Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει το γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Itovebi 3 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Itovebi 9 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Itovebi 3 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 3 mg ιναβολισίμπης.
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 22 mg λακτόζης.
Itovebi 9 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 9 mg ιναβολισίμπης.
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 66 mg λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).
Itovebi 3 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κόκκινο, στρογγυλό, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με χαραγμένη την ένδειξη «INA 3» στη μία πλευρά του. Κατά προσέγγιση διάμετρος: 6 mm.
Itovebi 9 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Ροζ, ωοειδές, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, με χαραγμένη την ένδειξη «INA 9» στη μία πλευρά. Κατά προσέγγιση μέγεθος: 13 mm (μήκος), 6 mm (πλάτος).
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Itovebi, σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη και φουλβεστράντη, ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με θετικό στους οιστρογονικούς υποδοχείς (ΕR), HER2-αρνητικό, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού που φέρουν μετάλλαξη PIK3CA, μετά από υποτροπή στους 12 μήνες ή εντός 12 μηνών από την ολοκλήρωση επικουρικής ενδοκρινικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).
Σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα CDK 4/6 ως (νεο)επικουρική θεραπεία θα πρέπει να έχει μεσολαβήσει ένα διάστημα τουλάχιστον 12 μηνών μεταξύ της ολοκλήρωσης της θεραπείας με αναστολέα CDK 4/6 και της ανίχνευσης της υποτροπής.
Σε προ/περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και σε άνδρες, η ενδοκρινική θεραπεία πρέπει να συνδυάζεται με έναν αγωνιστή εκλυτικής ορμόνης της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LHRH).
4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η έναρξη της θεραπείας με Itovebi πρέπει να πραγματοποιείται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.
Οι ασθενείς με ER-θετικό, HER2-αρνητικό, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού πρέπει να επιλέγονται για θεραπεία με Itovebi βάσει της παρουσίας μίας ή περισσότερων μεταλλάξεων του PIK3CA σε δείγμα όγκου ή πλάσματος, με τη χρήση in vitro διαγνωστικού ιατροτεχνολογικού προϊόντος (IVD) με σήμανση CE με τον αντίστοιχο προοριζόμενο σκοπό (βλ. παράγραφο 5.1). Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμο IVD με σήμανση CE, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μια εναλλακτική επικυρωμένη εξέταση. Αν δεν ανιχνευθεί μετάλλαξη σε έναν τύπο δείγματος, μπορεί να ανιχνευθεί μετάλλαξη στον άλλο τύπο δείγματος, αν υπάρχει.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Itovebi είναι 9 mg λαμβανόμενα από στόματος μία φορά ημερησίως με ή χωρίς τροφή.
Το Itovebi πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη και φουλβεστράντη. Η συνιστώμενη δόση παλμποσικλίμπης είναι 125 mg λαμβανόμενα από στόματος μία φορά ημερησίως για 21 διαδοχικές ημέρες ακολουθούμενη από 7 ημέρες διακοπής της θεραπείας ώστε να διαμορφωθεί ένας πλήρης κύκλος 28 ημερών. Η συνιστώμενη δόση φουλβεστράντης είναι 500 mg χορηγούμενα ενδομυϊκά τις Ημέρες 1, 15 και 29 και μετέπειτα μία φορά τον μήνα. Παρακαλείστε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) της παλμποσικλίμπης και της φουλβεστράντης για περισσότερες πληροφορίες.
Η θεραπεία των προ/περιεμμηνοπαυσιακών γυναικών και των ανδρών με Itovebi πρέπει επίσης να περιλαμβάνει έναν αγωνιστή LHRH σύμφωνα με την τοπική κλινική πρακτική.
Διάρκεια θεραπείας
Συνιστάται η θεραπεία των ασθενών με Itovebi μέχρι την εξέλιξη νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.
Καθυστέρηση ή παράλειψη δόσεων
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται να λαμβάνουν τη δόση τους περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Αν παραλειφθεί μία δόση Itovebi, μπορεί να ληφθεί εντός 9 ωρών από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται. Μετά από την παρέλευση περισσότερων από 9 ωρών, η δόση θα πρέπει να παραλειφθεί για εκείνη την ημέρα. Την επόμενη ημέρα, το Itovebi πρέπει να ληφθεί στη συνηθισμένη ώρα. Αν ο ασθενής κάνει εμετό αφού πάρει τη δόση του Itovebi, δεν θα πρέπει να πάρει επιπλέον δόση την ίδια ημέρα ενώ θα πρέπει να συνεχίσει το συνηθισμένο δοσολογικό σχήμα την επόμενη ημέρα στη συνηθισμένη ώρα.
Τροποποιήσεις δόσης
Για την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτηθεί προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας με Itovebi. Οι κατευθυντήριες οδηγίες μείωσης της συνιστώμενης δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρατίθενται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1: Οδηγίες μείωσης της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών
| Επίπεδο δόσης | Δόση και χρονοδιάγραμμα |
| Δόση έναρξης | 9 mg ημερησίως |
| Πρώτη μείωση της δόσης | 6 mg ημερησίως |
| Δεύτερη μείωση της δόσης | 3 mg ημερησίωςα |
| α Η θεραπεία με Itovebi θα πρέπει να διακοπεί οριστικά αν οι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν την ημερήσια δόση των 3 mg. |
Η δόση του Itovebi μπορεί να κλιμακωθεί εκ νέου σε μέγιστη ημερήσια δόση των 9 mg βάσει της κλινικής αξιολόγησης του ασθενούς από τον θεράποντα ιατρό. Οδηγίες τροποποίησης της δόσης για συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται στους Πίνακες 2-4.
