείς διαταραχές

Έχουν παρατηρηθεί συγγενείς δυσπλασίες μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, σε παιδιά γονέων που εκτέθηκαν σε μυκοφαινολάτη σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά, βλ. παράγραφο 4.6.

Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου

Υπήρξαν μεμονωμένες αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας και πνευμονικής ίνωσης σε ασθενείς που λάμβαναν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά, ορισμένες από τις οποίες είχαν θανατηφόρο έκβαση. Υπήρξαν επίσης αναφορές βρογχεκτασίας σε παιδιά και ενήλικες.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Έχει αναφερθεί υπογαμμασφαιριναιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της θέσης χορήγησης

Οίδημα, συμπεριλαμβανομένου του περιφερικού οιδήματος, του οιδήματος του προσώπου και του οιδήματος του οσχέου, αναφέρθηκε πολύ συχνά κατά τη διάρκεια των βασικών δοκιμών. Ο μυοσκελετικός πόνος όπως η μυαλγία και ο πόνος στο λαιμό και την πλάτη ήταν επίσης πολύ συχνά αναφερόμενα.

Οξύ φλεγμονώδες σύνδρομο σχετιζόμενο με αναστολείς de novo σύνθεσης πουρίνης έχει περιγραφεί από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, ως μια παράδοξη προφλεγμονώδης αντίδραση, που σχετίζεται με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και το μυκοφαινολικό οξύ, η οποία χαρακτηρίζεται από πυρετό, αρθραλγία, αρθρίτιδα, μυϊκό πόνο και αυξημένους φλεγμονώδεις δείκτες. Αναφορές περιστατικών από τη βιβλιογραφία κατέδειξαν ταχεία βελτίωση μετά τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο τύπος και η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών αξιολογήθηκαν σε μια μακροχρόνια κλινική μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 33 παιδιατρικοί ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, ηλικίας 3 ετών έως 18 ετών, στους οποίους χορηγήθηκαν από στόματος 23 mg/kg μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές ημερησίως. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας σε αυτά τα 33 παιδιά και εφήβους, ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες δέκτες αλλομοσχευμάτων συμπαγών οργάνων.

Παρόμοιες παρατηρήσεις έγιναν σε μια άλλη κλινική μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 100 παιδιατρικοί ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού ηλικίας 1 έως 18 ετών. Ο τύπος και η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν από στόματος 600 mg/m2 έως 1 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές ημερησίως, ήταν γενικά παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε 1 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές ημερησίως. Μία σύνοψη των πιο συχνά εμφανιζόμενων ανεπιθύμητων αντιδράσεων εμφανίζεται παρακάτω στον πίνακα 2:

Πίνακας 2 Σύνοψη των ανεπιθύμητων ενεργείων που παρατηρήθηκαν συχνότερα σε μία δοκιμή που διερεύνησε τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε 100 παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού (δοσολογία βάσει ηλικίας/επιφάνειας [600 mg/m2 BID, έως 1 g BID.])

Με βάση περιορισμένα δεδομένα υποσυνόλου (δηλ. 33 από τους 100 ασθενείς) υπήρχε υψηλότερη συχνότητα σοβαρής διάρροιας (συχνή, 9,1%) και βλεννογονοδερματικής candida (πολύ συχνή, 21,2%) σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών, σε σύγκριση με την παιδιατρική κοορτή μεγαλύτερης ηλικίας στην οποία δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις σοβαρής διάρροιας (0,0%) και η βλεννογονοδερματική candida ήταν συχνή (7,5%).

Η ανασκόπησης της διαθέσιμης ιατρικής βιβλιογραφίας σε παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος και καρδιάς, δείχνει ότι ο τύπος και η συχνότητα των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών είναι σύμφωνες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς μετά από μεταμόσχευση νεφρού.

Τα πολύ περιορισμένα δεδομένα μετά την κυκλοφορία, υποδεικνύουν υψηλότερη συχνότητα των ακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών σε σύγκριση με τους μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς (βλ παραγραφο 4.4)

• λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδίως λεμφοϋπερπλαστικής διαταραχής, μετά τη μεταμόσχευση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς
• διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της αναιμίας και της ουδετεροπενίας σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση καρδιάς σε σύγκριση με ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας και σε σύγκριση με μεταμοσχευμένους παιδιατρικούς λήπτες ηπατικού/νεφρικού μοσχεύματος
• γαστρεντερικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της διάρροιας και του εμέτου.

Οι ασθενείς κάτω των 2 ετών που έχουν υποβληθεί σεμεταμόσχευση νεφρού, ενδέχεταινα διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνολοιμώξεων και αναπνευστικών συμβαμάτων σε σύγκριση με τους μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς. Ωστόσο, αυτά τα δεδομένα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω του πολύ περιορισμένου αριθμού αναφορών μετά την κυκλοφορία που αφορούν τους ίδιους ασθενείς που πάσχουν από πολλαπλές λοιμώξεις.

Σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών, η προσωρινή μείωση ή διακοπή της δόσης, μπορεί να θεωρηθεί κλινικά απαραίτητη.

Ηλικιωμένοι

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών) μπορεί γενικώς να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που οφείλονται στην ανοσοκαταστολή. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ ως μέρος μιας συνδυασμένης ανοσοκατασταλτικής θεραπευτικής αγωγής, μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ορισμένων λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης της διηθητικής των ιστών νόσου από κυτταρομεγαλοϊό) και πιθανόν γαστρεντερικής αιμορραγίας και πνευμονικού οιδήματος, σε σύγκριση με νεότερα άτομα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Αναφορές υπερδοσολογίας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχουν ληφθεί από κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Στη συντριπτική πλειονότητα αυτών των περιπτώσεων, είτε δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες είτε ήταν σύμφωνες με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του φαρμακευτικού προϊόντος και είχαν θετική έκβαση . Ωστόσο, μεμονωμένα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα, συμπεριλαμβανομένου ενός θανατηφόρου περιστατικού, παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία.

Αναμένεται ότι η υπερδοσολογία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα μπορούσε πιθανώς να έχει ως αποτέλεσμα περαιτέρω καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος και αυξημένη ευπάθεια σε λοιμώξεις και καταστολή του μυελού των οστών (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν αναπτυχθεί ουδετεροπενία, η δοσολογία της μυκοφαινολάτης μοφετίλ θα πρέπει να διακόπτεται ή να μειώνεται η δόση (βλ. παράγραφο 4.4).

Η αιμοδιύλιση δεν θα πρέπει να αναμένεται να απομακρύνει κλινικά σημαντικές ποσότητες του MPA ή του MPAG. Οι δεσμευτικοί παράγοντες χολικού οξέος, όπως η χολεστυραμίνη, μπορούν να αποβάλλουν το MPA με το να μειώσουν την εντεροηπατική επανακυκλοφορία του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.2).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AA06

Μηχανισμός δράσης

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ είναι ο 2-μορφολινοαιθυλικός εστέρας του MPA. Το MPA είναι ένας εκλεκτικός, μη ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας της IMPFH και συνεπώς αναστέλλει την de novo οδό σύνθεσης του νουκλεοτιδίου της γουανοσίνης χωρίς ενσωμάτωση στο DNA. Επειδή τα Τ- και Β- λεμφοκύτταρα εξαρτώνται άμεσα, όσον αφορά στον πολλαπλασιασμό τους, από την de novo σύνθεση των πουρινών ενώ άλλοι τύποι κυττάρων μπορούν να χρησιμοποιούν οδούς διάσωσης, το MPA έχει ισχυρότερη κυτταροστατική δράση επί των λεμφοκυττάρων απ’ ό,τι σε άλλα κύτταρα. Εκτός από την αναστολή της IMPDH και την επακόλουθη εξάντληση των λεμφοκυττάρων, το MPA επηρεάζει επίσης τα κυτταρικά σημεία ελέγχου που είναι υπεύθυνα για το μεταβολικό προγραμματισμό των λεμφοκυττάρων. Έχει καταδειχθεί, χρησιμοποιώντας ανθρώπινα CD4+ Τ-κύτταρα, ότι το MPA μετατοπίζει τις μεταγραφικές δραστηριότητες στα λεμφοκύτταρα από μια αυξητική κατάσταση σε καταβολικές διεργασίες σχετικές με το μεταβολισμό και την επιβίωση οδηγώντας σε μια ανενεργή κατάσταση των Τ-κυττάρων, όπου τα κύτταρα καθίστανται μη ανταποκρινόμενα στο συγκεκριμένο αντιγόνο τους.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά την από στόματος χορήγηση, η μυκοφαινολάτη μοφετίλ υφίσταται ταχεία και εκτεταμένη απορρόφηση και πλήρη μεταβολισμό πριν εισέλθει στη συστηματική κυκλοφορία σε ενεργό μεταβολίτη, το ΜPA. Όπως αποδεικνύεται από την καταστολή της οξείας απόρριψης μετά από μεταμόσχευση νεφρού, η ανοσοκατασταλτική δράση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σχετίζεται με τη συγκέντρωση του ΜΡΑ. H μέση βιοδιαθεσιμότητα της από στόματος χορηγούμενης μυκοφαινολάτης μοφετίλ, σύμφωνα με την AUC του MPA, είναι 94 % σε σχέση με την ενδοφλέβια χορηγούμενη μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Η τροφή δεν είχε καμία επίδραση στο βαθμό απορρόφησης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ (AUC του ΜΡΑ) που χορηγήθηκε σε δόσεις των 1,5 g δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική μεταμόσχευση. Ωστόσο, το Cmax του ΜΡΑ μειώθηκε κατά 40 % παρουσία τροφής. Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ δεν είναι συστηματικώς μετρήσιμη στο πλάσμα, μετά την από στόματος χορήγηση.

Κατανομή

Ως αποτέλεσμα της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας, παρατηρούνται συνήθως δευτερογενείς αυξήσεις της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσμα σε περίπου 6 - 12 ώρες μετά τη δόση. Μία μείωση της AUC του MPA της τάξης του 40 % περίπου, σχετίζεται με τη συγχορήγηση χολεστυραμίνης (4 g τρεις φορές την ημέρα), γεγονός που υποδεικνύει ότι υπάρχει ένα σημαντικό ποσό εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Σε κλινικώς σχετικές συγκεντρώσεις, το MPA δεσμεύεται σε ποσοστό 97 % με τη λευκωματίνη του πλάσματος. Κατά την πρώιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση (< 40 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση), οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική, καρδιακή και ηπατική μεταμόσχευση, είχαν μέσες τιμές των AUCs του ΜΡΑ περίπου 30% χαμηλότερες και της Cmax περίπου 40 % χαμηλότερες συγκριτικά με την όψιμη μετά τη μεταμόσχευση περίοδο (3 - 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση).

Βιομετασχηματισμός

Το MPA μεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονική τρανσφεράση (ισομορφή UGT1A9) προς σχηματισμό ανενεργού φαινολικού γλυκουρονιδίου του MPA (MPAG). In vivo, το MPAG μετατρέπεται πίσω σε ελεύθερο MPA μέσω της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Σχηματίζεται, επίσης, έλασσον ακυλο-γλουκουρονίδιο (AcMPAG). Το AcMPAG είναι φαρμακολογικά ενεργό και πιθανολογείται ότι η μυκοφαινολάτη μοφετίλ ευθύνεται για ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες (διάρροια, λευκοπενία).

Αποβολή

Μια αμελητέα ποσότητα ουσίας αποβάλλεται ως ΜΡΑ (< 1 % της δόσης) στα ούρα. Η από στόματος χορήγηση ραδιοσεσημασμένης μυκοφαινολάτης μοφετίλ έχει ως αποτέλεσμα την πλήρη ανάκτηση της χορηγηθείσας δόσης. Το 93 % της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 6 % στα κόπρανα. Το μεγαλύτερο μέρος (περίπου 87 %) της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως MPAG.

Σε κλινικώς απαντώμενες συγκεντρώσεις, τα MPA και MPAG δεν απομακρύνονται με αιμοδιύλιση. Ωστόσο, σε υψηλές συγκεντρώσεις MPAG στο πλάσμα (> 100 μg/ml), απομακρύνονται μικρές ποσότητες MPAG. Παρεμβαλλόμενες στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία του φαρμάκου, οι ουσίες που δεσμεύουν το χολικό οξύ, όπως είναι η χολεστυραμίνη, μειώνουν την AUC του MPA (βλ. παράγραφο 4.9). Η κατανομή του ΜΡΑ εξαρτάται από διάφορους μεταφορείς. Τα πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικού ανιόντος (ΟΑΤΡ) και η σχετιζόμενη με την αντίσταση σε πολλά φάρμακα πρωτεΐνη 2 (MRP2) εμπλέκονται στη διάθεση του ΜΡΑ. Οι ισομορφές OATP και η πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP) είναι μεταφορείς που σχετίζονται με τη χολική απέκκριση των γλυκουρονιδίων. Η πρωτεΐνη αντίστασης πολλαπλών φαρμάκων (MDR1) είναι, επίσης, σε θέση να μεταφέρει MPA, αλλά η συμβολή της φαίνεται να περιορίζεται στη διαδικασία απορρόφησης. Στο νεφρό, το ΜΡΑ και οι μεταβολίτες του δυνητικά αλληλεπιδρούν με νεφρικούς μεταφορείς οργανικών ανιόντων.

Η εντεροηπατική επανακυκλοφορία παρεμποδίζει τον ακριβή προσδιορισμό των παραμέτρων διάθεσης του MPA. Μπορούν να υποδειχθούν μόνο φαινόμενες τιμές. Σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με αυτοάνοση νόσο, παρατηρήθηκαν κατά προσέγγιση τιμές κάθαρσης 10,6 L/h και 8,27 L/h αντίστοιχα και τιμές ημιζωής 17 ώρες. Σε ασθενείς με μεταμόσχευση, οι μέσες τιμές κάθαρσης ήταν υψηλότερες (εύρος 11,9-34,9 L/h) και οι μέσες τιμές ημιζωής μικρότερες (5-11 ώρες) με μικρή διαφορά μεταξύ ασθενών που είχαν υποβληθεί σε νεφρική, ηπατική ή καρδιακή μεταμόσχευση. Σε μεμονωμένους ασθενείς, αυτές οι παράμετροι αποβολής ποικίλλουν ανάλογα με τον τύπο της συγχορήγησης με άλλα ανοσοκατασταλτικά, το χρόνο μετά τη μεταμόσχευση, τη συγκέντρωση αλβουμίνης στο πλάσμα και τη νεφρική λειτουργία. Αυτοί οι παράγοντες εξηγούν γιατί παρατηρείται μειωμένη έκθεση στη μυκοφαινολάτη όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5) και γιατί οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα τείνουν να αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου σε σύγκριση με αυτό που παρατηρείται αμέσως μετά τη μεταμόσχευση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μελέτη εφάπαξ δόσης (6 άτομα ανά ομάδα), η μέση τιμή της AUC του MPA στο πλάσμα που παρατηρήθηκε σε άτομα με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 25 ml/min/1,73 m2) ήταν 28-75 % υψηλότερη σε σχέση με τις μέσες τιμές που παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά υγιή άτομα ή σε άτομα με μικρότερου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Η μέση τιμή της AUC του ΜPAG κατά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ήταν 3-6 φορές υψηλότερη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, απ’ ό,τι σε άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία ή σε φυσιολογικά υγιή άτομα, σύμφωνα με τη γνωστή νεφρική απέκκριση του MPAG. Πολλαπλές δόσεις της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς ή ήπατος.

Επιβραδυμένη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος

Σε ασθενείς με επιβραδυμένη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος μετά τη μεταμόσχευση, η μέση τιμή της AUC0-12 ώρες του MPA ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς μετά τη μεταμόσχευση χωρίς επιβραδυμένη λειτουργία μοσχεύματος. Η μέση τιμή της AUC0-12 ώρες του MPAG στο πλάσμα ήταν 2-3 φορές υψηλότερη απ’ ό,τι σε μεταμοσχευμένους ασθενείς χωρίς επιβραδυμένη λειτουργία μοσχεύματος. Σε ασθενείς με επιβραδυμένη λειτουργία νεφρικού μοσχεύματος υπάρχει περίπτωση να παρουσιαστεί παροδική αύξηση του ελεύθερου κλάσματος και της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσμα. Τροποποίηση της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ δεν φαίνεται να είναι απαραίτητη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε εθελοντές με αλκοολική κίρρωση, οι ηπατικές διαδικασίες γλυκουρονικής σύζευξης του MPA παρέμειναν σχετικά ανεπηρέαστες από την παρεγχυματική ηπατική νόσο. Οι επιδράσεις της ηπατικής νόσου στις διαδικασίες αυτές πιθανώς εξαρτώνται από τη συγκεκριμένη νόσο. Η ηπατική νόσος που προξενεί κυρίως χολική βλάβη, όπως η πρωτοπαθής χολική κίρρωση, μπορεί να επιδείξει διαφορετική επίδραση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε 33 παδιατρικούς λήπτες νεφρικού αλλομοσχεύματος διαπιστώθηκε ότι η δόση που προβλεπόταν να παρέχει MPA AUC0-12ώρες πλησιέστερα στο στόχο έκθεσης των 27,2 h mg/l, ήταν 600 mg/m2 BID, και ότι οι δόσεις που υπολογίστηκαν με βάση την εκτιμώμενη BSA μείωσαν τη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων (συντελεστής διακύμανσης, (CV)), κατά περίπου 10%. Επ⋅ομένως, προτιμάται η δοσολογία με βάση το BSA παρά η δοσολογία με βάση το σωματικό βάρος

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι αξιολογήθηκαν σε 55 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως 18 ετών) που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και στους οποίους χορηγούνταν από στόματος 600 mg/m2 έως 1 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές την ημέρα. Με τη δόση αυτή επιτεύχθηκαν τιμές AUC του MPA παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και λάμβαναν μυκοφαινολάτη μοφετίλ δόσης 1g δύο φορές την ημέρα κατά την πρώιμη και την όψιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση σύμφωνα με τον Πίνακα 3 παρακάτω. Οι τιμές AUC του MPA στις παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες, ήταν παρόμοιες στην πρώιμη και την όψιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση.

Για παιδιατρικούς λήπτες ηπατικού μοσχεύματος, μία ανοιχτή μελέτη της ασφάλειας, της ανεκτικότητας και της φαρμακοκινητικής της από του στόματος μυκοφαινολάτης μοφετίλ, περιελάμβανε 7 αξιολογήσιμους ασθενείς σε ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή. Υπολογίστηκε η δόση που προβλεπόταν να επιτύχει έκθεση 58 h⋅mg/l στη σταθερή περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Η μέση ± SD AUC0-12 (προσαρμοσμένη σε δόση 600 mg/m2) ήταν 47.0±21.8 h⋅mg/l, η προσαρμοσμένη Cmax ήταν 14.5±4.21 mg/l με διάμεσο χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση των 0,75 ωρών. Για να επιτευχθεί ο στόχος AUC0-12 των 58 h⋅mg/l στην όψιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση, μία δόση εντός της σειράς 740-806 mg/m2 BID θα χρειαζόταν επομένως στον πληθυσμό της μελέτης.

Σύγκριση των κανονικοποιημένων ως προς τη δόση (έως 600 mg/m2) τιμών MPA της AUC σε 12 παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού ηλικίας κάτω των 6 ετών στους 9 μήνες μετά τη μεταμόσχευση με αυτές τις τιμές σε 7 παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος [διάμεση ηλικία 17 μήνες (εύρος: 10-60 μήνες κατά την εγγραφή)] στους 6 μήνες και μετά από τη μεταμόσχευση αποκάλυψε ότι στην ίδια δόση, οι τιμές της AUC ήταν κατά μέσο όρο 23% χαμηλότερες στους παιδιατρικούς ηπατικούς ασθενείς σε σύγκριση με τους παιδιατρικούς νεφρικούς ασθενείς. Αυτό είναι σύμφωνο με την ανάγκη για υψηλότερη δόση σε ενήλικες ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος σε σύγκριση με ενήλικες ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού για την επίτευξη της ίδιας έκθεσης.

Σε ενήλικες μεταμοσχευμένους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ή ίδια δόση μυκοφαινολάτης μοφετίλ, υπάρχει παρόμοια έκθεση σε MPA μεταξύ ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού και μεταμόσχευση καρδιάς. Σύμφωνα με την καθιερωμένη ομοιότητα στην έκθεση σε ΜΡΑ μεταξύ παιδιατρικών μεταμοσχευμένων νεφρού και ενηλίκων ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού στις αντίστοιχες εγκεκριμένες δόσεις τους, τα υπάρχοντα δεδομένα επιτρέπουν να συναχθεί το συμπέρασμα ότι η έκθεση σε ΜΡΑ στη συνιστώμενη δόση θα είναι παρόμοια σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς και σε ενήλικες ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς

Πίνακας 3 Μέσες υπολογισμένες φαρμακοκινητικές παράμετροι του MPA ανά ηλικία και χρόνο μετά τη μεταμόσχευση (νεφρική)

AUC 0-12h=περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα από ώρα 0 έως ώρα 12; CI= διάστημα εμπιστοσύνης; Cmax= μέγιστη συγκέντρωση; MPA=μυκοφαινολικό οξύ; SD=τυπική απόκλιση; n = αριθμός ασθενών. y= έτος.

A Στις παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες η Cmax και η AUC 0-12h προσαρμόζονται σε δόση 600 mg/m2: 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (Cls) μόνο για AUC 0-12h Ημέρα 7 μόνο. Στην ομάδα ενηλίκων, η AUC 0-12h προσαρμόζεται σε δόση του 1 g B Το p- value αντιπροσωπεύει το συνδυασμένο p- value για τις τρείς κύριες ηλικιακές ομάδες και σημειώνεται μόνο εάν είναι σημαντικό (p <0.05). C Η ομάδα των <2-ετών είναι υποσύνολο της ομάδας των <6-ετών: δεν έγιναν στατιστικές συγκρίσεις D n=20. E Τα δεδομένα για έναν ασθενή δεν ήταν διαθέσιμα λόγω σφάλματος δειγματοληψίας F n=16.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική της μυκοφαινολάτης μοφετίλ και των μεταβολιτών της δε βρέθηκε να μεταβάλεται στους ηλικιωμένους ασθενείς (≥65 ετών) όταν συγκρίθηκε με νεότερων ασθενών που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση.

Ασθενείς που λαμβάνουν από στόματος αντισυλληπτικά

Μια μελέτη επί της συγχορήγησης μυκοφαινολάτης μοφετίλ (1 g δύο φορές την ημέρα) και συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη (0,02 mg έως 0,04 mg) και λεβονοργεστρέλη (0,05 mg έως 0,20 mg), δεσογεστρέλη (0,15 mg) ή γεστοδένη (0,05 mg έως 0,10 mg), η οποία διεξήχθη σε 18 μη υποβληθείσες σε μεταμόσχευση γυναίκες (που δεν λάμβαναν άλλα ανοσοκατασταλτικά) για 3 συνεχόμενους εμμηνορρυσιακούς κύκλους, δεν έδειξε κλινικώς σημαντική επίδραση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ στην κατασταλτική επί της ωορρηξίας δράση των από στόματος αντισυλληπτικών. Τα επίπεδα των LH, FSH και της προγεστερόνης στον ορό δεν επηρεάστηκαν σημαντικά. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των από στόματος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν σε κλινικά σημαντικό βαθμό από τη συγχορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε πειραματικά μοντέλα, η μυκοφαινολάτη μοφετίλ δεν προκάλεσε την εμφάνιση όγκων. Η υψηλότερη δόση που ελέγχθηκε στις μελέτες καρκινογένεσης σε ζώα, οδήγησε σε περίπου 2 - 3 φορές τη συστηματική έκθεση (AUC ή Cmax) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού με τη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα και 1,3-2 φορές τη συστηματική έκθεση (AUC ή Cmax) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς με τη συνιστώμενη κλινική δόση των 3 g/ημέρα.

Δύο δοκιμασίες γενοτοξικότητας (in vitro μέτρηση λεμφώματος μυός και in vivo μικροπυρηνική δοκιμασία σε μυελό οστών μυός) έδειξαν δυναμικό της μυκοφαινολάτης μοφετίλ για πρόκληση χρωμοσωματικών εκτροπών. Τα αποτελέσματα αυτά μπορεί να συσχετιστούν με το φαρμακοδυναμικό τρόπο δράσης, την αναστολή δηλαδή της νουκλεοτιδικής σύνθεσης σε ευαίσθητα κύτταρα. Άλλες in vitro δοκιμασίες για την ανίχνευση της μετάλλαξης των γονιδίων δεν κατέδειξαν γενοτοξική δραστικότητα.

Σε μελέτες τερατογένεσης σε επίμυς και κουνέλια, παρατηρήθηκαν παλίνδρομες κυήσεις και δυσπλασίες, σε επίμυς στα 6 mg/kg/ημέρα (συμπεριλαμβανομένων της ανοφθαλμίας, της αγναθίας και του υδροκεφάλου) και σε κουνέλια στα 90 mg/kg/ημέρα (συμπεριλαμβανομένων καρδιαγγειακών και νεφρικών ανωμαλιών, όπως έκτοπος καρδία και έκτοποι νεφροί, και διαφραγματοκήλη και ομφαλοκήλη), απουσία τοξικότητας στη μητέρα. Η συστηματική έκθεση σε αυτά τα επίπεδα είναι περίπου ισοδύναμη με ή λιγότερη από 0,5 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και περίπου 0,3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 3 g/ημέρα, για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς (βλ. παράγραφο 4.6).

Το αιμοποιητικό και λεμφικό σύστημα ήταν τα κύρια όργανα που επηρεάστηκαν στις τοξικολογικές μελέτες που διεξήχθησαν με μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε επίμυ, μυ, σκύλο και πίθηκο. Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης τα οποία είναι ισοδύναμα με ή μικρότερα από την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση των 2 g/ημέρα για αποδέκτες νεφρικού μοσχεύματος. Παρατηρήθηκαν γαστρεντερικές επιδράσεις στο σκύλο σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης ισοδύναμα με ή μικρότερα από την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση. Γαστρεντερικές και νεφρικές επιδράσεις που συμφωνούν με την αφυδάτωση, παρατηρήθηκαν επίσης στον πίθηκο στην υψηλότερη δόση (επίπεδα συστηματικής έκθεσης ισοδύναμα με ή υψηλότερα από την κλινική έκθεση). Η εικόνα της μη κλινικής τοξικότητας της μυκοφαινολάτης μοφετίλ φαίνεται να είναι σύμφωνη με τα ανεπιθύμητα συμβάματα που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες στον άνθρωπο, οι οποίες τώρα παρέχουν στοιχεία για την ασφάλεια τα οποία είναι περισσότερο σχετικά με τον πληθυσμό των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.8).

Εκτίμηση Περιβαλλοντικού Κινδύνου (ΕΠΚ)

Μελέτες εκτίμησης περιβαλλοντικών κινδύνων έχουν δείξει ότι η δραστική ουσία MPA μπορεί να ενέχει κίνδυνο για τα υπόγεια ύδατα μέσω της παρόχθιας διήθησης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

CellCept καψάκια

προζελατινοποιημένο άμυλο αραβοσίτου νατριούχος διασταυρούμενη καρμελλόζη πολυβιδόνη (K-90) στεατικό μαγνήσιο

Κελύφη καψακίων

ζελατίνη ινδικοκαρμίνιο (Ε132) κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172) ερυθρό οξείδιο σιδήρου (E172) διοξείδιο τιτανίου (Ε171) μαύρο οξείδιο σιδήρου (Ε172) υδροξείδιο καλίου κόμμεα λάκκας.

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν έχει εφαρμογή.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 °C. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Ταινίες κυψέλης από φύλλο PVC/αλουμινίου CellCept 250 mg καψάκια: 1 κουτί περιέχει 100 καψάκια (σε συσκευασία κυψελών των 10) 1 κουτί περιέχει 300 καψάκια (σε συσκευασία κυψελών των 10) πολυσυσκευασίες που περιέχουν 300 (3 συσκευασίες των 100) καψάκια

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να ενέχει κίνδυνο για το περιβάλλον (βλ. παράγραφο 5.3). Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/96/005/001 CellCept (100 καψάκια) EU/1/96/005/003 CellCept (300 καψάκια) EU/1/96/005/007 CellCept (300 (3x100) καψάκια σε πολυσυσκευασία)

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 14 Φεβρουαρίου 1996 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 13 Μαρτίου 2006

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 500 mg μυκοφαινολάτη μοφετίλ (ως υδροχλωρική).

Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε φιαλίδιο των 500 mg περιέχει 25 mg πολυσορβικoύ 80.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Λευκή έως υπόλευκη κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ενδείκνυται σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή για την προφύλαξη της οξείας απόρριψης μοσχεύματος σε ενήλικες ασθενείς που έχουν δεχθεί αλλογενή νεφρικά ή ηπατικά μοσχεύματα.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει και να συνεχίζεται από κατάλληλα εξειδικευμένο προσωπικό, ειδικό στις μεταμοσχεύσεις.

ΠΡΟΣΟΧΗ: ΤΟ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΟ ΔIAΛYMA CELLCEPT ΔΕΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΕ ΤΑΧΕΙΑ Ή BOLUS ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ ΕΝΕΣΗ.

Δοσολογία

Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση είναι μια εναλλακτική φαρμακοτεχνική μορφή των από στόματος μορφών του CellCept (καψάκια, δισκία και κόνις για πόσιμο εναιώρημα) που μπορεί να χορηγηθεί για διάστημα όχι μεγαλύτερο των 14 ημερών. Η αρχική δόση του CellCept (μυκοφαινολάτη μοφετίλ) 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση θα πρέπει να χορηγείται εντός 24 ωρών από τη μεταμόσχευση.

Ενήλικες Mεταμόσχευση νεφρού

Η συνιστώμενη για έγχυση δόση μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού είναι 1 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (2 g ημερήσια δόση).

Μεταμόσχευση ήπατος

Η συνιστώμενη για έγχυση δόση μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος είναι 1 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (2 g ημερήσια δόση). Η ενδοφλέβια (IV) χορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ θα πρέπει να συνεχίζεται για τις πρώτες 4 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση ήπατος, ενώ αμέσως μετά αρχίζει η από στόματος χορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ , μόλις η τελευταία μπορεί να γίνει ανεκτή. Η συνιστώμενη από στόματος δόση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος είναι 1,5 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (3 g ημερήσια δόση).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μυκοφαινολάτης μοφετίλ για έγχυση σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα της μυκοφαινολάτης μοφετίλ για έγχυση μετά από μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος. Συνεπώς οι παιδιατρικές ενδείξεις καλύπτονται μόνο από τα από του στόματος σκευάσματα της σειράς προϊόντων.μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Χρήση σε ειδικούς πληθυσμούς Ηλικιωμένοι

Η συνιστώμενη δόση του 1 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού ή ήπατος είναι κατάλληλη για τους ηλικιωμένους.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 25 ml/min/1,73 m2), θα πρέπει να αποφεύγονται δόσεις μεγαλύτερες από 1 g χορηγούμενες δύο φορές την ημέρα, εκτός της περιόδου που ακολουθεί αμέσως μετά τη μεταμόσχευση. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει επίσης να παρακολουθούνται προσεκτικά. Δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της δοσολογίας σε ασθενείς που εμφανίζουν μετεγχειρητικά, επιβραδυμένη λειτουργία νεφρικού μοσχεύματος (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία.

