Jorveza

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Jorveza 0,5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα Jorveza 1 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Jorveza 0,5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει 0,5 mg βουδεσονίδης.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα των 0,5 mg περιέχει 26 mg νατρίου.

Jorveza 1 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα περιέχει 1 mg βουδεσονίδης.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα του 1 mg περιέχει 26 mg νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα

Jorveza 0,5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Λευκά, στρογγυλά, δύο όψεων δισκία διασπειρόμενα στο στόμα, με διάμετρο 7,1 mm και ύψος 2,2 mm. Είναι χαραγμένα με την ένδειξη «0.5» στη μία πλευρά.

Jorveza 1 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Λευκά, στρογγυλά, δύο όψεων δισκία διασπειρόμενα στο στόμα, με διάμετρο 7,1 mm και ύψος 2,2 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Jorveza ενδείκνυται για τη θεραπεία της ηωσινοφιλικής οισοφαγίτιδας (EoE) σε ενήλικες (ηλικίας άνω των 18 ετών).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να αρχίζει από γαστρεντερολόγο ή γιατρό έμπειρο στη διάγνωση και θεραπεία της ηωσινοφιλικής οισοφαγίτιδας.

Δοσολογία

Επαγωγή ύφεσης

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 2 mg βουδεσονίδης ως ένα δισκίο του 1 mg το πρωί και ένα δισκίο του 1 mg το βράδυ.

Η συνήθης διάρκεια της θεραπείας επαγωγής είναι 6 εβδομάδες. Για ασθενείς οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται ικανοποιητικά κατά τη διάρκεια των 6 εβδομάδων, η θεραπεία μπορεί να επεκταθεί σε έως και 12 εβδομάδες.

Διατήρηση της ύφεσης

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 1 mg βουδεσονίδης ως ένα δισκίο των 0,5 mg το πρωί και ένα δισκίο των 0,5 mg το βράδυ ή 2 mg βουδεσονίδης ως ένα δισκίο του 1 mg το πρωί και ένα δισκίο του 1 mg το βράδυ, ανάλογα με την ατομική κλινική απαίτηση του ασθενούς. Δόση συντήρησης 1 mg βουδεσονίδης δύο φορές την ημέρα συνιστάται για ασθενείς με μακροχρόνιο ιστορικό νόσου ή/και υψηλό βαθμό οισοφαγικής φλεγμονής στην οξεία φάση της νόσου τους, βλ. επίσης παράγραφο 5.1.

Η διάρκεια της θεραπείας συντήρησης καθορίζεται από τον θεράποντα ιατρό.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Λόγω του ότι η βουδεσονίδη δεν απεκκρίνεται μέσω των νεφρών, οι ασθενείς με ήπια έως μέτρια δυσλειτουργία μπορούν να λάβουν θεραπεία με προσοχή με τις ίδιες δόσεις όπως οι ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία. Η βουδεσονίδη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν βουδεσονίδη, τα επίπεδα της βουδεσονίδης αυξήθηκαν. Ωστόσο, δεν υπάρχει διαθέσιμη συστηματική μελέτη που διερευνά τα διαφορετικά επίπεδα της ηπατικής δυσλειτουργίας. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Jorveza δισκία διασπειρόμενα στο στόμα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Το Jorveza 0,2 mg/mL πόσιμο εναιώρημα είναι διαθέσιμο για παιδιατρικούς ασθενείς με EoE.

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση.

Το δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα πρέπει να λαμβάνεται αμέσως μόλις αφαιρεθεί από τη συσκευασία κυψέλης.

Το δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα πρέπει να λαμβάνεται μετά από ένα γεύμα. Πρέπει να τοποθετείται στην άκρη της γλώσσας και να πιέζεται απαλά επάνω στην υπερώα του στόματος, όπου και θα διαλυθεί. Αυτό συνήθως θα διαρκέσει τουλάχιστον δύο λεπτά, αλλά μπορεί να διαρκέσει έως 20 λεπτά. Η διεργασία αναβρασμού του δισκίου αρχίζει αφού το Joreveza έρθει σε επαφή με το σάλιο και διεγείρει την παραγωγή περαιτέρω σάλιου. Το φορτωμένο με βουδεσονίδη σάλιο πρέπει να καταπίνεται λίγο-λίγο καθώς το δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα διαλύεται. Το δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα δεν πρέπει να λαμβάνεται μαζί με υγρό ή τροφή.

Θα πρέπει να περάσουν τουλάχιστον 30 λεπτά πριν τη λήψη τροφής ή ποτού ή τη διενέργεια στοματικής υγιεινής. Οποιαδήποτε πόσιμα διαλύματα, εκνεφώματα ή μασώμενα δισκία πρέπει να χρησιμοποιούνται τουλάχιστον 30 λεπτά πριν ή μετά τη χορήγηση του Jorveza.

Το δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα δεν πρέπει να μασιέται ή να καταπίνεται αδιάλυτο. Αυτά τα μέτρα διασφαλίζουν τη βέλτιστη έκθεση του οισοφαγικού βλεννογόνου στη δραστική ουσία χρησιμοποιώντας τα προσκολλητικά χαρακτηριστικά των βλεννινών στο σάλιο.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Λοιμώξεις

Η καταστολή της φλεγμονώδους απόκρισης και της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος αυξάνει την ευαισθησία στις λοιμώξεις και τη σοβαρότητά τους. Τα συμπτώματα λοιμώξεων μπορεί να είναι άτυπα ή συγκαλυμένα.

Στις κλινικές μελέτες που διενεργήθηκαν με το Jorveza, στοματικές, στοματοφαρυγγικές και οισοφαγικές λοιμώξεις από candida έχουν παρατηρηθεί με υψηλή συχνότητα (βλ. παράγραφο 4.8).

Εάν ενδείκνυται, η συμπτωματική καντιντίαση του στόματος και του λαιμού μπορεί να αντιμετωπιστεί με τοπική ή συστηματική αντιμυκητιασική θεραπεία ενώ εξακολουθεί να συνεχίζεται η θεραπεία με το Jorveza.

Η ανεμοβλογιά, ο έρπης ζωστήρας και η ιλαρά μπορεί να έχουν σοβαρότερη πορεία σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με γλυκοκορτικοστεροειδή. Σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν περάσει αυτές τις ασθένειες, θα πρέπει να ελέγχεται η κατάσταση εμβολιασμού, και απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή για να αποφευχθεί η έκθεση.

Εμβόλια

Η συγχορήγηση ζωντανών εμβολίων και γλυκοκορτικοστεροειδών θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς είναι πιθανό να μειώσει την ανοσολογική απόκριση στα εμβόλια. Η αντισωματική απόκριση σε άλλα εμβόλια μπορεί να μειωθεί.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με φυματίωση, υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη, οστεοπόρωση, πεπτικό έλκος, γλαύκωμα, καταρράκτη, οικογενειακό ιστορικό διαβήτη ή οικογενειακό ιστορικό γλαυκώματος μπορεί να βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο να παρουσιάσουν συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες γλυκοκορτικοστεροειδών (βλ. παρακάτω και παράγραφο 4.8) και θα πρέπει επομένως να παρακολουθούνται για την εμφάνιση τέτοιων επιδράσεων.

Η μειωμένη ηπατική λειτουργία μπορεί να επηρεάσει την αποβολή της βουδεσονίδης, προκαλώντας υψηλότερη συστηματική έκθεση. Ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών (συστηματικές επιδράσεις γλυκοκορτικοστεροειδών) θα είναι αυξημένος. Ωστόσο, δεν υπάρχουν διαθέσιμα συστηματικά δεδομένα. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία επομένως δεν θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία.

Συστηματικές επιδράσεις γλυκοκορτικοστεροειδών

Συστηματικές επιδράσεις γλυκοκορτικοστεροειδών (π.χ. σύνδρομο Cushing, επινεφριδιακή καταστολή, καθυστέρηση της ανάπτυξης, καταρράκτης, γλαύκωμα, μειωμένη οστική πυκνότητα και ένα ευρύ φάσμα ψυχιατρικών επιδράσεων) μπορεί να εκδηλωθούν (βλ. επίσης παράγραφο 4.8). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες εξαρτώνται από τη διάρκεια της θεραπείας, την ταυτόχρονη και προηγούμενη θεραπεία με γλυκοκορτικοστεροειδή και την ατομική ευαισθησία.

Αγγειοοίδημα

Αγγειοοίδημα έχει αναφερθεί με τη χρήση του Jorveza, κυρίως ως μέρος αλλεργικών αντιδράσεων που περιλάμβαναν εξάνθημα και κνησμό. Εάν παρατηρηθούν σημεία αγγειοοιδήματος, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί.

