Omvoh

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Omvoh 300 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 300 mg μιρικιζουμάμπης σε 15 mL διαλύματος (20 mg/mL).

Μετά την αραίωση (βλ. παράγραφο 6.6), η τελική συγκέντρωση είναι κατά προσέγγιση 1,1 mg/mL έως περίπου 4,6 mg/mL για τη θεραπεία της ελκώδους κολίτιδας και κατά προσέγγιση 3,6 mg/mL έως περίπου 9 mg/mL για τη θεραπεία της νόσου του Crohn..

Η μιρικιζουμάμπη είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο παράγεται σε κύτταρα ωοθηκών κινεζικού κρικητού (CHO) μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε φιαλίδιο των 15 mL περιέχει κατά προσέγγιση 18 mg νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (στείρο πυκνό διάλυμα)

Το πυκνό διάλυμα είναι ένα διαυγές και άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο διάλυμα με pH περίπου 5,5 και ωσμωγραμμομοριακότητα περίπου 300 mOsm/L.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Ελκώδης κολίτιδα

Το Omvoh ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μετρίως έως σοβαρά ενεργή ελκώδη κολίτιδα που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση, απώλεια ανταπόκρισης ή δυσανεξία είτε σε συμβατική θεραπεία είτε σε μια θεραπεία με βιολογικό παράγοντα.

Νόσος του Crohn

Το Omvoh ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο του Crohn που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση, απώλεια ανταπόκρισης ή δυσανεξία είτε σε συμβατική θεραπεία είτε σε μια θεραπεία με βιολογικό παράγοντα.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για χρήση υπό την καθοδήγηση και την επίβλεψη ενός ιατρού με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της ελκώδους κολίτιδας ή της νόσου του Crohn.

Το Omvoh 300 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για τη δόση εφόδου.

Δοσολογία

Ελκώδης κολίτιδα

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα της μιρικιζουμάμπης έχει 2 μέρη.

Δόση εφόδου

Η δόση εφόδου είναι 300 mg μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης για τουλάχιστον 30 λεπτά τις εβδομάδες 0, 4 και 8.

Δόση συντήρησης

Η δόση συντήρησης είναι 200 mg μέσω υποδόριας ένεσης κάθε 4 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της δοσολογίας εφόδου. Μπορεί να χορηγηθεί είτε ως δύο προγεμισμένες σύριγγες ή προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας των 100 mg η καθεμία, είτε ως μία προγεμισμένη σύριγγα ή προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 200 mg.

Για τη δοσολογία του υποδόριου δοσολογικού σχήματος, βλ. παράγραφο 4.2 της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Omvoh 100 mg και Omvoh 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα και Omvoh 100 mg και Omvoh 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας.

Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται μετά τη δοσολογία εφόδου στις 12 εβδομάδες και, εάν υπάρχει επαρκής θεραπευτική ανταπόκριση, να αλλάζουν σε δοσολογία συντήρησης. Για τους ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν επαρκές θεραπευτικό όφελος την εβδομάδα 12 της δοσολογίας εφόδου, η μιρικιζουμάμπη 300 mg μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης μπορεί να συνεχιστεί τις εβδομάδες 12, 16 και 20 (παρατεταμένη θεραπεία εφόδου). Εάν το θεραπευτικό όφελος επιτευχθεί με την επιπρόσθετη ενδοφλέβια θεραπεία, οι ασθενείς μπορεί να αρχίσουν την υποδόρια δοσολογία συντήρησης της μιρικιζουμάμπης (200 mg) κάθε 4 εβδομάδες, ξεκινώντας την εβδομάδα 24. Η μιρικιζουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που δεν επιδεικνύουν ενδείξεις θεραπευτικού οφέλους στην παρατεταμένη θεραπεία εφόδου έως την εβδομάδα 24.

Οι ασθενείς με απώλεια της θεραπευτικής ανταπόκρισης κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης ενδέχεται να λάβουν 300 mg μιρικιζουμάμπης μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης κάθε 4 εβδομάδες, για ένα σύνολο 3 δόσεων (επανέφοδος). Εάν επιτευχθεί κλινικό όφελος από αυτή την επιπρόσθετη ενδοφλέβια θεραπεία, οι ασθενείς μπορεί να συνεχίσουν την υποδόρια δοσολογία της μιρικιζουμάμπης κάθε 4 εβδομάδες. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της επαναλαμβανόμενης θεραπείας επανεφόδου δεν έχουν αξιολογηθεί.

Νόσος του Crohn

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα της μιρικιζουμάμπης έχει 2 μέρη.

Δόση εφόδου

Η δόση εφόδου είναι 900 mg (3 φιαλίδια των 300 mg το καθένα) μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης για τουλάχιστον 90 λεπτά τις εβδομάδες 0, 4 και 8.

Δόση συντήρησης

Η δόση συντήρησης είναι 300 mg (δηλαδή μία προγεμισμένη σύριγγα ή προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 100 mg και μία προγεμισμένη σύριγγα ή προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 200 mg) μέσω υποδόριας ένεσης κάθε 4 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της δοσολογίας εφόδου. Οι ενέσεις μπορούν να χορηγηθούν με οποιαδήποτε σειρά.

Για τη δοσολογία του υποδόριου δοσολογικού σχήματος, βλ. παράγραφο 4.2 της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα ενέσιμα διαλύματα Omvoh σε προγεμισμένη σύριγγα και προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που δεν έχουν εκδηλώσει ενδείξεις θεραπευτικού οφέλους έως την εβδομάδα 24.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2). Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες για άτομα ηλικίας ≥ 75 ετών.

Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία

Το Omvoh δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών. Αυτές οι παθήσεις δεν αναμένεται να έχουν εν γένει οποιαδήποτε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική των μονοκλωνικών αντισωμάτων, ενώ προσαρμογές της δόσης δεν θεωρούνται απαραίτητες (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Omvoh σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 2 έως κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Omvoh σε παιδιά κάτω των 2 ετών για την ένδειξη της ελκώδους κολίτιδας ή της νόσου του Crohn.

Τρόπος χορήγησης

Το Omvoh 300 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση μόνο. Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση.

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Χορήγηση του αραιωμένου διαλύματος

• Το σετ ενδοφλέβιας χορήγησης (γραμμή έγχυσης) θα πρέπει να είναι συνδεδεμένο με τον παρασκευασμένο σάκο για ενδοφλέβια χορήγηση και η γραμμή θα πρέπει να έχει εκπλυθεί. o Για την ελκώδη κολίτιδα η έγχυση θα πρέπει να χορηγείται για τουλάχιστον 30 λεπτά. o Για τη νόσο του Crohn η έγχυση θα πρέπει να χορηγείται για τουλάχιστον 90 λεπτά.
• Κατά την ολοκλήρωση της έγχυσης, για τη διασφάλιση της χορήγησης μιας πλήρους δόσης, η γραμμή έγχυσης θα πρέπει να εκπλένεται με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %) ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 5 %. Η έκπλυση θα πρέπει να πραγματοποιείται με τον ίδιο ρυθμό που χρησιμοποιείται για τη χορήγηση του Omvoh. Ο χρόνος που απαιτείται για την έκπλυση του διαλύματος Omvoh από τη γραμμή έγχυσης είναι επιπρόσθετος του ελάχιστου χρόνου έγχυσης των 30 λεπτών (ελκώδη κολίτιδα) ή 90 λεπτών (νόσος του Crohn).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Κλινικά σημαντικές ενεργές λοιμώξεις (ενεργός φυματίωση).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Σε κλινικές μελέτες, έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Οι περισσότερες ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας, ενώ οι σοβαρές αντιδράσεις ήταν όχι συχνές (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση εμφάνισης σοβαρής αντίδρασης υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως η χορήγηση της μιρικιζουμάμπης και να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία.

Λοιμώξεις

Η μιρικιζουμάμπη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρής λοίμωξης (βλ. παράγραφο 4.8). Η θεραπεία με μιρικιζουμάμπη δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με κλινικά σημαντική ενεργή λοίμωξη, έως ότου η λοίμωξη υποχωρήσει ή αντιμετωπιστεί επαρκώς (βλ. παράγραφο 4.3). Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη της χρήσης της μιρικιζουμάμπης σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη ή ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίμωξης. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να αναζητούν ιατρικές συμβουλές, εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα κλινικά σημαντικής οξείας ή χρόνιας λοίμωξης. Εάν εμφανιστεί μια σοβαρή λοίμωξη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της χορήγησης της μιρικιζουμάμπης έως την υποχώρηση της λοίμωξης.

Εκτίμηση της φυματίωσης πριν από τη θεραπεία

Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να εκτιμώνται για φυματίωση (TB). Οι ασθενείς που λαμβάνουν μιρικιζουμάμπη θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ενεργού TB πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης θεραπείας κατά της TB πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό λανθάνουσας ή ενεργού TB στους οποίους δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί επαρκές θεραπευτικό σχήμα.

Αυξήσεις ηπατικών ενζύμων

Περιστατικά φαρμακο-επαγόμενης ηπατικής βλάβης (συμπεριλαμβανομένου ενός περιστατικού που πληροί τα κριτήρια του Νόμου του Hy) σημειώθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη σε κλινικές δοκιμές. Τα ηπατικά ένζυμα και η χολερυθρίνη θα πρέπει να αξιολογούνται κατά την ένταξη και μηνιαίως κατά τη διάρκεια της θεραπείας εφόδου (συμπεριλαμβανομένης μιας παρατεταμέμης περιόδου θεραπείας εφόδου, εάν εφαρμοστεί) . Στη συνέχεια, τα ηπατικά ένζυμα και η χολερυθρίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται (κάθε 1 - 4 μήνες) σύμφωνα με τη συνήθη πρακτική για τη διαχείριση του ασθενούς και όπως ενδείκνυται κλινικά. Εάν παρατηρηθούν αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) ή της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) και υπάρχει υποψία φαρμακοεπαγόμενης ηπατικής βλάβης, η χορήγηση της μιρικιζουμάμπης θα πρέπει να διακόπτεται έως τον αποκλεισμό της διάγνωσης.

Ανοσοποιήσεις

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με μιρικιζουμάμπη, θα πρέπει να εξετάζεται η ολοκλήρωση όλων των κατάλληλων ανοσοποιήσεων σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης. Πρέπει να αποφεύγεται η χρήση εμβολίων με ζώντες ιούς σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα αναφορικά με την ανταπόκριση σε εμβόλια με ζώντες ή μη ζώντες ιούς.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Νάτριο

Ελκώδης κολίτιδα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 300 mg δόσης, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Εάν προετοιμαστεί με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %), η ποσότητα του νατρίου που συνεισφέρει ο διαλύτης χλωριούχου νατρίου θα κυμαίνεται από 177 mg (για έναν σάκο 50 mL) έως 885 mg (για έναν σάκο 250 mL), που ισοδυναμεί με 9-44 % της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης μέσω διατροφής. Αυτή είναι μια προσθήκη στην ποσότητα που συνεισφέρει το φαρμακευτικό προϊόν.

Νόσος του Crohn

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει περίπου 54 mg νατρίου ανά 900 mg δόσης, που ισοδυναμεί με 2,7 % της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

Εάν προετοιμαστεί με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %), η ποσότητα του νατρίου που συνεισφέρει ο διαλύτης χλωριούχου νατρίου θα κυμαίνεται από 195 mg (για έναν σάκο 100 mL) έως 726 mg (για έναν σάκο 250 mL), που ισοδυναμεί με 10-36 % της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης μέσω διατροφής. Αυτή είναι μια προσθήκη στην ποσότητα που συνεισφέρει το φαρμακευτικό προϊόν.

Πολυσορβικό

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,5 mg/mL πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο που ισοδυναμούν με 7,5 mg της δόσης εφόδου για τη θεραπεία της ελκώδους κολίτιδας και ισοδυναμούν με 22,5 mg της δόσης εφόδου για τη θεραπεία της νόσου του Crohn. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης. Σε κλινικές μελέτες, η συγχορηγούμενη χρήση κορτικοστεροειδών ή χορηγούμενων από στόματος ανοσορυθμιστικών παραγόντων δεν επηρέασε την ασφάλεια της μιρικιζουμάμπης. Οι αναλύσεις δεδομένων φαρμακοκινητικής πληθυσμού υποδήλωσαν ότι η κάθαρση της μιρικιζουμάμπης, δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγηση 5-ASAs (5-αμινοσαλικυλικό οξύ), κορτικοστεροειδών ή από στόματος ανοσορυθμιστικών παραγόντων (αζαθειοπρίνη, 6- μερκαπτοπουρίνη, θειογουανίνη και μεθοτρεξάτη).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μία αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 10 εβδομάδες μετά τη θεραπεία.

Κύηση

Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μιρικιζουμάμπης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Omvoh κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η μιρικιζουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι ανθρώπινες IgGs είναι γνωστό ότι απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων ημερών μετά τη γέννηση, ενώ λίγο μετά μειώνονται σε χαμηλά επίπεδα συγκέντρωσης. Κατά συνέπεια, ο κίνδυνος για το βρέφος που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί κατά τη διάρκεια αυτής της σύντομης περιόδου. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με το Omvoh, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Η επίδραση της μιρικιζουμάμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Omvoh δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού (9,8 %, συχνότερα ρινοφαρυγγίτιδα), κεφαλαλγία (3,2 %), εξάνθημα (1,3 %) και αντιδράσεις στη θέση ένεσης (10,8 %, περίοδος συντήρησης).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τις κλινικές μελέτες (Πίνακας 1) αναφέρονται με βάση την κατηγορία /οργανικό σύστημα κατά MedDRA. Η κατηγορία συχνότητας για κάθε ενέργεια βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες

α Περιλαμβάνει: οξεία κολπίτιδα, COVID-19, ρινοφαρυγγίτιδα, στοματοφαρυγγική δυσφορία, στοματοφαρυγγικό άλγος, φαρυγγίτιδα, ρινίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, αμυγδαλίτιδα, λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού και ιογενής λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού. β Περιλαμβάνει: εξάνθημα, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες και εξάνθημα κνησμώδες. γ Αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια θεραπείας συντήρησης με μιρικιζουμάμπη όπου η θεραπεία με μιρικιζουμάμπη χορηγήθηκε με τη μορφή υποδόριας ένεσης. δ Αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια θεραπείας εφόδου με μιρικιζουμάμπη όπου η θεραπεία με μιρικιζουμάμπη χορηγήθηκε με τη μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις υπερευαισθησίας (θεραπεία εφόδου)

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις υπερευαισθησίας αναφέρθηκαν σε 0,4 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη. Όλες οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις υπερευαισθησίας αναφέρθηκαν ως μη σοβαρές.