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται καμία ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική παρεγχυματική νόσο που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού.

Αγωγή κατά τη διάρκεια επεισοδίων απόρριψης Ενήλικες

Το μυκοφαινολικό οξύ (MPA) είναι ο ενεργός μεταβολίτης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Η απόρριψη του νεφρικού μοσχεύματος δεν οδηγεί σε μεταβολές της φαρμακοκινητικής του MPA, ενώ δεν απαιτείται μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα κατά την απόρριψη του ηπατικού μοσχεύματος.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη θεραπεία της πρώτης ή ανθεκτικής απόρριψης σε παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση.

Τρόπος χορήγησης

Μετά την ανασύσταση σε συγκέντρωση 6 mg/ml, η μυκοφαινολάτη μοφετίλ 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πρέπει να χορηγείται με αργή ενδοφλέβια έγχυση εντός διαστήματος 2 ωρών, είτε μέσω περιφερικής, είτε μέσω κεντρικής φλέβας (βλ. παράγραφο 6.6).

Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος

Λόγω του ότι η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει επιδείξει τερατογόνες επιδράσεις σε επίμυς και κουνέλια, αποφύγετε την απευθείας επαφή με το δέρμα ή τους βλεννογόνους, των παρασκευασμένων διαλυμάτων μυκοφαινολάτης μοφετίλ 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Εάν συμβεί τέτοια επαφή, πλύνετε σχολαστικά με σαπούνι και νερό. Ξεπλύνετε τα μάτια με καθαρό νερό.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

• Το CellCept δεν θα πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ, στο μυκοφαινολικό οξύ ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Έχουν παρατηρηθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας στη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8).
• Η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που είναι αλλεργικοί στο πολυσορβικό 80.
• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να δίνεται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 4.6).
• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, χωρίς να προσκομίζουν αποτέλεσμα δοκιμασίας κύησης, προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια χρήση στην κύηση (βλ. παράγραφο 4.6).
• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται στην κύηση, εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος (βλ. παράγραφο 4.6).
• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να δίνεται σε γυναίκες που θηλάζουν (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Νεοπλάσματα

Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιμοποιώντας συνδυασμούς φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένου του CellCept, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρματος (βλ. παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος φαίνεται να σχετίζεται περισσότερο με την ένταση και τη διάρκεια της ανοσοκαταστολής, παρά με τη χρήση κάποιου συγκεκριμένου παράγοντα. Σαν γενική συμβουλή και με σκοπό την ελαχιστοποίηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του δέρματος, η έκθεση στο ηλιακό και στο υπεριώδες φως θα πρέπει να περιορίζεται φορώντας προστατευτικά ρούχα και χρησιμοποιώντας αντιηλιακή κρέμα με υψηλό δείκτη προστασίας.

Λοιμώξεις

Οι ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για ευκαιριακές λοιμώξεις (βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς και λοιμώξεις από πρωτόζωα), θανατηφόρες λοιμώξεις, και σηψαιμία (βλ. παράγραφο 4.8). Σε αυτού του είδους τις λοιμώξεις περιλαμβάνονται η επανενεργοποίηση λανθάνουσας ιογενούς λοίμωξης, όπως είναι η επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β ή ηπατίτιδας C, και οι λοιμώξεις που προκαλούνται από θηλωματοϊούς (σχετιζόμενη με τον ιό ΒΚ νεφροπάθεια, σχετιζόμενη με τον ιό JC προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)). Περιστατικά ηπατίτιδας λόγω επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β ή της ηπατίτιδας C έχουν αναφερθεί σε ασθενείς-φορείς υπό θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά. Οι λοιμώξεις αυτές είναι συχνά συνδεδεμένες με υψηλό συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο και μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ή θανατηφόρες καταστάσεις, τις οποίες οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να εξετάζουν κατά τη διαφορική διάγνωση σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία ή με νευρολογικά συμπτώματα. Το μυκοφαινολικό οξύ έχει κυτταροστατική επίδραση στα Β- και Τ-λεμφοκύτταρα, επομένως μπορεί να εμφανιστεί αυξημένη σοβαρότητα της COVID-19 και θα πρέπει να εξετάζεται η κατάλληλη κλινική ενέργεια.

Υπήρξαν αναφορές υπογαμμασφαιριναιμίας συσχετιζόμενης με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις σε ασθενείς που λάμβαναν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Σε ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις, η μετάβαση από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε ένα εναλλακτικό ανοσοκατασταλτικό είχε ως αποτέλεσμα τα επίπεδα IgG στον ορό να επανέλθουν σε φυσιολογικές τιμές. Οι ασθενείς υπό μυκοφαινολάτη μοφετίλ που αναπτύσσουν υποτροπιάζουσες λοιμώξεις θα πρέπει να μετρούν τις ανοσοσφαιρίνες στον ορό τους. Σε περιπτώσεις παρατεταμένης, κλινικά σχετιζόμενης υπογαμμασφαιριναιμίας, θα πρέπει να εξετάζεται καταλληλη κλινική ενέργεια, λαμβάνοντας υπόψη τις ισχυρές κυτταροστατικές επιδράσεις που μπορεί να έχει το μυκοφαινολικό οξύ στα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα.

Υπήρξαν δημοσιευμένες αναφορές βρογχεκτασίας σε ενήλικες και παιδιά που έλαβαν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Σε ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις, η μετάβαση από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε ένα εναλλακτικό ανοσοκατασταλτικό είχε ως αποτέλεσμα τη βελτίωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων. Ο κίνδυνος βρογχεκτασίας μπορεί να συνδέεται με υπογαμμασφαιριναιμία ή με απευθείας επίδραση στον πνεύμονα. Υπήρξαν επίσης και μεμονωμένες αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας και πνευμονικής ίνωσης, ορισμένες εκ των οποίων είχαν θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται η διερεύνηση των ασθενών που εκδηλώνουν επίμονα πνευμονικά συμπτώματα, όπως βήχα και δύσπνοια.

Αίμα και ανοσοποιητικό σύστημα

Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να παρακολουθούνται για ουδετεροπενία, η οποία μπορεί να σχετίζεται με την ίδια τη θεραπεία, με ταυτόχρονα χορηγούμενα φάρμακα, με λοιμώξεις από ιούς ή με κάποιο συνδυασμό αυτών των αιτιών. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να υποβάλλονται σε πλήρη αιματολογικό έλεγχο μία φορά την εβδομάδα κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα, δύο φορές το μήνα κατά το δεύτερο και τρίτο μήνα της θεραπείας και στη συνέχεια μία φορά το μήνα κατά τον πρώτο χρόνο. Αν αναπτυχθεί ουδετεροπενία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων < 1,3 x 103/μl), πιθανόν να είναι κατάλληλη η διακοπή ή ο τερματισμός της χορήγησης μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Περιπτώσεις αμιγούς ερυθροκυτταρικής μυελικής απλασίας (pure red cell aplasia, PRCA) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Ο μηχανισμός με τον οποίο η μυκοφαινολάτη μοφετίλ προκαλεί PRCA είναι άγνωστος. Η PRCA μπορεί να υποχωρήσει με μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Αλλαγές στη θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ πρέπει να πραγματοποιούνται μόνο υπό την κατάλληλη επίβλεψη στους αποδέκτες μοσχεύματος ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος απόρριψης του μοσχεύματος (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε ένδειξη λοίμωξης, μη αναμενόμενο μώλωπα, αιμορραγία ή οποιαδήποτε άλλη εκδήλωση ανεπάρκειας του μυελού των οστών.

Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται ότι, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, οι εμβολιασμοί μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί και ότι η χρήση εμβολίων από ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5). Ο εμβολιασμός κατά του ιού της γρίππης μπορεί να είναι χρήσιμος. Οι γιατροί που συνταγογραφούν το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να ανατρέχουν στις εθνικές οδηγίες για τους εμβολιασμούς κατά της γρίππης.

Γαστρεντερικό

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει συσχετιστεί με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβαμάτων από το πεπτικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων σπανίων περιπτώσεων εξέλκωσης της γαστρεντερικής οδού, αιμορραγίας και διάτρησης. Η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ενεργή νόσο του πεπτικού συστήματος.

Η μυκοφαινολάτη είναι ένας αναστολέας του ενζύμου αφυδρογονάση της μονοφωσφορικής ινοσίνης (IMPDH, inosine monophosphate dehydrogenase). Ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση του από ασθενείς που έχουν τη σπάνια κληρονομική έλλειψη του ενζύμου φωσφοριβοσυλ-τρανσφεράση της υποξανθίνης-γουανίνης (HGPRT, hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase) όπως στο σύνδρομο Lesch - Nyhan και Kelley - Seegmiller.

Αλληλεπιδράσεις

Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την αλλαγή της θεραπείας συνδυασμού από τα σχήματα που περιέχουν ανοσοκατασταλτικά, τα οποία παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία του MPA, π.χ. από κυκλοσπορίνη σε άλλα που δεν ασκούν τη συγκεκριμένη επίδραση, π.χ. τακρόλιμους, σιρόλιμους, μπελατασέπτη, ή αντίστροφα, καθώς αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αλλαγές στην έκθεση του MPA. Τα φάρμακα που παρεμβαίνουν στον εντεροηπατικό κύκλο του MPA (π.χ. χολεστυραμίνη, αντιβιοτικά) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή, εξαιτίας της πιθανότητάς τους να μειώσουν τα επίπεδα στο πλάσμα και της αποτελεσματικότητας της μυκοφαινολάτης (βλ. επίσης παράγραφο 4.5). Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ αναμένεται η εντεροηπατική επανακυκλοφορία σε κάποιο βαθμό.

Συνιστάται ότι δεν θα πρέπει η μυκοφαινολάτη μοφετίλ να χορηγείται ταυτόχρονα με αζαθειοπρίνη, διότι μια τέτοια ταυτόχρονη χορήγηση δεν έχει μελετηθεί.

Δεν έχει τεκμηριωθεί η αναλογία οφέλους/κινδύνου της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε συνδυασμό με το σιρόλιμους (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Παρακολούθηση θεραπευτικών φαρμακευτικών επιπέδων

Η παρακολούθηση θεραπευτικών φαρμακευτικών επιπέδων του MPA μπορεί να ενδείκνυται όταν αλλάζει η συνδυαστική θεραπεία (π.χ. από κυκλοσπορίνη σε τακρόλιμους ή αντίστροφα) ή για να διασφαλιστεί επαρκής ανοσοκαταστολή σε ασθενείς με υψηλό ανοσολογικό κίνδυνο (π.χ. κίνδυνος απόρριψης, θεραπεία με αντιβιοτικά, προσθήκη ή αφαίρεση ενός αλληλεπιδρόντος φαρμάκου).

Ειδικοί πληθυσμοί

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως ορισμένες λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένης της διηθητικής νόσου των ιστών από κυτταρομεγαλοϊό) και πιθανόν γαστρεντερική αιμορραγία και πνευμονικό οίδημα, σε σύγκριση με νεότερα άτομα (βλ. παράγραφο 4.8).

Τερατογόνες επιδράσεις

Η μυκοφαινολάτη είναι μία ισχυρή τερατογόνος ουσία για τον άνθρωπο. Έχουν αναφερθεί αυτόματες αποβολές (ποσοστό 45% έως 49%) και συγγενείς δυσπλασίες (εκτιμώμενο ποσοστό 23% έως 27%) μετά από την έκθεση στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ κατά τη διάρκεια της κύησης. Ως εκ τούτου, η θεραπεία αντεδείκνυται στην κύηση εκτός εάν δεν υπάρχουν κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος. Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους και να ακολουθούν τις συστάσεις που παρέχονται στην παράγραφο 4.6 (π.χ. μέθοδοι αντισύλληψης, δοκιμασία κύησης) πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Οι γιατροί θα πρέπει να διασφαλίζουν ότι οι γυναίκες που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ κατανοούν τον κίνδυνο βλάβης για το βρέφος, την ανάγκη για αποτελεσματική αντισύλληψη και την ανάγκη να συμβουλεύονται άμεσα έναν γιατρό εάν υπάρχει πιθανότητα κύησης.

Αντισύλληψη (βλ. παράγραφο 4.6)

Λόγω ισχυρών κλινικών ενδείξεων που δείχνουν υψηλό κίνδυνο αποβολής και συγγενών δυσπλασιών όταν χρησιμοποιείται η μυκοφαινολάτη μοφετίλ στην εγκυμοσύνη, θα πρέπει να καταβάλλεται κάθε δυνατή προσπάθεια να αποφευχθεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Επομένως οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν τουλάχιστον μία αξιόπιστη μορφή αντισύλληψης (βλ.παράγραφο 4.3) πριν από την έναρξη της θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έξι μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας, εκτός εάν η αποχή είναι η μέθοδος αντισύλληψης που έχει επιλεγεί. Δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης ταυτόχρονα προτιμώνται για να ελαχιστοποιηθούν οι πιθανότητες αποτυχίας της αντισύλληψης και μη προγραμματισμένης κύησης.

Για οδηγίες αντισύλληψης για τους άνδρες βλ.παράγραφο 4.6.

Eκπαιδευτικά υλικά

Ο Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας του προϊόντος θα παρέχει εκπαιδευτικά υλικά στους επαγγελματίες του τομέα υγειονομικής περίθαλψης, ώστε να βοηθήσει τους ασθενείς να αποφύγουν την έκθεση εμβρύων στη μυκοφαινολάτη και να παρέχει πρόσθετες σημαντικές πληροφορίες ασφαλείας. Τα εκπαιδευτικά υλικά θα τονίζουν τις προειδοποιήσεις σχετικά με την τερατογόνο δράση της μυκοφαινολάτης, θα παρέχουν συμβουλές σχετικά με την αντισύλληψη πριν από την έναρξη της θεραπείας και καθοδήγηση σχετικά με την ανάγκη για δοκιμασίες κύησης. Πλήρης πληροφόρηση σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης και τα μέτρα αποφυγής της κύησης θα πρέπει να παρέχεται από τον γιατρό σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και ανάλογα με την περίπτωση, σε άνδρες ασθενείς.

Επιπρόσθετες προφυλάξεις

Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να δωρίζουν αίμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για τουλάχιστον 6 εβδομάδες μετά τη διακοπή της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Οι άνδρες δεν θα πρέπει να δωρίζουν σπέρμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για 90 ημέρες μετά τη διακοπή της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Περιεκτικότητα σε πολυσορβικό

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 25 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Ακυκλoβίρη

Υψηλότερες συγκεντρώσεις ακυκλοβίρης στο πλάσμα παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε η μυκοφαινολάτη μοφετίλ μαζί με ακυκλοβίρη, σε σύγκριση με τη χορήγηση της ακυκλοβίρης μόνο. Οι μεταβολές της φαρμακοκινητικής του MPAG (το φαινολικό γλυκουρονίδιο του MPA) (αύξηση MPAG κατά 8 %) ήταν ελάχιστες και δεν θεωρούνται κλινικώς σημαντικές. Επειδή οι συγκεντρώσεις του MPAG στο πλάσμα αυξάνονται με την ύπαρξη νεφρικής δυσλειτουργίας, καθώς και οι συγκεντρώσεις της ακυκλοβίρης, υπάρχει το ενδεχόμενο η μυκοφαινολάτη μοφετίλ και η ακυκλοβίρη, ή τα προφάρμακά της, π.χ. η βαλακυκλοβίρη, να ανταγωνίζονται για σωληναριακή απέκκριση και μπορεί να σημειωθούν περαιτέρω αυξήσεις στις συγκεντρώσεις και των δύο ουσιών.

Φαρμακευτικά προϊόντα που παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία (π.χ. χολεστυραμίνη, κυκλοσπορίνη Α, αντιβιοτικά)

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε φαρμακευτικά προϊόντα που παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία, εξαιτίας της πιθανότητας να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Χολεστυραμίνη

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 1,5 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε φυσιολογικά υγιή άτομα, τα οποία προηγουμένως είχαν ακολουθήσει αγωγή με 4 g χολεστυραμίνης τρεις φορές την ημέρα για 4 ημέρες, υπήρξε μία κατά 40 % μείωση της AUC του MPA (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 5.2).

Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση, εξαιτίας της πιθανότητας μείωσης της αποτελεσματικότητας της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Κυκλοσπορίνη Α

Η φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης Α (CsA) δεν επηρεάζεται από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Σε αντίθεση, εάν σταματήσει η συγχορήγηση της CsA, πρέπει να αναμένεται αύξηση της AUC του MPA κατά περίπου 30%. Η CsA παρεμβαίνει στην εντεροηπατική ανακύκλωση του ΜΡΑ, οδηγώντας σε μειωμένες εκθέσεις ΜΡΑ κατά 30 - 50% στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και έχουν λάβει θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ και CsA συγκριτικά με τους ασθενείς που λαμβάνουν σιρόλιμους ή μπελατασέπτη και παρόμοιες δόσεις μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 4.4). Αντίθετα, θα πρέπει να αναμένονται αλλαγές στην έκθεση του ΜΡΑ κατά την αλλαγή των ασθενών από CsA σε ένα από τα ανοσοκατασταλτικά, τα οποία δεν παρεμβαίνουν στον εντεροηπατικό κύκλο του ΜΡΑ.

Τα αντιβιοτικά που περιορίζουν τα βακτήρια που παράγουν β-γλυκουρονιδάση στο έντερο (π.χ., αμινογλυκοσίδη, κεφαλοσπορίνη, φθοριοκινολόνη και αντιβιοτικά της ομάδας της πενικιλλίνης) μπορεί να παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική ανακύκλωση MPAG/MPA οδηγώντας έτσι σε μειωμένη συστηματική έκθεση σε ΜΡΑ. Πληροφορίες σχετικά με τα ακόλουθα αντιβιοτικά είναι διαθέσιμες:

Σιπροφλοξασίνη ή αμοξικιλλίνη με κλαβουλανικό οξύ

Μειώσεις στις (ελάχιστες) συγκεντρώσεις MPA περίπου κατά 50% πριν από τη δόση έχουν αναφερθεί σε αποδέκτες νεφρικού μοσχεύματος στις μέρες που ακολουθούν αμέσως μετά την έναρξη από του στόματος χορηγούμενης σιπροφλοξασίνης ή αμοξικιλλίνης με κλαβουλανικό οξύ. Αυτή η επίδραση έτεινε να μειωθεί με συνεχή χρήση αντιβιοτικών και σταματάει μέσα σε λίγες ημέρες μετά τη διακοπή των αντιβιοτικών. Η αλλαγή του επιπέδου πριν από τη δόση μπορεί να μην αντιπροσωπεύει ακριβώς αλλαγές στην ολική έκθεση σε MPA. Επομένως, αλλαγή της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ δεν είναι κανονικά απαραίτητη ελλείψει κλινικών στοιχείων δυσλειτουργίας του μοσχεύματος. Ωστόσο, στενή κλινική παρακολούθηση θα πρέπει να εκτελείται κατά τη διάρκεια του συνδυασμού και αμέσως μετά την αντιβιοτική αγωγή.

Νορφλοξασίνη και μετρονιδαζόλη

Σε υγιείς εθελοντές, δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική αλληλεπίδραση όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ χορηγήθηκε ταυτόχρονα με νορφλοξασίνη ή μετρονιδαζόλη ξεχωριστά. Εν τούτοις, ο συνδυασμός με νορφλοξασίνη και μετρονιδαζόλη μείωσε την έκθεση του MPA κατά περίπου 30% μετά από εφάπαξ δόση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη

Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα του MPA.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη γλυκουρονιδίωση (π.χ. ισαβουκοναζόλη, τελμισαρτάνη)

Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων που επηρεάζουν τη γλυκουρονιδίωση του ΜΡΑ μπορεί να μεταβάλει την έκθεση σε ΜΡΑ. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Ισαβουκοναζόλη

Μία αύξηση της έκθεσης (AUC0-∞) του MPA κατά 35% παρατηρήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση της ισαβουκοναζόλης.

Τελμισαρτάνη

Η ταυτόχρονη χορήγηση τελμισαρτάνης και μυκοφαινολάτης μοφετίλ οδήγησε σε περίπου 30% μείωση των συγκεντρώσεων του ΜΡΑ. Η τελμισαρτάνη αλλάζει την απομάκρυνση του ΜΡΑ ενισχύοντας την έκφραση του PPAR γάμμα (ενεργοποιημένος υποδοχέας-γάμμα υπεροξεισωματικού πολλαπλασιαστή), ο οποίος με τη σειρά του οδηγεί σε ενισχυμένη έκφραση και δραστηριότητα της ισομορφής 1Α9 της διφοσφωρικής ουριδικής γλυκουρονικής τρανσφεράσης (UGT1A9). Κατά τη σύγκριση των ποσοστών απόρριψης μοσχεύματος, των ποσοστών απώλειας μοσχεύματος ή των προφίλ ανεπιθύμητων συμβάντων ανάμεσα στους ασθενείς της μυκοφαινολάτης μοφετίλ με και χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση τελμισαρτάνης, δεν παρατηρήθηκαν κλινικές συνέπειες στις φαρμακοκινητικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις.

Γκανσικλοβίρη

Με βάση τα αποτελέσματα μιας μελέτης χορήγησης εφάπαξ δόσης από στόματος μυκοφαινολάτης μοφετίλ και ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης στις συνιστώμενες δόσεις και των γνωστών επιδράσεων της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. παράγραφο 4.2) και της γκανσικλοβίρης, αναμένεται ότι η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των δύο παραγόντων (που ανταγωνίζονται για τους μηχανισμούς της νεφρικής σωληναριακής απέκκρισης) θα έχει σαν αποτέλεσμα τις αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της MPAG και της γκανσικλοβίρης. Δεν αναμένεται σημαντική τροποποίηση στη φαρμακοκινητική του MPA και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα μυκοφαινολάτη μοφετίλ και γκανσικλοβίρη ή προφάρμακά της, π.χ. βαλγκανσικλοβίρη, οι συστάσεις για τη δόση της γκανσικλοβίρης θα πρέπει να τηρούνται και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Από στόματος αντισυλληπτικά

Οι φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες των από στόματος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν σε κλινικά σημαντικό βαθμό από τη συγχορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 5.2).

Ριφαμπικίνη

Σε ασθενείς που επίσης δεν λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, η συγχορήγηση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ και της ριφαμπικίνης είχε ως αποτέλεσμα μία μείωση στην έκθεση του ΜΡΑ (AUC0-12h) από 18% σε 70%. Συνιστάται να παρακολουθούνται τα επίπεδα έκθεσης του MPA και να προσαρμόζεται η δόση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ αντίστοιχα ώστε να διατηρείται η κλινική αποτελεσματικότητα όταν η ριφαμπικίνη χορηγείται ταυτόχρονα.

Σεβελαμέρη

Μείωση στις Cmax και AUC0-12h του MPA κατά 30% και 25% αντίστοιχα, παρατηρήθηκε όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ συγχορηγήθηκε με σεβελαμέρη χωρίς καθόλου κλινικές επιπτώσεις (π.χ.απόρριψη μοσχεύματος). Συνίσταται, εντούτοις, να χορηγείται η μυκοφαινολάτη μοφετίλ τουλάχιστον μία ώρα πριν ή τρεις ώρες μετά τη λήψη της σεβελαμέρης ώστε να ελαχιστοποιηθεί η επίδραση από την απορρόφηση του MPΑ. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και άλλα δεσμευτικά του φωσφόρου εκτός της σεβελαμέρης.

Τακρόλιμους

Σε αποδέκτες ηπατικού μοσχεύματος που ξεκίνησαν με μυκοφαινολάτη μοφετίλ και τακρόλιμους, η AUC και η Cmax του MPA, του ενεργού μεταβολίτη της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, δεν επηρεάστηκαν σημαντικά από τη συγχορήγηση με τακρόλιμους. Σε αντίθεση, υπήρξε περίπου 20 % αύξηση της AUC του τακρόλιμους όταν χορηγήθηκαν επανειλημμένες δόσεις μυκοφαινολάτης μοφετίλ (1,5 g δύο φορές την ημέρα) σε ασθενείς-αποδέκτες ηπατικού μοσχεύματος που λάμβαναν τακρόλιμους. Εν τούτοις, σε αποδέκτες νεφρικού μοσχεύματος η συγκέντρωση του τακρόλιμους δεν φάνηκε να μεταβάλλεται από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Εμβόλια από ζώντες οργανισμούς

Τα εμβόλια από ζώντες οργανισμούς δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με διαταραγμένη ανοσολογική απάντηση. Η απάντηση του αντισώματος σε άλλα εμβόλια μπορεί να είναι ελαττωμένη (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διενεργηθεί μόνο σε ενήλικες.

Πιθανές αλληλεπιδράσεις

Η ταυτόχρονη χορήγηση προβενεσίδης και μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε πιθήκους αυξάνει στο τριπλάσιο την AUC του MPAG στο πλάσμα. Επομένως, άλλες ουσίες που είναι γνωστό ότι υφίστανται νεφρική σωληναριακή απέκκριση μπορεί να ανταγωνίζονται με το MPAG, και ως εκ τούτου να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του MPAG ή της άλλης ουσίας που υφίσταται σωληναριακή απέκκριση.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Η κύηση κατά τη λήψη της μυκοφαινολάτης μοφετίλ πρέπει να αποφεύγεται. Επομένως, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν τουλάχιστον μία αξιόπιστη μορφή αντισύλληψης (βλ.παράγραφο 4.3), πριν από την έναρξη της θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έξι μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας, εκτός εάν η αποχή είναι η μέθοδος αντισύλληψης που έχει επιλεγεί. Δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης ταυτόχρονα προτιμώνται.

Κύηση

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά χωρίς να προσκομίζεται αρνητικό αποτέλεσμα δοκιμασίας κύησης προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια χρήση στην κύηση (βλ.παράγραφο 4.3).

Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να γνωρίζουν τον αυξημένο κίνδυνο αποβολής και συγγενών δυσπλασιών στην αρχή της θεραπείας και πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με την αποφυγή και τον προγραμματισμό της κύησης.

Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να να έχουν δυο αρνητικές δοκιμασίες κύησης ορού ή ούρων με ευαισθησία τουλάχιστον 25 mIU/ml, προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια έκθεση ενός εμβρύου στη μυκοφαινολάτη. Συνιστάται να διενεργείται η δεύτερη δοκιμασία 8-10 ημέρες μετά την πρώτη δοκιμασία. Για μεταμοσχεύσεις από αποθανόντες δότες, αν δεν είναι δυνατή η διεξαγωγή δύο δοκιμασιών με 8 - 10 ημέρες μεταξύ τους, πριν από την έναρξη της θεραπείας, (λόγω του χρόνου της διαθεσιμότητας του οργάνου μεταμόσχευσης), πρέπει να διενεργηθεί αμέσως δοκιμασία κύησης πριν από την έναρξη της θεραπείας και επιπλέον δοκιμή 8 -10 ημέρες αργότερα. Οι δοκιμασίες κύησης θα πρέπει να επαναλαμβάνονται όπως απαιτείται κλινικά (π.χ. μετά από αναφορά οποιασδήποτε διακοπής στην αντισύλληψη). Τα αποτελέσματα όλων των δοκιμασιών κύησης θα πρέπει να συζητούνται με την ασθενή. Θα πρέπει να δίνεται στις ασθενείς η οδηγία να συμβουλεύονται αμέσως το γιατρό τους, εάν προκύψει κύηση.

Η μυκοφαινολάτη είναι μία ισχυρή τερατογόνος ουσία για τον άνθρωπο, με αυξημένο κίνδυνο αυτόματων αποβολών και συγγενών δυσπλασιών στην περίπτωση έκθεσης κατά τη διάρκεια της κύησης:

• Έχουν αναφερθεί αυτόματες αποβολές σε ποσοστό 45 έως 49% των εγκύων γυναικών που εκτέθηκαν σε μυκοφαινολάτη μοφετίλ, συγκριτικά με το αναφερόμενο ποσοστό μεταξύ 12 και 33% σε ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά εκτός από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ.
• Με βάση βιβλιογραφικές αναφορές, δυσπλασίες συνέβησαν σε ποσοστό 23 έως 27% των γεννήσεων ζώντων νεογνών σε γυναίκες που εκτέθηκαν στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ κατά τη διάρκεια της κύησης (συγκριτικά με 2 % έως 3 % των γεννήσεων ζώντων νεογνών στο συνολικό πληθυσμό και με περίπου 4 έως 5% των γεννήσεων ζώντων νεογνών σε ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων που έλαβαν θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά, εκτός από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ).

Συγγενείς δυσπλασίες, συμπεριλαμβανομένων αναφορών πολλαπλών δυσπλασιών, έχουν παρατηρηθεί μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου σε παιδιά ασθενών που είχαν εκτεθεί σε μυκοφαινολάτη σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι ακόλουθες δυσπλασίες αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα:

• Ανωμαλίες του ωτός (π.χ. μη φυσιολογικός σχηματισμός ή απουσία έξω ωτός), ατρησία του έξω ακουστικού πόρου (μέσου ωτός),
• Δυσπλασίες του προσώπου όπως χειλεοσχιστία (λαγώχειλο), υπερωιοσχιστία (λυκόστομα), μικρογναθία και μη φυσιολογική υπέρμετρη απόσταση μεταξύ των οφθαλμικών κόγχων,
• Ανωμαλίες του οφθαλμού (π.χ. κολόβωμα),
• Συγγενής καρδιοπάθεια όπως ελλείμματα του μεσοκολπικού και του μεσοκοιλιακού διαφράγματος,
• Δυσπλασίες των δακτύλων (π.χ. πολυδακτυλία, συνδακτυλία),
• Τραχειο-οισοφαγικές δυσπλασίες (π.χ. οισοφαγική ατρησία),
• Δυσπλασίες του νευρικού συστήματος όπως δισχιδής ράχη,
• Ανωμαλίες των νεφρών

Επιπρόσθετα, υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές για τις ακόλουθες δυσπλασίες:

• Μικροφθαλμία,
• Συγγενής κύστη χοριοειδούς πλέγματος,
• Αγενεσία του διαφανούς διαφράγματος,
• Αγενεσία του οσφρητικού νεύρου.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός

Έχει καταδειχθεί ότι η μυκοφαινολάτη μοφετίλ απεκκρίνεται στο γάλα επίμυων που θηλάζουν. Δεν είναι γνωστό εάν η ουσία αυτή απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Εξαιτίας του ενδεχομένου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ στα θηλάζοντα βρέφη, η θεραπεία αντενδείκνυται σε μητέρες που θηλάζουν (βλ. παράγραφο 4.3).

