Noxafil

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Noxafil 40 mg/mL πόσιμο εναιώρημα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε mL του πόσιμου εναιωρήματος περιέχει 40 mg ποσακοναζόλης.

Έκδοχα με γνωστή δράση: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει περίπου 1,75 g γλυκόζης ανά 5 mL εναιωρήματος. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 10 mg βενζοϊκού νατρίου (E211) ανά 5 mL εναιωρήματος. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει έως 1,25 mg βενζυλικής αλκοόλης ανά 5 mL εναιωρήματος. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει έως 24,75 mg προπυλενογλυκόλης (E1520) ανά 5 mL εναιωρήματος.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πόσιμο εναιώρημα

Λευκό εναιώρημα

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Noxafil πόσιμο εναιώρημα ενδείκνυται για χρήση στη θεραπεία των παρακάτω μυκητιασικών λοιμώξεων στους ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.1):

• Διηθητική ασπεργίλλωση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β ή την ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα,
• Φουζαρίωση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην αμφοτερικίνη Β,
• Χρωμοβλαστομυκητίαση και μυκήτωμα σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην ιτρακοναζόλη,
• Κοκκιδιοειδομυκητίαση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β, την ιτρακοναζόλη ή την φλουκοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα,
• Καντιντίαση του στοματοφάρυγγα: ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς οι οποίοι έχουν σοβαρή νόσο ή είναι ανοσοκατασταλμένοι, στους οποίους η ανταπόκριση στην τοπική θεραπεία αναμένεται να είναι φτωχή.

Η ανθεκτικότητα ορίζεται ως πρόοδος της λοίμωξης ή αποτυχία βελτίωσης μετά από ένα ελάχιστο διάστημα 7 ημερών από προγενέστερες θεραπευτικές δόσεις αποτελεσματικής αντιμυκητιασικής θεραπείας.

Το Noxafil πόσιμο εναιώρημα ενδείκνυται επίσης για την προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις στους ακόλουθους ασθενείς:

• Ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία εφόδου με σκοπό την ύφεση για οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) που αναμένεται να οδηγήσει σε παρατεταμένη ουδετεροπενία και οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων,
• Δέκτες μοσχεύματος αρχεγόνων αιμοποιητικών κυττάρων (Ηematopoietic Stem Cell Transplant, HSCT) οι οποίοι υποβάλλονται σε υψηλής δόσης θεραπεία ανοσοκαταστολής για αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή και οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων.

Παρακαλώ ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος Noxafil πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και γαστροανθεκτικά δισκία για χρήση στην πρωτογενή θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ένα γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση μυκητιασικών λοιμώξεων ή στην υποστηρικτική αγωγή των ασθενών υψηλού κινδύνου για τους οποίους η ποσακοναζόλη ενδείκνυται ως προφύλαξη.

Μη εναλλαξιμότητα μεταξύ του Noxafil πόσιμου εναιωρήματος και Noxafil δισκίων ή Noxafil γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα

Το πόσιμο εναιώρημα Noxafil δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί εναλλακτικά με είτε το γαστροανθεκτικό δισκίο Noxafil είτε τη γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα λόγω των διαφορών ως προς τη συχνότητα δοσολόγησης, τη χορήγηση με τροφή και τη συγκέντρωση του φαρμάκου που επιτυγχάνεται στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, πρέπει να ακολουθούνται οι συγκεκριμένες συστάσεις δόσης για κάθε φαρμακευτική μορφή.

Τα δισκία Noxafil γενικά παρέχουν υψηλότερες εκθέσεις φαρμάκου στο πλάσμα από το πόσιμο εναιώρημα Noxafil τόσο υπό συνθήκες σίτισης όσο και νηστείας. Τα δισκία είναι η προτιμώμενη μορφή έναντι του πόσιμου εναιωρήματος για τη βελτιστοποίηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.

Δοσολογία Το πόσιμο εναιώρημα Noxafil ενδείκνυται μόνο για ενήλικες ασθενείς. Συστάσεις δοσολογίας παρατίθενται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Συνιστώμενη δόση σε ενήλικες

Παραλειφθείσα δόση

Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση, θα πρέπει να δοθεί οδηγία στον ασθενή να πάρει τη δόση το συντομότερο δυνατό, εκτός εάν είναι σχεδόν ώρα να πάρει την επόμενη δόση. Διπλή δόση ποσακοναζόλης δεν πρέπει να λαμβάνεται για να αναπληρωθεί μια παραλειφθείσα δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν αναμένεται επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης και δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Τα περιορισμένα δεδομένα στην επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της κατά Child-Pugh ταξινόμησης C χρόνιας ηπατοπάθειας) στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης υποδεικνύουν μία αύξηση στην έκθεση στο πλάσμα σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία αλλά δεν υποδεικνύουν ότι είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Συνιστάται να δίνεται προσοχή λόγω του ενδεχομένου για υψηλότερη έκθεση στο πλάσμα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Το πόσιμο εναιώρημα Noxafil ενδείκνυται μόνο για τον ενήλικο πληθυσμό (≥ 18 ετών). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης πόσιμο εναιώρημα δεν έχουν τεκμηριωθεί στον παιδιατρικό πληθυσμό. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Οι άλλες δύο από στόματος φαρμακοτεχνικές μορφές, η γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα και τα δισκία, είναι διαθέσιμα για τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Τρόπος χορήγησης Για από στόματος χρήση.

Όπου είναι δυνατόν, το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης πρέπει να λαμβάνεται κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά από ένα γεύμα ή ένα συμπλήρωμα διατροφής για να βελτιωθεί η απορρόφησή του (βλ. παράγραφο 5.2).

Το πόσιμο εναιώρημα πρέπει να ανακινείται καλά πριν τη χρήση.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ταυτόχρονη χορήγηση με αλκαλοειδή ερυσιβώδους όλυρας (βλ. παράγραφο 4.5).

Ταυτόχρονη χορήγηση με τα υποστρώματα του CYP3A4 τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη ή κινιδίνη αφού αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, πράγμα το οποίο οδηγεί σε παράταση του QTc και σε σπάνια συμβάματα κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ταυτόχρονη χορήγηση με τους αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη, και ατορβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χορήγηση κατά την φάση έναρξης και τιτλοδότησης της δόσης της βενετοκλάξης σε ασθενείς με Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (ΧΛΛ) (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με διασταυρούμενη ευαισθησία ανάμεσα στην ποσακοναζόλη και άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες. Θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν η ποσακοναζόλη συνταγογραφείται σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε άλλες αζόλες.

Ηπατοχολικές διαταραχές Ηπατικές αντιδράσεις (π.χ. ήπιες προς μέτριες αυξήσεις των ALT, AST, αλκαλικής φωσφατάσης, ολικής χολερυθρίνης και/ή κλινικής ηπατίτιδας) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη. Οι αυξημένες τιμές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας ήταν γενικά αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας και σε μερικά περιστατικά αυτές οι δοκιμασίες ομαλοποιήθηκαν χωρίς διακοπή της θεραπείας. Σπάνια, έχουν αναφερθεί πιο σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις με θανατηφόρα αποτελέσματα (βλ. παράγραφο 4.8).

Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας

Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να αξιολογούνται πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη. Ασθενείς οι οποίοι αναπτύσσουν μη φυσιολογικές τιμές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη πρέπει να παρακολουθούνται συστηματικά για την ανάπτυξη πιο σοβαρών ηπατικών κακώσεων. Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της ποσακοναζόλης, εάν τα κλινικά σημεία και συμπτώματα είναι σύμφωνα με την ανάπτυξη ηπατοπάθειας.

Η ποσακοναζόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία λόγω της πιθανότητας αυξημένων επιπέδων στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 5.2).

Παράταση του QTc Ορισμένες αζόλες έχουν συσχετισθεί με την παράταση του διαστήματος QTc. Η ποσακοναζόλη δεν πρέπει να χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα για το CYP3A4 και είναι γνωστά ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Η ποσακοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προαρρυθμικές καταστάσεις όπως:

• Συγγενής ή επίκτητη παράταση του QTc
• Καρδιομυοπάθεια, ιδιαιτέρως παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας
• Φλεβοκομβική βραδυκαρδία
• Υπάρχουσες συμπτωματικές αρρυθμίες
• Ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα γνωστά ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (άλλα από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 4.3).

Οι διαταραχές των ηλεκτρολυτών, ιδιαιτέρως αυτές που αφορούν στα επίπεδα καλίου, μαγνησίου ή ασβεστίου, θα πρέπει να παρακολουθούνται και να διορθώνονται όπως χρειάζεται πριν και κατά την διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Η ποσακοναζόλη είναι αναστολέας του CYP3A4 και θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο κάτω από συγκεκριμένες περιστάσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Μιδαζολάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες Λόγω του κινδύνου παρατεταμένης καταστολής και πιθανής αναπνευστικής καταστολής, η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με οποιεσδήποτε βενζοδιαζεπίνες μεταβολιζόμενες από το CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη, αλπραζολάμη) θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν είναι σαφώς αναγκαία. Θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης των βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Τοξικότητα βινκριστίνης Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιμυκητιασικών αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, με τη βινκριστίνη έχει συσχετιστεί με νευροτοξικότητα και άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανόμενων των επιληπτικών κρίσεων, της περιφερικής νευροπάθειας, του συνδρόμου απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης και του παραλυτικού ειλεού. Τα αντιμυκητιασικά αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, να διαφυλάσσονται για ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο αλκαλοειδές της βίνκας, συμπεριλαμβανόμενης της βινκριστίνης, οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές αντιμυκητιασικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5).

Τοξικότητα βενετοκλάξης Η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών CYP3A αναστολέων, συμπεριλαμβανομένης και της ποσακοναζόλης, με το CYP3A4 υπόστρωμα βενετοκλάξη, μπορεί να αυξήσει τις τοξικότητες της βενετοκλάξης, συμπεριλαμβανόμενου του κινδύνου του συνδρόμου λύσης όγκου (TLS) και της ουδετεροπενίας (βλ.παραγράφους 4.3 και 4.5). Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της βενετοκλάξης για λεπτομερή καθοδήγηση.

Αντιβακτηριακά ριφαμυκίνης (ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη), φλουκλοξακιλλίνη, ορισμένα αντισπασμωδικά (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη), εφαβιρένζη και σιμετιδίνη Οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης μπορεί να μειωθούν σημαντικά σε συνδυασμό, συνεπώς, ταυτόχρονη χρήση με ποσακοναζόλη θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.5).

Γαστρεντερική δυσλειτουργία Υπάρχουν περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή γαστρεντερική δυσλειτουργία (όπως σοβαρή διάρροια). Ασθενείς οι οποίοι έχουν σοβαρή διάρροια ή έμετο θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέες μυκητιασικές λοιμώξεις.

Αντίδραση φωτοευαισθησίας Η ποσακοναζόλη μπορεί να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο αντίδρασης φωτοευαισθησίας. Θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο κατά τη διάρκεια της θεραπείας χωρίς επαρκή προστασία όπως προστατευτική ενδυμασία και αντηλιακό με υψηλό δείκτη αντηλιακής προστασίας (SPF).

Έκδοχα με γνωστή δράση

Γλυκόζη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει περίπου 1,75 g γλυκόζης ανά 5 mL εναιωρήματος. Ασθενείς με σπάνια δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να παίρνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Η χρήση αυτού του φαρμάκου μπορεί να είναι επιβλαβής για τα δόντια.

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Βενζοϊκό νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 10 mg βενζοϊκού νατρίου (E211) ανά 5 mL εναιωρήματος.

Βενζυλική αλκοόλη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει έως 1,25 mg βενζυλικής αλκοόλης ανά 5 mL εναιωρήματος. Η βενζυλική αλκοόλη μπορεί να προκαλέσει αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Οι μεγάλες ποσότητες πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και μόνο εάν είναι απαραίτητο, ειδικά σε άτομα με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία λόγω του κινδύνου συσσώρευσης και τοξικότητας (μεταβολική οξέωση).

Προπυλενογλυκόλη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει έως 24,75 mg προπυλενογλυκόλης (E1520) ανά 5 mL εναιωρήματος.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ποσακοναζόλη Η ποσακοναζόλη μεταβολίζεται μέσω UDP γλυκουρωνίδωσης (ένζυμα φάσης 2) και είναι ένα υπόστρωμα για την in vitro εκροή της p-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Συνεπώς, αναστολείς (π.χ. βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, κινιδίνη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, κτλ.) ή επαγωγείς (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, ορισμένα αντισπασμωδικά, κτλ.) αυτών των οδών κάθαρσης μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν τις συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης στο πλάσμα, αντιστοίχως.

Φλουκλοξακιλλίνη

Η φλουκλοξακιλλίνη (ένας επαγωγέας του CYP450) μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και φλουκλοξακιλλίνης θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

Ριφαμπουτίνη

Η ριφαμπουτίνη (300 mg μία φορά την ημέρα) μείωσε τη Cmax (μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και την AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου της συγκέντρωσης στο πλάσμα έναντι του χρόνου) της ποσακοναζόλης στο 57 % και 51 %, αντιστοίχως. Ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και ριφαμπουτίνης και παρόμοιων εκκινητών (π.χ. ριφαμπικίνη) θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου. Βλ. επίσης παρακάτω όσον αφορά την επίδραση της ποσακοναζόλης στα επίπεδα της ριφαμπουτίνης στο πλάσμα.

Εφαβιρένζη

Η εφαβιρένζη (400 mg μία φορά την ημέρα) μείωσε τη Cmax και την AUC της ποσακοναζόλης κατά 45 % και 50 %, αντιστοίχως. Ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και εφαβιρένζης θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου.

Φοσαμπρεναβίρη

Ο συνδυασμός φοσαμπρεναβίρης με ποσακοναζόλη μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης στο πλάσμα. Εάν απαιτείται ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται στενή παρακολούθηση για εμφάνιση μυκητιασικών λοιμώξεων. Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης φοσαμπρεναβίρης (700 mg δύο φορές ημερησίως x 10 ημέρες) προκάλεσε μείωση των Cmax και AUC του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg εφάπαξ ημερησίως την 1η ημέρα, 200 mg δύο φορές ημερησίως την 2η ημέρα, έπειτα 400 mg δύο φορές ημερησίως x 8 Ημέρες) κατά 21 % και 23 % αντίστοιχα. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στα επίπεδα της φοσαμπρεναβίρης, όταν η φοσαμπρεναβίρη χορηγείται μαζί με ριτοναβίρη, είναι άγνωστη.

Φαινυτοΐνη

Η φαινυτοΐνη (200 mg μία φορά την ημέρα) μείωσε τη Cmax και την AUC της ποσακοναζόλης κατά 41 % και 50 %, αντιστοίχως. Ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και φαινυτοΐνης και παρόμοιων επαγωγέων (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή είναι μεγαλύτερο από τον κίνδυνο.

Ανταγωνιστές του υποδοχέα Η2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων

Οι συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης στο πλάσμα (Cmax και AUC) μειώθηκαν κατά 39 % όταν η ποσακοναζόλη χορηγήθηκε μαζί με σιμετιδίνη (400 mg δύο φορές την ημέρα) λόγω μειωμένης απορρόφησης πιθανώς δευτερογενούς μίας ελάττωσης στην παραγωγή γαστρικού οξέος. Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με ανταγωνιστές του υποδοχέα H2 θα πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι δυνατό. Παρομοίως, η χορήγηση 400 mg ποσακοναζόλης με εσομεπραζόλη (40 mg ημερησίως) μείωσε τη μέση Cmax και AUC κατά 46 % και 32 %, αντιστοίχως, συγκριτικά με τη χορήγηση 400 mg ποσακοναζόλης μόνης της. Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων θα πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι δυνατό.

Τροφές

Η απορρόφηση της ποσακοναζόλης αυξάνεται σημαντικά από τις τροφές (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Επίδραση της ποσακοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η ποσακοναζόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4. Ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με υποστρώματα του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλες αυξήσεις στην έκθεση στα υποστρώματα του CYP3A4 όπως παρατίθεται ως παράδειγμα παρακάτω από τις επιδράσεις σε τακρόλιμους, σιρόλιμους, αταζαναβίρη και μιδαζολάμη. Συνιστάται προσοχή κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης ποσακοναζόλης με τα υποστρώματα του CYP3A4 που χορηγούνται ενδοφλεβίως και η δόση του υποστρώματος του CYP3A4 μπορεί να χρειασθεί να μειωθεί. Εάν η ποσακοναζόλη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με υποστρώματα του CYP3A4 που χορηγούνται από του στόματος, και για τα οποία μία αύξηση στις συγκεντρώσεις του πλάσματος μπορεί να σχετίζεται με μη αποδεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι συγκεντρώσεις του υποστρώματος του CYP3A4 στο πλάσμα και/ή οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η δόση να προσαρμόζεται όπως απαιτείται. Αρκετές από τις μελέτες αλληλεπίδρασης διεξήχθησαν σε υγιείς εθελοντές στους οποίους εμφανίζεται υψηλότερη έκθεση στην ποσακοναζόλη σε σύγκριση με ασθενείς στους οποίους έχει χορηγηθεί η ίδια δόση. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στα υποστρώματα του CYP3A4 στους ασθενείς μπορεί να είναι κάπως μικρότερη από αυτή που παρατηρείται σε υγιείς εθελοντές και αναμένεται να είναι μεταβλητή μεταξύ των ασθενών λόγω της μεταβλητής έκθεσης των ασθενών στην ποσακοναζόλη. Η επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη στα επίπεδα των υποστρωμάτων του CYP3A4 στο πλάσμα μπορεί επίσης να είναι μεταβλητή σε έναν ασθενή, εκτός κι αν η ποσακοναζόλη χορηγείται με έναν αυστηρά καθορισμένο τρόπο με τροφή, δεδομένης της μεγάλης επίδρασης της τροφής στην έκθεση στην ποσακοναζόλη (βλ. παράγραφο 5.2).

Τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη και κινιδίνη (υποστρώματα του CYP3A4)

Ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης και τερφεναδίνης, αστεμιζόλης, σισαπρίδης, πιμοζίδης, αλοφαντρίνης ή κινιδίνης αντενδείκνυται. Ταυτόχρονη χορήγηση μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της συγκέντρωσης αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα, που οδηγεί σε παράταση του QTc και σε σπάνια συμβάματα κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) (βλ. παράγραφο 4.3).

Αλκαλοειδή ερυσιβώδους όλυρας

Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση των αλκαλοειδών ερυσιβώδους όλυρας στο πλάσμα (εργοταμίνη και διϋδροεργοταμίνη), που μπορεί να οδηγήσει σε εργοτισμό. Ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης και αλκαλοειδών ερυσιβώδους όλυρας αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης που μεταβολίζονται μέσω CYP3A4 (π.χ. σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη, και ατορβαστατίνη)

Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει σημαντικά τα επίπεδα στο πλάσμα των αναστολέων της HMG-CoA ρεδουκτάσης που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Θεραπεία με αυτούς τους αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης θα πρέπει να τερματίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη καθώς αυξημένα επίπεδα έχουν συσχετισθεί με τη ραβδομυόλυση (βλ. παράγραφο 4.3).

Βενετοκλάξη

Σε σύγκριση με τη μεμονωμένη χορήγηση 400 mg βενετοκλάξης, η ταυτόχρονη χορήγηση 300 mg ποσακοναζόλης, ενός ισχυρού CYP3A αναστολέα, με βενετοκλάξη 50 mg και 100 mg για 7 ημέρες σε 12 ασθενείς, αύξησε τη Cmax της βενετοκλάξης κατά 1,6-φορές και 1,9-φορές, και την AUC κατά 1,9- φορές και 2,4-φορές, αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Μιδαζολάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες μεταβολιζόμενες από το CYP3A4

Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης (200 mg μία φορά ημερησίως για 10 ημέρες) αύξησε την έκθεση (AUC) της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης (0,05 mg/kg) κατά 83 %. Σε μία άλλη μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης (0,4 mg εφάπαξ δόση) κατά ένα μέσο όρο 1,3 και 4,6 φορές (εύρος 1,7 έως 6,4-φορές), αντίστοιχα. Πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 400 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες αύξησε τη Cmax και την AUC της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης κατά 1,6 και 6,2-φορές (εύρος 1,6 έως 7,6-φορές), αντίστοιχα. Και οι δύο δόσεις της ποσακοναζόλης αύξησαν τη Cmax και την AUC της από στόματος μιδαζολάμης (2 mg εφάπαξ από στόματος δόση) κατά 2,2 και 4,5-φορές, αντιστοίχως. Επιπλέον, το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης (200 mg ή 400 mg) παρέτεινε τον μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής της μιδαζολάμης από περίπου 3-4 ώρες σε 8-10 ώρες κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης. Λόγω του κινδύνου παρατεταμένης καταστολής, συνιστάται να εξεταστούν οι προσαρμογές της δόσης των βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη, αλπραζολάμη) όταν η ποσακοναζόλη χορηγείται ταυτόχρονα (βλ. παράγραφο 4.4) και επίσης ανατρέξτε στην ΠΧΠ των αντίστοιχων βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4.

Αλκαλοειδή της βίνκας

Τα περισσότερα από τα αλκαλοειδή της βίνκας (π.χ., βινκριστίνη και βινβλαστίνη) είναι υποστρώματα του CYP3A4. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιμυκητιασικών αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης της ποσακοναζόλης, με βινκριστίνη έχει συσχετιστεί με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.4). Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των αλκαλοειδών της βίνκας στο πλάσμα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε νευροτοξικότητα και άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ως εκ τούτου, τα αντιμυκητιασικά αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, να διαφυλάσσονται για ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο αλκαλοειδές της βίνκας, συμπεριλαμβανόμενης της βινκριστίνης, οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές αντιμυκητιασικής θεραπείας.

Ριφαμπουτίνη

Η ποσακοναζόλη αύξησε τη Cmax και την AUC της ριφαμπουτίνης κατά 31 % και 72 %, αντιστοίχως. Ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και ριφαμπουτίνης θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή είναι υπερτερεί του κινδύνου (βλ. επίσης παραπάνω όσον αφορά την επίδραση της ριφαμπουτίνης στα επίπεδα της ποσακοναζόλης στο πλάσμα). Εάν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ταυτόχρονα, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος και των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα ριφαμπουτίνης (π.χ. ραγοειδίτιδα).

Σιρόλιμους

Η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως για 16 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC του σιρόλιμους (2 mg εφάπαξ δόση) κατά ένα μέσο όρο 6,7 φορές και 8,9 φορές (εύρος 3,1 έως 17,5 φορές), αντιστοίχως, σε υγιή άτομα. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στο σιρόλιμους στους ασθενείς είναι άγνωστη, αλλά αναμένεται να είναι μεταβλητή λόγω της μεταβλητής έκθεσης των ασθενών στην ποσακοναζόλη. Ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με σιρόλιμους δεν συνιστάται και θα πρέπει να αποφεύγεται όποτε είναι δυνατό. Εάν θεωρηθεί ότι η ταυτόχρονη χορήγηση είναι αναπόφευκτη, τότε συνιστάται η δόση του σιρόλιμους να μειωθεί σημαντικά κατά τη έναρξη της θεραπείας με ποσακοναζόλη και να υπάρχει πολύ συχνή παρακολούθηση των ελάχιστων τιμών των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους στο ολικό αίμα. Οι συγκεντρώσεις του σιρόλιμους θα πρέπει να μετρώνται κατά την έναρξη, κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης, και κατά τη διακοπή της θεραπείας με ποσακοναζόλη, με τις δόσεις σιρόλιμους προσαρμοσμένες ανάλογα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η σχέση μεταξύ της ελάχιστης τιμής της συγκέντρωσης του σιρόλιμους και την AUC μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη. Ως αποτέλεσμα, οι ελάχιστες τιμές των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους που εμπίπτουν μέσα στο σύνηθες θεραπευτικό εύρος μπορεί να οδηγήσουν σε υποθεραπευτικά επίπεδα. Συνεπώς, θα πρέπει να στοχεύονται οι ελάχιστες τιμές των συγκεντρώσεων που εμπίπτουν στο ανώτερο τμήμα του συνήθους θεραπευτικού εύρους και θα πρέπει να δίνεται μεγάλη προσοχή στα κλινικά σημεία και συμπτώματα, στις εργαστηριακές παραμέτρους και στις βιοψίες του ιστού.

Κυκλοσπορίνη

Σε ασθενείς με καρδιακό μόσχευμα σε σταθερές δόσεις κυκλοσπορίνης, το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 200 mg ημερησίως αύξησε τις συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης απαιτώντας μειώσεις της δόσης. Περιπτώσεις αυξημένων επιπέδων κυκλοσπορίνης που είχαν ως αποτέλεσμα σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της νεφροτοξικότητας και μίας θανατηφόρου περίπτωσης λευκοεγκεφαλοπάθειας, αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας. Όταν αρχίζει η θεραπεία με ποσακοναζόλη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να μειώνεται (π.χ. στα τρία τέταρτα περίπου της τρέχουσας δόσης). Στη συνέχεια τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης, και επί του τερματισμού της θεραπείας με ποσακοναζόλη, και η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως απαιτείται.

Τακρόλιμους

Η ποσακοναζόλη αύξησε τη Cmax και την AUC του τακρόλιμους (0,05 mg/kg σωματικού βάρους εφάπαξ δόση) κατά 121 % και 358 %, αντιστοίχως. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις που είχαν ως αποτέλεσμα εισαγωγή σε νοσοκομείο και/ή τερματισμό της ποσακοναζόλης αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας. Όταν αρχίζει η θεραπεία με ποσακοναζόλη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν τακρόλιμους, η δόση του τακρόλιμους θα πρέπει να μειωθεί (π.χ. στο ένα τρίτο περίπου της τρέχουσας δόσης). Στη συνέχεια τα επίπεδα του τακρόλιμους στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης και κατά τη διακοπή της ποσακοναζόλης, και η δόση του τακρόλιμους θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως απαιτείται.

Αναστολείς της HIV πρωτεάσης

Καθώς οι αναστολείς της HIV πρωτεάσης είναι υποστρώματα του CYP3A4, αναμένεται ότι η ποσακοναζόλη θα αυξήσει τα επίπεδα αυτών των αντιρετροϊικών παραγόντων στο πλάσμα. Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως) με αταζαναβίρη (300 mg μία φορά ημερησίως) για 7 ημέρες σε υγιή άτομα η Cmax και η AUC της αταζαναβίρης αυξήθηκαν κατά ένα μέσο όρο 2,6 φορές και 3,7 φορές (εύρος 1,2 έως 26 φορές), αντίστοιχα. Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως) με αταζαναβίρη και ριτοναβίρη (300/100 mg μία φορά ημερησίως) για 7 ημέρες σε υγιή άτομα η Cmax και η AUC της αταζαναβίρης αυξήθηκαν κατά ένα μέσο όρο 1,5 φορές και 2,5 φορές (εύρος 0,9 έως 4,1 φορές), αντιστοίχως. Η προσθήκη ποσακοναζόλης στη θεραπεία με αταζαναβίρη ή με αταζαναβίρη συν ριτοναβίρη σχετίσθηκε με αυξήσεις στα επίπεδα χολερυθρίνης στο πλάσμα. Συνιστάται συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα σχετιζόμενη με αντιρετροϊικούς παράγοντες που είναι υποστρώματα του CYP3A4 κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη.

Αναστολείς διαύλων ασβεστίου που μεταβολίζονται μέσω CYP3A4 (π.χ. διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, νισολδιπίνη)

Συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα που σχετίζονται με τους αναστολείς διαύλων ασβεστίου συνιστάται κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη. Μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης των αναστολέων διαύλων ασβεστίου.

Διγοξίνη

Η χορήγηση άλλων αζολών έχει συσχετισθεί με αυξήσεις στα επίπεδα διγοξίνης. Συνεπώς, η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της διγοξίνης στο πλάσμα και τα επίπεδα διγοξίνης χρειάζεται να παρακολουθούνται όταν αρχίζει ή διακόπτεται η θεραπεία με ποσακοναζόλη.

Σουλφονυλουρίες

Οι συγκεντρώσεις γλυκόζης μειώθηκαν σε ορισμένους υγιείς εθελοντές όταν συγχορηγήθηκε γλιπιζίδη με ποσακοναζόλη. Συνιστάται παρακολούθηση των συγκεντρώσεων γλυκόζης σε διαβητικούς ασθενείς.

All-trans ρετινοϊκό οξύ (ATRA) ή τρετινοΐνη

Καθώς το ATRA μεταβολίζεται από τα ηπατικά CYP450 ένζυμα, κυρίως από το CYP3A4, η ταυτόχρονη χορήγηση του με ποσακοναζόλη, η οποία είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση σε τρετινοΐνη με αποτέλεσμα μια αυξημένη τοξικότητα (ειδικά υπερασβεστιαιμία). Τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται και αν απαιτείται, οι κατάλληλες προσαρμογές δόσης τρετινοΐνης θα πρέπει να εξετάζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη και κατά τις επόμενες μέρες μετά τη θεραπεία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της ποσακοναζόλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η ποσακοναζόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός κι αν το όφελος για τη μητέρα υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο.

Θηλασμός Η ποσακοναζόλη απεκκρίνεται στο γάλα των θηλαζόντων επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3). Η απέκκριση της ποσακοναζόλης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα δεν έχει ερευνηθεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται με την έναρξη της θεραπείας με ποσακοναζόλη.

Γονιμότητα Η ποσακοναζόλη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών επίμυων σε δόσεις μέχρι 180 mg/kg (1,7 φορές το σχήμα 400-mg δύο φορές ημερησίως με βάση τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε υγιείς εθελοντές στη βασική κατάσταση) ή των θηλυκών επίμυων σε μία δόση μέχρι 45 mg/kg (2,2 φορές το σχήμα 400-mg δύο φορές ημερησίως). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία που να αξιολογεί την επίδραση της ποσακοναζόλης στη γονιμότητα σε ανθρώπους.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Από τη στιγμή που ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. ζάλη, υπνηλία, κλπ.) έχουν αναφερθεί με τη χρήση της ποσακοναζόλης, οι οποίες ενδεχομένως μπορεί να επηρεάσουν την οδήγηση/το χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να δίνεται προσοχή.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Τα δεδομένα ασφάλειας προέρχονται από κλινικές δοκιμές σε ενήλικες με τις μορφές του πόσιμου εναιωρήματος, της ενδοφλέβιας, και των δισκίων, και σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες με τις μορφές της ενδοφλέβιας, των δισκίων και της κόνις για εναιώρημα. Οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες περιελάμβαναν ναυτία, έμετο, διάρροια, πυρεξία και αυξημένη χολερυθρίνη.

Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα Εντός των κατηγοριών οργανικών συστημάτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται κάτω από τίτλους συχνότητας χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες*

* Με βάση ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρούμενες με το πόσιμο εναιώρημα, τα γαστροανθεκτικά δισκία, το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, και την γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα.. § Βλ. παράγραφο 4.4.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Ηπατοχολικές διαταραχές

Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης αναφέρθηκε σοβαρή ηπατική βλάβη με θανατηφόρο αποτέλεσμα (βλ. παράγραφο 4.4).

Παράταση QTc

Η παράταση QTc έχει αναφερθεί με τη χρήση της ποσακοναζόλης (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, οι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν δόσεις πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης έως 1.600 mg/ημέρα δεν παρουσίασαν διαφορετικές ανεπιθύμητες ενέργειες από αυτές που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν χαμηλότερες δόσεις. Υπερδοσολογία από ατύχημα παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή ο οποίος πήρε 1.200 mg πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης δύο φορές την ημέρα επί 3 ημέρες. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες από τον ερευνητή.

