Doptelet

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Doptelet 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει μηλεϊνική αβατρομβοπάγη, ισοδύναμη με 20 mg αβατρομβοπάγης.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 120,8 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Απαλού κίτρινου χρώματος, στρογγυλό, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 7,6 mm, που φέρει σφράγιση με την ένδειξη «AVA» στη μία πλευρά και με την ένδειξη «20» στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Doptelet ενδείκνυται για τη θεραπεία της βαριάς θρομβοπενίας σε ενήλικους ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο που πρόκειται να υποβληθούν σε προγραμματισμένη επεμβατική διαδικασία.

Το Doptelet ενδείκνυται για τη θεραπεία της πρωτοπαθούς χρόνιας άνοσης θρομβοπενίας (ITP) σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είναι ανθεκτικοί σε άλλες θεραπείες (π.χ., κορτικοστεροειδή, ανοσοσφαιρίνες).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να παραμένει υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία των αιματολογικών νοσημάτων. Το Doptelet πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα της ημέρας (π.χ. το πρωί ή το βράδυ) με τροφή, ακόμα και όταν η δόση λαμβάνεται λιγότερο συχνά από μία φορά την ημέρα.

Χρόνια ηπατική νόσος

Πριν από τη χορήγηση της θεραπείας με Doptelet και την ημέρα της επέμβασης, προσδιορίστε τον αριθμό αιμοπεταλίων, προκειμένου να διασφαλιστεί η επαρκής αύξηση του αριθμού αιμοπεταλίων και η απουσία μη αναμενόμενης μεγάλης αύξησης του αριθμού αιμοπεταλίων στους πληθυσμούς ασθενών που καθορίζονται στις παραγράφους 4.4 και 4.5.

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση αβατρομβοπάγης βασίζεται στον αριθμό αιμοπεταλίων του ασθενή (βλ. πίνακα 1). Η χορήγηση δόσεων θα πρέπει ξεκινά 10 έως 13 ημέρες πριν από την προγραμματισμένη επέμβαση. Ο ασθενής θα πρέπει να υποβάλλεται στην επέμβαση 5 έως 8 ημέρες μετά την τελευταία δόση αβατρομβοπάγης.

Πίνακας 1: Ημερήσια συνιστώμενη δόση για την αβατρομβοπάγη

Διάρκεια της θεραπείας

Λόγω περιορισμένων πληροφοριών, η αβατρομβοπάγη δεν θα πρέπει να λαμβάνεται για περισσότερες από 5 ημέρες.

Παράλειψη δόσεων

Εάν παραλειφθεί μία δόση, θα πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις αυτό γίνει αντιληπτό. Δεν θα πρέπει να ληφθούν δύο δόσεις ταυτόχρονα, για να αναπληρωθεί η δόση που παραλείφθηκε. Η επόμενη δόση θα πρέπει να ληφθεί τη συνηθισμένη ώρα την επόμενη μέρα.

Χρόνια άνοση θρομβοπενία

Χρησιμοποιείτε τη χαμηλότερη δόση του Doptelet που απαιτείται για την επίτευξη και διατήρηση αριθμού αιμοπεταλίων ≥ 50 × 109/l όπως είναι απαραίτητο για τη μείωση του κινδύνου για αιμορραγία. Μη χρησιμοποιείτε την αβατρομβοπάγη για την αποκατάσταση φυσιολογικών αριθμών αιμοπεταλίων. Σε κλινικές δοκιμές, οι αριθμοί αιμοπεταλίων γενικά αυξήθηκαν εντός 1 εβδομάδας μετά την έναρξη της αβατρομβοπάγης και μειώθηκαν εντός 1 έως 2 εβδομάδων μετά τη διακοπή.

Αρχικό δοσολογικό σχήμα

Η συνιστώμενη δόση έναρξης του Doptelet είναι 20 mg (1 δισκίο) μία φορά την ημέρα μαζί με τροφή.

Παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης

Μετά την έναρξη της θεραπείας, αξιολογείτε τους αριθμούς αιμοπεταλίων τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα μέχρι να έχει επιτευχθεί ένας σταθερός αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 50 × 109/l και ≤ 150 × 109/l. Θα πρέπει να διεξάγεται παρακολούθηση του αριθμού αιμοπεταλίων δύο φορές την εβδομάδα κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας σε ασθενείς που λαμβάνουν αβατρομβοπάγη μόνο μία φορά ή δύο φορές την εβδομάδα. Παρακολούθηση δύο φορές την εβδομάδα θα πρέπει επίσης να διεξάγεται μετά από προσαρμογές της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Λόγω του πιθανού κινδύνου αριθμών αιμοπεταλίων άνω των 400 × 109/l εντός των πρώτων εβδομάδων θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα θρομβοκυττάρωσης. Αφού έχει επιτευχθεί σταθερός αριθμός αιμοπεταλίων, προσδιορίζετε τους αριθμούς αιμοπεταλίων τουλάχιστον μηνιαία. Μετά τη διακοπή της αβατρομβοπάγης, οι αριθμοί αιμοπεταλίων θα πρέπει να προσδιορίζονται εβδομαδιαία για τουλάχιστον 4 εβδομάδες.

Οι προσαρμογές της δόσης (βλ. Πίνακα 2 και Πίνακα 3) βασίζονται στην απόκριση του αριθμού αιμοπεταλίων. Μην υπερβαίνετε την ημερήσια δόση των 40 mg (2 δισκία).

Πίνακας 2: Προσαρμογές της δόσης της αβατρομβοπάγης για ασθενείς με πρωτοπαθή χρόνια άνοση θρομβοπενία

Αριθμός αιμοπεταλίων (×109/l) Προσαρμογή της δόσης ή ενέργεια

• Αυξήστε Ένα Δοσολογικό Επίπεδο σύμφωνα με τον < 50 μετά από τουλάχιστον Πίνακα 3.

2 εβδομάδες θεραπείας με • Περιμένετε 2 εβδομάδες για να αξιολογήσετε τις αβατρομβοπάγη επιδράσεις αυτού του σχήματος και οποιωνδήποτε επακόλουθων προσαρμογών της δόσης.

• Μειώστε Ένα Δοσολογικό Επίπεδο σύμφωνα με τον Πίνακα 3.

> 150 και ≤ 250 • Περιμένετε 2 εβδομάδες για να αξιολογήσετε τις επιδράσεις αυτού του σχήματος και οποιωνδήποτε επακόλουθων προσαρμογών της δόσης.

• Διακόψτε την αβατρομβοπάγη.
• Αυξήστε την παρακολούθηση των αιμοπεταλίων σε δύο φορές την εβδομάδα.

> 250

• Όταν ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι μικρότερος από 100 × 109/l, μειώστε Ένα Δοσολογικό Επίπεδο σύμφωνα με τον Πίνακα 3 και ξαναρχίστε τη θεραπεία.

< 50 μετά από 4 εβδομάδες αβατρομβοπάγης 40 mg μία φορά • Διακόψτε την αβατρομβοπάγη. την ημέρα > 250 μετά από 2 εβδομάδες αβατρομβοπάγης 20 mg την • Διακόψτε την αβατρομβοπάγη. εβδομάδα

Πίνακας 3: Δοσολογικά επίπεδα της αβατρομβοπάγης για τιτλοποίηση σε ασθενείς με πρωτοπαθή χρόνια άνοση θρομβοπενία

Δόση≠ Δοσολογικό επίπεδο

40 mg μία φορά την ημέρα 6 40 mg τρεις φορές την εβδομάδα ΚΑΙ 20 mg στις υπόλοιπες τέσσερις ημέρες 5 κάθε εβδομάδας

20 mg μία φορά την ημέρα* 4

20 mg τρεις φορές την εβδομάδα 3 20 mg δύο φορές την εβδομάδα Ή 40 mg μία φορά την εβδομάδα 2 20 mg μία φορά την εβδομάδα 1 *Αρχικό δοσολογικό σχήμα για όλους τους ασθενείς εκτός από εκείνους που παίρνουν μέτριους ή

ισχυρούς διπλούς επαγωγείς ή μέτριους ή ισχυρούς διπλούς αναστολείς των CYP2C9 και CYP3A4/5,