Αντιδράσεις στη θέση ένεσης (θεραπεία συντήρησης)

Αντιδράσεις στη θέση ένεσης αναφέρθηκαν σε 10,8 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη. Οι πλέον συχνές αντιδράσεις ήταν άλγος στη θέση ένεσης, αντίδραση στη θέση ένεσης και ερύθημα στη θέση ένεσης. Τα συμπτώματα αυτά αναφέρθηκαν ως μη σοβαρά, ήπιας και παροδικής φύσης. Τα αποτελέσματα που περιγράφονται παραπάνω ελήφθησαν με την αρχική σύνθεση του Omvoh. Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, μονής δόσης, παράλληλη μελέτη σχεδιασμού 2 σκελών σε 60 υγιή άτομα που συνέκρινε 200 mg μιρικιζουμάμπης (2 ενέσεις των 100 mg σε προγεμισμένη σύριγγα) με την αρχική σύνθεση έναντι της αναθεωρημένης σύνθεσης, ελήφθησαν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερες βαθμολογίες άλγους VAS με την αναθεωρημένη σύνθεση (12,6) έναντι της αρχικής σύνθεσης (26,1) 1 λεπτό μετά την ένεση.

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)

Στις πρώτες 12 εβδομάδες, αυξημένη ALT αναφέρθηκε σε 0,6 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη. Αυξημένη AST αναφέρθηκε από 0,4 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη. Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν ως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και μη σοβαρές.

Σε όλες τις περιόδους θεραπείας με μιρικιζουμάμπη στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης ελκώδους κολίτιδας και νόσου του Crohn (συμπεριλαμβανομένης της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου, της περιόδου ανοικτής επισήμανσης θεραπείας εφόδου και της περιόδου συντήρησης), σημειώθηκαν αυξήσεις της ALT έως ≥ 3 φορές του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού (ULN) (2,3 %), ≥ 5 φορές το ULN (0,7 %) και ≥ 10 φορές το ULN (0,2 %) και της AST έως ≥ 3 φορές το ULN (2,2 %), ≥ 5 φορές το ULN (0,8 %) και ≥ 10 φορές το ULN (0,1 %) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Αυτές οι αυξήσεις σημειώθηκαν με και χωρίς ταυτόχρονες αυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης.

Ανοσογονικότητα

Στις μελέτες ελκώδους κολίτιδας, έως και 23 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη με 12 μήνες θεραπείας ανέπτυξαν αντισώματα κατά του φαρμάκου, τα περισσότερα εκ των οποίων ήταν χαμηλών τίτλων και ελέγχθηκαν θετικά για εξουδετερωτική δράση. Οι υψηλότεροι τίτλοι αντισωμάτων σε περίπου 2 % των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη σχετίστηκαν με χαμηλότερες συγκεντρώσεις της μιρικιζουμάμπης στον ορό και μειωμένη κλινική ανταπόκριση.

Στη μελέτη για τη νόσο του Crohn, το 12,7 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη με 12 μήνες θεραπείας ανέπτυξαν αντισώματα κατά του φαρμάκου, τα περισσότερα εκ των οποίων ήταν χαμηλών τίτλων και ελέγχθηκαν θετικά για εξουδετερωτική δράση. Δεν εντοπίστηκε κλινικά σημαντική επίδραση των αντισωμάτων κατά του φαρμάκου στη φαρμακοκινητική ή την αποτελεσματικότητα της μιρικιζουμάμπης.

Δεν παρατηρήθηκε κάποια σχέση ανάμεσα στα αντισώματα κατά της μιρικιζουμάμπης και τα συμβάντα υπερευαισθησίας ή τα σχετιζόμενα με την ένεση συμβάντα στις μελέτες ελκώδους κολίτιδας ή νόσου του Crohn.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δόσεις της μιρικιζουμάμπης έως και 2.400 mg ενδοφλεβίως και έως και 500 mg υποδορίως χορηγήθηκαν σε κλινικές δοκιμές χωρίς δοσο-περιοριστική τοξικότητα. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και πρέπει να ξεκινά άμεσα κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς ιντερλευκίνης, κωδικός ATC: L04AC24

Μηχανισμός δράσης

Η μιρικιζουμάμπη είναι ένα εξανθρωπισμένο IgG4 μονοκλωνικό αντίσωμα κατά της ιντερλευκίνης-23 (αντι-IL-23) που προσδένεται εκλεκτικά στην υπομονάδα p19 της ανθρώπινης κυτταροκίνης IL-23 και αναστέλλει την αλληλεπίδρασή της με τον υποδοχέα της IL-23.

Η IL-23, μια ρυθμιστική κυτταροκίνη, επηρεάζει τη διαφοροποίηση, την επέκταση και την επιβίωση Τ-κυτταρικών υποσυνόλων (π.χ. κύτταρα Th17 και κύτταρα Tc17) και υποσυνόλων εγγενών ανοσοκυττάρων, τα οποία αντιπροσωπεύουν πηγές δραστικών κυτταροκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL-17A, IL-17F και IL-22 που καθοδηγούν τη φλεγμονώδη νόσο. Στους ανθρώπους, ο εκλεκτικός αποκλεισμός της IL-23 φάνηκε ότι εξομαλύνει την παραγωγή αυτών των κυτταροκινών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Φλεγμονώδεις βιολογικοί δείκτες μετρήθηκαν στις μελέτες φάσης 3 στην ελκώδη κολίτιδα και την νόσο του Crohn. Η μιρικιζουμάμπη που χορηγούνταν ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της δοσολογίας εφόδου μείωσε σημαντικά τα επίπεδα της καλπροτεκτίνης κοπράνων και της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης από την ένταξη στη μελέτη έως την εβδομάδα 12. Επίσης, η μιρικιζουμάμπη που χορηγούνταν υποδορίως κάθε 4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της δοσολογίας συντήρησης διατήρησε σημαντικά μειωμένα τα επίπεδα καλπροτεκτίνης κοπράνων και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης έως τις 52 εβδομάδες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ελκώδης κολίτιδα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μιρικιζουμάμπης αξιολογήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή ελκώδη κολίτιδα σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες. Οι ενταχθέντες ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη διάγνωση ελκώδους κολίτιδας για τουλάχιστον 3 μήνες και μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο, η οποία ορίζεται ως τροποποιημένη βαθμολογία Mayo 4 έως 9, συμπεριλαμβανομένης μιας υποβαθμολογίας ενδοσκόπησης Mayo ≥ 2. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν αποτύχει (ορίστηκε ως απώλεια ανταπόκρισης, ανεπαρκής ανταπόκριση ή δυσανεξία) σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή ανοσορυθμιστικούς παράγοντες (6-μερκαπτοπουρίνη, αζαθειοπρίνη) ή τουλάχιστον με έναν βιολογικό παράγοντα (ανταγωνιστής TNFα ή/και βεδολιζουμάμπη) ή με τοφασιτινίμπη.

Η LUCENT-1 ήταν μια μελέτη ενδοφλέβιας θεραπείας εφόδου διάρκειας έως και 12 εβδομάδων, ακολουθούμενη από μια τυχαιοποιημένη μελέτη υποδόριας απόσυρσης συντήρησης (LUCENT-2) διάρκειας 40 εβδομάδων, αντιπροσωπεύοντας τουλάχιστον 52 εβδομάδες θεραπείας. Η μέση ηλικία ήταν 42,5 έτη. 7,8 % των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και 1,0 % των ασθενών ≥ 75 ετών. 59,8 % ήταν άνδρες, 40,2 % ήταν γυναίκες. 53,2 % είχαν σοβαρά ενεργή νόσο με τροποποιημένη βαθμολογία Mayo 7 έως 9.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που παρουσιάστηκαν για τις μελέτες LUCENT-1 και LUCENT-2 βασίστηκαν σε κεντρική ερμηνεία των ενδοσκοπήσεων και της ιστολογίας.

LUCENT-1

Στη μελέτη LUCENT-1 περιλαμβάνονταν 1.162 ασθενείς στον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λαμβάνουν μια δόση 300 mg μιρικιζουμάμπης μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης ή εικονικό φάρμακο, την εβδομάδα 0, την εβδομάδα 4 και την εβδομάδα 8 με μια αναλογία απόδοσης θεραπείας 3:1. Το κύριο καταληκτικό σημείο για τη μελέτη θεραπείας εφόδου ήταν το ποσοστό των ατόμων σε κλινική ύφεση [η τροποποιημένη βαθμολογία Mayo (MMS) ορίζεται ως: υποβαθμολογία συχνότητας κενώσεων (SF) = 0 ή 1 με μια μείωση ≥ 1 βαθμού από την ένταξη στη μελέτη και υποβαθμολογία αιμορραγίας από το ορθό (RB) = 0 και Ενδοσκοπική υποβαθμολογία (ES) = 0 ή 1 (εκτός της ευθρυπτότητας)] την εβδομάδα 12.

Οι ασθενείς σε αυτές τις μελέτες ενδέχεται να είχαν λάβει άλλες συγχορηγούμενες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων αμινοσαλικυλικών (74,3 %), ανοσορυθμιστικών παραγόντων (24,1 % όπως αζαθειοπρίνη, 6-μερκαπτοπουρίνη ή μεθοτρεξάτη) και από στόματος κορτικοστεροειδών (39,9 %, ημερήσια δόση πρεδνιζόνης έως και 20 mg ή ισοδύναμη) σε σταθερή δόση πριν από και κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας εφόδου. Κατά το πρωτόκολλο, η δόση των από στόματος κορτικοστεροειδών μειωνόταν σταδιακά μετά τη θεραπεία εφόδου.

Από τον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας, 57,1 % δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με βιολογικό παράγοντα και τοφασιτινίμπη. 41,2 % των ασθενών είχαν αποτύχει σε μια θεραπεία με βιολογικό παράγοντα ή στην τοφασιτινίμπη. 36,3 % των ασθενών είχαν αποτύχει τουλάχιστον σε 1 προηγούμενη αντι-TNF θεραπεία, 18,8 % είχαν αποτύχει στη βεδολιζουμάμπη και 3,4 % των ασθενών είχαν αποτύχει στην τοφασιτινίμπη. 20,1 % των ασθενών είχαν αποτύχει σε περισσότερους από έναν βιολογικούς παράγοντες ή στην τοφασιτινίμπη. Ένα επιπρόσθετο ποσοστό 1,7 % των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία αλλά δεν είχαν αποτύχει σε θεραπεία με έναν βιολογικό παράγοντα ή με τοφασιτινίμπη.

Στη μελέτη LUCENT-1, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών βρίσκονταν σε κλινική ύφεση στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με μιρικιζουμάμπη έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 12 (Πίνακας 2). Ήδη από την εβδομάδα 2, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη πέτυχαν μια μεγαλύτερη μείωση της υποβαθμολογίας RB και της υποβαθμολογίας SF.

Πίνακας 2: Σύνοψη των βασικών εκβάσεων αποτελεσματικότητας στη μελέτη LUCENT-1 (εβδομάδα 12, εκτός εάν αναφέρεται κάτι διαφορετικό)

Συντομογραφίες: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, IV = ενδοφλέβιος, LS = ελαχίστων τετραγώνων

*1 Η κλινική ύφεση βασίζεται στην τροποποιημένη βαθμολογία Mayo (MMS) και ορίζεται ως: υποβαθμολογία συχνότητας κενώσεων (SF) = 0 ή 1 με μια μείωση ≥ 1 βαθμού από την ένταξη στη μελέτη, και υποβαθμολογία αιμορραγίας από το ορθό (RB) = 0 και Ενδοσκοπική υποβαθμολογία (ES) = 0 ή 1 (εκτός της ευθρυπτότητας) *2 Η εναλλακτική κλινική ύφεση βασίζεται στην τροποποιημένη βαθμολογία Mayo (MMS) και ορίζεται ως: υποβαθμολογία συχνότητας κενώσεων (SF) = 0 ή 1 και υποβαθμολογία αιμορραγίας από το ορθό (RB) = 0 και Ενδοσκοπική υποβαθμολογία (ES) = 0 ή 1 (εκτός της ευθρυπτότητας) *3 Η κλινική ανταπόκριση βασίζεται στην MMS και ορίζεται ως: Μια μείωση της MMS ≥ 2 βαθμών και μείωση ≥ 30% από την ένταξη στη μελέτη και μείωση ≥ 1 βαθμού στην υποβαθμολογία RB από την ένταξη στη μελέτη ή μια βαθμολογία RB 0 ή 1 *4 Η ενδοσκοπική βελτίωση ορίζεται ως: ES = 0 ή 1 (εκτός της ευθρυπτότητας) *5 Η ύφεση των συμπτωμάτων ορίζεται ως: SF = 0, ή SF = 1 με μείωση ≥ 1 βαθμού από την ένταξη στη μελέτη, και RB = 0 *6 Η ιστο-ενδοσκοπική βλεννογονική βελτίωση ορίζεται ως επίτευξη και των δύο από τα ακόλουθα:

1. Ιστολογική βελτίωση, η οποία ορίζεται με τη χρήση του συστήματος βαθμολόγησης Geboes με διήθηση ουδετερόφιλων σε < 5% των κρυπτών, απουσία καταστροφής κρυπτών και απουσία διαβρώσεων, εξελκώσεων ή κοκκιώδους ιστού. 2. Ενδοσκοπική βελτίωση, ορίζεται ως ES = 0 ή 1 (εκτός της ευθρυπτότητας). *7 Μεταβολή από την ένταξη στη μελέτη στη βαθμολογία της Αριθμητικής Κλίμακας Βαθμολόγησης Επιτακτικής Ανάγκης

a) Πέντε (5) επιπρόσθετοι ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και 15 ασθενείς που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη είχαν εκτεθεί στο παρελθόν, και δεν εμφάνισαν αποτυχία, σε θεραπεία με βιολογικό παράγοντα ή αναστολέα JAK.

β) Απώλεια της ανταπόκρισης, ανεπαρκής ανταπόκριση ή δυσανεξία.

γ) p < 0,001

δ) Τα αποτελέσματα της μιρικιζουμάμπης στην υποομάδα των ασθενών που εμφάνισαν αποτυχία σε περισσότερους από έναν βιολογικό παράγοντα ή αναστολέα JAK συνάδουν με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό.

