Iclusig

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Iclusig 15 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Iclusig 30 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Iclusig 45 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Iclusig 15 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 15 mg ponatinib (ως υδροχλωρικό).

Έκδοχα με γνωστή δράση

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg μονοένυδρης λακτόζης.

Iclusig 30 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 30 mg ponatinib (ως υδροχλωρικό).

Έκδοχα με γνωστή δράση

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 80 mg μονοένυδρης λακτόζης.

Iclusig 45 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 45 mg ponatinib (ως υδροχλωρικό).

Έκδοχα με γνωστή δράση

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 120 mg μονοένυδρης λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Iclusig 15 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Λευκό, αμφίκυρτο, στρογγυλό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο που έχει διάμετρο περίπου 6 mm, με χαραγμένη την ένδειξη «A5» στη μία πλευρά.

Iclusig 30 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Λευκό, αμφίκυρτο, στρογγυλό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο που έχει διάμετρο περίπου 8 mm, με χαραγμένη την ένδειξη «C7» στη μία πλευρά.

Iclusig 45 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Λευκό, αμφίκυρτο, στρογγυλό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο που έχει διάμετρο περίπου 9 mm, με χαραγμένη την ένδειξη «AP4» στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Iclusig ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για χρήση σε ενήλικες ασθενείς με

• χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) χρόνιας φάσης, επιταχυνόμενης φάσης ή βλαστικής φάσης, οι οποίοι είναι ανθεκτικοί στο dasatinib ή το nilotinib, οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στο dasatinib ή το nilotinib και για τους οποίους δεν είναι κλινικά κατάλληλη μεταγενέστερη θεραπεία με imatinib, ή οι οποίοι έχουν τη μετάλλαξη T315I
• οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+ ALL), οι οποίοι είναι ανθεκτικοί στο dasatinib, οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στο dasatinib και για τους οποίους δεν είναι κλινικά κατάλληλη μεταγενέστερη θεραπεία με imatinib, ή οι οποίοι έχουν τη μετάλλαξη T315I.

Το Iclusig σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μειωμένης έντασης ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ALL (βλ. παράγραφο 5.1).

Το Iclusig ενδείκνυται ως μονοθεραπεία σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με

• χρόνια μυελογενή λευχαιμία χρόνιας φάσης (ΧΦ-ΧΜΛ), οι οποίοι είναι ανθεκτικοί στο dasatinib ή το nilotinib, οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στο dasatinib ή το nilotinib και για τους οποίους δεν είναι κλινικά κατάλληλη μεταγενέστερη θεραπεία με imatinib, ή οι οποίοι έχουν τη μετάλλαξη T315I.

Βλ. παραγράφους 4.2 για την αξιολόγηση της καρδιαγγειακής κατάστασης πριν από την έναρξη της θεραπείας και 4.4 για καταστάσεις για τις οποίες θα μπορούσε να εξεταστεί το ενδεχόμενο εναλλακτικής θεραπείας.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να χορηγείται από γιατρό που έχει εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία ασθενών με λευχαιμία. Αιματολογική υποστήριξη, όπως μετάγγιση αιμοπεταλίων και αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες, μπορεί να πραγματοποιηθεί στη διάρκεια της θεραπείας, εφόσον ενδείκνυται κλινικά.

Πριν από την έναρξη της αγωγής με ponatinib, πρέπει να αξιολογείται η καρδιαγγειακή κατάσταση του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένων ιστορικού και φυσικής εξέτασης, και να αντιμετωπίζονται ενεργά οι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Η παρακολούθηση της καρδιαγγειακής κατάστασης και η βελτιστοποίηση της ιατρικής και υποστηρικτικής θεραπείας για καταστάσεις που συμβάλλουν στον καρδιαγγειακό κίνδυνο πρέπει να συνεχίζονται στη διάρκεια της αγωγής με ponatinib.

Δοσολογία

Ενήλικες ασθενείς με ΧΜΛ και οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+ ALL) που έχουν ήδη λάβει άλλους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (tyrosine kinase inhibitors, TKI) ή που έχουν τη μετάλλαξη T315I:

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 45 mg ponatinib άπαξ ημερησίως. Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα ο ασθενής δεν εμφανίζει ενδείξεις εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται ως προς την ανταπόκριση σύμφωνα με τις καθιερωμένες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Tο ενδεχόμενο διακοπής του ponatinib θα πρέπει να εξετάζεται, εάν δεν έχει επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση έως 3 μήνες (90 ημέρες).

Ο κίνδυνος επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης μπορεί να σχετίζεται με τη δόση. Το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του Iclusig σε 15 mg θα πρέπει να εξετάζεται για ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ (ΧΜΛ χρόνιας φάσης), οι οποίοι έχουν επιτύχει μοριακή ανταπόκριση (MR2, δηλαδή ≤ 1% BCR-ABL1IS), λαμβάνοντας υπόψη τους ακόλουθους παράγοντες κατά την ατομική αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου του ασθενούς: καρδιαγγειακός κίνδυνος, ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με ponatinib, χρόνος έως την ανταπόκριση και επίπεδα μεταγραφημάτων της BCR-ABL (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Εάν αποφασιστεί μείωση της δόσης, συνιστάται στενή παρακολούθηση της ανταπόκρισης. Σε ασθενείς με απώλεια ανταπόκρισης, η δόση του Iclusig μπορεί να κλιμακωθεί εκ νέου σε μια προηγούμενα ανεκτή δόση 30 mg ή 45 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως. Το Iclusig θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την απώλεια ανταπόκρισης στην εκ νέου κλιμακωμένη δόση ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ALL σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία:

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 30 mg ponatinib άπαξ ημερησίως σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, με μείωση της δόσης σε 15 mg άπαξ ημερησίως μετά από την επίτευξη πλήρους ανταπόκρισης με αρνητικοποίηση της Ελάχιστης Υπολειμματικής Νόσου (Minimal Residual Disease, MRD) (≤ 0,01% BCR-ABL1) στο τέλος της επαγωγής.

Σε ασθενείς με απώλεια της αρνητικοποίησης της MRD, η δόση του ponatinib μπορεί να κλιμακωθεί εκ νέου σε μια προηγούμενα ανεκτή δόση έως 30 mg άπαξ ημερησίως. Μετά την ολοκλήρωση του ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, συνεχίστε τη θεραπεία με ponatinib ως μονοθεραπεία μέχρι την απώλεια ανταπόκρισης στην εκ νέου κλιμακωμένη δόση ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 5.1).

Η προφύλαξη ή η θεραπεία του ΚΝΣ, η επαγωγή με στεροειδή, η θεραπεία έναντι του CD20 σε CD20+ ασθενείς ή η χημειοθεραπεία, ανάλογα με την περίπτωση, θα πρέπει να ακολουθούν τις αντίστοιχες Περιλήψεις των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος και τις καθιερωμένες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Το ενδεχόμενο διακοπής του ponatinib θα πρέπει να εξετάζεται, εάν δεν έχει επιτευχθεί πλήρης μοριακή ανταπόκριση μετά τη φάση επαγωγής.

Παιδιατρικοί ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ:

Το ponatinib χορηγείται από του στόματος άπαξ ημερησίως με τη μορφή είτε επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων Iclusig είτε σκληρών καψακίων Iclusig. Η συνιστώμενη δόση έναρξης εξατομικεύεται για κάθε παιδιατρικό ασθενή με βάση το σωματικό βάρος (βλ. Πίνακα 1):

Πίνακας 1 Συνιστώμενη δόση έναρξης και μειωμένη δόση μετά την επίτευξη μοριακής

Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα ο ασθενής δεν εμφανίζει ενδείξεις εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται ως προς την ανταπόκριση σύμφωνα με τις καθιερωμένες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Όπως και για τους ενήλικες, ο κίνδυνος επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης μπορεί να σχετίζεται με τη δόση. Το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του Iclusig σύμφωνα με τον Πίνακα 1 θα πρέπει να εξετάζεται για παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ, οι οποίοι έχουν επιτύχει μοριακή ανταπόκριση, λαμβάνοντας υπόψη τους ακόλουθους παράγοντες κατά την ατομική αξιολόγηση του ασθενούς: καρδιαγγειακός κίνδυνος, ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με ponatinib, χρόνος έως την ανταπόκριση και επίπεδα μεταγραφημάτων της BCR-ABL (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Εάν αποφασιστεί μείωση της δόσης, συνιστάται στενή παρακολούθηση της ανταπόκρισης. Σε ασθενείς με απώλεια ανταπόκρισης, η δόση του Iclusig μπορεί να κλιμακωθεί εκ νέου σε μια προηγούμενα ανεκτή ημερήσια δόση. Το Iclusig θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την απώλεια ανταπόκρισης στην εκ νέου κλιμακωμένη δόση ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A

Με την ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης έναρξης του Iclusig σε 30 mg για τους ενήλικες και σύμφωνα με τον Πίνακα 2 παρακάτω για τους παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας 2 Συνιστώμενη δόση έναρξης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ταυτόχρονη χρήση

Διαχείριση τοξικοτήτων

Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο τροποποιήσεων ή διακοπής της δόσης του Iclusig για τη διαχείριση των αιματολογικών ή μη αιματολογικών τοξικοτήτων. Σε περίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί προσωρινά. Όταν το Iclusig χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, θα πρέπει να εφαρμόζονται οι συνήθεις μειώσεις της δόσης για τα χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα, βλ. την αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος και τις καθιερωμένες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Για τους ασθενείς για τους οποίους οι ανεπιθύμητες ενέργειες αποκαταστάθηκαν ή περιορίστηκε η σοβαρότητά τους, το Iclusig μπορεί να χορηγηθεί ξανά και να εξεταστεί το ενδεχόμενο κλιμάκωσης της δόσης στο επίπεδο της ημερήσιας δόσης που χορηγούνταν πριν από την εμφάνιση της ανεπιθύμητης ενέργειας, εφόσον ενδείκνυται κλινικά.

Μυελοκαταστολή

Οι τροποποιήσεις δόσης για ουδετεροπενία και θρομβοπενία οι οποίες δεν σχετίζονται με τη λευχαιμία συνοψίζονται στον Πίνακα 3 για τους ενήλικες ασθενείς και στον Πίνακα 4 για τους παιδιατρικούς ασθενείς.

Πίνακας 3 Τροποποιήσεις δόσης για μυελοκαταστολή για ενήλικες ασθενείς

Δόση έναρξης του Πρώτη εμφάνιση: ponatinib 45 mg άπαξ • Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε στην ημερησίως ίδια δόση μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Επανεμφάνιση στα 45 mg: ANC* < 1,0 x 109/l

• Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε ή δόση 30 mg μετά την ανάκτηση της τιμής αιμοπετάλια < 50 x 109/l του ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Επανεμφάνιση στα 30 mg:
• Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 15 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l *ANC = απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

Πίνακας 4 Τροποποιήσεις δόσης για μυελοκαταστολή για παιδιατρικούς ασθενείς

Δόση έναρξης του Πρώτη εμφάνιση: ponatinib 45 mg άπαξ • Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε στην ημερησίως ίδια δόση μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Επανεμφάνιση στα 45 mg: ANC* < 1,0 x 109/l

• Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε ή δόση 30 mg μετά την ανάκτηση της τιμής αιμοπετάλια < 50 x 109/l του ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Επανεμφάνιση στα 30 mg:
• Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 15 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Δόση έναρξης του ANC* < 1,0 x 109/l Πρώτη εμφάνιση:

ponatinib 30 mg άπαξ ή • Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε στην ημερησίως αιμοπετάλια ίδια δόση μετά την ανάκτηση της τιμής του < 50 x 109/l ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Επανεμφάνιση στα 30 mg:

• Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 20 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Επανεμφάνιση στα 20 mg:
• Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 10 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Δόση έναρξης του ANC* < 1,0 x 109/l Πρώτη εμφάνιση:

ponatinib 15 mg άπαξ ή • Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε στην ημερησίως αιμοπετάλια ίδια δόση μετά την ανάκτηση της τιμής του < 50 x 109/l ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Επανεμφάνιση στα 15 mg:

• Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 10 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Επανεμφάνιση στα 10 mg:
• Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 5 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l *ANC = απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

Αρτηριακή απόφραξη και φλεβική θρομβοεμβολή

Σε ασθενή με υποψία για ανάπτυξη αρτηριακού αποφρακτικού επεισοδίου ή φλεβικής θρομβοεμβολής, το Iclusig πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Η απόφαση για επανέναρξη της θεραπείας με Iclusig (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8) μετά την αποκατάσταση του επεισοδίου πρέπει να λαμβάνεται σταθμίζοντας τα οφέλη και τους κινδύνους.

Η υπέρταση μπορεί να συμβάλει στον κίνδυνο για εμφάνιση επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης. Η θεραπεία με Iclusig πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν η υπέρταση δεν έχει ρυθμιστεί φαρμακευτικά.

Παγκρεατίτιδα

Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις για τις ανεπιθύμητες ενέργειες στο πάγκρεας συνοψίζονται στον Πίνακα 5 για ενήλικες ασθενείς και στον Πίνακα 6 για παιδιατρικούς ασθενείς.

Πίνακας 6 Τροποποιήσεις δόσης για παγκρεατίτιδα και αύξηση λιπάσης για παιδιατρικούς

Ηπατική τοξικότητα

Ενδέχεται να απαιτείται προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της δόσης όπως περιγράφεται στον Πίνακα 7 για ενήλικες ασθενείς και στον Πίνακα 8 για παιδιατρικούς ασθενείς.

*ULN = Ανώτατο Φυσιολογικό Όριο για το εργαστήριο

Πίνακας 8 Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ηπατική τοξικότητα για παιδιατρικούς

*ULN = Ανώτατο Φυσιολογικό Όριο για το εργαστήριο

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Από τους 732 ασθενείς στις κλινικές μελέτες PACE και OPTIC του Iclusig, 191 (26%) ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Συγκριτικά με τους ασθενείς ηλικίας < 65 ετών, οι πιο ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να εμφανίσουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να λάβουν τη συνιστώμενη δόση έναρξης. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Iclusig σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική απέκκριση δεν αποτελεί σημαντική οδό αποβολής του ponatinib. Το Iclusig δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης ≥ 50 ml/min πρέπει να μπορούν να λάβουν με ασφάλεια το Iclusig χωρίς προσαρμογή της δόσης. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Iclusig σε ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με Iclusig σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Iclusig σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε παιδιά δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Μέθοδος χορήγησης Το Iclusig προορίζεται για από του στόματος χρήση. Μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Το Iclusig διατίθεται ως επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και σκληρά καψάκια.

Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα. Τα δισκία δεν πρέπει να θρυμματίζονται ή να διαλύονται. Για δόσεις που δεν μπορούν να επιτευχθούν χρησιμοποιώντας τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ή για παιδιατρικούς ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, διατίθενται τα σκληρά καψάκια των 5 mg. Τα σκληρά καψάκια μπορούν να καταπίνονται ολόκληρα, αλλά για τους ασθενείς που δεν μπορούν να τα καταπιούν, μπορούν να ανοιχτούν και το περιεχόμενο μπορεί να διασκορπιστεί σε μαλακή τροφή (πουρές μήλου ή γιαούρτι) και να ληφθεί αμέσως.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Μυελοκαταστολή

Το Iclusig σχετίζεται με σοβαρή (Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου βαθμού 3 ή 4) θρομβοπενία, ουδετεροπενία και αναιμία. Οι περισσότεροι ασθενείς με βαθμού 3 ή 4 μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων, αναιμία ή ουδετεροπενία, την ανέπτυξαν εντός των 3 πρώτων μηνών θεραπείας. Η συχνότητα αυτών των αντιδράσεων είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με ΧΜΛ επιταχυνόμενης φάσης (ΕΦ-ΧΜΛ) ή ΧΜΛ βλαστικής φάσης (ΒΦ-ΧΜΛ) ή Ph+ ALL συγκριτικά με τη ΧΜΛ χρόνιας φάσης (ΧΦ-ΧΜΛ). Μία γενική εξέταση αίματος πρέπει να πραγματοποιείται κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 3 μήνες και στη συνέχεια κάθε μήνα ή σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Η μυελοκαταστολή ήταν γενικά αναστρέψιμη και συνήθως αντιμετωπίζεται με προσωρινή παύση του Iclusig ή με μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Αρτηριακή απόφραξη

Αρτηριακή απόφραξη, όπως θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό, αποφράξεις των αμφιβληστροειδικών αρτηριών που συνδέονται σε μερικές περιπτώσεις με μόνιμη οπτική δυσλειτουργία ή απώλεια της όρασης, στένωση μεγάλων αρτηριών του εγκεφάλου, οξεία περιφερική αγγειακή νόσος, στένωση νεφρικής αρτηρίας (συσχετιζόμενη με επιδεινούμενη, ασταθή ή ανθεκτική υπέρταση), καθώς και η ανάγκη για διαδικασίες επείγουσας επαναγγείωσης έχουν εκδηλωθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν Iclusig. Τέτοια συμβάντα εμφανίστηκαν σε ασθενείς με και χωρίς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών ηλικίας 50 ετών ή λιγότερο. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα αρτηριακής απόφραξης ήταν συχνότερα σε πιο ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με ιστορικό ισχαιμίας, υπέρτασης, διαβήτη ή υπερλιπιδαιμίας.

Ο κίνδυνος επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης μπορεί να σχετίζεται με τη δόση (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Παρουσιάστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής απόφραξης συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, κατά την κλινική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 4.8). Ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν πάνω από ένα είδος συμβάντος.

Το Iclusig δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, προηγούμενης επαναγγείωσης ή εγκεφαλικού, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος της αγωγής υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει επίσης να εξετάζονται εναλλακτικές επιλογές θεραπείας πριν από την έναρξη της αγωγής με ponatinib.

Πριν από την έναρξη της αγωγής με ponatinib, πρέπει να αξιολογείται η καρδιαγγειακή κατάσταση του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένων ιστορικού και φυσικής εξέτασης, και να αντιμετωπίζονται ενεργά οι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Η παρακολούθηση της καρδιαγγειακής κατάστασης και η βελτιστοποίηση της ιατρικής και υποστηρικτικής θεραπείας για καταστάσεις που συμβάλουν στον καρδιαγγειακό κίνδυνο πρέπει να συνεχίζονται στη διάρκεια της αγωγής με ponatinib. Η ασφάλεια της θεραπείας με ponatinib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή.

Πρέπει να πραγματοποιείται παρακολούθηση για ενδείξεις αρτηριακής απόφραξης και, εάν παρατηρηθεί μειωμένη όραση ή θαμπή όραση, θα πρέπει να πραγματοποιείται οφθαλμολογική εξέταση (συμπεριλαμβανομένης της βυθοσκόπησης). Το Iclusig πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε περίπτωση αρτηριακής απόφραξης. Η απόφαση για επανέναρξη της θεραπείας με Iclusig πρέπει να λαμβάνεται σταθμίζοντας τα οφέλη και τους κινδύνους (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Φλεβική θρομβοεμβολή

Eμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες φλεβικής θρομβοεμβολής συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, κατά την κλινική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 4.8).

Θα πρέπει να πραγματοποιείται παρακολούθηση για ενδείξεις θρομβοεμβολής. Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε περίπτωση θρομβοεμβολής. Η απόφαση για επανέναρξη της θεραπείας με Iclusig θα πρέπει να λαμβάνεται σταθμίζοντας τα οφέλη και τους κινδύνους (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Σε ασθενείς που λάμβαναν Iclusig, έχουν παρουσιαστεί αποφράξεις των αγγείων του αμφιβληστροειδή που συσχετίζονταν, σε μερικές περιπτώσεις, με μόνιμη οπτική δυσλειτουργία ή απώλεια όρασης. Εάν παρουσιαστεί μειωμένη όραση ή θάμβος όρασης, θα πρέπει να διεξαχθεί οφθαλμολογική εξέταση (συμπεριλαμβανομένης της βυθοσκόπησης).

Υπέρταση

Η υπέρταση ενδέχεται να συμβάλει στον κίνδυνο για εμφάνιση επεισοδίων αρτηριακής θρόμβωσης, συμπεριλαμβανομένης της στένωσης νεφρικής αρτηρίας. Στη διάρκεια της θεραπείας με Iclusig, πρέπει να παρακολουθείται και να αντιμετωπίζεται σε κάθε επίσκεψη στο κέντρο η αρτηριακή πίεση, και η υπέρταση πρέπει να αποκαθίσταται σε φυσιολογικά όρια. Η θεραπεία με Iclusig πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν η υπέρταση δεν βρίσκεται υπό έλεγχο με φαρμακευτική περίθαλψη (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε περίπτωση σημαντικής επιδεινούμενης, ασταθούς ή ανθεκτικής υπέρτασης, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης για στένωση νεφρικής αρτηρίας.

Προέκυψε υπέρταση (συμπεριλαμβανομένης υπερτασικής κρίσης) κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε ασθενείς που λάμβαναν Iclusig. Οι ασθενείς ενδέχεται να χρήζουν επείγουσας κλινικής επέμβασης σε περιπτώσεις υπέρτασης που σχετίζεται με σύγχυση, κεφαλαλγία, πόνο στο θώρακα ή δύσπνοια.

Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί

Η χρήση αναστολέων VEGF σε ασθενείς με ή χωρίς υπέρταση μπορεί να ευνοήσει τον σχηματισμό ανευρυσμάτων και/ή αρτηριακών διαχωρισμών. Ο κίνδυνος αυτός πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με Iclusig σε ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρύσματος.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

Παρουσιάστηκε θανατηφόρος και σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας σε ασθενείς που λάμβαναν Iclusig, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών που σχετίζονταν με προηγούμενα επεισόδια αγγειακής απόφραξης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ή συμπτώματα ανάλογα της καρδιακής ανεπάρκειας και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις, συμπεριλαμβάνοντας και το ενδεχόμενο διακοπής του Iclusig. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του ponatinib σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Παγκρεατίτιδα και λιπάση ορού

Το Iclusig σχετίζεται με την παγκρεατίτιδα. Η συχνότητα της παγκρεατίτιδας είναι μεγαλύτερη τους πρώτους 2 μήνες χρήσης. Ελέγχετε τη λιπάση ορού κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 2 μήνες και στη συνέχεια περιοδικά. Μπορεί να απαιτείται διακοπή ή μείωση της δόσης. Εάν οι αυξήσεις των τιμών της λιπάσης συνοδεύονται από κοιλιακά συμπτώματα, θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά το Iclusig και να εκτιμηθούν οι ασθενείς για την πιθανότητα παγκρεατίτιδας (βλ. παράγραφο 4.2). Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας ή αλκοολισμού. Οι ασθενείς με σοβαρή ή πολύ σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία θα πρέπει να τυγχάνουν κατάλληλης διαχείρισης ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος παγκρεατίτιδας.

Ηπατοτοξικότητα

Το Iclusig μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της ALT, της AST, της χολερυθρίνης και της αλκαλικής φωσφατάσης. Οι περισσότεροι ασθενείς που παρουσίασαν συμβάν ηπατοτοξικότητας, είχαν το πρώτο τους συμβάν κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου θεραπείας. Έχει παρατηρηθεί ηπατική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένης θανατηφόρου έκβασης). Πρέπει να πραγματοποιούνται εξετάσεις για τη λειτουργία του ήπατος πριν από την έναρξη της θεραπείας και να παρακολουθούνται περιοδικά, σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά όταν το ponatinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες που είναι επίσης γνωστό ότι συσχετίζονται με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.8).

Αιμορραγία

Σοβαρή αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με θανατηφόρα έκβαση, παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν Iclusig. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών αιμορραγικών επεισοδίων ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ, ΒΦ-ΧΜΛ και Ph+ ALL. Τα πιο συχνά αναφερόμενα αιμορραγικά επεισόδια βαθμού 3/4 ήταν η γαστρεντερική αιμορραγία και το υποσκληρίδιο αιμάτωμα. Τα περισσότερα αιμορραγικά επεισόδια, αν και όχι όλα, εμφανίστηκαν σε ασθενείς με θρομβοπενία βαθμού 3/4. Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται και οι ασθενείς να αξιολογούνται για σοβαρή ή βαριά αιμορραγία.

