Ocrevus

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ocrevus 300 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 300 mg οκρελιζουμάμπης σε 10 ml σε συγκέντρωση 30 mg/ml. Η τελική συγκέντρωση του φαρμακευτικού προϊόντος μετά από την αραίωση είναι περίπου 0,6 mg/ml ή 1,2 mg/ml (βλ. παράγραφο 6.6).

Η οκρελιζουμάμπη είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που παράγεται σε κύτταρα ωοθηκών κινέζικου κρικητού με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Διαυγές προς ελαφρώς ιριδίζον, και άχρωμο προς ανοιχτό καφέ διάλυμα, με pH περίπου 5,3 και ωσμωτικότητα περίπου 161 mOsm/kg.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Ocrevus ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 10 ετών και άνω με υποτροπιάζουσες μορφές πολλαπλής σκλήρυνσης (ΥΠΣ) με ενεργό νόσο, η οποία καθορίζεται βάσει των κλινικών ή απεικονιστικών χαρακτηριστικών (βλέπε παράγραφο 5.1).

Το Ocrevus ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πρώιμη πρωτοπαθώς προϊούσα πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΠΠΣ) όσον αφορά στη διάρκεια της νόσου και στο επίπεδο της αναπηρίας, και με χαρακτηριστικά απεικόνισης που είναι ενδεικτικά της φλεγμονώδους δραστηριότητας (βλέπε παράγραφο 5.1).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ειδικευμένους ιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία νευρολογικών παθήσεων και οι οποίοι έχουν πρόσβαση σε κατάλληλη ιατρική υποστήριξη για τη διαχείριση σοβαρών αντιδράσεων όπως οι σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs).

Προκαταρκτική αγωγή για τις σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Οι ακόλουθες δύο προκαταρκτικές φαρμακευτικές αγωγές πρέπει να χορηγούνται πριν από κάθε έγχυση της οκρελιζουμάμπης προκειμένου να μειωθεί η συχνότητα και η βαρύτητα των σχετιζόμενων με έγχυση αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.4 για επιπλέον βήματα για τη μείωση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων) (Πίνακας 1):

• ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη (ή ισοδύναμο)
• αντιϊσταμινικό

Επιπρόσθετα, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής με αντιπυρετικό (π.χ., παρακεταμόλη) πριν από κάθε έγχυση.

Πίνακας 1 Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή πριν από την ενδοφλέβια έγχυση του Ocrevus

Δοσολογία

Αρχική δόση

Στους ενήλικες, η αρχική δόση των 600 mg χορηγείται ως δύο ξεχωριστές ενδοφλέβιες εγχύσεις. Αρχικά, ως έγχυση των 300 mg, ακολουθούμενη από δεύτερη έγχυση 300 mg 2 εβδομάδες αργότερα (βλ. Πίνακα 2).

Στους παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 ετών και άνω), η αρχική δόση χορηγείται σύμφωνα με το σωματικό βάρος του ασθενούς (βλ. Πίνακα 3):

• Παιδιατρικοί ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 35 kg: Η αρχική δόση των 300 mg χορηγείται ως δύο ξεχωριστές ενδοφλέβιες εγχύσεις: πρώτα ως μία έγχυση των 150 mg και ακολούθως, 2 εβδομάδες αργότερα, μία δεύτερη έγχυση των 150 mg.
• Παιδιατρικοί ασθενείς με σωματικό βάρος 35 kg και άνω: Η αρχική δόση των 600 mg χορηγείται ως δύο ξεχωριστές ενδοφλέβιες εγχύσεις: πρώτα ως μία έγχυση των 300 mg και ακολούθως, 2 εβδομάδες αργότερα, μία δεύτερη έγχυση των 300 mg.

Επόμενες δόσεις

Στους ενήλικες, οι επόμενες δόσεις της οκρελιζουμάμπης στη συνέχεια χορηγούνται ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση 600 mg κάθε 6 μήνες (βλ. Πίνακα 2).

Στους παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 ετών και άνω), οι επόμενες δόσεις της οκρελιζουμάμπης στη συνέχεια χορηγούνται ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση κάθε 6 μήνες ανάλογα με το σωματικό βάρος του ασθενούς (βλ. Πίνακα 3):

• Παιδιατρικοί ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 35 kg: 300 mg.
• Παιδιατρικοί ασθενείς με σωματικό βάρος 35 kg και άνω: 600 mg.

Οι παιδιατρικοί ασθενείς που ξεκινούν με δόση 300 mg και στη συνέχεια φθάνουν σε σταθερό σωματικό βάρος 35 kg ή περισσότερο θα πρέπει να μεταβαίνουν στη δόση των 600 mg.

Η πρώτη επόμενη δόση θα πρέπει να χορηγείται έξι μήνες μετά την πρώτη έγχυση της αρχικής δόσης.

Θα πρέπει να τηρείται ελάχιστο διάστημα 5 μηνών ανάμεσα σε κάθε δόση της οκρελιζουμάμπης.

Προσαρμογές της έγχυσης σε περίπτωση σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs)

Απειλητικές για τη ζωή σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs)

Εάν κατά τη διάρκεια της έγχυσης παρουσιαστεί αντίδραση σχετιζόμενη με τη έγχυση (IRR) που μπορεί να προκαλέσει αναπηρία ή θάνατο, όπως είναι η οξεία υπερευαισθησία ή το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, η έγχυση πρέπει να διακοπεί αμέσως και ο ασθενής θα πρέπει να λάβει κατάλληλη θεραπεία. Η έγχυση πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.3).

Σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs)

Εάν ο ασθενής εμφανίσει σοβαρή σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) (όπως δύσπνοια) ή σύνθετο συμβάν έξαψης, πυρετού και πόνου στον φάρυγγα, η έγχυση θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και ο ασθενής θα πρέπει να λάβει συμπτωματική θεραπεία. Η έγχυση θα πρέπει να ξαναξεκινήσει μόνο μετά από την αποδρομή όλων των συμπτωμάτων. Ο αρχικός ρυθμός έγχυσης κατά την επανέναρξη θα πρέπει να αντιστοιχεί στο ήμισυ του ρυθμού έγχυσης κατά την έναρξη της αντίδρασης. Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή στην έγχυση για τις επόμενες νέες εγχύσεις, εκτός εάν ο ασθενής εμφανίσει σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR).

Ήπιες έως μέτριες σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs)

Εάν ο ασθενής εμφανίσει ήπια έως μέτρια σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) (π.χ., κεφαλαλγία), ο ρυθμός της έγχυσης θα πρέπει να μειωθεί κατά το ήμισυ σε σχέση με τον ρυθμό της έγχυσης που χρησιμοποιούνταν κατά την έναρξη του συμβάντος. Ο μειωμένος ρυθμός θα πρέπει να διατηρηθεί για τουλάχιστον 30 λεπτά. Εάν γίνεται ανεκτός, ο ρυθμός της έγχυσης ενδέχεται στη συνέχεια να αυξηθεί ανάλογα με τον αρχικό ρυθμό έγχυσης του ασθενούς. Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή στην έγχυση για τις επακόλουθες νέες εγχύσεις, εκτός εάν ο ασθενής εμφανίσει σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR).

Τροποποιήσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Τα παραπάνω παραδείγματα διακοπής και επιβράδυνσης της δόσης (για ήπιες/μέτριες και σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις) θα έχουν ως αποτέλεσμα την μεταβολή του ρυθμού έγχυσης και την αύξηση της συνολικής διάρκειας της έγχυσης, αλλά όχι της συνολικής δόσης. Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης.

Καθυστερημένες ή παραλειπόμενες δόσεις

Εάν μία έγχυση παραληφθεί, θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό. Μην περιμένετε μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Το διάστημα θεραπείας των 6 μηνών (με ελάχιστο διάστημα 5 μηνών) θα πρέπει να διατηρηθεί ανάμεσα στις δόσεις (βλ. Πίνακα 2).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ενήλικες ηλικίας άνω των 55 ετών

Βάσει των περιορισμένων διαθέσιμων δεδομένων (βλέπε παραγράφους 5.1 και 5.2), δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς ηλικίας άνω των 55 ετών. Οι ασθενείς που έχουν ενταχθεί στις εν εξελίξει κλινικές μελέτες συνεχίζουν να λαμβάνουν οκρελιζουμάμπη σε δόση των 600 mg κάθε έξι μήνες αφού γίνουν ηλικίας άνω των 55 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της οκρελιζουμάμπης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί επίσημα. Οι ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η οκρελιζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα και καθαίρεται μέσω του καταβολισμού (δηλ. διάσπαση σε πεπτίδια και αμινοξέα), και δεν αναμένεται να απαιτείται προσαρμογή στη δόση για τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της οκρελιζουμάμπης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί επίσημα. Στις κλινικές μελέτες συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η οκρελιζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα και καθαίρεται μέσω του καταβολισμού (αντί της ηπατικής απέκκρισης), και δεν αναμένεται να απαιτείται προσαρμογή στη δόση για τους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της οκρελιζουμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Περιορισμένα κλινικά δεδομένα είναι διαθέσιμα σε παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 40 kg. Η συνιστώμενη δοσολογία βασίζεται σε φαρμακοκινητική μοντελοποίηση (βλ. παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης

Το Ocrevus 300 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση δεν προορίζεται για υποδόρια χορήγηση και θα πρέπει να χορηγείται μόνο μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης.

Είναι σημαντικό να ελέγχετε τις ετικέτες του προϊόντος για να βεβαιωθείτε ότι το σωστό σκεύασμα (ενδοφλέβιο ή υποδόριο) χορηγείται στον ασθενή, όπως έχει συνταγογραφηθεί.

Οι ενήλικες ασθενείς μπορούν να ξεκινήσουν τη θεραπεία χρησιμοποιώντας είτε ενδοφλέβια είτε υποδόρια οκρελιζουμάμπη. Οι παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 10 ετών και άνω) μπορούν να λάβουν θεραπεία μόνο με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη.

Μετά από την αραίωση, η θεραπεία χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση μέσω γραμμής που προορίζεται αποκλειστικά για τον σκοπό αυτό. Οι εγχύσεις της οκρελιζουμάμπης δεν θα πρέπει να χορηγούνται ως ενδοφλέβια χορήγηση push ή bolus.

Εάν οι ενήλικες ασθενείς δεν παρουσίασαν σοβαρή σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) με οποιαδήποτε προηγούμενη έγχυση οκρελιζουμάμπης, μπορεί να χορηγηθεί βραχύτερη (2-ωρη) έγχυση για τις επόμενες δόσεις (βλ. Πίνακα 2, Επιλογή 2). Δεν έχει μελετηθεί η βραχύτερη (2-ωρη) έγχυση σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Πίνακας 2 Δόση και σχήμα για ενήλικες ασθενείς

Πίνακας 3 Δόση και σχήμα για παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 ετών και άνω)

Τα διαλύματα για ενδοφλέβια έγχυση παρασκευάζονται με αραίωση του πυκνού διαλύματος σε σάκο έγχυσης που περιέχει διάλυμα για έγχυση χλωριούχου νατρίου 9mg/ml (0,9%), σε τελική συγκέντρωση οκρελιζουμάμπης περίπου 0,6 mg/ml ή 1,2 mg/ml.

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση βλ. παράγραφο 6.6.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης και για τουλάχιστον μία ώρα μετά από την ολοκλήρωση της έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.4).

4.3. Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Υφιστάμενη ενεργό λοίμωξη (βλέπε παράγραφο 4.4).
• Ασθενείς σε σοβαρή κατάσταση ανοσοκαταστολής (βλέπε παράγραφο 4.4).
• Γνωστές ενεργές κακοήθειες (βλέπε παράγραφο 4.4).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Για τη βελτίωση της ιχνηλασιμότητας των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, θα πρέπει να καταγράφονται σαφώς η ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος.

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs)

Η οκρελιζουμάμπη σχετίζεται με σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs), οι οποίες ενδέχεται να σχετίζονται με την απελευθέρωση κυτταροκινών και-/ή άλλων χημικών διαμεσολαβητών.

Τα συμπτώματα των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε έγχυσης οκρελιζουμάμπης, αλλά έχουν αναφερθεί συχνότερα κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης. Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRR) μπορούν να εμφανιστούν σε διάστημα 24 ωρών από την έγχυση (βλ. παράγραφο 4.8). Οι συγκεκριμένες αντιδράσεις μπορεί να εκδηλωθούν ως κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση, ερύθημα, ερεθισμός του φάρυγγα, στοματοφαρυγγικός πόνος, δύσπνοια, φαρυγγικό ή λαρυγγικό οίδημα, έξαψη, υπόταση, πυρεξία, κόπωση, κεφαλαλγία, ζάλη, ναυτία, ταχυκαρδία και αναφυλαξία.

Πριν από την έγχυση

Αντιμετώπιση σοβαρών αντιδράσεων

Θα πρέπει να υπάρχει κατάλληλη υποδομή για την αντιμετώπιση των σοβαρών αντιδράσεων όπως είναι οι σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRR), οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας και/ή οι αντιδράσεις αναφυλαξίας.

Υπόταση

Κατά τη διάρκεια των εγχύσεων μπορεί να εμφανιστεί υπόταση, ως σύμπτωμα της σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR). Επομένως, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής των αντιϋπερτασικών θεραπειών για 12 ώρες πριν από και κατά τη διάρκεια της κάθε έγχυσης. Οι ασθενείς με ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (τάξη ΙΙΙ & IV σύμφωνα με την Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης) δεν έχουν μελετηθεί.

Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή

Οι ασθενείς πρέπει να λάβουν προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή για τη μείωση της συχνότητας και της βαρύτητας των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατά τη διάρκεια της έγχυσης

Θα πρέπει να λαμβάνονται τα ακόλουθα μέτρα για ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρά αναπνευστικά συμπτώματα, όπως είναι ο βρογχόσπασμος ή παρόξυνση άσθματος:

• απαιτείται άμεση και οριστική διακοπή της έγχυσής τους·
• απαιτείται χορήγηση συμπτωματικής θεραπείας·
• ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται μέχρι την υποχώρηση των αναπνευστικών συμπτωμάτων επειδή η αρχική βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων θα μπορούσε να συνοδευτεί κατόπιν επιδείνωσης.

Η υπερευαισθησία μπορεί να μη διακρίνεται κλινικά από τις σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRR) σε επίπεδο συμπτωμάτων. Εάν πιθανολογείται αντίδραση υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια της έγχυσης, η έγχυση πρέπει να διακοπεί αμέσως και οριστικά (βλέπε «Αντιδράσεις υπερευαισθησίας» στη συνέχεια).

Μετά από την έγχυση

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τουλάχιστον μία ώρα μετά από την ολοκλήρωση της έγχυσης για τυχόν συμπτώματα αντίδρασης σχετιζόμενης με την έγχυση (IRR).

Οι ιατροί θα πρέπει να ενημερώσουν τους ασθενείς ότι μπορεί να εμφανιστεί σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) σε διάστημα 24 ωρών από την έγχυση.

Για οδηγίες σχετικά με προσαρμογές της έγχυσης στην περίπτωση αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση (IRRs), βλ. παράγραφο 4.2.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Θα μπορούσε να εμφανιστεί, επίσης, αντίδραση υπερευαισθησίας (οξεία αλλεργική αντίδραση στο φαρμακευτικό προϊόν). Οι οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας Τύπου 1 (διαμεσολαβούμενες από την IgE) μπορεί να μην είναι δυνατό να διακρίνονται κλινικά από τα συμπτώματα των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRR).

Αντίδραση υπερευαισθησίας μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε χορήγησης, παρόλο που συνήθως δεν εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της πρώτης χορήγησης. Όσον αφορά τις επόμενες χορηγήσεις, η εμφάνιση σοβαρότερων συμπτωμάτων σε σχέση με αυτά που είχε αντιμετωπίσει παλαιότερα ο ασθενής, ή νέων σοβαρών συμπτωμάτων, θα πρέπει να θέσουν την υποψία πιθανής αντίδρασης υπερευαισθησίας. Οι ασθενείς με γνωστή διαμεσολαβούμενη από την ανοσοσφαιρίνη Ε (IgE) υπερευαισθησία στην οκρελιζουμάμπη ή σε οποιοδήποτε από τα άλλα έκδοχα δεν πρέπει να λάβουν θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.3).

Λοίμωξη

Η χορήγηση της οκρελιζουμάμπης πρέπει να καθυστερεί σε ασθενείς με ενεργό λοίμωξη μέχρι την αποδρομή της λοίμωξης.

Συνιστάται η εκτίμηση της κατάστασης του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς πριν από τη χορήγηση της δόσης, καθώς οι σοβαρά ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς (π.χ., με λεμφοπενία, ουδετεροπενία, υπογαμμασφαιριναιμία) δεν θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.8).

Το συνολικό ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν μια σοβαρή λοίμωξη (ΣΛ) ήταν παρόμοιο με τα φάρμακα σύγκρισης (βλέπε παράγραφο 4.8). Η συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων βαθμού 4 (απειλητικές για τη ζωή) και βαθμού 5 (θανατηφόρες) ήταν χαμηλή σε όλες τις ομάδες θεραπείας, ωστόσο, στην ΠΠΠΣ ήταν υψηλότερη με την οκρελιζουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για τις απειλητικές για τη ζωή (1,6% έναντι 0,4%) και τις θανατηφόρες (0,6% έναντι 0%) λοιμώξεις. Όλες οι απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις υποχώρησαν χωρίς διακοπή της οκρελιζουμάμπης.

Στην ΠΠΠΣ, οι ασθενείς με δυσκολίες κατάποσης διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης πνευμονίας από εισρόφηση. Η θεραπεία με οκρελιζουμάμπη μπορεί να αυξήσει περαιτέρω τον κίνδυνο σοβαρής πνευμονίας σε αυτούς τους ασθενείς. Οι ιατροί θα πρέπει να αντιμετωπίζουν άμεσα τους ασθενείς που εμφανίζουν πνευμονία.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ)

Λοίμωξη από ιό John Cunningham (JCV) που οδηγεί σε ΠΠΛ έχει παρατηρηθεί πολύ σπάνια σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντι-CD20 αντισώματα, συμπεριλαμβανομένου της οκρελιζουμάμπης, και σχετίζεται κυρίως με παράγοντες κινδύνου (πληθυσμός ασθενών με π.χ., λεμφοπενία, προχωρημένη ηλικία, πολυθεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα).

Οι ιατροί πρέπει να επαγρυπνούν για πρώιμα σημεία και συμπτώματα ΠΠΛ, τα οποία μπορεί να περιλαμβάνουν τυχόν νέα έναρξη ή επιδείνωση των νευρολογικών σημείων ή συμπτωμάτων, καθώς αυτά μπορεί να προσομοιάζουν με τη νόσο της πολλαπλής σκλήρυνσης.

Εάν πιθανολογείται ΠΠΛ, η δόση της οκρελιζουμάμπης πρέπει να διακόπτεται προσωρινά. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης, συμπεριλαμβανομένης της μαγνητικής τομογραφίας (MRI), κατά προτίμηση με σκιαγραφικό (συγκριτικά με τη μαγνητική τομογραφία πριν από τη θεραπεία), της επιβεβαιωτικής εξέτασης εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) για δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ (DNA) του JCV και των επαναληπτικών νευρολογικών εκτιμήσεων. Εάν επιβεβαιωθεί η ΠΠΛ, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Σε ασθενείς υπό θεραπεία με αντι-CD20 αντισώματα έχει αναφερθεί επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV), η οποία οδηγεί σε ορισμένες περιπτώσεις σε κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια και θάνατο.

Θα πρέπει να πραγματοποιηθεί προκαταρκτικός έλεγχος για HBV σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες. Οι ασθενείς με ενεργό HBV (δηλ. ενεργό λοίμωξη, η οποία επιβεβαιώνεται από θετικά αποτελέσματα για HBsAg και αντι-HB έλεγχο) δεν θα πρέπει να λάβουν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.3). Οι ασθενείς με θετικό ορολογικό έλεγχο (δηλ. αρνητικοί για HBsAg και θετικοί για το αντίσωμα εναντίον του πυρήνα HB (HBcAb +), φορείς HBV (θετικοί για το επιφανειακό αντιγόνο, HBsAg+)) θα πρέπει να απευθυνθούν σε ειδικούς ηπατολόγους πριν από την έναρξη της θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθηθούν και να αντιμετωπιστούν σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα για την πρόληψη της επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β.

Όψιμη ουδετεροπενία

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ουδετεροπενίας όψιμης έναρξης τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά την τελευταία έγχυση οκρελιζουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8). Παρόλο που ορισμένες περιπτώσεις ήταν Βαθμού 3 ή 4, η πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν Βαθμού 1 ή 2. Σε ασθενείς με σημεία και συμπτώματα λοίμωξης, συνιστάται μέτρηση των ουδετερόφιλων στο αίμα.

Κακοήθειες

Έχει παρατηρηθεί αυξημένος αριθμός κακοηθειών (συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού) στην ελεγχόμενη περίοδο των βασικών κλινικών δοκιμών σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη, σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου. Η επίπτωση κυμαίνονταν στο γενικό ποσοστό που αναμένονταν για τον πληθυσμό με ΠΣ. Μετά από περίπου 10 χρόνια συνεχούς θεραπείας με οκρελιζουμάμπη κατά την ελεγχόμενη περίοδο και τη φάση Επέκτασης Ανοικτής Επισήμανσης (OLE) των βασικών κλινικών δοκιμών, η συχνότητα εμφάνισης κακοηθειών παρέμεινε εντός του γενικού ποσοστού που αναμένεται για τον πληθυσμό με ΠΣ. Οι ασθενείς με γνωστή ενεργό κακοήθεια δεν θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη (βλέπε παράγραφο 4.3). Θα πρέπει να εξετάζεται η σχέση μεταξύ οφέλους και κινδύνου για κάθε ασθενή με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για κακοήθειες, καθώς και σε ασθενείς που παρακολουθούνται ενεργά για επανεμφάνιση κακοήθειας. Οι ασθενείς θα πρέπει να ακολουθούν τον καθιερωμένο προληπτικό έλεγχο για καρκίνο του μαστού σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Θεραπεία σοβαρά ανοσοκατεσταλμένων ασθενών

Οι ασθενείς σε σοβαρή κατάσταση ανοσοκαταστολής δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία μέχρι την υποχώρηση της κατάστασης (βλέπε παράγραφο 4.3).