LUCENT-2

Στη μελέτη LUCENT-2 αξιολογήθηκαν 544 ασθενείς από τους 551 ασθενείς που πέτυχαν κλινική ανταπόκριση με τη μιρικιζουμάμπη στη μελέτη LUCENT-1 την εβδομάδα 12 (βλ. Πίνακα 2). Οι ασθενείς επανατυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία απόδοσης θεραπείας 2:1 για να λάβουν ένα υποδόριο σχήμα συντήρησης με μιρικιζουμάμπη 200 mg ή εικονικό φάρμακο κάθε 4 εβδομάδες για 40 εβδομάδες (δηλ. 52 εβδομάδες από την έναρξη της δόσης εφόδου). Το κύριο καταληκτικό σημείο για τη μελέτη συντήρησης ήταν το ποσοστό των ατόμων σε κλινική ύφεση (ίδιος ορισμός με εκείνον της μελέτης LUCENT-1) την εβδομάδα 40. Η σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών ήταν προαπαιτούμενη κατά την είσοδο στη μελέτη LUCENT-2 για τους ασθενείς που λάμβαναν κορτικοστεροειδή κατά τη διάρκεια της μελέτης LUCENT-1. Σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά ασθενών βρίσκονταν σε κλινική ύφεση στην ομάδα θεραπείας με μιρικιζουμάμπη σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 40 (βλ. Πίνακα 3).

Πίνακας 3: Σύνοψη βασικών παραμέτρων αποτελεσματικότητας στη μελέτη LUCENT-2 (εβδομάδα 40, 52 εβδομάδες από την έναρξη της δόσης εφόδου)

Συντομογραφίες: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, SC = υποδόρια, LS = ελαχίστων τετραγώνων

*1, 2 Βλ. υποσημειώσεις στον Πίνακα 2 *3 Το ποσοστό των ασθενών σε κλινική ύφεση την εβδομάδα 40 μεταξύ των ασθενών σε κλινική ύφεση την εβδομάδα 12, με την κλινική ύφεση να ορίζεται ως: Υποβαθμολογία Συχνότητας Κενώσεων (SF) = 0 ή SF = 1 με μείωση ≥ 1 βαθμού από την ένταξη στη θεραπεία εφόδου, και υποβαθμολογία Αιμορραγίας από το Ορθό (RB) = 0, και Ενδοσκοπική Υποβαθμολογία (ES) = 0 ή 1 (εκτός της ευθρυπτότητας) *4 Ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή και χωρίς χειρουργική επέμβαση, η οποία ορίζεται ως: Κλινική Ύφεση την εβδομάδα 40, και Ύφεση των Συμπτωμάτων την εβδομάδα 28, και μη χρήση κορτικοστεροειδών για ≥ 12 εβδομάδες πριν από την εβδομάδα 40 *5 Η ενδοσκοπική βελτίωση ορίζεται ως: ES = 0 ή 1 (εκτός της ευθρυπτότητας) *6 Ιστο-ενδοσκοπική βλεννογονική ύφεση, η οποία ορίζεται ως επίτευξη και των δύο από τα ακόλουθα: 1. Ιστολογική ύφεση, η οποία ορίζεται ως υποβαθμολογίες Geboes 0 για τους βαθμούς: 2β (ουδετερόφιλα στο χόριο), 3 (ουδετερόφιλα στο επιθήλιο) και 4 (καταστροφή κρυπτών) και 5 (διάβρωση ή εξέλκωση) και 2. Ενδοσκοπική βαθμολογία Mayo 0 ή 1 (εκτός της ευθρυπτότητας) *7 Αριθμητική Κλίμακα Βαθμολόγησης (NRS) 0 ή 1 σε ασθενείς με NRS επιτακτικής ανάγκης ≥ 3 κατά την ένταξη στη μελέτη LUCENT-1 *8 Μεταβολή από την ένταξη στη μελέτη στη βαθμολογία της NRS Επιτακτικής Ανάγκης

α) Ένας (1) επιπρόσθετος ασθενής που λάμβανε εικονικό φάρμακο και 8 ασθενείς που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη είχαν εκτεθεί στο παρελθόν, και δεν εμφάνισαν αποτυχία, σε θεραπεία με βιολογικό παράγοντα ή αναστολέα JAK.

β) Απώλεια της ανταπόκρισης, ανεπαρκής ανταπόκριση ή δυσανεξία.

γ) p < 0,001

δ) Τα αποτελέσματα της μιρικιζουμάμπης στην υποομάδα των ασθενών που εμφάνισαν αποτυχία σε περισσότερους από έναν βιολογικό παράγοντα ή αναστολέα JAK συνάδουν με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό.

Το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της μιρικιζουμάμπης ήταν σταθερό μεταξύ των υποομάδων, δηλαδή με βάση την ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος και την βαρύτητα ενεργότητας νόσου κατά την ένταξη στη μελέτη και περιοχή. Το μέγεθος της επίδρασης μπορεί να παρουσίασε διαφοροποιήσεις.

Την εβδομάδα 40, μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών βρίσκονταν σε κλινική ανταπόκριση (ορίζεται ως μείωση της MMS ≥ 2 βαθμών και μείωση ≥ 30 % από την ένταξη στη μελέτη, και μείωση ≥ 1 βαθμού στην υποβαθμολογία RB από την ένταξη στη μελέτη ή βαθμολογία RB 0 ή 1) στην ομάδα των ανταποκριθέντων στη μιρικιζουμάμπη που επανατυχαιοποιήθηκαν στη μιρικιζουμάμπη (80 %) σε σύγκριση με την ομάδα των ανταποκριθέντων στη μιρικιζουμάμπη που επανατυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο (49 %).

Ανταποκριθέντες την Εβδομάδα 24 στην παρατεταμένη θεραπεία εφόδου με μιρικιζουμάμπη (LUCENT-2)

Για τους ασθενείς που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη και δεν είχαν εμφανίσει ανταπόκριση την εβδομάδα 12 της μελέτης LUCENT-1 και έλαβαν με ανοικτή επισήμανση 3 επιπρόσθετες δόσεις των 300 mg μιρικιζουμάμπης IV κάθε 4 εβδομάδες (Q4W), το 53,7 % των ασθενών πέτυχαν κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 12 της μελέτης LUCENT-2 και το 52,9 % των ασθενών που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη συνέχισαν σε θεραπεία συντήρησης με 200 mg μιρικιζουμάμπης SC Q4W, και μεταξύ αυτών των ασθενών το 72,2 % πέτυχαν κλινική ανταπόκριση και το 36,1 % πέτυχαν κλινική ύφεση την εβδομάδα 40.

Ανάκτηση της αποτελεσματικότητας μετά από απώλεια της ανταπόκρισης στη θεραπεία συντήρησης με μιρικιζουμάμπη (LUCENT-2)

19 ασθενείς που εμφάνισαν μια πρώτη απώλεια της ανταπόκρισης (5,2 %) μεταξύ της εβδομάδας 12 και της εβδομάδας 28 της μελέτης LUCENT-2 έλαβαν με ανοικτή επισήμανση δοσολογία διάσωσης 300 mg μιρικιζουμάμπη IV Q4W για 3 δόσεις και 12 από αυτούς τους ασθενείς (63,2 %) πέτυχαν συμπτωματική ανταπόκριση και 7 ασθενείς (36,8 %) πέτυχαν ύφεση των συμπτωμάτων μετά από 12 εβδομάδες.

Ομαλοποίηση ενδοσκοπικής εικόνας την εβδομάδα 40

Η ομαλοποίηση της ενδοσκοπικής εικόνας του βλεννογόνου ορίστηκε ως ενδοσκοπική υποβαθμολογία Mayo 0. Την εβδομάδα 40 της μελέτης LUCENT-2, ομαλοποίηση της ενδοσκοπικής εικόνας επιτεύχθηκε σε 81 από τους 365 ασθενείς (22,2 %) που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη και σε 24 από τους 179 ασθενείς (13,4 %) της ομάδας του εικονικού φαρμάκου.

Ιστολογικές εκβάσεις

Την εβδομάδα 12, μεγαλύτερα ποσοστά ασθενών της ομάδας της μιρικιζουμάμπης πέτυχαν ιστολογική βελτίωση (39,2 %) σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (20,7 %). Την εβδομάδα 40, ιστολογική ύφεση παρατηρήθηκε σε περισσότερους ασθενείς της ομάδας της μιρικιζουμάμπης (48,5 %) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (24,6 %).

Σταθερή διατήρηση της ύφεσης των συμπτωμάτων

Η σταθερή διατήρηση της ύφεσης των συμπτωμάτων ορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών σε ύφεση των συμπτωμάτων για τουλάχιστον 7 από τις 9 επισκέψεις από την εβδομάδα 4 έως την εβδομάδα 36 και σε ύφεση των συμπτωμάτων την εβδομάδα 40 μεταξύ των ασθενών σε ύφεση των συμπτωμάτων και με κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 12 της μελέτης LUCENT-1. Την εβδομάδα 40 της μελέτης LUCENT-2, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν σταθερή διατήρηση της ύφεσης των συμπτωμάτων ήταν μεγαλύτερο μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη (69,7 %) έναντι του εικονικού φαρμάκου (38,4 %).

Επέκταση μελέτης

Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία εφόδου με μιρικιζουμάμπη στην LUCENT-1, οι οποίοι στη συνέχεια επανατυχαιοποιήθηκαν στη θεραπεία συντήρησης με μιρικιζουμάμπη κατά τη διάρκεια της LUCENT-2 και ολοκλήρωσαν 52 εβδομάδες συνεχούς θεραπείας με μιρικιζουμάμπη, εισήλθαν στη μακροχρόνια μελέτη επέκτασης LUCENT-3 (n = 316). Από τους ασθενείς σε κλινική ύφεση την εβδομάδα 52 (n = 179), το 62,2 % διατήρησε την κλινική ύφεση, το 65,5 % πέτυχε ενδοσκοπική βελτίωση (δηλ. ενδοσκοπική ύφεση) και το 52,8 % πέτυχε ιστο-ενδοσκοπική ύφεση του βλεννογόνου (HEMR) εβδομάδα 212.

Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής

Την εβδομάδα 12 της μελέτης LUCENT-1, οι ασθενείς που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη εμφάνισαν σημαντικά μεγαλύτερες κλινικά συναφείς βελτιώσεις στη συνολική βαθμολογία (p ≤ 0,001) του Ερωτηματολογίου Φλεγμονώδους Νόσου του Εντέρου (IBDQ) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η ανταπόκριση με βάση το IBDQ ορίστηκε ως βελτίωση κατά τουλάχιστον 16 βαθμούς από την ένταξη στη μελέτη στη βαθμολογία του IBDQ και η ύφεση με βάση το IBDQ ορίστηκε ως βαθμολογία τουλάχιστον 170. Την εβδομάδα 12 της μελέτης LUCENT-1, 57,5 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη πέτυχαν ύφεση με βάση το IBDQ έναντι 39,8 % με το εικονικό φάρμακο (p < 0,001) και 72,7 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη πέτυχαν ανταπόκριση με βάση το IBDQ έναντι 55,8 % με το εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη LUCENT-2, την εβδομάδα 40, 72,3 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη πέτυχαν διατήρηση της ύφεσης με βάση το IBDQ έναντι 43,0 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, και 79.2 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη πέτυχαν ανταπόκριση με βάση το IBDQ έναντι 49,2 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Αναφερόμενες από τον ασθενή εκβάσεις

Μειώσεις της βαρύτητας επιτακτικής ανάγκης κένωσης του εντέρου παρατηρήθηκαν ήδη από την εβδομάδα 2 στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη στη μελέτη LUCENT-1. Οι ασθενείς που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη πέτυχαν σημαντική ύφεση της επιτακτικής ανάγκης κένωσης του εντέρου σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 12 στη μελέτη LUCENT-1 (22,1 % έναντι 12,3 %), και την εβδομάδα 40 στη μελέτη LUCENT-2 (42,9 % έναντι 25 %). Οι ασθενείς που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη εμφάνισαν σημαντικές βελτιώσεις στην κόπωση ήδη από την εβδομάδα 2 στη μελέτη LUCENT-1, και οι βελτιώσεις διατηρήθηκαν την εβδομάδα 40 στη μελέτη LUCENT-2. Ήδη από την εβδομάδα 4 παρατηρήθηκε επίσης σημαντικά μεγαλύτερη μείωση του κοιλιακού άλγους.

Νοσηλείες και σχετιζόμενες με την ελκώδη κολίτιδα χειρουργικές επεμβάσεις

Έως την εβδομάδα 12 της μελέτης LUCENT-1, το ποσοστό των ασθενών με σχετιζόμενες με την ελκώδη κολίτιδα νοσηλείες ήταν 0,3 % (3/868) στην ομάδα της μιρικιζουμάμπης και 3,4 % (10/294) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σχετιζόμενες με την ελκώδη κολίτιδα χειρουργικές επεμβάσεις αναφέρθηκαν σε 0,3 % (3/868) των ασθενών που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη και σε 0,7 % (2/294) των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν πραγματοποιήθηκαν σχετιζόμενες με την ελκώδη κολίτιδα νοσηλείες ή σχετιζόμενες με την ελκώδη κολίτιδα χειρουργικές επεμβάσεις στη μελέτη LUCENT-2 στο σκέλος της μιρικιζουμάμπης.

Νόσος του Crohn

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μιρικιζουμάμπης αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και ενεργό θεραπεία μέσω της κλινικής μελέτης συνεχούς θεραπείας VIVID-1 σε ενήλικες ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο του Crohn που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση, απώλεια ανταπόκρισης ή δυσανεξία σε κορτικοστεροειδή, ανοσορυθμιστικούς παράγοντες (π.χ. αζαθειοπρίνη, 6-μερκαπτοπουρίνη) ή σε θεραπεία με βιολογικό παράγοντα (π.χ. ανταγωνιστή TNFα ή ανταγωνιστή υποδοχέα ιντεγκρίνης). Αυτή η μελέτη περιελάμβανε μία περίοδο εφόδου ενδοφλέβιας έγχυσης μιρικιζουμάμπης διάρκειας 12 εβδομάδων ακολουθούμενη από μία περίοδο συντήρησης υποδόριας ένεσης διάρκειας 40 εβδομάδων. Αυτή η μελέτη περιελάμβανε επίσης ένα σκέλος σύγκρισης με ustekinumab στις περιόδους εφόδου και συντήρησης.