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς αυτού του ιού έχει εμφανιστεί μετά τη χορήγηση αναστολέων της τυροσινικής κινάσης (TKI) BCR-ABL. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση. Οι ασθενείς πρέπει να εξεταστούν για λοίμωξη από τον ιό HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας με Iclusig. Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που αντιδρούν θετικά στην ορολογική ανίχνευση της ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ενεργό νόσο) και σε ασθενείς θετικούς στη λοίμωξη από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικών στην ηπατική νόσο και τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Οι φορείς του HBV οι οποίοι χρήζουν θεραπείας με το Iclusig πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας

Σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Iclusig έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (ΣΟΑΕ) μετά την κυκλοφορία. Το ΣΟΑΕ είναι μια νευρολογική διαταραχή που μπορεί να εκδηλωθεί με σημεία και συμπτώματα όπως κρίση, κεφαλαλγία, μειωμένη εγρήγορση, μεταβολή της νοητικής λειτουργίας, απώλεια όρασης και άλλες οπτικές και νευρολογικές διαταραχές. Εάν διαγνωσθείτε με ΣΟΑΕ, διακόψτε τη θεραπεία με Iclusig και συνεχίστε τη θεραπεία, μόνο εφόσον το συμβάν υποχωρήσει και εάν το όφελος από τη συνέχιση της θεραπείας υπερσκελίζει τον κίνδυνο για ΣΟΑΕ.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Έχει παρατηρηθεί καθυστέρηση της ανάπτυξης σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν αναστολέα τυροσινικής κινάσης (TKI) με στόχο την BCR-ABL. Δεδομένου του πιθανού μηχανισμού και της πιθανολογούμενης συσχέτισης των TKI με την καθυστέρηση της ανάπτυξης, συνιστάται η στενή παρακολούθηση της ανάπτυξης σε παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με ponatinib.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση του Iclusig με μέτριους και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A και μέτριους και ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5). Συνιστάται στενή κλινική επιτήρηση όταν το ponatinib χορηγείται με υποστρώματα της P-gp ή της BCRP (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χρήση ponatinib και αντιθρομβωτικών παραγόντων πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγικών επεισοδίων (βλ. «Μυελοκαταστολή» και «Αιμορραγία»). Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για τη χρήση του ponatinib μαζί με αντιθρομβωτικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Σε ασθενείς με Ph+ ALL, κατά τη συγχορήγηση του ponatinib με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1), η εμφάνιση ανεπιθύμητων συμβάντων, δηλαδή ηπατοτοξικότητα, μυελοκαταστολή ή άλλα, μπορεί να αυξηθεί (βλ. παράγραφο 4.8). Η χρήση του ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία απαιτεί ιδιαίτερη προφύλαξη.

Παράταση του QT

Η πιθανότητα παράτασης του διαστήματος QT με το Iclusig αξιολογήθηκε σε 39 ασθενείς με λευχαιμία και δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική παράταση του QT (βλ. παράγραφο 5.1). Ωστόσο, δεν έχει πραγματοποιηθεί ολοκληρωμένη μελέτη για το QT∙ επομένως, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια κλινικά σημαντική επίδραση στο διάστημα QT.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να λάβουν τη συνιστώμενη δόση έναρξης. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Iclusig σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Iclusig σε ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/λεπτό ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παράγραφο 4.2).

Λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει μονοένυδρη λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο ή καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Ουσίες που ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του ponatinib στον ορό

Αναστολείς του CYP3A

Το ponatinib μεταβολίζεται από το CYP3A4. Η συγχορήγηση μίας δόσης 15 mg του Iclusig από το στόμα με κετοκοναζόλη (400 mg ημερησίως), έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A, προκάλεσε μέτριες αυξήσεις της συστημικής έκθεσης στο ponatinib, ενώ οι τιμές AUC0-∞ και Cmax του ponatinib ήταν 78% και 47% υψηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με εκείνες που εμφανίστηκαν όταν το ponatinib χορηγήθηκε μόνο του.

Θα πρέπει να δίδεται προσοχή και να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης έναρξης του Iclusig σε ενήλικες σε 30 mg κατά την ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A, όπως κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, τρολεανδομυκίνη, βορικοναζόλη και χυμό γκρέιπφρουτ. Για τους παιδιατρικούς ασθενείς, το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης έναρξης θα πρέπει να εξετάζεται όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2.

Ουσίες που ενδέχεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του ponatinib στον ορό

Επαγωγείς του CYP3A

Η συγχορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 45 mg του Iclusig παρουσία της ριφαμπίνης (600 mg ημερησίως), ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A, σε 19 υγιείς εθελοντές, μείωσε τις τιμές AUC0-∞ και Cmax του ponatinib κατά 62% και 42%, αντίστοιχα, συγκριτικά με εκείνες που εμφανίστηκαν όταν το ponatinib χορηγήθηκε μόνο του.

Η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4, όπως η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη, η ριφαμπουτίνη, η ριφαμπικίνη και το βαλσαμόχορτο (St. John’s Wort) με ponatinib θα πρέπει να αποφεύγεται, και θα πρέπει να αναζητηθούν εναλλακτικές επιλογές των επαγωγέων του CYP3A4, εκτός εάν το όφελος υπερβαίνει τον πιθανό κίνδυνο από τη μειωμένη έκθεση στο ponatinib.

Ουσίες των οποίων οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αλλάξουν λόγω του ponatinib

Υποστρώματα μεταφορέων

In vitro, το ponatinib είναι ένας αναστολέας του P-gp και του BCRP. Επομένως, το ponatinib ενδέχεται να έχει τη δυνατότητα να αυξήσει τις συγκεντρώσεις συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του P-gp (π.χ. διγοξίνη, δαβιγατράνη, κολχικίνη, πραβαστατίνη) ή του BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη) στο πλάσμα και μπορεί να αυξήσει τη θεραπευτική τους δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Συνιστάται αυστηρή κλινική επιτήρηση όταν το ponatinib χορηγείται με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Συνιστάται στις γυναίκες σε ηλικία αναπαραγωγής που λαμβάνουν Iclusig να μην μείνουν έγκυες και στους άντρες που λαμβάνουν Iclusig να μην αποκτήσουν παιδί κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Είναι άγνωστο εάν το ponatinib επηρεάζει την αποτελεσματικότητα των συστημικών ορμονικών αντισυλληπτικών. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτική ή πρόσθετη μέθοδος αντισύλληψης.

Κύηση Με βάση τα περιορισμένα δεδομένα για τον άνθρωπο (λιγότερες από 50 γνωστές εκβάσεις κύησης), έχουν αναφερθεί περιστατικά συγγενούς μεγάκολου (νόσος Hirschsprung) σε παιδιά που γεννήθηκαν από γυναίκες που εκτέθηκαν σε ponatinib κατά το πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το Iclusig δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με ponatinib. Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο που διατρέχει το έμβρυο.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το Iclusig απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Σύμφωνα με τα διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοδυναμικής και τοξικολογίας, δεν αποκλείεται η πιθανότητα απέκκρισης στο ανθρώπινο γάλα. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Iclusig.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σε σχέση με την επίδραση του ponatinib στη γονιμότητα. Σε αρουραίους, η χορήγηση ponatinib έδειξε επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών, ενώ η γονιμότητα των αρσενικών δεν επηρεάστηκε (βλ. παράγραφο 5.3). Η κλινική συσχέτιση αυτών των ευρημάτων για τη γονιμότητα του ανθρώπου είναι άγνωστη.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Iclusig έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ανεπιθύμητες ενέργειες όπως λήθαργος, ζάλη και θαμπή όραση έχουν σχετιστεί με το Iclusig. Επομένως, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Ασθενείς με ΧΜΛ ή Ph+ ALL που έχουν ήδη λάβει θεραπεία ή που έχουν τη μετάλλαξη T315I (Μελέτη PACE)

Στη δοκιμή φάσης 2 PACE (βλ. παράγραφο 5.1) οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (συχνότητα περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) ήταν πνευμονία (7,3%), παγκρεατίτιδα (5,8%), κοιλιακό άλγος (4,7%), κολπική μαρμαρυγή (4,5%), πυρεξία (4,5%), έμφραγμα του μυοκαρδίου (4,0%), περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια (3,8%), αναιμία (3,8%), στηθάγχη (3,3%), μείωση αριθμού αιμοπεταλίων (3,1%), εμπύρετη ουδετεροπενία (2,9%), υπέρταση (2,9%), νόσος των στεφανιαίων αρτηριών (2,7%), συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (2,4%), αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο (2,4%), σήψη (2,4%), κυτταρίτιδα (2,2%), οξεία νεφρική βλάβη (2,0%), λοίμωξη των ουροφόρων οδών (2,0%) και αύξηση λιπάσης (2,0%).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν σε ποσοστά 10%, 7% και 9% των ασθενών που έλαβαν Iclusig, αντίστοιχα. Σοβαρές αντιδράσεις φλεβικής απόφραξης (συχνότητα περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν στο 5% των ασθενών.

Ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής, και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν σε ποσοστά 13%, 9% και 11% των ασθενών που έλαβαν Iclusig, αντίστοιχα. Παρουσιάστηκαν συνολικά ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής απόφραξης στο 25% των ασθενών που λάμβαναν Iclusig από τη δοκιμή φάσης 2 PACE με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών, με τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες να εμφανίζονται στο 20% των ασθενών. Ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν πάνω από ένα είδος περιστατικού.

Αντιδράσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (συχνότητα περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν στο 6% των ασθενών. Η συχνότητα εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων είναι υψηλότερη σε ασθενείς με Ph+ ALL ή ΒΦ-ΧΜΛ από ό,τι σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ ή ΧΦ-ΧΜΛ. Κανένα φλεβοαποφρακτικό επεισόδιο δεν υπήρξε θανατηφόρο.

Μετά από παρακολούθηση τουλάχιστον 64 μηνών, τα ποσοστά των ανεπιθύμητων ενεργειών που οδήγησαν σε διακοπή ήταν 20% για ΧΦ-ΧΜΛ, 11% για ΕΦ-ΧΜΛ, 15% για ΒΦ-ΧΜΛ και 9% για Ph+ ALL.

ΧΦ-ΧΜΛ για την οποία είχε ήδη χορηγηθεί θεραπεία (Μελέτη OPTIC)

Στη δοκιμή φάσης 2 OPTIC (βλ. παράγραφο 5.1), συνολικά ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής απόφραξης εμφανίστηκαν στο 13,8% των ασθενών που έλαβαν Iclusig (κοόρτη των 45 mg), συμπεριλαμβανομένων 2 εκ των οποίων ήταν θανατηφόρες, και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 8,5% των ασθενών (κοόρτη των 45 mg). Ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν σε ποσοστό 5,3%, 4,3% και 4,3% των ασθενών που έλαβαν Iclusig (κοόρτη των 45 mg), αντιστοίχως. Από τους 94 ασθενείς στην κοόρτη των 45 mg, 1 ασθενής εμφάνισε αντίδραση φλεβικής θρομβοεμβολής (απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς Βαθμού 1).

Ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ALL (Μελέτη PhALLCON)

Συμβάντα μυελοκαταστολής αναφέρθηκαν στο 83% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στη PhALLCON. Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ήταν η θρομβοπενία (47%), η ουδετεροπενία (44%) και η αναιμία (44%). Συμβάντα ηπατοτοξικότητας εμφανίστηκαν στο 64% των ασθενών. Συνολικά, παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης της μυελοκαταστολής που συσχετίζεται με τη χημειοθεραπεία (εμπύρετη ουδετεροπενία, πυρεξία, πνευμονία και σηψαιμία), καθώς και περιφερική αισθητική νευροπάθεια και στοματίτιδα, σε σύγκριση με τη χρήση του ponatinib ως μονοθεραπεία.

Κατάλογοι ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών της μονοθεραπείας με Iclusig παρατίθενται στον Πίνακα 9 και βασίζονται σε 449 ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL που εκτέθηκαν στο ponatinib στη δοκιμή φάσης 2 PACE και σε 94 ασθενείς με ΧΜΛ που εκτέθηκαν στο ponatinib (δόση έναρξης 45 mg) στη δοκιμή φάσης 2 OPTIC με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 77,93 μηνών.

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών του Iclusig σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία παρατίθενται στον Πίνακα 10 και βασίζονται σε 163 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με Ph+ ALL που εκτέθηκαν στο ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μειωμένης έντασης, ακολουθούμενη από συνεχιζόμενη θεραπεία με Iclusig ως μονοθεραπεία στη δοκιμή φάσης 3 PhALLCON.

Ανατρέξτε στην παράγραφο 5.1 για πληροφορίες σχετικά με τα κύρια χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στις δοκιμές. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας είναι: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται με φθίνουσα οξύτητα.

Πίνακας 9 Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL ή ασθενείς που έχουν τη μετάλλαξη T315I – η συχνότητα αναφέρεται με βάση την

* Αυθόρμητες αναφορές από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία α Ο υποθυρεοειδισμός περιλαμβάνει τον υποθυρεοειδισμό και τον πρωτοπαθή υποθυρεοειδισμό

Πίνακας 10 Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ALL στη μελέτη PhALLCON – η συχνότητα αναφέρεται με βάση την εμφάνιση

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αγγειακή απόφραξη (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4)

Σοβαρή αγγειακή απόφραξη έχει εκδηλωθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν Iclusig, συμπεριλαμβανομένων καρδιαγγειακών, αγγειοεγκεφαλικών και περιφερικών αγγειακών επεισοδίων και επεισοδίων φλεβικής θρόμβωσης. Αυτά τα επεισόδια εμφανίστηκαν σε ασθενείς με και χωρίς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων ασθενών ηλικίας 50 ετών ή λιγότερο. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα αρτηριακής απόφραξης ήταν συχνότερα σε πιο ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με ιστορικό ισχαιμίας, υπέρτασης, διαβήτη ή υπερλιπιδαιμίας.

Στη δοκιμή φάσης 2 PACE (βλ. παράγραφο 5.1), με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών, ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν στο 13%, 9% και 11% των ασθενών που έλαβαν Iclusig, αντιστοίχως. Συνολικά ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής απόφραξης εμφανίστηκαν στο 25% των ασθενών που έλαβαν Iclusig στη δοκιμή φάσης 2 PACE και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 20% των ασθενών. Ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν πάνω από ένα είδος συμβάντος. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση των πρώτων καρδιαγγειακών, αγγειοεγκεφαλικών και περιφερικών αγγειακών επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης ήταν 351, 611 και 605 ημέρες αντιστοίχως, στη δοκιμή PACE. Αντιδράσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) εμφανίστηκαν στο 6% των ασθενών.

Στη δοκιμή φάσης 2 OPTIC (βλ. παράγραφο 5.1), με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 77,9 μηνών, ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν στο 5,3%, 4,3% και 4,3% των ασθενών που έλαβαν Iclusig (κοόρτη των 45 mg), αντιστοίχως. Συνολικά, ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής απόφραξης εμφανίστηκαν στο 13,8% των ασθενών που έλαβαν Iclusig (κοόρτη των 45 mg) και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 8,5% των ασθενών (κοόρτη των 45 mg). Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση των πρώτων καρδιαγγειακών, αγγειοεγκεφαλικών και περιφερικών αγγειακών επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης ήταν 473, 356 και 108 ημέρες, αντιστοίχως, στη δοκιμή OPTIC. Από τους 94 ασθενείς στην OPTIC (κοόρτη των 45 mg), 1 ασθενής εμφάνισε αντίδραση φλεβικής θρομβοεμβολής.

Στη δοκιμή φάσης 3 PhALLCON (βλ. παράγραφο 5.1), με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 20,43 μηνών, ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν στο 1,2%, 0,6% και 0,6% των ασθενών που έλαβαν ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, αντιστοίχως. Συμβάντα φλεβικής θρομβοεμβολής εμφανίστηκαν στο 12% των ασθενών που έλαβαν ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στη PhALLCON.

Μυελοκαταστολή

Στη μελέτη PACE, η μυελοκαταστολή αναφερόταν συχνά σε όλους τους πληθυσμούς ασθενών. Η συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας, ουδετεροπενίας και αναιμίας Βαθμού 3 ή 4 ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ και ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL συγκριτικά με ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ (βλ. Πίνακα 11). Μυελοκαταστολή αναφέρθηκε σε ασθενείς με φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές αναφοράς καθώς και σε ασθενείς με προϋπάρχουσες εργαστηριακές μη φυσιολογικές τιμές. Η διακοπή λόγω μυελοκαταστολής δεν ήταν συχνή (θρομβοπενία 4%, ουδετεροπενία και αναιμία < 1% έκαστη).

Συμβάντα μυελοκαταστολής αναφέρθηκαν στο 83% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στη PhALLCON, στο 63% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στην OPTIC (κοόρτη 45 mg) και στο 60% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στην PACE.

Ηπατοτοξικότητα

Συμβάντα ηπατοτοξικότητας εμφανίστηκαν στο 64% των ασθενών που έλαβαν ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στη PhALLCON, στο 28% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στην OPTIC (κοόρτη 45 mg) και στο 30% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στην PACE (βλ. παράγραφο 4.4).

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με BCR-ABL TKI. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση (βλέπε παράγραφο 4.4).

Βαριές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs, Severe Cutaneous Adverse Reactions)

Βαριές δερματικές αντιδράσεις (όπως σύνδρομο Stevens-Johnson) έχουν αναφερθεί με ορισμένους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται να αναφέρουν αμέσως πιθανολογούμενες δερματικές αντιδράσεις, ειδικά εάν συσχετίζονται με φλυκταίνωση, αποφολίδωση, βλεννογονική συμμετοχή ή συστηματικά συμπτώματα.

Πίνακας 11 Συχνότητα εμφάνισης κλινικά σχετικών μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών βαθμού 3/4* σε ≥ 2% ασθενών σε οποιαδήποτε ομάδα νόσου από τη Δοκιμή Φάσης 2 (Ν = 449): ελάχιστη παρακολούθηση 64 μηνών για όλους τους ασθενείς που

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια της μονοθεραπείας με ponatinib σε παιδιατρικούς ασθενείς έχει αξιολογηθεί σε μια μελέτη ενός σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης, φάσης 1/2, που περιλάμβανε 61 παιδιατρικούς συμμετέχοντες (≥ 1 έως < 18 ετών) με υποτροπιάζουσες ή ανθεκτικές λευχαιμίες, λεμφώματα ή συμπαγείς όγκους (βλ. παράγραφο 5.1). Το παρατηρούμενο προφίλ ασφάλειας της μονοθεραπείας με ponatinib σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν γενικά συνεπές με εκείνο που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Μεμονωμένες αναφορές ακούσιας υπερδοσολογίας του Iclusig αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές. Μονές δόσεις των 165 mg και μια εκτιμώμενη δόση 540 mg σε δύο ασθενείς δεν οδήγησαν σε καμία κλινικά σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια. Πολλαπλές δόσεις των 90 mg ημερησίως για 12 ημέρες σε έναν ασθενή προκάλεσαν πνευμονία, συστηματική φλεγμονώδη αντίδραση, κολπική μαρμαρυγή και ασυμπτωματική, μέτρια περικαρδιακή συλλογή. Η θεραπεία διακόπηκε, οι αντιδράσεις αποκαταστάθηκαν και το Iclusig χορηγήθηκε ξανά σε δόση 45 mg, μία φορά ημερησίως. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας του Iclusig, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται και να χορηγείται κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EA05

Μηχανισμός δράσης To ponatinib είναι ένας ισχυρός καθολικός αναστολέας της BCR-ABL με δομικά στοιχεία, όπως ένας τριπλός δεσμός άνθρακα-άνθρακα, που επιτρέπουν τη δέσμευση υψηλής συνάφειας στο εγγενές BCR-ABL και τις μεταλλαγμένες μορφές της κινάσης ABL.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το ponatinib αναστέλλει την ενεργότητα της τυροσινικής κινάσης της ABL και της μεταλλαγμένης μορφής T315I της ABL με τιμές IC50 της τάξης του 0,4 και του 2,0 nM, αντίστοιχα. Σε κυτταρικές δοκιμασίες, το ponatinib κατόρθωσε να υπερισχύσει της αντοχής στις ουσίες imatinib, dasatinib και nilotinib με μεσολάβηση από τις μεταλλάξεις της περιοχής κινάσης BCR-ABL. Σε προκλινικές μελέτες μεταλλαξιγένεσης, η τιμή 40 nM προσδιορίστηκε ως η συγκέντρωση του ponatinib που είναι επαρκής για να αναστείλει τη βιωσιμότητα των κυττάρων που εκφράζουν όλες τις εξεταζόμενες μεταλλαγμένες μορφές της BCR-ABL σε ποσοστό > 50% (συμπεριλαμβανόμενης της T315I) καθώς και να καταστείλει την εμφάνιση μεταλλαγμένων κλώνων. Σε μια δοκιμασία επιταχυνόμενης μεταλλαξιγένεσης βάσει κυττάρων, δεν ανιχνεύτηκε καμία μετάλλαξη της BCR-ABL η οποία θα μπορούσε να επιφέρει αντοχή στην τιμή συγκέντρωσης 40 nM του ponatinib.

Το ponatinib οδήγησε σε συρρίκνωση όγκου και παρατεταμένη επιβίωση στα ποντίκια που έφεραν όγκους που εξέφραζαν την εγγενή μορφή της BCR-ABL ή τη μεταλλαγμένη μορφή T315I της BCR-ABL.

Σε δόσεις των 30 mg ή περισσότερο, οι ελάχιστες συγκεντρώσεις του ponatinib στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση συνήθως υπερβαίνουν τα 21 ng/ml (40 nM). Σε δόσεις των 15 mg ή περισσότερο, 32 από τους 34 ασθενείς (94%) έδειξαν μείωση κατά ≥ 50% της φωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης που μοιάζει με CRK (CRKL), ενός βιολογικού δείκτη της αναστολής της BCR-ABL, σε μονοπύρηνα κύτταρα στο περιφερικό αίμα.

Το ponatinib αναστέλλει την ενεργότητα άλλων κλινικά σχετικών κινασών με τιμές IC50 κάτω από 20 nM και έχει επιδείξει κυτταρική ενεργότητα έναντι των RET, FLT3 και KIT και των μελών των οικογενειών κινάσης, FGFR, PDGFR και VEGFR.

Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς

Η πιθανότητα παράτασης του διαστήματος QT με το Iclusig αξιολογήθηκε σε 39 ασθενείς με λευχαιμία οι οποίοι λάμβαναν 30 mg, 45 mg ή 60 mg Iclusig άπαξ ημερησίως. Τρία διαδοχικά ΗΚΓ συλλέχθηκαν στην αρχική επίσκεψη αναφοράς και σε σταθερή κατάσταση για να εκτιμηθεί η επίδραση του ponatinib στα διαστήματα QT. Στη μελέτη δεν ανιχνεύτηκαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στο μέσο διάστημα QTc (δηλαδή, > 20 ms) από τις αρχικές τιμές αναφοράς. Επιπλέον, τα μοντέλα φαρμακοκινητικής-φαρμακοδυναμικής δεν έδειξαν καμία σχέση έκθεσης-επίδρασης, με εκτιμώμενη μέση αλλαγή του QTcF –6,4 ms (ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης –0,9 ms) σε Cmax για την ομάδα των 60 mg.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL που έχουν ήδη λάβει άλλους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (TKI) ή που έχουν τη μετάλλαξη T315I Δοκιμή PACE

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί ή δυσανεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα τυροσινικής κινάσης (TKI) εκτιμήθηκαν σε μια διεθνή, πολυκεντρική δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης, μίας ομάδας. Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν 45 mg Iclusig άπαξ ημερησίως με την πιθανότητα αποκλιμάκωσης της δόσης και διακοπής της δόσης ύστερα από συνέχιση και επανααποκλιμάκωση των δόσεων. Οι ασθενείς εντάχθηκαν σε μία από έξι κοόρτες ανάλογα με τη φάση της νόσου (ΧΦ-ΧΜΛ, ΕΦ-ΧΜΛ, ή ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL), την αντοχή ή τη δυσανεξία (R/I) στο dasatinib ή το nilotinib και την παρουσία μετάλλαξης σε T315I.

Ως αντοχή στην ΧΦ-ΧΜΛ ορίστηκε η αποτυχία να επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (έως 3 μήνες), ελάχιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 6 μήνες) ή μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 12 μήνες) στη διάρκεια της θεραπείας με dasatinib ή nilotinib. Οι ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που εμφάνισαν απώλεια ανταπόκρισης ή ανάπτυξη μετάλλαξης στην περιοχή της κινάσης κατά την απουσία πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης ή εξέλιξη σε ΕΦ-ΧΜΛ ή ΒΦ-ΧΜΛ οποιαδήποτε στιγμή κατά τη θεραπεία με dasatinib ή nilotinib θεωρήθηκαν επίσης ανεκτικοί. Ως αντοχή στην ΕΦ-ΧΜΛ και την ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ορίστηκε η αποτυχία να επιτευχθεί είτε μείζων αιματολογική ανταπόκριση (ΕΦ-ΧΜΛ έως 3 μήνες, ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL έως 1 μήνα), η απουσία μείζονος αιματολογικής ανταπόκρισης (οποιαδήποτε στιγμή) ή η ανάπτυξη μετάλλαξης στην περιοχή της κινάσης με απουσία μείζονος αιματολογικής ανταπόκρισης κατά τη θεραπεία με dasatinib ή nilotinib.

Ως δυσανεξία ορίστηκε η διακοπή της θεραπείας με dasatinib ή nilotinib λόγω τοξικότητας παρά τη βέλτιστη διαχείριση, απουσία πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης για ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ ή μείζονος αιματολογικής ανταπόκρισης για ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ, ΒΦ-ΧΜΛ ή Ph+ ALL.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στην ΧΦ-ΧΜΛ ήταν η μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (Major Cytogenetic Response Rate, MCyR), που περιελάμβανε την πλήρη και τη μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση (Complete and Partial Cytogenetic Responses, CCyR και PCyR) έως τους 12 μήνες. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στην ΧΦ-ΧΜΛ ήταν η πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (Complete Hematologic Response, CHR) και η μείζων μοριακή ανταπόκριση (Major Molecular Response, MMR).

