Kaftrio

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Kάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 37,5 mg ivacaftor, 25 mg tezacaftor και 50 mg elexacaftor.

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Kάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 75 mg ivacaftor, 50 mg tezacaftor και 100 mg elexacaftor.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚOTEXNΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο)

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Ανοιχτό πορτοκαλί δισκίο με σχήμα καψακίου, με χαραγμένη την ένδειξη «T50» στη μία πλευρά και χωρίς ένδειξη στην άλλη (διαστάσεις 6,4 mm × 12,2 mm).

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πορτοκαλί δισκίο με σχήμα καψακίου, με χαραγμένη την ένδειξη «T100» στη μία πλευρά και χωρίς ένδειξη στην άλλη (διαστάσεις 7,9 mm × 15,5 mm).

4. KΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Τα δισκία Kaftrio ενδείκνυνται σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor για τη θεραπεία της κυστικής ίνωσης (ΚΙ) σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω οι οποίοι έχουν τουλάχιστον μία μετάλλαξη μη κατηγορίας I στο γονίδιο «ρυθμιστής της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης» (CFTR) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Kaftrio θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από επαγγελματίες υγείας με εμπειρία στη θεραπεία της ΚΙ. Εάν ο γονότυπος του ασθενούς δεν είναι γνωστός, θα πρέπει να εφαρμόζεται μια ακριβής και επικυρωμένη μέθοδος γονοτυπικής ανάλυσης για την επιβεβαίωση της παρουσίας τουλάχιστον μίας μετάλλαξης του CFTR η οποία ανταποκρίνεται στη θεραπεία με βάση κλινικά ή/και in vitro δεδομένα (με χρήση δοκιμασίας προσδιορισμού γονότυπου) (βλ. παράγραφο 5.1). Το Kaftrio θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με ΚΙ. Η διάγνωση της ΚΙ θα πρέπει να γίνεται με βάση τις διαγνωστικές κατευθυντήριες οδηγίες και την κλινική κρίση.

Υπάρχει ένας περιορισμένος αριθμός ασθενών οι οποίοι φέρουν μεταλλάξεις που δεν αναφέρονται στον Πίνακα 5 και που μπορεί να ανταποκρίνονται στο Kaftrio. Σε αυτές τις περιπτώσεις, το ενδεχόμενο χρήσης του Kaftrio μπορεί να εξεταστεί όταν ο γιατρός κρίνει ότι τα δυνητικά οφέλη υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων και υπό στενή ιατρική παρακολούθηση. Από αυτό αποκλείονται οι ασθενείς με δύο μεταλλάξεις κατηγορίας Ι (μηδενικές) (μεταλλάξεις οι οποίες είναι γνωστό ότι δεν παράγουν πρωτεΐνη CFTR), καθώς αυτές δεν αναμένεται να ανταποκριθούν στη θεραπεία με τροποποιητές (βλ. παραγράφους 4.1, 4.4 και 5.1).

Για όλους τους ασθενείς συνιστάται παρακολούθηση των τρανσαμινασών (ALT και AST) και της ολικής χολερυθρίνης πριν από την έναρξη της θεραπείας, κάθε 3 μήνες κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους θεραπείας και ετησίως από εκεί κι έπειτα. Για ασθενείς με ιστορικό ηπατικής νόσου ή αυξήσεων των τρανσαμινασών, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Οι ενήλικες και οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω θα πρέπει να λαμβάνουν δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.

Η πρωινή και η βραδινή δόση θα πρέπει να λαμβάνονται με χρονική απόσταση περίπου 12 ωρών μεταξύ τους, μαζί με τροφή που περιέχει λίπος (βλ. «Τρόπος χορήγησης»).

Παράλειψη δόσης

Εάν έχουν περάσει έως και 6 ώρες από τη στιγμή που θα λαμβανόταν η πρωινή ή η βραδινή δόση που παραλείφθηκε, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει τη δόση που παραλείφθηκε το συντομότερο δυνατόν και να συνεχίσει με το αρχικό πρόγραμμα λήψης δόσεων. Εάν έχουν περάσει περισσότερες από 6 ώρες από τη στιγμή που θα λαμβανόταν:

• η πρωινή δόση που παραλείφθηκε, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει τη δόση που παραλείφθηκε το συντομότερο δυνατόν και δεν θα πρέπει να λάβει τη βραδινή δόση. Η επόμενη προγραμματισμένη πρωινή δόση θα πρέπει να ληφθεί τη συνηθισμένη ώρα.

Ή

• η βραδινή δόση που παραλείφθηκε, ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει τη δόση που παραλείφθηκε. Η επόμενη προγραμματισμένη πρωινή δόση θα πρέπει να ληφθεί τη συνηθισμένη ώρα.

Η πρωινή και η βραδινή δόση δεν θα πρέπει να λαμβάνονται την ίδια στιγμή.

Ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του CYP3A

Όταν συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A (π.χ., φλουκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, βεραπαμίλη) ή με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, τελιθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη), η δόση πρέπει να μειώνεται όπως φαίνεται στον Πίνακα 2 (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για τον πληθυσμό ηλικιωμένων ασθενών (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η θεραπεία σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (τάξη Β κατά Child-Pugh) δεν συνιστάται. Για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, το ενδεχόμενο χρήσης του Kaftrio θα πρέπει να εξετάζεται μόνο όταν υπάρχει σαφής ιατρική ανάγκη και τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων. Σε περίπτωση χρήσης του, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή σε μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 3).

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (τάξη C κατά Child-Pugh), αλλά η έκθεση αναμένεται να είναι υψηλότερη απ’ ό,τι σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν πρέπει να λαμβάνουν Kaftrio.

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια (τάξη A κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Πίνακα 3) (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Kaftrio σε συνδυασμό με ivacaftor (IVA) σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Για από στόματος χρήση. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να καταπίνουν τα δισκία ολόκληρα. Τα δισκία δεν θα πρέπει να μασώνται, να θρυμματίζονται ή να σπάζονται πριν την κατάποση, επειδή επί του παρόντος δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα που να υποστηρίζουν άλλους τρόπους χορήγησης. Δεν συνιστάται μάσημα ή θρυμματισμός του δισκίου.

Το Kaftrio θα πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή που περιέχει λίπος. Παραδείγματα γευμάτων ή σνακ που περιέχουν λίπος είναι εκείνα που παρασκευάζονται με βούτυρο ή έλαια ή εκείνα που περιέχουν αυγά, τυριά, ξηρούς καρπούς, πλήρες γάλα ή κρέατα (βλ. παράγραφο 5.2).

Τροφές ή ποτά που περιέχουν γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kaftrio (βλ. παράγραφο 4.5).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αυξημένες τρανσαμινάσες και ηπατική βλάβη

Σε ασθενείς με και χωρίς προϋπάρχουσα προχωρημένη ηπατική νόσο, εντός των πρώτων 6 μηνών θεραπείας έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας, που οδήγησε σε μεταμόσχευση. Οι αυξημένες τρανσαμινάσες είναι συχνές σε ασθενείς με ΚΙ. Σε κλινικές μελέτες, αυξημένες τρανσαμινάσες παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Σε ασθενείς που λαμβάνουν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA, αυτές οι αυξήσεις έχουν μερικές φορές συσχετιστεί με ταυτόχρονες αυξήσεις στην ολική χολερυθρίνη. Για όλους τους ασθενείς συνιστώνται αξιολογήσεις των τρανσαμινασών (ALT και AST) και της ολικής χολερυθρίνης πριν από την έναρξη της θεραπείας, κάθε 3 μήνες κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους θεραπείας και ετησίως μετέπειτα (βλ. παράγραφο 4.2).

Για ασθενείς με ιστορικό ηπατικής νόσου ή αυξήσεων των τρανσαμινασών, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης.

Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία και μετρήστε άμεσα τις τρανσαμινάσες του ορού και την ολική χολερυθρίνη, εάν κάποιος ασθενής παρουσιάσει κλινικά σημεία ή συμπτώματα ηπατικής βλάβης. Διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση δόσης σε περίπτωση ALT ή AST > 5 × το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ή ALT ή AST > 3 × ULN με ολική χολερυθρίνη > 2 × ULN. Παρακολουθήστε στενά τις εργαστηριακές εξετάσεις έως ότου αποκατασταθούν οι μη φυσιολογικές τιμές. Μετά την αποκατάσταση, εξετάστε τα οφέλη και τους κινδύνους της συνέχισης της θεραπείας. Οι ασθενείς που συνεχίζουν τη θεραπεία μετά την προσωρινή διακοπή θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα προχωρημένη ηπατική νόσο, το IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή και μόνο εάν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η θεραπεία σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν συνιστάται. Για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, το ενδεχόμενο χρήσης του IVA/TEZ/ELX θα πρέπει να εξετάζεται μόνο όταν υπάρχει σαφής ιατρική ανάγκη και τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων. Σε περίπτωση χρήσης του, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή σε μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 3).

Οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν πρέπει να λαμβάνουν IVA/TEZ/ELX (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).

Κατάθλιψη

Έχει αναφερθεί κατάθλιψη (συμπεριλαμβανομένων του αυτοκτονικού ιδεασμού και της απόπειρας αυτοκτονίας) σε ασθενείς που λάμβαναν IVA/TEZ/ELX, η οποία κατά κανόνα παρουσιαζόταν εντός τριών μηνών από την έναρξη της θεραπείας και σε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών (βλ. παράγραφο 4.8). Σε μερικές περιπτώσεις, αναφέρθηκε βελτίωση των συμπτωμάτων μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Οι ασθενείς (και οι φροντιστές) θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με την ανάγκη να παρακολουθούν για τυχόν εμφάνιση καταθλιπτικής διάθεσης, αυτοκτονικών σκέψεων, ασυνήθιστων μεταπτώσεων στη συμπεριφορά, άγχους ή αϋπνίας και να ζητούν αμέσως τη συμβουλή ιατρού εάν παρουσιαστούν αυτά τα συμπτώματα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μικρά παιδιά (ηλικίας 2-5 ετών) που λάμβαναν IVA/TEZ/ELX έχουν αναφερθεί μεταπτώσεις της συμπεριφοράς, οι οποίες συνήθως παρουσιάζονταν εντός των πρώτων δύο μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Σε κάποιες περιπτώσεις, αναφέρθηκε βελτίωση των συμπτωμάτων μετά την οριστική διακοπή της θεραπείας.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία/νεφρική νόσο τελικού σταδίου, συνεπώς συνιστάται προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Μεταλλάξεις που είναι απίθανο να ανταποκριθούν στη θεραπεία με τροποποιητές

Οι ασθενείς με γονότυπο που αποτελείται από δύο μεταλλάξεις του CFTR οι οποίες είναι γνωστό ότι δεν παράγουν πρωτεΐνη CFTR (δηλαδή δύο μεταλλάξεις κατηγορίας Ι) δεν αναμένεται να ανταποκριθούν στη θεραπεία με Kaftrio.

Κλινικές μελέτες που συγκρίνουν το IVA/TEZ/ELX με το TEZ/IVA ή το IVA

Δεν έχει πραγματοποιηθεί κλινική μελέτη για την άμεση σύγκριση του IVA/TEZ/ELX με το TEZ/IVA ή το IVA σε ασθενείς που δεν φέρουν παραλλαγές F508del.

Ασθενείς μετά από μεταμόσχευση οργάνου

Το IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΚΙ που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση οργάνου. Συνεπώς, η χρήση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση δεν συνιστάται. Βλ. παράγραφο 4.5 για αλληλεπιδράσεις με συχνά χρησιμοποιούμενα ανοσοκατασταλτικά.

Συμβάματα εξανθήματος

Τα συμβάματα εξανθήματος κατά κανόνα παρουσιάζονται κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας. Τα περισσότερα συμβάματα ήταν ήπια έως μέτρια ως προς τη βαρύτητα και, σε σπάνιες περιπτώσεις, το εξάνθημα συσχετιζόταν με πρόσθετα συμπτώματα, όπως πυρετό ή οίδημα προσώπου. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, η χορήγηση του IVA/TEZ/ELX συνεχιζόταν και το εξάνθημα υποχωρούσε χωρίς αγωγή. Τα παιδιά έχουν υψηλότερο ποσοστό επίπτωσης σε σύγκριση με τους ενήλικες. Η επίπτωση των συμβαμάτων εξανθήματος ήταν επίσης υψηλότερη στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες, ιδιαίτερα σε γυναίκες που λάμβαναν ορμονικά αντισυλληπτικά (βλ. παράγραφο 4.8). Δεν μπορεί να αποκλειστεί κάποιος ρόλος των ορμονικών αντισυλληπτικών στην εκδήλωση εξανθήματος. Για ασθενείς που λαμβάνουν ορμονικά αντισυλληπτικά και αναπτύσσουν εξάνθημα, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA και των ορμονικών αντισυλληπτικών. Μετά την υποχώρηση του εξανθήματος, θα πρέπει να εξετάζεται το εάν είναι σκόπιμη η συνέχιση του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA χωρίς τα ορμονικά αντισυλληπτικά. Εάν το εξάνθημα δεν επανεμφανιστεί, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο συνέχισης των ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ. παράγραφο 4.8).

Ηλικιωμένοι

Στις κλινικές μελέτες με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA δεν συμπεριλήφθηκε επαρκής αριθμός ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω για να διαπιστωθεί εάν η ανταπόκριση σε αυτούς τους ασθενείς είναι διαφορετική απ’ ό,τι στους νεότερους ενήλικες. Οι συστάσεις για τη δοσολογία βασίζονται στο φαρμακοκινητικό προφίλ και τις γνώσεις από μελέτες με tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) σε συνδυασμό με IVA και μελέτες με μονοθεραπεία με IVA (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Επαγωγείς του CYP3A

Η έκθεση στο IVA είναι σημαντικά μειωμένη και η έκθεση στο ELX και το TEZ αναμένεται να μειωθεί από την ταυτόχρονη χρήση επαγωγέων του CYP3A, με πιθανό αποτέλεσμα τη μειωμένη αποτελεσματικότητα του IVA/TEZ/ELX και του IVA. Συνεπώς, δεν συνιστάται συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).

Αναστολείς του CYP3A

Οι εκθέσεις στο ELX, το TEZ και το IVA αυξάνονται όταν αυτά συγχορηγούνται με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A. Η δόση του IVA/TEZ/ELX και του IVA πρέπει να προσαρμόζεται όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5 και Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2).

Καταρράκτης

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μη συγγενών θολεροτήτων του φακού χωρίς επίπτωση στην όραση σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν σχήματα που περιείχαν IVA. Αν και υπήρχαν άλλοι παράγοντες κινδύνου σε μερικές περιπτώσεις (όπως χρήση κορτικοστεροειδών, έκθεση σε ακτινοβολία), δεν μπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος που μπορεί να αποδοθεί στη θεραπεία με IVA. Συνιστώνται προθεραπευτικές και επαναληπτικές οφθαλμολογικές εξετάσεις σε παιδιατρικούς ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA (βλ. παράγραφο 5.3).

Έκδοχα με γνωστή δράση

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική του ELX, του TEZ ή/και του IVA

Επαγωγείς του CYP3A

Το ELX, το TEZ και το IVA είναι υποστρώματα του CYP3A (το IVA είναι ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A). Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση και ως εκ τούτου σε μειωμένη αποτελεσματικότητα του IVA/TEZ/ELX. Η συγχορήγηση του IVA με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A, μείωσε σημαντικά την περιοχή υπό την καμπύλη (AUC) του IVA κατά 89%. Η έκθεση στο ELX και το TEZ επίσης αναμένεται ότι θα μειωθεί κατά τη συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A. Συνεπώς, δεν συνιστάται συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.4).

Στα παραδείγματα ισχυρών επαγωγέων του CYP3A περιλαμβάνονται:

• ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη και St John’s wort (υπερικόν το διάτρητον, Hypericum perforatum)

Αναστολείς του CYP3A

Η συγχορήγηση με ιτρακοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A, αύξησε την AUC του ELX κατά 2,8 φορές και την AUC του TEZ κατά 4,0 έως 4,5 φορές. Κατά τη συγχορήγηση με ιτρακοναζόλη και κετοκοναζόλη, η AUC του IVA αυξήθηκε κατά 15,6 φορές και 8,5 φορές αντίστοιχα. Η δόση του IVA/TEZ/ELX και του IVA πρέπει να μειώνεται όταν συγχορηγούνται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2 και παράγραφο 4.4).

Στα παραδείγματα ισχυρών αναστολέων του CYP3A περιλαμβάνονται:

• κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη και βορικοναζόλη
• τελιθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη

Προσομοιώσεις υπέδειξαν ότι η συγχορήγηση με τους μέτριους αναστολείς του CYP3A φλουκοναζόλη, ερυθρομυκίνη και βεραπαμίλη μπορεί να αυξήσει την AUC του ELX και του TEZ κατά περίπου 1,9 έως 2,3 φορές. Η συγχορήγηση της φλουκοναζόλης αύξησε την AUC του IVA κατά 2,9 φορές. Η δόση του IVA/TEZ/ELX και του IVA πρέπει να μειώνεται όταν συγχορηγούνται με μέτριους αναστολείς του CYP3A (βλ. Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2 και παράγραφο 4.4).

Στα παραδείγματα μέτριων αναστολέων του CYP3A περιλαμβάνονται:

• φλουκοναζόλη
• ερυθρομυκίνη

Η συγχορήγηση με χυμό γκρέιπφρουτ, ο οποίος περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά που αναστέλλουν μετρίως το CYP3A, μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο ELX, το TEZ και το IVA. Τροφές ή ποτά που περιέχουν γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με IVA/TEZ/ELX και IVA (βλ. παράγραφο 4.2).

Σιπροφλοξασίνη Το ELX/TEZ/IVA δεν αξιολογήθηκε για ταυτόχρονη χρήση με σιπροφλοξασίνη. Ωστόσο, η σιπροφλοξασίνη δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο TEZ ή το IVA και δεν αναμένεται να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο ELX. Κατά συνέπεια, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά την ταυτόχρονη χορήγηση του IVA/TEZ/ELX με σιπροφλοξασίνη.

Πιθανότητα αλληλεπίδρασης με μεταφορείς

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το ELX είναι ένα υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής P-gp (P γλυκοπρωτεΐνη) και πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), αλλά δεν είναι υπόστρωμα για το OATP1B1 (πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1) ή το OATP1B3 (πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B3). Η έκθεση στο ELX δεν αναμένεται να επηρεαστεί σημαντικά από την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της P-gp και της BCRP, λόγω της υψηλής ενδογενούς διαπερατότητάς του και της μικρής πιθανότητας να απεκκρίνεται άθικτο.

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το TEZ είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα πρόσληψης OATP1B1 και των μεταφορέων εκροής P-gp και BCRP. Το TEZ δεν είναι υπόστρωμα για το OATP1B3. Η έκθεση στο TEZ δεν αναμένεται να επηρεαστεί σημαντικά από τους συγχορηγούμενους αναστολείς των OATP1B1, P-gp ή BCRP, λόγω της υψηλής ενδογενούς διαπερατότητάς του και της μικρής πιθανότητας να απεκκρίνεται άθικτο. Ωστόσο, η έκθεση στον M2-TEZ (ένας μεταβολίτης του TEZ) μπορεί να αυξηθεί από τους αναστολείς της P-gp. Συνεπώς, απαιτείται προσοχή όταν χρησιμοποιούνται αναστολείς της P-gp (π.χ. κυκλοσπορίνη) μαζί με IVA/TEZ/ELX.

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το IVA δεν είναι υπόστρωμα για τα OATP1B1, OATP1B3 ή P-gp. Το IVA και οι μεταβολίτες του είναι υποστρώματα της BCRP in vitro. Λόγω της υψηλής ενδογενούς διαπερατότητάς του και της μικρής πιθανότητας να απεκκρίνεται άθικτο, η συγχορήγηση αναστολέων της BCRP δεν αναμένεται να μεταβάλει την έκθεση στο IVA και τον M1-IVA, ενώ τυχόν δυνητικές μεταβολές στις εκθέσεις στον M6-IVA δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντικές.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από το ELX, το TEZ ή/και το IVA

Υποστρώματα του CYP2C9

Το IVA μπορεί να αναστείλει το CYP2C9, συνεπώς συνιστάται παρακολούθηση του διεθνούς κανονικοποιημένου πηλίκου (INR) κατά τη συγχορήγηση βαρφαρίνης με IVA/TEZ/ELX και IVA. Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τα οποία μπορεί να αυξηθεί η έκθεση είναι η γλιµεπιρίδη και η γλιπιζίδη. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.