Σε άλλες αυτοάνοσες καταστάσεις, η χρήση της οκρελιζουμάμπης ταυτόχρονα με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (π.χ., χρόνια κορτικοστεροειδή, μη βιολογικά και βιολογικά τροποποιητικά της νόσου αντιρρευματικά φάρμακα [DMARDs], μυκοφαινολάτη μοφετίλη, κυκλοφωσφαμίδη, αζαθειοπρίνη) οδήγησε σε αύξηση των ΣΛ, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων. Οι λοιμώξεις περιελάμβαναν, μεταξύ άλλων, την άτυπη πνευμονία και την πνευμονία από Pneumocystis Jirovecii, την πνευμονία από ανεμευλογιά, τη φυματίωση, την ιστοπλάσμωση. Σε σπάνιες περιπτώσεις, ορισμένες από αυτές τις λοιμώξεις ήταν θανατηφόρες. Σε μια διερευνητική ανάλυση διαπιστώθηκαν οι ακόλουθοι παράγοντες που σχετίζονται με τον κίνδυνο για ΣΛ: υψηλότερες δόσεις οκρελιζουμάμπης από αυτές που συνιστώνται για την ΠΣ, άλλες συννοσηρότητες και χρόνια χρήση ανοσοκατασταλτικών/κορτικοστεροειδών.

Δεν συνιστάται η χρήση άλλων ανοσοκατασταλτικών ταυτόχρονα με την οκρελιζουμάμπη, εξαιρουμένων των κορτικοστεροειδών για τη συμπτωματική θεραπεία των υποτροπών. Υπάρχει περιορισμένη γνώση σχετικά με το εάν η ταυτόχρονη χρήση στεροειδών για τη συμπτωματική θεραπεία των υποτροπών σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων στην κλινική πρακτική. Στις βασικές μελέτες οκρελιζουμάμπης στην ΠΣ σε ενήλικες ασθενείς, η χορήγηση κορτικοστεροειδών για την αντιμετώπιση υποτροπών δεν συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΛ.

Κατά την έναρξη της οκρελιζουμάμπης μετά από την ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή την έναρξη ανοσοκατασταλτικής θεραπείας μετά από την οκρελιζουμάμπη, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η δυνατότητα αλληλοεπικαλυπτόμενων φαρμακοδυναμικών επιδράσεων (βλ. παράγραφο 5.1). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση της οκρελιζουμάμπης λαμβάνοντας υπόψη τις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες των άλλων τροποποιητικών της νόσου θεραπειών για την ΠΣ.

Εμβολιασμοί

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια με ζώντες ή ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς, μετά από τη θεραπεία με οκρελιζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί και ο εμβολιασμός με εμβόλια που περιέχουν ζώντες εξασθενημένους ή ζώντες μικροοργανισμούς δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μέχρι την αποκατάσταση του αριθμού των Β κυττάρων. Στις κλινικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς, ο διάμεσος χρόνος για την αποκατάσταση του αριθμού των Β κυττάρων ήταν 72 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 5.1).

Σε μια τυχαιοποιημένη ανοιχτή μελέτη, οι ενήλικες ασθενείς με ΥΠΣ ήταν σε θέση να ενισχύσουν τις χυμικές ανταποκρίσεις , αν και μειωμένες, σε ανατοξίνη τετάνου, 23-δύναμο πολυσακχαριδικό εμβόλιο πνευμονιοκόκκου με ή χωρίς ενισχυτικό εμβόλιο, νεοαντιγόνο αιμοκυανίνης της πεταλίδας Keyhole (KLH) και εμβόλια εποχικής γρίπης. Βλ. παράγραφο 4.5 και 5.1

Συνιστάται να εμβολιάζονται οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη με εμβόλια εποχικής γρίπης τα οποία είναι αδρανοποιημένα.

Οι ιατροί θα πρέπει να εξετάζουν την κατάσταση ανοσοποίησης των ασθενών που είναι υποψήφιοι για θεραπεία με οκρελιζουμάμπη. Οι ασθενείς που χρήζουν εμβολιασμό θα πρέπει να ολοκληρώσουν την ανοσοποίηση τουλάχιστον 6 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Έκθεση in utero στην οκρελιζουμάμπη και εμβολιασμός νεογνών και βρεφών με ζώντα ή ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια

Λόγω της πιθανής εξάλειψης των Β κυττάρων σε βρέφη μητέρων που έχουν εκτεθεί στην οκρελιζουμάμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, συνιστάται οι εμβολιασμοί με ζώντες ή ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς να αναβάλλονται έως ότου ανακτηθούν τα επίπεδα των Β κυττάρων. Επομένως, συνιστάται η μέτρηση των επιπέδων Β-κυττάρων που είναι θετικά σε CD19 σε νεογνά και βρέφη πριν από τον εμβολιασμό.

Συνιστάται όλοι οι εμβολιασμοί, εκτός αυτών με ζώντες ή ζώντες-εξασθενημένους μικροοργανισμούς, να ακολουθούν το τοπικό πρόγραμμα ανοσοποίησης και η μέτρηση των τίτλων απόκρισης που προκαλούνται από εμβόλια να λαμβάνεται υπόψη για να ελέγχεται εάν τα άτομα έχουν κατακτήσει μια προστατευτική ανοσοαπόκριση επειδή η αποτελεσματικότητα του εμβολιασμού μπορεί να μειωθεί.

Η ασφάλεια και ο χρόνος εμβολιασμού πρέπει να συζητούνται με το γιατρό του βρέφους (βλ. παράγραφο 4.6).

Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο

Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών και απειλητικών για τη ζωή περιστατικών, παρατηρήθηκε στο πλαίσιο μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη. Σημεία ηπατικής βλάβης, συμπεριλαμβανομένων αισθητά αυξημένων ηπατικών ενζύμων στον ορό με αυξημένη ολική χολερυθρίνη, εμφανίστηκαν από ημέρες έως μήνες μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης.

Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να διενεργούνται πριν από την έναρξη θεραπείας με οκρελιζουμάμπη και πριν από τη δεύτερη αρχική έγχυση. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα οποιασδήποτε ηπατικής βλάβης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να πραγματοποιούνται στους ασθενείς που αναφέρουν συμπτώματα τα οποία ενδέχεται να υποδεικνύουν ηπατική βλάβη, συμπεριλαμβανομένων νέας ή επιδεινούμενης κόπωσης, ανορεξίας, ναυτίας, εμέτου, δυσφορίας στη δεξιά άνω κοιλιακή χώρα, σκούρων ούρων ή ίκτερου.

Εάν επιβεβαιωθεί ηπατική βλάβη, η οκρελιζουμάμπη θα πρέπει να διακοπεί. Η θεραπεία δεν πρέπει να ξαναρχίσει, εκτός εάν μπορεί να τεκμηριωθεί μια εύλογη εναλλακτική αιτιολογία για τα σημεία και τα συμπτώματα της ηπατικής βλάβης.

Έκδοχα με γνωστή δράση

ΝάτριοΑυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου». Το φαρμακευτικό προϊόν θα παρασκευαστεί για χορήγηση με διάλυμα που περιέχει νάτριο και αυτό θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε σχέση με τη συνολική πρόσληψη νατρίου του ασθενούς από όλες τις πηγές ανά ημέρα.

Πολυσορβικό 20

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 2mg πολυσορβικό 20 σε κάθε φιαλίδιο, τα οποία ισοδυναμούν με 0,2 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης, καθώς δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις μέσω των ενζύμων του κυτοχρώματος P450, άλλων μεταβολικών ενζύμων ή μεταφορέων.

Εμβολιασμοί

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ή ζώντες-εξασθενημένους, μετά από τη θεραπεία με οκρελιζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί.

Υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τις επιδράσεις από ανατοξίνη τετάνου, 23-δύναμο πολυσακχαριδικό εμβόλιο πνευμονιοκόκκου με ή χωρίς ενισχυτικό εμβόλιο, νεοαντιγόνο αιμοκυανίνης της πεταλίδας keyhole και εμβόλια εποχικής γρίπης σε ασθενείς υπό θεραπεία με οκρελιζουμάμπη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Μετά από θεραπεία για περισσότερα από δύο έτη, το ποσοστό των ενήλικων ασθενών με θετικούς τίτλους αντισωμάτων έναντι του S. pneumoniae, της παρωτίτιδας, της ερυθράς και της ανεμοβλογιάς ήταν γενικώς παρόμοιο με τα ποσοστά κατά την αρχική εκτίμηση.

Ανοσοκατασταλτικά

Δεν συνιστάται η χρήση άλλων ανοσοκατασταλτικών θεραπειών ταυτόχρονα με την οκρελιζουμάμπη, εκτός των κορτικοστεροειδών για τη συμπτωματική θεραπεία των υποτροπών (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Θήλεις με αναπαραγωγική ικανότητα

Οι θήλεις με αναπαραγωγική ικανότητα θα πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της λήψης του οκρελιζουμάμπης και για 4 μήνες μετά από την τελευταία χορήγηση δόσης οκρελιζουμάμπης.

Κύηση

Διατίθεται περιορισμένος όγκος δεδομένων από τη χρήση της οκρελιζουμάμπης σε εγκύους. Η οκρελιζουμάμπη είναι μια ανοσοσφαιρίνη G (IgG). Οι IgG είναι γνωστό πως διαπερνούν το φραγμό του πλακούντα. Η αναβολή του εμβολιασμού με ζώντα ή ζώντα-εξασθενημένα εμβόλια πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για νεογνά και βρέφη που γεννιούνται από μητέρες που έχουν εκτεθεί στην οκρελιζουμάμπη κατά την κύηση (in utero). Δεν έχουν συλλεχθεί δεδομένα μετρήσεων Β κυττάρων σε νεογνά και βρέφη που εκτέθηκαν στην οκρελιζουμάμπη και η ενδεχόμενη διάρκεια της εξάντλησης των Β κυττάρων σε νεογνά και βρέφη είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες που εκτέθηκαν σε άλλα αντι-CD20 αντισώματα κατά τη διάρκεια της κύησης έχει αναφερθεί παροδική εξάλειψη των Β κυττάρων στο περιφερικό αίμα και λεμφοπενία. Η εξάλειψη των Β-κυττάρων στη μήτρα κατά την κύηση ανιχνεύθηκε επίσης σε μελέτες με ζώα.

Οι μελέτες σε ζώα (εμβρυϊκή τοξικότητα) δεν υποδεικνύουν τερατογόνες επιδράσεις. Αναπαραγωγική τοξικότητα παρατηρήθηκε σε μελέτες ανάπτυξης πριν και μετά από τη γέννηση (βλ. παράγραφο 5.3).

Η οκρελιζουμάμπη θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερκαλύπτει τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Είναι γνωστό ότι οι ανθρώπινες IgG απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα τις πρώτες ημέρες μετά τον τοκετό (περίοδος πρωτογάλακτος), οι οποίες μειώνονται σε χαμηλές συγκεντρώσεις αμέσως μετά.

Σε μια προοπτική, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη MN42989 (SOPRANINO), 13 θηλάζουσες γυναίκες έλαβαν οκρελιζουμάμπη σε διάμεσο 2,0 μήνες μετά τον τοκετό (εύρος 0,5-5,0 μήνες). Χαμηλές συγκεντρώσεις οκρελιζουμάμπης ανιχνεύθηκαν στο μητρικό γάλα για 60 ημέρες από την πρώτη έγχυση στη μητέρα μετά τον τοκετό (διάμεση σχετική βρεφική δόση 0,27% [εύρος 0,0- 1,8 %]), υποδηλώνοντας ελάχιστη μεταφορά της οκρελιζουμάμπης στο μητρικό γάλα. Στις 30 ημέρες μετά την πρώτη έγχυση στη μητέρα μετά τον τοκετό, η οκρελιζουμάμπη ήταν μη ανιχνεύσιμη σε όλα τα διαθέσιμα δείγματα ορού βρεφών που θηλάζαν (n=9) και τα επίπεδα των βρεφικών Β κυττάρων ήταν εντός φυσιολογικών ορίων σε όλα τα διαθέσιμα δείγματα αίματος (n=10). Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις της οκρελιζουμάμπης στην υγεία, την αύξηση του ύψους και βάρους και την ανάπτυξη σε βρέφη που θήλασαν κατά τη διάρκεια μιας περιόδου παρακολούθησης 44,6 εβδομάδων (εύρος 8,6- 62,7 εβδομάδων).

Αν και δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για βρέφη που ενδέχεται να εκτεθούν στην οκρελιζουμάμπη μέσω μητρικού γάλακτος και λαμβάνουν ζώντα ή ζώντα-εξασθενημένα εμβόλια, δεν αναμένονται κίνδυνοι λόγω των φυσιολογικών επιπέδων Β κυττάρων και των μη ανιχνεύσιμων επιπέδων οκρελιζουμάμπης στον ορό που παρατηρούνται σε αυτά τα βρέφη.

Σε μια ξεχωριστή προοπτική κλινική μελέτη, χαμηλές συγκεντρώσεις οκρελιζουμάμπης στο μητρικό γάλα (διάμεση σχετική βρεφική δόση 0,1% [εύρος 0,07-0,7%]) σε διάστημα 90 ημερών από την πρώτη έγχυση στη μητέρα μετά τον τοκετό παρατηρήθηκαν σε 29 θηλάζουσες γυναίκες που έλαβαν οκρελιζουμάμπη σε διάμεσο 4,3 μήνών μετά τον τοκετό (εύρος 0,1-36 μηνών). Η παρακολούθηση 21 βρεφών που θήλασαν για τουλάχιστον 2 εβδομάδες έδειξε φυσιολογική αύξηση ύψους και βάρους και ανάπτυξη έως και για 1 έτος.

Η οκρελιζουμάμπη μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού ξεκινώντας λίγες ημέρες μετά τη γέννηση.

Γονιμότητα

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες γονιμότητας που πραγματοποιήθηκαν σε άρρενες και θήλεις πιθήκους της οικογένειας cynomolgus.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Ocrevus δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι σημαντικότερες και πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) (34,3%, 40,1% στην ΥΠΣ και στην ΠΠΠΣ, αντίστοιχα) και οι λοιμώξεις (58,5%, 72,2% στην ΥΠΣ και στην ΠΠΠΣ, αντίστοιχα) (βλέπε παράγραφο 4.4). Άλλες συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η COVID-19 (16,0% στη ΠΠΠΣ) και η μειωμένη ανοσοσφαιρίνη M στο αίμα (16,5% και 15,5% στην ΥΠΣ και στην ΠΠΠΣ, αντίστοιχα).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στις κλινικές δοκιμές και που προήλθαν από αυθόρμητες αναφορές παρατίθενται παρακάτω στον Πίνακα 4. Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται στην ελεγχόμενη περίοδο των βασικών μελετών για την ΥΠΣ και την ΠΠΠΣ, καθώς και στην ελεγχόμενη περίοδο της μελέτης WA40404 για την ΠΠΠΣ. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά συχνότητας.

Πίνακας 4 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Πολύ συχνές Συχνές Μη γνωστής MedDRA συχνότητας

Kατηγορία/Οργανικό Σύστημα

Λοιμώξεις και Λοίμωξη του Ιγμορίτιδα, παρασιτώσεις ανώτερου βρογχίτιδα, αναπνευστικού στοματικός έρπης, συστήματος, γαστρεντερίτιδα, COVID-19, λοίμωξη του ρινοφαρυγγίτιδα, γρίπη αναπνευστικού, πνευμονία COVID-19, ιογενής λοίμωξη, έρπης ζωστήρας, επιπεφυκίτιδα, κυτταρίτιδα

Διαταραχές του Ουδετεροπενία Ουδετεροπενία αίματος και του όψιμης έναρξης2

λεμφικού συστήματος

Αναπνευστικές, Βήχας, καταρροή

θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου

Ηπατοχολικές Ηπατική βλάβη διαταραχές επαγόμενη από φάρμακο2 Διερευνήσεις Μειωμένη Μειωμένη ανοσοσφαιρίνη Μ στο ανοσοσφαιρίνη G στο αίμα αίμα

Κακώσεις, δηλητηριάσει Σ χετιζόμενη με την και επιπλοκές έγχυση αντιδράση1

θεραπευτικών χειρισμών

1 Βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων. 2 Παρατηρήθηκε στο πλαίσιο της κυκλοφορίας στην αγορά.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Ενήλικες

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Στις μελέτες της ΥΠΣ και της ΠΠΠΣ, τα συμπτώματα που συνόδευαν τις σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) περιελάμβαναν, μεταξύ άλλων, τα εξής: κνησμό, εξάνθημα, κνίδωση, ερύθημα, έξαψη, υπόταση, πυρεξία, κόπωση, κεφαλαλγία, ζάλη, πονόλαιμο, στοματοφαρυγγικό πόνο, δύσπνοια, φαρυγγικό ή λαρυγγικό οίδημα, ναυτία, ταχυκαρδία. Σε ελεγχόμενες μελέτες δεν υπήρξαν θανατηφόρες αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (IRRs). Επιπλέον, τα συμπτώματα των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRR) στο πλαίσιο της κυκλοφορίας στην αγορά περιελάμβαναν την αναφυλαξία.

Σε ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο (ΥΠΣ) κλινικές μελέτες, οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRR) ήταν η συχνότερη ανεπιθύμητη αντίδραση στο σκέλος θεραπείας με οκρελιζουμάμπη με συνολική επίπτωση 34,3% συγκριτικά με την επίπτωση του 9,9% στην ομάδα θεραπείας της ιντερφερόνης βήτα-1a (έγχυση εικονικού φαρμάκου). Η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRR) ήταν μεγαλύτερη κατά τη διάρκεια της έγχυσης 1 της Δόσης 1 (27,5%) και μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου σε <10% στη Δόση 4. Η πλειοψηφία των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRR) σε αμφότερες τις ομάδες θεραπείας αφορούσε ήπιες έως μέτριες αντιδράσεις. Το 21,7% και το 10,1% των ασθενών που έχουν λάβει θεραπεία με οκρελιζουμάμπη εμφάνισε ήπιες και μέτριες σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRR) αντίστοιχα, το 2,4% εμφάνισε σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRR) και το 0,1% εμφάνισε απειλητικές για τη ζωή σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRR).

Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο βασική κλινική μελέτη (ΠΠΠΣ), οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) ήταν η συχνότερη ανεπιθύμητη αντίδραση στο σκέλος θεραπείας με οκρελιζουμάμπη με συνολική επίπτωση 40,1% συγκριτικά με την επίπτωση του 25,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) ήταν μεγαλύτερη κατά τη διάρκεια της έγχυσης 1 της Δόσης 1, (27,4%) και μειώθηκε με τις επόμενες δόσεις σε <10% στη δόση 4. Μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών σε κάθε ομάδα εμφάνισε σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυση της κάθε δόσης συγκριτικά με τη δεύτερη έγχυση της συγκεκριμένης δόσης. Η πλειοψηφία των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) ήταν ήπιες έως μέτριες. Το 26,7% και το 11,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη εμφάνισε ήπιες και μέτριες σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) αντίστοιχα, το 1,4% εμφάνισε σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs). Δεν υπήρξαν απειλητικές για τη ζωή σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs). Βλέπε παράγραφο 4.4.

Κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης περιόδου και της φάσης OLE των βασικών κλινικών δοκιμών ΥΠΣ και ΠΠΠΣ, οι ασθενείς έλαβαν περίπου 20 δόσεις οκρελιζουμάμπης. Η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) μειώθηκε σε <4% έως τη Δόση 4 της φάσης OLE σε ασθενείς με ΥΠΣ και σε <5% έως τη Δόση 5 της φάσης OLE σε ασθενείς με ΠΠΠΣ. Με τις επόμενες δόσεις που χορηγήθηκαν κατά τη φάση OLE, η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) παρέμεινε χαμηλή. Η πλειοψηφία των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) ήταν ήπιες κατά τη φάση OLE.

Εναλλακτική βραχύτερη έγχυση των επακόλουθων δόσεων

Σε μία μελέτη (MA30143 Υπομελέτη Βραχύτερης Έγχυσης) που σχεδιάστηκε για να χαρακτηρίσει το προφίλ ασφάλειας των βραχύτερων (2-ωρων) εγχύσεων οκρελιζουμάμπης σε ασθενείς με Υποτροπιάζουσα-Διαλείπουσα Πολλαπλή Σκλήρυνση, η συχνότητα, η ένταση και οι τύποι των συμπτωμάτων IRR ήταν συνεπή με εκείνα των εγχύσεων που χορηγήθηκαν σε διάστημα 3,5 ωρών (βλ. ενότητα 5.1). Ο συνολικός αριθμός των παρεμβάσεων που απαιτήθηκαν ήταν χαμηλός και στις δύο ομάδες έγχυσης, ωστόσο, περισσότερες παρεμβάσεις (επιβράδυνση ή προσωρινές διακοπές) χρειάστηκαν για τη διαχείριση των IRRs στη ομάδα βραχύτερης (2-ωρης) έγχυσης σε σύγκριση με την ομάδα έγχυσης 3,5 ωρών (8,7% έναντι 4,8%, αντίστοιχα).

Λοιμώξεις

Στις ελεγχόμενες με δραστική ουσία μελέτες της ΥΠΣ, λοιμώξεις προέκυψαν στο 58,5% των ασθενών που λάμβαναν οκρελιζουμάμπη έναντι του 52,5% των ασθενών που λάμβαναν ιντερφερόνη βήτα 1a. Σοβαρές λοιμώξεις (ΣΛ) σημειώθηκαν στο 1,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη έναντι 2,9% των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με ιντερφερόνη βήτα-1a. Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο βασική μελέτη της ΠΠΠΣ, λοιμώξεις παρουσιάστηκαν στο 72,2% των ασθενών που λάμβαναν οκρελιζουμάμπη έναντι του 69,9% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. ΣΛ σημειώθηκαν στο 6,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη έναντι 6,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Όλοι οι ασθενείς μετέβησαν σε οκρελιζουμάμπη κατά τη διάρκεια της φάσης OLE στις βασικές μελέτες της ΥΠΣ και της ΠΠΠΣ. Κατά τη φάση OLE σε ασθενείς με ΥΠΣ και ΠΠΠΣ, ο συνολικός κίνδυνος για ΣΛ δεν αυξήθηκε από εκείνον που παρατηρήθηκε κατά την ελεγχόμενη περίοδο. Όπως παρατηρήθηκε κατά την ελεγχόμενη περίοδο, το ποσοστό ΣΛ σε ασθενείς με ΠΠΠΣ παρέμεινε υψηλότερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΥΠΣ.

Σε συμφωνία με την προηγούμενη ανάλυση των παραγόντων κινδύνου για ΣΛ σε αυτοάνοσες καταστάσεις εκτός της ΠΣ (βλ. παράγραφο 4.4), διεξήχθη μια πολυπαραγοντική ανάλυση των παραγόντων κινδύνου για ΣΛ στα περίπου 10 χρόνια αθροιστικών δεδομένων έκθεσης από την ελεγχόμενη περίοδο και τη φάση OLE των βασικών κλινικών δοκιμών. Οι παράγοντες κινδύνου για ΣΛ σε ασθενείς με ΥΠΣ περιλαμβάνουν τουλάχιστον 1 συννοσηρότητα, πρόσφατη κλινική υποτροπή και βαθμολογία της Διευρυμένης Κλίμακας Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS) ≥ 6,0. Οι παράγοντες κινδύνου για ΣΛ σε ασθενείς με ΠΠΠΣ περιλαμβάνουν δείκτη μάζας σώματος μεγαλύτερο από 25 kg/m2, τουλάχιστον 2 συννοσηρότητες, EDSS ≥ 6,0 και IgM < LLN. Οι συννοσηρότητες περιελάμβαναν, αλλά δεν περιορίζονταν σε, καρδιαγγειακές, νεφρικές και ουροφόρων οδών παθήσεις, προηγούμενες λοιμώξεις και κατάθλιψη.