Άνδρες

Οι περιορισμένες διαθέσιμες κλινικές ενδείξεις δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών ή αποβολής μετά από έκθεση του πατέρα στη μυκοφαινολική μοφετίλ.

Το MPA είναι ένα ισχυρό τερατογόνο. Δεν είναι γνωστό εάν το MPA υπάρχει στο σπέρμα. Υπολογισμοί που βασίζονται σε δεδομένα με βάση τα ζώα δείχνουν ότι η μέγιστη ποσότητα MPA που θα μπορούσε ενδεχομένως να μεταφερθεί σε γυναίκα είναι τόσο χαμηλή που θα ήταν απίθανο να έχει επίδραση. Η μυκοφαινολάτη έχει δειχθεί ότι είναι γενοτοξική στις μελέτες σε ζώα σε συγκεντρώσεις που υπερβαίνουν τις θεραπευτικές εκθέσεις του ανθρώπου μόνο με μικρά περιθώρια, έτσι ώστε να μην αποκλείεται πλήρως ο κίνδυνος γενοτοξικών επιδράσεων στα σπερματοζωάρια.

Επομένως, συνιστώνται τα ακόλουθα προληπτικά μέτρα: σεξουαλικά ενεργοί άνδρες ασθενείς ή οι γυναίκες σύντροφοί τους συνιστάται να χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας του άνδρα ασθενούς και για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά τη διακοπή της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Οι άνδρες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται και να συζητούν με καταρτισμένο επαγγελματία υγείας τους πιθανούς κινδύνους απόκτησης ενός παιδιού.

Γονιμότητα

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών επιμύων σε από του στόματος δόσεις έως 20 mg/kg/ημέρα. Η συστηματική έκθεση σε αυτή τη δόση αντιπροσωπεύει 2 - 3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα. Σε μια μελέτη γονιμότητας και αναπαραγωγής που πραγματοποιήθηκε σε θηλυκούς επίμυς, από του στόματος δόσεις των 4,5 mg/kg/ημέρα προκάλεσαν δυσπλασίες (συμπεριλαμβανομένης της ανοφθαλμίας, της αγναθίας και της υδροκεφαλίας) στους απογόνους πρώτης γενιάς απουσία μητρικής τοξικότητας. Η συστηματική έκθεση σε αυτή τη δόση ήταν περίπου 0,5 φορές της κλινικής έκθεσης στη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα. Καμία επίδραση στη γονιμότητα ή στις αναπαραγωγικές παραμέτρους δεν ήταν εμφανής στις μητέρες ή στην επόμενη γενιά.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η θεραπεία μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, σύγχυση, ζάλη, τρόμο ή υπόταση και συνεπώς οι ασθενείς συνιστάται να δίνουν προσοχή κατά την οδήγηση ή τη χρήση μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Διάρροια (έως 52,6%), λευκοπενία (έως 45,8%), βακτηριακές λοιμώξεις (έως 39,9%) και έμετος (έως 39,1%) ήταν ανάμεσα στις πιο συχνές και/ή σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συσχετίστηκαν με τη χορήγηση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή. Υπάρχουν επίσης ενδείξεις για υψηλότερη συχνότητα ορισμένων τύπων λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές δοκιμές και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία, παρατίθενται στον Πίνακα 1, συμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA (SOC) μαζί με τις συχνότητές τους. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1 000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10 000 έως <1/1 000)ι πολύ σπάνιες (<1/10 000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα). Λόγω των μεγάλων διαφορών που παρατηρήθηκαν στη συχνότητα ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών σε διάφορες μεταμοσχευτικές ενδείξεις, η συχνότητα παρουσιάζεται ξεχωριστά για ασθενείς με νεφρική και ηπατική μεταμόσχευση.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μελέτες που διερευνούν τη θεραπεία με μυκοφενολάτη μοφετίλ σε ενήλικες και εφήβους ή μέσω παρακολούθησης

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που οφείλονται στην περιφερική φλεβική έγχυση ήταν φλεβίτιδα και θρόμβωση, και οι δύο παρατηρήθηκαν στο 4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Κακοήθειες

Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιμοποιώντας συνδυασμούς φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρματος (βλ. παράγραφο 4.4). Δεδομένα ασφάλειας τριών ετών σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού δεν απεκάλυψαν μη αναμενόμενες μεταβολές στη συχνότητα εμφάνισης κακοήθειας, συγκριτικά με τα δεδομένα ενός έτους. Οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος ήταν υπό παρακολούθηση για διάστημα ενός τουλάχιστον έτους, μικρότερο όμως των τριών ετών.

Λοιμώξεις

Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης βακτηριακών, ιογενών και μυκητιασικών λοιμώξεων (ορισμένες από τις οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε θανατηφόρο έκβαση), συμπεριλαμβανομένων εκείνων που προκαλούνται από ευκαιριακούς παράγοντες και επανενεργοποίηση λανθανόντων ιών. Ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται με το συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο (βλ. παράγραφο 4.4). Οι πιο σοβαρές λοιμώξεις ήταν η σήψη, η περιτονίτιδα, η μηνιγγίτιδα, η ενδοκαρδίτιδα, η φυματίωση και η άτυπη μυκοβακτηριακή λοίμωξη. Οι συχνότερα εμφανιζόμενες ευκαιριακές λοιμώξεις σε ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ (2 g ή 3 g ημερησίως) με άλλα ανοσοκατασταλτικά σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ασθενών που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος και ήταν υπό παρακολούθηση για 1 τουλάχιστον έτος, ήταν βλεννογονοδερματική καντιντίαση, ιαιμία/σύνδρομο CMV (κυτταρομεγαλοϊού) και απλός έρπης. Η αναλογία των ασθενών με ιαιμία/σύνδρομο CMV ήταν 13,5 %. Περιπτώσεις σχετιζόμενης με τον ιό ΒΚ νεφροπάθειας, όπως επίσης και περιπτώσεις σχετιζόμενης με τον ιό JC προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML), έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Διαταραχές αίματος και λεμφικού συστήματος

Οι κυτταροπενίες, συμπεριλαμβανομένης της λευκοπενίας, της αναιμίας, της θρομβοπενίας και της πανκυτταροπενίας, είναι γνωστοί κίνδυνοι που σχετίζονται με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και μπορεί να οδηγήσουν ή να συμβάλουν στην εμφάνιση λοιμώξεων και αιμορραγιών (βλ. Παράγραφο 4.4). Ακοκκιοκυτταραιμία και ουδετεροπενία έχουν αναφερθεί. Επομένως, συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλ. παράγραφο 4.4). Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις απλαστικής αναιμίας και ανεπάρκειας του μυελού των οστών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, ορισμένες από τις οποίες ήταν θανατηφόρες.

Περιπτώσεις αμιγούς ερυθροκυτταρικής μυελικής απλασίας (PRCA) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλ. παράγραφο 4.4).

Μεμονωμένες περιπτώσεις ανώμαλης μορφολογίας των ουδετερόφιλων, συμπεριλαμβανομένης της επίκτητης ανωμαλίας Pelger-Huet, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Αυτές οι αλλαγές δεν σχετίζονται με διαταραγμένη λειτουργία των ουδετερόφιλων. Αυτές οι αλλαγές ενδέχεται να υποδείξουν μια «αριστερή στροφή» στην ωρίμανση των ουδετερόφιλων στις αιματολογικές εξετάσεις, οι οποίες μπορεί εσφαλμένα να ερμηνευτούν ως σημάδι λοίμωξης σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς όπως εκείνοι που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Γαστρεντερικές διαταραχές

Οι πιο σοβαρές γαστρεντερικές διαταραχές ήταν η εξέλκωση και η αιμορραγία που είναι γνωστοί κίνδυνοι που σχετίζονται με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Στοματικά, οισοφαγικά, γαστρικά, δωδεκαδακτυλικά και εντερικά έλκη που συχνά περιπλέκονται από αιμορραγία, καθώς και αιματέμεση, μέλαινα και αιμορραγικές μορφές γαστρίτιδας και κολίτιδας, αναφέρθηκαν συχνά κατά τη διάρκεια των βασικών κλινικών δοκιμών. Οι πιο κοινές γαστρεντερικές διαταραχές, ωστόσο, ήταν η διάρροια, η ναυτία και ο έμετος. Η ενδοσκοπική διερεύνηση ασθενών με διάρροια σχετιζόμενη με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει αποκαλύψει μεμονωμένες περιπτώσεις ατροφίας εντερικών λαχνών (βλ. Παράγραφο 4.4).

Υπερευαισθησία

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων αγγειονευρωτικού οιδήματος και αναφυλακτικής αντίδρασης.

Καταστάσεις της κύησης, της λοχείας και της περιγεννητικής περιόδου

Έχουν αναφερθεί περιστατικά αυτόματης αποβολής σε ασθενείς που εκτέθηκαν σε μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κυρίως κατά το πρώτο τρίμηνο, βλ. παράγραφο 4.6.

Συγγενείς διαταραχές

Έχουν παρατηρηθεί συγγενείς δυσπλασίες μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, σε παιδιά γονέων που εκτέθηκαν σε μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά, βλ. παράγραφο 4.6.

Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου

Υπήρξαν μεμονωμένες αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας και πνευμονικής ίνωσης σε ασθενείς που λάμβαναν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά, ορισμένες από τις οποίες είχαν θανατηφόρο έκβαση. Υπήρξαν επίσης αναφορές βρογχεκτασίας σε παιδιά και ενήλικες.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Έχει αναφερθεί υπογαμμασφαιριναιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της θέσης χορήγησης

Οίδημα, συμπεριλαμβανομένου του περιφερικού οιδήματος, του οιδήματος του προσώπου και του οιδήματος του οσχέου, αναφέρθηκε πολύ συχνά κατά τη διάρκεια των βασικών δοκιμών. Ο μυοσκελετικός πόνος όπως η μυαλγία και ο πόνος στο λαιμό και την πλάτη ήταν επίσης πολύ συχνά αναφερόμενα.

Οξύ φλεγμονώδες σύνδρομο σχετιζόμενο με αναστολείς de novo σύνθεσης πουρίνης έχει περιγραφεί από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, ως μια παράδοξη προφλεγμονώδης αντίδραση, που σχετίζεται με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και το μυκοφαινολικό οξύ, η οποία χαρακτηρίζεται από πυρετό, αρθραλγία, αρθρίτιδα, μυϊκό πόνο και αυξημένους φλεγμονώδεις δείκτες. Αναφορές περιστατικών από τη βιβλιογραφία κατέδειξαν ταχεία βελτίωση μετά τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών) μπορεί γενικώς να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που οφείλονται στην ανοσοκαταστολή. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ ως μέρος μιας συνδυασμένης ανοσοκατασταλτικής θεραπευτικής αγωγής, μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ορισμένων λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης της διηθητικής των ιστών νόσου από κυτταρομεγαλοϊό) και πιθανόν γαστρεντερικής αιμορραγίας και πνευμονικού οιδήματος, σε σύγκριση με νεότερα άτομα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Αναφορές υπερδοσολογίας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχουν ληφθεί από κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Σε πολλές από αυτές τις περιπτώσεις, δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε αυτές τις περιπτώσεις της υπερδοσολογίας στις οποίες αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες, τα συμβάματα εμπίπτουν στα πλαίσια της γνωστής εικόνας ασφάλειας του φαρμακευτικού προϊόντος.

Αναμένεται ότι η υπερδοσολογία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα μπορούσε πιθανώς να έχει ως αποτέλεσμα περαιτέρω καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος και αυξημένη ευπάθεια σε λοιμώξεις και καταστολή του μυελού των οστών (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν αναπτυχθεί ουδετεροπενία, η δοσολογία της μυκοφαινολάτης μοφετίλ θα πρέπει να διακόπτεται ή να μειώνεται η δόση (βλ. παράγραφο 4.4).

Η αιμοδιύλιση δεν θα πρέπει να αναμένεται να απομακρύνει κλινικά σημαντικές ποσότητες του MPA ή του MPAG. Οι δεσμευτικοί παράγοντες του χολικού οξέος, όπως η χολεστυραμίνη, μπορούν να αποβάλλουν το MPA με το να μειώσουν την εντεροηπατική επανακυκλοφορία του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.2).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AA06

Μηχανισμός δράσης

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ είναι ο 2-μορφολινοαιθυλικός εστέρας του MPA. Το MPA είναι ένας εκλεκτικός, μη ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας της IMPDG και συνεπώς αναστέλλει την de novo οδό σύνθεσης του νουκλεοτιδίου της γουανοσίνης χωρίς ενσωμάτωση στο DNA. Επειδή τα Τ- και Β- λεμφοκύτταρα εξαρτώνται άμεσα, όσον αφορά στον πολλαπλασιασμό τους, από την de novo σύνθεση των πουρινών ενώ άλλοι τύποι κυττάρων μπορούν να χρησιμοποιούν οδούς διάσωσης, το MPA έχει ισχυρότερη κυτταροστατική δράση επί των λεμφοκυττάρων απ’ ό,τι σε άλλα κύτταρα.

Εκτός από την αναστολή της IMPDH και την επακόλουθη εξάντληση των λεμφοκυττάρων, το MPA επηρεάζει επίσης τα κυτταρικά σημεία ελέγχου που είναι υπεύθυνα για το μεταβολικό προγραμματισμό των λεμφοκυττάρων. Έχει καταδειχθεί, χρησιμοποιώντας ανθρώπινα CD4+ Τ-κύτταρα, ότι το MPA μετατοπίζει τις μεταγραφικές δραστηριότητες στα λεμφοκύτταρα από μία αυξητική κατάσταση σε καταβολικές διεργασίες σχετικές με το μεταβολισμό και την επιβίωση οδηγώντας σε μία ανενεργή κατάσταση των Τ-κυττάρων, όπου τα κύτταρα καθίστανται μη ανταποκρινόμενα στο συγκεκριμένο αντιγόνο τους.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Κατανομή

Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, η μυκοφαινολάτη μοφετίλ υφίσταται ταχύ και πλήρη μεταβολισμό σε ενεργό μεταβολίτη, το ΜPA. Η αρχική ουσία μυκοφαινολάτη μοφετίλ μπορεί να μετρηθεί συστηματικά κατά τη διάρκεια της ενδοφλέβιας έγχυσης. Το MPA σε κλινικώς σημαντικές συγκεντρώσεις, είναι κατά 97 % δεσμευμένο με τη λευκωματίνη του πλάσματος.. Ως αποτέλεσμα της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας, παρατηρούνται συνήθως δευτερογενείς αυξήσεις της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσμα σε περίπου 6-12 ώρες μετά τη δόση. Μία μείωση της AUC του MPA της τάξης του 40 % περίπου, σχετίζεται με τη συγχορήγηση χολεστυραμίνης (4 g τρεις φορές την ημέρα), γεγονός που υποδεικνύει ότι υπάρχει ένα σημαντικό ποσό εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Κατά την πρώιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση (< 40 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση), οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική, καρδιακή και ηπατική μεταμόσχευση είχαν μέσες τιμές των AUC του ΜΡΑ περίπου 30% χαμηλότερες και της Cmax περίπου 40% χαμηλότερες συγκριτικά με την όψιμη μετά τη μεταμόσχευση περίοδο (3 - 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση).

Βιομετασχηματισμός

Το MPA μεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονική τρανσφεράση (ισομορφή UGT1A9) προς σχηματισμό ανενεργού φαινολικού γλυκουρονιδίου του MPA (MPAG). In vivo, το MPAG μετατρέπεται πίσω σε ελεύθερο MPA μέσω της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Σχηματίζεται, επίσης, έλασσον ακυλο-γλουκουρονίδιο (AcMPAG). Το AcMPAG είναι φαρμακολογικά ενεργό και πιθανολογείται ότι η μυκοφαινολάτη μοφετίλ ευθύνεται για ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες (διάρροια, λευκοπενία).

Αποβολή

Μια αμελητέα ποσότητα ουσίας αποβάλλεται ως ΜΡΑ (< 1 % της δόσης) στα ούρα. Η από στόματος χορήγηση ραδιοσεσημασμένης μυκοφαινολάτης μοφετίλ έχει ως αποτέλεσμα την πλήρη ανάκτηση της χορηγηθείσας δόσης. Το 93 % της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 6 % στα κόπρανα. Το μεγαλύτερο μέρος (περίπου 87 %) της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως MPAG.

Σε κλινικώς απαντώμενες συγκεντρώσεις, τα MPA και MPAG δεν απομακρύνονται με αιμοδιύλιση. Ωστόσο, σε υψηλές συγκεντρώσεις MPAG στο πλάσμα (> 100 μg/ml), απομακρύνονται μικρές ποσότητες MPAG. Παρεμβαλλόμενες στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία του φαρμάκου, οι ουσίες που δεσμεύουν το χολικό οξύ, όπως είναι η χολεστυραμίνη, μειώνουν την AUC του MPA (βλ. παράγραφο 4.9). Η κατανομή του ΜΡΑ εξαρτάται από διάφορους μεταφορείς. Τα πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικού ανιόντος (ΟΑΤΡ) και η σχετιζόμενη με την αντίσταση σε πολλά φάρμακα πρωτεΐνη 2 (MRP2) εμπλέκονται στη διάθεση του ΜΡΑ. Οι ισομορφές OATP και η πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP) είναι μεταφορείς που σχετίζονται με τη χολική απέκκριση των γλυκουρονιδίων. Η πρωτεΐνη αντίστασης πολλαπλών φαρμάκων (MDR1) είναι, επίσης, σε θέση να μεταφέρει MPA, αλλά η συμβολή της φαίνεται να περιορίζεται στη διαδικασία απορρόφησης. Στο νεφρό, το ΜΡΑ και οι μεταβολίτες του δυνητικά αλληλεπιδρούν με νεφρικούς μεταφορείς οργανικών ανιόντων.

Η εντεροηπατική επανακυκλοφορία παρεμποδίζει τον ακριβή προσδιορισμό των παραμέτρων διάθεσης του MPA. Μπορούν να υποδειχθούν μόνο φαινόμενες τιμές. Σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με αυτοάνοση νόσο, παρατηρήθηκαν κατά προσέγγιση τιμές κάθαρσης 10,6 L/h και 8,27 L/h αντίστοιχα και τιμές ημιζωής 17 ώρες. Σε ασθενείς με μεταμόσχευση, οι μέσες τιμές κάθαρσης ήταν υψηλότερες (εύρος 11,9-34,9 L/h) και οι μέσες τιμές ημιζωής μικρότερες (5-11 ώρες) με μικρή διαφορά μεταξύ ασθενών που είχαν υποβληθεί σε νεφρική, ηπατική ή καρδιακή μεταμόσχευση. Σε μεμονωμένους ασθενείς, αυτές οι παράμετροι αποβολής ποικίλλουν ανάλογα με τον τύπο της συγχορήγησης με άλλα ανοσοκατασταλτικά, το χρόνο μετά τη μεταμόσχευση, τη συγκέντρωση αλβουμίνης στο πλάσμα και τη νεφρική λειτουργία. Αυτοί οι παράγοντες εξηγούν γιατί παρατηρείται μειωμένη έκθεση όταν η μυκοφαινολάτη συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5) και γιατί οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα τείνουν να αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου σε σύγκριση με αυτό που παρατηρείται αμέσως μετά τη μεταμόσχευση.

Ισοδυναμία με τις από στόματος μορφές

Οι τιμές της AUC του MPA που παρατηρήθηκαν μετά από χορήγηση 1 g ενδοφλέβιας μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού στην πρώιμη φάση μετά τη μεταμόσχευση, ήταν συγκρίσιμες με αυτές που παρατηρήθηκαν μετά την από στόματος χορήγηση 1 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές την ημέρα. Σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος, η χορήγηση 1 g ενδοφλέβιας μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές την ημέρα ακολουθούμενη από 1,5 g από στόματος χορηγούμενης μυκοφαινολάτης μοφετίλ, δύο φορές την ημέρα, οδήγησε σε τιμές AUC της ΜΡΑ παρόμοιες με αυτές που εμφανίστηκαν σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και στους οποίους χορηγήθηκε 1 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές την ημέρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μελέτη εφάπαξ δόσης (6 άτομα ανά ομάδα) η μέση τιμή της AUC του MPA στο πλάσμα που παρατηρήθηκε σε άτομα με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 25 ml/min/1,73 m2), ήταν 28-75 % υψηλότερη σε σχέση με τις μέσες τιμές που παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά υγιή άτομα ή σε άτομα με μικρότερου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Η μέση τιμή της AUC του ΜPAG κατά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ήταν 3-6 φορές υψηλότερη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, απ’ ό,τι σε άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία ή σε φυσιολογικά υγιή άτομα, σύμφωνα με τη γνωστή νεφρική απέκκριση του MPAG. Πολλαπλές δόσεις της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος.

Επιβραδυμένη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος

Σε ασθενείς με επιβραδυμένη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος μετά τη μεταμόσχευση, η μέση τιμή της AUC0-12 ώρες του MPA ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς μετά τη μεταμόσχευση χωρίς επιβραδυμένη λειτουργία μοσχεύματος. Η μέση τιμή της AUC0-12 ώρες του MPAG στο πλάσμα ήταν 2-3 φορές υψηλότερη απ’ ό,τι σε μεταμοσχευμένους ασθενείς χωρίς επιβραδυμένη λειτουργία μοσχεύματος. Σε ασθενείς με επιβραδυμένη λειτουργία νεφρικού μοσχεύματος υπάρχει περίπτωση να παρουσιαστεί παροδική αύξηση του ελεύθερου κλάσματος και της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσμα. Τροποποίηση της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ δεν φαίνεται να είναι απαραίτητη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε εθελοντές με αλκοολική κίρρωση, οι ηπατικές διαδικασίες γλυκουρονικής σύζευξης του MPA παρέμειναν σχετικά ανεπηρέαστες από την παρεγχυματική ηπατική νόσο. Οι επιδράσεις της ηπατικής νόσου στις διαδικασίες αυτές πιθανώς εξαρτώνται από τη συγκεκριμένη νόσο. Η ηπατική νόσος που προξενεί κυρίως χολική βλάβη, όπως η πρωτοπαθής χολική κίρρωση, μπορεί να επιδείξει διαφορετική επίδραση.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική της μυκοφαινολάτης μοφετίλ και των μεταβολιτών της δε βρέθηκε να μεταβάλεται στους ηλικιωμένους ασθενείς (≥65 ετών) όταν συγκρίθηκε με νεότερων ασθενών που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση.

Ασθενείς που λαμβάνουν από στόματος αντισυλληπτικά

Μια μελέτη επί της συγχορήγησης μυκοφαινολάτης μοφετίλ (1 g δύο φορές την ημέρα) και συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη (0,02 mg έως 0,04 mg) και λεβονοργεστρέλη (0,05 mg έως 0,20 mg), δεσογεστρέλη (0,15 mg) ή γεστοδένη (0,05 mg έως 0,10 mg), η οποία διεξήχθη σε 18 μη υποβληθείσες σε μεταμόσχευση γυναίκες (που δεν λάμβαναν άλλα ανοσοκατασταλτικά) για 3 συνεχόμενους εμμηνορρυσιακούς κύκλους, δεν έδειξε κλινικώς σημαντική επίδραση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ στην κατασταλτική επί της ωορρηξίας δράση των από στόματος αντισυλληπτικών. Τα επίπεδα των LH, FSH και της προγεστερόνης στον ορό δεν επηρεάστηκαν σημαντικά. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των από στόματος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν σε κλινικά σημαντικό βαθμό από τη συγχορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε πειραματικά μοντέλα, η μυκοφαινολάτη μοφετίλ δεν προκάλεσε την εμφάνιση όγκων. Η υψηλότερη δόση που ελέγχθηκε στις μελέτες καρκινογένεσης σε ζώα, οδήγησε σε περίπου 2 - 3 φορές τη συστηματική έκθεση (AUC ή Cmax) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού με τη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα.

Δύο δοκιμασίες γενοτοξικότητας (in vitro μέτρηση λεμφώματος μυός και in vivo μικροπυρηνική δοκιμασία σε μυελό οστών μυός) έδειξαν δυναμικό της μυκοφαινολάτης μοφετίλ για πρόκληση χρωμοσωματικών εκτροπών. Τα αποτελέσματα αυτά μπορεί να συσχετιστούν με το φαρμακοδυναμικό τρόπο δράσης, την αναστολή δηλαδή της νουκλεοτιδικής σύνθεσης σε ευαίσθητα κύτταρα. Άλλες in vitro δοκιμασίες για την ανίχνευση της μετάλλαξης των γονιδίων δεν κατέδειξαν γενοτοξική δραστικότητα.

Σε μελέτες τερατογένεσης σε επίμυς και κουνέλια, παρατηρήθηκαν παλίνδρομες κυήσεις και δυσπλασίες, σε επίμυς στα 6 mg/kg/ημέρα (συμπεριλαμβανομένων της ανοφθαλμίας, της αγναθίας και του υδροκεφάλου) και σε κουνέλια στα 90 mg/kg/ημέρα (συμπεριλαμβανομένων καρδιαγγειακών και νεφρικών ανωμαλιών, όπως έκτοπος καρδία και έκτοποι νεφροί, και διαφραγματοκήλη και ομφαλοκήλη), απουσία τοξικότητας στη μητέρα. Η συστηματική έκθεση σε αυτά τα επίπεδα είναι περίπου ισοδύναμη με ή λιγότερη από 0,5 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα (βλ. παράγραφο 4.6).

Το αιμοποιητικό και λεμφικό σύστημα ήταν τα κύρια όργανα που επηρεάστηκαν στις τοξικολογικές μελέτες που διεξήχθησαν με μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε επίμυ, μυ, σκύλο και πίθηκο. Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης τα οποία είναι ισοδύναμα με ή μικρότερα από την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση των 2 g/ημέρα. Παρατηρήθηκαν γαστρεντερικές επιδράσεις στο σκύλο σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης ισοδύναμα με ή μικρότερα από την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση. Γαστρεντερικές και νεφρικές επιδράσεις που συμφωνούν με την αφυδάτωση, παρατηρήθηκαν επίσης στον πίθηκο στην υψηλότερη δόση (επίπεδα συστηματικής έκθεσης ισοδύναμα με ή υψηλότερα από την κλινική έκθεση). Η εικόνα της μη κλινικής τοξικότητας της μυκοφαινολάτης μοφετίλ φαίνεται να είναι σύμφωνη με τα ανεπιθύμητα συμβάματα που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες στον άνθρωπο, οι οποίες τώρα παρέχουν στοιχεία για την ασφάλεια τα οποία είναι περισσότερο σχετικά με τον πληθυσμό των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.8).

Εκτίμηση Περιβαλλοντικού Κινδύνου (ΕΠΚ)

Μελέτες εκτίμησης περιβαλλοντικών κινδύνων έχουν δείξει ότι η δραστική ουσία MPA μπορεί να ενέχει κίνδυνο για τα υπόγεια ύδατα μέσω της παρόχθιας διήθησης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

πολυσορβικό 80 κιτρικό οξύ υδροχλωρικό οξύ χλωριούχο νάτριο

6.2. Ασυμβατότητες

Το διάλυμα του CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση δεν θα πρέπει να αναμιγνύεται ή να χορηγείται ταυτόχρονα μέσω του ίδιου καθετήρα με άλλα ενδοφλέβια φαρμακευτικά προϊόντα ή άλλα πρόσθετα διαλύματα έγχυσης.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3. Διάρκεια ζωής

Κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση:

3 χρόνια.

Ανασυσταμένο διάλυμα και διάλυμα έγχυσης:

Αν το διάλυμα έγχυσης δεν παρασκευαστεί αμέσως πριν από τη χορήγηση, η έναρξη της χορήγησης του διαλύματος έγχυσης θα πρέπει να γίνει μέσα σε 3 ώρες από την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση:

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 oC.

Ανασυσταμένο διάλυμα και διάλυμα έγχυσης:

Φυλάσσονται σε θερμοκρασία 15 – 30 oC.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιαλίδια 20 ml από διαφανές γυαλί τύπου Ι με γκρίζο πώμα εισχώρησης από ελαστικό βουτύλιο και πώμα ασφαλείας αλουμινίου με πλαστικό κάλυμμα (τύπου flip-off). Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση διατίθεται σε συσκευασίες που περιέχουν 4 φιαλίδια.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Παρασκευή του Διαλύματος Έγχυσης (6 mg/ml)

Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση δεν περιέχει κανένα αντιμικροβιακό συντηρητικό. Για το λόγο αυτό, η ανασύσταση και η αραίωση του προϊόντος πρέπει να γίνεται κάτω από άσηπτες συνθήκες.

Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πρέπει να παρασκευαστεί σε δύο βήματα: το πρώτο βήμα είναι η ανασύσταση με διάλυμα γλυκόζης 5 % για ενδοφλέβια έγχυση και το δεύτερο βήμα είναι η αραίωση με διάλυμα γλυκόζης 5 % για ενδοφλέβια έγχυση. Παρακάτω δίνεται λεπτομερής περιγραφή της παρασκευής:

Βήμα 1

α. Δύο φιαλίδια του CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση χρησιμοποιούνται για την παρασκευή μιας δόσης 1 g. H ανασύσταση του περιεχομένου κάθε φιαλιδίου γίνεται με ένεση 14 ml διαλύματος γλυκόζης 5 % για ενδοφλέβια έγχυση.

β. Ανακινήστε απαλά το φιαλίδιο για να διαλυθεί το φαρμακευτικό προϊόν, το οποίο αποδίδει ένα ελαφρά κίτρινο διάλυμα.

γ. Ελέγξτε το προκύπτον διάλυμα για αιωρούμενα σωματίδια και αλλοίωση του χρώματος πριν από την περαιτέρω αραίωση. Πετάξτε το φιαλίδιο αν παρατηρηθούν αιωρούμενα σωματίδια ή αλλοίωση του χρώματος.

Βήμα 2

α. Διαλύστε περαιτέρω το περιεχόμενο των δύο ανασυσταμένων φιαλιδίων (περίπου 2 x 15 ml) σε 140 ml διαλύματος γλυκόζης 5 % για ενδοφλέβια έγχυση. Η τελική συγκέντρωση του διαλύματος είναι 6 mg/ml μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

β. Ελέγξτε το διάλυμα έγχυσης για αιωρούμενα σωματίδια ή αλλοίωση του χρώματος. Πετάξτε το φιαλίδιο αν παρατηρηθούν αιωρούμενα σωματίδια ή αλλοίωση του χρώματος.