ή του CYP2C9 μόνο. ≠ Οι ασθενείς που παίρνουν αβατρομβοπάγη λιγότερο συχνά από μία φορά την ημέρα πρέπει να παίρνουν το φαρμακευτικό προϊόν με συνεπή τρόπο από εβδομάδα σε εβδομάδα. Δοσολογικό επίπεδο 3: Τρεις μη διαδοχικές ημέρες την εβδομάδα, π.χ. Δευτέρα, Τετάρτη και Παρασκευή Δοσολογικό επίπεδο 2: Δύο μη διαδοχικές ημέρες την εβδομάδα, π.χ. Δευτέρα και Παρασκευή Δοσολογικό επίπεδο 1: Την ίδια ημέρα κάθε εβδομάδας, π.χ. Δευτέρα

Σε περίπτωση παράλειψης μιας δόσης, οι ασθενείς πρέπει να πάρουν τη δόση αβατρομβοπάγης που παραλείφθηκε αμέσως μόλις το θυμηθούν. Οι ασθενείς δεν πρέπει να πάρουν δύο δόσεις ταυτόχρονα για να αναπληρώσουν μια δόση που παραλείφθηκε, αλλά πρέπει να πάρουν την επόμενη δόση σύμφωνα με το τρέχον σχήμα.

Η αβατρομβοπάγη μπορεί να χορηγηθεί επιπρόσθετα σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για ITP. Οι αριθμοί αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθούνται όταν η αβατρομβοπάγη συνδυάζεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της πρωτοπαθούς ITP, προκειμένου να αποφεύγονται αριθμοί αιμοπεταλίων εκτός του συνιστώμενου εύρους και να καθορίζεται εάν η δόση οποιουδήποτε από τα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να μειωθεί.

Διακοπή

Διακόψτε την αβατρομβοπάγη εάν ο αριθμός αιμοπεταλίων δεν αυξηθεί σε ≥ 50 × 109/l μετά από 4 εβδομάδες χορήγησης στη μέγιστη δόση των 40 mg μία φορά την ημέρα. Διακόψτε το Doptelet εάν ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι μεγαλύτερος από 250 × 109/l μετά από 2 εβδομάδες χορήγησης στα 20 mg μία φορά την εβδομάδα.

Συνιστώμενη δόση με συγχορηγούμενους μέτριους ή ισχυρούς διπλούς επαγωγείς ή αναστολείς των CYP2C9 και CYP3A4/5, ή του CYP2C9 μόνο, σε ασθενείς με χρόνια άνοση θρομβοπενία

Η συνιστώμενες δόσεις έναρξης της αβατρομβοπάγης σε ασθενείς με χρόνια άνοση θρομβοπενία που λαμβάνουν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα συνοψίζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Συνιστώμενη δόση έναρξης της αβατρομβοπάγης για ασθενείς με πρωτοπαθή χρόνια άνοση θρομβοπενία με βάση τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα Συνιστώμενη δόση έναρξης

Μέτριοι ή ισχυροί διπλοί αναστολείς των CYP2C9 και 20 mg (1 δισκίο) τρεις φορές την CYP3A4/5, ή του CYP2C9 μόνο (π.χ. φλουκοναζόλη) εβδομάδα Μέτριοι ή ισχυροί διπλοί επαγωγείς των CYP2C9 και 40 mg (2 δισκία) μία φορά την ημέρα CYP3A4/5, ή του CYP2C9 μόνο (π.χ. ριφαμπικίνη, ενζαλουταμίδη)

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η αβατρομβοπάγη δεν απεκκρίνεται δια της νεφρικής οδού και, συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η αβατρομβοπάγη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) έως μέτρια (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία.

Λόγω των περιορισμένων διαθέσιμων πληροφοριών, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αβατρομβοπάγης σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh, βαθμολογία MELD > 24) δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν αναμένεται προσαρμογή της δόσης για αυτούς τους ασθενείς. Η θεραπεία με αβατρομβοπάγη θα πρέπει να εκκινείται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία, μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερσκελίζει τους αναμενόμενους κινδύνους (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Συνυπάρχουσες ιατρικές καταστάσεις

Λόγω των περιορισμένων ή ανύπαρκτων διαθέσιμων πληροφοριών, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αβατρομβοπάγης σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια ITP και ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας [HIV], ιό της ηπατίτιδας C [HCV] ή άτομα με γνωστό συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, οξεία ηπατίτιδα, ενεργό χρόνια ηπατίτιδα, κίρρωση, λεμφοϋπερπλαστική νόσο, μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές, λευχαιμία, μυελοδυσπλασία (MDS), συνυπάρχουσα κακοήθη νόσο και σημαντική καρδιαγγειακή νόσο (π.χ. Βαθμού III/IV συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, κολπική μαρμαρυγή, κατάσταση μετά από παράκαμψη στεφανιαίας αρτηρίας ή τοποθέτηση ενδομοσχεύματος) δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αβατρομβοπάγης σε παιδιά ηλικίας μικρότερης του 1 έτους δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έτους και άνω και κάτω των 18 ετών περιγράφονται στις παραγράφους 4.8 και 5.1.

Πολυμορφισμοί απώλειας λειτουργίας του CYP2C9

Η έκθεση στην αβατρομβοπάγη μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με πολυμορφισμούς απώλειας λειτουργίας των CYP2C9*2 και CYP2C9*3. Υγιείς συμμετέχοντες (n = 2) οι οποίοι ήταν ομοζυγωτικοί για αυτές τις μεταλλάξεις (πτωχοί μεταβολιστές) είχαν περίπου 2 φορές υψηλότερη έκθεση σε σύγκριση με συμμετέχοντες με CYP2C9 άγριου τύπου.

Τρόπος χορήγησης

Το Doptelet προορίζεται για από στόματος χρήση και τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται με τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Θρομβωτικά/θρομβοεμβολικά συμβάματα

Είναι γνωστό ότι οι ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβαμάτων. Θρόμβωση πυλαίας φλέβας έχει αναφερθεί με αυξημένη συχνότητα σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο που είχαν αριθμούς αιμοπεταλίων > 200 × 109/l και λάμβαναν αγωνιστή του υποδοχέα της θρομβοποιητίνης (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς με χρόνια άνοση θρομβοπενία, εμφανίστηκαν θρομβοεμβολικά συμβάματα (αρτηριακά ή φλεβικά) στο 7% (9/128) των ασθενών που έλαβαν αβατρομβοπάγη (βλ. παράγραφο 4.8).

Το Doptelet δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με προηγούμενα θρομβοεμβολικά συμβάματα. Λαμβάνετε υπόψη τον δυνητικό θρομβωτικό κίνδυνο, όταν χορηγείτε το Doptelet σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες επικινδυνότητας για θρομβοεμβολή, συμπεριλαμβανομένων, ενδεικτικά, γενετικών προθρομβωτικών καταστάσεων (π.χ. παράγοντας V Leiden, προθρομβίνη 20210A, ανεπάρκεια αντιθρομβίνης ή ανεπάρκεια πρωτεΐνης C ή S), επίκτητων παραγόντων επικινδυνότητας (π.χ. αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο), προχωρημένης ηλικίας, ασθενών με παρατεταμένες περιόδους ακινητοποίησης, κακοήθειες, αντισυλληπτικά και θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, χειρουργική επέμβαση/τραυματισμό, παχυσαρκία και κάπνισμα. Το Doptelet δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο ή χρόνια άνοση θρομβοπενία, σε μια προσπάθεια αποκατάστασης φυσιολογικών αριθμών αιμοπεταλίων.

Παράταση του QTc με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Σε εκθέσεις παρόμοιες με εκείνες που επιτυγχάνονται στη δόση των 40 mg και 60 mg, το Doptelet δεν παρέτεινε το διάστημα QT σε οποιονδήποτε κλινικά σχετικό βαθμό. Επιδράσεις στη μέση παράταση του QTc > 20 ms δεν αναμένονται με το υψηλότερο συνιστώμενο θεραπευτικό δοσολογικό σχήμα με βάση την ανάλυση των δεδομένων από τις συνενωμένες κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο. Ωστόσο, απαιτείται προσοχή όταν το Doptelet συγχορηγείται με μέτριους ή ισχυρούς διπλούς αναστολείς των CYP3A4/5 και CYP2C9, ή με μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP2C9, καθώς αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να αυξήσουν τις εκθέσεις στην αβατρομβοπάγη. Απαιτείται επίσης προσοχή σε ασθενείς με πολυμορφισμούς απώλειας λειτουργίας του CYP2C9, καθώς αυτοί μπορεί να αυξήσουν την έκθεση στην αβατρομβοπάγη.