Αναπνευστικές λοιμώξεις

Το ποσοστό των λοιμώξεων αναπνευστικού ήταν μεγαλύτερο στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη συγκριτικά με την ιντερφερόνη βήτα-1-a και το εικονικό φάρμακο.

Στις κλινικές μελέτες της ΥΠΣ, το 39,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη και το 33,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ιντερφερόνη βήτα-1-a εμφάνισε λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού και το 7,5% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με οκρελιζουμάμπη και το 5,2% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με ιντερφερόνη βήτα-1-a εμφάνισε λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού.

Στη βασική κλινική μελέτη της ΠΠΠΣ, το 48,8% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με οκρελιζουμάμπη και το 42,7% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο εμφάνισε λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού και το 9,9% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με οκρελιζουμάμπη και το 9,2% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο εμφάνισε λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού. Οι αναπνευστικές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη ήταν κυρίως ήπιες έως μέτριες (80 – 90%).

COVID-19 και πνευμονία COVID-19

Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης IIIb σε ασθενείς με ΠΠΠΣ (μελέτη WA40404), η COVID-19 παρατηρήθηκε συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η COVID-19 παρατηρήθηκε στο 16,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη και στο 11,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη, η COVID-19 ήταν κατά κύριο λόγο ήπιας έως μέτριας βαρύτητας (14,2%).

Η πνευμονία COVID-19 παρατηρήθηκε συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Πνευμονία COVID-19 παρατηρήθηκε στο 3,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη και στο 1,8% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η πνευμονία COVID-19 παρατηρήθηκε κυρίως ως σοβαρή λοίμωξη, η οποία εμφανίστηκε στο 2,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη και στο 1,6% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι θάνατοι λόγω πνευμονίας COVID-19 ήταν όχι συχνοί, εμφανιζόμενοι στο 0,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη και στο 0,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, και σχετίζονταν με γνωστούς παράγοντες κινδύνου και στα δύο σκέλη.

Έρπης

Σε ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο (ΥΠΣ) κλινικές μελέτες, λοιμώξεις από έρπη αναφέρονταν συχνότερα στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιντερφερόνη-βήτα-1a, συμπεριλαμβανομένου του έρπη ζωστήρα (2,1% έναντι 1,0%), του απλού έρπη (0,7% έναντι 0,1%), του στοματικού έρπη (3,0% έναντι 2,2%), του έρπη γεννητικών οργάνων (0,1% έως 0%) και της λοίμωξης από ερπητοϊό (0,1% έναντι 0%). Όλες οι λοιμώξεις ήταν ήπιες έως μέτριες σε βαρύτητα, εκτός από ένα συμβάν Βαθμού 3, και οι ασθενείς ανέκαμψαν με τη λήψη της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής.

Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο βασική κλινική μελέτη (ΠΠΠΣ), παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό ασθενών με στοματικό έρπη (2,7% έναντι 0,8%) στο σκέλος θεραπείας με οκρελιζουμάμπη.

Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο

Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο και αυξημένα ηπατικά ένζυμα αναφέρθηκαν κατά το στάδιο μετά την κυκλοφορία στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.4).

Εργαστηριακές ανωμαλίες

Ανοσοσφαιρίνες

Η θεραπεία με οκρελιζουμάμπη οδήγησε σε μείωση της ολικής ανοσοσφαιρίνης στην ελεγχόμενη περίοδο των βασικών κλινικών δοκιμών, κυρίως λόγω μείωσης των επιπέδων της IgM.

Τα κλινικά δεδομένα από την ελεγχόμενη περίοδο και τη φάση OLE των βασικών κλινικών δοκιμών έχουν δείξει μία συσχέτιση μεταξύ των μειωμένων επιπέδων της IgG (και λιγότερο για την IgM ή IgA) και του αυξημένου ποσοστού ΣΛ. Το 2,1% των ασθενών με ΥΠΣ είχαν ΣΛ κατά τη διάρκεια μιας περιόδου με IgG < LLN και στο 2,3% των ασθενών με ΠΠΠΣ είχαν ΣΛ κατά τη διάρκεια μιας περιόδου με IgG < LLN. Η διαφορά στο ποσοστό των ΣΛ μεταξύ ασθενών με IgG < LLN σε σύγκριση με ασθενείς με IgG ≥ LLN δεν αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου. Ο τύπος, η σοβαρότητα, η λανθάνουσα περίοδος, η διάρκεια και η έκβαση των ΣΛ που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια επεισοδίων ανοσοσφαιρινών κάτω από το LLN ήταν συνεπής με τις συνολικές ΣΛ που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη κατά την ελεγχόμενη περίοδο και τη φάση OLE. Κατά τη διάρκεια των 10 ετών συνεχούς θεραπείας με οκρελιζουμάμπη, τα μέσα επίπεδα IgG των ασθενών με ΥΠΣ και ΠΠΠΣ παρέμειναν πάνω από το LLN.

Λεμφοκύτταρα

Στην ΥΠΣ παρατηρήθηκε μείωση των λεμφοκυττάρων κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο (LLN) στο 20,7% των ασθενών που λάμβαναν οκρελιζουμάμπη σε σύγκριση με 32,6% των ασθενών υπό θεραπεία με ιντερφερόνη βήτα-1a. Στη βασική κλινική δοκιμή της ΠΠΠΣ παρατηρήθηκε μείωση των λεμφοκυττάρων κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο (LLN) στο 26,3% των ασθενών υπό θεραπεία με οκρελιζουμάμπη έναντι 11,7% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Η πλειοψηφία των εν λόγω μειώσεων που αναφέρθηκαν στους ασθενείς υπό θεραπεία με οκρελιζουμάμπη ήταν Βαθμού 1 (<LLN 800 κύτταρα/mm3) και 2 (μεταξύ 500 και 800 κυττάρων/mm3) ως προς τη βαρύτητα. Περίπου το 1% των ασθενών στην ομάδα της οκρελιζουμάμπης είχαν λεμφοπενία Βαθμού 3 (μεταξύ 200 και 500 κυττάρων/mm3). Σε κανέναν ασθενή δεν αναφέρθηκε λεμφοπενία Βαθμού 4 (< 200 κύτταρα/mm3).

Παρατηρήθηκε αυξημένο ποσοστό ΣΛ κατά τη διάρκεια επεισοδίων επιβεβαιωμένης μείωσης του αριθμού των συνολικών λευκοκυττάρων σε ασθενείς υπό θεραπεία με οκρελιζουμάμπη στις βασικές μελέτες. Ο αριθμός των ΣΛ ήταν πολύ χαμηλός για να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα.

Ουδετερόφιλα

Στην ελεγχόμενη με δραστική ουσία περίοδο θεραπείας (ΥΠΣ), παρατηρήθηκε μείωση στον αριθμό των ουδετερόφιλων < LLN στο 14,7% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με οκρελιζουμάμπη συγκριτικά με το 40,9% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με ιντερφερόνη βήτα-1a. Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο βασική κλινική δοκιμή (ΠΠΠΣ), το ποσοστό των ασθενών υπό θεραπεία με οκρελιζουμάμπη που εμφάνισε μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων ήταν υψηλότερο (12,9%) σε σχέση με τους ασθενείς του εικονικού φαρμάκου (10,0%). Μεταξύ αυτών, υψηλότερο ποσοστό ασθενών (4,3%) της ομάδας της οκρελιζουμάμπης είχαν ουδετεροπενία Βαθμού 2 ή μεγαλύτερη έναντι 1,3% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Περίπου το 1% των ασθενών στην ομάδα της οκρελιζουμάμπης είχαν ουδετεροπενία Βαθμού 4 έναντι 0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η πλειοψηφία των μειώσεων του αριθμού των ουδετερόφιλων αφορούσε παροδικά περιστατικά (τα οποία παρατηρήθηκαν μόνο μία φορά για ένα δεδομένο ασθενή που λάμβανε θεραπεία με οκρελιζουμάμπη) και ήταν Βαθμού 1 (μεταξύ < LLN και 1500 κύτταρα/mm3) και 2 (μεταξύ 1000 και 1500 κυττάρων/mm3) ως προς τη βαρύτητα. Συνολικά, περίπου 1% των ασθενών στην ομάδα της οκρελιζουμάμπης είχαν ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4. Ένας ασθενής με ουδετεροπενία Βαθμού 3 (μεταξύ 500 και 1000 κυττάρων/mm3) και ένας ασθενής με ουδετεροπενία Βαθμού 4 (< 500 κύτταρα/mm3) χρειάστηκαν ειδική θεραπεία με παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων και συνέχισαν να λαμβάνουν οκρελιζουμάμπη μετά το επεισόδιο. Η ουδετεροπενία μπορεί να εμφανιστεί αρκετούς μήνες μετά τη χορήγηση της οκρελιζουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.4).

Άλλες

Ένας ασθενής, ο οποίος έλαβε 2000 mg οκρελιζουμάμπης, απεβίωσε λόγω συνδρόμου συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης (SIRS) άγνωστης αιτιολογίας, μετά από εξέταση μαγνητικής τομογραφίας (MRI) 12 εβδομάδες μετά την τελευταία έγχυση. Στο σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης (SIRS) μπορεί να συνέβαλε η αναφυλακτική αντίδραση στο σκιαγραφικό μέσο γαδολίνιο που χρησιμοποιήθηκε στη μαγνητική τομογραφία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό συγκριτικό παράγοντα δοκιμή μεταβλητής διάρκειας (τουλάχιστον 24 εβδομάδες· διάμεση διάρκεια θεραπείας 76,7 εβδομάδες), παιδιατρικοί ασθενείς με ΥΔΠΣ ηλικίας 10 έως μικρότερης των 18 ετών (n=14 ηλικίας 11 έως μικρότερης των 14 ετών και n=79 ηλικίας 14 έως μικρότερης των 18 ετών· συνολικά n=93 στο σκέλος της οκρελιζουμάμπης) έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη 600 mg κάθε 24 εβδομάδες (χορηγούμενη ως δύο ενδοφλέβιες εγχύσεις των 300 mg με διαφορά 2 εβδομάδων για τη Δόση 1, ακολουθούμενες από μεμονωμένες ενδοφλέβιες εγχύσεις των 600 mg για τις επόμενες δόσεις) (βλ. παράγραφο 5.1). Το συνολικό προφίλ ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν γενικά σύμφωνο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς.

Στους παιδιατρικούς ασθενείς, τα πιο συχνά συμπτώματα που σχετίζονταν με τις IRR περιελάμβαναν κεφαλαλγία, ερεθισμό του φάρυγγα, κνησμό, εξάνθημα, ερύθημα και ναυτία. Οι IRR ήταν η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς. IRR αναφέρθηκαν στο 48,4% των ασθενών που έλαβαν οκρελιζουμάμπη και στο 23,9% των ασθενών που έλαβαν φινγκολιμόδη (έγχυση εικονικού φαρμάκου). Η επίπτωση των IRR ήταν υψηλότερη κατά τη Δόση 1, έγχυση 1 (31,2%) και μειώθηκε στο 8,6% για τη Δόση 1, έγχυση 2 (την Ημέρα 15). Στη Δόση 2, το 16,3% των ασθενών εμφάνισαν IRR. Η επίπτωση και η ένταση των IRR μειώθηκαν με τις επόμενες εγχύσεις. Η πλειονότητα των IRR ήταν ήπιες έως μέτριες. Μία IRR αναφέρθηκε ως σοβαρή (έντασης Βαθμού 3 στη Δόση 1).

Λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 73,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη (1,5 λοιμώξεις ανά ασθενο-έτος) και στο 58,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με φινγκολιμόδη (1,2 λοιμώξεις ανά ασθενο-έτος). Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ρινοφαρυγγίτιδα και γρίπη αναφέρθηκαν συχνότερα στους ασθενείς που έλαβαν οκρελιζουμάμπη και ήταν όλες ήπιου έως μέτριου βαθμού. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση των σοβαρών λοιμώξεων (ΣΛ) που σχετίζονταν με την οκρελιζουμάμπη στους παιδιατρικούς ασθενείς (το ποσοστό των ΣΛ ήταν παρόμοιο με τη φινγκολιμόδη).

Η θεραπεία με οκρελιζουμάμπη οδήγησε σε μείωση των συνολικών ανοσοσφαιρινών κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης περιόδου της μελέτης, η οποία οφειλόταν κυρίως στη μείωση της IgM. Παρόμοια με το μοτίβο που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό των ενηλίκων, η μείωση της IgM εμφανίστηκε νωρίτερα και σε υψηλότερο ποσοστό ασθενών σε σύγκριση με την IgG και την IgA.

Δεν παρατηρήθηκε μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη, σε σύγκριση με 3,3% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φινγκολιμόδη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με δόσεις μεγαλύτερες από την εγκεκριμένη δόση οκρελιζουμάμπης. Η υψηλότερη δόση που έχει ελεγχθεί μέχρι σήμερα σε ασθενείς με ΠΣ είναι τα 2.000 mg, χορηγούμενα ως δύο ενδοφλέβιες εγχύσεις των 1.000 mg με μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων (μελέτη εύρεσης δόσης Φάσης II στην ΥΠΣ) και 1200 mg, χορηγούμενα ως υποδόρια ένεση (μελέτη εύρεσης δόσης Φάσης Ib). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν συνεπείς με το προφίλ ασφάλειας της οκρελιζουμάμπης στις βασικές κλινικές μελέτες.

Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας. Διακόψτε αμέσως την έγχυση και παρατηρήστε τον ασθενή για σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) (βλ. παράγραφο 4.4).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L04AG08.

Μηχανισμός δράσης

Η οκρελιζουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει εκλεκτικά τα Β κύτταρα που εκφράζουν το CD20 αντιγόνο.

Το CD20 είναι ένα κυτταρικό επιφανειακό αντιγόνο, το οποίο εντοπίζεται στα προ-Β κύτταρα, στα ώριμα Β κύτταρα και τα Β κύτταρα μνήμης, αλλά δεν εκφράζεται στα λεμφικά αρχέγονα κύτταρα και τα πλασματοκύτταρα.

Ο ακριβής μηχανισμός μέσω του οποίου η οκρελιζουμάμπη ασκεί τις θεραπευτικές κλινικές της επιδράσεις στην ΠΣ δεν έχει διαλευκανθεί πλήρως αλλά πιθανολογείται ότι περιλαμβάνει ανοσορύθμιση μέσω της μείωσης του αριθμού και της λειτουργίας των Β-κυττάρων που εκφράζουν το CD20 αντιγόνο. Μετά από τη δέσμευση στην κυτταρική επιφάνεια, η οκρελιζουμάμπη εξαντλεί επιλεκτικά τα Β κύτταρα που εκφράζουν το CD20 αντιγόνο μέσω της εξαρτώμενης από το αντίσωμα κυτταρικής φαγοκυττάρωσης (ADCP), της εξαρτώμενης από το αντίσωμα κυτταρικής κυτταροτοξικότητας (ADCC), της εξαρτώμενης από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητας (CDC) και της απόπτωσης. Η ικανότητα αποκατάστασης των Β-κυττάρων και η προϋπάρχουσα χυμική ανοσία διατηρούνται. Επιπρόσθετα, η εγγενής ανοσία και ο συνολικός αριθμός των Τ-κυττάρων δεν επηρεάζονται.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η θεραπεία με οκρελιζουμάμπη οδηγεί σε ταχεία εξάλειψη των CD19+ Β-κυττάρων στο αίμα έως και 14 ημέρες μετά από τη θεραπεία (πρώτο χρονικό σημείο αξιολόγησης), το οποίο αποτελεί αναμενόμενη φαρμακολογική επίδραση. Η επίδραση αυτή διατηρήθηκε καθ' όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Όσον αφορά τον αριθμό των Β-κυττάρων, χρησιμοποιείται το CD19, καθώς η παρουσία της οκρελιζουμάμπης παρεμβάλλεται στον τρόπο με τον οποίο η δοκιμασία αναγνωρίζει το CD20.

Στις μελέτες ενηλίκων φάσης ΙΙΙ, ανάμεσα σε κάθε δόση οκρελιζουμάμπης, έως και το 5% των ασθενών εμφάνισε αποκατάσταση του αριθμού των Β-κυττάρων (>LLN ή αρχική εκτίμηση) σε τουλάχιστον ένα χρονικό σημείο. Η έκταση και η διάρκεια της εξάντλησης των Β-κυττάρων ήταν συνεπής στις μελέτες της ΠΠΠΣ και της ΥΠΣ.

Ο μεγαλύτερος χρόνος παρακολούθησης μετά από την τελευταία έγχυση (μελέτη φάσης ΙΙ WA21493, Ν=51) υποδεικνύει ότι ο διάμεσος χρόνος έως την αποκατάσταση του αριθμού των Β-κυττάρων (επιστροφή στις αρχικές τιμές/LLN, ανάλογα με το ποιο συνέβαινε πρώτο) ήταν 72 εβδομάδες (εύρος: 27-175 εβδομάδες). Το 90% επί του συνόλου των ασθενών εμφάνισε αποκατάσταση του αριθμού των Β-κυττάρων στο LLN ή στις αρχικές τιμές σε διάστημα περίπου δυόμιση ετών μετά από την τελευταία έγχυση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε ενήλικες

Υποτροπιάζουσες μορφές πολλαπλής σκλήρυνσης (ΥΠΣ)

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της οκρελιζουμάμπης αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, διπλά εικονικές, ελεγχόμενες με δραστική ουσία σύγκρισης κλινικές μελέτες (WA21092 και WA21093), με πανομοιότυπο σχεδιασμό, σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες μορφές πολλαπλής σκλήρυνσης (σύμφωνα με τα κριτήρια McDonald 2010) και ενδείξεις ενεργότητας της νόσου (όπως ορίζεται από τα κλινικά ή απεικονιστικά χαρακτηριστικά) εντός των προηγούμενων δύο ετών. Ο σχεδιασμός των μελετών και τα αρχικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού των μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 5.

Τα δημογραφικά και χαρακτηριστικάστην αρχική εκτίμηση ήταν καλά ισοσκελισμένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Οι ασθενείς υπόοκρελιζουμάμπη (Ομάδα Α) λάμβαναν 600 mg κάθε 6 μήνες (Η δόση 1 χορηγήθηκε ως 2 ενδοφλέβιες εγχύσεις των 300 mg, με μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων, και οι επακόλουθες δόσεις χορηγήθηκαν ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση των 600 mg). Οι ασθενείς στην Ομάδα Β έλαβαν ιντερφερόνη βήτα-1a 44 mcg μέσω υποδόριας ένεσης 3 φορές ανά εβδομάδα.

Πίνακας 5 Σχεδιασμός μελετών, δημογραφικά και χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση

* Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας **Ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία με κάποια τροποποιητική της νόσου θεραπεία (DMT) σε διάστημα 2 ετών πριν από την τυχαιοποίηση.

Τα βασικά κλινικά αποτελέσματα και η αποτελεσματικότητα στη μαγνητική τομογραφία (MRI) παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 και την Εικόνα 1.

Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών δείχνουν ότι η οκρελιζουμάμπη μείωσε σημαντικά τις υποτροπές, την υποκλινική ενεργότητα της νόσου όπως μετράται από τη μαγνητική τομογραφία (MRI), και την εξέλιξη της νόσου συγκριτικά με τα 44 mcg υποδόριας ιντερφερόνης βήτα-1a.

Πίνακας 6 Βασικά κλινικά καταληκτικά σημεία και καταληκτικά σημεία στη μαγνητική τομογραφία (MRI) από τις μελέτες WA21092 και WA21093 (ΥΠΣ)

1 Προοπτική ομαδοποίηση δεδομένων από τη Μελέτη 1 και 2 2 Μη επιβεβαιωτική ανάλυση τιμής p. Δεν αποτελεί μέρος της προκαθορισμένης ιεραρχίας ελέγχου 3 To CDP ορίζεται ως αύξηση κατά ≤ 1,0 βαθμούς από την αρχική εκτίμηση στη βαθμολογία της Διευρυμένης Κλίμακας Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS) για τους ασθενείς με αρχική βαθμολογία 5,5 ή μικρότερη, ή ≤ 0,5 όταν η αρχική βαθμολογία είναι > 5,5, εκτιμήσεις Kaplan-Meier στην Εβδομάδα 96 4 Ορίζεται ως μείωση κατά ≤ 1,0 βαθμούς από την αρχική εκτίμηση στη βαθμολογία της Διευρυμένης Κλίμακας Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS) για τους ασθενείς με αρχική βαθμολογία EDSS ≤2 και ≥5,5, ή ≤0,5 όταν η αρχική βαθμολογία είναι >5,5. Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία <2 δεν συμπεριλαμβάνονταν στην ανάλυση. 5 Το NEDA ορίστηκε ως απουσία των καθορισμένων από το πρωτόκολλο, υποτροπών, CDP στις 12 εβδομάδες, και τυχόν ενεργότητας στη μαγνητική τομογραφία (MRI) (είτε βλάβες που προσλαμβάνουν γαδολίνιο (Gd) στην ακολουθία T1, είτε νέες ή διευρυμένες βλάβες στην ακολουθία T2) καθ’ολη τη διάρκεια των 96 εβδομάδων θεραπείας. Διερευνητικό αποτέλεσμα βάσει του πλήρους πληθυσμού ΙΤΤ. 6 Μη επιβεβαιωτική τιμή p. Η ιεραρχική διαδικασία ελέγχου ολοκληρώθηκε πριν από την επίτευξη του καταληκτικού σημείου. 7 Έλεγχος log-rank 8 Επιβεβαιωμένες υποτροπές (συνοδευόμενες από κλινικά σημαντική αλλαγή στο EDSS).

Εικόνα 1 Διάγραμμα Kaplan-Meier* του χρόνου έως την έναρξη της επιβεβαιωμένης εξέλιξης της αναπηρίας που διατηρήθηκε για τουλάχιστον 12 εβδομάδες με το αρχικό συμβάν νευρολογικής επιδείνωσης να συμβαίνει κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου θεραπείας (συγκεντρωτικός πληθυσμός ΙΤΤ των WA21092 και WA21093)*

Συγκεντρωτικά στοιχεία: WA21092 και WA21093

IFN βήτα-1a (N=829) ςαίρηπανα OCR 600mg (N=827) Περικοπή

ςητ

ηξιλέξε 40% μείωση στον κίνδυνο CDP HR (95% ΔΕ): 0,60 (0,45, 0,81) ηνέμωιαβεβιπε (p=0,0006)

εμ

νώνεθσα

ότσοσοΠ

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

IFN βήτα-1a

OCR 600mg

Αρχική εκτίμηση

Χρόνος έως την έναρξη της επιβεβαιωμένης εξέλιξης της αναπηρίας (Εβδομάδες)

*Προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών WA21092 και WA21093.