Εάν το διάλυμα έγχυσης δεν παρασκευαστεί αμέσως πριν από τη χορήγηση, η έναρξη της χορήγησης του διαλύματος έγχυσης θα πρέπει να γίνει μέσα σε 3 ώρες από την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος. Διατηρήστε τα διαλύματα σε θερμοκρασία 15 – 30 oC.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να ενέχει κίνδυνο για το περιβάλλον (βλ. παράγραφο 5.3) Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/96/005/005 CellCept (4 φιαλίδια)

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 14 Φεβρουαρίου 1996 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 13 Μαρτίου 2006

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιμο εναιώρημα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιάλη περιέχει 35 g μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε 110 g κόνεως για πόσιμο εναιώρημα. 5 ml ανασυσταμένου εναιωρήματος περιέχουν 1 g μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Έκδοχα με γνωστή δράση 5 ml του ανασυσταμένου εναιωρήματος περιέχουν: 2 mg σορβιτόλης 5,03 mg ασπαρτάμης 15,1 mg παραϋδροξυβενζοϊκού μεθυλεστέρα

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πόσιμο εναιώρημα

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιμο εναιώρημα ενδείκνυται σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή για την προφύλαξη της οξείας απόρριψης μοσχεύματος σε ενήλικες και παδιατρικούς (ηλικίας 1 έως 18 ετών) ασθενείς που έχουν δεχθεί αλλογενή νεφρικά, καρδιακά ή ηπατικά μοσχεύματα.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει και να συνεχίζεται από κατάλληλα εξειδικευμένο προσωπικό, ειδικό στις μεταμοσχεύσεις.

Δοσολογία

Ενήλικες Μεταμόσχευση νεφρού

Η θεραπεία με 1 g/5 ml κόνις για πόσιμο εναιώρημα θα πρέπει να αρχίζει εντός 72 ωρών από τη μεταμόσχευση. Η συνιστώμενη δόση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού είναι 1 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (2 g ημερήσια δόση), δηλαδή 5 ml πόσιμο εναιώρημα δύο φορές την ημέρα.

Μεταμόσχευση καρδιάς

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει εντός 5 ημερών από τη μεταμόσχευση. Η συνιστώμενη δόση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς είναι 1,5 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (3 g ημερήσια δόση).

Μεταμόσχευση ήπατος

Η ενδοφλέβια θεραπεία μυκοφαινολάτης μοφετίλ θα πρέπει να χορηγείται για τις πρώτες 4 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση ήπατος με από στόματος μυκοφαινολάτη μοφετίλ μόλις αυτό μπορεί να γίνει ανεκτό. Η από στόματος συνιστώμενη δόση για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος είναι 1,5 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (3 g ημερήσια δόση).

Παιδιατρικός πληθυσμός (1 έως 18 ετών)

Σε αυτή την παράγραφο, οι οδηγίες παιδιατρικής δοσολογίας ισχύουν ανά περίπτωση, για όλα τα από στόματος σκευάσματα εντός της σειράς προϊόντων μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Διαφορετικά από του στόματος σκευάσματα, δεν θα πρέπει να αντικαθίστανται χωρίς κλινική επίβλεψη.

Η συνιστώμενη δόση έναρξης μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού, καρδιάς και ήπατος είναι 600 mg/m2 (του εμβαδού επιφάνειας σώματος (BSA)) χορηγούμενη από στόματος δύο φορές την ημέρα (αρχική συνολική ημερήσια δόση να μην υπερβαίνειτα 2 g ή τα 10 ml πόσιμου εναιωρήματος).

Η δόση και η μορφή πρέπει να εξατομικεύονται με βάση την κλινική αξιολόγηση. Εάν η συνιστώμενη αρχική δόση είναι καλά ανεκτή, αλλά δεν επιτυγχάνει κλινικά επαρκή ανοσοκαταστολή σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς και ήπατος, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 900 mg/m2 δόση συντήρησης επιφάνειας σώματος δύο φορές την ημερησίως (μέγιστη ημερήσια δόση των 3 g ή των 15 ml του πόσιμου εναιωρήματος). Η συνιστώμενη δόση συντήρησης για παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού παραμένει στα 600mg/m2 δύο φορές την ημέρα (μέγιστη συνολική ημερήσια δόση 2 g ή 10 ml του πόσιμου εναιωρήματος).

Η κόνις για πόσιμο εναιώρημα μυκοφαινολάτης μοφετίλ, θα πρέπει να χρησιμοποιείται από ασθενείς με δυσκολία στην κατάποση καψακίων και δισκίων και/ή με BSA μικρότερο από 1.25 m2 λόγω αυξημένου κινδύνου πνιγμού. Σε ασθενείς με BSA μεταξύ 1,25 έως 1,5 m2 μπορούν να συνταγογραφούνται τα καψάκια ή τα δισκία μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε δόση 750 mg δύο φορές την ημέρα (1,5 g ημερήσια δόση). Σε ασθενείς με BSA μεγαλύτερο του 1,5 m2 μπορούν να συνταγογραφούνται τα καψάκια ή τα δισκία μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε δόση 1 g δύο φορές την ημέρα (2 g ημερήσια δόση). Καθώς ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται με μεγαλύτερη συχνότητα σε αυτή την ηλικιακή ομάδα (β. παράγραφο 4.8) συγκριτικά με τους ενήλικες, μπορεί να απαιτηθεί προσωρινή μείωση ή διακοπή της δόσης. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι σχετικοί κλινικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της βαρύτητας της αντίδρασης.

Ο παρακάτω πίνακας δείχνει, για ένα εύρος BSA, τη μετατροπή δόσης (mg) σε όγκο (ml) χρησιμοποιώντας την από στόματος συσκευή χορήγησης.

Πίνακας 1 Μετατροπή δόσης (mg) σε όγκο (ml) του εναιωρήματος (1 g/ 5 ml) χρησιμοποιώντας την από στόματος δοσομετρική συσκευή

𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵 (𝑚𝑚 ) = �(𝐻𝐻𝐻𝐻𝐻𝐻𝐻𝐻ℎ𝑡𝑡 (𝑐𝑐𝑚𝑚×) 𝑊𝑊𝐻𝐻𝐻𝐻𝐻𝐻ℎ𝑡𝑡 (B𝑘𝑘Δ𝐻𝐻ό))σ/ε3ι6ς 0ά0νω των 5 ml πρέπει να χωρίζονται σε 2 δόσεις τουλάχιστον 1 ml η καθεμία. ( ) ( g) H e i gh t cm W e ig h t k Ε𝐵𝐵ά𝐵𝐵ν𝐵𝐵 ε(ί𝑚𝑚να)ι =εφι�κ τό α λ λ ά ξτ ε σ ε σ τ ε ρ ε ή από στόματος δοσολογική μορφή για εκείνους που είναι σε θέση να καταπιούν. 3 6 0 0

Χρήση σε ειδικούς πληθυσμούς Ηλικιωμένοι

Η συνιστώμενη δόση του 1 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και του 1,5 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς ή ήπατος είναι κατάλληλη για τους ηλικιωμένους.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 25 ml/min/1,73 m2) που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού θα πρέπει να αποφεύγονται δόσεις μεγαλύτερες από 1 g χορηγούμενες δύο φορές την ημέρα, εκτός της περιόδου που ακολουθεί αμέσως μετά τη μεταμόσχευση νεφρού. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει επίσης να παρακολουθούνται προσεκτικά. Δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της δοσολογίας σε ασθενείς που εμφανίζουν μετεγχειρητικά, επιβραδυμένη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τους ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς ή ήπατος.

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται καμία ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική παρεγχυματική νόσο που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τους ασθενείς με σοβαρή ηπατική παρεγχυματική νόσο που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς.

Αγωγή κατά τη διάρκεια επεισοδίων απόρριψης

Ενήλικες

Το μυκοφαινολικό οξύ (MPA) είναι ο ενεργός μεταβολίτης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Η απόρριψη του νεφρικού μοσχεύματος δεν οδηγεί σε μεταβολές της φαρμακοκινητικής του MPA, ενώ δεν απαιτείται μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Δεν υπάρχει καμία βάση για προσαρμογή της δόσης μετά από απόρριψη του καρδιακού μοσχεύματος. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα κατά την απόρριψη του ηπατικού μοσχεύματος.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη θεραπεία της πρώτης ή ανθεκτικής απόρριψης σε παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση.

Τρόπος χορήγησης

Για από στόματος χρήση.

Σημείωση: Εάν απαιτείται, το CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιμο εναιώρημα μπορεί να χορηγηθεί μέσω ενός ρινογαστρικού καθετήρα με ελάχιστο μέγεθος 8 French (ελάχιστη εσωτερική διάμετρος 1,7 mm).

Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος

Λόγω του ότι η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει επιδείξει τερατογόνες επιδράσεις σε επίμυς και κουνέλια, αποφύγετε την εισπνοή ή την άμεση επαφή της ξηρής κόνεως με το δέρμα ή τους βλεννογόνους, όπως και την άμεση επαφή του ανασυσταμένου εναιωρήματος με το δέρμα. Εάν συμβεί τέτοια επαφή, πλύνετε σχολαστικά με σαπούνι και νερό. Ξεπλύνετε τα μάτια με καθαρό νερό.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

• Το CellCept δεν θα πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ, στο μυκοφαινολικό οξύ ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Έχουν παρατηρηθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν (βλ. παράγραφο 4.8).
• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να δίνεται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 4.6).
• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, χωρίς να προσκομίζουν αποτέλεσμα δοκιμασίας κύησης, προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια χρήση κατά την κύηση (βλ. παράγραφο 4.6).
• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται στην κύηση, εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος (βλ. παράγραφο 4.6).
• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να δίνεται σε γυναίκες που θηλάζουν (βλ. παράγραφο 4.6).
• Το CellCept περιέχει λεκιθίνη σόγιας (από σογιέλαιο). Οι ασθενείς δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν εάν είναι αλλεργικοί στην αραχίδα (φιστίκι) ή στη σόγια.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Νεοπλάσματα

Aσθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιμοποιώντας συνδυασμούς φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένου του CellCept, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρματος (βλ. παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος φαίνεται να σχετίζεται περισσότερο με την ένταση και τη διάρκεια της ανοσοκαταστολής, παρά με τη χρήση κάποιου συγκεκριμένου παράγοντα. Σαν γενική συμβουλή και με σκοπό την ελαχιστοποίηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του δέρματος, η έκθεση στο ηλιακό και στο υπεριώδες φως θα πρέπει να περιορίζεται φορώντας προστατευτικά ρούχα και χρησιμοποιώντας αντιηλιακή κρέμα με υψηλό δείκτη προστασίας.

Λοιμώξεις

Οι ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για ευκαιριακές λοιμώξεις (βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς και λοιμώξεις από πρωτόζωα), θανατηφόρες λοιμώξεις, και σηψαιμία (βλ. παράγραφο 4.8). Σε αυτού του είδους τις λοιμώξεις περιλαμβάνονται η επανενεργοποίηση λανθάνουσας ιογενούς λοίμωξης, όπως είναι η επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β ή ηπατίτιδας C, και οι λοιμώξεις που προκαλούνται από θηλωματοϊούς (σχετιζόμενη με τον ιό ΒΚ νεφροπάθεια, σχετιζόμενη με τον ιό JC προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)). Περιστατικά ηπατίτιδας λόγω επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β ή της ηπατίτιδας C έχουν αναφερθεί σε ασθενείς-φορείς υπό θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά. Οι λοιμώξεις αυτές είναι συχνά συνδεδεμένες με υψηλό συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο και μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ή θανατηφόρες καταστάσεις τις οποίες οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να εξετάζουν κατά τη διαφορική διάγνωση σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία ή με νευρολογικά συμπτώματα. Το μυκοφαινολικό οξύ έχει κυτταροστατική επίδραση στα Β- και Τ-λεμφοκύτταρα, επομένως μπορεί να εμφανιστεί αυξημένη σοβαρότητα της COVID-19 και θα πρέπει να εξετάζεται η κατάλληλη κλινική ενέργεια.

Υπήρξαν αναφορές υπογαμμασφαιριναιμίας συσχετιζόμενης με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις σε ασθενείς που λάμβαναν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Σε ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις η μετάβαση από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε ένα εναλλακτικό ανοσοκατασταλτικό είχε ως αποτέλεσμα τα επίπεδα IgG στον ορό να επανέλθουν σε φυσιολογικές τιμές. Οι ασθενείς υπό μυκοφαινολάτη μοφετίλ που αναπτύσσουν υποτροπιάζουσες λοιμώξεις θα πρέπει να μετρούν τις ανοσοσφαιρίνες στον ορό τους. Σε περιπτώσεις παρατεταμένης, κλινικά σχετιζόμενης υπογαμμασφαιριναιμίας, θα πρέπει να εξετάζεται καταλληλη κλινική ενέργεια, λαμβάνοντας υπόψη τις ισχυρές κυτταροστατικές επιδράσεις που μπορεί να έχει το μυκοφαινολικό οξύ στα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα.

Υπήρξαν δημοσιευμένες αναφορές βρογχεκτασίας σε ενήλικες και παιδιά που έλαβαν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Σε ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις η μετάβαση από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε ένα εναλλακτικό ανοσοκατασταλτικό είχε ως αποτέλεσμα τη βελτίωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων. Ο κίνδυνος βρογχεκτασίας μπορεί να συνδέεται με υπογαμμασφαιριναιμία ή με απευθείας επίδραση στον πνεύμονα. Υπήρξαν επίσης και μεμονωμένες αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας και πνευμονικής ίνωσης, ορισμένες εκ των οποίων είχαν θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται η διερεύνηση των ασθενών που εκδηλώνουν επίμονα πνευμονικά συμπτώματα, όπως βήχα και δύσπνοια.

Αίμα και ανοσοποιητικό σύστημα

Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να παρακολουθούνται για ουδετεροπενία, η οποία μπορεί να σχετίζεται με την ίδια τη θεραπεία με ταυτόχρονα χορηγούμενα φάρμακα, με λοιμώξεις από ιούς ή με κάποιο συνδυασμό αυτών των αιτιών. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να υποβάλλονται σε πλήρη αιματολογικό έλεγχο μία φορά την εβδομάδα κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα, δύο φορές το μήνα κατά το δεύτερο και τρίτο μήνα της θεραπείας και στη συνέχεια μία φορά το μήνα κατά τον πρώτο χρόνο. Αν αναπτυχθεί ουδετεροπενία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων < 1,3 x 103/μl), πιθανόν να είναι κατάλληλη η διακοπή ή ο τερματισμός της χορήγησης μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Περιπτώσεις αμιγούς ερυθροκυτταρικής μυελικής απλασίας (pure red cell aplasia, PRCA) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Ο μηχανισμός με τον οποίο η μυκοφαινολάτη μοφετίλ προκαλεί PRCA είναι άγνωστος. Η PRCA μπορεί να υποχωρήσει με μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Αλλαγές στη θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ πρέπει να πραγματοποιούνται μόνο υπό την κατάλληλη επίβλεψη στους αποδέκτες μοσχεύματος ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος απόρριψης του μοσχεύματος (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε ένδειξη λοίμωξης, μη αναμενόμενο μώλωπα, αιμορραγία ή οποιαδήποτε άλλη εκδήλωση ανεπάρκειας του μυελού των οστών.

Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται ότι, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, οι εμβολιασμοί μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί και ότι η χρήση εμβολίων από ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5). Ο εμβολιασμός κατά του ιού της γρίππης μπορεί να είναι χρήσιμος. Οι γιατροί που συνταγογραφούν το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να ανατρέχουν στις εθνικές οδηγίες για τους εμβολιασμούς κατά της γρίππης.

Γαστρεντερικό

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει συσχετιστεί με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβαμάτων από το πεπτικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων σπανίων περιπτώσεων εξέλκωσης της γαστρεντερικής οδού, αιμορραγίας και διάτρησης. Η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ενεργή νόσο του πεπτικού συστήματος.

Η μυκοφαινολάτη είναι ένας αναστολέας του ενζύμου αφυδρογονάση της μονοφωσφορικής ινοσίνης (IMPDH, inosine monophosphate dehydrogenase). Ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση του από ασθενείς που έχουν τη σπάνια κληρονομική έλλειψη του ενζύμου φωσφοριβοσυλ-τρανσφεράση της υποξανθίνης-γουανίνης (HGPRT, hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase) όπως στο σύνδρομο Lesch - Nyhan και Kelley - Seegmiller.

Αλληλεπιδράσεις

Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την αλλαγή της θεραπείας συνδυασμού από τα σχήματα που περιέχουν ανοσοκατασταλτικά, τα οποία παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία του MPA, π.χ. από κυκλοσπορίνη σε άλλα που δεν ασκούν τη συγκεκριμένη επίδραση, π.χ. τακρόλιμους, σιρόλιμους, μπελατασέπτη, ή αντίστροφα, καθώς αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αλλαγές στην έκθεση του MPA. Τα φάρμακα που παρεμβαίνουν στον εντεροηπατικό κύκλο του MPA (π.χ. χολεστυραμίνη, αντιβιοτικά) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή, εξαιτίας της πιθανότητάς τους να μειώσουν τα επίπεδα στο πλάσμα και την αποτελεσματικότητα της μυκοφαινολάτης (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Συνιστάται ότι δεν θα πρέπει η μυκοφαινολάτη μοφετίλ να χορηγείται ταυτόχρονα με αζαθειοπρίνη, διότι μια τέτοια ταυτόχρονη χορήγηση δεν έχει μελετηθεί.

Το CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιμο εναιώρημα περιέχει ασπαρτάμη. Για το λόγο αυτό, χρειάζεται προσοχή όταν το CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιμο εναιώρημα χορηγείται σε ασθενείς με φαινυλκετονουρία (βλ. παράγραφο 6.1).

Δεν έχει τεκμηριωθεί η αναλογία οφέλους/κινδύνου της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε συνδυασμό με το σιρόλιμους (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Παρακολούθηση θεραπευτικών φαρμακευτικών επιπέδων

Η παρακολούθηση θεραπευτικών φαρμακευτικών επιπέδων του MPA μπορεί να ενδείκνυται όταν αλλάζει η συνδυαστική θεραπεία (π.χ. από κυκλοσπορίνη σε τακρόλιμους ή αντίστροφα) ή για να διασφαλιστεί επαρκής ανοσοκαταστολή σε ασθενείς με υψηλό ανοσολογικό κίνδυνο (π.χ. κίνδυνος απόρριψης, θεραπεία με αντιβιοτικά, προσθήκη ή αφαίρεση ενός αλληλεπιδρόντος φαρμάκου).

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Πολύ περιορισμένες πληροφορίες μετά την κυκλοφορία υποδεικνύουν υψηλότερη συχνότητα των ακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών σε σύγκριση με μεγαλύτερους σε ηλικία ασθενείς:

• λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα της λεμφοϋπερπλαστικής διαταραχής σε ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς.
• διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της αναιμίας και της ουδετεροπενίας σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σεμεταμόσχευση καρδιάς. Αυτό ισχύει για παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών σε σύγκριση με ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας και σε σύγκριση με παιδιατρικούς λήπτες ηπατικού/νεφρικού μοσχεύματος. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να υποβάλλονται εβδομαδιαίως σε πλήρη αιματολογικές εξετάσεις κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα, δύο φορές το μήνα για τον δεύτερο και τον τρίτο μήνα της θεραπείας και στη συνέχεια μηνιαίως κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους. Εάν αναπτυχθεί ουδετεροπενία, μπορεί να είναι σκόπιμο να διακοπεί προσωρινά ή οριστικά η μυκοφαινολάτη μοφετίλ.
• γαστρεντερικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένης της διάρροιας και του εμέτου Η θεραπεία πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργό σοβαρή νόσο του πεπτικού συστήματος.

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως ορισμένες λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένης της διηθητικής νόσου των ιστών από κυτταρομεγαλοϊό) και πιθανόν γαστρεντερική αιμορραγία και πνευμονικό οίδημα, σε σύγκριση με νεότερα άτομα (βλ. παράγραφο 4.8).

Τερατογόνες επιδράσεις

Η μυκοφαινολάτη είναι μία ισχυρή τερατογόνος ουσία για τον άνθρωπο. Έχουν αναφερθεί αυτόματες αποβολές (ποσοστό 45% έως 49%) και συγγενείς δυσπλασίες (εκτιμώμενο ποσοστό 23% έως 27%) μετά από την έκθεση στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ κατά τη διάρκεια της κύησης. Ως εκ τούτου, η θεραπεία αντεδείκνυται στην κύηση εκτός εάν δεν υπάρχουν κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος. Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους και να ακολουθούν τις συστάσεις που παρέχονται στην παράγραφο 4.6 (π.χ. μέθοδοι αντισύλληψης, δοκιμασία κύησης) πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Οι γιατροί θα πρέπει να διασφαλίζουν ότι οι γυναίκες που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ κατανοούν τον κίνδυνο βλάβης για το βρέφος, την ανάγκη για αποτελεσματική αντισύλληψη και την ανάγκη να συμβουλεύονται άμεσα έναν γιατρό εάν υπάρχει πιθανότητα κύησης.

Αντισύλληψη (βλ. παράγραφο 4.6)

Λόγω ισχυρών κλινικών ενδείξεων που δείχνουν υψηλό κίνδυνο αποβολής και συγγενών δυσπλασιών όταν χρησιμοποιείται η μυκοφαινολάτη μοφετίλ στην εγκυμοσύνη, θα πρέπει να καταβάλλεται κάθε δυνατή προσπάθεια να αποφευχθεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Επομένως, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν τουλάχιστον μία αξιόπιστη μορφή αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.3) πριν από την έναρξη της θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έξι μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας, εκτός εάν η αποχή είναι η μέθοδος αντισύλληψης που έχει επιλεγεί. Δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης ταυτόχρονα προτιμώνται για να ελαχιστοποιηθούν οι πιθανότητες αποτυχίας της αντισύλληψης και μη προγραμματισμένης κύησης.

Για οδηγίες αντισύλληψης για τους άνδρες βλ.παράγραφο 4.6.

Eκπαιδευτικά υλικά

Ο Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας του προϊόντος θα παρέχει εκπαιδευτικά υλικά στους επαγγελματίες του τομέα υγειονομικής περίθαλψης, ώστε να βοηθήσει τους ασθενείς να αποφύγουν την έκθεση εμβρύων στη μυκοφαινολάτη και να παρέχει πρόσθετες σημαντικές πληροφορίες ασφαλείας. Τα εκπαιδευτικά υλικά θα τονίζουν τις προειδοποιήσεις σχετικά με την τερατογόνο δράση της μυκοφαινολάτης, θα παρέχουν συμβουλές σχετικά με την αντισύλληψη πριν από την έναρξη της θεραπείας και καθοδήγηση σχετικά με την ανάγκη για δοκιμασίες κύησης. Πλήρης πληροφόρηση σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης και τα μέτρα αποφυγής της κύησης θα πρέπει να παρέχεται από τον γιατρό σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και ανάλογα με την περίπτωση, σε άνδρες ασθενείς.

Επιπρόσθετες προφυλάξεις

Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να δωρίζουν αίμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για τουλάχιστον 6 εβδομάδες μετά τη διακοπή της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Οι άνδρες δεν θα πρέπει να δωρίζουν σπέρμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για 90 ημέρες μετά τη διακοπή της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Περιεκτικότητα σε σορβιτόλη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 2 mg σορβιτόλης σε 5 ml του ανασυσταμένου εναιωρήματος, η οποία ισοδυναμεί με 0,4 mg/ml.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει σορβιτόλη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη δεν θα πρέπει να λαμβάνουν το φάρμακο αυτό.

Περιεκτικότητα σε ασπαρτάμη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 5,03 mg ασπαρτάμης σε 5 ml του ανασυσταμένου εναιωρήματος, που ισοδυναμεί με 1,01 mg/ml.

Η ασπαρτάμη είναι πηγή φαινυλαλανίνης. Μπορεί να είναι επιβλαβής σε ασθενείς με φαινυλκετονουρία (PKU), μια σπάνια γενετική διαταραχή στην οποία η φαινυλαλανίνη συσσωρεύεται επειδή ο οργανισμός δεν μπορεί να την αποβάλει σωστά.

Περιεκτικότητα σε παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα (Ε218) που μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανώς καθυστερημένες).

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Ακυκλoβίρη

Υψηλότερες συγκεντρώσεις ακυκλοβίρης στο πλάσμα παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε η μυκοφαινολάτη μοφετίλ μαζί με ακυκλοβίρη, σε σύγκριση με τη χορήγηση της ακυκλοβίρης μόνο. Οι μεταβολές της φαρμακοκινητικής του MPAG (το φαινολικό γλυκουρονίδιο του MPA) (αύξηση MPAG κατά 8 %) ήταν ελάχιστες και δεν θεωρούνται κλινικώς σημαντικές. Επειδή οι συγκεντρώσεις του MPAG στο πλάσμα αυξάνονται με την ύπαρξη νεφρικής δυσλειτουργίας, καθώς και οι συγκεντρώσεις της ακυκλοβίρης, υπάρχει το ενδεχόμενο η μυκοφαινολάτη μοφετίλ και η ακυκλοβίρη, ή τα προφάρμακά της, π.χ. η βαλακυκλοβίρη, να ανταγωνίζονται για σωληναριακή απέκκριση και μπορεί να σημειωθούν περαιτέρω αυξήσεις στις συγκεντρώσεις και των δύο ουσιών.

Αντιόξινα και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIs)

Μειωμένη έκθεση σε MPA έχει παρατηρηθεί όταν αντιόξινα, όπως υδροξείδια μαγνησίου και αργιλίου, και PPIs, που περιλαμβάνουν λανσοπραζόλη και παντοπραζόλη, χορηγήθηκαν με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Όταν συνέκριναν τα ποσοστά της απόρριψης μοσχεύματος ή τα ποσοστά της απώλειας μοσχεύματος, μεταξύ των ασθενών με μυκοφαινολάτη μοφετίλ που λάμβαναν PPIs έναντι ασθενών με μυκοφαινολάτη μοφετίλ που δεν λάμβαναν PPIs, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν επέκταση αυτού του ευρήματος σε όλα τα αντιόξινα, διότι η μείωση της έκθεσης όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ συγχορηγήθηκε με υδροξείδια μαγνησίου και αργιλίου είναι σημαντικά μικρότερη από ό,τι όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ συγχορηγήθηκε με PPIs.

Φαρμακευτικά προϊόντα που παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία (π.χ. χολεστυραμίνη, κυκλοσπορίνη Α, αντιβιοτικά)

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε φαρμακευτικά προϊόντα που παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία, εξαιτίας της πιθανότητας να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Χολεστυραμίνη

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 1,5 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε φυσιολογικά υγιή άτομα, τα οποία προηγουμένως είχαν ακολουθήσει αγωγή με 4 g χολεστυραμίνης τρεις φορές την ημέρα για 4 ημέρες, υπήρξε μία κατά 40 % μείωση της AUC του MPA (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 5.2). Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση, εξαιτίας της πιθανότητας μείωσης της αποτελεσματικότητας της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Κυκλοσπορίνη Α

Η φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης Α (CsA) δεν επηρεάζεται από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Σε αντίθεση, εάν σταματήσει η συγχορήγηση της CsA, πρέπει να αναμένεται αύξηση της AUC του MPA κατά περίπου 30%. Η CsA παρεμβαίνει στην εντεροηπατική ανακύκλωση του ΜΡΑ, οδηγώντας σε μειωμένες εκθέσεις ΜΡΑ κατά 30 - 50% στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και έχουν λάβει θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ και CsA συγκριτικά με τους ασθενείς που λαμβάνουν σιρόλιμους ή μπελατασέπτη και παρόμοιες δόσεις μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 4.4). Αντίθετα, θα πρέπει να αναμένονται αλλαγές στην έκθεση του ΜΡΑ κατά την αλλαγή των ασθενών από CsA σε ένα από τα ανοσοκατασταλτικά, τα οποία δεν παρεμβαίνουν στον εντεροηπατικό κύκλο του ΜΡΑ.

Τα αντιβιοτικά που περιορίζουν τα βακτήρια που παράγουν β-γλυκουρονιδάση στο έντερο (π.χ., αμινογλυκοσίδη, κεφαλοσπορίνη, φθοριοκινολόνη και αντιβιοτικά της ομάδας της πενικιλλίνης) μπορεί να παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική ανακύκλωση MPAG/MPA οδηγώντας έτσι σε μειωμένη συστηματική έκθεση σε ΜΡΑ. Πληροφορίες σχετικά με τα ακόλουθα αντιβιοτικά είναι διαθέσιμες:

Σιπροφλοξασίνη ή αμοξικιλλίνη με κλαβουλανικό οξύ

Μειώσεις στις (ελάχιστες) συγκεντρώσεις MPA περίπου κατά 50% πριν από τη δόση έχουν αναφερθεί σε αποδέκτες νεφρικού μοσχεύματος στις μέρες που ακολουθούν αμέσως μετά την έναρξη από του στόματος χορηγούμενης σιπροφλοξασίνης ή αμοξικιλλίνης με κλαβουλανικό οξύ. Αυτή η επίδραση έτεινε να μειωθεί με συνεχή χρήση αντιβιοτικών και σταματάει μέσα σε λίγες ημέρες μετά τη διακοπή των αντιβιοτικών. Η αλλαγή του επιπέδου πριν από τη δόση μπορεί να μην αντιπροσωπεύει ακριβώς αλλαγές στην ολική έκθεση σε MPA. Επομένως, αλλαγή της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ δεν είναι κανονικά απαραίτητη ελλείψει κλινικών στοιχείων δυσλειτουργίας του μοσχεύματος. Ωστόσο, στενή κλινική παρακολούθηση θα πρέπει να εκτελείται κατά τη διάρκεια του συνδυασμού και αμέσως μετά την αντιβιοτική αγωγή.

Νορφλοξασίνη και μετρονιδαζόλη

Σε υγιείς εθελοντές, δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική αλληλεπίδραση όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ χορηγήθηκε ταυτόχρονα με νορφλοξασίνη ή μετρονιδαζόλη ξεχωριστά. Εν τούτοις, ο συνδυασμός με νορφλοξασίνη και μετρονιδαζόλη μείωσε την έκθεση του MPA κατά περίπου 30% μετά από εφάπαξ δόση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη

Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα του MPA.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη γλυκουρονιδίωση (π.χ. ισαβουκοναζόλη, τελμισαρτάνη)

Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων που επηρεάζουν τη γλυκουρονιδίωση του ΜΡΑ μπορεί να μεταβάλει την έκθεση σε ΜΡΑ. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Ισαβουκοναζόλη

Μία αύξηση της έκθεσης (AUC0-∞) του MPA κατά 35% παρατηρήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση της ισαβουκοναζόλης.