Οπτική διαταραχή

Ενδέχεται να αναφερθεί οπτική διαταραχή με τη συστηματική και τοπική χρήση κορτικοστεροειδών. Εάν ένας ασθενής παρουσιάζει συμπτώματα, όπως θολή όραση ή άλλες οπτικές διαταραχές, τότε θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής του ασθενούς σε οφθαλμίατρο για την αξιολόγηση των πιθανών αιτιών που ενδέχεται να περιλαμβάνουν καταρράκτη, γλαύκωμα ή σπάνιες ασθένειες, όπως κεντρική ορώδης χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια (ΚΟΧΑ) και που έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση συστηματικών και τοπικών κορτικοστεροειδών.

Άλλες προειδοποιήσεις

Τα γλυκοκορτικοστεροειδή μπορεί να προκαλέσουν καταστολή του άξονα υποθάλαμος–υπόφυση– επινεφρίδια και να μειώσουν την αντίδραση στο στρες. Όταν ασθενείς πρόκειται να υποβληθούν σε χειρουργικές επεμβάσεις ή να βρεθούν σε άλλες στρεσογόνες καταστάσεις, συνιστάται επομένως συμπληρωματική συστηματική θεραπεία με γλυκοκορτικοστεροειδή.

Η ταυτόχρονη θεραπεία με κετοκοναζόλη ή άλλους αναστολείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).

Παρεμβολή στις οροδιαγνωστικές εξετάσεις

Επειδή η επινεφριδική λειτουργία πιθανώς να καταστέλλεται από τη θεραπεία με βουδεσονίδη, μια δοκιμασία διέγερσης της αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης για διάγνωση ανεπάρκειας της υπόφυσης μπορεί να έχει ψευδή αποτελέσματα (χαμηλές τιμές).

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Τα Jorveza 0,5 mg και 1 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα περιέχουν 52 mg νατρίου ανά ημερήσια δόση, που ισοδυναμεί με 2,6% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αναστολείς του CYP3A4

Η ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A όπως κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, κομπισιστάτη και ο χυμός γκρέιπφρουτ μπορεί να προκαλέσουν έντονη αύξηση της συγκέντρωσης της βουδεσονίδης στο πλάσμα και αναμένεται να αυξήσουν τον κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών από τα κορτικοστεροειδή και σε αυτή την περίπτωση οι ασθενείς παρακολουθούνται για συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα κορτικοστεροειδή.

Δόση κετοκοναζόλης 200 mg από στόματος άπαξ ημερησίως περίπου 6πλασίασε τη συγκέντρωση της βουδεσονίδης στο πλάσμα (3 mg εφάπαξ δόση) κατά την ταυτόχρονη χορήγηση. Όταν η κετοκοναζόλη χορηγήθηκε περίπου 12 ώρες μετά τη βουδεσονίδη, οι συγκεντρώσεις της βουδεσονίδης στο πλάσμα σχεδόν 3πλασιάστηκαν.

Οιστρογόνα, από του στόματος αντισυλληπτικά

Αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και ενισχυμένες δράσεις των γλυκοκορτικοστεροειδών έχουν αναφερθεί σε γυναίκες που λαμβάνουν επίσης οιστρογόνα ή από του στόματος αντισυλληπτικά. Δεν έχει παρατηρηθεί τέτοια επίδραση με τη βουδεσονίδη και την ταυτόχρονη πρόσληψη χαμηλής δόσης από στόματος συνδυασμένων αντισυλληπτικών.

Καρδιακές γλυκοσίδες

Η δράση των γλυκοσιδών μπορεί να ενισχυθεί από την ανεπάρκεια καλίου, το οποίο αποτελεί πιθανή και γνωστή ανεπιθύμητη ενέργεια των γλυκοκορτικοειδών.

Αλατοδιουρητικά

Η ταυτόχρονη χρήση γλυκοκορτικοειδών μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα ενισχυμένη αποβολή καλίου και επιδεινωμένη υποκαλιαιμία.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Η χορήγηση κατά την κύηση πρέπει να αποφεύγεται εκτός και εάν υπάρχουν λόγοι που καθιστούν τη θεραπεία με το Jorveza αναγκαία. Υπάρχουν λίγα δεδομένα σχετικά με την έκβαση κυήσεων έπειτα από στόματος χορήγηση βουδεσονίδης σε ανθρώπους. Παρόλο που δεδομένα από τη χρήση εισπνεόμενης βουδεσονίδης σε μεγάλο αριθμό εκτεθειμένων κυήσεων δεν κατέδειξαν καμία ανεπιθύμητη ενέργεια, η μέγιστη συγκέντρωση της βουδεσονίδης στο πλάσμα αναμένεται να είναι υψηλότερη κατά τη θεραπεία με το Jorveza σε σύγκριση με την εισπνεόμενη βουδεσονίδη. Σε κυοφορούντα ζώα, η βουδεσονίδη, όπως και άλλα γλυκοκορτικοστεροειδή, αποδείχθηκε ότι προκαλεί ανωμαλίες στην εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Η σημασία του ευρήματος αυτού στον άνθρωπο δεν έχει τεκμηριωθεί.

Θηλασμός

Η βουδεσονίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα (υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την απέκκριση έπειτα από εισπνεόμενη χρήση). Εντούτοις, μόνο μικρές επιδράσεις αναμένονται στο θηλάζον βρέφος έπειτα από την από στόματος χρήση του Jorveza εντός του εύρους των θεραπευτικών δόσεων. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με το Jorveza λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της βουδεσονίδης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε μελέτες σε ζώα η γονιμότητα δεν επηρεάστηκε έπειτα από αγωγή με βουδεσονίδη (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Jorveza δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Μυκητιασικές λοιμώξεις στο στόμα, τον φάρυγγα και τον οισοφάγο ήταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με τη μεγαλύτερη συχνότητα στις κλινικές μελέτες με το Jorveza. Στις κλινικές μελέτες BUL-1/EEA και BUL-2/EER, ένα σύνολο 44 από τους 268 ασθενείς (16,4%) που εκτέθηκαν στο Jorveza παρουσίασαν περιστατικά πιθανολογούμενων μυκητιασικών λοιμώξεων που συσχετίστηκαν με κλινικά συμπτώματα, τα οποία ήταν όλα ήπιας ή μέτριας έντασης. Ο συνολικός αριθμός των λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διαγνώσθηκαν μέσω ενδοσκόπησης και ιστολογικής εξέτασης χωρίς συμπτώματα) ήταν 92, οι οποίες παρουσιάστηκαν σε 72 από τους 268 ασθενείς (26,9%). Η μακροχρόνια θεραπεία με το Jorveza έως 3 έτη (48 εβδομάδες στην BUL-2/EER ακολουθούμενες από θεραπεία ανοικτής επισήμανσης 96 εβδομάδων) δεν αύξησε το ποσοστό των ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της τοπικής καντιντίασης.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες με το Jorveza παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα, κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Οι συχνότητες καθορίζονται ως πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) ή μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Οι ακόλουθες γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπευτικής κατηγορίας (κορτικοστεροειδή, βουδεσονίδη) θα μπορούσαν επίσης να εκδηλωθούν με το Jorveza (συχνότητα = μη γνωστή).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση βραχυχρόνιας υπερδοσολογίας, δεν απαιτείται επείγουσα ιατρική θεραπεία. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Η επακόλουθη θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιδιαρροϊκά, εντερικοί αντιφλεγμονώδεις/αντιμολυσματικοί παράγοντες, κορτικοστεροειδή τοπικώς δρώντα, κωδικός ATC: A07EA06

Μηχανισμός δράσης

Η βουδεσονίδη είναι ένα μη αλογονωμένο γλυκοκορτικοστεροειδές, το οποίο έχει κυρίως αντιφλεγμονώδη δράση μέσω σύνδεσης στον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών. Στη θεραπεία της EoE με το Jorveza, η βουδεσονίδη αναστέλλει τη διεγειρόμενη από αντιγόνα έκκριση πολλών προφλεγμονωδών μορίων σηματοδότησης όπως η θυμική στρωματική λεμφοποιητίνη, η ιντερλευκίνη-13 και η ηωταξίνη-3 στο οισοφαγικό επιθήλιο, με αποτέλεσμα σημαντική μείωση στο οισοφαγικό ηωσινοφιλικό φλεγμονώδες διήθημα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή κλινική μελέτη φάσης III (BUL-1/EEA) που συμπεριέλαβε 88 ενήλικες ασθενείς με ενεργό EoE (αναλογία τυχαιοποίησης: 2:1), 1 mg βουδεσονίδης χορηγούμενο δύο φορές την ημέρα ως δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα για 6 εβδομάδες προκάλεσε κλινικοπαθολογική ύφεση (οριζόμενη ως μέγιστη τιμή < 16 ηωσινοφίλων/mm2 πεδίου υψηλής ισχύος στις βιοψίες οισοφάγου και απουσία ή μόνο ελάχιστη παρουσία συμπτωμάτων δυσφαγίας ή πόνου κατά τη διάρκεια της κατάποσης) σε 34 από 59 ασθενείς (57,6%) έναντι 0/29 ασθενείς (0%) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η επέκταση ανοικτής επισήμανσης της θεραπείας με 1 mg βουδεσονίδης ως δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα δύο φορές την ημέρα για 6 περαιτέρω εβδομάδες σε ασθενείς χωρίς ύφεση στη διπλά τυφλή φάση αύξησε το ποσοστό των ασθενών με κλινικοπαθολογική ύφεση σε 84,7%.