Πιθανότητα αλληλεπίδρασης με μεταφορείς

Η συγχορήγηση του IVA ή του συνδυασμού TEZ/IVA με διγοξίνη, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα της P-gp, αύξησε την AUC της διγοξίνης κατά 1,3 φορές, σε συμφωνία με ασθενή αναστολή της P-gp από το IVA. Η χορήγηση του IVA/TEZ/ELX και του IVA μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστρώματα της P-gp, γεγονός που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική επίδραση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους. Κατά τη χρήση ταυτόχρονα με διγοξίνη ή άλλα υποστρώματα της P-gp τα οποία έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη όπως η κυκλοσπορίνη, το εβερόλιμους, το σιρόλιμους και το τακρόλιμους, απαιτείται προσοχή και κατάλληλη παρακολούθηση.

Το ELX και ο M23-ELX αναστέλλουν την πρόσληψη από το OATP1B1 και το OATP1B3 in vitro. Ο συνδυασμός TEZ/IVA αύξησε την AUC της πιταβαστατίνης, ενός υποστρώματος του OATP1B1, κατά 1,2 φορές. Η συγχορήγηση με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα αυτών των μεταφορέων, όπως οι στατίνες, η γλυβουρίδη, η νατεγλινίδη και η ρεπαγλινίδη. Κατά την ταυτόχρονη χρήση με υποστρώματα του OATP1B1 ή του OATP1B3, απαιτείται προσοχή και κατάλληλη παρακολούθηση. Η χολερυθρίνη είναι ένα υπόστρωμα του OATP1B1 και του OATP1B3. Στη μελέτη 445-102, παρατηρήθηκαν ήπιες αυξήσεις στη μέση ολική χολερυθρίνη (μεταβολή από την έναρξη έως 4,0 µmol/l). Αυτό το εύρημα συνάδει με την in vitro αναστολή των μεταφορέων της χολερυθρίνης OATP1B1 και OATP1B3 από το ELX και τον M23-ELX.

Το ELX και το IVA είναι αναστολείς της BCRP. Η συγχορήγηση του IVA/TEZ/ELX και του IVA ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα της BCRP, όπως η ροσουβαστατίνη. Κατά την ταυτόχρονη χρήση με υποστρώματα της BCRP, απαιτείται κατάλληλη παρακολούθηση.

Ορμονικά αντισυλληπτικά

Το IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA έχει μελετηθεί με την αιθινυλοιστραδιόλη/λεβονοργεστρέλη και διαπιστώθηκε ότι δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο από στόματος αντισυλληπτικό. Το IVA/TEZ/ELX και το IVA δεν αναμένεται να έχουν αντίκτυπο στην αποτελεσματικότητα των από στόματος αντισυλληπτικών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Τα δεδομένα από σχετικά περιορισμένο αριθμό εγκύων γυναικών (εκβάσεις 300-1.000 κυήσεων) καταδεικνύουν τη μη ύπαρξη συγγενών δυσπλασιών ή τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό από το ELX, το TEZ ή το IVA στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του IVA/TEZ/ELX κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι το ELX, το TEZ και το IVA απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και έχουν ποσοτικοποιηθεί στο πλάσμα νεογέννητων/βρεφών τα οποία θηλάζονταν από γυναίκες που λάμβαναν θεραπεία. Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την επίδραση του IVA/TEZ/ELX στα νεογέννητα/βρέφη. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με IVA/TEZ/ELX, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα για την επίδραση του ELX, του TEZ και του IVA στη γονιμότητα στον άνθρωπο. Το TEZ δεν είχε καμία επίδραση στους δείκτες γονιμότητας και αναπαραγωγικής ικανότητας σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες σε κλινικά σημαντικές εκθέσεις. Στους επίμυες, το ELX και το IVA είχαν επίδραση στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Έχει αναφερθεί ζάλη σε ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA,

TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA, καθώς και μονοθεραπεία με IVA (βλ. παράγραφο 4.8). Στους ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανήματα έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω που λάμβαναν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA ήταν κεφαλαλγία (17,3%), διάρροια (12,9%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (11,9%) και αυξημένη αμινοτρανσφεράση (10,9%).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εξανθήματος που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω αναφέρθηκαν στο 1,5% των ασθενών που έλαβαν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο Πίνακας 4 αντικατοπτρίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με το IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA, το TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA και τη μονοθεραπεία με IVA. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα και κατά συχνότητα σύμφωνα με το MedDRA: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Τα δεδομένα για την ασφάλεια από τις παρακάτω μελέτες ήταν συνεπή με τα δεδομένα ασφάλειας που παρατηρήθηκαν στη μελέτη 445-102.

• Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη 4 εβδομάδων σε 107 ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω (μελέτη 445-103).
• Μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη ασφάλειας και αποτελεσματικότητας 192 εβδομάδων (μελέτη 445-105) σε 506 ασθενείς που μεταφέρθηκαν από τις μελέτες 445-102 και 445-103.
• Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη 8 εβδομάδων σε 258 ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω (μελέτη 445-104).
• Μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη 24 εβδομάδων (μελέτη 445-106) σε 66 ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών.
• Μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 24 εβδομάδων (μελέτη 445-116) σε 121 ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών.
• Μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη ασφάλειας και αποτελεσματικότητας 192 εβδομάδων, δύο μερών (μέρος Α και μέρος Β) (μελέτη 445-107) σε 64 ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 445-106.
• Μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη 24 εβδομάδων (μελέτη 445-111) σε 75 ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών.
• Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 24 εβδομάδων (μελέτη 445-124) σε 307 ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αυξήσεις των τρανσαμινασών

Στη μελέτη 445-102, η επίπτωση μέγιστης τρανσαμινάσης (ALT ή AST) > 8, > 5 ή > 3 × ULN ήταν 1,5%, 2,5% και 7,9% στους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX και 1,0%, 1,5% και 5,5% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που αφορούσαν αυξήσεις των τρανσαμινασών ήταν 10,9% στους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX και 4,0% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Κατά τη διάρκεια των μελετών ανοιχτής επισήμανσης, κάποιοι ασθενείς διέκοψαν οριστικά τη θεραπεία λόγω αυξημένων τρανσαμινασών. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μετά την κυκλοφορία στην αγορά, κατά τις οποίες διακόπηκε η θεραπεία λόγω αυξημένων τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.4).

Συμβάματα εξανθήματος

Μελέτες σε ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX και ήταν ηλικίας άνω των 12 ετών έδειξαν επίπτωση των συμβαμάτων εξανθήματος (π.χ. εξάνθημα, εξάνθημα κνησμώδες) 10,9% (μελέτη 445-102) σε σύγκριση με 6,5% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ο παιδιατρικός πληθυσμός έδειξε υψηλότερο ποσοστό επίπτωσης (βλ. παράγραφο «Παιδιατρικός πληθυσμός» για περισσότερες λεπτομέρειες). Η επίπτωση των συμβαμάτων εξανθήματος ανά φύλο ασθενούς ήταν 5,8% στους άνδρες και 16,3% στις γυναίκες στους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX και 4,8% στους άνδρες και 8,3% στις γυναίκες στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX, η επίπτωση των συμβαμάτων εξανθήματος ήταν 20,5% στις γυναίκες που λάμβαναν ορμονικό αντισυλληπτικό και 13,6% στις γυναίκες που δεν λάμβαναν ορμονικό αντισυλληπτικό (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνολικά, τα συμβάματα εξανθήματος κατά κανόνα παρουσιάζονται κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας. Τα περισσότερα συμβάματα ήταν ήπια έως μέτρια ως προς τη βαρύτητα και, σε σπάνιες περιπτώσεις, το εξάνθημα συσχετιζόταν με πρόσθετα συμπτώματα, όπως πυρετό ή οίδημα προσώπου. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, η χορήγηση του IVA/TEZ/ELX συνεχιζόταν και το εξάνθημα υποχωρούσε χωρίς αγωγή.

Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση

Στη μελέτη 445-102, η επίπτωση της μέγιστης κρεατινοφωσφοκινάσης > 5 × ULN ήταν 10,4% στους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX και 5,0% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι παρατηρούμενες αυξήσεις της κρεατινοφωσφοκινάσης ήταν γενικά παροδικές και ασυμπτωματικές και σε πολλές περιπτώσεις είχε προηγηθεί σωματική άσκηση.

Αυξημένη αρτηριακή πίεση

Στη μελέτη 445-102, η μέγιστη αύξηση από την έναρξη στη μέση συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση ήταν 3,5 mmHg και 1,9 mmHg, αντίστοιχα για τους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX (τιμή αναφοράς: 113 mmHg συστολική και 69 mmHg διαστολική) και 0,9 mmHg και 0,5 mmHg, αντίστοιχα, για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (τιμή αναφοράς: 114 mmHg συστολική και 70 mmHg διαστολική).

Η αναλογία ασθενών που είχαν συστολική αρτηριακή πίεση > 140 mmHg ή διαστολική αρτηριακή πίεση > 90 mmHg σε τουλάχιστον δύο περιπτώσεις ήταν 5,0% και 3,0%, αντίστοιχα, στους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX, σε σύγκριση με 3,5% και 3,5%, αντίστοιχα, στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Τα δεδομένα ασφάλειας του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA στις μελέτες 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 και 445-124 αξιολογήθηκαν σε 272 ασθενείς ηλικίας από 2 έως κάτω των 18 ετών. Το προφίλ ασφάλειας είναι γενικά παρόμοιο μεταξύ των παιδιατρικών και των ενηλίκων ασθενών.

Κατά τη διάρκεια της μελέτης 445-106 σε ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών, η επίπτωση μέγιστης τιμής τρανσαμινάσης (ALT ή AST) > 8, > 5 και > 3 × ULN ήταν 0,0%, 1,5%, και 10,6%, αντίστοιχα. Κανένας από τους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX δεν είχε αύξηση των τρανσαμινασών > 3 × ULN σχετιζόμενη με αυξημένη ολική χολερυθρίνη >2 × ULN και δεν διέκοψε οριστικά τη θεραπεία λόγω αυξήσεων των τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατά τη διάρκεια της μελέτης 445-111 σε ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών, η επίπτωση μέγιστης τιμής τρανσαμινάσης (ALT ή AST) > 8, > 5 και >3 × ULN ήταν 1,3%, 2,7% και 8,0%, αντίστοιχα. Κανένας από τους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX δεν είχε αύξηση των τρανσαμινασών > 3 × ULN σχετιζόμενη με αυξημένη ολική χολερυθρίνη >2 × ULN και δεν διέκοψε οριστικά τη θεραπεία λόγω αυξήσεων των τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.4).

Εξάνθημα

Παρότι μελέτες σε ασθενείς ηλικίας άνω των 12 ετών έδειξαν ποσοστό επίπτωσης 10,9% (μελέτη 445-102), οι ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 και 11 ετών είχαν ποσοστό επίπτωσης 24,2% (μελέτη 445-106). Κατά τη διάρκεια της μελέτης 445-111, σε ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών, 15 (20,0%) άτομα είχαν τουλάχιστον 1 σύμβαμα εξανθήματος, εκ των οποίων τα 4 (9,8%) ήταν κορίτσια και τα 11 (32,4%) ήταν αγόρια.

Θολερότητα του φακού του ματιού

Ένας ασθενής παρουσίασε ανεπιθύμητο συμβάν θολερότητας του φακού του ματιού.

Μεταπτώσεις της συμπεριφοράς

Οι περισσότερες περιπτώσεις μεταπτώσεων της συμπεριφοράς έχουν αναφερθεί σε μικρότερα παιδιά ηλικίας 2-5 ετών.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Με εξαίρεση τις διαφορές ανά φύλο στο εξάνθημα, το προφίλ ασφάλειας του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA ήταν γενικά παρόμοιο μεταξύ όλων των υποομάδων ασθενών, συμπεριλαμβανομένων της ανάλυσης κατά ηλικία, της τιμής αναφοράς του ποσοστού προβλεπόμενου ταχέως εκπνεόμενου όγκου αέρος σε ένα δευτερόλεπτο (ppFEV1) και των γεωγραφικών περιοχών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει κανένα ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με IVA/TEZ/ELX. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα προϊόντα του αναπνευστικού συστήματος, κωδικός ATC: R07AX32

Μηχανισμός δράσης

To ELX και το TEZ είναι διορθωτές της πρωτεΐνης CFTR που δεσμεύονται σε διαφορετικά σημεία της πρωτεΐνης CFTR και έχουν προσθετική επίδραση στη διευκόλυνση της κυτταρικής επεξεργασίας και μεταφοράς της CFTR για την αύξηση της ποσότητας της πρωτεΐνης CFTR που διοχετεύεται στην κυτταρική επιφάνεια σε σύγκριση με το καθένα από τα δύο μόρια μόνο του. Το IVA ενισχύει την πιθανότητα ανοίγματος ενός διαύλου (ή «gating») της CFTR στην κυτταρική επιφάνεια.

Η συνδυαστική επίδραση του ELX, του TEZ και του IVA είναι η αυξημένη ποσότητα και λειτουργία της CFTR στην κυτταρική επιφάνεια, με αποτέλεσμα την αυξημένη λειτουργία της CFTR όπως μετράται από τη μεσολαβούμενη από τη CFTR μεταφορά χλωρίου.

Δοκιμασία μεταφοράς χλωρίου για τη CFTR σε κύτταρα θυρεοειδούς επίμυων Fischer (FRT) που εκφράζουν μεταλλαγμένη CFTR

Η ανταπόκριση της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης CFTR στο IVA/TEZ/ELX ως προς τη μεταφορά χλωρίου προσδιορίστηκε σε μελέτες ηλεκτροφυσιολογίας σε θάλαμο Ussing με ένα πάνελ κυτταρικών σειρών FRT διαμολυσμένων με μεμονωμένες μεταλλάξεις του CFTR. Το IVA/TEZ/ELX αύξησε τη μεταφορά χλωρίου στα κύτταρα FRT που εξέφραζαν επιλεγμένες μεταλλάξεις του CFTR.

Το in vitro όριο ανταπόκρισης της CFTR ως προς τη μεταφορά χλωρίου καθορίστηκε ως η καθαρή αύξηση κατά τουλάχιστον 10% του φυσιολογικού πάνω από την τιμή αναφοράς καθώς αποτελεί παράγοντα πρόγνωσης της κλινικής ανταπόκρισης ή αναμένεται εύλογα να προβλέπει την κλινική ανταπόκριση. Για μεμονωμένες μεταλλάξεις, το μέγεθος της καθαρής μεταβολής από την τιμή αναφοράς στη μεσολαβούμενη από τη CFTR μεταφορά χλωρίου in vitro δεν συσχετίζεται με το μέγεθος της κλινικής ανταπόκρισης.

Στην ΚΙ, η παρουσία μίας μετάλλαξης του CFTR που ανταποκρίνεται στο IVA/TEZ/ELX με βάση δεδομένα in vitro σε κύτταρα FRT πιθανώς θα οδηγήσει σε κλινική ανταπόκριση.

Στον Πίνακα 5 αναφέρονται οι μεταλλάξεις του CFTR που περιλαμβάνονται στην ένδειξη για τη θεραπεία με Kaftrio. Η εμφάνιση μεταλλάξεων του CFTR που παρατίθενται σε αυτόν τον πίνακα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται στη θέση διάγνωσης της κυστικής ίνωσης, ούτε ως αποκλειστικός καθοριστικός παράγοντας για σκοπούς συνταγογράφησης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Επιδράσεις στο χλώριο του ιδρώτα

Στη μελέτη 445-102 [ασθενείς με μια μετάλλαξη F508del σε ένα αλληλόμορφο και μια μετάλλαξη στο δεύτερο αλληλόμορφο που υποδηλώνει είτε καθόλου παραγωγή πρωτεΐνης CFTR είτε πρωτεΐνη CFTR που δεν μεταφέρει χλώριο και δεν ανταποκρίνεται σε άλλες τροποποιητικές της CFTR θεραπείες (IVA και συνδυασμός TEZ/IVA in vitro)], παρατηρήθηκε μια μείωση στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη στην εβδομάδα 4 και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 24 εβδομάδων. Η διαφορά θεραπείας του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για τη μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 ήταν -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4, -39,3, P < 0,0001).

Στη μελέτη 445-103 (ασθενείς ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del), η διαφορά θεραπείας του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε σύγκριση με το TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA για τη μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη στην εβδομάδα 4 ήταν -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1, -40,1, P < 0,0001).

Στη μελέτη 445-104 [ασθενείς ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη στο δεύτερο αλληλόμορφο με ελάττωμα του διαύλου (gating) ή υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR], η μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 8 για την ομάδα του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA ήταν -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5, -20,2, P < 0,0001). Η διαφορά θεραπείας του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε σύγκριση με την ομάδα-μάρτυρα (ομάδα IVA ή ομάδα TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA) ήταν -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1, -20,1, P < 0,0001).

Στη μελέτη 445-106 (ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών που ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del ή ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη ελάχιστης λειτουργίας), η μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη (n = 62) έως την εβδομάδα 24 (n = 60) ήταν -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7, -58,2)*. Η μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 (n = 59) ήταν -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1, -56,1). * Δεν υπήρχαν για όλους τους συμμετέχοντες που συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις δεδομένα για όλες τις επισκέψεις παρακολούθησης, ιδιαίτερα από την εβδομάδα 16 και μετά. Η δυνατότητα συλλογής δεδομένων την εβδομάδα 24 παρεμποδίστηκε από την πανδημία της COVID-19. Τα δεδομένα της εβδομάδας 12 επηρεάστηκαν λιγότερο από την πανδημία.

Στη μελέτη 445-116 (ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών που ήταν ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη ελάχιστης λειτουργίας), η θεραπεία με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA οδήγησε σε μείωση στο χλώριο του ιδρώτα έως την εβδομάδα 24, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η μέση διαφορά στη θεραπεία βάσει της μεθόδου των ελαχίστων τετραγώνων (LS) για την ομάδα του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA έναντι του εικονικού φαρμάκου για την απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 ήταν -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3, -47,1, ονομαστική P < 0,0001).

Στη μελέτη 445-124 (ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με επιλέξιμη non-F508del μετάλλαξη του CFTR, ανταποκρινόμενη στο IVA/TEZ/ELX [βλ. Πίνακα 6]), η μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν -28,3 mmol/l (95% CI: -32,1, -24,5 mmol/l, P < 0,0001).

Καρδιαγγειακές επιδράσεις

Επίδραση στο διάστημα QT

Σε δόσεις έως και 2 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση του ELX και 3 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση του TEZ και του IVA, το διάστημα QT/QTc σε υγιή άτομα δεν παρατάθηκε σε κλινικά σημαντικό βαθμό.

Καρδιακή συχνότητα

Στη μελέτη 445-102, παρατηρήθηκαν μέσες μειώσεις στην καρδιακή συχνότητα κατά 3,7 έως 5,8 παλμούς ανά λεπτό (bpm) από την έναρξη (76 bpm) στους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με το IVA σε ασθενείς με ΚΙ καταδείχθηκε σε έξι μελέτες φάσης 3. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν σε αυτές τις μελέτες ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del ή ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη με ελάχιστη λειτουργία (MF), ένα ελάττωμα του διαύλου (gating) ή υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR στο δεύτερο αλληλόμορφο. Στη μελέτη 445-124 εντάχθηκαν ασθενείς που είχαν τουλάχιστον μία επιλέξιμη non-F508del μετάλλαξη του CFTR, ανταποκρινόμενη στο IVA/TEZ/ELX (βλ. Πίνακα 6).

Η μελέτη 445-102 ήταν μια τυχαιοποιηµένη, διπλά τυφλή, ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο µελέτη 24 εβδομάδων σε ασθενείς που είχαν μια μετάλλαξη F508del σε ένα αλληλόμορφο και μια μετάλλαξη MF στο δεύτερο αλληλόμορφο. Οι ασθενείς με ΚΙ που ήταν επιλέξιμοι για αυτή τη μελέτη ήταν απαραίτητο να έχουν είτε μεταλλάξεις τάξης I που θα προέβλεπαν ότι δεν παράγεται καθόλου πρωτεΐνη CFTR [συμπεριλαμβανομένων μη νοηματικών μεταλλάξεων, μεταλλάξεων θέσεων κανονικού ματίσματος και πλαισιοτροποποιητικών μεταλλάξεων προσθήκης/διαγραφής τόσο μικρών (≤ 3 νουκλεοτίδια) όσο και μη μικρών (> 3 νουκλεοτίδια)] είτε παρανοηματικές μεταλλάξεις με αποτέλεσμα η πρωτεΐνη CFTR να μη μεταφέρει χλώριο και να μην ανταποκρίνεται στο IVA και το TEZ/IVA in vitro. Τα πιο συχνά αλληλόμορφα με ελάχιστη λειτουργία που αξιολογήθηκαν στη

μελέτη ήταν τα G542X, W1282X, R553X και R1162X, 621+1G→T, 1717-1G→A και 1898+1G→A, 3659delC και 394delTT, CFTRdele2,3 και N1303K, I507del, G85E, R347P και R560T.

Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 403 ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω (μέση ηλικία 26,2 έτη) και έλαβαν δόση εικονικού φαρμάκου είτε IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA. Οι ασθενείς είχαν ppFEV1 στη διαλογή μεταξύ 40-90%. Το μέσο ppFEV1 κατά την έναρξη ήταν 61,4% (εύρος: 32,3%, 97,1%).

Η μελέτη 445-103 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη 4 εβδομάδων σε ασθενείς που ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del. Συνολικά 107 ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω (μέση ηλικία 28,4 έτη) έλαβαν TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA κατά τη διάρκεια μιας εισαγωγικής (run-in) περιόδου ανοιχτής επισήμανσης, 4 εβδομάδων, και κατόπιν τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν δόση είτε IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA είτε TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA κατά τη διάρκεια μιας διπλά τυφλής περιόδου θεραπείας 4 εβδομάδων. Οι ασθενείς είχαν κατά τη διαλογή ppFEV1 μεταξύ 40-90%. Το μέσο ppFEV1 κατά την έναρξη, μετά την εισαγωγική περίοδο, ήταν 60,9% (εύρος: 35,0%, 89,0%).

Η μελέτη 445-104 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη 8 εβδομάδων σε ασθενείς που ήταν ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη στο δεύτερο αλληλόμορφο με ελάττωμα του διαύλου (Gating) ή υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR (RF). Συνολικά 258 ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω (μέση ηλικία 37,7 έτη) έλαβαν είτε IVA (F/Gating) είτε TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA (F/RF) κατά τη διάρκεια μιας εισαγωγικής περιόδου ανοιχτής επισήμανσης, 4 εβδομάδων, και οι ασθενείς με τον γονότυπο F/R117H έλαβαν IVA κατά τη διάρκεια της εισαγωγικής περιόδου. Οι ασθενείς κατόπιν τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν δόση είτε IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA είτε παρέμειναν στη θεραπεία με τροποποιητές της CFTR που λάμβαναν κατά τη διάρκεια της εισαγωγικής περιόδου. Οι ασθενείς είχαν κατά τη διαλογή ppFEV1 μεταξύ 40-90%. Το μέσο ppFEV1 κατά την έναρξη, μετά την εισαγωγική περίοδο, ήταν 67,6% (εύρος: 29,7%, 113,5%).

Η μελέτη 445-106 ήταν μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη 24 εβδομάδων σε ασθενείς που ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del ή ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη ελάχιστης λειτουργίας. Συνολικά 66 ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών (μέση ηλικία κατά την έναρξη 9,3 έτη) έλαβαν δόση σύμφωνα με το βάρος τους. Στους ασθενείς με βάρος < 30 kg κατά την έναρξη, χορηγούνταν δύο δισκία IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg το πρωί και ένα δισκίο IVA 75 mg το βράδυ. Στους ασθενείς με βάρος ≥ 30 kg κατά την έναρξη, χορηγούνταν δύο δισκία IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg το πρωί και ένα δισκίο IVA 150 mg το βράδυ. Οι ασθενείς είχαν ppFEV1 ≥ 40% και βάρος ≥ 15 kg κατά τη διαλογή. Το μέσο ppFEV1 κατά την έναρξη ήταν 88,8% (εύρος: 39,0%, 127,1%).

Η μελέτη 445-116 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 24 εβδομάδων σε ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών (μέση ηλικία κατά την έναρξη 9,2 έτη) που ήταν ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη ελάχιστης λειτουργίας. Συνολικά 121 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εικονικό φάρμακο είτε IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA. Στους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA και είχαν βάρος < 30 kg κατά την έναρξη, χορηγούνταν δύο δισκία IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg το πρωί και ένα δισκίο IVA 75 mg το βράδυ. Στους ασθενείς με βάρος ≥ 30 kg κατά την έναρξη, χορηγούνταν δύο δισκία IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg το πρωί και ένα δισκίο IVA 150 mg το βράδυ. Στη διαλογή, οι ασθενείς είχαν ppFEV1 ≥ 70% [μέσο ppFEV1 κατά την έναρξη 89,3% (εύρος: 44,6%, 121,8%)], αποτέλεσμα LCI2,5 ≥ 7,5 [μέσος LCI2,5 κατά την έναρξη 10,01 (εύρος: 6,91, 18,36)] και βάρος ≥ 15 kg.

Η μελέτη 445-124 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μελέτη παράλληλων ομάδων, 24 εβδομάδων, σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω. Οι ασθενείς που είχαν τουλάχιστον μία επιλέξιμη non-F508del μετάλλαξη του CFTR, ανταποκρινόμενη στο IVA/TEZ/ELX (βλ. Πίνακα 6), και δεν είχαν κάποια μετάλλαξη αποκλεισμού (άλλη ανταποκρινόμενη στο IVA/TEZ/ELX) πληρούσαν τα κριτήρια για τη μελέτη.

Εντάχθηκαν συνολικά 307 ασθενείς και έλαβαν δόση σύμφωνα με την ηλικία και το βάρος. Στους ασθενείς ηλικίας ≥ 6 έως < 12 ετών με βάρος < 30 kg κατά την έναρξη (n = 31) χορηγούνταν ELX 100 mg μία φορά την ημέρα/TEZ 50 mg μία φορά την ημέρα/IVA 75 mg μία φορά κάθε 12 ώρες. Στους ασθενείς ηλικίας ≥ 6 έως < 12 ετών με βάρος ≥ 30 kg κατά την έναρξη χορηγούνταν ELX 200 mg μία φορά την ημέρα/TEZ 100 mg μία φορά την ημέρα/IVA 150 mg μία φορά κάθε 12 ώρες. Στους ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών κατά την έναρξη χορηγούνταν ELX 200 mg μία φορά την ημέρα/TEZ 100 mg μία φορά την ημέρα/IVA 150 mg μία φορά κάθε 12 ώρες. Οι ασθενείς είχαν ppFEV1 ≥ 40% και ≤ 100% και ήταν ηλικίας 6 ετών και άνω κατά τη διαλογή. Το μέσο ppFEV1 κατά την έναρξη ήταν 67,7% (εύρος: 34,0%, 108,7%).

Οι ασθενείς σε αυτές τις μελέτες συνέχισαν τις θεραπείες τους για την ΚΙ (π.χ., βρογχοδιασταλτικά, εισπνεόμενα αντιβιοτικά, δορνάση άλφα και υπέρτονο διάλυμα φυσιολογικού ορού) αλλά διέκοψαν οριστικά τυχόν προηγούμενες τροποποιητικές της CFTR θεραπείες, εκτός από τα φαρμακευτικά προϊόντα της μελέτης. Οι ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη διάγνωση ΚΙ.

Η μελέτη CFD-016 ήταν μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης για την αξιολόγηση των κλινικών εκβάσεων από πραγματικές συνθήκες χρήσης σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω. Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον μία μετάλλαξη που ανταποκρινόταν στο IVA/TEZ/ELX και δεν είχαν μετάλλαξη F508del. Αξιολογήθηκαν συνολικά 422 ασθενείς με συνολικά 82 non-F508del μεταλλάξεις που ανταποκρίνονταν στο IVA/TEZ/ELX. Το μέσο ppFEV1 κατά την έναρξη ήταν 74,15%.

Στις μελέτες 445-102, 445-103, 445-104 και 445-106 και 445-124, οι ασθενείς με πνευμονική λοίμωξη από μικροοργανισμούς σχετιζόμενους με ταχύτερη έκπτωση της πνευμονικής κατάστασης, συμπεριλαμβανομένων, ενδεικτικά, του Burkholderia cenocepacia, του Burkholderia dolosa ή του Mycobacterium abscessus, ή οι ασθενείς που είχαν μη φυσιολογική εξέταση ηπατικής λειτουργίας στη διαλογή (ALT, AST, ALP ή GGT ≥ 3 × ULN, ή ολική χολερυθρίνη ≥ 2 × ULN) αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς στις μελέτες 445-102 και 445-103 πληρούσαν τα κριτήρια για να μεταφερθούν σε μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης 192 εβδομάδων (μελέτη 445-105).

Οι ασθενείς στις μελέτες 445-104, 445-106, 445-116 και 445-124 πληρούσαν τα κριτήρια για να μεταφερθούν σε ξεχωριστές ανοιχτής επισήμανσης μελέτες επέκτασης.

Μελέτη 445-102

Στη μελέτη 445-102, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μέση απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 από την έναρξη έως και την εβδομάδα 24. Η θεραπεία με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο ppFEV1 κατά 14,3 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 12,7, 15,8, P < 0,0001) (βλ. Πίνακα 7). Η μέση βελτίωση στο ppFEV1 παρατηρήθηκε κατά την πρώτη αξιολόγηση την ημέρα 15 και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 24 εβδομάδων. Βελτιώσεις στο ppFEV1 παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από την ηλικία, την τιμή αναφοράς ppFEV1, το φύλο και τη γεωγραφική περιοχή.

Συνολικά 18 ασθενείς που λάμβαναν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA είχαν κατά την έναρξη ppFEV1 < 40 ποσοστιαίες μονάδες. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε αυτή την υποομάδα ήταν συνεπείς με εκείνες που παρατηρήθηκαν στον συνολικό πληθυσμό. Η μέση διαφορά θεραπείας των ασθενών που έλαβαν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο όσον αφορά την απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 έως την εβδομάδα 24 σε αυτή την υποομάδα ήταν 18,4 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 11,5, 25,3).

Βλ. Πίνακα 7 για μια περίληψη των πρωτευουσών και βασικών δευτερευουσών εκβάσεων.

Μελέτη 445-103

Στη μελέτη 445-103, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μέση απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 από την έναρξη την εβδομάδα 4 της διπλά τυφλής περιόδου θεραπείας. Η θεραπεία με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε σύγκριση µε το TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο ppFEV1 κατά 10,0 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 7,4, 12,6, P < 0,0001) (βλ. Πίνακα 8). Βελτιώσεις στο ppFEV1 παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, την τιμή αναφοράς του ppFEV1 και τη γεωγραφική περιοχή.

Βλ. Πίνακα 8 για μια περίληψη των πρωτευουσών και βασικών δευτερευουσών εκβάσεων στον συνολικό πληθυσμό της δοκιμής.

Σε μια εκ των υστέρων (post-hoc) ανάλυση ασθενών με (N = 66) και χωρίς (N = 41) πρόσφατη χρήση θεραπείας με τροποποιητές της CFTR, παρατηρήθηκε μια βελτίωση στο ppFEV1 κατά 7,8 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 4,8, 10,8) και 13,2 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 8,5, 17,9), αντίστοιχα.

Μελέτη 445-104

Στη μελέτη 445-104, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η εντός της ομάδας μέση απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 από την έναρξη έως και την εβδομάδα 8 για την ομάδα του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA. Η θεραπεία με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο ppFEV1 από την έναρξη κατά 3,7 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 2,8, 4,6, P < 0,0001) (βλ. Πίνακα 9). Συνολικές βελτιώσεις στο ppFEV1 παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, την τιμή αναφοράς ppFEV1, τη γεωγραφική περιοχή και τις ομάδες γονότυπου (F/Gating ή F/RF).

Βλ. Πίνακα 9 για μια περίληψη των πρωτευουσών και δευτερευουσών εκβάσεων στον συνολικό πληθυσμό της δοκιμής.

Σε μια ανάλυση υποομάδων ασθενών με γονότυπο F/Gating, η διαφορά θεραπείας του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA (N = 50) σε σύγκριση με το IVA (N = 45) για τη μέση απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 ήταν 5,8 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 3,5, 8,0). Σε μια ανάλυση υποομάδων ασθενών με γονότυπο F/RF, η διαφορά θεραπείας του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA (N = 82) σε σύγκριση με το TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA (N = 81) για τη μέση απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 ήταν 2,0 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 0,5, 3,4). Τα αποτελέσματα των υποομάδων γονότυπου

F/Gating και γονότυπου F/RF για τη βελτίωση στο χλώριο ιδρώτα και τη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R ήταν συνεπή με τα συνολικά αποτελέσματα.

Μελέτη 445-105

Η μελέτη 445-105 ήταν μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης, 192 εβδομάδων, για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της μακροχρόνιας θεραπείας με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA. Οι ασθενείς που μεταφέρθηκαν από τις μελέτες 445-102 (N = 399) και 445-103 (N = 107) έλαβαν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA.

Στη μελέτη 445-105, ασθενείς από τα σκέλη μαρτύρων στις αρχικές μελέτες έδειξαν βελτίωση στα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, η οποία ήταν σύμφωνη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε άτομα που έλαβαν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA στις αρχικές μελέτες. Ασθενείς από τα σκέλη μαρτύρων, καθώς και ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA στις αρχικές μελέτες, έδειξαν σταθερή βελτίωση. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 10.

Μελέτη 445-124

Αξιολογήθηκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IVA/TEZ/ELX σε 307 ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 6 ετών και άνω χωρίς μετάλλαξη F508del, αλλά με επιλέξιμη μετάλλαξη του CFTR που ανταποκρινόταν στο IVA/TEZ/ELX (μελέτη 445-124).

Στη μελέτη 445-124, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της αποτελεσματικότητας ήταν η μέση απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 από την έναρξη έως και την εβδομάδα 24. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα, στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R, στις παραμέτρους ανάπτυξης (ΔΜΣ, βάρος) και στον αριθμό των PEx. Βλ. Πίνακα 11 για μια περίληψη των πρωτευουσών και δευτερευουσών εκβάσεων αποτελεσματικότητας.

Μελέτη CFD-016 Η μελέτη CFD-016 περιλάμβανε 422 ομόζυγους ασθενείς με non-F508del ΚΙ που έφεραν τουλάχιστον μία μετάλλαξη του CFTR ανταποκρινόμενη στο IVA/TEZ/ELX με βάση δεδομένα FRT in vitro. Μετά από διάμεση παρακολούθηση 1,31 ετών, η μέση μεταβολή στο ppFEV1 ήταν 4,53% (95% CI: 3,5, 5,56). Σχεδόν όλες οι υποομάδες ανά μετάλλαξη του CFTR που περιλάμβαναν ≥ 5 ασθενείς παρουσίασαν βελτίωση του ppFEV1 κατά τη διάρκεια του εν λόγω χρονικού διαστήματος, με εξαίρεση την υποομάδα με R74W.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 έως < 12 ετών

Μελέτη 445-106

Στη μελέτη 445-106, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ασφάλειας και ανεκτικότητας αξιολογήθηκε έως τις 24 εβδομάδες σε ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής και της αποτελεσματικότητας.

Βλ. Πίνακα 12 για μια περίληψη των δευτερευόντων εκβάσεων αποτελεσματικότητας.

Μελέτη 445-107

Η μελέτη 445-107 είναι μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης, 192 εβδομάδων, δύο μερών (μέρος Α και μέρος Β), για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της μακροχρόνιας θεραπείας με IVA/TEZ/ELX σε ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη 445-106. Τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας συμπεριλήφθηκαν ως δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία. Η τελική ανάλυση αυτής της μελέτης πραγματοποιήθηκε σε 64 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω. Με 192 πρόσθετες εβδομάδες θεραπείας, καταδείχθηκαν σταθερές βελτιώσεις στο ppFEV1, το χλώριο του ιδρώτα, τη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R, και τον LCI2.5, οι οποίες ήταν συνεπείς με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στη μελέτη 445-106.

Μελέτη 445-116

Στη μελέτη 445-116, η θεραπεία με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση έως τις 24 εβδομάδες στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο (LCI2,5). Η μέση διαφορά στη θεραπεία βάσει της μεθόδου των ελαχίστων τετραγώνων (LS) για την ομάδα του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA έναντι του εικονικού φαρμάκου για την απόλυτη μεταβολή στον LCI2,5 από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 ήταν -2,26 (95% CI: -2,71, -1,81, P < 0,0001).

Μελέτη 445-124

Στη μελέτη 445-124, αξιολογήθηκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IVA/TEZ/ELX σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 6 ετών και άνω χωρίς μετάλλαξη F508del. Μια post-hoc ανάλυση αποτελεσματικότητας πραγματοποιήθηκε σε 31 ασθενείς ηλικίας 6-12 ετών, εκ των οποίων 23 ασθενείς έλαβαν IVA/TEZ/ELX. Η μέση μεταβολή (SD) από την έναρξη ήταν 10,2% (16,2) για το ppFEV1 και -37,7 (18,8) mmol/l για το χλώριο ιδρώτα.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την κυστική ίνωση (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική του ELX, του TEZ και του IVA είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ενηλίκων ατόμων και ασθενών με ΚΙ. Μετά από την έναρξη χορήγησης δόσης ELX και TEZ μία φορά την ημέρα και χορήγησης δόσης IVA δύο φορές την ηµέρα, οι συγκεντρώσεις του ELX, του TEZ και του IVA στο πλάσμα φτάνουν σε σταθερή κατάσταση μέσα σε περίπου 7 ημέρες για το ELX, μέσα σε 8 ημέρες για το TEZ και μέσα σε 3-5 ημέρες για το IVA. Κατόπιν χορήγησης δόσης IVA/TEZ/ELX σε σταθερή κατάσταση, ο λόγος συσσώρευσης είναι περίπου 3,6 για το ELX, 2,8 για το TEZ και 4,7 για το IVA. Οι βασικές φαρμακοκινητικές παράμετροι για το ELX, το TEZ και το IVA σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 12 ετών και άνω παρουσιάζονται στον Πίνακα 13.

Απορρόφηση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του ELX όταν χορηγείται από στόματος σε κατάσταση σίτισης είναι περίπου 80%. Το ELX απορροφάται με διάμεσο (εύρος) χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση (tmax) περίπου 6 ώρες (4 έως 12 ώρες) ενώ η διάμεση τιμή (εύρος) tmax του TEZ και του IVA είναι περίπου 3 ώρες (2 έως 4 ώρες) και 4 ώρες (3 έως 6 ώρες), αντίστοιχα. Η έκθεση στο ELX (AUC) αυξάνεται κατά περίπου 1,9 έως 2,5 φορές όταν αυτό χορηγείται με γεύμα με μέτρια περιεκτικότητα σε λίπος σε σχέση με την έκθεση σε συνθήκες νηστείας. Η έκθεση στο IVA αυξάνεται κατά περίπου 2,5 έως 4,0 φορές όταν χορηγείται με γεύματα που περιέχουν λίπος σε σχέση με την έκθεση σε συνθήκες νηστείας, ενώ η τροφή δεν έχει καμία επίδραση στην έκθεση στο TEZ (βλ. παράγραφο 4.2).

Καθώς οι εκθέσεις στο ELX ήταν κατά περίπου 20% χαμηλότερες μετά τη χορήγηση των κοκκίων IVA/TEZ/ELX σε σχέση με το δισκίο IVA/TEZ/ELX αναφοράς, τα σκευάσματα δεν θεωρούνται εναλλάξιμα.

Κατανομή

Το ELX δεσμεύεται κατά > 99% σε πρωτεΐνες πλάσματος, και το TEZ δεσμεύεται κατά περίπου 99% σε πρωτεΐνες πλάσματος, και στις δύο περιπτώσεις κυρίως στη λευκωματίνη. Το IVA δεσμεύεται κατά περίπου 99% σε πρωτεΐνες πλάσματος, κυρίως στη λευκωματίνη αλλά και στην άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και την ανθρώπινη γ-σφαιρίνη. Μετά την από στόµατος χορήγηση του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA, ο μέσος (±SD) φαινόμενος όγκος κατανομής του ELX, του TEZ και του IVA ήταν 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) και 293 l (89,8), αντίστοιχα. Το ELX, το TEZ και το IVA δεν κατανέμονται εκλεκτικά στα ανθρώπινα ερυθροκύτταρα.

