Mekinist

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Mekinist 0,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Mekinist 2 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Mekinist 0,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει trametinib dimethyl sulfoxide που ισοδυναμεί με 0,5 mg trametinib.

Mekinist 2 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει trametinib dimethyl sulfoxide που ισοδυναμεί με 2 mg trametinib.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Mekinist 0,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κίτρινα, τροποποιημένα οβάλ, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, περίπου 5,0 x 9,0 mm, που φέρουν χαραγμένο το λογότυπο της εταιρείας στην μία πλευρά και το «TΤ» στην άλλη πλευρά.

Mekinist 2 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Ροζ, στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, περίπου 7,6 mm, που φέρουν χαραγμένο το λογότυπο της εταιρείας στην μία πλευρά και το «LL» στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Μελάνωμα

Το trametinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ενηλίκων και εφήβων ηλικίας 12 ετών και άνω με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF V600 (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Η μονοθεραπεία με trametinib δεν έχει επιδείξει κλινική δραστικότητα σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει εξέλιξη με προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα BRAF (βλ. παράγραφο 5.1).

Επικουρική θεραπεία του μελανώματος

Το trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib ενδείκνυται για την επικουρική θεραπεία ενήλικων και εφήβων ηλικίας 12 ετών και άνω με μελάνωμα Σταδίου ΙΙΙ με μετάλλαξη BRAF V600, μετά από πλήρη εξαίρεση.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC)

Το trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα με τη μετάλλαξη BRAF V600.

Διαφοροποιημένος καρκίνος του θυρεοειδούς (DTC)

Το trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό διαφοροποιημένο καρκίνο του θυρεοειδούς με τη μετάλλαξη BRAF V600E, οι οποίοι είναι ανθεκτικοί ή δεν είναι επιλέξιμοι για ραδιενεργό ιώδιο (RAI) και έχουν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από προηγούμενη συστηματική θεραπεία (για την επιλογή ασθενών βάσει βιοδεικτών, βλ. παράγραφο 4.2).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με trametinib θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται μόνο από εκπαιδευμένο ιατρό με εμπειρία στη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Eπιλογή ασθενών

Πριν τη λήψη του trametinib, θα πρέπει να έχει επιβεβαιωθεί ότι οι ασθενείς έχουν όγκο με τη μετάλλαξη BRAF V600, η οποία θα αξιολογηθεί με ιατροτεχνολογικό προϊόν in vitro διαγνωστικής χρήσης (IVD) με σήμανση CE με τον αντίστοιχο προβλεπόμενο σκοπό. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμο IVD με σήμανση CE, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μία εναλλακτική έγκυρη εξέταση.

Δοσολογία

Σε ενήλικες, η συνιστώμενη δόση του trametinib είναι 2 mg ημερησίως, ανεξαρτήτως σωματικού βάρους.

Σε εφήβους (ηλικίας 12 έως <18 ετών) με μελάνωμα, η συνιστώμενη δόση του trametinib βασίζεται στο σωματικό βάρος (βλ. επίσης Πίνακα 1):

• 1 mg trametinib ημερησίως για σωματικό βάρος 26 έως 37 kg
• 1,5 mg trametinib ημερησίως για σωματικό βάρος 38 έως 50 kg
• 2 mg trametinib ημερησίως για σωματικό βάρος 51 kg ή περισσότερο

Η συνιστώμενη δόση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων trametinib για ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο των 26 kg δεν έχει καθοριστεί.

Παρακαλούμε ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) του dabrafenib για πληροφορίες σχετικά με τη συνιστώμενη δόση dabrafenib, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το trametinib.

Διάρκεια θεραπείας

Συνιστάται οι ασθενείς να συνεχίζουν τη θεραπεία με trametinib έως ότου πάψουν να αποκομίζουν πλέον όφελος ή την ανάπτυξη μη αποδεκτής τοξικότητας (βλ. Πίνακα 2). Στην περίπτωση επικουρικής θεραπείας για μελάνωμα, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία για μια περίοδο 12 μηνών εκτός εάν παρουσιαστεί υποτροπή της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Παραλειπόμενες δόσεις

Εάν παραλειφθεί μία δόση trametinib, αυτή θα πρέπει να λαμβάνεται μόνο εάν μεσολαβούν περισσότερες από 12 ώρες έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Αν παραλειφθεί μία δόση dabrafenib, όταν το trametinib χορηγείται σε συνδυασμό με dabrafenib, η δόση του dabrafenib θα πρέπει να λαμβάνεται μόνο εάν μεσολαβούν περισσότερες από 6 ώρες έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Προσαρμογές της δόσης

Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να απαιτήσει τη μείωση της δόσης, την προσωρινή διακοπή ή την οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ Πίνακες 1 και 2).

Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες από δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (cuSCC) ή νέο πρωτοπαθές μελάνωμα (βλ. ΠΧΠ dabrafenib για περαιτέρω λεπτομέρειες)

Πίνακας 1 Συνιστώμενες μειώσεις δοσολογικού επιπέδου

Πίνακας 2 Πρόγραμμα τροποποίησης της δόσης με βάση το βαθμό οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας (ΑΕ) (εξαιρουμένης της πυρεξίας)

Όταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες ενός ατόμου αντιμετωπίζονται αποτελεσματικά, μπορεί να εξετασθεί η εκ νέου κλιμάκωση της δόσης ακολουθώντας τα ίδια δοσολογικά βήματα με την αποκλιμάκωση. Η δόση του trametinib δεν θα πρέπει να ξεπερνά τη συνιστώμενη δόση έναρξης που αναφέρεται στον Πίνακα 1.

Πυρεξία

Εάν η θερμοκρασία ενός ασθενούς είναι ≥38°C, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται (το trametinib όταν χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία και τόσο το trametinib όσο και το dabrafenib όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό). Σε περίπτωση υποτροπής, η θεραπεία μπορεί επίσης να διακόπτεται στο πρώτο σύμπτωμα πυρεξίας. Θα πρέπει να ξεκινά θεραπεία με αντιπυρετικά όπως ιβουπροφαίνη ή ακεταμινοφένη/παρακεταμόλη. Θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση από του στόματος κορτικοστεροειδών στις περιπτώσεις εκείνες στις οποίες τα αντιπυρετικά είναι ανεπαρκή. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και αν είναι απαραίτητο. να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την τοπική πρακτική (βλ. παράγραφο 4.4). Το trametinib, ή όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό και τα δύο, trametinib και dabrafenib θα πρέπει να χορηγούνται ξανά εάν ο ασθενής είναι ελεύθερος συμπτωμάτων για τουλάχιστον 24 ώρες είτε (1) στο ίδιο επίπεδο δόσης, είτε (2) σε δόση μειωμένη κατά ένα επίπεδο εάν η πυρεξία έχει υποτροπιάσει ή/και συνοδεύονταν από άλλα σοβαρά συμπτώματα συμπεριλαμβανομένης της αφυδάτωσης, της υπότασης ή της νεφρικής ανεπάρκειας.

Εάν παρουσιαστούν σχετιζόμενες με τη θεραπεία τοξικότητες όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib, τότε και οι δύο θεραπείες θα πρέπει ταυτόχρονα να μειώσουν τη δόση τους, να διακοπούν προσωρινά ή οριστικά. Εξαιρέσεις όπου τροποποιήσεις της δόσης είναι απαραίτητες για μία μόνο από τις δύο θεραπείες όπως περιγράφεται παρακάτω για ραγοειδίτιδα, μη δερματικές κακοήθειες θετικές στη μετάλλαξη RAS (που αφορούν κυρίως την dabrafenib), μείωση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF), απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (RVO), αποκόλληση του μελάγχρου επιθυλίου του αμφιβληστροειδούς (RPED) και διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) / πνευμονίτιδα (που αφορούν κυρίως την trametinib).

Εξαιρέσεις, τροποποιήσης της δόσης (όπου είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης για μία μόνο από τις δύο θεραπείες) για επιλεγμένες ανεπιθύμητες αντιδράσεις Ραγοειδίτιδα

Δεν απαιτούνται τροποποιήσεις της δοσολογίας εξ’ αιτίας της ραγοειδίτιδας για όσο διάστημα αποτελεσματικές τοπικές θεραπείες μπορούν να ελέγξουν την οφθαλμική φλεγμονή. Αν η ραγοειδίτιδα δεν ανταποκρίνεται στην τοπική οφθαλμική θεραπεία, το dabrafenib θα πρέπει να διακόπτεται έως ότου η οφθαλμική φλεγμονή υποχωρήσει και έπειτα το dabrafenib θα πρέπει να επαναχορηγείται σε δόση μειωμένη κατά ένα επίπεδο. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib. (βλ. παράγραφο 4.4).

Μη δερματικές κακοήθειες θετικές στη μετάλλαξη RAS

Τα οφέλη και οι κίνδυνοι πρέπει να ληφθούν υπόψην πριν τη συνέχιση της θεραπείας με dabrafenib σε ασθενείς με μη δερματική κακοήθεια θετική στη μετάλλαξη RAS. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib.

Μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) /Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Το trametinib θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε ασθενείς που έχουν ασυμπτωματική, απόλυτη μείωση του LVEF > 10% σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς και το κλάσμα εξώθησης είναι κάτω του οριζόμενου από το ίδρυμα κατώτατου φυσιολογικού ορίου (LLN) (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του dabrafenib όταν το trametinib λαμβάνεται σε συνδυασμό με το dabrafenib. Εάν το LVEF επανέλθει, τότε η θεραπεία με το trametinib μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου, αλλά η δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά ένα δοσολογικό επίπεδο με προσεκτική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).

Το trametinib θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας Βαθμού 3 ή 4 ή κλινικά σημαντική μείωση του LVEF η οποία δεν ανακάμπτει εντός 4 εβδομάδων. (βλ. παράγραφο 4.4).

Απόφραξη της αμφιβληστροειδικής φλέβας (RVO) και αποκόλληση του μελάγχροος επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς (RPED)

Εάν οι ασθενείς αναφέρουν νέες οπτικές διαταραχές όπως μειωμένη κεντρική όραση, θαμπή όραση ή απώλεια της όρασης οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια λήψης της θεραπείας με trametinib, συνιστάται άμεση οφθαλμολογική αξιολόγηση. Σε ασθενείς οι οποίοι έχουν διαγνωστεί με RVO, η θεραπεία με trametinib είτε χορηγείται ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με dabrafenib, θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του dabrafenib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με trametinib. Σε περίπτωση διάγνωσης RPED, ακολουθήστε το πρόγραμμα τροποποίησης της δόσης στον Πίνακα 3 που ακολουθεί για το trametinib (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας 3 Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το trametinib για RPED

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα

Η χορήγηση του trametinib θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ILD ή πνευμονίτιδα, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που εμφανίζουν νέα ή προοδευτικά πνευμονικά συμπτώματα και ευρήματα που περιλαμβάνουν βήχα, δύσπνοια, υποξία, υπεζωκοτική συλλογή ή διηθήσεις, των οποίων η κλινική διερεύνηση εκκρεμεί. Tο trametinib πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που διαγιγνώσκονται με σχετιζόμενη με τη θεραπεία ILD ή πνευμονίτιδα. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του dabrafenib όταν το trametinib λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib σε περιπτώσεις ILD ή πνευμονίτιδας.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν δεδομένα με το trametinib σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ως εκ τούτου δεν μπορεί να καθοριστεί η πιθανή ανάγκη για προσαρμογή της δόσης έναρξης. Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Διαθέσιμα δεδομένα από μία μελέτη κλινικής φαρμακολογίας καταδεικνύουν περιορισμένη επίπτωση της μέτριας έως σοβαρής ηπατικής ανεπάρκειας στην έκθεση στο trametinib (βλ. παράγραφο 5.2). Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία όταν χορηγείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib.

Φυλή

Έχουν συλλεχθεί περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του trametinib σε μη Καυκάσιους ασθενείς. Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού δεν έδειξε σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του trametinib μεταξύ των Ασιατών και Καυκάσιων ασθενών. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης trametinib σε Ασιάτες ασθενείς.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών. Μπορεί να απαιτηθούν πιο συχνές προσαρμογές της δόσης (βλ. Πίνακες 1 και 2 παραπάνω) σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών (βλ. παράγραφο 4.8).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων trametinib σε παιδιά και εφήβους (< 18 ετών) δεν έχουν τεκμηριωθεί, με εξαίρεση τους εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω με μελάνωμα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα. Μελέτες σε ζώα νεαρής ηλικίας έχουν δείξει ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες δεν παρατηρήθηκαν σε ενήλικα ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).

Τρόπος χορήγησης

Το trametinib θα πρέπει να λαμβάνεται από στόματος με ένα γεμάτο ποτήρι νερό. Τα δισκία δεν πρέπει να μασώνται ή να θρυμματίζονται και πρέπει να λαμβάνονται χωρίς φαγητό, τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά από γεύμα.

Συνιστάται η δόση του trametinib να λαμβάνεται σε παρόμοια ώρα κάθε ημέρα. Όταν το trametinib και το dabrafenib λαμβάνονται σε συνδυασμό, η ημερήσια δόση του trametinib θα πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε ημέρα είτε με την πρωινή είτε με την βραδυνή δόση του dabrafenib.

Σε περίπτωση εμέτου από τον ασθενή μετά τη λήψη του trametinib, ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει εκ νέου τη δόση και θα πρέπει να πάρει την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib για πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο χορήγησης όταν χορηγείται σε συνδυασμό με trametinib.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όταν το trametinib χορηγείται σε συνδυασμό με dabrafenib, θα πρέπει να συμβουλεύεστε την ΠΧΠ του dabrafenib πριν από την έναρξη της θεραπείας. Για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τις προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που σχετίζονται με τη θεραπεία με dabrafenib, παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib.