Τελμισαρτάνη

Η ταυτόχρονη χορήγηση τελμισαρτάνης και μυκοφαινολάτης μοφετίλ οδήγησε σε περίπου 30% μείωση των συγκεντρώσεων του ΜΡΑ. Η τελμισαρτάνη αλλάζει την απομάκρυνση του ΜΡΑ ενισχύοντας την έκφραση του PPAR γάμμα (ενεργοποιημένος υποδοχέας-γάμμα υπεροξεισωματικού πολλαπλασιαστή), ο οποίος με τη σειρά του οδηγεί σε ενισχυμένη έκφραση και δραστηριότητα της ισομορφής ΙΑ9 της διφοσφωρικής ουριδικής γλυκουρονικής τρανσφεράσης (UGT1A9). Κατά τη σύγκριση των ποσοστών απόρριψης μοσχεύματος, των ποσοστών απώλειας μοσχεύματος ή των προφίλ ανεπιθύμητων συμβάντων ανάμεσα στους ασθενείς της μυκοφαινολάτης μοφετίλ με και χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση τελμισαρτάνης, δεν παρατηρήθηκαν κλινικές συνέπειες στις φαρμακοκινητικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις.

Γκανσικλοβίρη

Με βάση τα αποτελέσματα μιας μελέτης χορήγησης εφάπαξ δόσης από στόματος μυκοφαινολάτης μοφετίλ και ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης στις συνιστώμενες δόσεις και των γνωστών επιδράσεων της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. παράγραφο 4.2) και της γκανσικλοβίρης, αναμένεται ότι η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των δύο παραγόντων (που ανταγωνίζονται για τους μηχανισμούς της νεφρικής σωληναριακής απέκκρισης) θα έχει σαν αποτέλεσμα αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της MPAG και της γκανσικλοβίρης. Δεν αναμένεται σημαντική τροποποίηση στη φαρμακοκινητική του MPA και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα μυκοφαινολάτη μοφετίλ και γκανσικλοβίρη ή προφάρμακά της, π.χ. βαλγκανσικλοβίρη, οι συστάσεις για τη δόση της γκανσικλοβίρης θα πρέπει να τηρούνται και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Από στόματος αντισυλληπτικά

Οι φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες των από στόματος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν σε κλινικά σημαντικό βαθμό από τη συγχορήγηση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 5.2).

Ριφαμπικίνη

Σε ασθενείς που επίσης δεν λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, η συγχορήγηση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ και της ριφαμπικίνης είχε ως αποτέλεσμα μία μείωση στην έκθεση του ΜΡΑ (AUC 0-12h) από 18% σε 70%. Συνιστάται να παρακολουθούνται τα επίπεδα έκθεσης του MPA και να προσαρμόζεται η δόση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ αντίστοιχα ώστε να διατηρείται η κλινική αποτελεσματικότητα όταν η ριφαμπικίνη χορηγείται ταυτόχρονα.

Σεβελαμέρη

Μείωση στις Cmax και AUC0-12h του ΜΡΑ κατά 30% και 25% αντίστοιχα, παρατηρήθηκε όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ συγχορηγήθηκε με σεβελαμέρη χωρίς καθόλου κλινικές επιπτώσεις (π.χ.απόρριψη μοσχεύματος). Συνίσταται, εντούτοις, να χορηγείται η μυκοφαινολάτη μοφετίλ τουλάχιστον μία ώρα πριν ή τρεις ώρες μετά τη λήψη της σεβελαμέρης ώστε να ελαχιστοποιηθεί η επίδραση από την απορρόφηση του MPΑ. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και άλλα δεσμευτικά του φωσφόρου εκτός της σεβελαμέρης.

Τακρόλιμους

Σε αποδέκτες ηπατικού μοσχεύματος που ξεκίνησαν με μυκοφαινολάτη μοφετίλ και τακρόλιμους, η AUC και η Cmax του MPA, του ενεργού μεταβολίτη της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, δεν επηρεάστηκαν σημαντικά από τη συγχορήγηση με τακρόλιμους. Σε αντίθεση, υπήρξε περίπου 20 % αύξηση της AUC του τακρόλιμους όταν χορηγήθηκαν επανειλημμένες δόσεις μυκοφαινολάτης μοφετίλ (1,5 g δύο φορές την ημέρα) σε ασθενείς-αποδέκτες ηπατικού μοσχεύματος που λάμβαναν τακρόλιμους. Εν τούτοις, σε αποδέκτες νεφρικού μοσχεύματος η συγκέντρωση του τακρόλιμους δεν φάνηκε να μεταβάλλεται από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Εμβόλια από ζώντες οργανισμούς

Τα εμβόλια από ζώντες οργανισμούς δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με διαταραγμένη ανοσολογική απάντηση. Η απάντηση του αντισώματος σε άλλα εμβόλια μπορεί να είναι ελαττωμένη (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διενεργηθεί μόνο σε ενήλικες.

Πιθανές αλληλεπιδράσεις

Η ταυτόχρονη χορήγηση προβενεσίδης και μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε πιθήκους αυξάνει στο τριπλάσιο την AUC του MPAG στο πλάσμα. Επομένως, άλλες ουσίες που είναι γνωστό ότι υφίστανται νεφρική σωληναριακή απέκκριση μπορεί να ανταγωνίζονται με το MPAG, και ως εκ τούτου να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του MPAG ή της άλλης ουσίας που υφίσταται σωληναριακή απέκκριση.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Η κύηση κατά τη λήψη της μυκοφαινολάτης μοφετίλ πρέπει να αποφεύγεται. Επομένως, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν τουλάχιστον μία αξιόπιστη μορφή αντισύλληψης (βλ.παράγραφο 4.3), πριν από την έναρξη της θεραπείας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έξι μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας, εκτός εάν η αποχή είναι η μέθοδος αντισύλληψης που έχει επιλεγεί. Δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης ταυτόχρονα προτιμώνται.

Κύηση

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά χωρίς να προσκομίζεται αρνητικό αποτέλεσμα δοκιμασίας κύησης προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια χρήση στην κύηση (βλέπε παράγραφο 4.3).

Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να γνωρίζουν τον αυξημένο κίνδυνο αποβολής και συγγενών δυσπλασιών στην αρχή της θεραπείας και πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με την αποφυγή και τον προγραμματισμό της κύησης.

Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να έχουν δυο αρνητικές δοκιμασίες κύησης ορού ή ούρων με ευαισθησία τουλάχιστον 25 mIU/ml, προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια έκθεση ενός εμβρύου στη μυκοφαινολάτη. Συνιστάται να διενεργείται η δεύτερη δοκιμασία 8 - 10 ημέρες μετά την πρώτη δοκιμασία. Για μεταμοσχεύσεις από αποθανόντες δότες, αν δεν είναι δυνατή η διεξαγωγή δύο δοκιμασιών με 8 - 10 ημέρες μεταξύ τους, πριν από την έναρξη της θεραπείας, (λόγω του χρόνου της διαθεσιμότητας του οργάνου μεταμόσχευσης), πρέπει να διενεργηθεί αμέσως δοκιμασία κύησης πριν από την έναρξη της θεραπείας και επιπλέον δοκιμή 8 - 10 ημέρες αργότερα. Οι δοκιμασίες κύησης θα πρέπει να επαναλαμβάνονται όπως απαιτείται κλινικά (π.χ. μετά από αναφορά οποιασδήποτε διακοπής στην αντισύλληψη). Τα αποτελέσματα όλων των δοκιμασιών κύησης θα πρέπει να συζητούνται με την ασθενή. Θα πρέπει να δίνεται στις ασθενείς η οδηγία να συμβουλεύονται αμέσως το γιατρό τους, εάν προκύψει κύηση.

Η μυκοφαινολάτη είναι μία ισχυρή τερατογόνος ουσία για τον άνθρωπο, με αυξημένο κίνδυνο αυτόματων αποβολών και συγγενών δυσπλασιών στην περίπτωση έκθεσης κατά τη διάρκεια της κύησης:

• Έχουν αναφερθεί αυτόματες αποβολές σε ποσοστό 45 έως 49% των εγκύων γυναικών που εκτέθηκαν σε μυκοφαινολάτη μοφετίλ, συγκριτικά με το αναφερόμενο ποσοστό μεταξύ 12 και 33% σε ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά εκτός από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ.
• Με βάση βιβλιογραφικές αναφορές, δυσπλασίες συνέβησαν σε ποσοστό 23 έως 27% των γεννήσεων ζώντων νεογνών σε γυναίκες που εκτέθηκαν στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ κατά τη διάρκεια της κύησης (συγκριτικά με 2% έως 3% των γεννήσεων ζώντων νεογνών στο συνολικό πληθυσμό και με περίπου 4 έως 5% των γεννήσεων ζώντων νεογνών σε ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων που έλαβαν θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά, εκτός από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ).

Συγγενείς δυσπλασίες, συμπεριλαμβανομένων αναφορών πολλαπλών δυσπλασιών, έχουν παρατηρηθεί μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου σε παιδιά ασθενών που είχαν εκτεθεί σε μυκοφαινολάτη σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι ακόλουθες δυσπλασίες αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα:

• Ανωμαλίες του ωτός (π.χ. μη φυσιολογικός σχηματισμός ή απουσία έξω ωτός), ατρησία του έξω ακουστικού πόρου (μέσου ωτός),
• Δυσπλασίες του προσώπου όπως χειλεοσχιστία (λαγώχειλο), υπερωιοσχιστία (λυκόστομα), μικρογναθία και μη φυσιολογική υπέρμετρη απόσταση μεταξύ των οφθαλμικών κόγχων,
• Ανωμαλίες του οφθαλμού (π.χ. κολόβωμα),
• Συγγενής καρδιοπάθεια όπως ελλείμματα του μεσοκολπικού και του μεσοκοιλιακού διαφράγματος,
• Δυσπλασίες των δακτύλων (π.χ. πολυδακτυλία, συνδακτυλία),
• Τραχειο-οισοφαγικές δυσπλασίες (π.χ. οισοφαγική ατρησία),
• Δυσπλασίες του νευρικού συστήματος όπως δισχιδής ράχη,
• Ανωμαλίες των νεφρών

Επιπρόσθετα, υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές για τις ακόλουθες δυσπλασίες:

• Μικροφθαλμία,
• Συγγενής κύστη χοριοειδούς πλέγματος,
• Αγενεσία του διαφανούς διαφράγματος,
• Αγενεσία του οσφρητικού νεύρου.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός

Έχει καταδειχθεί ότι η μυκοφαινολάτη μοφετίλ απεκκρίνεται στο γάλα επίμυων που θηλάζουν. Δεν είναι γνωστό εάν η ουσία αυτή απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Εξαιτίας του ενδεχομένου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ στα θηλάζοντα βρέφη, η θεραπεία αντενδείκνυται σε μητέρες που θηλάζουν (βλ. παράγραφο 4.3).

Άνδρες

Οι περιορισμένες διαθέσιμες κλινικές ενδείξεις δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών ή αποβολής μετά από έκθεση του πατέρα στη μυκοφαινολική μοφετίλ.

Το MPA είναι ένα ισχυρό τερατογόνο. Δεν είναι γνωστό εάν το MPA υπάρχει στο σπέρμα. Υπολογισμοί που βασίζονται σε δεδομένα με βάση τα ζώα δείχνουν ότι η μέγιστη ποσότητα MPA που θα μπορούσε ενδεχομένως να μεταφερθεί σε γυναίκα είναι τόσο χαμηλή που θα ήταν απίθανο να έχει επίδραση. Η μυκοφαινολάτη έχει δειχθεί ότι είναι γενοτοξική στις μελέτες σε ζώα σε συγκεντρώσεις που υπερβαίνουν τις θεραπευτικές εκθέσεις του ανθρώπου μόνο με μικρά περιθώρια, έτσι ώστε να μην αποκλείεται πλήρως ο κίνδυνος γενοτοξικών επιδράσεων στα σπερματοζωάρια.

Επομένως, συνιστώνται τα ακόλουθα προληπτικά μέτρα: σεξουαλικά ενεργοί άνδρες ασθενείς ή οι γυναίκες σύντροφοί τους συνιστάται να χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας του άνδρα ασθενούς και για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά τη διακοπή της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Οι άνδρες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται και να συζητούν με καταρτισμένο επαγγελματία υγείας τους πιθανούς κινδύνους απόκτησης ενός παιδιού.

Γονιμότητα

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών επιμύων σε από του στόματος δόσεις έως 20 mg/kg/ημέρα. Η συστηματική έκθεση σε αυτή τη δόση αντιπροσωπεύει 2 - 3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και 1,3 - 2 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 3 g/ημέρα σε ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς. Σε μια μελέτη γονιμότητας και αναπαραγωγής που πραγματοποιήθηκε σε θηλυκούς επίμυς, από του στόματος δόσεις των 4,5 mg/kg/ημέρα προκάλεσαν δυσπλασίες (συμπεριλαμβανομένης της ανοφθαλμίας, της αγναθίας και της υδροκεφαλίας) στους απογόνους πρώτης γενιάς απουσία τοξικότητας στη μητέρα. Η συστηματική έκθεση σε αυτή τη δόση ήταν περίπου 0,5 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και περίπου 0,3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 3 g/ημέρα σε ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς. Καμία επίδραση στη γονιμότητα ή στις αναπαραγωγικές παραμέτρους δεν ήταν εμφανής στις μητέρες ή στην επόμενη γενιά.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η θεραπεία μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, σύγχυση, ζάλη, τρόμο ή υπόταση και συνεπώς οι ασθενείς συνιστάται να δίνουν προσοχή κατά την οδήγηση ή τη χρήση μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Διάρροια (έως 52,6%), λευκοπενία (έως 45,8%), βακτηριακές λοιμώξεις (έως 39,9%) και έμετος (έως 39,1%) ήταν ανάμεσα στις πιο συχνές και/ή σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συσχετίστηκαν με τη χορήγηση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή. Υπάρχουν ενδείξεις για υψηλότερη συχνότητα ορισμένων τύπων λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, από κλινικές δοκιμές και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία, παρατίθενται στον Πίνακα 2, συμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA (SOC), μαζί με τις συχνότητές τους. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη αντίδραση βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1 000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10 000 έως <1/ 1 000), πολύ σπάνιες (<1/10 000) και άγνωστης συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα). Λόγω των μεγάλων διαφορών που παρατηρήθηκαν στη συχνότητα ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών σε διάφορες μεταμοσχευτικές ενδείξεις, η συχνότητα παρουσιάζεται ξεχωριστά για ασθενείς με νεφρική, ηπατική και καρδιακή μεταμόσχευση.

Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μελέτες που διερευνούν τη θεραπεία με μυκοφενολάτη μοφετίλ σε ενήλικες και εφήβους ή μέσω παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Κακοήθειες

Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιμοποιώντας συνδυασμούς φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρματος (βλ. παράγραφο 4.4). Δεδομένα ασφάλειας τριών ετών σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και καρδιάς δεν απεκάλυψαν μη αναμενόμενες μεταβολές στη συχνότητα εμφάνισης κακοήθειας, συγκριτικά με τα δεδομένα ενός έτους. Οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος ήταν υπό παρακολούθηση για διάστημα ενός τουλάχιστον έτους, μικρότερο όμως των τριών ετών.

Λοιμώξεις

Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης βακτηριακών, ιογενών και μυκητιασικών λοιμώξεων (ορισμένες από τις οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε θανατηφόρο έκβαση), συμπεριλαμβανομένων εκείνων που προκαλούνται από ευκαιριακούς παράγοντες και επανενεργοποίηση λανθανόντων ιών. Ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται με το συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο (βλ. παράγραφο 4.4). Οι πιο σοβαρές λοιμώξεις ήταν η σήψη, η περιτονίτιδα, η μηνιγγίτιδα, η ενδοκαρδίτιδα, η φυματίωση και η άτυπη μυκοβακτηριακή λοίμωξη. Oι συχνότερα εμφανιζόμενες ευκαιριακές λοιμώξεις σε ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ (2 g ή 3 g ημερησίως) με άλλα ανοσοκατασταλτικά σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ασθενών που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού, καρδιάς και ήπατος και ήταν υπό παρακολούθηση για 1 τουλάχιστον έτος, ήταν βλεννογονοδερματική καντιντίαση, ιαιμία/σύνδρομο CMV (κυτταρομεγαλοϊού) και απλός έρπης. Η αναλογία των ασθενών με ιαιμία/σύνδρομο CMV ήταν 13,5 %. Περιπτώσεις σχετιζόμενης με τον ιό ΒΚ νεφροπάθειας, όπως επίσης και περιπτώσεις σχετιζόμενης με τον ιό JC προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML), έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Διαταραχές αίματος και λεμφικού συστήματος

Οι κυτταροπενίες, συμπεριλαμβανομένης της λευκοπενίας, της αναιμίας, της θρομβοπενίας και της πανκυτταροπενίας, είναι γνωστοί κίνδυνοι που σχετίζονται με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και μπορεί να οδηγήσουν ή να συμβάλουν στην εμφάνιση λοιμώξεων και αιμορραγιών (βλ. Παράγραφο 4.4). Ακοκκιοκυτταραιμία και ουδετεροπενία έχουν αναφερθεί. Επομένως, συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλ. παράγραφο 4.4). Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις απλαστικής αναιμίας και ανεπάρκειας του μυελού των οστών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, ορισμένες από τις οποίες ήταν θανατηφόρες.

Περιπτώσεις αμιγούς ερυθροκυτταρικής μυελικής απλασίας (PRCA) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλ. παράγραφο 4.4).

Μεμονωμένες περιπτώσεις ανώμαλης μορφολογίας των ουδετερόφιλων, συμπεριλαμβανομένης της επίκτητης ανωμαλίας Pelger-Huet, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Αυτές οι αλλαγές δεν σχετίζονται με διαταραγμένη λειτουργία των ουδετερόφιλων. Αυτές οι αλλαγές ενδέχεται να υποδείξουν μια «αριστερή στροφή» στην ωρίμανση των ουδετερόφιλων στις αιματολογικές εξετάσεις, οι οποίες μπορεί εσφαλμένα να ερμηνευτούν ως σημάδι λοίμωξης σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς όπως εκείνοι που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Γαστρεντερικές διαταραχές

Οι πιο σοβαρές γαστρεντερικές διαταραχές ήταν η εξέλκωση και η αιμορραγία που είναι γνωστοί κίνδυνοι που σχετίζονται με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Στοματικά, οισοφαγικά, γαστρικά, δωδεκαδακτυλικά και εντερικά έλκη που συχνά περιπλέκονται από αιμορραγία, καθώς και αιματέμεση, μέλαινα και αιμορραγικές μορφές γαστρίτιδας και κολίτιδας, αναφέρθηκαν συχνά κατά τη διάρκεια των βασικών κλινικών δοκιμών. Οι πιο κοινές γαστρεντερικές διαταραχές, ωστόσο, ήταν η διάρροια, η ναυτία και ο έμετος. Η ενδοσκοπική διερεύνηση ασθενών με διάρροια σχετιζόμενη με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει αποκαλύψει μεμονωμένες περιπτώσεις ατροφίας εντερικών λαχνών (βλ. Παράγραφο 4.4).

Υπερευαισθησία

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων αγγειονευρωτικού οιδήματος και αναφυλακτικής αντίδρασης.

Καταστάσεις της κύησης, της λοχείας και της περιγεννητικής περιόδου

Έχουν αναφερθεί περιστατικά αυτόματης αποβολής σε ασθενείς που εκτέθηκαν σε μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κυρίως κατά το πρώτο τρίμηνο, βλ. παράγραφο 4.6.

Συγγενείς διαταραχές

Έχουν παρατηρηθεί συγγενείς δυσπλασίες μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, σε παιδιά γονέων που εκτέθηκαν σε μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά, βλ. παράγραφο 4.6.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Υπήρξαν μεμονωμένες αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας και πνευμονικής ίνωσης σε ασθενείς που λάμβαναν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά, ορισμένες από τις οποίες είχαν θανατηφόρο έκβαση. Υπήρξαν επίσης αναφορές βρογχεκτασίας σε παιδιά και ενήλικες.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Έχει αναφερθεί υπογαμμασφαιριναιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της θέσης χορήγησης

Οίδημα, συμπεριλαμβανομένου του περιφερικού οιδήματος, του οιδήματος του προσώπου και του οιδήματος του οσχέου, αναφέρθηκε πολύ συχνά κατά τη διάρκεια των βασικών δοκιμών. Ο μυοσκελετικός πόνος όπως η μυαλγία και ο πόνος στο λαιμό και την πλάτη ήταν επίσης πολύ συχνά αναφερόμενα.

Οξύ φλεγμονώδες σύνδρομο σχετιζόμενο με αναστολείς de novo σύνθεσης πουρίνης έχει περιγραφεί από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, ως μια παράδοξη προφλεγμονώδης αντίδραση, που σχετίζεται με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και το μυκοφαινολικό οξύ, η οποία χαρακτηρίζεται από πυρετό, αρθραλγία, αρθρίτιδα, μυϊκό πόνο και αυξημένους φλεγμονώδεις δείκτες. Αναφορές περιστατικών από τη βιβλιογραφία κατέδειξαν ταχεία βελτίωση μετά τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο τύπος και η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών αξιολογήθηκαν σε μία μακροχρόνια κλινική μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 33 παιδιατρικοί ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, ηλικίας 3 ετών έως 18 ετών, στους οποίους χορηγήθηκαν από στόματος 23 mg/kg μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές την ημέρα. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας σε αυτά τα 33 παιδιά και εφήβους ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες λήπτες αλλομοσχευμάτων συμπαγών οργάνων.

Παρόμοιες παρατηρήσεις έγιναν σε μία άλλη κλινική μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 100 παιδιατρικοί ασθενείς με νεφρική μεταμόσχευση ηλικίας 1 έως 18 ετών. Ο τύπος και η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν από στόματος 600 mg/m2 έως 1 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές ημερησίως, ήταν γενικά παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε 1 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές ημερησίως. Μία σύνοψη των πιο συχνά εμφανιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών φαίνεται στον πίνακα 3 παρακάτω:

Πίνακας 3 Σύνοψη των ανεπιθύμητων ενεργείων που παρατηρήθηκαν συχνότερα σε μία δοκιμή που διερεύνησε τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε 100 παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού (δοσολογία βάσει ηλικίας/επιφάνειας [600 mg/m2 BID, up to 1 g BID.])

Με βάση περιορισμένα δεδομένα υποσυνόλου (δηλ. 33 από τους 100 ασθενείς) υπήρχε υψηλότερη συχνότητα σοβαρής διάρροιας (συχνή, 9,1%) και βλεννογονοδερματικής candida (πολύ συχνή, 21,2%) σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών, σε σύγκριση με παλαιότερη παιδιατρική κοορτή στην οποία δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις σοβαρής διάρροιας (0,0%) και η βλεννογονοδερματική candida ήταν συχνή (7,5%).

Η ανασκόπηση της διαθέσιμης ιατρικής βιβλιογραφίας για παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος και καρδιάς, δείχνει ότι ο τύπος και η συχνότητα των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών είναι σύμφωνες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς μετά από μεταμόσχευση νεφρού.

Τα πολύ περιορισμένα δεδομένα μετά την κυκλοφορία, υποδεικνύουν υψηλότερη συχνότητα των ακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών σε σύγκριση με τους μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς (βλ παράγραφο 4.4)

• λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδίως λεμφοϋπερπλαστικής διαταραχής, μετά τη μεταμόσχευση σε ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς
• διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της αναιμίας και της ουδετεροπενίας σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση καρδιάς σε σύγκριση με ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας και σε σύγκριση με μεταμοσχευμένους παιδιατρικούς λήπτες ηπατικού/νεφρικού μοσχεύματος
• γαστρεντερικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της διάρροιας και του εμετου.

Οι κάτω των 2 ετών ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο λοιμώξεων και αναπευστικών συμβαμάτων σε σύγκριση με τους μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς. Ωστόσο, αυτά τα δεδομένα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω του πολύ περιορισμένου αριθμού αναφορών μετά την κυκλοφορία που αφορούν τους ίδιους ασθενείς που πάσχουν από πολλαπλές λοιμώξεις.

Σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργείων, η προσωρινή μείωση ή διακοπή της δόσης, μπορεί να θεωρηθεί κλινικά απαραίτητη.

Ηλικιωμένοι

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών) μπορεί γενικώς να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που οφείλονται στην ανοσοκαταστολή. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ ως μέρος μιας συνδυασμένης ανοσοκατασταλτικής θεραπευτικής αγωγής, μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ορισμένων λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης της διηθητικής των ιστών νόσου από κυτταρομεγαλοϊό) και πιθανόν γαστρεντερικής αιμορραγίας και πνευμονικού οιδήματος, σε σύγκριση με νεότερα άτομα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Αναφορές υπερδοσολογίας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχουν ληφθεί από κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Στη συντριπτική πλειονότητα αυτών των περιπτώσεων, είτε δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες είτε ήταν σύμφωνες με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του φαρμακευτικού προϊόντος και είχαν θετική έκβαση. Ωστόσο μεμονωμένα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα, συμπεριλαμβανομένου ενός θανατηφόρου περιστατικού παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία.

Αναμένεται ότι η υπερδοσολογία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα μπορούσε πιθανώς να έχει ως αποτέλεσμα περαιτέρω καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος και αυξημένη ευπάθεια σε λοιμώξεις και καταστολή του μυελού των οστών (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν αναπτυχθεί ουδετεροπενία, η δοσολογία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να διακόπτεται ή να μειώνεται η δόση (βλ. παράγραφο 4.4).

Η αιμοδιύλιση δεν θα πρέπει να αναμένεται να απομακρύνει κλινικά σημαντικές ποσότητες του MPA ή του MPAG. Οι δεσμευτικοί παράγοντες του χολικού οξέος, όπως η χολεστυραμίνη, μπορούν να αποβάλλουν το MPA με το να μειώσουν την εντεροηπατική επανακυκλοφορία του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.2).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AA06

Μηχανισμός δράσης

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ είναι ο 2-μορφολινοαιθυλικός εστέρας του MPA. Το MPA είναι ένας εκλεκτικός, μη ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας της IMPDH και συνεπώς αναστέλλει την de novo οδό σύνθεσης του νουκλεοτιδίου της γουανοσίνης χωρίς ενσωμάτωση στο DNA. Επειδή τα Τ- και Β- λεμφοκύτταρα εξαρτώνται άμεσα, όσον αφορά στον πολλαπλασιασμό τους, από την de novo σύνθεση των πουρινών ενώ άλλοι τύποι κυττάρων μπορούν να χρησιμοποιούν οδούς διάσωσης, το MPA έχει ισχυρότερη κυτταροστατική δράση επί των λεμφοκυττάρων απ’ ό,τι σε άλλα κύτταρα. Εκτός από την αναστολή της IMPDH και την επακόλουθη εξάντληση των λεμφοκυττάρων, το MPA επηρεάζει επίσης τα κυτταρικά σημεία ελέγχου που είναι υπεύθυνα για το μεταβολικό προγραμματισμό των λεμφοκυττάρων. Έχει καταδειχθεί, χρησιμοποιώντας ανθρώπινα CD4+ Τ-κύτταρα, ότι το MPA μετατοπίζει τις μεταγραφικές δραστηριότητες στα λεμφοκύτταρα από μια αυξητική κατάσταση σε καταβολικές διεργασίες σχετικές με το μεταβολισμό και την επιβίωση οδηγώντας σε μια ανενεργή κατάσταση των Τ-κυττάρων, όπου τα κύτταρα καθίστανται μη ανταποκρινόμενα στο συγκεκριμένο αντιγόνο τους.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά την από στόματος χορήγηση, η μυκοφαινολάτη μοφετίλ υφίσταται ταχεία και εκτεταμένη απορρόφηση και πλήρη μεταβολισμό πριν εισέλθει στη συστηματική κυκλοφορία σε ενεργό μεταβολίτη, το ΜPA. Όπως αποδεικνύεται από την καταστολή της οξείας απόρριψης μετά από μεταμόσχευση νεφρού, η ανοσοκατασταλτική δράση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σχετίζεται με τη συγκέντρωση του MPA. H μέση βιοδιαθεσιμότητα της από στόματος χορηγούμενης μυκοφαινολάτης μοφετίλ, σύμφωνα με την AUC του MPA, είναι 94 % σε σχέση με την ενδοφλέβια χορηγούμενη μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Η τροφή δεν είχε καμία επίδραση στο βαθμό απορρόφησης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ (AUC του ΜΡΑ) που χορηγήθηκε σε δόσεις των 1,5 g δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική μεταμόσχευση. Ωστόσο, το Cmax του ΜΡΑ μειώθηκε κατά 40 % παρουσία τροφής. Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ δεν είναι συστηματικώς μετρήσιμη στο πλάσμα, μετά την από στόματος χορήγηση.

Κατανομή

Ως αποτέλεσμα της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας, παρατηρούνται συνήθως δευτερογενείς αυξήσεις της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσμα σε περίπου 6-12 ώρες μετά τη δόση. Μία μείωση της AUC του MPA της τάξης του 40 % περίπου, σχετίζεται με τη συγχορήγηση χολεστυραμίνης (4 g τρεις φορές την ημέρα), γεγονός που υποδεικνύει ότι υπάρχει ένα σημαντικό ποσό εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Σε κλινικώς σχετικές συγκεντρώσεις, το MPA δεσμεύεται σε ποσοστό 97 % με τη λευκωματίνη του πλάσματος. Κατά την πρώιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση (< 40 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση), οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική, καρδιακή και ηπατική μεταμόσχευση, είχαν μέσες τιμές των AUCs του ΜΡΑ περίπου 30% χαμηλότερες και της Cmax περίπου 40% χαμηλότερες συγκριτικά με την όψιμη μετά τη μεταμόσχευση περίοδο (3 - 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση).

Βιομετασχηματισμός

Το MPA μεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονική τρανσφεράση (ισομορφή UGT1A9) προς σχηματισμό ανενεργού φαινολικού γλυκουρονιδίου του MPA (MPAG). In vivo, το MPAG μετατρέπεται πίσω σε ελεύθερο MPA μέσω της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Σχηματίζεται, επίσης, έλασσον ακυλο-γλουκουρονίδιο (AcMPAG). Το AcMPAG είναι φαρμακολογικά ενεργό και πιθανολογείται ότι η μυκοφαινολάτη μοφετιλ ευθύνεται για ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες (διάρροια, λευκοπενία).

Αποβολή

Μια αμελητέα ποσότητα ουσίας αποβάλλεται ως ΜΡΑ (< 1 % της δόσης) στα ούρα. Η από στόματος χορήγηση ραδιοσεσημασμένης μυκοφαινολάτης μοφετίλ έχει ως αποτέλεσμα την πλήρη ανάκτηση της χορηγηθείσας δόσης. Το 93 % της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 6 % στα κόπρανα. Το μεγαλύτερο μέρος (περίπου 87 %) της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως MPAG.

Σε κλινικώς απαντώμενες συγκεντρώσεις, τα MPA και MPAG δεν απομακρύνονται με αιμοδιύλιση. Ωστόσο, σε υψηλές συγκεντρώσεις MPAG στο πλάσμα (> 100 μg/ml), απομακρύνονται μικρές ποσότητες MPAG. Παρεμβαλλόμενες στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία του φαρμάκου, οι ουσίες που δεσμεύουν το χολικό οξύ, όπως είναι η χολεστυραμίνη, μειώνουν την AUC του MPA (βλ. παράγραφο 4.9).