Τα αποτελέσματα των προκαθορισμένων συγκεντρωτικών αναλύσεων του χρόνου έως την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της αναπηρίας (CDP) για τουλάχιστον 12 εβδομάδες (40% μείωση του κινδύνου για την οκρελιζουμάμπη συγκριτικά με την ιντερφερόνη βήτα-a (p=0,0006)) ήταν ιδιαίτερα συνεπή με τα αντίστοιχα αποτελέσματα των 24 εβδομάδων (40% μείωση του κινδύνου για την οκρελιζουμάμπη συγκριτικά με την ιντερφερόνη βήτα-a (p=0,0025).

Στις μελέτες εντάχθηκαν ασθενείς με ενεργό νόσο. Σε αυτούς περιλαμβάνονταν τόσο ασθενείς χωρίς ιστορικό λήψης ενεργού θεραπείας και ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία αλλά δεν αποκρίθηκαν επαρκώς, όπως ορίζεται βάσει των κλινικών -ή των απεικονιστικών χαρακτηριστικών. Η ανάλυση των πληθυσμών ασθενών με διαφορετικά αρχικά επίπεδα ενεργότητας της νόσου, συμπεριλαμβανομένης της ενεργού και ιδιαίτερα ενεργού νόσου, έδειξε ότι η αποτελεσματικότητα της οκρελιζουμάμπης στο ARR και η επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου σε 12 εβδομάδες ήταν συνεπείς με τον συνολικό πληθυσμό.

Πρωτοπαθώς προϊούσα πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΠΠΣ)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της οκρελιζουμάμπης αξιολογήθηκαν επίσης σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη σε ασθενείς με πρωτοπαθώς προϊούσα πολλαπλή σκλήρυνση (Μελέτη WA25046), οι οποίοι βρίσκονταν σε πρώιμο στάδιο της νόσου σύμφωνα με τα κύρια κριτήρια ένταξης, δηλ.: ηλικίες από 18 έως και 55 ετών, βαθμολογία στη Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS) από 3,0 έως 6,5 κατά τη διαλογή, διάρκεια νόσου από την έναρξη των συμπτωμάτων της πολλαπλής σκλήρυνσης μικρότερη από 10 έτη σε ασθενείς με βαθμολογία στην EDSS ≤5,0 κατά τη διαλογή ή διάρκεια μικρότερη από 15 έτη σε ασθενείς με βαθμολογία στην EDSS >5,0 κατά τη διαλογή. Σχετικά με τη δραστηριότητα της νόσου, τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της φλεγμονώδους δραστηριότητας, ακόμη και στην προοδευτικά εξελισσόμενη ΠΣ, μπορεί να σχετίζονται με την απεικόνιση, (δηλ. βλάβες που ενισχύουν την Τ1 Gd και / ή ενεργές [νέες ή διευρυνόμενες] Τ2 βλάβες). Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αποδεικτικά στοιχεία από την μαγνητική τομογραφία για την επιβεβαίωση της φλεγμονώδους δραστηριότητας σε όλους τους ασθενείς. Οι ασθενείς ηλικίας άνω των 55 ετών δεν μελετήθηκαν. Ο σχεδιασμός της μελέτης και τα αρχικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.

Τα δημογραφικά και τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισοσκελισμένα ανάμεσα στις δύο ομάδες θεραπείας. Η κρανιακή μαγνητική τομογραφία έδειξε χαρακτηριστικά απεικόνισης που είναι χαρακτηριστικά φλεγμονώδους δραστηριότητας είτε με βλάβες που ενισχύουν την T1Gd είτε με βλάβες Τ2.

Κατά τη διάρκεια της μελέτης Φάσης ΙΙΙ στην ΠΠΠΣ, οι ασθενείς έλαβαν 600 mg οκρελιζουμάμπης κάθε 6 μήνες ως δύο εγχύσεις των 300 mg, χορηγούμενες με μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων, καθ’ όλη την περίοδο θεραπείας. Οι εγχύσεις των 600 mg στην ΥΠΣ και οι 2 εγχύσεις των 300 mg στην ΠΠΠΣ έδειξαν συνεπή προφίλ ΦΚ/ΦΔ. Τα προφίλ των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRR) ήταν επίσης παρόμοια, ανεξάρτητα από το εάν η δόση των 600 mg χορηγήθηκε ως εφάπαξ έγχυση των 600 mg ή ως δύο εγχύσεις των 300 mg χορηγούμενες με μεσοδιάστημα δύο εβδομάδων (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2), αλλά λόγω των συνολικά περισσότερων εγχύσεων με το σχήμα των 2 εγχύσεων των 300 mg, ο συνολικός αριθμός σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) ήταν μεγαλύτερος. Επομένως, μετά από τη Δόση 1, συνιστάται η χορήγηση οκρελιζουμάμπης ως εφάπαξ έγχυση 600 mg (βλ. παράγραφο 4.2) προκειμένου να μειωθεί ο συνολικός αριθμός των εγχύσεων (με ταυτόχρονη έκθεση σε προφυλακτική μεθυλπρεδνιζολόνη και αντιϊσταμινικό) και οι σχετικές αντιδράσεις στην έγχυση.

Πίνακας 7 Σχεδιασμός μελέτης, δημογραφικά και χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση για τη μελέτη WA25046.

Τα βασικά κλινικά αποτελέσματα και τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μαγνητική τομογραφία (MRI) παρουσιάζονται στον Πίνακα 8 και την Εικόνα 2.

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δείχνουν ότι η οκρελιζουμάμπη καθυστερεί σημαντικά την εξέλιξη της νόσου και μειώνει την επιδείνωση της ταχύτητας βάδισης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Πίνακας 8 Βασικά κλινικά καταληκτικά σημεία και καταληκτικά σημεία στη μαγνητική τομογραφία (MRI) από τη μελέτη WA25046 (PPMS)

1 Ορίζεται ως αύξηση κατά ≤ 1,0 βαθμούς από την αρχική βαθμολογία της Διευρυμένης Κλίμακας Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS) για τους ασθενείς με αρχική βαθμολογία 5,5 ή μικρότερη, ή ≤ 0,5 όταν η αρχική βαθμολογία είναι > 5,5, εκτιμήσεις Kaplan-Meier στην Εβδομάδα 120.

Εικόνα 2 Διάγραμμα Kaplan-Meier του χρόνου έως την έναρξη της επιβεβαιωμένης εξέλιξης της αναπηρίας που διατηρήθηκε για τουλάχιστον 12 εβδομάδες με το αρχικό συμβάν νευρολογικής επιδείνωσης να συμβαίνει κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου θεραπείας (πληθυσμός ΙΤΤ της WA25046)*

Εικονικό φάρμακο (N=244) ςαίρηπανα OCR 600mg (N=488) Περικοπή

ςητ

ηξιλέξε ηνέμωιαβεβιπε εμ νώνεθσα

24% μείωση στον κίνδυνο CDP HR (95% ΔΕ): 0,76 (0,59, 0,98)

ότσοσοΠ

p=0,0321

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Εικονικό φάρμακο

OCR 600mg

Αρχική εκτίμηση Χρόνος έως την έναρξη της επιβεβαιωμένης εξέλιξης της αναπηρίας (Εβδομάδες) * Όλοι οι ασθενείς σε αυτή την ανάλυση παρακολουθήθηκαν για ελάχιστο διάστημα 120 εβδομάδων. Η κύρια ανάλυση βασίζεται στο σύνολο των συγκεντρωθέντων δεδομένων.

Η προκαθορισμένη αλλά χωρις στατιστική ισχύ ανάλυση υποομάδων, του πρωτεύοντος τελικού σημείου υποδεικνύει ότι οι ασθενείς που είναι νεότεροι ή εκείνοι με Τ1 βλάβες που ενισχύονται με το Gd κατά την αρχική εκτίμηση, λαμβάνουν μεγαλύτερο όφελος θεραπείας από τους ασθενείς που είναι μεγαλύτεροι ή χωρίς T1 βλάβες που ενισχύονται με το Gd ≤ 45 έτη: HR 0,64 [0,45, 0,92],> 45 έτη: HR 0,88 [0,62, 1,26]. Με Τ1 βλάβες που ενισχύονται με το Gd κατά την αρχική εκτίμηση: HR 0,65 [0,40-1,06], χωρίς T1 βλάβες που ενισχύονται με το Gd στην έναρξη: HR 0,84 [0,62-1,13]. Επιπλέον, οι post-hoc αναλύσεις συμπεραίνουν ότι οι νεότεροι ασθενείς με Τ1 βλάβες που ενισχύονται με το Gd στην έναρξη της μελέτης έχουν την καλύτερη θεραπευτική επίδραση [ ≤ 45 έτη: HR 0,52 [0,27-1,00]; ≤ 46 ετών [μέση ηλικία της μελέτης WA25046]. HR 0,48 [0,25-0,92]. <51 έτη: HR 0,53 [0,31-0,89].

Εκ των υστέρων αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν κατά την Εκτεταμένη Ελεγχόμενη Περίοδο (ECP), η οποία περιλαμβάνει τη διπλά τυφλή θεραπεία και περίπου 9 επιπλέον μήνες ελεγχόμενης παρακολούθησης πριν τη συνέχιση στην Επέκταση Ανοικτής Επισήμανσης (OLE) ή μέχρι την απόσυρση από τη θεραπεία της μελέτης. Το ποσοστό των ασθενών με Επιβεβαιωμένη Εξέλιξη της Αναπηρίας στις 24 εβδομάδες σε EDSS≥7,0 (24W-CDP σε EDSS≥7,0, χρόνος έως την αναπηρική καρέκλα) ήταν 9,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε σύγκριση με 4,8% στην ομάδα της οκρελιζουμάμπης την Εβδομάδα 144, με αποτέλεσμα 47% μείωση του κινδύνου στον χρόνου έως την αναπηρική καρέκλα (HR 0,53, [0,31, 0,92]) κατά τη διάρκεια της ECP. Δεδομένου ότι αυτά τα αποτελέσματα ήταν διερευνητικής φύσης και περιελάμβαναν δεδομένα μετά την άρση της τυφλοποίησης, τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Υπομελέτη βραχύτερης έγχυσης

Η ασφάλεια της βραχύτερης (2-ωρης) έγχυσης οκρελιζουμάμπης αξιολογήθηκε σε μία προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη, παράλληλου σκέλους υπομελέτη της Μελέτης MA30143 (Ensemble) σε ασθενείς με Υποτροπιάζουσα-Διαλείπουσα Πολλαπλή Σκλήρυνση, χωρίς ιστορικό λήψης άλλων τροποποιητικών της νόσου θεραπειών. Η πρώτη δόση χορηγήθηκε ως δύο εγχύσεις των 300 mg (συνολικά 600 mg) διαχωρισμένες κατά 14 ημέρες. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν από τη δεύτερη δόση τους και μετά (Δόση 2 έως 6) σε αναλογία 1: 1 είτε στη συμβατική ομάδα έγχυσης με την οκρελιζουμάμπη να εγχύεται σε περίπου 3,5 ώρες κάθε 24 εβδομάδες, είτε στην ομάδα βραχύτερης έγχυσης με την οκρελιζουμάμπη να εγχύεται σε περίπου 2 ώρες κάθε 24 εβδομάδες. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά περιοχή και δόση στην οποία οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για πρώτη φορά.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η αναλογία των ασθενών με IRRs που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών μετά την πρώτη τυχαιοποιημένη έγχυση. Η πρωταρχική ανάλυση πραγματοποιήθηκε όταν τυχαιοποιήθηκαν 580 ασθενείς. Η αναλογία των ασθενών με IRRs που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών μετά την πρώτη τυχαιοποιημένη έγχυση ήταν 24,6% στη βραχύτερη έγχυση σε σύγκριση με 23,1% στην ομάδα συμβατικής έγχυσης. Η διαφορά των στρωματοποιημένων ομάδων ήταν παρόμοια. Συνολικά, σε όλες τις τυχαιοποιημένες δόσεις, η πλειοψηφία των IRRs ήταν ήπιες ή μέτριες και μόνο δύο IRRs ήταν σοβαρές σε ένταση, με μία δριμεία IRR σε κάθε ομάδα. Δεν υπήρξαν απειλητικές για τη ζωή, θανατηφόρες ή σοβαρές IRRs.

Ανοσογονικότητα

Οι ασθενείς που συμμετείχαν σε μελέτες της πολλαπλής σκλήρυνσης (WA21092, WA21093 και WA25046) ελέγχθηκαν σε πολλαπλά χρονικά σημεία (αρχική εκτίμηση και κάθε 6 μήνες μετά από τη θεραπεία για όλη τη διάρκεια της μελέτης) για αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA). 12 από τους 1.311 (~1%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη βρέθηκαν θετικοί για σχετιζόμενα με τη θεραπεία ADA, εκ των οποίων 2 ασθενείς βρέθηκαν θετικοί για εξουδετερωτικά αντισώματα. Δύο από τους 90 παιδιατρικούς ασθενείς στη μελέτη WN42086 (2,2%) είχαν σχετιζόμενα με τη θεραπεία ADA. Η επίδραση των οφειλόμενων στη θεραπεία ADA στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί δεδομένης της χαμηλής επίπτωσης των σχετιζόμενων με την οκρελιζουμάμπη ADA.

Ανοσοποιήσεις

Σε μια τυχαιοποιημένη ανοιχτή μελέτη σε ασθενείς με ΥΠΣ (N = 102), το ποσοστό των ασθενών με θετική ανταπόκριση στο εμβόλιο κατά του τετάνου στις 8 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό ήταν 23,9% στην ομάδα της οκρελιζουμάμπης σε σύγκριση με 54,5% στην ομάδα ελέγχου (καμία θεραπεία τροποποιητική της νόσου ή ιντερφερόνη-β). Γεωμετρικοί μέσοι τίτλοι ειδικών αντισωμάτων έναντι της ανατοξίνης τετάνου στις 8 εβδομάδες ήταν 3,74 και 9,81 IU / ml, αντίστοιχα. Η θετική απόκριση σε ≥ 5 ορότυπους στο 23-PPV στις 4 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό ήταν 71,6% στην ομάδα οκρελιζουμάμπης και 100% στην ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη , ένα αναμνηστικό εμβόλιο (13-PCV) που χορηγήθηκε 4 εβδομάδες μετά από 23- PPV δεν αύξησε σημαντικά την ανταπόκριση σε 12 ορότυπους κοινούς με 23-PPV. Το ποσοστό των ασθενών με οροπροστατευτικούς τίτλους έναντι πέντε στελεχών της γρίπης κυμάνθηκαν από 20,0- 60,0% και 16,7-43,8% πριν τον εμβολιασμό και 4 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό από 55,6-80,0% σε ασθενείς που έλαβαν οκρελιζουμάμπη και 75,0-97,0% στην ομάδα ελέγχου , αντίστοιχα. Βλ. Παραγράφους 4.4 και 4.5.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της οκρελιζουμάμπης αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, διπλά εικονική, ελεγχόμενη με δραστικό συγκριτικό φάρμακο κλινική δοκιμή (WN42086) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 ετών και άνω με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (σύμφωνα με τα κριτήρια McDonald 2017) και ένδειξη ενεργότητας της νόσου (όπως ορίζεται από τα κλινικά ή απεικονιστικά χαρακτηριστικά) εντός των προηγούμενων δύο ετών.

1 Διευρυμένη κλίμακα κατάστασης αναπηρίας 2 Η διάμεση διάρκεια θεραπείας σε εβδομάδες (εύρος) ήταν 76,7 (32,1-159,7) για τους ασθενείς που έλαβαν οκρελιζουμάμπη και 73,9 (11,0-145,0) για τους ασθενείς που έλαβαν φινγκολιμόδη.

Τα βασικά κλινικά αποτελέσματα και τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στην απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI) παρουσιάζονται στον Πίνακα 10.

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δείχνουν ότι η οκρελιζουμάμπη επέδειξε μη κατωτερότητα στη μείωση του ετησιοποιημένου ποσοστού υποτροπών και ανωτερότητα στη μείωση του ετησιοποιημένου ποσοστού νέων/διευρυνόμενων βλαβών Τ2 κατά τη διπλά τυφλή περίοδο και στη μείωση του αριθμού των βλαβών Τ1 με ενίσχυση Gd την Εβδομάδα 12 σε σύγκριση με τη φινγκολιμόδη.

Πίνακας 10 Βασικά κλινικά καταληκτικά σημεία και καταληκτικά σημεία απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (MRI) από τη μελέτη WN42086 (ΥΔΠΣ)

1. Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου θεραπείας

2. Το άνω όριο του 95% διαστήματος εμπιστοσύνης (ΔΕ) ήταν χαμηλότερο από το προκαθορισμένο όριο μη κατωτερότητας του 3.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της οκρελιζουμάμπης σε μελέτες της πολλαπλής σκλήρυνσης περιγράφηκε από μοντέλο δύο διαμερισμάτων με εξαρτώμενη από το χρόνο κάθαρση, και με παραμέτρους ΦΚ που είναι τυπικές για ένα μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1. Η συνολική έκθεση (AUC σε δοσολογικό διάστημα 24 εβδομάδων) ήταν πανομοιότυπη στις μελέτες της ΠΠΠΣ με 2 εγχύσεις των 300 mg και στις μελέτες της ΥΠΣ με 1 έγχυση των 600 mg, όπως αναμένεται δεδομένης της χορήγησης πανομοιότυπης δόσης. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUCτ) μετά από την 4η δόση των 600 mg οκρελιζουμάμπης ήταν 3.510 µg/ml•ημέρα, και η μέση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) ήταν 212 µg/ml στην ΥΠΣ (έγχυση των 600 mg) και 141 µg/ml στην ΠΠΠΣ (εγχύσεις των 300 mg).

Απορρόφηση

Η οκρελιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση.

Κατανομή

Η εκτίμηση φαρμακοκινητικής πληθυσμού του κεντρικού όγκου κατανομής ήταν 2,78 L. Ο όγκος στο περιφερικό αίμα και η κάθαρση μεταξύ των διαμερισμάτων εκτιμήθηκε στα 2,68 L και 0,294 L/ημέρα.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της οκρελιζουμάμπης δεν έχει μελετηθεί απευθείας, καθώς τα αντισώματα καθαίρονται κυρίως από τον καταβολισμό (δηλ. διάσπαση σε πεπτίδια και αμινοξέα).

Αποβολή

Η σταθερή κάθαρση εκτιμήθηκε στα 0,17 L/ημέρα, και η αρχική εξαρτώμενη από το χρόνο κάθαρση εκτιμήθηκε στα 0,0489 L/ημέρα, η οποία μειώθηκε με ημίσεια ζωή 33 εβδομάδων. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής για την απομάκρυνση της οκρελιζουμάμπης ήταν 26 ημέρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η διάμεση AUC κατά το πρώτο δοσολογικό μεσοδιάστημα των 24 εβδομάδων ήταν 3130 µg/ml•ημέρα και η Cmax ήταν 147 µg/ml, σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 ετών και άνω με ΥΔΠΣ που λάμβαναν οκρελιζουμάμπη 600 mg (σωματικό βάρος 35 kg ή περισσότερο) ή 300 mg (σωματικό βάρος μικρότερο από 35 kg).

Η συνιστώμενη δοσολογία προκύπτει από το μοντέλο ΦΚ, το οποίο βασίστηκε σε κλινικά δεδομένα από 110 ασθενείς με σωματικό βάρος 40 kg ή μεγαλύτερο που έλαβαν 600 mg οκρελιζουμάμπης και από 6 ασθενείς από τη μελέτη Φάσης II με σωματικό βάρος μικρότερο από 40 kg που έλαβαν 300 mg οκρελιζουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.2).

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής της οκρελιζουμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μικρότερης από 10 έτη.

Ηλικιωμένοι

Δεν υπάρχουν αποκλειστικές φαρμακοκινητικές μελέτες για την οκρελιζουμάμπη σε ασθενείς ηλικίας ≤55 ετών λόγω της περιορισμένης κλινικής εμπειρίας (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχει πραγματοποιηθεί επίσημη μελέτη φαρμακοκινητικής. Οι ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες και δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στη φαρμακοκινητική της οκρελιζουμάμπης σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες ΦΚ σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχει πραγματοποιηθεί επίσημη μελέτη φαρμακοκινητικής. Οι ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες, και δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στη φαρμακοκινητική σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες ΦΚ σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

5.3. Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και εμβρυϊκής ανάπτυξης. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες καρκινογένεσης ή μεταλλαξιογένεσης με την οκρελιζουμάμπη.

Σε δύο μελέτες ανάπτυξης πριν και μετά από τη γέννηση σε πιθήκους cynomolgous, η χορήγηση της οκρελιζουμάμπης από την ημέρα 20 της κύησης έως τουλάχιστον μέχρι τον τοκετό σχετίστηκε με σπειραματοπάθεια, σχηματισμό λεμφοειδών θυλακίων στον μυελό των οστών, λεμφοπλασματοκυτταρική νεφρική φλεγμονή και μειωμένο βάρος όρχεων στους απογόνους. Οι δόσεις που χορηγήθηκαν στις μητέρες σε αυτές τις μελέτες οδήγησαν σε μέγιστες μέσες συγκεντρώσεις στον ορό (Cmax), οι οποίες ήταν 4,5 έως 21 φορές πάνω από τις αναμενόμενες σε κλινικές συνθήκες.

Υπήρξαν πέντε περιστατικά προθανάτιας νεογνικής κατάστασης, εκ των οποίων το ένα αποδόθηκε σε αδυναμία λόγω πρόωρης γέννησης, η οποία συνοδεύονταν από ευκαιριακή βακτηριακή λοίμωξη, ένα λόγω λοιμώδους μηνιγγοεγκεφαλίτιδας, η οποία προσέβαλε την παρεγκεφαλίδα του νεογνού από μητέρα με ενεργή βακτηριακή λοίμωξη (μαστίτιδα) και τρεις με ενδείξεις ίκτερου και ηπατικής βλάβης, με υποψία ιογενούς αιτιολογίας, πιθανώς πολυοϊού. Η πορεία αυτών των πέντε επιβεβαιωμένων ή υποπτευόμενων λοιμώξεων θα μπορούσε δυνητικά να επηρεαστεί από την εξάλειψη των Β κυττάρων. Νεογέννητοι γόνοι των ζώων που εκτέθηκαν στην οκρελιζουμάμπη παρατηρήθηκε ότι είχαν μειωμένους πληθυσμούς Β-κυττάρων κατά τη διάρκεια της μεταγεννητικής φάσης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Τριϋδρικό οξικό νάτριο (E 262) Κρυσταλλικό οξικό οξύ Διυδρική τρεχαλόζη Πολυσορβικό 20 (E432) Ενέσιμο ύδωρ

6.2. Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3. Διάρκεια ζωής

Κλειστό φιαλίδιο

2 χρόνια

Αραιωμένο διάλυμα για ενδοφλέβια έγχυση

Έχει δειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για 24 ώρες σε θερμοκρασία 2-8°C και ακολούθως για 8 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου.