Η ποσακοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοδιάλυση. Δεν υπάρχει διαθέσιμη ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με ποσακοναζόλη. Μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο υποστηρικτικής φροντίδας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης, κωδικός ATC: J02AC04.

Μηχανισμός δράσης Η ποσακοναζόλη αναστέλλει το ένζυμο λανοστερόλη 14α-διμεθυλάση (CYP51), το οποίο καταλύει ένα σημαντικό βήμα στη βιοσύνθεση εργοστερόλης.

Μικροβιολογία Η ποσακοναζόλη έχει δείξει in vitro να είναι ενεργή έναντι των ακόλουθων μικροοργανισμών: είδη

Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), είδη Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea

pedrosoi, και είδη του Fusarium, του Rhizomucor, του Mucor, και του Rhizopus. Τα μικροβιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ποσακοναζόλη είναι ενεργή έναντι των Rhizomucor, Mucor, και Rhizopus, ωστόσο τα κλινικά δεδομένα είναι τώρα πολύ περιορισμένα για να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης έναντι αυτών των αιτιολογικών παραγόντων.

Τα ακόλουθα in vitro δεδομένα είναι διαθέσιμα, αλλά η κλινική τους σημασία δεν είναι γνωστή. Σε μία μελέτη παρατήρησης των > 3.000 κλινικά απομονωθέντων μυκήτων το 2010-2018, το 90 % των μη-Aspergillus μυκήτων παρουσίασαν την ακόλουθη in vitro ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC): Mucorales spp (n=81) του 2 mg/L, Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) των 2 mg/L, Exophiala dermatiditis (n=15) του 0,5 mg/L, και Purpureocillium lilacinum (n=21) του 1 mg/L.

Αντοχή Έχουν ταυτοποιηθεί κλινικά απομονωθέντα στελέχη με μειωμένη ευπάθεια στην ποσακοναζόλη. Ο κύριος μηχανισμός αντοχής είναι η απόκτηση υποκατάστατων της πρωτεΐνης-στόχου, CYP51.

Αξιολόγηση με ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) Πολλαπλά, συμβατά σε χρόνο ΗΚΓ που συλλέχθηκαν σε μία περίοδο 12 ωρών ελήφθησαν πριν και κατά τη διάρκεια χορήγησης πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές την ημέρα με γεύματα υψηλά σε λιπαρά) από 173 υγιείς άρρενες και θήλεις εθελοντές ηλικίας 18 έως 85 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές αλλαγές από το σημείο αναφοράς στο μέσο διάστημα QTc (Fridericia).

Όρια της δοκιμής ευαισθησίας Τα ερμηνευτικά κριτήρια για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της δοκιμασίας ευαισθησίας έχουν θεσπιστεί από το European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) για την ποσακοναζόλη και παρατίθενται εδώ: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Διηθητική ασπεργίλλωση

Το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις εκτιμήθηκε για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης σε ασθενείς με νόσο ανθεκτική στη θεραπεία με αμφοτερικίνη Β (περιλαμβανομένων των λιποσωμιακών μορφών) ή με ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι ήταν δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε μία μη συγκριτική μελέτη θεραπείας διάσωσης (Μελέτη 0041). Τα κλινικά αποτελέσματα συγκρίθηκαν με αυτά μίας εξωτερικής ομάδας ελέγχου που προήλθαν από αναδρομική ανασκόπηση των ιατρικών φακέλων. Η εξωτερική ομάδα ελέγχου περιελάμβανε 86 ασθενείς που είχαν λάβει διαθέσιμη θεραπεία (όπως παραπάνω) κυρίως το ίδιο χρονικό διάστημα και στα ίδια κέντρα όπως οι ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με ποσακοναζόλη. Οι περισσότερες από τις περιπτώσεις ασπεργίλλωσης θεωρήθηκαν ότι είναι ανθεκτικές σε προγενέστερη θεραπεία τόσο στην ομάδα ποσακοναζόλης (88 %) όσο και στην εξωτερική ομάδα ελέγχου (79 %).

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 3, μία επιτυχημένη ανταπόκριση (ολική ή μερική υποχώρηση) στο τέλος της θεραπείας φάνηκε στο 42 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ποσακοναζόλη συγκριτικά με το 26 % της εξωτερικής ομάδας. Ωστόσο, η μελέτη αυτή δεν ήταν προοπτική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη και έτσι όλες οι συγκρίσεις με την εξωτερική ομάδα ελέγχου θα πρέπει να εκτιμούνται με προσοχή.

Πίνακας 3. Ολική αποτελεσματικότητα του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης στο τέλος της θεραπείας για διηθητική ασπεργίλλωση συγκριτικά με μία εξωτερική ομάδα ελέγχου

Είδη Fusarium

Έντεκα από τους 24 ασθενείς οι οποίοι είχαν αποδεδειγμένη ή πιθανή φουζαρίωση έλαβαν επιτυχώς θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα μέσο διάστημα 124 ημερών και έως 212 ημέρες. Μεταξύ δεκαοκτώ ασθενών οι οποίοι ήταν δυσανεκτικοί ή είχαν λοιμώξεις ανθεκτικές στην αμφοτερικίνη Β ή την ιτρακοναζόλη, επτά ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν ως ανταποκριθέντες.

Χρωμοβλαστομυκητίαση/Μυκήτωμα

Εννιά από τους 11 ασθενείς έλαβαν επιτυχώς θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα μέσο διάστημα 268 ημερών και έως 377 ημέρες. Πέντε από αυτούς τους ασθενείς είχαν χρωμοβλαστομυκητίαση οφειλόμενη σε Fonsecaea pedrosoi και 4 είχαν μυκήτωμα, οφειλόμενο κυρίως σε είδη του Madurella.

Κοκκιδιοειδομυκητίαση

Έντεκα από τους 16 ασθενείς θεραπεύθηκαν επιτυχώς (στο τέλος της θεραπείας ολική ή μερική υποχώρηση των σημείων και συμπτωμάτων παρόντων αρχικά) με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα διάμεσο διάστημα 296 ημερών και έως 460 ημέρες.

Θεραπευτική αντιμετώπιση της αζολο-ευαίσθητης Καντιντίασης του Στοματοφάρυγγα (OPC)

Μία τυχαιοποιημένη, τυφλή ως προς τον αξιολογητή, ελεγχόμενη μελέτη ολοκληρώθηκε σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με αζολο-ευαίσθητη καντιντίαση του στοματοφάρυγγα (οι περισσότεροι ασθενείς που μελετήθηκαν είχαν απομονωμένο C. albicans στην προ της θεραπείας κατάσταση). Η κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό κλινικής επιτυχίας (οριζόμενο ως θεραπεία ή βελτίωση) μετά από 14 ημέρες θεραπείας. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης ή φλουκοναζόλης (και η ποσακοναζόλη και η φλουκοναζόλη χορηγήθηκαν ως ακολούθως: 100 mg δύο φορές την ημέρα για 1 ημέρα ακολουθούμενα από 100 mg μία φορά την ημέρα για 13 ημέρες).

Τα κλινικά ποσοστά ανταπόκρισης της παραπάνω μελέτης φαίνονται παρακάτω στον Πίνακα 4. Η ποσακοναζόλη φάνηκε να μην είναι κατώτερη της φλουκοναζόλης για τα ποσοστά κλινικής επιτυχίας την Ημέρα 14 καθώς και 4 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας.

1 Περιλαμβάνει άλλα λιγότερο συχνά είδη ή άγνωστα είδη

Πίνακας 4. Ποσοστά κλινικής επιτυχίας στην Καντιντίαση του Στοματοφάρυγγα

Το ποσοστό κλινικής επιτυχίας ορίστηκε ως ο αριθμός των περιπτώσεων που αξιολογήθηκαν ως έχουσες κλινική ανταπόκριση (θεραπεία ή βελτίωση) διαιρεμένος δια του συνολικού αριθμού των περιπτώσεων των κατάλληλων προς ανάλυση.

Προφύλαξη εκ Διηθητικών Μυκητιασικών Λοιμώξεων (ΔΜΛ) (Μελέτες 316 και 1899)

Διεξήχθησαν δύο τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες προφύλαξης μεταξύ ασθενών σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων.

Η Μελέτη 316 ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg τρεις φορές την ημέρα) έναντι καψακίων φλουκοναζόλης (400 mg μία φορά ημερησίως) σε δέκτες αλλογενών μοσχευμάτων αρχεγόνων αιμοποιητικών κυττάρων με αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή (ΑΜεΞ). Tο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ σε 16 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση όπως καθορίστηκε από μία ανεξάρτητη, τυφλή εξωτερική επιτροπή εμπειρογνωμόνων. Ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (πρώτη έως τελευταία δόση του μελετηθέντος φαρμακευτικού προϊόντος + 7 ημέρες). Η πλειονότητα (377/600, [63 %]) των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν είχαν Οξεία Βαθμού 2 ή 3 ή χρόνια εκτεταμένη (195/600, [32,5 %]) ΑΜεΞ στην αρχή της μελέτης. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 80 ημέρες για την ποσακοναζόλη και 77 ημέρες για τη φλουκοναζόλη.

Η Μελέτη 1899 ήταν μία τυχαιοποιημένη, τυφλή ως προς τον αξιολογητή μελέτη πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg τρεις φορές την ημέρα) έναντι εναιωρήματος φλουκοναζόλης (400 mg μία φορά ημερησίως) ή πόσιμου διαλύματος ιτρακοναζόλης (200 mg δύο φορές την ημέρα) σε ουδετεροπενικούς ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν κυτταροτοξική χημειοθεραπεία για οξεία μυελογενή λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Tο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συχνότητα των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ όπως καθορίστηκε από μία ανεξάρτητη, τυφλή εξωτερική επιτροπή εμπειρογνωμόνων κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η συχνότητα των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ στις 100 ημέρες μετά την τυχαιοποίηση. Νέα διάγνωση οξείας μυελογενούς λευχαιμίας ήταν η πιο συχνή υποκείμενη κατάσταση (435/602, [72 %]). Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 29 ημέρες για την ποσακοναζόλη και 25 ημέρες για τη φλουκοναζόλη/ιτρακοναζόλη.

Και στις δύο μελέτες προφύλαξης, η ασπεργίλλωση ήταν η πιο συχνή νεοεμφανιζόμενη λοίμωξη. Βλ. Πίνακα 5 και 6 για τα αποτελέσματα από τις δύο μελέτες. Υπήρχαν λιγότερες νεοεμφανιζόμενες λοιμώξεις από Aspergillus σε ασθενείς που ελάμβαναν προφύλαξη με ποσακοναζόλη όταν έγινε σύγκριση με ασθενείς ελέγχου.

Πίνακας 5. Αποτελέσματα από τις κλινικές μελέτες στην προφύλαξη από Διηθητικές Μυκητιασικές Λοιμώξεις

FLU = φλουκοναζόλη, ITZ = ιτρακοναζόλη, POS = ποσακοναζόλη. α: FLU/ITZ (μελέτη 1899), FLU (μελέτη 316). β: Στη μελέτη 1899 αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση μέχρι την τελευταία δόση του μελετηθέντος φαρμακευτικού προϊόντος συν 7 ημέρες, στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την πρώτη δόση στην τελευταία δόση του μελετηθέντος φαρμακευτικού προϊόντος συν 7 ημέρες. γ: Στη μελέτη 1899, αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση μέχρι 100 ημέρες μετά την τυχαιοποίηση, στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την ημέρα της αρχικής κατάστασης μέχρι 111 ημέρες μετά την αρχική κατάσταση. δ: Όλοι τυχαιοποιημένοι ε: Όλοι έλαβαν θεραπεία

Πίνακας 6. Αποτελέσματα από τις κλινικές μελέτες στην Προφύλαξη από Διηθητικές Μυκητιασικές Λοιμώξεις

FLU = φλουκοναζόλη, ITZ = ιτρακοναζόλη, POS = ποσακοναζόλη. α: FLU/ITZ (μελέτη 1899), FLU (μελέτη 316). β: Στη μελέτη 1899 αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση μέχρι την τελευταία δόση του μελετηθέντος φαρμακευτικού προϊόντος συν 7 ημέρες, στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την πρώτη δόση στην τελευταία δόση του μελετηθέντος φαρμακευτικού προϊόντος συν 7 ημέρες. γ: Στη μελέτη 1899, αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση μέχρι 100 ημέρες μετά την τυχαιοποίηση, στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την ημέρα της αρχικής κατάστασης μέχρι 111 ημέρες μετά την αρχική κατάσταση. δ: Όλοι τυχαιοποιημένοι ε: Όλοι έλαβαν θεραπεία

Στη Μελέτη 1899, παρατηρήθηκε μία σημαντική μείωση στη θνησιμότητα κάθε αιτίου σε εύνοια της ποσακοναζόλης [POS 49/304 (16 %) έναντι FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Με βάση εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier, η πιθανότητα επιβίωσης μέχρι την ημέρα 100 μετά την τυχαιοποίηση, ήταν σημαντικά υψηλότερη για τους δέκτες ποσακοναζόλης. Αυτό το όφελος επιβίωσης φάνηκε όταν η ανάλυση έλαβε υπόψη όλες τις αιτίες θανάτου (P= 0,0354) καθώς και τους θανάτους τους σχετιζόμενους με ΔΜΛ (P = 0,0209).

Στη Μελέτη 316, η συνολική θνησιμότητα ήταν παρόμοια (POS, 25 %, FLU, 28 %), ωστόσο η αναλογία θανάτων σχετιζόμενων με ΔΜΛ ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα POS (4/301) συγκριτικά με την ομάδα FLU (12/299, P= 0,0413).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Noxafil 40 mg/ml πόσιμο εναιώρημα σε όλες τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία και την πρόληψη των διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η ποσακοναζόλη απορροφάται με ένα διάμεσο tmax 3 ωρών (σιτισμένοι ασθενείς). Η φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης είναι γραμμική κατόπιν εφάπαξ και πολλαπλής χορήγησης δόσης έως 800 mg όταν λαμβάνεται με γεύμα υψηλό σε λιπαρά. Δεν παρατηρήθηκαν περαιτέρω αυξήσεις στην έκθεση όταν χορηγήθηκαν δόσεις άνω των 800 mg την ημέρα σε ασθενείς και σε υγιείς εθελοντές. Στην κατάσταση νηστείας, η AUC αυξήθηκε λιγότερο απ’ ότι αναλογεί σε δόση άνω των 200 mg. Σε υγιείς νηστεύοντες εθελοντές, διαίρεση της ολικής ημερήσιας δόσης (800 mg) σε 200 mg τέσσερις φορές την ημέρα συγκρινόμενη με 400 mg δύο φορές την ημέρα, έδειξε να αυξάνει την έκθεση σε ποσακοναζόλη κατά 2,6 φορές.

Επίδραση της τροφής στην από του στόματος απορρόφηση σε υγιείς εθελοντές Η απορρόφηση της ποσακοναζόλης αυξήθηκε σημαντικά όταν 400 mg ποσακοναζόλης (εφάπαξ ημερησίως) χορηγήθηκαν κατά τη διάρκεια και αμέσως μετά την κατανάλωση ενός γεύματος υψηλού σε λιπαρά (~ 50 γραμμάρια λίπους) συγκριτικά με τη χορήγηση πριν από το γεύμα, με τις Cmax και AUC να αυξάνονται κατά περίπου 330 % και 360 %, αντιστοίχως. Η AUC της ποσακοναζόλης είναι: 4 φορές μεγαλύτερη όταν χορηγείται με ένα γεύμα υψηλό σε λιπαρά (~ 50 γραμμάρια λίπους) και περίπου 2,6 φορές μεγαλύτερη όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια ενός γεύματος ή συμπληρώματος διατροφής χωρίς λιπαρά (14 γραμμάρια λίπους) συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή Η ποσακοναζόλη απορροφάται αργά και αποβάλλεται αργά με ένα μεγάλο εμφανή όγκο κατανομής (1.774 λίτρα) και δεσμεύεται ισχυρά από πρωτεΐνες (> 98 %), κυρίως με την αλβουμίνη ορού.

Βιομετατροπή Η ποσακοναζόλη δεν έχει κάποιους κύριους κυκλοφορούντες μεταβολίτες και οι συγκεντρώσεις της είναι απίθανο να μεταβληθούν από αναστολείς των ενζύμων του CYP450. Από τους κυκλοφορούντες μεταβολίτες, η πλειοψηφία είναι συζευγμένα γλυκουρονίδια της ποσακοναζόλης με μικρές μόνο παρατηρούμενες ποσότητες οξειδωτικών μεταβολιτών (επαγόμενοι από το CYP450). Οι αποβληθέντες μεταβολίτες στα ούρα και τα κόπρανα αντιστοιχούν περίπου στο 17 % της χορηγούμενης ραδιοεπισημασμένης δόσης.

Αποβολή Η ποσακοναζόλη αποβάλλεται αργά με ένα μέσο χρόνο ημίσειας ζωής (t½) 35 ωρών (εύρος 20 έως 66 ώρες). Μετά τη χορήγηση 14C-ποσακοναζόλης, η ραδιενέργεια ανακτήθηκε κυρίως από τα κόπρανα (77 % της ραδιοεπισημασμένης δόσης) με το βασικό συστατικό να είναι μητρικό συστατικό (66 % της ραδιοεπισημασμένης δόσης). Η κάθαρση νεφρών είναι μία δευτερεύουσα οδός αποβολής, με 14 % της ραδιοεπισημασμένης δόσης να αποβάλλεται στα ούρα (< 0,2 % της ραδιοεπισημασμένης δόσης είναι μητρικό συστατικό). Σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 7 έως 10 ημέρες χορήγησης πολλαπλής δόσης.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Φύλο

Η φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης είναι συγκρίσιμη σε άνδρες και γυναίκες.

Ηλικιωμένοι

Μία αύξηση στη Cmax (26 %) και στην AUC (29 %) παρατηρήθηκε στα ηλικιωμένα άτομα (24 άτομα ηλικίας ≥ 65 ετών) συγκριτικά με τα νεότερα άτομα (24 άτομα ηλικίας 18 - 45 ετών). Ωστόσο, στις μελέτες κλινικής αποτελεσματικότητας, το προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης μεταξύ των νεαρών και ηλικιωμένων ασθενών ήταν παρόμοιο.

Φυλή

Υπήρξε μία μικρή μείωση (16 %) στην AUC και τη Cmax του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης στα Μαύρα άτομα συγκριτικά με τα Καυκάσια άτομα. Ωστόσο, το προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης ανάμεσα στα Μαύρα και τα Καυκάσια άτομα ήταν παρόμοιο.

Σωματικό βάρος

Το πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και των δισκίων ποσακοναζόλης υποδηλώνει ότι η κάθαρση της ποσακοναζόλης σχετίζεται με το σωματικό βάρος. Σε ασθενείς > 120 kg, η Cavg μειώνεται κατά 25 % και σε ασθενείς < 50 kg, η Cavg αυξάνεται κατά 19 %. Συνεπώς, προτείνεται οι ασθενείς που ζυγίζουν περισσότερο από 120 kg να παρακολουθούνται στενά για εμφάνιση μυκητιασικών λοιμώξεων.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης, δεν υπήρχε επίδραση ήπιας και μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1,73 m2 ) στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης, συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n=6, Cl cr < 20 mL/min/1,73 m2 ), η AUC της ποσακοναζόλης ήταν ισχυρά μεταβλητή [> 96 % CV (συντελεστής μεταβλητότητας)] συγκριτικά με άλλες νεφρικές ομάδες [< 40 % CV]. Ωστόσο, καθώς η ποσακοναζόλη δεν αποβάλλεται σημαντικά από τα νεφρά, δεν αναμένεται επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης και δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Η ποσακοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοδιάλυση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από μία εφάπαξ από στόματος δόση 400 mg πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης σε ασθενείς με ελαφρά (Child-Pugh Τάξη A), μέτρια (Child-Pugh Τάξη B), ή σοβαρή (Child-Pugh Τάξη C) ηπατική δυσλειτουργία (έξι ανά ομάδα), η μέση AUC ήταν 1,3 έως 1,6 φορές υψηλότερη συγκριτικά με αυτή για αντίστοιχα άτομα της ομάδας ελέγχου με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν προσδιορίσθηκαν μη δεσμευμένες συγκεντρώσεις και δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι υπάρχει μία μεγαλύτερη αύξηση στην έκθεση στη μη δεσμευμένη ποσακοναζόλη από την παρατηρούμενη αύξηση κατά 60 % στη συνολική AUC. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής (t½) παρατάθηκε από περίπου 27 ώρες σε ~43 ώρες στις αντίστοιχες ομάδες. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ελαφρά προς σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αλλά συνιστάται προσοχή λόγω του ενδεχομένου για υψηλότερη έκθεση στο πλάσμα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Έπειτα από χορήγηση 800 mg ανά ημέρα της ποσακοναζόλης ως διαιρεμένη δόση για τη θεραπεία διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων, η μέση ελάχιστη τιμή των συγκεντρώσεων στο πλάσμα από 12 ασθενείς ηλικίας 8 - 17 ετών (776 ng/mL) ήταν παρόμοια με τις συγκεντρώσεις από 194 ασθενείς ηλικίας 18-64 ετών (817 ng/mL). Παρομοίως, στις μελέτες προφύλαξης, η μέση συγκέντρωση ποσακοναζόλης (Cavg) στη μέση σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν συγκρίσιμη μεταξύ δέκα εφήβων (ηλικίας 13-17 ετών) με τη Cavg που επετεύχθη σε ενήλικες (ηλικίας 18 ετών). Σε μία μελέτη 136 ουδετεροπενικών παιδιατρικών ασθενών 11 μηνών-17 ετών που έλαβαν θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης σε δόσεις έως 18 mg/kg/ημέρα διαιρεμένο σε τρεις ημερήσιες δόσεις (TID), περίπου 50 % πέτυχε τον προκαθορισμένο στόχο ( Ημέρα 7 Cavg μεταξύ 500 ng/ml- 2.500 ng/ml). Καθώς ο στόχος έκθεσης ΦK δεν επιτεύχθηκε, η μελέτη τερματίστηκε.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Όπως παρατηρήθηκε με άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες, επιδράσεις σχετιζόμενες με την αναστολή της σύνθεσης των στεροειδών ορμονών εμφανίστηκαν σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης με ποσακοναζόλη. Επιδράσεις επινεφριδιακής καταστολής παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας σε επίμυες και σκύλους σε εκθέσεις ίσες με ή μεγαλύτερες από αυτές που ελήφθησαν με θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους.

Νευρωνική φωσφολιπιδίωση εμφανίστηκε σε σκύλους που έλαβαν δόσεις για ≥ 3 μήνες σε χαμηλότερες συστηματικές εκθέσεις από αυτές που ελήφθησαν με θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους. Αυτό το εύρημα δεν εμφανίστηκε σε πιθήκους που έλαβαν φάρμακο για ένα έτος. Σε δωδεκάμηνες μελέτες νευροτοξικότητας σε σκύλους και πιθήκους, δεν παρατηρήθηκαν λειτουργικές επιδράσεις στα κεντρικά ή περιφερικά νευρικά συστήματα σε συστηματικές εκθέσεις μεγαλύτερες από αυτές που επιτεύχθηκαν θεραπευτικά.

Πνευμονική φωσφολιπιδίωση που είχε ως αποτέλεσμα διαστολή και απόφραξη των κυψελίδων παρατηρήθηκε στη διετή μελέτη σε επίμυες. Αυτά τα ευρήματα δεν είναι απαραίτητα ενδεικτικά μιας προοπτικής για λειτουργικές μεταβολές σε ανθρώπους.

Δεν εμφανίσθηκαν επιδράσεις στα ηλεκτροκαρδιογραφήματα, συμπεριλαμβανομένων των διαστημάτων QT και QTc, σε μία φαρμακολογική μελέτη ασφάλειας επαναλαμβανόμενης δόσης σε πιθήκους σε συστηματικές εκθέσεις 4,6-φορές μεγαλύτερες από τις συγκεντρώσεις που ελήφθησαν σε θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους. Ηχωκαρδιογραφία δεν αποκάλυψε ενδείξεις καρδιακής ανεπάρκειας αντιστάθμισης σε μία φαρμακολογική μελέτη ασφάλειας επαναλαμβανόμενης δόσης σε επίμυες σε συστηματική έκθεση 1,4-φορές μεγαλύτερη από αυτή που επιτεύχθηκε θεραπευτικά. Αυξημένες συστολικές και αρτηριακές πιέσεις αίματος (έως 29 mm-Hg) εμφανίσθηκαν σε επίμυες και πιθήκους σε συστηματικές εκθέσεις 1,4-φορές και 4,6-φορές μεγαλύτερες, αντιστοίχως, από αυτές που επιτεύχθηκαν με τις θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους.

Μελέτες αναπαραγωγής, περι- και μεταγεννητικής ανάπτυξης διεξήχθησαν σε επίμυες. Σε εκθέσεις χαμηλότερες από αυτές που ελήφθησαν σε θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους, η ποσακοναζόλη προκάλεσε σκελετικές μεταβολές, και δυσπλασίες, δυστοκία, αύξησε τη διάρκεια της κύησης, μείωσε το μέσο μέγεθος του νεογνού και τη μεταγεννητική βιωσιμότητα. Στα κουνέλια, η ποσακοναζόλη ήταν εμβρυοτοξική σε εκθέσεις μεγαλύτερες από αυτές που ελήφθησαν σε θεραπευτικές δόσεις. Όπως παρατηρήθηκε με άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες, αυτές οι επιδράσεις στην αναπαραγωγή θεωρήθηκαν ότι οφείλονται σε μία επίδραση στη στεροειδογένεση σχετιζόμενη με τη θεραπεία.

Η ποσακοναζόλη δεν ήταν γονοτοξική σε in vitro και in vivo μελέτες. Μελέτες καρκινογένεσης δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερους κινδύνους για τους ανθρώπους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πολυσορβικό 80 Σιμεθικόνη Βενζοϊκό νάτριο (Ε211) Κιτρικό νάτριο διυδρικό Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό Γλυκερόλη Ξανθάνης κόμμι Υγρή γλυκόζη Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Τεχνητό βελτιωτικό γεύσης κεράσι που περιέχει βενζυλική αλκοόλη και προπυλενογλυκόλη (E1520) Κεκαθαρμένο ύδωρ

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

Μη ανοιχτός περιέκτης: 2 χρόνια

Μετά το πρώτο άνοιγμα του περιέκτη: 4 εβδομάδες

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μην καταψύχετε.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

105 mL πόσιμου εναιωρήματος σε μία φιάλη (γυάλινη καστανόχροη τύπου IV) κλεισμένη με ένα πλαστικό προστατευτικό για παιδιά πώμα (πολυπροπυλένιο) και ένα δοσομετρικό κουτάλι (πολυστυρένιο) με 2 διαβαθμίσεις: 2,5 mL και 5 mL.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/05/320/001

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 25 Οκτωβρίου 2005 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 30 Σεπτεμβρίου 2010

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

<{MM/ΕΕΕΕ}>

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Noxafil 100 mg γαστροανθεκτικά δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε γαστροανθεκτικό δισκίο περιέχει 100 mg ποσακοναζόλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Γαστροανθεκτικό δισκίο (δισκίο) Δισκίο με επικάλυψη κίτρινου χρώματος, σχήματος καψακίου μήκους 17,5 mm, χαραγμένο με «100» στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Τα γαστροανθεκτικά δισκία Noxafil ενδείκνυνται για χρήση στη θεραπεία των παρακάτω διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων στους ενήλικες και σε παιδιατρικούς ασθενείς από την ηλικία των 2 ετών βάρους μεγαλύτερου των 40 kg (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1):

• Διηθητική ασπεργίλλωση,
• Φουζαρίωση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην αμφοτερικίνη Β,
• Χρωμοβλαστομυκητίαση και μυκήτωμα σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην ιτρακοναζόλη,
• Κοκκιδιοειδομυκητίαση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β, την ιτρακοναζόλη ή την φλουκοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Η ανθεκτικότητα ορίζεται ως πρόοδος της λοίμωξης ή αποτυχία βελτίωσης μετά από ένα ελάχιστο διάστημα 7 ημερών από προγενέστερες θεραπευτικές δόσεις αποτελεσματικής αντιμυκητιασικής θεραπείας.

Τα γαστροανθεκτικά δισκία Noxafil ενδείκνυνται επίσης για την προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών που ζυγίζουν περισσότερο από 40 kg (βλ παράγραφο 5.1):

• Ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία εφόδου με σκοπό την ύφεση για οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) που αναμένεται να οδηγήσει σε παρατεταμένη ουδετεροπενία και οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων,
• Δέκτες μεταμόσχευσης αρχεγόνων αιμοποιητικών κυττάρων (Hematopoietic Stem Cell Transplant, HSCT) οι οποίοι υποβάλλονται σε υψηλής δόσης θεραπεία ανοσοκαταστολής για αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή και οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων.

Παρακαλείστε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Noxafil πόσιμο εναιώρημα σχετικά με τη χρήση στην καντιντίαση του στοματοφάρυγγα.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από έναν γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση μυκητιασικών λοιμώξεων ή στην υποστηρικτική αγωγή των ασθενών υψηλού κινδύνου για τους οποίους η ποσακοναζόλη ενδείκνυται ως προφύλαξη.

Μη εναλλαξιμότητα μεταξύ Noxafil δισκία και Noxafil πόσιμο διάλυμα

Τα δισκία δεν πρέπει να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά του πόσιμου εναιωρήματος λόγω των διαφορών μεταξύ των δύο αυτών φαρμακευτικών μορφών ως προς τη συχνότητα δοσολόγησης, τη χορήγηση με τροφή και τη συγκέντρωση του φαρμάκου που επιτυγχάνεται στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, πρέπει να ακολουθούνται οι συγκεκριμένες συστάσεις δόσης για κάθε φαρμακευτική μορφή.

Δοσολογία Άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές είναι διαθέσιμες για από στόματος και ενδοφλέβια χρήση. Τα δισκία Noxafil γενικά παρέχουν υψηλότερες εκθέσεις στο φάρμακο στο πλάσμα από το πόσιμο εναιώρημα Noxafil υπό συνθήκες τόσο σίτισης όσο και νηστείας. Τα δισκία είναι η προτιμώμενη φαρμακοτεχνική μορφή σε σχέση με το πόσιμο εναιώρημα για τη βελτιστοποίηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.

Οι συνιστώμενες δόσεις για τους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών που ζυγίζουν περισσότερο από 40 kg και τους ενήλικες εμφανίζονται στον Πίνακα 1.

Η Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα συνιστάται για από του στόματος χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω που ζυγίζουν 40 kg ή λιγότερο. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα για επιπρόσθετες πληροφορίες δοσολογίας.

Πίνακας 1. Συνιστώμενη δόση στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών που ζυγίζουν περισσότερο από 40 kg και στους ενήλικες

Παραλειφθείσα δόση

Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση, θα πρέπει να του δοθεί οδηγία να πάρει τη δόση το συντομότερο δυνατό, εκτός εάν είναι σχεδόν ώρα να πάρει την επόμενη δόση. Διπλή δόση ποσακοναζόλης δεν πρέπει να λαμβάνεται για να αναπληρωθεί μια παραλειφθείσα δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν αναμένεται επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης και δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Τα περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της ταξινόμησης C κατά Child-Pugh χρόνιας ηπατοπάθειας) στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης, υποδεικνύουν αύξηση στην έκθεση στο πλάσμα σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, αλλά δεν υποδηλώνουν ότι είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Συνιστάται να δίνεται προσοχή λόγω του ενδεχόμενου για υψηλότερη έκθεση στο πλάσμα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Για από στόματος χρήση

Τα γαστροανθεκτικά δισκία Noxafil μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό και δεν θα πρέπει να θρυμματίζονται, να μασώνται ή να σπάζονται.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ταυτόχρονη χορήγηση με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (βλ. παράγραφο 4.5).