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στην ΕΦ-ΧΜΛ και την ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ήταν η μείζων αιματολογική ανταπόκριση (MaHR), που ορίζεται είτε ως πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (CHR) είτε ως απουσία ενδείξεων λευχαιμίας (NEL). Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στην ΕΦ-ΧΜΛ και τη ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ήταν η MCyR και η MMR.

Για όλους τους ασθενείς, πρόσθετα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν: η επιβεβαιωμένη MCyR, ο χρόνος έως την ανταπόκριση, η διάρκεια ανταπόκρισης, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη και η συνολική επιβίωση. Επίσης, διεξάχθηκαν post-hoc αναλύσεις για την αξιολόγηση της σχέσης των βραχυπρόθεσμων εκβάσεων κυτταρογενετικής (MCyR) και μοριακής (MMR) ανταπόκρισης με τις μακροπρόθεσμες εκβάσεις για τις PFS και OS, τη διατήρηση της ανταπόκρισης (MCyR και MMR) μετά από μειώσεις της δόσης και τις PFS και OS ανά κατάσταση επεισοδίου αρτηριακής απόφραξης.

Στη δοκιμή εντάχθηκαν 449 ασθενείς από τους οποίους 444 ήταν κατάλληλοι για ανάλυση: 267 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ (Κοόρτη R/I: n = 203, Κοόρτη T315I: n = 64), 83 ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ (Κοόρτη R/I: n = 65, Κοόρτη T315I: n = 18), 62 ασθενείς με ΒΦ-ΧΜΛ (Κοόρτη R/I : n = 38, Κοόρτη T315I : n = 24) και 32 ασθενείς Ph+ ALL (Κοόρτη R/I: n = 10, Κοόρτη T315I: n = 22). Προηγούμενη MCyR ή καλύτερη ανταπόκριση (MCyR, MMR ή CMR) στο dasatinib ή το nilotinib επιτεύχθηκε μόνο στο 26% των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ ενώ προηγούμενη MaHR ή καλύτερη ανταπόκριση (MaHR, MCyR, MMR ή CMR) επιτεύχθηκε μόνο στο 21% και το 24% των ασθενών με ΕΦ-ΧΜΛ και

ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ALL, αντίστοιχα. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά αναφοράς περιγράφονται παρακάτω στον Πίνακα 12.

Γενικά, το 55% των ασθενών εμφάνισε μία ή περισσότερες μεταλλάξεις της BCR-ABL στην περιοχή της κινάσης κατά την εισαγωγή και οι πιο συχνές μεταλλάξεις ήταν οι εξής: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) και F359V (4%). Στο 67% των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ στην κοόρτη R/I, δεν παρατηρήθηκε καμία μετάλλαξη κατά την εισαγωγή στη μελέτη.

Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον Πίνακα 13, στον Πίνακα 14 και στον Πίνακα 15.

Πίνακας 13 Αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ανθεκτικούς και δυσανεκτικούς ασθενείς με

Οι ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που έλαβαν λιγότερους προηγούμενους TKI πέτυχαν υψηλότερη κυτταρογενετική, αιματολογική και μοριακή ανταπόκριση. Από τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που έλαβαν προηγουμένως έναν, δύο, τρεις ή τέσσερις προηγούμενους TKI, το 75% (12/16), το 68% (66/97), το 44% (63/142) και 58% (7/12) πέτυχε MCyR ενώ λάμβανε Iclusig, αντίστοιχα. Η διάμεση ένταση δόσης ήταν 28 mg/ημέρα ή ποσοστό 63% της αναμενόμενης δόσης των 45 mg.

Από τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ χωρίς καμία μετάλλαξη κατά την εισαγωγή, το 49% (66/136) πέτυχε MCyR.

Για κάθε μετάλλαξη της BCR-ABL που ανιχνεύτηκε σε περισσότερους από έναν ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ κατά την εισαγωγή, επιτεύχθηκε MCyR μετά τη θεραπεία με Iclusig.

Σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR, ο διάμεσος χρόνος έως την MCyR ήταν 2,8 μήνες (εύρος: 1,6 έως 11,3 μήνες) και σε ασθενείς που πέτυχαν MMR, ο διάμεσος χρόνος έως την MMR ήταν 5,5 μήνες (εύρος: 1,8 έως 55,5 μήνες). Κατά το χρόνο της επικαιροποιημένης αναφοράς με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών για όλους τους συμμετέχοντες ασθενείς, οι διάμεσες διάρκειες των MCyR και MMR δεν είχαν ακόμη επιτευχθεί. Με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier, το 82% (95% CI: [74%–88%]) των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 32,2 μήνες) που πέτυχαν MCyR προβλέπεται ότι θα διατηρήσουν αυτήν την ανταπόκριση έως τους 48 μήνες και το 61% (95% CI: [51%–70%]) των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MMR προβλέπεται ότι θα διατηρήσουν αυτήν την ανταπόκριση έως τους 36 μήνες. Η πιθανότητα όλων των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ να διατηρήσουν την MCyR και την MMR δεν μεταβλήθηκε περαιτέρω, όταν η ανάλυση επεκτάθηκε σε 5 έτη.

Με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών, το 3,4% (9/267) των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ παρουσίασαν μετατροπή της νόσου τους σε ΕΦ-ΧΜΛ ή ΒΦ-ΧΜΛ.

Για τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ συνολικά (N = 267), καθώς και για τους ασθενείς της ΧΦ-ΧΜΛ R/I Κοόρτης Α (N = 203) και τους ασθενείς της T315I Κοόρτης B (N = 64), η διάμεση OS δεν έχει ακόμα επιτευχθεί. Για τη συνολική ομάδα νόσου ΧΦ-ΧΜΛ, η πιθανότητα επιβίωσης στα 2, 3, 4 και 5 έτη εκτιμάται ίση με 86,0%, 81,2%, 76,9%, και 73,3%, αντίστοιχα, όπως φαίνεται στην Εικόνα 1.

Εικόνα 1- Εκτιμήσεις Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση στον πληθυσμό ΧΦ-ΧΜΛ (πληθυσμός που έλαβε θεραπεία)

Οι ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR ή MMR ανταπόκριση εντός του πρώτου χρόνου θεραπείας είχαν στατιστικά σημαντικά βελτιωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και συνολική επιβίωση (OS) σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν πέτυχαν τους στόχους της θεραπείας. Η επίτευξη MCyR στο χρονικό σημείο αναφοράς των 3 μηνών συσχετίζονταν έντονα και στατιστικά σημαντικά με τις PFS και OS (p< 0,0001 και p = 0,0006, αντίστοιχα). Επιτεύχθηκε στατιστική σημαντικότητα για τη συσχέτιση των PFS και OS με την MCyR στο χρονικό σημείο αναφοράς των 12 μηνών (p = < 0,0001 και p = 0,0012, αντίστοιχα).

Πίνακας 14 Αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ανθεκτικούς ή δυσανεκτικούς ασθενείς με

Η διάμεση ένταση της δόσης ήταν 32 mg/ημέρα στους ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ.

Πίνακας 15 Αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ανθεκτικούς ή δυσανεκτικούς ασθενείς

Η διάμεση ένταση της δόσης ήταν 44 mg/ημέρα στους ασθενείς με ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL.

Ο διάμεσος χρόνος έως την MaHR σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ, ΒΦ-ΧΜΛ και Ph+ ALL ήταν 0,7 μήνες (εύρος: 0,4 έως 5,8 μήνες), 1,0 μήνας (εύρος 0,4 έως 3,7 μήνες) και 0,7 μήνες (εύρος: 0,4 έως 5,5 μήνες) αντίστοιχα. Κατά το χρόνο της επικαιροποιημένης αναφοράς με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών για όλους τους συμμετέχοντες ασθενείς, η διάμεση διάρκεια της MaHR για ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 19,4 μήνες), ΒΦ-ΧΜΛ (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 2,9 μήνες) και Ph+ ALL (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 2,7 μήνες) εκτιμήθηκε ότι ήταν 12,9 μήνες (εύρος: 1,2 έως 68,4 μήνες), 6,0 μήνες (εύρος: 1,8 έως 59,6 μήνες) και 3,2 μήνες (εύρος: 1,8 έως 12,8 μήνες), αντίστοιχα.

Για όλους τους ασθενείς στη δοκιμή φάσης 2 PACE, η σχέση έντασης της δόσης-ασφάλειας υπέδειξε ότι υπάρχει σημαντική αύξηση των ανεπιθύμητων συμβάντων βαθμού ≥ 3 (καρδιακή ανεπάρκεια, αρτηριακή θρόμβωση, υπέρταση, θρομβοπενία, παγκρεατίτιδα, ουδετεροπενία, εξάνθημα, αύξηση ALT, αύξηση AST, αύξηση λιπάσης, μυελοκαταστολή, αρθραλγία) άνω του δοσολογικού εύρους των 15 έως 45 mg μία φορά ημερησίως.

Η ανάλυση της σχέσης έντασης της δόσης-ασφάλειας στη δοκιμή φάσης 2 PACE οδήγησε στο συμπέρασμα ότι μετά από προσαρμογή των συμμεταβλητών, η συνολική ένταση της δόσης σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με αυξημένο κίνδυνο αρτηριακής απόφραξης, με λόγο πιθανοτήτων περίπου ίσο με 1,6 για κάθε αύξηση των 15 mg. Επιπλέον, τα αποτελέσματα της ανάλυσης λογιστικής παλινδρόμησης των δεδομένων από ασθενείς της δοκιμής φάσης 1, υποδεικνύουν την ύπαρξη σχέσης ανάμεσα στη συστημική έκθεση (AUC) και την εμφάνιση επεισοδίων αρτηριακής θρόμβωσης. Αναμένεται συνεπώς ότι η μείωση της δόσης θα επιφέρει μείωση του κινδύνου εμφάνισης επεισοδίων αγγειακής απόφραξης. Ωστόσο, η ανάλυση υπέδειξε ότι μπορεί να επέλθει «μεταφορά» των υψηλότερων δόσεων, ώστε να χρειαστεί να περάσουν αρκετοί μήνες προτού η μείωση του κινδύνου λόγω της μειωμένης δόσης γίνει αντιληπτή. Άλλες συμμεταβλητές που υποδεικνύουν την ύπαρξη στατιστικά σημαντικής σχέσης με την εμφάνιση επεισοδίων αγγειακής απόφραξης σε αυτή την ανάλυση είναι το ιατρικό ιστορικό ισχαιμίας και η ηλικία.

Μείωση της δόσης σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ

Στη δοκιμή φάσης 2 PACE, συστήθηκε μείωση των δόσεων μετά από την εμφάνιση ανεπιθύμητων συμβάντων. Σε αυτήν τη δοκιμή ενσωματώθηκαν πρόσθετες συστάσεις για την προοπτική μείωση της δόσης σε όλους τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ με απουσία ανεπιθύμητων συμβάντων, με στόχο τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης επεισοδίων αγγειακής απόφραξης. Με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 48 μηνών και περίπου 2 χρόνια μετά τη σύσταση για προοπτική μείωση της δόσης, συνέχιζαν ακόμα 110 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ. Για την πλειοψηφία αυτών των ασθενών που συνέχιζαν (82/110 ασθενείς, 75%) αναφέρθηκε ότι λάμβαναν 15 mg στην τελευταία δόση, ενώ 24/110 ασθενείς (22%) λάμβαναν 30 mg και 4/110 (4%) λάμβαναν 45 mg. Κατά τον χρόνο εκκίνησης του κλεισίματος της μελέτης (ελάχιστη παρακολούθηση 64 μηνών και περισσότερα από 3 έτη μετά τη σύσταση για προοπτική μείωση της δόσης), 99 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ συνέχιζαν και 77 (78%) από αυτούς τους ασθενείς έλαβαν 15 mg ως την τελευταία τους δόση στη μελέτη.

Ασφάλεια

Στη δοκιμή φάσης 2 PACE, 86 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ πέτυχαν MCyR στη δόση των 45 mg, και 45 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ πέτυχαν MCyR μετά από μείωση της δόσης στα 30 mg, κυρίως για λόγους εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων. Επεισόδια αγγειακής απόφραξης εμφανίστηκαν σε 44 από τους 131 αυτούς ασθενείς. Τα περισσότερα από αυτά τα περιστατικά εμφανίστηκαν στη δόση κατά την οποία ο ασθενής πέτυχε MCyR, ενώ λιγότερα περιστατικά εμφανίστηκαν μετά από μείωση της δόσης.

Πίνακας 16 Πρώτα ανεπιθύμητα συμβάντα αγγειακής απόφραξης σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR στα 45 mg ή στα 30 mg (εξαγωγή δεδομένων 7 Απριλίου

Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση των πρώτων καρδιαγγειακών, αγγειοεγκεφαλικών και περιφερικών αγγειακών επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης ήταν 351, 611, και 605 ημέρες, αντίστοιχα. Μετά από προσαρμογή για την έκθεση, η συχνότητα εμφάνισης πρώτων επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης ήταν υψηλότερη τα πρώτα δύο χρόνια παρακολούθησης και μειώνονταν με μειούμενη ένταση ημερήσιας δόσης (μετά από σύσταση για προοπτική μείωσης της δόσης). Σε αυτόν τον κίνδυνο αρτηριακής απόφραξης ενδέχεται να συμβάλλουν επίσης και παράγοντες άλλοι από τη δόση.

Αποτελεσματικότητα

Διατίθενται δεδομένα για τη δοκιμή φάσης 2 PACE σχετικά με τη διατήρηση της ανταπόκρισης (MCyR και MMR) για όλους τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που υπέστησαν μείωση της δόσης για οποιαδήποτε αιτία. Ο Πίνακας 17 περιλαμβάνει αυτά τα δεδομένα για τους ασθενείς που πέτυχαν MCyR και MMR στα 45 mg. Παρόμοια δεδομένα διατίθενται για τους ασθενείς που πέτυχαν MCyR και MMR στα 30 mg.

Η πλειονότητα των ασθενών που υπέστησαν μείωση της δόσης διατήρησαν την ανταπόκριση (MCyR και MMR) κατά τη διάρκεια της επί του παρόντος διαθέσιμης παρακολούθησης. Ένα ποσοστό ασθενών δεν υπέστη μείωση της δόσης, βάσει της ατομικής αξιολόγησης οφέλους-κινδύνου.

Πίνακας 17 Διατήρηση της ανταπόκρισης σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR ή

Η αντιλευχαιμική ενεργότητα του Iclusig εκτιμήθηκε επίσης σε μια μελέτη κλιμάκωσης δόσης φάσης 1 που περιλάμβανε 65 ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL. Η μελέτη έχει ολοκληρωθεί. Από τους 43 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ, 31 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ πέτυχαν MCyR με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 55,5 μήνες (εύρος από 1,7 έως 91,4 μήνες). Κατά το χρόνο της αναφοράς, 25 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ ήταν σε MCyR (η διάμεση διάρκεια MCyR δεν είχε επιτευχθεί).

Τυχαιοποιημένη Δοκιμή aνοιχτής επισήμανσης Φάσης 2 OPTIC

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Iclusig αξιολογήθηκαν στη δοκιμή φάσης 2 OPTIC, μια δοκιμή βελτιστοποίησης της δόσης. Οι επιλέξιμοι ασθενείς είχαν ΧΦ-ΧΜΛ, των οποίων η νόσος θεωρήθηκε ανθεκτική σε τουλάχιστον 2 προηγούμενους αναστολείς της κινάσης ή έχουν τη μετάλλαξη T315I. Ως αντοχή στη ΧΦ-ΧΜΛ κατά τη λήψη προηγούμενου αναστολέα της κινάσης ορίστηκε η αποτυχία να επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (έως 3 μήνες), ελάχιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 6 μήνες) ή μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 12 μήνες), ή ανάπτυξη μετάλλαξης στην περιοχή της κινάσης BCR-ABL1 ή νέα κλωνική εξέλιξη. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν > 1% BCR-ABL1IS (μέσω αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο) κατά την ένταξη στη δοκιμή. Οι ασθενείς έλαβαν μία από τις τρεις αρχικές δόσεις: 45 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως, 30 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως ή 15 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς που έλαβαν την αρχική δόση των 45 mg ή 30 mg είχαν υποχρεωτική μείωση της δόσης στα 15 mg άπαξ ημερησίως μετά από την επίτευξη ≤ 1% BCR-ABL1IS. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν μια μοριακή ανταπόκριση βάσει της επίτευξης του ≤ 1% BCR-ABL1IS στους 12 μήνες. Όλοι οι ασθενείς έφτασαν στο χρονικό σημείο (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) των 12 μηνών με το κύριο καταληκτικό σημείο ανάλυσης δεδομένων. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για την κοόρτη των 45 mg (N = 94) ήταν 77,9 μήνες (95% CI: 72,4, 84,0). Μόνο τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη συνιστώμενη αρχική δόση των 45 mg περιγράφονται παρακάτω. Συνολικά 282 ασθενείς έλαβαν Iclusig: 94 έλαβαν αρχική δόση 45 mg, 94 έλαβαν αρχική δόση 30 mg και 94 έλαβαν αρχική δόση 15 mg. Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης περιγράφονται στον Πίνακα 18 για ασθενείς που έλαβαν αρχική δόση 45 mg.

PTIC

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 19.

Το κύριο καταληκτικό σημείο επιτεύχθηκε σε ασθενείς που έλαβαν αρχική δόση 45 mg.

Συνολικά, το 44% των ασθενών είχαν μία ή περισσότερες μεταλλάξεις στην περιοχή της κινάσης BCR-ABL, κατά την ένταξη στη μελέτη, με την πιο συχνή να είναι η T315I (27%). Η ανάλυση υποομάδων ασθενών, βάσει της αρχικής κατάστασης της μετάλλαξης T315I, εμφάνισε παρόμοιες τιμές ≤ 1% BCR-ABL1IS στους 2 μήνες σε ασθενείς με και χωρίς T315I T315I (βλ. Πίνακα 19 παρακάτω). Δεν εντοπίστηκαν μεταλλάξεις κατά την ένταξη στη μελέτη για το 54% των ασθενών που έλαβαν την αρχική δόση των 45 mg.

Με διάμεση παρακολούθηση 6,5 ετών στους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ, η αναλογία ασθενών που εμφάνισαν μετατροπή της νόσου τους σε είτε ΕΦ-ΧΜΛ ή ΒΦ-ΧΜΛ ήταν 11,7% και 3,2% αντιστοίχως.

Πίνακας 19 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που έλαβαν Iclusig

(α) Ως πληθυσμός ITT (N = 93) ορίζονται οι ασθενείς που είχαν μεταγραφήματα b2a2/b3a2 BCR ABL1.

(β) Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ποσοστό ≤ 1% BCR-ABL1IS στους 12 μήνες. Ορίζεται ως ποσοστό ≤ 1% BCR ABL προς μεταγραφήματα ABL στη Διεθνή Κλίμακα (IS) [(δηλ., ≤ 1% BCR-ABLIS, οι ασθενείς πρέπει να έχουν το μεταγράφημα b2a2/b3a2 (p210)], σε περιφερικό αίμα που μετρήθηκε από ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης της ανεστραμμένης τρανσκριπτάσης (qRT PCR).

(γ) Το 98,3% CI υπολογίζεται με τη χρήση της μεθόδου ακριβούς διωνυμικής κατανομής (Clopper-Pearson).

(δ) Από τους 93 ασθενείς, δύο ασθενείς δεν έλαβαν αξιολόγηση μεταλλάξεων στην αρχική επίσκεψη και αποκλείστηκαν από την ανάλυση ανταπόκρισης ανά μετάλλαξη.

(ε) Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν MCyR στους 12 μήνες που συνδυάζει δύο πλήρεις (χωρίς ανιχνεύσιμα κύτταρα Ph+) και μερικές (1% έως 35% κύτταρα Ph+ σε τουλάχιστον 20 μεταφάσεις) κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις. (στ) Η ανάλυση βασίζεται στον κυτταρογενετικό πληθυσμό ITT (N = 91), που ορίζεται ως οι ασθενείς που έλαβαν κυτταρογενετική αξιολόγηση κατά την αρχική επίσκεψη με τουλάχιστον 20 εξετασμένες μεταφάσεις. Ένας ασθενής που είχε πλήρη κυτταρογενετική ανταπόκριση στην αρχική επίσκεψη αποκλείστηκε από την ανάλυση.

(ζ) Από τους 91 ασθενείς, ένας ασθενής δεν έλαβε αξιολόγηση μεταλλάξεων στην αρχική επίσκεψη και αποκλείστηκε από την ανάλυση ανταπόκρισης ανά μετάλλαξη.

Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλαμβάνουν την πλήρη κυτταρογενετική ανταπόκριση (CCyR) στους 12 μήνες, τη μείζονα μοριακή ανταπόκριση (MMR) στους 12 και 24 μήνες, την πλήρη αιματολογική ανταπόκριση στους 3 μήνες, τον χρόνο ανταπόκρισης, τη διάρκεια ανταπόκρισης, τη συντήρηση της ανταπόκρισης, την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS). Η επιπρόσθετη αξιολόγηση περιλάμβανε τα ποσοστά μοριακής ανταπόκρισης σε κάθε επίσκεψη ασθενούς, σε διαστήματα 3 μηνών για 36 μήνες, βάσει της επίτευξης ≤ 1% BCR-ABL1IS.

• Στους 12 μήνες, 34% (32/93) και 17% (16/93) των ασθενών πέτυχαν CCyR και MMR, αντιστοίχως. Στους 24 μήνες, 34% (18/75) των ασθενών πέτυχαν MMR. Η διάμεση διάρκεια της MMR δεν είχε επιτευχθεί σε αυτό το χρονικό σημείο.
• Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με ponatinib ήταν 31 μήνες.
• Από τους 45 ασθενείς που έλαβαν μείωση της δόσης από 45 mg σε 15 mg μετά την επίτευξη ≤ 1% BCR-ABL1IS, 25 ασθενείς (55,6%) διατήρησαν την ανταπόκρισή τους στη μειωμένη δόση για τουλάχιστον ένα έτος. Από αυτούς τους 25 ασθενείς, 16 ασθενείς (64%) διατήρησαν την ανταπόκρισή τους στα 15 mg για περισσότερο από 60 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης (MR2) δεν επιτεύχθηκε. Οι πιθανότητες συντήρησης της MR2 στους 60 μήνες ήταν 68,8% (95% CI, 53,9, 79,8).
• Τα ποσοστά μοριακής ανταπόκρισης (≤ 1% BCR-ABLIS) έως τους 60 μήνες ήταν 64,0% (95% CI, 42,5, 82,0) στους ασθενείς με τη μετάλλαξη T315I και 59,1% (95% CI, 46,3, 71,0) στους ασθενείς χωρίς τη μετάλλαξη T315I.
• Τα ποσοστά μοριακής ανταπόκρισης (≤ 1% BCR-ABL1IS) στους 12 μήνες ήταν μικρότερα στους ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με ≤ 2 προηγούμενους TKI, σε σύγκριση με τους ασθενείς που είχαν λάβει ≥ 3 προηγούμενους TKI (40% έναντι 48%), αντιστοίχως).

Ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ALL Δοκιμή PhALLCON

Η αποτελεσματικότητα του Iclusig σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μειωμένης έντασης, ακολουθούμενη από συνέχιση της θεραπείας με Iclusig ως μονοθεραπείας, αξιολογήθηκε στη PhALLCON, μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία, πολυκεντρική δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης.

Οι επιλέξιμοι ασθενείς είχαν νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ALL. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την ηλικία κατά τη στιγμή της θεραπείας επαγωγής (18 έως < 45 ετών, ≥ 45 έως < 60 ετών και ≥ 60 ετών). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν είτε Iclusig 30 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως είτε imatinib 600 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως σε συνδυασμό με 20 κύκλους του χημειοθεραπευτικού σχήματος, ακολουθούμενων από Iclusig ή imatinib ως μονοθεραπεία. Η δόση του Iclusig μειώθηκε σε 15 mg άπαξ ημερησίως μετά την ολοκλήρωση της φάσης επαγωγής και την επίτευξη CR (complete response) με αρνητικοποίηση της MRD. Εάν ένας ασθενής έχανε την αρνητικοποίηση της MRD οποιαδήποτε στιγμή μετά από μείωση της δόσης σε 15 mg με βάση την ανταπόκριση, επιτρεπόταν η εκ νέου κλιμάκωση σε 30 mg άπαξ ημερησίως. Μόνο οι ασθενείς που επιτύγχαναν CR ή ατελή πλήρη ύφεση (incomplete complete remission, CRi) με αρνητικοποίηση της MRD στο τέλος της επαγωγής μπορούσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία της μελέτης κατά την κρίση του ερευνητή.