Σε μια τυχαιοποημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή κλινική μελέτη φάσης III (BUL-2/EER) που συμπεριέλαβε 204 ενήλικες ασθενείς με EoE σε κλινικοπαθολογική ύφεση, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με 0,5 mg βουδεσονίδης δύο φορές την ημέρα (BID), 1 mg βουδεσονίδης BID, ή εικονικό φάρμακο (όλα χορηγούμενα ως δισκία διασπειρόμενα στο στόμα) για 48 εβδομάδες. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό ασθενών χωρίς θεραπευτική αποτυχία, με τη θεραπευτική αποτυχία οριζόμενη ως κλινική υποτροπή (σοβαρότητα της δυσφαγίας ή του πόνου κατά τη διάρκεια της κατάποσης ≥4 βαθμών σε μια αριθμητική κλίμακα αξιολόγησης 0-10, αντίστοιχα), ή/και ιστολογική υποτροπή (μέγιστη τιμή ≥ 48 ηωσινοφίλων/mm2 πεδίου υψηλής ισχύος), ή/και ενσφήνωση τροφής που να απαιτεί ενδοσκοπική παρέμβαση, ή/και ανάγκη για ενδοσκοπική διαστολή, ή/και πρόωρη απόσυρση για οποιονδήποτε λόγο. Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα 0,5 mg BID (73,5%) και στην ομάδα 1 mg BID (75,0%) ήταν χωρίς θεραπευτική αποτυχία κατά την εβδομάδα 48 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (4,4%). Το πιο αυστηρό δευτερεύον καταληκτικό σημείο «βαθιά ύφεση της νόσου», δηλ. βαθιά κλινική, βαθιά ενδοσκοπική και ιστολογική ύφεση, έδειξε κλινικά σχετική υψηλότερη αποτελεσματικότητα στην ομάδα 1 mg BID (52,9%) σε σύγκριση με την ομάδα 0,5 mg BID (39,7%), υποδεικνύοντας ότι η υψηλότερη δόση βουδεσονίδης αποτελεί πλεονέκτημα για την επίτευξη και διατήρηση βαθιάς ύφεσης της νόσου. Η διπλά τυφλή περίοδος ακολουθήθηκε από προαιρετική θεραπεία ανοικτής επισήμανσης 96 εβδομάδων με συνιστώμενη δόση 0,5 mg βουδεσονίδης BID ή έως 1 mg βουδεσονίδης BID. Πάνω από το 80% των ασθενών διατήρησαν κλινική ύφεση (που ορίζεται ως εβδομαδιαίος Δείκτης Δραστηριότητας Ηωσινοφιλικής Οισοφαγίτιδας-Pro ≤ 20) κατά τη διάρκεια της περιόδου των 96 εβδομάδων, ενώ μόνο 2/166 ασθενείς (1,2%) παρουσίασαν ενσφήνωση τροφής. Επιπλέον, 40/49 ασθενείς (81,6%) διατήρησαν βαθιά ιστολογική ύφεση (0 ηωσινόφιλα/mm2 πεδίου υψηλής ισχύος σε όλες τις βιοψίες) από την έναρξη της μελέτης BUL-2/EER έως το τέλος της θεραπείας της περιόδου ανοικτής επισήμανσης 96 εβδομάδων. Κατά τη διάρκεια μιας περιόδου έως 3 ετών (δηλ. θεραπεία ανοικτής επισήμανσης 96 εβδομάδων με το Jorveza, μετά από διπλά τυφλή θεραπεία συντήρησης 48 εβδομάδων με το Jorveza) δεν παρατηρήθηκε απώλεια της αποτελεσματικότητας.

Για πληροφορίες σχετικά με τις παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, βλ. παράγραφο 4.8.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά τη χορήγηση του Jorveza, η βουδεσονίδη απορροφάται ταχέως. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσεων 1 mg βουδεσονίδης σε υγιή άτομα σε νηστεία σε δύο διαφορετικές μελέτες δείχνουν διάμεσο χρόνο καθυστέρησης 0,17 ωρών (εύρος 0,00 – 0,52 ώρες) και διάμεσο χρόνο μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα 1,00 – 1,22 ωρών (εύρος 0,50 – 2,00 ώρες). Η μέση συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 0,44 ± 0,49 ng/mL (εύρος 0,18 – 1,05 ng/mL) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου (AUC0-∞ ) ήταν 1,50 – 2,23 hr*ng/mL (εύρος 0,81 – 5,14 hr*ng/mL).

Φαρμακοκινητικά δεδομένα εφάπαξ δόσεων σε ασθενείς σε νηστεία με EoE είναι διαθέσιμα με 4 mg βουδεσονίδης: Ο διάμεσος χρόνος καθυστέρησης ήταν 0,00 ώρες (εύρος 0,00 – 0,17), ο διάμεσος χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 1,00 ώρα (εύρος 0,67 – 2,00 ώρες)· η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 2,56 ± 1,36 ng/mL και η AUC0-12 ήταν 8,96 ± 4,21 hr*ng/mL.

Οι ασθενείς έδειξαν 35% αύξηση στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και 60% αύξηση στην AUC0-12 σε σύγκριση με υγιή άτομα.

Έχει καταδειχθεί η αναλογικότητα δόσης της συστηματικής έκθεσης (Cmax και AUC) από τα δισκία διασπειρόμενα στο στόμα των 0,5 mg στα δισκία διασπειρόμενα στο στόμα του 1 mg.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής μετά την από του στόματος χορήγηση 1 mg βουδεσονίδης σε υγιή άτομα ήταν 35,52 ± 14,94 l/kg και 42,46 ± 23,90 l/kg μετά τη χορήγηση 4 mg βουδεσονίδης σε ασθενείς με EoE. Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι κατά μέσο όρο 85-90%.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της βουδεσονίδης είναι μειωμένος όταν ασθενείς με EoE συγκρίθηκαν με υγιή άτομα με αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις της βουδεσονίδης στο πλάσμα.

Η βουδεσονίδη υπόκειται σε εκτεταμένο βιομετασχηματισμό από το CYP3A4 στον βλεννογόνο του λεπτού εντέρου και στο ήπαρ σε μεταβολίτες με χαμηλή γλυκοκορτικοστεροειδική δράση. Η γλυκοκορτικοστεροειδική δράση των βασικών μεταβολιτών, 6β-υδροξυβουδεσονίδης και 16α-υδροξυπρεδνιζολόνης, είναι λιγότερη από το 1% αυτής της βουδεσονίδης. Το CYP3A5 δεν συνεισφέρει σημαντικά στον μεταβολισμό της βουδεσονίδης.

Αποβολή

Ο διάμεσος χρόνος ημιζωής της αποβολής είναι 2 - 3 ώρες σε υγιείς εθελοντές (που έλαβαν 1 mg βουδεσονίδης) και 4 - 5 ώρες σε ασθενείς με EoE (που έλαβαν 4 mg βουδεσονίδης). Η κάθαρση της βουδεσονίδης είναι περίπου 13 – 15 l/ώρα/kg σε υγιείς εθελοντές και 6,54 ± 4,4 l/ώρα/kg σε ασθενείς με EoE. Η βουδεσονίδη αποβάλλεται σε ελάχιστες ποσότητες μόνο, εάν όχι καθόλου, από τους νεφρούς. Δεν ανιχνεύθηκε βουδεσονίδη, παρά μόνο μεταβολίτες της βουδεσονίδης στα ούρα.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μια ουσιαστική ποσότητα βουδεσονίδης μεταβολίζεται στο ήπαρ από το CYP3A4. Η συστηματική έκθεση της βουδεσονίδης είναι σημαντικά αυξημένη σε ασθενείς με βαριά επηρεασμένη ηπατική λειτουργία. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με το Jorveza σε ασθενείς με επηρεασμένη ηπατική λειτουργία.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Προκλινικά δεδομένα σε οξείες, υποχρόνιες και χρόνιες μελέτες τοξικότητας με βουδεσονίδη έδειξαν ατροφία του θύμου αδένα και του φλοιού των επινεφριδίων και μείωση ιδιαιτέρως των λεμφοκυττάρων.