Ταυτόχρονη χορήγηση με τα υποστρώματα του CYP3A4 τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη ή κινιδίνη, αφού αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, που οδηγούν σε παράταση του διαστήματος QTc και σε σπάνια συμβάματα κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ταυτόχρονη χορήγηση με τους αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη και ατορβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χορήγηση κατά την φάση έναρξης και τιτλοδότησης της δόσης της βενετοκλάξης σε ασθενείς με Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (ΧΛΛ) (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη διασταυρούμενη ευαισθησία ανάμεσα στην ποσακοναζόλη και σε άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η ποσακοναζόλη συνταγογραφείται σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε άλλες αζόλες.

Ηπατοχολικές διαταραχές Ηπατικές αντιδράσεις (π.χ. ήπιες έως μέτριες αυξήσεις των ALT, AST, αλκαλικής φωσφατάσης, ολικής χολερυθρίνης και/ή κλινικής ηπατίτιδας) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη. Οι αυξημένες τιμές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας ήταν γενικά αναστρέψιμες με διακοπή της θεραπείας και σε μερικά περιστατικά αυτές οι δοκιμασίες ομαλοποιήθηκαν χωρίς διακοπή της θεραπείας. Σπάνια, έχουν αναφερθεί πιο σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις με θανατηφόρα αποτελέσματα (βλ. παράγραφο 4.8).

Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας

Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να αξιολογούνται πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη πρέπει να παρακολουθούνται συστηματικά για την ανάπτυξη πιο σοβαρών ηπατικών κακώσεων. Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της ποσακοναζόλης, εάν τα κλινικά σημεία και συμπτώματα είναι σύμφωνα με την ανάπτυξη ηπατοπάθειας.

Η ποσακοναζόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία λόγω της πιθανότητας αυξημένων επιπέδων ποσακοναζόλης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 5.2).

Παράταση του QTc Ορισμένες αζόλες έχουν συσχετιστεί με την παράταση του διαστήματος QTc. Η ποσακοναζόλη δεν πρέπει να χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A4 και που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Η ποσακοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προαρρυθμικές καταστάσεις όπως:

• Συγγενής ή επίκτητη παράταση του διαστήματος QTc
• Καρδιομυοπάθεια, ιδιαίτερα υπό την παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας
• Φλεβοκομβική βραδυκαρδία
• Υπάρχουσες συμπτωματικές αρρυθμίες
• Ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (διαφορετικά από εκείνα που αναφέρονται στην παράγραφο 4.3).

Οι διαταραχές των ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα εκείνες που αφορούν στα επίπεδα καλίου, μαγνησίου ή ασβεστίου, θα πρέπει να παρακολουθούνται και να διορθώνονται όπως απαιτείται, πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Η ποσακοναζόλη είναι ένας αναστολέας του CYP3A4 και θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο υπό συγκεκριμένες περιστάσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Μιδαζολάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες Λόγω του κινδύνου παρατεταμένης καταστολής και πιθανής αναπνευστικής καταστολής, η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με οποιεσδήποτε βενζοδιαζεπίνες μεταβολιζόμενες από το CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη, αλπραζολάμη) θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν είναι σαφώς αναγκαία. Θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης των βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Τοξικότητα βινκριστίνης Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιμυκητιασικών αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, με τη βινκριστίνη έχει συσχετιστεί με νευροτοξικότητα και άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανόμενων των επιληπτικών κρίσεων, της περιφερικής νευροπάθειας, του συνδρόμου απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης και του παραλυτικού ειλεού. Τα αντιμυκητιασικά αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, να διαφυλάσσονται για ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο αλκαλοειδές της βίνκας, συμπεριλαμβανόμενης της βινκριστίνης, οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές αντιμυκητιασικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5).

Τοξικότητα βενετοκλάξης Η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών CYP3A αναστολέων, συμπεριλαμβανομένης και της ποσακοναζόλης, με το CYP3A4 υπόστρωμα βενετοκλάξη, μπορεί να αυξήσει τις τοξικότητες της βενετοκλάξης, συμπεριλαμβανόμενου του κινδύνου του συνδρόμου λύσης όγκου (TLS) και της ουδετεροπενίας (βλ.παράγράφους 4.3 και 4.5). Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της βενετοκλάξης για λεπτομερή καθοδήγηση.

Αντιβακτηριακά ριφαμυκίνης (ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη), φλουκλοξακιλλίνη, συγκεκριμένα αντισπασμωδικά (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη), και εφαβιρένζη. Οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης μπορεί να μειωθούν σημαντικά σε συνδυασμό με τα παραπάνω, συνεπώς ταυτόχρονη χρήση με ποσακοναζόλη θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.5).

Γαστρεντερική δυσλειτουργία Υπάρχουν περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή γαστρεντερική δυσλειτουργία (όπως σοβαρή διάρροια). Οι ασθενείς που έχουν σοβαρή διάρροια ή έμετο θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέες μυκητιασικές λοιμώξεις.

Αντίδραση φωτοευαισθησίας Η ποσακοναζόλη μπορεί να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο αντίδρασης φωτοευαισθησίας. Θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο κατά τη διάρκεια της θεραπείας χωρίς επαρκή προστασία όπως προστατευτική ενδυμασία και αντηλιακό με υψηλό δείκτη αντηλιακής προστασίας (SPF).

Έκδοχα με γνωστή δράση

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ποσακοναζόλη Η ποσακοναζόλη μεταβολίζεται μέσω γλυκουρονιδίωσης της διφωσφορικής ουριδίνης (UDP) (ένζυμα φάσης 2) και είναι ένα in vitro υπόστρωμα για την εκροή με p-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp). Συνεπώς, αναστολείς (π.χ. βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, κινιδίνη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη κτλ.) ή επαγωγείς (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, συγκεκριμένα αντισπασμωδικά, κτλ.) αυτών των οδών κάθαρσης μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα, αντίστοιχα.

Φλουκλοξακιλλίνη

Η φλουκλοξακιλλίνη (ένας επαγωγέας του CYP450) μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και φλουκλοξακιλλίνης θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

Ριφαμπουτίνη

Η ριφαμπουτίνη (300 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη Cmax (μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα) και την AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στο πλάσμα έναντι του χρόνου) της ποσακοναζόλης στο 57 % και 51 %, αντίστοιχα. Ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και ριφαμπουτίνης και παρόμοιων επαγωγέων (π.χ. ριφαμπικίνη) θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου. Βλ. επίσης παρακάτω αναφορικά με την επίδραση της ποσακοναζόλης στα επίπεδα της ριφαμπουτίνης στο πλάσμα.

Εφαβιρένζη

Η εφαβιρένζη (400 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη Cmax και την AUC της ποσακοναζόλης κατά 45 % και 50 %, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και εφαβιρένζης θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου.

Φοσαμπρεναβίρη

Ο συνδυασμός φοσαμπρεναβίρης με ποσακοναζόλη μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης στο πλάσμα. Εάν απαιτείται ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται στενή παρακολούθηση για νέες μυκητιασικές λοιμώξεις. Η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων φοσαμπρεναβίρης (700 mg δύο φορές ημερησίως x 10 ημέρες) προκάλεσε μείωση των Cmax και AUC του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg εφάπαξ ημερησίως την 1η ημέρα, 200 mg δύο φορές ημερησίως τη 2η ημέρα, έπειτα 400 mg δύο φορές ημερησίως x 8 Ημέρες) κατά 21 % και 23 %, αντίστοιχα. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στα επίπεδα της φοσαμπρεναβίρης, όταν η φοσαμπρεναβίρη χορηγείται μαζί με ριτοναβίρη, είναι άγνωστη.

Φαινυτοΐνη

Η φαινυτοΐνη (200 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη Cmax και την AUC της ποσακοναζόλης κατά 41 % και 50 %, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και φαινυτοΐνης και παρόμοιων επαγωγέων (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου.

Ανταγωνιστές του υποδοχέα Η2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις όταν τα δισκία ποσακοναζόλης χρησιμοποιήθηκαν ταυτόχρονα με αντιόξινα, ανταγωνιστές του υποδοχέα Η2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των δισκίων ποσακοναζόλης, όταν τα δισκία ποσακοναζόλης χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με αντιόξινα, ανταγωνιστές του υποδοχέα Η2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων.

Επιδράσεις της ποσακοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η ποσακοναζόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4. Ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με υποστρώματα του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλες αυξήσεις στην έκθεση στα υποστρώματα του CYP3A4, όπως φαίνεται από τα παρακάτω παραδείγματα των επιδράσεων στο τακρόλιμους, το σιρόλιμους, την αταζαναβίρη και τη μιδαζολάμη. Συνιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με τα υποστρώματα του CYP3A4 που χορηγούνται ενδοφλέβια και η δόση του υποστρώματος του CYP3A4 μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί. Εάν η ποσακοναζόλη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με υποστρώματα του CYP3A4 που χορηγούνται από στόματος και για τα οποία μια αύξηση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να συσχετίζεται με μη αποδεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι συγκεντρώσεις του υποστρώματος του CYP3A4 στο πλάσμα και/ή οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η δόση να προσαρμόζεται όπως απαιτείται. Αρκετές από τις μελέτες αλληλεπίδρασης διεξάχθηκαν σε υγιείς εθελοντές, στους οποίους εμφανίζεται υψηλότερη έκθεση στην ποσακοναζόλη σε σύγκριση με ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε η ίδια δόση. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στα υποστρώματα του CYP3A4 σε ασθενείς μπορεί να είναι κάπως μικρότερη από εκείνη που παρατηρείται σε υγιείς εθελοντές και αναμένεται να είναι μεταβλητή μεταξύ των ασθενών, λόγω της μεταβλητής έκθεσης των ασθενών στην ποσακοναζόλη. Η επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη στα επίπεδα των υποστρωμάτων του CYP3A4 στο πλάσμα μπορεί επίσης να είναι μεταβλητή σε έναν ασθενή.

Τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη και κινιδίνη (υποστρώματα του CYP3A4)

Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης και τερφεναδίνης, αστεμιζόλης, σισαπρίδης, πιμοζίδης, αλοφαντρίνης ή κινιδίνης αντενδείκνυται. Η ταυτόχρονη χορήγηση μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα, που οδηγεί σε παράταση του διαστήματος QTc και σε σπάνια συμβάματα κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) (βλ. παράγραφο 4.3).

Αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας

Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση των αλκαλοειδών της ερυσιβώδους όλυρας στο πλάσμα (εργοταμίνη και διυδροεργοταμίνη), που μπορεί να οδηγήσει σε εργοτισμό. Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης και αλκαλοειδών της ερυσιβώδους όλυρας αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης που μεταβολίζονται μέσω CYP3A4 (π.χ. σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη, και ατορβαστατίνη)

Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει σημαντικά τα επίπεδα στο πλάσμα των αναστολέων της HMG-CoA ρεδουκτάσης που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η θεραπεία με αυτούς τους αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη, καθώς αυξημένα επίπεδα έχουν συσχετιστεί με τη ραβδομυόλυση (βλ. παράγραφο 4.3).

Βενετοκλάξη

Σε σύγκριση με τη μεμονωμένη χορήγηση 400 mg βενετοκλάξης, η ταυτόχρονη χορήγηση 300 mg ποσακοναζόλης, ενός ισχυρού CYP3A αναστολέα, με βενετοκλάξη 50 mg και 100 mg για 7 ημέρες σε 12 ασθενείς, αύξησε την Cmax της βενετοκλάξης κατά 1,6-φορές και 1,9-φορές, και την AUC κατά 1,9-φορές και 2,4-φορές, αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Μιδαζολάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες μεταβολιζόμενες από το CYP3A4

Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης (200 mg μία φορά ημερησίως για 10 ημέρες) αύξησε την έκθεση (AUC) της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης (0,05 mg/kg) κατά 83 %. Σε μια άλλη μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης (0,4 mg εφάπαξ δόση) κατά έναν μέσο όρο 1,3 και 4,6 φορές (εύρος 1,7 έως 6,4 φορές), αντίστοιχα. Πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 400 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες αύξησε τη Cmax και την AUC της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης κατά 1,6 και 6,2 φορές (εύρος 1,6 έως 7,6 φορές), αντίστοιχα. Και οι δύο δόσεις της ποσακοναζόλης αύξησαν τη Cmax και την AUC της πόσιμης μιδαζολάμης (2 mg εφάπαξ από στόματος δόση) κατά 2,2 και 4,5 φορές, αντίστοιχα. Επιπλέον, το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης (200 mg ή 400 mg) παρέτεινε τον μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής της μιδαζολάμης από περίπου 3-4 ώρες σε 8-10 ώρες κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης. Λόγω του κινδύνου παρατεταμένης καταστολής, συνιστάται να εξεταστεί η προσαρμογή της δόσης των βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη, αλπραζολάμη) όταν η ποσακοναζόλη χορηγείται ταυτόχρονα (βλ. παράγραφο 4.4) και επίσης να ανατρέξετε στην ΠΧΠ των αντίστοιχων βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4.

Αλκαλοειδή της βίνκας

Τα περισσότερα από τα αλκαλοειδή της βίνκας (π.χ., βινκριστίνη και βινβλαστίνη) είναι υποστρώματα του CYP3A4. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιμυκητιασικών αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης της ποσακοναζόλης, με βινκριστίνη έχει συσχετιστεί με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.4). Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση των αλκαλοειδών της βίνκας στο πλάσμα γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε νευροτοξικότητα και άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ως εκ τούτου, τα αντιμυκητιασικά αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, να διαφυλάσσονται για ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο αλκαλοειδές της βίνκας, συμπεριλαμβανόμενης της βινκριστίνης, οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές αντιμυκητιασικής θεραπείας.

Ριφαμπουτίνη

Η ποσακοναζόλη αύξησε τη Cmax και την AUC της ριφαμπουτίνης κατά 31 % και 72 %, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και ριφαμπουτίνης θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. επίσης παραπάνω αναφορικά με την επίδραση της ριφαμπουτίνης στα επίπεδα της ποσακοναζόλης στο πλάσμα). Εάν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ταυτόχρονα, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος και των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα ριφαμπουτίνης (π.χ. ραγοειδίτιδα).

Σιρόλιμους

Η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως για 16 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC του σιρόλιμους (2 mg εφάπαξ δόση) κατά έναν μέσο όρο 6,7 φορές και 8,9 φορές (εύρος 3,1 έως 17,5 φορές) αντίστοιχα, σε υγιή άτομα. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στο σιρόλιμους στους ασθενείς είναι άγνωστη, αλλά αναμένεται να είναι μεταβλητή λόγω της μεταβλητής έκθεσης των ασθενών στην ποσακοναζόλη. Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με σιρόλιμους δεν συνιστάται και θα πρέπει να αποφεύγεται όποτε είναι δυνατό. Εάν θεωρηθεί ότι η ταυτόχρονη χορήγηση είναι αναπόφευκτη, τότε συνιστάται η δόση του σιρόλιμους να μειωθεί σημαντικά κατά την έναρξη της θεραπείας με ποσακοναζόλη και να υπάρχει πολύ συχνή παρακολούθηση των ελάχιστων τιμών των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους στο αίμα. Οι συγκεντρώσεις του σιρόλιμους θα πρέπει να μετρώνται πριν την έναρξη, κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης και κατά τη διακοπή της θεραπείας με ποσακοναζόλη, με τις δόσεις σιρόλιμους να προσαρμόζονται ανάλογα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η σχέση μεταξύ της ελάχιστης τιμής της συγκέντρωσης του σιρόλιμους και της AUC μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη. Ως αποτέλεσμα, οι ελάχιστες τιμές των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους που εμπίπτουν μέσα στο σύνηθες θεραπευτικό εύρος μπορεί να οδηγήσουν σε υποθεραπευτικά επίπεδα. Συνεπώς, θα πρέπει να στοχεύονται οι ελάχιστες τιμές των συγκεντρώσεων που εμπίπτουν στο ανώτερο τμήμα του συνήθους θεραπευτικού εύρους και θα πρέπει να δίνεται προσοχή στα κλινικά σημεία και συμπτώματα, στις εργαστηριακές παραμέτρους και στις βιοψίες του ιστού.

Κυκλοσπορίνη

Σε ασθενείς με καρδιακό μόσχευμα σε σταθερές δόσεις κυκλοσπορίνης, το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 200 mg μία φορά ημερησίως αύξησε τις συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης, απαιτώντας μειώσεις της δόσης. Περιπτώσεις αυξημένων επιπέδων κυκλοσπορίνης, που είχαν ως αποτέλεσμα σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της νεφροτοξικότητας και μίας θανατηφόρας περίπτωσης λευκοεγκεφαλοπάθειας, αναφέρθηκαν σε μελέτες κλινικής αποτελεσματικότητας. Όταν αρχίζει η θεραπεία με ποσακοναζόλη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να μειώνεται (π.χ. στα τρία τέταρτα περίπου της τρέχουσας δόσης). Στη συνέχεια, τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης και κατά τη διακοπή της θεραπείας με ποσακοναζόλη, και η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως απαιτείται.

Τακρόλιμους

Η ποσακοναζόλη αύξησε τη Cmax και την AUC του τακρόλιμους (0,05 mg/kg σωματικού βάρους εφάπαξ δόση) κατά 121 % και 358 %, αντίστοιχα. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις, που είχαν ως αποτέλεσμα εισαγωγή σε νοσοκομείο και/ή διακοπή της ποσακοναζόλης, αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας. Όταν αρχίζει η θεραπεία με ποσακοναζόλη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν τακρόλιμους, η δόση του τακρόλιμους θα πρέπει να μειώνεται (π.χ. στο ένα τρίτο περίπου της τρέχουσας δόσης). Στη συνέχεια, τα επίπεδα του τακρόλιμους στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης και κατά τη διακοπή της ποσακοναζόλης, και η δόση του τακρόλιμους θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως απαιτείται.

Αναστολείς της HIV πρωτεάσης

Καθώς οι αναστολείς της HIV πρωτεάσης είναι υποστρώματα του CYP3A4, αναμένεται ότι η ποσακοναζόλη θα αυξήσει τα επίπεδα αυτών των αντιρετροϊικών παραγόντων στο πλάσμα. Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως) με αταζαναβίρη (300 mg μία φορά ημερησίως) για 7 ημέρες σε υγιή άτομα, η Cmax και η AUC της αταζαναβίρης αυξήθηκαν κατά έναν μέσο όρο 2,6 φορές και 3,7 φορές (εύρος 1,2 έως 26 φορές), αντίστοιχα. Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως) με αταζαναβίρη και ριτοναβίρη (300/100 mg μία φορά ημερησίως) για 7 ημέρες σε υγιή άτομα, η Cmax και η AUC της αταζαναβίρης αυξήθηκαν κατά έναν μέσο όρο 1,5 φορές και 2,5 φορές (εύρος 0,9 έως 4,1 φορές), αντίστοιχα. Η προσθήκη ποσακοναζόλης στη θεραπεία με αταζαναβίρη ή με αταζαναβίρη και ριτοναβίρη σχετίστηκε με αυξήσεις στα επίπεδα της χολερυθρίνης στο πλάσμα. Συνιστάται συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα σχετιζόμενη με αντιρετροϊικούς παράγοντες που είναι υποστρώματα του CYP3A4, κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη.

Αναστολείς διαύλων ασβεστίου που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ. διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, νισολδιπίνη)

Συνιστάται συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα που σχετίζεται με τους αναστολείς διαύλων ασβεστίου κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη. Μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης των αναστολέων διαύλων ασβεστίου.

Διγοξίνη

Η χορήγηση άλλων αζολών έχει συσχετιστεί με αυξήσεις στα επίπεδα διγοξίνης. Συνεπώς, η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της διγοξίνης στο πλάσμα και τα επίπεδα διγοξίνης χρειάζεται να παρακολουθούνται όταν αρχίζει ή διακόπτεται η θεραπεία με ποσακοναζόλη.

Σουλφονυλουρίες

Οι συγκεντρώσεις γλυκόζης μειώθηκαν σε ορισμένους υγιείς εθελοντές όταν γλιπιζίδη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ποσακοναζόλη. Συνιστάται παρακολούθηση των συγκεντρώσεων γλυκόζης σε διαβητικούς ασθενείς.

All-trans ρετινοϊκό οξύ (ATRA) ή τρετινοΐνη

Καθώς το ATRA μεταβολίζεται από τα ηπατικά CYP450 ένζυμα, κυρίως από το CYP3A4, η ταυτόχρονη χορήγηση του με ποσακοναζόλη, η οποία είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση σε τρετινοΐνη με αποτέλεσμα μια αυξημένη τοξικότητα (ειδικά υπερασβεστιαιμία). Τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται και αν απαιτείται, οι κατάλληλες προσαρμογές δόσης τρετινοΐνης θα πρέπει να εξετάζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη και κατά τις επόμενες μέρες μετά τη θεραπεία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της ποσακοναζόλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η ποσακοναζόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το όφελος για τη μητέρα υπερτερεί σαφώς του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο.

Θηλασμός Η ποσακοναζόλη απεκκρίνεται στο γάλα των θηλαζόντων επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3). Η απέκκριση της ποσακοναζόλης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα δεν έχει διερευνηθεί. Ο θηλασμός πρέπει να τερματίζεται με την έναρξη της θεραπείας με ποσακοναζόλη.

Γονιμότητα Η ποσακοναζόλη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών επίμυων σε δόσεις μέχρι 180 mg/kg (3,4 φορές το δισκίο των 300 mg με βάση τις συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα ασθενών) ή των θηλυκών επίμυων σε μία δόση μέχρι 45 mg/kg (2,6 φορές το δισκίο των 300 mg με βάση τις συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα ασθενών). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία που να αξιολογεί την επίδραση της ποσακοναζόλης στη γονιμότητα σε ανθρώπους.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Καθώς έχουν αναφερθεί συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. ζάλη, υπνηλία κλπ.) με τη χρήση ποσακοναζόλης, οι οποίες μπορούν δυνητικά να επηρεάσουν την οδήγηση/τον χειρισμό μηχανημάτων, είναι απαραίτητο να δίνεται προσοχή.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Τα δεδομένα ασφάλειας προέρχονται από κλινικές δοκιμές σε ενήλικες με τις μορφές του πόσιμου εναιωρήματος, την ενδοφλέβια και τα δισκία, και σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες με την ενδοφλέβια μορφή, τα δισκία και την κόνι για εναιώρημα.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία (5%) με δισκία ποσακοναζόλης ήταν η ναυτία και η διάρροια.

Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε στη διακοπή των δισκίων ποσακοναζόλης ήταν η ναυτία.

Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα Εντός των κατηγοριών/οργανικών συστημάτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται κάτω από τίτλους συχνότητας χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες*

* Με βάση ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρούμενες με το πόσιμο εναιώρημα, τα γαστροανθεκτικά δισκία, το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και την γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα. § Βλ. παράγραφο 4.4.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Ηπατοχολικές διαταραχές

Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά από την κυκλοφορία του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης, αναφέρθηκε σοβαρή ηπατική κάκωση με θανατηφόρα έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).

Παράταση QTc

Η παράταση QTc έχει αναφερθεί με τη χρήση της ποσακοναζόλης (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια των δισκίων ποσακοναζόλης, της ποσακοναζόλης σε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, και της ποσακοναζόλης σε γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα, έχει αξιολογηθεί σε 31 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 έως 18 ετών με διάγνωση πιθανής, ενδεχόμενης ή αποδεδειγμένης διηθητικής ασπεργίλλωσης. Το προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς με διηθητική ασπεργίλλωση ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει εμπειρία από την υπερδοσολογία δισκίων ποσακοναζόλης.

Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, οι ασθενείς που έλαβαν δόσεις πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης έως 1.600 mg/ημέρα δεν παρουσίασαν διαφορετικές ανεπιθύμητες ενέργειες από εκείνες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν χαμηλότερες δόσεις. Τυχαία υπερδοσολογία παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή που έλαβε 1.200 mg πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης δύο φορές ημερησίως επί 3 ημέρες. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες από τον ερευνητή.

Η ποσακοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλυση. Δεν υπάρχει διαθέσιμη ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με ποσακοναζόλη. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο υποστηρικτικής φροντίδας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης, κωδικός ATC: J02AC04.

Μηχανισμός δράσης Η ποσακοναζόλη αναστέλλει το ένζυμο λανοστερόλη 14α-απομεθυλάση (CYP51), το οποίο καταλύει ένα σημαντικό βήμα στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης.

Μικροβιολογία Έχει δειχθεί in vitro ότι η ποσακοναζόλη είναι ενεργή έναντι των ακόλουθων μικροοργανισμών: είδη

Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), είδη Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea

pedrosoi και είδη Fusarium, Rhizomucor, Mucor και Rhizopus. Τα μικροβιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ποσακοναζόλη είναι ενεργή έναντι των Rhizomucor, Mucor, και Rhizopus, ωστόσο τα κλινικά δεδομένα είναι επί του παρόντος πολύ περιορισμένα ώστε να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης έναντι αυτών των αιτιολογικών παραγόντων.

Τα ακόλουθα in vitro δεδομένα είναι διαθέσιμα, αλλά η κλινική τους σημασία δεν είναι γνωστή. Σε μία μελέτη παρατήρησης των > 3.000 κλινικά απομονωθέντων μυκήτων το 2010-2018, το 90 % των μη-Aspergillus μυκήτων παρουσίασαν την ακόλουθη in vitro ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC): Mucorales spp (n=81) του 2 mg/L, Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) των 2 mg/L, Exophiala dermatiditis (n=15) του 0,5 mg/L, και Purpureocillium lilacinum (n=21) του 1 mg/L.

Αντοχή Έχουν ταυτοποιηθεί κλινικά απομονωθέντα στελέχη με μειωμένη ευπάθεια στην ποσακοναζόλη. Ο κύριος μηχανισμός ανθεκτικότητας είναι η απόκτηση υποκατάστατων στην πρωτεΐνη-στόχο, CYP51.

Αξιολόγηση με ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) Πολλαπλά, συμβατά σε χρόνο ΗΚΓ που συλλέχθηκαν σε μια περίοδο 12 ωρών, ελήφθησαν πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως με γεύματα υψηλά σε λιπαρά) από 173 υγιείς άρρενες και θήλεις εθελοντές ηλικίας 18 έως 85 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στο μέσο διάστημα QTc (Fridericia) από την έναρξη της θεραπείας.

Όρια της δοκιμής ευαισθησίας Τα ερμηνευτικά κριτήρια για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της δοκιμασίας ευαισθησίας έχουν θεσπιστεί από το European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) για την ποσακοναζόλη και παρατίθενται εδώ: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μελέτη PN069 (θεραπεία της πρωτοπαθούς διηθητικής ασπεργίλλωσης)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας ή από στόματος (δισκίο) ποσακοναζόλης για την θεραπεία ασθενών με διηθητική ασπεργίλλωση αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή ελεγχόμενη μελέτη με βορικοναζόλη (μελέτη PN069) σε 575 ασθενείς με αποδεδειγμένες, ενδεχόμενες ή πιθανές διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις κατά τα EORTC/MSG κριτήρια.

Οι ασθενείς έλαβαν (n=288) πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή δισκίο ποσακοναζόλης σε μια δόση των 300 mg μία φορά ημερησίως (δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1). Οι ασθενείς σύγκρισης έλαβαν βορικοναζόλη (n=287) ενδοφλέβιως σε μια δόση των 6 mg/kg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1 και ακολούθως 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως, ή από στόματος σε μία δόση των 300 mg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1 και ακολούθως από 200 mg δύο φορές ημερησίως. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 67 ημέρες (ποσακοναζόλη) και 64 ημέρες (βορικοναζόλη).

Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ΙΤΤ) (όλα τα άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του φαρμάκου της μελέτης) 288 ασθενείς έλαβαν ποσακοναζόλη και 287 ασθενείς έλαβαν βορικοναζόλη. Η πλήρης ανάλυση πληθυσμιακού συνόλου (FAS) είναι το υποσύνολο όλων των ατόμων εντός του πληθυσμού ΙΤΤ που ταξινομήθηκαν μέσω ανεξάρτητης κρίσης ως έχοντας αποδεδειγμένη ή πιθανή διηθητική ασπεργίλλωση. 163 άτομα για την ποσακοναζόλη και 171 άτομα για την βορικοναζόλη. Η θνητότητα κάθε αιτίου και η παγκόσμια κλινική απόκριση σε αυτούς τους δύο πληθυσμούς παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 και 4, αντίστοιχα.

Πίνακας 3. Μελέτη 1 ποσακοναζόλης στη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης: θνητότητα κάθε αιτίου την Ημέρα 42 και την Ημέρα 84 στους ΙΤΤ και FAS πληθυσμούς

Πίνακας 4. Μελέτη 1 ποσακοναζόλης στη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης: παγκόσμια κλινική απόκριση την Εβδομάδα 6 και την Εβδομάδα 12 στον FAS πληθυσμό

Μελέτη 5615 (συμπληρωματική μελέτη δισκίου ποσακοναζόλης)

Αυτή ήταν μια μη συγκριτική, πολυκεντρική μελέτη που πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθούν η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια και η ανεκτικότητα του δισκίου ποσακοναζόλης. Η Μελέτη 5615 διεξάχθηκε σε έναν παρόμοιο πληθυσμό ασθενών με εκείνον που είχε προηγουμένως μελετηθεί στα πλαίσια του πιλοτικού κλινικού προγράμματος του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής και ασφάλειας από τη μελέτη 5615 συμπλήρωσαν τα υπάρχοντα δεδομένα (συμπεριλαμβανομένων δεδομένων αποτελεσματικότητας) από το πόσιμο εναιώρημα.

Ο πληθυσμός της μελέτης περιλάμβανε: 1) ασθενείς με ΟΜΛ ή ΜΔΣ που είχαν πρόσφατα λάβει χημειοθεραπεία και είχαν αναπτύξει ή αναμένονταν να αναπτύξουν σημαντική ουδετεροπενία ή 2) ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε HSCT και λάμβαναν θεραπεία ανοσοκαταστολής για την πρόληψη ή τη θεραπεία της ΑΜεΞ. Αξιολογήθηκαν δύο διαφορετικές δοσολογικές ομάδες: 200 mg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1, ακολουθούμενα από 200 mg εφάπαξ ημερησίως μετέπειτα (Τμήμα 1Α) και 300 mg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1, ακολουθούμενα από 300 mg εφάπαξ ημερησίως μετέπειτα (Τμήμα 1Β και Τμήμα 2).

Συλλέχθηκαν διαδοχικά φαρμακοκινητικά (ΦΚ) δείγματα την Ημέρα 1 και στη σταθεροποιημένη κατάσταση την Ημέρα 8 για όλα τα άτομα του Τμήματος 1 και για ένα υποσύνολο των ατόμων του Τμήματος 2. Επιπλέον, συλλέχθηκαν σποραδικά ΦΚ δείγματα σε αρκετές ημέρες κατά τη διάρκεια της σταθεροποιημένης κατάστασης πριν την επόμενη δόση (Cmin) για έναν μεγαλύτερο πληθυσμό ατόμων. Με βάση τις μέσες συγκεντρώσεις Cmin, ήταν δυνατό να υπολογιστεί μια προβλεπόμενη μέση συγκέντρωση (Cavg) για 186 άτομα που έλαβαν δόση 300 mg. Η ΦΚ ανάλυση της Cavg σε ασθενείς έδειξε ότι 81 % των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με τη δόση των 300 mg εφάπαξ ημερησίως πέτυχαν μια μέση προβλεπόμενη Cavg στη σταθεροποιημένη κατάσταση μεταξύ 500-2.500 ng/mL. Ένα άτομο (< 1 %) είχε προβλεπόμενη Cavg κάτω των 500 ng/mL και 19 % των ατόμων είχαν προβλεπόμενη Cavg άνω των 2.500 ng/mL. Τα άτομα πέτυχαν μια μέση προβλεπόμενη Cavg στη σταθεροποιημένη κατάσταση ίση προς 1.970 ng/mL.