Βιομετασχηματισμός

Το ELX μεταβολίζεται εκτεταμένα στον άνθρωπο, κυρίως από το CYP3A4/5. Μετά την από στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 200 mg ELX σημασμένου με 14C σε υγιή άρρενα άτοµα, ο M23-ELX ήταν ο μόνος κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης. Ο M23-ELX έχει παρόμοια δραστικότητα με αυτή του ELX και θεωρείται φαρμακολογικά δραστικός.

Το TEZ μεταβολίζεται εκτεταμένα στον άνθρωπο, κυρίως από το CYP3A4/5. Μετά την από στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 100 mg TEZ σημασμένου με 14C σε υγιή άρρενα άτοµα, οι M1-TEZ, M2-TEZ και M5-TEZ ήταν οι τρεις κύριοι μεταβολίτες του TEZ στον άνθρωπο. Ο M1-TEZ έχει παρόμοια δραστικότητα με αυτή του TEZ και θεωρείται φαρμακολογικά δραστικός. Ο M2-TEZ είναι πολύ λιγότερο φαρμακολογικά δραστικός από το TEZ ή τον M1-TEZ και ο M5-TEZ δεν θεωρείται φαρμακολογικά δραστικός. Ένας άλλος δευτερεύων κυκλοφορών μεταβολίτης, ο M3-TEZ, σχηματίζεται με άμεση γλυκουρονιδίωση του TEZ.

Το IVA επίσης μεταβολίζεται εκτεταμένα στον άνθρωπο. Δεδομένα in vitro και in vivo υποδεικνύουν ότι το IVA μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4/5. Ο M1-IVA και ο M6-IVA είναι οι δύο κύριοι μεταβολίτες του IVA στον άνθρωπο. Ο M1-IVA έχει περίπου το ένα έκτο της δραστικότητας του IVA και θεωρείται φαρμακολογικά δραστικός. Ο M6-IVA δεν θεωρείται φαρμακολογικά δραστικός.

Η επίδραση του ετερόζυγου γονότυπου CYP3A4*22 στην έκθεση στο TEZ, το IVA και το ELX είναι συνεπής με την επίδραση συγχορήγησης ασθενούς αναστολέα του CYP3A4, γεγονός που δεν είναι κλινικά σημαντικό. Καμία προσαρμογή της δόσης του TEZ, του IVA ή του ELX δεν θεωρείται απαραίτητη. Η επίδραση σε ασθενείς με ομόζυγο γονότυπο CYP3A4*22 αναμένεται να είναι ισχυρότερη. Ωστόσο δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για αυτούς τους ασθενείς.

Αποβολή

Μετά από τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων σε κατάσταση σίτισης, οι μέσες (±SD) τιμές φαινόμενης κάθαρσης του ELX, του TEZ και του IVA σε σταθερή κατάσταση ήταν 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h και 10,2 (3,13) l/h, αντίστοιχα. Οι μέσοι (SD) τελικοί χρόνοι ηµίσειας ζωής του ELX, του TEZ και του IVA μετά τη χορήγηση των δισκίων συνδυασμού σταθερής δόσης IVA/TEZ/ELX είναι περίπου 24,7 (4,87) ώρες, 60,3 (15,7) ώρες και 13,1 (2,98) ώρες, αντίστοιχα. Ο μέσος (SD) πραγματικός χρόνος ημίσειας ζωής του TEZ μετά τη χορήγηση των δισκίων συνδυασμού σταθερής δόσης IVA/TEZ/ELX είναι 11,9 (3,79) ώρες.

Μετά την από στόματος χορήγηση μόνο του σημασμένου με 14C ELX, το μεγαλύτερο μέρος του ELX (87,3%) αποβλήθηκε με τα κόπρανα, κυρίως με τη μορφή μεταβολιτών.

Μετά την από στόματος χορήγηση μόνο του σημασμένου με 14C TEZ, το μεγαλύτερο μέρος της δόσης (72%) απεκκρίθηκε στα κόπρανα (αμετάβλητο ή ως M2-TEZ) και περίπου το 14% ανακτήθηκε στα ούρα (κυρίως ως M2-TEZ), με αποτέλεσμα μέση συνολική ανάκτηση 86% έως και 26 ημέρες μετά τη δόση.

Μετά την από στόματος χορήγηση μόνο του σημασμένου με 14C IVA, το μεγαλύτερο μέρος του IVA (87,8%) αποβλήθηκε στα κόπρανα μετά από μεταβολική μετατροπή.

Για το ELX, το TEZ και το IVA, υπήρχε αμελητέα απέκκριση στα ούρα ως αμετάβλητου φαρμάκου.

Ηπατική δυσλειτουργία

Το ELX μόνο του ή σε συνδυασμό με το TEZ και το IVA δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (τάξη C κατά Child-Pugh, βαθμός 10-15). Μετά από πολλαπλές δόσεις του ELX, του TEZ και του IVA για 10 ημέρες, τα άτομα με μέτρια επιβαρυμένη ηπατική λειτουργία (τάξη B κατά Child-Pugh, βαθμός 7-9) είχαν περίπου 25% υψηλότερη AUC και 12% υψηλότερη Cmax για το ELX, 73% υψηλότερη AUC και 70% υψηλότερη Cmax για τον M23-ELX, 20% υψηλότερη AUC αλλά παρόμοια Cmax για το TEZ, 22% χαμηλότερη AUC και 20% χαμηλότερη Cmax για τον M1- TEZ, και 1,5 φορές υψηλότερη AUC και 10% υψηλότερη Cmax για το IVA σε σύγκριση με υγιή άτομα με αντίστοιχα δημογραφικά στοιχεία. Η επίδραση της μέτρια επιβαρυμένης ηπατικής λειτουργίας στη συνολική έκθεση (με βάση το άθροισμα των τιμών του ELX και του μεταβολίτη του M23-ELX) ήταν 36% υψηλότερη AUC και 24% υψηλότερη Cmax σε σύγκριση με υγιή άτομα με αντίστοιχα δημογραφικά στοιχεία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).

Tezacaftor και ivacaftor

Μετά από πολλαπλές δόσεις του TEZ και του IVA για 10 ημέρες, τα άτομα με μέτρια επιβαρυμένη ηπατική λειτουργία είχαν περίπου 36% υψηλότερη AUC και 10% υψηλότερη Cmax για το TEZ και 1,5 φορές υψηλότερη AUC αλλά παρόμοια Cmax για το IVA σε σύγκριση με υγιή άτομα με αντίστοιχα δημογραφικά στοιχεία.

Ivacaftor

Σε μια μελέτη με το IVA μόνο, τα άτομα με μέτρια επιβαρυμένη ηπατική λειτουργία είχαν παρόμοια Cmax του IVA αλλά περίπου 2,0 φορές υψηλότερη AUC0-∞ του IVA σε σύγκριση με υγιή άτομα με αντίστοιχα δημογραφικά στοιχεία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Το ELX μόνο του ή σε συνδυασμό με το TEZ και το IVA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία [εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) κάτω των 30 ml/min] ή σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.

Σε φαρμακοκινητικές μελέτες στον άνθρωπο με το ELX, το TEZ και το IVA, υπήρχε ελάχιστη αποβολή του ELX, του TEZ και του IVA στα ούρα (μόνο το 0,23%, 13,7% [0,79% ως αμετάβλητο φάρμακο] και 6,6% της ολικής ραδιενέργειας, αντίστοιχα).

Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής (ΦΚ) πληθυσμού, η έκθεση στο ELX ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (N = 75, eGFR 60 έως κάτω των 90 ml/min) σε σχέση με εκείνους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (N = 341, eGFR 90 ml/min ή μεγαλύτερος).

Σε μια ανάλυση ΦΚ πληθυσμού που πραγματοποιήθηκε σε 817 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε TEZ μόνο ή σε συνδυασμό με IVA σε μελέτες φάσης 2 ή φάσης 3 υποδείχθηκε ότι η ήπια νεφρική δυσλειτουργία (N = 172, eGFR 60 έως κάτω των 90 ml/min) και η μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (N = 8, eGFR 30 έως κάτω των 60 ml/min) δεν επηρέασαν την κάθαρση του TEZ σημαντικά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Φύλο

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του ELX (244 άρρενες σε σύγκριση με 174 θήλεις), του TEZ και του IVA είναι παρόμοιες σε άρρενες και θήλεις.

Φυλή

Η φυλή δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο ELX, με βάση ανάλυση ΦΚ πληθυσμού σε λευκούς (N = 373) και μη λευκούς (N = 45). Στα άτομα μη λευκής φυλής περιλαμβάνονταν 30 άτομα μαύρης φυλής ή αφροαμερικανικής καταγωγής, 1 άτομο με πολυφυλετική καταγωγή και 14 άτομα με άλλη φυλετική καταγωγή (μη Ασιάτες).

Πολύ περιορισµένα ΦΚ δεδομένα υποδεικνύουν συγκρίσιµη έκθεση στο TEZ στους λευκούς (N = 652) και μη λευκούς (N = 8). Στα άτομα μη λευκής φυλής περιλαμβάνονταν 5 άτομα μαύρης φυλής ή αφροαμερικανικής καταγωγής και 3 ιθαγενείς Χαβάης ή άλλου νησιού του Ειρηνικού.

Η φυλή δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη ΦΚ του IVA σε λευκούς (N = 379) και μη λευκούς (N = 29) με βάση μια ανάλυση ΦΚ πληθυσμού. Στα άτομα μη λευκής φυλής περιλαμβάνονταν 27 Αφροαμερικανοί και 2 Ασιάτες.

Ηλικιωμένοι

Σε κλινικές δοκιμές για το IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA δεν συμπεριλήφθηκε επαρκής αριθμός ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω για να διαπιστωθεί αν η ανταπόκριση σε αυτούς τους ασθενείς είναι διαφορετική απ’ ό,τι στους νεότερους ενήλικες (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι εκθέσεις στο ELX, το TEZ και το IVA που παρατηρήθηκαν σε μελέτες φάσης 3, όπως προσδιορίστηκαν με ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, παρουσιάζονται στον Πίνακα 14 ανά ηλικιακή ομάδα. Οι εκθέσεις στο ELX, το TEZ και το IVA στους ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 18 ετών είναι εντός του εύρους που παρατηρήθηκε στους ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω.

5.3. Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια

Elexacaftor

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Γονιμότητα και κύηση

Το ανώτατο όριο μη παρατηρήσιμων ανεπιθύμητων ενεργειών (NOAEL) για τα ευρήματα γονιμότητας ήταν 55 mg/kg/ημέρα (2 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο (MRHD) με βάση το άθροισμα των AUC του ELX και του μεταβολίτη του) σε αρσενικούς επίμυες και 25 mg/kg/ημέρα (4 φορές την MRHD με βάση το άθροισμα των AUC του ELX και του μεταβολίτη του) σε θηλυκούς επίμυες. Στους επίμυες, σε δόσεις που ξεπερνούσαν τη μέγιστη ανεκτή δόση (MTD), ο εκφυλισμός και η ατροφία των σπερματικών σωληναρίων συσχετίζονται με ολιγοσπερμία/ασπερμία και κυτταρικά θραύσματα στις επιδιδυμίδες. Στους όρχεις σκύλων, υπήρχε ελάχιστος(η) ή ήπιος(α), αμφοτερόπλευρος(η) εκφυλισμός/ατροφία των σπερματικών σωληναρίων στους αρσενικούς στους οποίους χορηγήθηκε ELX 14 mg/kg/ημέρα (15 φορές την MRHD με βάση το άθροισμα των AUC του ELX και του μεταβολίτη του), τα οποία δεν απέδραμαν κατά τη διάρκεια της περιόδου ανάκαμψης, χωρίς ωστόσο περαιτέρω συνέπειες. Η σημασία αυτών των ευρημάτων για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

Το ELX δεν ήταν τερατογόνο στους επίμυες στα 40 mg/kg/ημέρα και στα 125 mg/kg/ημέρα στους κονίκλους (περίπου 9 και 4 φορές, αντίστοιχα, την MRHD με βάση το άθροισμα των AUC του ELX και των μεταβολιτών του [για τους επίμυες] και την AUC του ELX [για τους κονίκλους]) με τα ευρήματα για την ανάπτυξη να περιορίζονται στο χαμηλότερο μέσο σωματικό βάρος του εμβρύου στα ≥ 25 mg/kg/ημέρα.

Σε εγκύους επίμυες παρατηρήθηκε μεταφορά του ELX μέσω του πλακούντα.

Tezacaftor

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη. Σε εγκύους επίμυες παρατηρήθηκε μεταφορά του TEZ μέσω του πλακούντα.

Μελέτες τοξικότητας σε νεαρούς επίμυες που εκτέθηκαν κατά τη διάρκεια των μεταγεννητικών ημερών 7 έως 35 (PND 7-35) έδειξαν θνησιμότητα και επιθανάτιο κατάσταση, ακόμη και σε χαμηλές δόσεις. Τα ευρήματα σχετίζονταν με τη δόση και γενικά ήταν πιο σοβαρά όταν η χορήγηση του tezacaftor ξεκινούσε νωρίτερα κατά τη μεταγεννητική περίοδο. Η έκθεση σε επίμυες μεταξύ των μεταγεννητικών ημερών 21-49 δεν έδειξε τοξικότητα στην υψηλότερη δόση, η οποία ήταν περίπου δύο φορές μεγαλύτερη από την προβλεπόμενη έκθεση στον άνθρωπο. Το tezacaftor και ο μεταβολίτης του, ο M1-TEZ, είναι υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης. Τα χαμηλότερα επίπεδα δραστηριότητας της P-γλυκοπρωτεΐνης στον εγκέφαλο σε νεότερους επίμυες οδήγησαν σε υψηλότερα επίπεδα του tezacaftor και του M1-TEZ στον εγκέφαλο. Τα ευρήματα αυτά πιθανώς δεν αφορούν τον ενδεικνυόμενο παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας 2 ετών και άνω, για τον οποίο τα επίπεδα έκφρασης της P-γλυκοπρωτεΐνης είναι ισοδύναμα με τα επίπεδα που παρατηρούνται στους ενήλικες.

Ivacaftor

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Γονιμότητα και κύηση

Το NOAEL για τα ευρήματα για τη γονιμότητα ήταν 100 mg/kg/ημέρα (5 φορές την MRHD με βάση το άθροισμα των AUC του IVA και των μεταβολιτών του) στους αρσενικούς επίμυες και 100 mg/kg/ημέρα (3 φορές την MRHD με βάση το άθροισμα των AUC του IVA και των μεταβολιτών του) στους θηλυκούς επίμυες.

Στην προγεννητική και μεταγεννητική μελέτη, το IVA μείωσε τους δείκτες επιβίωσης και γαλουχίας και προκάλεσε μείωση στο σωματικό βάρος των νεογνών. Το όριο NOAEL για τη βιωσιμότητα και ανάπτυξη στα νεογνά παρέχει ένα επίπεδο έκθεσης περίπου 3 φορές τη συστηματική έκθεση στο IVA και τους μεταβολίτες του σε ενήλικα άνθρωπο στη MRHD. Σε εγκύους επίμυες και κονίκλους παρατηρήθηκε μεταφορά του IVA μέσω του πλακούντα.

Μελέτες σε νεαρά ζώα

Ευρήματα καταρράκτη παρατηρήθηκαν σε νεαρούς επίμυες που είχαν λάβει δόση από τη μεταγεννητική ημέρα 7 έως και την ημέρα 35 σε επίπεδα έκθεσης στο IVA 0,21 φορές τη MRHD με βάση συστηματική έκθεση στο IVA και τους μεταβολίτες του. Αυτό το εύρημα δεν έχει παρατηρηθεί σε έμβρυα που προήλθαν από μητέρες επίμυων οι οποίες έλαβαν IVA κατά την κύηση, την ημέρα 7 έως την ημέρα 17, σε νεογνά επίμυων που εκτέθηκαν στο IVA μέσω της πρόσληψης γάλακτος έως τη μεταγεννητική ημέρα 20, σε επίμυες ηλικίας 7 εβδομάδων ούτε σε σκύλους ηλικίας 3,5 έως 5 μηνών που έλαβαν IVA. Η δυνητική σημασία αυτών των ευρημάτων για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή (βλ. παράγραφο 4.4).

Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Συνδυαστικές μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε επίμυες και σκύλους που περιλάμβαναν τη συγχορήγηση ELX, TEZ και IVA για την εκτίμηση του ενδεχομένου αθροιστικής ή/και συνεργικής τοξικότητας δεν προκάλεσαν μη αναμενόμενες τοξικότητες ή αλληλεπιδράσεις. Το ενδεχόμενο συνεργικής τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα των αρσενικών δεν έχει αξιολογηθεί.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Υπρομελλόζη (Ε464) Υπρομελλόζη οξική ηλεκτρική

Νάτριο λαουρυλοθειικό (E487) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460(i)) Μαγνήσιο στεατικό (E470b)

Λεπτό υμένιο δισκίου

Υπρομελλόζη (Ε464) Υδροξυπροπυλική κυτταρίνη (E463) Τιτανίου διοξείδιο (Ε171) Τάλκης (E553b)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

4 χρόνια

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

4 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη που αποτελείται από μεμβράνη PCTFE (πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο) συνενωμένη με μεμβράνη PVC (πολυβινυλοχλωρίδιο) και σφραγισμένη µε κάλυµµα από φύλλο κυψέλης.

Συσκευασία των 56 δισκίων (4 κάρτες κυψέλης, καθεμία με 14 δισκία).

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Ιρλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/20/1468/001 EU/1/20/1468/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21 Αυγούστου 2020 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 22 Μαΐου 2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg κοκκία σε φακελίσκο Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg κοκκία σε φακελίσκο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg κοκκία σε φακελίσκο

Kάθε φακελίσκος περιέχει 60 mg ivacaftor, 40 mg tezacaftor και 80 mg elexacaftor.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε φακελίσκος περιέχει 188,6 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg κοκκία σε φακελίσκο

Kάθε φακελίσκος περιέχει 75 mg ivacaftor, 50 mg tezacaftor και 100 mg elexacaftor.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε φακελίσκος περιέχει 235,7 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚOTEXNΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κοκκία σε φακελίσκο (κοκκία)

Λευκά έως υπόλευκα κοκκία με διάμετρο περίπου 2 mm.

4. KΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Τα κοκκία Kaftrio ενδείκνυνται σε συνδυαστικό σχήμα με ivacaftor για τη θεραπεία της κυστικής ίνωσης (ΚΙ) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών οι οποίοι έχουν τουλάχιστον μία μετάλλαξη μη κατηγορίας I στο γονίδιο «ρυθμιστής της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης» (CFTR) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Kaftrio θα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από επαγγελματίες υγείας με εμπειρία στη θεραπεία της ΚΙ. Εάν ο γονότυπος του ασθενούς δεν είναι γνωστός, θα πρέπει να εφαρμόζεται μια ακριβής και επικυρωμένη μέθοδος γονοτυπικής ανάλυσης για την επιβεβαίωση της παρουσίας τουλάχιστον μίας μετάλλαξης του CFTR η οποία ανταποκρίνεται στη θεραπεία με βάση κλινικά ή/και in vitro δεδομένα (με χρήση δοκιμασίας προσδιορισμού γονότυπου) (βλ. παράγραφο 5.1). Το Kaftrio θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με ΚΙ. Η διάγνωση της ΚΙ θα πρέπει να γίνεται με βάση τις διαγνωστικές κατευθυντήριες οδηγίες και την κλινική κρίση.

Υπάρχει ένας περιορισμένος αριθμός ασθενών οι οποίοι φέρουν μεταλλάξεις που δεν αναφέρονται στον Πίνακα 5 και που μπορεί να ανταποκρίνονται στο Kaftrio. Σε αυτές τις περιπτώσεις, το ενδεχόμενο χρήσης του Kaftrio μπορεί να εξεταστεί όταν ο γιατρός κρίνει ότι τα δυνητικά οφέλη υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων και υπό στενή ιατρική παρακολούθηση. Από αυτό αποκλείονται οι ασθενείς με δύο μεταλλάξεις κατηγορίας Ι (μηδενικές) (μεταλλάξεις οι οποίες είναι γνωστό ότι δεν παράγουν πρωτεΐνη CFTR), καθώς αυτές δεν αναμένεται να ανταποκριθούν στη θεραπεία με τροποποιητές (βλ. παραγράφους 4.1, 4.4 και 5.1).