Η βουδεσονίδη δεν είχε μεταλλαξιογόνο δράση σε μια σειρά δοκιμασιών in vitro και in vivo.

Μια ελαφριά αύξηση στον αριθμό των βασεόφιλων ηπατικών εστιών παρατηρήθηκε σε χρόνιες μελέτες με βουδεσονίδη σε επίμυες, ενώ σε μελέτες καρκινογένεσης, παρατηρήθηκε μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης πρωτοπαθών ηπατοκυτταρικών νεοπλασμάτων, αστροκυτωμάτων (σε αρσενικούς επίμυες) και όγκων του μαστού (σε θηλυκούς επίμυες). Οι όγκοι αυτοί προφανώς οφείλονται στην ειδική δράση των στεροειδικών υποδοχέων, στο αυξημένο μεταβολικό φορτίο και στις αναβολικές δράσεις στο ήπαρ, δράσεις που είναι επίσης γνωστές από άλλες μελέτες με γλυκοκορτικοστεροειδή σε επίμυες και επομένως αποτελούν δράσεις αυτής της κατηγορίας των φαρμάκων σε αυτό το είδος.

Η βουδεσονίδη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα σε επίμυες. Σε κυοφορούντα ζώα, η βουδεσονίδη, όπως τα άλλα γλυκοκορτικοστεροειδή, έχει αποδειχτεί ότι προκαλεί θάνατο του εμβρύου και ανωμαλίες στην εμβρυϊκή ανάπτυξη (μικρότερο μέγεθος νεογνών, καθυστέρηση της ενδομήτριας ανάπτυξης των εμβρύων και σκελετικές ανωμαλίες). Ορισμένα γλυκοκορτικοειδή έχουν αναφερθεί ότι προκαλούν υπερωϊσχιστία σε ζώα. Η κλινική σημασία των ευρημάτων αυτών στον άνθρωπο δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.6).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Jorveza 0,5 mg και 1 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Όξινο κιτρικό δινάτριο Νατριούχος δοκουσάτη Μακρογόλη (6000) Στεατικό μαγνήσιο Μαννιτόλη (E 421) Άνυδρο κιτρικό μονονάτριο Ποβιδόνη (K25) Όξινο ανθρακικό νάτριο Σουκραλόζη

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 °C. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη αλουμινίου/αλουμινίου.

Jorveza 0,5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Συσκευασίες των 20, 60, 90, 100 ή 200 δισκίων διασπειρόμενων στο στόμα.

Jorveza 1 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

Συσκευασίες των 20, 30, 60, 90, 100 ή 200 δισκίων διασπειρόμενων στο στόμα.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Dr. Falk Pharma GmbH Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg Γερμανία Τηλέφωνο: +49 (0)761 1514-0 Φαξ: +49 (0)761 1514-321 E-mail: zentrale@drfalkpharma.de

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Jorveza 1 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

EU/1/17/1254/001 EU/1/17/1254/002 EU/1/17/1254/003 EU/1/17/1254/004 EU/1/17/1254/005 EU/1/17/1254/006

Jorveza 0,5 mg δισκία διασπειρόμενα στο στόμα

EU/1/17/1254/007 EU/1/17/1254/008 EU/1/17/1254/009 EU/1/17/1254/010 EU/1/17/1254/011

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 08 Ιανουαρίου 2018 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 27 Σεπτεμβρίου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Jorveza 0,2 mg/mL πόσιμο εναιώρημα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε mL πόσιμου εναιωρήματος περιέχει 0,2 mg βουδεσονίδης.

Κάθε φιάλη των 165 mL περιέχει 33 mg βουδεσονίδης.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Κάθε mL πόσιμου εναιωρήματος περιέχει 100 mg σακχαρόζης και 0,86 mg βενζοϊκού νατρίου (E 211).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πόσιμο εναιώρημα.

Υπόλευκο, ιξώδες εναιώρημα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Jorveza 0,2 mg/mL πόσιμο εναιώρημα ενδείκνυται για τη θεραπεία της ηωσινοφιλικής οισοφαγίτιδας (EoE) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 17 ετών.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να αρχίζει από γαστρεντερολόγο ή γιατρό έμπειρο στη διάγνωση και θεραπεία της ηωσινοφιλικής οισοφαγίτιδας. Οι ενήλικες ασθενείς με EoE μπορούν να λαμβάνουν θεραπεία με διασπειρόμενα στο στόμα δισκία βουδεσονίδης.

Δοσολογία

Επαγωγή ύφεσης

Παιδιά ηλικίας 2 έως 11 ετών

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 1 mg βουδεσονίδης που πρέπει να χορηγείται σε δύο ξεχωριστές δόσεις την ημέρα: μία δόση εναιωρήματος 2,5 mL (που αντιστοιχεί σε 0,5 mg βουδεσονίδης) το πρωί και μία δόση εναιωρήματος 2,5 mL (που αντιστοιχεί σε 0,5 mg βουδεσονίδης) το βράδυ.

Έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 2 mg βουδεσονίδης που πρέπει να χορηγούνται σε δύο ξεχωριστές δόσεις την ημέρα: μία δόση εναιωρήματος 5 mL (που αντιστοιχεί σε 1 mg βουδεσονίδης) το πρωί και μία δόση εναιωρήματος 5 mL (που αντιστοιχεί σε 1 mg βουδεσονίδης) το βράδυ.

Η συνήθης διάρκεια της θεραπείας επαγωγής είναι 12 εβδομάδες. Για ασθενείς οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται ικανοποιητικά εντός των 12 εβδομάδων, η θεραπεία μπορεί να επεκταθεί σε έως και 24 εβδομάδες. Οι ασθενείς με μακροχρόνια ή εκτεταμένη νόσο και υψηλότερα επίπεδα δραστηριότητας της νόσου έχουν αυξημένη πιθανότητα να χρειαστούν παρατεταμένη φάση επαγωγής.

Διατήρηση της ύφεσης

Παιδιά ηλικίας 2 έως 11 ετών

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 0,5 mg βουδεσονίδης που πρέπει να χορηγείται ως μία δόση εναιωρήματος 2,5 mL (που αντιστοιχεί σε 0,5 mg βουδεσονίδης) το πρωί, ανάλογα με την ατομική κλινική απαίτηση του ασθενούς.

Δόση συντήρησης 0,5 mg βουδεσονίδης δύο φορές την ημέρα συνιστάται για ασθενείς με μακροχρόνιο ιστορικό νόσου ή/και υψηλό βαθμό οισοφαγικής φλεγμονής στην οξεία φάση της νόσου τους, βλ. επίσης παράγραφο 5.1.

Έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 1 mg βουδεσονίδης που πρέπει να χορηγείται ως μία δόση εναιωρήματος 5 mL (που αντιστοιχεί σε 1 mg βουδεσονίδης) το πρωί, ανάλογα με την ατομική κλινική απαίτηση του ασθενούς.

Δόση συντήρησης 1 mg βουδεσονίδης δύο φορές την ημέρα συνιστάται για ασθενείς με μακροχρόνιο ιστορικό νόσου ή/και υψηλό βαθμό οισοφαγικής φλεγμονής στην οξεία φάση της νόσου τους, βλ. επίσης παράγραφο 5.1.

Η διάρκεια της θεραπείας συντήρησης καθορίζεται από τον θεράποντα ιατρό. Σταδιακή μείωση της δόσης απαιτείται μετά από παρατεταμένη θεραπεία. Συνιστάται η διενέργεια ενδοσκοπήσεων ελέγχου εάν τα συμπτώματα επιμένουν ή επανέρχονται. Επιπλέον, συνιστώνται ενδοσκοπήσεις παρακολούθησης σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες, καθώς τα συμπτώματα μπορεί να μην προβλέπουν αξιόπιστα την ιστολογική δραστηριότητα της νόσου.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα από ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Λόγω του ότι η βουδεσονίδη δεν απεκκρίνεται μέσω των νεφρών, οι ασθενείς με ήπια έως μέτρια δυσλειτουργία μπορούν να λάβουν θεραπεία με προσοχή με τις ίδιες δόσεις όπως οι ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία. Η βουδεσονίδη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν βουδεσονίδη, τα επίπεδα της βουδεσονίδης αυξήθηκαν. Ωστόσο, δεν υπάρχει διαθέσιμη συστηματική μελέτη που διερευνά τα διαφορετικά επίπεδα της ηπατικής δυσλειτουργίας. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση.