Υπεργλυκαιμία
Πίνακας 2: Τροποποίηση της δόσης και αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας
| Επίπεδα γλυκόζης νηστείαςα | Σύσταση |
| > ULN έως 160 mg/dl (> ULN έως 8,9 mmol/l) | • Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Itovebi. • Εξετάστε το ενδεχόμενο διατροφικών τροποποιήσεων (π.χ. δίαιτα χαμηλή σε υδατάνθρακες) και διασφαλίστε επαρκή ενυδάτωση. • Εξετάστε το ενδεχόμενο έναρξης χορήγησης ή αύξησης της χορηγούμενης ποσότητας από στόματος αντιυπεργλυκαιμικής θεραπείαςβ σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για υπεργλυκαιμία γ. |
| > 160 έως 250 mg/dl (> 8,9 – 13,9 mmol/l) | • Διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση Itovebi μέχρι το επίπεδο γλυκόζης νηστείας να μειωθεί σε ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l). • Αρχίστε τη χορήγηση ή αυξήστε τη χορηγούμενη ποσότητα αντιυπεργλυκαιμικής θεραπείαςβ. • Συνεχίστε τη χορήγηση Itovebi στο ίδιο επίπεδο δόσης. • Αν τα επίπεδα της γλυκόζης νηστείας επιμένουν > 200 – 250 mg/dl (> 11,1 – 13,9 mmol/l) για 7 ημέρες υπό κατάλληλη αντιυπεργλυκαιμική θεραπεία, συνιστάται να συμβουλευτείτε επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη θεραπεία της υπεργλυκαιμίας. |
| > 250 έως 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8 mmol/l) | • Διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση Itovebi. • Αρχίστε τη χορήγηση ή αυξήστε τη χορηγούμενη ποσότητα αντιυπεργλυκαιμικής θεραπείαςβ. • Χορηγήστε κατάλληλη ενυδάτωση, αν απαιτείται. • Αν τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας μειωθούν σε ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l) μέσα σε 7 ημέρες, ξαναρχίστε τη χορήγηση Itovebi στο ίδιο επίπεδο δόσης. • Αν τα επίπεδα της γλυκόζης νηστείας μειωθούν σε ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l) σε ≥ 8 ημέρες, ξαναρχίστε τη χορήγηση Itovebi στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (βλ. Πίνακα 1). • Αν τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας > 250 έως 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8 mmol/l) επανεμφανιστούν εντός 30 ημερών, διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση Itovebi μέχρις ότου τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας να μειωθούν σε ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l). Ξαναρχίστε το Itovebi σε ένα χαμηλότερο επίπεδο δόσης (βλ. Πίνακα 1). |
| > 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l) | • Διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση Itovebi. • Αρχίστε τη χορήγηση ή αυξήστε τη χορηγούμενη ποσότητα αντιυπεργλυκαιμικής θεραπείαςβ. • Αξιολογήστε για ελάττωση του όγκου και κέτωση και χορηγήστε την κατάλληλη ενυδάτωση. • Αν το επίπεδο γλυκόζης νηστείας μειωθεί σε ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l), ξαναρχίστε τη χορήγηση Itovebi στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (βλ. Πίνακα 1). • Αν τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας > 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l) επανεμφανιστούν μέσα σε 30 ημέρες, διακόψτε οριστικά τη χορήγηση Itovebi. |
| ULN = ανώτατο φυσιολογικό όριο α Πριν από την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας (γλυκόζη πλάσματος νηστείας [FPG] ή γλυκόζη αίματος νηστείας [FBG]). Τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας που αναφέρονται σε αυτόν τον πίνακα αντικατοπτρίζουν την αξιολόγηση της βαθμολογίας της υπεργλυκαιμίας σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα (CTCAE), έκδοση 4.03. β Αρχίστε τη χορήγηση των κατάλληλων αντιυπεργλυκαιμικών θεραπειών όπως μετφορμίνη, αναστολείς του συν-μεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2), ευαισθητοποιητές της ινσουλίνης (όπως θειαζολιδινεδιόνες), αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης- 4 (DPP- 4) ή ινσουλίνη και εξετάστε τις αντίστοιχες πληροφορίες συνταγογράφησης για τη δοσολογία και τις συστάσεις τιτλοποίησης της δόσης, συμπεριλαμβανομένων των τοπικών κατευθυντήριων οδηγιών για τη θεραπεία της υπεργλυκαιμίας. Στη μελέτη INAVO120 συστήθηκε η χορήγηση μετφορμίνης ως προτιμώμενος αρχικόςπαράγοντας. Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8. γ Βλ. παράγραφο 4.4 για παράγοντες κινδύνου για υπεργλυκαιμία. |
Στοματίτιδα
Πίνακας 3: Τροποποίηση και διαχείριση της δόσης για στοματίτιδα
| Βαθμόςα | Σύσταση |
| Βαθμού 1 | • Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Itovebi. • Αρχίστε ή ενισχύστε την κατάλληλη ιατρική θεραπεία (π.χ. στοματική πλύση που περιέχει κορτικοστεροειδή), όπως ενδείκνυται κλινικά. |
| Βαθμού 2 | • Διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση Itovebi μέχρι να επιτευχθεί ανάρρωση σε Βαθμό ≤ 1. • Αρχίστε ή ενισχύστε την κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Συνεχίστε τη χορήγηση Itovebi στο ίδιο επίπεδο δόσης. • Για υποτροπιάζουσα στοματίτιδα Βαθμού 2, διακόψτε τη χορήγηση Itovebi έως ότου επιτευχθεί ανάρρωση σε Bαθμό ≤ 1 και, στη συνέχεια, ξαναρχίστε τη χορήγηση Itovebi στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (βλ. Πίνακα 1). |
| Βαθμού 3 | • Διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση Itovebi μέχρι να επιτευχθεί ανάρρωση σε Βαθμό ≤ 1. • Αρχίστε ή ενισχύστε την κατάλληλη ιατρική θεραπεία. Ξαναρχίστε τη χορήγηση Itovebi στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (βλ. Πίνακα 1).. |
| Βαθμού 4 | • Διακόψτε οριστικά τη χορήγηση του Itovebi. |
| α Βάσει των κριτηρίων CTCAE, έκδοση 5.0. |
Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες
Πίνακας 4: Τροποποίηση και διαχείριση της δόσης για άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες
| Βαθμόςα | Σύσταση |
| Για όλους τους βαθμούς: Αρχίστε την υποστηρικτική θεραπεία και παρακολουθήστε όπως ενδείκνυται κλινικά. | |
| Βαθμού 1 | • Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Itovebi. |
| Βαθμού 2 | • Εξετάστε το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της χορήγησης Itovebi, αν ενδείκνυται κλινικά, έως ότου επιτευχθεί ανάρρωση σε Βαθμό ≤ 1. • Συνεχίστε τη χορήγηση Itovebi στο ίδιο επίπεδο δόσης. |
| Βαθμού 3, πρώτο συμβάν | • Διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση του Itovebi έως ότου επιτευχθεί ανάρρωση σε Βαθμό ≤ 1. • Ξαναρχίστε τη χορήγηση Itovebi στο ίδιο επίπεδο δόσης ή στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης βάσει κλινικής αξιολόγησης (βλ. Πίνακα 1). |
| Βαθμού 3, υποτροπή Ή Βαθμού 4, μη απειλητική για τη ζωή | • Διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση του Itovebi έως ότου επιτευχθεί ανάρρωση σε Βαθμό ≤ 1. • Ξαναρχίστε τη χορήγηση Itovebi στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (βλ. Πίνακα 1). |
| Βαθμού 4, απειλητική για τη ζωή | • Διακόψτε οριστικά τη χορήγηση του Itovebi. |
| α Βάσει των κριτηρίων CTCAE, έκδοση 5.0. |
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Itovebi σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 – 17 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Itovebi σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η συνιστώμενη δόση έναρξης του Itovebi για ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30 έως < 60 ml/min βάσει της CKD-EPI) είναι 6 mg χορηγούμενα από στόματος μία φορά ημερησίως, και για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min βάσει της CKD-EPI) είναι 3 mg χορηγούμενα από στόματος μία φορά ημερησίως. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60 έως < 90 ml/min).
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (ολική χολερυθρίνη > ULN έως ≤ 1,5 × ULN ή AST > ULN και ολική χολερυθρίνη ≤ ULN). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Itovebi δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Το Itovebi προορίζεται για χρήση από στόματος. Τα δισκία μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μη μασώνται, να μη θρυμματίζονται, να μη διαλύονται ούτε να διαιρούνται.
4.3. Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Υπεργλυκαιμία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Itovebi σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη Τύπου 1 ή σακχαρώδη διαβήτη Τύπου 2, οι οποίοι χρειάζονται συνεχή αντιυπεργλυκαιμική θεραπεία, δεν έχουν μελετηθεί καθώς αυτοί οι ασθενείς αποκλείστηκαν από τη μελέτη INAVO120. Μόνο 1 ασθενής με διαβήτη τύπου 2 συμπεριλήφθηκε στο σκέλος Itovebi της μελέτης INAVO120, κάτι που θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το Itovebi συνταγογραφείται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Σε ασθενείς με ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη ενδέχεται να απαιτείται εντατική αντιυπεργλυκαιμική θεραπεία και συχνότερος έλεγχος της γλυκόζης νηστείας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Itovebi. Η θεραπεία με Itovebi δεν πρέπει να ξεκινά έως ότου βελτιστοποιηθούν τα επίπεδα της γλυκόζης νηστείας. Πριν από την έναρξη θεραπείας με Itovebi θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο να απευθυνθούν σε επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη θεραπεία της υπεργλυκαιμίας.