Φάσεις και Σχήματα Μελέτης

• Φάση Επαγωγής: Οι ασθενείς έλαβαν τρεις κύκλους των 28 ημερών με αρχική δόση Iclusig 30 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως ή με αρχική δόση imatinib 600 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως, χορηγούμενη από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 28 των Κύκλων 1 έως 3 του θεραπευτικού σχήματος σε συνδυασμό με: o Βινκριστίνη: 1,4 mg/m2, ενδοφλεβίως, Ημέρες 1 και 14, με ανώτατο όριο τα 2 mg και o Δεξαμεθαζόνη: Οι ασθενείς ηλικίας < 60 ετών έλαβαν 40 mg, από του στόματος, τις Ημέρες 1 έως 4 και τις Ημέρες 11 έως 14. Ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών: 20 mg, από του στόματος, τις Ημέρες 1 έως 4 και τις Ημέρες 11 έως 14.
• Φάση Σταθεροποίησης (με εναλλαγή μεθοτρεξάτης και κυταραβίνης): Οι ασθενείς έλαβαν έξι κύκλους των 28 ημερών Iclusig ξεκινώντας με την τελευταία δόση της φάσης επαγωγής, τροποποιημένη δόση με βάση τα αποτελέσματα CR με αρνητικοποίηση της MRD, ή imatinib ξεκινώντας με την τελευταία δόση της φάσης επαγωγής, χορηγούμενη από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 28 των Κύκλων 4 έως 9 του θεραπευτικού σχήματος σε συνδυασμό με: o Μεθοτρεξάτη: Οι ασθενείς ηλικίας < 60 ετών έλαβαν 1.000 mg/m2, ενδοφλεβίως, την Ημέρα 1, με έγχυση 24 ωρών. Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών έλαβαν 250 mg/m2, ενδοφλεβίως, την Ημέρα 1, με έγχυση 24 ωρών. Διάσωση: φυλλινικό οξύ. Κύκλοι Μελέτης 4, 6 και 8. o Κυταραβίνη: Οι ασθενείς ηλικίας < 60 ετών έλαβαν 1.000 mg/m2, κάθε 12 ώρες ενδοφλεβίως, τις Ημέρες 1, 3 και 5, με έγχυση 2 ωρών. Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών έλαβαν 250 mg/m2, κάθε 12 ώρες ενδοφλεβίως, τις Ημέρες 1, 3 και 5, με έγχυση 2 ωρών. Κύκλοι Μελέτης 5, 7 και 9.
• Φάση Συντήρησης: Οι ασθενείς έλαβαν έντεκα κύκλους των 28 ημερών Iclusig ξεκινώντας με την τελευταία δόση της φάσης σταθεροποίησης, τροποποιημένη δόση με βάση τα αποτελέσματα CR με αρνητικοποίηση της MRD, ή imatinib ξεκινώντας με την τελευταία δόση της φάσης σταθεροποίησης, χορηγούμενη από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 28 των Κύκλων 10 έως 20 του θεραπευτικού σχήματος σε συνδυασμό με:

o Βινκριστίνη: 1,4 mg/m2, ενδοφλεβίως, με έγχυση επί 1 λεπτό την Ημέρα 1 κάθε κύκλου της φάσης συντήρησης, 1 έγχυση/μήνα, με ανώτατο όριο τα 2 mg και o Πρεδνιζόνη: Ασθενείς ηλικίας < 60 ετών: 200 mg/ημέρα, από του στόματος, τις Ημέρες 1 έως 5. Ασθενείς ηλικίας ≥ 60 έως 69 ετών: 100 mg/ημέρα, από του στόματος, τις Ημέρες 1 έως 5. Ασθενείς ηλικίας ≥ 70 ετών: 50 mg/ημέρα, από του στόματος, τις Ημέρες 1 έως 5.

Μετά από 20 κύκλους Iclusig ή imatinib σε συνδυασμό με τη χημειοθεραπεία, οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν Iclusig (21%) ή imatinib (9%) ως μονοθεραπεία, μέχρι την υποτροπή από την πλήρη ύφεση (CR), την εξέλιξη της νόσου (progressive disease, PD), τη διεξαγωγή ΜΑΑΚ, τη μετάβαση σε εναλλακτική θεραπεία ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά αναφοράς του τυχαιοποιημένου πληθυσμού περιγράφονται στον Πίνακα 20.

Πίνακας 20 Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά της νόσου για τη

(α) Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την ηλικία (18 έως < 45 ετών, ≥ 45 έως < 60 ετών και ≥ 60 ετών).

(β) Αριθμός λευκοκυττάρων βάσει 10^9/l.

Το κύριο μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η CR με αρνητικοποίηση της MRD στο τέλος της επαγωγής. Η αρνητικοποίηση της MRD ορίστηκε ως ≤0,01% BCR-ABL1 όπως προσδιοριζόταν με εξετάσεις από κεντρικό εργαστήριο. Ως κατάσταση CR οριζόταν η παρουσία βλαστών <5% στον μυελό των οστών και μη παρουσία εξωμυελικής νόσου με αιματολογική ανάκαμψη για τουλάχιστον 4 εβδομάδες, κατά την αξιολόγηση του ερευνητή.

Ο πληθυσμός των ασθενών για την ανάλυση της CR με αρνητικοποίηση της MRD και της μοριακής ανταπόκρισης περιλάμβανε 232 τυχαιοποιημένους ασθενείς που είχαν κατά την έναρξη μια κυρίαρχη παραλλαγή p190 ή p210 της BCR-ABL1, όπως προσδιοριζόταν με εξετάσεις από κεντρικό εργαστήριο (154 ασθενείς στο σκέλος του Iclusig και 78 στο σκέλος του imatinib).

Ως βασικό δευτερεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας, η επιβίωση χωρίς συμβάντα (event-free survival, EFS), ορίστηκε ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε από τα ακόλουθα συμβάντα: αποτυχία επίτευξης CR μέχρι το τέλος της επαγωγής, υποτροπή από τη CR ή θάνατος από οποιοδήποτε αίτιο. Ο πληθυσμός ασθενών για την EFS βασίστηκε σε 245 τυχαιοποιημένους ασθενείς στον πληθυσμό ITT με 164 τυχαιοποιημένους ασθενείς στο σκέλος του Iclusig (συμπεριλαμβανομένου 1 ασθενούς που απεβίωσε λόγω COVID πριν λάβει την πρώτη δόση) και 81 τυχαιοποιημένους ασθενείς στο σκέλος του imatinib, εκτός εάν οριζόταν κάτι διαφορετικό.

Το συνολικό ποσοστό ΜΑΑΚ ήταν 34% (56/164) στο σκέλος του Iclusig έναντι 48% (39/81) στο σκέλος του imatinib.

Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για τη συνολική επιβίωση ήταν 20,43 μήνες (95% CI: 18,39, 23,93) στο σκέλος του Iclusig και 18,14 μήνες (95% CI: 13,86, 24,25) στο σκέλος του imatinib.

Η μελέτη κατέδειξε ένα στατιστικά σημαντικό υψηλότερο ποσοστό CR με αρνητικοποίηση της MRD στο τέλος της επαγωγής για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του Iclusig σε σύγκριση με το σκέλος του imatinib.

Στο σημείο αποκοπής των δεδομένων, τα αποτελέσματα για το βασικό δευτερεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας της EFS δεν ήταν ώριμα, με 33,5% των απαιτούμενων συμβάντων για την τελική ανάλυση (34/164 συμβάντα στο σκέλος του Iclusig και 24/81 συμβάντα στο σκέλος του imatinib).

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 21.

Πίνακας 21 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με Ph+ ALL στη (α)

MRD: ελάχιστη υπολειμματική νόσος, CR: πλήρης ανταπόκριση, MR: μοριακή ανταπόκριση, BCR-ABL1: περιοχή χρωμοσωμικής θραύσης-Abelson.

(α) Με βάση 232 τυχαιοποιημένους ασθενείς που είχαν μια κυρίαρχη παραλλαγή p190 ή p210 της BCR-ABL1, όπως προσδιοριζόταν με εξετάσεις από κεντρικό εργαστήριο κατά την έναρξη.

(β) Ως ποσοστό CR με αρνητικοποίηση της MRD ορίζεται το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν CR με αρνητικοποίηση της MRD (≤ 0,01% BCR-ABL1/ABL1 ή μη ανιχνεύσιμα μετάγραφα της BCR-ABL1 στο cDNA με ≥ 10.000 μετάγραφα της ABL1 και με εκπλήρωση των κριτηρίων για CR).

(γ) Διαφορά και 95% CI: προσαρμοσμένος κίνδυνος ICLUSIG – προσαρμοσμένος κίνδυνος imatinib, και 95% CI.

(δ) Η τιμή p βασίζεται στον έλεγχο X2 των Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), με στρωματοποίηση σύμφωνα με τα στρώματα τυχαιοποίησης (ηλικία): 18 έως < 45 ετών, ≥ 45 έως < 60 ετών και ≥ 60 ετών.

(ε) Προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος και το 95% CI του με βάση τη μέθοδο CMH, όπως ορίζεται στην Υποσημείωση [δ].

Παιδιατρικός πληθυσμός

ΧΦ-ΧΜΛ

Μια μελέτη ενός σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης, φάσης 1/2 (Μελέτη 102) σε παιδιατρικό πληθυσμό έχει αξιολογήσει την ανεκτικότητα, την ασφάλεια, τη ΦΚ/φαρμακοδυναμική και την αποτελεσματικότητα του από του στόματος χορηγούμενου ponatinib σε 61 παιδιατρικούς συμμετέχοντες (≥ 1 έως < 18 ετών) με υποτροπιάζουσες ή ανθεκτικές λευχαιμίες, λεμφώματα ή συμπαγείς όγκους, με μια ομάδα επέκτασης με ΧΦ-ΧΜΛ.

Συνολικά 10 ασθενείς ηλικίας από 6 έως < 18 ετών με ΧΦ-ΧΜΛ, οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί ή δυσανεκτικοί σε τουλάχιστον 1 προηγούμενη θεραπεία με TKI που στόχευε την BCR-ABL ή οι οποίοι είχαν τη μετάλλαξη T315I στην περιοχή της κινάσης, έλαβαν θεραπεία με ponatinib.

Στους συμμετέχοντες με ΧΦ-ΧΜΛ, η διάμεση έκθεση στο ponatinib ήταν 533 ημέρες (εύρος: 72, 1.100) και η διάμεση μέση ημερήσια δόση ήταν 40,59 mg.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας για τους συμμετέχοντες με ΧΦ-ΧΜΛ ήταν η MCyR έως τους 12 μήνες, η οποία αξιολογήθηκε με συμβατική κυτταρογενετική ανάλυση ή FISH. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η CHR στους 6 μήνες, η CCyR στους 12 μήνες, η Μείζων μοριακή ανταπόκριση (MMR) στους 12 μήνες, ο TTR, η DoR, η PFS και η OS.

Όλοι οι συμμετέχοντες (100%) με ΧΦ-ΧΜΛ είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με TKI της BCR-ABL.

Σε αυτούς τους συμμετέχοντες, το Ποσοστό Μείζονος Κυτταρογενετικής Ανταπόκρισης (MCyR) έως τους 12 μήνες ήταν 90,0%. Η Πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (CHR) στους 6 μήνες ήταν 90%. Ο διάμεσος χρόνος έως τη CyR ήταν 1 μήνας και έως την MR 2,83 μήνες. Το προφίλ κλινικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του ponatinib στον παιδιατρικό πληθυσμό με ΧΦ-ΧΜΛ ήταν συνεπές με το προφίλ που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό ενηλίκων με ΧΦ-ΧΜΛ.

Ph+ALL

Μια πολυκεντρική μελέτη ανοιχτής επισήμανσης, ενός σκέλους, φάσης 1/2 (Μελέτη 1501) σε 11 παιδιατρικούς συμμετέχοντες ηλικίας 9-17 ετών έχει αξιολογήσει την ασφάλεια, την ανεκτικότητα, τη ΦΚ και την αποτελεσματικότητα του ponatinib, όταν αυτό χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία πολλαπλών παραγόντων, για τη θεραπεία της Ph+ ALL σε παιδιά με νόσο Ph+ ALL, Ph+ MPAL ή νόσο τύπου Φιλαδέλφεια ALL (Ph-like ALL) που είχε υποτροπιάσει ή ήταν ανθεκτική ή δυσανεκτική σε τουλάχιστον 1 προηγούμενη θεραπεία που περιείχε TKI της BCR-ABL, ή με νόσο Ph+ ALL με μετάλλαξη T315I.

Η μελέτη σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική (R/R) Ph+ ALL που έλαβαν ponatinib σε συνδυασμό με ένα εντατικό σχήμα χημειοθεραπείας επαγωγής 4 παραγόντων (PEG-ασπαραγινάση, δαουνορουβικίνη, δεξαμεθαζόνη και βινκριστίνη) κατέδειξε ότι ο συνδυασμός του ponatinib άπαξ ημερησίως με ένα εντατικό σχήμα χημειοθεραπείας επαγωγής 4 παραγόντων δεν είναι ανεκτός στους εν λόγω ασθενείς.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του ponatinib παρατηρούνται σχεδόν 4 ώρες μετά την χορήγηση από το στόμα. Εντός του εύρους κλινικά σχετικών δόσεων που εκτιμήθηκαν σε ασθενείς (15 mg έως 60 mg), το ponatinib εμφάνισε ανάλογες προς τη δόση αυξήσεις των Cmax και AUC. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές έκθεσης (CV%) Cmax και AUC(0-τ) που επιτεύχθηκαν με ponatinib 45 mg ημερησίως στη σταθερή κατάσταση ήταν 77 ng/ml (50%) και 1296 ng•hr/ml (48%), αντίστοιχα. Ύστερα από ένα γεύμα υψηλών και χαμηλών λιπαρών, οι εκθέσεις του ponatinib στο πλάσμα (Cmax και AUC) δεν ήταν διαφορετικές συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας. Το Iclusig μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή. Η συγχορήγηση του Iclusig με ισχυρό αναστολέα της απέκκρισης γαστρικού οξέως είχε ως αποτέλεσμα μικρή μείωση της τιμής Cmax του ponatinib, χωρίς μείωση της τιμής AUC0-∞.

Κατανομή Το ponatinib δεσμεύεται εξαιρετικά (> 99%) σε πρωτεΐνες πλάσματος in vitro. Ο λόγος αίματος/πλάσματος του ponatinib είναι 0,96. Το ponatinib δεν εκτοπίζεται από την ταυτόχρονη χορήγηση ιβουπροφένης, νιφεδιπίνης, προπρανολόλης, σαλικυλικού οξέως ή βαρφαρίνης. Σε ημερήσιες δόσεις των 45 mg, ο γεωμετρικός μέσος (CV%) εμφανής όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 1101 l (94%) γεγονός που υποδεικνύει ότι το ponatinib κατανέμεται εκτεταμένα στην εξωαγγειακή περιοχή. Μελέτες in vitro υπέδειξαν ότι το ponatinib δεν αποτελεί υπόστρωμα ή αποτελεί ασθενές υπόστρωμα τόσο για την P-gp όσο και για την πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού, BCRP. Το ponatinib δεν αποτελεί υπόστρωμα για τα ανθρώπινα πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικών ανιόντων OATP1B1, OATP1B3 και για τον μεταφορέα οργανικών κατιόντων OCT-1.

Βιομετασχηματισμός Το ponatinib μεταβολίζεται σε ανενεργό καρβοξυλικό οξύ από εστεράσες ή/και αμιδάσες και μεταβολίζεται από το CYP3A4 σε N-απομεθυλιωμένο μεταβολίτη που είναι 4 φορές λιγότερο ενεργός από το ponatinib. Το καρβοξυλικό οξύ και ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης αποτελούν το 58% και το 2% των κυκλοφορούντων επιπέδων του ponatinib, αντίστοιχα.

Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στον ορό, το ponatinib δεν ανέστειλε τα OATP1B1 ή OATP1B3, OCT1 ή OCT2, τους μεταφορείς οργανικών ανιόντων OAT1 ή OAT3 ή την αντλία εξόδου χολικών αλάτων (BSEP) in vitro. Επομένως, δεν είναι πιθανό να εμφανιστούν κλινικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα ως αποτέλεσμα της αναστολής εξαιτίας του ponatinib των υποστρωμάτων για τους μεταφορείς αυτούς. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι είναι απίθανο να εμφανιστούν κλινικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα ως αποτέλεσμα της αναστολής εξαιτίας του ponatinib του μεταβολισμού των υποστρωμάτων για τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A ή CYP2D6.

Μια in vitro μελέτη σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα υπέδειξε ότι είναι απίθανο να εμφανιστούν κλινικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα ως αποτέλεσμα της επαγωγής εξαιτίας του ponatinib του μεταβολισμού των υποστρωμάτων για τα CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A.

Αποβολή Ύστερα από μονές και πολλαπλές δόσεις 45 mg του Iclusig, η τελική ημίσεια ζωή αποβολής του ponatinib ήταν 22 ώρες και οι συνθήκες σταθερής κατάστασης επιτεύχθηκαν τυπικά εντός 1 εβδομάδας συνεχούς χορήγησης της δόσης. Με δοσολογία ημερήσιας δόσης, οι εκθέσεις του ponatinib στο πλάσμα αυξάνονται κατά 1,5 φορά περίπου μεταξύ της πρώτης δόσης και της σταθερής κατάστασης. Παρόλο που οι εκθέσεις του ponatinib στο πλάσμα αυξήθηκαν σε επίπεδα σταθερής κατάστασης μέσα από συνεχή χορήγηση της δόσης, μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού προβλέπει περιορισμένη αύξηση της φαινομενικής από στόματος κάθαρσης μέσα στις δύο πρώτες εβδομάδες συνεχούς χορήγησης, γεγονός που δεν θεωρείται κλινικά σχετικό. Το ponatinib αποβάλλεται κυρίως μέσω των κοπράνων. Ύστερα από μία από του στόματος δόση του επισημασμένου με [14C] ponatinib, περίπου το 87% της ραδιενεργού δόσης ανακτάται στα κόπρανα και περίπου το 5% στα ούρα. Το αναλλοίωτο ponatinib ανέρχεται σε ποσοστό 24% και σε λιγότερο από το 1% της χορηγούμενης δόσης στα κόπρανα και τα ούρα αντίστοιχα, ενώ το υπόλοιπο της δόσης συνίσταται σε μεταβολίτες.

Νεφρική δυσλειτουργία Το Iclusig δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Παρόλο που η νεφρική απέκκριση δεν αποτελεί σημαντική οδό αποβολής του ponatinib, δεν έχει προσδιοριστεί η πιθανότητα επίδρασης στη νεφρική απέκκριση της μέτριας ή σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Μία εφάπαξ δόση 30 mg ponatinib χορηγήθηκε σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική διαταραχή, καθώς και σε υγιείς εθελοντές με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η τιμή Cmax του ponatinib σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των υγιών εθελοντών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία οι τιμές Cmax και AUC0-∞ του ponatinib ήταν χαμηλότερες και η ημίσεια ζωή αποβολής του ponatinib από το πλάσμα ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αλλά δεν υπήρχε σημαντική διαφορά από κλινικής άποψης συγκριτικά με τους υγιείς εθελοντές με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Δεδομένα in vitro δεν κατέδειξαν καμία διαφορά στη δέσμευση σε πρωτεΐνες του πλάσματος σε δείγματα πλάσματος υγιών εθελοντών και εθελοντών με ηπατική βλάβη (ήπια, μέτρια και βαριά). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική του ponatinib μεταξύ υγιών εθελοντών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και ασθενών με διάφορους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας. Δεν απαιτείται μείωση της δόσης έναρξης του Iclusig σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Συνιστάται προσοχή όταν το Iclusig χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Το Iclusig δεν έχει μελετηθεί σε δόσεις πάνω από 30 mg σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες Α, Β και C κατά Childs-Pugh).

Εγγενείς παράγοντες που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική του ponatinib Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων του φύλου, της ηλικίας, της φυλής και του σωματικού βάρους στη φαρμακοκινητική του ponatinib. Μια ενοποιημένη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που πραγματοποιήθηκε για το ponatinib δείχνει ότι η ηλικία μπορεί να αποτελεί προγνωστικό παράγοντα της μεταβλητότητας για τη φαινόμενη από του στόματος κάθαρση του ponatinib (CL/F). Το φύλο, η φυλή και το σωματικό βάρος δεν ήταν παράγοντες πρόβλεψης για την επεξήγηση της μεταβλητότητας της φαρμακοκινητικής του ponatinib μεταξύ ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μετά τη χορήγηση του ponatinib σε 61 παιδιατρικούς ασθενείς χρησιμοποιώντας προσέγγιση βάσει βάρους άπαξ ημερησίως, η έκθεση στο ponatinib σε σταθερή κατάσταση διαπιστώθηκε ότι ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των ενήλικων ασθενών που λάμβαναν 45 mg άπαξ ημερησίως. Η φαρμακοκινητική έκθεση στο ponatinib μετά από πολλαπλές δόσεις φάνηκε να είναι συγκρίσιμη μεταξύ παιδιατρικών ασθενών ηλικίας από 6 ετών έως < 12 ετών και από ≥ 12 ετών έως < 18 ετών.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το Iclusig έχει εκτιμηθεί σε μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης, γονοτοξικότητας, αναπαραγωγικής τοξικότητας, φωτοτοξικότητας και καρκινογένεσης.

Το ponatinib δεν εμφάνισε γονοτοξικές ιδιότητες όταν εκτιμήθηκε με τυπικά συστήματα in vitro και

in vivo.

Στις κλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες, ωστόσο στα ζώα εμφανίστηκαν σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα κλινικής έκθεσης και με πιθανή συσχέτιση με την κλινική χρήση και περιγράφονται παρακάτω.

Παρατηρήθηκε μείωση των λεμφοειδών οργάνων σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε αρουραίους και πιθήκους cynomolgus. Οι επιδράσεις ήταν αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Υπερ-/υποπλαστικές αλλαγές των χονδροκυττάρων στον επιφυσιακό χόνδρο παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε αρουραίους.

Σε αρουραίους, φλεγμονώδεις αλλαγές συνοδευόμενες από αυξήσεις των επιπέδων των ουδετερόφιλων, μονοκυττάρων, ηωσινόφιλων και ινωδογόνου βρέθηκαν στους αδένες της ακροποσθίας και την κλειτορίδα ύστερα από χρόνια χορήγηση της δόσης.

Αλλαγές στο δέρμα με τη μορφή εφελκίδων, υπερκεράτωσης ή ερυθήματος παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας σε πιθήκους cynomolgus. Σε μελέτες τοξικότητας σε αρουραίους παρατηρήθηκε ξηροδερμία με φολίδες.

Σε μια μελέτη με αρουραίους, διάχυτο κερατοειδές οίδημα με διήθηση ουδετερόφιλων κυττάρων και υπερπλαστικές αλλαγές στο φακοειδές επιθήλιο που υποδεικνύει μία ήπια φωτοτοξική αντίδραση παρατηρήθηκαν σε ζώα που έλαβαν 5 και 10 mg/kg ponatinib.

Σε πιθήκους cynomolgus συστολικά καρδιακά φυσήματα χωρίς καμία μακροσκοπική ή μικροσκοπική συσχέτιση παρατηρήθηκαν σε μεμονωμένα ζώα που έλαβαν 5 και 45 mg/kg στη μελέτη τοξικότητας μίας δόσης και σε δόσεις 1, 2,5 και 5 mg/kg στη μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης 4 εβδομάδων. Η κλινική συσχέτιση αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη.

Σε πιθήκους cynomolgus, παρατηρήθηκε ατροφία των θυλακίων του θυρεοειδούς αδένα συνοδευόμενη από μείωση των επιπέδων της T3 και τάση για αύξηση των επιπέδων της TSH στην μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης 4 εβδομάδων.

Μικροσκοπικά ευρήματα στις ωοθήκες σχετιζόμενα με το ponatinib (αυξημένη ατρησία του ωοθυλακίου) και στους όρχεις (ελάχιστη εκφύλιση των βλαστικών κυττάρων) σε ζώα που έλαβαν 5 mg/kg ponatinib παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε πιθήκους cynomolgus.

Το ponatinib σε δόσεις 3, 10 και 30 mg/kg παρήγαγε αυξήσεις στην παραγωγή ούρων και τις εκκρίσεις ηλεκτρολυτών και προκάλεσε μείωση της γαστρικής εκκένωσης σε φαρμακολογικές μελέτες ασφάλειας σε αρουραίους.

Σε αρουραίους, η εμβρυο-νεογνική τοξικότητα με τη μορφή απώλειας μετά την εμφύτευση, μείωσε το βάρος σώματος του εμβρύου ενώ παρατηρήθηκαν πολλαπλές μεταβολές των μαλακών μορίων και του σκελετού σε μητρικές τοξικές δόσεις. Πολλαπλές μεταβολές στα μαλακά μόρια και τον σκελετό των εμβρύων παρατηρήθηκαν επίσης σε μητρικές μη τοξικές δόσεις.

Σε μια μελέτη γονιμότητας σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους, οι παράμετροι γονιμότητας των θηλυκών μειώθηκαν σε επίπεδα δόσεων που αντιστοιχούν στις κλινικές εκθέσεις στον άνθρωπο. Σε θηλυκούς αρουραίους αναφέρθηκαν ενδείξεις απώλειας εμβρύων πριν και μετά την εμφύτευση, και το ponatinib ενδέχεται, συνεπώς, να μειώνει τη γονιμότητα των θηλυκών. Δεν υπήρξαν επιδράσεις στις παραμέτρους γονιμότητας των αρσενικών αρουραίων. Η κλινική συσχέτιση αυτών των ευρημάτων για τη γονιμότητα του ανθρώπου είναι άγνωστη.

