Krazati

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

KRAZATI 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200 mg ανταγκρασίμπης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Λευκό έως υπόλευκο, ωοειδούς σχήματος, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, διαστάσεων περίπου 8 x 16 mm, με εντυπωμένο ένα τυποποιημένο γράμμα «M» στη μία πλευρά και τον αριθμό «200» στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το KRAZATI ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με τη μετάλλαξη KRAS G12C και εξέλιξη της νόσου έπειτα από τουλάχιστον μία προηγούμενη συστηματική θεραπεία.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με το KRAZATI θα πρέπει να ξεκινά από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Η παρουσία μετάλλαξης KRAS G12C πρέπει να επιβεβαιώνεται με χρήση επικυρωμένης δοκιμασίας πριν από την έναρξη της θεραπείας με το KRAZATI.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του KRAZATI είναι 600 mg (τρία δισκία των 200 mg) δύο φορές ημερησίως.

Διάρκεια θεραπείας

Η θεραπεία με το KRAZATI συνιστάται έως την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.

Καθυστερημένες ή παραλειφθείσες δόσεις

Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται ότι, εάν έχουν παρέλθει λιγότερες από 4 ώρες από την προγραμματισμένη ώρα λήψης της δόσης, θα πρέπει να παίρνουν κανονικά τη δόση. Εάν μια δόση δεν έχει ληφθεί για περισσότερες από 4 ώρες, η δόση θα πρέπει να παραλείπεται, και η λήψη θα πρέπει να συνεχίζεται από την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Σε περίπτωση εμέτου μετά τη λήψη μιας δόσης, οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην παίρνουν επιπλέον δόση. Η επόμενη δόση θα πρέπει να λαμβάνεται όπως έχει συνταγογραφηθεί.

Προσαρμογές της δόσης στη διάρκεια της θεραπείας

Τα συνιστώμενα επίπεδα μείωσης δόσης για τη διαχείριση ανεπιθύμητων ενεργειών σκιαγραφούνται στον πίνακα 1.

Πίνακας 1: Συνιστώμενα επίπεδα μείωσης δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρέχονται στον πίνακα 2. Οι βαριάς μορφής (π.χ. Βαθμού 3) ή οι μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες απαιτούν προσωρινή διακοπή του KRAZATI έως ότου παρατηρηθεί επαρκής βελτίωση πριν από την επανέναρξη της χορήγησης δόσεων.

Πίνακας 2: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δοσολογίας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

ALT = αλανινική αμινοτρανσφεράση, AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, ULN = ανώτατο φυσιολογικό όριο α Η βαθμολογία ορίζεται από τα Κοινά κριτήρια ορολογίας ανεπιθύμητων συμβάντων του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (NCI CTCAE) έκδοση 5.0

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ ασθενών ηλικίας μεγαλύτερης και μικρότερης των 65 ετών. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. Ειδικοί πληθυσμοί στην παράγραφο 4.8).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ανταγκρασίμπης σε ασθενείς με ήπιας έως βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες Α έως C κατά Child-Pugh). Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπιας, μέτριας ή βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπιας, μέτριας ή βαριάς μορφής νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ανταγκρασίμπης σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. παράγραφο 5.1).

Τρόπος χορήγησης

Το KRAZATI προορίζεται για από στόματος χρήση. Τα δισκία μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή και θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Η χορήγηση με τροφή μπορεί να βελτιώσει την ανεκτικότητα.

Χορήγηση σε ασθενείς με δυσκολία στην κατάποση στερεών

Οι ασθενείς μπορούν να διαλύουν τα δισκία σε 120 ml μη ανθρακούχου νερού σε θερμοκρασία δωματίου, χωρίς να τα θρυμματίζουν. Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλα υγρά. Οι ασθενείς θα πρέπει να αναδεύουν το μείγμα μέχρι να διαλυθούν τα δισκία και να το πίνουν αμέσως. Η εμφάνιση του μείγματος μπορεί να είναι λευκού χρώματος με μικρά τεμάχια των δισκίων τα οποία δεν πρέπει να μασώνται. Οι ασθενείς θα πρέπει να εκπλένουν τον περιέκτη με επιπλέον 120 ml νερού, το οποίο θα πρέπει να λαμβάνουν αμέσως.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ταυτόχρονη χρήση υποστρωμάτων του CYP3A με στενό θεραπευτικό δείκτη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Mε την ανταγκρασίμπη μπορούν να εμφανιστούν γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων της διάρροιας, της ναυτίας και του εμέτου (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται με χρήση υποστηρικτικής φροντίδας, συμπεριλαμβανομένων των αντιδιαρροϊκών, των αντιεμετικών ή της αναπλήρωσης υγρών, όπως ενδείκνυται. Με βάση τη βαρύτητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, η δόση του KRAZATI θα πρέπει είτε να μειώνεται είτε να αναστέλλεται προσωρινά, μέχρι η ανεπιθύμητη ενέργεια να υποχωρήσει σε ≤ Βαθμού 1 ή να επιστρέψει στα επίπεδα της αρχικής αξιολόγησης και, έπειτα, η χορήγηση να ξεκινά εκ νέου σε μειωμένη δόση (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατοτοξικότητα

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ανταγκρασίμπη παρατηρήθηκαν αυξημένες τρανσαμινάσες (βλ. παράγραφο 4.8).