Επανεμφάνιση της θρομβοπενίας και αιμορραγία μετά τη διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με χρόνια άνοση θρομβοπενία

Η θρομβοπενία είναι πιθανό να επανεμφανιστεί σε ασθενείς με ITP κατά τη διακοπή της θεραπείας με αβατρομβοπάγη. Μετά τη διακοπή της αβατρομβοπάγης, οι αριθμοί αιμοπεταλίων επιστρέφουν στα επίπεδα τιμής αναφοράς εντός 2 εβδομάδων στην πλειονότητα των ασθενών, το οποίο αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας και, σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να οδηγήσει σε αιμορραγία. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας εάν η θεραπεία με αβατρομβοπάγη διακοπεί παρουσία αντιπηκτικών ή αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για μείωση του αριθμού αιμοπεταλίων και να αντιμετωπίζονται ιατρικά για να αποφευχθεί αιμορραγία κατά τη διακοπή της θεραπείας με αβατρομβοπάγη. Σε περίπτωση διακοπής της θεραπείας με αβατρομβοπάγη, συνιστάται επανέναρξη της θεραπείας για ITP σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας. Η πρόσθετη ιατρική διαχείριση μπορεί να περιλαμβάνει διακοπή αντιπηκτικής ή/και αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας, αναστροφή της αντιπηξίας ή αιμοπεταλιακή υποστήριξη.

Αυξημένη ρετικουλίνη μυελού των οστών

Η αυξημένη ρετικουλίνη μυελού των οστών πιστεύεται ότι είναι αποτέλεσμα της διέγερσης του υποδοχέα της θρομβοποιητίνης (TPO), οδηγώντας σε αυξημένο αριθμό μεγακαρυοκυττάρων στον μυελό των οστών, το οποίο μπορεί ακολούθως να απελευθερώσει κυτοκίνες. Η αυξημένη ρετικουλίνη μπορεί να υποδεικνύεται από μορφολογικές μεταβολές στα κύτταρα του περιφερικού αίματος και μπορεί να ανιχνευθεί μέσω βιοψίας μυελού των οστών. Συνεπώς, συνιστώνται εξετάσεις για κυτταρικές μορφολογικές ανωμαλίες με χρήση επιχρίσματος περιφερικού αίματος και πλήρους αιμοδιαγράμματος (CBC) πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αβατρομβοπάγη.

Εάν παρατηρηθεί απώλεια αποτελεσματικότητας και μη φυσιολογικό επίχρισμα περιφερικού αίματος σε ασθενείς, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγηση της αβατρομβοπάγης, να διενεργηθεί φυσική εξέταση και να εξεταστεί το ενδεχόμενο βιοψίας μυελού των οστών με την κατάλληλη χρώση για ρετικουλίνη. Εάν είναι διαθέσιμη, θα πρέπει να γίνει σύγκριση με μια προηγούμενη βιοψία μυελού των οστών. Εάν διατηρείται η αποτελεσματικότητα και παρατηρείται μη φυσιολογικό επίχρισμα περιφερικού αίματος σε ασθενείς, ο ιατρός θα πρέπει να ακολουθήσει την κατάλληλη κλινική κρίση, συμπεριλαμβανομένης της περίπτωσης βιοψίας μυελού των οστών, ενώ η σχέση κινδύνου-οφέλους της αβατρομβοπάγης και των εναλλακτικών θεραπευτικών επιλογών για ITP θα πρέπει να επαναξιολογηθεί.

Εξέλιξη υπάρχοντος μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου (MDS)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Doptelet δεν έχουν τεκμηριωθεί για τη θεραπεία θρομβοπενίας λόγω MDS. Το Doptelet δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εκτός των κλινικών δοκιμών για τη θεραπεία θρομβοπενίας λόγω MDS.

Υπάρχει θεωρητική ανησυχία ότι οι αγωνιστές του υποδοχέα της θρομβοποιητίνης (TPO-R) μπορεί να διεγείρουν την εξέλιξη υπαρχουσών αιματολογικών κακοηθειών όπως το MDS. Οι αγωνιστές του TPO-R είναι αυξητικοί παράγοντες που οδηγούν σε ανάπτυξη των θρομβοποιητικών προγονικών κυττάρων, διαφοροποίηση και παραγωγή αιμοπεταλίων. Ο TPO-R εκφράζεται κυρίως στην επιφάνεια των κυττάρων της μυελοειδούς κυτταρικής σειράς.

Η διάγνωση της ITP σε ενήλικες και ηλικιωμένους ασθενείς θα πρέπει να επιβεβαιώνεται μέσω του αποκλεισμού άλλων κλινικών οντοτήτων που παρουσιάζουν εικόνα θρομβοπενίας και, ιδιαίτερα, θα πρέπει να αποκλείεται η διάγνωση MDS. Θα πρέπει να εξετάζεται η διενέργεια αναρρόφησης και βιοψίας μυελού των οστών κατά την πορεία της νόσου και της θεραπείας, ιδιαίτερα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών, για εκείνους με συστηματικά συμπτώματα ή μη φυσιολογικά σημεία όπως αυξημένα περιφερικά βλαστικά κύτταρα.

Βαριά ηπατική δυσλειτουργία

Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της αβατρομβοπάγης σε ασθενείς με βαριά (κατηγορία C κατά Child-Pugh, βαθμολογία MELD > 24) ηπατική δυσλειτουργία. Η αβατρομβοπάγη θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε τέτοιους ασθενείς, μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερσκελίζει τους αναμενόμενους κινδύνους (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Οι ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να υποστηρίζονται σύμφωνα με την κλινική πρακτική με στενή παρακολούθηση για πρώιμα σημεία επιδείνωσης ή νέας εμφάνισης εγκεφαλοπάθειας, ασκίτη και τάσης θρόμβωσης ή αιμορραγίας, μέσω παρακολούθησης των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας, εξετάσεων που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της κατάστασης πήξης του αίματος και μέσω απεικόνισης των πυλαίων αιμοφόρων αγγείων, κατά περίπτωση.

Οι ασθενείς με ηπατική νόσο κατηγορίας C κατά Child-Pugh οι οποίοι παίρνουν αβατρομβοπάγη πριν από μια επεμβατική διαδικασία θα πρέπει να αξιολογούνται την ημέρα της επέμβασης για μη αναμενόμενα μεγάλη αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων.

Χρήση σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο που υποβάλλονται σε επεμβατικές διαδικασίες

Ο στόχος της θεραπείας με το Doptelet είναι η αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Παρόλο που το προφίλ οφέλους-κινδύνου για διαδικασίες που δεν συμπεριλήφθηκαν ειδικά στις κλινικές δοκιμές είναι πιθανό να είναι συγκρίσιμο, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αβατρομβοπάγης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις όπως η λαπαροτομία, η θωρακοτομή, η εγχείρηση ανοικτής καρδιάς, η κρανιοτομή ή η εκτομή οργάνων.

Επαναθεραπεία για ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο οι οποίοι υποβάλλονται σε επεμβατικές διαδικασίες

Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της αβατρομβοπάγης σε ασθενείς με προηγούμενη έκθεση σε αβατρομβοπάγη.

Συγχορήγηση με σκευάσματα ιντερφερόνης

Τα σκευάσματα ιντερφερόνης είναι γνωστό ότι μειώνουν τον αριθμό αιμοπεταλίων. Συνεπώς, αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, όταν η αβατρομβοπάγη συγχορηγείται με σκευάσματα ιντερφερόνης.