Από μικροβιολογικής απόψεως, η παρασκευασθείσα έγχυση θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρήστης είναι υπεύθυνος για το χρόνο και τις συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση και, κανονικά, ο χρόνος δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες στους 2-8°C και ακολούθως τις 8 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου, εκτός αν η αραίωση έχει γίνει σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

Σε περίπτωση που η ενδοφλέβια έγχυση δεν μπορεί να ολοκληρωθεί μέσα στην ίδια μέρα, το υπόλοιπο διάλυμα θα πρέπει να απορριφθεί.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε τα φιαλίδια στο εξωτερικό κουτί για να τα προστατεύσετε από το φως.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά από την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Πυκνό διάλυμα 10 ml σε φιαλίδιο (άχρωμο γυαλί Τύπου Ι).

Μέγεθος συσκευασίας του 1 ή 2 φιαλιδίων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλα τα μεγέθη συσκευασίας.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Οδηγίες για την αραίωση

Το προϊόν θα πρέπει να προετοιμάζεται από επαγγελματία της υγείας με χρήση άσηπτης τεχνικής. Μην ανακινείτε το φιαλίδιο. Για την παρασκευή του αραιωμένου διαλύματος έγχυσης θα πρέπει να χρησιμοποιείται μία αποστειρωμένη βελόνα και σύριγγα.

Το προϊόν προορίζεται για εφάπαξ μόνο χρήση.

Μην χρησιμοποιείτε το πυκνό διάλυμα εάν έχει αποχρωματιστεί ή εάν το πυκνό διάλυμα περιέχει διακριτά ξένα σωματίδια (ανατρέξτε στην παράγραφο 3).

Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να αραιωθεί πριν από τη χορήγηση. Τα διαλύματα για ενδοφλέβια χορήγηση παρασκευάζονται με αραίωση του πυκνού διαλύματος σε σάκο έγχυσης που περιέχει διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση, σύμφωνα με τον Πίνακα 11.

Απορρίψτε τυχόν μη χρησιμοποιημένη ποσότητα που έχει απομείνει στο φιαλίδιο.

Δεν παρατηρήθηκαν ασυμβατότητες ανάμεσα σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν και τους σάκους από χλωριούχο πολυβινύλιο (PVC) ή πολυαιθυλένιο (ΡΟ) και τα συστήματα ενδοφλέβιας χορήγησης.

Το αραιωμένο διάλυμα έγχυσης πρέπει να χορηγείται χρησιμοποιώντας σετ έγχυσης με φίλτρο γραμμής 0,2 ή 0,22 μm.

Πριν την έναρξη της ενδοφλέβιας έγχυσης, το περιεχόμενο του σάκου έγχυσης θα πρέπει να βρίσκεται σε θερμοκρασία δωματίου.

Πίνακας 11 Αραίωση του Ocrevus

Απόρριψη

Τυχόν αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/17/1231/001 EU/1/17/1231/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 8 Ιανουαρίου 2018 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 21 Σεπτεμβρίου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: httphttps://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ocrevus 920 mg ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 920 mg οκρελιζουμάμπης σε 23 ml (40 mg/ml).

Η οκρελιζουμάμπη είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που παράγεται σε κύτταρα ωοθηκών κινέζικου κρικητού με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα.

Διαυγές προς ελαφρώς ιριδίζον, και άχρωμο προς ανοιχτό καφέ διάλυμα, με pH περίπου 5,3 και ωσμωτικότητα περίπου 328 mOsm/kg.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Ocrevus ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζουσες μορφές πολλαπλής σκλήρυνσης (ΥΠΣ) με ενεργό νόσο, η οποία καθορίζεται βάσει των κλινικών ή απεικονιστικών χαρακτηριστικών (βλέπε παράγραφο 5.1).

Το Ocrevus ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πρώιμη πρωτοπαθώς προϊούσα πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΠΠΣ) όσον αφορά στη διάρκεια της νόσου και στο επίπεδο της αναπηρίας, και με χαρακτηριστικά απεικόνισης που είναι ενδεικτικά της φλεγμονώδους δραστηριότητας (βλέπε παράγραφο 5.1).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ειδικευμένους ιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία νευρολογικών παθήσεων. Η πρώτη χορήγηση θα πρέπει να γίνεται υπό κλινική παρακολούθηση με κατάλληλη ιατρική υποστήριξη για τη διαχείριση σοβαρών αντιδράσεων όπως οι σοβαρές αντιδράσεις στην ένεση, οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας και/ή οι αναφυλακτικές αντιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.4).

Προκαταρκτική αγωγή για τις σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Οι ακόλουθες δύο προκαταρκτικές φαρμακευτικές αγωγές πρέπει να χορηγούνται λίγο πριν από κάθε ένεση οκρελιζουμάμπης προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος για τοπικές και συστηματικές αντιδράσεις στην ένεση (IRs):

• 20 mg από του στόματος δεξαμεθαζόνη (ή ισοδύναμο),
• Από του στόματος αντιισταμινικό (π.χ. δεσλοραταδίνη ή ισοδύναμο) Επιπρόσθετα, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής με αντιπυρετικό (π.χ., παρακεταμόλη) λίγο πριν από κάθε χορήγηση.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι 920 mg χορηγούμενα κάθε 6 μήνες. Δεν απαιτείται διαίρεση της αρχικής δόσης ή των επόμενων δόσεων σε ξεχωριστές χορηγήσεις. Θα πρέπει να τηρείται ελάχιστο διάστημα 5 μηνών ανάμεσα σε κάθε δόση οκρελιζουμάμπης.

Διακοπή της ένεσης ή της θεραπείας σε περίπτωση αντιδράσεων στην ένεση (IRs)

Απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις στην ένεση (IRs)

Εάν υπάρχουν σημεία απειλητικής για τη ζωή IR, η ένεση θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και ο ασθενής θα πρέπει να λάβει την κατάλληλη θεραπεία. Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3).

Σοβαρές αντιδράσεις στην ένεση (IRs)

Εάν ένας ασθενής εμφανίσει σοβαρή IR, η ένεση θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και ο ασθενής θα πρέπει να λάβει συμπτωματική θεραπεία. Η ένεση πρέπει να ολοκληρώνεται μόνο αφού υποχωρήσουν όλα τα συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.4).

Καθυστερημένες ή παραλειπόμενες δόσεις

Εάν μία ένεση παραλειφθεί, θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό. Μην περιμένετε μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Το διάστημα θεραπείας των 6 μηνών (με ελάχιστο διάστημα 5 μηνών) θα πρέπει να διατηρηθεί ανάμεσα στις δόσεις.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ενήλικες ηλικίας άνω των 55 ετών

Βάσει των περιορισμένων διαθέσιμων δεδομένων για την ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη (βλέπε παραγράφους 5.1 και 5.2), δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς ηλικίας άνω των 55 ετών. Οι ασθενείς που έχουν ενταχθεί στις εν εξελίξει κλινικές μελέτες συνεχίζουν να λαμβάνουν ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη σε δόση των 600 mg κάθε έξι μήνες αφού γίνουν ηλικίας άνω των 55 ετών. Η χρήση της υποδόριας οκρελιζουμάμπης δεν μελετήθηκε σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της οκρελιζουμάμπης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί επίσημα. Οι ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η οκρελιζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα και καθαίρεται μέσω του καταβολισμού (δηλ. διάσπαση σε πεπτίδια και αμινοξέα), και δεν αναμένεται να απαιτείται προσαρμογή στη δόση για τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της οκρελιζουμάμπης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί επίσημα. Στις κλινικές μελέτες συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η οκρελιζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα και καθαίρεται μέσω του καταβολισμού (αντί της ηπατικής απέκκρισης), και δεν αναμένεται να απαιτείται προσαρμογή στη δόση για τους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της υποδόριας οκρελιζουμάμπης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα θεμελιωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Ocrevus 920 mg ενέσιμο διάλυμα δεν προορίζεται για ενδοφλέβια χορήγηση και θα πρέπει πάντα να χορηγείται ως υποδόρια ένεση, από επαγγελματία υγείας.

Είναι σημαντικό να ελέγχετε τις ετικέτες του προϊόντος για να βεβαιωθείτε ότι το σωστό σκεύασμα (ενδοφλέβιο ή υποδόριο) χορηγείται στον ασθενή μέσω της σωστής οδού, όπως συνταγογραφήθηκε.

Οι ασθενείς μπορούν να ξεκινήσουν τη θεραπεία χρησιμοποιώντας ενδοφλέβια ή υποδόρια οκρελιζουμάμπη και οι ασθενείς που λαμβάνουν επί του παρόντος ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη ή να μεταβούν σε Ocrevus 920 mg ενέσιμο διάλυμα.

Η δόση των 920 mg θα πρέπει να χορηγείται ως υποδόρια ένεση στην κοιλιακή χώρα σε περίπου 10 λεπτά. Συνιστάται η χρήση σετ υποδόριας έγχυσης (π.χ. φτερωτό/πεταλούδα). Τυχόν υπολειπόμενος συγκρατούμενος όγκος που παραμένει στο σετ υποδόριας έγχυσης δε θα πρέπει να χορηγείται στον ασθενή.

Το σημείο της ένεσης πρέπει να είναι η κοιλιακή χώρα, εκτός από 5 cm γύρω από τον ομφαλό. Οι ενέσεις δεν πρέπει ποτέ να γίνονται σε περιοχές όπου το δέρμα είναι κόκκινο, μελανιασμένο, ευαίσθητο ή σκληρό ή σε περιοχές όπου υπάρχουν σπίλοι ή ουλές.

Το ενέσιμο διάλυμα Ocrevus θα πρέπει πάντα να χορηγείται από επαγγελματία υγείας. Για την αρχική δόση, συνιστάται παρακολούθηση με πρόσβαση σε κατάλληλη ιατρική υποστήριξη για τη διαχείριση σοβαρών αντιδράσεων όπως οι IRs για τουλάχιστον μία ώρα μετά την ένεση. Για τις επόμενες δόσεις, η ανάγκη παρακολούθησης μετά την ένεση είναι στη διακριτική ευχέρεια του θεράποντος ιατρού (βλ. παράγραφο 4.4).

Για οδηγίες σχετικά με τη χρήση και το χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Υφιστάμενη ενεργό λοίμωξη (βλέπε παράγραφο 4.4).
• Ασθενείς σε σοβαρή κατάσταση ανοσοκαταστολής (βλέπε παράγραφο 4.4).
• Γνωστές ενεργές κακοήθειες (βλέπε παράγραφο 4.4).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Για τη βελτίωση της ιχνηλασιμότητας των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, θα πρέπει να καταγράφονται σαφώς η ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος.

Αντιδράσεις στην ένεση (IRs)

Η θεραπεία με υποδόρια οκρελιζουμάμπη σχετίζεται με IRs, που μπορεί να σχετίζονται με την απελευθέρωση κυτοκίνης και/ή άλλους χημικούς μεσολαβητές. Οι γιατροί θα πρέπει να προειδοποιούν τους ασθενείς ότι μπορεί να εμφανιστούν IRs κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών από τη χορήγηση. Τα συμπτώματα των IRs έχουν αναφερθεί συχνότερα με την πρώτη ένεση. Οι IRs μπορεί να είναι τοπικές IRs ή συστηματικές IRs. Τα κοινά συμπτώματα των τοπικών IRs στο σημείο της ένεσης περιλαμβάνουν ερύθημα, πόνο, οίδημα και κνησμό. Τα κοινά συμπτώματα των συστηματικών IRs περιλαμβάνουν πονοκέφαλο και ναυτία (βλ. παράγραφο 4.8).

Λίγο πριν από την ένεση, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προκαταρκτική αγωγή για να μειώσουν τον κίνδυνο για IRs (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τουλάχιστον μία ώρα μετά την αρχική δόση του φαρμακευτικού προϊόντος για οποιοδήποτε σύμπτωμα σοβαρής IR. Κατάλληλοι πόροι για τη διαχείριση σοβαρών IRs, αντιδράσεων υπερευαισθησίας και/ή αναφυλακτικών αντιδράσεων θα πρέπει να είναι διαθέσιμοι για την αρχική δόση του φαρμακευτικού προϊόντος. Για τις επόμενες δόσεις, η ανάγκη για παρακολούθηση μετά την ένεση είναι στη διακριτική ευχέρεια του θεράποντος ιατρού. Οι IRs μπορούν να αντιμετωπιστούν με συμπτωματική θεραπεία, εάν εμφανιστούν.

Εάν υπάρχουν σημεία απειλητικής για τη ζωή IR, η ένεση θα πρέπει να σταματήσει αμέσως και ο ασθενής θα πρέπει να λάβει την κατάλληλη θεραπεία. Η θεραπεία με οκρελιζουμάμπη πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε αυτούς τους ασθενείς.

Εάν ένας ασθενής εμφανίσει σοβαρή IR, η ένεση θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και ο ασθενής θαπρέπει να λάβει συμπτωματική θεραπεία. Η ένεση πρέπει να ολοκληρώνεται μόνο αφού υποχωρήσουν όλα τα συμπτώματα.

Η ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη συνδέεται με σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs), οι οποίες μπορεί επίσης να σχετίζονται με την απελευθέρωση κυτοκίνης ή/και άλλους χημικούς μεσολαβητές. Οι IRRs μπορεί να εκδηλωθούν ως κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση, ερύθημα, ερεθισμός του φάρυγγα, στοματοφαρυγγικός πόνος, δύσπνοια, φαρυγγικό ή λαρυγγικό οίδημα, έξαψη, υπόταση, πυρεξία, κόπωση, κεφαλαλγία, ζάλη, ναυτία, ταχυκαρδία και αναφυλαξία. Σοβαρές IRRs, μερικές από τις οποίες απαίτησαν νοσηλεία, έχουν αναφερθεί με τη χρήση ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης.

Η υπερευαισθησία μπορεί να μη διακρίνεται κλινικά από τις σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRR) σε επίπεδο συμπτωμάτων. Εάν πιθανολογείται αντίδραση υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια της έγχυσης, η έγχυση πρέπει να διακοπεί αμέσως και οριστικά (βλέπε «Αντιδράσεις υπερευαισθησίας» στη συνέχεια).

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Θα μπορούσε να εμφανιστεί, επίσης, αντίδραση υπερευαισθησίας (οξεία αλλεργική αντίδραση στο φαρμακευτικό προϊόν). Οι οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας Τύπου 1 (διαμεσολαβούμενες από την IgE) μπορεί να μην είναι δυνατό να διακρίνονται κλινικά από τα συμπτώματα των IRs.

Αντίδραση υπερευαισθησίας μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε χορήγησης, παρόλο που συνήθως δεν εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της πρώτης χορήγησης. Όσον αφορά τις επόμενες χορηγήσεις, η εμφάνιση σοβαρότερων συμπτωμάτων σε σχέση με αυτά που είχε αντιμετωπίσει παλαιότερα ο ασθενής, ή νέων σοβαρών συμπτωμάτων, θα πρέπει να θέσουν την υποψία πιθανής αντίδρασης υπερευαισθησίας. Οι ασθενείς με γνωστή διαμεσολαβούμενη από την ανοσοσφαιρίνη Ε (IgE) υπερευαισθησία στην οκρελιζουμάμπη ή σε οποιοδήποτε από τα άλλα έκδοχα δεν πρέπει να λάβουν θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.3).

Λοίμωξη

Η χορήγηση της οκρελιζουμάμπης πρέπει να καθυστερεί σε ασθενείς με ενεργό λοίμωξη μέχρι την αποδρομή της λοίμωξης.

Συνιστάται η εκτίμηση της κατάστασης του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς πριν από τη χορήγηση της δόσης, καθώς οι σοβαρά ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς (π.χ., με λεμφοπενία, ουδετεροπενία, υπογαμμασφαιριναιμία) δεν θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.8).

Το συνολικό ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν μια σοβαρή λοίμωξη (ΣΛ) ήταν παρόμοιο με τα φάρμακα σύγκρισης (βλέπε παράγραφο 4.8) στις μελέτες με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη. Η συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων βαθμού 4 (απειλητικές για τη ζωή) και βαθμού 5 (θανατηφόρες) ήταν χαμηλή σε όλες τις ομάδες θεραπείας, ωστόσο, στην ΠΠΠΣ ήταν υψηλότερη με την ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για τις απειλητικές για τη ζωή (1,6% έναντι 0,4%) και τις θανατηφόρες (0,6% έναντι 0%) λοιμώξεις. Όλες οι απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις υποχώρησαν χωρίς διακοπή της οκρελιζουμάμπης.

Στην ΠΠΠΣ, οι ασθενείς με δυσκολίες κατάποσης διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης πνευμονίας από εισρόφηση. Η θεραπεία με οκρελιζουμάμπη μπορεί να αυξήσει περαιτέρω τον κίνδυνο σοβαρής πνευμονίας σε αυτούς τους ασθενείς. Οι ιατροί θα πρέπει να αντιμετωπίζουν άμεσα τους ασθενείς που εμφανίζουν πνευμονία.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ)

Λοίμωξη από ιό John Cunningham (JCV) που οδηγεί σε ΠΠΛ έχει παρατηρηθεί πολύ σπάνια σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντι-CD20 αντισώματα, συμπεριλαμβανομένου της οκρελιζουμάμπης, και σχετίζεται κυρίως με παράγοντες κινδύνου (πληθυσμός ασθενών με π.χ., λεμφοπενία, προχωρημένη ηλικία, πολυθεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα).

Οι ιατροί πρέπει να επαγρυπνούν για πρώιμα σημεία και συμπτώματα ΠΠΛ, τα οποία μπορεί να περιλαμβάνουν τυχόν νέα έναρξη ή επιδείνωση των νευρολογικών σημείων ή συμπτωμάτων, καθώς αυτά μπορεί να προσομοιάζουν με τη νόσο της πολλαπλής σκλήρυνσης.

Εάν πιθανολογείται ΠΠΛ, η δόση της οκρελιζουμάμπης πρέπει να διακόπτεται προσωρινά. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης, συμπεριλαμβανομένης της μαγνητικής τομογραφίας (MRI), κατά προτίμηση με σκιαγραφικό (συγκριτικά με τη μαγνητική τομογραφία πριν από τη θεραπεία), της επιβεβαιωτικής εξέτασης εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) για δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ (DNA) του JCV και των επαναληπτικών νευρολογικών εκτιμήσεων. Εάν επιβεβαιωθεί η ΠΠΛ, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Σε ασθενείς υπό θεραπεία με αντι-CD20 αντισώματα έχει αναφερθεί επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV), η οποία οδηγεί σε ορισμένες περιπτώσεις σε κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια και θάνατο.

Θα πρέπει να πραγματοποιηθεί προκαταρκτικός έλεγχος για HBV σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες. Οι ασθενείς με ενεργό HBV (δηλ. ενεργό λοίμωξη, η οποία επιβεβαιώνεται από θετικά αποτελέσματα για HBsAg και αντι-HB έλεγχο) δεν θα πρέπει να λάβουν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.3). Οι ασθενείς με θετικό ορολογικό έλεγχο (δηλ. αρνητικοί για HBsAg και θετικοί για το αντίσωμα εναντίον του πυρήνα HB (HBcAb +), φορείς HBV (θετικοί για το επιφανειακό αντιγόνο, HBsAg+)) θα πρέπει να απευθυνθούν σε ειδικούς ηπατολόγους πριν από την έναρξη της θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθηθούν και να αντιμετωπιστούν σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα για την πρόληψη της επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β.

Όψιμη ουδετεροπενία

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ουδετεροπενίας όψιμης έναρξης τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά την τελευταία έγχυση ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8). Παρόλο που ορισμένες περιπτώσεις ήταν Βαθμού 3 ή 4, η πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν Βαθμού 1 ή 2. Σε ασθενείς με σημεία και συμπτώματα λοίμωξης, συνιστάται μέτρηση των ουδετερόφιλων στο αίμα.

Κακοήθειες

Έχει παρατηρηθεί αυξημένος αριθμός κακοηθειών (συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού) στην ελεγχόμενη περίοδο των βασικών κλινικών δοκιμών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη, σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου. Η επίπτωση κυμαίνονταν στο γενικό ποσοστό που αναμένονταν για τον πληθυσμό με ΠΣ. Μετά από περίπου 10 χρόνια συνεχούς θεραπείας με οκρελιζουμάμπη κατά την ελεγχόμενη περίοδο και τη φάση Επέκτασης Ανοικτής Επισήμανσης (OLE) των βασικών κλινικών δοκιμών, η συχνότητα εμφάνισης κακοηθειών παρέμεινε εντός του γενικού ποσοστού που αναμένεται για τον πληθυσμό με ΠΣ. Οι ασθενείς με γνωστή ενεργό κακοήθεια δεν θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη (βλέπε παράγραφο 4.3). Θα πρέπει να εξετάζεται η σχέση μεταξύ οφέλους και κινδύνου για κάθε ασθενή με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για κακοήθειες, καθώς και σε ασθενείς που παρακολουθούνται ενεργά για επανεμφάνιση κακοήθειας. Οι ασθενείς θα πρέπει να ακολουθούν τον καθιερωμένο προληπτικό έλεγχο για καρκίνο του μαστού σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Θεραπεία σοβαρά ανοσοκατεσταλμένων ασθενών

Οι ασθενείς σε σοβαρή κατάσταση ανοσοκαταστολής δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία μέχρι την υποχώρηση της κατάστασης (βλέπε παράγραφο 4.3).

Σε άλλες αυτοάνοσες καταστάσεις, η χρήση της οκρελιζουμάμπης ταυτόχρονα με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (π.χ., χρόνια κορτικοστεροειδή, μη βιολογικά και βιολογικά τροποποιητικά της νόσου αντιρρευματικά φάρμακα [DMARDs], μυκοφαινολάτη μοφετίλη, κυκλοφωσφαμίδη, αζαθειοπρίνη) οδήγησε σε αύξηση των ΣΛ, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων. Οι λοιμώξεις περιελάμβαναν, μεταξύ άλλων, την άτυπη πνευμονία και την πνευμονία από Pneumocystis Jirovecii, την πνευμονία από ανεμευλογιά, τη φυματίωση, την ιστοπλάσμωση. Σε σπάνιες περιπτώσεις, ορισμένες από αυτές τις λοιμώξεις ήταν θανατηφόρες. Σε μια διερευνητική ανάλυση διαπιστώθηκαν οι ακόλουθοι παράγοντες που σχετίζονται με τον κίνδυνο ΣΛ: υψηλότερες δόσεις οκρελιζουμάμπης από αυτές που συνιστώνται για την ΠΣ, άλλες συννοσηρότητες και χρόνια χρήση ανοσοκατασταλτικών/κορτικοστεροειδών.