Εξέταση BRAF V600

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του trametinib δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς των οποίων το μελάνωμα ήταν αρνητικό για τη μετάλλαξη BRAF V600.

Μονοθεραπεία με trametinib σε σύγκριση με αναστολείς του BRAF

Η μονοθεραπεία με trametinib δεν έχει συγκριθεί με αναστολέα του BRAF σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα. Βάσει συγκρίσεων μεταξύ μελετών, τα δεδομένα για τη συνολική επιβίωση και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη φαίνεται να καταδεικνύουν παρόμοια αποτελεσματικότητα μεταξύ του trametinib και των αναστολέων του BRAF. Τα συνολικά ποσοστά ανταπόκρισης, ωστόσο, ήταν χαμηλότερα σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με trametinib σε σύγκριση με εκείνα που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με αναστολείς του BRAF.

Trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε ασθενείς με μελάνωμα οι οποίοι παρουσίασαν εξέλιξη υπό αναστολέα BRAF

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς που λαμβάνουν το συνδυασμό του trametinib με dabrafenib οι οποίοι είχαν παρουσιάσει εξέλιξη υπό προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα BRAF. Τα δεομένα αυτά δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού θα είναι χαμηλότερη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.1). Ως εκ τούτου, άλλες θεραπευτικές επιλογές θα πρέπει να εξετάζονται πριν από τη θεραπεία με το συνδυασμό σε αυτόν τον πληθυσμό που έχει προηγουμένως λάβει σε αγωγή με αναστολέα του BRAF. Η αλληλουχία των θεραπειών μετά από εξέλιξη υπό θεραπεία με έναν αναστολέα BRAF δεν έχει καθιερωθεί.

Νέες κακοήθειες

Μπορεί να εμφανισθούν νέες δερματικές και μη δερματικές κακοήθειες όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το dabrafenib.

Δερματικές κακοήθειες

Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (cuSCC)

Περιστατικά (cuSCC) (περιλαμβανομένου του κερατοαναθώματος) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με trametinib, σε συνδυασμό με dabrafenib. Περιστατικά cuSCC μπορούν να αντιμετωπισθούν με εξαίρεση και δεν απαιτούν τροποποίηση της θεραπείας. Παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (παράγραφος 4.4).

Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα

Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα αναφέρθηκε σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με trametinib, σε συνδυασμό με dabrafenib. Περιστατικά νέου πρωτοπαθούς μελανώματος μπορούν να αντιμετωπισθούν με εξαίρεση και δεν απαιτούν τροποποίηση της θεραπείας. Παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (παράγραφος 4.4).

Μη-δερματικές κακοήθειες

Με βάση το μηχανισμό δράσης του το dabrafenib μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μη-δερματικών κακοηθειών όταν είναι παρούσες μεταλλάξεις RAS. Όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib, παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (παράγραφος 4.4).Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης του trametinib εξαιτίας θετικών στη μετάλλαξη RAS κακοηθειών όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib.

Αιμορραγία

Αιμορραγικά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένων επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας και θανατηφόρων αιμορραγιών,έχουν παρουσιαστεί σε ασθενείς που ελάμβαναν trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. παράγραφο 4.8). Η πιθανότητα εμφάνισης αυτών των επεισοδίων σε ασθενείς με ασταθείς ή/και συμπτωματικές εγκεφαλικές μεταστάσεις ή χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (< 75.000) δεν έχει καθοριστεί καθώς αυτοί οι ασθενείς αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Ο κίνδυνος εμφάνισης αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση των αντιαιμοπεταλιακών ή της αντιπηκτικής θεραπείας. Σε περίπτωση εμφάνισης αιμορραγίας, οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Μείωση LVEF/Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Έχει αναφερθεί ότι το trametinib μειώνει το LVEF όταν χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. παράγραφο 4.8). Σε κλινικές μελέτες, ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας και της μείωσης του LVEF ήταν μεταξύ 2 και 5 μηνών.

Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με διαταραχή της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας. Οι ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, καρδιακή ανεπάρκεια Κατηγορίας II, III, ή IV κατά New York Heart Association, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο εντός των τελευταίων 6 μηνών, κλινικά σημαντικές μη ελεγχόμενες αρρυθμίες και μη ελεγχόμενη υπέρταση αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Ως εκ τούτου, η ασφάλεια της χρήσης σε αυτό τον πληθυσμό δεν είναι γνωστή. Το LVEF θα πρέπει να αξιολογείται σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της θεραπείας με trametinib, ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και εν συνεχεία σε περίπου τριμηνιαία διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2 σχετικά με την τροποποίηση της δόσης).

Σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib, υπήρξαν περιστασιακές αναφορές οξείας, σοβαρής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας λόγω μυοκαρδίτιδας. Πλήρης ανάρρωση παρατηρήθηκε όταν η θεραπεία διακόπηκε. Οι γιατροί θα πρέπει να είναι σε ετοιμότητα για το ενδεχόμενο μυοκαρδίτιδας σε ασθενείς που αναπτύσσουν νέα ή επιδεινούμενα καρδιακά σημεία ή συμπτώματα.

Πυρεξία

Πυρετός έχει αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. παράγραφο 4.8). Η συχνότητα εμφάνισης και η σοβαρότητα της πυρεξίας αυξάνονται με τη θεραπεία συνδυασμού (βλ. dabrafenib ΠΧΠ. Παράγραφο 4.4). Σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib, η πυρεξία μπορεί να συνοδεύεται από σοβαρά ρίγη, αφυδάτωση, και υπόταση που σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Η θεραπεία (το trametinib όταν χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία και τόσο το trametinib όσο και το dabrafenib όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό) θα πρέπει να διακόπτεται εάν η θερμοκρασία του ασθενούς είναι ≥38oC (βλ. παράγραφο 5.1). Σε περίπτωση υποτροπής, η θεραπεία μπορεί επίσης να διακόπτεται στο πρώτο σύμπτωμα πυρεξίας. Θα πρέπει να ξεκινά θεραπεία με αντιπυρετικά όπως ιβουπροφαίνη ή ακεταμινοφένη/παρακεταμόλη. Θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση από του στόματος κορτικοστεροειδών στις περιπτώσεις εκείνες στις οποίες τα αντιπυρετικά είναι ανεπαρκή. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης. Η θεραπεία μπορεί να ξαναρχίσει μόλις ο πυρετός υποχωρήσει. Αν ο πυρετός συνδέεται με άλλα σοβαρά σημεία ή συμπτώματα, η θεραπεία πρέπει να ξεκινά εκ νέου σε μειωμένη δόση αφού ο πυρετός υποχωρήσει και όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.2).

Υπέρταση

Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης σε σχέση με το trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib σε ασθενείς με ή χωρίς προϋπάρχουσα υπέρταση (βλ. παράγραφο 4.8). Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να μετράται κατά την έναρξη και να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το trametinib, με ρύθμιση της υπέρτασης με καθιερωμένη θεραπεία, κατά περίπτωση.

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα

Σε μία μελέτη Φάσης ΙΙΙ, το 2,4% (5/211) των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με μονοθεραπεία με trametinib ανέπτυξαν ILD ή πνευμονίτιδα. Και για τους πέντε ασθενείς απαιτήθηκε νοσηλεία. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση της ILD ή της πνευμονίτιδας ήταν 160 ημέρες (εύρος: 60 έως 172 ημέρες). Στις μελέτες MEK115306 και MEK116513 < 1% (2/209) και 1% (4/350), αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib ανέπτυξαν πνευμονίτιδα ή ILD (βλ. παράγραφο 4.8).

Η χορήγηση του trametinib θα πρέπει να αναστέλλεται σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ILD ή πνευμονίτιδα, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που εμφανίζουν νέα ή προοδευτικά πνευμονικά συμπτώματα και ευρήματα που περιλαμβάνουν βήχα, δύσπνοια, υποξία, υπεζωκοτική συλλογή ή διηθήσεις, των οποίων η κλινική διερεύνηση εκκρεμεί. Το trametinib θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που διαγιγνώσκονται με σχετιζόμενη με τη θεραπεία ILD ή πνευμονίτιδα (βλ. παράγραφο 4.2). Αν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib τότε η θεραπεία με dabrafenib μπορεί να συνεχίζεται με την ίδια δόση.

Οπτική δυσλειτουργία

Διαταραχές που σχετίζονται με οπτική διαταραχή συμπεριλαμβανομένων των RPED και RVO, μπορεί να εμφανισθούν με το trametinib. Συμπτώματα όπως θαμπή όραση, μειωμένη οξύτητα και άλλα οπτικά φαινόμενα έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με το trametinib (βλ. παράγραφο 4.8). Σε κλινικές μελέτες έχουν επίσης αναφερθεί ιρίτιδα και ιριδοκυκλίτιδα σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib.

Το trametinib δεν συνιστάται σε ασθενείς με ιστορικό RVO. Η ασφάλεια του trametinib σε άτομα με παράγοντες προδιάθεσης για ανάπτυξη RVO, όπως μη ελεγχόμενο γλαύκωμα ή οφθαλμική υπέρταση, μη ελεγχόμενη υπέρταση, μη ελεγχόμενος σακχαρώδης διαβήτης ή ιστορικό υπεργλοιότητας ή σύνδρομα υπερπηκτικότητας, δεν έχει καθορισθεί.

Εάν οι ασθενείς αναφέρουν νέες οπτικές διαταραχές όπως μειωμένη κεντρική όραση, θαμπή όραση ή απώλεια της όρασης οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με trametinib, συνιστάται άμεση οφθαλμολογική αξιολόγηση. Σε περίπτωση διάγνωσης RPED θα πρέπει να ακολουθείται το πρόγραμμα τροποποίησης της δόσης στον Πίνακα 3 (βλ. παράγραφο 4.2). Αν γίνει διάγνωση ραγοειδίτιδας, παρακαλούμε αναφερθείτε στην ΠΧΠ του dabrafenib παράγραφος 4.4. Σε ασθενείς οι οποίοι έχουν διαγνωστεί με RVO, η θεραπεία με trametinib θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του dabrafenib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με trametinib μετά από διάγνωση RVO ή RPED. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του trametinib όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με dabrafenib μετά από διάγνωση ραγοειδίτιδας.

Εξάνθημα

Έχει παρατηρηθεί εξάνθημα σε περίπου 60% των ασθενών σε μελέτες μονοθεραπείας με trametinib και σε περίπου 27% των ασθενών όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το dabrafenib (βλ. παράγραφο 4.8). Η πλειοψηφία αυτών των περιπτώσεων ήταν Βαθμού 1 ή 2 και δεν απαιτήθηκε διακοπή ή μείωση της δόσης.

Ραβδομυόλυση

Ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι ασθενείς μπόρεσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία με trametinib. Σε πιο σοβαρές περιπτώσεις απαιτήθηκε νοσηλεία, προσωρινή ή οριστική διακοπή του trametinib. Τα σημεία ή τα συμπτώματα της ραβδομυόλυσης θα πρέπει να υποβάλλονται σε κατάλληλη κλινική αξιολόγηση και θεραπεία όπως ενδείκνυται.

Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρική ανεπάρκεια έχει ταυτοποιηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε κλινικές μελέτες. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (παράγραφος 4.4).

Παγκρεατίτιδα

Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε κλινικές μελέτες. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib (παράγραφος 4.4).

Ηπατικά συμβάντα

Έχουν αναφερθεί ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες με το trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με trametinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib κάθε τέσσερις εβδομάδες για 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με trametinib. Η ηπατική παρακολούθηση μπορεί να συνεχιστεί μετέπειτα όπως ενδείκνυται κλινικώς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Καθώς ο ηπατικός μεταβολισμός και η χολική απέκκριση αποτελούν τις κύριες οδούς αποβολής του trametinib, η χορήγηση του trametinib θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Θρόμβωση των εν τω βάθει φλεβών (DVT)/Πνευμονική εμβολή (PE)

Πνευμονική εμβολή ή θρόμβωση εν τω βάθει φλέβας μπορεί να παρουσιαστεί όταν το trametinib χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib. Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν συμπτώματα πνευμονικής εμβολής ή εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, όπως δύσπνοια, πόνο στο στήθος, ή πρήξιμο του βραχίονα ή στα πόδια, θα πρέπει να αναζητήσουν αμέσως ιατρική φροντίδα. Σε απειλητική για τη ζωή πνευμονική εμβολή να διακόπτεται μόνιμα το trametinib και το dabrafenib.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Περιστατικά σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών (SCARS), περιλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens Johnson και της φαρμακευτικής αντίδρασης με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), τα οποία μπορεί να είναι απειλητικά για τη ζωή ή θανατηφόρα έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με συνδυασμό dabrafenib/trametinib. Πριν από την έναρξη της θεραπείας οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά των SCARS, το dabrafenib και το trametinib θα πρέπει να διακόπτονται.

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Κολίτιδα και διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, που συμπεριελάμβαναν θανατηφόρα κατάληξη, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib (βλέπε παράγραφο 4.8). Η αγωγή με μονοθεραπεία trametinib ή σε συνδυασμό με dabrafenib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, συμπεριλαμβανομένου του ιστορικού εκκολπωματίτιδας, μεταστάσεων στον γαστρεντερικό σωλήνα και την ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων με αναγνωρισμένο κίνδυνο διάτρησης γαστρεντερικού σωλήνα.