O Πίνακας 5 παραθέτει την έκθεση (Cavg) μετά από τη χορήγηση δισκίων ποσακοναζόλης και πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης σε θεραπευτικές δόσεις σε ασθενείς, απεικονιζόμενη ως ανάλυση ανά τεταρτημόριο. Οι εκθέσεις μετά από τη χορήγηση δισκίων ποσακοναζόλης είναι γενικά υψηλότερες από, αλλά επικαλυπτόμενες με τις εκθέσεις μετά από τη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης.

Πίνακας 5. Ανάλυση Cavg ανά τεταρτημόριο των πιλοτικών μελετών σε ασθενείς με δισκία και πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης

Προηγούμενες μελέτες με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης

Διηθητική ασπεργίλωση

Το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις αξιολογήθηκε για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης σε ασθενείς με νόσο ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β (συμπεριλαμβανομένων των λιποσωμιακών φαρμακοτεχνικών μορφών) ή στην ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς που ήταν δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε μια μη συγκριτική μελέτη θεραπείας διάσωσης (Μελέτη 0041). Οι κλινικές εκβάσεις συγκρίθηκαν με εκείνα από μια εξωτερική ομάδα ελέγχου που προήλθαν από μια αναδρομική ανασκόπηση των ιατρικών αρχείων. Η εξωτερική ομάδα ελέγχου περιλάμβανε 86 ασθενείς που έλαβαν διαθέσιμη θεραπεία (όπως παραπάνω) κυρίως κατά το ίδιο χρονικό διάστημα και στα ίδια κέντρα όπως οι ασθενείς που έλαβαν ποσακοναζόλη. Τα περισσότερα από τα περιστατικά ασπεργίλλωσης θεωρήθηκαν ότι είναι ανθεκτικά σε προγενέστερη θεραπεία, τόσο στην ομάδα ποσακοναζόλης (88 %) όσο και στην εξωτερική ομάδα ελέγχου (79 %). Όπως φαίνεται στον Πίνακα 6, παρατηρήθηκε επιτυχημένη ανταπόκριση (πλήρης ή μερική υποχώρηση) στο τέλος της θεραπείας στο 42 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ποσακοναζόλη σε σύγκριση με το 26 % της εξωτερικής ομάδας. Ωστόσο, αυτή δεν ήταν μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη και έτσι όλες οι συγκρίσεις με την εξωτερική ομάδα ελέγχου θα πρέπει να εξετάζονται με προσοχή.

Πίνακας 6. Συνολική αποτελεσματικότητα του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης στο τέλος της θεραπείας για διηθητική ασπεργίλλωση σε σύγκριση με μια εξωτερική ομάδα ελέγχου

2 Περιλαμβάνει άλλα λιγότερο κοινά είδη ή άγνωστα είδη

A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %)

Είδη Fusarium

Έντεκα από τους 24 ασθενείς που είχαν αποδεδειγμένη ή πιθανή φουζαρίωση έλαβαν επιτυχώς θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα διάμεσο διάστημα 124 ημερών και έως 212 ημέρες. Μεταξύ δεκαοκτώ ασθενών που ήταν δυσανεκτικοί ή είχαν λοιμώξεις ανθεκτικές στην αμφοτερικίνη Β ή στην ιτρακοναζόλη, επτά ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν ως ανταποκριθέντες.

Χρωμοβλαστομυκητίαση/Μυκήτωμα

Εννιά από τους 11 ασθενείς έλαβαν επιτυχώς θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα διάμεσο διάστημα 268 ημερών και έως 377 ημέρες. Πέντε από αυτούς τους ασθενείς είχαν χρωμοβλαστομυκητίαση οφειλόμενη σε Fonsecaea pedrosoi και 4 είχαν μυκήτωμα, οφειλόμενο κυρίως σε είδη Madurella.

Κοκκιδιοειδομυκητίαση

Έντεκα από τους 16 ασθενείς έλαβαν επιτυχώς θεραπεία (στο τέλος της θεραπείας πλήρης ή μερική υποχώρηση των σημείων και συμπτωμάτων που ήταν παρόντα πριν την έναρξη) με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα διάμεσο διάστημα 296 ημερών και έως 460 ημέρες.

Μελέτες C/I98-316 και P01899 (προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις, ΔΜΛ)

Διεξάχθηκαν δύο τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες προφύλαξης μεταξύ ασθενών σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων.

Η Μελέτη 316 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg τρεις φορές ημερησίως) έναντι καψακίων φλουκοναζόλης (400 mg μία φορά ημερησίως) σε δέκτες αλλογενών μοσχευμάτων αρχεγόνων αιμοποιητικών κυττάρων με αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή (ΑΜεΞ). Tο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ στις 16 εβδομάδες μετά από την τυχαιοποίηση, όπως καθορίστηκε από μια ανεξάρτητη, τυφλή εξωτερική επιτροπή εμπειρογνωμόνων. Ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (πρώτη δόση έως τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης + 7 ημέρες). Η πλειονότητα (377/600, [63 %]) των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν είχαν Οξεία Βαθμού 2 ή 3 ή χρόνια εκτεταμένη (195/600, [32,5 %]) ΑΜεΞ στην έναρξη της μελέτης. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 80 ημέρες για την ποσακοναζόλη και 77 ημέρες για τη φλουκοναζόλη.

Η Μελέτη 1899 ήταν μια τυχαιοποιημένη, τυφλή ως προς τον αξιολογητή μελέτη πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg τρεις φορές ημερησίως) έναντι εναιωρήματος φλουκοναζόλης (400 mg μία φορά ημερησίως) ή πόσιμου διαλύματος ιτρακοναζόλης (200 mg δύο φορές ημερησίως) σε ουδετεροπενικούς ασθενείς που λάμβαναν κυτταροτοξική χημειοθεραπεία για οξεία μυελογενή λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Tο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ, όπως καθορίστηκε από μια ανεξάρτητη, τυφλή εξωτερική επιτροπή εμπειρογνωμόνων κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ στις 100 ημέρες μετά από την τυχαιοποίηση. Η πιο συχνή υποκείμενη κατάσταση (435/602, [72 %]) ήταν η νεοδιαγνωσμένη οξεία μυελογενής λευχαιμία. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 29 ημέρες για την ποσακοναζόλη και 25 ημέρες για τη φλουκοναζόλη/ιτρακοναζόλη.

Και στις δύο μελέτες, η ασπεργίλλωση ήταν η πιο συχνή νεοεμφανιζόμενη λοίμωξη. Βλ. Πίνακα 7 και 8 για τα αποτελέσματα και από τις δύο μελέτες. Υπήρχαν λιγότερες νεοεμφανιζόμενες λοιμώξεις από Aspergillus σε ασθενείς που λάμβαναν προφύλαξη με ποσακοναζόλη σε σύγκριση με ασθενείς ελέγχου.

Πίνακας 7. Αποτελέσματα από κλινικές μελέτες στην προφύλαξη από Διηθητικές Μυκητιασικές Λοιμώξεις

FLU = φλουκοναζόλη, ITZ = ιτρακοναζόλη, POS = ποσακοναζόλη. α: FLU/ITZ (μελέτη 1899), FLU (μελέτη 316). β: Στη μελέτη 1899, αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την πρώτη δόση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες. γ: Στη μελέτη 1899, αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως τις 100 ημέρες μετά από την τυχαιοποίηση. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την ημέρα έναρξης έως τις 111 ημέρες μετά από την έναρξη. δ: Όλοι τυχαιοποιημένοι ε: Όλοι έλαβαν θεραπεία

Πίνακας 8. Αποτελέσματα από κλινικές μελέτες στην Προφύλαξη από Διηθητικές Μυκητιασικές Λοιμώξεις

FLU = φλουκοναζόλη, ITZ = ιτρακοναζόλη, POS = ποσακοναζόλη. α: FLU/ITZ (μελέτη 1899), FLU (μελέτη 316). β: Στη μελέτη 1899 αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την πρώτη δόση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες. γ: Στη μελέτη 1899, αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως τις 100 ημέρες μετά από την τυχαιοποίηση. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την ημέρα έναρξης έως τις 111 ημέρες μετά από την έναρξη. δ: Όλοι τυχαιοποιημένοι ε: Όλοι έλαβαν θεραπεία

Στη Μελέτη 1899, παρατηρήθηκε μια σημαντική μείωση στη θνησιμότητα κάθε αιτίου, υπέρ της ποσακοναζόλης [POS 49/304 (16 %) έναντι FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Με βάση τις εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier, η πιθανότητα επιβίωσης έως την ημέρα 100 μετά από την τυχαιοποίηση ήταν σημαντικά υψηλότερη για τους δέκτες ποσακοναζόλης. Αυτό το όφελος επιβίωσης φάνηκε όταν η ανάλυση έλαβε υπόψη όλα τα αίτια θανάτου (P= 0,0354), καθώς και τους σχετιζόμενους με ΔΜΛ θανάτους (P = 0,0209).

Στη Μελέτη 316, η συνολική θνησιμότητα ήταν παρόμοια (POS 25 %, FLU 28 %), ωστόσο η αναλογία των σχετιζόμενων με ΔΜΛ θανάτων ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα POS (4/301) σε σύγκριση με την ομάδα FLU (12/299, P= 0,0413).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η μελέτη PN104 ήταν μια μελέτη ανοιχτής επισήμανσης στην οποία εντάχθηκαν 31 παιδιατρικοί ασθενείς με πιθανή, ενδεχόμενη ή αποδεδειγμένη διηθητική ασπεργίλλωση (βάσει των ορισμών EORTC/MSG), εκ των οποίων 9 είχαν πιθανή ή αποδεδειγμένη ΔΑ. Οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν σε δύο ηλικιακές ομάδες,·η διάμεση ηλικία για την ηλικιακή ομάδα 1 (n=14) ήταν 8,0 ετών (2 έως 11 έτη) και για την ηλικιακή ομάδα 2 (n=17) ήταν 14,0 ετών (12 έως 17 έτη).

Όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν αρχικά τη μορφή IV σε δόση 6 mg/kg δύο φορές την ημέρα την πρώτη ημέρα, και στη συνέχεια μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες. Μετά από 7 ημέρες συνεχούς θεραπείας μία φορά ημερησίως, οι συμμετέχοντες μπορούσαν να μεταβούν σε δισκίο (εάν το σωματικό βάρος ήταν >40 kg, 300 mg μία φορά ημερησίως) ή σε κόνι για πόσιμο εναιώρημα (δοσολογία ανάλογα με το βάρος για ασθενείς βάρους ≤ 40 kg) για διάρκεια θεραπείας έως 12 εβδομάδες. Δώδεκα ασθενείς μετέβησαν σε δισκία ποσακοναζόλης, και 10 ασθενείς μετέβησαν σε γαστροανθεκτική κόνι ποσακοναζόλης και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα. Η διάμεση συνολική διάρκεια θεραπείας (εύρος) ήταν 49 ημέρες (2 έως 88 ημέρες).

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική κλινική ανταπόκριση (μερική ή πλήρης ανταπόκριση) έως την εβδομάδα 6 και την εβδομάδα 12 (Πλήρες Σύνολο Ανάλυσης, n=31) και η υποτροπή της διηθητικής ασπεργίλλωσης έως 28 ημέρες μετά τη θεραπεία (Πληθυσμός Ανταποκριθέντων, n=25). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ευνοϊκή συνολική κλινική ανταπόκριση έως την Εβδομάδα 6 και την Εβδομάδα 12 ήταν 67,7 %, CI 95% [48,6, 83,3] και 77,4 % CI 95% [58,9, 90,4], αντίστοιχα. Δεν υπήρξαν υποτροπές στον πληθυσμό ανταποκριθέντων έως 28 ημέρες μετά τη θεραπεία.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Noxafil 100 mg/ml γαστροανθεκτικά δισκία σε μία ή περισσότερες από τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία και την πρόληψη των διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Τα δισκία ποσακοναζόλης απορροφώνται με έναν διάμεσο Tmax 4 έως 5 ωρών και επιδεικνύουν φαρμακοκινητική εξαρτώμενη από τη δόση έπειτα από εφάπαξ και πολλαπλή χορήγηση δόσης έως 300 mg.

Έπειτα από εφάπαξ χορήγηση δόσης των 300 mg δισκίων ποσακοναζόλης, μετά από ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά σε υγιείς εθελοντές, η AUC0-72 ώρες και η Cmax ήταν υψηλότερες σε σύγκριση με τη χορήγηση υπό κατάσταση νηστείας (51 % και 16 % για την AUC0-72 ώρες και τη Cmax αντίστοιχα). Με βάση ένα φαρμακοκινητικό πληθυσμιακό μοντέλο, η Cavg ποσακοναζόλης αυξάνεται κατά 20 % όταν δίνεται μαζί με ένα γεύμα σε σύγκριση με μία κατάσταση νηστείας.

Οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα, μετά από τη χορήγηση δισκίων ποσακοναζόλης, μπορεί να αυξηθούν με την πάροδο του χρόνου σε μερικούς ασθενείς. Η αιτία για αυτήν την εξάρτηση από τον χρόνο δεν είναι πλήρως κατανοητή.

Κατανομή Η ποσακοναζόλη, έπειτα από χορήγηση του δισκίου, έχει μέσο φαινομενικό όγκο κατανομής ίσο προς 394 L (42 %), κυμαινόμενο μεταξύ 294-583 L, μεταξύ των μελετών σε υγιείς εθελοντές.

Η ποσακοναζόλη δεσμεύεται ισχυρά από πρωτεΐνες (> 98 %), κυρίως από την αλβουμίνη του ορού.

Βιομετασχηματισμός Η ποσακοναζόλη δεν έχει κάποιον κύριο κυκλοφορούντα μεταβολίτη και οι συγκεντρώσεις της είναι απίθανο να μεταβληθούν από αναστολείς των ενζύμων του CYP450. Από τους κυκλοφορούντες μεταβολίτες, η πλειονότητα είναι συζευγμένα γλυκουρονίδια της ποσακοναζόλης με μικρές μόνο παρατηρούμενες ποσότητες οξειδωτικών (επαγόμενων από το CYP450) μεταβολιτών. Οι απεκκριθέντες μεταβολίτες στα ούρα και τα κόπρανα αντιστοιχούν περίπου στο 17 % της χορηγηθείσας ραδιοσημασμένης δόσης.

Αποβολή Η ποσακοναζόλη, έπειτα από χορήγηση των δισκίων, αποβάλλεται αργά με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής (t½) 29 ωρών (εύρος 26 έως 31 ώρες) και μέση φαινομενική κάθαρση κυμαινόμενη από 7,5 έως 11 L/hr. Μετά από τη χορήγηση 14C-ποσακοναζόλης, η ραδιενέργεια ανακτήθηκε κυρίως από τα κόπρανα (77 % της ραδιοσημασμένης δόσης) με το κύριο συστατικό να είναι η μητρική ένωση (66 % της ραδιοσημασμένης δόσης). Η νεφρική κάθαρση είναι μια δευτερεύουσα οδός αποβολής, με 14 % της ραδιοσημασμένης δόσης να απεκκρίνεται στα ούρα (< 0,2 % της ραδιοσημασμένης δόσης είναι η μητρική ένωση). Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται έως την Ημέρα 6 με τη δόση των 300 mg (εφάπαξ ημερησίως έπειτα από δόση εφόδου δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1).

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς Με βάση ένα φαρμακοκινητικό πληθυσμιακό μοντέλο, που αξιολόγησε την φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης, οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στη σταθεροποιημένη κατάσταση προβλέφθηκαν στους ασθενείς που τους χορηγήθηκε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή δισκία ποσακοναζόλης 300 mg μία φορά ημερησίως έπειτα απο την χορήγηση δόσης δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1 για την θεραπεία διηθητικής ασπεργίλλωσης και για προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις.

Πίνακας 9. Διάμεσες προβλεπόμενες πληθυσμιακές συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης (10ο εκατοστημόριο, 90ο εκατοστημόριο) στη σταθερoποιημένη κατάσταση στο πλάσμα σε ασθενείς έπειτα από χορήγηση πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή δισκίων 300 mg μία φορά ημερησίως (δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1)

Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση της ποσακοναζόλης σε ασθενείς προτείνει ότι η φυλή, το φύλο, η νεφρική δυσλειτουργία και η νόσος (προφύλαξη ή θεραπεία) δεν έχει σημαντικά κλινική επίδραση στην φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης.

Φύλο

Η φαρμακοκινητική των δισκίων ποσακοναζόλης είναι συγκρίσιμη σε άνδρες και γυναίκες.

Ηλικιωμένοι

Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ των γηριατρικών ασθενών και των νεαρότερων ασθενών.

Το πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και των δισκίων ποσακοναζόλης υποδηλώνει ότι η κάθαρση ποσακοναζόλης σχετίζεται με την ηλικία. Η Cavg της ποσακοναζόλης είναι γενικά συγκρίσιμη μεταξύ των νέων και των ηλικιωμένων ασθενών (ηλικίας ≥ 65 ετών), εντούτοις η Cavg αυξήθηκε κατά 11 % στους πολύ ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 80 ετών). Συνεπώς, προτείνεται η στενή παρακολούθηση των πολύ ηλικιωμένων ασθενών (ηλικίας ≥ 80 ετών) για ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η φαρμακοκινητική των δισκίων ποσακοναζόλης είναι συγκρίσιμη σε νέους και ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών).

Φαρμακοκινητικές διαφορές με βάση την ηλικία δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Συνεπώς δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης.

Φυλή

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ανάμεσα σε διαφορετικές φυλές για τα δισκία ποσακοναζόλης.

Υπήρξε μια μικρή μείωση (16 %) στην AUC και τη Cmax του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης στα Μαύρα άτομα σε σύγκριση με τα Καυκάσια άτομα. Ωστόσο, το προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης μεταξύ των Μαύρων και των Καυκάσιων ατόμων ήταν παρόμοιο.

Σωματικό βάρος

Το πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και των δισκίων ποσακοναζόλης υποδηλώνει ότι η κάθαρση ποσακοναζόλης σχετίζεται με το σωματικό βάρος. Σε ασθενείς > 120 kg, η Cavg μειώθηκε κατά 25 % και σε ασθενείς < 50 kg, η Cavg αυξήθηκε κατά 19 %.Συνεπώς, προτείνεται οι ασθενείς που ζυγίζουν περισσότερο από 120 kg να παρακολουθούνται στενά για εμφάνιση μυκητιασικών λοιμώξεων.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης, δεν υπήρξε επίδραση της ήπιας και μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1,73 m2) στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης. Συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n=6, Cl cr < 20 mL/min/1,73 m2), η AUC της ποσακοναζόλης ήταν εξαιρετικά μεταβλητή [> 96 % CV (συντελεστής μεταβλητότητας)] σε σύγκριση με άλλες νεφρικές ομάδες [< 40 % CV]. Ωστόσο, καθώς η ποσακοναζόλη δεν αποβάλλεται σημαντικά από τους νεφρούς, δεν αναμένεται επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης και δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Η ποσακοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλυση.

Παρόμοιες συστάσεις ισχύουν για τα δισκία ποσακοναζόλης. Ωστόσο, δεν έχει διεξαχθεί συγκεκριμένη μελέτη με τα δισκία ποσακοναζόλης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από μία εφάπαξ από στόματος δόση 400 mg πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh Τάξη A), μέτρια (Child-Pugh Τάξη B) ή σοβαρή (Child-Pugh Τάξη C) ηπατική δυσλειτουργία (έξι ανά ομάδα), η μέση AUC ήταν 1,3 έως 1,6 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με εκείνη για αντίστοιχα άτομα της ομάδας ελέγχου με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν προσδιορίστηκαν μη δεσμευμένες συγκεντρώσεις και δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι υπάρχει μεγαλύτερη αύξηση στην έκθεση σε μη δεσμευμένη ποσακοναζόλη από την παρατηρούμενη αύξηση κατά 60 % στη συνολική AUC. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής (t½) παρατάθηκε από περίπου 27 ώρες σε ~43 ώρες στις αντίστοιχες ομάδες. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια προς σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αλλά συνιστάται προσοχή λόγω του ενδεχόμενου για υψηλότερη έκθεση στο πλάσμα.

Παρόμοιες συστάσεις ισχύουν για τα δισκία ποσακοναζόλης. Ωστόσο, δεν έχει διεξαχθεί συγκεκριμένη μελέτη με τα δισκία ποσακοναζόλης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης σε πόσιμο εναιώρημα έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς. Μετά τη χορήγηση 800 mg ποσακοναζόλης την ημέρα σε πόσιμο εναιώρημα ως διαιρεμένη δόση για τη θεραπεία διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων, οι μέσες συγκεντρώσεις πλάσματος κατώτατου σημείου από 12 ασθενείς ηλικίας 8 – 17 ετών (776 ng/mL) ήταν παρόμοιες με τις συγκεντρώσεις από 194 ασθενείς ηλικίας 18 – 64 ετών (817 ng/mL). Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα από παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 8 ετών. Ομοίως, στις μελέτες προφύλαξης, η μέση συγκέντρωση ποσακοναζόλης σε σταθερή κατάσταση (Cavg) ήταν συγκρίσιμη μεταξύ δέκα εφήβων (ηλικίας 13 – 17 ετών) και της Cavg που επιτεύχθηκε σε ενήλικες (≥ 18 ετών).

Στη Μελέτη 104, οι παράμετροι του μέσου πληθυσμιακού φαρμακοκινητικού μοντέλου μετά από χορήγηση πολλαπλής δόσης δισκίων ποσακοναζόλης, ποσακοναζόλης σε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και ποσακοναζόλης σε γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 18 ετών που λάμβαναν ποσακοναζόλη για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης προσδιορίστηκαν και παρουσιάζονται στον Πίνακα 10. Οι ασθενείς εντάχθηκαν σε 2 ηλικιακές ομάδες (2 έως 12 ετών,·12 ετών έως 18 ετών). Βλ. παράγραφο 5.1.

Πίνακας 10: Γεωμετρικός μέσος (% geometric CV) φαρμακοκινητικών παραμέτρων σταθερής κατάστασης*

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Όπως παρατηρήθηκε με άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες, επιδράσεις σχετιζόμενες με την αναστολή της σύνθεσης των στεροειδών ορμονών εμφανίστηκαν σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης με ποσακοναζόλη. Επιδράσεις επινεφριδιακής καταστολής παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας σε επίμυες και σκύλους σε εκθέσεις ίσες με ή μεγαλύτερες από εκείνες που ελήφθησαν με θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους.

Νευρωνική φωσφολιπιδίωση εμφανίστηκε σε σκύλους που έλαβαν δόσεις για ≥ 3 μήνες σε χαμηλότερες συστηματικές εκθέσεις από εκείνες που ελήφθησαν με θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους. Αυτό το εύρημα δεν εμφανίστηκε σε πιθήκους που έλαβαν δόσεις για ένα έτος. Σε δωδεκάμηνες μελέτες νευροτοξικότητας σε σκύλους και πιθήκους, δεν παρατηρήθηκαν λειτουργικές επιδράσεις στα κεντρικά ή περιφερικά νευρικά συστήματα σε συστηματικές εκθέσεις μεγαλύτερες από εκείνες που επιτεύχθηκαν θεραπευτικά.

Πνευμονική φωσφολιπιδίωση, που είχε ως αποτέλεσμα διαστολή και απόφραξη των κυψελίδων, παρατηρήθηκε στη διετή μελέτη σε επίμυες. Αυτά τα ευρήματα δεν είναι απαραίτητα ενδεικτικά της πιθανότητας για λειτουργικές μεταβολές σε ανθρώπους.

Δεν εμφανίστηκαν επιδράσεις στα ηλεκτροκαρδιογραφήματα, συμπεριλαμβανομένων των διαστημάτων QT και QTc, σε μια φαρμακολογική μελέτη ασφάλειας επαναλαμβανόμενης δόσης σε πιθήκους σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 8,5 φορές μεγαλύτερες από τις συγκεντρώσεις που επιτεύχθηκαν σε θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους. Η ηχωκαρδιογραφία δεν αποκάλυψε ενδείξεις καρδιακής ανεπάρκειας σε μια φαρμακολογική μελέτη ασφάλειας επαναλαμβανόμενης δόσης σε επίμυες σε συστηματική έκθεση 2,1 φορές μεγαλύτερη από εκείνη που επιτεύχθηκε θεραπευτικά. Εμφανίστηκαν αυξημένες συστολικές και αρτηριακές πιέσεις (έως 29 mm-Hg) σε επίμυες και πιθήκους σε συστηματικές εκθέσεις 2,1 φορές και 8,5 φορές μεγαλύτερες, αντίστοιχα, από εκείνες που επιτεύχθηκαν με τις θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους.

Διεξάχθηκαν μελέτες αναπαραγωγής, περι- και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε επίμυες. Σε εκθέσεις χαμηλότερες από εκείνες που επιτεύχθηκαν σε θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους, η ποσακοναζόλη προκάλεσε σκελετικές μεταβολές και δυσπλασίες, δυστοκία, αύξησε τη διάρκεια της κύησης, μείωσε το μέσο μέγεθος του νεογνού και τη μεταγεννητική βιωσιμότητα. Στα κουνέλια, η ποσακοναζόλη ήταν εμβρυοτοξική σε εκθέσεις μεγαλύτερες από εκείνες που επιτεύχθηκαν σε θεραπευτικές δόσεις. Όπως παρατηρήθηκε με άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες, αυτές οι επιδράσεις στην αναπαραγωγή θεωρήθηκαν ότι οφείλονται στην επίδραση της θεραπείας στη στεροειδογένεση.

Η ποσακοναζόλη δεν ήταν γονοτοξική σε in vitro και in vivo μελέτες. Μελέτες καρκινογένεσης δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερους κινδύνους για τους ανθρώπους.

Σε μια μη-κλινική μελέτη με χρήση ενδοφλέβιας χορήγησης ποσακοναζόλης σε πολύ νεαρούς κύνες (που έλαβαν δόση από την ηλικία των 2-8 εβδομάδων), παρατηρήθηκε αύξηση στην επίπτωση της διόγκωσης της κοιλίας του εγκεφάλου στα πειραματόζωα που έλαβαν θεραπεία, σε σύγκριση με τα πειραματόζωα ελέγχου που μελετήθηκαν ταυτόχρονα. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στην επίπτωση της διόγκωσης της κοιλίας του εγκεφάλου μεταξύ των πειραματόζωων ελέγχου και των πειραματόζωων που έλαβαν θεραπεία, έπειτα από την επακόλουθη περίοδο 5 μηνών χωρίς θεραπεία. Δεν υπήρξαν νευρολογικές ανωμαλίες, ανωμαλίες συμπεριφοράς ή ανάπτυξης στους κύνες με αυτό το εύρημα και δεν παρατηρήθηκε κάποιο παρόμοιο εγκεφαλικό εύρημα με είτε τη χορήγηση από στόματος ποσακοναζόλης σε νεαρούς κύνες (ηλικίας 4 ημερών έως 9 μηνών) ή με την ενδοφλέβια χορήγηση ποσακοναζόλης σε νεαρούς κύνες (ηλικίας 10 εβδομάδων έως 23 εβδομάδων). Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Υπρομελλόζη οξική ηλεκτρική Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (Ε463) Πυριτίου οξείδιο οδοντικού τύπου Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό

Επικάλυψη δισκίου πολυβινυλαλκοόλη πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 τιτανίου διοξείδιο (Ε171) τάλκης σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα γαστροανθεκτικά δισκία Noxafil 100 mg είναι συσκευασμένα σε μία κυψέλη από στρώσεις PVC/πολυχλωροτριφθοροαιθυλενίου με επικάλυψη αλουμινίου τύπου push-through.

Τα γαστροανθεκτικά δισκία Noxafil είναι συσκευασμένα σε μία κυψέλη σε κουτιά των 24 (2x12) ή των 96 (8x12) δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/05/320/002 24 δισκία EU/1/05/320/003 96 δισκία

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 25 Οκτωβρίου 2005 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 30 Σεπτεμβρίου 2010

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

<{MM/ΕΕΕΕ}>

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Noxafil 300 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 300 mg ποσακοναζόλης. Κάθε mL περιέχει 18 mg ποσακοναζόλης.

Έκδοχα με γνωστή δράση: Κάθε φιαλίδιο περιέχει 462 mg (20 mmol) νατρίου. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 6.680 mg κυκλοδεξτρίνης (ως Νατριούχο Σουλφοβουτυλαιθερο β-κυκλοδεξτρίνη (SBECD)).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (στείρο πυκνό διάλυμα). Διαυγές, άχρωμο έως κίτρινο υγρό.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Noxafil πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ενδείκνυνται για χρήση στη θεραπεία των παρακάτω διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων στους ενήλικες και στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1):

• Διηθητική ασπεργίλλωση,
• Φουζαρίωση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην αμφοτερικίνη Β,
• Χρωμοβλαστομυκητίαση και μυκήτωμα σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην ιτρακοναζόλη,
• Κοκκιδιοειδομυκητίαση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β, την ιτρακοναζόλη ή την φλουκοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Η ανθεκτικότητα ορίζεται ως πρόοδος της λοίμωξης ή αποτυχία βελτίωσης μετά από ένα ελάχιστο χρονικό διάστημα 7 ημερών από προγενέστερες θεραπευτικές δόσεις αποτελεσματικής αντιμυκητιασικής θεραπείας.

Το Noxafil πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ενδείκνυται επίσης για την προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις στους ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών (βλ. παράγραφο 5.1):

• Ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία εφόδου με σκοπό την ύφεση για οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) που αναμένεται να οδηγήσει σε παρατεταμένη ουδετεροπενία και οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων,
• Δέκτες μεταμόσχευσης αρχεγόνων αιμοποιητικών κυττάρων (Hematopoietic Stem Cell Transplant, HSCT) οι οποίοι υποβάλλονται σε υψηλής δόσης θεραπεία ανοσοκαταστολής για αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή (ΑΜεΞ) και οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων.

Παρακαλείστε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Noxafil πόσιμο εναιώρημα σχετικά με τη χρήση σε ενήλικες με καντιντίαση του στοματοφάρυγγα.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από έναν γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση μυκητιασικών λοιμώξεων ή στην υποστηρικτική αγωγή των ασθενών υψηλού κινδύνου για τους οποίους η ποσακοναζόλη ενδείκνυται ως προφύλαξη.

Δοσολογία Άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές είναι επίσης διαθέσιμες για από στόματος χορήγηση. Συνιστάται αλλαγή σε χορήγηση από στόματος από τη στιγμή που θα το επιτρέψει η κατάσταση των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.4).