Υπεργλυκαιμία έχει αναφερθεί συχνά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Itovebi. Έχουν εμφανιστεί σοβαρές περιπτώσεις υπεργλυκαιμίας, συμπεριλαμβανομένης της κετοξέωσης, με θανατηφόρες επιπλοκές.
Στη μελέτη INAVO120, η υπεργλυκαιμία αντιμετωπίστηκε με αντι-υπεργλυκαιμική αγωγή και προσαρμογές του Itovebi όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.8). Η βραχυπρόθεσμη χορήγηση ινσουλίνης μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία διάσωσης για την υπεργλυκαιμία. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία όσον αφορά τους ασθενείς που λαμβάνουν ινσουλίνη ενώ λαμβάνουν θεραπεία με Itovebi. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εμφάνισης υπογλυκαιμίας κατά τη χορήγηση αντι-υπεργλυκαιμικών φαρμακευτικών προϊόντων (π. χ. ινσουλίνη, σουλφονυλουρίες) όταν αυτά χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας πριν από την προσωρινή ή την οριστική διακοπή του Itovebi.
Πριν την έναρξη της θεραπείας με Itovebi, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα της υπεργλυκαιμίας (π. χ. υπερβολική δίψα, συχνότερη ούρηση, θάμβος οράσεως, ψυχική σύγχυση, δυσκολία στην αναπνοή ή αυξημένη όρεξη με απώλεια σωματικού βάρους) και να επικοινωνούν αμέσως με επαγγελματία υγείας αν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα. Πρέπει να διατηρείται βέλτιστη ενυδάτωση πριν από και κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε εξέταση αίματος για τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας (FPG ή FBG) και την HbA 1C πριν από τη θεραπεία με Itovebi και σε τακτά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. Πίνακα 5). Για τους ασθενείς που έχουν παράγοντες κινδύνου για υπεργλυκαιμία ή που παρουσιάζουν υπεργλυκαιμία θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο να ξεκινήσουν παρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας στο σπίτι. Η προληπτική φαρμακευτική αγωγή με μετφορμίνη μπορεί να ληφθεί υπόψη σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για υπεργλυκαιμία. Σε όλους τους ασθενείς θα πρέπει να δοθούν οδηγίες για αλλαγές στον τρόπο ζωής τους (π.χ. διατροφικές τροποποιήσεις, σωματική άσκηση).
Πίνακας 5: Πρόγραμμα παρακολούθησης γλυκόζης νηστείας και HbA1c
| Συνιστώμενο πρόγραμμα για την παρακολούθηση των επιπέδων της γλυκόζης νηστείας και του HbA σε όλους τους ασθενείς που 1C λαμβάνουν θεραπεία με Itovebi | |
| Κατά τη διαλογή, πριν από την έναρξη της θεραπείας με Itovebi | Ελέγξτε τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας (FPG ή FBG) και τα επίπεδα της HbA και βελτιστοποιήστε το επίπεδο γλυκόζης αίματος του ασθενούς 1C (βλ. Πίνακα 2). |
| Μετά την έναρξη της θεραπείας με Itovebi | Υποβάλλετε τον ασθενή σε παρακολούθηση/αυτοπαρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας μία φορά κάθε 3 ημέρες για την πρώτη εβδομάδα (Ημέρα 1 έως 7), στη συνέχεια μία φορά την εβδομάδα για τις επόμενες 3 εβδομάδες (Ημέρα 8 έως 28), στη συνέχεια μία φορά κάθε 2 εβδομάδες για τις επόμενες 8 εβδομάδες, στη συνέχεια μία φορά κάθε 4 εβδομάδες και μετέπειτα όπως ενδείκνυται κλινικά*. Εξετάστε το ενδεχόμενο παρακολούθησης/αυτοπαρακολούθησης των επιπέδων γλυκόζης νηστείας πιο συχνά σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις* σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για υπεργλυκαιμία συμπεριλαμβανομένων, ενδεικτικά, του (προ)διαβήτη, της HbA ≥ 5,7%, 1C του ΔΜΣ ≥ 30 kg/m2, της ηλικίας ≥ 45 ετών, του ιστορικού διαβήτη της κύησης και του οικογενειακού ιστορικού σακχαρώδους διαβήτη. Απαιτείται συχνότερος έλεγχος της γλυκόζης νηστείας σε ασθενείς με ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών, διαλείπουσες λοιμώξεις ή άλλες καταστάσεις που μπορεί να απαιτούν εντατική διαχείριση της γλυκαιμίας ώστε να αποφευχθεί η επιδείνωση του διαταραγμένου μεταβολισμού της γλυκόζης και οι πιθανές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένης της διαβητικής κετοξέωσης. Στους ασθενείς αυτούς συνιστάται η παρακολούθηση της HbA και των κετονών (κατά προτίμηση στο αίμα), επιπρόσθετα της 1C γλυκόζης νηστείας. Αρχίστε ή προσαρμόστε την αντιυπεργλυκαιμική αγωγή όπως απαιτείται (βλ. παράγραφο 4.2). |
| Η HbA πρέπει να παρακολουθείται κάθε 3 μήνες. 1C | |
| Αν παρουσιαστεί υπεργλυκαιμία μετά την έναρξη της θεραπείας με Itovebi | Παρακολουθείτε τη γλυκόζη νηστείας πιο στενά, όπως ενδείκνυται κλινικά*. Με βάση τη σοβαρότητα της υπεργλυκαιμίας, η χορήγηση του Itovebi μπορεί να διακοπεί προσωρινά, να μειωθεί ή να διακοπεί οριστικά, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 2 (βλ. παράγραφο 4.2). |
| Κατά τη διάρκεια της αντιυπεργλυκαιμικής θεραπείας, τα επίπεδα της γλυκόζης νηστείας πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα επί 8 εβδομάδες, στη συνέχεια μία φορά κάθε 2 εβδομάδες και μετέπειτα όπως ενδείκνυται κλινικά*. | |
| * Κάθε παρακολούθηση της γλυκόζης πρέπει να διενεργείται κατά την κρίση του ιατρού, όπως ενδείκνυται κλινικά. |
Στοματίτιδα
Στοματίτιδα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Itovebi (βλ. παράγραφο 4.8). Με βάση τη σοβαρότητα της στοματίτιδας, η χορήγηση του Itovebi μπορεί να διακοπεί προσωρινά, να μειωθεί ή να διακοπεί οριστικά (βλ. Πίνακα 3).
Στη μελέτη INAVO120, συστήθηκε η χρήση του στοματικού διαλύματος κορτικοστεροειδών ως προφύλαξη από την στοματίτιδα. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Itovebi σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη και φουλβεστράντη, χρησιμοποιήθηκε προφύλαξη που περιείχε δεξαμεθαζόνη ή τριαμσινολόνη στο 19,1% και 1,2% των ασθενών, αντίστοιχα.
Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να ξεκινούν τη χρήση στοματικής πλύσης κορτικοστεροειδών χωρίς αλκοόλη με την πρώτη ένδειξη στοματίτιδας και να αποφεύγουν στοματικές πλύσεις που περιέχουν αλκοόλη ή υπεροξείδια, καθώς αυτά μπορεί να επιδεινώσουν την κατάσταση (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διατροφικών τροποποιήσεων (π.χ. αποφυγή πικάντικων τροφών).