Λακτόζη

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αναστολείς της P-gp

Η ταυτόχρονη χρήση της αβατρομβοπάγης με αναστολείς της P-gp είχε ως αποτέλεσμα τροποποιήσεις της έκθεσης, οι οποίες δεν ήταν κλινικά σημαντικές. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Αναστολείς των CYP3A4/5 και CYP2C9

Η ταυτόχρονη χρήση της αβατρομβοπάγης με μέτριους ή ισχυρούς διπλούς αναστολείς των CYP3A4/5 και CYP2C9 (π.χ. φλουκοναζόλη) αυξάνει την έκθεση στην αβατρομβοπάγη. Η ταυτόχρονη χρήση της αβατρομβοπάγης με μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP2C9 αναμένεται να αυξήσει την έκθεση στην αβατρομβοπάγη.

Χρόνια ηπατική νόσος

Λόγω της πενθήμερης διάρκειας της θεραπείας, η αύξηση της έκθεσης στην αβατρομβοπάγη δεν αναμένεται να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στον αριθμό αιμοπεταλίων και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Ωστόσο, οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να αξιολογούνται την ημέρα της επέμβασης για μη αναμενόμενα μεγάλη αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Χρόνια άνοση θρομβοπενία

Μειώστε τη δόση έναρξης της αβατρομβοπάγης όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με έναν μέτριο ή ισχυρό διπλό αναστολέα των CYP2C9 και CYP3A4/5 (βλ. Πίνακα 4 και παράγραφο 4.2). Μείωση της δόσης έναρξης θα πρέπει επίσης να εξετάζεται για ασθενείς που λαμβάνουν έναν μέτριο ή ισχυρό αναστολέα του CYP2C9.

Σε ασθενείς που αρχίζουν μέτριους ή ισχυρούς διπλούς αναστολείς των CYP2C9 και CYP3A4/5, ή μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP2C9, ενόσω λαμβάνουν αβατρομβοπάγη, παρακολουθείτε τους αριθμούς αιμοπεταλίων και προσαρμόζετε τη δόση της αβατρομβοπάγης όπως απαιτείται (βλ. Πίνακα 2, Πίνακα 3 και παράγραφο 4.2).

Επαγωγείς των CYP3A4/5 και CYP2C9

Η ταυτόχρονη χρήση μέτριων ή ισχυρών διπλών επαγωγέων των CYP3A4/5 και CYP2C9 (π.χ. ριφαμπικίνη, ενζαλουταμίδη) μειώνει την έκθεση στην αβατρομβοπάγη και ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη επίδραση στον αριθμό αιμοπεταλίων. Η ταυτόχρονη χρήση της αβατρομβοπάγης με μέτριους ή ισχυρούς επαγωγείς του CYP2C9 αναμένεται να μειώσει την έκθεση στην αβατρομβοπάγη.

Χρόνια ηπατική νόσος

Η μείωση της έκθεσης στην αβατρομβοπάγη δεν αναμένεται να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στους αριθμούς αιμοπεταλίων λόγω της 5ήμερης διάρκειας της θεραπείας. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Χρόνια άνοση θρομβοπενία

Αυξήστε τη συνιστώμενη δόση έναρξης του Doptelet όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με έναν μέτριο ή ισχυρό διπλό επαγωγέα των CYP2C9 και CYP3A4/5 (βλ. Πίνακα 4 και παράγραφο 4.2). Μια αύξηση της δόσης έναρξης θα πρέπει επίσης να εξετάζεται για ασθενείς που λαμβάνουν έναν μέτριο ή ισχυρό επαγωγέα του CYP2C9.

Σε ασθενείς που αρχίζουν μέτριους ή ισχυρούς διπλούς επαγωγείς των CYP2C9 και CYP3A4/5, ή μέτριους ή ισχυρούς επαγωγείς του CYP2C9, ενόσω λαμβάνουν αβατρομβοπάγη, παρακολουθείτε τους αριθμούς αιμοπεταλίων και προσαρμόζετε τη δόση όπως απαιτείται (βλ. Πίνακα 2, Πίνακα 3 και παράγραφο 4.2).

Φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της ITP

Τα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιήθηκαν στη θεραπεία της ITP σε συνδυασμό με αβατρομβοπάγη στις κλινικές δοκιμές περιλάμβαναν κορτικοστεροειδή, δαναζόλη, δαψόνη και ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIg). Οι αριθμοί αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθούνται όταν η αβατρομβοπάγη συνδυάζεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της ITP, προκειμένου να αποφεύγονται αριθμοί αιμοπεταλίων εκτός του συνιστώμενου εύρους.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση αβατρομβοπάγης σε έγκυο γυναίκα. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Doptelet δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης.

Θηλασμός

Δεν διατίθενται δεδομένα για την παρουσία της αβατρομβοπάγης στο ανθρώπινο γάλα, τις επιδράσεις στο θηλάζον παιδί ή τις επιπτώσεις στην παραγωγή γάλακτος. Δεν είναι γνωστό εάν η αβατρομβοπάγη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Η αβατρομβοπάγη ανιχνεύθηκε στο γάλα γαλουχούντων επίμυων, βλ. παράγραφο 5.3. Ο κίνδυνος στο θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με το Doptelet, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα

Η επίδραση της αβατρομβοπάγης στη γονιμότητα του ανθρώπου δεν έχει τεκμηριωθεί και ο κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Σε μελέτες σε ζώα, η αβατρομβοπάγη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών, ή στην πρώιμη εμβρυογένεση σε επίμυες (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Doptelet δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Χρόνια ηπατική νόσος

Η ασφάλεια της αβατρομβοπάγης αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, ADAPT-1 και ADAPT-2, στις οποίες 430 ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο και θρομβοπενία έλαβαν είτε αβατρομβοπάγη (n = 274) είτε εικονικό φάρμακο (n = 156) και υποβλήθηκαν σε 1 αξιολόγηση της ασφάλειας μετά τη δόση.

Χρόνια άνοση θρομβοπενία

Η ασφάλεια της αβατρομβοπάγης σε ενήλικες ασθενείς αξιολογήθηκε σε τρεις ελεγχόμενες δοκιμές και μία μη ελεγχόμενη δοκιμή, στις οποίες εντάχθηκαν 161 ασθενείς με χρόνια άνοση θρομβοπενία. Τα συνενωμένα δεδομένα ασφάλειας από αυτές τις τέσσερις δοκιμές περιλαμβάνουν 128 ασθενείς οι οποίοι εκτέθηκαν στην αβατρομβοπάγη για διάμεση διάρκεια 29 εβδομάδων.

Η ασφάλεια της αβατρομβοπάγης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 1 έως < 18 ετών με εμμένουσα ή χρόνια θρομβοπενία αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή με μια διπλά τυφλή βασική φάση 12 εβδομάδων, ακολουθούμενη από μια προαιρετική φάση επέκτασης ανοικτής επισήμανσης, κατά την οποία οι ασθενείς μπορούσαν να λάβουν αβατροβοπάγη για έως 2 έτη. Τα δεδομένα ασφάλειας από τη βασική φάση περιλαμβάνουν 54 ασθενείς οι οποίοι εκτέθηκαν στην αβατρομβοπάγη για διάμεση διάρκεια 12 εβδομάδων. Το συνολικό προφίλ ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αβατρομβοπάγη είναι συγκρίσιμο με αυτό σε ενήλικες ασθενείς.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατηγοριοποιούνται ανά προτιμώμενο όρο και κατηγορία οργανικού συστήματος, και κατά συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πληθυσμός της δοκιμής με χρόνια ηπατική νόσο

* Ιατρικό λεξικό για κανονιστικές δραστηριότητες (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) έκδοση 19.1.

Πληθυσμός της δοκιμής με χρόνια πρωτοπαθή άνοση θρομβοπενία

* Ιατρικό λεξικό για κανονιστικές δραστηριότητες (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) έκδοση 19.1. ** Στην κλινική δοκιμή σε παιδιατρικούς ασθενείς, θρομβοκυττάρωση αναφέρθηκε σε έναν ασθενή κατά τη διάρκεια της βασικής φάσης της μελέτης και σε έναν ασθενή κατά τη διάρκεια της φάσης επέκτασης ανοικτής επισήμανσης.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Θρομβοεμβολικά συμβάματα

Στις κλινικές δοκιμές ADAPT-1 και ADAPT-2, σε ασθενείς με θρομβοπενία και χρόνια ηπατική νόσο, υπήρξε 1 σύμβαμα φλεβικής θρόμβωσης που εμφανίστηκε με τη θεραπεία σε έναν ασθενή (n = 1/274 των ασθενών που έλαβαν αβατρομβοπάγη), το οποίο αναφέρθηκε 14 ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας με Doptelet. Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια αξιολογήθηκε ως μη σοβαρή.