Σαρκοείδωση

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib αναφέρθηκαν περιστατικά σαρκοείδωσης, ιδίως στο δέρμα, στους πνεύμονες, στους οφθαλμούς και στους λεμφαδένες. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, η θεραπεία με trametinib και dabrafenib δεν διακόπηκε. Σε περίπτωση διάγνωσης σαρκοείδωσης πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση ειδικής θεραπείας. Είναι σημαντικό η σαρκοείδωση να μην παρερμηνεύεται ως επιδείνωση της νόσου.

Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση

Με βάση τη μετεγκριτική εμπειρία, έχει παρατηρηθεί αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH) σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib. Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib. Εάν επιβεβαιωθεί η HLH, η χορήγηση trametinib και dabrafenib πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η φαρμακευτική αγωγή για την HLH.

Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)

Η εμφάνιση TLS, το οποίο μπορεί να είναι θανατηφόρο, έχει συσχετιστεί με τη χρήση του trametinib σε συνδυασμό με το dabrafenib (βλ. παράγραφο 4.8). Παράγοντες κινδύνου για TLS περιλαμβάνουν υψηλό φορτίο όγκου, προϋπάρχουσα χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ολιγουρία, αφυδάτωση, υπόταση και όξινα ούρα. Ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για TLS θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να εξετάζεται η χορήγηση προφυλακτικής ενυδάτωσης. Το TLS πρέπει να αντιμετωπίζεται άμεσα όπως ενδείκνυται κλινικά.

Ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοβολία

Έχουν αναφερθεί περιστατικά αναμνηστικής ακτινοβολίας και ευαισθητοποίησης από ακτινοβολία σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία είτε πριν, ή κατά τη διάρκεια, είτε μετά από θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib. Τα περισσότερα περιστατικά ήταν δερματικής φύσης, αλλά ορισμένα περιστατικά αφορούσαν άλλες θέσεις, συμπεριλαμβανομένου του νωτιαίου μυελού (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8). Το trametinib σε συνδυασμό με το dabrafenib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν χορηγείται ταυτόχρονα ή διαδοχικά με ακτινοθεραπεία.

Νάτριο

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο trametinib

Καθώς το trametinib μεταβολίζεται κυρίως μέσω αποακετυλίωσης που μεσολαβείται από υδρολυτικά ένζυμα (π.χ. καρβοξυλεστεράσες), δεν είναι πιθανό η φαρμακοκινητική του να επηρεαστεί από άλλους παράγοντες μέσω μεταβολικών αλληλεπιδράσεων (βλ. παράγραφο 5.2). Οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μέσω αυτών των υδρολυτικών ενζύμων δεν μπορούν να αποκλειστούν και θα μπορούσαν να επηρεάσουν την έκθεση στο trametinib.

Το trametinib είναι ένας in vitro υπόστρωμα του µεταφορέα εκροής P-gp. Καθώς δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η υψηλή αναστολή της ηπατικής P-gp μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα trametinib, συνιστάται προσοχή όταν συγχορηγείται trametinib με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι ισχυροί αναστολείς της P-gp (π.χ. βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, ριτοναβίρη, κινιδίνη, ιτρακοναζόλη).

Επίδραση του trametinib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Με βάση τα δεδομένα in vitro και in vivo, το trametinib δεν είναι πιθανό να επηρεάσει σημαντικά τη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων μέσω αλληλεπίδρασης με τα ένζυμα CYP ή τους μεταφορείς (βλ. παράγραφο 5.2). Το trametinib μπορεί να οδηγήσει σε παροδική αναστολή των υποστρωμάτων του BCRP (π.χ. πιταβαστατίνη) στο έντερο, η οποία μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με κλιμακωτή χορήγηση της δόσης (με διαφορά 2 ωρών) αυτών των παραγόντων και του trametinib.

Με βάση τα κλινικά δεδομένα, δεν αναμένεται απώλεια της αποτελεσματικότητας των ορμονικών αντισυλληπτικών όταν συγχορηγούνται με trametinib ως μονοθεραπεία (βλ. παράγραφο 5.2).

Συνδυασμός με dabrafenib

Όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5 της ΠΧΠ του dabrafenib για αλληλεπιδράσεις.

Ακτινοθεραπεία

Έχει αναφερθεί ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοθεραπεία σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Επίδραση της τροφής στο trametinib

Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν το trametinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib τουλάχιστον μία ώρα πριν ή δύο ώρες μετά από το γεύμα λόγω της επίδρασης της τροφής στην απορρόφηση του trametinib (βλ. παράγραφο 4.2 και 5.2).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε γυναίκες

Στις γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να δίδεται η συμβουλή να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το trametinib και για 16 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Η χρήση με dabrafenib μπορεί να καταστήσει τα ορμονικά αντισυλληπτικά λιγότερο αποτελεσματικά και ως εκ τούτου μία εναλλακτική μέθοδο αντισύλληψης, όπως μία μέθοδος φραγμού, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με dabrafenib. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ dabrafenib για περισσότερες πληροφορίες.

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες του trametinib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το trametinib δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Αν το trametinib χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης ή αν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει trametinib, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το trametinib απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επειδή πολλά φαρμακευτικά προϊόντα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα βρέφη που θηλάζουν. Το trametinib δεν πρέπει να χορηγείται σε μητέρες που θηλάζουν. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί το trametinib, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ανθρώπους για το trametinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα, αλλά έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες ενέργειες σε θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα (βλ. παράγραφο 5.3). Το trametinib μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα στον άνθρωπο.

Άνδρες που λαμβάνουν trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib

Επιπτώσεις στη σπερματογένεση έχουν παρατηρηθεί σε ζώα στα οποία χορηγήθηκε dabrafenib. Οι άρρενες ασθενείς που λαμβάνουν trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib θα πρέπει να ενημερώνονται για τον δυνητικό κίνδυνο για μειωμένη σπερματογένεση, η οποία μπορεί να είναι μη αναστρέψιμη. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib για περισσότερες πληροφορίες.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το trametinib έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η κλινική κατάσταση των ασθενών και το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την αξιολόγηση της ικανότητας του ασθενούς να εκτελεί δραστηριότητες που απαιτούν κρίση, κινητικές και γνωστικές δεξιότητες. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα κόπωσης, ζάλης και οφθαλμικών προβλημάτων που μπορεί να επηρεάσουν αυτές τις δραστηριότητες.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια της μονοθεραπείας με trametinib έχει αξιολογηθεί στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας των 329 ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF V600 που αντιμετωπίστηκαν με trametinib 2 mg ημερησίως στις μελέτες MEK114267, MEK113583, και MEK111054. Από αυτούς τους ασθενείς, 211 ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με trametinib για μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF V600 σε μία τυχαιοποιημένη, ανοικτή, μελέτη Φάσης III MEK114267 (METRIC) (βλ .παράγραφο 5.1). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥ 20%) για το trametinib ήταν εξάνθημα, διάρροια, κόπωση, περιφερικό οίδημα, ναυτία και δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή.

Η ασφάλεια του trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib έχει αξιολογηθεί στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας 1.188 ενήλικων ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF V600, μελάνωμα Σταδίου ΙΙΙ με μετάλλαξη BRAF V600 μετά από πλήρη εξαίρεση (επικουρική θεραπεία), προχωρημένο NSCLC και προχωρημένο DTC οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν με trametinib 2 mg ημερησίως και dabrafenib150 mg δύο φορές ημερησίως. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 16 μήνες (βλ. παράγραφο 5.1).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥ 20%) για το trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib ήταν: πυρεξία, κόπωση, ναυτία, εξάνθημα, ρίγη, διάρροια, πονοκέφαλος, αρθραλγία, έμετος, βήχας, αιμορραγία και περιφερικό οίδημα.

Kατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το trametinib, οι οποίες προέκυψαν από κλινικές μελέτες και από τη μετεγκριτική παρακολούθηση, παρατίθενται υπό μορφή πίνακα ακολούθως για τη μονοθεραπεία με trametinib (Πίνακας 4) και το trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib (Πίνακας 5).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA. Για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών ανάλογα με τη συχνότητά τους, χρησιμοποιήθηκε η ακόλουθη συνθήκη: Πολύ συχνές ≥1/10 Συχνές ≥1/100 έως <1/10 Όχι συχνές ≥1/1.000 έως <1/100 Σπάνιες ≥1/10.000 έως <1/1.000 Πολύ σπάνιες <1/10.000 Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) Οι κατηγορίες καθορίστηκαν με βάση τις απόλυτες συχνότητες στα δεδομένα της κλινικής μελέτης. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 4 Ανεπιθύμητες ενέργειες με μονοθεραπεία με trametinib

Πίνακας 5 Ανεπιθύμητες ενέργειες με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib

Ξηροδερμία Κνησμός Πολύ συχνές Εξάνθημα Ερύθημα Ακνεική δερματίτιδα Αποφολιδωτική δερματίτιδα γενικευμένηη Ακτινική κεράτωση Νυκτερινοί ιδρώτες Υπερκεράτωση Αλωπεκία Συχνές Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας Διαταραχές του δέρματος και ερυθροδυσαισθησίας του υποδόριου ιστού Βλάβη δέρματος Υπεριδρωσία Υποδερματίτιδα Ρωγμές δέρματος Αντίδραση φωτοευαισθησίας Οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική Όχι συχνές δερμάτωση Σύνδρομο Stevens-Johnson Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά Μη γνωστής συχνότητας συμπτώματα Δερματικές αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη δερματοστιξία Αρθραλγία

Διαταραχές του Μυαλγία

Πολύ συχνές

μυοσκελετικού συστήματος Άλγος των άκρων και του συνδετικού ιστού Μυϊκοί σπασμοίθ

Όχι συχνές Ραβδομυόλυση Νεφρική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική

Διαταραχές των νεφρών και Συχνές

βλάβη

των ουροφόρων οδών

Σπάνιες Νεφρίτιδα Κόπωση Ρίγη Εξασθένιση Οίδημα περιφερικό

Γενικές διαταραχές και Πολύ συχνές

Πυρεξία

καταστάσεις στη θέση

Αύξηση σωματικού βάρους

χορήγησης

(παθολογική αύξηση βάρους)ι Γριππώδης συνδρομή Φλεγμονή βλεννογόνου Συχνές Οίδημα προσώπου Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη Πολύ συχνές Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη Παρακλινικές εξετάσεις Αλκαλική φωσφατάση αίματος οστική αυξημένη Συχνές γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη Κρεατινοφωσφοκινάση αίματος αυξημένη

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Νέες κακοήθειες

Μπορεί να εμφανισθούν νέες δερματικές και μη δερματικές κακοήθειες όταν το trametinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το dabrafenib. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib.

Αιμορραγία

Αιμορραγικά επεισόδια, συμπεριλαμβανομένων επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας και θανατηφόρων αιμορραγιών, παρουσιάσθηκαν σε ασθενείς που ελάμβαναν trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib. Η πλειονότητα των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν ήπια. Θανατηφόρες ενδοκρανιακές αιμορραγίες παρουσιάσθηκαν στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας του trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε <1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη της πρώτης εμφάνισης αιμορραγικών περιστατικών για τον συνδυασμό των trametinib και dabrafenib ήταν 94 ημέρες στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ του μελανώματος και 75 ημέρες στη μελέτη του NSCLC για τους ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία κατά του καρκίνου

Ο κίνδυνος εμφάνισης αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση των αντιαιμοπεταλιακών ή της αντιπηκτικής θεραπείας. Σε περίπτωση εμφάνισης αιμορραγίας, οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά. (βλ. παράγραφο 4.4).

Μείωση LVEF/Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Έχει αναφερθεί ότι το trametinib μειώνει το LVEF όταν χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με dabrafenib. Σε κλινικές μελέτες, ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας καρδιακής ανεπάρκειας και μείωσης του LVEF ήταν από 2 έως 5 μήνες. Στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας του trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib, μείωση του LVEF αναφέρθηκε στο 8% των ασθενών με τα περισσότερα περιστατικά να είναι ασυμπτωματικά και αναστρέψιμα .Οι ασθενείς με LVEF χαμηλότερο από το θεσμοθετημένο κατώτερο φυσιολογικό όριο δεν περιελήφθησαν στις κλινικές μελέτες με trametinib.Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παθήσεις που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη λειτουργία της αριστερής κοιλίας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Πυρεξία

Πυρετός έχει αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib. Εν τούτοις η συχνότητα εμφάνισης και η σοβαρότητα της πυρεξίας αυξάνονται με τη θεραπεία συνδυασμού (Παρακαλούμε ανατρέξτε στις παραγράφους 4.4 και4.8 της ΠΧΠ του dabrafenib).

Ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Έχουν αναφερθεί ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες με το trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib. Από τις ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες, η αύξηση της ALT και AST ήταν οι πιο κοινές εκδηλώσεις και η πλειονότητα ήταν είτε Βαθμού 1 είτε 2. Για μονοθεραπεία με trametinib, περισσότερο από το 90% αυτών του ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάσθηκαν τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας. Τα ηπατικά συμβάντα ανιχνεύθηκαν σε κλινικές μελέτες με παρακολούθηση κάθε τέσσερις εβδομάδες Συνιστάται παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με trametinib κάθε τέσσερις εβδομάδες για 6 μήνες. Η ηπατική παρακολούθηση μπορεί να συνεχιστεί μετέπειτα όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Υπέρταση

Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης σε σχέση με το trametinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με dabrafenib, σε ασθενείς με ή χωρίς προϋπάρχουσα υπέρταση. Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να μετράται κατά την έναρξη και να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με ρύθμιση της υπέρτασης με καθιερωμένη θεραπεία, κατά περίπτωση (βλ. παράγραφο 4.4).