Η συνιστώμενη δόση εμφανίζεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Συνιστώμενη δόση

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <50 mL/min), αναμένεται να λάβει χώρα συσσώρευση του φορέα της ενδοφλέβιας μορφής, της νατριούχου σουλφοβουτυλαιθερο β-κυκλοδεξτρίνης (Betadex Sulfobutyl Ether Sodium, SBECD). Σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να χρησιμοποιούνται οι από στόματος μορφές του Noxafil, εκτός εάν η αξιολόγηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου δικαιολογεί τη χρήση του Noxafil πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Τα επίπεδα κρεατινίνης στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία

Τα περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της ταξινόμησης C κατά Child-Pugh χρόνιας ηπατοπάθειας) στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης, υποδεικνύουν αύξηση στην έκθεση στο πλάσμα σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, αλλά δεν υποδηλώνουν ότι είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Συνιστάται να δίνεται προσοχή λόγω του ενδεχόμενου για υψηλότερη έκθεση στο πλάσμα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Το Noxafil θα πρέπει να χορηγείται μέσω μιας κεντρικής φλεβικής γραμμής, συμπεριλαμβανομένου ενός κεντρικού φλεβικού καθετήρα ή ενός περιφερικά εισαγόμενου κεντρικού καθετήρα (PICC), με αργή ενδοφλέβια (IV) έγχυση σε χρονικό διάστημα περίπου 90 λεπτών (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8). Το Noxafil πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση δεν θα πρέπει να δίνεται με χορήγηση εφόδου (bolus).

Σε περίπτωση που δεν είναι διαθέσιμος κεντρικός φλεβικός καθετήρας, μία εφάπαξ έγχυση μπορεί να χορηγηθεί μέσω περιφερικού φλεβικού καθετήρα. Όταν χορηγείται μέσω περιφερικού φλεβικού καθετήρα, η έγχυση θα πρέπει να χορηγείται σε χρονικό διάστημα περίπου 30 λεπτών ώστε να μειωθεί η πιθανότητα αντιδράσεων της θέσης έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.8).

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ταυτόχρονη χορήγηση με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (βλ. παράγραφο 4.5).

Ταυτόχρονη χορήγηση με τα υποστρώματα του CYP3A4 τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη ή κινιδίνη, αφού αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, που οδηγούν σε παράταση του διαστήματος QTc και σε σπάνια συμβάματα κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ταυτόχρονη χορήγηση με τους αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη και ατορβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χορήγηση κατά την φάση έναρξης και τιτλοδότησης της δόσης της βενετοκλάξης σε ασθενείς με Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (ΧΛΛ) (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη διασταυρούμενη ευαισθησία ανάμεσα στην ποσακοναζόλη και σε άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η ποσακοναζόλη συνταγογραφείται σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε άλλες αζόλες.

Ηπατοχολικές διαταραχές Ηπατικές αντιδράσεις (π.χ. ήπιες ως μέτριες αυξήσεις των ALT, AST, αλκαλικής φωσφατάσης, ολικής χολερυθρίνης και/ή κλινικής ηπατίτιδας) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη. Οι αυξημένες τιμές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας ήταν γενικά αναστρέψιμες με διακοπή της θεραπείας και σε μερικά περιστατικά αυτές οι δοκιμασίες ομαλοποιήθηκαν χωρίς διακοπή της θεραπείας. Σπάνια, έχουν αναφερθεί πιο σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις με θανατηφόρα αποτελέσματα (βλ. παράγραφο 4.8).

Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας

Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να αξιολογούνται πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη πρέπει να παρακολουθούνται συστηματικά για την ανάπτυξη πιο σοβαρών ηπατικών κακώσεων. Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της ποσακοναζόλης, εάν τα κλινικά σημεία και συμπτώματα είναι σύμφωνα με την ανάπτυξη ηπατοπάθειας.

Η ποσακοναζόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία λόγω της πιθανότητας αυξημένων επιπέδων ποσακοναζόλης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 5.2).

Παρακολούθηση ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία Λόγω της μεταβλητότητας στην έκθεση, οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέες μυκητιασικές λοιμώξεις (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Παράταση του QTc Ορισμένες αζόλες έχουν συσχετιστεί με την παράταση του διαστήματος QTc. Η ποσακοναζόλη δεν πρέπει να χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A4 και που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Η ποσακοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προαρρυθμικές καταστάσεις όπως:

• Συγγενής ή επίκτητη παράταση του διαστήματος QTc
• Καρδιομυοπάθεια, ιδιαίτερα υπό την παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας
• Φλεβοκομβική βραδυκαρδία
• Υπάρχουσες συμπτωματικές αρρυθμίες
• Ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (διαφορετικά από εκείνα που αναφέρονται στην παράγραφο 4.3).

Οι διαταραχές των ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα εκείνες που αφορούν στα επίπεδα καλίου, μαγνησίου ή ασβεστίου, θα πρέπει να παρακολουθούνται και να διορθώνονται όπως απαιτείται, πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη. Σε ασθενείς, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax), μετά από τη χορήγηση πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης, είναι κατά 4 φορές αυξημένες σε σύγκριση με τη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος. Δεν μπορεί να αποκλειστεί αυξημένη επίδραση στο διάστημα QTc. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε τέτοιες περιπτώσεις όπου η ποσακοναζόλη χορηγείται περιφερικά, καθώς ο συνιστώμενος χρόνος έγχυσης των 30 λεπτών μπορεί να αυξήσει περαιτέρω τη Cmax.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Η ποσακοναζόλη είναι ένας αναστολέας του CYP3A4 και θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο υπό συγκεκριμένες περιστάσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Μιδαζολάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες Λόγω του κινδύνου παρατεταμένης καταστολής και πιθανής αναπνευστικής καταστολής, η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με οποιεσδήποτε βενζοδιαζεπίνες μεταβολιζόμενες από το CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη, αλπραζολάμη) θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν είναι σαφώς αναγκαία. Θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης των βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Τοξικότητα βινκριστίνης Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιμυκητιασικών αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, με τη βινκριστίνη έχει συσχετιστεί με νευροτοξικότητα και άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαβανόμενων των επιληπτικών κρίσεων, της περιφερικής νευροπάθειας, του συνδρόμου απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης και του παραλυτικού ειλεού. Τα αντιμυκητιασικά αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, να διαφυλάσσονται για ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο αλκαλοειδές της βίνκας, συμπεριλαμβανόμενης της βινκριστίνης, οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές αντιμυκητιασικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5).

Τοξικότητα βενετοκλάξης Η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών CYP3A αναστολέων, συμπεριλαμβανομένης και της ποσακοναζόλης, με το CYP3A4 υπόστρωμα βενετοκλάξη, μπορεί να αυξήσει τις τοξικότητες της βενετοκλάξης, συμπεριλαμβανόμενου του κινδύνου του συνδρόμου λύσης όγκου (TLS) και της ουδετεροπενίας (βλ.παραγράφους 4.3 και 4.5). Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της βενετοκλάξης για λεπτομερή καθοδήγηση.

Αντιβακτηριακά ριφαμυκίνης (ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη), φλουκλοξακιλλίνη, συγκεκριμένα αντισπασμωδικά (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) και εφαβιρένζη Οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης μπορεί να μειωθούν σημαντικά σε συνδυασμό με τα παραπάνω, συνεπώς ταυτόχρονη χρήση με ποσακοναζόλη θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.5).

Θρομβοεμβολικά συμβάματα Θρομβοεμβολικά συμβάματα έχουν ταυτοποιηθεί ως πιθανός κίνδυνος για το ενδοφλέβιο πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης, αλλά δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες. Παρατηρήθηκε θρομβοφλεβίτιδα σε κλινικές μελέτες. Απαιτείται προσοχή σχετικά με οποιοδήποτε σημείο ή σύμπτωμα θρομβοεμβολικών συμβαμάτων (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.3).

Αντίδραση φωτοευαισθησίας Η ποσακοναζόλη μπορεί να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο αντίδρασης φωτοευαισθησίας. Θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο κατά τη διάρκεια της θεραπείας χωρίς επαρκή προστασία όπως προστατευτική ενδυμασία και αντηλιακό με υψηλό δείκτη αντηλιακής προστασίας (SPF).

Έκδοχα με γνωστή δράση

Nάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 462 mg (20 mmol) νατρίου ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με 23 % της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης νατρίου. Η μέγιστη ημερήσια δόση αυτού του προϊόντος ισοδυναμεί με το 46 % της συνιστώμενης μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης του ΠΟΥ για το νάτριο. Το Noxafil 300 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση θεωρείται ότι αντιπροσωπεύει «υψηλό» νάτριο. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται ιδιαίτερα υπόψη σε ασθενείς που βρίσκονται σε δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε αλάτι.

Κυκλοδεξτρίνη

Αυτό το φάρμακο περιέχει 6.680 mg κυκλοδεξτρίνης ανά φιαλίδιο.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Οι ακόλουθες πληροφορίες προήλθαν από δεδομένα με το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης ή με την πρώιμη μορφή του δισκίου. Όλες οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης, εκτός εκείνων που επηρεάζουν την απορρόφηση της ποσακοναζόλης (μέσω του pH και της κινητικότητας του στομάχου), θεωρούνται σημαντικές και για το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ποσακοναζόλη Η ποσακοναζόλη μεταβολίζεται μέσω γλυκουρονιδίωσης της διφωσφορικής ουριδίνης (UDP) (ένζυμα φάσης 2) και είναι ένα in vitro υπόστρωμα για την εκροή με p-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp). Συνεπώς, αναστολείς (π.χ. βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, κινιδίνη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη κτλ.) ή επαγωγείς (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, συγκεκριμένα αντισπασμωδικά, κτλ.) αυτών των οδών κάθαρσης μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα, αντίστοιχα.

Φλουκλοξακιλλίνη

Η φλουκλοξακιλλίνη (ένας επαγωγέας του CYP450) μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και φλουκλοξακιλλίνης θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

Ριφαμπουτίνη

Η ριφαμπουτίνη (300 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη Cmax (μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα) και την AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στο πλάσμα έναντι του χρόνου) της ποσακοναζόλης στο 57 % και 51 %, αντίστοιχα. Ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και ριφαμπουτίνης και παρόμοιων επαγωγέων (π.χ. ριφαμπικίνη) θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου. Βλ. επίσης παρακάτω αναφορικά με την επίδραση της ποσακοναζόλης στα επίπεδα της ριφαμπουτίνης στο πλάσμα.

Εφαβιρένζη

Η εφαβιρένζη (400 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη Cmax και την AUC της ποσακοναζόλης κατά 45 % και 50 %, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και εφαβιρένζης θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου.

Φοσαμπρεναβίρη

Ο συνδυασμός φοσαμπρεναβίρης με ποσακοναζόλη μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης στο πλάσμα. Εάν απαιτείται ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται στενή παρακολούθηση για νέες μυκητιασικές λοιμώξεις. Η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων φοσαμπρεναβίρης (700 mg δύο φορές ημερησίως x 10 ημέρες) προκάλεσε μείωση των Cmax και AUC του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg εφάπαξ ημερησίως την 1η ημέρα, 200 mg δύο φορές ημερησίως τη 2η ημέρα, έπειτα 400 mg δύο φορές ημερησίως x 8 Ημέρες) κατά 21 % και 23 %, αντίστοιχα. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στα επίπεδα της φοσαμπρεναβίρης, όταν η φοσαμπρεναβίρη χορηγείται μαζί με ριτοναβίρη, είναι άγνωστη.

Φαινυτοΐνη

Η φαινυτοΐνη (200 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη Cmax και την AUC της ποσακοναζόλης κατά 41 % και 50 %, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και φαινυτοΐνης και παρόμοιων επαγωγέων (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου.

Επιδράσεις της ποσακοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η ποσακοναζόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4. Ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με υποστρώματα του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλες αυξήσεις στην έκθεση στα υποστρώματα του CYP3A4, όπως φαίνεται από τα παρακάτω παραδείγματα των επιδράσεων στο τακρόλιμους, το σιρόλιμους, την αταζαναβίρη και τη μιδαζολάμη. Συνιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με τα υποστρώματα του CYP3A4 που χορηγούνται ενδοφλέβια και η δόση του υποστρώματος του CYP3A4 μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί. Εάν η ποσακοναζόλη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με υποστρώματα του CYP3A4 που χορηγούνται από στόματος και για τα οποία μια αύξηση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να συσχετίζεται με μη αποδεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι συγκεντρώσεις του υποστρώματος του CYP3A4 στο πλάσμα και/ή οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η δόση να προσαρμόζεται όπως απαιτείται.

Τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη και κινιδίνη (υποστρώματα του CYP3A4)

Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης και τερφεναδίνης, αστεμιζόλης, σισαπρίδης, πιμοζίδης, αλοφαντρίνης ή κινιδίνης αντενδείκνυται. Η ταυτόχρονη χορήγηση μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα, που οδηγεί σε παράταση του διαστήματος QTc και σε σπάνια συμβάματα κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) (βλ. παράγραφο 4.3).

Αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας

Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση των αλκαλοειδών της ερυσιβώδους όλυρας στο πλάσμα (εργοταμίνη και διυδροεργοταμίνη), που μπορεί να οδηγήσει σε εργοτισμό. Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης και αλκαλοειδών της ερυσιβώδους όλυρας αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης που μεταβολίζονται μέσω CYP3A4 (π.χ. σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη και ατορβαστατίνη)

Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει σημαντικά τα επίπεδα στο πλάσμα των αναστολέων της HMG-CoA ρεδουκτάσης που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η θεραπεία με αυτούς τους αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη, καθώς αυξημένα επίπεδα έχουν συσχετιστεί με τη ραβδομυόλυση (βλ. παράγραφο 4.3).

Βενετοκλάξη

Σε σύγκριση με τη μεμονωμένη χορήγηση 400 mg βενετοκλάξης, η ταυτόχρονη χορήγηση 300 mg ποσακοναζόλης, ενός ισχυρού CYP3A αναστολέα, με βενετοκλάξη 50 mg και 100 mg για 7 ημέρες σε 12 ασθενείς, αύξησε την Cmax της βενετοκλάξης κατά 1,6-φορές και 1,9-φορές, και την AUC κατά 1,9-φορές και 2,4-φορές, αντίστοιχα (βλ.παραγράφους 4.3 και 4.4).

Μιδαζολάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες μεταβολιζόμενες από το CYP3A4

Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης (200 mg μία φορά ημερησίως για 10 ημέρες) αύξησε την έκθεση (AUC) της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης (0,05 mg/kg) κατά 83 %. Σε μια άλλη μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης (0,4 mg εφάπαξ δόση) κατά έναν μέσο όρο 1,3 και 4,6 φορές (εύρος 1,7 έως 6,4 φορές), αντίστοιχα. Πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 400 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες αύξησε τη Cmax και την AUC της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης κατά 1,6 και 6,2 φορές (εύρος 1,6 έως 7,6 φορές), αντίστοιχα. Και οι δύο δόσεις της ποσακοναζόλης αύξησαν τη Cmax και την AUC της από στόματος μιδαζολάμης (2 mg εφάπαξ από στόματος δόση) κατά 2,2 και 4,5-φορές, αντίστοιχα. Επιπλέον, το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης (200 mg ή 400 mg) παρέτεινε τον μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής της μιδαζολάμης από περίπου 3-4 ώρες σε 8-10 ώρες κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης. Λόγω του κινδύνου παρατεταμένης καταστολής, συνιστάται να εξεταστεί η προσαρμογή της δόσης των βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη, αλπραζολάμη) όταν η ποσακοναζόλη χορηγείται ταυτόχρονα (βλ. παράγραφο 4.4) και επίσης να ανατρέξετε στην ΠΧΠ των αντίστοιχων βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4.

Αλκαλοειδή της βίνκας

Τα περισσότερα από τα αλκαλοειδή της βίνκας (π.χ., βινκριστίνη και βινβλαστίνη) είναι υποστρώματα του CYP3A4. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιμυκητιασικών αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης της ποσακοναζόλης, με βινκριστίνη έχει συσχετιστεί με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.4). Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση των αλκαλοειδών της βίνκας στο πλάσμα γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε νευροτοξικότητα και άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ως εκ τούτου, τα αντιμυκητιασικά αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, να διαφυλάσσονται για ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο αλκαλοειδές της βίνκας, συμπεριλαμβανόμενης της βινκριστίνης, οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές αντιμυκητιασικής θεραπείας.

Ριφαμπουτίνη

Μετά την από στόματος χορήγηση, η ποσακοναζόλη αύξησε τη Cmax και την AUC της ριφαμπουτίνης κατά 31 % και 72 %, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και ριφαμπουτίνης θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. επίσης παραπάνω αναφορικά με την επίδραση της ριφαμπουτίνης στα επίπεδα της ποσακοναζόλης στο πλάσμα). Εάν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ταυτόχρονα, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος και των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα ριφαμπουτίνης (π.χ. ραγοειδίτιδα).

Σιρόλιμους

Η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων από στόματος πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως για 16 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC του σιρόλιμους (2 mg εφάπαξ δόση) κατά έναν μέσο όρο 6,7 φορές και 8,9 φορές (εύρος 3,1 έως 17,5 φορές) αντίστοιχα, σε υγιή άτομα. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στο σιρόλιμους στους ασθενείς είναι άγνωστη, αλλά αναμένεται να είναι μεταβλητή λόγω της μεταβλητής έκθεσης των ασθενών στην ποσακοναζόλη. Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με σιρόλιμους δεν συνιστάται και θα πρέπει να αποφεύγεται όποτε είναι δυνατό. Εάν θεωρηθεί ότι η ταυτόχρονη χορήγηση είναι αναπόφευκτη, τότε συνιστάται η δόση του σιρόλιμους να μειωθεί σημαντικά κατά την έναρξη της θεραπείας με ποσακοναζόλη και να υπάρχει πολύ συχνή παρακολούθηση των ελάχιστων τιμών των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους στο αίμα. Οι συγκεντρώσεις του σιρόλιμους θα πρέπει να μετρώνται πριν την έναρξη, κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης και κατά τη διακοπή της θεραπείας με ποσακοναζόλη, με τις δόσεις σιρόλιμους να προσαρμόζονται ανάλογα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η σχέση μεταξύ της ελάχιστης τιμής της συγκέντρωσης του σιρόλιμους και της AUC μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη. Ως αποτέλεσμα, οι ελάχιστες τιμές των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους που εμπίπτουν μέσα στο σύνηθες θεραπευτικό εύρος μπορεί να οδηγήσουν σε υποθεραπευτικά επίπεδα. Συνεπώς, θα πρέπει να στοχεύονται οι ελάχιστες τιμές των συγκεντρώσεων που εμπίπτουν στο ανώτερο τμήμα του συνήθους θεραπευτικού εύρους και θα πρέπει να δίνεται προσοχή στα κλινικά σημεία και συμπτώματα, στις εργαστηριακές παραμέτρους και στις βιοψίες του ιστού.

Κυκλοσπορίνη

Σε ασθενείς με καρδιακό μόσχευμα σε σταθερές δόσεις κυκλοσπορίνης, το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 200 mg μία φορά ημερησίως αύξησε τις συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης, απαιτώντας μειώσεις της δόσης. Περιπτώσεις αυξημένων επιπέδων κυκλοσπορίνης, που είχαν ως αποτέλεσμα σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της νεφροτοξικότητας και μίας θανατηφόρας περίπτωσης λευκοεγκεφαλοπάθειας, αναφέρθηκαν σε μελέτες κλινικής αποτελεσματικότητας. Όταν αρχίζει η θεραπεία με ποσακοναζόλη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να μειώνεται (π.χ. στα τρία τέταρτα περίπου της τρέχουσας δόσης). Στη συνέχεια, τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης και κατά τη διακοπή της θεραπείας με ποσακοναζόλη, και η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως απαιτείται.

Τακρόλιμους

Η ποσακοναζόλη αύξησε τη Cmax και την AUC του τακρόλιμους (0,05 mg/kg σωματικού βάρους εφάπαξ δόση) κατά 121 % και 358 %, αντίστοιχα. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις, που είχαν ως αποτέλεσμα εισαγωγή σε νοσοκομείο και/ή διακοπή της ποσακοναζόλης, αναφέρθηκαν σε μελέτες κλινικής αποτελεσματικότητας. Όταν αρχίζει η θεραπεία με ποσακοναζόλη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν τακρόλιμους, η δόση του τακρόλιμους θα πρέπει να μειώνεται (π.χ. στο ένα τρίτο περίπου της τρέχουσας δόσης). Στη συνέχεια, τα επίπεδα του τακρόλιμους στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης και κατά τη διακοπή της ποσακοναζόλης, και η δόση του τακρόλιμους θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως απαιτείται.

Αναστολείς της HIV πρωτεάσης

Καθώς οι αναστολείς της HIV πρωτεάσης είναι υποστρώματα του CYP3A4, αναμένεται ότι η ποσακοναζόλη θα αυξήσει τα επίπεδα αυτών των αντιρετροϊικών παραγόντων στο πλάσμα. Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως) με αταζαναβίρη (300 mg μία φορά ημερησίως) για 7 ημέρες σε υγιή άτομα, η Cmax και η AUC της αταζαναβίρης αυξήθηκαν κατά έναν μέσο όρο 2,6 φορές και 3,7 φορές (εύρος 1,2 έως 26 φορές), αντίστοιχα. Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως) με αταζαναβίρη και ριτοναβίρη (300/100 mg μία φορά ημερησίως) για 7 ημέρες σε υγιή άτομα, η Cmax και η AUC της αταζαναβίρης αυξήθηκαν κατά έναν μέσο όρο 1,5 φορές και 2,5 φορές (εύρος 0,9 έως 4,1 φορές), αντίστοιχα. Η προσθήκη ποσακοναζόλης στη θεραπεία με αταζαναβίρη ή με αταζαναβίρη συν ριτοναβίρη σχετίστηκε με αυξήσεις στα επίπεδα της χολερυθρίνης στο πλάσμα. Συνιστάται συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα σχετιζόμενη με αντιρετροϊικούς παράγοντες που είναι υποστρώματα του CYP3A4, κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη.

Αναστολείς διαύλων ασβεστίου που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ. διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, νισολδιπίνη)

Συνιστάται συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα που σχετίζεται με τους αναστολείς διαύλων ασβεστίου κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη. Μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης των αναστολέων διαύλων ασβεστίου.

Διγοξίνη

Η χορήγηση άλλων αζολών έχει συσχετιστεί με αυξήσεις στα επίπεδα διγοξίνης. Συνεπώς, η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της διγοξίνης στο πλάσμα και τα επίπεδα διγοξίνης χρειάζεται να παρακολουθούνται όταν αρχίζει ή διακόπτεται η θεραπεία με ποσακοναζόλη.

Σουλφονυλουρίες

Οι συγκεντρώσεις γλυκόζης μειώθηκαν σε ορισμένους υγιείς εθελοντές όταν γλιπιζίδη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ποσακοναζόλη. Συνιστάται παρακολούθηση των συγκεντρώσεων γλυκόζης σε διαβητικούς ασθενείς.

All-trans ρετινοϊκό οξύ (ATRA) ή τρετινοΐνη

Καθώς το ATRA μεταβολίζεται από τα ηπατικά CYP450 ένζυμα, κυρίως από το CYP3A4, η ταυτόχρονη χορήγηση του με ποσακοναζόλη, η οποία είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση σε τρετινοΐνη με αποτέλεσμα μια αυξημένη τοξικότητα (ειδικά υπερασβεστιαιμία). Τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται και αν απαιτείται, οι κατάλληλες προσαρμογές δόσης τρετινοΐνης θα πρέπει να εξετάζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη και κατά τις επόμενες μέρες μετά τη θεραπεία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της ποσακοναζόλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η ποσακοναζόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το όφελος για τη μητέρα υπερτερεί σαφώς του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο.

Θηλασμός Η ποσακοναζόλη απεκκρίνεται στο γάλα των θηλαζόντων επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3). Η απέκκριση της ποσακοναζόλης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα δεν έχει διερευνηθεί. Ο θηλασμός πρέπει να τερματίζεται με την έναρξη της θεραπείας με ποσακοναζόλη.

Γονιμότητα Η ποσακοναζόλη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών επίμυων σε δόσεις μέχρι 180 mg/kg (2,8 φορές η έκθεση που επιτυγχάνεται από μία ενδοφλέβια δόση των 300 mg στον άνθρωπο) ή των θηλυκών επίμυων σε μία δόση μέχρι 45 mg/kg (3,4 φορές η έκθεση που επιτυγχάνεται από μία ενδοφλέβια δόση των 300 mg σε ασθενείς). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία που να αξιολογεί την επίδραση της ποσακοναζόλης στη γονιμότητα σε ανθρώπους.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Καθώς έχουν αναφερθεί συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. ζάλη, υπνηλία κλπ.) με τη χρήση ποσακοναζόλης, οι οποίες μπορούν δυνητικά να επηρεάσουν την οδήγηση/τον χειρισμό μηχανημάτων, είναι απαραίτητο να δίνεται προσοχή.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Τα δεδομένα ασφάλειας προέρχονται από κλινικές δοκιμές σε ενήλικες με τις μορφές του πόσιμου εναιωρήματος, την ενδοφλέβια, και τα δισκία, και σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες με την ενδοφλέβια μορφή, τα δισκία και την κόνι για εναιώρημα.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία με ποσακοναζόλη σε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ήταν η διάρροια (9%), ναυτία (8%), εξάνθημα (6%), υποκαλιαιμία (5%), και έμετος (5%).

Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια (> 25 %), με έναρξη εμφάνισης κατά τη διάρκεια της ενδοφλέβιας φάσης χορήγησης ποσακοναζόλης 300 mg εφάπαξ ημερησίως, ήταν η διάρροια (32 %).

Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε στη διακοπή της ποσακοναζόλης 300 mg σε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ήταν το εξάνθημα (2%), η πνευμονική μυκητίαση (2%) και η ΟΜΛ (1 %).

Σε αρχικές μελέτες σε υγιείς εθελοντές, η χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης ποσακοναζόλης, εγχεόμενης σε χρονικό διάστημα 30 λεπτών μέσω περιφερικού φλεβικού καθετήρα, σχετίστηκε με 12 % επίπτωση αντιδράσεων της θέσης έγχυσης (4 % επίπτωση θρομβοφλεβίτιδας). Πολλαπλές δόσεις ποσακοναζόλης, χορηγούμενης μέσω περιφερικού φλεβικού καθετήρα, σχετίστηκαν με θρομβοφλεβίτιδα (60 % επίπτωση). Συνεπώς, σε επακόλουθες μελέτες η ποσακοναζόλη χορηγήθηκε μέσω κεντρικού φλεβικού καθετήρα. Σε περίπτωση που δεν ήταν άμεσα διαθέσιμος κεντρικός φλεβικός καθετήρας, οι ασθενείς είχαν τη δυνατότητα να λάβουν μία εφάπαξ έγχυση σε χρονικό διάστημα 30 λεπτών μέσω περιφερικού φλεβικού καθετήρα. Χρόνος περιφερικής έγχυσης μεγαλύτερος από 30 λεπτά οδηγεί σε υψηλότερη επίπτωση αντιδράσεων της θέσης έγχυσης και θρομβοφλεβίτιδας.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Εντός των κατηγοριών/οργανικών συστημάτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται κάτω από τίτλους συχνότητας χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες*

* Με βάση ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρούμενες με το πόσιμο εναιώρημα, τα γαστροανθεκτικά δισκία, το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και τη γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα. § Βλ. παράγραφο 4.4.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Ηπατοχολικές διαταραχές

Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία, αναφέρθηκε σοβαρή ηπατική κάκωση με θανατηφόρα έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).

Παράταση QTc

Η παράταση QTc έχει αναφερθεί με τη χρήση της ποσακοναζόλης (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση

Κατά τη διάρκεια της ενδοφλέβιας χορήγησης της ποσακοναζόλης, αναφέρθηκαν αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση, συμπεριλαμβανομένου του πόνου στο σημείο έγχυσης, της φλεβίτιδας στο σημείο έγχυσης και της θρόμβωσης στο σημείο έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια της ποσακοναζόλης σε πυκνό διάλυμα για την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, της ποσακοναζόλης σε γαστροανθεκτικά δισκία, και της ποσακοναζόλης σε γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα έχει αξιολογηθεί σε 31 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 έως 18 ετών με διάγνωση πιθανής, ενδεχόμενης ή αποδεδειγμένης διηθητικής ασπεργίλλωσης. Το προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς με διηθητική ασπεργίλλωση ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει εμπειρία από την υπερδοσολογία πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης.

Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, οι ασθενείς που έλαβαν δόσεις πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης έως 1.600 mg/ημέρα δεν παρουσίασαν διαφορετικές ανεπιθύμητες ενέργειες από εκείνες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν χαμηλότερες δόσεις. Τυχαία υπερδοσολογία παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή που έλαβε 1.200 mg πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης δύο φορές ημερησίως επί 3 ημέρες. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες από τον ερευνητή.

Η ποσακοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση. Δεν υπάρχει διαθέσιμη ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με ποσακοναζόλη. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο υποστηρικτικής φροντίδας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης, κωδικός ATC: J02A C04.

Μηχανισμός δράσης Η ποσακοναζόλη αναστέλλει το ένζυμο λανοστερόλη 14α-απομεθυλάση (CYP51), το οποίο καταλύει ένα σημαντικό βήμα στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης.

Μικροβιολογία Έχει δειχθεί in vitro ότι η ποσακοναζόλη είναι ενεργή έναντι των ακόλουθων μικροοργανισμών: είδη

Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), είδη Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea

pedrosoi και είδη Fusarium, Rhizomucor, Mucor και Rhizopus. Τα μικροβιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ποσακοναζόλη είναι ενεργή έναντι των Rhizomucor, Mucor, και Rhizopus, ωστόσο τα κλινικά δεδομένα είναι επί του παρόντος πολύ περιορισμένα ώστε να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης έναντι αυτών των αιτιολογικών παραγόντων.

Τα ακόλουθα in vitro δεδομένα είναι διαθέσιμα, αλλά η κλινική τους σημασία δεν είναι γνωστή. Σε μία μελέτη παρατήρησης των > 3.000 κλινικά απομονωθέντων μυκήτων το 2010-2018, το 90 % των μη-Aspergillus μυκήτων παρουσίασαν την ακόλουθη in vitro ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC): Mucorales spp (n=81) του 2 mg/L, Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) των 2 mg/L, Exophiala dermatiditis (n=15) του 0,5 mg/L, και Purpureocillium lilacinum (n=21) του 1 mg/L.

Ανθεκτικότητα Έχουν ταυτοποιηθεί κλινικά απομονωθέντα στελέχη με μειωμένη ευπάθεια στην ποσακοναζόλη. Ο κύριος μηχανισμός ανθεκτικότητας είναι η απόκτηση υποκατάστατων στην πρωτεΐνη-στόχο, CYP51.

Αξιολόγηση με ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) Πολλαπλά, συμβατά σε χρόνο ΗΚΓ που συλλέχθηκαν σε μια περίοδο 12 ωρών, ελήφθησαν πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως με γεύματα υψηλά σε λιπαρά) από 173 υγιείς άρρενες και θήλεις εθελοντές ηλικίας 18 έως 85 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στο μέσο διάστημα QTc (Fridericia) από την έναρξη της θεραπείας.

Όρια της δοκιμής ευαισθησίας Τα ερμηνευτικά κριτήρια για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της δοκιμασίας ευαισθησίας έχουν θεσπιστεί από το European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) για την ποσακοναζόλη και παρατίθενται εδώ: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μελέτη 5520 (συμπληρωματική μελέτη του πυκνού διαλύματος ποσακοναζόλης για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση)

Αυτή ήταν μια μη συγκριτική, πολυκεντρική μελέτη που πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθούν οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες, η ασφάλεια και η ανεκτικότητα του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης.