Σε νεαρούς αρουραίους, η σχετιζόμενη με φλεγμονώδεις αντιδράσεις θνησιμότητα παρατηρήθηκε σε ζώα που έλαβαν δόση 3 mg/kg/ημέρα, και μειώσεις της αύξησης σωματικού βάρους παρατηρήθηκαν σε δόσεις των 0,75, 1,5 και 3 mg/kg/ημέρα κατά τις φάσεις θεραπείας πριν από τον απογαλακτισμό και αμέσως μετά τον απογαλακτισμό. Το ponatinib δεν επηρέασε αρνητικά σημαντικές παραμέτρους ανάπτυξης στη μελέτη τοξικότητας νεαρής ηλικίας.

Σε μια διετή μελέτη καρκινογένεσης σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους, η από στόματος χορήγηση ponatinib σε δόση 0,05, 0,1 και 0,2 mg/kg/ημέρα στα αρσενικά και 0,2 και 0,4 mg/kg/ημέρα στα θηλυκά δεν είχε ως αποτέλεσμα ογκογόνες δράσεις. Η δόση 0,8 mg/kg/ημέρα στα θηλυκά είχε ως αποτέλεσμα επίπεδο έκθεσης στο πλάσμα γενικά χαμηλότερο ή ισοδύναμο με την έκθεση στον άνθρωπο στο εύρος δόσεων από 15 mg έως 45 mg ημερησίως. Σε αυτήν τη δόση παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντικά αυξημένη συχνότητα εμφάνισης του καρκινώματος του κλειτοριδικού αδένα από πλακώδες επιθήλιο. Η κλινική συσχέτιση αυτού του ευρήματος για τον άνθρωπο είναι άγνωστη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Αμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη δισκίου Τάλκης Πολυαιθυλενογλυκόλη Πολυβινυλαλκοόλη Διοξείδιο τιτανίου (E171)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

4 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στον αρχικό περιέκτη για να προστατεύεται από την υγρασία. .

Η φιάλη περιέχει ένα σφραγισμένο δοχείο που περιέχει αποξηραντικό μοριακό κόσκινο. Διατηρείτε το δοχείο εντός της φιάλης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Iclusig 15 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με βιδωτά πώματα που περιέχουν 30, 60 ή 180 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, καθώς και ένα πλαστικό δοχείο που περιέχει αποξηραντικό μοριακό κόσκινο.

Iclusig 30 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με βιδωτά πώματα που περιέχουν 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, καθώς και ένα πλαστικό δοχείο που περιέχει αποξηραντικό μοριακό κόσκινο.

Iclusig 45 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με βιδωτά πώματα που περιέχουν 30 ή 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, καθώς και ένα πλαστικό δοχείο που περιέχει αποξηραντικό μοριακό κόσκινο.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Iclusig 15 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία EU/1/13/839/001 EU/1/13/839/002 EU/1/13/839/005

Iclusig 30 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία EU/1/13/839/006

Iclusig 45 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία EU/1/13/839/003 EU/1/13/839/004

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 1 Ιουλίου 2013 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 8 Φεβρουαρίου 2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Iclusig 5 mg σκληρά καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 5 mg ponatinib (ως υδροχλωρικό).

Έκδοχα με γνωστή δράση

Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 35 mg μονοένυδρης λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο (καψάκιο).

Αδιαφανές, λευκό σκληρό καψάκιο χωρίς χαραγμένη ένδειξη, που έχει διάμετρο περίπου 6 mm και μήκος περίπου 17,6 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Iclusig ενδείκνυται ως μονοθεραπεία σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με

• χρόνια μυελογενή λευχαιμία χρόνιας φάσης (ΧΦ-ΧΜΛ), οι οποίοι είναι ανθεκτικοί στο dasatinib ή το nilotinib, οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στο dasatinib ή το nilotinib και για τους οποίους δεν είναι κλινικά κατάλληλη μεταγενέστερη θεραπεία με imatinib, ή οι οποίοι έχουν τη μετάλλαξη T315I.

Βλ. παραγράφους 4.2 για την αξιολόγηση της καρδιαγγειακής κατάστασης πριν από την έναρξη της θεραπείας και 4.4 για καταστάσεις για τις οποίες θα μπορούσε να εξεταστεί το ενδεχόμενο εναλλακτικής θεραπείας.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να χορηγείται από γιατρό που έχει εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία ασθενών με λευχαιμία. Αιματολογική υποστήριξη, όπως μετάγγιση αιμοπεταλίων και αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες, μπορεί να πραγματοποιηθεί στη διάρκεια της θεραπείας, εφόσον ενδείκνυται κλινικά.

Πριν από την έναρξη της αγωγής με ponatinib, πρέπει να αξιολογείται η καρδιαγγειακή κατάσταση του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένων ιστορικού και φυσικής εξέτασης, και να αντιμετωπίζονται ενεργά οι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Η παρακολούθηση της καρδιαγγειακής κατάστασης και η βελτιστοποίηση της ιατρικής και υποστηρικτικής θεραπείας για καταστάσεις που συμβάλλουν στον καρδιαγγειακό κίνδυνο πρέπει να συνεχίζονται στη διάρκεια της αγωγής με ponatinib.

Δοσολογία

Το ponatinib χορηγείται από του στόματος άπαξ ημερησίως με τη μορφή είτε επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων Iclusig είτε σκληρών καψακίων Iclusig. Η συνιστώμενη δόση έναρξης εξατομικεύεται για κάθε παιδιατρικό ασθενή με βάση το σωματικό βάρος (βλ. Πίνακα 1):

Πίνακας 1 Συνιστώμενη δόση έναρξης και μειωμένη δόση μετά την επίτευξη μοριακής

Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα ο ασθενής δεν εμφανίζει ενδείξεις εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται ως προς την ανταπόκριση σύμφωνα με τις καθιερωμένες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Όπως και για τους ενήλικες, ο κίνδυνος επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης μπορεί να σχετίζεται με τη δόση. Το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του Iclusig σύμφωνα με τον Πίνακα 1 θα πρέπει να εξετάζεται για παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ, οι οποίοι έχουν επιτύχει μοριακή ανταπόκριση, λαμβάνοντας υπόψη τους ακόλουθους παράγοντες κατά την ατομική αξιολόγηση του ασθενούς: καρδιαγγειακός κίνδυνος, ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με ponatinib, χρόνος έως την ανταπόκριση και επίπεδα μεταγραφημάτων της BCR-ABL (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Εάν αποφασιστεί μείωση της δόσης, συνιστάται στενή παρακολούθηση της ανταπόκρισης. Σε ασθενείς με απώλεια ανταπόκρισης, η δόση του Iclusig μπορεί να κλιμακωθεί εκ νέου σε μια προηγούμενα ανεκτή ημερήσια δόση. Το Iclusig θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την απώλεια ανταπόκρισης στην εκ νέου κλιμακωμένη δόση ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A

Με την ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης έναρξης του Iclusig σύμφωνα με τον Πίνακα 2 παρακάτω για τους παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας 2 Συνιστώμενη δόση έναρξης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ταυτόχρονη χρήση

Διαχείριση τοξικοτήτων

Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο τροποποιήσεων ή διακοπής της δόσης του Iclusig για τη διαχείριση των αιματολογικών ή μη αιματολογικών τοξικοτήτων. Σε περίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί προσωρινά.

Για τους ασθενείς για τους οποίους οι ανεπιθύμητες ενέργειες αποκαταστάθηκαν ή περιορίστηκε η σοβαρότητά τους, το Iclusig μπορεί να χορηγηθεί ξανά και να εξεταστεί το ενδεχόμενο κλιμάκωσης της δόσης στο επίπεδο της ημερήσιας δόσης που χορηγούνταν πριν από την εμφάνιση της ανεπιθύμητης ενέργειας, εφόσον ενδείκνυται κλινικά.

Μυελοκαταστολή

Οι τροποποιήσεις δόσης για ουδετεροπενία και θρομβοπενία οι οποίες δεν σχετίζονται με τη λευχαιμία συνοψίζονται στον Πίνακα 3 για τους παιδιατρικούς ασθενείς.

Πίνακας 3 Τροποποιήσεις δόσης για μυελοκαταστολή για παιδιατρικούς ασθενείς

Δόση έναρξης του Πρώτη εμφάνιση: ponatinib 45 mg άπαξ • Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε στην ημερησίως ίδια δόση μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Επανεμφάνιση στα 45 mg: ANC* < 1,0 x 109/l

• Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε ή δόση 30 mg μετά την ανάκτηση της τιμής αιμοπετάλια < 50 x 109/l του ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Επανεμφάνιση στα 30 mg:
• Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 15 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Δόση έναρξης του ANC* < 1,0 x 109/l Πρώτη εμφάνιση:

ponatinib 30 mg άπαξ ή • Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε στην ημερησίως αιμοπετάλια ίδια δόση μετά την ανάκτηση της τιμής του < 50 x 109/l ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Επανεμφάνιση στα 30 mg:

• Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 20 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Επανεμφάνιση στα 20 mg:
• Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 10 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Δόση έναρξης του ANC* < 1,0 x 109/l Πρώτη εμφάνιση:

ponatinib 15 mg άπαξ ή • Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε στην ημερησίως αιμοπετάλια ίδια δόση μετά την ανάκτηση της τιμής του < 50 x 109/l ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Επανεμφάνιση στα 15 mg:

• Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 10 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l Επανεμφάνιση στα 10 mg:
• Διακόψτε προσωρινά και συνεχίστε σε δόση 5 mg μετά την ανάκτηση της τιμής του ANC σε ≥ 1,5 x 109/l και της τιμής των αιμοπεταλίων σε ≥ 75 x 109/l *ANC = απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

Αρτηριακή απόφραξη και φλεβική θρομβοεμβολή

Σε ασθενή με υποψία για ανάπτυξη αρτηριακού αποφρακτικού επεισοδίου ή φλεβικής θρομβοεμβολής, το Iclusig πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Η απόφαση για επανέναρξη της θεραπείας με Iclusig (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8) μετά την αποκατάσταση του επεισοδίου πρέπει να λαμβάνεται σταθμίζοντας τα οφέλη και τους κινδύνους.

Η υπέρταση μπορεί να συμβάλει στον κίνδυνο για εμφάνιση επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης. Η θεραπεία με Iclusig πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν η υπέρταση δεν έχει ρυθμιστεί φαρμακευτικά.

Παγκρεατίτιδα

Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις για τις ανεπιθύμητες ενέργειες στο πάγκρεας συνοψίζονται στον Πίνακα 4 για παιδιατρικούς ασθενείς.

Πίνακας 4 Τροποποιήσεις δόσης για παγκρεατίτιδα και αύξηση λιπάσης για παιδιατρικούς

Ηπατική τοξικότητα

Ενδέχεται να απαιτείται προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της δόσης όπως περιγράφεται στον Πίνακα 5 για παιδιατρικούς ασθενείς.

Πίνακας 5 Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ηπατική τοξικότητα για παιδιατρικούς

*ULN = Ανώτατο Φυσιολογικό Όριο για το εργαστήριο

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Από τους 732 ασθενείς στις κλινικές μελέτες PACE και OPTIC του Iclusig, 191 (26%) ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Συγκριτικά με τους ασθενείς ηλικίας < 65 ετών, οι πιο ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να εμφανίσουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να λάβουν τη συνιστώμενη δόση έναρξης. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Iclusig σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική απέκκριση δεν αποτελεί σημαντική οδό αποβολής του ponatinib. Το Iclusig δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης ≥ 50 ml/min πρέπει να μπορούν να λάβουν με ασφάλεια το Iclusig χωρίς προσαρμογή της δόσης. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Iclusig σε ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με Iclusig σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Iclusig σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε παιδιά δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Μέθοδος χορήγησης Το Iclusig προορίζεται για από του στόματος χρήση. Μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Το Iclusig διατίθεται ως επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και σκληρά καψάκια.

Για δόσεις που δεν μπορούν να επιτευχθούν χρησιμοποιώντας τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ή για παιδιατρικούς ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, διατίθενται τα σκληρά καψάκια των 5 mg. Τα σκληρά καψάκια μπορούν να καταπίνονται ολόκληρα, αλλά για τους ασθενείς που δεν μπορούν να τα καταπιούν, μπορούν να ανοιχτούν και το περιεχόμενο μπορεί να διασκορπιστεί σε μαλακή τροφή (πουρές μήλου ή γιαούρτι) και να ληφθεί αμέσως.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Μυελοκαταστολή

Το Iclusig σχετίζεται με σοβαρή (Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου βαθμού 3 ή 4) θρομβοπενία, ουδετεροπενία και αναιμία. Οι περισσότεροι ασθενείς με βαθμού 3 ή 4 μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων, αναιμία ή ουδετεροπενία, την ανέπτυξαν εντός των 3 πρώτων μηνών θεραπείας. Η συχνότητα αυτών των αντιδράσεων είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με ΧΜΛ επιταχυνόμενης φάσης (ΕΦ-ΧΜΛ) ή ΧΜΛ βλαστικής φάσης (ΒΦ-ΧΜΛ) ή Ph+ ALL συγκριτικά με τη ΧΜΛ χρόνιας φάσης (ΧΦ-ΧΜΛ). Μία γενική εξέταση αίματος πρέπει να πραγματοποιείται κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 3 μήνες και στη συνέχεια κάθε μήνα ή σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Η μυελοκαταστολή ήταν γενικά αναστρέψιμη και συνήθως αντιμετωπίζεται με προσωρινή παύση του Iclusig ή με μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Αρτηριακή απόφραξη

Αρτηριακή απόφραξη, όπως θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό, αποφράξεις των αμφιβληστροειδικών αρτηριών που συνδέονται σε μερικές περιπτώσεις με μόνιμη οπτική δυσλειτουργία ή απώλεια της όρασης, στένωση μεγάλων αρτηριών του εγκεφάλου, οξεία περιφερική αγγειακή νόσος, στένωση νεφρικής αρτηρίας (συσχετιζόμενη με επιδεινούμενη, ασταθή ή ανθεκτική υπέρταση), καθώς και η ανάγκη για διαδικασίες επείγουσας επαναγγείωσης έχουν εκδηλωθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν Iclusig. Τέτοια συμβάντα εμφανίστηκαν σε ασθενείς με και χωρίς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών ηλικίας 50 ετών ή λιγότερο. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα αρτηριακής απόφραξης ήταν συχνότερα σε πιο ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με ιστορικό ισχαιμίας, υπέρτασης, διαβήτη ή υπερλιπιδαιμίας.

Ο κίνδυνος επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης μπορεί να σχετίζεται με τη δόση (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Παρουσιάστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής απόφραξης συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, κατά την κλινική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 4.8). Ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν πάνω από ένα είδος συμβάντος.

Το Iclusig δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, προηγούμενης επαναγγείωσης ή εγκεφαλικού, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος της αγωγής υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει επίσης να εξετάζονται εναλλακτικές επιλογές θεραπείας πριν από την έναρξη της αγωγής με ponatinib.

Πριν από την έναρξη της αγωγής με ponatinib, πρέπει να αξιολογείται η καρδιαγγειακή κατάσταση του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένων ιστορικού και φυσικής εξέτασης, και να αντιμετωπίζονται ενεργά οι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Η παρακολούθηση της καρδιαγγειακής κατάστασης και η βελτιστοποίηση της ιατρικής και υποστηρικτικής θεραπείας για καταστάσεις που συμβάλουν στον καρδιαγγειακό κίνδυνο πρέπει να συνεχίζονται στη διάρκεια της αγωγής με ponatinib. Η ασφάλεια της θεραπείας με ponatinib δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή.

Πρέπει να πραγματοποιείται παρακολούθηση για ενδείξεις αρτηριακής απόφραξης και, εάν παρατηρηθεί μειωμένη όραση ή θαμπή όραση, θα πρέπει να πραγματοποιείται οφθαλμολογική εξέταση (συμπεριλαμβανομένης της βυθοσκόπησης). Το Iclusig πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε περίπτωση αρτηριακής απόφραξης. Η απόφαση για επανέναρξη της θεραπείας με Iclusig πρέπει να λαμβάνεται σταθμίζοντας τα οφέλη και τους κινδύνους (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Φλεβική θρομβοεμβολή

Eμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες φλεβικής θρομβοεμβολής συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, κατά την κλινική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 4.8).

Θα πρέπει να πραγματοποιείται παρακολούθηση για ενδείξεις θρομβοεμβολής. Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε περίπτωση θρομβοεμβολής. Η απόφαση για επανέναρξη της θεραπείας με Iclusig θα πρέπει να λαμβάνεται σταθμίζοντας τα οφέλη και τους κινδύνους (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Σε ασθενείς που λάμβαναν Iclusig, έχουν παρουσιαστεί αποφράξεις των αγγείων του αμφιβληστροειδή που συσχετίζονταν, σε μερικές περιπτώσεις, με μόνιμη οπτική δυσλειτουργία ή απώλεια όρασης. Εάν παρουσιαστεί μειωμένη όραση ή θάμβος όρασης, θα πρέπει να διεξαχθεί οφθαλμολογική εξέταση (συμπεριλαμβανομένης της βυθοσκόπησης).

Υπέρταση

Η υπέρταση ενδέχεται να συμβάλει στον κίνδυνο για εμφάνιση επεισοδίων αρτηριακής θρόμβωσης, συμπεριλαμβανομένης της στένωσης νεφρικής αρτηρίας. Στη διάρκεια της θεραπείας με Iclusig, πρέπει να παρακολουθείται και να αντιμετωπίζεται σε κάθε επίσκεψη στο κέντρο η αρτηριακή πίεση, και η υπέρταση πρέπει να αποκαθίσταται σε φυσιολογικά όρια. Η θεραπεία με Iclusig πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν η υπέρταση δεν βρίσκεται υπό έλεγχο με φαρμακευτική περίθαλψη (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε περίπτωση σημαντικής επιδεινούμενης, ασταθούς ή ανθεκτικής υπέρτασης, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης για στένωση νεφρικής αρτηρίας.

Προέκυψε υπέρταση (συμπεριλαμβανομένης υπερτασικής κρίσης) κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε ασθενείς που λάμβαναν Iclusig. Οι ασθενείς ενδέχεται να χρήζουν επείγουσας κλινικής επέμβασης σε περιπτώσεις υπέρτασης που σχετίζεται με σύγχυση, κεφαλαλγία, πόνο στο θώρακα ή δύσπνοια.

Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί

Η χρήση αναστολέων VEGF σε ασθενείς με ή χωρίς υπέρταση μπορεί να ευνοήσει τον σχηματισμό ανευρυσμάτων και/ή αρτηριακών διαχωρισμών. Ο κίνδυνος αυτός πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με Iclusig σε ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρύσματος.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

Παρουσιάστηκε θανατηφόρος και σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας σε ασθενείς που λάμβαναν Iclusig, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών που σχετίζονταν με προηγούμενα επεισόδια αγγειακής απόφραξης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ή συμπτώματα ανάλογα της καρδιακής ανεπάρκειας και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις, συμπεριλαμβάνοντας και το ενδεχόμενο διακοπής του Iclusig. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του ponatinib σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Παγκρεατίτιδα και λιπάση ορού

Το Iclusig σχετίζεται με την παγκρεατίτιδα. Η συχνότητα της παγκρεατίτιδας είναι μεγαλύτερη τους πρώτους 2 μήνες χρήσης. Ελέγχετε τη λιπάση ορού κάθε 2 εβδομάδες για τους πρώτους 2 μήνες και στη συνέχεια περιοδικά. Μπορεί να απαιτείται διακοπή ή μείωση της δόσης. Εάν οι αυξήσεις των τιμών της λιπάσης συνοδεύονται από κοιλιακά συμπτώματα, θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά το Iclusig και να εκτιμηθούν οι ασθενείς για την πιθανότητα παγκρεατίτιδας (βλ. παράγραφο 4.2). Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας ή αλκοολισμού. Οι ασθενείς με σοβαρή ή πολύ σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία θα πρέπει να τυγχάνουν κατάλληλης διαχείρισης ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος παγκρεατίτιδας.

Ηπατοτοξικότητα

Το Iclusig μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της ALT, της AST, της χολερυθρίνης και της αλκαλικής φωσφατάσης. Οι περισσότεροι ασθενείς που παρουσίασαν συμβάν ηπατοτοξικότητας, είχαν το πρώτο τους συμβάν κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου θεραπείας. Έχει παρατηρηθεί ηπατική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένης θανατηφόρου έκβασης). Πρέπει να πραγματοποιούνται εξετάσεις για τη λειτουργία του ήπατος πριν από την έναρξη της θεραπείας και να παρακολουθούνται περιοδικά, σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά όταν το ponatinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες που είναι επίσης γνωστό ότι συσχετίζονται με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.8).

Αιμορραγία

Σοβαρή αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με θανατηφόρα έκβαση, παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν Iclusig. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών αιμορραγικών επεισοδίων ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ, ΒΦ-ΧΜΛ και Ph+ ALL. Τα πιο συχνά αναφερόμενα αιμορραγικά επεισόδια βαθμού 3/4 ήταν η γαστρεντερική αιμορραγία και το υποσκληρίδιο αιμάτωμα. Τα περισσότερα αιμορραγικά επεισόδια, αν και όχι όλα, εμφανίστηκαν σε ασθενείς με θρομβοπενία βαθμού 3/4. Το Iclusig θα πρέπει να διακόπτεται και οι ασθενείς να αξιολογούνται για σοβαρή ή βαριά αιμορραγία.

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς αυτού του ιού έχει εμφανιστεί μετά τη χορήγηση αναστολέων της τυροσινικής κινάσης (TKI) BCR-ABL. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση. Οι ασθενείς πρέπει να εξεταστούν για λοίμωξη από τον ιό HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας με Iclusig. Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που αντιδρούν θετικά στην ορολογική ανίχνευση της ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ενεργό νόσο) και σε ασθενείς θετικούς στη λοίμωξη από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικών στην ηπατική νόσο και τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Οι φορείς του HBV οι οποίοι χρήζουν θεραπείας με το Iclusig πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας

Σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Iclusig έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (ΣΟΑΕ) μετά την κυκλοφορία. Το ΣΟΑΕ είναι μια νευρολογική διαταραχή που μπορεί να εκδηλωθεί με σημεία και συμπτώματα όπως κρίση, κεφαλαλγία, μειωμένη εγρήγορση, μεταβολή της νοητικής λειτουργίας, απώλεια όρασης και άλλες οπτικές και νευρολογικές διαταραχές. Εάν διαγνωσθείτε με ΣΟΑΕ, διακόψτε τη θεραπεία με Iclusig και συνεχίστε τη θεραπεία, μόνο εφόσον το συμβάν υποχωρήσει και εάν το όφελος από τη συνέχιση της θεραπείας υπερσκελίζει τον κίνδυνο για ΣΟΑΕ.

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Έχει παρατηρηθεί καθυστέρηση της ανάπτυξης σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν αναστολέα τυροσινικής κινάσης (TKI) με στόχο την BCR-ABL. Δεδομένου του πιθανού μηχανισμού και της πιθανολογούμενης συσχέτισης των TKI με την καθυστέρηση της ανάπτυξης, συνιστάται η στενή παρακολούθηση της ανάπτυξης σε παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με ponatinib.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση του Iclusig με μέτριους και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A και μέτριους και ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5). Συνιστάται στενή κλινική επιτήρηση όταν το ponatinib χορηγείται με υποστρώματα της P-gp ή της BCRP (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χρήση ponatinib και αντιθρομβωτικών παραγόντων πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγικών επεισοδίων (βλ. «Μυελοκαταστολή» και «Αιμορραγία»). Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για τη χρήση του ponatinib μαζί με αντιθρομβωτικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Σε ασθενείς με Ph+ ALL, κατά τη συγχορήγηση του ponatinib με χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1), η εμφάνιση ανεπιθύμητων συμβάντων, δηλαδή ηπατοτοξικότητα, μυελοκαταστολή ή άλλα, μπορεί να αυξηθεί (βλ. παράγραφο 4.8). Η χρήση του ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία απαιτεί ιδιαίτερη προφύλαξη.

Παράταση του QT

Η πιθανότητα παράτασης του διαστήματος QT με το Iclusig αξιολογήθηκε σε 39 ασθενείς με λευχαιμία και δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική παράταση του QT (βλ. παράγραφο 5.1). Ωστόσο, δεν έχει πραγματοποιηθεί ολοκληρωμένη μελέτη για το QT∙ επομένως, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια κλινικά σημαντική επίδραση στο διάστημα QT.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να λάβουν τη συνιστώμενη δόση έναρξης. Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Iclusig σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Iclusig σε ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/λεπτό ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παράγραφο 4.2).

Λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει μονοένυδρη λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο ή καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Ουσίες που ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του ponatinib στον ορό

Αναστολείς του CYP3A

Το ponatinib μεταβολίζεται από το CYP3A4. Η συγχορήγηση μίας δόσης 15 mg του Iclusig από το στόμα με κετοκοναζόλη (400 mg ημερησίως), έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A, προκάλεσε μέτριες αυξήσεις της συστημικής έκθεσης στο ponatinib, ενώ οι τιμές AUC0-∞ και Cmax του ponatinib ήταν 78% και 47% υψηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με εκείνες που εμφανίστηκαν όταν το ponatinib χορηγήθηκε μόνο του.

Θα πρέπει να δίδεται προσοχή και να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης έναρξης του Iclusig σε ενήλικες στα 30 mg κατά την ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A, όπως κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, τρολεανδομυκίνη, βορικοναζόλη και χυμό γκρέιπφρουτ. Για τους παιδιατρικούς ασθενείς, το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης έναρξης θα πρέπει να εξετάζεται όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2.