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα

Οι ασθενείς που αντιμετωπίζονται με trametinib ή σε συνδυασμό με dabrafenib, μπορεί να αναπτύξουν ILD ή πνευμονίτιδα. Η χορήγηση του trametinib θα πρέπει να αναστέλλεται σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ILD ή πνευμονίτιδα, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που εμφανίζουν νέα ή προοδευτικά πνευμονικά συμπτώματα και ευρήματα που περιλαμβάνουν βήχα, δύσπνοια, υποξία, υπεζωκοτική συλλογή ή διηθήσεις, των οποίων η κλινική διερεύνηση εκκρεμεί. Το trametinib θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που διαγιγνώσκονται με σχετιζόμενη με τη θεραπεία ILD ή πνευμονίτιδα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Οπτική δυσλειτουργία

Διαταραχές που σχετίζονται με οπτικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένων των RPED και RVO, έχουν παρατηρηθεί με το trametinib. Συμπτώματα όπως θαμπή όραση, μειωμένη οξύτητα και άλλες οπτικές διαταραχές έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με το trametinib (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Εξάνθημα

Εξάνθημα παρατηρήθηκε σε περίπου 60% των ασθενών όταν χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία και σε περίπου 27% των ασθενών στις μελέτες συνδυασμού trametinib και dabrafenib στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας. Η πλειοψηφία αυτών των περιπτώσεων ήταν Βαθμού 1 ή 2 και δεν απαιτήθηκε τυχόν προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ραβδομυόλυση

Ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib. Τα σημεία ή τα συμπτώματα της ραβδομυόλυσης θα πρέπει υποβάλλονται σε κατάλληλη κλινική αξιολόγηση και θεραπεία όπως ενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4,4).

Παγκρεατίτιδα

Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε κλινικές μελέτες. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib.

Νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρική ανεπάρκεια έχει ταυτοποιηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε κλινικές μελέτες. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ του dabrafenib.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων trametinib δεν έχει αξιολογηθεί σε προοπτικές κλινικές μελέτες σε εφήβους ασθενείς με μελάνωμα. Σε μία δημοσιευμένη αναδρομική Ιταλική μελέτη 6 παιδιατρικών συμμετεχόντων με προχωρημένο μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib (βλ. παράγραφο 5.1), οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν πυρετός και αυξημένη κρεατινική φωσφοκινάση. Δύο έφηβοι ασθενείς παρουσίασαν ασυμπτωματική μείωση περισσότερο από 10% στο LVEF, η οποία υποχώρησε μετά από προσωρινή διακοπή του trametinib, και οι δύο ασθενείς επανεκκίνησαν το trametinib σε μειωμένη δόση χωρίς περαιτέρω καρδιακή τοξικότητα.

Σε κλινικές μελέτες για άλλες ενδείξεις, το προφίλ ασφάλειας του trametinib σε συνδυασμό με το dabrafenib σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν σε μεγάλο βαθμό σύμφωνο με το προφίλ ασφάλειας που είχε προηγουμένως καθιερωθεί σε ενήλικες ασθενείς. Η αύξηση βάρους (μη φυσιολογική αύξηση σωματικού βάρους) έχει αναφερθεί μόνο στον παιδιατρικό πληθυσμό. Αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη αντίδραση στο 15% των εφήβων ασθενών, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων Βαθμού 3 στο 4% των ασθενών.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Στη μελέτη Φάσης III με trametinib σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα (n=211), 49 ασθενείς (23%) ήταν ηλικίας ≥65 ετών και 9 ασθενείς (4%) ήταν ηλικίας ≥75 ετών. Το ποσοστό των ατόμων που εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες (AE) και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (SAE) ήταν παρόμοιο μεταξύ των ασθενών ηλικίας <65 ετών και των ασθενών ηλικίας ≥65 ετών. Οι ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών είχαν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν AE που οδηγούν σε οριστική διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος, μείωση της δόσης και προσωρινή διακοπή της δόσης σε σύγκριση με τα άτομα ηλικίας <65 ετών.

Στον ενιαίο πληθυσμό ασφάλειας του trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib (n=1.188) 27% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥65 ετών και 6% ήταν ≥75 ετών. Το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοια σε άτομα ηλικίας <65 ετών και άτομα ηλικίας ≥65 ετών σε όλες τις μελέτες. Οι ασθενείς ≥65 ετών είχαν περισσότερες πιθανότητες να παρουσιάσουν τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν σε μόνιμη διακοπή του φαρμάκου, μείωση της δόσης και διακοπή της δόσης από ότι εκείνους που ήταν <65 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Το trametinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού trametinib και dabrafenib αξιολογήθηκαν σε μία ανοικτή, πολλαπλών κοορτών μελέτη Φάσης ΙΙ, σε ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 με εγκεφαλικές μεταστάσεις. Το προφίλ ασφάλειας σε αυτούς τους ασθενείς φαίνεται να συνάδει με το συνολικό προφίλ ασφάλειας του συνδυασμού.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Σε κλινικές μελέτες με μονοθεραπεία με trametinib αναφέρθηκε μία περίπτωση ακούσιας υπερδοσολογίας με εφάπαξ δόση 4 mg. Δεν αναφέρθηκαν AE μετά από αυτό το περιστατικό υπερδοσολογίας με το trametinib. Σε κλινικές μελέτες με το συνδυασμό trametinib και dabrafenib 11 ασθενείς ανέφεραν υπερδοσολογία trametinib (4 mg). Δεν αναφέρθηκαν SAE. Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την υπερδοσολογία. Αν συμβεί υπερδοσολογία, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά με την κατάλληλη παρακολούθηση κατά περίπτωση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης που ενεργοποιείται από μιτογόνο (MEK), κωδικός ATC: L01EΕ01

Μηχανισμός δράσης

Το trametinib είναι ένας αναστρέψιμος, άκρως εκλεκτικός, αλλοστερικός αναστολέας της ενεργοποίησης και της δράσης των μεσολαβούμενων από μιτογόνο, ενεργοποιούμενων από εξωκυττάρια σήματα κινασών 1 (ΜΕΚ1) και ΜΕΚ2. Οι πρωτεΐνες MEK αποτελούν συστατικά της εξωκυττάριας οδού της κινάσης που ρυθμίζεται από σήματα (ERK). Σε ασθενείς με μελάνωμα και άλλους καρκίνους, αυτή η οδός συχνά ενεργοποιείται από μεταλλαγμένες μορφές του BRAF το οποίο ενεργοποιεί τη MEK. Το trametinib αναστέλλει την ενεργοποίηση της MEK από το BRAF και αναστέλλει την δράση της κινάσης ΜΕΚ. Το trametinib αναστέλλει την κυτταρική αύξηση σε κυτταρικές σειρές μελανώματος με τη μετάλλαξη BRAF V600 και επιδεικνύει αντινεοπλασματική δράση σε μοντέλα ζώων με μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF V600.

Συνδυασμός με dabrafenib

Το dabrafenib είναι ένας αναστολέας των κινασών RAF. Οι ογκογόνες μεταλλάξεις στο BRAF οδηγούν σε ιδιοσυστασιακή ενεργοποίηση του μονοπατιού RAS/RAF/MEK/ERK. Επομένως, το trametinib και το dabrafenib αναστέλλουν δύο κινάσες σε αυτό το μονοπάτι, τις MEK και RAF, και, κατά συνέπεια, ο συνδυασμός παρέχει ταυτόχρονη αναστολή του μονοπατιού. Ο συνδυασμός trametinib με dabrafenib έχει δείξει αντικαρκινική δραστικότητα στις κυτταρικές σειρές του μελανώματος που είναι θετικές για τη μετάλλαξη BRAF V600 in vitro και καθυστερεί την εμφάνιση αντίστασης in vivo σε ξενομοσχεύματα μελανώματος θετικά στη μετάλλαξη BRAF V600.

Προσδιορισμός της κατάστασης της μετάλλαξης BRAF

Πριν από τη λήψη του trametinib, ή του συνδυασμού με dabrafenib οι ασθενείς πρέπει να έχουν επιβεβαιωμένη θετική κατάσταση νεοπλάσματος ως προς τη μετάλλαξη BRAF V600 μέσω μίας έγκυρης δοκιμασίας.

Σε κλινικές μελέτες για το μελάνωμα, διενεργήθηκε κεντρικός έλεγχος για τη μετάλλαξη BRAF V600 με τη χρήση δοκιμασίας για τη μετάλλαξη BRAF στο πιο πρόσφατο διαθέσιμο δείγμα του όγκου. Πρωτοπαθής όγκος ή όγκος από μεταστατική εστία ελέγχθηκε με μία έγκυρη δοκιμασία αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) που αναπτύχθηκε από τη Response Genetics Inc. Η δοκιμασία σχεδιάστηκε ειδικά για τη διαφορική ανίχνευση των μεταλλάξεων V600E και V600K. Κατάλληλοι για συμμετοχή στη μελέτη ήταν μόνο οι ασθενείς με όγκους θετικούς στη μετάλλαξη BRAF V600E ή V600K.

Στη συνέχεια, τα δείγματα όλων των ασθενών επανεξετάστηκαν χρησιμοποιώντας την έγκυρη δοκιμασία bioMerieux (bMx) THxID BRAF που έχει πιστοποίηση CE. Η δοκιμασία bMx THxID BRAF είναι μία ειδική ως προς ορισμένα αλλήλια PCR που πραγματοποιείται σε DNA που εξάγεται από FFPE νεοπλασματικό ιστό. Η δοκιμασία σχεδιάστηκε για την ανίχνευση των μεταλλάξεων BRAF V600E και V600K με υψηλή ευαισθησία (έως 5% για τις ακολουθίες V600E και V600K σε ένα περιβάλλον με ακολουθία φυσικού τύπου χρησιμοποιώντας DNA που έχει εξαχθεί από FFPE ιστό). Μη κλινικές και κλινικές μελέτες με αναδρομικές αμφίδρομες αναλύσεις ακολουθίας Sanger έχουν δείξει ότι η εξέταση ανιχνεύει, επίσης, τις λιγότερο συχνές μεταλλάξεις BRAF V600D και V600E/K601E με μικρότερη ευαισθησία. Από τα δείγματα των μη κλινικών και των κλινικών μελετών (n=876) που ήταν θετικά για τη μετάλλαξη κατά τη δοκιμασία THxID BRAF και ακολούθως αλληλουχήθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο αναφοράς, η ειδικότητα της δοκιμασίας ήταν 94%.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το trametinib κατέστειλε τα επίπεδα της φωσφορυλιωμένης ERK σε κυτταρικές σειρές μελανώματος με τη μετάλλαξη BRAF και σε μοντέλα αλλομοσχεύματος μελανώματος.

Στους ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF και NRAS, η χορήγηση trametinib οδήγησε σε δοσοεξαρτώμενες μεταβολές των βιολογικών δεικτών του όγκου συμπεριλαμβανομένων της αναστολής της φωσφορυλιωμένης ERK, της αναστολής του Ki67 (δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού) και των αυξήσεων του p27 (δείκτης απόπτωσης). Οι μέσες συγκεντρώσεις του trametinib που παρατηρήθηκαν μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 2 mg ημερησίως υπερβαίνουν την προκλινική συγκέντρωση-στόχο στο 24-ωρο μεσοδιάστημα χορήγησης των δόσεων και, ως εκ τούτου, παρέχουν διαρκή αναστολή της οδού της MEK.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα

Σε κλινικές μελέτες μελετήθηκαν μόνο ασθενείς με δερματικό μελάνωμα. Η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με μελάνωμα του οφθαλμού ή του βλεννογόνου δεν έχει αξιολογηθεί.

• Trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib

Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της συνιστώμενης δόσης του trametinib (2 mg ημερησίως) σε συνδυασμό με dabrafenib (150 mg δύο φορές ημερησίως) για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600 μελετήθηκε σε δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ και σε μία υποστηρικτική μελέτη φάσης Ι/ΙΙ.

MEK115306 (COMBI-d): Η μελέτη MEK115306 ήταν μία φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη σύγκρισης του συνδυασμού dabrafenib και trametinib έναντι dabrafenib και εικονικού φαρμάκου στην 1η γραμμή θεραπεία για άτομα με μη εξαιρέσιμο (Σταδίου IIIC) ή μεταστατικό (Σταδίου IV) θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600E/K δερματικό μελάνωμα. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), με κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο τη συνολική επιβίωση (OS). Τα άτομα διαστρωματώθηκαν ανά επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) (>ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) έναντι ≤ ULN) και μετάλλαξη BRAF (V600E έναντι V600K).

Τυχαιοποιήθηκε ένα σύνολο 423 ασθενών σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβει είτε συνδυασμό (N=211) είτε dabrafenib (N=212). Τα περισσότερα άτομα ήταν Καυκάσιοι (> 99%) και άρρενες (53%), με διάμεση ηλικία 56 ετών (το 28% ήταν ≥ 65 ετών). Η πλειοψηφία των ατόμων είχε νόσο σταδίου IVM1c (67%). Τα περισσότερα άτομα είχαν LDH ≤ ULN (65%), κατάσταση λειτουργικότητας σύμφωνα με το Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (72%), και σπλαχνική νόσο (73%) κατά την αρχική εκτίμηση. Η πλειοψηφία των ατόμων είχε μετάλλαξη BRAF V600E (85%). Τα άτομα με εγκεφαλικές μεταστάσεις δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη.