Χρήση σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως έναν αναστολέα CDK4/6
Οι πληροφορίες σχετικά με την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού Itovebi, παλμποσικλίμπης και φουλβεστράντης είναι πολύ περιορισμένες σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως αναστολέα CDK4/6 ως μέρος νεοεπικουρικής ή επικουρικής θεραπείας. Η αποτελεσματικότητα μπορεί να είναι χαμηλότερη σε αυτούς τους ασθενείς.
Λακτόζη
Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.
Αναστολείς και επαγωγείς CYP
Τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών έδειξαν ότι οι κύριοι μεταβολίτες της ιναβολισίμπης δεν επιτυγχάνονται με τη μεσολάβηση των ενζύμων του CYP και ότι η υδρόλυση ήταν η κύρια μεταβολική οδός. Αυτό υποδηλώνει μια μικρή πιθανότητα κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ της ιναβολισίμπης και των αναστολέων ή επαγωγέων του CYP.
Υποστρώματα CYP
Η ιναβολισίμπη επάγει το CYP3A και είναι ένας εξαρτώμενος από τον χρόνο αναστολέας του CYP3A in vitro. Συνεπώς, η ιναβολισίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. αλφεντανίλη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, κυκλοσπορίνη, κινιδίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους), καθώς η ιναβολισίμπη μπορεί να αυξήσει ή να μειώσει τη συστηματική έκθεση αυτών των υποστρωμάτων.
Επιπλέον, η ιναβολισίμπη επάγει τα CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19 in vitro. Επομένως, η ιναβολισίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με ευαίσθητα υποστρώματα αυτών των ενζύμων με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. πακλιταξέλη, βαρφαρίνη, φαινυτοΐνη, s-μεφαινυτοΐνη), καθώς η ιναβολισίμπη μπορεί να μειώσει τη συστηματική έκθεσή τους και συνεπώς να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα.
4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Γυναίκες
Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μη ορμονική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Itovebi και για 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση του Itovebi.
Άνδρες
Δεν είναι γνωστό αν η ιναβολισίμπη βρίσκεται στο σπέρμα. Για την αποφυγή πιθανής έκθεσης του εμβρύου κατά τη διάρκεια της κύησης, οι άρρενες ασθενείς με συντρόφους αναπαραγωγικής ηλικίας ή έγκυες συντρόφους πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Itovebi και για 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση του Itovebi.
Κύηση
Η κατάσταση κύησης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επιβεβαιώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Itovebi. Οι έγκυες γυναίκες πρέπει να ενημερώνονται με σαφήνεια για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ιναβολισίμπης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το Itovebi δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ιναβολισίμπη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Itovebi και για 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση του Itovebi.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση της ιναβολισίμπης στη γονιμότητα. Βάσει μελετών σε ζώα, η ιναβολισίμπη μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα σε θηλυκά και αρσενικά με δυνατότητα αναπαραγωγής (βλ. παράγραφο 5.3).
4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Το Itovebi έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, επειδή έχει αναφερθεί κόπωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τo Itovebi.
4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν Itovebi ήταν υπεργλυκαιμία (59,9%), στοματίτιδα (51,2%), διάρροια (48,1%), θρομβοπενία (48,1%), κόπωση (37,7%), αναιμία (37%), ναυτία (27,8%), μειωμένη όρεξη (23,5%), εξάνθημα (22,8%), κεφαλαλγία (21%), σωματικό βάρος μειωμένο (17,3%), έμετος (14,8%), και λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος (13%).
Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν Itovebi ήταν αναιμία (1,9%), διάρροια (1,2%) και λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος (1,2%).
Οριστική διακοπή του Itovebi λόγω κάποιας ανεπιθύμητης ενέργειας πραγματοποιήθηκε στο 3,1% των ασθενών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε οριστική διακοπή του Itovebi ήταν υπεργλυκαιμία (1,2%), στοματίτιδα (0,6%), αυξημένη τρανσαμινάση της αλανίνης (ALT) (0,6%) και σωματικό βάρος μειωμένο (0,6%).
Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου, με βάση τα δεδομένα από 162 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού που έλαβαν Itovebi σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη και φουλβεστράντη στην τυχαιοποιημένη μελέτη INAVO120 Φάσης 3, και από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά παρουσιάζονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με το MedDRA στον Πίνακα 6. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Itovebi τη στιγμή της ανάλυσης ήταν 9,2 μήνες (εύρος: 0 έως 38,8 μήνες).
Εντός κάθε κατηγορίας/οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται με βάση τη συχνότητα, με πρώτες τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου βασίζεται στην ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομαδοποίησης συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 6: Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Itovebi
| Κατηγορία/Οργανικό σύστημα Ανεπιθύμητη ενέργεια | Itovebi + παλμποσικλίμπη + φουλβεστράντη Ν=162 | ||||
| Κατηγορία συχνότητας (Όλοι οι βαθμοί) | Όλοι οι βαθμοί (%) | Βαθμού 3–4 (%) | |||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |||||
| Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος | Πολύ συχνές | 13 | 1,2* | ||
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |||||
| Θρομβοπενία | Πολύ συχνές | 48,1 | 14,2 | ||
| Αναιμία | Πολύ συχνές | 37 | 6,2* | ||
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |||||
| Υπεργλυκαιμίαα | Πολύ συχνές | 59,9 | 5,6* | ||
| Μειωμένη όρεξη | Πολύ συχνές | 23,5 | 0 | ||
| Υποκαλιαιμία | Πολύ συχνές | 16 | 2,5 | ||
| Υπασβεστιαιμία | Συχνές | 8,6 | 1,2* | ||
| Κετοξέωση | Όχι συχνέςβ | – | – | ||
| Κατηγορία συχνότητας (Όλοι οι βαθμοί) | Όλοι οι βαθμοί (%) | Βαθμού 3–4 (%) | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |||||
| Κεφαλαλγία | Πολύ συχνές | 21 | 0 | ||
| Διαταραχές του οφθαλμού | |||||
| Ξηρός οφθαλμός | Συχνές | 8,6 | 0 | ||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |||||
| Στοματίτιδαγ | Πολύ συχνές | 51,2 | 5,6* | ||
| Διάρροια | Πολύ συχνές | 48,1 | 3,7* | ||
| Ναυτία | Πολύ συχνές | 27,8 | 0,6* | ||
| Κοιλιακό άλγος | Πολύ συχνές | 15,4 | 0,6* | ||
| Έμετος | Πολύ συχνές | 14,8 | 0,6* | ||
| Δυσγευσία | Συχνές | 8,6 | 0 | ||
| Δυσπεψία | Συχνές | 8 | 0 | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |||||
| Εξάνθημαδ | Πολύ συχνές | 22,8 | 0 | ||
| Αλωπεκία | Πολύ συχνές | 18,5 | 0 | ||
| Ξηρό δέρμαδ | Πολύ συχνές | 13 | 0 | ||
| Δερματίτιδαστ | Συχνές | 2,5 | 0 | ||
| Θυλακίτιδα | Συχνές | 1,2 | 0 | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |||||
| Κόπωση | Πολύ συχνές | 37,7 | 1,9* | ||
| Κατηγορία συχνότητας (Όλοι οι βαθμοί) | Όλοι οι βαθμοί (%) | Βαθμού 3–4 (%) | |||
| Διερευνήσεις | |||||
| Αυξημένη αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης | Πολύ συχνές | 17,3 | 3,7* | ||
| Μειωμένο σωματικό βάρος | Πολύ συχνές | 17,3 | 3,7* | ||
| Αυξημένη ινσουλίνη αίματος | Συχνές | 6,2 | 0 | ||
| Ταξινόμηση σύμφωνα με τα κριτήρια CTCAE έκδοση 5.0. *Δεν παρατηρήθηκαν συμβάντα Βαθμού 4. α Περιλαμβάνει υπεργλυκαιμία, αυξημένη γλυκόζη αίματος, υπεργλυκαιμική κρίση, αυξημένη γλυκοπρωτεΐνη ορού, διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη, σακχαρώδη διαβήτη, σακχαρώδη διαβήτη Τύπου 2 και αυξημένη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. β Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Η κατηγορία συχνότητας υπολογίστηκε ως το ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% που υπολογίστηκε με βάση τον συνολικό αριθμό ασθενών που εκτέθηκαν στο Itovebi σε κλινικές δοκιμές. γ Περιλαμβάνει αφθώδες έλκος, γλωσσίτιδα, γλωσσοδυνία, εξέλκωση στα χείλια, εξέλκωση στο στόμα, φλεγμονή του βλεννογόνου και στοματίτιδα. δ Περιλαμβάνει εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα και φλυκταινώδες εξάνθημα. ε Περιλαμβάνει ξηρό δέρμα, ρωγμές δέρματος, ξήρωση και ξηροδερμία. στ Περιλαμβάνει δερματίτιδα, δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή και πομφολυγώδη δερματίτιδα. |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου
Υπεργλυκαιμία
Στη μελέτη INAVO120, υπεργλυκαιμία οποιουδήποτε βαθμού αναφέρθηκε στο 59,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Itovebi σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη και φουλβεστράντη, ενώ συμβάντα Βαθμού 2 και Βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 38,3% και 5,6% των ασθενών, αντίστοιχα (με βάση τα κριτήρια CTCAE, έκδοση 5.0). Μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν υπεργλυκαιμία, το ποσοστό νέων συμβάντων υπεργλυκαιμίας έφτασε στο υψηλότερο επίπεδο κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο μηνών της θεραπείας, με διάμεσο χρόνο πρώτης εμφάνισης τις 7 ημέρες (εύρος: 2 έως 955 ημέρες).