Στη μελέτη 5520 εντάχθηκαν συνολικά 279 άτομα, συμπεριλαμβανομένων 268 που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης. Η Κοόρτη 0 σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την ανεκτικότητα μίας εφάπαξ δόσης πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης, όταν αυτή χορηγείται μέσω κεντρικής γραμμής.Ο πληθυσμός των ατόμων για τις Κοόρτες 1 και 2 περιλάμβανε άτομα με ΟΜΛ ή ΜΔΣ που είχαν λάβει πρόσφατα χημειοθεραπεία και είχαν αναπτύξει ή αναμενόταν να αναπτύξουν σημαντική ουδετεροπενία. Αξιολογήθηκαν δύο διαφορετικές δοσολογικές ομάδες στις Κοόρτες 1 και 2: 200 mg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1, ακολουθούμενα από 200 mg εφάπαξ ημερησίως μετέπειτα (Κοόρτη 1) και 300 mg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1, ακολουθούμενα από 300 mg εφάπαξ ημερησίως μετέπειτα (Κοόρτη 2).

Ο πληθυσμός των ατόμων στην Κοόρτη 3 περιλάμβανε: 1) ασθενείς με ΟΜΛ ή ΜΔΣ που είχαν πρόσφατα λάβει χημειοθεραπεία και είχαν αναπτύξει ή αναμένονταν να αναπτύξουν σημαντική ουδετεροπενία ή 2) ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε HSCT και λάμβαναν θεραπεία ανοσοκαταστολής για την πρόληψη ή τη θεραπεία της ΑΜεΞ. Αυτοί οι τύποι ασθενών είχαν προηγουμένως μελετηθεί σε μια πιλοτική, ελεγχόμενη μελέτη πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης. Με βάση τα αποτελέσματα φαρμακοκινητικής και ασφάλειας της Κοόρτης 1 και 2, όλα τα άτομα στην Κοόρτη 3 έλαβαν 300 mg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1, ακολουθούμενα από 300 mg εφάπαξ ημερησίως μετέπειτα.

Ο συνολικός πληθυσμός των ατόμων είχε μέση ηλικία 51 ετών (εύρος = 18-82 έτη), 95 % ήταν Λευκοί, η κύρια εθνικότητα δεν ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατινόφωνοι (92 %) και το 55 % ήταν άρρενες.

Στη μελέτη έλαβαν θεραπεία 155 (65 %) άτομα με ΟΜΛ ή ΜΔΣ και 82 (35 %) άτομα με HSCT, ως τις κύριες νόσους κατά την εισαγωγή στη μελέτη. Συλλέχθηκαν διαδοχικά φαρμακοκινητικά δείγματα την Ημέρα 1 και στη σταθεροποιημένη κατάσταση την Ημέρα 14 για όλα τα άτομα της Κοόρτης 1 και 2 και την Ημέρα 10 για ένα υποσύνολο των ατόμων της Κοόρτης 3. Αυτή η διαδοχική φαρμακοκινητική ανάλυση έδειξε ότι το 94 % των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με τη δόση των 300 mg εφάπαξ ημερησίως πέτυχαν μια μέση Cavg στη σταθεροποιημένη κατάσταση μεταξύ 500-2.500 ng/mL [Η Cavg ήταν η μέση συγκέντρωση ποσακοναζόλης στη σταθεροποιημένη κατάσταση, υπολογιζόμενη ως AUC/δοσολογικό διάστημα (24 ώρες)]. Αυτή η έκθεση επιλέχθηκε με βάση τις φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές εκτιμήσεις με το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης. Τα άτομα που έλαβαν 300 mg εφάπαξ ημερησίως πέτυχαν μια μέση Cavg στη σταθεροποιημένη κατάσταση ίση προς 1.500 ng/mL.

Μελέτη PN069 (θεραπεία πρωτοπαθούς διηθητικής ασπεργίλλωσης)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης ενδοφλέβια ή από στόματος (δισκίο) για την θεραπεία ασθενών με διηθητική ασπεργίλλωση αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή ελεγχόμενη με βορικοναζόλη μελέτη (μελέτη PN069) σε 575 ασθενείς με αποδεδειγμένες, ενδεχόμενες ή πιθανές διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις κατά τα EORTC/MSG κριτήρια.

Οι ασθενείς έλαβαν (n=288) πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή δισκίο ποσακοναζόλης σε μια δόση των 300 mg μία φορά ημερησίως (δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1). Οι ασθενείς σύγκρισης έλαβαν βορικοναζόλη (n=287) ενδοφλέβιως σε μια δόση των 6 mg/kg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1 και ακολούθως 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως βορικοναζόλης (ενδοφλέβια), ή από του στόματος σε μία δόση των 300 mg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1 και ακολούθως από 200 mg δύο φορές ημερησίως. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 67 ημέρες (ποσακοναζόλη) και 64 ημέρες (βορικοναζόλη).

Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ΙΤΤ) (όλα τα άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του φαρμάκου της μελέτης) 288 ασθενείς έλαβαν ποσακοναζόλη και 287 ασθενείς έλαβαν βορικοναζόλη. Η πλήρης ανάλυση πληθυσμιακού συνόλου (FAS) είναι το υποσύνολο όλων των ατόμων εντός του πληθυσμού ΙΤΤ που ταξινομήθηκαν μέσω ανεξάρτητης κρίσης ως έχοντας αποδεδειγμένη ή πιθανή διηθητική ασπεργίλλωση. 163 άτομα για την ποσακοναζόλη και 171 άτομα για την βορικοναζόλη. Η θνητότητα κάθε αιτίου και η παγκόσμια κλινική απόκριση σε αυτούς τους δύο πληθυσμούς παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 και 4, αντίστοιχα.

Πίνακας 3. Μελέτη 1 ποσακοναζόλης στη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης: θνητότητα κάθε αιτίου την Ημέρα 42 και την Ημέρα 84, στους ΙΤΤ και FAS πληθυσμούς

Πίνακας 4. Μελέτη 1 ποσακοναζόλης στη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης: παγκόσμια κλινική απόκριση την Εβδομάδα 6 και την Εβδομάδα 12 στον FAS πληθυσμό

Περίληψη των μελετών πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης

Διηθητική ασπεργίλλωση

Το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις αξιολογήθηκε για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης σε ασθενείς με νόσο ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β (συμπεριλαμβανομένων των λιποσωμιακών φαρμακοτεχνικών μορφών) ή στην ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς που ήταν δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε μια μη συγκριτική μελέτη θεραπείας διάσωσης. Οι κλινικές εκβάσεις συγκρίθηκαν με εκείνα από μια εξωτερική ομάδα ελέγχου που προήλθαν από μια αναδρομική ανασκόπηση των ιατρικών αρχείων. Η εξωτερική ομάδα ελέγχου περιλάμβανε 86 ασθενείς που έλαβαν διαθέσιμη θεραπεία (όπως παραπάνω) κυρίως κατά το ίδιο χρονικό διάστημα και στα ίδια κέντρα όπως οι ασθενείς που έλαβαν ποσακοναζόλη. Τα περισσότερα από τα περιστατικά ασπεργίλλωσης θεωρήθηκαν ότι είναι ανθεκτικά σε προγενέστερη θεραπεία, τόσο στην ομάδα ποσακοναζόλης (88 %) όσο και στην εξωτερική ομάδα ελέγχου (79 %).

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 5, παρατηρήθηκε επιτυχημένη ανταπόκριση (πλήρης ή μερική υποχώρηση) στο τέλος της θεραπείας στο 42 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ποσακοναζόλη σε σύγκριση με το 26 % της εξωτερικής ομάδας. Ωστόσο, αυτή δεν ήταν μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη και έτσι όλες οι συγκρίσεις με την εξωτερική ομάδα ελέγχου θα πρέπει να εξετάζονται με προσοχή.

Πίνακας 5. Συνολική αποτελεσματικότητα του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης στο τέλος της θεραπείας για διηθητική ασπεργίλλωση σε σύγκριση με μια εξωτερική ομάδα ελέγχου

Είδη Fusarium

Έντεκα από τους 24 ασθενείς που είχαν αποδεδειγμένη ή πιθανή φουζαρίωση έλαβαν επιτυχώς θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα διάμεσο διάστημα 124 ημερών και έως 212 ημέρες. Μεταξύ δεκαοκτώ ασθενών που ήταν δυσανεκτικοί ή

3 Περιλαμβάνει άλλα λιγότερο κοινά είδη ή άγνωστα είδη είχαν λοιμώξεις ανθεκτικές στην αμφοτερικίνη Β ή στην ιτρακοναζόλη, επτά ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν ως ανταποκριθέντες.

Χρωμοβλαστομυκητίαση/Μυκήτωμα

Εννιά από τους 11 ασθενείς έλαβαν επιτυχώς θεραπεία με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα διάμεσο διάστημα 268 ημερών και έως 377 ημέρες. Πέντε από αυτούς τους ασθενείς είχαν χρωμοβλαστομυκητίαση οφειλόμενη σε Fonsecaea pedrosoi και 4 είχαν μυκήτωμα, οφειλόμενο κυρίως σε είδη Madurella.

Κοκκιδιοειδομυκητίαση

Έντεκα από τους 16 ασθενείς έλαβαν επιτυχώς θεραπεία (στο τέλος της θεραπείας πλήρης ή μερική υποχώρηση των σημείων και συμπτωμάτων που ήταν παρόντα πριν την έναρξη) με πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 800 mg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις για ένα διάμεσο διάστημα 296 ημερών και έως 460 ημέρες.

Μελέτες C/I98-316 και P01899 (προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις, ΔΜΛ)

Διεξάχθηκαν δύο τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες προφύλαξης μεταξύ ασθενών σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων.

Η Μελέτη 316 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg τρεις φορές ημερησίως) έναντι καψακίων φλουκοναζόλης (400 mg μία φορά ημερησίως) σε δέκτες αλλογενών μοσχευμάτων αρχεγόνων αιμοποιητικών κυττάρων με αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή (ΑΜεΞ). Tο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ στις 16 εβδομάδες μετά από την τυχαιοποίηση, όπως καθορίστηκε από μια ανεξάρτητη, τυφλή εξωτερική επιτροπή εμπειρογνωμόνων. Ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (πρώτη δόση έως τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης + 7 ημέρες). Η πλειονότητα (377/600, [63 %]) των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν είχαν Οξεία Βαθμού 2 ή 3 ή χρόνια εκτεταμένη (195/600, [32,5 %]) ΑΜεΞ στην έναρξη της μελέτης. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 80 ημέρες για την ποσακοναζόλη και 77 ημέρες για τη φλουκοναζόλη.

Η Μελέτη 1899 ήταν μια τυχαιοποιημένη, τυφλή ως προς τον αξιολογητή μελέτη πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg τρεις φορές ημερησίως) έναντι εναιωρήματος φλουκοναζόλης (400 mg μία φορά ημερησίως) ή πόσιμου διαλύματος ιτρακοναζόλης (200 mg δύο φορές ημερησίως) σε ουδετεροπενικούς ασθενείς που λάμβαναν κυτταροτοξική χημειοθεραπεία για οξεία μυελογενή λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Tο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ, όπως καθορίστηκε από μια ανεξάρτητη, τυφλή εξωτερική επιτροπή εμπειρογνωμόνων κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η επίπτωση των αποδεδειγμένων/πιθανών ΔΜΛ στις 100 ημέρες μετά από την τυχαιοποίηση. Η πιο συχνή υποκείμενη κατάσταση (435/602, [72 %]) ήταν η νεοδιαγνωσμένη οξεία μυελογενής λευχαιμία. Η μέση διάρκεια της θεραπείας ήταν 29 ημέρες για την ποσακοναζόλη και 25 ημέρες για τη φλουκοναζόλη/ιτρακοναζόλη.

Και στις δύο μελέτες, η ασπεργίλλωση ήταν η πιο συχνή νεοεμφανιζόμενη λοίμωξη. Βλ. Πίνακα 6 και 7 για τα αποτελέσματα και από τις δύο μελέτες. Υπήρχαν λιγότερες νεοεμφανιζόμενες λοιμώξεις από Aspergillus σε ασθενείς που λάμβαναν προφύλαξη με ποσακοναζόλη σε σύγκριση με ασθενείς ελέγχου.

Πίνακας 6. Αποτελέσματα από κλινικές μελέτες στην προφύλαξη από Διηθητικές Μυκητιασικές Λοιμώξεις

FLU = φλουκοναζόλη, ITZ = ιτρακοναζόλη, POS = ποσακοναζόλη. α: FLU/ITZ (μελέτη 1899), FLU (μελέτη 316). β: Στη μελέτη 1899 αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την πρώτη δόση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες. γ: Στη μελέτη 1899, αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως τις 100 ημέρες μετά από την τυχαιοποίηση. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την ημέρα έναρξης έως τις 111 ημέρες μετά από την έναρξη. δ: Όλοι τυχαιοποιημένοι ε: Όλοι έλαβαν θεραπεία

Πίνακας 7. Αποτελέσματα από κλινικές μελέτες στην προφύλαξη από Διηθητικές Μυκητιασικές Λοιμώξεις.

FLU = φλουκοναζόλη, ITZ = ιτρακοναζόλη, POS = ποσακοναζόλη. α: FLU/ITZ (μελέτη 1899), FLU (μελέτη 316). β: Στη μελέτη 1899 αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την πρώτη δόση έως την τελευταία δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης συν 7 ημέρες. γ: Στη μελέτη 1899, αυτή ήταν η περίοδος από την τυχαιοποίηση έως τις 100 ημέρες μετά από την τυχαιοποίηση. Στη μελέτη 316 ήταν η περίοδος από την ημέρα έναρξης έως τις 111 ημέρες μετά από την έναρξη. δ: Όλοι τυχαιοποιημένοι ε: Όλοι έλαβαν θεραπεία

Στη Μελέτη 1899, παρατηρήθηκε μια σημαντική μείωση στη θνησιμότητα κάθε αιτίου, υπέρ της ποσακοναζόλης [POS 49/304 (16 %) έναντι FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Με βάση τις εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier, η πιθανότητα επιβίωσης έως την ημέρα 100 μετά από την τυχαιοποίηση ήταν σημαντικά υψηλότερη για τους δέκτες ποσακοναζόλης. Αυτό το όφελος επιβίωσης φάνηκε όταν η ανάλυση έλαβε υπόψη όλα τα αίτια θανάτου (P= 0,0354), καθώς και τους σχετιζόμενους με ΔΜΛ θανάτους (P = 0,0209).

Στη Μελέτη 316, η συνολική θνησιμότητα ήταν παρόμοια (POS 25 %, FLU 28 %), ωστόσο η αναλογία των σχετιζόμενων με ΔΜΛ θανάτων ήταν σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα POS (4/301) σε σύγκριση με την ομάδα FLU (12/299, P= 0,0413).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική και η ασφάλεια της ποσακοναζόλης σε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και σε γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα έχουν αξιολογηθεί σε 115 παιδιατρικά άτομα ηλικίας 2 έως 18 ετών σε μια μη τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, διαδοχική μελέτη κλιμακούμενης δόσης (Μελέτη 097). Ανοσοκατεσταλμένα παιδιατρικά άτομα με γνωστή ή αναμενόμενη ουδετεροπενία εκτέθηκαν σε ποσακοναζόλη στα 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ή 6,0 mg/kg ημερησίως (δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1). Και τα 115 άτομα έλαβαν αρχικά ποσακοναζόλη σε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση για τουλάχιστον 7 ημέρες, και 63 άτομα μεταπήδησαν σε γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα. Η μέση συνολική διάρκεια θεραπείας (πυκνό διάλυμα ποσακοναζόλης για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα) όλων των ατόμων που έλαβαν θεραπεία ήταν 20,6 ημέρες (βλ. παράγραφο 5.2).

Η μελέτη PN104 ήταν μια μελέτη ανοιχτής επισήμανσης στην οποία εντάχθηκαν 31 παιδιατρικοί ασθενείς με πιθανή, ενδεχόμενη ή αποδεδειγμένη διηθητική ασπεργίλλωση (βάσει των ορισμών EORTC/MSG), εκ των οποίων 9 είχαν πιθανή ή αποδεδειγμένη ΔΑ. Οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν σε δύο ηλικιακές ομάδες,·η διάμεση ηλικία για την ηλικιακή ομάδα 1 (n=14) ήταν 8,0 ετών (2 έως 11 έτη) και για την ηλικιακή ομάδα 2 (n=17) ήταν 14,0 ετών (12 έως 17 έτη).

Όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν αρχικά τη μορφή IV σε δόση 6 mg/kg δύο φορές την ημέρα την πρώτη ημέρα, και στη συνέχεια μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες. Μετά από 7 ημέρες συνεχούς θεραπείας μία φορά ημερησίως, οι συμμετέχοντες μπορούσαν να μεταβούν σε δισκίο (εάν το σωματικό βάρος ήταν >40 kg, 300 mg μία φορά ημερησίως) ή σε κόνι για πόσιμο εναιώρημα (δοσολογία ανάλογα με το βάρος για ασθενείς βάρους ≤ 40 kg) για διάρκεια θεραπείας έως 12 εβδομάδες. Δώδεκα ασθενείς μετέβησαν σε δισκία ποσακοναζόλης, και 10 ασθενείς μετέβησαν σε γαστροανθεκτική κόνι ποσακοναζόλης και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα. Η διάμεση συνολική διάρκεια θεραπείας (εύρος) ήταν 49 ημέρες (2 έως 88 ημέρες).

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική κλινική ανταπόκριση (μερική ή πλήρης ανταπόκριση) έως την εβδομάδα 6 και την εβδομάδα 12 (Πλήρες Σύνολο Ανάλυσης, n=31) και η υποτροπή της διηθητικής ασπεργίλλωσης έως 28 ημέρες μετά τη θεραπεία (Πληθυσμός Ανταποκριθέντων, n=25). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ευνοϊκή συνολική κλινική ανταπόκριση έως την Εβδομάδα 6 και την Εβδομάδα 12 ήταν 67,7 %, CI 95% [48,6, 83,3] και 77,4 % CI 95% [58,9, 90,4], αντίστοιχα. Δεν υπήρξαν υποτροπές στον πληθυσμό ανταποκριθέντων έως 28 ημέρες μετά τη θεραπεία.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Noxafil 300 mg πυκνό διάλυμα για την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση σε μία ή περισσότερες από τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία και την πρόληψη των διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Κατανομή Έπειτα από χορήγηση 300 mg πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης σε χρονικό διάστημα 90 λεπτών, η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα στο τέλος της έγχυσης ήταν 3280 ng/mL [74 % CV (συντελεστής μεταβλητότητας)]. Η ποσακοναζόλη επιδεικνύει φαρμακοκινητική εξαρτώμενη από τη δόση έπειτα από εφάπαξ και πολλαπλή χορήγηση στο εύρος της θεραπευτικής δόσης (200-300 mg). Η ποσακοναζόλη έχει όγκο κατανομής ίσο προς 261 L, υποδεικνύοντας εξωαγγειακή κατανομή.

Η ποσακοναζόλη δεσμεύεται ισχυρά από πρωτεΐνες (> 98 %), κυρίως από την αλβουμίνη του ορού.

Βιομετασχηματισμός Η ποσακοναζόλη δεν έχει κάποιον κύριο κυκλοφορούντα μεταβολίτη. Από τους κυκλοφορούντες μεταβολίτες, η πλειονότητα είναι συζευγμένα γλυκουρονίδια της ποσακοναζόλης με μικρές μόνο παρατηρούμενες ποσότητες οξειδωτικών (επαγόμενων από το CYP450) μεταβολιτών. Οι απεκκριθέντες μεταβολίτες στα ούρα και τα κόπρανα αντιστοιχούν περίπου στο 17 % της χορηγηθείσας ραδιοσημασμένης δόσης του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης.

Αποβολή Η ποσακοναζόλη, έπειτα από χορήγηση 300 mg πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, αποβάλλεται αργά με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής (t½) 27 ωρών και μέση κάθαρση ίση προς 7,3 L/hr. Μετά από τη χορήγηση 14C-ποσακοναζόλης ως πόσιμο εναιώρημα, η ραδιενέργεια ανακτήθηκε κυρίως από τα κόπρανα (77 % της ραδιοσημασμένης δόσης) με το κύριο συστατικό να είναι η μητρική ένωση (66 % της ραδιοσημασμένης δόσης). Η νεφρική κάθαρση είναι μια δευτερεύουσα οδός αποβολής, με 14 % της ραδιοσημασμένης δόσης να απεκκρίνεται στα ούρα (< 0,2 % της ραδιοσημασμένης δόσης είναι η μητρική ένωση). Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται έως την Ημέρα 6 με τη δόση των 300 mg (εφάπαξ ημερησίως έπειτα από δόση εφόδου δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1).

Οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα, έπειτα από τη χορήγηση εφάπαξ δόσης πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης, αυξήθηκαν κατά ποσοστό μεγαλύτερο από το εξαρτώμενο της δόσης, στο εύρος των 50-200 mg. Συγκριτικά, αυξήσεις εξαρτώμενες της δόσης παρατηρήθηκαν στο εύρος των 200-300 mg.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς Με βάση ένα φαρμακοκινητικό πληθυσμιακό μοντέλο, που αξιολόγησε την φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης, οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στη σταθεροποιημένη κατάσταση προβλέφθηκαν στους ασθενείς που τους χορηγήθηκε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή δισκία ποσακοναζόλης 300 mg μία φορά ημερησίως έπειτα από την χορήγηση δόσης 2 φορές ημερησίως την Ημέρα 1 για την θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης και για προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις.

Πίνακας 8. Διάμεσες προβλεπόμενες πληθυσμιακές συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης (10ο εκατοστημόριο, 90ο εκατοστημόριο) στη σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα σε ασθενείς έπειτα από χορήγηση πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ή δισκίων 300 mg μία φορά ημερησίως (δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1)

Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση της ποσακοναζόλης σε ασθενείς προτείνει ότι η φυλή, το φύλο, η νεφρική δυσλειτουργία και η νόσος (προφύλαξη ή θεραπεία) δεν έχει σημαντικά κλινική επίδραση στην φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης.

Φύλο

Η φαρμακοκινητική του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης είναι συγκρίσιμη σε άνδρες και γυναίκες.

Ηλικιωμένοι

Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ των γηριατρικών ασθενών και των νεαρότερων ασθενών.

Το πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και των δισκίων ποσακοναζόλης υποδηλώνει ότι η κάθαρση ποσακοναζόλης σχετίζεται με την ηλικία. Η Cavg της ποσακοναζόλης είναι γενικά συγκρίσιμη μεταξύ των νέων και των ηλικιωμένων ασθενών (ηλικίας ≥ 65 ετών), εντούτοις η Cavg αυξήθηκε κατά 11 % στους πολύ ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 80 ετών). Συνεπώς, προτείνεται η στενή παρακολούθηση των πολύ ηλικιωμένων ασθενών (ηλικίας ≥ 80 ετών) για ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η φαρμακοκινητική των δισκίων ποσακοναζόλης είναι συγκρίσιμη σε νέους και ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών).

Φαρμακοκινητικές διαφορές με βάση την ηλικία δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Συνεπώς δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης.

Φυλή

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ανάμεσα σε διαφορετικές φυλές για το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης.

Υπήρξε μια μικρή μείωση (16 %) στην AUC και τη Cmax του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης στα Μαύρα άτομα σε σύγκριση με τα Καυκάσια άτομα. Ωστόσο, το προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης μεταξύ των Μαύρων και των Καυκάσιων ατόμων ήταν παρόμοιο.

Σωματικό βάρος

Το πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και των δισκίων ποσακοναζόλης υποδηλώνει ότι η κάθαρση ποσακοναζόλης σχετίζεται με το σωματικό βάρος. Σε ασθενείς > 120 kg, η Cavg μειώθηκε κατά 25 % και σε ασθενείς <50 kg, η Cavg αυξήθηκε κατά 19 %. Συνεπώς, προτείνεται οι ασθενείς που ζυγίζουν περισσότερο από 120 kg να παρακολουθούνται στενά για εμφάνιση μυκητιασικών λοιμώξεων.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης, δεν υπήρξε επίδραση της ήπιας και μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας (n=18, Clc r ≥ 20 mL/min/1,73 m2 ) στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης. Συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (n=6, Clcr < 20 mL/min/1,73 m2), η AUC της ποσακοναζόλης ήταν εξαιρετικά μεταβλητή [> 96 % CV (συντελεστής μεταβλητότητας)] σε σύγκριση με άλλες νεφρικές ομάδες [< 40 % CV]. Ωστόσο, καθώς η ποσακοναζόλη δεν αποβάλλεται σημαντικά από τους νεφρούς, δεν αναμένεται επίδραση της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης και δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Η ποσακοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση. Λόγω της μεταβλητότητας στην έκθεση, οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέες μυκητιασικές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.2).

Παρόμοιες συστάσεις ισχύουν για το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης. Ωστόσο, δεν έχει διεξαχθεί συγκεκριμένη μελέτη με το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Μετά από μία εφάπαξ από στόματος δόση 400 mg πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh Τάξη A), μέτρια (Child-Pugh Τάξη B) ή σοβαρή (Child-Pugh Τάξη C) ηπατική δυσλειτουργία (έξι ανά ομάδα), η μέση AUC ήταν 1,3 έως 1,6 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με εκείνη για αντίστοιχα άτομα της ομάδας ελέγχου με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν προσδιορίστηκαν μη δεσμευμένες συγκεντρώσεις και δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι υπάρχει μεγαλύτερη αύξηση στην έκθεση σε μη δεσμευμένη ποσακοναζόλη από την παρατηρούμενη αύξηση κατά 60 % στη συνολική AUC. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής (t½) παρατάθηκε από περίπου 27 ώρες σε ~43 ώρες στις αντίστοιχες ομάδες. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια προς σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αλλά συνιστάται προσοχή λόγω του ενδεχόμενου για υψηλότερη έκθεση στο πλάσμα.

Παρόμοιες συστάσεις ισχύουν για το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης. Ωστόσο, δεν έχει διεξαχθεί συγκεκριμένη μελέτη με το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στη Μελέτη 097, oι μέσες φαρμακοκινητικές παράμετροι μετά από πολλαπλή χορήγηση δόσεων του ποσακοναζόλης σε πυκνό διάλυμα για την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και της ποσακοναζόλης σε γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα σε ουδετεροπενικούς παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 18 ετών προσδιορίστηκαν και παρουσιάζονται στον Πίνακα 9. Οι ασθενείς κατανεμήθηκαν σε 2 ηλικιακές ομάδες και έλαβαν δόσεις ποσακοναζόλης σε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και ποσακοναζόλης σε γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα στα 6 mg/kg (μέγιστο 300 mg) μία φορά ημερησίως (δύο φορές την ημέρα την Ημέρα 1) (βλ. Παράγραφο 5.1).

Πίνακας 9. Μέσος Γεωμετρικών Φαρμακοκινητικών Παραμέτρων (% geometric CV) σε Σταθεροποιημένη Κατάσταση

Με βάση ένα πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο που αξιολογεί την φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης και προβλέπει τις εκθέσεις σε παιδιατρικούς ασθενείς, ο στόχος έκθεσης της χρονικά σταθμισμένης μέσης συγκέντρωσης ποσακοναζόλης (Cavg) σε σταθεροποιημένη κατάσταση των κατά προσέγγιση 1.200 ng/mL και της Cavg ≥ 500 ng/mL επιτυγχάνεται στο περίπου 90 % των ασθενών με την συνιστώμενη δόση πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης και της γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα. Προσομοιώσεις, που χρησιμοποιούν το πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο, προβλέπουν μία Cavg ≥ 500 ng/mL στο 90 % των παιδιατρικών ασθενών που ζυγίζουν τουλάχιστον 40 kg μετά την χορήγηση μιας δόσης ενήλικα γαστροανθεκτικών δισκίων (300 mg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1 και 300 mg μια φορά ημερησίως από την Ημέρα 2).

Η φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης σε πόσιμο εναιώρημα έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς. Μετά τη χορήγηση 800 mg την ημέρα ποσακοναζόλης σε πόσιμο εναιώρημα ως διαιρεμένη δόση για τη θεραπεία διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων, οι μέσες συγκεντρώσεις πλάσματος κατώτατου σημείου από 12 ασθενείς ηλικίας 8 – 17 ετών (776 ng/mL) ήταν παρόμοιες με τις συγκεντρώσεις από 194 ασθενείς ηλικίας 18 – 64 ετών (817 ng/mL). Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα από παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 8 ετών. Ομοίως, στις μελέτες προφύλαξης, η μέση συγκέντρωση ποσακοναζόλης σε σταθερή κατάσταση (Cavg) ήταν συγκρίσιμη μεταξύ δέκα εφήβων (ηλικίας 13 – 17 ετών) και της Cavg που επιτεύχθηκε σε ενήλικες (≥ 18 ετών).

Στη Μελέτη 104, οι παράμετροι του μέσου πληθυσμιακού φαρμακοκινητικού μοντέλου μετά από χορήγηση πολλαπλής δόσης δισκίων ποσακοναζόλης, ποσακοναζόλης σε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και ποσακοναζόλης σε γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 18 ετών που λάμβαναν ποσακοναζόλη για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης προσδιορίστηκαν και παρουσιάζονται στον Πίνακα 10. Οι ασθενείς εντάχθηκαν σε 2 ηλικιακές ομάδες (2 έως 12 ετών,·12 ετών έως 18 ετών). Βλ. παράγραφο 5.1.

Πίνακας 10: Σύνοψη γεωμετρικών μέσων φαρμακοκινητικών παραμέτρων σταθερής κατάστασης* (% γεωμετρικό CV)

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Όπως παρατηρήθηκε με άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες, επιδράσεις σχετιζόμενες με την αναστολή της σύνθεσης των στεροειδών ορμονών εμφανίστηκαν σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης με ποσακοναζόλη. Επιδράσεις επινεφριδιακής καταστολής παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας σε επίμυες και σκύλους σε εκθέσεις ίσες με ή μεγαλύτερες από εκείνες που ελήφθησαν με θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους.

Νευρωνική φωσφολιπιδίωση εμφανίστηκε σε σκύλους που έλαβαν δόσεις για ≥ 3 μήνες σε χαμηλότερες συστηματικές εκθέσεις από εκείνες που ελήφθησαν με θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους. Αυτό το εύρημα δεν εμφανίστηκε σε πιθήκους που έλαβαν δόσεις για ένα έτος. Σε δωδεκάμηνες μελέτες νευροτοξικότητας σε σκύλους και πιθήκους, δεν παρατηρήθηκαν λειτουργικές επιδράσεις στα κεντρικά ή περιφερικά νευρικά συστήματα σε συστηματικές εκθέσεις μεγαλύτερες από εκείνες που επιτεύχθηκαν θεραπευτικά.

Πνευμονική φωσφολιπιδίωση, που είχε ως αποτέλεσμα διαστολή και απόφραξη των κυψελίδων, παρατηρήθηκε στη διετή μελέτη σε επίμυες. Αυτά τα ευρήματα δεν είναι απαραίτητα ενδεικτικά της πιθανότητας για λειτουργικές μεταβολές σε ανθρώπους.

Δεν εμφανίστηκαν επιδράσεις στα ηλεκτροκαρδιογραφήματα, συμπεριλαμβανομένων των διαστημάτων QT και QTc, σε μια φαρμακολογική μελέτη ασφάλειας επαναλαμβανόμενης δόσης σε πιθήκους σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 8,9 φορές μεγαλύτερες από τις συγκεντρώσεις που επιτεύχθηκαν σε θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους με τη χορήγηση ενδοφλέβιας έγχυσης 300 mg. Η ηχωκαρδιογραφία δεν αποκάλυψε ενδείξεις καρδιακής ανεπάρκειας σε μια φαρμακολογική μελέτη ασφάλειας επαναλαμβανόμενης δόσης σε επίμυες σε συστηματική έκθεση 2,2 φορές μεγαλύτερη από εκείνη που επιτεύχθηκε θεραπευτικά. Εμφανίστηκαν αυξημένες συστολικές και αρτηριακές πιέσεις (έως 29 mm-Hg) σε επίμυες και πιθήκους σε συστηματικές εκθέσεις 2,2 φορές και 8,9 φορές μεγαλύτερες, αντίστοιχα, από εκείνες που επιτεύχθηκαν με τις θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους.