Η διάμεση συνολική επιβίωση (ΟS) και τα εκτιμώμενα ποσοστά 1ετούς, 2ετούς, 3ετούς, 4ετούς και 5ετούς επιβίωσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Από μια ανάλυση της OS στα 5 χρόνια, η διάμεση OS για το σκέλος του συνδυασμού ήταν περίπου 7 μήνες μεγαλύτερη από τη μονοθεραπεία με dabrafenib (25,8 μήνες έναντι 18,7 μήνες) με ποσοστά 5ετούς επιβίωσης 32% για το συνδυασμό έναντι 27% για τη μονοθεραπεία με dabrafenib (Πίνακας 6, Εικόνα 1). Η καμπύλη OS Kaplan-Meier εμφανίζεται να σταθεροποιείται από 3 σε 5 χρόνια (βλ. Εικόνα 1). Το ποσοστό 5ετούς συνολικής επιβίωσης ήταν 40% (95% CI: 31,2, 48,4) στο σκέλος του συνδυασμού έναντι 33% (95% CI: 25,0, 41,0) στο σκέλος μονοθεραπείας με dabrafenib για ασθενείς που είχαν φυσιολογικό επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης κατά την έναρξη και 16% (95% CI: 8,4, 26,0) στο σκέλος του συνδυασμού έναντι 14% (95% CI: 6,8, 23,1) στο σκέλος μονοθεραπείας με dabrafenib για ασθενείς που είχαν αυξημένο επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης κατά την έναρξη.

Πίνακας 6 Αποτελέσματα συνολικής επιβίωσης (OS) για τη Μελέτη MEK115306 (COMBI-d)

Ανάλυση OS Ανάλυση 5ετούς OS (αποκοπή δεδομένων: 12-Ιαν-2015) (αποκοπή δεδομένων: 10-Δεκ-2018) Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + Εικονικό Trametinib Trametinib Εικονικό φάρμακο φάρμακο (n=211) (n=211) (n=212) (n=212) Αριθμός ασθενών

Απεβίωσαν (περιστατικό), n 99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71) (%)

Εκτιμήσεις OS (months)

Διάμεση (95% 25,1 18,7 25,8 18,7 CI) (19,2, NR) (15,2, 23,7) (19,2, 38,2) (15,2, 23,1) Λόγος κινδύνου 0,71 0.80 (95% CI) (0,55, 0,92) (0,63, 1,01) Τιμή p 0,011 NA

Εκτίμηση συνολικής Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Εικονικό φάρμακο επιβίωσης, % (n=211) (n=212) (95% CI)

Σε 1 χρόνο 74 (66,8, 79,0) 68 (60,8, 73,5) Σε 2 χρόνια 52 (44,7, 58,6) 42 (35,4, 48,9) Σε 3 χρόνια 43 (36,2, 50,1) 31 (25,1, 37,9) Σε 4 χρόνια 35 (28,2, 41,8) 29 (22,7, 35,2) Σε 5 χρόνια 32 (25,1, 38,3) 27 (20,7, 33,0) NR = Δεν επετεύχθη, NA = Δεν εφαρμόζεται

Εικόνα 1 Καμπύλες συνολικής επιβίωσης Kaplan-Meier για τη μελέτη MEK115306 (Πληθυσμός ITT)

1.0 Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Εικονικό ς η φάρμακο σ ω 0.8

ίβ ιπ

ε α 0.6

ίγ ρ υ ο

τιε 0.4

λ η ν ε μ

0.2

ώ μ ιτκ

Ε 0.0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (Μήνες)

Ασθενείς σε Κίνδυνο:

D a b r a f e n ib + T r a m e t inib 2 1 1 1 8 8 1 4 5 1 1 3 9 8 8 6 7 9 7 1 6 3 6 0 5 7 5 4 1 2 0 2 1 2 1 7 5 1 3 7 1 0 4 8 4 6 9 6 0 5 6 5 4 5 1 5 0 4 6 1 0 0 D a b r a f e n ib + Ε ικ ο ν ικ ό φάρμακο

Οι βελτιώσεις για το κύριο καταληκτικό σημείο της PFS διατηρήθηκαν σε χρονικό διάστημα 5 ετών στο σκέλος το συνδυασμού σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με dabrafenib. Βελτιώσεις παρατηρήθηκαν επίσης για το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR).και επίσης, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη διάρκεια ανταπόκρισης (DoR) στο σκέλος το συνδυασμού σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με dabrafenib (Πίνακας 7).

Πίνακας 7 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη MEK115306 (COMBI-d)

MEK116513 (COMBI-v): Η μελέτη MEK116513 ήταν μία 2-σκελών, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη Φάσης ΙΙΙ σύγκρισης της συνδυαστικής θεραπείας dabrafenib και trametinib με μονοθεραπεία με vemurafenib στο θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η ΟS με κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο την PFS. Τα άτομα διαστρωματώθηκαν ανά επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) (>ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) έναντι ≤ ULN) και μετάλλαξη BRAF (V600E έναντι V600K).

Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 704 άτομα σε αναλογία 1:1 είτε σε συνδυασμό είτε σε vemurafenib. Τα περισσότερα άτομα ήταν καυκάσιοι (>96%) και άρρενες (55%), με διάμεση ηλικία 55 ετών (το 24 % ήταν ≥ 65 ετών). Η πλειοψηφία των ατόμων είχε νόσο σταδίου IV M1c (61% συνολικά). Τα περισσότερα άτομα είχαν LDH ≤ ULN (67%), κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 (70%), και σπλαχνική νόσο (78%) κατά την αρχική εκτίμηση. Συνολικά, το 54% των ατόμων είχε < 3 εστίες νόσου κατά την αρχική εκτίμηση. Η πλειοψηφία των ατόμων είχε θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600E μελάνωμα (89%). Τα άτομα με εγκεφαλικές μεταστάσεις δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη.

Η διάμεση συνολική επιβίωση (ΟS) και τα εκτιμώμενα ποσοστά 1ετούς, 2ετούς, 3ετούς, 4ετούς και 5ετούς επιβίωσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 8. Από μια ανάλυση της OS στα 5 χρόνια, η διάμεση OS για το σκέλος του συνδυασμού ήταν περίπου 8 μήνες μεγαλύτερη από τη διάμεση OS για τη μονοθεραπεία με vemurafenib (26,0 μήνες έναντι 17, 8 μήνες) με ποσοστά 5ετούς επιβίωσης 36% για το συνδυασμό έναντι 23% για τη μονοθεραπεία με vemurafenib (Πίνακας 8, Εικόνα 2). Η καμπύλη OS Kaplan-Meier εμφανίζεται να σταθεροποιείται από 3 σε 5 χρόνια (βλ. Εικόνα 2). Το ποσοστό 5ετούς συνολικής επιβίωσης ήταν 46% (95% CI: 38,8, 52,0) στο σκέλος του συνδυασμού έναντι 28% (95% CI: 22,5, 34,6) στο σκέλος μονοθεραπείας με vemurafenib για ασθενείς που είχαν φυσιολογικό επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης κατά την έναρξη και 16% (95% CI: 9,3, 23,3) στο σκέλος του συνδυασμού έναντι 10% (95% CI: 5,1, 17,4) στο σκέλος μονοθεραπείας με vemurafenib για ασθενείς που είχαν αυξημένο επίπεδο γαλακτικής αφυδρογονάσης κατά την έναρξη.

Πίνακας 8 Αποτελέσματα συνολικής επιβίωσης (OS) για τη Μελέτη MEK116513 (COMBI-v)

Ανάλυση OS Ανάλυση 5ετούς OS (αποκοπή δεδομένων: 13-Mar-2015) (αποκοπή δεδομένων: 08-Oct-2018)

Dabrafenib + Dabrafenib + Vemurafenib Vemurafenib Trametinib Trametinib (n=352) (n=352) (n=352) (n=352)

Αριθμός ασθενών

Απεβίωσαν (περιστατικό), n 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70) (%)

Εκτιμήσεις OS (μήνες)

Διάμεση (95% 25,6 18,0 26,0 17,8 CI) (22,6, NR) (15,6, 20,7) (22,1, 33,8) (15,6, 20,7)

Προσαρμοσμένος 0,66 0,70 λόγος κινδύνου (0,53, 0,81) (0,58, 0,84) (95% CI) Τιμή p <0,001 NA

Εκτίμηση συνολικής Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib επιβίωσης, % (n=352) (n=352) (95% CI)

Σε 1 χρόνο 72 (67, 77) 65 (59, 70) Σε 2 χρόνια 53 (47,1, 57,8) 39 (33,8, 44,5) Σε 3 χρόνια 44 (38,8, 49,4) 31 (25,9, 36,2) Σε 4 χρόνια 39 (33,4, 44,0) 26 (21,3, 31,0) Σε 5 χρόνια 36 (30,5, 40,9) 23 (18,1, 27,4) NR = Δεν επιτεύχθηκε, NA = Δεν εφαρμόζεται

Εικόνα 2 Καμπύλες Kaplan-Meier για την επικαιροποιημένη ανάλυση OS για τη μελέτη MEK116513

ς 1.0 Dabrafenib + Trametinib η σ Vemurafenib

ω

ίβ 0.8

ιπ ε α ίγ

ρ 0.6

υ ο τιε λ

0.4

η ν ε μ ώ

μ 0.2

ιτκ Ε

0.0

0 6 12 18 24 30 36 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 72 78

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (Μήνες)

Ασθενείς σε Κίνδυνο: Dabrafenib + Trametinib 352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 Vemurafenib 352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0

Οι βελτιώσεις για το δευτερεύον καταληκτικό σημεία της PFS διατηρήθηκαν σε χρονικό διάστημα 5 ετών στο σκέλος του συνδυασμού σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με vemurafenib. Βελτιώσεις παρατηρήθηκαν επίσης για το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) και επίσης, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη διάρκεια ανταπόκρισης (DoR) στο σκέλος το συνδυασμού σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με vemurafenib (Πίνακας 9).

Πίνακας 9 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη MEK116513 (COMBI-v)

Προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα BRAF

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς που λαμβάνουν τον συνδυασμό trametinib με dabrafenib, οι οποίοι εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με προηγούμενο αναστολέα BRAF.

Το μέρος B της μελέτης BRF113220 συμπεριέλαβε μία κοορτή 26 ασθενών, η οποία εμφάνισε εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα BRAF. Ο συνδυασμός 2 mg trametinib ημερησίως και 150 mg dabrafenib δύο φορές ημερησίως επέδειξε περιορισμένη κλινική δραστηριότητα στους ασθενείς που εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με αναστολέα BRAF.(βλ. παράγραφο 4.4) Το επιβεβαιωμένο κατά την εκτίμηση του ερευνητή ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 15% (95% ΔΕ: 4,4, 34,9) και η διάμεση PFS ήταν 3,6 μήνες (95% ΔΕ: 1,9, 5,2). Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στους 45 ασθενείς που διασταυρώθηκαν από μονοθεραπεία με dabrafenib σε συνδυασμό trametinib 2 mg ημερησίως και dabrafenib 150 mg δύο φορές ημερησίως στο Μέρος C αυτής της μελέτης. Σε αυτούς τους ασθενείς, 13% (95% ΔΕ: 5,0, 27,0) επιβεβαιωμένου ποσοστού ανταπόκρισης παρατηρήθηκε με διάμεση PFS 3,6 μηνών (95% ΔΕ: 2, 4).

Ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib σε ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF που έχει παρουσιάσει εγκεφαλικές μεταστάσεις μελετήθηκε σε μία μη τυχαιοποιημένη, ανοικτή, πολυκεντρική μελέτη Φάσης ΙΙ (μελέτη COMBI-MB). Συνολικά 125 ασθενείς εντάχθηκαν σε τέσσερεις κοορτές:

• Κοορτή A: ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600E με ασυμπτωματικές εγκεφαλικές μεταστάσεις χωρίς προηγούμενη τοπική κατευθυνόμενη στον εγκέφαλο θεραπεία και κατάσταση λειτουργικότητας ECOG 0 ή 1.
• Κοορτή Β: ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600E με ασυμπτωματικές εγκεφαλικές μεταστάσεις με προηγούμενη τοπική κατευθυνόμενη στον εγκέφαλο θεραπεία και κατάσταση λειτουργικότητας ECOG 0 ή 1.
• Κοορτή Γ: ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600D/Κ/R με ασυμπτωματικές εγκεφαλικές μεταστάσεις, με ή χωρίς προηγούμενη τοπική κατευθυνόμενη στον εγκέφαλο θεραπεία και κατάσταση λειτουργικότητας ECOG 0 ή 1.
• Κοορτή Δ: ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600D/Ε/Κ/R με συμπτωματικές εγκεφαλικές μεταστάσεις, με ή χωρίς προηγούμενη τοπική κατευθυνόμενη στον εγκέφαλο θεραπεία και κατάσταση λειτουργικότητας ECOG 0 ή 1 ή 2.

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης στην κοορτή Α ήταν η ενδοκρανιακή ανταπόκριση οριζόμενη ως το ποσοστό των ασθενών με επιβεβαιωμένη ενδοκρανιακή ανταπόκριση η οποία αξιολογήθηκε από τον ερευνητή με τη χρήση των τροποποιημένων Κριτηρίων Αξιολόγησης Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)) έκδοση 1.1. Η ενδοκρανιακή ανταπόκριση όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή στις Kοορτές Β, Γ και Δ ήταν δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης. Λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος που αντικατοπτρίζεται σε CI εύρους 95%, τα αποτελέσματα στις κοόρτες Β, Γ και Δ θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα συνοψίζονται στο Πίνακα 10.

Πίνακας 10 Δεδομένα αποτελεσματικότητας σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή στην μελέτη COMBI-MB

• Μονοθεραπεία με trametinib

Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του trametinib σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με τη μετάλλαξη BRAF (V600E και V600K) αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη Φάσης III (MEK114267 [METRIC]). Η μέτρηση της κατάστασης της μετάλλαξης BRAF V600 των ασθενών ήταν απαραίτητη.