Από τους 97 ασθενείς που έλαβαν Itovebi σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη και φουλβεστράντη και εμφάνισαν υπεργλυκαιμία, το 74,2% (72/97) έλαβε αντιυπεργλυκαιμικά φάρμακα συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων SGLT2, των θειαζολιδινεδιονών και των αναστολέων της DPP-4 για προφύλαξη ή θεραπεία της υπεργλυκαιμίας. Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν αντιυπεργλυκαιμικά φάρμακα, έλαβαν μετφορμίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιυπεργλυκαιμικά φάρμακα (π.χ. ινσουλίνη, αναστολείς DPP-4 και σουλφονυλουρίες) και το 11,3% (11/97) έλαβε ινσουλίνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε ασθενείς με επίπεδα γλυκόζης νηστείας > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) με βελτίωση τουλάχιστον ενός επιπέδου (βλ. Πίνακα 2) στα επίπεδα γλυκόζης νηστείας στο αίμα (n=52), ο διάμεσος χρόνος έως τη βελτίωση ήταν 8 ημέρες (εύρος: 2 έως 43 ημέρες).
Η υπεργλυκαιμία οδήγησε σε προσωρινή διακοπή του Itovebi στο 27,8% των ασθενών, σε μείωση της δόσης του Itovebi στο 2,5% των ασθενών και σε οριστική διακοπή του Itovebi στο 1,2% των ασθενών.
Στοματίτιδα
Στοματίτιδα αναφέρθηκε στο 51,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Itovebi σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη και φουλβεστράντη, ενώ συμβάντα Βαθμού 1 αναφέρθηκαν στο 32,1% των ασθενών, συμβάντα Βαθμού 2 αναφέρθηκαν στο 13,6% των ασθενών και συμβάντα Βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 5,6% των ασθενών. Μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν στοματίτιδα, ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 13 ημέρες (εύρος: 1 έως 610 ημέρες).
Η στοματίτιδα οδήγησε σε προσωρινή διακοπή του Itovebi στο 9,9% των ασθενών, σε μείωση της δόσης του Itovebi στο 3,7% των ασθενών και σε οριστική διακοπή του Itovebi στο 0,6% των ασθενών.
Σε ασθενείς που έλαβαν Itovebi σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη και φουλβεστράντη, το 24,1% των ασθενών χρησιμοποίησε στοματική πλύση που περιείχε δεξαμεθαζόνη για τη διαχείριση της στοματίτιδας (βλ. παράγραφο 4.4).
Διάρροια
Διάρροια αναφέρθηκε στο 48,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Itovebi σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη και φουλβεστράντη, ενώ συμβάντα Βαθμού 1 αναφέρθηκαν στο 27,8% των ασθενών, συμβάντα Βαθμού 2 αναφέρθηκαν στο 16,7% των ασθενών και συμβάντα Βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 3,7% των ασθενών. Μεταξύ των ασθενών που εμφάνισαν διάρροια, ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 15 ημέρες (εύρος: 2 έως 602 ημέρες).
Η διάρροια οδήγησε σε προσωρινή διακοπή του Itovebi στο 6,8% των ασθενών και σε μείωση της δόσης του Itovebi στο 1,2% των ασθενών, ενώ δεν οδήγησε σε οριστική διακοπή του Itovebi σε κανένα ασθενή.
Αντιδιαρροϊκά φάρμακα (π.χ. λοπεραμίδη) χρησιμοποιήθηκαν στο 28,4% των ασθενών που έλαβαν Itovebi σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη και φουλβεστράντη για τη διαχείριση των συμπτωμάτων.
Ηλικιωμένοι
Η ανάλυση της ασφάλειας του Itovebi συγκρίνοντας ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (14,8%) με νεότερους ασθενείς (85,2%) υποδεικνύει υψηλότερη επίπτωση τροποποίησης/προσωρινής διακοπής της δόσης του Itovebi (79,2% έναντι 68,1%).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
4.9. Υπερδοσολογία
Η υψηλότερη δόση Itovebi που χορηγήθηκε στη μελέτη INAVO120 ήταν 18 mg σε έναν ασθενή. Αυτό το συμβάν τυχαίας υπερδοσολογίας επιλύθηκε σε μία ημέρα και δεν χρειάστηκε θεραπεία ούτε οδήγησε σε τροποποίηση της δόσης των φαρμάκων της μελέτης.
Οι ασθενείς που παρουσιάζουν υπερδοσολογία θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή παρακολούθηση και θα πρέπει να εφαρμόζεται υποστηρικτική φροντίδα. Δεν υπάρχουν γνωστά αντίδοτα για το Itovebi.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς του PI3K, κωδικός ATC: L01EM06
Μηχανισμός δράσης
Η ιναβολισίμπη είναι ένας αναστολέας της καταλυτικής υπομονάδας της ισομορφής άλφα της πρωτεΐνης της φωσφατιδυλοσιτόλης-4,5-διφωσφορικής 3-κινάσης (PI3K) (p110α, κωδικοποιημένη από το γονίδιο PIK3CA). Επιπλέον, η ιναβολισίμπη προάγει την αποικοδόμηση της μεταλλαγμένης p110α (αποικοδομητής της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης). Το σηματοδοτικό μονοπάτι της PI3K είναι συνήθως απορυθμισμένο στον HR-θετικό καρκίνο του μαστού, συχνά λόγω της ενεργοποίησης των μεταλλάξεων του PIK3CA. Με τον διπλό μηχανισμό δράσης της, η ιναβολισίμπη αναστέλλει τη δράση των κατάντη στόχων του μονοπατιού του PI3K, συμπεριλαμβανομένου του AKT, με αποτέλεσμα τον μειωμένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την επαγωγή της απόπτωσης σε κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού με μεταλλαγμένο PIK3CA.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Τοπικά προχωρημένος ή μεταστατικός καρκίνος του μαστού
Οι ασθενείς που υπάγονται σε αυτήν την ταξινόμηση, με βάση τα στοιχεία της μελέτης INAVO120, ορίζονται ως ασθενείς με ενδοκρινική αντίσταση (υποτροπή της νόσου κατά τη διάρκεια λήψης επικουρικής ενδοκρινικής θεραπείας ή εντός 12 μηνών από την ολοκλήρωσή της) οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία για την τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική τους νόσο.