Δεν συνιστάται η χρήση άλλων ανοσοκατασταλτικών ταυτόχρονα με την οκρελιζουμάμπη, εξαιρουμένων των κορτικοστεροειδών για τη συμπτωματική θεραπεία των υποτροπών. Υπάρχει περιορισμένη γνώση σχετικά με το εάν η ταυτόχρονη χρήση στεροειδών για τη συμπτωματική θεραπεία των υποτροπών σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων στην κλινική πρακτική. Στις βασικές μελέτες με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη στην ΠΣ, η χορήγηση κορτικοστεροειδών για την αντιμετώπιση υποτροπών δεν συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΛ.

Κατά την έναρξη της οκρελιζουμάμπης μετά από την ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή την έναρξη ανοσοκατασταλτικής θεραπείας μετά από την οκρελιζουμάμπη, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η δυνατότητα αλληλοεπικαλυπτόμενων φαρμακοδυναμικών επιδράσεων (βλ. παράγραφο 5.1). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση της οκρελιζουμάμπης λαμβάνοντας υπόψη τις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες των άλλων τροποποιητικών της νόσου θεραπειών για την ΠΣ.

Εμβολιασμοί

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια με ζώντες ή ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς, μετά από τη θεραπεία με οκρελιζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί και ο εμβολιασμός με εμβόλια που περιέχουν ζώντες εξασθενημένους ή ζώντες μικροοργανισμούς δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μέχρι την αποκατάσταση του αριθμού των Β κυττάρων. Στις κλινικές μελέτες, ο διάμεσος χρόνος για την αποκατάσταση του αριθμού των Β κυττάρων ήταν 72 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 5.1).

Σε μια τυχαιοποιημένη ανοιχτή μελέτη, οι ασθενείς με ΥΠΣ που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη ήταν σε θέση να ενισχύσουν τις χυμικές ανταποκρίσεις , αν και μειωμένες, σε ανατοξίνη τετάνου, 23-δύναμο πολυσακχαριδικό εμβόλιο πνευμονιοκόκκου με ή χωρίς ενισχυτικό εμβόλιο, νεοαντιγόνο αιμοκυανίνης της πεταλίδας Keyhole (KLH) και εμβόλια εποχικής γρίπης. Βλ. παράγραφο 4.5 και 5.1

Συνιστάται να εμβολιάζονται οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη με εμβόλια εποχικής γρίπης τα οποία είναι αδρανοποιημένα.

Οι ιατροί θα πρέπει να εξετάζουν την κατάσταση ανοσοποίησης των ασθενών που είναι υποψήφιοι για θεραπεία με οκρελιζουμάμπη. Οι ασθενείς που χρήζουν εμβολιασμό θα πρέπει να ολοκληρώσουν την ανοσοποίηση τουλάχιστον 6 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας με οκρελιζουμάμπη.

Έκθεση in utero στην οκρελιζουμάμπη και εμβολιασμός νεογνών και βρεφών με ζώντα ή ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια

Λόγω της πιθανής εξάλειψης των Β κυττάρων σε βρέφη μητέρων που έχουν εκτεθεί στην οκρελιζουμάμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, συνιστάται οι εμβολιασμοί με ζώντες ή ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς να αναβάλλονται έως ότου ανακτηθούν τα επίπεδα των Β κυττάρων. Επομένως, συνιστάται η μέτρηση των επιπέδων Β-κυττάρων που είναι θετικά σε CD19 σε νεογνά και βρέφη πριν από τον εμβολιασμό.

Συνιστάται όλοι οι εμβολιασμοί, εκτός αυτών με ζώντες ή ζώντες-εξασθενημένους μικροοργανισμούς, να ακολουθούν το τοπικό πρόγραμμα ανοσοποίησης και η μέτρηση των τίτλων απόκρισης που προκαλούνται από εμβόλια να λαμβάνεται υπόψη για να ελέγχεται εάν τα άτομα έχουν κατακτήσει μια προστατευτική ανοσοαπόκριση επειδή η αποτελεσματικότητα του εμβολιασμού μπορεί να μειωθεί.

Η ασφάλεια και ο χρόνος εμβολιασμού πρέπει να συζητούνται με το γιατρό του βρέφους (βλ. παράγραφο 4.6).

Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο

Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών και απειλητικών για τη ζωή περιστατικών, παρατηρήθηκε στο πλαίσιο μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη. Σημεία ηπατικής βλάβης, συμπεριλαμβανομένων αισθητά αυξημένων ηπατικών ενζύμων στον ορό με αυξημένη ολική χολερυθρίνη, εμφανίστηκαν από ημέρες έως μήνες μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης.

Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να διενεργούνται πριν από την έναρξη θεραπείας με οκρελιζουμάμπη και πριν από τη δεύτερη αρχική έγχυση. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα οποιασδήποτε ηπατικής βλάβης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να πραγματοποιούνται στους ασθενείς που αναφέρουν συμπτώματα τα οποία ενδέχεται να υποδεικνύουν ηπατική βλάβη, συμπεριλαμβανομένων νέας ή επιδεινούμενης κόπωσης, ανορεξίας, ναυτίας, εμέτου, δυσφορίας στη δεξιά άνω κοιλιακή χώρα, σκούρων ούρων ή ίκτερου.

Εάν επιβεβαιωθεί ηπατική βλάβη, η οκρελιζουμάμπη θα πρέπει να διακοπεί. Η θεραπεία δεν πρέπει να ξαναρχίσει, εκτός εάν μπορεί να τεκμηριωθεί μια εύλογη εναλλακτική αιτιολογία για τα σημεία και τα συμπτώματα της ηπατικής βλάβης.

Έκδοχα με γνωστή δράση

ΝάτριοΑυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

Πολυσορβικό 20

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 13,8mg πολυσορβικό 20 σε κάθε φιαλίδιο, τα οποία ισοδυναμούν με 0,2 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης, καθώς δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις μέσω των ενζύμων του κυτοχρώματος P450, άλλων μεταβολικών ενζύμων ή μεταφορέων.

Εμβολιασμοί

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ή ζώντες-εξασθενημένους, μετά από τη θεραπεία με οκρελιζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί.

Υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τις επιδράσεις από ανατοξίνη τετάνου, 23-δύναμο πολυσακχαριδικό εμβόλιο πνευμονιόκοκκου με ή χωρίς ενισχυτικό εμβόλιο, νεοαντιγόνο αιμοκυανίνης της πεταλίδας keyhole και εμβόλια εποχικής γρίπης σε ασθενείς υπό θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Μετά από θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη για περισσότερα από δύο έτη, το ποσοστό των ασθενών με θετικούς τίτλους αντισωμάτων έναντι του S. pneumoniae, της παρωτίτιδας, της ερυθράς και της ανεμοβλογιάς ήταν γενικώς παρόμοιο με τα ποσοστά κατά την αρχική εκτίμηση.

Ανοσοκατασταλτικά

Δεν συνιστάται η χρήση άλλων ανοσοκατασταλτικών θεραπειών ταυτόχρονα με την οκρελιζουμάμπη, εκτός των κορτικοστεροειδών για τη συμπτωματική θεραπεία των υποτροπών (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα

Οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα θα πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της λήψης του οκρελιζουμάμπης και για 4 μήνες μετά από την τελευταία χορήγηση δόσης οκρελιζουμάμπης.

Κύηση

Διατίθεται περιορισμένος όγκος δεδομένων από τη χρήση της οκρελιζουμάμπης σε εγκύους. Η οκρελιζουμάμπη είναι μια ανοσοσφαιρίνη G (IgG). Οι IgG είναι γνωστό πως διαπερνούν το φραγμό του πλακούντα. Η αναβολή του εμβολιασμού με ζώντα ή ζώντα-εξασθενημένα εμβόλια πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για νεογνά και βρέφη που γεννιούνται από μητέρες που έχουν εκτεθεί στην οκρελιζουμάμπη κατά την κύηση (in utero). Δεν έχουν συλλεχθεί δεδομένα μετρήσεων Β κυττάρων σε νεογνά και βρέφη που εκτέθηκαν στην οκρελιζουμάμπη και η ενδεχόμενη διάρκεια της εξάντλησης των Β κυττάρων σε νεογνά και βρέφη είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες που εκτέθηκαν σε άλλα αντι-CD20 αντισώματα κατά τη διάρκεια της κύησης έχει αναφερθεί παροδική εξάλειψη των Β κυττάρων στο περιφερικό αίμα και λεμφοπενία. Η εξάλειψη των Β-κυττάρων κατά την κύηση (in utero) ανιχνεύθηκε επίσης σε μελέτες με ζώα.

Οι μελέτες σε ζώα (εμβρυϊκή τοξικότητα) δεν υποδεικνύουν τερατογόνες επιδράσεις. Αναπαραγωγική τοξικότητα παρατηρήθηκε σε μελέτες ανάπτυξης πριν και μετά από τη γέννηση (βλ. παράγραφο 5.3).

Η οκρελιζουμάμπη θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερκαλύπτει τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Είναι γνωστό ότι οι ανθρώπινες IgG απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα τις πρώτες ημέρες μετά τον τοκετό (περίοδος πρωτογάλακτος), οι οποίες μειώνεται σε χαμηλές συγκεντρώσεις αμέσως μετά.

Σε μια προοπτική, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη MN42989 (SOPRANINO), 13 θηλάζουσες γυναίκες έλαβαν οκρελιζουμάμπη σε διάμεσο 2,0 μήνες μετά τον τοκετό (εύρος 0,5-5,0 μήνες). Χαμηλές συγκεντρώσεις οκρελιζουμάμπης ανιχνεύθηκαν στο μητρικό γάλα για 60 ημέρες από την πρώτη έγχυση στη μητέρα μετά τον τοκετό (διάμεση σχετική βρεφική δόση 0,27% [εύρος 0,0- 1,8 %]), υποδηλώνοντας ελάχιστη μεταφορά της οκρελιζουμάμπης στο μητρικό γάλα. Στις 30 ημέρες μετά την πρώτη έγχυση στη μητέρα μετά τον τοκετό, η οκρελιζουμάμπη ήταν μη ανιχνεύσιμη σε όλα τα διαθέσιμα δείγματα ορού βρεφών που θηλάζαν (n=9) και τα επίπεδα των βρεφικών Β κυττάρων ήταν εντός φυσιολογικών ορίων σε όλα τα διαθέσιμα δείγματα αίματος (n=10). Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις της οκρελιζουμάμπης στην υγεία, την αύξηση του ύψους και βάρους και την ανάπτυξη σε βρέφη που θήλασαν κατά τη διάρκεια μιας περιόδου παρακολούθησης 44,6 εβδομάδων (εύρος 8,6- 62,7 εβδομάδων).

Αν και δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για βρέφη που ενδέχεται να εκτεθούν στην οκρελιζουμάμπη μέσω μητρικού γάλακτος και λαμβάνουν ζώντα ή ζώντα-εξασθενημένα εμβόλια, δεν αναμένονται κίνδυνοι λόγω των φυσιολογικών επιπέδων Β κυττάρων και των μη ανιχνεύσιμων επιπέδων οκρελιζουμάμπης στον ορό που παρατηρούνται σε αυτά τα βρέφη.

Σε μια ξεχωριστή προοπτική κλινική μελέτη, χαμηλές συγκεντρώσεις οκρελιζουμάμπης στο μητρικό γάλα (διάμεση σχετική βρεφική δόση 0,1% [εύρος 0,07-0,7%]) σε διάστημα 90 ημερών από την πρώτη έγχυση στη μητέρα μετά τον τοκετό παρατηρήθηκαν σε 29 θηλάζουσες γυναίκες που έλαβαν οκρελιζουμάμπη σε διάμεσο 4,3 μηνών μετά τον τοκετό (εύρος 0,1-36 μηνών). Η παρακολούθηση 21 βρεφών που θήλασαν για τουλάχιστον 2 εβδομάδες έδειξε φυσιολογική αύξηση του ύψους και βάρους και ανάπτυξη έως και για 1 έτος.

Η οκρελιζουμάμπη μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού ξεκινώντας λίγες ημέρες μετά τη γέννηση.

Γονιμότητα

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες γονιμότητας που πραγματοποιήθηκαν σε άρρενες και θήλεις πιθήκους της οικογένειας cynomolgus που εκτέθηκαν στην οκρελιζουμάμπη.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Ocrevus δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι σημαντικότερες και πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) (34,3%, 40,1% στην ΥΠΣ και στην ΠΠΠΣ, αντίστοιχα) και οι λοιμώξεις (58,5%, 72,2% στην ΥΠΣ και στην ΠΠΠΣ, αντίστοιχα) (βλέπε παράγραφο 4.4). Άλλες συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η COVID-19 (16,0% στη ΠΠΠΣ) και η μειωμένη ανοσοσφαιρίνη M στο αίμα (16,5% και 15,5% στην ΥΠΣ και στην ΠΠΠΣ, αντίστοιχα).

Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε για το ενέσιμο διάλυμα Ocrevus ήταν σύμφωνη με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης παρακάτω στον Πίνακα 1, εκτός από την πολύ συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια των αντιδράσεων στην ένεση (IRs).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στις κλινικές δοκιμες με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη και που προήλθαν από αυθόρμητες αναφορές παρατίθενται παρακάτω στον Πίνακα 1. Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζονται στην ελεγχόμενη περίοδο των βασικών μελετών για την ΥΠΣ και την ΠΠΠΣ, καθώς και στην ελεγχόμενη περίοδο της μελέτης WA40404 για την ΠΠΠΣ. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≤1/10), συχνές (≤1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≤1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≤1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά συχνότητας.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Πολύ συχνές Συχνές Μη γνωστής MedDRA συχνότητας

Kατηγορία/Οργανικό Σύστημα

Λοιμώξεις και Λοίμωξη του Ιγμορίτιδα, βρογχίτιδα, παρασιτώσεις ανώτερου στοματικός έρπης, αναπνευστικού γαστρεντερίτιδα, συστήματος, λοίμωξη του COVID-19, αναπνευστικού, ρινοφαρυγγίτιδα, πνευμονία COVID-19, γρίπη ιογενής λοίμωξη, έρπης ζωστήρας, επιπεφυκίτιδα, κυτταρίτιδα

Διαταραχές του αίματος Ουδετεροπενία Ουδετεροπενία και του λεμφικού όψιμης έναρξης3

συστήματος

Αναπνευστικές, θωρακικές Βήχας, καταρροή διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου Ηπατοχολικές διαταραχές Ηπατική βλάβη

επαγόμενη από φάρμακο3 Διερευνήσεις Μειωμένη Μειωμένη ανοσοσφαιρίνη Μ στο ανοσοσφαιρίνη G στο αίμα αίμα

Κακώσεις, δηλητηριάσεις Σχετιζόμενη με την και επιπλοκές θεραπευτικών έγχυση αντιδράση1, χειρισμών αντίδραση στην ένεση2,3

1 Παρατηρήθηκε μόνο στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης. 2 Παρατηρήθηκε σε μια μελέτη έξω από το συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης (που σχετίζεται με την υποδόρια χορήγηση). 3 Παρατηρήθηκε στο πλαίσιο της κυκλοφορίας στην αγορά.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Αντιδράσεις στην ένεση

Με βάση τα παρατηρούμενα συμπτώματα, οι αντιδράσεις στην ένεση (IRs) κατηγοριοποιούνται σε συστηματικές IRs και τοπικές IRs.

Στην OCARINA II, 118 ασθενείς (που δεν είχαν προηγουμένως λάβει οκρελιζουμάμπη) έλαβαν την πρώτη ένεση του προϊόντος. Τα πιο συχνά συμπτώματα που αναφέρθηκαν με συστηματικές IRs και τοπικές IRs περιελάμβαναν: κεφαλαλγία (2,5%), ναυτία (1,7%), ερύθημα στη θέση ένεσης (29,7%), άλγος στη θέση ένεσης (14,4%), διόγκωση στη θέση ένεσης (8,5%) και κνησμός στη θέση ένεσης (6,8%). Οι IRs εμφανίστηκαν στο 48,3% αυτών των ασθενών μετά την πρώτη ένεση. Από τους 118 ασθενείς, το 11,0% και το 45,8% των ασθενών παρουσίασαν τουλάχιστον ένα συμβάν συστηματικής IR και τοπικής IR, αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών με IR, η πλειονότητα των ασθενών (82,5%) εμφάνισαν IR εντός 24 ωρών μετά το τέλος της ένεσης σε αντίθεση με κατά τη διάρκεια της ένεσης. Όλες οι IRs ήταν μη σοβαρές και ήπιας (71,9%) ή μέτριας (28,1%) βαρύτητας. Η διάμεση διάρκεια της IR ήταν 3 ημέρες για τις συστηματικές IRs και 4 ημέρες για τις τοπικές IRs. Όλοι οι ασθενείς ανάρρωσαν από τις IRs, εκ των οποίων το 26,3% χρειάστηκε συμπτωματική θεραπεία.

Στην OCARINA I, 125 ασθενείς έλαβαν μία ή περισσότερες υποδόριες ενέσεις οκρελιζουμάμπης 1200 mg. Από τους 125 ασθενείς που έλαβαν την πρώτη ένεση, το 16,0% των ασθενών παρουσίασαν τουλάχιστον ένα συμβάν συστηματικής IR και το 64,0% των ασθενών παρουσίασαν τουλάχιστον ένα συμβάν τοπικής IR. Από τους 104 ασθενείς που έλαβαν τη δεύτερη ένεση, η συχνότητα των συστηματικών IRs και των τοπικών IRs μειώθηκε σε 7,7% και 37,5%, αντίστοιχα. Όλες οι IRs ήταν μη σοβαρές και όλες εκτός από μία IR ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας για την πρώτη ένεση. Όλες οι IRs ήταν μη σοβαρές και ήπιας ή μέτριας βαρύτητας για τη δεύτερη ένεση. Το 21,2% και το 17,9% των ασθενών που παρουσίασαν IRs χρειάστηκαν συμπτωματική θεραπεία μετά την πρώτη και τη δεύτερη ένεση, αντίστοιχα.

Η ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη συνδέεται με σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs), οι οποίες μπορεί επίσης να σχετίζονται με την απελευθέρωση κυτοκίνης ή/και άλλους χημικούς μεσολαβητές. Οι IRRs μπορεί να εκδηλωθούν ως κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση, ερύθημα, ερεθισμός του φάρυγγα, στοματοφαρυγγικός πόνος, δύσπνοια, φαρυγγικό ή λαρυγγικό οίδημα, έξαψη, υπόταση, πυρεξία, κόπωση, κεφαλαλγία, ζάλη, ναυτία, ταχυκαρδία και αναφυλαξία. Σοβαρές IRRs, μερικές από τις οποίες απαίτησαν νοσηλεία, έχουν αναφερθεί με τη χρήση ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης.

Λοίμωξη

Στις ελεγχόμενες με δραστική ουσία μελέτες της ΥΠΣ, λοιμώξεις προέκυψαν στο 58,5% των ασθενών που λάμβαναν ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη έναντι του 52,5% των ασθενών που λάμβαναν ιντερφερόνη βήτα 1a. Σοβαρές λοιμώξεις (ΣΛ) σημειώθηκαν στο 1,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη έναντι 2,9% των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με ιντερφερόνη βήτα-1a. Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο βασική μελέτη της ΠΠΠΣ, λοιμώξεις παρουσιάστηκαν στο 72,2% των ασθενών που λάμβαναν ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη έναντι του 69,9% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. ΣΛ σημειώθηκαν στο 6,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη έναντι 6,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Όλοι οι ασθενείς μετέβησαν σε ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη κατά τη διάρκεια της φάσης OLE στις βασικές μελέτες με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη τόσο για την ΥΠΣ όσο και για την ΠΠΠΣ. Κατά τη φάση OLE σε ασθενείς με ΥΠΣ και ΠΠΠΣ στις βασικές μελέτες, ο συνολικός κίνδυνος για ΣΛ δεν αυξήθηκε από εκείνον που παρατηρήθηκε κατά την ελεγχόμενη περίοδο. Όπως παρατηρήθηκε κατά την ελεγχόμενη περίοδο, το ποσοστό ΣΛ σε ασθενείς με ΠΠΠΣ παρέμεινε υψηλότερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΥΠΣ.

Σε συμφωνία με την προηγούμενη ανάλυση των παραγόντων κινδύνου για ΣΛ σε αυτοάνοσες καταστάσεις εκτός της ΠΣ (βλ. παράγραφο 4.4), διεξήχθη μια πολυπαραγοντική ανάλυση των παραγόντων κινδύνου για ΣΛ στα περίπου 10 χρόνια αθροιστικών δεδομένων έκθεσης από την ελεγχόμενη περίοδο και τη φάση OLE των βασικών κλινικών δοκιμών. Οι παράγοντες κινδύνου για ΣΛ σε ασθενείς με ΥΠΣ περιλαμβάνουν τουλάχιστον 1 συννοσηρότητα, πρόσφατη κλινική υποτροπή και βαθμολογία Διευρυμένης Κλίμακας Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS) ≥ 6,0. Οι παράγοντες κινδύνου για ΣΛ σε ασθενείς με ΠΠΠΣ περιλαμβάνουν δείκτη μάζας σώματος μεγαλύτερο από 25 kg/m2, τουλάχιστον 2 συννοσηρότητες, EDSS ≥ 6,0 και IgM < LLN. Οι συννοσηρότητες περιελάμβαναν, αλλά δεν περιορίζονταν σε, καρδιαγγειακές, νεφρικές και ουροφόρων οδών παθήσεις, προηγούμενες λοιμώξεις και κατάθλιψη.

Αναπνευστικές λοιμώξεις

Το ποσοστό των λοιμώξεων αναπνευστικού ήταν μεγαλύτερο στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη συγκριτικά με την ιντερφερόνη βήτα-1-a και το εικονικό φάρμακο.

Στις κλινικές μελέτες της ΥΠΣ, το 39,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη και το 33,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ιντερφερόνη βήτα-1-a εμφάνισε λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού και το 7,5% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη και το 5,2% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με ιντερφερόνη βήτα-1-a εμφάνισε λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού.

Στη βασική κλινική μελέτη της ΠΠΠΣ, το 48,8% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη και το 42,7% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο εμφάνισε λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού και το 9,9% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη και το 9,2% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο εμφάνισε λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού.

Οι αναπνευστικές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη ήταν κυρίως ήπιες έως μέτριες (80 – 90%).

COVID-19 και πνευμονία COVID-19

Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης IIIb σε ασθενείς με ΠΠΠΣ (μελέτη WA40404), η COVID-19 παρατηρήθηκε συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η COVID-19 παρατηρήθηκε στο 16,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη και στο 11,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη, η COVID-19 ήταν κατά κύριο λόγο ήπιας έως μέτριας βαρύτητας (14,2%).

Η πνευμονία COVID-19 παρατηρήθηκε συχνότερα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Πνευμονία COVID-19 παρατηρήθηκε στο 3,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη και στο 1,8% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η πνευμονία COVID-19 παρατηρήθηκε κυρίως ως σοβαρή λοίμωξη, η οποία εμφανίστηκε στο 2,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη και στο 1,6% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι θάνατοι λόγω πνευμονίας COVID-19 ήταν όχι συχνοί, εμφανιζόμενοι στο 0,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη και στο 0,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, και σχετίζονταν με γνωστούς παράγοντες κινδύνου και στα δύο σκέλη.