Ηπατικές εργαστηριακές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένων της AST, της ALT, της αλκαλικής φωσφατάσης και της χολερυθρίνης αίματος, θα πρέπει να διενεργούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας και μηνιαίως για 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με το KRAZATI και όπως ενδείκνυται κλινικά, με συχνότερη διενέργεια των εξετάσεων σε ασθενείς που εμφανίζουν αύξηση των τρανσαμινασών ή/και της αλκαλικής φωσφατάσης. Με βάση τη βαρύτητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, η δόση της ανταγκρασίμπης θα πρέπει είτε να μειώνεται, είτε να αναστέλλεται προσωρινά μέχρι η ανεπιθύμητη ενέργεια να υποχωρήσει σε ≤ Βαθμού 1 ή να επιστρέψει στα επίπεδα της αρχικής αξιολόγησης και, έπειτα, η χορήγηση να ξεκινά εκ νέου σε μειωμένη δόση ή να διακόπτεται οριστικά. Συγκεκριμένη καθοδήγηση αναφορικά με τη διαχείριση της δόσης του KRAZATI σε ασθενείς με αυξημένες τρανσαμινάσες παρέχεται στην παράγραφο 4.2.

Παράταση του διαστήματος QT

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ανταγκρασίμπη μπορεί να εμφανιστεί παράταση του διαστήματος QTc (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται να διενεργείται σε όλους τους ασθενείς ένα ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) αναφοράς πριν από την έναρξη της θεραπείας και να επαναλαμβάνεται στη διάρκεια της θεραπείας.

Όταν αυτό είναι εφικτό, η χρήση του KRAZATI θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QT, σε ασθενείς με συνοδό παράταση του QTc και σε ασθενείς που στο παρελθόν έχουν εμφανίσει κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (αρρυθμία torsades de pointes). Το ενδεχόμενο περιοδικής παρακολούθησης με ηλεκτροκαρδιογραφήματα και έλεγχο των ηλεκτρολυτών θα πρέπει να μελετάται σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ηλεκτρολυτικές ανωμαλίες, ή σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc. Με βάση τη βαρύτητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, και μετά τη διόρθωση τυχόν δυνητικών ηλεκτρολυτικών διαταραχών, η θεραπεία με το KRAZATI μπορεί να συνεχιστεί με μειωμένη δόση ή να διακοπεί προσωρινά και να ακολουθήσει επανέναρξη σε μειωμένη δόση αφού η ανεπιθύμητη ενέργεια υποχωρήσει σε ≤ Βαθμού 1 ή επιστρέψει στα επίπεδα της αρχικής αξιολόγησης. Στους ασθενείς που αναπτύσσουν παράταση του διαστήματος QTc με σημεία ή συμπτώματα απειλητικής για τη ζωή αρρυθμίας, το KRAZATI θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλ. παραγράφους 4.2, 4.5 και 4.8). Θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (βλ. παράγραφο 4.5).

Υποστρώματα του CYP3A

Η ανταγκρασίμπη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα, η κάθαρση των οποίων εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και για τα οποία οι αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα συσχετίζονται με σοβαρά ή/και απειλητικά για τη ζωή συμβάντα (π.χ. αλφουζοσίνη, αμιοδαρόνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, εργοταμίνη, διϋδροεργοταμίνη, κουετιαπίνη, λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, σιλδεναφίλη, σιρόλιμους, μιδαζολάμη, τριαζολάμη, τικαγκρελόρη και τακρόλιμους).

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCAR)

Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (SCAR) σχετιζόμενες με τη θεραπεία με το KRAZATI, μεταξύ των οποίων το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), η τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) και η αντίδραση στο φάρμακο με συμπτώματα ηωσινοφιλίας και συστημικού συνδρόμου (DRESS), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες.

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να βρίσκονται υπό στενή παρακολούθηση για δερματικές αντιδράσεις. Εάν υπάρχει υποψία SCAR, η θεραπεία με KRAZATI πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής πρέπει να παραπεμφθεί σε ειδική μονάδα για αξιολόγηση και θεραπεία. Εάν επιβεβαιωθεί ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες SJS, TEN ή DRESS σχετίζονται με την ανταγκρασίμπη, η χορήγηση του KRAZATI πρέπει να διακοπεί οριστικά.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

In vitro μελέτες έδειξαν ότι η ανταγκρασίμπη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από το CYP3A4 και ότι αποτελεί αναστρέψιμο αναστολέα των CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 και CYP3A4, καθώς και χρονοεξαρτώμενο αναστολέα του CYP3A4. In vitro, η ανταγκρασίμπη αποτελεί υπόστρωμα της BCRP και αναστέλλει την P-gp, την BCRP, τα MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 και OCT1.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ανταγκρασίμπη

Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A

Η ταυτόχρονη χορήγηση πολλαπλών δόσεων ριφαμπικίνης 600 mg QD (ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4) με εφάπαξ δόση 600 mg της ανταγκρασίμπης μείωσε την Cmax της ανταγκρασίμπης κατά 88% και την AUC κατά 95% σε υγιή άτομα. Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A θα πρέπει να αποφεύγεται.