VIVID-1

Στη VIVID-1, η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 1.065 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 6:3:2 για να λάβουν μιρικιζουμάμπη 900 mg μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης (IV) την εβδομάδα 0, την εβδομάδα 4 και την εβδομάδα 8 ακολουθούμενη από μια δόση συντήρησης 300 mg μέσω υποδόριας ένεσης (SC) την εβδομάδα 12 και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες (Q4W) για 40 εβδομάδες, ustekinumab περίπου 6 mg/kg μέσω IV χορήγησης την εβδομάδα 0 ακολουθούμενη από χορήγηση 90 mg μέσω SC κάθε 8 εβδομάδες (Q8W) ξεκινώντας την εβδομάδα 8, ή εικονικό φάρμακο. Ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο κατά την ένταξη στη μελέτη, οι οποίοι πέτυχαν κλινική ανταπόκριση με βάση την Αναφερόμενη από τον Ασθενή Έκβαση (PRO) την εβδομάδα 12 (οριζόμενη ως τουλάχιστον 30 % μείωση της συχνότητας κενώσεων (SF) και/ή του κοιλιακού άλγους (AP) χωρίς καμία βαθμολογία χειρότερη από την αρχική τιμή) παρέμειναν στο εικονικό φάρμακο. Ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο κατά την ένταξη στη μελέτη οι οποίοι δεν πέτυχαν κλινική ανταπόκριση κατά PRO την εβδομάδα 12 έλαβαν μιρικιζουμάμπη 900 mg μέσω IV έγχυσης την εβδομάδα 12, την εβδομάδα 16 και την εβδομάδα 20 ακολουθούμενη από μια δόση συντήρησης 300 mg Q4W μέσω SC την εβδομάδα 24 έως την εβδομάδα 48.

Η ενεργότητα της νόσου κατά την ένταξη αξιολογήθηκε από (1) τον μη σταθμισμένο ημερήσιο μέσο όρο SF, (2) τον μη σταθμισμένο ημερήσιο μέσο όρο AP (που κυμαίνεται από 0 έως 3) και (3) την Απλή Ενδοσκοπική Βαθμολογία για τη νόσο του Crohn (SES-CD) (που κυμαίνεται από 0 έως 56).

Η μετρίως έως σοβαρά ενεργή CD ορίστηκε με βάση SF ≥ 4 και/ή AP ≥ 2 και SES-CD ≥ 7 (κεντρική ανάγνωση) για ασθενείς με νόσο ειλεού-παχέος εντέρου και μεμονωμένη νόσο του παχέος εντέρου ή ≥ 4 για ασθενείς με μεμονωμένη νόσο ειλεού. Κατά την ένταξη οι ασθενείς είχαν διάμεση τιμή SF 6, AP 2 και SES-CD 12.

Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία τα 36 έτη (εύρος 18 έως 76 ετών). Το 45 % ήταν γυναίκες και το 72 % προσδιορίζονται ως Λευκοί, το 25 % ως Ασιάτες, το 2 % ως Μαύροι και το 1 % ως άλλη φυλετική ομάδα. Στους ασθενείς επετράπη να χρησιμοποιούν σταθερές δόσεις κορτικοστεροειδών, ανοσορυθμιστικών παραγόντων (π.χ. 6-μερκαπτοπουρίνη, αζαθειοπρίνη ή μεθοτρεξάτη) και/ή αμινοσαλικυλικών. Κατά την ένταξη, το 31 % των ασθενών λάμβαναν από στόματος κορτικοστεροειδή, το 27 % λάμβαναν ανοσορυθμιστικούς παράγοντες και το 44 % λάμβαναν αμινοσαλικυλικά.

Κατά την ένταξη, το 49 % είχε απώλεια ανταπόκρισης, ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε μία ή περισσότερες θεραπείες με βιολογικό παράγοντα (προηγούμενη αποτυχία σε βιολογικό παράγοντα), το 46 % των ασθενών είχε αποτύχει σε αναστολείς TNFα και το 11 % είχε αποτύχει σε θεραπεία με vedolizumab.

Τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της VIVID-1 ήταν (1) κλινική ανταπόκριση κατά PRO την εβδομάδα 12 και ενδοσκοπική ανταπόκριση την εβδομάδα 52 έναντι του εικονικού φαρμάκου και (2) κλινική ανταπόκριση κατά PRO την εβδομάδα 12 και κλινική ύφεση κατά Δείκτη Ενεργότητας για τη Νόσο του Crohn (CDAI) την εβδομάδα 52. Τα αποτελέσματα για τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία και τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία την εβδομάδα 52 έναντι του εικονικού φαρμάκου παρέχονται στον πίνακα 4. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία την εβδομάδα 12 έναντι του εικονικού φαρμάκου παρέχονται στον πίνακα 5.

Πίνακας 4. Ποσοστό ασθενών με νόσο του Crohn που πληρούν τα καταληκτικά σημεία

Συντομογραφίες: AP = κοιλιακό άλγος, CDAI = Δείκτης Ενεργότητας για τη Νόσο του Crohn, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, PRO = 2 από τα στοιχεία του CDAI (SF και AP) που ανέφεραν οι ασθενείς, SES-CD = Απλή Ενδοσκοπική Βαθμολογία για Νόσο του Crohn, SF = συχνότητα κενώσεων. α Έπειτα από μιρικιζουμάμπη 900 mg ως IV έγχυση την εβδομάδα 0, εβδομάδα 4 και εβδομάδα 8, οι ασθενείς έλαβαν μιρικιζουμάμπη 300 mg ως SC ένεση την εβδομάδα 12 και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες για έως και 40 επιπρόσθετες εβδομάδες. β Για τα δυαδικά καταληκτικά σημεία, η προσαρμοσμένη διαφορά στη θεραπεία βασίστηκε στη μέθοδο Cochran-Mantel-Haenszel προσαρμοσμένη για τις συμμεταβλητές κατά την ένταξη. γ Κλινική ανταπόκριση κατά PRO ορίζεται ως τουλάχιστον 30 % μείωση σε SF ή/και AP και καμία βαθμολογία χειρότερη από την αρχική. δ Ενδοσκοπική ανταπόκριση ορίζεται ως ≥ 50 % μείωση από τη συνολική βαθμολογία SES-CD κατά την ένταξη, βασισμένη στην κεντρική ανάγνωση. ε p < 0,000001 στ Προηγούμενη αποτυχία σε βιολογικό παράγοντα περιλαμβάνει απώλεια ανταπόκρισης, ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε μία ή περισσότερες θεραπείες με βιολογικό παράγοντα (π.χ. ανταγωνιστή TNFα ή ανταγωνιστή υποδοχέα ιντεγκρίνης). ζ Κλινική ύφεση κατά CDAI ορίζεται ως συνολική βαθμολογία CDAI < 150. η Το μέγεθος του δείγματος εικονικού φαρμάκου περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο κατά την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς με εικονικό φάρμακο που δεν πέτυχαν κλινική ανταπόκριση κατά PRO την εβδομάδα 12 θεωρήθηκαν μη ανταποκριθέντες την εβδομάδα 52. θ Κλινική ύφεση κατά PRO ορίζεται ως SF ≤ 3 και όχι χειρότερη από την τιμή στην ένταξη (με βάση την Κατηγορία 6 ή 7 της Κλίμακας Αξιολόγησης Κενώσεων Bristol) και AP ≤ 1 και όχι χειρότερη από την τιμή στην ένταξη. ι Ενδοσκοπική ύφεση ορίζεται ως η Συνολική Βαθμολογία SES-CD ≤ 4 και μείωση κατά τουλάχιστον 2 βαθμούς έναντι της τιμής κατά την ένταξη και καμία επιμέρους βαθμολογία > 1 σε οποιαδήποτε μεμονωμένη μεταβλητή, με βάση την κεντρική ανάγνωση. κ Χωρίς κορτικοστεροειδή ορίζεται ως οι ασθενείς που δεν είχαν λάβει κορτικοστεροειδή από την εβδομάδα 40 έως την εβδομάδα 52.

Ύφεση της επιτακτικής ανάγκης κένωσης του εντέρου

Η ύφεση της επιτακτικής ανάγκης κένωσης του εντέρου αξιολογήθηκε κατά τη VIVID-1 με αριθμητική κλίμακα βαθμολόγησης (NRS) επιτακτικής ανάγκης από 0 έως 10. Ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με εβδομαδιαία μέση βαθμολογία NRS επιτακτικής ανάγκης κατά την ένταξη ≥ 3 που έλαβε θεραπεία με μιρικιζουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο πέτυχε κλινική ανταπόκριση κατά PRO την εβδομάδα 12 και εβδομαδιαία μέση βαθμολογία NRS επιτακτικής ανάγκης ≤ 2 την εβδομάδα 52 (33 % έναντι 11 %).

Πίνακας 5. Ποσοστό ασθενών με νόσο του Crohn που εκπληρούν τα καταληκτικά σημεία

Συντομογραφίες: FACIT-fatigue = Λειτουργική Αξιολόγηση Θεραπείας Χρόνιας Ασθένειας – κόπωση, LS Mean = Μέσος Ελάχιστων Τετραγώνων, SE = Τυπικό Σφάλμα, για άλλα βλ. πίνακα 4 πιο πάνω. α Εβδομάδες 0, 4, 8 β βλ. πίνακα 4. Ακόμη βλ. παρακάτω υποσημείωση η. γ, δ, ε, ζ, ι βλ. πίνακα 4 στ p-value < 0,005 η Για μεταβολή στην κόπωση κατά FACIT από την ένταξη στη μελέτη, τα LS means και η διαφορά στη θεραπεία βασίστηκαν στο προσαρμοσμένο μοντέλο ANCOVA για FACIT-fatigue κατά την ένταξη και άλλες μεταβλητές. Κατά την ένταξη, οι μέσες τιμές FACIT-fatigue ήταν παρόμοιες μεταξύ ομάδων θεραπείας και κυμαίνονταν από 32,3-31,5. Βελτιώσεις στην κλινική ύφεση κατά CDAI παρατηρήθηκαν ήδη από την εβδομάδα 4 σε μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μειώσεις στο κοιλιακό άλγος παρατηρήθηκαν ήδη από την εβδομάδα 4 και στη συχνότητα κενώσεων ήδη από την εβδομάδα 6 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της μιρικιζουμάμπης ήταν συνεπές σε όλες τις υποομάδες, π.χ. με βάση την ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος, τη βαρύτητα της ενεργότητας της νόσου κατά την ένταξη και τη γεωγραφική περιοχή. Το μέγεθος της επίδρασης μπορεί να ποικίλλει.

Ενεργό σκέλος σύγκρισης

Την εβδομάδα 52, η μιρικιζουμάμπη επέδειξε μη κατωτερότητα (προκαθορισμένο περιθώριο -10 %) έναντι του ustekinumab στην κλινική ύφεση κατά CDAI (μιρικιζουμάμπη 54 %, ustekinumab 48 %). Δεν επιτεύχθηκε ανωτερότητα έναντι του ustekinumab στην ενδοσκοπική ανταπόκριση της εβδομάδας 52 (μιρικιζουμάμπη 48 %, ustekinumab 46 %).

Ιστολογική έκβαση

Και στα πέντε τμήματα του εντέρου, το 44 % των ασθενών που έλαβε μιρικιζουμάμπη πέτυχε το σύνθετο καταληκτικό σημείο κλινικής ανταπόκρισης κατά PRO την εβδομάδα 12 και την ιστολογική ανταπόκριση την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με το 16 % των ασθενών που έλαβε εικονικό φάρμακο. Ιστολογική ανταπόκριση την εβδομάδα 52 επιτεύχθηκε από το 58 % των ασθενών σε σύγκριση με το 49 % των ασθενών που έλαβε ustekinumab.

Επέκταση μελέτης

Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν την VIVID-1 έως την εβδομάδα 52 ήταν κατάλληλοι υποψήφιοι για να συνεχίσουν τη θεραπεία στη μακροχρόνια μελέτη επέκτασης VIVID-2. Μεταξύ των ενδοσκοπικά ανταποκριθέντων της VIVID-1, που πέτυχαν επίσης κλινική ύφεση κατά CDAI την εβδομάδα 52, και εισήλθαν στην VIVID-2 (n = 191), το 78,1 % διατήρησε συνδυασμένη ενδοσκοπική ανταπόκριση και κλινική ύφεση κατά CDAI την εβδομάδα 104 με συνεχιζόμενη θεραπεία με μιρικιζουμάμπη.

Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής

Την εβδομάδα 12, η μεταβολή στη βαθμολογία του Ερωτηματολογίου Φλεγμονώδους Νόσου του Εντέρου (IBDQ) ήταν 36,9 για τη μιρικιζουμάμπη και 17,4 για το εικονικό φάρμακο. Επιτεύχθηκε ανταπόκριση και ύφεση κατά IBDQ στο 69 % και 52 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη έναντι του 45 % και 28 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο αντίστοιχα. Αυτές οι βελτιώσεις διατηρήθηκαν την εβδομάδα 52.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Omvoh σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της ελκώδους κολίτιδας και της νόσου του Crohn (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Δεν σημειώθηκε κάποια εμφανής συσσώρευση συγκέντρωσης μιρικιζουμάμπης στον ορό στην πάροδο του χρόνου όταν χορηγούνταν υποδορίως κάθε 4 εβδομάδες.

Έκθεση

Ελκώδης κολίτιδα

Η μέση (συντελεστής διακύμανσης σε %) μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και το εμβαδόν της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) μετά τη δοσολογία εφόδου (300 mg κάθε 4 εβδομάδες χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης) σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα ήταν 99,7 µg/mL (22,7 %) και 538 µg*ημέρα/mL (34,4 %) , αντίστοιχα. Η μέση (CV %) Cmax και το AUC μετά τη δοσολογία συντήρησης (200 mg κάθε 4 εβδομάδες μέσω υποδόριας ένεσης) ήταν 10,1 µg/mL (52,1 %) και 160 µg*ημέρα/mL (57,6 %) , αντίστοιχα.

Νόσος του Crohn

Η μέση (συντελεστής διακύμανσης σε %) μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και το εμβαδόν της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) μετά τη δοσολογία εφόδου (900 mg κάθε 4 εβδομάδες χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης) σε ασθενείς με νόσο του Crohn ήταν 332 µg/mL (20,6 %) και 1820 µg*ημέρα/mL (38,1 %) , αντίστοιχα. Η μέση (CV %) Cmax και το AUC μετά τη δοσολογία συντήρησης (300 mg κάθε 4 εβδομάδες μέσω υποδόριας ένεσης) ήταν 13,6 µg/mL (48,1 %) και 220 µg*ημέρα/mL (55,9 %) , αντίστοιχα.