Παρατηρήθηκε μια μη σχετιζόμενη με τη δόση επίπτωση θρόμβου/εμβόλου στον πνεύμονα, στην 1 μήνα μελέτη επαναλαμβανόμενων δόσεων στον πίθηκο. Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη.

Διεξάχθηκαν μελέτες αναπαραγωγής, περι- και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε επίμυες. Σε εκθέσεις χαμηλότερες από εκείνες που επιτεύχθηκαν σε θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους, η ποσακοναζόλη προκάλεσε σκελετικές μεταβολές και δυσπλασίες, δυστοκία, αύξησε τη διάρκεια της κύησης, μείωσε το μέσο μέγεθος του νεογνού και τη μεταγεννητική βιωσιμότητα. Στα κουνέλια, η ποσακοναζόλη ήταν εμβρυοτοξική σε εκθέσεις μεγαλύτερες από εκείνες που επιτεύχθηκαν σε θεραπευτικές δόσεις. Όπως παρατηρήθηκε με άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες, αυτές οι επιδράσεις στην αναπαραγωγή θεωρήθηκαν ότι οφείλονται στην επίδραση της θεραπείας στη στεροειδογένεση.

Η ποσακοναζόλη δεν ήταν γονοτοξική σε in vitro και in vivo μελέτες. Μελέτες καρκινογένεσης δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερους κινδύνους για τους ανθρώπους.

Σε μια μη-κλινική μελέτη με χρήση ενδοφλέβιας χορήγησης ποσακοναζόλης σε πολύ νεαρούς κύνες (που έλαβαν δόση από την ηλικία των 2-8 εβδομάδων), παρατηρήθηκε αύξηση στην επίπτωση της διόγκωσης της κοιλίας του εγκεφάλου στα πειραματόζωα που έλαβαν θεραπεία, σε σύγκριση με τα πειραματόζωα ελέγχου που μελετήθηκαν ταυτόχρονα. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στην επίπτωση της διόγκωσης της κοιλίας του εγκεφάλου μεταξύ των πειραματόζωων ελέγχου και των πειραματόζωων που έλαβαν θεραπεία, έπειτα από την επακόλουθη περίοδο 5 μηνών χωρίς θεραπεία. Δεν υπήρξαν νευρολογικές ανωμαλίες, ανωμαλίες συμπεριφοράς ή ανάπτυξης στους κύνες με αυτό το εύρημα και δεν παρατηρήθηκε κάποιο παρόμοιο εγκεφαλικό εύρημα με είτε τη χορήγηση από στόματος ποσακοναζόλης σε νεαρούς κύνες (ηλικίας 4 ημερών έως 9 μηνών) είτε με την ενδοφλέβια χορήγηση ποσακοναζόλης σε νεαρούς κύνες (ηλικίας 10 εβδομάδων έως 23 εβδομάδων).Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Νατριούχος σουλφοβουτυλαιθερο β-κυκλοδεξτρίνη (SBECD) Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό δινάτριο άλας Υδροχλωρικό οξύ [για ρύθμιση του pH] Νατρίου υδροξείδιο [για ρύθμιση του pH] Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Το Noxafil δεν πρέπει να αραιώνεται με: Γαλακτικό διάλυμα Ringer 5 % γλυκόζη με Γαλακτικό διάλυμα Ringer 4,2 % όξινο ανθρακικό νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός εκείνων που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

Από μικροβιολογικής άποψης, αφού αναμιχθεί, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, το διάλυμα μπορεί να διατηρηθεί μέχρι και για 24 ώρες σε ψυγείο σε θερμοκρασία 2°C-8°C. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται μόνο για εφάπαξ χρήση.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C–8 °C).

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Υάλινο φιαλίδιο τύπου I κλεισμένο με ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο και σφράγιση αλουμινίου, που περιέχει 16,7 mL διαλύματος. Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιαλίδιο

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Οδηγίες χορήγησης για το Noxafil πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

• Εξισορροπήστε το ψυχθέν φιαλίδιο του Noxafil σε θερμοκρασία δωματίου.
• Μεταφέρετε άσηπτα 16,7 mL ποσακοναζόλης σε έναν ενδοφλέβιο σάκο (ή φιάλη) που περιέχει ένα συμβατό αραιωτικό μέσο (βλ. παρακάτω τον κατάλογο των αραιωτικών μέσων), χρησιμοποιώντας όγκο που να κυμαίνεται από 150 mL έως 283 mL, ανάλογα με την τελική συγκέντρωση που πρέπει να επιτευχθεί (όχι χαμηλότερη από 1 mg/mL και όχι υψηλότερη από 2 mg/mL).
• Χορηγήστε μέσω μιας κεντρικής φλεβικής γραμμής, συμπεριλαμβανομένου ενός κεντρικού φλεβικού καθετήρα ή ενός περιφερικά εισαγόμενου κεντρικού καθετήρα (PICC), με αργή ενδοφλέβια έγχυση σε χρονικό διάστημα περίπου 90 λεπτών. Το Noxafil πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση δεν θα πρέπει να δίνεται με χορήγηση εφόδου (bolus).
• Σε περίπτωση που δεν είναι διαθέσιμος κεντρικός φλεβικός καθετήρας, μία εφάπαξ έγχυση μπορεί να χορηγηθεί μέσω περιφερικού φλεβικού καθετήρα, με τον κατάλληλο όγκο ώστε να επιτευχθεί αραίωση μέχρι τα 2 mg/mL περίπου. Όταν χορηγείται μέσω περιφερικού φλεβικού καθετήρα, η έγχυση θα πρέπει να χορηγείται σε χρονικό διάστημα περίπου 30 λεπτών.

Σημείωση: Σε κλινικές μελέτες, πολλαπλές περιφερικές εγχύσεις χορηγούμενες μέσω της ίδιας φλέβας, οδήγησαν σε αντιδράσεις της θέσης έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.8).

• Το Noxafil προορίζεται για εφάπαξ χρήση.

Τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα μπορούν να εγχυθούν την ίδια χρονική στιγμή μέσω της ίδιας ενδοφλέβιας γραμμής (ή σωληνίσκου) με το Noxafil πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση:

Αμικασίνη θειική Κασποφουνγκίνη Σιπροφλοξασίνη Δαπτομυκίνη Δοβουταμίνη υδροχλωρική Φαμοτιδίνη Φιλγραστίμη

Γενταμικίνη θειική Υδρομορφόνη υδροχλωρική Λεβοφλοξασίνη Λοραζεπάμη Μεροπενέμη Μικαφουγκίνη Μορφίνη θειική Νορεπινεφρίνη διτρυγική Χλωριούχο κάλιο Βανκομυκίνη υδροχλωρική

Οποιοδήποτε προϊόν που δεν αναφέρεται στον παραπάνω πίνακα δεν θα πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με το Noxafil μέσω της ίδιας ενδοφλέβιας γραμμής (ή σωληνίσκου).

Το Noxafil πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση θα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά για σωματιδιακή ύλη πριν τη χορήγηση. Το διάλυμα του Noxafil κυμαίνεται από άχρωμο έως ανοιχτό κίτρινο. Οι διακυμάνσεις του χρώματος εντός αυτού του εύρους δεν επηρεάζουν την ποιότητα του προϊόντος.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός εκείνων που αναφέρονται παρακάτω:

5 % γλυκόζη σε νερό 0,9 %χλωριούχο νάτριο 0,45 % χλωριούχο νάτριο 5 % γλυκόζη και 0,45 % χλωριούχο νάτριο 5 % γλυκόζη και 0,9 % χλωριούχο νάτριο 5 % γλυκόζη και 20 mEq KCl

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/05/320/004 1 φιαλίδιο

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 25 Οκτωβρίου 2005 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 30 Σεπτεμβρίου 2010

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

<{MM/ΕΕΕΕ}>

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Noxafil 300 mg γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φακελίσκος περιέχει 300 mg ποσακοναζόλης. Μετά την ανασύσταση, το γαστροανθεκτικό πόσιμο εναιώρημα έχει μια συγκέντρωση των περίπου 30 mg ανά mL.

Έκδοχα με γνωστή δράση: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,28 mg/mL παραϋδροξυβενζοϊκού μεθυλεστέρα (E218) και 0,04 mg/mL παραϋδροξυβενζοϊκού προπυλεστέρα. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 47 mg σορβιτόλης (E420) ανά mL. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 7 mg προπυλενογλυκόλης (E1520) ανά mL. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα. Υπόλευκη έως κίτρινη κόνις. Ο διαλύτης είναι ένα θολό, άχρωμο υγρό.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα ενδείκνυται για χρήση στη θεραπεία των παρακάτω διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1):

• Διηθητική ασπεργίλλωση,
• Φουζαρίωση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην αμφοτερικίνη Β,
• Χρωμοβλαστομυκητίαση και μυκήτωμα σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην ιτρακοναζόλη,
• Κοκκιδιοειδομυκητίαση σε ασθενείς με νόσο που είναι ανθεκτική στην αμφοτερικίνη Β, την ιτρακοναζόλη ή την φλουκοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Η ανθεκτικότητα ορίζεται ως πρόοδος της λοίμωξης ή αποτυχία βελτίωσης μετά από ένα ελάχιστο διάστημα 7 ημερών από προγενέστερες θεραπευτικές δόσεις αποτελεσματικής αντιμυκητιασικής θεραπείας.

Το Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα ενδείκνυται επίσης για την προφύλαξη από διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις στους ακόλουθους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών:

• Ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία εφόδου με σκοπό την ύφεση για οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) που αναμένεται να οδηγήσει σε παρατεταμένη ουδετεροπενία και οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων,
• Δέκτες μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (Ηematopoietic Stem Cell Transplant, HSCT) οι οποίοι υποβάλλονται σε υψηλής δόσης θεραπεία ανοσοκαταστολής για αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή και οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων.

Παρακαλείστε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Noxafil πόσιμο εναιώρημα σχετικά με τη χρήση στην καντιντίαση του στοματοφάρυγγα.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Μη εναλλαξιμότητα μεταξύ του Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα και Noxafil πόσιμο διάλυμα

Η γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλάξιμα με το πόσιμο εναιώρημα λόγω των διαφορών στην δόση κάθε φαρμακοτεχνικής μορφής. Συνεπώς, πρέπει να ακολουθούνται οι συγκεκριμένες συστάσεις δόσης για καθεμία φαρμακοτεχνική μορφή.

Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από έναν γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση μυκητιασικών λοιμώξεων ή στην υποστηρικτική αγωγή στους ασθενείς υψηλού κινδύνου για τους οποίους η ποσακοναζόλη ενδείκνυται ως προφύλαξη.

Δοσολογία Το Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα ενδείκνυται για τον παιδιατρικό πληθυσμό (ηλικίας <18 ετών) μόνο. Μία άλλη φαρμακοτεχνική μορφή (Noxafil πόσιμο εναιώρημα) είναι διαθέσιμη για τους ενήλικες ασθενείς ηλικίας ≥18 ετών. Η δοσολογία για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών έως λιγότερο των 18 ετών εμφανίζεται στον Πίνακα 1.

Ο μέγιστος όγκος δόσης ο οποίος μπορεί να χορηγηθεί με μια σύριγγα δόσης 10 mL είναι 8 mL χρησιμοποιώντας έναν σε κυκλοφορία φακελίσκο Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα που αναλογεί σε μία μέγιστη δόση των 240 mg (πχ. η συνιστώμενη δόση για ασθενείς που ζυγίζουν 40 kg). Για παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν >40 kg, συνιστάται η χρήση δισκίων ποσακοναζόλης εάν ο ασθενής μπορεί να καταπιεί ολόκληρα δισκία. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του δισκίου για επιπρόσθετες πληροφορίες δοσολογίας.

Πίνακας 1. Συνιστώμενη δόση σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 2 ετών έως λιγότερο των 18 ετών) και που ζυγίζουν 10 έως 40 kg

Την Ημέρα 1, η συνιστώμενη δόση χορηγείται 2 φορές. Μετά την Ημέρα 1, η συνιστώμενη δόση χορηγείται μία φορά ημερησίως.

Διάρκεια θεραπείας

Για ασθενείς με διηθητική ασπεργίλλωση, η συνιστώμενη συνολική διάρκεια θεραπείας είναι 6- 12 εβδομάδες.Για ασθενείς με ανθεκτικές διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις (ΔΜΛ) ή σε ασθενείς με ΔΜΛ δυσανεκτικούς στην θεραπεία 1ης γραμμής, η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να βασίζεται στην σοβαρότητα της υποκείμενης νόσου, την ανάνηψη από την ανοσοκαταστολή και την κλινική απόκριση. Για ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, η προφύλαξη διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων με Noxafil θα πρέπει να αρχίζει αρκετές ημέρες πριν την αναμενόμενη έναρξη της ουδετεροπενίας και να συνεχίζεται για 7 ημέρες αφότου ο αριθμός ουδετερόφιλων αυξηθεί σε πάνω από 500 κύτταρα ανά mm3. Η διάρκεια της θεραπείας βασίζεται στην ανάνηψη από την ουδετεροπενία ή την ανοσοκαταστολή.

Παραλειφθείσα δόση

Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση, θα πρέπει να του δοθεί οδηγία να πάρει τη δόση το συντομότερο δυνατό, εκτός εάν είναι σχεδόν ώρα να πάρει την επόμενη δόση. Διπλή δόση ποσακοναζόλης δεν πρέπει να λαμβάνεται για να αναπληρωθεί μια παραλειφθείσα δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν αναμένεται επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης και δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Τα περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της ταξινόμησης C κατά Child-Pugh χρόνιας ηπατοπάθειας) στη φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης υποδεικνύουν μία αύξηση στην έκθεση στο πλάσμα σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία αλλά δεν υποδηλώνουν ότι είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Συνιστάται προσοχή λόγω του ενδεχομένου για υψηλότερη έκθεση στο πλάσμα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Noxafil σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Για από στόματος χρήση μετά την ανασύσταση. Η δόση θα πρέπει να χορηγείται από στόματος εντός 30 λεπτών από την ανάμειξη.

Το Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα θα πρέπει να χορηγείται μαζί με τις παρεχόμενες σύριγγες με εγκοπή. Για λεπτομέρειες επί της προετοιμασίας και της χορήγησης της γαστροανθεκτικής κόνεως και του διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα, δείτε την παράγραφο 6.6 και τις Οδηγίες Χρήσης.

Το Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ταυτόχρονη χορήγηση με αλκαλοειδή ερυσιβώδους όλυρας (βλ. παράγραφο 4.5).

Ταυτόχρονη χορήγηση με τα υποστρώματα του CYP3A4 τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη ή κινιδίνη αφού αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, που οδηγούν σε παράταση του QTc και σε σπάνια συμβάματα κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ταυτόχρονη χορήγηση με τους αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη, και ατορβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χορήγηση κατά την φάση έναρξης και τιτλοδότησης της δόσης της βενετοκλάξης σε ασθενείς με Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (ΧΛΛ) (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπερευαισθησία Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη διασταυρούμενη ευαισθησία ανάμεσα στην ποσακοναζόλη και άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η ποσακοναζόλη συνταγογραφείται σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε άλλες αζόλες.

Ηπατoχολικές διαταραχές Ηπατικές αντιδράσεις (π.χ. ήπιες προς μέτριες αυξήσεις των ALT, AST, αλκαλικής φωσφατάσης, ολικής χολερυθρίνης και/ή κλινικής ηπατίτιδας) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη. Οι αυξημένες τιμές στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας ήταν γενικά αναστρέψιμες με διακοπή της θεραπείας και σε μερικά περιστατικά αυτές οι δοκιμασίες ομαλοποιήθηκαν χωρίς διακοπή της θεραπείας. Σπάνια, έχουν αναφερθεί πιο σοβαρές ηπατικές αντιδράσεις με θανατηφόρα αποτελέσματα (βλ. παράγραφο 4.8).

Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας

Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να αξιολογούνται πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη πρέπει να παρακολουθούνται συστηματικά για την ανάπτυξη πιο σοβαρών ηπατικών κακώσεων. Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της ποσακοναζόλης, εάν τα κλινικά σημεία και συμπτώματα είναι σύμφωνα με την ανάπτυξη ηπατοπάθειας.

Η ποσακοναζόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία λόγω της πιθανότητας αυξημένων επιπέδων ποσακοναζόλης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 5.2).

Παράταση του QTc Ορισμένες αζόλες έχουν συσχετισθεί με την παράταση του διαστήματος QTc. Η ποσακοναζόλη δεν πρέπει να χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A4 και που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Η ποσακοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προαρρυθμικές καταστάσεις όπως:

• Συγγενής ή επίκτητη παράταση του διαστήματος QTc
• Καρδιομυοπάθεια, ιδιαιτέρως υπό την παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας
• Φλεβοκομβική βραδυκαρδία
• Υπάρχουσες συμπτωματικές αρρυθμίες
• Ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα γνωστά ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (διαφορετικά από εκείνα που αναφέρονται στην παράγραφο 4.3).

Οι διαταραχές των ηλεκτρολυτών, ιδιαιτέρα εκείνες που αφορούν στα επίπεδα καλίου, μαγνησίου ή ασβεστίου, θα πρέπει να παρακολουθούνται και να διορθώνονται όπως απαιτείται πριν και κατά την διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Η ποσακοναζόλη είναι αναστολέας του CYP3A4 και θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο υπό συγκεκριμένες περιστάσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Μιδαζολάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες Λόγω του κινδύνου παρατεταμένης καταστολής και πιθανής αναπνευστικής καταστολής, η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με οποιεσδήποτε βενζοδιαζεπίνες μεταβολιζόμενες από το CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη, αλπραζολάμη) θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν είναι σαφώς αναγκαία. Θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης των βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Τοξικότητα βινκριστίνης Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιμυκητιασικών αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, με τη βινκριστίνη έχει συσχετιστεί με νευροτοξικότητα και άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανόμενων των επιληπτικών κρίσεων, της περιφερικής νευροπάθειας, του συνδρόμου απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης και του παραλυτικού ειλεού. Τα αντιμυκητιασικά αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, να διαφυλάσσονται για ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο αλκαλοειδές της βίνκας, συμπεριλαμβανόμενης της βινκριστίνης, οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές αντιμυκητιασικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5).

Τοξικότητα βενετοκλάξης Η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών CYP3A αναστολέων, συμπεριλαμβανομένης και της ποσακοναζόλης, με το CYP3A4 υπόστρωμα βενετοκλάξη, μπορεί να αυξήσει τις τοξικότητες της βενετοκλάξης, συμπεριλαμβανόμενου του κινδύνου του συνδρόμου λύσης όγκου (TLS) και της ουδετεροπενίας (βλ.παραγράφους 4.3 και 4.5). Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της βενετοκλάξης για λεπτομερή καθοδήγηση.

Αντιβακτηριακά ριφαμυκίνης (ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη), φλουκλοξακιλλίνη, ορισμένα αντισπασμωδικά (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη), και εφαβιρένζη Οι συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης μπορεί να μειωθούν σημαντικά σε συνδυασμό συνεπώς, ταυτόχρονη χρήση με ποσακοναζόλη θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.5).

Γαστρεντερική δυσλειτουργία Υπάρχουν περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή γαστρεντερική δυσλειτουργία (όπως σοβαρή διάρροια). Ασθενείς οι οποίοι έχουν σοβαρή διάρροια ή έμετο θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για νέες μυκητιασικές λοιμώξεις.

Αντίδραση φωτοευαισθησίας Η ποσακοναζόλη μπορεί να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο αντίδρασης φωτοευαισθησίας. Θα πρέπει να συστήνεται στους ασθενείς να αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο κατά τη διάρκεια της θεραπείας χωρίς επαρκή προστασία όπως προστατευτική ενδυμασία και αντηλιακό με υψηλό δείκτη αντηλιακής προστασίας (SPF).

Έκδοχα με γνωστή δράση

Παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας και παραϋδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα (Ε218) και παραϋδροξυβενζοϊκό προπυλεστέρα. Μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν με καθυστέρηση).

Σορβιτόλη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 47 mg σορβιτόλης (Ε420) ανά mL. Στα φαρμακευτικά προϊόντα για από στόματος χρήση, η σορβιτόλη μπορεί να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα άλλων από στόματος φαρμακευτικών προϊόντων, που χορηγούνται ταυτόχρονα. Ασθενείς με κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη (HFI) δεν πρέπει να πάρουν/ή να τους χορηγηθεί αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Προπυλενογλυκόλη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 7 mg προπυλενογλυκόλης (E1520) ανά mL.

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ποσακοναζόλη Η ποσακοναζόλη μεταβολίζεται μέσω γλυκουρονίδωσης της UDP (ένζυμα φάσης 2) και είναι ένα υπόστρωμα για την εκροή της p-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) in vitro. Συνεπώς, αναστολείς (π.χ. βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, κινιδίνη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, κτλ.) ή επαγωγείς (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, ορισμένα αντισπασμωδικά, κτλ.) αυτών των οδών κάθαρσης μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν τις συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης στο πλάσμα, αντίστοιχα.

Φλουκλοξακιλλίνη

Η φλουκλοξακιλλίνη (ένας επαγωγέας του CYP450) μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ποσακοναζόλης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και φλουκλοξακιλλίνης θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

Ριφαμπουτίνη

Η ριφαμπουτίνη (300 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη Cmax (μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και την AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου της συγκέντρωσης στο πλάσμα έναντι του χρόνου) της ποσακοναζόλης στο 57 % και 51 %, αντίστοιχα. Ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και ριφαμπουτίνης και παρόμοιων επαγωγέων (π.χ. ριφαμπικίνη) θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου. Βλ. επίσης παρακάτω όσον αφορά την επίδραση της ποσακοναζόλης στα επίπεδα της ριφαμπουτίνης στο πλάσμα.

Εφαβιρένζη

Η εφαβιρένζη (400 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη Cmax και την AUC της ποσακοναζόλης κατά 45 % και 50 %, αντίστοιχα. Ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και εφαβιρένζης θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου.

Φοσαμπρεναβίρη

Ο συνδυασμός φοσαμπρεναβίρης με ποσακοναζόλη μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις ποσακοναζόλης στο πλάσμα. Εάν απαιτείται ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται στενή παρακολούθηση για νέες μυκητιασικές λοιμώξεις. Η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων φοσαμπρεναβίρης (700 mg δύο φορές ημερησίως x 10 ημέρες) προκάλεσε μείωση των Cmax και AUC του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg εφάπαξ ημερησίως την 1η ημέρα, 200 mg δύο φορές ημερησίως την 2η ημέρα, έπειτα 400 mg δύο φορές ημερησίως x 8 Ημέρες) κατά 21 % και 23 % αντίστοιχα. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στα επίπεδα της φοσαμπρεναβίρης, όταν η φοσαμπρεναβίρη χορηγείται μαζί με ριτοναβίρη, είναι άγνωστη.

Φαινυτοΐνη

Η φαινυτοΐνη (200 mg μία φορά ημερησίως) μείωσε τη Cmax και την AUC της ποσακοναζόλης κατά 41 % και 50 %, αντιστοίχως. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και φαινυτοΐνης και παρόμοιων επαγωγέων (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου.

Ανταγωνιστές του υποδοχέα Η2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές επιδράσεις όταν τα δισκία ποσακοναζόλης χρησιμοποιήθηκαν ταυτόχρονα με αντιόξινα, ανταγωνιστές του υποδοχέα H2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των δισκίων ποσοκαναζόλης, όταν τα δισκία ποσακοναζόλης χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με αντιόξινα, ανταγωνιστές του υποδοχέα H2 και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων

Επιδράσεις της ποσακοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η ποσακοναζόλη είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4. Ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με υποστρώματα του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλες αυξήσεις στην έκθεση στα υποστρώματα του CYP3A4 όπως φαίνεται από τα παρακάτω παραδείγματα των επιδράσεων στο τακρόλιμους, το σιρόλιμους, την αταζαναβίρη και τη μιδαζολάμη. Συνιστάται προσοχή κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης ποσακοναζόλης με τα υποστρώματα του CYP3A4 που χορηγούνται ενδοφλέβια και η δόση του υποστρώματος του CYP3A4 μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί. Εάν η ποσακοναζόλη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με υποστρώματα του CYP3A4 που χορηγούνται από στόματος, και για τα οποία μία αύξηση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να σχετίζεται με μη αποδεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι συγκεντρώσεις του υποστρώματος του CYP3A4 στο πλάσμα και/ή οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η δόση να προσαρμόζεται όπως απαιτείται. Αρκετές από τις μελέτες αλληλεπίδρασης διεξήχθησαν σε υγιείς εθελοντές στους οποίους εμφανίζεται μία υψηλότερη έκθεση στην ποσακοναζόλη σε σύγκριση με ασθενείς στους οποίους έχει χορηγηθεί η ίδια δόση. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στα υποστρώματα του CYP3A4 στους ασθενείς μπορεί να είναι κάπως μικρότερη από αυτή που παρατηρείται σε υγιείς εθελοντές και αναμένεται να είναι μεταβλητή μεταξύ των ασθενών λόγω της μεταβλητής έκθεσης των ασθενών στην ποσακοναζόλη. Η επίδραση της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη στα επίπεδα των υποστρωμάτων του CYP3A4 στο πλάσμα μπορεί επίσης να είναι μεταβλητή στον ίδιο ασθενή.

Τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη και κινιδίνη (υποστρώματα του CYP3A4)

Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης και τερφεναδίνης, αστεμιζόλης, σισαπρίδης, πιμοζίδης, αλοφαντρίνης ή κινιδίνης αντενδείκνυται. Η ταυτόχρονη χορήγηση μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα, που οδηγεί σε παράταση του QTc και σε σπάνια συμβάματα κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) (βλ. παράγραφο 4.3).

Αλκαλοειδή ερυσιβώδους όλυρας

Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση των αλκαλοειδών ερυσιβώδους όλυρας στο πλάσμα (εργοταμίνη και διϋδροεργοταμίνη), που μπορεί να οδηγήσει σε εργοτισμό. Ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης και αλκαλοειδών της ερυσιβώδους όλυρας αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης που μεταβολίζονται μέσω CYP3A4 (π.χ. σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη, και ατορβαστατίνη)

Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει σημαντικά τα επίπεδα στο πλάσμα των αναστολέων της HMG-CoA ρεδουκτάσης που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η θεραπεία με αυτούς τους αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης θα πρέπει να τερματίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη καθώς αυξημένα επίπεδα έχουν συσχετισθεί με τη ραβδομυόλυση (βλ. παράγραφο 4.3).

Βενετοκλάξη

Σε σύγκριση με τη μεμονωμένη χορήγηση 400 mg βενετοκλάξης, η ταυτόχρονη χορήγηση 300 mg ποσακοναζόλης, ενός ισχυρού CYP3A αναστολέα, με βενετοκλάξη 50 mg και 100 mg για 7 ημέρες σε 12 ασθενείς, αύξησε την Cmax της βενετοκλάξης κατά 1,6-φορές και 1,9-φορές, και την AUC κατά 1,9-φορές και 2,4-φορές, αντίστοιχα (βλ.παραγράφους 4.3 και 4.4).

Μιδαζολάμη και άλλες βενζοδιαζεπίνες μεταβολιζόμενες από το CYP3A4

Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης (200 mg μία φορά ημερησίως για 10 ημέρες) αύξησε την έκθεση (AUC) της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης (0,05 mg/kg) κατά 83 %. Σε μία άλλη μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (200 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης (0,4 mg εφάπαξ δόση) κατά ένα μέσο όρο 1,3 και 4,6 φορές (εύρος 1,7 έως 6,4 φορές), αντίστοιχα. Πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 400 mg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες αύξησε τη Cmax και την AUC της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης κατά 1,6 και 6,2 φορές (εύρος 1,6 έως 7,6 φορές), αντίστοιχα. Και οι δύο δόσεις της ποσακοναζόλης αύξησαν τη Cmax και την AUC της πόσιμης μιδαζολάμης (2 mg εφάπαξ από στόματος δόση) κατά 2,2 και 4,5 φορές, αντιστοίχως. Επιπλέον, το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης (200 mg ή 400 mg) παρέτεινε τον μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής της μιδαζολάμης από περίπου 3-4 ώρες σε 8-10 ώρες κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης. Λόγω του κινδύνου παρατεταμένης καταστολής, συνιστάται να εξεταστούν οι προσαρμογές της δόσης των βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη, αλπραζολάμη) όταν η ποσακοναζόλη χορηγείται ταυτόχρονα (βλ. παράγραφο 4.4) και επίσης να ανατρέξετε στην ΠΧΠ των αντίστοιχων βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται από το CYP3A4.

Αλκαλοειδή της βίνκας

Τα περισσότερα από τα αλκαλοειδή της βίνκας (π.χ., βινκριστίνη και βινβλαστίνη) είναι υποστρώματα του CYP3A4. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιμυκητιασικών αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης της ποσακοναζόλης, με βινκριστίνη έχει συσχετιστεί με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.4). Η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των αλκαλοειδών της βίνκας στο πλάσμα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε νευροτοξικότητα και άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ως εκ τούτου, τα αντιμυκητιασικά αζόλης, συμπεριλαμβανόμενης και της ποσακοναζόλης, να διαφυλάσσονται για ασθενείς που λαμβάνουν κάποιο αλκαλοειδές της βίνκας, συμπεριλαμβανόμενης της βινκριστίνης, οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές επιλογές αντιμυκητιασικής θεραπείας.

Ριφαμπουτίνη

Η ποσακοναζόλη αύξησε τη Cmax και την AUC της ριφαμπουτίνης κατά 31 % και 72 %, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση ποσακοναζόλης και ριφαμπουτίνης θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός κι αν το όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου (βλ. επίσης παραπάνω αναφορικά με την επίδραση της ριφαμπουτίνης στα επίπεδα της ποσακοναζόλης στο πλάσμα). Εάν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ταυτόχρονα, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος και των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα ριφαμπουτίνης (π.χ. ραγοειδίτιδα).

Σιρόλιμους

Η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως για 16 ημέρες) αύξησε τη Cmax και την AUC του σιρόλιμους (2 mg εφάπαξ δόση) κατά έναν μέσο όρο 6,7 φορές και 8,9 φορές (εύρος 3,1 έως 17,5 φορές), αντιστοίχως, σε υγιή άτομα. Η επίδραση της ποσακοναζόλης στο σιρόλιμους στους ασθενείς είναι άγνωστη, αλλά αναμένεται να είναι μεταβλητή λόγω της μεταβλητής έκθεσης των ασθενών στην ποσακοναζόλη. Η ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης με σιρόλιμους δεν συνιστάται και θα πρέπει να αποφεύγεται όποτε είναι δυνατό. Εάν θεωρηθεί ότι η ταυτόχρονη χορήγηση είναι αναπόφευκτη, τότε συνιστάται η δόση του σιρόλιμους να μειωθεί σημαντικά κατά τη έναρξη της θεραπείας με ποσακοναζόλη και να υπάρχει πολύ συχνή παρακολούθηση των ελάχιστων τιμών των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους στο αίμα. Οι συγκεντρώσεις του σιρόλιμους θα πρέπει να μετρώνται στην έναρξη, κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης, και κατά τη διακοπή της θεραπείας με ποσακοναζόλη, με τις δόσεις σιρόλιμους να προσαρμόζονται ανάλογα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η σχέση μεταξύ της ελάχιστης τιμής της συγκέντρωσης του σιρόλιμους και της AUC μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη. Ως αποτέλεσμα, οι ελάχιστες τιμές των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους που εμπίπτουν μέσα στο σύνηθες θεραπευτικό εύρος μπορεί να οδηγήσουν σε υποθεραπευτικά επίπεδα. Συνεπώς θα πρέπει να στοχεύονται οι ελάχιστες τιμές των συγκεντρώσεων που εμπίπτουν στο ανώτερο τμήμα του συνήθους θεραπευτικού εύρους και θα πρέπει να δίνεται μεγάλη προσοχή στα κλινικά σημεία και συμπτώματα, στις εργαστηριακές παραμέτρους και στις βιοψίες του ιστού.