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A

Η Cmax της ανταγκρασίμπης αυξήθηκε κατά 2,4 φορές και η AUC αυξήθηκε κατά 4 φορές μετά την ταυτόχρονη χρήση εφάπαξ δόσης των 200 mg (0,33 φορές την εγκεκριμένη συνιστώμενη δόση) με την ιτρακοναζόλη (ισχυρό αναστολέα του CYP3A). Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A θα πρέπει να αποφεύγεται.

Επιδράσεις της ανταγκρασίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Υποστρώματα ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP)

Υποστρώματα του CYP3A4: Η ταυτόχρονη χορήγηση από στόματος μιδαζολάμης (ενός ευαίσθητου υποστρώματος του CYP3A4) με πολλαπλές δόσεις ανταγκρασίμπης (400 mg BID) αύξησε την AUC της μιδαζολάμης κατά περίπου 21 φορές σε υγιή άτομα. Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων ανταγκρασίμπης στα 600 mg BID σε ασθενείς προβλέπεται να αυξήσει την AUC της από στόματος μιδαζολάμης κατά 31 φορές. Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση της ανταγκρασίμπης με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A, εκτός και αν γίνεται διαφορετική σύσταση στην ΠΧΠ για τα υποστρώματα αυτά.

Υποστρώματα του CYP2C9: In vitro, η ανταγκρασίμπη αναστέλλει το CYP2C9. Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση της ανταγκρασίμπης με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2C9 όπου ελάχιστες μεταβολές της συγκέντρωσης μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, εκτός και αν γίνεται διαφορετική σύσταση στην ΠΧΠ για τα υποστρώματα αυτά.

Υποστρώματα του CYP2D6: Η ταυτόχρονη χορήγηση δεξτρομεθορφάνης (ενός ευαίσθητου υποστρώματος του CYP2D6) με πολλαπλές δόσεις ανταγκρασίμπης (400 mg BID) αύξησε την AUC της δεξτρομεθορφάνης κατά 1,8 φορές σε υγιή άτομα. Η χορήγηση ανταγκρασίμπης στα 600 mg BID σε ασθενείς προβλέπεται να αυξήσει την AUC της δεξτρομεθορφάνης κατά 2,4 φορές. Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση της ανταγκρασίμπης με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2D6 όπου ελάχιστες μεταβολές της συγκέντρωσης μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, εκτός και αν γίνεται διαφορετική σύσταση στην ΠΧΠ για τα υποστρώματα αυτά.

Συστήματα μεταφορέων

Υποστρώματα P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)

Σε υγιή άτομα, η χορήγηση εφάπαξ δόσης 600 mg ανταγκρασίμπης αύξησε τη Cmax και την AUC της διγοξίνης (ενός υποστρώματος της P-gp) κατά 1,1 φορές και κατά 1,4 φορές, αντίστοιχα. Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση της ανταγκρασίμπης με υποστρώματα της P-gp όπου ελάχιστες μεταβολές της συγκέντρωσης μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, εκτός και αν γίνεται διαφορετική σύσταση στην ΠΧΠ για τα υποστρώματα αυτά.

Υποστρώματα της πρωτεΐνης αντοχής του καρκίνου του μαστού (BCRP) ή πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1)

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης (ενός υποστρώματος των BCRP/OATP1B1), όταν συγχορηγήθηκε με ανταγκρασίμπη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QTc

Η επίδραση της συγχορήγησης φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc με ανταγκρασίμπη είναι άγνωστη. Θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc. Αν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων, θα πρέπει να γίνεται περιοδική παρακολούθηση με ΗΚΓ (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη

Η χρήση της ανταγκρασίμπης δεν συνιστάται σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης. Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία οι οποίες λαμβάνουν ανταγκρασίμπη πρέπει να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 5 ημέρες μετά την τελευταία δόση της ανταγκρασίμπης.