Απορρόφηση

Μετά από υποδόρια δοσολογία μιρικιζουμάμπης για ελκώδη κολίτιδα, η διάμεση (εύρος) Tmax ήταν 5 (3,08-6,75) ημέρες μετά τη δοσολογία και η γεωμετρική μέση (CV %) απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 44 % (34 %). Μετά από υποδόρια δοσολογία μιρικιζουμάμπης για νόσο του Crohn, η διάμεση (εύρος) Tmax ήταν 5 (3 έως 6,83) ημέρες μετά τη δοσολογία και η γεωμετρική μέση (CV %) απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 36,3 % (31 %).

Η εντόπιση της θέσης ένεσης δεν επηρέασε σημαντικά την απορρόφηση της μιρικιζουμάμπης.

Κατανομή

Ο γεωμετρικός μέσος συνολικός όγκος κατανομής ήταν 4,83 L (21 %) σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα και 4,40 L (14 %) σε ασθενείς με νόσο του Crohn.

Βιομετασχηματισμός

Η μιρικιζουμάμπη είναι ένα εξανθρωπισμένο IgG4 μονοκλωνικό αντίσωμα και αναμένεται να αποδομηθεί σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών μονοπατιών με τον ίδιο τρόπο με εκείνον των ενδογενών IgGs.

Αποβολή

Στη ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, η γεωμετρική μέση (CV %) κάθαρση ήταν 0,0229 L/ώρα (34 %) και ο γεωμετρικός μέσος χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 9,3 ημέρες (40 %) σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα. Η γεωμετρική μέση (CV %) κάθαρση ήταν 0,0202 L/ώρα (38 %) και ο γεωμετρικός μέσος (CV %) χρόνος ημίσειας ζωής είναι επίσης περίπου 9,3 ημέρες (26 %) σε ασθενείς με νόσο του Crohn. Η κάθαρση είναι ανεξάρτητη της δόσης.

Δοσο-αναλογικότητα

Η μιρικιζουμάμπη επέδειξε γραμμική φαρμακοκινητική με δοσο-αναλογική αύξηση της έκθεσης σε ένα δοσολογικό εύρος 5 έως 2.400 mg χορηγούμενων με τη μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης ή σε ένα δοσολογικό εύρος 120 έως 400 mg χορηγούμενων με τη μορφή υποδόριας ένεσης σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα ή νόσο του Crohn ή σε υγιείς εθελοντές.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού κατέδειξε ότι η ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος ή η φυλή/εθνικότητα δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μιρικιζουμάμπης (βλ. επίσης παράγραφο 4.8, «Ανοσογονικότητα»). Μεταξύ των 1.362 ατόμων με ελκώδη κολίτιδα που εκτέθηκαν στη μιρικιζουμάμπη σε μελέτες Φάσης 2 και Φάσης 3, 99 (7,3 %) ασθενείς ήταν 65 ετών και άνω και 11 (0,8 %) ασθενείς ήταν 75 ετών και άνω.

Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες κλινικής φαρμακολογίας για την αξιολόγηση των επιδράσεων της νεφρικής και της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μιρικιζουμάμπης.

Σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού κατέδειξε ότι η κάθαρση κρεατινίνης (εύρος 36,2 έως 291 mL/min) ή η ολική χολερυθρίνη (εύρος 1,5 έως 29 µmol/L) δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική της μιρικιζουμάμπης.

Σε ασθενείς με νόσο του Crohn, η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού κατέδειξε ότι η κάθαρση κρεατινίνης (εύρος 26,5 έως 269 mL/min) ή η ολική χολερυθρίνη (εύρος 1,5 έως 36 µmol/L) δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική της μιρικιζουμάμπης.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη.

Καρκινογένεση / μεταλλαξιγένεση

Δεν έχουν διεξαχθεί μη κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση του καρκινογόνου ή του μεταλλαξιογόνου δυναμικού της μιρικιζουμάμπης.

Επίδραση στη γονιμότητα

Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στο βάρος των αναπαραγωγικών οργάνων ή ιστοπαθολογοανατομικές επιδράσεις σε σεξουαλικά ώριμους πιθήκους cynomolgus στους οποίους χορηγήθηκε μιρικιζουμάμπη μία φορά την εβδομάδα για 26 εβδομάδες, σε δόση 100 mg/kg (τουλάχιστον 20 φορές η ανθρώπινη δόση συντήρησης).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Ιστιδίνη Ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική Μαννιτόλη (Ε421) Νάτριο κιτρικό διυδρικό (Ε 331) Κιτρικό οξύ άνυδρο (Ε 330) Νάτριο χλωριούχο Πολυσορβικό 80 (Ε 433) Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Το Omvoh δεν θα πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα και στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Μετά την αραίωση

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει καταδειχθεί για το αραιωμένο διάλυμα προς έγχυση που έχει παρασκευαστεί είτε με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %) είτε με διάλυμα γλυκόζης 5 % για 96 ώρες στους 2 °C έως 8 °C, από τις οποίες επιτρέπεται να παραμείνει εκτός ψυγείου σε θερμοκρασία που δεν θα υπερβαίνει τους 25 °C για όχι περισσότερες από 10 ώρες, ξεκινώντας από τη στιγμή της διάτρησης του φιαλιδίου.

Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και φυσιολογικά δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 °C έως 8 °C, εκτός εάν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

Κρατήστε το αραιωμένο διάλυμα μακριά από άμεση θερμότητα ή φως. Μην καταψύχετε το αραιωμένο διάλυμα.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ºC – 8 ºC). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί, για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

15 mL πυκνού διαλύματος σε διαυγές γυάλινο φιαλίδιο τύπου I με ελαστικό πώμα από χλωροβουτύλιο, σφράγισμα από αλουμίνιο και κάλυμμα για εύκολο άνοιγμα από πολυπροπυλένιο.

Μεγέθη συσκευασίας του 1 φιαλιδίου και των 3 φιαλιδίων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Μη χρησιμοποιείτε το Omvoh εάν έχει καταψυχθεί.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Αραίωση πριν από την ενδοφλέβια έγχυση

1. Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση.

2. Παρασκευάζετε το διάλυμα προς έγχυση με τη χρήση άσηπτης τεχνικής για να διασφαλίζεται η στειρότητα του παρασκευασθέντος διαλύματος.

3. Επιθεωρήστε το περιεχόμενο του φιαλιδίου. Το πυκνό διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο και δε θα πρέπει να περιέχει ορατά σωματίδια. Σε διαφορετική περίπτωση, θα πρέπει να απορρίπτεται.

4. Παρασκευάζετε το σάκο για έγχυση για τη θεραπεία είτε ελκώδους κολίτιδας είτε νόσου του Crohn όπως προσδιορίζεται παρακάτω. Σημειώστε ότι υπάρχουν μοναδικές οδηγίες και συγκεκριμένοι όγκοι για κάθε ένδειξη.

Ελκώδης κολίτιδα: ένα φιαλίδιο 15 mL (300 mg)

Αναρροφήστε 15 mL από το φιαλίδιο της μιρικιζουμάμπης (300 mg) με τη χρήση μιας βελόνας κατάλληλου μεγέθους (συνιστώμενο μέγεθος από 18 έως 21 gauge) και μεταφέρετε στον σάκο για έγχυση. Εάν χορηγηθεί για τη θεραπεία της ελκώδους κολίτιδας, το πυκνό διάλυμα θα πρέπει να αραιώνεται μόνο σε σάκους για έγχυση (το μέγεθος του σάκου κυμαίνεται από 50 - 250 mL) που περιέχουν είτε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %) είτε ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 5 %. Η τελική συγκέντρωση μετά την αραίωση είναι κατά προσέγγιση 1,1 mg/mL έως περίπου 4,6 mg/mL.

Νόσος του Crohn: τρία φιαλίδια με 15 mL, συνολικός όγκος = 45 mL (900 mg)

Πρώτα, αναρροφήστε και απορρίψτε 45 mL διαλύτη από τον σάκο για έγχυση. Στη συνέχεια, αναρροφήστε 15 mL από κάθε ένα από τα τρία φιαλίδια της μιρικιζουμάμπης (900 mg) και μεταφέρετε στον σάκο για έγχυση με τη χρήση μιας κατάλληλου μεγέθους σύριγγας και βελόνας (συνιστώμενο μέγεθος από 18 έως 21 gauge). Εάν χορηγηθεί για την θεραπεία της νόσου του Crohn, το πυκνό διάλυμα θα πρέπει να αραιώνεται μόνο σε σάκους για έγχυση (το μέγεθος του σάκου κυμαίνεται από 100 - 250 mL) που περιέχουν είτε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %) είτε ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 5 %. Η τελική συγκέντρωση μετά την αραίωση είναι κατά προσέγγιση 3,6 mg/mL έως περίπου 9 mg/mL.

5. Αναποδογυρίστε απαλά τον σάκο για έγχυση για την ανάμιξη του περιεχομένου του. Μην ανακινείτε τον παρασκευασμένο σάκο.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/23/1736/001 EU/1/23/1736/011

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Μαΐου 2023

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Omvoh 100 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα Omvoh 100 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Omvoh 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα Omvoh 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Omvoh 100 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 100 mg μιρικιζουμάμπης σε 1 mL διαλύματος.

Omvoh 100 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 100 mg μιρικιζουμάμπης σε 1 mL διαλύματος.

Omvoh 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 200 mg μιρικιζουμάμπης σε 2 mL διαλύματος.

Omvoh 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 200 mg μιρικιζουμάμπης σε 2 mL διαλύματος.

Η μιρικιζουμάμπη είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο παράγεται σε κύτταρα ωοθηκών κινεζικού κρικητού (CHO) μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα (ένεση)

Το διάλυμα είναι ένα διαυγές και άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο διάλυμα με pH περίπου 5,5 και ωσμωγραμμομοριακότητα περίπου 300 mOsm/L.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Ελκώδης κολίτιδα

Το Omvoh ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μετρίως έως σοβαρά ενεργή ελκώδη κολίτιδα που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση, απώλεια ανταπόκρισης ή δυσανεξία είτε σε συμβατική θεραπεία είτε σε μια θεραπεία με βιολογικό παράγοντα.

Νόσος του Crohn

Το Omvoh ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο του Crohn που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση, απώλεια ανταπόκρισης ή δυσανεξία είτε σε συμβατική θεραπεία είτε σε μια θεραπεία με βιολογικό παράγοντα.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για χρήση υπό την καθοδήγηση και την επίβλεψη ενός ιατρού με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της ελκώδους κολίτιδας ή της νόσου του Crohn. Το Omvoh 100 mg ενέσιμο διάλυμα και το Omvoh 200 mg ενέσιμο διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για τις υποδόριες δόσεις συντήρησης.

Δοσολογία

Ελκώδης κολίτιδα

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα της μιρικιζουμάμπης έχει 2 μέρη.

Δόση εφόδου

Η δόση εφόδου είναι 300 mg μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης για τουλάχιστον 30 λεπτά τις εβδομάδες 0, 4 και 8. (Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Omvoh 300 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, παράγραφος 4.2.)

Δόση συντήρησης

Η δόση συντήρησης είναι 200 mg μέσω υποδόριας ένεσης κάθε 4 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της δοσολογίας εφόδου. Μπορεί να χορηγηθεί είτε ως δύο προγεμισμένες σύριγγες ή προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας των 100 mg η καθεμία, είτε ως μία προγεμισμένη σύριγγα ή προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 200 mg.

Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται μετά τη δοσολογία εφόδου στις 12 εβδομάδες και, εάν υπάρχει επαρκής θεραπευτική ανταπόκριση, να αλλάζουν σε δοσολογία συντήρησης. Για τους ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν επαρκές θεραπευτικό όφελος την εβδομάδα 12 της δοσολογίας εφόδου, η μιρικιζουμάμπη 300 mg μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης μπορεί να συνεχιστεί τις εβδομάδες 12, 16 και 20 (παρατεταμένη θεραπεία εφόδου). Εάν το θεραπευτικό όφελος επιτευχθεί με την επιπρόσθετη ενδοφλέβια θεραπεία, οι ασθενείς μπορεί να αρχίσουν την υποδόρια δοσολογία συντήρησης της μιρικιζουμάμπης (200 mg) κάθε 4 εβδομάδες, ξεκινώντας την εβδομάδα 24. Η μιρικιζουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που δεν επιδεικνύουν ενδείξεις θεραπευτικού οφέλους στην παρατεταμένη θεραπεία εφόδου έως την εβδομάδα 24.

Οι ασθενείς με απώλεια της θεραπευτικής ανταπόκρισης κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης ενδέχεται να λάβουν 300 mg μιρικιζουμάμπης μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης κάθε 4 εβδομάδες, για ένα σύνολο 3 δόσεων (επανέφοδος). Εάν επιτευχθεί κλινικό όφελος από αυτή την επιπρόσθετη ενδοφλέβια θεραπεία, οι ασθενείς μπορεί να συνεχίσουν την υποδόρια δοσολογία της μιρικιζουμάμπης κάθε 4 εβδομάδες. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της επαναλαμβανόμενης θεραπείας επανεφόδου δεν έχουν αξιολογηθεί.

Παράλειψη δόσης

Σε περίπτωση παράλειψης μιας δόσης, υποδείξτε στους ασθενείς να κάνουν την ένεση όσο το δυνατόν συντομότερα. Στη συνέχεια, η χορήγηση της δοσολογίας θα πρέπει να επανέρχεται σε κάθε 4 εβδομάδες.

Νόσος του Crohn

Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα της μιρικιζουμάμπης έχει 2 μέρη.

Δόση εφόδου

Η δόση εφόδου είναι 900 mg (3 φιαλίδια των 300 mg το καθένα) μέσω έγχυσης i.v. για τουλάχιστον 90 λεπτά τις εβδομάδες 0, 4 και 8. (Βλ. Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για Omvoh 300 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, παράγραφος 4.2).

Δόση συντήρησης

Η δόση συντήρησης είναι 300 mg (δηλαδή μία προγεμισμένη σύριγγα ή προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 100 mg και μία προγεμισμένη σύριγγα ή προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 200 mg) μέσω υποδόριας ένεσης κάθε 4 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της δοσολογίας εφόδου. Οι ενέσεις μπορούν να χορηγηθούν με οποιαδήποτε σειρά. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που δεν έχουν εκδηλώσει ενδείξεις θεραπευτικού οφέλους έως την εβδομάδα 24.