Στις τέσσερις συνενωμένες κλινικές δοκιμές σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια άνοση θρομβοπενία, παρατηρήθηκαν θρομβοεμβολικά συμβάματα στο 7% (9/128) των ασθενών. Το μόνο θρομβοεμβολικό σύμβαμα που εμφανίστηκε σε περισσότερους από 1 μεμονωμένο ασθενή ήταν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, με συχνότητα εμφάνισης 1,6% (2/128). Σε παιδιατρικούς ασθενείς με εμμένουσα ή χρόνια άνοση θρομβοπενία, εμφανίστηκαν θρομβοεμβολικά συμβάματα στο 1,4% (1/73) των ασθενών που έλαβαν αβατρομβοπάγη.

Θρομβοπενία μετά τη διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με χρόνια άνοση θρομβοπενία

Στις 4 συνενωμένες κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με χρόνια άνοση θρομβοπενία, παρατηρήθηκαν παροδικές μειώσεις στους αριθμούς αιμοπεταλίων σε επίπεδα χαμηλότερα από την τιμή αναφοράς μετά τη διακοπή της θεραπείας στο 8,6% (11/128) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αβατρομβοπάγη.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένου κνησμού, εξανθήματος, οιδήματος του προσώπου και διογκωμένης γλώσσας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους–κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με αβατρομβοπάγη. Σε περίπτωση που συμβεί ή πιθανολογείται υπερδοσολογία, η χορήγηση του Doptelet θα πρέπει να διακοπεί και ο αριθμός αιμοπεταλίων να παρακολουθείται προσεκτικά, καθώς η αβατρομβοπάγη αυξάνει τον αριθμό αιμοπεταλίων με δοσοεξαρτώμενο τρόπο.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαιμορραγικά, άλλα συστηματικώς χορηγούμενα αιμοστατικά, κωδικός ATC: B02BX08

Μηχανισμός δράσης

H αβατρομβοπάγη είναι ένας από στόματος δραστικός, μικρομοριακός αγωνιστής του υποδοχέα της θρομβοποιητίνης (TPO) που διεγείρει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των μεγακαρυοκυττάρων από προγονικά κύτταρα μυελού των οστών, με αποτέλεσμα αυξημένη παραγωγή αιμοπεταλίων. Η αβατρομβοπάγη δεν ανταγωνίζεται την TPO για την πρόσδεση στον υποδοχέα της TPO και έχει αθροιστική επίδραση στην παραγωγή αιμοπεταλίων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Δοκιμές στη χρόνια ηπατική νόσο

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αβατρομβοπάγης για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με χρόνια ηπατική νόσο και αριθμό αιμοπεταλίων ˂ 50 × 109/l που επρόκειτο να υποβληθούν σε προγραμματισμένη επέμβαση μελετήθηκε σε 2 πανομοιότυπα σχεδιασμένες πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές φάσης 3 (ADAPT-1 και ADAPT-2). Σε κάθε δοκιμή, οι ασθενείς κατανεμήθηκαν στην κοόρτη χαμηλού αριθμού αιμοπεταλίων (˂ 40 × 109/l) ή στην κοόρτη υψηλού αριθμού αιμοπεταλίων (≥ 40 έως ˂ 50 × 109/l) με βάση τον αριθμό αιμοπεταλίων τους κατά τη μέτρηση αναφοράς. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 είτε σε αβατρομβοπάγη είτε σε εικονικό φάρμακο.

Οι ασθενείς στην κοόρτη χαμηλού αριθμού αιμοπεταλίων έλαβαν 60 mg αβατρομβοπάγης ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες και οι ασθενείς στην κοόρτη υψηλού αριθμού αιμοπεταλίων έλαβαν 40 mg αβατρομβοπάγης ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες. Οι επιλεγμένοι ασθενείς ήταν προγραμματισμένο να υποβληθούν στην επέμβασή τους (επεμβάσεις χαμηλού κινδύνου αιμορραγίας, όπως ενδοσκόπηση και κολονοσκόπηση, (60,8%)· μετρίου κινδύνου αιμορραγίας, όπως βιοψία ήπατος και χημειοεμβολισμός για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗΚΚ) (17,2%)· ή υψηλού κινδύνου αιμορραγίας, όπως οδοντιατρικές επεμβάσεις και καυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες (22,1%)) 5 έως 8 ημέρες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας. Οι πληθυσμοί ασθενών ήταν παρόμοιοι στις κοόρτες χαμηλής και υψηλής τιμής αναφοράς αριθμού αιμοπεταλίων και αποτελούνταν από 66% άνδρες και 35% γυναίκες· είχαν διάμεση ηλικία 58 έτη και ήταν το 61% λευκοί, 34% Ασιάτες και 3% μαύροι. Συνολικά 24,8% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών, 4,6% ηλικίας ≥ 75 ετών και μόνο 1 (0,2%) ηλικίας ≥ 85 ετών. Οι βαθμολογίες MELD των ασθενών κυμαίνονταν από < 10 (37,5%), 10 έως 14 (46,3%) και από > 14 έως < 24 (16,2%), και συμπεριλάμβαναν ασθενείς με κατηγορία CTP A (56,4%), κατηγορία B (38,1%) και κατηγορία C (5,6%).

Στην ADAPT-1, τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 231 ασθενείς: 149 ασθενείς στην ομάδα της αβατρομβοπάγης και 82 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στην κοόρτη χαμηλής τιμής αναφοράς αριθμού αιμοπεταλίων, ο μέσος αριθμός αιμοπεταλίων για την ομάδα που έλαβε αβατρομβοπάγη ήταν 31,1 × 109/l και για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο 30,7 × 109/l. Στην κοόρτη υψηλής τιμής αναφοράς αριθμού αιμοπεταλίων, ο μέσος αριθμός αιμοπεταλίων για τους ασθενείς που έλαβαν αβατρομβοπάγη ήταν 44,3 × 109/l και για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο 44,9 × 109/l.

Στην ADAPT-2, τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 204 ασθενείς: 128 ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με αβατρομβοπάγη και 76 ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο. Στην κοόρτη χαμηλής τιμής αναφοράς αριθμού αιμοπεταλίων, ο μέσος αριθμός αιμοπεταλίων για την ομάδα που έλαβε αβατρομβοπάγη ήταν 32,7 × 109/l και για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο 32,5 × 109/l. Στην κοόρτη υψηλής τιμής αναφοράς αριθμού αιμοπεταλίων, ο μέσος αριθμός αιμοπεταλίων για τους ασθενείς που έλαβαν αβατρομβοπάγη ήταν 44,3 × 109/l και για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ήταν 44,5 × 109/l.

Ως ανταποκρινόμενοι ορίστηκαν οι ασθενείς που δεν χρειάστηκαν μετάγγιση αιμοπεταλίων ή επέμβαση διάσωσης για αιμορραγία μετά την τυχαιοποίηση και έως και 7 ημέρες μετά από μια προγραμματισμένη επέμβαση. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον πίνακα 5.

Πίνακας 5: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα ανά κοόρτη αριθμού αιμοπεταλίων και ομάδα θεραπείας - ADAPT-1 και ADAPT-2

Μια μετρούμενη αύξηση του αριθμού αιμοπεταλίων με τον χρόνο παρατηρήθηκε και στις δύο ομάδες θεραπείας με αβατρομβοπάγη, η οποία άρχισε την ημέρα 4 μετά τη χορήγηση της δόσης, παρουσίασε κορυφή την ημέρα 10-13 και επέστρεψε σε τιμές κοντά στην τιμή αναφοράς έως την ημέρα 35 (εικόνα 1). Ο μέσος αριθμός αιμοπεταλίων παρέμεινε μεγαλύτερος ή ίσος των 50 × 109/l την ημέρα 17 (επίσκεψη 5).