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ανταγκρασίμπης σε εγκύους. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η ανταγκρασίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με την παρουσία της ανταγκρασίμπης ή των μεταβολιτών της στο ανθρώπινο γάλα, σχετικά με τις επιδράσεις της ανταγκρασίμπης στο θηλάζον παιδί ή στην παραγωγή γάλακτος. Ο κίνδυνος στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η ανταγκρασίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για τις πιθανές επιδράσεις της ανταγκρασίμπης στη γονιμότητα.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η ανταγκρασίμπη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Μετά τη χορήγηση της ανταγκρασίμπης μπορεί να εμφανιστεί ζάλη (συμπεριλαμβανομένων του ιλίγγου και της κόπωσης) (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι πιθανώς να παρουσιαστεί ζάλη και ότι, εάν την εμφανίσουν, δεν πρέπει να οδηγήσουν, να χειριστούν μηχανήματα ή να συμμετάσχουν σε άλλες δραστηριότητες όπου αυτό θα έθετε τον εαυτό τους ή άλλα άτομα σε κίνδυνο.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι διάρροια (65,2%), ναυτία (59,9%), κόπωση (54,3%), έμετος (50,3%), μειωμένη όρεξη (32,9%), αναιμία (32,4%), αυξημένη κρεατινίνη αίματος (31,7%), αυξημένη AST (29,0%), αυξημένη ALT (28,3%), περιφερικό οίδημα (23,0%), αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος (18,1%), ζάλη (17,1%) και υπονατριαιμία (17,1%).

Οι συχνότερες βαριές ανεπιθύμητες ενέργειες (Βαθμού ≥ 3 κατά NCI CTCAE) είναι κόπωση (9,0%), αναιμία (7,2%), αυξημένη ALT (6,6%), αυξημένη λιπάση (4,8%), αυξημένη AST (4,6%), υπονατριαιμία (4,0%), μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων (3,7%) και παράταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (3,4%) και.

Οι συχνότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι έμετος (2,8%), ναυτία (2,1%), οξεία νεφρική βλάβη (2,2%), διάρροια (1,3%) και αυξημένη ALT (1,0%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας είναι πνευμονίτιδα (< 1%), ναυτία (< 1%), κόπωση (< 1%), αυξημένη ALT (< 1%) και αυξημένη AST (< 1%).

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν σε μείωση ή προσωρινή διακοπή της δόσης είναι ναυτία (14,7%), διάρροια (13,3%), έμετος (13,4%), κόπωση (10,2%), αυξημένη ALT (10,2%), αυξημένη AST (7,3%), αυξημένη κρεατινίνη αίματος (6,9%), αναιμία (3,5%) και παράταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (3,4%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα, προτιμώμενους όρους και συχνότητα.

Οι εκτιμήσεις συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών προκύπτουν από 821 ασθενείς που εκτέθηκαν στην ανταγκρασίμπη 600 mg δύο φορές ημερησίως για διάμεσο διάστημα 5,2 μηνών σε ομαδοποιημένες κλινικές μελέτες που διενεργήθηκαν σε ασθενείς με θετικό στη μετάλλαξη KRAS G12C, για όλους τους συμπαγείς όγκους. Βλ. παράγραφο 5.1 για πληροφορίες σχετικά με τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στην κύρια κλινική μελέτη.

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών από κλινικές μελέτες προβάλλονται με τη μορφή συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων από όλα τα αίτια. Ένα μέρος των συμβάντων που συμπεριλήφθηκαν στην εκτίμηση συχνότητας μιας ανεπιθύμητης ενέργειας μπορεί να οφείλονται σε άλλα αίτια, όπως η υπό θεραπεία ασθένεια, τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα ή άλλα μη σχετιζόμενα αίτια.

Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ανταγκρασίμπη

1 Περιλαμβάνει τον μειωμένο αριθμό λεμφοκυττάρων και τη λεμφοπενία 2 Περιλαμβάνει τη ζάλη και τον ίλιγγο 3 Περιλαμβάνει την αυξημένη AST, την αυξημένη ALT, την αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, τη αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, τη αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση, τα αυξημένα ηπατικά ένζυμα, τη αυξημένη δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας, την αυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη, την φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη, την ηπατική κυτταρόλυση, την ηπατική ανεπάρκεια, την ηπατίτιδα, την ηπατοτοξικότητα, την υπερχολερυθριναιμία, την υπερτρανσαμινασαιμία, την ηπατική βλάβη, τις αυξημένες τρανσαμινάσες και τη μεικτή ηπατική βλάβη 4 Περιλαμβάνει την κόπωση και την εξασθένηση

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται στο 85,3% των ασθενών που λαμβάνουν ανταγκρασίμπη και περιλαμβάνουν διάρροια (65,2%, ≥ G3 5,1%), ναυτία (59,9%, ≥ G3 4,6%) και έμετο (50,3%, ≥ G3 3,3%). Αυτά τα συμβάντα μπορεί δυνητικά να έχουν συνέπειες όπως αφυδάτωση, υπονατριαιμία, αυξημένη κρεατινίνη αίματος και οξεία νεφρική βλάβη.

Η διάρροια, η ναυτία και ο έμετος είχαν ως αποτέλεσμα προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης στο 13,3%, στο 14,7% και στο 13,4% των ασθενών, αντίστοιχα. Το ποσοστό οριστικής διακοπής λόγω ναυτίας ήταν 0,4%, λόγω διάρροιας ήταν 0,2% και λόγω εμέτου ήταν 0,1%.