Η κατανομή του ΜΡΑ εξαρτάται από διάφορους μεταφορείς. Τα πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικού ανιόντος (ΟΑΤΡ) και η σχετιζόμενη με την αντίσταση σε πολλά φάρμακα πρωτεΐνη 2 (MRP2) εμπλέκονται στη διάθεση του ΜΡΑ. Οι ισομορφές OATP και η πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP) είναι μεταφορείς που σχετίζονται με τη χολική απέκκριση των γλυκουρονιδίων. Η πρωτεΐνη αντίστασης πολλαπλών φαρμάκων (MDR1) είναι, επίσης, σε θέση να μεταφέρει MPA, αλλά η συμβολή της φαίνεται να περιορίζεται στη διαδικασία απορρόφησης. Στο νεφρό, το ΜΡΑ και οι μεταβολίτες του δυνητικά αλληλεπιδρούν με νεφρικούς μεταφορείς οργανικών ανιόντων.

Η εντεροηπατική επανακυκλοφορία παρεμποδίζει τον ακριβή προσδιορισμό των παραμέτρων διάθεσης του MPA. Μπορούν να υποδειχθούν μόνο φαινόμενες τιμές. Σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με αυτοάνοση νόσο, παρατηρήθηκαν κατά προσέγγιση τιμές κάθαρσης 10,6 L/h και 8,27 L/h αντίστοιχα και τιμές ημιζωής 17 ώρες. Σε ασθενείς με μεταμόσχευση, οι μέσες τιμές κάθαρσης ήταν υψηλότερες (εύρος 11,9-34,9 L/h) και οι μέσες τιμές ημιζωής μικρότερες (5-11 ώρες) με μικρή διαφορά μεταξύ ασθενών που είχαν υποβληθεί σε νεφρική, ηπατική ή καρδιακή μεταμόσχευση. Σε μεμονωμένους ασθενείς, αυτές οι παράμετροι αποβολής ποικίλλουν ανάλογα με τον τύπο της συγχορήγησης με άλλα ανοσοκατασταλτικά, τον χρόνο μετά τη μεταμόσχευση, τη συγκέντρωση αλβουμίνης στο πλάσμα και τη νεφρική λειτουργία. Αυτοί οι παράγοντες εξηγούν γιατί παρατηρείται μειωμένη έκθεση στη μυκοφαινολάτη όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5) και γιατί οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα τείνουν να αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου σε σύγκριση με αυτό που παρατηρείται αμέσως μετά τη μεταμόσχευση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μελέτη εφάπαξ δόσης (6 άτομα ανά ομάδα), η μέση τιμή της AUC του MPA στο πλάσμα που παρατηρήθηκε σε άτομα με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 25 ml/min/1,73 m2), ήταν 28-75 % υψηλότερη σε σχέση με τις μέσες τιμές που παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά υγιή άτομα ή σε άτομα με μικρότερου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Η μέση τιμή της AUC του ΜPAG κατά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ήταν 3-6 φορές υψηλότερη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, απ’ ό,τι σε άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία ή σε φυσιολογικά υγιή άτομα, σύμφωνα με τη γνωστή νεφρική απέκκριση του MPAG. Πολλαπλές δόσεις της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς ή ήπατος.

Επιβραδυμένη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος

Σε ασθενείς με επιβραδυμένη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος μετά τη μεταμόσχευση, η μέση τιμή της AUC0-12 ώρες του MPA ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς μετά τη μεταμόσχευση χωρίς επιβραδυμένη λειτουργία μοσχεύματος. Η μέση τιμή της AUC0-12 ώρες του MPAG στο πλάσμα ήταν 2-3 φορές υψηλότερη απ’ ό,τι σε μεταμοσχευμένους ασθενείς χωρίς επιβραδυμένη λειτουργία μοσχεύματος. Σε ασθενείς με επιβραδυμένη λειτουργία νεφρικού μοσχεύματος υπάρχει περίπτωση να παρουσιαστεί παροδική αύξηση του ελεύθερου κλάσματος και της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσμα. Τροποποίηση της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ δεν φαίνεται να είναι απαραίτητη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε εθελοντές με αλκοολική κίρρωση, οι ηπατικές διαδικασίες γλυκουρονικής σύζευξης του MPA παρέμειναν σχετικά ανεπηρέαστες από την παρεγχυματική ηπατική νόσο. Οι επιδράσεις της ηπατικής νόσου στις διαδικασίες αυτές πιθανώς εξαρτώνται από τη συγκεκριμένη νόσο. Η ηπατική νόσος που προξενεί κυρίως χολική βλάβη, όπως η πρωτοπαθής χολική κίρρωση, μπορεί να επιδείξει διαφορετική επίδραση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε 33 παιδιατρικούς δέκτες νεφρικού αλλομοσχεύματος διαπιστώθηκε ότι η δόση που προβλεπόταν να παρέχει μια AUC0-12h MPA πλησιέστερη στην έκθεση-στόχο των 27,2 h mg/l ήταν 600 mg/m2 BID, και ότι οι δόσεις που υπολογίστηκαν με βάση την εκτιμώμενη επιφάνεια του σώματος (BSA) μείωσαν τη διατομική μεταβλητότητα (συντελεστής διακύμανσης, (CV)) κατά περίπ⋅ου 10%. Επομένως, η δοσολογία με βάση την BSA προτιμάται έναντι της δοσολογίας με βάση το σωματικό βάρος.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι αξιολογήθηκαν σε 55 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως 18 ετών) που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και στους οποίους χορηγούνταν από στόματος 600 mg/m2 έως 1 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές ημερησίως. Με αυτή τη δόση επιτεύχθηκαν τιμές AUC του MPA παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και λάμβαναν 1 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές την ημέρα κατά την πρώιμη και την όψιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση σύμφωνα με τον Πίνακα 4 παρακάτω. Οι τιμές AUC του MPA στις παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες, ήταν παρόμοιες στην πρώιμη και την όψιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση.

Για παιδιατρικούς λήπτες ηπατικού μοσχεύματος, μία ανοιχτή μελέτη της ασφάλειας, της ανεκτικότητας και της φαρμακοκινητικής της από του στόματος μυκοφαινολάτης μοφετίλ, περιελάμβανε 7 αξιολογήσιμους ασθενείς σε ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή. Υπολογίστηκε η δόση που προβλεπόταν να επιτύχει έκθεση 58 h⋅mg/l στη σταθερή περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Η μέση ± SD AUC0-12 (προσαρμοσμένη σε δόση 600 mg/m2) ήταν 47,0±21,8 h⋅mg/l, η προσαρμοσμένη Cmax ήταν 14,5±4,21 mg/l με διάμεσο χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση των 0,75 ωρών. Για να επιτευχθεί ο στόχος AUC0-12 των 58 h⋅mg/l στην όψιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση, μία δόση εντός της σειράς 740-806 mg/m2 BID θα χρειαζόταν επομένως στον πληθυσμό της μελέτης.

Σύγκριση των κανονικοποιημένων ως προς τη δόση (έως 600 mg/m2) τιμών MPA της AUC σε 12 παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού ηλικίας κάτω των 6 ετών στους 9 μήνες μετά τη μεταμόσχευση με αυτές τις τιμές σε 7 παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος [διάμεση ηλικία 17 μήνες (εύρος: 10-60 μήνες κατά την εγγραφή)] στους 6 μήνες και μετά από τη μεταμόσχευση αποκάλυψε ότι στην ίδια δόση, οι τιμές της AUC ήταν κατά μέσο όρο 23% χαμηλότερες στους παιδιατρικούς ηπατικούς ασθενείς σε σύγκριση με τους παιδιατρικούς νεφρικούς ασθενείς . Αυτό είναι σύμφωνο με την ανάγκη για υψηλότερη δόση σε ενήλικες ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος σε σύγκριση με ενήλικες ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού για την επίτευξη της ίδιας έκθεσης.

Σε ενήλικες μεταμοσχευμένους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ή ίδια δόση μυκοφαινολάτης μοφετίλ, υπάρχει παρόμοια έκθεση σε MPA μεταξύ ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού και μεταμόσχευση καρδιάς. Σύμφωνα με την καθιερωμένη ομοιότητα στην έκθεση σε ΜΡΑ μεταξύ παιδιατρικών μεταμοσχευμένων νεφρού και ενηλίκων ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού στις αντίστοιχες εγκεκριμένες δόσεις τους, τα υπάρχοντα δεδομένα επιτρέπουν συναχθεί το συμπέρασμα ότι η έκθεση σε ΜΡΑ στη συνιστώμενη δόση θα είναι παρόμοια σε παιδιατρική μεταμόσχευση καρδιάς και σε ανήλικες ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς

Πίνακας 4 Μέσες υπολογισμένες φαρμακοκινητικές παράμετροι του MPA ανά ηλικία και χρόνο μετά τη μεταμόσχευση (νεφρική)

AUC0-12h=περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα από ώρα 0 έως ώρα 12, CI= διάστημα εμπιστοσύνης, Cmax= μέγιστη συγκέντρωση, MPA=μυκοφαινολικό οξύ, SD=τυπική απόκλιση, n = αριθμός ασθενών, y= έτη. A Στις παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες, Cmax και η AUC0-12h προσαρμόζονται σε δόση 600 mg/m2 (95% διαστήματα εμπιστοσύνης (Cls) μόνο για AUC0-12h Ημέρα 7 μόνο) η AUC0-12h στην ομάδα ενηλίκων προσαρμόζεται σε δόση του1 g. B Το p-value αντιπροσωπεύει το συνδυασμένο p-value για τις τρείς κύριες παιδιατρικές ομάδες και σημειώνεται μόνο εάν είναι σημαντικό (p <0.05). C Η ομάδα των <2-ετών είναι υποσύνολο της ομάδας των <6-ετών: δεν έγιναν στατιστικές συγκρίσεις D n=20. E Τα δεδομένα για έναν ασθενή δεν ήταν διαθέσιμα λόγω σφάλματος δειγματοληψίας F n=16.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική της μυκοφαινολάτης μοφετίλ και των μεταβολιτών της δε βρέθηκε να μεταβάλεται στους ηλικιωμένους ασθενείς (≥65 ετών) όταν συγκρίθηκε με νεότερων ασθενών.

Ασθενείς που λαμβάνουν από στόματος αντισυλληπτικά

Μια μελέτη επί της συγχορήγησης μυκοφαινολάτης μοφετίλ (1 g δύο φορές την ημέρα) και συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη (0,02 mg έως 0,04 mg) και λεβονοργεστρέλη (0,05 mg έως 0,20 mg), δεσογεστρέλη (0,15 mg) ή γεστοδένη (0,05 mg έως 0,10 mg), η οποία διεξήχθη σε 18 μη υποβληθείσες σε μεταμόσχευση γυναίκες (που δεν λάμβαναν άλλα ανοσοκατασταλτικά) για 3 συνεχόμενους εμμηνορρυσιακούς κύκλους, δεν έδειξε κλινικώς σημαντική επίδραση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ στην κατασταλτική επί της ωορρηξίας δράση των από στόματος αντισυλληπτικών. Τα επίπεδα των LH, FSH και της προγεστερόνης στον ορό δεν επηρεάστηκαν σημαντικά. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των από στόματος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν σε κλινικά σημαντικό βαθμό από τη συγχορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε πειραματικά μοντέλα, η μυκοφαινολάτη μοφετίλ δεν προκάλεσε την εμφάνιση όγκων. Η υψηλότερη δόση που ελέγχθηκε στις μελέτες καρκινογένεσης σε ζώα, οδήγησε σε περίπου 2 - 3 φορές τη συστηματική έκθεση (AUC ή Cmax) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού με τη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα και 1,3-2 φορές τη συστηματική έκθεση (AUC ή Cmax) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς με τη συνιστώμενη κλινική δόση των 3 g/ημέρα.

Δύο δοκιμασίες γενοτοξικότητας (in vitro μέτρηση λεμφώματος μυός και in vivo μικροπυρηνική δοκιμασία σε μυελό οστών μυός) έδειξαν δυναμικό της μυκοφαινολάτης μοφετίλ για πρόκληση χρωμοσωματικών εκτροπών. Τα αποτελέσματα αυτά μπορεί να συσχετιστούν με το φαρμακοδυναμικό τρόπο δράσης, την αναστολή δηλαδή της νουκλεοτιδικής σύνθεσης σε ευαίσθητα κύτταρα. Άλλες in vitro δοκιμασίες για την ανίχνευση της μετάλλαξης των γονιδίων δεν κατέδειξαν γενοτοξική δραστικότητα.

Σε μελέτες τερατογένεσης σε επίμυς και κουνέλια, παρατηρήθηκαν παλίνδρομες κυήσεις και δυσπλασίες, σε επίμυς στα 6 mg/kg/ημέρα (συμπεριλαμβανομένων της ανοφθαλμίας, της αγναθίας και του υδροκεφάλου) και σε κουνέλια στα 90 mg/kg/ημέρα (συμπεριλαμβανομένων καρδιαγγειακών και νεφρικών ανωμαλιών, όπως έκτοπος καρδία και έκτοποι νεφροί, και διαφραγματοκήλη και ομφαλοκήλη), απουσία τοξικότητας στη μητέρα. Η συστηματική έκθεση σε αυτά τα επίπεδα είναι περίπου ισοδύναμη με ή λιγότερη από 0,5 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και περίπου 0,3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 3 g/ημέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς (βλ. παράγραφο 4.6).

Το αιμοποιητικό και λεμφικό σύστημα ήταν τα κύρια όργανα που επηρεάστηκαν στις τοξικολογικές μελέτες που διεξήχθησαν με μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε επίμυ, μυ, σκύλο και πίθηκο. Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης τα οποία είναι ισοδύναμα με ή μικρότερα από την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση των 2 g/ημέρα για αποδέκτες νεφρικού μοσχεύματος. Παρατηρήθηκαν γαστρεντερικές επιδράσεις στο σκύλο σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης ισοδύναμα με ή μικρότερα από την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση. Γαστρεντερικές και νεφρικές επιδράσεις που συμφωνούν με την αφυδάτωση, παρατηρήθηκαν επίσης στον πίθηκο στην υψηλότερη δόση (επίπεδα συστηματικής έκθεσης ισοδύναμα με ή υψηλότερα από την κλινική έκθεση). Η εικόνα της μη κλινικής τοξικότητας της μυκοφαινολάτης μοφετίλ φαίνεται να είναι σύμφωνη με τα ανεπιθύμητα συμβάματα που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες στον άνθρωπο, οι οποίες τώρα παρέχουν στοιχεία για την ασφάλεια τα οποία είναι περισσότερο σχετικά με τον πληθυσμό των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.8).

Εκτίμηση Περιβαλλοντικού Κινδύνου (ΕΠΚ)

Μελέτες εκτίμησης περιβαλλοντικών κινδύνων έχουν δείξει ότι η δραστική ουσία MPA μπορεί να ενέχει κίνδυνο για τα υπόγεια ύδατα μέσω της παρόχθιας διήθησης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιμο εναιώρημα

Σορβιτόλη (E420) κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου κιτρικό νάτριο λεκιθίνη σόγιας βελτιωτικό γεύσης ανάμικτα φρούτα κόμμι ξανθάνης ασπαρτάμη* (Ε951) παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (E218) άνυδρο κιτρικό οξύ

* περιέχει φαινυλαλανίνη ισοδύναμη με 2,78 mg/5 ml εναιωρήματος.

6.2. Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3. Διάρκεια ζωής

H διάρκεια ζωής της κόνεως για πόσιμο εναιώρημα είναι 2 χρόνια. Η διάρκεια ζωής του ανασυσταμένου εναιωρήματος είναι 2 μήνες.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Κόνις για πόσιμο εναιώρημα και ανασυσταμένο εναιώρημα: Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κάθε φιάλη περιέχει 35 g μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε 110 g κόνεως για πόσιμο εναιώρημα. Μετά την ανασύσταση, ο όγκος του εναιωρήματος είναι 175 ml, αποδίδοντας χρήσιμο όγκο 160-165 ml. 5 ml ανασυσταμένου εναιωρήματος περιέχουν 1 g μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Παρέχονται επίσης ένα εξάρτημα προσαρμογής για τη φιάλη και 2 δοσιμετρικές σύριγγες για την από στόματος χορήγηση.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Συνιστάται η ανασύσταση του CellCept 1 g/5 ml κόνις για πόσιμο εναιώρημα να γίνεται από το φαρμακοποιό πριν τη χορήγηση στον ασθενή. Συνιστάται να χρησιμοποιείτε αναλώσιμα γάντια κατά τη διάρκεια της ανασύστασης και όταν σκουπίζετε την εξωτερική επιφάνεια της φιάλης/του πώματος και του τραπεζιού μετά την ανασύσταση.

Παρασκευή του εναιωρήματος

1. Χτυπήστε ελαφρά την κλειστή φιάλη αρκετές φορές για να αναταραχτεί η κόνις.

2. Μετρήστε 94 ml κεκαθαρμένου ύδατος σε ογκομετρικό κύλινδρο.

3. Προσθέστε περίπου μισή από τη συνολική ποσότητα του κεκαθαρμένου ύδατος στη φιάλη και ανακινήστε καλά την κλειστή φιάλη για περίπου 1 λεπτό.

4. Προσθέστε το υπόλοιπο ύδωρ και ανακινήστε καλά την κλειστή φιάλη για περίπου 1 λεπτό.

5. Βγάλτε το πώμα ασφαλείας για παιδιά και πιέστε το εξάρτημα προσαρμογής μέσα στο λαιμό της φιάλης.

6. Κλείστε σφικτά τη φιάλη με το πώμα ασφαλείας για παιδιά. Αυτό θα διασφαλίσει τη σωστή τοποθέτηση του εξαρτήματος προσαρμογής στη φιάλη και την ασφάλεια, ως προς τα παιδιά, του πώματος.

7. Γράψτε την ημερομηνία λήξης του ανασυσταμένου εναιωρήματος πάνω στην ετικέτα της φιάλης. (Η διάρκεια ζωής του ανασυσταμένου εναιωρήματος είναι δύο μήνες).

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, μπορεί να ενέχει κίνδυνο για το περιβάλλον (βλ. παράγραφο 6.3). Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/96/005/006 CellCept (1 φιάλη 110 g)

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 14 Φεβρουαρίου 1996 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 13 Μαρτίου 2006

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

CellCept 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 500 mg μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (δισκία)

Ιώδους χρώματος, σχήματος καψιδίου, με χαραγμένη την ένδειξη «CellCept 500» στη μία πλευρά και «Roche» στην άλλη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το CellCept ενδείκνυται σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή για την προφύλαξη της οξείας απόρριψης μοσχεύματος σε ενήλικες και παδιατρικούς (ηλικίας 1 έως 18 ετών) ασθενείς που έχουν δεχθεί αλλογενή νεφρικά, καρδιακά ή ηπατικά μοσχεύματα.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει και να συνεχίζεται από κατάλληλα εξειδικευμένο προσωπικό, ειδικό στις μεταμοσχεύσεις.

Δοσολογία

Ενήλικες Μεταμόσχευση νεφρού

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει εντός 72 ωρών από τη μεταμόσχευση. Η συνιστώμενη δόση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού είναι 1 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (2 g ημερήσια δόση).

Μεταμόσχευση καρδιάς

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει εντός 5 ημερών από τη μεταμόσχευση. Η συνιστώμενη δόση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς είναι 1,5 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (3 g ημερήσια δόση).

Μεταμόσχευση ήπατος

Η ενδοφλέβια θεραπεία μυκοφαινολάτης μοφετιλ θα πρέπει να χορηγείται για τις πρώτες 4 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση ήπατος, με από στόματος μυκοφαινολάτη μοφετίλ μόλις αυτό μπορεί να γίνει ανεκτό. Η από στόματος συνιστώμενη δόση για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος είναι 1,5 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (3 g ημερήσια δόση).

Παιδιατρικός πληθυσμός (1 έως 18 ετών)

Σε αυτή την παράγραφο, οι οδηγίες παιδιατρικής δοσολογίας ισχύουν ανά περίπτωση, για όλα τα από στόματος σκευάσματα εντός της σειράς προϊόντων μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Διαφορετικά από στόματος σκευάσματα, δεν θα πρέπει να αντικαθίστανται χωρίς κλινική επίβλεψη.

Η συνιστώμενη δόση έναρξης μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού, καρδιάς και ήπατος είναι 600 mg/m2 (επιφάνειας σώματος (BSA)) χορηγούμενη από στόματος δύο φορές ημερησίως (αρχική συνολική ημερήσια δόση να μην υπερβαίνει τα 2 g ή τα 10 ml του πόσιμου εναιωρήματος).

Η δόση και η μορφή πρέπει να εξατομικεύονται με βάση τη κλινική αξιολόγηση. Εάν η συνιστώμενη αρχική δόση είναι καλά ανεκτή, αλλά δεν επιτυγχάνει κλινικά επαρκή ανοσοκαταστολή σε παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς και ήπατος, ή δόση μπορεί να αυξηθεί σε δόση συντήρησης επιφάνειας σώματος 900mg/m2 δύο φορές την ημέρα (μέγιστη ημερήσια δόση των 3 g ή των 15 ml του πόσιμου εναιωρήματος). Η συνιστώμενη δόση συντήρησης για παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού παραμένει στα 600 mg /m2 δύο φορές ημερησίως (μέγιστη συνολική ημερήσια δόση 2 g ή 10 ml πόσιμου εναιωρήματος).

Η κόνις για πόσιμο εναιώρημα μυκοφαινολάτης μοφετίλ, θα πρέπει να χρησιμοποιείται από ασθενείς με δυσκολία στην κατάποση καψακίων και δισκίων και/ή με BSA μικρότερο από 1,25 m2 λόγω αυξημένου κινδύνου πνιγμού. Σε ασθενείς με BSA μεταξύ 1,25 έως 1,5 m2 μπορούν να συνταγογραφούνται τα καψάκια μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε δόση 750 mg δύο φορές την ημέρα (1,5 g ημερήσια δόση). Σε ασθενείς με BSA μεγαλύτερο του 1,5m2 μπορούν να συνταγογραφούνται τα καψάκια ή τα δισκία μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε δόση 1 g δύο φορές την ημέρα. Καθώς ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται με μεγαλύτερη συχνότητα σε αυτή την ηλικιακή ομάδα (βλέπε παράγραφο 4.8) σε σύγκριση με τους ενήλικες, μπορεί να απαιτηθεί προσωρινή μείωση ή διακοπή της δόσης. Αυτά θα πρέπει να λάβουν υπόψη τους σχετικούςκλινικούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της σοβαρότητας της αντίδρασης.

Χρήση σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηλικιωμένοι

Η συνιστώμενη δόση του 1 g χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και του 1,5 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς ή ήπατος είναι κατάλληλη για τους ηλικιωμένους.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 25 ml/min/1,73 m2) που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού θα πρέπει να αποφεύγονται δόσεις μεγαλύτερες από 1 g χορηγούμενες δύο φορές την ημέρα, εκτός της περιόδου που ακολουθεί αμέσως μετά τη μεταμόσχευση νεφρού. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει επίσης να παρακολουθούνται προσεκτικά. Δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της δοσολογίας σε ασθενείς που εμφανίζουν μετεγχειρητικά, επιβραδυμένη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τους ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς ή ήπατος.

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται καμία ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική παρεγχυματική νόσο που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τους ασθενείς με σοβαρή ηπατική παρεγχυματική νόσο που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς.

Αγωγή κατά τη διάρκεια επεισοδίων απόρριψης Ενήλικες

Το μυκοφαινολικό οξύ (MPA) είναι ο ενεργός μεταβολίτης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Η απόρριψη του νεφρικού μοσχεύματος δεν οδηγεί σε μεταβολές της φαρμακοκινητικής του MPA, ενώ δεν απαιτείται μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Δεν υπάρχει καμία βάση για προσαρμογή της δόσης του CellCept μετά από απόρριψη του καρδιακού μοσχεύματος. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα κατά την απόρριψη του ηπατικού μοσχεύματος.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη θεραπεία της πρώτης ή ανθεκτικής απόρριψης σε παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση.

Τρόπος χορήγησης

Για από στόματος χρήση.

Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού

προϊόντος. Λόγω του ότι η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει επιδείξει τερατογόνες επιδράσεις σε επίμυς και κουνέλια, τα δισκία δεν θα πρέπει να συνθλίβονται ώστε να αποφεύγεται η εισπνοή ή η άμεση επαφή με το δέρμα ή τους βλεννογόνους, της κόνεως. Εάν συμβεί τέτοια επαφή, πλύνετε σχολαστικά με σαπούνι και νερό. Ξεπλύνετε τα μάτια με καθαρό νερό.

4.3. Αντενδείξεις

• Το CellCept δεν θα πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ, στο μυκοφαινολικό οξύ ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Έχουν παρατηρηθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν (βλ. παράγραφο 4.8).
• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να δίνεται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 4.6).
• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, χωρίς να προσκομίζουν αποτέλεσμα δοκιμασίας κύησης, προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια χρήση στην κύηση (βλ. παράγραφο 4.6).
• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται στην κύηση, εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος (βλ. παράγραφο 4.6).
• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να δίνεται σε γυναίκες που θηλάζουν (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Νεοπλάσματα

Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιμοποιώντας συνδυασμούς φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένου του CellCept, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρματος (βλ. παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος φαίνεται να σχετίζεται περισσότερο με την ένταση και τη διάρκεια της ανοσοκαταστολής, παρά με τη χρήση κάποιου συγκεκριμένου παράγοντα. Σαν γενική συμβουλή και με σκοπό την ελαχιστοποίηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του δέρματος, η έκθεση στο ηλιακό και στο υπεριώδες φως θα πρέπει να περιορίζεται φορώντας προστατευτικά ρούχα και χρησιμοποιώντας αντιηλιακή κρέμα με υψηλό δείκτη προστασίας.

Λοιμώξεις

Οι ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για ευκαιριακές λοιμώξεις (βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς και λοιμώξεις από πρωτόζωα), θανατηφόρες λοιμώξεις, και σηψαιμία (βλ. παράγραφο 4.8). Σε αυτού του είδους τις λοιμώξεις περιλαμβάνονται η επανενεργοποίηση λανθάνουσας ιογενούς λοίμωξης, όπως είναι η επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β ή ηπατίτιδας C, και οι λοιμώξεις που προκαλούνται από θηλωματοϊούς (σχετιζόμενη με τον ιό ΒΚ νεφροπάθεια, σχετιζόμενη με τον ιό JC προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)). Περιστατικά ηπατίτιδας λόγω επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β ή της ηπατίτιδας C έχουν αναφερθεί σε ασθενείς-φορείς υπό θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά. Οι λοιμώξεις αυτές είναι συχνά συνδεδεμένες με υψηλό συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο και μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ή θανατηφόρες καταστάσεις, τις οποίες οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να εξετάζουν κατά τη διαφορική διάγνωση σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία ή με νευρολογικά συμπτώματα.

Το μυκοφαινολικό οξύ έχει κυτταροστατική επίδραση στα Β- και Τ-λεμφοκύτταρα, επομένως μπορεί να εμφανιστεί αυξημένη σοβαρότητα της COVID-19 και θα πρέπει να εξετάζεται η κατάλληλη κλινική ενέργεια.

Υπήρξαν αναφορές υπογαμμασφαιριναιμίας συσχετιζόμενης με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις σε ασθενείς που λάμβαναν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Σε ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις η μετάβαση από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε ένα εναλλακτικό ανοσοκατασταλτικό είχε ως αποτέλεσμα τα επίπεδα IgG στον ορό να επανέλθουν σε φυσιολογικές τιμές. Οι ασθενείς υπό μυκοφαινολάτη μοφετίλ που αναπτύσσουν υποτροπιάζουσες λοιμώξεις θα πρέπει να μετρούν τις ανοσοσφαιρίνες στον ορό τους. Σε περιπτώσεις παρατεταμένης, κλινικά σχετιζόμενης υπογαμμασφαιριναιμίας, θα πρέπει να εξετάζεται καταλληλη κλινική ενέργεια, λαμβάνοντας υπόψη τις ισχυρές κυτταροστατικές επιδράσεις που μπορεί να έχει το μυκοφαινολικό οξύ στα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα.

Υπήρξαν δημοσιευμένες αναφορές βρογχεκτασίας σε ενήλικες και παιδιά που έλαβαν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Σε ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις η μετάβαση από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε ένα εναλλακτικό ανοσοκατασταλτικό είχε ως αποτέλεσμα τη βελτίωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων. Ο κίνδυνος βρογχεκτασίας μπορεί να συνδέεται με υπογαμμασφαιριναιμία ή με απευθείας επίδραση στον πνεύμονα. Υπήρξαν επίσης και μεμονωμένες αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας και πνευμονικής ίνωσης, ορισμένες εκ των οποίων είχαν θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται η διερεύνηση των ασθενών που εκδηλώνουν επίμονα πνευμονικά συμπτώματα, όπως βήχα και δύσπνοια.

Αίμα και ανοσοποιητικό σύστημα

Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να παρακολουθούνται για ουδετεροπενία, η οποία μπορεί να σχετίζεται με την ίδια τη θεραπεία, με ταυτόχρονα χορηγούμενα φάρμακα, με λοιμώξεις από ιούς ή με κάποιο συνδυασμό αυτών των αιτιών. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να υποβάλλονται σε πλήρη αιματολογικό έλεγχο μία φορά την εβδομάδα κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα, δύο φορές το μήνα κατά το δεύτερο και τρίτο μήνα της θεραπείας και στη συνέχεια μία φορά το μήνα κατά τον πρώτο χρόνο. Αν αναπτυχθεί ουδετεροπενία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων < 1,3 x 103/μl), πιθανόν να είναι κατάλληλη η διακοπή ή ο τερματισμός της χορήγησης μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Περιπτώσεις αμιγούς ερυθροκυτταρικής μυελικής απλασίας (pure red cell aplasia, PRCA) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Ο μηχανισμός με τον οποίο η μυκοφαινολάτη μοφετίλ προκαλεί PRCA είναι άγνωστος. Η PRCA μπορεί να υποχωρήσει με μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Αλλαγές στη θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ πρέπει να πραγματοποιούνται μόνο υπό την κατάλληλη επίβλεψη στους αποδέκτες μοσχεύματος ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος απόρριψης του μοσχεύματος (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε, να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε ένδειξη λοίμωξης, μη αναμενόμενο μώλωπα, αιμορραγία ή οποιαδήποτε άλλη εκδήλωση ανεπάρκειας του μυελού των οστών.

Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, οι εμβολιασμοί μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί και ότι η χρήση εμβολίων από ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5). Ο εμβολιασμός κατά του ιού της γρίππης μπορεί να είναι χρήσιμος. Οι γιατροί που συνταγογραφούν το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να ανατρέχουν στις εθνικές οδηγίες για τους εμβολιασμούς κατά της γρίππης.