Εικόνα 1: Μέσος αριθμός αιμοπεταλίων (+/- τυπικό σφάλμα) ανά ημέρες από την αρχή της χορήγησης δόσης ανά κοόρτη τιμής αριθμού αιμοπεταλίων αναφοράς και ομάδα θεραπείας - συνενωμένα δεδομένα ADAPT-1 και ADAPT-2

Η αποτελεσματικότητα της αβατρομβοπάγης ήταν παρόμοια στις διάφορες υποομάδες για τον συνενωμένο πληθυσμό των δοκιμών φάσης 3 (ADAPT-1 και ADAPT-2). Ο αριθμός συμμετεχόντων που δεν χρειάστηκαν μετάγγιση αιμοπεταλίων ή επέμβαση διάσωσης για αιμορραγία ήταν γενικά παρόμοιος σε όλες τις διάφορες υποομάδες.

Δοκιμές στη χρόνια άνοση θρομβοπενία

Η αποτελεσματικότητα του Doptelet σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια άνοση θρομβοπενία αξιολογήθηκε σε μια Φάσης 3, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή (Δοκιμή 302). Οι ασθενείς είχαν προγενέστερα λάβει μία ή περισσότερες προηγούμενες θεραπείες για χρόνια άνοση θρομβοπενία και είχαν μέσο όρο αριθμών αιμοπεταλίων προκαταρκτικού ελέγχου και τιμής αναφοράς < 30 × 109/l. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν κεντρικά με βάση την κατάσταση σπληνεκτομής, τον αριθμό αιμοπεταλίων τιμής αναφοράς (≤ 15 ή > 15 × 109/l) και τη χρήση συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος για χρόνια άνοση θρομβοπενία και, στη συνέχεια, τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν είτε αβατρομβοπάγη είτε εικονικό φάρμακο για 6 μήνες. Οι ασθενείς έλαβαν δόση έναρξης 20 mg μία φορά την ημέρα, με επακόλουθη τιτλοποίηση των δόσεων με βάση την απόκριση των αιμοπεταλίων.

Επιπλέον, οι ασθενείς μπορούσαν να μειώσουν βαθμιαία τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα για ITP και να λάβουν θεραπείες διάσωσης σύμφωνα με το τοπικό πρότυπο περίθαλψης. Πάνω από το ήμισυ όλων των ασθενών σε κάθε ομάδα θεραπείας είχαν ≥ 3 προηγούμενες θεραπείες για ITP, ενώ το 29% των ασθενών σε εικονικό φάρμακο και το 34% των ασθενών σε αβατρομβοπάγη είχαν προηγούμενη σπληνεκτομή.

Σαράντα εννέα ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, 32 σε αβατρομβοπάγη και 17 σε εικονικό φάρμακο, με παρόμοιους μέσους [SD] αριθμούς αιμοπεταλίων τιμής αναφοράς στις 2 ομάδες θεραπείας (14,1 [8,6] × 109/l και 12,7 [7,8] × 109/l, αντίστοιχα). Η διάμεση ηλικία ήταν 44 έτη, 63% ήταν γυναίκες και 94% ήταν λευκοί, 4% Ασιάτες και 2% μαύροι. Ένα σύνολο 8,2% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και κανένας ασθενής δεν ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η διάμεση διάρκεια έκθεσης ήταν 26 εβδομάδες για τους ασθενείς που έλαβαν αβατρομβοπάγη και 6 εβδομάδες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας σε αυτήν τη δοκιμή ήταν ο αθροιστικός αριθμός εβδομάδων στις οποίες ο αριθμός αιμοπεταλίων ήταν ≥ 50 × 109/l κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 6 μηνών σε απουσία θεραπείας διάσωσης. Οι ασθενείς που έλαβαν αβατρομβοπάγη είχαν μεγαλύτερη διάρκεια αριθμών αιμοπεταλίων ≥ 50 × 109/l σε απουσία θεραπείας διάσωσης από εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (διάμεση τιμή 12,4 [0, 25] έναντι 0 [0, 2] εβδομάδες, αντίστοιχα, p < 0,0001) (βλ. Πίνακα 6).

Πίνακας 6: Αθροιστικός αριθμός εβδομάδων απόκρισης αιμοπεταλίων – Δοκιμή 302

Επιπλέον, ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα θεραπείας με αβατρομβοπάγη είχαν αριθμούς αιμοπεταλίων ≥ 50 × 109/l κατά την Ημέρα 8 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (21/32· 66% έναντι 0/17· 0,0%, αντίστοιχα· 95% CI (47, 86)· p < 0,0001). Παρ' ότι λίγοι συμμετέχοντες λάμβαναν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα για ITP στη γραμμή αναφοράς, ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα θεραπείας με αβατρομβοπάγη είχαν μείωση στη χρήση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων για ITP από τη γραμμή αναφοράς σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (5/15· 33% έναντι 0/7· 0,0%, αντίστοιχα· 95% CI (12, 62)· p = 0,1348).

Μελέτη εμμένουσας ή χρόνιας άνοσης θρομβοπενίας σε παιδιατρικούς ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα του Doptelet αξιολογήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 1 έως < 18 ετών με εμμένουσα ή χρόνια άνοση θρομβοπενία σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. Μια τυχαιοποιημένη φάση θεραπείας 12 εβδομάδων (βασική φάση) ακολουθήθηκε από μια προαιρετική φάση επέκτασης, κατά την οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν αβατρομβοπάγη.

Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν λάβει διάγνωση πρωτοπαθούς ITP για ≥ 6 μήνες και να έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση σε τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία. Στη μελέτη εντάχθηκαν 75 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 αβατρομβοπάγη: εικονικό φάρμακο σε 3 ηλικιακές κοόρτεις: ηλικίας ≥ 12 έως < 18 ετών (n = 29)· ηλικίας ≥ 6 έως < 12 ετών (n = 28)· και ηλικίας ≥ 1 έως < 6 ετών (n = 18).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεγάλης διάρκειας απόκριση αιμοπεταλίων, οριζόμενη ως το ποσοστό ασθενών που πέτυχαν τουλάχιστον 6 από τους 8 εβδομαδιαίους αριθμούς αιμοπεταλίων ≥ 50 × 109/l κατά τη διάρκεια των τελευταίων 8 εβδομάδων της περιόδου θεραπείας 12 εβδομάδων στη βασική φάση σε απουσία φαρμάκων διάσωσης.

Το εναλλακτικό πρωτεύον καταληκτικό σημείο (που αναλύθηκε ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο) ήταν η απόκριση αιμοπεταλίων, που ορίστηκε ως το ποσοστό συμμετεχόντων που πέτυχαν τουλάχιστον 2 διαδοχικές αξιολογήσεις αιμοπεταλίων ≥ 50 × 109/l στη βασική φάση σε απουσία φαρμάκων διάσωσης.

Πίνακας 7: Μεγάλης διάρκειας απόκριση αιμοπεταλίων και απόκριση αιμοπεταλίων - Δοκιμή

α Υποδηλώνει την τιμή p από τον ακριβή έλεγχο Fisher, ο οποίος χρησιμοποιήθηκε αντί του ελέγχου Cochran-Mantel-Haenszel λόγω του αραιού αριθμού ανταποκρινόμενων στα στρώματα. Σημείωση: Ο έλεγχος Cochran-Mantel-Haenszel είναι προσαρμοσμένος για την ηλικιακή κοόρτη και τους αριθμούς αιμοπεταλίων τιμής αναφοράς.