Για όλους τους ασθενείς συνιστάται παρακολούθηση των τρανσαμινασών (ALT και AST) και της ολικής χολερυθρίνης πριν από την έναρξη της θεραπείας, κάθε 3 μήνες κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους θεραπείας και ετησίως από εκεί κι έπειτα. Για ασθενείς με ιστορικό ηπατικής νόσου ή αυξήσεων των τρανσαμινασών, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών θα πρέπει να λαμβάνουν δόση σύμφωνα με τον Πίνακα 1.

Η πρωινή και η βραδινή δόση θα πρέπει να λαμβάνονται με χρονική απόσταση περίπου 12 ωρών μεταξύ τους, μαζί με τροφή που περιέχει λίπος (βλ. «Τρόπος χορήγησης»).

Παράλειψη δόσης

Εάν έχουν περάσει έως και 6 ώρες από τη στιγμή που θα λαμβανόταν η πρωινή ή η βραδινή δόση που παραλείφθηκε, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει τη δόση που παραλείφθηκε το συντομότερο δυνατόν και να συνεχίσει με το αρχικό πρόγραμμα λήψης δόσεων. Εάν έχουν περάσει περισσότερες από 6 ώρες από τη στιγμή που θα λαμβανόταν:

• η πρωινή δόση που παραλείφθηκε, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει τη δόση που παραλείφθηκε το συντομότερο δυνατόν και δεν θα πρέπει να λάβει τη βραδινή δόση. Η επόμενη προγραμματισμένη πρωινή δόση θα πρέπει να ληφθεί τη συνηθισμένη ώρα.

Ή

• η βραδινή δόση που παραλείφθηκε, ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει τη δόση που παραλείφθηκε. Η επόμενη προγραμματισμένη πρωινή δόση θα πρέπει να ληφθεί τη συνηθισμένη ώρα.

Η πρωινή και η βραδινή δόση δεν θα πρέπει να λαμβάνονται την ίδια στιγμή.

Ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του CYP3A

Όταν συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A (π.χ., φλουκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, βεραπαμίλη) ή με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, τελιθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη), η δόση πρέπει να μειώνεται όπως φαίνεται στον Πίνακα 2 (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Η θεραπεία σε ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (τάξη Β κατά Child-Pugh) δεν συνιστάται. Για ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, το ενδεχόμενο χρήσης του Kaftrio θα πρέπει να εξετάζεται μόνο όταν υπάρχει σαφής ιατρική ανάγκη και τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων. Σε περίπτωση χρήσης του, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή σε μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 3).

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (τάξη C κατά Child-Pugh), αλλά η έκθεση αναμένεται να είναι υψηλότερη απ’ ό,τι σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν πρέπει να λαμβάνουν Kaftrio.

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια (τάξη A κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Πίνακα 3) (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Kaftrio σε συνδυασμό με ivacaftor (IVA) σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Για από στόματος χρήση. Ολόκληρο το περιεχόμενο κάθε φακελίσκου κοκκίων θα πρέπει να αναμειγνύεται με μία κουταλιά του γλυκού (5 ml) μαλακής τροφής κατάλληλης για την ηλικία ή υγρού και το μείγμα θα πρέπει να καταναλώνεται πλήρως. Η τροφή ή το υγρό θα πρέπει να είναι σε θερμοκρασία δωματίου ή χαμηλότερη. Κάθε φακελίσκος είναι για μία μόνο χρήση. Αφού αναμειχθεί, το προϊόν έχει καταδειχθεί ότι παραμένει σταθερό για μία ώρα και συνεπώς η κατάποση πρέπει να πραγματοποιείται μέσα σε αυτό το χρονικό διάστημα. Μερικά παραδείγματα μαλακών τροφών ή υγρών είναι οι πολτοί φρούτων ή λαχανικών, το γιαούρτι, το νερό, το γάλα ή ο χυμός. Λίγο πριν ή αμέσως μετά τη λήψη της δόσης, θα πρέπει να καταναλώνεται γεύμα ή σνακ που περιέχει λίπος.

Το Kaftrio θα πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή που περιέχει λίπος. Παραδείγματα γευμάτων ή σνακ που περιέχουν λίπος είναι εκείνα που παρασκευάζονται με βούτυρο ή έλαια ή εκείνα που περιέχουν αυγά, τυριά, ξηρούς καρπούς, πλήρες γάλα ή κρέατα (βλ. παράγραφο 5.2).

Τροφές ή ποτά που περιέχουν γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Kaftrio (βλ. παράγραφο 4.5).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αυξημένες τρανσαμινάσες και ηπατική βλάβη

Σε ασθενείς με και χωρίς προϋπάρχουσα προχωρημένη ηπατική νόσο, εντός των πρώτων 6 μηνών θεραπείας έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας, που οδήγησε σε μεταμόσχευση.

Οι αυξημένες τρανσαμινάσες είναι συχνές σε ασθενείς με ΚΙ. Σε κλινικές μελέτες, αυξημένες τρανσαμινάσες παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Σε ασθενείς που λαμβάνουν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA, αυτές οι αυξήσεις έχουν μερικές φορές συσχετιστεί με ταυτόχρονες αυξήσεις στην ολική χολερυθρίνη. Για όλους τους ασθενείς συνιστώνται αξιολογήσεις των τρανσαμινασών (ALT και AST) και της ολικής χολερυθρίνης πριν από την έναρξη της θεραπείας, κάθε 3 μήνες κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους θεραπείας και ετησίως μετέπειτα (βλ. παράγραφο 4.2).

Για ασθενείς με ιστορικό ηπατικής νόσου ή αυξήσεων των τρανσαμινασών, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης.

Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία και μετρήστε άμεσα τις τρανσαμινάσες του ορού και την ολική χολερυθρίνη, εάν κάποιος ασθενής παρουσιάσει κλινικά σημεία ή συμπτώματα ηπατικής βλάβης. Διακόψτε προσωρινά τη χορήγηση δόσης σε περίπτωση ALT ή AST > 5 × το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ή ALT ή AST > 3 × ULN με ολική χολερυθρίνη > 2 × ULN. Παρακολουθήστε στενά τις εργαστηριακές εξετάσεις έως ότου αποκατασταθούν οι μη φυσιολογικές τιμές. Μετά την αποκατάσταση, εξετάστε τα οφέλη και τους κινδύνους της συνέχισης της θεραπείας. Οι ασθενείς που συνεχίζουν τη θεραπεία μετά την προσωρινή διακοπή θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα προχωρημένη ηπατική νόσο, το IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή και μόνο εάν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η θεραπεία σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν συνιστάται. Για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, το ενδεχόμενο χρήσης του IVA/TEZ/ELX θα πρέπει να εξετάζεται μόνο όταν υπάρχει σαφής ιατρική ανάγκη και τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των κινδύνων. Σε περίπτωση χρήσης του, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί με προσοχή σε μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 3).

Οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν πρέπει να λαμβάνουν IVA/TEZ/ELX (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).

Κατάθλιψη

Έχει αναφερθεί κατάθλιψη (συμπεριλαμβανομένων του αυτοκτονικού ιδεασμού και της απόπειρας αυτοκτονίας) σε ασθενείς που λάμβαναν IVA/TEZ/ELX, η οποία κατά κανόνα παρουσιαζόταν εντός τριών μηνών από την έναρξη της θεραπείας και σε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών (βλ. παράγραφο 4.8). Σε μερικές περιπτώσεις, αναφέρθηκε βελτίωση των συμπτωμάτων μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Οι ασθενείς (και οι φροντιστές) θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με την ανάγκη να παρακολουθούν για τυχόν εμφάνιση καταθλιπτικής διάθεσης, αυτοκτονικών σκέψεων, ασυνήθιστων μεταπτώσεων στη συμπεριφορά, άγχους ή αϋπνίας και να ζητούν αμέσως τη συμβουλή ιατρού εάν παρουσιαστούν αυτά τα συμπτώματα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μικρά παιδιά (ηλικίας 2-5 ετών) που λάμβαναν IVA/TEZ/ELX έχουν αναφερθεί μεταπτώσεις της συμπεριφοράς, οι οποίες συνήθως παρουσιάζονταν εντός των πρώτων δύο μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Σε κάποιες περιπτώσεις, αναφέρθηκε βελτίωση των συμπτωμάτων μετά την οριστική διακοπή της θεραπείας.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία/νεφρική νόσο τελικού σταδίου, συνεπώς συνιστάται προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Μεταλλάξεις που είναι απίθανο να ανταποκριθούν στη θεραπεία με τροποποιητές

Οι ασθενείς με γονότυπο που αποτελείται από δύο μεταλλάξεις του CFTR οι οποίες είναι γνωστό ότι δεν παράγουν πρωτεΐνη CFTR (δηλαδή δύο μεταλλάξεις κατηγορίας Ι) δεν αναμένεται να ανταποκριθούν στη θεραπεία με Kaftrio.

Κλινικές μελέτες που συγκρίνουν το IVA/TEZ/ELX με το TEZ/IVA ή το IVA

Δεν έχει πραγματοποιηθεί κλινική μελέτη για την άμεση σύγκριση του IVA/TEZ/ELX με το TEZ/IVA ή το IVA σε ασθενείς που δεν φέρουν παραλλαγές F508del.

Ασθενείς μετά από μεταμόσχευση οργάνου

Το IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΚΙ που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση οργάνου. Συνεπώς, η χρήση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση δεν συνιστάται. Βλ. παράγραφο 4.5 για αλληλεπιδράσεις με συχνά χρησιμοποιούμενα ανοσοκατασταλτικά.

Συμβάματα εξανθήματος

Τα συμβάματα εξανθήματος κατά κανόνα παρουσιάζονται κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας. Τα περισσότερα συμβάματα ήταν ήπια έως μέτρια ως προς τη βαρύτητα και, σε σπάνιες περιπτώσεις, το εξάνθημα συσχετιζόταν με πρόσθετα συμπτώματα, όπως πυρετό ή οίδημα προσώπου. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, η χορήγηση του IVA/TEZ/ELX συνεχιζόταν και το εξάνθημα υποχωρούσε χωρίς αγωγή. Τα παιδιά έχουν υψηλότερο ποσοστό επίπτωσης σε σύγκριση με τους ενήλικες. Η επίπτωση των συμβαμάτων εξανθήματος ήταν επίσης υψηλότερη στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες, ιδιαίτερα σε γυναίκες που λάμβαναν ορμονικά αντισυλληπτικά (βλ. παράγραφο 4.8). Δεν μπορεί να αποκλειστεί κάποιος ρόλος των ορμονικών αντισυλληπτικών στην εκδήλωση εξανθήματος. Για ασθενείς που λαμβάνουν ορμονικά αντισυλληπτικά και αναπτύσσουν εξάνθημα, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA και των ορμονικών αντισυλληπτικών. Μετά την υποχώρηση του εξανθήματος, θα πρέπει να εξετάζεται το εάν είναι σκόπιμη η συνέχιση του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA χωρίς τα ορμονικά αντισυλληπτικά. Εάν το εξάνθημα δεν επανεμφανιστεί, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο συνέχισης των ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ. παράγραφο 4.8).

Ηλικιωμένοι

Στις κλινικές μελέτες με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA δεν συμπεριλήφθηκε επαρκής αριθμός ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω για να διαπιστωθεί εάν η ανταπόκριση σε αυτούς τους ασθενείς είναι διαφορετική απ’ ό,τι στους νεότερους ενήλικες. Οι συστάσεις για τη δοσολογία βασίζονται στο φαρμακοκινητικό προφίλ και τις γνώσεις από μελέτες με tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) σε συνδυασμό με IVA, και μελέτες με μονοθεραπεία με IVA (βλ. παράγραφο 5.2).

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Επαγωγείς του CYP3A

Η έκθεση στο IVA είναι σημαντικά μειωμένη και η έκθεση στο ELX και το TEZ αναμένεται να μειωθεί από την ταυτόχρονη χρήση επαγωγέων του CYP3A, με πιθανό αποτέλεσμα τη μειωμένη αποτελεσματικότητα του IVA/TEZ/ELX και του IVA. Συνεπώς, δεν συνιστάται συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).

Αναστολείς του CYP3A

Οι εκθέσεις στο ELX, το TEZ και το IVA αυξάνονται όταν αυτά συγχορηγούνται με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A. Η δόση του IVA/TEZ/ELX και του IVA πρέπει να προσαρμόζεται όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5 και Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2).

Καταρράκτης

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μη συγγενών θολεροτήτων του φακού χωρίς επίπτωση στην όραση σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν σχήματα που περιείχαν IVA. Αν και υπήρχαν άλλοι παράγοντες κινδύνου σε μερικές περιπτώσεις (όπως χρήση κορτικοστεροειδών, έκθεση σε ακτινοβολία), δεν μπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος που μπορεί να αποδοθεί στη θεραπεία με IVA. Συνιστώνται προθεραπευτικές και επαναληπτικές οφθαλμολογικές εξετάσεις σε παιδιατρικούς ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA (βλ. παράγραφο 5.3).

Έκδοχα με γνωστή δράση

Λακτόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φακελίσκο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική του ELX, του TEZ ή/και του IVA

Επαγωγείς του CYP3A

Το ELX, το TEZ και το IVA είναι υποστρώματα του CYP3A (το IVA είναι ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A). Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση και ως εκ τούτου σε μειωμένη αποτελεσματικότητα του IVA/TEZ/ELX. Η συγχορήγηση του IVA με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A, μείωσε σημαντικά την περιοχή υπό την καμπύλη (AUC) του IVA κατά 89%. Η έκθεση στο ELX και το TEZ επίσης αναμένεται ότι θα μειωθεί κατά τη συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A. Συνεπώς, δεν συνιστάται συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.4).

Στα παραδείγματα ισχυρών επαγωγέων του CYP3A περιλαμβάνονται:

• ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη και St John’s wort (υπερικόν το διάτρητον, Hypericum perforatum)

Αναστολείς του CYP3A

Η συγχορήγηση με ιτρακοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A, αύξησε την AUC του ELX κατά 2,8 φορές και την AUC του TEZ κατά 4,0 έως 4,5 φορές. Κατά τη συγχορήγηση με ιτρακοναζόλη και κετοκοναζόλη, η AUC του IVA αυξήθηκε κατά 15,6 φορές και 8,5 φορές αντίστοιχα. Η δόση του IVA/TEZ/ELX και του IVA πρέπει να μειώνεται όταν συγχορηγούνται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2 και παράγραφο 4.4).

Στα παραδείγματα ισχυρών αναστολέων του CYP3A περιλαμβάνονται:

• κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη και βορικοναζόλη
• τελιθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη

Προσομοιώσεις υπέδειξαν ότι η συγχορήγηση με τους μέτριους αναστολείς του CYP3A φλουκοναζόλη, ερυθρομυκίνη και βεραπαμίλη μπορεί να αυξήσει την AUC του ELX και του TEZ κατά περίπου 1,9 έως 2,3 φορές. Η συγχορήγηση της φλουκοναζόλης αύξησε την AUC του IVA κατά 2,9 φορές. Η δόση του IVA/TEZ/ELX και του IVA πρέπει να μειώνεται όταν συγχορηγούνται με μέτριους αναστολείς του CYP3A (βλ. Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2 και παράγραφο 4.4).

Στα παραδείγματα μέτριων αναστολέων του CYP3A περιλαμβάνονται:

• φλουκοναζόλη
• ερυθρομυκίνη

Η συγχορήγηση με χυμό γκρέιπφρουτ, ο οποίος περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά που αναστέλλουν μετρίως το CYP3A, μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο ELX, το TEZ και το IVA. Τροφές ή ποτά που περιέχουν γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με IVA/TEZ/ELX και IVA (βλ. παράγραφο 4.2).

Σιπροφλοξασίνη Το ELX/TEZ/IVA δεν αξιολογήθηκε για ταυτόχρονη χρήση με σιπροφλοξασίνη. Ωστόσο, η σιπροφλοξασίνη δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο TEZ ή το IVA και δεν αναμένεται να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο ELX. Κατά συνέπεια, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά την ταυτόχρονη χορήγηση του IVA/TEZ/ELX με σιπροφλοξασίνη.

Πιθανότητα αλληλεπίδρασης με μεταφορείς

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το ELX είναι ένα υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής P-gp (P γλυκοπρωτεΐνη) και πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), αλλά δεν είναι υπόστρωμα για το OATP1B1 (πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1) ή το OATP1B3 (πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B3). Η έκθεση στο ELX δεν αναμένεται να επηρεαστεί σημαντικά από την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της P-gp και της BCRP, λόγω της υψηλής ενδογενούς διαπερατότητάς του και της μικρής πιθανότητας να απεκκρίνεται άθικτο.

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το TEZ είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα πρόσληψης OATP1B1 και των μεταφορέων εκροής P-gp και BCRP. Το TEZ δεν είναι υπόστρωμα για το OATP1B3. Η έκθεση στο TEZ δεν αναμένεται να επηρεαστεί σημαντικά από τους συγχορηγούμενους αναστολείς των OATP1B1, P-gp ή BCRP, λόγω της υψηλής ενδογενούς διαπερατότητάς του και της μικρής πιθανότητας να απεκκρίνεται άθικτο. Ωστόσο, η έκθεση στον M2-TEZ (ένας μεταβολίτης του TEZ) μπορεί να αυξηθεί από τους αναστολείς της P-gp. Συνεπώς, απαιτείται προσοχή όταν χρησιμοποιούνται αναστολείς της P-gp (π.χ. κυκλοσπορίνη) μαζί με IVA/TEZ/ELX.

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το IVA δεν είναι υπόστρωμα για τα OATP1B1, OATP1B3 ή P-gp. Το IVA και οι μεταβολίτες του είναι υποστρώματα της BCRP in vitro. Λόγω της υψηλής ενδογενούς διαπερατότητάς του και της μικρής πιθανότητας να απεκκρίνεται άθικτο, η συγχορήγηση αναστολέων της BCRP δεν αναμένεται να μεταβάλει την έκθεση στο IVA και τον M1-IVA, ενώ τυχόν δυνητικές μεταβολές στις εκθέσεις στον M6-IVA δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντικές.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από το ELX, το TEZ ή/και το IVA

Υποστρώματα του CYP2C9

Το IVA μπορεί να αναστείλει το CYP2C9, συνεπώς συνιστάται παρακολούθηση του διεθνούς κανονικοποιημένου πηλίκου (INR) κατά τη συγχορήγηση βαρφαρίνης με IVA/TEZ/ELX και IVA. Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τα οποία μπορεί να αυξηθεί η έκθεση είναι η γλιµεπιρίδη και η γλιπιζίδη. Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.

Πιθανότητα αλληλεπίδρασης με μεταφορείς

Η συγχορήγηση του IVA ή του συνδυασμού TEZ/IVA με διγοξίνη, ένα ευαίσθητο υπόστρωμα της P-gp, αύξησε την AUC της διγοξίνης κατά 1,3 φορές, σε συμφωνία με ασθενή αναστολή της P-gp από το IVA. Η χορήγηση του IVA/TEZ/ELX και του IVA μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστρώματα της P-gp, γεγονός που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική επίδραση και τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους. Κατά τη χρήση ταυτόχρονα με διγοξίνη ή άλλα υποστρώματα της P-gp τα οποία έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη όπως η κυκλοσπορίνη, το εβερόλιμους, το σιρόλιμους και το τακρόλιμους, απαιτείται προσοχή και κατάλληλη παρακολούθηση.

Το ELX και ο M23-ELX αναστέλλουν την πρόσληψη από το OATP1B1 και το OATP1B3 in vitro. Ο συνδυασμός TEZ/IVA αύξησε την AUC της πιταβαστατίνης, ενός υποστρώματος του OATP1B1, κατά 1,2 φορές. Η συγχορήγηση με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα αυτών των μεταφορέων, όπως οι στατίνες, η γλυβουρίδη, η νατεγλινίδη και η ρεπαγλινίδη. Κατά την ταυτόχρονη χρήση με υποστρώματα του OATP1B1 ή του OATP1B3, απαιτείται προσοχή και κατάλληλη παρακολούθηση. Η χολερυθρίνη είναι ένα υπόστρωμα του OATP1B1 και του OATP1B3. Στη μελέτη 445-102, παρατηρήθηκαν ήπιες αυξήσεις στη μέση ολική χολερυθρίνη (μεταβολή από την έναρξη έως 4,0 µmol/l). Αυτό το εύρημα συνάδει με την in vitro αναστολή των μεταφορέων της χολερυθρίνης OATP1B1 και OATP1B3 από το ELX και τον M23-ELX.