Παράλειψη δόσης

Σε περίπτωση παράλειψης μιας δόσης, υποδείξτε στους ασθενείς να κάνουν την ένεση όσο το δυνατόν συντομότερα. Στη συνέχεια, η χορήγηση της δοσολογίας θα πρέπει να επανέρχεται σε κάθε 4 εβδομάδες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2). Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες για άτομα ηλικίας ≥ 75 ετών.

Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία

Το Omvoh δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών. Αυτές οι παθήσεις δεν αναμένεται να έχουν εν γένει οποιαδήποτε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική των μονοκλωνικών αντισωμάτων, ενώ προσαρμογές της δόσης δεν θεωρούνται απαραίτητες (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Omvoh σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 2 έως κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Omvoh σε παιδιά κάτω των 2 ετών για την ένδειξη της ελκώδους κολίτιδας ή της νόσου του Crohn.

Τρόπος χορήγησης

Μόνο για υποδόρια ένεση.

Τα σημεία ένεσης περιλαμβάνουν την κοιλιακή χώρα, τον μηρό και το πίσω μέρος του άνω βραχίονα. Μετά από εκπαίδευση στην τεχνική της υποδόριας ένεσης, ένας ασθενής μπορεί να χορηγεί ο ίδιος τη μιρικιζουμάμπη στον εαυτό του. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να κάνουν την ένεση σε διαφορετικό σημείο κάθε φορά. Για παράδειγμα, εάν η πρώτη ένεση έγινε στην κοιλιακή χώρα, η δεύτερη ένεση — για την ολοκλήρωση μιας πλήρους δόσης — θα μπορούσε να γίνει σε κάποιο άλλο σημείο στην κοιλιακή χώρα.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Κλινικά σημαντικές ενεργές λοιμώξεις (ενεργή φυματίωση).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Σε κλινικές μελέτες, έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Οι περισσότερες ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας, ενώ οι σοβαρές αντιδράσεις ήταν όχι συχνές (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση εμφάνισης σοβαρής αντίδρασης υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως η χορήγηση της μιρικιζουμάμπης και να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία.

Λοιμώξεις

Η μιρικιζουμάμπη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρής λοίμωξης (βλ. παράγραφο 4.8). Η θεραπεία με μιρικιζουμάμπη δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με κλινικά σημαντική ενεργή λοίμωξη, έως ότου η λοίμωξη υποχωρήσει ή αντιμετωπιστεί επαρκώς (βλ. παράγραφο 4.3). Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη της χρήσης της μιρικιζουμάμπης σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη ή ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίμωξης. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να αναζητούν ιατρικές συμβουλές, εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα κλινικά σημαντικής οξείας ή χρόνιας λοίμωξης. Εάν εμφανιστεί μια σοβαρή λοίμωξη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της χορήγησης της μιρικιζουμάμπης έως την υποχώρηση της λοίμωξης.

Εκτίμηση της φυματίωσης πριν από τη θεραπεία

Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να εκτιμώνται για φυματίωση (TB). Οι ασθενείς που λαμβάνουν μιρικιζουμάμπη θα πρέπει να παρακαλουθούνται για σημεία και συμπτώματα ενεργού TB πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης θεραπείας κατά της TB πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό λανθάνουσας ή ενεργού TB στους οποίους δεν μπορεί να επιβεβαιβωθεί επαρκές θεραπευτικό σχήμα.

Αυξήσεις ηπατικών ενζύμων

Περιστατικά φαρμακο-επαγόμενης ηπατικής βλάβης (συμπεριλαμβανομένου ενός περιστατικού που πληροί τα κριτήρια του Νόμου του Hy) σημειώθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη σε κλινικές δοκιμές. Τα ηπατικά ένζυμα και η χολερυθρίνη θα πρέπει να αξιολογούνται κατά την ένταξη και μηνιαίως κατά τη διάρκεια της θεραπείας εφόδου (συμπεριλαμβανομένης μιας παρατεταμένης περιόδου θεραπείας εφόδου, εάν εφαρμοστεί). Στη συνέχεια, τα ηπατικά ένζυμα και η χολερυθρίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται (κάθε 1 - 4 μήνες) σύμφωνα με τη συνήθη πρακτική για τη διαχείριση του ασθενούς και όπως ενδείκνυται κλινικά. Εάν παρατηρηθούν αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) ή της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) και υπάρχει υποψία φαρμακοεπαγόμενης ηπατικής βλάβης, η μιρικιζουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται έως τον αποκλεισμό της διάγνωσης.

Ανοσοποιήσεις

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με μιρικιζουμάμπη, θα πρέπει να εξετάζεται η ολοκλήρωση όλων των κατάλληλων ανοσοποιήσεων σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης. Πρέπει να αποφεύγεται η χρήση εμβολίων με ζώντες ιούς σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα αναφορικά με την ανταπόκριση σε εμβόλια με ζώντες ή μη ζώντες ιούς.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Νάτριο

Ελκώδης κολίτιδα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση 200 mg, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Νόσος του Crohn

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση 300 mg, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Πολυσορβικό

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,3 mg/mL πολυσορβικού 80 σε κάθε συσκευή τύπου πένας ή σύριγγα που ισοδυναμούν με 0,6 mg της δόσης συντήρησης για τη θεραπεία της ελκώδους κολίτιδας και ισοδυναμούν με 0,9 mg της δόσης συντήρησης για τη θεραπεία της νόσου του Crohn. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης. Σε κλινικές μελέτες, η συγχορηγούμενη χρήση κορτικοστεροειδών ή χορηγούμενων από στόματος ανοσορυθμιστικών παραγόντων δεν επηρέασε την ασφάλεια της μιρικιζουμάμπης. Οι αναλύσεις δεδομένων φαρμακοκινητικής πληθυσμού υποδήλωσαν ότι η κάθαρση της μιρικιζουμάμπης δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγηση 5-ASAs (5-αμινοσαλικυλικό οξύ), κορτικοστεροειδών ή από στόματος ανοσορυθμιστικών παραγόντων (αζαθειοπρίνη, 6- μερκαπτοπουρίνη, θειογουανίνη και μεθοτρεξάτη).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μία αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 10 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Κύηση

Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μιρικιζουμάμπης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Omvoh κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η μιρικιζουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι ανθρώπινες IgGs είναι γνωστό ότι απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων ημερών μετά τη γέννηση, ενώ λίγο μετά μειώνονται σε χαμηλά επίπεδα συγκέντρωσης. Κατά συνέπεια, ο κίνδυνος για το βρέφος που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί κατά τη διάρκεια αυτής της σύντομης περιόδου. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με το Omvoh, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Η επίδραση της μιρικιζουμάμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Omvoh δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού (9,8 %, συχνότερα ρινοφαρυγγίτιδα), κεφαλαλγία (3,2 %), εξάνθημα (1,3 %) και αντιδράσεις στη θέση ένεσης (10,8 %, περίοδος συντήρησης).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τις κλινικές μελέτες (Πίνακας 1) αναφέρονται με βάση την κατηγορία / το οργανικό σύστημα κατά MedDRA. Η κατηγορία συχνότητας για κάθε αντίδραση βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες

α Περιλαμβάνει: οξεία κολπίτιδα, COVID-19, ρινοφαρυγγίτιδα, στοματοφαρυγγική δυσφορία, στοματοφαρυγγικό άλγος, φαρυγγίτιδα, ρινίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, αμυγδαλίτιδα, λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού και ιογενής λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού. β Περιλαμβάνει: εξάνθημα, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδο-βλατιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες και εξάνθημα κνησμώδες. γ Αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια θεραπείας συντήρησης με μιρικιζουμάμπη όπου η θεραπεία με μιρικιζουμάμπη χορηγήθηκε με τη μορφή υποδόριας ένεσης. δ Αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια θεραπείας εφόδου με μιρικιζουμάμπη όπου η θεραπεία με μιρικιζουμάμπη χορηγήθηκε με τη μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις υπερευαισθησίας (θεραπεία εφόδου)

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις υπερευαισθησίας αναφέρθηκαν σε 0,4 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη. Όλες οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις υπερευαισθησίας αναφέρθηκαν ως μη σοβαρές.

Αντιδράσεις στη θέση ένεσης (θεραπεία συντήρησης)

Αντιδράσεις στη θέση ένεσης αναφέρθηκαν σε 10,8 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη. Οι πλέον συχνές αντιδράσεις ήταν άλγος στη θέση ένεσης, αντίδραση στη θέση ένεσης και ερύθημα στη θέση ένεσης. Τα συμπτώματα αυτά αναφέρθηκαν ως μη σοβαρά, ήπιας και παροδικής φύσης. Τα αποτελέσματα που περιγράφονται παραπάνω ελήφθησαν με την αρχική σύνθεση του Omvoh. Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, μονής δόσης, παράλληλη μελέτη σχεδιασμού 2 σκελών σε 60 υγιή άτομα που συνέκρινε 200 mg μιρικιζουμάμπης (2 ενέσεις των 100 mg σε προγεμισμένη σύριγγα) με την αρχική σύνθεση έναντι της αναθεωρημένης σύνθεσης, ελήφθησαν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερες βαθμολογίες άλγους VAS με την αναθεωρημένη σύνθεση (12,6) έναντι της αρχικής σύνθεσης (26,1) 1 λεπτό μετά την ένεση.

Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)

Στις πρώτες 12 εβδομάδες, αυξημένη ALT αναφέρθηκε σε 0,6 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη. Αυξημένη AST αναφέρθηκε από 0,4 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη. Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν ως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και μη σοβαρές.

Σε όλες τις περιόδους θεραπείας με μιρικιζουμάμπη στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης ελκώδους κολίτιδας και νόσου του Crohn (συμπεριλαμβανομένων της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου, της περιόδου ανοικτής επισήμανσης θεραπείας εφόδου και της περιόδου συντήρησης), σημειώθηκαν αυξήσεις της ALT έως ≥ 3 φορές του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού (ULN) (2,3 %), ≥ 5 φορές το ULN (0,7 %) και ≥ 10 φορές το ULN (0,2 %) και της AST έως ≥ 3 φορές το ULN (2,2 %), ≥ 5 φορές το ULN (0,8 %) και ≥ 10 φορές το ULN (0,1 %) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Αυτές οι αυξήσεις σημειώθηκαν με και χωρίς ταυτόχρονες αυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης.

Ανοσογονικότητα

Στις μελέτες ελκώδους κολίτιδας, έως και 23 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη για 12 μήνες ανέπτυξαν αντισώματα κατά του φαρμάκου, τα περισσότερα εκ των οποίων ήταν χαμηλών τίτλων και ελέγχθηκαν θετικά για εξουδετερωτική δράση. Οι υψηλότεροι τίτλοι αντισωμάτων σε περίπου 2 % των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη σχετίστηκαν με χαμηλότερες συγκεντρώσεις της μιρικιζουμάμπης στον ορό και μειωμένη κλινική ανταπόκριση. Στη μελέτη για τη νόσο του Crohn, το 12,7 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη για 12 μήνες θεραπείας ανέπτυξαν αντισώματα κατά του φαρμάκου, τα περισσότερα εκ των οποίων ήταν χαμηλών τίτλων και ελέγχθηκαν θετικά για εξουδετερωτική δράση. Δεν εντοπίστηκε κλινικά σημαντική επίδραση των αντισωμάτων κατά του φαρμάκου στη φαρμακοκινητική ή την αποτελεσματικότητα της μιρικιζουμάμπης.

Δεν παρατηρήθηκε κάποια σχέση ανάμεσα στα αντισώματα κατά της μιρικιζουμάμπης και τα συμβάντα υπερευαισθησίας ή τα σχετιζόμενα με την ένεση συμβάντα στις μελέτες ελκώδους κολίτιδας ή νόσου του Crohn.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δόσεις της μιρικιζουμάμπης έως και 2.400 mg ενδοφλεβίως και έως και 500 mg υποδορίως χορηγήθηκαν σε κλινικές δοκιμές χωρίς δοσο-περιοριστική τοξικότητα. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και πρέπει να ξεκινά άμεσα κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς ιντερλευκίνης, κωδικός ATC: L04AC24

Μηχανισμός δράσης

Η μιρικιζουμάμπη είναι ένα εξανθρωπισμένο IgG4 μονοκλωνικό αντίσωμα κατά της ιντερλευκίνης-23 (αντι-IL-23) που προσδένεται εκλεκτικά στην υπομονάδα p19 της ανθρώπινης κυτταροκίνης IL-23 και αναστέλλει την αλληλεπίδρασή της με τον υποδοχέα της IL-23.

Η IL-23, μια ρυθμιστική κυτταροκίνη, επηρεάζει τη διαφοροποίηση, την επέκταση και την επιβίωση Τ-κυτταρικών υποσυνόλων (π.χ. κύτταρα Th17 και κύτταρα Tc17) και υποσυνόλων εγγενών ανοσοκυττάρων, τα οποία αντιπροσωπεύουν πηγές δραστικών κυτταροκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL-17A, IL-17F και IL-22 που καθοδηγούν τη φλεγμονώδη νόσο. Στους ανθρώπους, ο εκλεκτικός αποκλεισμός της IL-23 φάνηκε ότι εξομαλύνει την παραγωγή αυτών των κυτταροκινών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Φλεγμονώδεις βιολογικοί δείκτες μετρήθηκαν στις μελέτες φάσης 3 στην ελκώδη κολίτιδα και την νόσο του Crohn. Η μιρικιζουμάμπη που χορηγούνταν ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της δοσολογίας εφόδου μείωσε σημαντικά τα επίπεδα της καλπροτεκτίνης κοπράνων και της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης από την ένταξη στη μελέτη έως την εβδομάδα 12. Επίσης, η μιρικιζουμάμπη που χορηγούνταν υποδορίως κάθε 4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της δοσολογίας συντήρησης διατήρησε σημαντικά μειωμένα τα επίπεδα καλπροτεκτίνης κοπράνων και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης έως τις 52 εβδομάδες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ελκώδης κολίτιδα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μιρικιζουμάμπης αξιολογήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή ελκώδη κολίτιδα σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες. Οι ενταχθέντες ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη διάγνωση ελκώδους κολίτιδας για τουλάχιστον 3 μήνες και μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο, η οποία ορίζεται ως τροποποιημένη βαθμολογία Mayo 4 έως 9, συμπεριλαμβανομένης μιας υποβαθμολογίας ενδοσκόπησης Mayo ≥ 2. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν αποτύχει (ορίστηκε ως απώλεια ανταπόκρισης, ανεπαρκής ανταπόκριση ή δυσανεξία) σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή ανοσορυθμιστικούς παράγοντες (6-μερκαπτοπουρίνη, αζαθειοπρίνη) ή τουλάχιστον με έναν βιολογικό παράγοντα (ανταγωνιστής TNFα ή/και βεδολιζουμάμπη) ή με τοφασιτινίμπη.