Ουσίες που ενδέχεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του ponatinib στον ορό

Επαγωγείς του CYP3A

Η συγχορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 45 mg του Iclusig παρουσία της ριφαμπίνης (600 mg ημερησίως), ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A, σε 19 υγιείς εθελοντές, μείωσε τις τιμές AUC0-∞ και Cmax του ponatinib κατά 62% και 42%, αντίστοιχα, συγκριτικά με εκείνες που εμφανίστηκαν όταν το ponatinib χορηγήθηκε μόνο του.

Η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4, όπως η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη, η ριφαμπουτίνη, η ριφαμπικίνη και το βαλσαμόχορτο (St. John’s Wort) με ponatinib θα πρέπει να αποφεύγεται, και θα πρέπει να αναζητηθούν εναλλακτικές επιλογές των επαγωγέων του CYP3A4, εκτός εάν το όφελος υπερβαίνει τον πιθανό κίνδυνο από τη μειωμένη έκθεση στο ponatinib.

Ουσίες των οποίων οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αλλάξουν λόγω του ponatinib

Υποστρώματα μεταφορέων

In vitro, το ponatinib είναι ένας αναστολέας του P-gp και του BCRP. Επομένως, το ponatinib ενδέχεται να έχει τη δυνατότητα να αυξήσει τις συγκεντρώσεις συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του P-gp (π.χ. διγοξίνη, δαβιγατράνη, κολχικίνη, πραβαστατίνη) ή του BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, ροσουβαστατίνη, σουλφασαλαζίνη) στο πλάσμα και μπορεί να αυξήσει τη θεραπευτική τους δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Συνιστάται αυστηρή κλινική επιτήρηση όταν το ponatinib χορηγείται με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Συνιστάται στις γυναίκες σε ηλικία αναπαραγωγής που λαμβάνουν Iclusig να μην μείνουν έγκυες και στους άντρες που λαμβάνουν Iclusig να μην αποκτήσουν παιδί κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Είναι άγνωστο εάν το ponatinib επηρεάζει την αποτελεσματικότητα των συστημικών ορμονικών αντισυλληπτικών. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτική ή πρόσθετη μέθοδος αντισύλληψης.

Κύηση Με βάση τα περιορισμένα δεδομένα για τον άνθρωπο (λιγότερες από 50 γνωστές εκβάσεις κύησης), έχουν αναφερθεί περιστατικά συγγενούς μεγάκολου (νόσος Hirschsprung) σε παιδιά που γεννήθηκαν από γυναίκες που εκτέθηκαν σε ponatinib κατά το πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το Iclusig δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με ponatinib. Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο που διατρέχει το έμβρυο.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το Iclusig απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Σύμφωνα με τα διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοδυναμικής και τοξικολογίας, δεν αποκλείεται η πιθανότητα απέκκρισης στο ανθρώπινο γάλα. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Iclusig.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σε σχέση με την επίδραση του ponatinib στη γονιμότητα. Σε αρουραίους, η χορήγηση ponatinib έδειξε επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών, ενώ η γονιμότητα των αρσενικών δεν επηρεάστηκε (βλ. παράγραφο 5.3). Η κλινική συσχέτιση αυτών των ευρημάτων για τη γονιμότητα του ανθρώπου είναι άγνωστη.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Iclusig έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ανεπιθύμητες ενέργειες όπως λήθαργος, ζάλη και θαμπή όραση έχουν σχετιστεί με το Iclusig. Επομένως, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Ασθενείς με ΧΜΛ ή Ph+ ALL που έχουν ήδη λάβει θεραπεία ή που έχουν τη μετάλλαξη T315I (Μελέτη PACE)

Στη δοκιμή φάσης 2 PACE (βλ. παράγραφο 5.1) οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (συχνότητα περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) ήταν πνευμονία (7,3%), παγκρεατίτιδα (5,8%), κοιλιακό άλγος (4,7%), κολπική μαρμαρυγή (4,5%), πυρεξία (4,5%), έμφραγμα του μυοκαρδίου (4,0%), περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια (3,8%), αναιμία (3,8%), στηθάγχη (3,3%), μείωση αριθμού αιμοπεταλίων (3,1%), εμπύρετη ουδετεροπενία (2,9%), υπέρταση (2,9%), νόσος των στεφανιαίων αρτηριών (2,7%), συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (2,4%), αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο (2,4%), σήψη (2,4%), κυτταρίτιδα (2,2%), οξεία νεφρική βλάβη (2,0%), λοίμωξη των ουροφόρων οδών (2,0%) και αύξηση λιπάσης (2,0%).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν σε ποσοστά 10%, 7% και 9% των ασθενών που έλαβαν Iclusig, αντίστοιχα. Σοβαρές αντιδράσεις φλεβικής απόφραξης (συχνότητα περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν στο 5% των ασθενών.

Ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής, και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν σε ποσοστά 13%, 9% και 11% των ασθενών που έλαβαν Iclusig, αντίστοιχα. Παρουσιάστηκαν συνολικά ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής απόφραξης στο 25% των ασθενών που λάμβαναν Iclusig από τη δοκιμή φάσης 2 PACE με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών, με τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες να εμφανίζονται στο 20% των ασθενών. Ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν πάνω από ένα είδος περιστατικού.

Αντιδράσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (συχνότητα περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν στο 6% των ασθενών. Η συχνότητα εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων είναι υψηλότερη σε ασθενείς με Ph+ ALL ή ΒΦ-ΧΜΛ από ό,τι σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ ή ΧΦ-ΧΜΛ. Κανένα φλεβοαποφρακτικό επεισόδιο δεν υπήρξε θανατηφόρο.

Μετά από παρακολούθηση τουλάχιστον 64 μηνών, τα ποσοστά των ανεπιθύμητων ενεργειών που οδήγησαν σε διακοπή ήταν 20% για ΧΦ-ΧΜΛ, 11% για ΕΦ-ΧΜΛ, 15% για ΒΦ-ΧΜΛ και 9% για Ph+ ALL.

ΧΦ-ΧΜΛ για την οποία είχε ήδη χορηγηθεί θεραπεία (Μελέτη OPTIC)

Στη δοκιμή φάσης 2 OPTIC (βλ. παράγραφο 5.1), συνολικά ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής απόφραξης εμφανίστηκαν στο 13,8% των ασθενών που έλαβαν Iclusig (κοόρτη των 45 mg), συμπεριλαμβανομένων 2 εκ των οποίων ήταν θανατηφόρες, και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 8,5% των ασθενών (κοόρτη των 45 mg). Ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν σε ποσοστό 5,3%, 4,3% και 4,3% των ασθενών που έλαβαν Iclusig (κοόρτη των 45 mg), αντιστοίχως. Από τους 94 ασθενείς στην κοόρτη των 45 mg, 1 ασθενής εμφάνισε αντίδραση φλεβικής θρομβοεμβολής (απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς Βαθμού 1).

Ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ALL (Μελέτη PhALLCON)

Συμβάντα μυελοκαταστολής αναφέρθηκαν στο 83% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στη PhALLCON. Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ήταν η θρομβοπενία (47%), η ουδετεροπενία (44%) και η αναιμία (44%). Συμβάντα ηπατοτοξικότητας εμφανίστηκαν στο 64% των ασθενών. Συνολικά, παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης της μυελοκαταστολής που συσχετίζεται με τη χημειοθεραπεία (εμπύρετη ουδετεροπενία, πυρεξία, πνευμονία και σηψαιμία), καθώς και περιφερική αισθητική νευροπάθεια και στοματίτιδα, σε σύγκριση με τη χρήση του ponatinib ως μονοθεραπεία.

Κατάλογοι ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών της μονοθεραπείας με Iclusig παρατίθενται στον Πίνακα 6 και βασίζονται σε 449 ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL που εκτέθηκαν στο ponatinib στη δοκιμή φάσης 2 PACE και σε 94 ασθενείς με ΧΜΛ που εκτέθηκαν στο ponatinib (δόση έναρξης 45 mg) στη δοκιμή φάσης 2 OPTIC με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 77,93 μηνών.

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών του Iclusig σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία παρατίθενται στον Πίνακα 7 και βασίζονται σε 163 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με Ph+ ALL που εκτέθηκαν στο ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μειωμένης έντασης, ακολουθούμενη από συνεχιζόμενη θεραπεία με Iclusig ως μονοθεραπεία στη δοκιμή φάσης 3 PhALLCON. Ανατρέξτε στην παράγραφο 5.1 για πληροφορίες σχετικά με τα κύρια χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στις δοκιμές. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας είναι: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται με φθίνουσα οξύτητα.

Πίνακας 6 Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL ή ασθενείς που έχουν τη μετάλλαξη T315I – η συχνότητα αναφέρεται με βάση την

* Αυθόρμητες αναφορές από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία α Ο υποθυρεοειδισμός περιλαμβάνει τον υποθυρεοειδισμό και τον πρωτοπαθή υποθυρεοειδισμό

Πίνακας 7 Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ALL στη μελέτη PhALLCON – η συχνότητα αναφέρεται με βάση την εμφάνιση

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αγγειακή απόφραξη (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4)

Σοβαρή αγγειακή απόφραξη έχει εκδηλωθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν Iclusig, συμπεριλαμβανομένων καρδιαγγειακών, αγγειοεγκεφαλικών και περιφερικών αγγειακών επεισοδίων και επεισοδίων φλεβικής θρόμβωσης. Αυτά τα επεισόδια εμφανίστηκαν σε ασθενείς με και χωρίς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων ασθενών ηλικίας 50 ετών ή λιγότερο. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα αρτηριακής απόφραξης ήταν συχνότερα σε πιο ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με ιστορικό ισχαιμίας, υπέρτασης, διαβήτη ή υπερλιπιδαιμίας.

Στη δοκιμή φάσης 2 PACE (βλ. παράγραφο 5.1), με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών, ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν στο 13%, 9% και 11% των ασθενών που έλαβαν Iclusig, αντιστοίχως. Συνολικά ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής απόφραξης εμφανίστηκαν στο 25% των ασθενών που έλαβαν Iclusig στη δοκιμή φάσης 2 PACE και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 20% των ασθενών. Ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν πάνω από ένα είδος συμβάντος. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση των πρώτων καρδιαγγειακών, αγγειοεγκεφαλικών και περιφερικών αγγειακών επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης ήταν 351, 611 και 605 ημέρες αντιστοίχως, στη δοκιμή PACE. Αντιδράσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) εμφανίστηκαν στο 6% των ασθενών.

Στη δοκιμή φάσης 2 OPTIC (βλ. παράγραφο 5.1), με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 77,9 μηνών, ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν στο 5,3%, 4,3% και 4,3% των ασθενών που έλαβαν Iclusig (κοόρτη των 45 mg), αντιστοίχως. Συνολικά, ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής απόφραξης εμφανίστηκαν στο 13,8% των ασθενών που έλαβαν Iclusig (κοόρτη των 45 mg) και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 8,5% των ασθενών (κοόρτη των 45 mg). Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση των πρώτων καρδιαγγειακών, αγγειοεγκεφαλικών και περιφερικών αγγειακών επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης ήταν 473, 356 και 108 ημέρες, αντιστοίχως, στη δοκιμή OPTIC. Από τους 94 ασθενείς στην OPTIC (κοόρτη των 45 mg), 1 ασθενής εμφάνισε αντίδραση φλεβικής θρομβοεμβολής.

Στη δοκιμή φάσης 3 PhALLCON (βλ. παράγραφο 5.1), με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 20,43 μηνών, ανεπιθύμητες ενέργειες αρτηριακής καρδιαγγειακής, αγγειοεγκεφαλικής και περιφερικής αγγειακής απόφραξης (συχνότητες περιστατικών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία) παρουσιάστηκαν στο 1,2%, 0,6% και 0,6% των ασθενών που έλαβαν ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, αντιστοίχως. Συμβάντα φλεβικής θρομβοεμβολής εμφανίστηκαν στο 12% των ασθενών που έλαβαν ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στη PhALLCON.

Μυελοκαταστολή

Στη μελέτη PACE, η μυελοκαταστολή αναφερόταν συχνά σε όλους τους πληθυσμούς ασθενών. Η συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας, ουδετεροπενίας και αναιμίας Βαθμού 3 ή 4 ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ και ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL συγκριτικά με ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ (βλ. Πίνακα 8). Μυελοκαταστολή αναφέρθηκε σε ασθενείς με φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές αναφοράς καθώς και σε ασθενείς με προϋπάρχουσες εργαστηριακές μη φυσιολογικές τιμές. Η διακοπή λόγω μυελοκαταστολής δεν ήταν συχνή (θρομβοπενία 4%, ουδετεροπενία και αναιμία < 1% έκαστη).

Συμβάντα μυελοκαταστολής αναφέρθηκαν στο 83% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στη PhALLCON, στο 63% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στην OPTIC (κοόρτη 45 mg) και στο 60% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στην PACE.

Ηπατοτοξικότητα

Συμβάντα ηπατοτοξικότητας εμφανίστηκαν στο 64% των ασθενών που έλαβαν ponatinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στη PhALLCON, στο 28% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στην OPTIC (κοόρτη 45 mg) και στο 30% των ασθενών που έλαβαν ponatinib στην PACE (βλ. παράγραφο 4.4).

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με BCR-ABL TKI. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση (βλέπε παράγραφο 4.4).

Βαριές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs, Severe Cutaneous Adverse Reactions)

Βαριές δερματικές αντιδράσεις (όπως σύνδρομο Stevens-Johnson) έχουν αναφερθεί με ορισμένους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται να αναφέρουν αμέσως πιθανολογούμενες δερματικές αντιδράσεις, ειδικά εάν συσχετίζονται με φλυκταίνωση, αποφολίδωση, βλεννογονική συμμετοχή ή συστηματικά συμπτώματα.

Πίνακας 8 Συχνότητα εμφάνισης κλινικά σχετικών μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών βαθμού 3/4* σε ≥ 2% ασθενών σε οποιαδήποτε ομάδα νόσου από τη Δοκιμή Φάσης 2 (Ν = 449): ελάχιστη παρακολούθηση 64 μηνών για όλους τους ασθενείς που

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια της μονοθεραπείας με ponatinib σε παιδιατρικούς ασθενείς έχει αξιολογηθεί σε μια μελέτη ενός σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης φάσης 1/2, που περιλάμβανε 61 παιδιατρικούς συμμετέχοντες (≥ 1 έως < 18 ετών) με υποτροπιάζουσες ή ανθεκτικές λευχαιμίες, λεμφώματα ή συμπαγείς όγκους (βλ. παράγραφο 5.1). Το παρατηρούμενο προφίλ ασφάλειας της μονοθεραπείας με ponatinib σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν γενικά συνεπές με εκείνο που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Μεμονωμένες αναφορές ακούσιας υπερδοσολογίας του Iclusig αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές. Μονές δόσεις των 165 mg και μια εκτιμώμενη δόση 540 mg σε δύο ασθενείς δεν οδήγησαν σε καμία κλινικά σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια. Πολλαπλές δόσεις των 90 mg ημερησίως για 12 ημέρες σε έναν ασθενή προκάλεσαν πνευμονία, συστηματική φλεγμονώδη αντίδραση, κολπική μαρμαρυγή και ασυμπτωματική, μέτρια περικαρδιακή συλλογή. Η θεραπεία διακόπηκε, οι αντιδράσεις αποκαταστάθηκαν και το Iclusig χορηγήθηκε ξανά σε δόση 45 mg, μία φορά ημερησίως. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας του Iclusig, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται και να χορηγείται κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EA05

Μηχανισμός δράσης To ponatinib είναι ένας ισχυρός καθολικός αναστολέας της BCR-ABL με δομικά στοιχεία, όπως ένας τριπλός δεσμός άνθρακα-άνθρακα, που επιτρέπουν τη δέσμευση υψηλής συνάφειας στο εγγενές BCR-ABL και τις μεταλλαγμένες μορφές της κινάσης ABL.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το ponatinib αναστέλλει την ενεργότητα της τυροσινικής κινάσης της ABL και της μεταλλαγμένης μορφής T315I της ABL με τιμές IC50 της τάξης του 0,4 και του 2,0 nM, αντίστοιχα. Σε κυτταρικές δοκιμασίες, το ponatinib κατόρθωσε να υπερισχύσει της αντοχής στις ουσίες imatinib, dasatinib και nilotinib με μεσολάβηση από τις μεταλλάξεις της περιοχής κινάσης BCR-ABL. Σε προκλινικές μελέτες μεταλλαξιγένεσης, η τιμή 40 nM προσδιορίστηκε ως η συγκέντρωση του ponatinib που είναι επαρκής για να αναστείλει τη βιωσιμότητα των κυττάρων που εκφράζουν όλες τις εξεταζόμενες μεταλλαγμένες μορφές της BCR-ABL σε ποσοστό > 50% (συμπεριλαμβανόμενης της T315I) καθώς και να καταστείλει την εμφάνιση μεταλλαγμένων κλώνων. Σε μια δοκιμασία επιταχυνόμενης μεταλλαξιγένεσης βάσει κυττάρων, δεν ανιχνεύτηκε καμία μετάλλαξη της BCR-ABL η οποία θα μπορούσε να επιφέρει αντοχή στην τιμή συγκέντρωσης 40 nM του ponatinib.

Το ponatinib οδήγησε σε συρρίκνωση όγκου και παρατεταμένη επιβίωση στα ποντίκια που έφεραν όγκους που εξέφραζαν την εγγενή μορφή της BCR-ABL ή τη μεταλλαγμένη μορφή T315I της BCR-ABL.

Σε δόσεις των 30 mg ή περισσότερο, οι ελάχιστες συγκεντρώσεις του ponatinib στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση συνήθως υπερβαίνουν τα 21 ng/ml (40 nM). Σε δόσεις των 15 mg ή περισσότερο, 32 από τους 34 ασθενείς (94%) έδειξαν μείωση κατά ≥ 50% της φωσφορυλίωσης της πρωτεΐνης που μοιάζει με CRK (CRKL), ενός βιολογικού δείκτη της αναστολής της BCR-ABL, σε μονοπύρηνα κύτταρα στο περιφερικό αίμα.

Το ponatinib αναστέλλει την ενεργότητα άλλων κλινικά σχετικών κινασών με τιμές IC50 κάτω από 20 nM και έχει επιδείξει κυτταρική ενεργότητα έναντι των RET, FLT3 και KIT και των μελών των οικογενειών κινάσης, FGFR, PDGFR και VEGFR.

Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς

Η πιθανότητα παράτασης του διαστήματος QT με το Iclusig αξιολογήθηκε σε 39 ασθενείς με λευχαιμία οι οποίοι λάμβαναν 30 mg, 45 mg ή 60 mg Iclusig άπαξ ημερησίως. Τρία διαδοχικά ΗΚΓ συλλέχθηκαν στην αρχική επίσκεψη αναφοράς και σε σταθερή κατάσταση για να εκτιμηθεί η επίδραση του ponatinib στα διαστήματα QT. Στη μελέτη δεν ανιχνεύτηκαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στο μέσο διάστημα QTc (δηλαδή, > 20 ms) από τις αρχικές τιμές αναφοράς. Επιπλέον, τα μοντέλα φαρμακοκινητικής-φαρμακοδυναμικής δεν έδειξαν καμία σχέση έκθεσης-επίδρασης, με εκτιμώμενη μέση αλλαγή του QTcF –6,4 ms (ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης –0,9 ms) σε Cmax για την ομάδα των 60 mg.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL που έχουν ήδη λάβει άλλους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (TKI) ή που έχουν τη μετάλλαξη T315I Δοκιμή PACE

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί ή δυσανεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα τυροσινικής κινάσης (TKI) εκτιμήθηκαν σε μια διεθνή, πολυκεντρική δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης, μίας ομάδας. Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν 45 mg Iclusig άπαξ ημερησίως με την πιθανότητα αποκλιμάκωσης της δόσης και διακοπής της δόσης ύστερα από συνέχιση και επανααποκλιμάκωση των δόσεων. Οι ασθενείς εντάχθηκαν σε μία από έξι κοόρτες ανάλογα με τη φάση της νόσου (ΧΦ-ΧΜΛ, ΕΦ-ΧΜΛ, ή ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL), την αντοχή ή τη δυσανεξία (R/I) στο dasatinib ή το nilotinib και την παρουσία μετάλλαξης σε T315I.

Ως αντοχή στην ΧΦ-ΧΜΛ ορίστηκε η αποτυχία να επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (έως 3 μήνες), ελάχιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 6 μήνες) ή μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 12 μήνες) στη διάρκεια της θεραπείας με dasatinib ή nilotinib. Οι ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που εμφάνισαν απώλεια ανταπόκρισης ή ανάπτυξη μετάλλαξης στην περιοχή της κινάσης κατά την απουσία πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης ή εξέλιξη σε ΕΦ-ΧΜΛ ή ΒΦ-ΧΜΛ οποιαδήποτε στιγμή κατά τη θεραπεία με dasatinib ή nilotinib θεωρήθηκαν επίσης ανεκτικοί. Ως αντοχή στην ΕΦ-ΧΜΛ και την ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ορίστηκε η αποτυχία να επιτευχθεί είτε μείζων αιματολογική ανταπόκριση (ΕΦ-ΧΜΛ έως 3 μήνες, ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL έως 1 μήνα), η απουσία μείζονος αιματολογικής ανταπόκρισης (οποιαδήποτε στιγμή) ή η ανάπτυξη μετάλλαξης στην περιοχή της κινάσης με απουσία μείζονος αιματολογικής ανταπόκρισης κατά τη θεραπεία με dasatinib ή nilotinib.

Ως δυσανεξία ορίστηκε η διακοπή της θεραπείας με dasatinib ή nilotinib λόγω τοξικότητας παρά τη βέλτιστη διαχείριση, απουσία πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης για ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ ή μείζονος αιματολογικής ανταπόκρισης για ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ, ΒΦ-ΧΜΛ ή Ph+ ALL.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στην ΧΦ-ΧΜΛ ήταν η μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (Major Cytogenetic Response Rate, MCyR), που περιελάμβανε την πλήρη και τη μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση (Complete and Partial Cytogenetic Responses, CCyR και PCyR) έως τους 12 μήνες. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στην ΧΦ-ΧΜΛ ήταν η πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (Complete Hematologic Response, CHR) και η μείζων μοριακή ανταπόκριση (Major Molecular Response, MMR).

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στην ΕΦ-ΧΜΛ και την ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ήταν η μείζων αιματολογική ανταπόκριση (MaHR), που ορίζεται είτε ως πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (CHR) είτε ως απουσία ενδείξεων λευχαιμίας (NEL). Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας στην ΕΦ-ΧΜΛ και τη ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL ήταν η MCyR και η MMR.

Για όλους τους ασθενείς, πρόσθετα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν: η επιβεβαιωμένη MCyR, ο χρόνος έως την ανταπόκριση, η διάρκεια ανταπόκρισης, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη και η συνολική επιβίωση. Επίσης, διεξάχθηκαν post-hoc αναλύσεις για την αξιολόγηση της σχέσης των βραχυπρόθεσμων εκβάσεων κυτταρογενετικής (MCyR) και μοριακής (MMR) ανταπόκρισης με τις μακροπρόθεσμες εκβάσεις για τις PFS και OS, τη διατήρηση της ανταπόκρισης (MCyR και MMR) μετά από μειώσεις της δόσης και τις PFS και OS ανά κατάσταση επεισοδίου αρτηριακής απόφραξης.

Στη δοκιμή εντάχθηκαν 449 ασθενείς από τους οποίους 444 ήταν κατάλληλοι για ανάλυση: 267 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ (Κοόρτη R/I: n = 203, Κοόρτη T315I: n = 64), 83 ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ (Κοόρτη R/I: n = 65, Κοόρτη T315I: n = 18), 62 ασθενείς με ΒΦ-ΧΜΛ (Κοόρτη R/I : n = 38, Κοόρτη T315I : n = 24) και 32 ασθενείς Ph+ ALL (Κοόρτη R/I: n = 10, Κοόρτη T315I: n = 22). Προηγούμενη MCyR ή καλύτερη ανταπόκριση (MCyR, MMR ή CMR) στο dasatinib ή το nilotinib επιτεύχθηκε μόνο στο 26% των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ ενώ προηγούμενη MaHR ή καλύτερη ανταπόκριση (MaHR, MCyR, MMR ή CMR) επιτεύχθηκε μόνο στο 21% και το 24% των ασθενών με ΕΦ-ΧΜΛ και

ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ALL, αντίστοιχα. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά αναφοράς περιγράφονται παρακάτω στον Πίνακα 9.

Γενικά, το 55% των ασθενών εμφάνισε μία ή περισσότερες μεταλλάξεις της BCR-ABL στην περιοχή της κινάσης κατά την εισαγωγή και οι πιο συχνές μεταλλάξεις ήταν οι εξής: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) και F359V (4%). Στο 67% των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ στην κοόρτη R/I, δεν παρατηρήθηκε καμία μετάλλαξη κατά την εισαγωγή στη μελέτη.

Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στον Πίνακα 10, στον Πίνακα 11 και στον Πίνακα 12.