Το ποσοστό συμμετεχόντων που απαιτούσαν θεραπεία διάσωσης ήταν σημαντικά χαμηλότερο (p = 0,0008) στην ομάδα αβατρομβοπάγης (7,4%) από ό,τι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (42,9%).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Doptelet σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη δευτεροπαθή σε ηπατική νόσο θρομβοπενία (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Τα προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου μετά από χορήγηση αβατρομβοπάγης από στόματος χαρακτηρίζονταν από μικρή χρονική υστέρηση (0,5 - 0,75 ωρών) με μέγιστη έκθεση 6 - 8 ώρες μετά τη δόση. Σε μια δοκιμή φαρμακοκινητικής πολλαπλών δόσεων σε υγιείς εθελοντές, η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε έως την ημέρα 5 της χορήγησης της δόσης. Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές ανοικτής επισήμανσης, διασταυρούμενης μετάβασης, πανομοιότυπου σχεδιασμού πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς συμμετέχοντες, προκειμένου να αξιολογηθούν οι επιπτώσεις της τροφής υψηλής και χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά στη διακύμανση της βιοδιαθεσιμότητας και της φαρμακοκινητικής της αβατρομβοπάγης. Η χορήγηση με οποιονδήποτε εκ των δύο τύπων τροφής δεν είχε κλινικά σημαντικές επιπτώσεις στον ρυθμό (Cmax) ή στην έκταση (AUC) της έκθεσης στην αβατρομβοπάγη. Ωστόσο, υπήρξε σημαντική μείωση (κατά περίπου 50%) στη διακύμανση των AUC και Cmax της αβατρομβοπάγης μεταξύ συμμετεχόντων και για τον ίδιο συμμετέχοντα, όταν χορηγήθηκε με τροφή (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Αλληλεπίδραση με τροφές

Η συγχορήγηση της αβατρομβοπάγης με τροφή είτε υψηλής είτε χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά δεν είχε ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντικές μεταβολές στον ρυθμό ή στην έκταση της απορρόφησης της αβατρομβοπάγης. Ωστόσο, η χορήγηση της αβατρομβοπάγης με τροφή τόσο υψηλής όσο και χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε τη φαρμακοκινητική διακύμανση της αβατρομβοπάγης μεταξύ συμμετεχόντων και για τον ίδιο συμμετέχοντα κατά 50% περίπου. Συνεπώς, συνιστάται η αβατρομβοπάγη να χορηγείται με τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Δοκιμές in vitro υποδεικνύουν ότι η αβατρομβοπάγη προσδένεται σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (> 96%). Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της αβατρομβοπάγης σε ασθενείς με θρομβοπενία και χρόνια ηπατική νόσο με βάση πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής είναι περίπου 180 l και ο φαινόμενος όγκος κατανομής με ασθενείς με χρόνια άνοση θρομβοπενία είναι περίπου 235 l, υποδεικνύοντας ότι η αβατρομβοπάγη κατανέμεται εκτενώς.

Βιομετασχηματισμός

Ο οξειδωτικός μεταβολισμός της αβατρομβοπάγης μεσολαβείται κυρίως από τα CYP2C9 και CYP3A4. Η αβατρομβοπάγη αποτελεί υπόστρωμα για την μεσολαβούμενη από την p-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) μεταφορά, παρόλο που δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές διαφορές στις αυξήσεις του αριθμού των αιμοπεταλίων, όταν η αβατρομβοπάγη χορηγείται με έναν ισχυρό αναστολέα της P-gp. Με βάση δοκιμές in vitro, δεν αναμένεται άλλες πρωτεΐνες μεταφοράς (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 και OAT3) να παίζουν σημαντικό ρόλο στη διάθεση της αβατρομβοπάγης.

Πίνακας 8: Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις: Μεταβολές της φαρμακοκινητικής της αβατρομβοπάγης παρουσία συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος

* στη σταθεροποιημένη κατάσταση, εκτός για την κυκλοσπορίνη, η οποία χορηγήθηκε ως μεμονωμένη δόση

Επίδραση της αβατρομβοπάγης

Η αβατρομβοπάγη δεν αναστέλλει τα CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A, δεν επάγει τα CYP1A, CYP2B6, CYP2C και CYP3A και επάγει ασθενώς τα CYP2C8 και CYP2C9 in vitro.

Η αβατρομβοπάγη αναστέλλει τον μεταφορέα οργανικών ανιόντων (OAT) 1 και 3 και την πρωτεΐνη ανθεκτικότητας στον καρκίνο του μαστού (BCRP), αλλά όχι το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1 και 1B3 και τον μεταφορέα οργανικών ανιόντων (OCT) 2 in vitro.

Επίδραση των πρωτεϊνών μεταφοράς

Η αβατρομβοπάγη αποτελεί υπόστρωμα για τη μεσολαβούμενη από την P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) μεταφορά (βλ. πίνακα 8). Η αβατρομβοπάγη αποτελεί υπόστρωμα για τα OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 και OAT3.

Αποβολή

Η κυριαρχούσα οδός απέκκρισης της αβατρομβοπάγης είναι μέσω των κοπράνων. Μετά από χορήγηση μεμονωμένης δόσης 20 mg 14C-αβατρομβοπάγης σε υγιείς άνδρες εθελοντές, το 88% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 6% στα ούρα. Από το 88% του σχετιζόμενου με το φάρμακο υλικού που ανακτήθηκε στα κόπρανα, το 77% ταυτοποιήθηκε ως μητρική ουσία (34%) και ως 4-υδροξυλιωμένος μεταβολίτης (44%). Δεν ανιχνεύθηκαν μεταβολίτες της αβατρομβοπάγης στο πλάσμα.

Η μέση ημιζωή (%CV) για την αποβολή της αβατρομβοπάγης από το πλάσμα είναι περίπου 19 ώρες (19%). Ο μέσος (%CV) της κάθαρσης της αβατρομβοπάγης εκτιμάται σε 6,9 l/ώρα (29%).

Γραμμικότητα

Η αβατρομβοπάγη επέδειξε ανάλογη της δόσης φαρμακοκινητική μετά από μεμονωμένες δόσεις από 10 mg (0,5 φορές τη χαμηλότερη εγκεκριμένη δόση) έως 80 mg (1,3 φορές την υψηλότερη εγκεκριμένη δόση).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Η πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής των συγκεντρώσεων πλάσματος της αβατρομβοπάγης από κλινικές δοκιμές με υγιείς συμμετέχοντες και ασθενείς με θρομβοπενία οφειλόμενη σε χρόνια ηπατική νόσο ή υγιείς συμμετέχοντες και ασθενείς με ITP, που συμπεριέλαβαν 11% (84/787) και 4% (24/577) του πληθυσμού της δοκιμής ηλικίας ≥ 65 ετών, αντίστοιχα, υπέδειξαν ότι οι εκθέσεις στην αβατρομβοπάγη δεν επηρεάζονται από την ηλικία (βλ. παράγραφο 4.2).

Φυλετικές ή εθνικές ομάδες

Η πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής των συγκεντρώσεων πλάσματος της αβατρομβοπάγης από κλινικές δοκιμές με υγιείς συμμετέχοντες, ασθενείς με θρομβοπενία οφειλόμενη σε χρόνια ηπατική νόσο και ασθενείς με ITP υπέδειξαν ότι οι εκθέσεις στην αβατρομβοπάγη ήταν παρόμοιες σε όλες τις διαφορετικές φυλές που μελετήθηκαν.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δοκιμές στον άνθρωπο κατέδειξαν ότι η νεφρική οδός δεν αποτελεί μείζον μονοπάτι αποβολής ούτε της αμετάβλητης αβατρομβοπάγης ούτε του μεταβολίτη της. Με βάση το γνωστό μεταβολικό προφίλ της αβατρομβοπάγης και το γεγονός ότι μόνο 6% της δόσης αποβάλλεται στα ούρα, η πιθανότητα επιδράσεων της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της αβατρομβοπάγης θεωρείται πολύ χαμηλή (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Η πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής της αβατρομβοπάγης σε υγιείς συμμετέχοντες και συμμετέχοντες με θρομβοπενία οφειλόμενη σε χρόνια ηπατική νόσο υπέδειξαν παρόμοιες εκθέσεις μεταξύ υγιών συμμετεχόντων και συμμετεχόντων με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCL ≥ 30 ml/min, Cockcroft-Gault).