INAVO120
Η αποτελεσματικότητα του Itovebi σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη και φουλβεστράντη αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 σε ενήλικες ασθενείς με HR-θετικό, HER2-αρνητικό τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού με μεταλλαγμένο PIK3CA, των οποίων η νόσος εξελίχθηκε κατά τη διάρκεια λήψης επικουρικής ενδοκρινικής θεραπείας ή εντός 12 μηνών από την ολοκλήρωσή της (ενδοκρινική αντίσταση), και οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο. Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη (νέο)επικουρική ενδοκρινική θεραπεία συμπεριλαμβανομένου ενός αναστολέα CDK4/6, αν η εξέλιξη της νόσου παρουσιάστηκε > 12 μήνες από την ολοκλήρωση του τμήματος της (νέο)επικουρικής θεραπείας με αναστολέα CDK4/6 και οι οποίοι είχαν HbA1C < 6% και γλυκόζη αίματος νηστείας < 126 mg/dl. Η μελέτη απέκλεισε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, οι οποίοι χρειάζονταν συνεχή αντιυπεργλυκαιμική θεραπεία κατά την έναρξη της θεραπείας της μελέτης, ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με φουλβεστράντη (εκτός ως μέρος μιας νεοεπικουρικής θεραπείας με διάρκεια θεραπείας ≤ 6 μήνες) και ασθενείς με γνωστές, μη θεραπευθείσες ή ενεργές μεταστάσεις στο ΚΝΣ (που παρουσίαζαν εξέλιξη ή απαιτούσαν αντιεπιλητικά ή κορτικοστεροειδή για τον έλεγχο των συμπτωμάτων).
Η κατάσταση μετάλλαξης του PIK3CA προσδιορίστηκε προοπτικά μέσω εξέτασης του παραγόμενου από το πλάσμα κυκλοφορούντος DNA όγκου (ctDNA) χρησιμοποιώντας μια δοκιμασία αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS) (δοκιμασία FoundationOne® Liquid CDx ή PredicineCARETM) που πραγματοποιήθηκε σε κεντρικό εργαστήριο (87,4%) ή σε τοπικά εργαστήρια (12,6%) χρησιμοποιώντας διάφορες επικυρωμένες δοκιμασίες αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) ή δοκιμασίες NGS σε ιστό ή πλάσμα. Οι ακόλουθες μεταλλάξεις PIK3CA στις υποδεικνυόμενες θέσεις αμινοξέων ήταν επιλέξιμες για ένταξη: H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q και M1043I/T/V. Τουλάχιστον μία επιλέξιμη μετάλλαξη PIK3CA εντοπίστηκε σε τουλάχιστον μια από αυτές τις θέσεις αμινοξέος σε καθένα από τα δείγματα των εγγεγραμμένων ασθενών. Με βάση τα αποτελέσματα της κεντρικής δοκιμασίας FoundationOne® Liquid CDx, οι πιο συχνές παραλλαγές του PIK3CA ήταν οι σύντομες παραλλαγές στα αμινοξέα H1047 (n=115, 42,6%), E545 (n=58, 21,5%) και E542 (n=39, 14,4%). Υπήρχαν 25 ασθενείς των οποίων τα δείγματα περιείχαν περισσότερες από μία παραλλαγές του PIK3CA (δηλαδή, πολλαπλές μεταλλάξεις του PIK3CA) και 33 με λιγότερο συχνές παραλλαγές του
PIK3CA.
Συνολικά 325 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε Itovebi 9 mg (n=161) είτε εικονικό φάρμακο (n=164) από στόματος μία φορά ημερησίως, σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη και φουλβεστράντη, μέχρι την εξέλιξη νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Επιπλέον, οι προ/περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και οι άνδρες λάμβαναν έναν αγωνιστή LHRH καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε βάσει της παρουσίας σπλαχνικής νόσου (ναι ή όχι), της ενδοκρινικής αντίστασης (πρωτογενής ή δευτερογενής) και της γεωγραφικής περιοχής (Βόρεια Αμερική/Δυτική Ευρώπη, Ασία, άλλη).
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν τα εξής: διάμεση ηλικία 54 έτη (εύρος: 27 έως 79 έτη, 18,2% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών), 98,2% γυναίκες, 38,2% προ/περιεμμηνοπαυσιακές, 58,8% λευκές(οί), 38,2% ασιάτισες(ες), 2,5% άγνωστης φυλής, 0,6% μαύρες(οι) ή αφροαμερικάνες(οι), 6,2% λατινοαμερικάνες(οι) και κατάσταση απόδοσης 0 (63,4%) ή 1 (36,3%) κατά Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών των ΗΠΑ (ECOG). Η ταμοξιφαίνη (56,9%) και οι αναστολείς αρωματάσης (50,2%) ήταν οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες επικουρικές ενδοκρινικές θεραπείες. Τρεις (0,9%) ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα CDK4/6. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα και συγκρίσιμα μεταξύ των σκελών της μελέτης.
Η κύρια μέτρηση έκβασης αποτελεσματικότητας ήταν η αξιολογηθείσα από τον ερευνητή (INV) επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με τα κριτήρια αξιολόγησης ανταπόκρισης για συμπαγείς όγκους (RECIST), έκδοση 1.1. Οι δευτερεύουσες μετρήσεις έκβασης αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), τη βέλτιστη συνολική ανταπόκριση (BOR), το ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR), τη διάρκεια ανταπόκρισης (DOR) και τον χρόνο έως την επιβεβαιωμένη επιδείνωση (TTCD) όσον αφορά στον πόνο, τη σωματική λειτουργικότητα, τη λειτουργικότητα ρόλων και τη συνολική κατάσταση υγείας/τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQoL).
Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 7, την Εικόνα 1 και την Εικόνα 2. Τα αξιολογηθέντα από τον INV αποτελέσματα της PFS υποστηρίχθηκαν από συνεπή αποτελέσματα της τυφλοποιημένης ανεξάρτητης κεντρικής αξιολόγησης (BICR).