Οι πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς (N=322) ή οι ασθενείς που ενδεχομένως είχαν λάβει χημειοθεραπεία στο παρελθόν στο πλαίσιο μεταστατικής νόσου [πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας (ITT)] τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν trametinib 2 mg ημερησίως ή χημειοθεραπεία (δακαρβαζίνη 1.000 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες ή πακλιταξέλη 175 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες). Η θεραπεία για όλους τους ασθενείς συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου, το θάνατο ή την απόσυρση.

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του trametinib σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία αναφορικά με την PFS σε ασθενείς με θετικό για τη μετάλλαξη BRAF V600E/K προχωρημένο/μεταστατικό μελάνωμα χωρίς ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο (N=273) που θεωρείται ο κύριος πληθυσμός αποτελεσματικότητας. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η PFS στον πληθυσμό ITT και η OS, το ORR, και η DoR στον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας και στον πληθυσμό ITT. Στους ασθενείς στο σκέλος της χημειοθεραπείας επετράπη η μετάβαση στο σκέλος του trametinib μετά από ανεξάρτητη επιβεβαίωση της εξέλιξης. Από τους ασθενείς με επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου στο σκέλος της χημειοθεραπείας, συνολικά 51 (47%) μεταπήδησαν σε trametinib.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν ισορροπημένα ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας στον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας και τον πληθυσμό ITT. Στον πληθυσμό ITT, το 54% των ασθενών ήταν άνδρες και όλοι ήταν Καυκάσιοι. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 54 έτη (22% ήταν ηλικίας ≥65 ετών). Όλοι οι ασθενείς είχαν βαθμολογία λειτουργικότητας 0 ή 1 κατά ECOG και το 3% είχαν ιστορικό μεταστάσεων στον εγκέφαλο. Οι περισσότεροι ασθενείς (87%) στον πληθυσμό ITT είχαν μετάλλαξη BRAF V600E και το 12% των ασθενών είχαν BRAF V600K. Οι περισσότεροι ασθενείς (66%) δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία στο παρελθόν για προχωρημένη ή μεταστατική νόσο.

Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα στον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας ήταν σε συμφωνία με εκείνα στον πληθυσμό ITT, ως εκ τούτου, στον Πίνακα 11 παρουσιάζονται μόνο τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τον πληθυσμό ITT. Οι καμπύλες Kaplan-Meier της OS που εκτιμήθηκε από τον ερευνητή (ανάλυση post-hoc 20 Μαΐου 2013) παρουσιάζονται στην Εικόνα 3.

Πίνακας 11 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή (πληθυσμός ITT)

Το αποτέλεσμα για την PFS ήταν σταθερό στην υποομάδα των ασθενών με θετικό στη μετάλλαξη V600K μελάνωμα (HR=0,50, [95% CI: 0,18, 1,35], p=0,0788).

Κατά την ημερομηνία περικοπής δεδομένων της 20ης Μαΐου 2013, πραγματοποιήθηκε μία επιπρόσθετη ανάλυση της OS, βλ. Πίνακα 12.

Κατά τον Οκτώβριο του 2011, είχε μεταπηδήσει το 47% των ατόμων ενώ κατά το Μάιο του 2013, είχε μεταπηδήσει το 65% των ατόμων.

Πίνακας 12 Δεδομένα επιβίωσης από τις κύριες και τις post-hoc αναλύσεις

Εικόνα 3 Καμπύλες Kaplan-Meier συνολικής επιβίωσης (OS -ad hoc ανάλυση 20 Μαΐου 2013)

Trametinib 1,0 Χημειοθεραπεία

0,9

0,8

0,7

ή ω ζ

0,6

ν ε

ν

ώ 0,5

ν ε θ

σ 0,4

α ό τσ

0,3

ο σ ο

Π 0,2

0,1

0 Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο Trametinib Χημειοθεραπεία

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα του BRAF

Σε μία μονού σκέλους μελέτη Φάσης II, που σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση του ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης, της ασφάλειας και της φαρμακοκινητικής μετά από χορήγηση δόσης trametinib 2 mg ημερησίως σε ασθενείς με θετικό για τη μετάλλαξη BRAF V600E, V600K, ή V600D μεταστατικό μελάνωμα (MEK113583), εντάχθηκαν δύο ξεχωριστές κοορτές: Κοορτή Α: ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν με αναστολέα του BRAF είτε με είτε χωρίς άλλη προηγούμενη θεραπεία, Κοορτή Β: ασθενείς με τουλάχιστον 1 προηγούμενη χημειοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία, χωρίς προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα του BRAF.

Στην Κοορτή Α αυτής της μελέτης, το trametinib δεν επέδειξε κλινική δράση σε ασθενείς που είχαν παρουσιάσει εξέλιξη σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα του BRAF.

Επικουρκή θεραπεία του μελανώματος Σταδίου ΙΙΙ

ΒRF115532 (COMBI-AD)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του trametinib σε συνδυασμό με το dabrafenib μελετήθηκε σε μία Φάσης ΙΙΙ, πολυκεντρική τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με δερματικό μελάνωμα Σταδίου ΙΙΙ (Σταδίου ΙΙΙΑ [μεταστάσεις λεμφαδένων >1 mm], IIIB, ή IIIC) με μετάλλαξη BRAF V600 Ε/Κ, μετά από πλήρη εξαίρεση.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε θεραπεία συνδυασμού (dabrafenib 150 mg δύο φορές ημερησίως και trametinib 2 mg μία φορά ημερησίως) είτε δύο εικονικά φάρμακα για μια περίοδο 12 μηνών. Η ένταξη απαιτούσε πλήρη εξαίρεση του μελανώματος με πλήρη λεμφαδενεκτομή εντός 12 εβδομάδων πρίν από την τυχαιοποίηση. Κάθε προηγούμενη συστηματική αντικαρκινική θεραπεία περιλαμβανομένης της ραδιοθεραπείας, δεν ήταν επιτρεπτή. Οι ασθενείς με ιστορικό προηγούμενης κακοήθειας, εάν ήταν ελεύθεροι νόσου για 5 τουλάχιστον χρόνια, ήταν επιλέξιμοι. Οι ασθενείς που παρουσίαζαν κακοήθειες με επιβεβαιωμένη ενεργοποίηση μεταλλάξεων RAS δεν ήταν επιλέξιμοι. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν κατά κατάσταση μεταλλάξεων BRAF (V600Ε έναντιV600K) και στάδιο νόσου πριν τη χειρουργική επέμβαση σύμφωνα με την 7η έκδοση του Συστήματος Σταδιοποίησης του Μελανώματος της American Joint Committee on Cancer (AJCC) (έως υποστάδιο του Σταδίου ΙΙΙ, καταδεικνύοντας διαφορετικά επίπεδα εμπλοκής των λεμφαδένων και μεγέθους και εξέλκωσης του πρωτογενούς όγκου). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η εκτιμώμενη από τον ερευνητή ελεύθερη υποτροπής επιβίωση (RFS), η οποία ορίσθηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την υποτροπή της νόσου ή το θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Ραδιολογική εκτίμηση του όγκου πραγματοποιούνταν κάθε 3 μήνες για τα δύο πρώτα χρόνια και μετέπειτα κάθε 6 μήνες έως την πρώτη υποτροπή. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS, βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο), την απουσία υποτροπής (FFR) και την ελεύθερη απομακρυσμένης μετάστασης επιβίωση (DMFS).

Συνολικά 870 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στους κλάδους της θεραπείας συνδυασμού (n=438) και του εικονικού φαρμάκου (n=432). Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν Καυκάσιοι (99%) και άρρενες (55%), με διάμεση ηλικία τα 51 έτη (18% ήταν ≥65 ετών). Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με νόσο όλων των υποσταδίων του Σταδίου ΙΙΙ πριν την εκτομή. 18% αυτών των ασθενών είχαν εμπλοκή των λεμφαδένων ταυτοποιήσιμη μόνο με μικροσκόπιο και χωρίς εξέλκωση του πρωτογενούς όγκου. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν μετάλλαξη BRAF V600E (91%).

Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης κατά τη χρονική στιγμή της πρωτογενούς ανάλυσης ήταν 2,83 χρόνια στο σκέλος συνδυασμού dabrafenib με trametinib και 2,75 χρόνια στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Αποτελέσματα για την πρωτογενή ανάλυση της RFS παρουσιάζονται στον Πίνακα 13. Η μελέτη έδειξε μια στατιστικά σημαντική διαφορά για το κύριο αποτέλεσμα της εκτιμωμενης από τον ερευνητή RFS μεταξύ των σκελών θεραπείας με διάμεση RFS 16,6 μηνών για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου και με RFS που δεν έχει ακόμα προσδιορισθεί για το σκέλος του συνδυασμού (HR: 0,47; 95% διάστημα εμπιστοσύνης: (0,39, 0.58); p=1,53×10-14). Το όφελος που παρατηρήθηκε ως προς την RFS επιδείχθηκε με συνέπεια σε όλες τις υποομάδες ασθενών περιλαμβανομένων ηλικίας, φύλου και φυλής. Τα αποτελέσματα εμφάνισαν επίσης συνέπεια σε όλους τους παράγοντες διαστρωμάτωσης για το στάδιο της νόσου και τον τύπο μετάλλαξης BRAF V600.

Πίνακας 13 Αποτελέσματα εκτιμώμενης από τον ερευνητή RFS για τη μελέτη BRF115532 (COMBI-AD πρωτογενής ανάλυση)

Dabrafenib + Trametinib Εικονικό φάρμακο Παράμετρος RFSr N=438 N=432

Αριθμός περιστατικών, n (%) 166 (38%) 248 (57%) Επανεμφάνιση 163 (37%) 247 (57%) Υποτροπή με απομακρυσμένες 103 (24%) 133 (31%) μεταστάσεις 3 (<1%) 1 (<1%) Θάνατος Διάμεσο (μήνες) NE 16,6 (95% CI) (44,5, NE) (12,7, 22,1) Αναλογία κινδύνου[1] 0,47 (95% CI) (0,39, 0,58) Τιμή p[2] 1,53×10-14 1-ετές ποσοστό (95% CI) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61) 2-ετές ποσοστό (95% CI) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49) 3-ετές ποσοστό (95% CI) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44) [1] Η αναλογία κινδύνου αποκτήθηκε από το διαστρωματωμένο μοντέλο Pike. [2] Ο τιμή p αποκτήθηκε από τη διπλής όψης διαστρωματωμένη δοκιμή log-rank (παράγοντες διαστρωμάτωσης ήταν το στάδιο της νόσου – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – και ο τύπος της μετάλλαξης BRAF V600 – V600E vs. V600K) NE = μη εκτιμήσιμο

Με βάση επικαιροποιημένα δεδομένα με επιπλέον 29 μήνες παρακολούθησης σε σύγκριση με την πρωτογενή ανάλυση (ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 59 μήνες), το όφελος ως προς την RFS διατηρήθηκε με εκτιμώμενο HR 0,51 (95% CI: 0,42, 0,61). (Εικόνα 4). Το ποσοστό 5ετούς RFS ήταν 52% (95% CI: 48, 5,8) στο σκέλος συνδυασμού σε σύγκριση με το 36% (95% CI: 32, 41) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Εικόνα 4 RFS Καμπύλες Kaplan-Meier για τη μελέτη BRF115532 (πληθυσμός ITT)

1.0

0,9

0 , 8

ςήπ ορτοπυ

0 , 7

0 , 6

ιορεθύελε

0 , 5

ιακ

0 , 4

ήω ζ νε

0 , 3

νώ νεθσα

Ομάδα N Π ε ρ ι σ τ α τ κ ά Δ ι ά μ ε σ ο , μ ή ν ε ς (95% CI) 0 , 2

D a b r a fe n ib + t r a m e tinib 4 3 8 1 9 0 N A ( 4 7 ,9 , N A )

ότσοσοπ

0 , 1 4 3 2 2 6 2 1 6 , 6 ( 1 2 , 7 , 2 2 , 1 ) Ε ι κ ο ν ικ ό φ ά ρ μ α κ ο

H R γ ι α υ π ο τ ρ ο π ή = 0 , 5 1 0 , 0 95 % C I ( 0 , 4 2 , 0 , 6 1 )

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80

Χρόνος από την τυχαιοποίηση

Ασθεν εί ς σε κίνδυ νο

Dabr afenib+ Tra m e t in ib 4 3 8 4 1 3 4 0 5 3 9 1 3 8 1 3 7 2 3 5 4 3 3 5 3 2 4 2 9 8 2 8 1 2 7 5 2 6 2 2 5 6 2 4 9 2 4 2 2 3 6 2 3 3 2 2 9 2 2 8 2 2 1 2 1 7 2 1 3 2 1 0 2 0 4 2 0 2 1 9 9 1 9 5 1 7 6 1 5 6 1 3 3 1 0 9 9 2 8 0 4 5 3 8 1 7 8 6 2 0 Ε ικ ο ν ικ ό φ 4ά 3ρ 2μ α 3κ 8ο 7 3 2 2 2 8 0 2 6 3 2 4 3 2 1 9 2 0 4 1 9 9 1 8 5 1 7 8 1 7 5 1 6 8 1 6 6 1 6 4 1 5 8 1 5 7 1 5 1 1 4 7 1 4 6 1 4 3 1 4 0 1 3 9 1 3 7 1 3 6 1 3 3 1 3 3 1 3 2 1 2 1 1 1 5 9 9 8 0 6 9 5 6 3 5 2 6 1 3 1 1 2 0

Κατά τη χρονική στιγμή της στιγμή της κύριας ανάλυσης της OS, η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 8,3 χρόνια στο σκέλος συνδυασμού και 6,9 χρόνια στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Η παρατηρούμενη διαφορά στην OS δεν ήταν στατιστικά σημαντική (HR: 0,80;

95% CI: 0,62, 1,01) με 125 περιστατικά (29%) στο σκέλος συνδυασμού και 136 περιστατικά (31%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Τα εκτιμώμενα ποσοστά 5ετούς OS ήταν 79% στο σκέλος συνδυασμού και 70% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου και τα εκτιμώμενα ποσοστά 10ετούς OS ήταν 66% στο σκέλος συνδυασμού και 63% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Μελέτη BRF113928

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του trametinib σε συνδυασμό με το dabrafenib μελετήθηκε σε μία Φάσης ΙΙ, τριών κοορτών, πολυκεντρική, μη τυχαιοποιημένη και ανοικτή μελέτη στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς με NSCLC Σταδίου IV με μετάλλαξη BRAF V600E. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ORR με χρήση των RECIST 1.1 αξιολογημένη από τον ερευνητή. Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τα DoR, PFS, OS, ασφάλεια και φαρμακοκινητική πληθυσμού. ORR, DoR και PFS αξιολογήθηκαν επίσης από μια Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου (IRC) ως ανάλυση ευαισθησίας.