Το πόσιμο εναιώρημα πρέπει να λαμβάνεται μετά από ένα γεύμα.

Να χρησιμοποιείται μόνο η παρεχόμενη σύριγγα για χορήγηση από του στόματος ως δοσιμετρικό εξάρτημα για τη δοσολόγηση του πόσιμου εναιωρήματος. Να μην χρησιμοποιείται κανένα άλλο δοσιμετρικό εξάρτημα.

Το εναιώρημα πρέπει να ανακινείται καλά πριν από τη χρήση. Για το άνοιγμα της φιάλης, το πώμα πρέπει να πιεστεί σταθερά προς τα κάτω, ενώ περιστρέφεται αριστερόστροφα. Η σύριγγα για χορήγηση από του στόματος πρέπει να εισαχθεί σφιχτά στη φιάλη, ενώ το έμβολο της σύριγγας για χορήγηση από του στόματος πρέπει να πιεστεί τελείως προς τα κάτω. Η φιάλη πρέπει να αναποδογυριστεί και η σύριγγα για χορήγηση από του στόματος να κρατηθεί σταθερά, ενώ η σύριγγα γεμίζει απαλά μέχρι το απαιτούμενο επίπεδο. Όταν ολοκληρωθεί η διαδικασία, η φιάλη πρέπει να γυρίσει όρθια και η σύριγγα για χορήγηση από του στόματος να αφαιρεθεί απαλά ξεβιδώνοντάς την από τη φιάλη. Αμέσως μετά, το άκρο της σύριγγας πρέπει να τοποθετηθεί στο στόμα του ασθενούς και το έμβολο να πιεστεί προς τα κάτω μέχρι το τέρμα. Ο ασθενής πρέπει στη συνέχεια να καταπιεί πλήρως το εναιώρημα που περιέχεται στη σύριγγα για χορήγηση από του στόματος. Το πώμα πρέπει να βιδωθεί ξανά στη φιάλη. Μετά από κάθε χορήγηση, το έμβολο πρέπει να αφαιρείται από τον κύλινδρο και τα δύο μέρη να ξεπλένονται με κρύο νερό και να αφήνονται να στεγνώσουν με τον αέρα. Το έμβολο πρέπει να εισαχθεί στον κύλινδρο πριν από την επόμενη χρήση.

Η λήψη ποτού, τροφής ή η διενέργεια στοματικής υγιεινής (π.χ. βούρτσισμα των δοντιών και ξέπλυμα) πρέπει να αποφεύγονται για τουλάχιστον 30 λεπτά μετά τη λήψη του πόσιμου εναιωρήματος.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Λοιμώξεις

Η καταστολή της φλεγμονώδους απόκρισης και της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος αυξάνει την ευαισθησία στις λοιμώξεις και τη σοβαρότητά τους. Τα συμπτώματα λοιμώξεων μπορεί να είναι άτυπα ή συγκαλυμμένα.

Στις κλινικές μελέτες που διενεργήθηκαν με τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία και το πόσιμο εναιώρημα βουδεσονίδης, η παρατήρηση στοματικών, στοματοφαρυγγικών και οισοφαγικών λοιμώξεων από candida ήταν πολύ συχνή. Ωστόσο, σε μια κλινική μελέτη που διενεργήθηκε με πόσιμο εναιώρημα βουδεσονίδης η συχνότητα ήταν ελαφρώς χαμηλότερη (βλ. παράγραφο 4.8).

Εάν ενδείκνυται, η συμπτωματική καντιντίαση του στόματος και του λαιμού μπορεί να αντιμετωπιστεί με τοπική ή συστηματική αντιμυκητιασική θεραπεία ενώ εξακολουθεί να συνεχίζεται η θεραπεία με το πόσιμο εναιώρημα βουδεσονίδης.

Η ανεμοβλογιά, ο έρπης ζωστήρας και η ιλαρά μπορεί να έχουν σοβαρότερη πορεία σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με γλυκοκορτικοστεροειδή. Σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν περάσει αυτές τις ασθένειες, θα πρέπει να ελέγχεται η κατάσταση εμβολιασμού, και απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή για να αποφευχθεί η έκθεση.

Εμβόλια

Η συγχορήγηση ζωντανών εμβολίων και γλυκοκορτικοστεροειδών θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς είναι πιθανό να μειώσει την ανοσολογική απόκριση στα εμβόλια. Η αντισωματική απόκριση σε άλλα εμβόλια μπορεί να μειωθεί.

Συστηματικές επιδράσεις γλυκοκορτικοστεροειδών και συνοδές νόσοι

Συστηματικές επιδράσεις γλυκοκορτικοστεροειδών (π.χ. σύνδρομο Cushing, επινεφριδιακή καταστολή, καθυστέρηση της ανάπτυξης, καταρράκτης, γλαύκωμα, μειωμένη οστική πυκνότητα και ένα ευρύ φάσμα ψυχιατρικών επιδράσεων) μπορεί να εκδηλωθούν (βλ. επίσης παράγραφο 4.8). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες εξαρτώνται από τη διάρκεια της θεραπείας, την ταυτόχρονη και προηγούμενη θεραπεία με γλυκοκορτικοστεροειδή και την ατομική ευαισθησία.

Ασθενείς με λοιμώξεις, υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη, οστεοπόρωση, πεπτικό έλκος, γλαύκωμα, καταρράκτη, οικογενειακό ιστορικό διαβήτη ή οικογενειακό ιστορικό γλαυκώματος μπορεί να βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο να παρουσιάσουν συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες γλυκοκορτικοστεροειδών (βλ. παρακάτω και παράγραφο 4.8) και θα πρέπει επομένως να παρακολουθούνται για την εμφάνιση τέτοιων επιδράσεων.

Αγγειοοίδημα

Αγγειοοίδημα έχει αναφερθεί με τη χρήση των διασπειρόμενων στο στόμα δισκίων βουδεσονίδης, κυρίως ως μέρος αλλεργικών αντιδράσεων που περιλάμβαναν εξάνθημα και κνησμό. Εάν παρατηρηθούν σημεία αγγειοοιδήματος, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί.

Οπτική διαταραχή

Ενδέχεται να αναφερθεί οπτική διαταραχή με τη συστηματική και τοπική χρήση κορτικοστεροειδών. Εάν ένας ασθενής παρουσιάζει συμπτώματα, όπως θολή όραση ή άλλες οπτικές διαταραχές, τότε θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής του ασθενούς σε οφθαλμίατρο για την αξιολόγηση των πιθανών αιτιών που ενδέχεται να περιλαμβάνουν καταρράκτη, γλαύκωμα ή σπάνιες ασθένειες, όπως κεντρική ορώδης χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια (ΚΟΧΑ) και που έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση συστηματικών και τοπικών κορτικοστεροειδών.

Ανάπτυξη και παρακολούθηση

Συνιστάται να παρακολουθείται τακτικά το ύψος των παιδιών που λαμβάνουν παρατεταμένη θεραπεία με βουδεσονίδη. Εάν καθυστερεί η ανάπτυξη, πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά τα οφέλη της θεραπείας με κορτικοστεροειδή και οι δυνητικοί κίνδυνοι αναπτυξιακής δυσλειτουργίας. Εάν αποφασιστεί η συνέχιση της θεραπείας με βουδεσονίδη, η δόση πρέπει να μειωθεί στη χαμηλότερη δόση στην οποία διατηρείται αποτελεσματικός έλεγχος της νόσου.

Επιδράσεις στον άξονα υποθάλαμος–υπόφυση–επινεφρίδια (HPA)

Τα γλυκοκορτικοστεροειδή μπορεί να προκαλέσουν καταστολή του άξονα HPA και να μειώσουν την αντίδραση στο στρες. Όταν ασθενείς πρόκειται να υποβληθούν σε χειρουργικές επεμβάσεις ή να βρεθούν σε άλλες στρεσογόνες καταστάσεις, συνιστάται επομένως συμπληρωματική συστηματική θεραπεία με γλυκοκορτικοστεροειδή.

Αναστολείς του CYP3A4

Η ταυτόχρονη θεραπεία με κετοκοναζόλη ή άλλους αναστολείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).

Παρεμβολή στη δοκιμασία διέγερσης της αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης

Επειδή η επινεφριδική λειτουργία πιθανώς να καταστέλλεται από τη θεραπεία με βουδεσονίδη, μια δοκιμασία διέγερσης της αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης για διάγνωση ανεπάρκειας της υπόφυσης μπορεί να έχει ψευδή αποτελέσματα (χαμηλές τιμές).

Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά mL πόσιμου εναιωρήματος, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Βενζοϊκό νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,86 mg βενζοϊκού νατρίου σε κάθε mL πόσιμου εναιωρήματος.

Σακχαρόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 100 mg σακχαρόζης σε κάθε mL πόσιμου εναιωρήματος. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας σε γλυκόζη, κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης-ισομαλτάσης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Η σακχαρόζη μπορεί να είναι επιβλαβής για τα δόντια.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αναστολείς του CYP3A4

Η ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A όπως κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, κομπισιστάτη και ο χυμός γκρέιπφρουτ μπορεί να προκαλέσουν έντονη αύξηση της συγκέντρωσης της βουδεσονίδης στο πλάσμα και αναμένεται να αυξήσουν τον κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών από τα κορτικοστεροειδή και σε αυτή την περίπτωση οι ασθενείς παρακολουθούνται για συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τα κορτικοστεροειδή.

Δόση κετοκοναζόλης 200 mg από στόματος άπαξ ημερησίως περίπου 6πλασίασε τη συγκέντρωση της βουδεσονίδης στο πλάσμα (3 mg εφάπαξ δόση) κατά την ταυτόχρονη χορήγηση. Όταν η κετοκοναζόλη χορηγήθηκε περίπου 12 ώρες μετά τη βουδεσονίδη, οι συγκεντρώσεις της βουδεσονίδης στο πλάσμα σχεδόν 3πλασιάστηκαν.

Οιστρογόνα, από του στόματος αντισυλληπτικά

Αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και ενισχυμένες δράσεις των γλυκοκορτικοστεροειδών έχουν αναφερθεί σε γυναίκες που λαμβάνουν επίσης οιστρογόνα ή από του στόματος αντισυλληπτικά. Δεν έχει παρατηρηθεί τέτοια επίδραση με τη βουδεσονίδη και την ταυτόχρονη πρόσληψη χαμηλής δόσης από στόματος συνδυασμένων αντισυλληπτικών.

Καρδιακές γλυκοσίδες

Η δράση των γλυκοσιδών μπορεί να ενισχυθεί από την ανεπάρκεια καλίου, το οποίο αποτελεί πιθανή και γνωστή ανεπιθύμητη ενέργεια των γλυκοκορτικοειδών.

Αλατοδιουρητικά

Η ταυτόχρονη χρήση γλυκοκορτικοειδών μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα ενισχυμένη αποβολή καλίου και επιδεινωμένη υποκαλιαιμία.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Η χορήγηση κατά την κύηση πρέπει να αποφεύγεται εκτός και εάν υπάρχουν λόγοι που καθιστούν τη θεραπεία με τη βουδεσονίδη αναγκαία. Υπάρχουν λίγα δεδομένα σχετικά με την έκβαση κυήσεων έπειτα από στόματος χορήγηση βουδεσονίδης σε ανθρώπους. Παρόλο που δεδομένα από τη χρήση εισπνεόμενης βουδεσονίδης σε μεγάλο αριθμό εκτεθειμένων κυήσεων δεν κατέδειξαν καμία ανεπιθύμητη ενέργεια, η μέγιστη συγκέντρωση της βουδεσονίδης στο πλάσμα αναμένεται να είναι υψηλότερη κατά τη θεραπεία με το Jorveza σε σύγκριση με την εισπνεόμενη βουδεσονίδη. Σε κυοφορούντα ζώα, η βουδεσονίδη, όπως και άλλα γλυκοκορτικοστεροειδή, αποδείχθηκε ότι προκαλεί ανωμαλίες στην εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Η σημασία του ευρήματος αυτού στον άνθρωπο δεν έχει τεκμηριωθεί.

Θηλασμός

Η βουδεσονίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα (υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την απέκκριση έπειτα από εισπνεόμενη χρήση). Εντούτοις, μόνο μικρές επιδράσεις αναμένονται στο θηλάζον βρέφος έπειτα από την από στόματος χρήση της βουδεσονίδης εντός του εύρους των θεραπευτικών δόσεων.

Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με τη βουδεσονίδη λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της βουδεσονίδης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε μελέτες σε ζώα η γονιμότητα δεν επηρεάστηκε έπειτα από αγωγή με βουδεσονίδη (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 2 έως 17 ετών

Στην παιδιατρική κλινική μελέτη PEDEOS 1 (BUU-5/EEA) με πόσιμο εναιώρημα βουδεσονίδης 0,2 mg/mL, τοπική μυκητιασική λοίμωξη (καντιντίαση, κλινικά εκδηλούμενη ή επιβεβαιωμένη ιστολογικά) εμφανίστηκε στο 8,0% των ασθενών σε όλες τις δοσολογικές ομάδες βουδεσονίδης, χωρίς επίδραση της δόσης. Όλες οι περιπτώσεις ήταν μη σοβαρές, γενικά ήπιας έντασης, δεν παρεμπόδιζαν γενικά τις κανονικές καθημερινές δραστηριότητες και δεν επηρέασαν την επίδραση της θεραπείας.

Ενήλικες 18 ετών και άνω

Μυκητιασικές λοιμώξεις στο στόμα, τον φάρυγγα και τον οισοφάγο ήταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με τη μεγαλύτερη συχνότητα στις κλινικές μελέτες με το Jorveza 0,5 mg και τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία του 1 mg. Στις κλινικές μελέτες BUL-1/EEA και BUL-2/EER, ένα σύνολο 44 από τους 268 ενήλικες ασθενείς (16,4%) που εκτέθηκαν στα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία παρουσίασαν περιστατικά πιθανολογούμενων μυκητιασικών λοιμώξεων που συσχετίστηκαν με κλινικά συμπτώματα, τα οποία ήταν όλα ήπιας ή μέτριας έντασης. Ο συνολικός αριθμός των λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διαγνώσθηκαν μέσω ενδοσκόπησης και ιστολογικής εξέτασης χωρίς συμπτώματα) ήταν 92, οι οποίες παρουσιάστηκαν σε 72 από τους 268 ασθενείς (26,9%). Η μακροχρόνια θεραπεία με τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία βουδεσονίδης έως 3 έτη (48 εβδομάδες στην BUL-2/EER ακολουθούμενες από θεραπεία ανοικτής επισήμανσης 96 εβδομάδων) δεν αύξησε το ποσοστό των ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της τοπικής καντιντίασης.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες με τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία βουδεσονίδης των 0,5 mg και του 1 mg και το πόσιμο εναιώρημα των 0,2 mg/mL παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα, κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Οι συχνότητες καθορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) ή μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Οι ακόλουθες γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπευτικής κατηγορίας (κορτικοστεροειδή, βουδεσονίδη) θα μπορούσαν επίσης να εκδηλωθούν με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν (συχνότητα = μη γνωστή).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση βραχυχρόνιας υπερδοσολογίας, δεν απαιτείται επείγουσα ιατρική θεραπεία. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Η επακόλουθη θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιδιαρροϊκά, εντερικοί αντιφλεγμονώδεις/αντιμολυσματικοί παράγοντες, κορτικοστεροειδή τοπικώς δρώντα, κωδικός ATC: A07EA06

Μηχανισμός δράσης

Η βουδεσονίδη είναι ένα μη αλογονωμένο γλυκοκορτικοστεροειδές, το οποίο έχει κυρίως αντιφλεγμονώδη δράση μέσω σύνδεσης στον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών. Στη θεραπεία της EoE με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, η βουδεσονίδη αναστέλλει τη διεγειρόμενη από αντιγόνα έκκριση πολλών προφλεγμονωδών μορίων σηματοδότησης όπως η θυμική στρωματική λεμφοποιητίνη, η ιντερλευκίνη-13 και η ηωταξίνη-3 στο οισοφαγικό επιθήλιο, με αποτέλεσμα σημαντική μείωση στο οισοφαγικό ηωσινοφιλικό φλεγμονώδες διήθημα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ενήλικες 18 ετών και άνω

Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή κλινική μελέτη φάσης III (BUL-1/EEA) που συμπεριέλαβε 88 ενήλικες ασθενείς με ενεργό EoE (αναλογία τυχαιοποίησης: 2:1), 1 mg βουδεσονίδης χορηγούμενο δύο φορές την ημέρα ως δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα για 6 εβδομάδες προκάλεσε κλινικοπαθολογική ύφεση (οριζόμενη ως μέγιστη τιμή < 16 ηωσινοφίλων/mm2 πεδίου υψηλής ισχύος στις βιοψίες οισοφάγου και απουσία ή μόνο ελάχιστη παρουσία συμπτωμάτων δυσφαγίας ή πόνου κατά τη διάρκεια της κατάποσης) σε 34 από 59 ασθενείς (57,6%) έναντι 0/29 ασθενείς (0%) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η επέκταση ανοικτής επισήμανσης της θεραπείας με 1 mg βουδεσονίδης ως δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα δύο φορές την ημέρα για 6 περαιτέρω εβδομάδες σε ασθενείς χωρίς ύφεση στη διπλά τυφλή φάση αύξησε το ποσοστό των ασθενών με κλινικοπαθολογική ύφεση σε 84,7%.