Πίνακας 7: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού στη μελέτη INAVO120
| Καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας | Itovebi + παλμποσικλίμπη + φουλβεστράντη N=161 | Εικονικό φάρμακο + παλμποσικλίμπη + φουλβεστράντη Ν=164 |
| Αξιολογηθείσα από INV επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσουα | ||
| Ασθενείς με συμβάν, n (%) | 82 (50,9) | 113 (68,9) |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% ΔΕ) | 15 (11,3, 20,5) | 7,3 (5,6, 9,3) |
| Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ) | 0,43 (0,32, 0,59) | |
| Τιμή p | < 0,0001 | |
| Συνολική επιβίωσηβ,γ | ||
| Ασθενείς με συμβάν, n (%) | 72 (44,7) | 82 (50) |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% ΔΕ) | 34 (28,4, 44,8) | 27 (22,8, 38,7) |
| Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ) | 0,67 (0,48, 0,94) | |
| Τιμή p | 0,0190 | |
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςβ,δ | ||
| Ασθενείς με CR ή PR, n (%) | 101 (62,7) | 46 (28) |
| 95% ΔΕ | (54,8, 70,2) | (21,3, 35,6) |
| Τιμή p | <0,0001 | |
| Διάρκεια ανταπόκρισηςβ | ||
| Διάμεση DOR, μήνες (95% ΔΕ) | 19,2 (14,7, 28,3) | 11,1 (8,5, 20,2) |
| ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, PR = μερική ανταπόκριση α Βάσει κριτηρίων RECIST, έκδοση 1.1. Βάσει κύριας ανάλυσης (ημερομηνία κλινικής αποκοπής: 29 Σεπτεμβρίου 2023). β Βάσει τελικής ανάλυσης συνολικής επιβίωσης. (ημερομηνία κλινικής αποκοπής: 15 Νοεμβρίου 2024). γ Το προκαθορισμένο όριο για στατιστική σημαντικότητα ήταν p < 0,0469. δ Βάσει κριτηρίων RECIST, έκδοση 1.1. Ως ORR ορίζεται το ποσοστό των ασθενών με CR ή PR σε δύο διαδοχικές περιπτώσεις που απέχουν μεταξύ τους ≥ 4 εβδομάδες, όπως καθορίζεται από τον ερευνητή. |
Εικόνα 1: Αξιολογηθείσα από τον INV επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού στη μελέτη INAVO120
1,00
υοσόν
ςητ 0,75 ηξιλέξε
ςίρωχ 0,50 ςησωίβιπε
ατητόναθιΠ 0,25
0,00
Χρόνος σε μήνες
Εικονικό φάρμακο + Ιναβολισίμπη + παλμποσικλίμπη + Αποκοπή παλμποσικλίμπη + φουλβεστράντη φουλβεστράντη
Ασθενείς σε κίνδυνο:
Εικονικό φάρμακο + παλβοσικλίμπη + φουλβεστράντη Ιναβολισίμπη + παλβοσικλίμπη + φουλβεστράντη
Χρόνος σε μήνες
Εικόνα 1 Συνολική επιβίωση σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού στη μελέτη INAVO120
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Itovebi σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του μαστού (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η φαρμακοκινητική της ιναβολισίμπης χαρακτηρίστηκε σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένους ή μεταστατικούς συμπαγείς όγκους με μεταλλαγμένο PIK3CA, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού, στο πλαίσιο από στόματος δοσολογικού σχήματος που κυμαινόταν από 6 mg έως 12 mg ημερησίως και σε υγιή άτομα σε εφάπαξ δόση 9 mg.
Η φαρμακοκινητική της ιναβολισίμπης παρουσιάζεται ως γεωμετρικός μέσος (γεωμετρικός συντελεστής μεταβλητότητας [geo CV]%) μετά από τη χορήγηση της εγκεκριμένης συνιστώμενης δόσης, εκτός αν ορίζεται διαφορετικά. Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η AUC της ιναβολισίμπης σε σταθερή κατάσταση ήταν 1019 h*ng/ml (29%) και η Cmax ήταν 67 ng/ml (28%). Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης προβλεπόταν να επιτευχθούν μέχρι την ημέρα 5.
Με δόση 9 mg μία φορά την ημέρα, ο γεωμετρικός μέσος λόγος συσσώρευσης ήταν περίπου διπλάσιος.
Απορρόφηση
Ο χρόνος επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (T max) επιτεύχθηκε μετά από διάμεση τιμή 3 ωρών (εύρος: 0,5 έως 4 ώρες) σε σταθερή κατάσταση μετά από χορήγηση δόσης 9 mg ιναβολισίμπης ημερησίως, σε συνθήκες νηστείας.
Η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της ιναβολισίμπης ήταν 76%.
Επίδραση της τροφής
Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση της τροφής στην έκθεση στην ιναβολισίμπη. Ο γεωμετρικός μέσος λόγος (GMR) (90% ΔΕ) για την AUC0-24 που συγκρίνει την κατάσταση μετά από σίτιση με την κατάσταση νηστείας ήταν 0,895 (0,737 – 1,09) μετά από εφάπαξ δόση και 0,876 (0,701 – 1,09) σε σταθερή κατάσταση. Ο GMR (90% CI) για την C max που συγκρίνει την κατάσταση μετά από σίτιση με την κατάσταση νηστείας ήταν 0,925 (0,748 – 1,14) μετά από εφάπαξ δόση και 0,910 (0,712 – 1,16) σε σταθερή κατάσταση.
Κατανομή
Η δέσμευση της ιναβολισίμπης από τις πρωτεΐνες του πλάσματος στους ανθρώπους είναι 37% και δεν φαίνεται να εξαρτάται από τη συγκέντρωση σε σχέση με το εύρος των συγκεντρώσεων που ελέγχθηκαν (0,1 – 10 μM). Στους ανθρώπους, ο εκτιμώμενος όγκος κατανομής από του στόματος σε σταθερή κατάσταση είναι 155 l (26%), με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού.
Βιομετασχηματισμός
Μετά την από στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ ραδιοσημασμένης δόσης 9 mg της ιναβολισίμπης σε υγιή άτομα, το μητρικό φάρμακο ήταν η πλέον εμφανής ένωση στο πλάσμα και στα ούρα που σχετιζόταν με το φάρμακο. Η υδρόλυση ήταν η κύρια μεταβολική οδός. Δεν προσδιορίστηκαν ειδικά ένζυμα υδρόλυσης που να εμπλέκονται στον μεταβολισμό της ιναβολισίμπης.
Αποβολή
Μετά την από στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ ραδιοσημασμένης δόσης 9 mg της ιναβολισίμπης σε υγιή άτομα, το 48,5% της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα (40,4% αμετάβλητη) και το 48% στα κόπρανα (10,8% αμετάβλητη).
Σε κλινικές μελέτες, βασισμένες στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, ο γεωμετρικός μέσος όρος των εκτιμήσεων του μεμονωμένου χρόνου ημίσειας ζωής αποβολής της ιναβολισίμπης ήταν 15 ώρες (24%) μετά από μία εφάπαξ δόση 9 mg. Η εκτιμώμενη συνολική κάθαρση της ιναβολισίμπης είναι 8,8 l/hr (29%).
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Περιορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν αναλογικότητα της δόσης εντός του δοσολογικού εύρους που ελέγχθηκε (6 έως 12 mg) για την Cmax και την AUC0-24 εφάπαξ δόσης και την AUC0-24 σε σταθερή κατάσταση. Ωστόσο, για τη Cmax σε σταθερή κατάσταση, τα δεδομένα υποδηλώνουν μη αναλογικότητα.
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
Τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών έδειξαν ότι οι κύριοι μεταβολίτες της ιναβολισίμπης δεν επιτυγχάνονται με τη μεσολάβηση των ενζύμων του CYP, υποδηλώνοντας μία χαμηλή πιθανότητα κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ της ιναβολισίμπης και των αναστολέων ή επαγωγέων του CYP. Επιπλέον, τα αποτελέσματα in vitro έδειξαν ότι η ιναβολισίμπη δεν αναστέλλει τα ένζυμα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6.