Η LUCENT-1 ήταν μια μελέτη ενδοφλέβιας θεραπείας εφόδου διάρκειας έως και 12 εβδομάδων, ακολουθούμενη από μια τυχαιοποιημένη μελέτη υποδόριας απόσυρσης συντήρησης (LUCENT-2) διάρκειας 40 εβδομάδων, αντιπροσωπεύοντας τουλάχιστον 52 εβδομάδες θεραπείας. Η μέση ηλικία ήταν 42,5 έτη. 7,8 % των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και 1,0 % των ασθενών ≥ 75 ετών. 59,8 % ήταν άνδρες, 40,2 % ήταν γυναίκες. 53,2 % είχαν σοβαρά ενεργή νόσο με τροποποιημένη βαθμολογία Mayo 7 έως 9.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που παρουσιάστηκαν για τις μελέτες LUCENT-1 και LUCENT-2 βασίστηκαν σε κεντρική ερμηνεία των ενδοσκοπήσεων και της ιστολογίας.

LUCENT-1

Στη μελέτη LUCENT-1 περιλαμβάνονταν 1.162 ασθενείς στον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λαμβάνουν μια δόση 300 mg μιρικιζουμάμπης μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης ή εικονικό φάρμακο, την εβδομάδα 0, την εβδομάδα 4 και την εβδομάδα 8 με μια αναλογία απόδοσης θεραπείας 3:1. Το κύριο καταληκτικό σημείο για τη μελέτη θεραπείας εφόδου ήταν το ποσοστό των ατόμων σε κλινική ύφεση [η τροποποιημένη βαθμολογία Mayo (MMS) ορίζεται ως: υποβαθμολογία συχνότητας κενώσεων (SF) = 0 ή 1 με μια μείωση ≥ 1 βαθμού από την ένταξη στη μελέτη και υποβαθμολογία αιμορραγίας από το ορθό (RB) = 0 και Ενδοσκοπική υποβαθμολογία (ES) = 0 ή 1 (εκτός της ευθρυπτότητας)] την εβδομάδα 12.

Οι ασθενείς σε αυτές τις μελέτες ενδέχεται να είχαν λάβει άλλες συγχορηγούμενες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων αμινοσαλικυλικών (74,3 %), ανοσορυθμιστικών παραγόντων (24,1 % όπως αζαθειοπρίνη, 6-μερκαπτοπουρίνη ή μεθοτρεξάτη) και από στόματος κορτικοστεροειδών (39,9 %, ημερήσια δόση πρεδνιζόνης έως και 20 mg ή ισοδύναμη) σε σταθερή δόση πριν από και κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας εφόδου. Κατά το πρωτόκολλο, η δόση των από στόματος κορτικοστεροειδών μειωνόταν σταδιακά μετά τη θεραπεία εφόδου.

Από τον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας, 57,1 % δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με βιολογικό παράγοντα και τοφασιτινίμπη. 41,2 % των ασθενών είχαν αποτύχει σε μια θεραπεία με βιολογικό παράγοντα ή στην τοφασιτινίμπη. 36,3 % των ασθενών είχαν αποτύχει τουλάχιστον σε 1 προηγούμενη αντι-TNF θεραπεία, 18,8 % είχαν αποτύχει στη βεδολιζουμάμπη και 3,4 % των ασθενών είχαν αποτύχει στην τοφασιτινίμπη. 20,1 % των ασθενών είχαν αποτύχει σε περισσότερους από έναν βιολογικούς παράγοντες ή στην τοφασιτινίμπη. Ένα επιπρόσθετο ποσοστό 1,7 % των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία αλλά δεν είχαν αποτύχει σε θεραπεία με έναν βιολογικό παράγοντα ή με τοφασιτινίμπη.

Στη μελέτη LUCENT-1, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών βρίσκονταν σε κλινική ύφεση στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με μιρικιζουμάμπη έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 12 (Πίνακας 2). Ήδη από την εβδομάδα 2, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη πέτυχαν μια μεγαλύτερη μείωση της υποβαθμολογίας RB και της υποβαθμολογίας SF.

Πίνακας 2: Σύνοψη των βασικών εκβάσεων αποτελεσματικότητας στη μελέτη LUCENT-1 (εβδομάδα 12, εκτός εάν αναφέρεται κάτι διαφορετικό)

Συντομογραφίες: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, IV = ενδοφλέβιος, LS = ελαχίστων τετραγώνων

*1 Η κλινική ύφεση βασίζεται στην τροποποιημένη βαθμολογία Mayo (MMS) και ορίζεται ως: υποβαθμολογία συχνότητας κενώσεων (SF) = 0 ή 1 με μια μείωση ≥ 1 βαθμού από την ένταξη στη μελέτη, και υποβαθμολογία αιμορραγίας από το ορθό (RB) = 0 και Ενδοσκοπική υποβαθμολογία (ES) = 0 ή 1 (εκτός της ευθρυπτότητας) *2 Η εναλλακτική κλινική ύφεση βασίζεται στην τροποποιημένη βαθμολογία Mayo (MMS) και ορίζεται ως: υποβαθμολογία συχνότητας κενώσεων (SF) = 0 ή 1 και υποβαθμολογία αιμορραγίας από το ορθό (RB) = 0 και Ενδοσκοπική υποβαθμολογία (ES) = 0 ή 1 (εκτός της ευθρυπτότητας) *3 Η κλινική ανταπόκριση βασίζεται στην MMS και ορίζεται ως: Μια μείωση της MMS ≥ 2 βαθμών και μείωση ≥ 30% από την ένταξη στη μελέτη και μείωση ≥ 1 βαθμού στην υποβαθμολογία RB από την ένταξη στη μελέτη ή μια βαθμολογία RB 0 ή 1 *4 Η ενδοσκοπική βελτίωση ορίζεται ως: ES = 0 ή 1 (εκτός της ευθρυπτότητας) *5 Η ύφεση των συμπτωμάτων ορίζεται ως: SF = 0, ή SF = 1 με μείωση ≥ 1 βαθμού από την ένταξη στη μελέτη, και RB = 0 *6 Η ιστο-ενδοσκοπική βλεννογονική βελτίωση ορίζεται ως επίτευξη και των δύο από τα ακόλουθα:

1. Ιστολογική βελτίωση, η οποία ορίζεται με τη χρήση του συστήματος βαθμολόγησης Geboes με διήθηση ουδετερόφιλων σε < 5% των κρυπτών, απουσία καταστροφής κρυπτών και απουσία διαβρώσεων, εξελκώσεων ή κοκκιώδους ιστού. 2. Ενδοσκοπική βελτίωση, ορίζεται ως ES = 0 ή 1 (εκτός της ευθρυπτότητας). *7 Μεταβολή από την ένταξη στη μελέτη στη βαθμολογία της Αριθμητικής Κλίμακας Βαθμολόγησης Επιτακτικής Ανάγκης

α) Πέντε (5) επιπρόσθετοι ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και 15 ασθενείς που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη είχαν εκτεθεί στο παρελθόν, και δεν εμφάνισαν αποτυχία, σε θεραπεία με βιολογικό παράγοντα ή αναστολέα JAK.

β) Απώλεια της ανταπόκρισης, ανεπαρκής ανταπόκριση ή δυσανεξία.

γ) p < 0,001

δ) Τα αποτελέσματα της μιρικιζουμάμπης στην υποομάδα των ασθενών που εμφάνισαν αποτυχία σε περισσότερους από έναν βιολογικό παράγοντα ή αναστολέα JAK συνάδουν με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό.

LUCENT-2

Στη μελέτη LUCENT-2 αξιολογήθηκαν 544 ασθενείς από τους 551 ασθενείς που πέτυχαν κλινική ανταπόκριση με τη μιρικιζουμάμπη στη μελέτη LUCENT-1 την εβδομάδα 12 (βλ. Πίνακα 2). Οι ασθενείς επανατυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία απόδοσης θεραπείας 2:1 για να λάβουν ένα υποδόριο σχήμα συντήρησης με μιρικιζουμάμπη 200 mg ή εικονικό φάρμακο κάθε 4 εβδομάδες για 40 εβδομάδες (δηλ. 52 εβδομάδες από την έναρξη της δόσης εφόδου). Το κύριο καταληκτικό σημείο για τη μελέτη συντήρησης ήταν το ποσοστό των ατόμων σε κλινική ύφεση (ίδιος ορισμός με εκείνον της μελέτης LUCENT-1) την εβδομάδα 40. Η σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών ήταν προαπαιτούμενη κατά την είσοδο στη μελέτη LUCENT-2 για τους ασθενείς που λάμβαναν κορτικοστεροειδή κατά τη διάρκεια της μελέτης LUCENT-1. Σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά ασθενών βρίσκονταν σε κλινική ύφεση στην ομάδα θεραπείας με μιρικιζουμάμπη σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 40 (βλ. Πίνακα 3).

Πίνακας 3: Σύνοψη βασικών παραμέτρων αποτελεσματικότητας στη μελέτη LUCENT-2 (εβδομάδα 40, 52 εβδομάδες από την έναρξη της δόσης εφόδου)

Συντομογραφίες: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, SC = υποδόρια, LS = ελαχίστων τετραγώνων

*1, 2 Βλ. υποσημειώσεις στον Πίνακα 2 *3 Το ποσοστό των ασθενών σε κλινική ύφεση την εβδομάδα 40 μεταξύ των ασθενών σε κλινική ύφεση την εβδομάδα 12, με την κλινική ύφεση να ορίζεται ως: Υποβαθμολογία Συχνότητας Κενώσεων (SF) = 0 ή SF = 1 με μείωση ≥ 1 βαθμού από την ένταξη στη θεραπεία εφόδου, και υποβαθμολογία Αιμορραγίας από το Ορθό (RB) = 0, και Ενδοσκοπική Υποβαθμολογία (ES) = 0 ή 1 (εκτός της ευθρυπτότητας) *4 Ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή και χωρίς χειρουργική επέμβαση, η οποία ορίζεται ως: Κλινική Ύφεση την εβδομάδα 40, και Ύφεση των Συμπτωμάτων την εβδομάδα 28, και μη χρήση κορτικοστεροειδών για ≥ 12 εβδομάδες πριν από την εβδομάδα 40 *5 Η ενδοσκοπική βελτίωση ορίζεται ως: ES = 0 ή 1 (εκτός της ευθρυπτότητας) *6 Ιστο-ενδοσκοπική βλεννογονική ύφεση, η οποία ορίζεται ως επίτευξη και των δύο από τα ακόλουθα: 1. Ιστολογική ύφεση, η οποία ορίζεται ως υποβαθμολογίες Geboes 0 για τους βαθμούς: 2β (ουδετερόφιλα στο χόριο), 3 (ουδετερόφιλα στο επιθήλιο) και 4 (καταστροφή κρυπτών) και 5 (διάβρωση ή εξέλκωση) και 2. Ενδοσκοπική βαθμολογία Mayo 0 ή 1 (εκτός της ευθρυπτότητας) *7 Αριθμητική Κλίμακα Βαθμολόγησης (NRS) 0 ή 1 σε ασθενείς με NRS επιτακτικής ανάγκης ≥ 3 κατά την ένταξη στη μελέτη LUCENT-1 *8 Μεταβολή από την ένταξη στη μελέτη στη βαθμολογία της NRS Επιτακτικής Ανάγκης

a) Ένας (1) επιπρόσθετος ασθενής που λάμβανε εικονικό φάρμακο και 8 ασθενείς που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη είχαν εκτεθεί στο παρελθόν, και δεν εμφάνισαν αποτυχία, σε θεραπεία με βιολογικό παράγοντα ή αναστολέα JAK.

b) Απώλεια της ανταπόκρισης, ανεπαρκής ανταπόκριση ή δυσανεξία.

c) p < 0,001

d) Τα αποτελέσματα της μιρικιζουμάμπης στην υποομάδα των ασθενών που εμφάνισαν αποτυχία σε περισσότερους από έναν βιολογικό παράγοντα ή αναστολέα JAK συνάδουν με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό.

Το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της μιρικιζουμάμπης ήταν σταθερό μεταξύ των υποομάδων, δηλαδή με βάση την ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος και την βαρύτητα ενεργότητας νόσου κατά την ένταξη στη μελέτη και περιοχή. Το μέγεθος της επίδρασης μπορεί να παρουσίασε διαφοροποιήσεις.

Την εβδομάδα 40, μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών βρίσκονταν σε κλινική ανταπόκριση (ορίζεται ως μείωση της MMS ≥ 2 βαθμών και μείωση ≥ 30 % από την ένταξη στη μελέτη, και μείωση ≥ 1 βαθμού στην υποβαθμολογία RB από την ένταξη στη μελέτη ή βαθμολογία RB 0 ή 1) στην ομάδα των ανταποκριθέντων στη μιρικιζουμάμπη που επανατυχαιοποιήθηκαν στη μιρικιζουμάμπη (80 %) σε σύγκριση με την ομάδα των ανταποκριθέντων στη μιρικιζουμάμπη που επανατυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο (49 %).

Ανταποκριθέντες την Εβδομάδα 24 στην παρατεταμένη θεραπεία εφόδου με μιρικιζουμάμπη (LUCENT-2)

Για τους ασθενείς που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη και δεν είχαν εμφανίσει ανταπόκριση την εβδομάδα 12 της μελέτης LUCENT-1 και έλαβαν με ανοικτή επισήμανση 3 επιπρόσθετες δόσεις με 300 mg μιρικιζουμάμπης IV κάθε 4 εβδομάδες (Q4W), το 53,7 % των ασθενών πέτυχαν κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 12 της μελέτης LUCENT-2 και το 52,9 % των ασθενών που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη συνέχισαν σε θεραπεία συντήρησης με 200 mg μιρικιζουμάμπης SC Q4W, και μεταξύ αυτών των ασθενών το 72,2 % πέτυχαν κλινική ανταπόκριση και το 36,1 % πέτυχαν κλινική ύφεση την εβδομάδα 40.