Γαστρεντερικό

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει συσχετιστεί με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβαμάτων από το πεπτικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων σπανίων περιπτώσεων εξέλκωσης της γαστρεντερικής οδού, αιμορραγίας και διάτρησης. Η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ενεργή νόσο του πεπτικού συστήματος.

Η μυκοφαινολάτη είναι ένας αναστολέας του ενζύμου αφυδρογονάση της μονοφωσφορικής ινοσίνης (IMPDH, inosine monophosphate dehydrogenase). Ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση του από ασθενείς που έχουν τη σπάνια κληρονομική έλλειψη του ενζύμου φωσφοριβοσυλ-τρανσφεράση της υποξανθίνης-γουανίνης (HGPRT, hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase) όπως στο σύνδρομο Lesch - Nyhan και Kelley - Seegmiller.

Αλληλεπιδράσεις

Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την αλλαγή της θεραπείας συνδυασμού από τα σχήματα που περιέχουν ανοσοκατασταλτικά, τα οποία παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία του MPA, π.χ. από κυκλοσπορίνη σε άλλα που δεν ασκούν τη συγκεκριμένη επίδραση, π.χ. τακρόλιμους, σιρόλιμους, μπελατασέπτη, ή αντίστροφα, καθώς αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αλλαγές στην έκθεση του MPA. Τα φάρμακα που παρεμβαίνουν στον εντεροηπατικό κύκλο του MPA (π.χ. χολεστυραμίνη, αντιβιοτικά) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή, εξαιτίας της πιθανότητάς τους να μειώσουν τα επίπεδα στο πλάσμα και την αποτελεσματικότητα της μυκοφαινολάτης (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Συνιστάται ότι δεν θα πρέπει η μυκοφαινολάτη μοφετίλ να χορηγείται ταυτόχρονα με αζαθειοπρίνη, διότι μια τέτοια ταυτόχρονη χορήγηση δεν έχει μελετηθεί.

Δεν έχει τεκμηριωθεί η αναλογία οφέλους/κινδύνου της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε συνδυασμό με το σιρόλιμους (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Παρακολούθηση θεραπευτικών φαρμακευτικών επιπέδων

Η παρακολούθηση θεραπευτικών φαρμακευτικών επιπέδων του MPA μπορεί να ενδείκνυται όταν αλλάζει η συνδυαστική θεραπεία (π.χ. από κυκλοσπορίνη σε τακρόλιμους ή αντίστροφα) ή για να διασφαλιστεί επαρκής ανοσοκαταστολή σε ασθενείς με υψηλό ανοσολογικό κίνδυνο (π.χ. κίνδυνος απόρριψης, θεραπεία με αντιβιοτικά, προσθήκη ή αφαίρεση ενός αλληλεπιδρόντος φαρμάκου).

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Πολύ περιορισμένες πληροφορίες μετά την κυκλοφορία υποδεικνύουν υψηλότερη συχνότητα των ακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών σε σύγκριση με μεγαλύτερους σε ηλικία ασθενείς:

• λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα της λεμφοϋπερπλαστικής διαταραχής σε ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς.
• διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της αναιμίας και της ουδετεροπενίας σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς. Αυτό ισχύει για παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών σε σύγκριση με ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας και σε σύγκριση με παιδιατρικούς λήπτες ηπατικού/νεφρικού μοσχεύματος.
• οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να υποβάλλονται εβδομαδιαίως σε πλήρη αιματολογικές εξετάσεις κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα, δύο φορές το μήνα για το δεύτερο και τον τρίτο μήνα της θεραπείας και στη συνέχεια μηνιαίως κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους. Εάν αναπτυχθεί ουδετεροπενία, μπορεί να είναι σκόπιμο να διακοπεί προσωρινά ή να διακοπεί οριστικά η μυκοφαινολάτη μοφετίλ.
• γαστρεντερικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένης της διάρροιας και του εμέτου Η θεραπεία πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργό σοβαρή νόσο του πεπτικού συστήματος.

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως ορισμένες λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένης της διηθητικής νόσου των ιστών από κυτταρομεγαλοϊό) και πιθανόν γαστρεντερική αιμορραγία και πνευμονικό οίδημα, σε σύγκριση με νεότερα άτομα (βλ. παράγραφο 4.8).

Τερατογόνες επιδράσεις

Η μυκοφαινολάτη είναι μία ισχυρή τερατογόνος ουσία για τον άνθρωπο. Έχουν αναφερθεί αυτόματες αποβολές (ποσοστό 45% έως 49%) και συγγενείς δυσπλασίες (εκτιμώμενο ποσοστό 23% έως 27%) μετά από την έκθεση στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ κατά τη διάρκεια της κύησης. Ως εκ τούτου, η θεραπεία αντεδείκνυται στην κύηση εκτός εάν δεν υπάρχουν κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος. Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους και να ακολουθούν τις συστάσεις που παρέχονται στην παράγραφο 4.6 (π.χ. μέθοδοι αντισύλληψης, δοκιμασία κύησης) πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Οι γιατροί θα πρέπει να διασφαλίζουν ότι οι γυναίκες που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ κατανοούν τον κίνδυνο βλάβης για το βρέφος, την ανάγκη για αποτελεσματική αντισύλληψη και την ανάγκη να συμβουλεύονται άμεσα έναν γιατρό εάν υπάρχει πιθανότητα κύησης.

Αντισύλληψη (βλ. παράγραφο 4.6)

Λόγω ισχυρών κλινικών ενδείξεων που δείχνουν υψηλό κίνδυνο αποβολής και συγγενών δυσπλασιών όταν χρησιμοποιείται η μυκοφαινολάτη μοφετίλ στην εγκυμοσύνη, θα πρέπει να καταβάλλεται κάθε δυνατή προσπάθεια να αποφευχθεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Επομένως, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν τουλάχιστον μία αξιόπιστη μορφή αντισύλληψης (βλ.παράγραφο 4.3), πριν από την έναρξη της θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έξι μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας, εκτός εάν η αποχή είναι η μέθοδος αντισύλληψης που έχει επιλεγεί. Δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης ταυτόχρονα προτιμώνται για να ελαχιστοποιηθούν οι πιθανότητες αποτυχίας της αντισύλληψης και μη προγραμματισμένης κύησης.

Για οδηγίες αντισύλληψης για τους άνδρες βλ.παράγραφο 4.6.

Eκπαιδευτικά υλικά

Ο Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας του προϊόντος θα παρέχει εκπαιδευτικά υλικά στους επαγγελματίες του τομέα υγειονομικής περίθαλψης, ώστε να βοηθήσει τους ασθενείς να αποφύγουν την έκθεση εμβρύων στη μυκοφαινολάτη και να παρέχει πρόσθετες σημαντικές πληροφορίες ασφαλείας. Τα εκπαιδευτικά υλικά θα τονίζουν τις προειδοποιήσεις σχετικά με την τερατογόνο δράση της μυκοφαινολάτης, θα παρέχουν συμβουλές σχετικά με την αντισύλληψη πριν από την έναρξη της θεραπείας και καθοδήγηση σχετικά με την ανάγκη για δοκιμασίες κύησης. Πλήρης πληροφόρηση σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης και τα μέτρα αποφυγής της κύησης θα πρέπει να παρέχεται από τον γιατρό σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και ανάλογα με την περίπτωση, σε άνδρες ασθενείς.

Επιπρόσθετες προφυλάξεις

Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να δωρίζουν αίμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για τουλάχιστον 6 εβδομάδες μετά τη διακοπή της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Οι άνδρες δεν θα πρέπει να δωρίζουν σπέρμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για 90 ημέρες μετά τη διακοπή της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Ακυκλoβίρη

Υψηλότερες συγκεντρώσεις ακυκλοβίρης στο πλάσμα παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε η μυκοφαινολάτη μοφετίλ μαζί με ακυκλοβίρη, σε σύγκριση με τη χορήγηση της ακυκλοβίρης μόνο. Οι μεταβολές της φαρμακοκινητικής του MPAG (το φαινολικό γλυκουρονίδιο του MPA) (αύξηση MPAG κατά 8 %) ήταν ελάχιστες και δεν θεωρούνται κλινικώς σημαντικές. Επειδή οι συγκεντρώσεις του MPAG στο πλάσμα αυξάνονται με την ύπαρξη νεφρικής δυσλειτουργίας, καθώς και οι συγκεντρώσεις της ακυκλοβίρης, υπάρχει το ενδεχόμενο η μυκοφαινολάτη μοφετίλ και η ακυκλοβίρη, ή τα προφάρμακά της, π.χ. η βαλακυκλοβίρη, να ανταγωνίζονται για σωληναριακή απέκκριση και μπορεί να σημειωθούν περαιτέρω αυξήσεις στις συγκεντρώσεις και των δύο ουσιών.

Αντιόξινα και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIs)

Μειωμένη έκθεση σε MPA έχει παρατηρηθεί όταν αντιόξινα, όπως υδροξείδια μαγνησίου και αργιλίου, και PPIs, που περιλαμβάνουν λανσοπραζόλη και παντοπραζόλη, χορηγήθηκαν με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Όταν συνέκριναν τα ποσοστά της απόρριψης μοσχεύματος ή τα ποσοστά της απώλειας μοσχεύματος, μεταξύ των ασθενών με μυκοφαινολάτη μοφετίλ που λάμβαναν PPIs έναντι ασθενών με μυκοφαινολάτη μοφετίλ που δεν λάμβαναν PPIs, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν επέκταση αυτού του ευρήματος σε όλα τα αντιόξινα, διότι η μείωση της έκθεσης όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ συγχορηγήθηκε με υδροξείδια μαγνησίου και αργιλίου είναι σημαντικά μικρότερη από ό, τι όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ συγχορηγήθηκε με PPIs.

Φαρμακευτικά προϊόντα που παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία (π.χ. χολεστυραμίνη, κυκλοσπορίνη Α, αντιβιοτικά)

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε φαρμακευτικά προϊόντα που παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία, εξαιτίας της πιθανότητας να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Χολεστυραμίνη

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 1,5 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε φυσιολογικά υγιή άτομα, τα οποία προηγουμένως είχαν ακολουθήσει αγωγή με 4 g χολεστυραμίνης τρεις φορές την ημέρα για 4 ημέρες, υπήρξε μία κατά 40 % μείωση της AUC του MPA (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 5.2). Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση, εξαιτίας της πιθανότητας μείωσης της αποτελεσματικότητας της μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Κυκλοσπορίνη Α

Η φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης Α (CsA) δεν επηρεάζεται από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Σε αντίθεση, εάν σταματήσει η συγχορήγηση της CsA, πρέπει να αναμένεται αύξηση της AUC του MPA κατά περίπου 30%. Η CsA παρεμβαίνει στην εντεροηπατική ανακύκλωση του ΜΡΑ, οδηγώντας σε μειωμένες εκθέσεις ΜΡΑ κατά 30 - 50% στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και έχουν λάβει θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ και CsA συγκριτικά με τους ασθενείς που λαμβάνουν σιρόλιμους ή μπελατασέπτη και παρόμοιες δόσεις μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 4.4). Αντίθετα, θα πρέπει να αναμένονται αλλαγές στην έκθεση του ΜΡΑ κατά την αλλαγή των ασθενών από CsA σε ένα από τα ανοσοκατασταλτικά, τα οποία δεν παρεμβαίνουν στον εντεροηπατικό κύκλο του ΜΡΑ.

Τα αντιβιοτικά που περιορίζουν τα βακτήρια που παράγουν β-γλυκουρονιδάση στο έντερο (π.χ., αμινογλυκοσίδη, κεφαλοσπορίνη, φθοριοκινολόνη και αντιβιοτικά της ομάδας της πενικιλλίνης) μπορεί να παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική ανακύκλωση MPAG/MPA οδηγώντας έτσι σε μειωμένη συστηματική έκθεση σε ΜΡΑ. Πληροφορίες σχετικά με τα ακόλουθα αντιβιοτικά είναι διαθέσιμες:

Σιπροφλοξασίνη ή αμοξικιλλίνη με κλαβουλανικό οξύ

Μειώσεις στις (ελάχιστες) συγκεντρώσεις MPA περίπου κατά 50% πριν από τη δόση έχουν αναφερθεί σε αποδέκτες νεφρικού μοσχεύματος στις μέρες που ακολουθούν αμέσως μετά την έναρξη από του στόματος χορηγούμενης σιπροφλοξασίνης ή αμοξικιλλίνης με κλαβουλανικό οξύ. Αυτή η επίδραση έτεινε να μειωθεί με συνεχή χρήση αντιβιοτικών και σταματάει μέσα σε λίγες ημέρες μετά τη διακοπή των αντιβιοτικών. Η αλλαγή του επιπέδου πριν από τη δόση μπορεί να μην αντιπροσωπεύει ακριβώς αλλαγές στην ολική έκθεση σε MPA. Επομένως, αλλαγή της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ δεν είναι κανονικά απαραίτητη ελλείψει κλινικών στοιχείων δυσλειτουργίας του μοσχεύματος. Ωστόσο, στενή κλινική παρακολούθηση θα πρέπει να εκτελείται κατά τη διάρκεια του συνδυασμού και αμέσως μετά την αντιβιοτική αγωγή.

Νορφλοξασίνη και μετρονιδαζόλη

Σε υγιείς εθελοντές, δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική αλληλεπίδραση όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ χορηγήθηκε ταυτόχρονα με νορφλοξασίνη ή μετρονιδαζόλη ξεχωριστά. Εν τούτοις, ο συνδυασμός με νορφλοξασίνη και μετρονιδαζόλη μείωσε την έκθεση του MPA κατά περίπου 30% μετά από εφάπαξ δόση μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη

Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα του MPA.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη γλυκουρονιδίωση (π.χ. ισαβουκοναζόλη, τελμισαρτάνη)

Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων που επηρεάζουν τη γλυκουρονιδίωση του ΜΡΑ μπορεί να μεταβάλει την έκθεση σε ΜΡΑ. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Ισαβουκοναζόλη

Μία αύξηση της έκθεσης (AUC0-∞) του MPA κατά 35% παρατηρήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση της ισαβουκοναζόλης.

Τελμισαρτάνη

Η ταυτόχρονη χορήγηση τελμισαρτάνης και μυκοφαινολάτης μοφετίλ οδήγησε σε περίπου 30% μείωση των συγκεντρώσεων του ΜΡΑ. Η τελμισαρτάνη αλλάζει την απομάκρυνση του ΜΡΑ ενισχύοντας την έκφραση του PPAR γάμμα (ενεργοποιημένος υποδοχέας-γάμμα υπεροξεισωματικού πολλαπλασιαστή), ο οποίος με τη σειρά του οδηγεί σε ενισχυμένη έκφραση και δραστηριότητα της ισομορφής Ι9Α της διφοσφωρικής ουριδίνης της γλυκουρονικής τρανσφεράσης (UGT1A9). Κατά τη σύγκριση των ποσοστών απόρριψης μοσχεύματος, των ποσοστών απώλειας μοσχεύματος ή των προφίλ ανεπιθύμητων συμβάντων ανάμεσα στους ασθενείς σε μυκοφαινολάτη μοφετίλ με και χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση τελμισαρτάνης, δεν παρατηρήθηκαν κλινικές συνέπειες στις φαρμακοκινητικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις.

Γκανσικλοβίρη

Με βάση τα αποτελέσματα μιας μελέτης χορήγησης εφάπαξ δόσης από στόματος μυκοφαινολάτης μοφετίλ και ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης στις συνιστώμενες δόσεις και των γνωστών επιδράσεων της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. παράγραφο 4.2) και της γκανσικλοβίρης, αναμένεται ότι η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των δύο παραγόντων (που ανταγωνίζονται για τους μηχανισμούς της νεφρικής σωληναριακής απέκκρισης) θα έχει σαν αποτέλεσμα αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της MPAG και της γκανσικλοβίρης. Δεν αναμένεται σημαντική τροποποίηση στη φαρμακοκινητική του MPA και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα μυκοφαινολάτη μοφετίλ και γκανσικλοβίρη ή προφάρμακά της, π.χ. βαλγκανσικλοβίρη, οι συστάσεις για τη δόση της γκανσικλοβίρης θα πρέπει να τηρούνται και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Από στόματος αντισυλληπτικά

Οι φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες των από στόματος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν σε κλινικά σημαντικό βαθμό από τη συγχορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 5.2).

Ριφαμπικίνη

Σε ασθενείς που επίσης δεν λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, η συγχορήγηση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ και της ριφαμπικίνης είχε ως αποτέλεσμα μία μείωση στην έκθεση του ΜΡΑ (AUC0-12h) από 18% σε 70%. Συνιστάται να παρακολουθούνται τα επίπεδα έκθεσης του MPA και να προσαρμόζεται η δόση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ αντίστοιχα ώστε να διατηρείται η κλινική αποτελεσματικότητα όταν η ριφαμπικίνη χορηγείται ταυτόχρονα.

Σεβελαμέρη

Μείωση στις Cmax και AUC0-12h του ΜΡΑ κατά 30% και 25% αντίστοιχα, παρατηρήθηκε όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ συγχορηγήθηκε με σεβελαμέρη χωρίς καθόλου κλινικές επιπτώσεις (π.χ.απόρριψη μοσχεύματος). Συνίσταται, εντούτοις, να χορηγείται η μυκοφαινολάτη μοφετίλ τουλάχιστον μία ώρα πριν ή τρεις ώρες μετά τη λήψη της σεβελαμέρης ώστε να ελαχιστοποιηθεί η επίδραση από την απορρόφηση του MPΑ. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και άλλα δεσμευτικά του φωσφόρου εκτός της σεβελαμέρης.

Τακρόλιμους

Σε αποδέκτες ηπατικού μοσχεύματος που ξεκίνησαν με μυκοφαινολάτη μοφετίλ και τακρόλιμους, η AUC και η Cmax του MPA, του ενεργού μεταβολίτη της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, δεν επηρεάστηκαν σημαντικά από τη συγχορήγηση με τακρόλιμους. Σε αντίθεση, υπήρξε περίπου 20 % αύξηση της AUC του τακρόλιμους όταν χορηγήθηκαν επανειλημμένες δόσεις μυκοφαινολάτης μοφετίλ (1,5 g δύο φορές την ημέρα) σε ασθενείς-αποδέκτες ηπατικού μοσχεύματος που λάμβαναν τακρόλιμους. Εν τούτοις, σε αποδέκτες νεφρικού μοσχεύματος η συγκέντρωση του τακρόλιμους δεν φάνηκε να μεταβάλλεται από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Εμβόλια από ζώντες οργανισμούς

Τα εμβόλια από ζώντες οργανισμούς δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με διαταραγμένη ανοσολογική απάντηση. Η απάντηση του αντισώματος σε άλλα εμβόλια μπορεί να είναι ελαττωμένη (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διενεργηθεί μόνο σε ενήλικες.

Πιθανές αλληλεπιδράσεις

Η ταυτόχρονη χορήγηση προβενεσίδης και μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε πιθήκους αυξάνει στο τριπλάσιο την AUC του MPAG στο πλάσμα. Επομένως, άλλες ουσίες που είναι γνωστό ότι υφίστανται νεφρική σωληναριακή απέκκριση μπορεί να ανταγωνίζονται με το MPAG, και ως εκ τούτου να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του MPAG ή της άλλης ουσίας που υφίσταται σωληναριακή απέκκριση.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Η κύηση κατά τη λήψη της μυκοφαινολάτης μοφετίλ πρέπει να αποφεύγεται. Επομένως, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν τουλάχιστον μία αξιόπιστη μορφή αντισύλληψης (βλ.παράγραφο 4.3), πριν από την έναρξη της θεραπείας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έξι μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας, εκτός εάν η αποχή είναι η μέθοδος αντισύλληψης που έχει επιλεγεί. Δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης ταυτόχρονα προτιμώνται.

Κύηση

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά χωρίς να προσκομίζεται αρνητικό αποτέλεσμα δοκιμασίας κύησης προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια χρήση στην κύηση.

Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να γνωρίζουν τον αυξημένο κίνδυνο αποβολής και συγγενών δυσπλασιών στην αρχή της θεραπείας και πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με την αποφυγή και τον προγραμματισμό της κύησης.

Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να έχουν δύο αρνητικές δοκιμασίες κύησης ορού ή ούρων με ευαισθησία τουλάχιστον 25 mIU/ml, προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια έκθεση ενός εμβρύου στη μυκοφαινολάτη. Συνιστάται η δεύτερη δοκιμασία να διενεργείται 8-10 ημέρες μετά την πρώτη δοκιμασία. Για μεταμοσχεύσεις από αποθανόντες δότες, αν δεν είναι δυνατή η διεξαγωγή δύο δοκιμασιών με 8-10 ημέρες μεταξύ τους, πριν από την έναρξη της θεραπείας, (λόγω του χρόνου της διαθεσιμότητας του οργάνου μεταμόσχευσης), πρέπει να διενεργηθεί αμέσως δοκιμασία κύησης πριν από την έναρξη της θεραπείας και επιπλέον δοκιμή 8-10 ημέρες αργότερα. Οι δοκιμασίες κύησης θα πρέπει να επαναλαμβάνονται όπως απαιτείται κλινικά (π.χ. μετά από αναφορά οποιασδήποτε διακοπής στην αντισύλληψη). Τα αποτελέσματα όλων των δοκιμασιών κύησης θα πρέπει να συζητούνται με την ασθενή. Θα πρέπει να δίνεται στις ασθενείς η οδηγία να συμβουλεύονται αμέσως το γιατρό τους, εάν προκύψει κύηση.

Η μυκοφαινολάτη είναι μία ισχυρή τερατογόνος ουσία για τον άνθρωπο, με αυξημένο κίνδυνο αυτόματων αποβολών και συγγενών δυσπλασιών στην περίπτωση έκθεσης κατά τη διάρκεια της κύησης:

• Έχουν αναφερθεί αυτόματες αποβολές σε ποσοστό 45 έως 49% των εγκύων γυναικών που εκτέθηκαν σε μυκοφαινολάτη μοφετίλ, συγκριτικά με το αναφερόμενο ποσοστό μεταξύ 12 και 33% σε ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά εκτός από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ.
• Με βάση βιβλιογραφικές αναφορές, δυσπλασίες εμφανίστηκαν σε ποσοστό 23 έως 27% των γεννήσεων ζώντων νεογνών σε γυναίκες που εκτέθηκαν στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ κατά τη διάρκεια της κύησης (συγκριτικά με 2% έως 3% των γεννήσεων ζώντων νεογνών στο συνολικό πληθυσμό και με περίπου 4 έως 5% των γεννήσεων ζώντων νεογνών σε ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων που έλαβαν θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά, εκτός της μυκοφαινολάτης μοφετίλ).

Συγγενείς δυσπλασίες, συμπεριλαμβανομένων αναφορών πολλαπλών δυσπλασιών, έχουν παρατηρηθεί μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου σε παιδιά ασθενών που είχαν εκτεθεί στη μυκοφαινολάτη σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι ακόλουθες δυσπλασίες αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα:

• Ανωμαλίες του ωτός (π.χ. μη φυσιολογικός σχηματισμός ή απουσία έξω ωτός), ατρησία του έξω ακουστικού πόρου (μέσου ωτός),
• Δυσπλασίες του προσώπου όπως χειλεοσχιστία (λαγόχειλο), υπερωιοσχιστία (λυκόστομα), μικρογναθία και μη φυσιολογική υπέρμετρη απόσταση μεταξύ των οφθαλμικών κόγχων,
• Ανωμαλίες του οφθαλμού (π.χ. κολόβωμα),
• Συγγενής καρδιοπάθεια όπως ελλείμματα του μεσοκολπικού και του μεσοκοιλιακού διαφράγματος,
• Δυσπλασίες των δακτύλων (π.χ. πολυδακτυλία, συνδακτυλία),
• Τραχειο-οισοφαγικές δυσπλασίες (π.χ. οισοφαγική ατρησία),
• Δυσπλασίες του νευρικού συστήματος όπως δισχιδής ράχη,
• Ανωμαλίες των νεφρών

Επιπρόσθετα, υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές για τις ακόλουθες δυσπλασίες:

• Μικροφθαλμία,
• Συγγενής κύστη χοριοειδούς πλέγματος,
• Αγενεσία του διαφανούς διαφράγματος,
• Αγενεσία του οσφρητικού νεύρου.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός

Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι το μυκοφαινολικό οξύ απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Εξαιτίας του ενδεχομένου σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ στα θηλάζοντα βρέφη, η θεραπεία αντενδείκνυται σε μητέρες που θηλάζουν (βλ. παράγραφο 4.3).

Άνδρες

Οι περιορισμένες διαθέσιμες κλινικές ενδείξεις δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών ή αποβολής μετά από έκθεση του πατέρα στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Το MPA είναι ένα ισχυρό τερατογόνο. Δεν είναι γνωστό εάν το MPA υπάρχει στο σπέρμα. Υπολογισμοί που βασίζονται σε δεδομένα με βάση τα ζώα δείχνουν ότι η μέγιστη ποσότητα MPA που θα μπορούσε ενδεχομένως να μεταφερθεί σε γυναίκα είναι τόσο χαμηλή που θα ήταν απίθανο να έχει επίδραση. Η μυκοφαινολάτη έχει δειχθεί ότι είναι γενοτοξική στις μελέτες σε ζώα σε συγκεντρώσεις που υπερβαίνουν τις θεραπευτικές εκθέσεις του ανθρώπου μόνο με μικρά περιθώρια, έτσι ώστε να μην αποκλείεται πλήρως ο κίνδυνος γενοτοξικών επιδράσεων στα σπερματοζωάρια.

Επομένως, συνιστώνται τα ακόλουθα προληπτικά μέτρα: σεξουαλικά ενεργοί άνδρες ασθενείς ή οι γυναίκες σύντροφοί τους συνιστάται να χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας του άνδρα ασθενούς και για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά τη διακοπή της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Οι άνδρες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται και να συζητούν με καταρτισμένο επαγγελματία υγείας τους πιθανούς κινδύνους απόκτησης ενός παιδιού.

Γονιμότητα

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών επιμύων σε από του στόματος δόσεις έως 20 mg/kg/ημέρα. Η συστηματική έκθεση σε αυτή τη δόση αντιπροσωπεύει 2 - 3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και 1,3 - 2 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 3 g/ημέρα σε ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς. Σε μια μελέτη γονιμότητας και αναπαραγωγής που πραγματοποιήθηκε σε θηλυκούς επίμυς, από του στόματος δόσεις των 4,5 mg/kg/ημέρα προκάλεσαν δυσπλασίες (συμπεριλαμβανομένης της ανοφθαλμίας, της αγναθίας και της υδροκεφαλίας) στους απογόνους πρώτης γενιάς απουσία τοξικότητας στη μητέρα. Η συστηματική έκθεση σε αυτή τη δόση ήταν περίπου 0,5 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και περίπου 0,3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 3 g/ημέρα σε ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς. Καμία επίδραση στη γονιμότητα ή στις αναπαραγωγικές παραμέτρους δεν ήταν εμφανής στις μητέρες ή στην επόμενη γενιά.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η θεραπεία μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, σύγχυση, ζάλη, τρόμο ή υπόταση και συνεπώς οι ασθενείς συνιστάται να δίνουν προσοχή κατά την οδήγηση ή τη χρήση μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Διάρροια (έως 52,6%), λευκοπενία (έως 45,8%), βακτηριακές λοιμώξεις (έως 39,9%) και έμετος (έως 39,1%) ήταν ανάμεσα στις πιο συχνές και/ή σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που συσχετίστηκαν με τη χορήγηση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή. Υπάρχουν ενδείξεις για υψηλότερη συχνότητα ορισμένων τύπων λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, από κλινικές δοκιμές και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία, παρατίθενται στον Πίνακα 1, συμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA (SOC) μαζί με τις συχνότητές τους. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη αντίδραση βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1 000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10 000 έως <1/1 000), πολύ σπάνιες (<1/10 000) και άγνωστης συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα). Λόγω των μεγάλων διαφορών που παρατηρήθηκαν στη συχνότητα ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών σε διάφορες μεταμοσχευτικές ενδείξεις, η συχνότητα παρουσιάζεται ξεχωριστά για ασθενείς με νεφρική, ηπατική και καρδιακή μεταμόσχευση.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μελέτες που διερευνούν τη θεραπεία με μυκοφενολάτη μοφετίλ σε ενήλικες και εφήβους ή μέσω παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Κακοήθειες

Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιμοποιώντας συνδυασμούς φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρματος (βλ. παράγραφο 4.4). Δεδομένα ασφάλειας τριών ετών σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και καρδιάς δεν απεκάλυψαν μη αναμενόμενες μεταβολές στη συχνότητα εμφάνισης κακοήθειας, συγκριτικά με τα δεδομένα ενός έτους. Οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος ήταν υπό παρακολούθηση για διάστημα ενός τουλάχιστον έτους, μικρότερο όμως των τριών ετών.

Λοιμώξεις

Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης βακτηριακών, ιογενών και μυκητιασικών λοιμώξεων (ορισμένες από τις οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε θανατηφόρο έκβαση), συμπεριλαμβανομένων εκείνων που προκαλούνται από ευκαιριακούς παράγοντες και επανενεργοποίηση λανθανόντων ιών. Ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται με το συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο (βλ. παράγραφο 4.4). Οι πιο σοβαρές λοιμώξεις ήταν η σήψη, η περιτονίτιδα, η μηνιγγίτιδα, η ενδοκαρδίτιδα, η φυματίωση και η άτυπη μυκοβακτηριακή λοίμωξη. Οι συχνότερα εμφανιζόμενες ευκαιριακές λοιμώξεις σε ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ (2 g ή 3 g ημερησίως) με άλλα ανοσοκατασταλτικά σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ασθενών που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού, καρδιάς και ήπατος και ήταν υπό παρακολούθηση για 1 τουλάχιστον έτος, ήταν βλεννογονοδερματική καντιντίαση, ιαιμία/σύνδρομο CMV (κυτταρομεγαλοϊού) και απλός έρπης. Η αναλογία των ασθενών με ιαιμία/σύνδρομο CMV ήταν 13,5 %. Περιπτώσεις σχετιζόμενης με τον ιό ΒΚ νεφροπάθειας, όπως επίσης και περιπτώσεις σχετιζόμενης με τον ιό JC προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML), έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Διαταραχές αίματος και λεμφικού συστήματος

Οι κυτταροπενίες, συμπεριλαμβανομένης της λευκοπενίας, της αναιμίας, της θρομβοπενίας και της πανκυτταροπενίας, είναι γνωστοί κίνδυνοι που σχετίζονται με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και μπορεί να οδηγήσουν ή να συμβάλουν στην εμφάνιση λοιμώξεων και αιμορραγιών (βλ. Παράγραφο 4.4). Ακοκκιοκυτταραιμία και ουδετεροπενία έχουν αναφερθεί. Επομένως, συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλ. παράγραφο 4.4). Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις απλαστικής αναιμίας και ανεπάρκειας του μυελού των οστών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, ορισμένες από τις οποίες ήταν θανατηφόρες.