Πίνακας 10 Αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ανθεκτικούς και δυσανεκτικούς ασθενείς με

Οι ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που έλαβαν λιγότερους προηγούμενους TKI πέτυχαν υψηλότερη κυτταρογενετική, αιματολογική και μοριακή ανταπόκριση. Από τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που έλαβαν προηγουμένως έναν, δύο, τρεις ή τέσσερις προηγούμενους TKI, το 75% (12/16), το 68% (66/97), το 44% (63/142) και 58% (7/12) πέτυχε MCyR ενώ λάμβανε Iclusig, αντίστοιχα. Η διάμεση ένταση δόσης ήταν 28 mg/ημέρα ή ποσοστό 63% της αναμενόμενης δόσης των 45 mg.

Από τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ χωρίς καμία μετάλλαξη κατά την εισαγωγή, το 49% (66/136) πέτυχε MCyR.

Για κάθε μετάλλαξη της BCR-ABL που ανιχνεύτηκε σε περισσότερους από έναν ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ κατά την εισαγωγή, επιτεύχθηκε MCyR μετά τη θεραπεία με Iclusig.

Σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR, ο διάμεσος χρόνος έως την MCyR ήταν 2,8 μήνες (εύρος: 1,6 έως 11,3 μήνες) και σε ασθενείς που πέτυχαν MMR, ο διάμεσος χρόνος έως την MMR ήταν 5,5 μήνες (εύρος: 1,8 έως 55,5 μήνες). Κατά το χρόνο της επικαιροποιημένης αναφοράς με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών για όλους τους συμμετέχοντες ασθενείς, οι διάμεσες διάρκειες των MCyR και MMR δεν είχαν ακόμη επιτευχθεί. Με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier, το 82% (95% CI: [74%–88%]) των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 32,2 μήνες) που πέτυχαν MCyR προβλέπεται ότι θα διατηρήσουν αυτήν την ανταπόκριση έως τους 48 μήνες και το 61% (95% CI: [51%–70%]) των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MMR προβλέπεται ότι θα διατηρήσουν αυτήν την ανταπόκριση έως τους 36 μήνες. Η πιθανότητα όλων των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ να διατηρήσουν την MCyR και την MMR δεν μεταβλήθηκε περαιτέρω, όταν η ανάλυση επεκτάθηκε σε 5 έτη.

Με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών, το 3,4% (9/267) των ασθενών με ΧΦ-ΧΜΛ παρουσίασαν μετατροπή της νόσου τους σε ΕΦ-ΧΜΛ ή ΒΦ-ΧΜΛ.

Για τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ συνολικά (N = 267), καθώς και για τους ασθενείς της ΧΦ-ΧΜΛ R/I Κοόρτης Α (N = 203) και τους ασθενείς της T315I Κοόρτης B (N = 64), η διάμεση OS δεν έχει ακόμα επιτευχθεί. Για τη συνολική ομάδα νόσου ΧΦ-ΧΜΛ, η πιθανότητα επιβίωσης στα 2, 3, 4 και 5 έτη εκτιμάται ίση με 86,0%, 81,2%, 76,9%, και 73,3%, αντίστοιχα, όπως φαίνεται στην Εικόνα 1.

Εικόνα 1- Εκτιμήσεις Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση στον πληθυσμό ΧΦ-ΧΜΛ (πληθυσμός που έλαβε θεραπεία)

Οι ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR ή MMR ανταπόκριση εντός του πρώτου χρόνου θεραπείας είχαν στατιστικά σημαντικά βελτιωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και συνολική επιβίωση (OS) σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν πέτυχαν τους στόχους της θεραπείας. Η επίτευξη MCyR στο χρονικό σημείο αναφοράς των 3 μηνών συσχετίζονταν έντονα και στατιστικά σημαντικά με τις PFS και OS (p< 0,0001 και p = 0,0006, αντίστοιχα). Επιτεύχθηκε στατιστική σημαντικότητα για τη συσχέτιση των PFS και OS με την MCyR στο χρονικό σημείο αναφοράς των 12 μηνών (p = < 0,0001 και p = 0,0012, αντίστοιχα).

Πίνακας 11 Αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ανθεκτικούς ή δυσανεκτικούς ασθενείς με

Η διάμεση ένταση της δόσης ήταν 32 mg/ημέρα στους ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ.

Πίνακας 12 Αποτελεσματικότητα του Iclusig σε ανθεκτικούς ή δυσανεκτικούς ασθενείς

Η διάμεση ένταση της δόσης ήταν 44 mg/ημέρα στους ασθενείς με ΒΦ-ΧΜΛ/Ph+ ALL.

Ο διάμεσος χρόνος έως την MaHR σε ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ, ΒΦ-ΧΜΛ και Ph+ ALL ήταν 0,7 μήνες (εύρος: 0,4 έως 5,8 μήνες), 1,0 μήνας (εύρος 0,4 έως 3,7 μήνες) και 0,7 μήνες (εύρος: 0,4 έως 5,5 μήνες) αντίστοιχα. Κατά το χρόνο της επικαιροποιημένης αναφοράς με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών για όλους τους συμμετέχοντες ασθενείς, η διάμεση διάρκεια της MaHR για ασθενείς με ΕΦ-ΧΜΛ (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 19,4 μήνες), ΒΦ-ΧΜΛ (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 2,9 μήνες) και Ph+ ALL (διάμεση διάρκεια θεραπείας: 2,7 μήνες) εκτιμήθηκε ότι ήταν 12,9 μήνες (εύρος: 1,2 έως 68,4 μήνες), 6,0 μήνες (εύρος: 1,8 έως 59,6 μήνες) και 3,2 μήνες (εύρος: 1,8 έως 12,8 μήνες), αντίστοιχα.

Για όλους τους ασθενείς στη δοκιμή φάσης 2 PACE, η σχέση έντασης της δόσης-ασφάλειας υπέδειξε ότι υπάρχει σημαντική αύξηση των ανεπιθύμητων συμβάντων βαθμού ≥ 3 (καρδιακή ανεπάρκεια, αρτηριακή θρόμβωση, υπέρταση, θρομβοπενία, παγκρεατίτιδα, ουδετεροπενία, εξάνθημα, αύξηση ALT, αύξηση AST, αύξηση λιπάσης, μυελοκαταστολή, αρθραλγία) άνω του δοσολογικού εύρους των 15 έως 45 mg μία φορά ημερησίως.

Η ανάλυση της σχέσης έντασης της δόσης-ασφάλειας στη δοκιμή φάσης 2 PACE οδήγησε στο συμπέρασμα ότι μετά από προσαρμογή των συμμεταβλητών, η συνολική ένταση της δόσης σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με αυξημένο κίνδυνο αρτηριακής απόφραξης, με λόγο πιθανοτήτων περίπου ίσο με 1,6 για κάθε αύξηση των 15 mg. Επιπλέον, τα αποτελέσματα της ανάλυσης λογιστικής παλινδρόμησης των δεδομένων από ασθενείς της δοκιμής φάσης 1, υποδεικνύουν την ύπαρξη σχέσης ανάμεσα στη συστημική έκθεση (AUC) και την εμφάνιση επεισοδίων αρτηριακής θρόμβωσης. Αναμένεται συνεπώς ότι η μείωση της δόσης θα επιφέρει μείωση του κινδύνου εμφάνισης επεισοδίων αγγειακής απόφραξης. Ωστόσο, η ανάλυση υπέδειξε ότι μπορεί να επέλθει «μεταφορά» των υψηλότερων δόσεων, ώστε να χρειαστεί να περάσουν αρκετοί μήνες προτού η μείωση του κινδύνου λόγω της μειωμένης δόσης γίνει αντιληπτή. Άλλες συμμεταβλητές που υποδεικνύουν την ύπαρξη στατιστικά σημαντικής σχέσης με την εμφάνιση επεισοδίων αγγειακής απόφραξης σε αυτή την ανάλυση είναι το ιατρικό ιστορικό ισχαιμίας και η ηλικία.

Μείωση της δόσης σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ

Στη δοκιμή φάσης 2 PACE, συστήθηκε μείωση των δόσεων μετά από την εμφάνιση ανεπιθύμητων συμβάντων. Σε αυτήν τη δοκιμή ενσωματώθηκαν πρόσθετες συστάσεις για την προοπτική μείωση της δόσης σε όλους τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ με απουσία ανεπιθύμητων συμβάντων, με στόχο τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης επεισοδίων αγγειακής απόφραξης. Με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 48 μηνών και περίπου 2 χρόνια μετά τη σύσταση για προοπτική μείωση της δόσης, συνέχιζαν ακόμα 110 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ. Για την πλειοψηφία αυτών των ασθενών που συνέχιζαν (82/110 ασθενείς, 75%) αναφέρθηκε ότι λάμβαναν 15 mg στην τελευταία δόση, ενώ 24/110 ασθενείς (22%) λάμβαναν 30 mg και 4/110 (4%) λάμβαναν 45 mg. Κατά τον χρόνο εκκίνησης του κλεισίματος της μελέτης (ελάχιστη παρακολούθηση 64 μηνών και περισσότερα από 3 έτη μετά τη σύσταση για προοπτική μείωση της δόσης), 99 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ συνέχιζαν και 77 (78%) από αυτούς τους ασθενείς έλαβαν 15 mg ως την τελευταία τους δόση στη μελέτη.

Ασφάλεια

Στη δοκιμή φάσης 2 PACE, 86 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ πέτυχαν MCyR στη δόση των 45 mg, και 45 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ πέτυχαν MCyR μετά από μείωση της δόσης στα 30 mg, κυρίως για λόγους εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων. Επεισόδια αγγειακής απόφραξης εμφανίστηκαν σε 44 από τους 131 αυτούς ασθενείς. Τα περισσότερα από αυτά τα περιστατικά εμφανίστηκαν στη δόση κατά την οποία ο ασθενής πέτυχε MCyR, ενώ λιγότερα περιστατικά εμφανίστηκαν μετά από μείωση της δόσης.

Πίνακας 13 Πρώτα ανεπιθύμητα συμβάντα αγγειακής απόφραξης σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR στα 45 mg ή στα 30 mg (εξαγωγή δεδομένων 7 Απριλίου

Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση των πρώτων καρδιαγγειακών, αγγειοεγκεφαλικών και περιφερικών αγγειακών επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης ήταν 351, 611, και 605 ημέρες, αντίστοιχα. Μετά από προσαρμογή για την έκθεση, η συχνότητα εμφάνισης πρώτων επεισοδίων αρτηριακής απόφραξης ήταν υψηλότερη τα πρώτα δύο χρόνια παρακολούθησης και μειώνονταν με μειούμενη ένταση ημερήσιας δόσης (μετά από σύσταση για προοπτική μείωσης της δόσης). Σε αυτόν τον κίνδυνο αρτηριακής απόφραξης ενδέχεται να συμβάλλουν επίσης και παράγοντες άλλοι από τη δόση.

Αποτελεσματικότητα

Διατίθενται δεδομένα για τη δοκιμή φάσης 2 PACE σχετικά με τη διατήρηση της ανταπόκρισης (MCyR και MMR) για όλους τους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που υπέστησαν μείωση της δόσης για οποιαδήποτε αιτία. Ο Πίνακας 14 περιλαμβάνει αυτά τα δεδομένα για τους ασθενείς που πέτυχαν MCyR και MMR στα 45 mg. Παρόμοια δεδομένα διατίθενται για τους ασθενείς που πέτυχαν MCyR και MMR στα 30 mg.

Η πλειονότητα των ασθενών που υπέστησαν μείωση της δόσης διατήρησαν την ανταπόκριση (MCyR και MMR) κατά τη διάρκεια της επί του παρόντος διαθέσιμης παρακολούθησης. Ένα ποσοστό ασθενών δεν υπέστη μείωση της δόσης, βάσει της ατομικής αξιολόγησης οφέλους-κινδύνου.

Πίνακας 14 Διατήρηση της ανταπόκρισης σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που πέτυχαν MCyR ή

Η αντιλευχαιμική ενεργότητα του Iclusig εκτιμήθηκε επίσης σε μια μελέτη κλιμάκωσης δόσης φάσης 1 που περιλάμβανε 65 ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ALL. Η μελέτη έχει ολοκληρωθεί. Από τους 43 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ, 31 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ πέτυχαν MCyR με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 55,5 μήνες (εύρος από 1,7 έως 91,4 μήνες). Κατά το χρόνο της αναφοράς, 25 ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ ήταν σε MCyR (η διάμεση διάρκεια MCyR δεν είχε επιτευχθεί).

Τυχαιοποιημένη Δοκιμή aνοιχτής επισήμανσης Φάσης 2 OPTIC

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Iclusig αξιολογήθηκαν στη δοκιμή φάσης 2 OPTIC, μια δοκιμή βελτιστοποίησης της δόσης. Οι επιλέξιμοι ασθενείς είχαν ΧΦ-ΧΜΛ, των οποίων η νόσος θεωρήθηκε ανθεκτική σε τουλάχιστον 2 προηγούμενους αναστολείς της κινάσης ή έχουν τη μετάλλαξη T315I. Ως αντοχή στη ΧΦ-ΧΜΛ κατά τη λήψη προηγούμενου αναστολέα της κινάσης ορίστηκε η αποτυχία να επιτευχθεί πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (έως 3 μήνες), ελάχιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 6 μήνες) ή μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (έως 12 μήνες), ή ανάπτυξη μετάλλαξης στην περιοχή της κινάσης BCR-ABL1 ή νέα κλωνική εξέλιξη. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν > 1% BCR-ABL1IS (μέσω αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο) κατά την ένταξη στη δοκιμή. Οι ασθενείς έλαβαν μία από τις τρεις αρχικές δόσεις: 45 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως, 30 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως ή 15 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς που έλαβαν την αρχική δόση των 45 mg ή 30 mg είχαν υποχρεωτική μείωση της δόσης στα 15 mg άπαξ ημερησίως μετά από την επίτευξη ≤ 1% BCR-ABL1IS. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν μια μοριακή ανταπόκριση βάσει της επίτευξης του ≤ 1% BCR-ABL1IS στους 12 μήνες. Όλοι οι ασθενείς έφτασαν στο χρονικό σημείο (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) των 12 μηνών με το κύριο καταληκτικό σημείο ανάλυσης δεδομένων. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για την κοόρτη των 45 mg (N = 94) ήταν 77,9 μήνες (95% CI: 72,4, 84,0). Μόνο τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη συνιστώμενη αρχική δόση των 45 mg περιγράφονται παρακάτω. Συνολικά 282 ασθενείς έλαβαν Iclusig: 94 έλαβαν αρχική δόση 45 mg, 94 έλαβαν αρχική δόση 30 mg και 94 έλαβαν αρχική δόση 15 mg. Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης περιγράφονται στον Πίνακα 15 για ασθενείς που έλαβαν αρχική δόση 45 mg.

PTIC

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 16.

Το κύριο καταληκτικό σημείο επιτεύχθηκε σε ασθενείς που έλαβαν αρχική δόση 45 mg.

Συνολικά, το 44% των ασθενών είχαν μία ή περισσότερες μεταλλάξεις στην περιοχή της κινάσης BCR-ABL, κατά την ένταξη στη μελέτη, με την πιο συχνή να είναι η T315I (27%). Η ανάλυση υποομάδων ασθενών, βάσει της αρχικής κατάστασης της μετάλλαξης T315I, εμφάνισε παρόμοιες τιμές ≤ 1% BCR-ABL1IS στους 2 μήνες σε ασθενείς με και χωρίς T315I T315I (βλ. Πίνακα 16 παρακάτω). Δεν εντοπίστηκαν μεταλλάξεις κατά την ένταξη στη μελέτη για το 54% των ασθενών που έλαβαν την αρχική δόση των 45 mg.

Με διάμεση παρακολούθηση 6,5 ετών στους ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ, η αναλογία ασθενών που εμφάνισαν μετατροπή της νόσου τους σε είτε ΕΦ-ΧΜΛ ή ΒΦ-ΧΜΛ ήταν 11,7% και 3,2% αντιστοίχως.

Πίνακας 16 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ΧΦ-ΧΜΛ που έλαβαν Iclusig

(α) Ως πληθυσμός ITT (N = 93) ορίζονται οι ασθενείς που είχαν μεταγραφήματα b2a2/b3a2 BCR ABL1.

(β) Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ποσοστό ≤ 1% BCR-ABL1IS στους 12 μήνες. Ορίζεται ως ποσοστό ≤ 1% BCR ABL προς μεταγραφήματα ABL στη Διεθνή Κλίμακα (IS) [(δηλ., ≤ 1% BCR-ABLIS, οι ασθενείς πρέπει να έχουν το μεταγράφημα b2a2/b3a2 (p210)], σε περιφερικό αίμα που μετρήθηκε από ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης της ανεστραμμένης τρανσκριπτάσης (qRT PCR).

(γ) Το 98,3% CI υπολογίζεται με τη χρήση της μεθόδου ακριβούς διωνυμικής κατανομής (Clopper-Pearson).

(δ) Από τους 93 ασθενείς, δύο ασθενείς δεν έλαβαν αξιολόγηση μεταλλάξεων στην αρχική επίσκεψη και αποκλείστηκαν από την ανάλυση ανταπόκρισης ανά μετάλλαξη.

(ε) Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν MCyR στους 12 μήνες που συνδυάζει δύο πλήρεις (χωρίς ανιχνεύσιμα κύτταρα Ph+) και μερικές (1% έως 35% κύτταρα Ph+ σε τουλάχιστον 20 μεταφάσεις) κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις. (στ) Η ανάλυση βασίζεται στον κυτταρογενετικό πληθυσμό ITT (N = 91), που ορίζεται ως οι ασθενείς που έλαβαν κυτταρογενετική αξιολόγηση κατά την αρχική επίσκεψη με τουλάχιστον 20 εξετασμένες μεταφάσεις. Ένας ασθενής που είχε πλήρη κυτταρογενετική ανταπόκριση στην αρχική επίσκεψη αποκλείστηκε από την ανάλυση.

(ζ) Από τους 91 ασθενείς, ένας ασθενής δεν έλαβε αξιολόγηση μεταλλάξεων στην αρχική επίσκεψη και αποκλείστηκε από την ανάλυση ανταπόκρισης ανά μετάλλαξη.

Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλαμβάνουν την πλήρη κυτταρογενετική ανταπόκριση (CCyR) στους 12 μήνες, τη μείζονα μοριακή ανταπόκριση (MMR) στους 12 και 24 μήνες, την πλήρη αιματολογική ανταπόκριση στους 3 μήνες, τον χρόνο ανταπόκρισης, τη διάρκεια ανταπόκρισης, τη συντήρηση της ανταπόκρισης, την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS). Η επιπρόσθετη αξιολόγηση περιλάμβανε τα ποσοστά μοριακής ανταπόκρισης σε κάθε επίσκεψη ασθενούς, σε διαστήματα 3 μηνών για 36 μήνες, βάσει της επίτευξης ≤ 1% BCR-ABL1IS.

• Στους 12 μήνες, 34% (32/93) και 17% (16/93) των ασθενών πέτυχαν CCyR και MMR, αντιστοίχως. Στους 24 μήνες, 34% (18/75) των ασθενών πέτυχαν MMR. Η διάμεση διάρκεια της MMR δεν είχε επιτευχθεί σε αυτό το χρονικό σημείο.
• Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με ponatinib ήταν 31 μήνες.
• Από τους 45 ασθενείς που έλαβαν μείωση της δόσης από 45 mg σε 15 mg μετά την επίτευξη ≤ 1% BCR-ABL1IS, 25 ασθενείς (55,6%) διατήρησαν την ανταπόκρισή τους στη μειωμένη δόση για τουλάχιστον ένα έτος. Από αυτούς τους 25 ασθενείς, 16 ασθενείς (64%) διατήρησαν την ανταπόκρισή τους στα 15 mg για περισσότερο από 60 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης (MR2) δεν επιτεύχθηκε. Οι πιθανότητες συντήρησης της MR2 στους 60 μήνες ήταν 68,8% (95% CI, 53,9, 79,8).
• Τα ποσοστά μοριακής ανταπόκρισης (≤ 1% BCR-ABLIS) έως τους 60 μήνες ήταν 64,0% (95% CI, 42,5, 82,0) στους ασθενείς με τη μετάλλαξη T315I και 59,1% (95% CI, 46,3, 71,0) στους ασθενείς χωρίς τη μετάλλαξη T315I.
• Τα ποσοστά μοριακής ανταπόκρισης (≤ 1% BCR-ABL1IS) στους 12 μήνες ήταν μικρότερα στους ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με ≤ 2 προηγούμενους TKI, σε σύγκριση με τους ασθενείς που είχαν λάβει ≥ 3 προηγούμενους TKI (40% έναντι 48%), αντιστοίχως).

Ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ALL Δοκιμή PhALLCON

Η αποτελεσματικότητα του Iclusig σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μειωμένης έντασης, ακολουθούμενη από συνέχιση της θεραπείας με Iclusig ως μονοθεραπείας, αξιολογήθηκε στη PhALLCON, μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία, πολυκεντρική δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης.

Οι επιλέξιμοι ασθενείς είχαν νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ALL. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την ηλικία κατά τη στιγμή της θεραπείας επαγωγής (18 έως < 45 ετών, ≥ 45 έως < 60 ετών και ≥ 60 ετών). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν είτε Iclusig 30 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως είτε imatinib 600 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως σε συνδυασμό με 20 κύκλους του χημειοθεραπευτικού σχήματος, ακολουθούμενων από Iclusig ή imatinib ως μονοθεραπεία. Η δόση του Iclusig μειώθηκε σε 15 mg άπαξ ημερησίως μετά την ολοκλήρωση της φάσης επαγωγής και την επίτευξη CR (complete response) με αρνητικοποίηση της MRD. Εάν ένας ασθενής έχανε την αρνητικοποίηση της MRD οποιαδήποτε στιγμή μετά από μείωση της δόσης σε 15 mg με βάση την ανταπόκριση, επιτρεπόταν η εκ νέου κλιμάκωση σε 30 mg άπαξ ημερησίως. Μόνο οι ασθενείς που επιτύγχαναν CR ή ατελή πλήρη ύφεση (incomplete complete remission, CRi) με αρνητικοποίηση της MRD στο τέλος της επαγωγής μπορούσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία της μελέτης κατά την κρίση του ερευνητή.

Φάσεις και Σχήματα Μελέτης

• Φάση Επαγωγής: Οι ασθενείς έλαβαν τρεις κύκλους των 28 ημερών με αρχική δόση Iclusig 30 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως ή με αρχική δόση imatinib 600 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως, χορηγούμενη από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 28 των Κύκλων 1 έως 3 του θεραπευτικού σχήματος σε συνδυασμό με: o Βινκριστίνη: 1,4 mg/m2, ενδοφλεβίως, Ημέρες 1 και 14, με ανώτατο όριο τα 2 mg και o Δεξαμεθαζόνη: Οι ασθενείς ηλικίας < 60 ετών έλαβαν 40 mg, από του στόματος, τις Ημέρες 1 έως 4 και τις Ημέρες 11 έως 14. Ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών: 20 mg, από του στόματος, τις Ημέρες 1 έως 4 και τις Ημέρες 11 έως 14.
• Φάση Σταθεροποίησης (με εναλλαγή μεθοτρεξάτης και κυταραβίνης): Οι ασθενείς έλαβαν έξι κύκλους των 28 ημερών Iclusig ξεκινώντας με την τελευταία δόση της φάσης επαγωγής, τροποποιημένη δόση με βάση τα αποτελέσματα CR με αρνητικοποίηση της MRD, ή imatinib ξεκινώντας με την τελευταία δόση της φάσης επαγωγής, χορηγούμενη από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 28 των Κύκλων 4 έως 9 του θεραπευτικού σχήματος σε συνδυασμό με: o Μεθοτρεξάτη: Οι ασθενείς ηλικίας < 60 ετών έλαβαν 1.000 mg/m2, ενδοφλεβίως, την Ημέρα 1, με έγχυση 24 ωρών. Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών έλαβαν 250 mg/m2, ενδοφλεβίως, την Ημέρα 1, με έγχυση 24 ωρών. Διάσωση: φυλλινικό οξύ. Κύκλοι Μελέτης 4, 6 και 8. o Κυταραβίνη: Οι ασθενείς ηλικίας < 60 ετών έλαβαν 1.000 mg/m2, κάθε 12 ώρες ενδοφλεβίως, τις Ημέρες 1, 3 και 5, με έγχυση 2 ωρών. Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών έλαβαν 250 mg/m2, κάθε 12 ώρες ενδοφλεβίως, τις Ημέρες 1, 3 και 5, με έγχυση 2 ωρών. Κύκλοι Μελέτης 5, 7 και 9.
• Φάση Συντήρησης: Οι ασθενείς έλαβαν έντεκα κύκλους των 28 ημερών Iclusig ξεκινώντας με την τελευταία δόση της φάσης σταθεροποίησης, τροποποιημένη δόση με βάση τα αποτελέσματα CR με αρνητικοποίηση της MRD, ή imatinib ξεκινώντας με την τελευταία δόση της φάσης σταθεροποίησης, χορηγούμενη από την Ημέρα 1 έως την Ημέρα 28 των Κύκλων 10 έως 20 του θεραπευτικού σχήματος σε συνδυασμό με:

o Βινκριστίνη: 1,4 mg/m2, ενδοφλεβίως, με έγχυση επί 1 λεπτό την Ημέρα 1 κάθε κύκλου της φάσης συντήρησης, 1 έγχυση/μήνα, με ανώτατο όριο τα 2 mg και o Πρεδνιζόνη: Ασθενείς ηλικίας < 60 ετών: 200 mg/ημέρα, από του στόματος, τις Ημέρες 1 έως 5. Ασθενείς ηλικίας ≥ 60 έως 69 ετών: 100 mg/ημέρα, από του στόματος, τις Ημέρες 1 έως 5. Ασθενείς ηλικίας ≥ 70 ετών: 50 mg/ημέρα, από του στόματος, τις Ημέρες 1 έως 5.