Έρπης

Σε ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο (ΥΠΣ) κλινικές μελέτες, λοιμώξεις από έρπη αναφέρονταν συχνότερα στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιντερφερόνη-βήτα-1a, συμπεριλαμβανομένου του έρπη ζωστήρα (2,1% έναντι 1,0%), του απλού έρπη (0,7% έναντι 0,1%), του στοματικού έρπη (3,0% έναντι 2,2%), του έρπη γεννητικών οργάνων (0,1% έως 0%) και της λοίμωξης από ερπητοϊό (0,1% έναντι 0%). Όλες οι λοιμώξεις ήταν ήπιες έως μέτριες σε βαρύτητα, εκτός από ένα συμβάν Βαθμού 3, και οι ασθενείς ανέκαμψαν με τη λήψη της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής.

Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο βασική κλινική μελέτη (ΠΠΠΣ), παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό ασθενών με στοματικό έρπη (2,7% έναντι 0,8%) στο σκέλος θεραπείας με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη.

Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο

Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο και αυξημένα ηπατικά ένζυμα αναφέρθηκαν κατά το στάδιο μετά την κυκλοφορία στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.4).

Εργαστηριακές ανωμαλίες

Ανοσοσφαιρίνες

Η θεραπεία με οκρελιζουμάμπη οδήγησε σε μείωση της ολικής ανοσοσφαιρίνης στην ελεγχόμενη περίοδο των βασικών κλινικών δοκιμών με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη, κυρίως λόγω μείωσης των επιπέδων της IgM.

Τα κλινικά δεδομένα από την ελεγχόμενη περίοδο και τη φάση OLE των βασικών κλινικών δοκιμών έχουν δείξει μία συσχέτιση μεταξύ των μειωμένων επιπέδων της IgG (και λιγότερο για την IgM ή IgA) και του αυξημένου ποσοστού ΣΛ. Το 2,1% των ασθενών με ΥΠΣ είχαν ΣΛ κατά τη διάρκεια μιας περιόδου με IgG < LLN και στο 2,3% των ασθενών με ΠΠΠΣ είχαν ΣΛ κατά τη διάρκεια μιας περιόδου με IgG < LLN. Η διαφορά στο ποσοστό των ΣΛ μεταξύ ασθενών με IgG < LLN σε σύγκριση με ασθενείς με IgG ≥ LLN δεν αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου. Ο τύπος, η σοβαρότητα, η λανθάνουσα περίοδος, η διάρκεια και η έκβαση των ΣΛ που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια επεισοδίων ανοσοσφαιρινών κάτω από το LLN ήταν συνεπής με τις συνολικές ΣΛ που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη κατά την ελεγχόμενη περίοδο και τη φάση OLE. Κατά τη διάρκεια των 10 ετών συνεχούς θεραπείας με οκρελιζουμάμπη, τα μέσα επίπεδα IgG των ασθενών με ΥΠΣ και ΠΠΠΣ παρέμειναν πάνω από το LLN.

Λεμφοκύτταρα

Στην ΥΠΣ παρατηρήθηκε μείωση των λεμφοκυττάρων κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο (LLN) στο 20,7% των ασθενών που λάμβαναν ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη σε σύγκριση με 32,6% των ασθενών υπό θεραπεία με ιντερφερόνη βήτα-1a. Στη βασική κλινική δοκιμή για την ΠΠΠΣ παρατηρήθηκε μείωση των λεμφοκυττάρων κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο (LLN) στο 26,3% των ασθενών υπό θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη έναντι 11,7% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Η πλειοψηφία των εν λόγω μειώσεων που αναφέρθηκαν στους ασθενείς υπό θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη ήταν Βαθμού 1 (<LLN 800 κύτταρα/mm3) και 2 (μεταξύ 500 και 800 κυττάρων/mm3) ως προς τη βαρύτητα. Περίπου το 1% των ασθενών στην ομάδα της ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης είχαν λεμφοπενία Βαθμού 3 (μεταξύ 200 και 500 κυττάρων/mm3). Σε κανέναν ασθενή δεν αναφέρθηκε λεμφοπενία Βαθμού 4 (< 200 κύτταρα/mm3).

Παρατηρήθηκε αυξημένο ποσοστό ΣΛ κατά τη διάρκεια επεισοδίων επιβεβαιωμένης μείωσης του αριθμού των συνολικών λευκοκυττάρων σε ασθενείς υπό θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη στις βασικές μελέτες. Ο αριθμός των ΣΛ ήταν πολύ χαμηλός για να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα.

Ουδετερόφιλα

Στην ελεγχόμενη με δραστική ουσία περίοδο θεραπείας (ΥΠΣ), παρατηρήθηκε μείωση στον αριθμό των ουδετερόφιλων < LLN στο 14,7% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη συγκριτικά με το 40,9% των ασθενών που έλαβε θεραπεία με ιντερφερόνη βήτα-1a. Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο βασική κλινική μελέτη (ΠΠΠΣ), το ποσοστό των ασθενών υπό θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη που εμφάνισε μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων ήταν υψηλότερο (12,9%) σε σχέση με τους ασθενείς του εικονικού φαρμάκου (10,0%). Μεταξύ αυτών, υψηλότερο ποσοστό ασθενών (4,3%) της ομάδας της ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης είχαν ουδετεροπενία Βαθμού 2 ή μεγαλύτερη έναντι 1,3% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Περίπου το 1% των ασθενών στην ομάδα της ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης είχαν ουδετεροπενία Βαθμού 4 έναντι 0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η πλειοψηφία των μειώσεων του αριθμού των ουδετερόφιλων αφορούσε παροδικά περιστατικά (τα οποία παρατηρήθηκαν μόνο μία φορά για ένα δεδομένο ασθενή που λάμβανε θεραπεία με οκρελιζουμάμπη) και ήταν Βαθμού 1 (μεταξύ < LLN και 1500 κύτταρα/mm3) και 2 (μεταξύ 1000 και 1500 κυττάρων/mm3) ως προς τη βαρύτητα. Συνολικά, περίπου 1% των ασθενών στην ομάδα της ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης είχαν ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4. Ένας ασθενής με ουδετεροπενία Βαθμού 3 (μεταξύ 500 και 1000 κυττάρων/mm3) και ένας ασθενής με ουδετεροπενία Βαθμού 4 (< 500 κύτταρα/mm3) χρειάστηκαν ειδική θεραπεία με παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων και συνέχισαν να λαμβάνουν οκρελιζουμάμπη μετά το επεισόδιο. Η ουδετεροπενία μπορεί να εμφανιστεί αρκετούς μήνες μετά τη χορήγηση της οκρελιζουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.4).

Άλλες

Ένας ασθενής, ο οποίος έλαβε 2000 mg ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης, απεβίωσε λόγω συνδρόμου συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης (SIRS) άγνωστης αιτιολογίας, μετά από εξέταση μαγνητικής τομογραφίας (MRI) 12 εβδομάδες μετά την τελευταία έγχυση. Στο σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης (SIRS) μπορεί να συνέβαλε η αναφυλακτική αντίδραση στο σκιαγραφικό μέσο γαδολίνιο που χρησιμοποιήθηκε στη μαγνητική τομογραφία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με δόσεις μεγαλύτερες από την εγκεκριμένη δόση οκρελιζουμάμπης. Η υψηλότερη δόση που έχει ελεγχθεί μέχρι σήμερα σε ασθενείς με ΠΣ είναι τα 2.000 mg, χορηγούμενα ως δύο ενδοφλέβιες εγχύσεις των 1.000 mg με μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων (μελέτη εύρεσης δόσης Φάσης II στην ΥΠΣ) και 1200 mg, χορηγούμενα ως υποδόρια ένεση (μελέτη εύρεσης δόσης Φάσης Ib). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν συνεπείς με το προφίλ ασφάλειας της οκρελιζουμάμπης στις βασικές κλινικές μελέτες.

Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας. Διακόψτε αμέσως την ένεση και παρατηρήστε τον ασθενή για αντιδράσεις στην ένεση (IRs) (βλ. παράγραφο 4.4).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L04AG08.

Μηχανισμός δράσης

Η οκρελιζουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει εκλεκτικά τα Β κύτταρα που εκφράζουν το CD20 αντιγόνο.

Το CD20 είναι ένα κυτταρικό επιφανειακό αντιγόνο, το οποίο εντοπίζεται στα προ-Β κύτταρα, στα ώριμα Β κύτταρα και τα Β κύτταρα μνήμης, αλλά δεν εκφράζεται στα λεμφικά αρχέγονα κύτταρα και τα πλασματοκύτταρα.

Ο ακριβής μηχανισμός μέσω του οποίου η οκρελιζουμάμπη ασκεί τις θεραπευτικές κλινικές της επιδράσεις στην ΠΣ δεν έχει διαλευκανθεί πλήρως αλλά πιθανολογείται ότι περιλαμβάνει ανοσορύθμιση μέσω της μείωσης του αριθμού και της λειτουργίας των Β-κυττάρων που εκφράζουν το CD20 αντιγόνο. Μετά από τη δέσμευση στην κυτταρική επιφάνεια, η οκρελιζουμάμπη εξαντλεί επιλεκτικά τα Β κύτταρα που εκφράζουν το CD20 αντιγόνο μέσω της εξαρτώμενης από το αντίσωμα κυτταρικής φαγοκυττάρωσης (ADCP), της εξαρτώμενης από το αντίσωμα κυτταρικής κυτταροτοξικότητας (ADCC), της εξαρτώμενης από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητας (CDC) και της απόπτωσης. Η ικανότητα αποκατάστασης των Β-κυττάρων και η προϋπάρχουσα χυμική ανοσία διατηρούνται. Επιπρόσθετα, η εγγενής ανοσία και ο συνολικός αριθμός των Τ-κυττάρων δεν επηρεάζονται.

Η υποδόρια οκρελιζουμάμπη περιέχει την ανασυνδυασμένη ανθρώπινη υαλουρονιδάση (rHuPH20), ένα ένζυμο που χρησιμοποιείται για την αύξηση της διασποράς και της απορρόφησης των συν-μορφοποιημένων δραστικών ουσιών όταν χορηγείται υποδορίως.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η θεραπεία με οκρελιζουμάμπη οδηγεί σε ταχεία εξάλειψη των CD19+ Β-κυττάρων στο αίμα έως και 14 ημέρες μετά από τη θεραπεία (πρώτο χρονικό σημείο αξιολόγησης), το οποίο αποτελεί αναμενόμενη φαρμακολογική επίδραση. Η επίδραση αυτή διατηρήθηκε καθ' όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη. Όσον αφορά τον αριθμό των Β-κυττάρων, χρησιμοποιείται το CD19, καθώς η παρουσία της οκρελιζουμάμπης παρεμβάλλεται στον τρόπο με τον οποίο η δοκιμασία αναγνωρίζει το CD20.

Στις μελέτες φάσης ΙΙΙ, ανάμεσα σε κάθε δόση ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης, έως και το 5% των ασθενών εμφάνισε αποκατάσταση του αριθμού των Β-κυττάρων (>LLN ή αρχική εκτίμηση) σε τουλάχιστον ένα χρονικό σημείο. Η έκταση και η διάρκεια της εξάντλησης των Β-κυττάρων ήταν συνεπής στις μελέτες της ΠΠΠΣ και της ΥΠΣ.

Ο μεγαλύτερος χρόνος παρακολούθησης μετά από την τελευταία ενδοφλέβια έγχυση (μελέτη φάσης ΙΙ WA21493, Ν=51) υποδεικνύει ότι ο διάμεσος χρόνος έως την αποκατάσταση του αριθμού των Β-κυττάρων (επιστροφή στις αρχικές τιμές/LLN, ανάλογα με το ποιο συνέβαινε πρώτο) ήταν 72 εβδομάδες (εύρος: 27-175 εβδομάδες). Το 90% επί του συνόλου των ασθενών εμφάνισε αποκατάσταση του αριθμού των Β-κυττάρων στο LLN ή στις αρχικές τιμές σε διάστημα περίπου δυόμιση ετών μετά από την τελευταία έγχυση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υποδόριο σκεύασμα

OCARINA II

Η μελέτη CN42097 (OCARINA II) ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, μελέτη παράλληλου σκέλους που διεξήχθη για να αξιολογήσει τη φαρμακοκινητική, τη φαρμακοδυναμική, την ασφάλεια, την ανοσογονικότητα, τις ακτινολογικές και κλινικές επιδράσεις της υποδόριας οκρελιζουμάμπης σε σύγκριση με την ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη σε ασθενείς με ΥΠΣ ή ΠΠΠΣ. Η OCARINA II σχεδιάστηκε για να αποδείξει τη μη κατωτερότητα της θεραπείας με υποδόρια οκρελιζουμάμπη έναντι της ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης με βάση το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ΦΚ της περιοχής κάτω από την καμπύλη χρόνου συγκέντρωσης (AUC) έως την εβδομάδα 12 μετά την ένεση/έγχυση (AUCw1-12).

Συνολικά 236 ασθενείς με ΥΠΣ ή ΠΠΠΣ (213 ασθενείς με ΥΠΣ, 23 ασθενείς με ΠΠΠΣ) τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 στο υποδόριο σκέλος ή στο ενδοφλέβιο σκέλος. Κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης περιόδου (Ημέρα 0 έως Εβδομάδα 24), οι ασθενείς έλαβαν είτε μία εφάπαξ ένεση υποδόριας οκρελιζουμάμπης των 920 mg την Ημέρα μελέτης 1 ή δύο ενδοφλέβιες εγχύσεις των 300 mg την Ημέρα μελέτης 1 και 14. Μετά την ελεγχόμενη περίοδο, όλοι οι ασθενείς είχαν την ευκαιρία να λάβουν περαιτέρω υποδόριες ενέσεις 920 mg οκρελιζουμάμπης τις Εβδομάδες 24 και 48 (Δόση 2 και 3, αντίστοιχα). Οι ασθενείς αποκλείστηκαν εάν είχαν προηγούμενη θεραπεία με αντι-CD20 αντισώματα εντός των τελευταίων 24 μηνών, συμπεριλαμβανομένης της οκρελιζουμάμπης.

Οι ασθενείς ήταν ηλικίας 18-65 ετών με EDSS μεταξύ 0 και 6,5 κατά τη διαλογή. Τα δημογραφικά στοιχεία ήταν παρόμοια και τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισορροπημένα στις δύο ομάδες θεραπείας. Η μέση ηλικία ήταν 39,9 έτη στο υποδόριο σκέλος και 40,0 έτη στο ενδοφλέβιο σκέλος. Το 34,7% των ασθενών ήταν άνδρες στο υποδόριο σκέλος και το 40,7% των ασθενών ήταν άνδρες στο ενδοφλέβιο σκέλος. Η μέση/διάμεση διάρκεια από τη διάγνωση της ΠΣ ήταν 5,70/3,10 έτη στο υποδόριο σκέλος και 4,78/2,35 έτη στο ενδοφλέβιο σκέλος.

Η μη κατωτερότητα της έκθεσης στην οκρελιζουμάμπη μετά τη χορήγηση 920 mg υποδόριας οκρελιζουμάμπης σε σύγκριση με 600 mg ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης αποδείχθηκε με βάση το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ΦΚ, AUC έως την εβδομάδα 12 (AUCw1-12) μετά την ένεση (βλ. Παράγραφο 5.2).

Ενδοφλέβιο σκεύασμα

Υποτροπιάζουσες μορφές πολλαπλής σκλήρυνσης (ΥΠΣ)

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της οκρελιζουμάμπης αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, διπλά εικονικές, ελεγχόμενες με δραστική ουσία σύγκρισης κλινικές μελέτες (WA21092 και WA21093), με πανομοιότυπο σχεδιασμό, σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες μορφές πολλαπλής σκλήρυνσης (σύμφωνα με τα κριτήρια McDonald 2010) και ενδείξεις ενεργότητας της νόσου (όπως ορίζεται από τα κλινικά ή απεικονιστικά χαρακτηριστικά) εντός των προηγούμενων δύο ετών. Ο σχεδιασμός των μελετών και τα αρχικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού των μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 2.

Τα δημογραφικά και χαρακτηριστικάστην αρχική εκτίμηση ήταν καλά ισοσκελισμένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Οι ασθενείς υπόοκρελιζουμάμπη (Ομάδα Α) λάμβαναν 600 mg κάθε 6 μήνες (Η δόση 1 χορηγήθηκε ως 2 ενδοφλέβιες εγχύσεις των 300 mg, με μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων, και οι επακόλουθες δόσεις χορηγήθηκαν ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση των 600 mg). Οι ασθενείς στην Ομάδα Β έλαβαν ιντερφερόνη βήτα-1a 44 mcg μέσω υποδόριας ένεσης 3 φορές ανά εβδομάδα.

Πίνακας 2 Σχεδιασμός μελετών, δημογραφικά και χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση

*Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας ** Ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία με κάποια τροποποιητική της νόσου θεραπεία (DMT) σε διάστημα 2 ετών πριν από την τυχαιοποίηση.

Τα βασικά κλινικά αποτελέσματα και η αποτελεσματικότητα στη μαγνητική τομογραφία (MRI) παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 και την Εικόνα 1.

Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών δείχνουν ότι η οκρελιζουμάμπη μείωσε σημαντικά τις υποτροπές, την υποκλινική ενεργότητα της νόσου όπως μετράται από τη μαγνητική τομογραφία (MRI), και την εξέλιξη της νόσου συγκριτικά με τα 44 mcg υποδόριας ιντερφερόνης βήτα-1a.

Πίνακας 3 Βασικά κλινικά καταληκτικά σημεία και καταληκτικά σημεία στη μαγνητική τομογραφία (MRI) από τις μελέτες WA21092 και WA21093 (ΥΠΣ)

1 Προοπτική ομαδοποίηση δεδομένων από τη Μελέτη 1 και 2 2 Μη επιβεβαιωτική ανάλυση τιμής p. Δεν αποτελεί μέρος της προκαθορισμένης ιεραρχίας ελέγχου 3 To CDP ορίζεται ως αύξηση κατά ≤ 1,0 βαθμούς από την αρχική εκτίμηση στη βαθμολογία της Διευρυμένης Κλίμακας Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS) για τους ασθενείς με αρχική βαθμολογία 5,5 ή μικρότερη, ή ≤ 0,5 όταν η αρχική βαθμολογία είναι > 5,5, εκτιμήσεις Kaplan-Meier στην Εβδομάδα 96 4 Ορίζεται ως μείωση κατά ≤ 1,0 βαθμούς από την αρχική εκτίμηση στη βαθμολογία της Διευρυμένης Κλίμακας Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS) για τους ασθενείς με αρχική βαθμολογία EDSS ≤2 και ≥5,5, ή ≤0,5 όταν η αρχική βαθμολογία είναι >5,5. Οι ασθενείς με αρχική βαθμολογία <2 δεν συμπεριλαμβάνονταν στην ανάλυση. 5 Το NEDA ορίστηκε ως απουσία των καθορισμένων από το πρωτόκολλο, υποτροπών, CDP στις 12 εβδομάδες, και τυχόν ενεργότητας στη μαγνητική τομογραφία (MRI) (είτε βλάβες που προσλαμβάνουν γαδολίνιο (Gd) στην ακολουθία T1, είτε νέες ή διευρυμένες βλάβες στην ακολουθία T2) καθ’ολη τη διάρκεια των 96 εβδομάδων θεραπείας. Διερευνητικό αποτέλεσμα βάσει του πλήρους πληθυσμού ΙΤΤ. 6 Μη επιβεβαιωτική τιμή p. Η ιεραρχική διαδικασία ελέγχου ολοκληρώθηκε πριν από την επίτευξη του καταληκτικού σημείου. 7 Έλεγχος log-rank 8 Επιβεβαιωμένες υποτροπές (συνοδευόμενες από κλινικά σημαντική αλλαγή στο EDSS).

Εικόνα 1 Διάγραμμα Kaplan-Meier* του χρόνου έως την έναρξη της επιβεβαιωμένης εξέλιξης της αναπηρίας που διατηρήθηκε για τουλάχιστον 12 εβδομάδες με το αρχικό συμβάν νευρολογικής επιδείνωσης να συμβαίνει κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου θεραπείας (συγκεντρωτικός πληθυσμός ΙΤΤ των WA21092 και WA21093)*

Συγκεντρωτικά στοιχεία: WA21092 και WA21093

IFN βήτα-1a (N=829) ςαίρηπανα OCR 600mg (N=827) Περικοπή

ςητ

ηξιλέξε 40% μείωση στον κίνδυνο CDP HR (95% ΔΕ): 0,60 (0,45, 0,81) ηνέμωιαβεβιπε (p=0,0006)

εμ

νώνεθσα

ότσοσοΠ

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

IFN βήτα-1a

OCR 600mg

Αρχική εκτίμηση

Χρόνος έως την έναρξη της επιβεβαιωμένης εξέλιξης της αναπηρίας (Εβδομάδες)

*Προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών WA21092 και WA21093.

Τα αποτελέσματα των προκαθορισμένων συγκεντρωτικών αναλύσεων του χρόνου έως την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της αναπηρίας (CDP) για τουλάχιστον 12 εβδομάδες (40% μείωση του κινδύνου για την οκρελιζουμάμπη συγκριτικά με την ιντερφερόνη βήτα-a (p=0,0006)) ήταν ιδιαίτερα συνεπή με τα αντίστοιχα αποτελέσματα των 24 εβδομάδων (40% μείωση του κινδύνου για την οκρελιζουμάμπη συγκριτικά με την ιντερφερόνη βήτα-a (p=0,0025).

Στις μελέτες εντάχθηκαν ασθενείς με ενεργό νόσο. Σε αυτούς περιλαμβάνονταν τόσο ασθενείς χωρίς ιστορικό λήψης ενεργού θεραπείας και ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία αλλά δεν αποκρίθηκαν επαρκώς, όπως ορίζεται βάσει των κλινικών -ή των απεικονιστικών χαρακτηριστικών. Η ανάλυση των πληθυσμών ασθενών με διαφορετικά αρχικά επίπεδα ενεργότητας της νόσου, συμπεριλαμβανομένης της ενεργού και ιδιαίτερα ενεργού νόσου, έδειξε ότι η αποτελεσματικότητα της οκρελιζουμάμπης στο ARR και η επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου σε 12 εβδομάδες ήταν συνεπείς με τον συνολικό πληθυσμό.