Το ELX και το IVA είναι αναστολείς της BCRP. Η συγχορήγηση του IVA/TEZ/ELX και του IVA ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα της BCRP, όπως η ροσουβαστατίνη. Κατά την ταυτόχρονη χρήση με υποστρώματα της BCRP, απαιτείται κατάλληλη παρακολούθηση.

Ορμονικά αντισυλληπτικά

Το IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA έχει μελετηθεί με την αιθινυλοιστραδιόλη/λεβονοργεστρέλη και διαπιστώθηκε ότι δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο από στόματος αντισυλληπτικό. Το IVA/TEZ/ELX και το IVA δεν αναμένεται να έχουν αντίκτυπο στην αποτελεσματικότητα των από στόματος αντισυλληπτικών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Τα δεδομένα από σχετικά περιορισμένο αριθμό εγκύων γυναικών (εκβάσεις 300-1.000 κυήσεων) καταδεικνύουν τη μη ύπαρξη συγγενών δυσπλασιών ή τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό από το ELX, το TEZ ή το IVA στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του IVA/TEZ/ELX κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι το ELX, το TEZ και το IVA απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και έχουν ποσοτικοποιηθεί στο πλάσμα νεογέννητων/βρεφών τα οποία θηλάζονταν από γυναίκες που λάμβαναν θεραπεία. Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την επίδραση του IVA/TEZ/ELX στα νεογέννητα/βρέφη. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με IVA/TEZ/ELX, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα για την επίδραση του ELX, του TEZ και του IVA στη γονιμότητα στον άνθρωπο. Το TEZ δεν είχε καμία επίδραση στους δείκτες γονιμότητας και αναπαραγωγικής ικανότητας σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες σε κλινικά σημαντικές εκθέσεις. Στους επίμυες, το ELX και το IVA είχαν επίδραση στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Έχει αναφερθεί ζάλη σε ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA, TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA, καθώς και μονοθεραπεία με IVA (βλ. παράγραφο 4.8). Στους ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανήματα έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω που λάμβαναν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA ήταν κεφαλαλγία (17,3%), διάρροια (12,9%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (11,9%) και αυξημένη αμινοτρανσφεράση (10,9%).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εξανθήματος που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω αναφέρθηκαν στο 1,5% των ασθενών που έλαβαν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο Πίνακας 4 αντικατοπτρίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με το IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA, το TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA και τη μονοθεραπεία με IVA. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα και κατά συχνότητα σύμφωνα με το MedDRA: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Τα δεδομένα για την ασφάλεια από τις παρακάτω μελέτες ήταν συνεπή με τα δεδομένα ασφάλειας που παρατηρήθηκαν στη μελέτη 445-102.

• Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη 4 εβδομάδων σε 107 ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω (μελέτη 445-103).
• Μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη ασφάλειας και αποτελεσματικότητας 192 εβδομάδων (μελέτη 445-105) σε 506 ασθενείς που μεταφέρθηκαν από τις μελέτες 445-102 και 445-103.
• Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη 8 εβδομάδων σε 258 ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω (μελέτη 445-104).
• Μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη 24 εβδομάδων (μελέτη 445-106) σε 66 ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών.
• Μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 24 εβδομάδων (μελέτη 445-116) σε 121 ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών.
• Μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη ασφάλειας και αποτελεσματικότητας 192 εβδομάδων, δύο μερών (μέρος Α και μέρος Β) (μελέτη 445-107) σε 64 ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω που μεταφέρθηκαν από τη μελέτη 445-106.
• Μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη 24 εβδομάδων (μελέτη 445-111) σε 75 ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών.
• Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 24 εβδομάδων (μελέτη 445-124) σε 307 ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αυξήσεις των τρανσαμινασών

Στη μελέτη 445-102, η επίπτωση μέγιστης τρανσαμινάσης (ALT ή AST) > 8, > 5 ή > 3 × ULN ήταν 1,5%, 2,5% και 7,9% στους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX και 1,0%, 1,5% και 5,5% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που αφορούσαν αυξήσεις των τρανσαμινασών ήταν 10,9% στους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX και 4,0% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Κατά τη διάρκεια των μελετών ανοιχτής επισήμανσης, κάποιοι ασθενείς διέκοψαν οριστικά τη θεραπεία λόγω αυξημένων τρανσαμινασών. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μετά την κυκλοφορία στην αγορά, κατά τις οποίες διακόπηκε η θεραπεία λόγω αυξημένων τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.4).

Συμβάματα εξανθήματος

Μελέτες σε ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX και ήταν ηλικίας άνω των 12 ετών έδειξαν επίπτωση των συμβαμάτων εξανθήματος (π.χ. εξάνθημα, εξάνθημα κνησμώδες) 10,9% (μελέτη 445-102) σε σύγκριση με 6,5% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ο παιδιατρικός πληθυσμός έδειξε υψηλότερο ποσοστό επίπτωσης (βλ. παράγραφο «Παιδιατρικός πληθυσμός» για περισσότερες λεπτομέρειες). Η επίπτωση των συμβαμάτων εξανθήματος ανά φύλο ασθενούς ήταν 5,8% στους άνδρες και 16,3% στις γυναίκες στους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX και 4,8% στους άνδρες και 8,3% στις γυναίκες στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX, η επίπτωση των συμβαμάτων εξανθήματος ήταν 20,5% στις γυναίκες που λάμβαναν ορμονικό αντισυλληπτικό και 13,6% στις γυναίκες που δεν λάμβαναν ορμονικό αντισυλληπτικό (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνολικά, τα συμβάματα εξανθήματος κατά κανόνα παρουσιάζονται κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας. Τα περισσότερα συμβάματα ήταν ήπια έως μέτρια ως προς τη βαρύτητα και, σε σπάνιες περιπτώσεις, το εξάνθημα συσχετιζόταν με πρόσθετα συμπτώματα, όπως πυρετό ή οίδημα προσώπου. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, η χορήγηση του IVA/TEZ/ELX συνεχιζόταν και το εξάνθημα υποχωρούσε χωρίς αγωγή.

Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση

Στη μελέτη 445-102, η επίπτωση της μέγιστης κρεατινοφωσφοκινάσης > 5 × ULN ήταν 10,4% στους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX και 5,0% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι παρατηρούμενες αυξήσεις της κρεατινοφωσφοκινάσης ήταν γενικά παροδικές και ασυμπτωματικές και σε πολλές περιπτώσεις είχε προηγηθεί σωματική άσκηση.

Αυξημένη αρτηριακή πίεση

Στη μελέτη 445-102, η μέγιστη αύξηση από την έναρξη στη μέση συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση ήταν 3,5 mmHg και 1,9 mmHg, αντίστοιχα για τους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX (τιμή αναφοράς: 113 mmHg συστολική και 69 mmHg διαστολική) και 0,9 mmHg και 0,5 mmHg, αντίστοιχα, για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (τιμή αναφοράς: 114 mmHg συστολική και 70 mmHg διαστολική).

Η αναλογία ασθενών που είχαν συστολική αρτηριακή πίεση > 140 mmHg ή διαστολική αρτηριακή πίεση > 90 mmHg σε τουλάχιστον δύο περιπτώσεις ήταν 5,0% και 3,0%, αντίστοιχα, στους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX, σε σύγκριση με 3,5% και 3,5%, αντίστοιχα, στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Τα δεδομένα ασφάλειας του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA στις μελέτες 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 και 445-124 αξιολογήθηκαν σε 272 ασθενείς ηλικίας από 2 έως κάτω των 18 ετών. Το προφίλ ασφάλειας είναι γενικά παρόμοιο μεταξύ των παιδιατρικών και των ενηλίκων ασθενών.

Κατά τη διάρκεια της μελέτης 445-106 σε ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών, η επίπτωση μέγιστης τιμής τρανσαμινάσης (ALT ή AST) > 8, > 5 και > 3 × ULN ήταν 0,0%, 1,5%, και 10,6%, αντίστοιχα. Κανένας από τους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX δεν είχε αύξηση των τρανσαμινασών > 3 × ULN σχετιζόμενη με αυξημένη ολική χολερυθρίνη >2 × ULN και δεν διέκοψε οριστικά τη θεραπεία λόγω αυξήσεων των τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατά τη διάρκεια της μελέτης 445-111 σε ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών, η επίπτωση μέγιστης τιμής τρανσαμινάσης (ALT ή AST) > 8, > 5 και >3 × ULN ήταν 1,3%, 2,7% και 8,0%, αντίστοιχα. Κανένας από τους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX δεν είχε αύξηση των τρανσαμινασών > 3 × ULN σχετιζόμενη με αυξημένη ολική χολερυθρίνη >2 × ULN και δεν διέκοψε οριστικά τη θεραπεία λόγω αυξήσεων των τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.4).

Εξάνθημα

Παρότι μελέτες σε ασθενείς ηλικίας άνω των 12 ετών έδειξαν ποσοστό επίπτωσης 10,9% (μελέτη 445-102), οι ασθενείς ηλικίας μεταξύ 6 και 11 ετών είχαν ποσοστό επίπτωσης 24,2% (μελέτη 445-106). Κατά τη διάρκεια της μελέτης 445-111, σε ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών, 15 (20,0%) άτομα είχαν τουλάχιστον 1 σύμβαμα εξανθήματος, εκ των οποίων τα 4 (9,8%) ήταν κορίτσια και τα 11 (32,4%) ήταν αγόρια.

Θολερότητα του φακού του ματιού

Ένας ασθενής παρουσίασε ανεπιθύμητο συμβάν θολερότητας του φακού του ματιού.

Μεταπτώσεις της συμπεριφοράς

Οι περισσότερες περιπτώσεις μεταπτώσεων της συμπεριφοράς έχουν αναφερθεί σε μικρότερα παιδιά ηλικίας 2-5 ετών.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Με εξαίρεση τις διαφορές ανά φύλο στο εξάνθημα, το προφίλ ασφάλειας του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA ήταν γενικά παρόμοιο μεταξύ όλων των υποομάδων ασθενών, συμπεριλαμβανομένων της ανάλυσης κατά ηλικία, της τιμής αναφοράς του ποσοστού προβλεπόμενου ταχέως εκπνεόμενου όγκου αέρος σε ένα δευτερόλεπτο (ppFEV1) και των γεωγραφικών περιοχών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει κανένα ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με IVA/TEZ/ELX. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα προϊόντα του αναπνευστικού συστήματος, κωδικός ATC: R07AX32

Μηχανισμός δράσης

To ELX και το TEZ είναι διορθωτές της πρωτεΐνης CFTR που δεσμεύονται σε διαφορετικά σημεία της πρωτεΐνης CFTR και έχουν προσθετική επίδραση στη διευκόλυνση της κυτταρικής επεξεργασίας και μεταφοράς της CFTR για την αύξηση της ποσότητας της πρωτεΐνης CFTR που διοχετεύεται στην κυτταρική επιφάνεια σε σύγκριση με το καθένα από τα δύο μόρια μόνο του. Το IVA ενισχύει την πιθανότητα ανοίγματος ενός διαύλου (ή «gating») της CFTR στην κυτταρική επιφάνεια.

Η συνδυαστική επίδραση του ELX, του TEZ και του IVA είναι η αυξημένη ποσότητα και λειτουργία της CFTR στην κυτταρική επιφάνεια, με αποτέλεσμα την αυξημένη λειτουργία της CFTR όπως μετράται από τη μεσολαβούμενη από τη CFTR μεταφορά χλωρίου.

Δοκιμασία μεταφοράς χλωρίου για τη CFTR σε κύτταρα θυρεοειδούς επίμυων Fischer (FRT) που εκφράζουν μεταλλαγμένη CFTR

Η ανταπόκριση της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης CFTR στο IVA/TEZ/ELX ως προς τη μεταφορά χλωρίου προσδιορίστηκε σε μελέτες ηλεκτροφυσιολογίας σε θάλαμο Ussing με ένα πάνελ κυτταρικών σειρών FRT διαμολυσμένων με μεμονωμένες μεταλλάξεις του CFTR. Το IVA/TEZ/ELX αύξησε τη μεταφορά χλωρίου στα κύτταρα FRT που εξέφραζαν επιλεγμένες μεταλλάξεις του CFTR.

Το in vitro όριο ανταπόκρισης της CFTR ως προς τη μεταφορά χλωρίου καθορίστηκε ως η καθαρή αύξηση κατά τουλάχιστον 10% του φυσιολογικού πάνω από την τιμή αναφοράς καθώς αποτελεί παράγοντα πρόγνωσης της κλινικής ανταπόκρισης ή αναμένεται εύλογα να προβλέπει την κλινική ανταπόκριση. Για μεμονωμένες μεταλλάξεις, το μέγεθος της καθαρής μεταβολής από την τιμή αναφοράς στη μεσολαβούμενη από τη CFTR μεταφορά χλωρίου in vitro δεν συσχετίζεται με το μέγεθος της κλινικής ανταπόκρισης.

Στην ΚΙ, η παρουσία μίας μετάλλαξης του CFTR που ανταποκρίνεται στο IVA/TEZ/ELX με βάση δεδομένα in vitro σε κύτταρα FRT πιθανώς θα οδηγήσει σε κλινική ανταπόκριση.

Στον Πίνακα 5 αναφέρονται οι μεταλλάξεις του CFTR που περιλαμβάνονται στην ένδειξη για τη θεραπεία με Kaftrio. Η εμφάνιση μεταλλάξεων του CFTR που παρατίθενται σε αυτόν τον πίνακα δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται στη θέση διάγνωσης της κυστικής ίνωσης, ούτε ως αποκλειστικός καθοριστικός παράγοντας για σκοπούς συνταγογράφησης.

Πίνακας 5: Μεταλλάξεις του CFTR που αναγνωρίζονται ως ανταποκρινόμενες στο IVA/TEZ/ELX με βάση κλινικά δεδομένα ή/και δεδομένα in vitro

Υπάρχουν άτομα με ΚΙ που φέρουν δύο σπάνιες, non-F508del μεταλλάξεις του CFTR που δεν αναφέρονται στον Πίνακα 5. Εφόσον τα άτομα αυτά δεν φέρουν δύο μεταλλάξεις κατηγορίας I (μηδενικές) (μεταλλάξεις οι οποίες είναι γνωστό ότι δεν παράγουν πρωτεΐνη CFTR) (βλ. παράγραφο 4.1), ενδέχεται να ανταποκριθούν στη θεραπεία. Σε αυτές τις περιπτώσεις, το ενδεχόμενο χρήσης του Kaftrio μπορεί να εξεταστεί όταν ο γιατρός κρίνει ότι τα δυνητικά οφέλη υπερτερούν των δυνητικών κινδύνων και υπό στενή ιατρική παρακολούθηση.

Η ατομική διάγνωση της ΚΙ θα πρέπει να βασίζεται στις διαγνωστικές κατευθυντήριες οδηγίες και την κλινική κρίση, καθώς υπάρχει σημαντική ποικιλομορφία ως προς τον φαινότυπο για ασθενείς που φέρουν τον ίδιο γονότυπο.

⁎ Μεταλλάξεις που υποστηρίζονται από κλινικά δεδομένα. † Μεταλλάξεις που υποστηρίζονται από δεδομένα πραγματικών συνθηκών χρήσης σε ≥ 5 ασθενείς. ‡ Σύνθετες/διπλές μεταλλάξεις όπου ένα αλληλόμορφο του γονιδίου CFTR έχει πολλαπλές μεταλλάξεις. Αυτές υπάρχουν ανεξάρτητα από την παρουσία μεταλλάξεων στο άλλο αλληλόμορφο. Οι μη επισημασμένες μεταλλάξεις περιλαμβάνονται με βάση τη δοκιμασία FRT στην οποία η θετική ανταπόκριση είναι ενδεικτική κλινικής ανταπόκρισης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Επιδράσεις στο χλώριο του ιδρώτα

Στη μελέτη 445-102 [ασθενείς με μια μετάλλαξη F508del σε ένα αλληλόμορφο και μια μετάλλαξη στο δεύτερο αλληλόμορφο που υποδηλώνει είτε καθόλου παραγωγή πρωτεΐνης CFTR είτε πρωτεΐνη CFTR που δεν μεταφέρει χλώριο και δεν ανταποκρίνεται σε άλλες τροποποιητικές της CFTR θεραπείες (IVA και συνδυασμός TEZ/IVA in vitro)], παρατηρήθηκε μια μείωση στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη στην εβδομάδα 4 και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 24 εβδομάδων. Η διαφορά θεραπείας του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για τη μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 ήταν -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4, -39,3, P < 0,0001).

Στη μελέτη 445-103 (ασθενείς ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del), η διαφορά θεραπείας του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε σύγκριση με το TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA για τη μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη στην εβδομάδα 4 ήταν -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1, -40,1, P < 0,0001).

Στη μελέτη 445-104 [ασθενείς ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη στο δεύτερο αλληλόμορφο με ελάττωμα του διαύλου (gating) ή υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR], η μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 8 για την ομάδα του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA ήταν -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5, -20,2, P < 0,0001). Η διαφορά θεραπείας του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε σύγκριση με την ομάδα-μάρτυρα (ομάδα IVA ή ομάδα TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA) ήταν -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1, -20,1, P < 0,0001).

Στη μελέτη 445-106 (ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών που ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del ή ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη ελάχιστης λειτουργίας), η μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη (n = 62) έως την εβδομάδα 24 (n = 60) ήταν -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7, -58,2)*. Η μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 (n = 59) ήταν -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1, -56,1). * Δεν υπήρχαν για όλους τους συμμετέχοντες που συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις δεδομένα για όλες τις επισκέψεις παρακολούθησης, ιδιαίτερα από την εβδομάδα 16 και μετά. Η δυνατότητα συλλογής δεδομένων την εβδομάδα 24 παρεμποδίστηκε από την πανδημία της COVID-19. Τα δεδομένα της εβδομάδας 12 επηρεάστηκαν λιγότερο από την πανδημία.

Στη μελέτη 445-116 (ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών που ήταν ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη ελάχιστης λειτουργίας), η θεραπεία με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA οδήγησε σε μείωση στο χλώριο του ιδρώτα έως την εβδομάδα 24, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η μέση διαφορά στη θεραπεία βάσει της μεθόδου των ελαχίστων τετραγώνων (LS) για την ομάδα του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA έναντι του εικονικού φαρμάκου για την απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 ήταν -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3, -47,1, ονομαστική P < 0,0001).

Στη μελέτη 445-111 (ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών που ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del ή ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη ελάχιστης λειτουργίας), η μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 ήταν -57,9 mmol/l (95% CI: -61,3, -54,6).

Στη μελέτη 445-124 (ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με επιλέξιμη non-F508del μετάλλαξη του CFTR, ανταποκρινόμενη στο IVA/TEZ/ELX [βλ. Πίνακα 6]), η μέση απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν -28,3 mmol/l (95% CI: -32,1, -24,5 mmol/l, P < 0,0001).

Καρδιαγγειακές επιδράσεις

Επίδραση στο διάστημα QT

Σε δόσεις έως και 2 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση του ELX και 3 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση του TEZ και του IVA, το διάστημα QT/QTc σε υγιή άτομα δεν παρατάθηκε σε κλινικά σημαντικό βαθμό.

Καρδιακή συχνότητα

Στη μελέτη 445-102, παρατηρήθηκαν μέσες μειώσεις στην καρδιακή συχνότητα κατά 3,7 έως 5,8 παλμούς ανά λεπτό (bpm) από την έναρξη (76 bpm) στους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με το IVA σε ασθενείς με ΚΙ καταδείχθηκε σε επτά μελέτες φάσης 3. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν σε αυτές τις μελέτες ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del ή ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη με ελάχιστη λειτουργία (MF), ένα ελάττωμα του διαύλου (gating) ή υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR στο δεύτερο αλληλόμορφο. Στη μελέτη 445-124 εντάχθηκαν ασθενείς που είχαν τουλάχιστον μία επιλέξιμη non-F508del μετάλλαξη του CFTR, ανταποκρινόμενη στο IVA/TEZ/ELX (βλ. Πίνακα 6).