Σε μια τυχαιοποημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή κλινική μελέτη φάσης III (BUL-2/EER) που συμπεριέλαβε 204 ενήλικες ασθενείς με EoE σε κλινικοπαθολογική ύφεση, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με 0,5 mg βουδεσονίδης δύο φορές την ημέρα (BID), 1 mg βουδεσονίδης BID, ή εικονικό φάρμακο (όλα χορηγούμενα ως δισκία διασπειρόμενα στο στόμα) για 48 εβδομάδες. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό ασθενών χωρίς θεραπευτική αποτυχία, με τη θεραπευτική αποτυχία οριζόμενη ως κλινική υποτροπή (σοβαρότητα της δυσφαγίας ή του πόνου κατά τη διάρκεια της κατάποσης ≥ 4 βαθμών σε μια αριθμητική κλίμακα αξιολόγησης 0-10, αντίστοιχα), ή/και ιστολογική υποτροπή (μέγιστη τιμή ≥ 48 ηωσινοφίλων/mm2 πεδίου υψηλής ισχύος), ή/και ενσφήνωση τροφής που να απαιτεί ενδοσκοπική παρέμβαση, ή/και ανάγκη για ενδοσκοπική διαστολή, ή/και πρόωρη απόσυρση για οποιονδήποτε λόγο. Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα 0,5 mg BID (73,5%) και στην ομάδα 1 mg BID (75,0%) ήταν χωρίς θεραπευτική αποτυχία κατά την εβδομάδα 48 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (4,4%).

Το πιο αυστηρό δευτερεύον καταληκτικό σημείο «βαθιά ύφεση της νόσου», δηλ. βαθιά κλινική, βαθιά ενδοσκοπική και ιστολογική ύφεση, έδειξε κλινικά σχετική υψηλότερη αποτελεσματικότητα στην ομάδα 1 mg BID (52,9%) σε σύγκριση με την ομάδα 0,5 mg BID (39,7%), υποδεικνύοντας ότι η υψηλότερη δόση βουδεσονίδης αποτελεί πλεονέκτημα για την επίτευξη και διατήρηση βαθιάς ύφεσης της νόσου.

Η διπλά τυφλή περίοδος ακολουθήθηκε από προαιρετική θεραπεία ανοικτής επισήμανσης 96 εβδομάδων με συνιστώμενη δόση 0,5 mg βουδεσονίδης BID ή έως 1 mg διασπειρόμενων στο στόμα δισκίων βουδεσονίδης BID. Πάνω από το 80% των ασθενών διατήρησαν κλινική ύφεση (που ορίζεται ως εβδομαδιαίος Δείκτης Δραστηριότητας Ηωσινοφιλικής Οισοφαγίτιδας-Pro ≤ 20) κατά τη διάρκεια της περιόδου των 96 εβδομάδων, ενώ μόνο 2/166 ασθενείς (1,2%) παρουσίασαν ενσφήνωση τροφής. Επιπλέον, 40/49 ασθενείς (81,6%) διατήρησαν βαθιά ιστολογική ύφεση (0 ηωσινόφιλα/mm2 πεδίου υψηλής ισχύος σε όλες τις βιοψίες) από την έναρξη της μελέτης BUL-2/EER έως το τέλος της θεραπείας της περιόδου ανοικτής επισήμανσης 96 εβδομάδων. Κατά τη διάρκεια μιας περιόδου έως 3 ετών (δηλ. θεραπεία ανοικτής επισήμανσης 96 εβδομάδων με τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία βουδεσονίδης, μετά από διπλά τυφλή θεραπεία συντήρησης 48 εβδομάδων) δεν παρατηρήθηκε απώλεια της αποτελεσματικότητας.

Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 2 έως 17 ετών

Μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή κλινική μελέτη φάσης II/III BUU-5/EEA (PEDEOS-1) διενεργήθηκε σε 76 παιδιατρικούς ασθενείς (2 έως 17 ετών) με ενεργό EoE, συγκρίνοντας μια από του στόματος θεραπεία 12 εβδομάδων με δύο διαφορετικές ημερήσιες δόσεις πόσιμου εναιωρήματος βουδεσονίδης 0,2 mg/mL έναντι εικονικού φαρμάκου: 1) υψηλή δόση (BOS-H· ηλικίας 2 έως 11 ετών: 0,5 mg βουδεσονίδης δύο φορές την ημέρα· 12 έως 17 ετών: 1,0 mg βουδεσονίδης δύο φορές την ημέρα)· 2) χαμηλή δόση (BOS-L· 2 έως 11 ετών: 0,5 mg βουδεσονίδης μία φορά την ημέρα το πρωί· 12 έως 17 ετών: 1,0 mg βουδεσονίδης μία φορά την ημέρα το πρωί· 3) ομάδα εναιωρήματος εικονικού φαρμάκου.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με παθολογική ύφεση (μέγιστη τιμή ηωσινοφίλων < 16 ηωσινόφιλα/mm2 πεδίου υψηλής ισχύος [δηλ. < 5 ηωσινόφιλα/mm2 πεδίου υψηλής ισχύος]) και κλινική ανταπόκριση (≥ 30% μείωση της συνολικής βαθμολογίας του PEESS v2.0) την εβδομάδα 12. Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς στις ομάδες BOS-H (69,2%) και BOS-L (46,2%) πέτυχαν το καταληκτικό σημείο έναντι του εικονικού φαρμάκου (0,0%) (FAS-DB, p < 0,0001). Η BOS-H προκάλεσε ιστολογική ύφεση σχεδόν σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία (88,5%) σε σύγκριση με την BOS-L (61,5%) και το εικονικό φάρμακο (0%), ανεξάρτητα από την εντόπιση, την έκταση ή τη σοβαρότητα της οισοφαγικής φλεγμονής, καθώς και στις δύο ηλικιακές υποομάδες. Δεν υπήρξε σημαντική ή κλινικά σχετική διαφορά στην κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 12 (βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο). Αυτό εξηγείται κυρίως από την υψηλή ανταπόκριση στο εικονικό φάρμακο· ωστόσο, το εύρημα δείχνει ότι η μείωση των συμπτωμάτων μπορεί να μην προβλέπει αξιόπιστα την ιστολογική ανταπόκριση.

Η διπλά τυφλή φάση ακολουθήθηκε από μια προαιρετική φάση επαγωγής ανοικτής επισήμανσης 12 εβδομάδων με BOS-H για τους ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν κατάλληλα στην BOS-H, την BOS-L ή το εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης. Μετά από αυτές τις πρόσθετες 12 εβδομάδες θεραπείας επαγωγής με BOS-H, 45 από τους 52 ασθενείς (86,5%) εισήλθαν σε παθολογική ύφεση σχετιζόμενη με κλινική ανταπόκριση. Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία επαγωγής μπορούσαν να λάβουν πρόσθετη θεραπεία ανοικτής επισήμανσης 24 εβδομάδων με BOS-L, με δυνατότητα κλιμάκωσης σε BOS-H. Σε αυτή τη φάση, η BOS ήταν εξαιρετικά αποτελεσματική στη διατήρηση και ακόμα και στην περαιτέρω ενίσχυση της κλινικής ύφεσης που επετεύχθη κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα αποτελέσματα σχετικά με την ιστολογική ύφεση, καθώς δεν διενεργήθηκαν ενδοσκοπήσεις κατά τη διάρκεια της φάσης επέκτασης. Για πληροφορίες σχετικά με τις παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, βλ. παράγραφο 4.8.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά τη χορήγηση του Jorveza 0,2 mg/mL πόσιμου εναιωρήματος, η βουδεσονίδη απορροφάται ταχέως. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 1 mg βουδεσονίδης σε υγιή άτομα σε νηστεία σε δύο διαφορετικές μελέτες δείχνουν διάμεσο χρόνο καθυστέρησης 0,00-0,08 ωρών (εύρος 0,00-0,17 ώρες) και διάμεσο χρόνο μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα 0,7-1,00 ωρών (εύρος 0,33-1,75 ώρες). Η μέση συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) ήταν 0,39-0,41 ng/mL (εύρος 0,09-0,90 ng/mL) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου (AUC0-∞) ήταν 1,47-1,49 hr*ng/mL (εύρος 0,53-3,85 hr*ng/mL).