Η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική της αβατρομβοπάγης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (CrCL < 30 ml/min, Cockcroft-Gault), συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που χρειάζονται αιμοδιύλιση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μια πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής αξιολόγησε της εκθέσεις πλάσματος στην αβατρομβοπάγη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία με βάση τις βαθμολογίες κατά το μοντέλο ηπατικής νόσου τελικού σταδίου (MELD) και τις βαθμολογίες κατά Child-Turcotte-Pugh. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στις εκθέσεις στην αβατρομβοπάγη μεταξύ ασθενών με βαθμολογίες Child-Turcotte-Pugh (εύρους = 5 έως 12) ή MELD (εύρους = 4 έως 23) και υγιών συμμετεχόντων. Η έκθεση πλάσματος στην αβατρομβοπάγη ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο δευτεροπαθή σε ιική ηπατίτιδα (n = 242), μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (n = 45) και αλκοολική ηπατοπάθεια (n = 49) στις βασικές δοκιμές φάσης 3 και επίσης συγκρίσιμη με αυτή σε υγιείς συμμετέχοντες (n = 391). Λόγω των περιορισμένων διαθέσιμων πληροφοριών, η αβατρομβοπάγη θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς κατηγορίας C κατά Child-Pugh, μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερσκελίζει τους αναμενόμενους κινδύνους.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η αβατρομβοπάγη δεν διεγείρει την παραγωγή αιμοπεταλίων σε μύες, επίμυες, πιθήκους ή σκύλους λόγω της μοναδικής ειδικότητας του υποδοχέα TPO. Συνεπώς, τα δεδομένα από τις μελέτες σε ζώα δεν αποτελούν πλήρες μοντέλο για τις δυνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τις αυξήσεις του αριθμού αιμοπεταλίων λόγω της αβατρομβοπάγης στον άνθρωπο.

Επιπτώσεις σε μη κλινικές δοκιμές παρατηρήθηκαν μόνο σε έκθεση στο φάρμακο που θεωρήθηκε ότι ήταν αρκετά πάνω από το ανώτατο όριο έκθεσης του ανθρώπου, παρουσιάζοντας μικρή σχέση με την κλινική χρήση. Η κύρια τοξικότητα της αβατρομβοπάγης σε βασικές δοκιμές επαναλαμβανόμενης δόσης ήταν στο στομάχι, σε υψηλές δόσεις με επαρκές περιθώριο ασφάλειας, όταν συγκρίνονται με την έκθεση στη μέγιστη συνιστώμενη για τον άνθρωπο δόση. Αυτές οι ενέργειες ήταν αναστρέψιμες ακόμα και στις δοκιμές χρόνιας τοξικότητας.

Καρκινογένεση

Σε διετείς δοκιμές καρκινογένεσης σε μύες και επίμυες, γαστρικοί όγκοι (καρκινοειδή) των νευροενδοκρινικών κυττάρων (αργυρόφιλων κυττάρων, κυττάρων ECL) εμφανίστηκαν στο στομάχι σε υψηλές δόσεις. Θεωρήθηκε ότι τα γαστρικά καρκινοειδή οφείλονταν πιθανώς στην παρατεταμένη υπεργαστραιμία που παρατηρήθηκε στις δοκιμές τοξικότητας. Τα γαστρικά καρκινοειδή που σχετίζονται με υπεργαστραιμία σε τρωκτικά θεωρούνται γενικά χαμηλού κινδύνου ή συνάφειας για τον άνθρωπο.

Η αβατρομβοπάγη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος σε μια in vitro δοκιμασία αναστροφής μετάλλαξης σε βακτήρια (AMES) ή κλαστογόνος σε μια in vitro δοκιμασία χρωμοσωμικών εκτροπών ή σε μια in vivo δοκιμασία μικροπυρήνων μυελού των οστών επιμύων.

Τοξικολογία ή/και φαρμακολογία σε ζώα

Σε δοκιμές τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων 4 ή περισσότερων εβδομάδων, παρατηρήθηκαν γαστρικές βλάβες που σχετίζονταν με τη θεραπεία σε μύες, επίμυες, και κυναμολγούς πιθήκους. Σε αυτά τα είδη, η αβατρομβοπάγη συσχετίστηκε με ιστοπαθολογικές μεταβολές στον βλεννογόνο του θόλου του αδενώδους στομάχου, χαρακτηριζόμενες από εκφύλιση του αδενώδους επιθηλίου με μείωση των ώριμων τοιχωματικών κυττάρων. Αυτή η ενέργεια δεν συσχετίστηκε με φλεγμονώδη απόκριση ή οποιαδήποτε ένδειξη διάβρωσης ή σχηματισμού έλκους. Η βαρύτητα των γαστρικών βλαβών εξαρτώνταν από τη δόση και τη διάρκεια της χορήγησης αβατρομβοπάγης και επέδειξε σαφή τάση προς αναστρεψιμότητα κατά την περίοδο αποκατάστασης. Οι εκθέσεις (AUC) σε δόσεις που δεν έδειξαν γαστρικές βλάβες σε όλα τα είδη ήταν 3 έως 33 φορές υψηλότερες των εκθέσεων στον άνθρωπο στη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο (MRHD).

Τοξικότητα για την αναπαραγωγή και την ανάπτυξη

Η αβατρομβοπάγη δεν επηρέασε τη γονιμότητα ή την πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη σε αρσενικούς επίμυες σε εκθέσεις 22πλάσιες ή σε θηλυκούς επίμυες σε εκθέσεις 114πλάσιες της AUC που παρατηρείται σε ασθενείς στη συνιστώμενη δόση των 60 mg μία φορά την ημέρα.

Απέκκριση στο γάλα

Η αβατρομβοπάγη ανιχνεύθηκε στο γάλα γαλουχούντων επιμύων μετά από χορήγηση από στόματος ραδιοεπισημασμένης αβατρομβοπάγης. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της αβατρομβοπάγης στο γάλα ήταν παρόμοιες με αυτές στο πλάσμα με λόγο έκθεσης στη σχετιζόμενη με την αβατρομβοπάγη ραδιενέργεια (στο γάλα προς το πλάσμα) 0,94.

Νεανικές δοκιμές σε ζώα

Σε μια δοκιμή νεανικής τοξικότητας 10 εβδομάδων σε αρουραίους, η αβατρομβοπάγη χορηγήθηκε σε δόσεις που κυμαίνονταν από 20 έως 300 mg/kg/ημέρα. Δεν υπήρξε θνησιμότητα ή κλινικά σημεία σχετιζόμενα με το αντικείμενο δοκιμής σε δόσεις έως και 300 mg/kg/ημέρα. Στον στόμαχο, δοσοεξαρτώμενη εκφύλιση, αναγεννητική υπερπλασία και ατροφία του αδενικού επιθηλίου εμφανίστηκαν στα 100 και 300 mg/kg/ημέρα· οι εκθέσεις στα 100 mg/kg/ημέρα σε αρσενικούς αρουραίους ήταν 14 φορές την AUC σε ασθενείς στη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 60 mg μία φορά την ημέρα. Η αβατρομβοπάγη δεν προκάλεσε γαστρικές μεταβολές σε αρσενικούς νεαρούς αρουραίους σε εκθέσεις 7 φορές την AUC που παρατηρήθηκε σε ασθενείς στη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 60 mg μία φορά την ημέρα. Αυξημένη επίπτωση εστιακής μετάλλωσης υποβάθρου παρατηρήθηκε επίσης στους νεφρούς των θηλυκών στα 300 mg/kg/ημέρα (η έκθεση των θηλυκών αρουραίων ήταν 50 φορές την ανθρώπινη έκθεση με βάση την AUC στην ημερήσια δόση των 60 mg).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Μονοϋδρική λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460(i)) Κροσποβιδόνη τύπου Β (E1202) Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο (E551) Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Υμένιο επικάλυψης

Πολυ(βινυλική αλκοόλη) (E1203) Τάλκης (E553b) Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 (E1521) Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

5 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη (φύλλο αλουμινίου επικαλυμμένο με πολυαμίδιο και πολυβινυλοχλωρίδιο με φύλλο αλουμινίου και τερεφθαλικού πολυαιθυλενίου διαρρηγνυόμενο με ώθηση) που περιέχει είτε 10 είτε 15 επικαλυμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Κάθε κουτί περιέχει μία κυψέλη των 10 ή 15 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ή δύο κυψέλες των 15 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Σουηδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ( ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/19/1373/001 EU/1/19/1373/002 EU/1/19/1373/003

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Ιουνίου 2019 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 09 Φεβρουαρίου 2024

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.