Οι κοορτές εντάχθηκαν διαδοχικά:

• Κοορτή A: Μονοθεραπεία (dabrafenib 150 mg δύο φορές ημερησίως), εντάχθηκαν 84 ασθενείς. 78 ασθενείς είχαν προηγουμένως λάβει συστηματική θεραπεία για μεταστατική νόσο.
• Κοορτή B: Θεραπεία συνδυασμού (dabrafenib 150 mg δύο φορές ημερησίως και trametinib 2 mg μία φορά ημερησίως), εντάχθηκαν 59 ασθενείς. 57 ασθενείς είχαν προηγουμένως λάβει 1-3 γραμμές προηγούμενης συστηματικής θεραπείας για μεταστατική νόσο. 2 ασθενείς δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία και περιελήφθησαν στην ανάλυση για τους ασθενείς που συμμετείχαν στην Κοορτή C.
• Κοορτή C: Θεραπεία συνδυασμού (dabrafenib 150 mg δύο φορές ημερησίως και trametinib 2 mg μία φορά ημερησίως), 34 ασθενείς. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν το υπό μελέτη φαρμακευτικό προϊόν ως θεραπεία πρώτης γραμμής για μεταστατική νόσο.

Μεταξύ των συνολικά 93 ασθενών που εντάχθηκαν στις κοορτές της θεραπείας συνδυασμού Β και C, οι ασθενείς ήταν Καυκάσιοι (> 90%), με παρόμοιο ποσοστό θήλεων έναντι αρρένων (54% έναντι 46%), με διάμεση ηλικία 64 έτη στους ασθενείς της δεύτερης ή παραπάνω γραμμής και 68 έτη στους ασθενείς πρώτης γραμμής. Οι περισσότεροι ασθενείς (94%) που εντάχθηκαν στις κοορτές της θεραπείας συνδυασμού είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG 0 ή 1. 26 (28%) δεν είχαν καπνίσει ποτέ. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν ιστολογία μη πλακώδους επιθηλίου. Στον πληθυσμό που είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία, 38 ασθενείς (67%) είχαν λάβει μια γραμμή συστηματικής θεραπείας κατά του καρκίνου για μεταστατική νόσο.

Κατά το χρόνο της πρωτογενούς ανάλυσης, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο του εκτιμηθέντος από τον ερευνητή ORR, Το ORR στον πληθυσμό της θεραπείας πρώτης γραμμής ήταν 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%) και στον πληθυσμό που είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία ήταν 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%). Το αποτέλεσμα αυτό πληροί τη στατιστική σημαντικότητα ώστε να απορριφθεί η μηδενική υπόθεση ότι το ORR του dabrafenib σε συνδυασμό με trametinib για αυτόν τον πληθυσμό NSLC ήταν λιγότερο ή ίσο με 30%. Τα αποτελέσματα για το ORR που αξιολογήθηκαν από Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου (IRC) συμφωνούσαν με την αξιολόγηση του ερευνητή. Η τελική ανάλυση για την αποτελεματικότητα που πραγματοποιήθηκε 5 χρόνια μετά την χορήγηση της πρώτης δόσης στον τελευταίο ασθενή παρουσιάζεται στον Πίνακα 14.

Πίνακας 14 Περίληψη της αποτελεσματικότητας στις κοορτές θεραπείας συνδυασμού με βάση την επισκόπηση του ερευνητή και ανεξάρτητη ακτινολογική επισκόπηση

Διαφοροποιημένος καρκίνος του θυρεοειδούς (DTC)

Μελέτη CDRB436J12301 (J12301)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib (D+T) αξιολογήθηκαν στη μελέτη J12301, μια τυχαιοποιημένη (2:1), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη φάσης III σε ενήλικες ασθενείς με θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600Ε, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ανθεκτικό στο ραδιενεργό ιώδιο διαφοροποιημένο καρκίνο του θυροειδούς, με εξέλιξη της νόσου μετά από έως και δύο προηγούμενες θεραπείες που στοχεύουν τον VEGFR (συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, του lenvatinib ή του sorafenib). Η κατάσταση της μετάλλαξης BRAF V600E επιβεβαιώθηκε κεντρικά με τη χρήση της δοκιμασίας Cobas® 4800.

153 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν trametinib 2 mg από του στόματος ημερησίως σε συνδυασμό με dabrafenib 150 mg από του στόματος δις ημερησίως (N=101) ή εικονικό φάρμακο (N=52). Ασθενείς με όγκο θετικό σε σύντηξη RET αποκλείστηκαν. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε από την προηγούμενη λήψη lenvatinib (ναι έναντι όχι) και τον αριθμό προηγούμενων θεραπειών που στοχεύουν τον VEGFR (1 έναντι 2). Οι επιλέξιμοι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο είχαν τη δυνατότητα μεταπήδησης στο D+T μετά από επιβεβαίωση εξέλιξης της νόσου από ανεξάρτητη επιτροπή τυφλής ακτινολογικής αξιολόγησης (BIRC). Οι ασθενείς συνέχισαν την τυφλή θεραπεία της μελέτης όσο αποκόμιζαν κλινικό όφελος ή έως την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) όπως αξιολογήθηκε από την BIRC. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) όπως αξιολογήθηκε από την BIRC, και η συνολική επιβίωση (OS).

Η διάμεση ηλικία ήταν 64 έτη (εύρος 36 έως 82 έτη) με 12 (8%) ηλικίας ≥75 ετών. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν Ασιάτες (86%) και 52% ήταν γυναίκες. Όλοι οι ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη διάγνωση θηλώδους καρκινώματος του θυρεοειδούς. Στη μελέτη δεν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με θυλακιώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς. Προηγούμενη χρήση lenvatinib αναφέρθηκε για το 31% των ασθενών, και η πλειονότητα (78%) είχε λάβει μία προηγούμενη θεραπεία με στόχο τον VEGFR. Η αρχική κατάσταση απόδοσης ECOG ήταν 0 (50%), 1 (47%) ή 2 (3%). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 14,5 μήνες στο σκέλος D+T και 5,5 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Τα αποτελέσματα της πρωτογενούς ανάλυσης (με ημερομηνία λήξης 22 Ιανουαρίου 2025 και διάμεση παρακολούθηση 17 μηνών) παρουσιάζονται στον Πίνακα 15 και στην Εικόνα 5. Η μελέτη κατέδειξε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση τόσο στην PFS όσο και στο ORR.

Πίνακας 15 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στον DTC (πρωτογενής ανάλυση μελέτης J12301, ITT)

Εικόνα 5 PFS καμπύλες Kaplan-Meier για τη μελέτη J12301 (πρωτογενής ανάλυση)

)% ( α τη τό να θιΠ

D+T – 54/101 (53,5%) Εικονικό φάρμακο – 43/52 (82,7%)

Χρόνος (μήνες)

Αρ. ασθενών σε κίνδυνο D+T Εικονικό φάρμακο

D+T Εικονικό φάρμακο

Άλλες μελέτες- Ανάλυση της διαχείρισης της πυρεξίας Μελέτη CPDR001F2301 (COMBI-i) και Μελέτη CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)

Πυρεξία παρατηρήθηκε σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με συνδυασμό dabrafenib και trametinib. Οι αρχικές εγκριτικές μελέτες για τη θεραπεία συνδυασμού στο μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα (COMBI-d και COMBI-v. Σύνολο N=559) και στην επικουρική θεραπεία του μελανώματος (COMBI-AD, N=435) συνιστούσαν τη διακοπή μόνο του dabrafenib σε περίπτωση πυρεξίας (πυρετός ≥38,5°C). Σε δύο επόμενες μελέτες στο μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα (COMBI-i σκέλος ελέγχου, N=264) και στην επικουρική θεραπεία του μελανώματος (COMBI-Aplus, N=552), συστήνονταν η διακοπή και των δύο φαρμακευτικών προϊόντων όταν η θερμοκρασία του ασθενούς είναι ≥38°C (COMBI-Aplus), ή με το πρώτο σύμπτωμα πυρεξίας (COMBI-i, COMBI-Aplus για υποτροπιάζουσα πυρεξία). Στις COMBI-i και COMBI-Aplus υπήρχε χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης πυρεξίας βαθμού 3/4, πυρεξίας με επιπλοκές, εισαγωγής σε νοσοκομείο εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών ειδικού ενδιαφέροντος που οφείλονται σε σοβαρή πυρεξία (AESIs), του χρόνου που αφιερώθηκε στις AESIs που οφείλονταν στην πυρεξία και την οριστική διακοπή και των δύο φαρμακευτικών προϊόντων εξαιτίας AESIs που οφείλονταν στην πυρεξία (το τελευταίο μόνο στην επικουρική θεραπεία) σε σύγκριση με τις COMBI-d, COMBI-v και COMBI-AD. Η μελέτη COMBI-Aplus πέτυχε το κύριο καταληκτικό σημείο με σύνθετο ποσοστό 8.0% (95% CI: 5,9, 10,6) για πυρεξία βαθμού 3/4, εισαγωγής σε νοσοκομείο εξαιτίας της πυρεξίας, ή οριστική διακοπή της θεραπείας εξαιτίας πυρεξίας σε σύγκριση με 20,0% (95% CI: 16,3, 24,1) για τον ιστορικό έλεγχο (COMBI-AD).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεδομένα από κλινικές μελέτες σε εφήβους ασθενείς με μελάνωμα είναι πολύ περιορισμένα και έχει χρησιμοποιηθεί εξαγωγή συμπερασμάτων από δεδομένα ενηλίκων για την τεκμηρίωση της αποτελεσματικότητας. Μία δημοσιευμένη αναδρομική Ιταλική μελέτη περιέγραψε 6 παιδιατρικούς συμμετέχοντες με προχωρημένο μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με trametinib σε συνδυασμό με dabrafenib. Η διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 15 έτη, και οι δόσεις έναρξης κυμάνθηκαν από 125 mg έως 150 mg δύο φορές την ημέρα για το dabrafenib και από 1,5 mg έως 2 mg άπαξ ημερησίως για το trametinib. Δεν παρατηρήθηκε υποτροπή νόσου σε 4 ασθενείς στο επικουρικό πλαίσιο μετά από διάμεση παρακολούθηση 22 μηνών. Στο μεταστατικό πλαίσιο, αναφέρθηκε μία περίπτωση πλήρους ανταπόκρισης και μία περίπτωση εξέλιξης της νόσου.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Το trametinib απορροφάται μετά την από στόματος χορήγηση με διάμεσο χρόνο για την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων 1,5 ώρες μετά από τη δόση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μίας εφάπαξ δόσης ενός δισκίου των 2 mg είναι 72% σε σχέση με μία ενδοφλέβια (IV) μικροδοσολογική χορήγηση. Η αύξηση της έκθεσης (Cmax και AUC) ήταν ανάλογη της δόσης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Μετά από χορήγηση 2 mg μία φορά ημερησίως, η γεωμετρική μέση τιμή της Cmax, της AUC(0-τ) και της συγκέντρωσης πριν τη χορήγηση σε σταθερή κατάσταση ήταν 22,2 ng/ml, 370 ng*hr/mL και 12,1 ng/ml, αντίστοιχα με χαμηλή αναλογία μέγιστης προς ελάχιστης τιμής (1,8). Η διακύμανση μεταξύ ατόμων σε σταθερή κατάσταση ήταν χαμηλή (<28%).

Το trametinib συσσωρεύεται με επανάληψη της ημερήσιας χορήγησης της δόσης με μέσο ποσοστό συσσώρευσης 6,0 στη δόση των 2 mg ημερησίως. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε την Ημέρα 15.

Η χορήγηση εφάπαξ δόσης trametinib με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας οδήγησε σε 70% και 10 % μείωση της Cmax και της AUC αντίστοιχα, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Κατανομή

Η σύνδεση του trametinib σε πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο είναι 97,4 %. Ο όγκος κατανομής του trametinib είναι περίπου 1.200 L και έχει προσδιοριστεί μετά από χορήγηση ενδοφλέβιας μικροδόσης των 5 μg.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες in vitro και in vivo έδειξαν ότι το trametinib μεταβολίζεται κυρίως μέσω αποακετυλίωσης, είτε μεμονωμένα είτε σε συνδυασμό με μονοοξυγόνωση. Ο αποακελυλιωμένος μεταβολίτης μεταβολίζεται περεταίρω με γλυκουρονιδίωση. Η οξείδωση μέσω CYP3A4 θεωρείται οδός μεταβολισμού ήσσονος σημασίας. Η αποακετυλίωση μεσολαβείται από καρβοξυλικές εστεράσες 1b, 1c και 2) με πιθανή συμβολή και από άλλα υδρολυτικά ένζυμα.

Μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες δόσεις trametinib, το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα είναι το trametinib.