Μετά τη χορήγηση του πόσιμου εναιωρήματος υπό συνθήκες πρόσληψης τροφής, η Cmax της βουδεσονίδης μειώθηκε κατά 36%-41%, ενώ ο Tmax αυξήθηκε κατά 0,90-1,25 ώρες σε σύγκριση με τη χορήγηση υπό συνθήκες νηστείας. Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση της πρόσληψης τροφής στην AUC0-∞.

Μετά τη χορήγηση δύο φορές την ημέρα 5 mL πόσιμου εναιωρήματος επί 7 ημέρες, η βουδεσονίδη παρουσίασε συσσώρευση περίπου 15% για τον βαθμό έκθεσης (AUC0-24,ss), σε σύγκριση με την εφάπαξ δόση.

Στους παιδιατρικούς ασθενείς με EoE (2 έως 17 ετών) η βιοδιαθεσιμότητα της βουδεσονίδης από το πόσιμο εναιώρημα αποδείχθηκε ότι είναι κατά περίπου 60% χαμηλότερη από ό,τι σε ενήλικες υγιείς εθελοντές. Οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 2 έως 5 ετών εμφάνισαν ελαφρώς υψηλότερες διάμεσες παραμέτρους έκθεσης (AUC και Cmax) από τις ομάδες μεγαλύτερης ηλικίας, ενώ το εύρος των εκθέσεων στα παιδιά μικρότερης ηλικίας ήταν πλήρως εντός του εύρους των εκθέσεων που προσομοιώθηκαν για τις άλλες ηλικιακές ομάδες.

Αντίθετα, οι ενήλικες ασθενείς με EoE που έλαβαν θεραπεία με διασπειρόμενα στο στόμα δισκία βουδεσονίδης έδειξαν 35% αύξηση στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και 60% αύξηση στην AUC0-12 σε σύγκριση με ενήλικα υγιή άτομα.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής μετά την από του στόματος χορήγηση 1 mg βουδεσονίδης σε υγιή ενήλικα άτομα ήταν 35,52 ± 14,94 L/kg και 42,46 ± 23,90 L/kg μετά τη χορήγηση 4 mg βουδεσονίδης σε ενήλικες ασθενείς με EoE (ΦΚ δεδομένα για τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία βουδεσονίδης). Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι κατά μέσο όρο 85-90%.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της βουδεσονίδης είναι μειωμένος όταν ενήλικες ασθενείς με EoE συγκρίθηκαν με υγιή άτομα με αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις της βουδεσονίδης στο πλάσμα.

Η βουδεσονίδη υπόκειται σε εκτεταμένο βιομετασχηματισμό από το CYP3A4 στον βλεννογόνο του λεπτού εντέρου και στο ήπαρ σε μεταβολίτες με χαμηλή γλυκοκορτικοστεροειδική δράση. Η γλυκοκορτικοστεροειδική δράση των βασικών μεταβολιτών, 6-υδροξυβουδεσονίδης και 16-υδροξυπρεδνιζολόνης, είναι λιγότερη από το 1% αυτής της βουδεσονίδης. Το CYP3A5 δεν συνεισφέρει σημαντικά στον μεταβολισμό της βουδεσονίδης.

Αποβολή

Ο διάμεσος χρόνος ημιζωής της αποβολής σε υγιή άτομα είναι 4,05-4,50 ώρες (εύρος 2,38-5,47 ώρες). Η βουδεσονίδη αποβάλλεται σε ελάχιστες ποσότητες μόνο, εάν όχι καθόλου, από τους νεφρούς. Δεν ανιχνεύθηκε βουδεσονίδη, παρά μόνο μεταβολίτες της βουδεσονίδης στα ούρα.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μια ουσιαστική ποσότητα βουδεσονίδης μεταβολίζεται στο ήπαρ από το CYP3A4. Η συστηματική έκθεση της βουδεσονίδης είναι σημαντικά αυξημένη σε ασθενείς με βαριά επηρεασμένη ηπατική λειτουργία. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με το Jorveza σε ασθενείς με επηρεασμένη ηπατική λειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη ΦΚ της βουδεσονίδης δεν αξιολογήθηκε σε αποκλειστική κλινική μελέτη. Συνεπώς, η βουδεσονίδη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Προκλινικά δεδομένα σε οξείες, υποχρόνιες και χρόνιες μελέτες τοξικότητας με βουδεσονίδη έδειξαν ατροφία του θύμου αδένα και του φλοιού των επινεφριδίων και μείωση ιδιαιτέρως των λεμφοκυττάρων.

Η βουδεσονίδη δεν είχε μεταλλαξιογόνο δράση σε μια σειρά δοκιμασιών in vitro και in vivo.

Μια ελαφριά αύξηση στον αριθμό των βασεόφιλων ηπατικών εστιών παρατηρήθηκε σε χρόνιες μελέτες με βουδεσονίδη σε επίμυες, ενώ σε μελέτες καρκινογένεσης, παρατηρήθηκε μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης πρωτοπαθών ηπατοκυτταρικών νεοπλασμάτων, αστροκυτωμάτων (σε αρσενικούς επίμυες) και όγκων του μαστού (σε θηλυκούς επίμυες). Οι όγκοι αυτοί προφανώς οφείλονται στην ειδική δράση των στεροειδικών υποδοχέων, στο αυξημένο μεταβολικό φορτίο και στις αναβολικές δράσεις στο ήπαρ, δράσεις που είναι επίσης γνωστές από άλλες μελέτες με γλυκοκορτικοστεροειδή σε επίμυες και επομένως αποτελούν δράσεις αυτής της κατηγορίας των φαρμάκων σε αυτό το είδος.

Η βουδεσονίδη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα σε επίμυες. Σε κυοφορούντα ζώα, η βουδεσονίδη, όπως τα άλλα γλυκοκορτικοστεροειδή, έχει αποδειχτεί ότι προκαλεί θάνατο του εμβρύου και ανωμαλίες στην εμβρυϊκή ανάπτυξη (μικρότερο μέγεθος νεογνών, καθυστέρηση της ενδομήτριας ανάπτυξης των εμβρύων και σκελετικές ανωμαλίες). Ορισμένα γλυκοκορτικοειδή έχουν αναφερθεί ότι προκαλούν υπερωϊσχιστία σε ζώα. Η κλινική σημασία των ευρημάτων αυτών στον άνθρωπο δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.6).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Σακχαρόζη Ύδωρ, κεκαθαρμένο Βενζοϊκό νάτριο (E 211) Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό δινάτριο Κιτρικό οξύ Μεθυλοκυτταρίνη [1.500 mPa s] Γεύση μαύρου φραγκοστάφυλου

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Μετά το πρώτο άνοιγμα: χρήση εντός 10 εβδομάδων.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 °C.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Καραμελόχρωμη γυάλινη φιάλη των 200 mL από διαμορφωμένο με εμφύσηση γυαλί τύπου III.

Πώμα ασφαλείας για παιδιά

Λευκό ραβδωτό πώμα (ΡΡ) με άχρωμο βιδωτό στοιχείο πωματισμού (HDPE) και εσωτερικό άχρωμο περιοριστή ροής (LDPE). Μετά το πρώτο άνοιγμα, ο περιοριστής ροής παραμένει στον λαιμό της φιάλης και επιτρέπει την εισαγωγή της σύριγγας για χορήγηση από του στόματος για την άντληση του εναιωρήματος.

Σύριγγα για χορήγηση από του στόματος

Σύριγγα για χορήγηση από του στόματος με πιστοποίηση CE, αποτελούμενη από άχρωμο κύλινδρο (PP) με άχρωμο βιδωτό στοιχείο πωματισμού (HDPE) και διαβαθμίσεις για 2,5 mL και 5 mL, και λευκό έμβολο (HDPE).

Συσκευασία

Μία φιάλη που περιέχει 165 mL πόσιμου εναιωρήματος με μία διαβαθμισμένη σύριγγα για χορήγηση από του στόματος για τη χορήγηση από το στόμα.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Dr. Falk Pharma GmbH Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg im Breisgau Γερμανία Τηλέφωνο: +49 (0)761 1514-0 Φαξ: +49 (0)761 1514-321 E-mail: zentrale@drfalkpharma.de

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/17/1254/012

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 8 Ιανουαρίου 2018 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 27 Σεπτεμβρίου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.