Ηπατοτοξικότητα

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με ηπατοτοξικότητα αναφέρθηκαν στο 41,0% (όλων των βαθμών) και στο 11,3% (Βαθμού ≥ 3) των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ανταγκρασίμπη. Αυξήσεις της ALT εμφανίστηκαν στο 28,3% των ασθενών και αυξήσεις της AST εμφανίστηκαν στο 29,0% των ασθενών. Βαθμού ≥ 3 αυξήσεις για έκαστη εκ των ALT και AST εμφανίστηκαν στο 6,6% και 4,6% των ασθενών, αντίστοιχα. Ηπατική βλάβη αναφέρθηκε στο < 1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 22 ημέρες για την αύξηση της ALT και της AST, 63 ημέρες για την αύξηση της χολερυθρίνης αίματος και 22 ημέρες για την αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης αίματος, με διάμεση διάρκεια 22, 13 και 35 ημερών, αντίστοιχα.

Οι αυξήσεις της ALT οδήγησαν σε προσωρινή διακοπή ή/και μείωση της δόσης στο 10,2% των ασθενών, ενώ οι αυξήσεις της AST οδήγησαν σε προσωρινή διακοπή ή/και μείωση της δόσης στο 7,3% των ασθενών. Η οριστική διακοπή λόγω αυξήσεων της AST ή της ALT ήταν 0,1% και 0,5%, αντίστοιχα.

Παράταση του διαστήματος QT

Οποιουδήποτε βαθμού παράταση του διαστήματος QTcF από την αρχική αξιολόγηση εμφανίστηκε στο 43,9% των ασθενών. Αύξηση του QTcF σε βαθμού 3 από την αρχική αξιολόγηση εμφανίστηκε στο 5,2% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση παράτασης του διαστήματος QT που αναφέρθηκε ως βαριάς μορφής ανεπιθύμητο συμβάν (βαθμού 3 και άνω κατά CTCAE) ήταν 13 ημέρες με διάμεση διάρκεια 7 ημερών.

Η παράταση του διαστήματος QT οδήγησε σε προσωρινή διακοπή ή/και μείωση της δόσης στο 3,4% των ασθενών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις οριστικής διακοπής της θεραπείας λόγω παράτασης του διαστήματος QT.

Αναιμία

Αναιμία οποιουδήποτε βαθμού αναφέρθηκε στο 32,4% των ασθενών, με το 7,2% των ασθενών να έχει συμβάντα βαθμού ≥ 3. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση από την πρώτη δόση ήταν 27 ημέρες, με διάμεση διάρκεια 28 ημερών. Η αναιμία οδήγησε σε μείωση ή προσωρινή διακοπή της δόσης στο 3,5% των ασθενών. Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις οριστικής διακοπής της θεραπείας λόγω αναιμίας.

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος οποιουδήποτε βαθμού αναφέρθηκε στο 31,7% των ασθενών, με το < 1% των ασθενών να έχει συμβάντα βαθμού ≥ 3. Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 22 ημέρες, με διάμεση διάρκεια 19 ημερών. Οι περισσότερες περιπτώσεις ήταν εργαστηριακά ευρήματα που έχρηζαν παρέμβασης, και παραμένει άγνωστο εάν αυτές οι αυξήσεις αντικατοπτρίζουν μείωση στον ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Η κρεατινίνη αίματος μπορεί επίσης να προέκυψε από απώλειες γαστρεντερικών υγρών, κάτι που μπορεί επίσης να συσχετιστεί με αφυδάτωση ή/και υπονατριαιμία.

Η αυξημένη κρεατινίνη αίματος οδήγησε σε μείωση ή προσωρινή διακοπή της δόσης στο 6,9% των ασθενών. Η αυξημένη κρεατινίνη αίματος οδήγησε σε οριστική διακοπή στο 0,1% των ασθενών.

Υπονατριαιμία

Υπονατριαιμία αναφέρθηκε στο 17,1% (όλων των βαθμών) και στο 4,0% (βαθμού ≥ 3) των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ανταγκρασίμπη. Η υπονατριαιμία οδήγησε σε μείωση ή προσωρινή διακοπή της δόσης στο 1,9% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 22 ημέρες, με διάμεση διάρκεια 15 ημερών. Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις οριστικής διακοπής της θεραπείας λόγω υπονατριαιμίας.

Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων

Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων (ο οποίος αντιπροσωπεύει την επίπτωση των εργαστηριακών ευρημάτων και όχι των αναφερόμενων ανεπιθύμητων συμβάντων) επιδεινούμενος σε οποιονδήποτε βαθμό από την αρχική αξιολόγηση αναφέρθηκε στο 62,4% των ασθενών, εκ των οποίων το 21,1% με συμβάντα βαθμού ≥ 3 με επιδείνωση από την αρχική αξιολόγηση. Ο μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων οδήγησε σε μείωση ή προσωρινή διακοπή της δόσης στο 0,4% των ασθενών. Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις οριστικής διακοπής της θεραπείας λόγω του μειωμένου αριθμού λεμφοκυττάρων.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Η ανταγκρασίμπη έχει μελετηθεί σε 396 ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών. Συγκριτικά με τους ασθενείς ηλικίας < 65 ετών, δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική διαφορά στο προφίλ ασφάλειας, πλην της κόπωσης (46,0% έναντι 41,4%), της μειωμένης όρεξης (37,4% έναντι 28,7%), της αυξημένης κρεατινίνης αίματος (36,1% έναντι 27,5%), του περιφερικού οιδήματος (27,8% έναντι 18,6%) και της ζάλης (18,2% έναντι 13,2%).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και θα πρέπει να ξεκινούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα, όπως απαιτείται. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο ή θεραπεία για την υπερδοσολογία με ανταγκρασίμπη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX77

Μηχανισμός δράσης

Η ανταγκρασίμπη είναι εκλεκτικός, μη αναστρέψιμος αναστολέας του KRAS (ομόλογο του ιικού ογκογονιδίου σαρκώματος επίμυος Kirsten) G12C το οποίο σχηματίζει ομοιοπολικό δεσμό με τη μεταλλαγμένη κυστεΐνη στο KRAS G12C και ασφαλίζει τη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη του KRAS στην ανενεργή, δεσμευμένη με το GDP διαμόρφωσή της, η οποία αποτρέπει την εξαρτώμενη από το KRAS κατάντη σηματοδότηση. Η ανταγκρασίμπη αναστέλλει την ανάπτυξη και τη βιωσιμότητα των νεοπλασματικών κυττάρων σε κύτταρα που φέρουν τις μεταλλάξεις KRAS G12C και οδηγεί σε υποχώρηση στα KRAS G12C-θετικά μη κλινικά νεοπλασματικά μοντέλα με ελάχιστη εκτός στόχου δράση.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογική αξιολόγηση

Με βάση τη σχέση συγκέντρωσης-QTcF, η μέση (90% CI) μεταβολή του QTcF από την αρχική αξιολόγηση (ΔQTcF) ήταν 17,93 ms (15,13 – 20,73 ms) στη γεωμετρική μέση μέγιστη συγκέντρωση πληθυσμού σε σταθερή κατάσταση (Cmax,ss) των ασθενών έπειτα από χορήγηση ανταγκρασίμπης 600 mg δις ημερησίως.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα της ανταγκρασίμπης αξιολογήθηκε στην KRYSTAL-1 (Μελέτη 849-001), μια πολυκεντρική, μονού σκέλους, ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης πολλαπλών κοόρτεων. Ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ με τη μετάλλαξη KRAS G12C, οι οποίοι είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με πλατινούχο σχήμα και αναστολέα ανοσολογικού σημείου ελέγχου, εντάχθηκαν στην προεγκριτική κοόρτη αποτελεσματικότητας, την Κοόρτη A. Η ταυτοποίηση μετάλλαξης KRAS G12C προσδιορίστηκε προοπτικά σε νεοπλασματικό ιστό από τοπικά εργαστήρια με χρήση αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS), αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) ή αλληλούχισης Sanger. Οι ασθενείς με ενεργές εγκεφαλικές μεταστάσεις, καρκινωματώδη μηνιγγίτιδα, ιστορικό πρόσφατης σημαντικής αιμόπτυσης ή αιμορραγίας, ή οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα του KRAS G12C αποκλείστηκαν από την προεγκριτική κοόρτη. Οι ασθενείς λάμβαναν ανταγκρασίμπη 600 mg από στόματος δύο φορές ημερησίως ως μονοθεραπεία έως την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή εξέλιξης της νόσου.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας για την Κοόρτη A ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (objective response rate, ORR) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδ.1.1, ενώ η διάρκεια της ανταπόκρισης (duration of response, DOR) ήταν δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Αμφότερα τα καταληκτικά σημεία αξιολογήθηκαν με χρήση τυφλοποιημένης ανεξάρτητης κεντρικής ανασκόπησης.

Συνολικά 116 ασθενείς εντάχθηκαν και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ανταγκρασίμπη για διάμεσο διάστημα 5,7 μηνών και μέσο διάστημα 7,0 μηνών.