Περιπτώσεις αμιγούς ερυθροκυτταρικής μυελικής απλασίας (PRCA) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλ. παράγραφο 4.4).

Μεμονωμένες περιπτώσεις ανώμαλης μορφολογίας των ουδετερόφιλων, συμπεριλαμβανομένης της επίκτητης ανωμαλίας Pelger-Huet, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Αυτές οι αλλαγές δεν σχετίζονται με διαταραγμένη λειτουργία των ουδετερόφιλων. Αυτές οι αλλαγές ενδέχεται να υποδείξουν μια «αριστερή στροφή» στην ωρίμανση των ουδετερόφιλων στις αιματολογικές εξετάσεις, οι οποίες μπορεί εσφαλμένα να ερμηνευτούν ως σημάδι λοίμωξης σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς όπως εκείνοι που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Γαστρεντερικές διαταραχές

Οι πιο σοβαρές γαστρεντερικές διαταραχές ήταν η εξέλκωση και η αιμορραγία που είναι γνωστοί κίνδυνοι που σχετίζονται με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Στοματικά, οισοφαγικά, γαστρικά, δωδεκαδακτυλικά και εντερικά έλκη που συχνά περιπλέκονται από αιμορραγία, καθώς και αιματέμεση, μέλαινα και αιμορραγικές μορφές γαστρίτιδας και κολίτιδας, αναφέρθηκαν συχνά κατά τη διάρκεια των βασικών κλινικών δοκιμών. Οι πιο κοινές γαστρεντερικές διαταραχές, ωστόσο, ήταν η διάρροια, η ναυτία και ο έμετος. Η ενδοσκοπική διερεύνηση ασθενών με διάρροια σχετιζόμενη με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει αποκαλύψει μεμονωμένες περιπτώσεις ατροφίας εντερικών λαχνών (βλ. Παράγραφο 4.4).

Υπερευαισθησία

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων αγγειονευρωτικού οιδήματος και αναφυλακτικής αντίδρασης.

Καταστάσεις της κύησης, της λοχείας και της περιγεννητικής περιόδου

Έχουν αναφερθεί περιστατικά αυτόματης αποβολής σε ασθενείς που εκτέθηκαν σε μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κυρίως κατά το πρώτο τρίμηνο, βλ. παράγραφο 4.6.

Συγγενείς διαταραχές

Έχουν παρατηρηθεί συγγενείς δυσπλασίες μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, σε παιδιά γονέων που εκτέθηκαν στη μυκοφαινολάτη σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά, βλ. παράγραφο 4.6.

Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου

Υπήρξαν μεμονωμένες αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας και πνευμονικής ίνωσης σε ασθενείς που λάμβαναν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά, ορισμένες από τις οποίες είχαν θανατηφόρo έκβαση. Υπήρξαν επίσης αναφορές βρογχεκτασίας σε παιδιά και ενήλικες.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Έχει αναφερθεί υπογαμμασφαιριναιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της θέσης χορήγησης

Οίδημα, συμπεριλαμβανομένου του περιφερικού οιδήματος, του οιδήματος του προσώπου και του οιδήματος του οσχέου, αναφέρθηκε πολύ συχνά κατά τη διάρκεια των βασικών δοκιμών. Ο μυοσκελετικός πόνος όπως η μυαλγία και ο πόνος στο λαιμό και την πλάτη ήταν επίσης πολύ συχνά αναφερόμενα.

Οξύ φλεγμονώδες σύνδρομο σχετιζόμενο με αναστολείς de novo σύνθεσης πουρίνης έχει περιγραφεί από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, ως μια παράδοξη προφλεγμονώδης αντίδραση, που σχετίζεται με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και το μυκοφαινολικό οξύ, η οποία χαρακτηρίζεται από πυρετό, αρθραλγία, αρθρίτιδα, μυϊκό πόνο και αυξημένους φλεγμονώδεις δείκτες. Αναφορές περιστατικών από τη βιβλιογραφία κατέδειξαν ταχεία βελτίωση μετά τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο τύπος και η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών μετρήθηκαν σε μία μακροχρόνια κλινική μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 33 παιδιατρικοί ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού, ηλικίας 3 ετών έως 18 ετών, στους οποίους χορηγήθηκαν από στόματος 23 mg/kg μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές την ημέρα. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας σε αυτά τα 33 παιδιά και εφήβους, ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες δέκτες αλλομοσχευμάτων συμπαγών οργάνων.

Παρόμοιες παρατηρήσεις έγιναν σε μια άλλη κλινική μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 100 παιδιατρικοί ασθενείς με νεφρική μεταμόσχευση ηλικίας 1 έως 18 ετών. Ο τύπος και η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν από στόματος 600 mg/m2 έως 1 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές ημερησίως, ήταν γενικά παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε 1 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές ημερησίως. Μία σύνοψη των πιο συχνά εμφανιζόμενων ανεπιθύμητων αντιδράσεων εμφανίζεται παρακάτω στον πίνακα 2:

Πίνακας 2 Σύνοψη των ανεπιθύμητων ενεργείων που παρατηρήθηκαν συχνότερα σε μία δοκιμή που διερεύνησε τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε 100 παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού (δοσολογία βάσει ηλικίας/επιφάνειας [600 mg/m2 BID, up to 1 g BID.])

Με βάση περιορισμένα δεδομένα υποσυνόλου (δηλ. 33 από τους 100 ασθενείς) υπήρχε υψηλότερη συχνότητα σοβαρής διάρροιας (συχνή, 9,1% και βλεννογονοδερματικής candida (πολύ συχνή, 21,2%) σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών, σε σύγκριση με ή παλαιότερη παιδιατρική κοορτή στην οποία δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις σοβαρής διάρροιας (0,0%) και η βλεννογονοδερματική candida ήταν συχνή (7,5%).

Η ανασκόπηση της διαθέσιμης ιατρικής βιβλιογραφίας για παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος και καρδιάς, δείχνει ότι ο τύπος και η συχνότητα των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών είναι σύμφωνες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς μετά από μεταμόσχευση νεφρού.

Τα πολύ περιορισμένα δεδομένα μετά την κυκλοφορία, υποδεικνύουν υψηλότερη συχνότητα των ακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών σε σύγκριση με τους μεγαλύτερους σε ηλικία ασθενείς (βλ παραγραφο 4.4)

• λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδίως λεμφοϋπερπλαστικής διαταραχής, μετά τη μεταμόσχευση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σεμεταμόσχευση καρδιάς
• διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της αναιμίας και της ουδετεροπενίας σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση καρδιάς σε σύγκριση με ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας και σε σύγκριση με μεταμοσχευμένους παιδιατρικούς λήπτες ηπατικού/νεφρικού μοσχεύματος
• γαστρεντερικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της διάρροιας και του εμέτου.

Οι κάτω των 2 ετών ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο λοιμώξεων και αναπευστικών συμβαμάτων σε σύγκριση με τους ηλικωμένους ασθενείς. Ωστόσο, αυτά τα δεδομένα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω του πολύ περιορισμένου αριθμού αναφορών μετά την κυκλοφορία που αφορούν τους ίδιους ασθενείς που πάσχουν από πολλαπλές λοιμώξεις.

Σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών, η προσωρινή μείωση ή διακοπή της δόσης, μπορεί να θεωρηθεί κλινικά απαραίτητη.

Ηλικιωμένοι

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών) μπορεί γενικώς να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων που οφείλονται στην ανοσοκαταστολή. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ ως μέρος μιας συνδυασμένης ανοσοκατασταλτικής θεραπευτικής αγωγής, μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ορισμένων λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης της διηθητικής των ιστών νόσου από κυτταρομεγαλοϊό) και πιθανόν γαστρεντερικής αιμορραγίας και πνευμονικού οιδήματος, σε σύγκριση με νεότερα άτομα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Αναφορές υπερδοσολογίας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχουν ληφθεί από κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Σε πολλές από αυτές τις περιπτώσεις, δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Στη συντριπτική πλειονότητα αυτών των περιπτώσεων, είτε δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες είτε ήταν σύμφωνες με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του φαρμακευτικού προϊόντος και είχαν θετική έκβαση . Ωστόσο, μεμονωμένα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα, συμπεριλαμβανομένου ενός θανατηφόρου περιστατικού, παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία.

Αναμένεται ότι η υπερδοσολογία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα μπορούσε πιθανώς να έχει ως αποτέλεσμα περαιτέρω καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος και αυξημένη ευπάθεια σε λοιμώξεις και καταστολή του μυελού των οστών (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν αναπτυχθεί ουδετεροπενία, η δοσολογία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να διακόπτεται ή να μειώνεται η δόση (βλ. παράγραφο 4.4).

Η αιμοδιύλιση δεν θα πρέπει να αναμένεται να απομακρύνει κλινικά σημαντικές ποσότητες του MPA ή του MPAG. Οι δεσμευτικοί παράγοντες χολικού οξέος, όπως η χολεστυραμίνη, μπορούν να αποβάλλουν το MPA με το να μειώσουν την εντεροηπατική επανακυκλοφορία του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.2).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AA06

Μηχανισμός δράσης

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ είναι ο 2-μορφολινοαιθυλικός εστέρας του MPA. Το MPA είναι ένας εκλεκτικός, μη ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας της IMPDH και συνεπώς αναστέλλει την de novo οδό σύνθεσης του νουκλεοτιδίου της γουανοσίνης χωρίς ενσωμάτωση στο DNA. Επειδή τα Τ- και Β- λεμφοκύτταρα εξαρτώνται άμεσα, όσον αφορά στον πολλαπλασιασμό τους, από την de novo σύνθεση των πουρινών ενώ άλλοι τύποι κυττάρων μπορούν να χρησιμοποιούν οδούς διάσωσης, το MPA έχει ισχυρότερη κυτταροστατική δράση επί των λεμφοκυττάρων απ’ ό,τι σε άλλα κύτταρα. Εκτός από την αναστολή της IMPDH και την επακόλουθη εξάντληση των λεμφοκυττάρων, το MPA επηρεάζει επίσης τα κυτταρικά σημεία ελέγχου που είναι υπεύθυνα για τον μεταβολικό προγραμματισμό των λεμφοκυττάρων. Έχει καταδειχθεί, χρησιμοποιώντας ανθρώπινα CD4+ Τ-κύτταρα, ότι το MPA μετατοπίζει τις μεταγραφικές δραστηριότητες στα λεμφοκύτταρα από μια αυξητική κατάσταση σε καταβολικές διεργασίες σχετικές με το μεταβολισμό και την επιβίωση οδηγώντας σε μια ανενεργή κατάσταση των Τ-κυττάρων, όπου τα κύτταρα καθίστανται μη ανταποκρινόμενα στο συγκεκριμένο αντιγόνο τους.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά την από στόματος χορήγηση, η μυκοφαινολάτη μοφετίλ υφίσταται ταχεία και εκτεταμένη απορρόφηση και πλήρη προσυστημικό μεταβολισμό στον ενεργό μεταβολίτη ΜPA. Όπως αποδεικνύεται από την καταστολή της οξείας απόρριψης μετά από μεταμόσχευση νεφρού, η ανοσοκατασταλτική δράση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σχετίζεται με τη συγκέντρωση του ΜΡΑ. H μέση βιοδιαθεσιμότητα της από στόματος χορηγούμενης μυκοφαινολάτης μοφετίλ, σύμφωνα με την AUC του MPA, είναι 94 % σε σχέση με την ενδοφλέβια χορηγούμενη μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Η τροφή δεν είχε καμία επίδραση στο βαθμό απορρόφησης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ (AUC του ΜΡΑ) όταν χορηγήθηκε σε δόσεις των 1,5 g δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική μεταμόσχευση. Ωστόσο, το Cmax του ΜΡΑ μειώθηκε κατά 40 % παρουσία τροφής. Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ δεν είναι συστηματικώς μετρήσιμη στο πλάσμα, μετά την από στόματος χορήγηση.

Κατανομή

Ως αποτέλεσμα της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας, παρατηρούνται συνήθως δευτερογενείς αυξήσεις της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσμα σε περίπου 6-12 ώρες μετά τη δόση. Μία μείωση της AUC του MPA της τάξης του 40 % περίπου, σχετίζεται με τη συγχορήγηση χολεστυραμίνης (4 g τρεις φορές την ημέρα), γεγονός που υποδεικνύει ότι υπάρχει ένα σημαντικό ποσό εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Σε κλινικώς σχετικές συγκεντρώσεις, το MPA δεσμεύεται σε ποσοστό 97 % με τη λευκωματίνη του πλάσματος. Κατά την πρώιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση (< 40 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση), οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε νεφρική, καρδιακή και ηπατική μεταμόσχευση είχαν μέσες τιμές των AUCs του ΜΡΑ περίπου 30% χαμηλότερες και της Cmax περίπου 40% χαμηλότερες συγκριτικά με την όψιμη μετά τη μεταμόσχευση περίοδο (3 - 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση).

Βιομετασχηματισμός

Το MPA μεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονική τρανσφεράση (ισομορφή UGT1A9) προς σχηματισμό ανενεργού φαινολικού γλυκουρονιδίου του MPA (MPAG). In vivo, το MPAG μετατρέπεται πίσω σε ελεύθερο MPA μέσω της εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας. Σχηματίζεται, επίσης, έλασσον ακυλο-γλουκουρονίδιο (AcMPAG). Το AcMPAG είναι φαρμακολογικά ενεργό και πιθανολογείται ότι η μυκοφαινολάτη μοφετίλ ευθύνεται για ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες (διάρροια, λευκοπενία).

Αποβολή

Μια αμελητέα ποσότητα ουσίας αποβάλλεται ως ΜΡΑ (< 1 % της δόσης) στα ούρα. Η από στόματος χορήγηση ραδιοσεσημασμένης μυκοφαινολάτης μοφετίλ έχει ως αποτέλεσμα την πλήρη ανάκτηση της χορηγηθείσας δόσης. Το 93 % της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 6 % στα κόπρανα. Το μεγαλύτερο μέρος (περίπου 87 %) της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως MPAG.

Σε κλινικώς απαντώμενες συγκεντρώσεις, τα MPA και MPAG δεν απομακρύνονται με αιμοδιύλιση. Ωστόσο, σε υψηλές συγκεντρώσεις MPAG στο πλάσμα (> 100 μg/ml), απομακρύνονται μικρές ποσότητες MPAG. Παρεμβαλλόμενες στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία του φαρμάκου, οι ουσίες που δεσμεύουν το χολικό οξύ, όπως είναι η χολεστυραμίνη, μειώνουν την AUC του MPA (βλ. παράγραφο 4.9). Η κατανομή του ΜΡΑ εξαρτάται από διάφορους μεταφορείς. Τα πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικού ανιόντος (ΟΑΤΡ) και η σχετιζόμενη με την αντίσταση σε πολλά φάρμακα πρωτεΐνη 2 (MRP2) εμπλέκονται στη διάθεση του ΜΡΑ. Οι ισομορφές OATP και η πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP) είναι μεταφορείς που σχετίζονται με τη χολική απέκκριση των γλυκουρονιδίων. Η πρωτεΐνη αντίστασης πολλαπλών φαρμάκων (MDR1) είναι, επίσης, σε θέση να μεταφέρει MPA, αλλά η συμβολή της φαίνεται να περιορίζεται στη διαδικασία απορρόφησης. Στο νεφρό, το ΜΡΑ και οι μεταβολίτες του δυνητικά αλληλεπιδρούν με νεφρικούς μεταφορείς οργανικών ανιόντων.

Η εντεροηπατική επανακυκλοφορία παρεμποδίζει τον ακριβή προσδιορισμό των παραμέτρων διάθεσης του MPA. Μπορούν να υποδειχθούν μόνο φαινόμενες τιμές. Σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με αυτοάνοση νόσο, παρατηρήθηκαν κατά προσέγγιση τιμές κάθαρσης 10,6 L/h και 8,27 L/h αντίστοιχα και τιμές ημιζωής 17 ώρες. Σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση, οι μέσες τιμές κάθαρσης ήταν υψηλότερες (εύρος 11,9-34,9 L/h) και οι μέσες τιμές ημιζωής μικρότερες (5-11 ώρες) με μικρή διαφορά μεταξύ ασθενών που είχαν υποβληθεί σε νεφρική, ηπατική ή καρδιακή μεταμόσχευση. Σε μεμονωμένους ασθενείς, αυτές οι παράμετροι αποβολής ποικίλλουν ανάλογα με τον τύπο της συγχορήγησης με άλλα ανοσοκατασταλτικά, το χρόνο μετά τη μεταμόσχευση, τη συγκέντρωση αλβουμίνης στο πλάσμα και τη νεφρική λειτουργία. Αυτοί οι παράγοντες εξηγούν γιατί παρατηρείται μειωμένη έκθεση στη μυκοφαινολάτη όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5) και γιατί οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα τείνουν να αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου σε σύγκριση με αυτό που παρατηρείται αμέσως μετά τη μεταμόσχευση.

Eιδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μελέτη εφάπαξ δόσης (6 άτομα ανά ομάδα), η μέση τιμή της AUC του MPA στο πλάσμα που παρατηρήθηκε σε άτομα με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 25 ml/min/1,73 m2) ήταν 28-75 % υψηλότερη σε σχέση με τις μέσες τιμές που παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικά υγιή άτομα ή σε άτομα με μικρότερου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Η μέση τιμή της AUC του ΜPAG κατά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ήταν 3-6 φορές υψηλότερη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, απ’ ό,τι σε άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία ή σε φυσιολογικά υγιή άτομα, σύμφωνα με τη γνωστή νεφρική απέκκριση του MPAG. Πολλαπλές δόσεις της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς ή ήπατος.

Επιβραδυμένη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος

Σε ασθενείς με επιβραδυμένη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος μετά τη μεταμόσχευση, η μέση τιμή της AUC0-12 ώρες του MPA ήταν συγκρίσιμη με αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς μετά τη μεταμόσχευση χωρίς επιβραδυμένη λειτουργία μοσχεύματος. Η μέση τιμή της AUC0-12 ώρες του MPAG στο πλάσμα ήταν 2-3 φορές υψηλότερη απ’ ό,τι σε μεταμοσχευμένους ασθενείς χωρίς επιβραδυμένη λειτουργία μοσχεύματος. Σε ασθενείς με επιβραδυμένη λειτουργία νεφρικού μοσχεύματος υπάρχει περίπτωση να παρουσιαστεί παροδική αύξηση του ελεύθερου κλάσματος και της συγκέντρωσης του MPA στο πλάσμα. Τροποποίηση της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ δεν φαίνεται να είναι απαραίτητη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε εθελοντές με αλκοολική κίρρωση, οι ηπατικές διαδικασίες γλυκουρονικής σύζευξης του MPA παρέμειναν σχετικά ανεπηρέαστες από την παρεγχυματική ηπατική νόσο. Οι επιδράσεις της ηπατικής νόσου στις διαδικασίες αυτές πιθανώς εξαρτώνται από τη συγκεκριμένη νόσο. Η ηπατική νόσος που προξενεί κυρίως χολική βλάβη, όπως η πρωτοπαθής χολική κίρρωση, μπορεί να επιδείξει διαφορετική επίδραση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε 33 παδιατρικούς λήπτες νεφρικού αλλομοσχεύματος διαπιστώθηκε ότι η δόση που προβλεπόταν να παρέχει MPAAUC 0- 12 ώρες πλησιέστερα στο στόχο έκθεσης των 27,2 h mg/l, ήταν 600 mg/m2 BID και ότι οι δόσεις που υπολογίστηκαν με βάση την εκτιμώμενη BSA μείωσαν τη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων (συντελεστής διακύμανσης, (CV)), κατά περίπου 10⋅%. Επομένως, προτιμάται η δοσολογία με βάση το BSA παρά η δοσολογία με βάση το σωματικό βάρος

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι αξιολογήθηκαν σε 55 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως 18 ετών) που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και στους οποίους χορηγούνταν από στόματος 600 mg/m2 έως 1 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ δύο φορές την ημέρα. Με τη δόση αυτή επιτεύχθηκαν τιμές AUC του MPA παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και λάμβαναν μυκοφαινολάτη μοφετίλ δόσης 1 g δύο φορές την ημέρα κατά την πρώιμη και την όψιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση σύμφωνα με τον Πίνακα 3 παρακάτω. Οι τιμές AUC του MPA στις παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες, ήταν παρόμοιες στην πρώιμη και την όψιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση.

Για παιδιατρικούς λήπτες ηπατικού μοσχεύματος, μία ανοιχτή μελέτη της ασφάλειας, της ανεκτικότητας και της φαρμακοκινητικής της από του στόματος μυκοφαινολάτης μοφετίλ, περιελάμβανε 7 αξιολογήσιμους ασθενείς σε ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή. Υπολογίστηκε η δόση που προβλεπόταν να επιτύχει έκθεση 58 h⋅mg/l στη σταθερή περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Η μέση ± SD AUC0-12 (προσαρμοσμένη σε δόση 600 mg/m2) ήταν 47,0±21,8 h⋅mg/l, η προσαρμοσμένη Cmax ήταν 14,5±4,21 mg/l με διάμεσο χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση των 0,75 ωρών. Για να επιτευχθεί ο στόχος AUC0-12 των 58 h⋅mg/l στην όψιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση, μία δόση εντός της σειράς 740-806 mg/m2 BID θα χρειαζόταν επομένως στον πληθυσμό της μελέτης.

Σύγκριση των κανονικοποιημένων ως προς τη δόση (έως 600 mg/m2) τιμών MPA της AUC σε 12 παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού ηλικίας κάτω των 6 ετών στους 9 μήνες μετά τη μεταμόσχευση με αυτές τις τιμές σε 7 παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος [διάμεση ηλικία 17 μήνες (εύρος: 10-60 μήνες κατά την εγγραφή)] στους 6 μήνες και μετά από τη μεταμόσχευση αποκάλυψε ότι στην ίδια δόση, οι τιμές της AUC ήταν κατά μέσο όρο 23% χαμηλότερες στους ηπατικούς παιδιατρικούς ασθενείς σε σύγκριση με τους νεφρικούς παιδιατρικούς ασθενείς Αυτό είναι σύμφωνο με την ανάγκη για υψηλότερη δόση σε ενήλικες ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος σε σύγκριση με ενήλικες ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού για την επίτευξη της ίδιας έκθεσης.

Σε ενήλικες μεταμοσχευμένους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε ή ίδια δόση μυκοφαινολάτης μοφετίλ, υπάρχει παρόμοια έκθεση σε MPA μεταξύ ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού και μεταμόσχευση καρδιάς. Σύμφωνα με την καθιερωμένη ομοιότητα στην έκθεση σε ΜΡΑ μεταξύ παιδιατρικών μεταμοσχευμένων νεφρού και ενηλίκων ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού στις αντίστοιχες εγκεκριμένες δόσεις τους, τα υπάρχοντα δεδομένα επιτρέπουν να συναχθεί το συμπέρασμα ότι η έκθεση σε ΜΡΑ στη συνιστώμενη δόση θα είναι παρόμοια σε παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς και σε ανήλικες ασθενείς με μεταμόσχευση καρδιάς.

Πίνακας 3 Μέσες υπολογισμένες φαρμακοκινητικές παράμετροι του MPA ανά ηλικία και χρόνο μετά τη μεταμόσχευση (Νεφρική)

AUC0-12h=περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα από ώρα 0 έως ώρα 12, CI= διάστημα εμπιστοσύνης, Cmax= μέγιστη συγκέντρωση, MPA=μυκοφαινολικό οξύ, SD=τυπική απόκλιση, n = αριθμός ασθενών. y= έτος.

A Στις παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες η Cmax και η AUC0-12h προσαρμόζονται σε δόση 600 mg/m2: (95% διαστήματα εμπιστοσύνης (Cls) μόνο για AUC0-12h Ημέρα 7 μόνο). Στην ομάδα ενηλίκων, η AUC0-12h προσαρμόζεται σε δόση του 1 g B To p-value αντιπροσωπεύει τo συνδυασμένo p-value για τις τρείς κύριες παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες και σημειώνεται μόνο εάν είναι σημαντικό (p <0.05). C Η ομάδα των <2-ετών είναι υποσύνολο της ομάδας των <6-ετών: δεν έγιναν στατιστικές συγκρίσεις D n=20. E Τα δεδομένα για έναν ασθενή δεν ήταν διαθέσιμα λόγω σφάλματος δειγματοληψίας F n=16.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική της μυκοφαινολάτης μοφετίλ και των μεταβολιτών της δε βρέθηκε να μεταβάλεται στους ηλικιωμένους ασθενείς (≥65 ετών) όταν συγκρίθηκε με νεότερων μεταμοσχευμένων ασθενών.

Ασθενείς που λαμβάνουν από στόματος αντισυλληπτικά

Μια μελέτη επί της συγχορήγησης μυκοφαινολάτης μοφετίλ (1 g δύο φορές την ημέρα) και συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη (0,02 mg έως 0,04 mg) και λεβονοργεστρέλη (0,05 mg έως 0,20 mg), δεσογεστρέλη (0,15 mg) ή γεστοδένη (0,05 mg έως 0,10 mg), η οποία διεξήχθη σε 18 μη υποβληθείσες σε μεταμόσχευση γυναίκες (που δεν λάμβαναν άλλα ανοσοκατασταλτικά) για 3 συνεχόμενους εμμηνορρυσιακούς κύκλους, δεν έδειξε κλινικώς σημαντική επίδραση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ στην κατασταλτική επί της ωορρηξίας δράση των από στόματος αντισυλληπτικών. Τα επίπεδα των LH, FSH και της προγεστερόνης στον ορό δεν επηρεάστηκαν σημαντικά. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των από στόματος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν σε κλινικά σημαντικό βαθμό από τη συγχορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε πειραματικά μοντέλα, η μυκοφαινολάτη μοφετίλ δεν προκάλεσε την εμφάνιση όγκων. Η υψηλότερη δόση που ελέγχθηκε στις μελέτες καρκινογένεσης σε ζώα, οδήγησε σε περίπου 2 - 3 φορές τη συστηματική έκθεση (AUC ή Cmax) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού με τη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα, και 1,3-2 φορές τη συστηματική έκθεση (AUC ή Cmax) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς με τη συνιστώμενη κλινική δόση των 3 g/ημέρα.

Δύο δοκιμασίες γενοτοξικότητας (in vitro μέτρηση λεμφώματος μυός και in vivo μικροπυρηνική δοκιμασία σε μυελό οστών μυός) έδειξαν δυναμικό της μυκοφαινολάτης μοφετίλ για πρόκληση χρωμοσωματικών εκτροπών. Τα αποτελέσματα αυτά μπορεί να συσχετιστούν με το φαρμακοδυναμικό τρόπο δράσης, την αναστολή δηλαδή της νουκλεοτιδικής σύνθεσης σε ευαίσθητα κύτταρα. Άλλες in vitro δοκιμασίες για την ανίχνευση της μετάλλαξης των γονιδίων δεν κατέδειξαν γενοτοξική δραστικότητα.

Σε μελέτες τερατογένεσης σε επίμυς και κουνέλια, παρατηρήθηκαν παλίνδρομες κυήσεις και δυσπλασίες, σε επίμυς στα 6 mg/kg/ημέρα (συμπεριλαμβανομένων της ανοφθαλμίας, της αγναθίας και του υδροκεφάλου) και σε κουνέλια στα 90 mg/kg/ημέρα (συμπεριλαμβανομένων καρδιαγγειακών και νεφρικών ανωμαλιών, όπως έκτοπος καρδία και έκτοποι νεφροί, και διαφραγματοκήλη και ομφαλοκήλη), απουσία τοξικότητας στη μητέρα. Η συστηματική έκθεση σε αυτά τα επίπεδα είναι περίπου ισοδύναμη με ή λιγότερη από 0,5 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και περίπου 0,3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 3 g/ημέρα, για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς (βλ. παράγραφο 4.6).

Το αιμοποιητικό και λεμφικό σύστημα ήταν τα κύρια όργανα που επηρεάστηκαν στις τοξικολογικές μελέτες που διεξήχθησαν με μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε επίμυ, μυ, σκύλο και πίθηκο. Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης τα οποία είναι ισοδύναμα με ή μικρότερα από την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση των 2 g/ημέρα για αποδέκτες νεφρικού μοσχεύματος. Παρατηρήθηκαν γαστρεντερικές επιδράσεις στο σκύλο σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης ισοδύναμα με ή μικρότερα από την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση. Γαστρεντερικές και νεφρικές επιδράσεις που συμφωνούν με την αφυδάτωση, παρατηρήθηκαν επίσης στον πίθηκο στην υψηλότερη δόση (επίπεδα συστηματικής έκθεσης ισοδύναμα με ή υψηλότερα από την κλινική έκθεση). Η εικόνα της μη κλινικής τοξικότητας της μυκοφαινολάτης μοφετίλ φαίνεται να είναι σύμφωνη με τα ανεπιθύμητα συμβάματα που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες στον άνθρωπο, οι οποίες τώρα παρέχουν στοιχεία για την ασφάλεια τα οποία είναι περισσότερο σχετικά με τον πληθυσμό των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.8).

Εκτίμηση Περιβαλλοντικού Κινδύνου (ΕΠΚ)

Μελέτες εκτίμησης περιβαλλοντικών κινδύνων έχουν δείξει ότι η δραστική ουσία MPA μπορεί να ενέχει κίνδυνο για τα υπόγεια ύδατα μέσω της παρόχθιας διήθησης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

CellCept δισκία

μικροκρυσταλλική κυτταρίνη πολυβιδόνη (K-90) νατριούχος διασταυρούμενη καρμελλόζη στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη δισκίων

υδροξυπροπυλική μεθυλοκυτταρίνη υδροξυπροπυλική κυτταρίνη διοξείδιο τιτανίου (E171) πολυαιθυλενογλυκόλη 400 λάκκα αργιλίου ινδικοκαρμινίου (E132) ερυθρό οξείδιο σιδήρου (E172)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν έχει εφαρμογή.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Ταινίες κυψέλης από φύλλο PVC/αλουμινίου CellCept 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 1 κουτί περιέχει 50 δισκία (σε συσκευασίες κυψελών των 10) πολυσυσκευασίες που περιέχουν 150 (3 συσκευασίες των 50) δισκία Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να ενέχει κίνδυνο για το περιβάλλον (βλ. παράγραφο 5,3) Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα υλικό πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/96/005/002 CellCept (50 δισκία) EU/1/96/005/004 CellCept (150 (3x50) δισκία σε πολυσυσκευασία)

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 14 Φεβρουαρίου 1996 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 13 Μαρτίου 2006

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.