Πρωτοπαθώς προϊούσα πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΠΠΣ)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της οκρελιζουμάμπης αξιολογήθηκαν επίσης σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη σε ασθενείς με πρωτοπαθώς προϊούσα πολλαπλή σκλήρυνση (Μελέτη WA25046), οι οποίοι βρίσκονταν σε πρώιμο στάδιο της νόσου σύμφωνα με τα κύρια κριτήρια ένταξης, δηλ.: ηλικίες από 18 έως και 55 ετών, βαθμολογία στη Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS) από 3,0 έως 6,5 κατά τη διαλογή, διάρκεια νόσου από την έναρξη των συμπτωμάτων της πολλαπλής σκλήρυνσης μικρότερη από 10 έτη σε ασθενείς με βαθμολογία στην EDSS ≤5,0 κατά τη διαλογή ή διάρκεια μικρότερη από 15 έτη σε ασθενείς με βαθμολογία στην EDSS >5,0 κατά τη διαλογή. Σχετικά με τη δραστηριότητα της νόσου, τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της φλεγμονώδους δραστηριότητας, ακόμη και στην προοδευτικά εξελισσόμενη ΠΣ, μπορεί να σχετίζονται με την απεικόνιση, (δηλ. βλάβες που ενισχύουν την Τ1 Gd και / ή ενεργές [νέες ή διευρυνόμενες] Τ2 βλάβες). Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αποδεικτικά στοιχεία από την μαγνητική τομογραφία για την επιβεβαίωση της φλεγμονώδους δραστηριότητας σε όλους τους ασθενείς. Οι ασθενείς ηλικίας άνω των 55 ετών δεν μελετήθηκαν. Ο σχεδιασμός της μελέτης και τα αρχικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.

Τα δημογραφικά και τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισοσκελισμένα ανάμεσα στις δύο ομάδες θεραπείας. Η κρανιακή μαγνητική τομογραφία έδειξε χαρακτηριστικά απεικόνισης που είναι χαρακτηριστικά φλεγμονώδους δραστηριότητας είτε με βλάβες που ενισχύουν την T1Gd είτε με βλάβες Τ2.

Κατά τη διάρκεια της μελέτης Φάσης ΙΙΙ στην ΠΠΠΣ, οι ασθενείς έλαβαν 600 mg οκρελιζουμάμπης κάθε 6 μήνες ως δύο εγχύσεις των 300 mg, χορηγούμενες με μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων, καθ’ όλη την περίοδο θεραπείας. Οι εγχύσεις των 600 mg στην ΥΠΣ και οι 2 εγχύσεις των 300 mg στην ΠΠΠΣ έδειξαν συνεπή προφίλ ΦΚ/ΦΔ. Τα προφίλ των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRR) ήταν επίσης παρόμοια, ανεξάρτητα από το εάν η δόση των 600 mg χορηγήθηκε ως εφάπαξ έγχυση των 600 mg ή ως δύο εγχύσεις των 300 mg χορηγούμενες με μεσοδιάστημα δύο εβδομάδων (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2), αλλά λόγω των συνολικά περισσότερων εγχύσεων με το σχήμα των 2 εγχύσεων των 300 mg, ο συνολικός αριθμός σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) ήταν μεγαλύτερος. Επομένως, μετά από τη Δόση 1, συνιστάται η χορήγηση οκρελιζουμάμπης ως εφάπαξ έγχυση 600 mg (βλ. παράγραφο 4.2) προκειμένου να μειωθεί ο συνολικός αριθμός των εγχύσεων (με ταυτόχρονη έκθεση σε προφυλακτική μεθυλπρεδνιζολόνη και αντιϊσταμινικό) και οι σχετικές αντιδράσεις στην έγχυση.

Πίνακας 4 Σχεδιασμός μελέτης, δημογραφικά και χαρακτηριστικά κατά την αρχική εκτίμηση για τη μελέτη WA25046.

Τα βασικά κλινικά αποτελέσματα και τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μαγνητική τομογραφία (MRI) παρουσιάζονται στον Πίνακα 5 και την Εικόνα 2.

Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δείχνουν ότι η οκρελιζουμάμπη καθυστερεί σημαντικά την εξέλιξη της νόσου και μειώνει την επιδείνωση της ταχύτητας βάδισης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Πίνακας 5 Βασικά κλινικά καταληκτικά σημεία και καταληκτικά σημεία στη μαγνητική τομογραφία (MRI) από τη μελέτη WA25046 (PPMS)

1 Ορίζεται ως αύξηση κατά ≤ 1,0 βαθμούς από την αρχική βαθμολογία της Διευρυμένης Κλίμακας Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS) για τους ασθενείς με αρχική βαθμολογία 5,5 ή μικρότερη, ή ≤ 0,5 όταν η αρχική βαθμολογία είναι > 5,5, εκτιμήσεις Kaplan-Meier στην Εβδομάδα 120.

Εικόνα 2 Διάγραμμα Kaplan-Meier του χρόνου έως την έναρξη της επιβεβαιωμένης εξέλιξης της αναπηρίας που διατηρήθηκε για τουλάχιστον 12 εβδομάδες με το αρχικό συμβάν νευρολογικής επιδείνωσης να συμβαίνει κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου θεραπείας (πληθυσμός ΙΤΤ της WA25046)*

Εικονικό φάρμακο (N=244) ςαίρηπανα OCR 600mg (N=488) Περικοπή

ςητ

ηξιλέξε ηνέμωιαβεβιπε εμ νώνεθσα

24% μείωση στον κίνδυνο CDP HR (95% ΔΕ): 0,76 (0,59, 0,98)

ότσοσοΠ

p=0,0321

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Εικονικό φάρμακο

OCR 600mg

Αρχική εκτίμηση Χρόνος έως την έναρξη της επιβεβαιωμένης εξέλιξης της αναπηρίας (Εβδομάδες)

*Όλοι οι ασθενείς σε αυτή την ανάλυση παρακολουθήθηκαν για ελάχιστο διάστημα 120 εβδομάδων. Η κύρια ανάλυση βασίζεται στο σύνολο των συγκεντρωθέντων δεδομένων.

Η προκαθορισμένη αλλά χωρις στατιστική ισχύ ανάλυση υποομάδων, του πρωτεύοντος τελικού σημείου υποδεικνύει ότι οι ασθενείς που είναι νεότεροι ή εκείνοι με Τ1 βλάβες που ενισχύονται με το Gd κατά την αρχική εκτίμηση, λαμβάνουν μεγαλύτερο όφελος θεραπείας από τους ασθενείς που είναι μεγαλύτεροι ή χωρίς T1 βλάβες που ενισχύονται με το Gd ≤ 45 έτη: HR 0,64 [0,45, 0,92],> 45 έτη: HR 0,88 [0,62, 1,26]. Με Τ1 βλάβες που ενισχύονται με το Gd κατά την αρχική εκτίμηση: HR 0,65 [0,40-1,06], χωρίς T1 βλάβες που ενισχύονται με το Gd στην έναρξη: HR 0,84 [0,62-1,13]. Επιπλέον, οι post-hoc αναλύσεις συμπεραίνουν ότι οι νεότεροι ασθενείς με Τ1 βλάβες που ενισχύονται με το Gd στην έναρξη της μελέτης έχουν την καλύτερη θεραπευτική επίδραση [ ≤ 45 έτη: HR 0,52 [0,27-1,00]; ≤ 46 ετών [μέση ηλικία της μελέτης WA25046]. HR 0,48 [0,25-0,92]. <51 έτη: HR 0,53 [0,31-0,89].

Εκ των υστέρων αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν κατά την Εκτεταμένη Ελεγχόμενη Περίοδο (ECP), η οποία περιλαμβάνει τη διπλά τυφλή θεραπεία και περίπου 9 επιπλέον μήνες ελεγχόμενης παρακολούθησης πριν τη συνέχιση στην Επέκταση Ανοικτής Επισήμανσης (OLE) ή μέχρι την απόσυρση από τη θεραπεία της μελέτης. Το ποσοστό των ασθενών με Επιβεβαιωμένη Εξέλιξη της Αναπηρίας στις 24 εβδομάδες σε EDSS≥7,0 (24W-CDP σε EDSS≥7,0, χρόνος έως την αναπηρική καρέκλα) ήταν 9,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε σύγκριση με 4,8% στην ομάδα της οκρελιζουμάμπης την Εβδομάδα 144, με αποτέλεσμα 47% μείωση του κινδύνου στον χρόνου έως την αναπηρική καρέκλα (HR 0,53, [0,31, 0,92]) κατά τη διάρκεια της ECP. Δεδομένου ότι αυτά τα αποτελέσματα ήταν διερευνητικής φύσης και περιελάμβαναν δεδομένα μετά την άρση της τυφλοποίησης, τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Ανοσογονικότητα

Υποδόριο σκεύασμα

Στις OCARINA I και OCARINA II, κανένας ασθενής δεν είχε εμφανιζόμενα από τη θεραπεία αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) για την οκρελιζουμάμπη. Οι ασθενείς στην OCARINA II ελέγχθηκαν για ADA κατά την έναρξη και κάθε 6 μήνες μετά τη θεραπεία για όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Ως εκ τούτου, τα παροδικά ADA μπορεί να μην ανιχνεύθηκαν μεταξύ των αξιολογούμενων χρονικών σημείων.

Η συχνότητα εμφάνισης εμφανιζόμενων από τη θεραπεία αντισωμάτων κατά της rHuPH20 (υαλουρονιδάσης) σε ασθενείς που έλαβαν υποδόρια οκρελιζουμάμπη στην OCARINA I ήταν 2,3% (3/132). Κανένας ασθενής από την OCARINA II δεν είχε εμφανιζόμενα από τη θεραπεία αντισώματα κατά της rHuPH20.

Ενδοφλέβιο σκεύασμα

Οι ασθενείς που συμμετείχαν σε μελέτες της πολλαπλής σκλήρυνσης (WA21092, WA21093 και WA25046) ελέγχθηκαν σε πολλαπλά χρονικά σημεία (αρχική εκτίμηση και κάθε 6 μήνες μετά από τη θεραπεία για όλη τη διάρκεια της μελέτης) για ADA. 12 από τους 1.311 (~1%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οκρελιζουμάμπη βρέθηκαν θετικοί για σχετιζόμενα με τη θεραπεία ADA, εκ των οποίων 2 ασθενείς βρέθηκαν θετικοί για εξουδετερωτικά αντισώματα. Η επίδραση των οφειλόμενων στη θεραπεία ADA στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί δεδομένης της χαμηλής επίπτωσης των σχετιζόμενων με την οκρελιζουμάμπη ADA.

Ανοσοποιήσεις

Σε μια τυχαιοποιημένη ανοιχτή μελέτη σε ασθενείς με ΥΠΣ (N = 102), το ποσοστό των ασθενών με θετική ανταπόκριση στο εμβόλιο κατά του τετάνου στις 8 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό ήταν 23,9% στην ομάδα της ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης σε σύγκριση με 54,5% στην ομάδα ελέγχου (καμία θεραπεία τροποποιητική της νόσου ή ιντερφερόνη-β). Γεωμετρικοί μέσοι τίτλοι ειδικών αντισωμάτων έναντι της ανατοξίνης τετάνου στις 8 εβδομάδες ήταν 3,74 και 9,81 IU / ml, αντίστοιχα. Η θετική απόκριση σε ≥ 5 ορότυπους στο 23-PPV στις 4 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό ήταν 71,6% στην ομάδα ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης και 100% στην ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη , ένα αναμνηστικό εμβόλιο (13-PCV) που χορηγήθηκε 4 εβδομάδες μετά από 23-PPV δεν αύξησε σημαντικά την ανταπόκριση σε 12 ορότυπους κοινούς με 23-PPV. Το ποσοστό των ασθενών με οροπροστατευτικούς τίτλους έναντι πέντε στελεχών της γρίπης κυμάνθηκαν από 20,0-60,0% και 16,7-43,8% πριν τον εμβολιασμό και 4 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό από 55,6-80,0% σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια οκρελιζουμάμπη και 75,0- 97,0% στην ομάδα ελέγχου , αντίστοιχα. Βλ. Παραγράφους 4.4 και 4.5.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή για την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών του Ocrevus σε ένα ή περισσότερα υποσύνολα του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της πολλαπλής σκλήρυνσης. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της οκρελιζουμάμπης σε μελέτες της πολλαπλής σκλήρυνσης περιγράφηκε από μοντέλο δύο διαμερισμάτων με εξαρτώμενη από το χρόνο κάθαρση, και με παραμέτρους ΦΚ που είναι τυπικές για ένα μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1.

Μετά τη χορήγηση 920 mg υποδόριας οκρελιζουμάμπης, η προβλεπόμενη μέση έκθεση (AUC για το μεσοδιάστημα δοσολογίας των 24 εβδομάδων) ήταν 3730 μg/ml•ημέρα. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ΦΚ στην OCARINA II, AUCw1-12, μετά από 920 mg υποδόριας οκρελιζουμάμπης καταδείχθηκε ότι δεν είναι κατώτερο από τα 600 mg ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης. Ο γεωμετρικός μέσος λόγος για την AUCw1-12ήταν 1,29 (90% CI: 1,23–1,35).

Απορρόφηση

Η εκτιμώμενη βιοδιαθεσιμότητα μετά την υποδόρια χορήγηση 920 mg οκρελιζουμάμπης ήταν 81%. Η μέση Cmax ήταν 132 μg/ml και η tmax επιτεύχθηκε μετά από περίπου 4 ημέρες (εύρος 2-13 ημέρες).

Κατανομή

Η εκτίμηση φαρμακοκινητικής πληθυσμού του κεντρικού όγκου κατανομής ήταν 2,78 L. Ο όγκος στο περιφερικό αίμα και η κάθαρση μεταξύ των διαμερισμάτων εκτιμήθηκε στα 2,68 L και 0,294 L/ημέρα.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της οκρελιζουμάμπης δεν έχει μελετηθεί απευθείας, καθώς τα αντισώματα καθαίρονται κυρίως από τον καταβολισμό (δηλ. διάσπαση σε πεπτίδια και αμινοξέα).

Αποβολή

Η σταθερή κάθαρση εκτιμήθηκε στα 0,17 L/ημέρα, και η αρχική εξαρτώμενη από το χρόνο κάθαρση εκτιμήθηκε στα 0,0489 L/ημέρα, η οποία μειώθηκε με ημίσεια ζωή 33 εβδομάδων. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής για την απομάκρυνση της οκρελιζουμάμπης ήταν 26 ημέρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής της υποδόριας οκρελιζουμάμπης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας μικρότερης από 18 έτη.

Ηλικιωμένοι

Δεν υπάρχουν αποκλειστικές φαρμακοκινητικές μελέτες για την οκρελιζουμάμπη σε ασθενείς ηλικίας ≤55 ετών λόγω της περιορισμένης κλινικής εμπειρίας (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχει πραγματοποιηθεί επίσημη μελέτη φαρμακοκινητικής. Οι ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες και δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στη φαρμακοκινητική της οκρελιζουμάμπης σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες ΦΚ σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχει πραγματοποιηθεί επίσημη μελέτη φαρμακοκινητικής. Οι ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες, και δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στη φαρμακοκινητική σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες ΦΚ σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

5.3. Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και εμβρυϊκής ανάπτυξης. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες καρκινογένεσης ή μεταλλαξιογένεσης με την οκρελιζουμάμπη.

Σε δύο μελέτες ανάπτυξης πριν και μετά από τη γέννηση σε πιθήκους cynomolgous, η χορήγηση της ενδοφλέβιας οκρελιζουμάμπης από την ημέρα 20 της κύησης έως τουλάχιστον μέχρι τον τοκετό σχετίστηκε με σπειραματοπάθεια, σχηματισμό λεμφοειδών θυλακίων στον μυελό των οστών, λεμφοπλασματοκυτταρική νεφρική φλεγμονή και μειωμένο βάρος όρχεων στους απογόνους. Οι δόσεις που χορηγήθηκαν στις μητέρες σε αυτές τις μελέτες οδήγησαν σε μέγιστες μέσες συγκεντρώσεις στον ορό (Cmax), οι οποίες ήταν 4,5 έως 21 φορές πάνω από τις αναμενόμενες σε κλινικές συνθήκες.

Υπήρξαν πέντε περιστατικά προθανάτιας νεογνικής κατάστασης, εκ των οποίων το ένα αποδόθηκε σε αδυναμία λόγω πρόωρης γέννησης, η οποία συνοδεύονταν από ευκαιριακή βακτηριακή λοίμωξη, ένα λόγω λοιμώδους μηνιγγοεγκεφαλίτιδας, η οποία προσέβαλε την παρεγκεφαλίδα του νεογνού από μητέρα με ενεργή βακτηριακή λοίμωξη (μαστίτιδα) και τρεις με ενδείξεις ίκτερου και ηπατικής βλάβης, με υποψία ιογενούς αιτιολογίας, πιθανώς πολυοϊού. Η πορεία αυτών των πέντε επιβεβαιωμένων ή υποπτευόμενων λοιμώξεων θα μπορούσε δυνητικά να επηρεαστεί από την εξάλειψη των Β κυττάρων. Νεογέννητοι γόνοι των ζώων που εκτέθηκαν στην οκρελιζουμάμπη παρατηρήθηκε ότι είχαν μειωμένους πληθυσμούς Β-κυττάρων κατά τη διάρκεια της μεταγεννητικής φάσης.

Υαλουρονιδάση

Τα μη κλινικά δεδομένα για την ανασυνδυασμένη ανθρώπινη υαλουρονιδάση δε φανερώνουν ιδιαίτερο κίνδυνο με βάση τις συμβατικές μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, συμπεριλαμβανομένων των φαρμακολογικών καταληκτικών σημείων ασφάλειας.

Η υαλουρονιδάση (rHuPH20) βρίσκεται στους περισσότερους ιστούς του ανθρώπινου σώματος. Η υποδόρια χορήγηση της οκρελιζουμάμπης με υαλουρονιδάση ήταν καλά ανεκτή σε αρουραίους και μικρούς χοίρους σε μελέτες τοπικής ανεκτικότητας.

Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικολογίας με rHuPH20 φανέρωσαν εμβρυϊκή τοξικότητα σε ποντίκια, χωρίς επίπεδο επίδρασης >1.100 φορές παραπάνω από την προτεινόμενη κλινική δόση, ωστόσο, χωρίς στοιχεία τερατογένεσης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Ανασυνδυασμένη ανθρώπινη υαλουρονιδάση (rHuPH20) Τριϋδρικό οξικό νάτριο (E 262) Κρυσταλλικό οξικό οξύ α,α-διυδρική τρεχαλόζη Πολυσορβικό 20 (E432) Μεθειονίνη Ενέσιμο ύδωρ

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών συμβατότητας, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

Κλειστό φιαλίδιο

2 χρόνια

Προετοιμασμένη σύριγγα

• Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για 30 ημέρες στους 2 °C έως 8 °C και επιπλέον για 8 ώρες χωρίς προστασία από το φως στους ≤30 °C.
• Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μόλις μεταφερθεί από το φιαλίδιο στη σύριγγα. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 °C έως 8 °C, εκτός εάν η προετοιμασία έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Μην καταψύχετε. Μην ανακινείτε. Φυλάσσετε τα φιαλίδια στο εξωτερικό κουτί για να τα προστατεύσετε από το φως.

Εάν είναι απαραίτητο, το μη ανοιγμένο φιαλίδιο μπορεί να φυλάσσεται εκτός ψυγείου σε θερμοκρασίες ≤25 °C για έως και 12 ώρες.

Τα φιαλίδια μπορούν να αφαιρεθούν και να τοποθετηθούν ξανά στο ψυγείο, έτσι ώστε ο συνολικός συνδυαστικός χρόνος του μη ανοιγμένου φιαλιδίου εκτός ψυγείου να μην υπερβαίνει τις 12 ώρες στους ≤25 °C.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά από την προετοιμασία της σύριγγας, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

23 ml ενέσιμου διαλύματος σε φιαλίδιο (άχρωμο γυαλί Τύπου Ι).

Μέγεθος συσκευασίας του 1 φιαλιδίου.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για να διασφαλιστεί ότι δεν υπάρχουν σωματίδια ή αποχρωματισμός πριν από τη χορήγηση.

Το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για μία μόνο χρήση και πρέπει να προετοιμάζεται από επαγγελματία υγείας με χρήση ασηπτικής τεχνικής.

Δεν παρατηρήθηκαν ασυμβατότητες ανάμεσα σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν και τα πολυπροπυλένιο (PP), πολυανθρακικό (PC), πολυαιθυλένιο (PE), πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC), πολυουρεθάνη (PUR) και ανοξείδωτο χάλυβα.

Προετοιμασία της σύριγγας

• Πριν από τη χρήση, φιαλίδιο πρέπει να αφαιρεθεί από το ψυγείο ώστε να επιτραπεί στο διάλυμα να έρθει σε θερμοκρασία δωματίου.
• Αναρροφήστε ολόκληρο το περιεχόμενο του ενέσιμου διαλύματος Ocrevus από το φιαλίδιο με μια σύριγγα και τη βελόνα μεταφοράς (συνιστάται 21G).
• Αφαιρέστε τη βελόνα μεταφοράς και προσαρτήστε ένα σετ υποδόριας έγχυσης (π.χ. φτερωτό/πεταλούδα) που περιέχει μια βελόνα για ένεση 24 – 26 G. Χρησιμοποιήστε ένα σετ υποδόριας έγχυσης με υπολειπόμενο συγκρατούμενο όγκο που ΔΕΝ υπερβαίνει τα 0,8ml για χορήγηση.
• Προγεμίστε τη γραμμή υποδόριας έγχυσης με το ενέσιμο διάλυμα για να αποβληθεί ο αέρας στη γραμμή έγχυσης και σταματήστε πριν το υγρό φτάσει στη βελόνα.
• Βεβαιωθείτε ότι η σύριγγα περιέχει ακριβώς 23 ml διαλύματος μετά το προγέμισμα και την αποβολή τυχόν περίσσειας όγκου από τη σύριγγα.
• Χορηγήστε αμέσως για να αποφύγετε την απόφραξη της βελόνας. Μην αποθηκεύετε την προετοιμασμένη σύριγγα που έχει προσαρτηθεί στο ήδη προγεμισμένο σετ υποδόριας έγχυσης.

Εάν η δόση δεν χορηγηθεί αμέσως, ανατρέξτε στην ενότητα «Αποθήκευση της σύριγγας» παρακάτω.

Αποθήκευση της σύριγγας

• Εάν η δόση δεν πρόκειται να χορηγηθεί αμέσως, χρησιμοποιήστε άσηπτη τεχνική για να αναρροφήσετε ολόκληρο το περιεχόμενο του ενέσιμου διαλύματος Ocrevus από το φιαλίδιο προς στη σύριγγα ώστε να συμπεριλάβετε τον όγκο δόσης (23 ml) και τον όγκο προγεμίσματος για το σετ υποδόριας έγχυσης. Αντικαταστήστε τη βελόνα μεταφοράς με ένα πώμα κλεισίματος σύριγγας. Μη συνδέετε ένα σετ υποδόριας έγχυσης για την αποθήκευση.
• Εάν η σύριγγα βρίσκεται αποθηκευμένη σε ψυγείο, αφήστε τη σύριγγα να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου πριν τη χορήγηση.

Απόρριψη

Τυχόν αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/17/1231/003

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 8 Ιανουαρίου 2018 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 21 Σεπτεμβρίου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: httphttps://www.ema.europa.eu.