Η διάμεση ηλικία ήταν τα 64,0 έτη (εύρος: 25 έως 89 έτη). Το 56,0% των ασθενών ήταν γυναίκες, το 83,6% ήταν λευκής φυλής, το 7,8% ήταν μαύρης φυλής, το 4,3% ήταν ασιατικής φυλής και το 4,3% ήταν άλλης φυλής. Η κατάσταση απόδοσης σύμφωνα με τη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών των ΗΠΑ (ECOG) ήταν 0 (15,5%) ή 1 (83,6%). Ο ιστολογικός τύπος του όγκου ήταν αδενοκαρκίνωμα στο 97,4% των ασθενών, ενώ το 88,8% των ασθενών είχε μεταστατική νόσο. Οι ασθενείς είχαν λάβει διάμεσο αριθμό 2 προηγούμενων συστηματικών θεραπειών (εύρος: 1 έως 7). Το 43,1% είχε λάβει 1 προηγούμενη γραμμή, το 34,5% είχε λάβει 2 γραμμές, το 10,3% είχε λάβει 3 γραμμές, ενώ το 12,1% είχε λάβει 4 ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές. Το 98,3% είχε λάβει τόσο προηγούμενη θεραπεία με πλατίνα όσο και προηγούμενη αντι-PD-1/PD-L1 θεραπεία. Οι εντοπίσεις της νόσου περιλάμβαναν τους πνεύμονες στο 86,2%, τους λεμφαδένες στο 58,6%, τα οστά στο 43,1%, τον εγκέφαλο στο 29,3%, το ήπαρ στο 20,7%, τα επινεφρίδια στο 19,8% και άλλες εντοπίσεις στο 30,2%.

Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον πίνακα 4.

Πίνακας 4: Στοιχεία αποτελεσματικότητας για τους ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ με μετάλλαξη KRAS G12C οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία με πλατίνα και προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα ανοσολογικού σημείου ελέγχου στη μελέτη KRYSTAL-1

CI = Διάστημα εμπιστοσύνης α Αξιολογήθηκε μέσω τυφλοποιημένης ανεξάρτητης κεντρικής ανασκόπησης (Blinded Independent Central Review, BICR) β Με βάση την ημερομηνία αποκοπής δεδομένων της 15ης Οκτωβρίου 2021 γ Παρατηρούμενη αναλογία ασθενών με διάρκεια της ανταπόκρισης πέραν του χρονικού οροσήμου

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την ανταγκρασίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία όλων των συμπαγών και αιματολογικών κακοηθειών (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Άδεια κυκλοφορίας με έγκριση υπό όρους

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της ανταγκρασίμπης έχει χαρακτηριστεί σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με μετάλλαξη KRAS G12C. Η αύξηση της AUC και της Cmax της ανταγκρασίμπης είναι δοσοαναλογικές στο εύρος δόσεων από 400 mg έως 600 mg. Με δοσολογικό σχήμα 600 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς, η σταθερή κατάσταση της ανταγκρασίμπης επιτεύχθηκε εντός 8 ημερών χορήγησης και η συσσώρευση της ανταγκρασίμπης ήταν περίπου 6πλάσια σε σχέση με την εφάπαξ δόση.

Απορρόφηση

Η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της ανταγκρασίμπης δεν είναι γνωστή. Η διάμεση Tmax της ανταγκρασίμπης είναι περίπου 6 ώρες.

Επίδραση της τροφής

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ανταγκρασίμπης μετά τη χορήγηση γεύματος υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας.

Κατανομή

Ο γεωμετρικός μέσος (CV%) φαινόμενος όγκος κατανομής της ανταγκρασίμπης (Vz/F) σε υγιή άτομα είναι 942 l (57%). Η δέσμευση της ανταγκρασίμπης σε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι περίπου 99%.

Αποβολή

Με βάση μια ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, η εκτιμώμενη τελική ημιζωή αποβολής (t1/2) και η φαινόμενη κάθαρση από στόματος (CL/F) σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς είναι περίπου 29 ώρες και 25,8 l/h, αντίστοιχα.

Μεταβολισμός

Η ανταγκρασίμπη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από το CYP3A4 και αναστέλλει τον ίδιο της τον μεταβολισμό από το CYP3A4.

Απέκκριση

Μετά από εφάπαξ από στόματος δόση ραδιοσημασμένης ανταγκρασίμπης, περίπου το 75% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 4,5% ανακτήθηκε στα ούρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Με βάση μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ανταγκρασίμπης με βάση την ηλικία (19 έως 89 έτη), το φύλο, τη φυλή (λευκή, μαύρη και ασιατική), το σωματικό βάρος (36 έως 139 kg), την κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG (0, 1) ή το νεοπλασματικό φορτίο. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ανταγκρασίμπης σε ασθενείς με ήπια έως βαριά νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 15 έως < 90 ml/min εκτιμώμενη με χρήση της εξίσωσης Cockcroft-Gault) ή σε ασθενείς με ήπια έως βαριά ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες Α έως C κατά Child-Pugh).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων

Σε μη κλινικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων που διενεργήθηκαν για την ασφάλεια της ανταγκρασίμπης, σημειώθηκαν πρώιμοι θάνατοι σε αρουραίους σε δόση ≥ 300 mg/kg/ημέρα (ανθρώπινη ισοδύναμη δόση 2.900 mg/ημέρα). Στα ζώα που επιβίωσαν, το πρωτεύον εύρημα σε αρουραίους και σκύλους ήταν αναστρέψιμη φωσφολιπίδωση σε πολλαπλά όργανα. Στους αρουραίους, οι στοχευόμενοι ιστοί περιλάμβαναν τους πνεύμονες, την τραχεία, την καρδιά, τους σκελετικούς μύες, τον μυελό των οστών, τον σπλήνα, το πάγκρεας και τα θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα. Στους σκύλους, οι στοχευόμενοι ιστοί περιλάμβαναν τον μυελό των οστών, τους πνεύμονες, την καρδιά και τον σπλήνα. Ο βαθμός της κενοτοπίωσης και η παρουσία αφρωδών μακροφάγων ήταν πλέον έκδηλα στους αρουραίους συγκριτικά με τους σκύλους, και αυτές οι επιδράσεις εμφανίστηκαν με συστημικές εκθέσεις (με βάση την AUC) χαμηλότερες από εκείνες σε ανθρώπους στους οποίους χορηγήθηκε ανταγκρασίμπη σε δόση 600 mg δύο φορές ημερησίως σε αμφότερα τα είδη. Το επίπεδο μη παρατήρησης δυσμενών επιδράσεων στη μελέτη διάρκειας 13 εβδομάδων που διενεργήθηκε σε αρουραίους και σκύλους ήταν τα 150 mg/kg/ημέρα (ανθρώπινη ισοδύναμη δόση 1.450 mg/ημέρα) και τα 15 mg/kg (ανθρώπινη ισοδύναμη δόση 600 mg/ημέρα), αντίστοιχα.

Γονοτοξικότητα / Καρκινογένεση

Η ανταγκρασίμπη δεν είχε μεταλλαξιογόνο δράση ή γονοτοξικότητα σε μια σειρά από αναλύσεις in vitro και in vivo. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης με την ανταγκρασίμπη.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες ειδικά για τη γονιμότητα με την ανταγκρασίμπη σε ζώα. Στις γενικές τοξικολογικές μελέτες που διενεργήθηκαν σε αρουραίους και σκύλους, υπήρξαν στοιχεία κενοτοπίωσης στα θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα, η οποία ήταν δηλωτική φωσφολιπίδωσης, η οποία αναστράφηκε μετά τη διακοπή της χορήγησης και δεν θεωρήθηκε ανεπιθύμητη.

Η χορήγηση ανταγκρασίμπης σε εγκυμονούντες αρουραίους σε δόσεις έως και 270 mg/kg/ημέρα (ανθρώπινη ισοδύναμη δόση 2.600 mg/ημέρα) στη διάρκεια της οργανογένεσης οδήγησε σε τοξικότητες για τη μητέρα. Ωστόσο, στα 90 mg/kg/ημέρα (ανθρώπινη ισοδύναμη δόση 870 mg/ημέρα) δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες ενέργειες ανάπτυξης στη μητέρα ή το έμβρυο. Στα κουνέλια, σε δόσεις των 30 mg/kg/ημέρα (ανθρώπινη ισοδύναμη δόση 580 mg/ημέρα) δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στις μητέρες και τα έμβρυα. Υψηλότερες δόσεις στα κουνέλια οδήγησαν σε τοξικότητες για τη μητέρα και σε θνησιμότητα του εμβρύου. Τόσο στη μελέτη σε αρουραίους όσο και στη μελέτη σε κουνέλια, οι εκθέσεις που συσχετίστηκαν με επίπεδα δόσης μη παρατήρησης δυσμενών επιδράσεων ήταν χαμηλότερες (κάτω από 1 φορά) συγκριτικά με τα αντίστοιχα επίπεδα που παρατηρήθηκαν στον άνθρωπο στην κλινική δόση των 600 mg δύο φορές ημερησίως.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E 460) Μαννιτόλη (Ε 421) Κροσποβιδόνη Πυρίτιο, κολλοειδές άνυδρο (E 551) Μαγνήσιο στεατικό (φυτικής προέλευσης)

Λεπτό υμένιο επικάλυψης Υπροµελλόζη Διοξείδιο του τιτανίου (Ε 171) Πολυδεξτρόζη (Ε 1200) Τάλκης (E 553b) Μαλτοδεξτρίνη Τριγλυκερίδια μέσης αλύσου (φυτικής προέλευσης)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κάθε κουτί περιέχει μία λευκή αδιαφανή φιάλη από HDPE με λευκό πώμα ασφάλειας για παιδιά από πολυπροπυλένιο και σφράγιση από φύλλο αλουμινίου με επαγωγή θερμότητας. Κάθε φιάλη από HDPE περιέχει δύο περιέκτες με 1 g αφυγραντικού από διοξείδιο του πυριτίου.

Μεγέθη συσκευασίας: φιάλες με 120 και 180 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Ιρλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/23/1744/001 EU/1/23/1744/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 05 Ιανουαρίου 2024 Ημερομηνία ανανέωσης: 17 Νοεμβρίου 2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu/.