Η μελέτη 445-102 ήταν μια τυχαιοποιηµένη, διπλά τυφλή, ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο µελέτη 24 εβδομάδων σε ασθενείς που είχαν μια μετάλλαξη F508del σε ένα αλληλόμορφο και μια μετάλλαξη MF στο δεύτερο αλληλόμορφο. Οι ασθενείς με ΚΙ που ήταν επιλέξιμοι για αυτή τη μελέτη ήταν απαραίτητο να έχουν είτε μεταλλάξεις τάξης I που θα προέβλεπαν ότι δεν παράγεται καθόλου πρωτεΐνη CFTR [συμπεριλαμβανομένων μη νοηματικών μεταλλάξεων, μεταλλάξεων θέσεων κανονικού ματίσματος και πλαισιοτροποποιητικών μεταλλάξεων προσθήκης/διαγραφής τόσο μικρών (≤ 3 νουκλεοτίδια) όσο και μη μικρών (> 3 νουκλεοτίδια)] είτε παρανοηματικές μεταλλάξεις με αποτέλεσμα η πρωτεΐνη CFTR να μη μεταφέρει χλώριο και να μην ανταποκρίνεται στο IVA και το TEZ/IVA in vitro. Τα πιο συχνά αλληλόμορφα με ελάχιστη λειτουργία που αξιολογήθηκαν στη

μελέτη ήταν τα G542X, W1282X, R553X και R1162X, 621+1G→T, 1717-1G→A και 1898+1G→A, 3659delC και 394delTT, CFTRdele2,3 και N1303K, I507del, G85E, R347P και R560T.

Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 403 ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω (μέση ηλικία 26,2 έτη) και έλαβαν δόση εικονικού φαρμάκου είτε IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA. Οι ασθενείς είχαν ppFEV1 στη διαλογή μεταξύ 40-90%. Το μέσο ppFEV1 κατά την έναρξη ήταν 61,4% (εύρος: 32,3%, 97,1%).

Η μελέτη 445-103 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη 4 εβδομάδων σε ασθενείς που ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del. Συνολικά 107 ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω (μέση ηλικία 28,4 έτη) έλαβαν TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA κατά τη διάρκεια μιας εισαγωγικής (run-in) περιόδου ανοιχτής επισήμανσης, 4 εβδομάδων, και κατόπιν τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν δόση είτε IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA είτε TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA κατά τη διάρκεια μιας διπλά τυφλής περιόδου θεραπείας 4 εβδομάδων. Οι ασθενείς είχαν κατά τη διαλογή ppFEV1 μεταξύ 40-90%. Το μέσο ppFEV1 κατά την έναρξη, μετά την εισαγωγική περίοδο, ήταν 60,9% (εύρος: 35,0%, 89,0%).

Η μελέτη 445-104 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη 8 εβδομάδων σε ασθενείς που ήταν ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη στο δεύτερο αλληλόμορφο με ελάττωμα του διαύλου (Gating) ή υπολειπόμενη λειτουργία της CFTR (RF). Συνολικά 258 ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω (μέση ηλικία 37,7 έτη) έλαβαν είτε IVA (F/Gating) είτε TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA (F/RF) κατά τη διάρκεια μιας εισαγωγικής περιόδου ανοιχτής επισήμανσης, 4 εβδομάδων, ενώ οι ασθενείς με τον γονότυπο F/R117H έλαβαν IVA κατά τη διάρκεια της εισαγωγικής περιόδου. Οι ασθενείς κατόπιν τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν δόση είτε IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA είτε παρέμειναν στη θεραπεία με τροποποιητές της CFTR που λάμβαναν κατά τη διάρκεια της εισαγωγικής περιόδου. Οι ασθενείς είχαν κατά τη διαλογή ppFEV1 μεταξύ 40-90%. Το μέσο ppFEV1 κατά την έναρξη, μετά την εισαγωγική περίοδο, ήταν 67,6% (εύρος: 29,7%, 113,5%).

Η μελέτη 445-106 ήταν μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη 24 εβδομάδων σε ασθενείς που ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del ή ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη ελάχιστης λειτουργίας. Συνολικά 66 ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών (μέση ηλικία κατά την έναρξη 9,3 έτη) έλαβαν δόση σύμφωνα με το βάρος τους. Στους ασθενείς με βάρος < 30 kg κατά την έναρξη, χορηγούνταν δύο δισκία IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg το πρωί και ένα δισκίο IVA 75 mg το βράδυ. Στους ασθενείς με βάρος ≥ 30 kg κατά την έναρξη, χορηγούνταν δύο δισκία IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg το πρωί και ένα δισκίο IVA 150 mg το βράδυ. Οι ασθενείς είχαν ppFEV1 ≥ 40% και βάρος ≥ 15 kg κατά τη διαλογή. Το μέσο ppFEV1 κατά την έναρξη ήταν 88,8% (εύρος: 39,0%, 127,1%).

Η μελέτη 445-116 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 24 εβδομάδων σε ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών (μέση ηλικία κατά την έναρξη 9,2 έτη) που ήταν ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη ελάχιστης λειτουργίας. Συνολικά 121 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εικονικό φάρμακο είτε IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA. Στους ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA και είχαν βάρος < 30 kg κατά την έναρξη, χορηγούνταν δύο δισκία IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg το πρωί και ένα δισκίο IVA 75 mg το βράδυ. Στους ασθενείς με βάρος ≥ 30 kg κατά την έναρξη, χορηγούνταν δύο δισκία IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg το πρωί και ένα δισκίο IVA 150 mg το βράδυ. Στη διαλογή, οι ασθενείς είχαν ppFEV1 ≥ 70% [μέσο ppFEV1 κατά την έναρξη 89,3% (εύρος: 44,6%, 121,8%)], αποτέλεσμα LCI2,5 ≥ 7,5 [μέσος LCI2,5 κατά την έναρξη 10,01 (εύρος: 6,91, 18,36)] και βάρος ≥ 15 kg.

Η μελέτη 445-111 ήταν μια μελέτη ανοιχτής επισήμανσης, 24 εβδομάδων σε ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 6 ετών (μέση ηλικία κατά την έναρξη 4,1 έτη). Εγγράφηκαν συνολικά 75 ασθενείς που ήταν ομόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del ή ετερόζυγοι για τη μετάλλαξη F508del και μια μετάλλαξη ελάχιστης λειτουργίας, και έλαβαν δόση σύμφωνα με το βάρος τους. Στους ασθενείς με βάρος 10 kg έως < 14 kg κατά την έναρξη, χορηγούνταν IVA 60 mg/TEZ 40 mg/ELX 80 mg μία φορά κάθε πρωί και IVA 59,5 mg μία φορά κάθε βράδυ. Στους ασθενείς με βάρος ≥ 14 kg κατά την έναρξη, χορηγούνταν IVA 75 mg κάθε 12 ώρες/TEZ 50 mg μία φορά την ημέρα/ELX 100 mg μία φορά την ημέρα.

Η μελέτη 445-124 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μελέτη παράλληλων ομάδων, 24 εβδομάδων, σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω. Οι ασθενείς που είχαν τουλάχιστον μία επιλέξιμη non-F508del μετάλλαξη του CFTR, ανταποκρινόμενη στο IVA/TEZ/ELX (βλ. Πίνακα 6), και δεν είχαν κάποια μετάλλαξη αποκλεισμού (άλλη ανταποκρινόμενη στο IVA/TEZ/ELX) πληρούσαν τα κριτήρια για τη μελέτη.

Εντάχθηκαν συνολικά 307 ασθενείς και έλαβαν δόση σύμφωνα με την ηλικία και το βάρος. Στους ασθενείς ηλικίας ≥ 6 έως < 12 ετών με βάρος < 30 kg κατά την έναρξη (n = 31) χορηγούνταν ELX 100 mg μία φορά την ημέρα/TEZ 50 mg μία φορά την ημέρα/IVA 75 mg μία φορά κάθε 12 ώρες. Στους ασθενείς ηλικίας ≥ 6 έως < 12 ετών με βάρος ≥ 30 kg κατά την έναρξη χορηγούνταν ELX 200 mg μία φορά την ημέρα/TEZ 100 mg μία φορά την ημέρα/IVA 150 mg μία φορά κάθε 12 ώρες. Στους ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών κατά την έναρξη χορηγούνταν ELX 200 mg μία φορά την ημέρα/TEZ 100 mg μία φορά την ημέρα/IVA 150 mg μία φορά κάθε 12 ώρες. Οι ασθενείς είχαν ppFEV1 ≥ 40% και ≤ 100% και ήταν ηλικίας 6 ετών και άνω κατά τη διαλογή. Το μέσο ppFEV1 κατά την έναρξη ήταν 67,7% (εύρος: 34,0%, 108,7%).

Οι ασθενείς σε αυτές τις μελέτες συνέχισαν τις θεραπείες τους για την ΚΙ (π.χ., βρογχοδιασταλτικά, εισπνεόμενα αντιβιοτικά, δορνάση άλφα και υπέρτονο διάλυμα φυσιολογικού ορού), αλλά διέκοψαν οριστικά τυχόν προηγούμενες τροποποιητικές της CFTR θεραπείες, εκτός από τα φαρμακευτικά προϊόντα της μελέτης. Οι ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη διάγνωση ΚΙ.

Η μελέτη CFD-016 ήταν μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης για την αξιολόγηση των κλινικών εκβάσεων από πραγματικές συνθήκες χρήσης σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω. Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον μία μετάλλαξη που ανταποκρινόταν στο IVA/TEZ/ELX και δεν είχαν μετάλλαξη F508del. Αξιολογήθηκαν συνολικά 422 ασθενείς με συνολικά 82 non-F508del μεταλλάξεις που ανταποκρίνονταν στο IVA/TEZ/ELX. Το μέσο ppFEV1 κατά την έναρξη ήταν 74,15%.

Στις μελέτες 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 και 445-124, οι ασθενείς συνέχισαν τις θεραπείες τους για την ΚΙ, αλλά διέκοψαν οριστικά τυχόν προηγούμενες τροποποιητικές της CFTR θεραπείες, εκτός από τα φαρμακευτικά προϊόντα της μελέτης. Οι ασθενείς με πνευμονική λοίμωξη από μικροοργανισμούς σχετιζόμενους με ταχύτερη έκπτωση της πνευμονικής κατάστασης, συμπεριλαμβανομένων, ενδεικτικά, του Burkholderia cenocepacia, του Burkholderia dolosa ή του Mycobacterium abscessus, ή οι ασθενείς που είχαν μη φυσιολογική εξέταση ηπατικής λειτουργίας στη διαλογή (ALT, AST, ALP ή GGT ≥ 3 × ULN, ή ολική χολερυθρίνη ≥ 2 × ULN) αποκλείστηκαν. Στη μελέτη 445-111, οι ασθενείς με ALT ή AST ≥ 2 × ULN επίσης αποκλείστηκαν.

Οι ασθενείς στις μελέτες 445-102 και 445-103 πληρούσαν τα κριτήρια για να μεταφερθούν σε μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης 192 εβδομάδων (μελέτη 445-105). Οι ασθενείς στις μελέτες 445-104, 445-106, 445-116, 445-111 και 445-124 πληρούσαν τα κριτήρια για να μεταφερθούν σε ξεχωριστές ανοιχτής επισήμανσης μελέτες επέκτασης.

Μελέτη 445-102

Στη μελέτη 445-102, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μέση απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 από την έναρξη έως και την εβδομάδα 24. Η θεραπεία με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο ppFEV1 κατά 14,3 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 12,7, 15,8, P < 0,0001) (βλ. Πίνακα 7). Η μέση βελτίωση στο ppFEV1 παρατηρήθηκε κατά την πρώτη αξιολόγηση την ημέρα 15 και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 24 εβδομάδων. Βελτιώσεις στο ppFEV1 παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από την ηλικία, την τιμή αναφοράς ppFEV1, το φύλο και τη γεωγραφική περιοχή.

Συνολικά 18 ασθενείς που λάμβαναν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA είχαν κατά την έναρξη ppFEV1 < 40 ποσοστιαίες μονάδες. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε αυτή την υποομάδα ήταν συνεπείς με εκείνες που παρατηρήθηκαν στον συνολικό πληθυσμό. Η μέση διαφορά θεραπείας των ασθενών που έλαβαν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο όσον αφορά την απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 έως την εβδομάδα 24 σε αυτή την υποομάδα ήταν 18,4 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 11,5, 25,3).

Βλ. Πίνακα 7 για μια περίληψη των πρωτευουσών και βασικών δευτερευουσών εκβάσεων.

Μελέτη 445-103

Στη μελέτη 445-103, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μέση απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 από την έναρξη την εβδομάδα 4 της διπλά τυφλής περιόδου θεραπείας. Η θεραπεία με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε σύγκριση µε το TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο ppFEV1 κατά 10,0 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 7,4, 12,6, P < 0,0001) (βλ. Πίνακα 8). Βελτιώσεις στο ppFEV1 παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, την τιμή αναφοράς του ppFEV1 και τη γεωγραφική περιοχή.

Βλ. Πίνακα 8 για μια περίληψη των πρωτευουσών και βασικών δευτερευουσών εκβάσεων στον συνολικό πληθυσμό της δοκιμής.

Σε μια εκ των υστέρων (post-hoc) ανάλυση ασθενών με (N = 66) και χωρίς (N = 41) πρόσφατη χρήση θεραπείας με τροποποιητές της CFTR, παρατηρήθηκε μια βελτίωση στο ppFEV1 κατά 7,8 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 4,8, 10,8) και 13,2 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 8,5, 17,9), αντίστοιχα.

Μελέτη 445-104

Στη μελέτη 445-104, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η εντός της ομάδας μέση απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 από την έναρξη έως και την εβδομάδα 8 για την ομάδα του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA. Η θεραπεία με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο ppFEV1 από την έναρξη κατά 3,7 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 2,8, 4,6, P < 0,0001) (βλ. Πίνακα 9). Συνολικές βελτιώσεις στο ppFEV1 παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, την τιμή αναφοράς ppFEV1, τη γεωγραφική περιοχή και τις ομάδες γονότυπου (F/Gating ή F/RF).

Βλ. Πίνακα 9 για μια περίληψη των πρωτευουσών και δευτερευουσών εκβάσεων στον συνολικό πληθυσμό της δοκιμής.

Σε μια ανάλυση υποομάδων ασθενών με γονότυπο F/Gating, η διαφορά θεραπείας του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA (N = 50) σε σύγκριση με το IVA (N = 45) για τη μέση απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 ήταν 5,8 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 3,5, 8,0). Σε μια ανάλυση υποομάδων ασθενών με γονότυπο F/RF, η διαφορά θεραπείας του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA (N = 82) σε σύγκριση με το TEZ/IVA σε συνδυασμό με IVA (N = 81) για τη μέση απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 ήταν 2,0 ποσοστιαίες μονάδες (95% CI: 0,5, 3,4). Τα αποτελέσματα των υποομάδων γονότυπου F/Gating και γονότυπου F/RF για τη βελτίωση στο χλώριο ιδρώτα και τη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R ήταν συνεπή με τα συνολικά αποτελέσματα.

Μελέτη 445-105

Η μελέτη 445-105 ήταν μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης, 192 εβδομάδων, για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της μακροχρόνιας θεραπείας με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA. Οι ασθενείς που μεταφέρθηκαν από τις μελέτες 445-102 (N = 399) και 445-103 (N = 107) έλαβαν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA.

Στη μελέτη 445-105, ασθενείς από τα σκέλη μαρτύρων στις αρχικές μελέτες έδειξαν βελτίωση στα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, η οποία ήταν σύμφωνη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε άτομα που έλαβαν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA στις αρχικές μελέτες. Ασθενείς από τα σκέλη μαρτύρων, καθώς και ασθενείς που έλαβαν IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA στις αρχικές μελέτες, έδειξαν σταθερή βελτίωση. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 10.

Μελέτη 445-124

Αξιολογήθηκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IVA/TEZ/ELX σε 307 ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 6 ετών και άνω χωρίς μετάλλαξη F508del, αλλά με επιλέξιμη μετάλλαξη του CFTR που ανταποκρινόταν στο IVA/TEZ/ELX (μελέτη 445-124).

Στη μελέτη 445-124, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της αποτελεσματικότητας ήταν η μέση απόλυτη μεταβολή στο ppFEV1 από την έναρξη έως και την εβδομάδα 24. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η απόλυτη μεταβολή στο χλώριο του ιδρώτα, στη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R, στις παραμέτρους ανάπτυξης (ΔΜΣ, βάρος) και στον αριθμό των PEx. Βλ. Πίνακα 11 για μια περίληψη των πρωτευουσών και δευτερευουσών εκβάσεων αποτελεσματικότητας.

Μελέτη CFD-016 Η μελέτη CFD-016 περιλάμβανε 422 ομόζυγους ασθενείς με non-F508del ΚΙ που έφεραν τουλάχιστον μία μετάλλαξη του CFTR ανταποκρινόμενη στο IVA/TEZ/ELX με βάση δεδομένα FRT in vitro. Μετά από διάμεση παρακολούθηση 1,31 ετών, η μέση μεταβολή στο ppFEV1 ήταν 4,53% (95% CI: 3,5, 5,56). Σχεδόν όλες οι υποομάδες ανά μετάλλαξη του CFTR που περιλάμβαναν ≥ 5 ασθενείς παρουσίασαν βελτίωση του ppFEV1 κατά τη διάρκεια του εν λόγω χρονικού διαστήματος, με εξαίρεση την υποομάδα με R74W.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 2 έως < 12 ετών

Μελέτη 445-106

Στη μελέτη 445-106, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ασφάλειας και ανεκτικότητας αξιολογήθηκε έως τις 24 εβδομάδες σε ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής και της αποτελεσματικότητας.

Βλ. Πίνακα 12 για μια περίληψη των δευτερευουσών εκβάσεων αποτελεσματικότητας.

Μελέτη 445-107

Η μελέτη 445-107 είναι μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης, 192 εβδομάδων, δύο μερών (μέρος Α και μέρος Β), για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της μακροχρόνιας θεραπείας με IVA/TEZ/ELX σε ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη 445-106. Τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας συμπεριλήφθηκαν ως δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία. Η τελική ανάλυση αυτής της μελέτης πραγματοποιήθηκε σε 64 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω. Με 192 πρόσθετες εβδομάδες θεραπείας, καταδείχθηκαν σταθερές βελτιώσεις στο ppFEV1, το χλώριο του ιδρώτα, τη βαθμολογία του αναπνευστικού τομέα του CFQ-R, και τον LCI2.5, οι οποίες ήταν συνεπείς με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στη μελέτη 445-106.

Μελέτη 445-116

Στη μελέτη 445-116, η θεραπεία με IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση έως τις 24 εβδομάδες στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο (LCI2,5). Η μέση διαφορά στη θεραπεία βάσει της μεθόδου των ελαχίστων τετραγώνων (LS) για την ομάδα του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA έναντι του εικονικού φαρμάκου για την απόλυτη μεταβολή στον LCI2,5 από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 ήταν -2,26 (95% CI: -2,71, -1,81, P < 0,0001).

Μελέτη 445-111

Στη μελέτη 445-111, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ασφάλειας και ανεκτικότητας αξιολογήθηκε έως τις 24 εβδομάδες. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν μια αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, και καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας συμπεριλαμβανομένης της απόλυτης μεταβολής στο χλώριο του ιδρώτα (βλ. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις) και στον LCI2.5 από την έναρξη έως την εβδομάδα 24. Βλ. Πίνακα 13 για μια περίληψη των δευτερευουσών εκβάσεων αποτελεσματικότητας.

Μελέτη 445-124

Στη μελέτη 445-124, αξιολογήθηκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του IVA/TEZ/ELX σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 6 ετών και άνω χωρίς μετάλλαξη F508del. Μια post-hoc ανάλυση αποτελεσματικότητας πραγματοποιήθηκε σε 31 ασθενείς ηλικίας 6-12 ετών, εκ των οποίων 23 ασθενείς έλαβαν IVA/TEZ/ELX. Η μέση μεταβολή (SD) από την έναρξη ήταν 10,2% (16,2) για το ppFEV1 και -37,7 (18,8) mmol/l για το χλώριο ιδρώτα.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την κυστική ίνωση (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική του ELX, του TEZ και του IVA είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ενηλίκων ατόμων και ασθενών με ΚΙ. Μετά από την έναρξη χορήγησης δόσης ELX και TEZ μία φορά την ημέρα και χορήγησης δόσης IVA δύο φορές την ηµέρα, οι συγκεντρώσεις του ELX, του TEZ και του IVA στο πλάσμα φτάνουν σε σταθερή κατάσταση μέσα σε περίπου 7 ημέρες για το ELX, μέσα σε 8 ημέρες για το TEZ και μέσα σε 3-5 ημέρες για το IVA. Κατόπιν χορήγησης δόσης IVA/TEZ/ELX σε σταθερή κατάσταση, ο λόγος συσσώρευσης είναι περίπου 3,6 για το ELX, 2,8 για το TEZ και 4,7 για το IVA. Οι βασικές φαρμακοκινητικές παράμετροι για το ELX, το TEZ και το IVA σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 12 ετών και άνω παρουσιάζονται στον Πίνακα 14.