Κυκλοσπορίνη

Σε ασθενείς με καρδιακό μόσχευμα σε σταθερές δόσεις κυκλοσπορίνης, το πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης 200 mg μία φορά ημερησίως αύξησε τις συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης απαιτώντας μειώσεις της δόσης. Περιπτώσεις αυξημένων επιπέδων κυκλοσπορίνης που είχαν ως αποτέλεσμα σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της νεφροτοξικότητας και μίας θανατηφόρας περίπτωσης λευκοεγκεφαλοπάθειας, αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας. Όταν αρχίζει η θεραπεία με ποσακοναζόλη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να μειώνεται (π.χ. στα τρία τέταρτα περίπου της τρέχουσας δόσης). Στη συνέχεια τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης, και επί της διακοπής της θεραπείας με ποσακοναζόλη, και η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως απαιτείται.

Τακρόλιμους

Η ποσακοναζόλη αύξησε τη Cmax και την AUC του τακρόλιμους (0,05 mg/kg σωματικού βάρους εφάπαξ δόση) κατά 121 % και 358 %, αντιστοίχως. Κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις που είχαν ως αποτέλεσμα εισαγωγή σε νοσοκομείο και/ή διακοπή της ποσακοναζόλης αναφέρθηκαν σε μελέτες κλινικής αποτελεσματικότητας. Όταν αρχίζει η θεραπεία με ποσακοναζόλη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν τακρόλιμους, η δόση του τακρόλιμους θα πρέπει να μειωθεί (π.χ. στο ένα τρίτο περίπου της τρέχουσας δόσης). Στη συνέχεια τα επίπεδα του τακρόλιμους στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης και κατά τη διακοπή της ποσακοναζόλης, και η δόση του τακρόλιμους θα πρέπει να προσαρμόζεται όπως απαιτείται.

Αναστολείς της HIV πρωτεάσης

Καθώς οι αναστολείς της HIV πρωτεάσης είναι υποστρώματα του CYP3A4, αναμένεται ότι η ποσακοναζόλη θα αυξήσει τα επίπεδα αυτών των αντιρετροϊικών παραγόντων στο πλάσμα. Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως) με αταζαναβίρη (300 mg μία φορά ημερησίως) για 7 ημέρες σε υγιή άτομα η Cmax και η AUC της αταζαναβίρης αυξήθηκαν κατά ένα μέσο όρο 2,6 φορές και 3,7 φορές (εύρος 1,2 έως 26 φορές), αντίστοιχα. Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως) με αταζαναβίρη και ριτοναβίρη (300/100 mg μία φορά ημερησίως) για 7 ημέρες σε υγιή άτομα η Cmax και η AUC της αταζαναβίρης αυξήθηκαν κατά ένα μέσο όρο 1,5 φορές και 2,5 φορές (εύρος 0,9 έως 4,1 φορές), αντίστοιχα. Η προσθήκη ποσακοναζόλης στη θεραπεία με αταζαναβίρη ή με αταζαναβίρη συν ριτοναβίρη σχετίστηκε με αυξήσεις στα επίπεδα χολερυθρίνης στο πλάσμα. Συνιστάται συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα σχετιζόμενη με αντιρετροϊικούς παράγοντες που είναι υποστρώματα του CYP3A4 κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη.

Αναστολείς διαύλων ασβεστίου που μεταβολίζονται μέσω CYP3A4 (π.χ. διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, νισολδιπίνη)

Συνιστάται συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα που σχετίζονται με τους αναστολείς διαύλων ασβεστίου κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης με ποσακοναζόλη. Μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης των αναστολέων διαύλων ασβεστίου.

Διγοξίνη

Η χορήγηση άλλων αζολών έχει συσχετισθεί με αυξήσεις στα επίπεδα διγοξίνης. Συνεπώς, η ποσακοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της διγοξίνης στο πλάσμα και τα επίπεδα διγοξίνης χρειάζεται να παρακολουθούνται όταν αρχίζει ή διακόπτεται η θεραπεία με ποσακοναζόλη.

Σουλφονυλουρίες

Οι συγκεντρώσεις γλυκόζης μειώθηκαν σε ορισμένους υγιείς εθελοντές όταν συγχορηγήθηκε γλιπιζίδη με ποσακοναζόλη. Συνιστάται παρακολούθηση των συγκεντρώσεων γλυκόζης σε διαβητικούς ασθενείς.

All-trans ρετινοϊκό οξύ (ATRA) ή τρετινοΐνη

Καθώς το ATRA μεταβολίζεται από τα ηπατικά CYP450 ένζυμα, κυρίως από το CYP3A4, η ταυτόχρονη χορήγηση του με ποσακοναζόλη, η οποία είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση σε τρετινοΐνη με αποτέλεσμα μια αυξημένη τοξικότητα (ειδικά υπερασβεστιαιμία). Τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται και αν απαιτείται, οι κατάλληλες προσαρμογές δόσης τρετινοΐνης θα πρέπει να εξετάζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ποσακοναζόλη και κατά τις επόμενες μέρες μετά τη θεραπεία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της ποσακοναζόλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η ποσακοναζόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το όφελος για τη μητέρα υπερτερεί σαφώς του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο.

Θηλασμός Η ποσακοναζόλη απεκκρίνεται στο γάλα των θηλαζόντων επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3). Η απέκκριση της ποσακοναζόλης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα δεν έχει διερευνηθεί. Ο θηλασμός πρέπει να τερματίζεται με την έναρξη της θεραπείας με ποσακοναζόλη.

Γονιμότητα Η ποσακοναζόλη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών επίμυων σε δόσεις μέχρι 180 mg/kg (3,4 φορές το δισκίο των 300 mg με βάση τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς) ή των θηλυκών επίμυων σε μία δόση μέχρι 45 mg/kg (2,6 φορές το δισκίο των 300-mg με βάση τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία που να αξιολογεί την επίδραση της ποσακοναζόλης στη γονιμότητα σε ανθρώπους.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Καθώς έχουν αναφερθεί συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. ζάλη, υπνηλία, κλπ.) με τη χρήση ποσακοναζόλης, οι οποίες μπορούν δυνητικά να επηρεάσουν την οδήγηση/τον χειρισμό μηχανημάτων, είναι απαραίτητο να δίνεται προσοχή.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Τα δεδομένα ασφάλειας προέρχονται από κλινικές δοκιμές σε ενήλικες με τις μορφές του πόσιμου εναιωρήματος, την ενδοφλέβια και τα δισκία, και σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες με την ενδοφλέβια μορφή, τα δισκία και την κόνι για εναιώρημα.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την διάρκεια της θεραπείας ήταν η αύξηση της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (2,6 %), η αύξηση της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (3,5 %) και το εξάνθημα (2,6 %).

Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα Εντός των κατηγοριών οργανικών συστημάτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται κάτω από τίτλους συχνότητας χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες*

* Με βάση ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρούμενες με το πόσιμο εναιώρημα, τα γαστροανθεκτικά δισκία, το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και τη γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα. § Βλ. παράγραφο 4.4.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Ηπατοχολικές διαταραχές

Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης, αναφέρθηκε σοβαρή ηπατική κάκωση με θανατηφόρα έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).

Παράταση QTc

Η παράταση QTc έχει αναφερθεί με τη χρήση της ποσακοναζόλης (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια της ποσακοναζόλης σε πυκνό διάλυμα για την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, της ποσακοναζόλης σε δισκία, και της ποσακοναζόλης σε γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα έχει αξιολογηθεί σε 31 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 έως 18 ετών με διάγνωση πιθανής, ενδεχόμενης ή αποδεδειγμένης διηθητικής ασπεργίλλωσης. Το προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς με διηθητική ασπεργίλλωση ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ποσακοναζόλης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει εμπειρία από την υπερδοσολογία γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης.

Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών, οι ασθενείς που έλαβαν δόσεις πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης έως 1.600 mg/ημέρα δεν παρουσίασαν διαφορετικές ανεπιθύμητες ενέργειες από εκείνες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν χαμηλότερες δόσεις. Τυχαία υπερδοσολογία παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή που έλαβε 1.200 mg πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης δύο φορές ημερησίως επί 3 ημέρες. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες από τον ερευνητή.

Η ποσακοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση. Δεν υπάρχει διαθέσιμη ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με ποσακοναζόλη. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο υποστηρικτικής φροντίδας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης, κωδικός ATC: J02AC04.

Μηχανισμός δράσης Η ποσακοναζόλη αναστέλλει το ένζυμο λανοστερόλη 14α-απομεθυλάση (CYP51), το οποίο καταλύει ένα σημαντικό βήμα στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης.

Μικροβιολογία Έχει δειχθεί in vitro ότι η ποσακοναζόλη είναι ενεργή έναντι των ακόλουθων μικροοργανισμών: είδη

Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), είδη Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea

pedrosoi και είδη Fusarium, Rhizomucor, Mucor και Rhizopus. Τα μικροβιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ποσακοναζόλη είναι ενεργή έναντι των Rhizomucor, Mucor, και Rhizopus, ωστόσο τα κλινικά δεδομένα είναι επί του παρόντος πολύ περιορισμένα ώστε να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης έναντι αυτών των αιτιολογικών παραγόντων.

Τα ακόλουθα in vitro δεδομένα είναι διαθέσιμα, αλλά η κλινική τους σημασία δεν είναι γνωστή. Σε μία μελέτη παρατήρησης των > 3.000 κλινικά απομονωθέντων μυκήτων το 2010-2018, το 90 % των μη-Aspergillus μυκήτων παρουσίασαν την ακόλουθη in vitro ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC): Mucorales spp (n=81) των 2 mg/L, Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) των 2 mg/L, Exophiala dermatiditis (n=15) του 0,5 mg/L, και Purpureocillium lilacinum (n=21) του 1 mg/L.

Ανθεκτικότητα Έχουν ταυτοποιηθεί κλινικά απομονωθέντα στελέχη με μειωμένη ευπάθεια στην ποσακοναζόλη. Ο κύριος μηχανισμός ανθεκτικότητας είναι η απόκτηση υποκατάστατων στην πρωτεΐνη-στόχο, CYP51.

Αξιολόγηση με ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) Πολλαπλά, συμβατά σε χρόνο ΗΚΓ που συλλέχθηκαν σε μια περίοδο 12 ωρών, ελήφθησαν πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης πόσιμου εναιωρήματος ποσακοναζόλης (400 mg δύο φορές ημερησίως με γεύματα υψηλά σε λιπαρά) από 173 υγιείς άρρενες και θήλεις εθελοντές ηλικίας 18 έως 85 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στο μέσο διάστημα QTc (Fridericia) από την έναρξη της θεραπείας.

Όρια της δοκιμής ευαισθησίας Τα ερμηνευτικά κριτήρια για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της δοκιμασίας ευαισθησίας έχουν θεσπιστεί από το European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) για την ποσακοναζόλη και παρατίθενται εδώ: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ποσακοναζόλης (Noxafil γαστροανθεκτικά δισκία, Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα, Noxafil πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση) έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών έως 18 ετών. Η χρήση της ποσακοναζόλης σε αυτές τις ηλικιακές ομάδες βασίζεται σε στοιχεία από επαρκείς και ορθά ελεγχόμενες μελέτες της ποσακοναζόλης σε ενήλικες και σε δεδομένα ασφάλειας, φαρμακοκινητικής, και δεδομένα αποτελεσματικότητας από παιδιατρικές μελέτες και από φαρμακοκινητική πληθυσμιακή μοντελοποίηση (βλ. παράγραφο 5.2).

Η φαρμακοκινητική και η ασφάλεια του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και της γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα εκτιμήθηκαν σε 115 παιδιατρικά άτομα ηλικίας 2 έως λιγότερο των 18 ετών σε μια μη τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτού σχεδιασμού, διαδοχικής κλιμακούμενης δόσης μελέτη (Μελέτη 097). Τα ανοσοκατεσταλμένα παιδιατρικά άτομα με γνωστή ή αναμενόμενη ουδετεροπενία εκτέθηκαν σε ποσακοναζόλη στα 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ή 6,0 mg/kg ημερησίως (δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1). Και τα 115 άτομα αρχικά έλαβαν πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης για τουλάχιστον 7 ημέρες, και 63 άτομα μεταφέρθηκαν στην γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα. Η μέση συνολική διάρκεια θεραπείας (πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα ποσακοναζόλης) για όλα τα άτομα σε θεραπεία ήταν 20,6 ημέρες (βλ. παράγραφο 5.2).

Η μελέτη PN104 ήταν μια μελέτη ανοιχτής επισήμανσης στην οποία εντάχθηκαν 31 παιδιατρικοί ασθενείς με πιθανή, ενδεχόμενη ή αποδεδειγμένη διηθητική ασπεργίλλωση (βάσει των ορισμών EORTC/MSG), εκ των οποίων 9 είχαν πιθανή ή αποδεδειγμένη ΔΑ. Οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν σε δύο ηλικιακές ομάδες,·η διάμεση ηλικία για την ηλικιακή ομάδα 1 (n=14) ήταν 8,0 έτη (2 έως 11 έτη) και για την ηλικιακή ομάδα 2 (n=17) ήταν 14,0 έτη (12 έως 17 έτη).

Όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν αρχικά τη μορφή IV σε δόση 6 mg/kg δύο φορές την ημέρα την πρώτη ημέρα, και στη συνέχεια μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες. Μετά από 7 ημέρες συνεχούς θεραπείας μία φορά ημερησίως, οι συμμετέχοντες μπορούσαν να μεταβούν σε δισκίο (εάν το σωματικό βάρος ήταν >40 kg, 300 mg μία φορά ημερησίως) ή σε κόνι για πόσιμο εναιώρημα (δοσολογία ανάλογα με το βάρος για ασθενείς βάρους ≤ 40 kg) για διάρκεια θεραπείας έως 12 εβδομάδες. Δώδεκα ασθενείς μετέβησαν σε δισκία ποσακοναζόλης, και 10 ασθενείς μετέβησαν σε γαστροανθεκτική κόνι ποσακοναζόλης και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα. Η διάμεση συνολική διάρκεια θεραπείας (εύρος) ήταν 49 ημέρες (2 έως 88 ημέρες).

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική κλινική ανταπόκριση (μερική ή πλήρης ανταπόκριση) έως την εβδομάδα 6 και την εβδομάδα 12 (Πλήρες Σύνολο Ανάλυσης, n=31) και η υποτροπή της διηθητικής ασπεργίλλωσης έως 28 ημέρες μετά τη θεραπεία (Πληθυσμός Ανταποκριθέντων, n=25). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ευνοϊκή συνολική κλινική ανταπόκριση έως την Εβδομάδα 6 και την Εβδομάδα 12 ήταν 67,7 %, CI 95% [48,6, 83,3] και 77,4 % CI 95% [58,9, 90,4], αντίστοιχα. Δεν υπήρξαν υποτροπές στον πληθυσμό ανταποκριθέντων έως 28 ημέρες μετά τη θεραπεία.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Noxafil 300 mg γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα σε μία ή περισσότερες από τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία και την πρόληψη των διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα είναι περίπου 83 %. Η χορήγηση γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα μέτα από την κατανάλωση ενός υψηλού σε λιπαρά γεύματος σε ενήλικες δεν είχε σημαντική επίδραση στην AUC και είχε ως αποτέλεσμα μια μέτρια (23 % έως 41 %) μείωση της Cmax. Με βάση ένα πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο, δεν τεκμηριώθηκε σημαντική επίδραση ενός γεύματος στην βιοδιαθεσιμότητα της γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών έως λιγότερο των 18 ετών. Συνεπώς, η γαστροανθεκτική κόνις και διαλυτης για πόσιμο εναιώρημα μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από την τροφή.

Η ταυτόχρονη χορήγηση γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το γαστρικό pH ή την γαστρική κινητικότητα δεν αναμένεται να εμφανίζει κάποιες σημαντικές επιδράσεις στην φαρμακοκινητική έκθεση της ποσακοναζόλης με βάση την ομοιότητα ως προς τα γαστροανθεκτικά δισκία.

Mια in vitro μελέτη διάλυσης διεξήχθη για να αξιολογηθεί η επίδραση του αλκοόλ (5, 10, 20 και 40 %) στη διάλυση του Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και του διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα. Η ποσακοναζόλη βρέθηκε ότι απελευθερώνεται ταχύτερα από τo Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα παρουσία αλκοόλ in vitro, κάτι το οποίο μπορεί να επηρεάσει τα χαρακτηριστικά καθυστερημένης απελευθέρωσής της.

Κατανομή Η ποσακοναζόλη έχει ένα κεντρικό όγκο κατανομής των 112 L (5.2 % RSE) με βάση μία PK πληθυσμιακή μοντελοποίηση σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια ή ως κόνι για πόσιμο εναιώρημα (PFS) φαρμακοτεχνικές μορφές. Η ποσακοναζόλη δεσμεύεται ισχυρά από πρωτεΐνες (> 98 %), κυρίως από την αλβουμίνη του ορού.

Βιομετασχηματισμός Η ποσακοναζόλη δεν έχει κάποιους κύριους κυκλοφορούντες μεταβολίτες και οι συγκεντρώσεις τους δεν είναι πιθανό να μεταβάλλονται από τους αναστολείς των CYP450 ενζύμων. Από τους κυκλοφορούντες μεταβολίτες, η πλειονότητα είναι συζευγμένα γλυκουρονίδια της ποσακοναζόλης με μικρές μόνο παρατηρούμενες ποσότητες οξειδωτικών (επαγόμενων από το CYP450) μεταβολιτών. Οι απεκκριθέντες μεταβολίτες στα ούρα και τα κόπρανα αντιστοιχούν περίπου στο 17 % της χορηγηθείσας ραδιοσημασμένης δόσης ποσακοναζόλης.

Αποβολή Η ποσακοναζόλη αποβάλλεται αργά με μέση κάθαρση 4,7L/h (3.9%RSE) και έναν αντίστοιχο χρόνο ημίσειας ζωής (t½) των 24 ωρών με βάση μία πληθυσμιακή PK μοντελοποίηση σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν IV ή PFS. Μετά από τη χορήγηση 14C-ποσακοναζόλης, η ραδιενέργεια ανακτήθηκε κυρίως στα κόπρανα (77 % της ραδιοσημασμένης δόσης) με το κύριο συστατικό να είναι η μητρική ένωση (66 % της ραδιοσημασμένης δόσης). Η νεφρική κάθαρση είναι μια δευτερεύουσα οδός αποβολής, με 14 % της ραδιοσημασμένης δόσης να απεκκρίνεται στα ούρα (< 0,2 % της ραδιοσημασμένης δόσης είναι η μητρική ένωση). Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται έως την Ημέρα 7 μετά την δόση εφάπαξ ημερησίως (δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1) σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν PFS.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Παιδιατρικός πληθυσμός

Με βάση ένα πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο που αξιολογεί την φαρμακοκινητική και προβλέπει τις εκθέσεις της ποσακοναζόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη Μελέτη 097, ο στόχος έκθεσης της μέσης συγκέντρωσης ποσακοναζόλης σε σταθεροποιημένη κατάσταση των κατά προσέγγιση 1.200 ng/mL και της Cavg ≥ 500 ng/mL επιτυγχάνεται στο περίπου 90 % των ασθενών με την συνιστώμενη δόση πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ποσακοναζόλης και της γαστροανθεκτικής κόνεως και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα. Προσομοιώσεις, που χρησιμοποιούν το πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο, προβλέπουν μία Cavg ≥ 500 ng/mL στο 90 % των παιδιατρικών ασθενών που ζυγίζουν τουλάχιστον 40 kg μετά την χορήγηση μιας δόσης ενήλικα γαστροανθεκτικών δισκίων (300 mg δύο φορές ημερησίως την Ημέρα 1 και 300 mg εφάπαξ ημερησίως από την Ημέρα 2).

Η ανάλυση της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής της ποσακοναζόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη Μελέτη 097 προτείνει ότι η ηλικία, το φύλο, η νεφρική δυσλειτουργία και η εθνότητα δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική της ποσακοναζόλης. Δεν προτείνεται προσαρμογή δόσης σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2).

Στη Μελέτη 104, οι παράμετροι του μέσου πληθυσμιακού φαρμακοκινητικού μοντέλου μετά από χορήγηση πολλαπλής δόσης δισκίων ποσακοναζόλης, ποσακοναζόλης σε πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και ποσακοναζόλης σε γαστροανθεκτική κόνι και διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 18 ετών που λάμβαναν ποσακοναζόλη για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης προσδιορίστηκαν και παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Οι ασθενείς εντάχθηκαν σε 2 ηλικιακές ομάδες (2 έως κάτω των 12 ετών,·12 ετών έως κάτω των 18 ετών). Βλ. παράγραφο 5.1.

Πίνακας 3: Σύνοψη γεωμετρικών μέσων (% geometric CV) φαρμακοκινητικών παραμέτρων σταθερής κατάστασης*

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Όπως παρατηρήθηκε με άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες, επιδράσεις σχετιζόμενες με την αναστολή της σύνθεσης των στεροειδών ορμονών εμφανίστηκαν σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης με ποσακοναζόλη. Επιδράσεις επινεφριδιακής καταστολής παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας σε επίμυες και σκύλους σε εκθέσεις ίσες με ή μεγαλύτερες από εκείνες που ελήφθησαν με θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους.

Νευρωνική φωσφολιπιδίωση εμφανίστηκε σε σκύλους που έλαβαν δόσεις για ≥ 3 μήνες σε χαμηλότερες συστηματικές εκθέσεις από εκείνες που ελήφθησαν με θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους. Αυτό το εύρημα δεν εμφανίστηκε σε πιθήκους που έλαβαν δόσεις για ένα έτος. Σε δωδεκάμηνες μελέτες νευροτοξικότητας σε σκύλους και πιθήκους, δεν παρατηρήθηκαν λειτουργικές επιδράσεις στα κεντρικά ή περιφερικά νευρικά συστήματα σε συστηματικές εκθέσεις μεγαλύτερες από εκείνες που επιτεύχθηκαν θεραπευτικά.

Πνευμονική φωσφολιπιδίωση, που είχε ως αποτέλεσμα διαστολή και απόφραξη των κυψελίδων, παρατηρήθηκε στη διετή μελέτη σε επίμυες. Αυτά τα ευρήματα δεν είναι απαραίτητα ενδεικτικά της πιθανότητας για λειτουργικές μεταβολές σε ανθρώπους.

Σε μια μη-κλινική μελέτη με χρήση ενδοφλέβιας χορήγησης ποσακοναζόλης σε πολύ νεαρούς κύνες (που έλαβαν δόση από την ηλικία των 2-8 εβδομάδων), παρατηρήθηκε αύξηση στην επίπτωση της διόγκωσης της κοιλίας του εγκεφάλου στα πειραματόζωα που έλαβαν θεραπεία, σε σύγκριση με τα πειραματόζωα ελέγχου που μελετήθηκαν ταυτόχρονα. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στην επίπτωση της διόγκωσης της κοιλίας του εγκεφάλου μεταξύ των πειραματόζωων ελέγχου και των πειραματόζωων που έλαβαν θεραπεία, έπειτα από την επακόλουθη περίοδο 5 μηνών χωρίς θεραπεία. Δεν υπήρξαν νευρολογικές ανωμαλίες, ανωμαλίες συμπεριφοράς ή ανάπτυξης στους κύνες με αυτό το εύρημα και δεν παρατηρήθηκε κάποιο παρόμοιο εγκεφαλικό εύρημα με είτε τη χορήγηση από στόματος ποσακοναζόλης σε νεαρούς κύνες (ηλικίας 4 ημερών έως 9 μηνών) ή με την ενδοφλέβια χορήγηση ποσακοναζόλης σε νεαρούς κύνες (ηλικίας 10 εβδομάδων έως 23 εβδομάδων).Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη.

Δεν εμφανίστηκαν επιδράσεις στα ηλεκτροκαρδιογραφήματα, συμπεριλαμβανομένων των διαστημάτων QT και QTc, σε μια φαρμακολογική μελέτη ασφάλειας επαναλαμβανόμενης δόσης σε πιθήκους σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 8,5 φορές μεγαλύτερες από τις συγκεντρώσεις που επιτεύχθηκαν σε θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους. Η ηχωκαρδιογραφία δεν αποκάλυψε ενδείξεις καρδιακής ανεπάρκειας σε μια φαρμακολογική μελέτη ασφάλειας επαναλαμβανόμενης δόσης σε επίμυες σε συστηματική έκθεση 2,1 φορές μεγαλύτερη από εκείνη που επιτεύχθηκε θεραπευτικά. Εμφανίστηκαν αυξημένες συστολικές και αρτηριακές πιέσεις (έως 29 mm-Hg) σε επίμυες και πιθήκους σε συστηματικές εκθέσεις 2,1 φορές και 8,5 φορές μεγαλύτερες, αντίστοιχα, από εκείνες που επιτεύχθηκαν με τις θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους.

Διεξάχθηκαν μελέτες αναπαραγωγής, περι- και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε επίμυες. Σε εκθέσεις χαμηλότερες από εκείνες που επιτεύχθηκαν σε θεραπευτικές δόσεις σε ανθρώπους, η ποσακοναζόλη προκάλεσε σκελετικές μεταβολές και δυσπλασίες, δυστοκία, αύξησε τη διάρκεια της κύησης, μείωσε το μέσο μέγεθος του νεογνού και τη μεταγεννητική βιωσιμότητα. Στα κουνέλια, η ποσακοναζόλη ήταν εμβρυοτοξική σε εκθέσεις μεγαλύτερες από εκείνες που επιτεύχθηκαν σε θεραπευτικές δόσεις. Όπως παρατηρήθηκε με άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες, αυτές οι επιδράσεις στην αναπαραγωγή θεωρήθηκαν ότι οφείλονται στην επίδραση της θεραπείας στη στεροειδογένεση.

Η ποσακοναζόλη δεν ήταν γονοτοξική σε in vitro και in vivo μελέτες. Μελέτες καρκινογένεσης δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερους κινδύνους για τους ανθρώπους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Κόνις

Υπρομελλόζη οξική ηλεκτρική

Διαλύτης

ύδωρ κεκαθαρμένο γλυκερόλη (Ε422) παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (E218) παραϋδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας νάτριο φωσφορικό δισόξινο μονοϋδρικό κιτρικό οξύ άνυδρο (Ε330) ξανθάνης κόμμι (Ε415) νάτριο κιτρικό (Ε331) σακχαρίνη νατριούχος (Ε954) κυτταρίνη μικροκρυσταλλική καρμελλόζη νατριούχος καρραγενάνης ασβέστιο θειϊκό τρισνατριούχο φωσφορικό (Ε407) σορβιτόλης διάλυμα (Ε420) κάλιο σορβικό (Ε202) βελτιωτικό γεύσης βάτου κίτρου γλυκού περιέχον προπυλενογλυκόλη (Ε1520), ύδωρ, φυσικό και τεχνητό βελτιωτικό γεύσης αντιαφριστικό γαλάκτωμα Af περιέχον πολυαιθυλενογλυκόλη (Ε1521), οκταμεθυλοκυκλοτετρασιλοξάνιο, δεκαμεθυλοκυκλοπεντασιλοξάνιο και πολύ (όξυ-1-2-αιθανοδιύλ), άλφα-(1-οξοοκταδεκυλο)- ωμέγα υδρόξυ

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

Μετά την ανασύσταση: 30 λεπτά.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Η Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα παρέχεται ως μία συσκευασία που περιέχει:

Πακέτο 1: Το κιτ περιέχει 8 φακελίσκους ασφαλείας για παιδιά, μίας χρήσης (PET/aluminium/LLDPE), δύο σύριγγες των 3 mL (πράσινες) με εγκοπή, δύο σύριγγες των 10 mL (μπλε) με εγκοπή, δύο κύπελλα ανάμιξης, μία φιάλη διαλύτη των 473 mL (HDPE) με πώμα πολυπροπυλενίου (PP) με επένδυση στεγανοποίησης επαγωγής φύλλου, και έναν προσαρμογέα φιάλης για τη φιάλη διαλύτη.

Πακέτο 2: Ένα κουτί με 6 των 3 mL (πράσινες) και 6 των 10 mL (μπλέ) σύριγγες με εγκοπή.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Πλήρεις λεπτομέρειες για την προετοιμασία και την χορήγηση της γαστροανθεκτικής κόνεως και του διαλύτη για πόσιμο εναιώρημα μπορείτε να βρείτε στις οδηγίες χρήσης του φυλλαδίου που περιλαμβάνεται στο κιτ. Οι γονείς ή/και οι φροντιστές θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να διαβάζουν το φυλλάδιο πριν την προετοιμασία και την χορήγηση του Noxafil γαστροανθεκτική κόνις και διαλύτης για πόσιμο εναιώρημα.

Κάθε φακελίσκος μίας χρήσης περιέχει 300 mg ποσακοναζόλης η οποία διαλύεται σε 9 mL διαλύτη ώστε να επιτευχθεί ένα συνολικό εναιώρημα 10 mL με μια τελική συγκέντρωση των περίπου 30 mg ανά mL.

Σημείωση: MONO ο διαλύτης του κιτ πρέπει να χρησιμοποιείται για την προετοιμασία του Noxafil.

Σημείωση: Για να διασφαλισθεί η παράδοση της σωστής δόσης, ΜΟΝΟ οι παρεχόμενες σύριγγες με εγκοπή πρέπει να χρησιμοποιούνται για την προετοιμασία και την χορήγηση. Ο σχεδιασμός των σύριγγων με εγκοπή αποτρέπει την συσσωμάτωση του εναιωρήματος κατά την προετοιμασία και την χορήγηση. Η σύριγγα με εγκοπή που παρέχεται στο κιτ θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την χορήγηση Noxafil μαζί με τον σωλήνα εντερικής σίτισης. Το μέγεθος του σωλήνα εντερικής σίτισης θα πρέπει να επιλέγεται με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθενούς. Χρησιμοποιήστε έναν κατάλληλο σωλήνα εντερικής σίτισης με βάση το υλικό του σωλήνα κατά τον ακόλουθο πίνακα.

*PVC – πολυβινυλοχλωρίδιο

Ο σωλήνας θα πρέπει να εκπλυθεί ξανά με τουλάχιστον 10 mL ύδατος για να εξασφαλισθεί ότι το Noxafil παρέχεται και για να καθαριστεί ο σωλήνας.

Μετά την χορήγηση του απαιτούμενου όγκου, το εναπομείναν εναιώρημα στο κύπελλο ανάμειξης δεν μπορεί να επαναχρησιμοποιηθεί και θα πρέπει να απορρίπτεται.

Η δόση θα πρέπει να χορηγείται από του στόματος εντός 30 λεπτών από την ανάμειξη.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/05/320/005

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 25 Οκτωβρίου 2005 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 30 Σεπτεμβρίου 2010

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

<{MM/ΕΕΕΕ}>

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.