Αποβολή

Η μέση τελική ημίσεια ζωή είναι 127 ώρες (5,3 ημέρες) μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσης. Η IV κάθαρση πλάσματος του trametinib είναι 3,21 L/hr.

Η συνολική ανάκτηση της δόσης ήταν χαμηλή μετά από μία περίοδο συλλογής 10 ημερών (< 50%) έπειτα από χορήγηση εφάπαξ από στόματος δόσης ραδιοσημασμένου trametinib ως διαλύματος, λόγω του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής της αποβολής. Το σχετιζόμενο με το φάρμακο υλικό απεκκρίθηκε κυρίως στα κόπρανα (> 80% της ραδιενέργειας που ανακτάται) και σε μικρότερη έκταση στα ούρα (< 19%). Λιγότερο από το 0,1% της δόσης που απεκκρίνεται ανακτήθηκε ως μητρική ένωση στα ούρα.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού και δεδομένα από μια μελέτη κλινικής φαρμακολογίας σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία ή με ήπιες, μέτριες ή σοβαρές αυξήσεις χολερυθρίνης ή/και AST (με βάση την ταξινόμηση του Εθνικού Αντικαρκινικού Κέντρου [NCI]) υποδηλώνει ότι η ηπατική λειτουργία δεν επηρεάζει σημαντικά την κάθαρση του από του στόματος trametinib.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική δυσλειτουργία δεν είναι πιθανό να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του trametinib δεδομένου του χαμηλού βαθμού νεφρικής απέκκρισης του trametinib. Η φαρμακοκινητική του trametinib προσδιορίστηκε σε 223 ασθενείς που εντάχθηκαν σε κλινικές μελέτες με trametinib και οι οποίοι είχαν ήπια νεφρική δυσλειτουργία και σε 35 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού. Η ήπια και η μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχαν καμία επίδραση στην έκθεση στο trametinib (< 6% για οποιαδήποτε ομάδα). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηλικιωμένοι

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού (εύρος ηλικίας 19 έως 92 ετών), η ηλικία δεν είχε σημαντική κλινική επίδραση στη φαρμακοκινητική του trametinib. Τα δεδομένα για την ασφάλεια σε ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 4.8).

Φυλή

Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού δεν έδειξε σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του trametinib μεταξύ των Ασιατών και Καυκάσιων ασθενών. Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για να αξιολογηθεί η πιθανή επίδραση άλλων φυλών στην φαρμακοκινητική του trametinib.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι φαρμακοκινητικές εκθέσεις του trametinib σε μια προσαρμοσμένη ως προς το βάρος δόση σε έφηβους ασθενείς ήταν εντός του εύρους αυτών που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες.

Σωματικό βάρος και φύλο

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, βρέθηκε ότι το φύλο και το σωματικό βάρος επηρεάζουν την από στόματος κάθαρση του trametinib. Παρά το γεγονός ότι οι γυναίκες ασθενείς χαμηλότερου σωματικού βάρους αναμένεται να έχουν υψηλότερη έκθεση σε σύγκριση με τους βαρύτερους άνδρες ασθενείς, δεν είναι πιθανόν αυτές οι διαφορές να έχουν κλινική σημασία και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Επιδράσεις του trametinib σε μεταβολικά ένζυμα και μεταφορείς φαρμάκων: Δεδομένα in vitro και in vivo υποδηλώνουν ότι το trametinib δεν είναι πιθανό να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων. Με βάση μελέτες in vitro, το trametinib δεν είναι αναστολέας των CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 και CYP3A4. Το trametinib βρέθηκε ότι είναι in vitro αναστολέας των CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19, επαγωγέας του CYP3A4 και αναστολέας των μεταφορέων των OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp και BCRP. Ωστόσο, με βάση τη χαμηλή δόση και τη χαμηλή κλινική συστηματική έκθεση σε σχέση με τις τιμές της αναστολή ή της δυνατότητας επαγωγής in vitro, το trametinib δεν θεωρείται ότι είναι in vivo αναστολέας ή επαγωγέας αυτών των ενζύμων ή μεταφορέων αν και μπορεί να εμφανιστεί παροδική αναστολή των υποστρωμάτων του BCRP στο έντερο (βλ. παράγραφο 4.5).

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο trametinib: Δεδομένα in vitro και in vivo υποδηλώνουν ότι η φαρμακοκινητική του trametinib δεν είναι πιθανό να επηρεαστεί από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Το trametinib δεν είναι υπόστρωμα των ενζύμων CYP ή των μεταφορέων της BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, και MATE1. Το trametinib είναι in vitro υπόστρωμα του BSEPκαι του μεταφορέα εκροής P-gp. Παρόλο που η έκθεση στο trametinib δεν είναι πιθανό να επηρεαστεί από την αναστολή του BSEP, δεν μπορεί να αποκλειστεί η αυξηση των επιπέδων του trametinib σε περίπτωση ισχυρής αναστολής της ηπατικής P-gp (βλ. παράγραφο 4.5).

Επίδραση του trametinib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα: η επίδραση επαναλαμβανόμενων δόσεων trametinib στη φαρμακοκινητική σταθερής κατάστασης των από του στόματος αντισυλληπτικών συνδυασμού, νοραιθιστερόνης και αιθύνιλο-οιστραδιόλης, αξιολογήθηκε σε μία κλινική μελέτη σε 19 θήλεις ασθενείς με συμπαγείς όγκους. Η έκθεση στη νοραιθυστερόνη αυξήθηκε κατά 20% και η έκθεση στην αιθύνιλο οιστραδιόλη ήταν παρόμοια όταν συγχορηγήθηκαν με trametinib. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, δεν αναμένεται απώλεια της αποτελεσματικότητας των ορμονικών αντισυλληπτικών όταν συγχορηγούνται με μονοθεραπεία με trametinib.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες καρκινογένεσης με το trametinib. Το trametinib δεν ήταν γονοτοξικό σε μελέτες αξιολόγησης αντίστροφης μετάλλαξης σε βακτήρια, χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε κύτταρα θηλαστικών και μικροπυρήνων στο μυελό των οστών σε αρουραίους.

Το trametinib μπορεί να διαταράξει τη θηλυκή γονιμότητα στον άνθρωπο, καθώς σε μελέτες επαναλαμβανόμενης χορήγησης δόσεων, παρατηρήθηκαν αυξήσεις των κυστικών ωοθυλακίων και μειώσεις του αριθμού των ωχρών σωματίων σε θηλυκούς αρουραίους σε εκθέσεις χαμηλότερες της κλινικής έκθεσης στον άνθρωπο με βάση την AUC.

Επιπλέον, σε αρουραίους νεαρής ηλικίας στους οποίους χορηγήθηκε trametinib, παρατηρήθηκαν μειωμένα βάρη ωοθηκών, μικρές καθυστερήσεις σε χαρακτηριστικά της γυναικείας σεξουαλικής ωρίμανσης (κολπικό άνοιγμα και αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εξέχοντων τερματικών καλύκων εντός του μαστικού αδένα) και ελαφρά υπερτροφία του επιθηλίου επιφάνειας της μήτρας. Όλες αυτές οι επιδράσεις ήταν αναστρέψιμες μετά από περίοδο διακοπής της θεραπείας και αποδίδονταν στη φαρµακολογική δράση. Ωστόσο, σε μελέτες τοξικότητας σε αρουραίους και σκύλους διάρκειας έως 13 εβδομάδων, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις της θεραπείας σε αναπαραγωγικούς ιστούς στα αρσενικά.

Σε μελέτες τοξικότητας εμβρυικής ανάπτυξης σε αρουραίους και κουνέλια, το trametinib επήγαγε μητρική και αναπτυξιακή τοξικότητα. Στους αρουραίους παρατηρήθηκαν μειώσεις του σωματικού βάρους των εμβρύων και αυξήσεις της απώλειας μετά την εμφύτευση σε εκθέσεις μικρότερες ή λίγο υψηλότερες από τις κλινικές εκθέσεις του ανθρώπου με βάση την AUC. Σε μελέτες τοξικότητας εμβρυικής ανάπτυξης σε κουνέλια παρατηρήθηκαν μείωση του σωματικού βάρους των εμβρύων, αυξημένο ποσοστό αποβολών, αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ατελούς οστεοποίησης και σκελετικές δυσπλασίες σε εκθέσεις υποκλινικές του ανθρώπου με βάση την AUC.

Σε μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων, οι επιδράσεις που παρατηρήθηκαν μετά την έκθεση σε trametinib εντοπίζονται κυρίως στο δέρμα, στο γαστρεντερικό σωλήνα, το αιματολογικό σύστημα, τα οστά και το ήπαρ. Τα περισσότερα από τα ευρήματα είναι αναστρέψιμα μετά από ανάκαμψη χωρίς φάρμακο. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκε ηπατοκυτταρική νέκρωση και αυξήσεις των επιπέδων των τρανσαμινασών μετά από 8 εβδομάδες στα ≥0,062 mg/kg/ημέρα (περίπου 0,8 φορές υψηλότερη από την κλινική έκθεση στον άνθρωπο με βάση την AUC).

Σε ποντικούς, παρατηρήθηκε χαμηλότερη καρδιακή συχνότητα, χαμηλότερο καρδιακό βάρος και μειωμένη λειτουργία αριστερής κοιλίας χωρίς καρδιακή ιστοπαθολογία μετά από 3 εβδομάδες με trametinib σε δόσεις ≥0,25 mg/kg/ημέρα (έκθεση περίπου 3 φορές υψηλότερη από την κλινική έκθεση στον άνθρωπο με βάση την AUC) για έως 3 εβδομάδες. Σε ενήλικες αρουραίους, επιμετάλλωση πολλών οργάνων συσχετίστηκε με αυξημένο φωσφόρο στον ορό και σχετίστηκε στενά με νέκρωση στην καρδιά, το ήπαρ και τους νεφρούς και αιμορραγία στον πνεύμονα σε εκθέσεις συγκρίσιμες με την κλινική έκθεση στον άνθρωπο. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκε υπερτροφία του συζευκτικού χόνδρου και αυξημένος οστικός μεταβολισμός, αλλά η υπερτροφία συζευκτικού χόνδρου δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντική για ενήλικες ανθρώπους. Σε αρουραίους και σκύλους στους οποίους χορηγήθηκε το trametinib σε δόσεις ίσες ή χαμηλότερες της κλινικής έκθεσης του ανθρώπου, παρατηρήθηκαν νέκρωση του μυελού των οστών, λεμφική ατροφία του θύμου αδένα και GALT και λεμφοειδής νέκρωση στους λεμφαδένες, το σπλήνα και το θύμο αδένα, που είναι πιθανό να επηρεάσουν τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Σε νεαρούς αρουραίους, παρατηρήθηκε αύξηση του βάρους της καρδιάς χωρίς ιστοπαθολογία στα 0,35 mg/kg/ημέρα (περίπου διπλάσια της κλινικής έκθεσης ενηλίκων ανθρώπων με βάση την AUC).

Το trametinib ήταν φωτοτοξικό σε μία in vitro δοκιμασία 3Τ3 Neutral Red Uptake (NRU) με ινοβλάστες ποντικού σε σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις από τις κλινικές εκθέσεις του ανθρώπου (IC50 σε 2,92 μg/ml, ≥ 130 φορές την κλινική έκθεση του ανθρώπου βάσει της Cmax), υποδεικνύοντας ότι υπάρχει χαμηλός κίνδυνος για φωτοτοξικότητα σε ασθενείς που λαμβάνουν trametinib.

Συνδυασμός με dabrafenib

Σε μία μελέτη σε σκύλους, στην οποία το trametinib και dabrafenib χορηγήθηκαν σε συνδυασμό για 4 εβδομάδες, παρατηρήθηκαν σημεία γαστρεντερικής τοξικότητας και μειωμένος αριθμός λεμφικών κυττάρων του θύμου σε μικρότερες συγκεντρώσεις σε σχέση με τους σκύλους, στους οποίους δόθηκε μονοθεραπεία με trametinib. Κατά τα άλλα, παρατηρήθηκαν παρόμοιες τοξικότητες με τις συγκρίσιμες μελέτες μονοθεραπείας.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Mekinist 0,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πυρήνας του δισκίου

Μαννιτόλη (E421) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460) Υπρομελλόζη (E464) Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη (E468) Στεατικό μαγνήσιο (E470b) Λαουρυλοθειικό νάτριο Κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου (Ε551)

Επικάλυψη υμενίου του δισκίου

Υπρομελλόζη (E464) Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)

Mekinist 2 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Πυρήνας του δισκίου

Μαννιτόλη (E421) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460) Υπρομελλόζη (E464) Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη (E468) Στεατικό μαγνήσιο (E470b) Λαουρυλοθειικό νάτριο Κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου (Ε551)

Επικάλυψη υμενίου του δισκίου

Υπρομελλόζη (E464) Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη Πολυσορβικό 80 (E433) Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (E172)

6.2. Aσυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

Κλειστή φιάλη

3 χρόνια

Ανοιγμένη φιάλη

Μετά το άνοιγμα, φυλάσσετε σε θερμοκρασία όχι υψηλότερη των 30ºC και χρησιμοποιείτε εντός 30 ημερών.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλη από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) με καπάκι ασφαλείας πολυπροπυλενίου για την αποφυγή της πρόσβασης σε αυτό στα παιδιά. Η φιάλη περιέχει αφυγραντικό.

Μεγέθη συσκευασίας: Μία φιάλη περιέχει είτε 7 είτε 30 δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Ιρλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Mekinist 0,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/14/931/001 EU/1/14/931/002

Mekinist 2 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

EU/1/14/931/005 EU/1/14/931/006

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 30 Ιουνίου 2014 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 14 Φεβρουαρίου 2019

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.