Απορρόφηση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του ELX όταν χορηγείται από στόματος σε κατάσταση σίτισης είναι περίπου 80%. Το ELX απορροφάται με διάμεσο (εύρος) χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση (tmax) περίπου 6 ώρες (4 έως 12 ώρες) ενώ η διάμεση τιμή (εύρος) tmax του TEZ και του IVA είναι περίπου 3 ώρες (2 έως 4 ώρες) και 4 ώρες (3 έως 6 ώρες), αντίστοιχα. Η έκθεση στο ELX (AUC) αυξάνεται κατά περίπου 1,9 έως 2,5 φορές όταν αυτό χορηγείται με γεύμα με μέτρια περιεκτικότητα σε λίπος σε σχέση με την έκθεση σε συνθήκες νηστείας. Η έκθεση στο IVA αυξάνεται κατά περίπου 2,5 έως 4,0 φορές όταν χορηγείται με γεύματα που περιέχουν λίπος σε σχέση με την έκθεση σε συνθήκες νηστείας, ενώ η τροφή δεν έχει καμία επίδραση στην έκθεση στο TEZ (βλ. παράγραφο 4.2).

Καθώς οι εκθέσεις στο ELX ήταν κατά περίπου 20% χαμηλότερες μετά τη χορήγηση των κοκκίων IVA/TEZ/ELX σε σχέση με το δισκίο IVA/TEZ/ELX αναφοράς, τα σκευάσματα δεν θεωρούνται εναλλάξιμα.

Κατανομή

Το ELX δεσμεύεται κατά > 99% σε πρωτεΐνες πλάσματος, και το TEZ δεσμεύεται κατά περίπου 99% σε πρωτεΐνες πλάσματος, και στις δύο περιπτώσεις κυρίως στη λευκωματίνη. Το IVA δεσμεύεται κατά περίπου 99% σε πρωτεΐνες πλάσματος, κυρίως στη λευκωματίνη αλλά και στην άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και την ανθρώπινη γ-σφαιρίνη. Μετά την από στόµατος χορήγηση του IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA, ο μέσος (±SD) φαινόμενος όγκος κατανομής του ELX, του TEZ και του IVA ήταν 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) και 293 l (89,8), αντίστοιχα. Το ELX, το TEZ και το IVA δεν κατανέμονται εκλεκτικά στα ανθρώπινα ερυθροκύτταρα.

Βιομετασχηματισμός

Το ELX μεταβολίζεται εκτεταμένα στον άνθρωπο, κυρίως από το CYP3A4/5. Μετά την από στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 200 mg ELX σημασμένου με 14C σε υγιή άρρενα άτοµα, ο M23-ELX ήταν ο μόνος κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης. Ο M23-ELX έχει παρόμοια δραστικότητα με αυτή του ELX και θεωρείται φαρμακολογικά δραστικός.

Το TEZ μεταβολίζεται εκτεταμένα στον άνθρωπο, κυρίως από το CYP3A4/5. Μετά την από στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 100 mg TEZ σημασμένου με 14C σε υγιή άρρενα άτοµα, οι M1-TEZ, M2-TEZ και M5-TEZ ήταν οι τρεις κύριοι μεταβολίτες του TEZ στον άνθρωπο. Ο M1-TEZ έχει παρόμοια δραστικότητα με αυτή του TEZ και θεωρείται φαρμακολογικά δραστικός. Ο M2-TEZ είναι πολύ λιγότερο φαρμακολογικά δραστικός από το TEZ ή τον M1-TEZ και ο M5-TEZ δεν θεωρείται φαρμακολογικά δραστικός. Ένας άλλος δευτερεύων κυκλοφορών μεταβολίτης, ο M3-TEZ, σχηματίζεται με άμεση γλυκουρονιδίωση του TEZ.

Το IVA επίσης μεταβολίζεται εκτεταμένα στον άνθρωπο. Δεδομένα in vitro και in vivo υποδεικνύουν ότι το IVA μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4/5. Ο M1-IVA και ο M6-IVA είναι οι δύο κύριοι μεταβολίτες του IVA στον άνθρωπο. Ο M1-IVA έχει περίπου το ένα έκτο της δραστικότητας του IVA και θεωρείται φαρμακολογικά δραστικός. Ο M6-IVA δεν θεωρείται φαρμακολογικά δραστικός.

Η επίδραση του ετερόζυγου γονότυπου CYP3A4*22 στην έκθεση στο TEZ, το IVA και το ELX είναι συνεπής με την επίδραση συγχορήγησης ασθενούς αναστολέα του CYP3A4, γεγονός που δεν είναι κλινικά σημαντικό. Καμία προσαρμογή της δόσης του TEZ, του IVA ή του ELX δεν θεωρείται απαραίτητη. Η επίδραση σε ασθενείς με ομόζυγο γονότυπο CYP3A4*22 αναμένεται να είναι ισχυρότερη. Ωστόσο δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για αυτούς τους ασθενείς.

Αποβολή

Μετά από τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων σε κατάσταση σίτισης, οι μέσες (±SD) τιμές φαινόμενης κάθαρσης του ELX, του TEZ και του IVA σε σταθερή κατάσταση ήταν 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h και 10,2 (3,13) l/h, αντίστοιχα. Οι μέσοι (SD) τελικοί χρόνοι ηµίσειας ζωής του ELX, του TEZ και του IVA μετά τη χορήγηση των δισκίων συνδυασμού σταθερής δόσης IVA/TEZ/ELX είναι περίπου 24,7 (4,87) ώρες, 60,3 (15,7) ώρες και 13,1 (2,98) ώρες, αντίστοιχα. Ο μέσος (SD) πραγματικός χρόνος ημίσειας ζωής του TEZ μετά τη χορήγηση των δισκίων συνδυασμού σταθερής δόσης IVA/TEZ/ELX είναι 11,9 (3,79) ώρες.

Μετά την από στόματος χορήγηση μόνο του σημασμένου με 14C ELX, το μεγαλύτερο μέρος του ELX (87,3%) αποβλήθηκε με τα κόπρανα, κυρίως με τη μορφή μεταβολιτών.

Μετά την από στόματος χορήγηση μόνο του σημασμένου με 14C TEZ, το μεγαλύτερο μέρος της δόσης (72%) απεκκρίθηκε στα κόπρανα (αμετάβλητο ή ως M2-TEZ) και περίπου το 14% ανακτήθηκε στα ούρα (κυρίως ως M2-TEZ), με αποτέλεσμα μέση συνολική ανάκτηση 86% έως και 26 ημέρες μετά τη δόση.

Μετά την από στόματος χορήγηση μόνο του σημασμένου με 14C IVA, το μεγαλύτερο μέρος του IVA (87,8%) αποβλήθηκε στα κόπρανα μετά από μεταβολική μετατροπή.

Για το ELX, το TEZ και το IVA, υπήρχε αμελητέα απέκκριση στα ούρα ως αμετάβλητου φαρμάκου.

Ηπατική δυσλειτουργία

Το ELX μόνο του ή σε συνδυασμό με το TEZ και το IVA δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (τάξη C κατά Child-Pugh, βαθμός 10-15). Μετά από πολλαπλές δόσεις του ELX, του TEZ και του IVA για 10 ημέρες, τα άτομα με μέτρια επιβαρυμένη ηπατική λειτουργία (τάξη B κατά Child-Pugh, βαθμός 7-9) είχαν περίπου 25% υψηλότερη AUC και 12% υψηλότερη Cmax για το ELX, 73% υψηλότερη AUC και 70% υψηλότερη Cmax για τον M23-ELX, 20% υψηλότερη AUC αλλά παρόμοια Cmax για το TEZ, 22% χαμηλότερη AUC και 20% χαμηλότερη Cmax για τον M1-TEZ, και 1,5 φορές υψηλότερη AUC και 10% υψηλότερη Cmax για το IVA σε σύγκριση με υγιή άτομα με αντίστοιχα δημογραφικά στοιχεία. Η επίδραση της μέτρια επιβαρυμένης ηπατικής λειτουργίας στη συνολική έκθεση (με βάση το άθροισμα των τιμών του ELX και του μεταβολίτη του M23-ELX) ήταν 36% υψηλότερη AUC και 24% υψηλότερη Cmax σε σύγκριση με υγιή άτομα με αντίστοιχα δημογραφικά στοιχεία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).

Tezacaftor και ivacaftor

Μετά από πολλαπλές δόσεις του TEZ και του IVA για 10 ημέρες, τα άτομα με μέτρια επιβαρυμένη ηπατική λειτουργία είχαν περίπου 36% υψηλότερη AUC και 10% υψηλότερη Cmax για το TEZ και 1,5 φορές υψηλότερη AUC αλλά παρόμοια Cmax για το IVA σε σύγκριση με υγιή άτομα με αντίστοιχα δημογραφικά στοιχεία.

Ivacaftor

Σε μια μελέτη με το IVA μόνο, τα άτομα με μέτρια επιβαρυμένη ηπατική λειτουργία είχαν παρόμοια Cmax του IVA αλλά περίπου 2,0 φορές υψηλότερη AUC0-∞ του IVA σε σύγκριση με υγιή άτομα με αντίστοιχα δημογραφικά στοιχεία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Το ELX μόνο του ή σε συνδυασμό με το TEZ και το IVA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία [εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) κάτω των 30 ml/min] ή σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.

Σε φαρμακοκινητικές μελέτες στον άνθρωπο με το ELX, το TEZ και το IVA, υπήρχε ελάχιστη αποβολή του ELX, του TEZ και του IVA στα ούρα (μόνο το 0,23%, 13,7% [0,79% ως αμετάβλητο φάρμακο] και 6,6% της ολικής ραδιενέργειας, αντίστοιχα).

Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής (ΦΚ) πληθυσμού, η έκθεση στο ELX ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (N = 75, eGFR 60 έως κάτω των 90 ml/min) σε σχέση με εκείνους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (N = 341, eGFR 90 ml/min ή μεγαλύτερος).

Σε μια ανάλυση ΦΚ πληθυσμού που πραγματοποιήθηκε σε 817 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε TEZ μόνο ή σε συνδυασμό με IVA σε μελέτες φάσης 2 ή φάσης 3 υποδείχθηκε ότι η ήπια νεφρική δυσλειτουργία (N = 172, eGFR 60 έως κάτω των 90 ml/min) και η μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (N = 8, eGFR 30 έως κάτω των 60 ml/min) δεν επηρέασαν την κάθαρση του TEZ σημαντικά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Φύλο

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του ELX (244 άρρενες σε σύγκριση με 174 θήλεις), του TEZ και του IVA είναι παρόμοιες σε άρρενες και θήλεις.

Φυλή

Η φυλή δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο ELX, με βάση ανάλυση ΦΚ πληθυσμού σε λευκούς (N = 373) και μη λευκούς (N = 45). Στα άτομα μη λευκής φυλής περιλαμβάνονταν 30 άτομα μαύρης φυλής ή αφροαμερικανικής καταγωγής, 1 άτομο με πολυφυλετική καταγωγή και 14 άτομα με άλλη φυλετική καταγωγή (μη Ασιάτες).

Πολύ περιορισµένα ΦΚ δεδομένα υποδεικνύουν συγκρίσιµη έκθεση στο TEZ στους λευκούς (N = 652) και μη λευκούς (N = 8). Στα άτομα μη λευκής φυλής περιλαμβάνονταν 5 άτομα μαύρης φυλής ή αφροαμερικανικής καταγωγής και 3 ιθαγενείς Χαβάης ή άλλου νησιού του Ειρηνικού.

Η φυλή δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη ΦΚ του IVA σε λευκούς (N = 379) και μη λευκούς (N = 29) με βάση μια ανάλυση ΦΚ πληθυσμού. Στα άτομα μη λευκής φυλής περιλαμβάνονταν 27 Αφροαμερικανοί και 2 Ασιάτες.

Ηλικιωμένοι

Σε κλινικές δοκιμές για το IVA/TEZ/ELX σε συνδυασμό με IVA δεν συμπεριλήφθηκε επαρκής αριθμός ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω για να διαπιστωθεί αν η ανταπόκριση σε αυτούς τους ασθενείς είναι διαφορετική απ’ ό,τι στους νεότερους ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι εκθέσεις στο ELX, το TEZ και το IVA που παρατηρήθηκαν σε μελέτες φάσης 3, όπως προσδιορίστηκαν με ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, παρουσιάζονται στον Πίνακα 15 ανά ηλικιακή ομάδα. Οι εκθέσεις στο ELX, το TEZ και το IVA στους ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 18 ετών είναι εντός του εύρους που παρατηρήθηκε στους ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω.

5.3. Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια

Elexacaftor

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Γονιμότητα και κύηση

Το ανώτατο όριο μη παρατηρήσιμων ανεπιθύμητων ενεργειών (NOAEL) για τα ευρήματα γονιμότητας ήταν 55 mg/kg/ημέρα (2 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο (MRHD) με βάση το άθροισμα των AUC του ELX και του μεταβολίτη του) σε αρσενικούς επίμυες και 25 mg/kg/ημέρα (4 φορές την MRHD με βάση το άθροισμα των AUC του ELX και του μεταβολίτη του) σε θηλυκούς επίμυες. Στους επίμυες, σε δόσεις που ξεπερνούσαν τη μέγιστη ανεκτή δόση (MTD), ο εκφυλισμός και η ατροφία των σπερματικών σωληναρίων συσχετίζονται με ολιγοσπερμία/ασπερμία και κυτταρικά θραύσματα στις επιδιδυμίδες. Στους όρχεις σκύλων, υπήρχε ελάχιστος(η) ή ήπιος(α), αμφοτερόπλευρος(η) εκφυλισμός/ατροφία των σπερματικών σωληναρίων στους αρσενικούς στους οποίους χορηγήθηκε ELX 14 mg/kg/ημέρα (15 φορές την MRHD με βάση το άθροισμα των AUC του ELX και του μεταβολίτη του), τα οποία δεν απέδραμαν κατά τη διάρκεια της περιόδου ανάκαμψης, χωρίς ωστόσο περαιτέρω συνέπειες. Η σημασία αυτών των ευρημάτων για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

Το ELX δεν ήταν τερατογόνο στους επίμυες στα 40 mg/kg/ημέρα και στα 125 mg/kg/ημέρα στους κονίκλους (περίπου 9 και 4 φορές, αντίστοιχα, την MRHD με βάση το άθροισμα των AUC του ELX και των μεταβολιτών του [για τους επίμυες] και την AUC του ELX [για τους κονίκλους]) με τα ευρήματα για την ανάπτυξη να περιορίζονται στο χαμηλότερο μέσο σωματικό βάρος του εμβρύου στα ≥ 25 mg/kg/ημέρα.

Σε εγκύους επίμυες παρατηρήθηκε μεταφορά του ELX μέσω του πλακούντα.

Tezacaftor

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη. Σε εγκύους επίμυες παρατηρήθηκε μεταφορά του TEZ μέσω του πλακούντα.

Μελέτες τοξικότητας σε νεαρούς επίμυες που εκτέθηκαν κατά τη διάρκεια των μεταγεννητικών ημερών 7 έως 35 (PND 7-35) έδειξαν θνησιμότητα και επιθανάτιο κατάσταση, ακόμη και σε χαμηλές δόσεις. Τα ευρήματα σχετίζονταν με τη δόση και γενικά ήταν πιο σοβαρά όταν η χορήγηση του tezacaftor ξεκινούσε νωρίτερα κατά τη μεταγεννητική περίοδο. Η έκθεση σε επίμυες μεταξύ των μεταγεννητικών ημερών 21-49 δεν έδειξε τοξικότητα στην υψηλότερη δόση, η οποία ήταν περίπου δύο φορές μεγαλύτερη από την προβλεπόμενη έκθεση στον άνθρωπο. Το tezacaftor και ο μεταβολίτης του, ο M1-TEZ, είναι υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης. Τα χαμηλότερα επίπεδα δραστηριότητας της P-γλυκοπρωτεΐνης στον εγκέφαλο σε νεότερους επίμυες οδήγησαν σε υψηλότερα επίπεδα του tezacaftor και του M1-TEZ στον εγκέφαλο. Τα ευρήματα αυτά κατά πάσα πιθανότητα δεν αφορούν τον ενδεικνυόμενο παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας 2 ετών και άνω, για τον οποίο τα επίπεδα έκφρασης της P-γλυκοπρωτεΐνης είναι ισοδύναμα με τα επίπεδα που παρατηρούνται στους ενήλικες.

Ivacaftor

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Γονιμότητα και κύηση

Το NOAEL για τα ευρήματα για τη γονιμότητα ήταν 100 mg/kg/ημέρα (5 φορές την MRHD με βάση το άθροισμα των AUC του IVA και των μεταβολιτών του) στους αρσενικούς επίμυες και 100 mg/kg/ημέρα (3 φορές την MRHD με βάση το άθροισμα των AUC του IVA και των μεταβολιτών του) στους θηλυκούς επίμυες.

Στην προγεννητική και μεταγεννητική μελέτη, το IVA μείωσε τους δείκτες επιβίωσης και γαλουχίας και προκάλεσε μείωση στο σωματικό βάρος των νεογνών. Το όριο NOAEL για τη βιωσιμότητα και ανάπτυξη στα νεογνά παρέχει ένα επίπεδο έκθεσης περίπου 3 φορές τη συστηματική έκθεση στο IVA και τους μεταβολίτες του σε ενήλικα άνθρωπο στη MRHD. Σε εγκύους επίμυες και κονίκλους παρατηρήθηκε μεταφορά του IVA μέσω του πλακούντα.

Μελέτες σε νεαρά ζώα

Ευρήματα καταρράκτη παρατηρήθηκαν σε νεαρούς επίμυες που είχαν λάβει δόση από τη μεταγεννητική ημέρα 7 έως και την ημέρα 35 σε επίπεδα έκθεσης στο IVA 0,21 φορές τη MRHD με βάση συστηματική έκθεση στο IVA και τους μεταβολίτες του. Αυτό το εύρημα δεν έχει παρατηρηθεί σε έμβρυα που προήλθαν από μητέρες επίμυων οι οποίες έλαβαν IVA κατά την κύηση, την ημέρα 7 έως την ημέρα 17, σε νεογνά επίμυων που εκτέθηκαν στο IVA μέσω της πρόσληψης γάλακτος έως τη μεταγεννητική ημέρα 20, σε επίμυες ηλικίας 7 εβδομάδων ούτε σε σκύλους ηλικίας 3,5 έως 5 μηνών που έλαβαν IVA. Η δυνητική σημασία αυτών των ευρημάτων για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή (βλ. παράγραφο 4.4).

Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Συνδυαστικές μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε επίμυες και σκύλους που περιλάμβαναν τη συγχορήγηση ELX, TEZ και IVA για την εκτίμηση του ενδεχομένου αθροιστικής ή/και συνεργικής τοξικότητας δεν προκάλεσαν μη αναμενόμενες τοξικότητες ή αλληλεπιδράσεις. Το ενδεχόμενο συνεργικής τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα των αρσενικών δεν έχει αξιολογηθεί.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρίτιο, κολλοειδές άνυδρο (E551) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Υπρομελλόζη (E464) Υπρομελλόζη οξική ηλεκτρική Λακτόζη μονοϋδρική Μαγνήσιο στεατικό (E470b) Μαννιτόλη (E421) Νάτριο λαουρυλοθειικό (E487) Σουκραλόζη (E955)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

4 χρόνια

Αφού αναμειχθεί, το προϊόν έχει καταδειχθεί ότι παραμένει σταθερό για μία ώρα.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Εκτυπωμένος φακελίσκος από έλασμα φύλλου αλουμινίου αποτελούμενο από διαξονικά προσανατολισμένο πολυαιθυλένιο τερεφθαλικό/πολυαιθυλένιο/φύλλο αλουμινίου/πολυαιθυλένιο (BOPET/PE/φύλλο αλουμινίου/PE).

Συσκευασία των 28 φακελίσκων (4 εβδομαδιαίες καρτέλες, καθεμία με 7 φακελίσκους).

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Ιρλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/20/1468/003 EU/1/20/1468/004

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21 Αυγούστου 2020 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 22 Μαΐου 2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.