Μετά από 20 κύκλους Iclusig ή imatinib σε συνδυασμό με τη χημειοθεραπεία, οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν Iclusig (21%) ή imatinib (9%) ως μονοθεραπεία, μέχρι την υποτροπή από την πλήρη ύφεση (CR), την εξέλιξη της νόσου (progressive disease, PD), τη διεξαγωγή ΜΑΑΚ, τη μετάβαση σε εναλλακτική θεραπεία ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά αναφοράς του τυχαιοποιημένου πληθυσμού περιγράφονται στον Πίνακα 17.

Πίνακας 17 Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά της νόσου για τη

(α) Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την ηλικία (18 έως < 45 ετών, ≥ 45 έως < 60 ετών και ≥ 60 ετών).

(β) Αριθμός λευκοκυττάρων βάσει 10^9/l.

Το κύριο μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η CR με αρνητικοποίηση της MRD στο τέλος της επαγωγής. Η αρνητικοποίηση της MRD ορίστηκε ως ≤0,01% BCR-ABL1 όπως προσδιοριζόταν με εξετάσεις από κεντρικό εργαστήριο. Ως κατάσταση CR οριζόταν η παρουσία βλαστών <5% στον μυελό των οστών και μη παρουσία εξωμυελικής νόσου με αιματολογική ανάκαμψη για τουλάχιστον 4 εβδομάδες, κατά την αξιολόγηση του ερευνητή.

Ο πληθυσμός των ασθενών για την ανάλυση της CR με αρνητικοποίηση της MRD και της μοριακής ανταπόκρισης περιλάμβανε 232 τυχαιοποιημένους ασθενείς που είχαν κατά την έναρξη μια κυρίαρχη παραλλαγή p190 ή p210 της BCR-ABL1, όπως προσδιοριζόταν με εξετάσεις από κεντρικό εργαστήριο (154 ασθενείς στο σκέλος του Iclusig και 78 στο σκέλος του imatinib).

Ως βασικό δευτερεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας, η επιβίωση χωρίς συμβάντα (event-free survival, EFS), ορίστηκε ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε από τα ακόλουθα συμβάντα: αποτυχία επίτευξης CR μέχρι το τέλος της επαγωγής, υποτροπή από τη CR ή θάνατος από οποιοδήποτε αίτιο. Ο πληθυσμός ασθενών για την EFS βασίστηκε σε 245 τυχαιοποιημένους ασθενείς στον πληθυσμό ITT με 164 τυχαιοποιημένους ασθενείς στο σκέλος του Iclusig (συμπεριλαμβανομένου 1 ασθενούς που απεβίωσε λόγω COVID πριν λάβει την πρώτη δόση) και 81 τυχαιοποιημένους ασθενείς στο σκέλος του imatinib, εκτός εάν οριζόταν κάτι διαφορετικό.

Το συνολικό ποσοστό ΜΑΑΚ ήταν 34% (56/164) στο σκέλος του Iclusig έναντι 48% (39/81) στο σκέλος του imatinib.

Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για τη συνολική επιβίωση ήταν 20,43 μήνες (95% CI: 18,39, 23,93) στο σκέλος του Iclusig και 18,14 μήνες (95% CI: 13,86, 24,25) στο σκέλος του imatinib.

Η μελέτη κατέδειξε ένα στατιστικά σημαντικό υψηλότερο ποσοστό CR με αρνητικοποίηση της MRD στο τέλος της επαγωγής για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του Iclusig σε σύγκριση με το σκέλος του imatinib.

Στο σημείο αποκοπής των δεδομένων, τα αποτελέσματα για το βασικό δευτερεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας της EFS δεν ήταν ώριμα, με 33,5% των απαιτούμενων συμβάντων για την τελική ανάλυση (34/164 συμβάντα στο σκέλος του Iclusig και 24/81 συμβάντα στο σκέλος του imatinib).

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 18.

Πίνακας 18 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με Ph+ ALL στη (α)

MRD: ελάχιστη υπολειμματική νόσος, CR: πλήρης ανταπόκριση, MR: μοριακή ανταπόκριση, BCR-ABL1: περιοχή χρωμοσωμικής θραύσης-Abelson.

(α) Με βάση 232 τυχαιοποιημένους ασθενείς που είχαν μια κυρίαρχη παραλλαγή p190 ή p210 της BCR-ABL1, όπως προσδιοριζόταν με εξετάσεις από κεντρικό εργαστήριο κατά την έναρξη.

(β) Ως ποσοστό CR με αρνητικοποίηση της MRD ορίζεται το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν CR με αρνητικοποίηση της MRD (≤ 0,01% BCR-ABL1/ABL1 ή μη ανιχνεύσιμα μετάγραφα της BCR-ABL1 στο cDNA με ≥ 10.000 μετάγραφα της ABL1 και με εκπλήρωση των κριτηρίων για CR).

(γ) Διαφορά και 95% CI: προσαρμοσμένος κίνδυνος ICLUSIG – προσαρμοσμένος κίνδυνος imatinib, και 95% CI.

(δ) Η τιμή p βασίζεται στον έλεγχο X2 των Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), με στρωματοποίηση σύμφωνα με τα στρώματα τυχαιοποίησης (ηλικία): 18 έως < 45 ετών, ≥ 45 έως < 60 ετών και ≥ 60 ετών.

(ε) Προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος και το 95% CI του με βάση τη μέθοδο CMH, όπως ορίζεται στην Υποσημείωση [δ].

Παιδιατρικός πληθυσμός

ΧΦ-ΧΜΛ

Μια μελέτη ενός σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης, φάσης 1/2 (Μελέτη 102) σε παιδιατρικό πληθυσμό έχει αξιολογήσει την ανεκτικότητα, την ασφάλεια, τη ΦΚ/φαρμακοδυναμική και την αποτελεσματικότητα του από του στόματος χορηγούμενου ponatinib σε 61 παιδιατρικούς συμμετέχοντες (≥ 1 έως < 18 ετών) με υποτροπιάζουσες ή ανθεκτικές λευχαιμίες, λεμφώματα ή συμπαγείς όγκους, με μια ομάδα επέκτασης με ΧΦ-ΧΜΛ.

Συνολικά 10 ασθενείς ηλικίας από 6 έως < 18 ετών με ΧΦ-ΧΜΛ, οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί ή δυσανεκτικοί σε τουλάχιστον 1 προηγούμενη θεραπεία με TKI που στόχευε την BCR-ABL ή οι οποίοι είχαν τη μετάλλαξη T315I στην περιοχή της κινάσης, έλαβαν θεραπεία με ponatinib.

Στους συμμετέχοντες με ΧΦ-ΧΜΛ, η διάμεση έκθεση στο ponatinib ήταν 533 ημέρες (εύρος: 72, 1.100) και η διάμεση μέση ημερήσια δόση ήταν 40,59 mg.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας για τους συμμετέχοντες με ΧΦ-ΧΜΛ ήταν η MCyR έως τους 12 μήνες, η οποία αξιολογήθηκε με συμβατική κυτταρογενετική ανάλυση ή FISH. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η CHR στους 6 μήνες, η CCyR στους 12 μήνες, η Μείζων μοριακή ανταπόκριση (MMR) στους 12 μήνες, ο TTR, η DoR, η PFS και η OS.

Όλοι οι συμμετέχοντες (100%) με ΧΦ-ΧΜΛ είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με TKI της BCR-ABL.

Σε αυτούς τους συμμετέχοντες, το Ποσοστό Μείζονος Κυτταρογενετικής Ανταπόκρισης (MCyR) έως τους 12 μήνες ήταν 90,0%. Η Πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (CHR) στους 6 μήνες ήταν 90%. Ο διάμεσος χρόνος έως τη CyR ήταν 1 μήνας και έως την MR 2,83 μήνες. Το προφίλ κλινικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του ponatinib στον παιδιατρικό πληθυσμό με ΧΦ-ΧΜΛ ήταν συνεπές με το προφίλ που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό ενηλίκων με ΧΦ-ΧΜΛ.

Ph+ALL

Μια πολυκεντρική μελέτη ανοιχτής επισήμανσης, ενός σκέλους, φάσης 1/2 (Μελέτη 1501) σε 11 παιδιατρικούς συμμετέχοντες ηλικίας 9-17 ετών έχει αξιολογήσει την ασφάλεια, την ανεκτικότητα, τη ΦΚ και την αποτελεσματικότητα του ponatinib, όταν αυτό χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία πολλαπλών παραγόντων, για τη θεραπεία της Ph+ ALL σε παιδιά με νόσο Ph+ ALL, Ph+ MPAL ή νόσο τύπου Φιλαδέλφεια ALL (Ph-like ALL) που είχε υποτροπιάσει ή ήταν ανθεκτική ή δυσανεκτική σε τουλάχιστον 1 προηγούμενη θεραπεία που περιείχε TKI της BCR-ABL, ή με νόσο Ph+ ALL με μετάλλαξη T315I.

Η μελέτη σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική (R/R) Ph+ ALL που έλαβαν ponatinib σε συνδυασμό με ένα εντατικό σχήμα χημειοθεραπείας επαγωγής 4 παραγόντων (PEG-ασπαραγινάση, δαουνορουβικίνη, δεξαμεθαζόνη και βινκριστίνη) κατέδειξε ότι ο συνδυασμός του ponatinib άπαξ ημερησίως με ένα εντατικό σχήμα χημειοθεραπείας επαγωγής 4 παραγόντων δεν είναι ανεκτός στους εν λόγω ασθενείς.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του ponatinib παρατηρούνται σχεδόν 4 ώρες μετά την χορήγηση από το στόμα. Εντός του εύρους κλινικά σχετικών δόσεων που εκτιμήθηκαν σε ασθενείς (15 mg έως 60 mg), το ponatinib εμφάνισε ανάλογες προς τη δόση αυξήσεις των Cmax και AUC. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές έκθεσης (CV%) Cmax και AUC(0-τ) που επιτεύχθηκαν με ponatinib 45 mg ημερησίως στη σταθερή κατάσταση ήταν 77 ng/ml (50%) και 1296 ng•hr/ml (48%), αντίστοιχα. Ύστερα από ένα γεύμα υψηλών και χαμηλών λιπαρών, οι εκθέσεις του ponatinib στο πλάσμα (Cmax και AUC) δεν ήταν διαφορετικές συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας. Το Iclusig μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή. Η συγχορήγηση του Iclusig με ισχυρό αναστολέα της απέκκρισης γαστρικού οξέως είχε ως αποτέλεσμα μικρή μείωση της τιμής Cmax του ponatinib, χωρίς μείωση της τιμής AUC0-∞.

Κατανομή Το ponatinib δεσμεύεται εξαιρετικά (> 99%) σε πρωτεΐνες πλάσματος in vitro. Ο λόγος αίματος/πλάσματος του ponatinib είναι 0,96. Το ponatinib δεν εκτοπίζεται από την ταυτόχρονη χορήγηση ιβουπροφένης, νιφεδιπίνης, προπρανολόλης, σαλικυλικού οξέως ή βαρφαρίνης. Σε ημερήσιες δόσεις των 45 mg, ο γεωμετρικός μέσος (CV%) εμφανής όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 1101 l (94%) γεγονός που υποδεικνύει ότι το ponatinib κατανέμεται εκτεταμένα στην εξωαγγειακή περιοχή. Μελέτες in vitro υπέδειξαν ότι το ponatinib δεν αποτελεί υπόστρωμα ή αποτελεί ασθενές υπόστρωμα τόσο για την P-gp όσο και για την πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού, BCRP. Το ponatinib δεν αποτελεί υπόστρωμα για τα ανθρώπινα πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικών ανιόντων OATP1B1, OATP1B3 και για τον μεταφορέα οργανικών κατιόντων OCT-1.

Βιομετασχηματισμός Το ponatinib μεταβολίζεται σε ανενεργό καρβοξυλικό οξύ από εστεράσες ή/και αμιδάσες και μεταβολίζεται από το CYP3A4 σε N-απομεθυλιωμένο μεταβολίτη που είναι 4 φορές λιγότερο ενεργός από το ponatinib. Το καρβοξυλικό οξύ και ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης αποτελούν το 58% και το 2% των κυκλοφορούντων επιπέδων του ponatinib, αντίστοιχα.

Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στον ορό, το ponatinib δεν ανέστειλε τα OATP1B1 ή OATP1B3, OCT1 ή OCT2, τους μεταφορείς οργανικών ανιόντων OAT1 ή OAT3 ή την αντλία εξόδου χολικών αλάτων (BSEP) in vitro. Επομένως, δεν είναι πιθανό να εμφανιστούν κλινικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα ως αποτέλεσμα της αναστολής εξαιτίας του ponatinib των υποστρωμάτων για τους μεταφορείς αυτούς. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι είναι απίθανο να εμφανιστούν κλινικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα ως αποτέλεσμα της αναστολής εξαιτίας του ponatinib του μεταβολισμού των υποστρωμάτων για τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A ή CYP2D6.

Μια in vitro μελέτη σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα υπέδειξε ότι είναι απίθανο να εμφανιστούν κλινικές αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα ως αποτέλεσμα της επαγωγής εξαιτίας του ponatinib του μεταβολισμού των υποστρωμάτων για τα CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A.

Αποβολή Ύστερα από μονές και πολλαπλές δόσεις 45 mg του Iclusig, η τελική ημίσεια ζωή αποβολής του ponatinib ήταν 22 ώρες και οι συνθήκες σταθερής κατάστασης επιτεύχθηκαν τυπικά εντός 1 εβδομάδας συνεχούς χορήγησης της δόσης. Με δοσολογία ημερήσιας δόσης, οι εκθέσεις του ponatinib στο πλάσμα αυξάνονται κατά 1,5 φορά περίπου μεταξύ της πρώτης δόσης και της σταθερής κατάστασης. Παρόλο που οι εκθέσεις του ponatinib στο πλάσμα αυξήθηκαν σε επίπεδα σταθερής κατάστασης μέσα από συνεχή χορήγηση της δόσης, μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού προβλέπει περιορισμένη αύξηση της φαινομενικής από στόματος κάθαρσης μέσα στις δύο πρώτες εβδομάδες συνεχούς χορήγησης, γεγονός που δεν θεωρείται κλινικά σχετικό. Το ponatinib αποβάλλεται κυρίως μέσω των κοπράνων. Ύστερα από μία από του στόματος δόση του επισημασμένου με [14C] ponatinib, περίπου το 87% της ραδιενεργού δόσης ανακτάται στα κόπρανα και περίπου το 5% στα ούρα. Το αναλλοίωτο ponatinib ανέρχεται σε ποσοστό 24% και σε λιγότερο από το 1% της χορηγούμενης δόσης στα κόπρανα και τα ούρα αντίστοιχα, ενώ το υπόλοιπο της δόσης συνίσταται σε μεταβολίτες.

Νεφρική δυσλειτουργία Το Iclusig δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Παρόλο που η νεφρική απέκκριση δεν αποτελεί σημαντική οδό αποβολής του ponatinib, δεν έχει προσδιοριστεί η πιθανότητα επίδρασης στη νεφρική απέκκριση της μέτριας ή σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Μία εφάπαξ δόση 30 mg ponatinib χορηγήθηκε σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική διαταραχή, καθώς και σε υγιείς εθελοντές με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η τιμή Cmax του ponatinib σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των υγιών εθελοντών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία οι τιμές Cmax και AUC0-∞ του ponatinib ήταν χαμηλότερες και η ημίσεια ζωή αποβολής του ponatinib από το πλάσμα ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αλλά δεν υπήρχε σημαντική διαφορά από κλινικής άποψης συγκριτικά με τους υγιείς εθελοντές με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Δεδομένα in vitro δεν κατέδειξαν καμία διαφορά στη δέσμευση σε πρωτεΐνες του πλάσματος σε δείγματα πλάσματος υγιών εθελοντών και εθελοντών με ηπατική βλάβη (ήπια, μέτρια και βαριά). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική του ponatinib μεταξύ υγιών εθελοντών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και ασθενών με διάφορους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας. Δεν απαιτείται μείωση της δόσης έναρξης του Iclusig σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Συνιστάται προσοχή όταν το Iclusig χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Το Iclusig δεν έχει μελετηθεί σε δόσεις πάνω από 30 mg σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες Α, Β και C κατά Childs-Pugh).

Εγγενείς παράγοντες που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική του ponatinib Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων του φύλου, της ηλικίας, της φυλής και του σωματικού βάρους στη φαρμακοκινητική του ponatinib. Μια ενοποιημένη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που πραγματοποιήθηκε για το ponatinib δείχνει ότι η ηλικία μπορεί να αποτελεί προγνωστικό παράγοντα της μεταβλητότητας για τη φαινόμενη από του στόματος κάθαρση του ponatinib (CL/F). Το φύλο, η φυλή και το σωματικό βάρος δεν ήταν παράγοντες πρόβλεψης για την επεξήγηση της μεταβλητότητας της φαρμακοκινητικής του ponatinib μεταξύ ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μετά τη χορήγηση του ponatinib σε 61 παιδιατρικούς ασθενείς χρησιμοποιώντας προσέγγιση βάσει βάρους άπαξ ημερησίως, η έκθεση στο ponatinib σε σταθερή κατάσταση διαπιστώθηκε ότι ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των ενήλικων ασθενών που λάμβαναν 45 mg άπαξ ημερησίως. Η φαρμακοκινητική έκθεση στο ponatinib μετά από πολλαπλές δόσεις φάνηκε να είναι συγκρίσιμη μεταξύ παιδιατρικών ασθενών ηλικίας από 6 ετών έως < 12 ετών και από ≥ 12 ετών έως < 18 ετών.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το Iclusig έχει εκτιμηθεί σε μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης, γονοτοξικότητας, αναπαραγωγικής τοξικότητας, φωτοτοξικότητας και καρκινογένεσης.

Το ponatinib δεν εμφάνισε γονοτοξικές ιδιότητες όταν εκτιμήθηκε με τυπικά συστήματα in vitro και

in vivo.

Στις κλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες, ωστόσο στα ζώα εμφανίστηκαν σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα επίπεδα κλινικής έκθεσης και με πιθανή συσχέτιση με την κλινική χρήση και περιγράφονται παρακάτω.

Παρατηρήθηκε μείωση των λεμφοειδών οργάνων σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε αρουραίους και πιθήκους cynomolgus. Οι επιδράσεις ήταν αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Υπερ-/υποπλαστικές αλλαγές των χονδροκυττάρων στον επιφυσιακό χόνδρο παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε αρουραίους.

Σε αρουραίους, φλεγμονώδεις αλλαγές συνοδευόμενες από αυξήσεις των επιπέδων των ουδετερόφιλων, μονοκυττάρων, ηωσινόφιλων και ινωδογόνου βρέθηκαν στους αδένες της ακροποσθίας και την κλειτορίδα ύστερα από χρόνια χορήγηση της δόσης.

Αλλαγές στο δέρμα με τη μορφή εφελκίδων, υπερκεράτωσης ή ερυθήματος παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας σε πιθήκους cynomolgus. Σε μελέτες τοξικότητας σε αρουραίους παρατηρήθηκε ξηροδερμία με φολίδες.

Σε μια μελέτη με αρουραίους, διάχυτο κερατοειδές οίδημα με διήθηση ουδετερόφιλων κυττάρων και υπερπλαστικές αλλαγές στο φακοειδές επιθήλιο που υποδεικνύει μία ήπια φωτοτοξική αντίδραση παρατηρήθηκαν σε ζώα που έλαβαν 5 και 10 mg/kg ponatinib.

Σε πιθήκους cynomolgus συστολικά καρδιακά φυσήματα χωρίς καμία μακροσκοπική ή μικροσκοπική συσχέτιση παρατηρήθηκαν σε μεμονωμένα ζώα που έλαβαν 5 και 45 mg/kg στη μελέτη τοξικότητας μίας δόσης και σε δόσεις 1, 2,5 και 5 mg/kg στη μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης 4 εβδομάδων. Η κλινική συσχέτιση αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη.

Σε πιθήκους cynomolgus, παρατηρήθηκε ατροφία των θυλακίων του θυρεοειδούς αδένα συνοδευόμενη από μείωση των επιπέδων της T3 και τάση για αύξηση των επιπέδων της TSH στην μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης 4 εβδομάδων.

Μικροσκοπικά ευρήματα στις ωοθήκες σχετιζόμενα με το ponatinib (αυξημένη ατρησία του ωοθυλακίου) και στους όρχεις (ελάχιστη εκφύλιση των βλαστικών κυττάρων) σε ζώα που έλαβαν 5 mg/kg ponatinib παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε πιθήκους cynomolgus.

Το ponatinib σε δόσεις 3, 10 και 30 mg/kg παρήγαγε αυξήσεις στην παραγωγή ούρων και τις εκκρίσεις ηλεκτρολυτών και προκάλεσε μείωση της γαστρικής εκκένωσης σε φαρμακολογικές μελέτες ασφάλειας σε αρουραίους.

Σε αρουραίους, η εμβρυο-νεογνική τοξικότητα με τη μορφή απώλειας μετά την εμφύτευση, μείωσε το βάρος σώματος του εμβρύου ενώ παρατηρήθηκαν πολλαπλές μεταβολές των μαλακών μορίων και του σκελετού σε μητρικές τοξικές δόσεις. Πολλαπλές μεταβολές στα μαλακά μόρια και τον σκελετό των εμβρύων παρατηρήθηκαν επίσης σε μητρικές μη τοξικές δόσεις.

Σε μια μελέτη γονιμότητας σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους, οι παράμετροι γονιμότητας των θηλυκών μειώθηκαν σε επίπεδα δόσεων που αντιστοιχούν στις κλινικές εκθέσεις στον άνθρωπο. Σε θηλυκούς αρουραίους αναφέρθηκαν ενδείξεις απώλειας εμβρύων πριν και μετά την εμφύτευση, και το ponatinib ενδέχεται, συνεπώς, να μειώνει τη γονιμότητα των θηλυκών. Δεν υπήρξαν επιδράσεις στις παραμέτρους γονιμότητας των αρσενικών αρουραίων. Η κλινική συσχέτιση αυτών των ευρημάτων για τη γονιμότητα του ανθρώπου είναι άγνωστη.

Σε νεαρούς αρουραίους, η σχετιζόμενη με φλεγμονώδεις αντιδράσεις θνησιμότητα παρατηρήθηκε σε ζώα που έλαβαν δόση 3 mg/kg/ημέρα, και μειώσεις της αύξησης σωματικού βάρους παρατηρήθηκαν σε δόσεις των 0,75, 1,5 και 3 mg/kg/ημέρα κατά τις φάσεις θεραπείας πριν από τον απογαλακτισμό και αμέσως μετά τον απογαλακτισμό. Το ponatinib δεν επηρέασε αρνητικά σημαντικές παραμέτρους ανάπτυξης στη μελέτη τοξικότητας νεαρής ηλικίας.

Σε μια διετή μελέτη καρκινογένεσης σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους, η από στόματος χορήγηση ponatinib σε δόση 0,05, 0,1 και 0,2 mg/kg/ημέρα στα αρσενικά και 0,2 και 0,4 mg/kg/ημέρα στα θηλυκά δεν είχε ως αποτέλεσμα ογκογόνες δράσεις. Η δόση 0,8 mg/kg/ημέρα στα θηλυκά είχε ως αποτέλεσμα επίπεδο έκθεσης στο πλάσμα γενικά χαμηλότερο ή ισοδύναμο με την έκθεση στον άνθρωπο στο εύρος δόσεων από 15 mg έως 45 mg ημερησίως. Σε αυτήν τη δόση παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντικά αυξημένη συχνότητα εμφάνισης του καρκινώματος του κλειτοριδικού αδένα από πλακώδες επιθήλιο. Η κλινική συσχέτιση αυτού του ευρήματος για τον άνθρωπο είναι άγνωστη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου Μονοϋδρική λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Αμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο Στεατικό μαγνήσιο Τάλκης Πολυαιθυλενογλυκόλη Πολυβινυλαλκοόλη Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Περίβλημα καψακίου Υπροµελλόζη Διοξείδιο τιτανίου (E171)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

1 χρόνος.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στον αρχικό περιέκτη για να προστατεύεται από την υγρασία.

Η φιάλη περιέχει ένα σφραγισμένο δοχείο που περιέχει αποξηραντικό μοριακό κόσκινο. Διατηρείτε το δοχείο εντός της φιάλης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλες από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με βιδωτά πώματα που περιέχουν 30 σκληρά καψάκια, καθώς και ένα πλαστικό δοχείο που περιέχει αποξηραντικό μοριακό κόσκινο.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/13/839/007

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 1 Ιουλίου 2013 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 8 Φεβρουαρίου 2018

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.