In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η ιναβολισίμπη δεν φαίνεται να έχει τη δυνατότητα αναστολής κανενός από τους σχετικούς μεταφορείς φαρμάκων που ελέγχθηκαν. Επιπλέον, η ιναβολισίμπη αποτελεί υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP) in vitro. Ωστόσο, με βάση τα συνολικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της ιναβολισίμπης, οι αναστολείς ή οι επαγωγείς του P-gp ή/και του BCRP δεν αναμένεται να προκαλέσουν κλινικά σχετική φαρμακευτική αλληλεπίδραση με την ιναβολισίμπη.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ιναβολισίμπης μεταξύ ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω και εκείνων ηλικίας κάτω των 65 ετών βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης του πληθυσμού. Από τους 162 ασθενείς που έλαβαν Itovebi στη μελέτη INAVO120, 24 ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξαν ότι η ήπια νεφρική δυσλειτουργία δεν είναι μια κλινικά σημαντική συμμεταβλητή για την έκθεση στην ιναβολισίμπη. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ιναβολισίμπης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60 έως < 90 ml/min) ήταν παρόμοιες με εκείνες σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η AUC και η Cmax της ιναβολισίμπης ήταν 73% και 11% υψηλότερες σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30 έως < 60 ml/min), και 123% και 33% υψηλότερες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min), σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥ 90 ml/min), αντίστοιχα.
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού έδειξαν ότι η ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας δεν είναι μια κλινικά σημαντική συμμεταβλητή στην έκθεση στην ιναβολισίμπη. Η φαρμακοκινητική της ιναβολισίμπης σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (ολική χολερυθρίνη > ULN έως ≤ 1,5 × ULN ή AST > ULN και ολική χολερυθρίνη ≤ ULN) ήταν παρόμοια με εκείνη σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η επίδραση της μέτριας έως σοβαρής έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ιναβολισίμπης δεν έχει μελετηθεί.
5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Γονοτοξικότητα
Η ιναβολισίμπη δεν ήταν μεταλλαξιογόνα στη δοκιμασία βακτηριακής μεταλλαξιογένεσης.
Η ιναβολισίμπη έδειξε κλαστογένεση in vitro. Ωστόσο, δεν υπήρξε καμία ένδειξη επαγόμενης από την ιναβολισίμπη γονοτοξικότητας in vivo (κλαστογένεση, ανευπλοειδογόνος δράση ή βλάβη του DNA) στη μελέτη μικροπυρήνων και κομητών σε επίμυες, σε δόσεις έως και τη μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) 16 φορές πάνω από την έκθεση σε κλινική δόση 9 mg.
Καρκινογένεση
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης με την ιναβολισίμπη.
Αναπτυξιακή τοξικότητα
Μια μελέτη εμβρυϊκής ανάπτυξης σε επίμυες Sprague-Dawley εντόπισε δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις που σχετίζονται με την ιναβολισίμπη στην εμβρυϊκή ανάπτυξη, οι οποίες περιλάμβαναν μειώσεις του σωματικού βάρους του εμβρύου και του βάρους του πλακούντα, απώλεια μετά την εμφύτευση, χαμηλότερη εμβρυϊκή βιωσιμότητα και τερατογένεση (εξωτερικές, σπλαχνικές και σκελετικές δυσμορφίες του εμβρύου), με την έκθεση της μητέρας σε επίπεδο NOAEL να είναι 0,2 φορές μεγαλύτερη από την έκθεση στην κλινική δόση των 9 mg.
Γονιμότητα
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες γονιμότητας με την ιναβολισίμπη.
Σε αρσενικούς επίμυες παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη ατροφία του προστάτη και της σπερματοδόχου κύστης και μειωμένο βάρος οργάνων χωρίς μικροσκοπική συσχέτιση στην επιδιδυμίδα και στους όρχεις (σε επίπεδο NOAEL ≥ 0,4 φορές την έκθεση στην κλινική δόση των 9 mg). Τα ευρήματα αυτά ήταν αναστρέψιμα. Σε αρσενικούς σκύλους, παρατηρήθηκε εστιακή πήξη του περιεχομένου των σπερματικών σωληναρίων και των πολυπύρηνων σπερματίδων στους όρχεις και επιθηλιακή εκφύλιση/νέκρωση του επιθηλίου στην επιδιδυμίδα μετά από χορήγηση 4 εβδομάδων (σε έκθεση ≥ 2 φορές την έκθεση στην κλινική δόση των 9 mg). Μετά από 3 μήνες χορήγησης σε δόση έως και 1,2 φορές μεγαλύτερη από την έκθεση στην κλινική δόση των 9 mg, παρατηρήθηκε αναστρέψιμη μείωση στον ολικό αριθμό σπερματοζωαρίων, με επίπεδο μη παρατηρούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών (NOAEL) 0,4 φορές μεγαλύτερο από την έκθεση στην κλινική δόση των 9 mg, αλλά δεν υπήρξαν μικροσκοπικά ευρήματα σχετικά με την ιναβολισίμπη στους όρχεις ή στις επιδιδυμίδες ούτε επιδράσεις στη συγκέντρωση, στην κινητικότητα ή στη μορφολογία του σπέρματος.
Σε θηλυκούς επίμυες παρατηρήθηκαν ελάχιστη έως ήπια ατροφία στη μήτρα και τον κόλπο, μειωμένα ωοθυλάκια και ευρήματα που υποδηλώνουν διακοπή/μεταβολή του οιστρικού κύκλου (σε έκθεση ≥ 1,2 φορές την έκθεση σε κλινική δόση των 9 mg), με επίπεδο NOAEL 0,5 φορές μεγαλύτερο από την έκθεση στην κλινική δόση των 9 mg. Αυτά τα ευρήματα δεν παρατηρήθηκαν μετά την περίοδο ανάρρωσης στη μελέτη τοξικότητας διάρκειας 4 εβδομάδων. Η ανάρρωση δεν αξιολογήθηκε στη μελέτη των 3 μηνών σε επίμυες.
Άλλο
Στις ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες, αλλά παρατηρήθηκαν σε ζώα σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια με τα κλινικά επίπεδα έκθεσης και με ενδεχόμενη σχέση με την κλινική χρήση, περιλαμβάνεται η φλεγμονή στους σκύλους και ο εκφυλισμός του οφθαλμικού φακού σε επίμυες. Η φλεγμονή είναι συμβατή με τις αναμενόμενες φαρμακολογικές επιδράσεις της αναστολής του PI3K, και ήταν γενικά δοσοεξαρτώμενη και αναστρέψιμη. Η ελάχιστη εκφύλιση των οπτικών ινών του φακού που παρατηρήθηκε σε ορισμένους επίμυες (σε έκθεση ≥ 3,6 φορές την έκθεση σε κλινική δόση των 9 mg) θεωρήθηκε μη αναστρέψιμη.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1. Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου του Itovebi 3 mg και 9 mg
Μονοϋδρική λακτόζη Στεατικό μαγνήσιο (E 470b) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E 460) Νατριούχο γλυκολικό άμυλο
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο του Itovebi 3 mg
Πολυβινυλική αλκοόλη, μερικώς υδρολυμένη Διοξείδιο του τιτανίου (E 171) Πολυαιθυλενογλυκόλη Τάλκης (E 553b) Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E 172)
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο του Itovebi 9 mg
Πολυβινυλική αλκοόλη, μερικώς υδρολυμένη Διοξείδιο του τιτανίου (E 171) Πολυαιθυλενογλυκόλη Τάλκης (E 553b) Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E 172) Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E 172)
6.2. Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3. Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη
Διάτρητες κυψέλες μοναδων δόσης Alu/Alu ( αλουμινίου/αλουμινίου), σε κουτιά των 28 x 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Γερμανία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
EU/1/25/1942/001 EU/1/25/1942/002
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 18 Ιουλίου 2025
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.