Ανάκτηση της αποτελεσματικότητας μετά από απώλεια της ανταπόκρισης στη θεραπεία συντήρησης με μιρικιζουμάμπη (LUCENT-2)

19 ασθενείς που εμφάνισαν μια πρώτη απώλεια της ανταπόκρισης (5,2 %) μεταξύ της εβδομάδας 12 και της εβδομάδας 28 της μελέτης LUCENT-2 έλαβαν με ανοικτή επισήμανση δοσολογία διάσωσης 300 mg μιρικιζουμάμπη IV Q4W για 3 δόσεις και 12 από αυτούς τους ασθενείς (63,2 %) πέτυχαν συμπτωματική ανταπόκριση και 7 ασθενείς (36,8 %) πέτυχαν ύφεση των συμπτωμάτων μετά από 12 εβδομάδες.

Ομαλοποίηση ενδοσκοπικής εικόνας την εβδομάδα 40

Η ομαλοποίηση της ενδοσκοπικής εικόνας του βλεννογόνου ορίστηκε ως ενδοσκοπική υποβαθμολογία Mayo 0. Την εβδομάδα 40 της μελέτης LUCENT-2, ομαλοποίηση της ενδοσκοπικής εικόνας επιτεύχθηκε σε 81 από τους 365 ασθενείς (22,2 %) που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη και σε 24 από τους 179 ασθενείς (13,4 %) της ομάδας του εικονικού φαρμάκου.

Ιστολογικές εκβάσεις

Την εβδομάδα 12, μεγαλύτερα ποσοστά ασθενών της ομάδας της μιρικιζουμάμπης πέτυχαν ιστολογική βελτίωση (39,2 %) σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (20,7 %). Την εβδομάδα 40, ιστολογική ύφεση παρατηρήθηκε σε περισσότερους ασθενείς της ομάδας της μιρικιζουμάμπης (48,5 %) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (24,6 %).

Σταθερή διατήρηση της ύφεσης των συμπτωμάτων

Η σταθερή διατήρηση της ύφεσης των συμπτωμάτων ορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών σε ύφεση των συμπτωμάτων για τουλάχιστον 7 από τις 9 επισκέψεις από την εβδομάδα 4 έως την εβδομάδα 36 και σε ύφεση των συμπτωμάτων την εβδομάδα 40 μεταξύ των ασθενών σε ύφεση των συμπτωμάτων και με κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 12 της μελέτης LUCENT-1. Την εβδομάδα 40 της μελέτης LUCENT-2, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν σταθερή διατήρηση της ύφεσης των συμπτωμάτων ήταν μεγαλύτερο μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη (69,7 %) έναντι του εικονικού φαρμάκου (38,4 %).

Επέκταση μελέτης

Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία εφόδου με μιρικιζουμάμπη στην LUCENT-1, οι οποίοι στη συνέχεια επανατυχαιοποιήθηκαν στη θεραπεία συντήρησης με μιρικιζουμάμπη κατά τη διάρκεια της LUCENT-2 και ολοκλήρωσαν 52 εβδομάδες συνεχούς θεραπείας με μιρικιζουμάμπη, εισήλθαν στη μακροχρόνια μελέτη επέκτασης LUCENT-3 (n = 316). Από τους ασθενείς σε κλινική ύφεση την εβδομάδα 52 (n = 179), το 62,2 % διατήρησε την κλινική ύφεση, το 65,5 % πέτυχε ενδοσκοπική βελτίωση (δηλ. ενδοσκοπική ύφεση) και το 52,8 % πέτυχε ιστο-ενδοσκοπική ύφεση του βλεννογόνου (HEMR) την εβδομάδα 212.

Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής

Την εβδομάδα 12 της μελέτης LUCENT-1, οι ασθενείς που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη εμφάνισαν σημαντικά μεγαλύτερες κλινικά συναφείς βελτιώσεις στη συνολική βαθμολογία (p ≤ 0,001) του Ερωτηματολογίου Φλεγμονώδους Νόσου του Εντέρου (IBDQ) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η ανταπόκριση με βάση το IBDQ ορίστηκε ως βελτίωση κατά τουλάχιστον 16 βαθμούς από την ένταξη στη μελέτη στη βαθμολογία του IBDQ και η ύφεση με βάση το IBDQ ορίστηκε ως βαθμολογία τουλάχιστον 170. Την εβδομάδα 12 της μελέτης LUCENT-1, 57,5 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη πέτυχαν ύφεση με βάση το IBDQ έναντι 39,8 % με το εικονικό φάρμακο (p < 0,001) και 72,7 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη πέτυχαν ανταπόκριση με βάση το IBDQ έναντι 55,8 % με το εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη LUCENT-2, την εβδομάδα 40, 72,3 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη πέτυχαν διατήρηση της ύφεσης με βάση το IBDQ έναντι 43,0 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, και 79.2 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη πέτυχαν ανταπόκριση με βάση το IBDQ έναντι 49,2 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Αναφερόμενες από τον ασθενή εκβάσεις

Μειώσεις της βαρύτητας επιτακτικής ανάγκης κένωσης του εντέρου παρατηρήθηκαν ήδη από την εβδομάδα 2 στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη στη μελέτη LUCENT-1. Οι ασθενείς που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη πέτυχαν σημαντική ύφεση της επιτακτικής ανάγκης κένωσης του εντέρου σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 12 στη μελέτη LUCENT-1 (22,1 % έναντι 12,3 %), και την εβδομάδα 40 στη μελέτη LUCENT-2 (42,9 % έναντι 25 %). Οι ασθενείς που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη εμφάνισαν σημαντικές βελτιώσεις στην κόπωση ήδη από την εβδομάδα 2 στη μελέτη LUCENT-1, και οι βελτιώσεις διατηρήθηκαν την εβδομάδα 40 στη μελέτη LUCENT-2. Ήδη από την εβδομάδα 4 παρατηρήθηκε επίσης σημαντικά μεγαλύτερη μείωση του κοιλιακού άλγους.

Νοσηλείες και σχετιζόμενες με την ελκώδη κολίτιδα χειρουργικές επεμβάσεις

Έως την εβδομάδα 12 της μελέτης LUCENT-1, το ποσοστό των ασθενών με σχετιζόμενες με την ελκώδη κολίτιδα νοσηλείες ήταν 0,3 % (3/868) στην ομάδα της μιρικιζουμάμπης και 3,4 % (10/294) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σχετιζόμενες με την ελκώδη κολίτιδα χειρουργικές επεμβάσεις αναφέρθηκαν σε 0,3 % (3/868) των ασθενών που λάμβαναν μιρικιζουμάμπη και σε 0,7 % (2/294) των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν πραγματοποιήθηκαν σχετιζόμενες με την ελκώδη κολίτιδα νοσηλείες ή σχετιζόμενες με την ελκώδη κολίτιδα χειρουργικές επεμβάσεις στη μελέτη LUCENT-2 στο σκέλος της μιρικιζουμάμπης.

Νόσος του Crohn

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μιρικιζουμάμπης αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και ενεργό θεραπεία μέσω της κλινικής μελέτης συνεχούς θεραπείας VIVID-1 σε ενήλικες ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργή νόσο του Crohn που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση, απώλεια ανταπόκρισης ή δυσανεξία σε κορτικοστεροειδή, ανοσορυθμιστικούς παράγοντες (π.χ. αζαθειοπρίνη, 6-μερκαπτοπουρίνη) ή σε θεραπεία με βιολογικό παράγοντα (π.χ. ανταγωνιστή TNFα ή ανταγωνιστή υποδοχέα ιντεγκρίνης). Αυτή η μελέτη περιελάμβανε μία περίοδο εφόδου ενδοφλέβιας έγχυσης μιρικιζουμάμπης διάρκειας 12 εβδομάδων ακολουθούμενη από μία περίοδο συντήρησης υποδόριας ένεσης διάρκειας 40 εβδομάδων. Αυτή η μελέτη περιελάμβανε επίσης ένα σκέλος σύγκρισης με ustekinumab στις περιόδους εφόδου και συντήρησης.

VIVID-1

Στη VIVID-1, η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 1.065 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 6:3:2 για να λάβουν μιρικιζουμάμπη 900 mg μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης (IV) την εβδομάδα 0, την εβδομάδα 4 και την εβδομάδα 8 ακολουθούμενη από μια δόση συντήρησης 300 mg μέσω υποδόριας ένεσης (SC) την εβδομάδα 12 και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες (Q4W) για 40 εβδομάδες, ustekinumab περίπου 6 mg/kg μέσω IV χορήγησης την εβδομάδα 0 ακολουθούμενη από χορήγηση 90 mg μέσω SC κάθε 8 εβδομάδες (Q8W) ξεκινώντας την εβδομάδα 8, ή εικονικό φάρμακο. Ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο κατά την ένταξη στη μελέτη, οι οποίοι πέτυχαν κλινική ανταπόκριση με βάση την Αναφερόμενη από τον Ασθενή Έκβαση (PRO) την εβδομάδα 12 (οριζόμενη ως τουλάχιστον 30 % μείωση της συχνότητας κενώσεων (SF) και/ή του κοιλιακού άλγους (AP) χωρίς καμία βαθμολογία χειρότερη από την αρχική τιμή) παρέμειναν στο εικονικό φάρμακο. Ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο κατά την ένταξη στη μελέτη οι οποίοι δεν πέτυχαν κλινική ανταπόκριση κατά PRO την εβδομάδα 12 έλαβαν μιρικιζουμάμπη 900 mg μέσω IV έγχυσης την εβδομάδα 12, την εβδομάδα 16 και την εβδομάδα 20 ακολουθούμενη από μια δόση συντήρησης 300 mg Q4W μέσω SC την εβδομάδα 24 έως την εβδομάδα 48.

Η ενεργότητα της νόσου κατά την ένταξη αξιολογήθηκε από (1) τον μη σταθμισμένο ημερήσιο μέσο όρο SF, (2) τον μη σταθμισμένο ημερήσιο μέσο όρο AP (που κυμαίνεται από 0 έως 3) και (3) την Απλή Ενδοσκοπική Βαθμολογία για τη νόσο του Crohn (SES-CD) (που κυμαίνεται από 0 έως 56).

Η μετρίως έως σοβαρά ενεργή CD ορίστηκε με βάση SF ≥ 4 και/ή AP ≥ 2 και SES-CD ≥ 7 (κεντρική ανάγνωση) για ασθενείς με νόσο ειλεού-παχέος εντέρου και μεμονωμένη νόσο του παχέος εντέρου ή ≥ 4 για ασθενείς με μεμονωμένη νόσο ειλεού. Κατά την ένταξη οι ασθενείς είχαν διάμεση τιμή SF 6, AP 2 και SES-CD 12.

Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία τα 36 έτη (εύρος 18 έως 76 ετών). Το 45 % ήταν γυναίκες και το 72 % προσδιορίζονται ως Λευκοί, το 25 % ως Ασιάτες, το 2 % ως Μαύροι και το 1 % ως άλλη φυλετική ομάδα. Στους ασθενείς επετράπη να χρησιμοποιούν σταθερές δόσεις κορτικοστεροειδών, ανοσορυθμιστικών παραγόντων (π.χ. 6-μερκαπτοπουρίνη, αζαθειοπρίνη ή μεθοτρεξάτη) και/ή αμινοσαλικυλικών. Κατά την ένταξη, το 31 % των ασθενών λάμβαναν από στόματος κορτικοστεροειδή, το 27 % λάμβαναν ανοσορυθμιστικούς παράγοντες και το 44 % λάμβαναν αμινοσαλικυλικά.

Κατά την ένταξη, το 49 % είχε απώλεια ανταπόκρισης, ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε μία ή περισσότερες θεραπείες με βιολογικό παράγοντα (προηγούμενη αποτυχία σε βιολογικό παράγοντα), το 46 % των ασθενών είχε αποτύχει σε αναστολείς TNFα και το 11 % είχε αποτύχει σε θεραπεία με vedolizumab.

Τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της VIVID-1 ήταν (1) κλινική ανταπόκριση κατά PRO την εβδομάδα 12 και ενδοσκοπική ανταπόκριση την εβδομάδα 52 έναντι του εικονικού φαρμάκου και (2) κλινική ανταπόκριση κατά PRO την εβδομάδα 12 και κλινική ύφεση κατά Δείκτη Ενεργότητας για τη Νόσο του Crohn (CDAI) την εβδομάδα 52. Τα αποτελέσματα για τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία και τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία την εβδομάδα 52 έναντι του εικονικού φαρμάκου παρέχονται στον πίνακα 4. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία την εβδομάδα 12 έναντι του εικονικού φαρμάκου παρέχονται στον πίνακα 5.

Πίνακας 4. Ποσοστό ασθενών με νόσο του Crohn που πληρούν τα καταληκτικά σημεία

Συντομογραφίες: AP = κοιλιακό άλγος, CDAI = Δείκτης Ενεργότητας για τη Νόσο του Crohn, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, PRO = 2 από τα στοιχεία του CDAI (SF και AP) που ανέφεραν οι ασθενείς, SES-CD = Απλή Ενδοσκοπική Βαθμολογία για Νόσο του Crohn, SF = συχνότητα κενώσεων. α Έπειτα από μιρικιζουμάμπη 900 mg ως IV έγχυση την εβδομάδα 0, εβδομάδα 4 και εβδομάδα 8, οι ασθενείς έλαβαν μιρικιζουμάμπη 300 mg ως SC ένεση την εβδομάδα 12 και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες για έως και 40 επιπρόσθετες εβδομάδες. β Για τα δυαδικά καταληκτικά σημεία, η προσαρμοσμένη διαφορά στη θεραπεία βασίστηκε στη μέθοδο Cochran-Mantel-Haenszel προσαρμοσμένη για τις συμμεταβλητές κατά την ένταξη. γ Κλινική ανταπόκριση κατά PRO ορίζεται ως τουλάχιστον 30 % μείωση σε SF ή/και AP και καμία βαθμολογία χειρότερη από την αρχική. δ Ενδοσοκοπική ανταπόκριση ορίζεται ως ≥ 50 % μείωση από τη συνολική βαθμολογία SES-CD κατά την ένταξη, βασισμένη στην κεντρική ανάγνωση. ε p < 0,000001 στ Προηγούμενη αποτυχία σε βιολογικό παράγοντα περιλαμβάνει απώλεια ανταπόκρισης, ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε μία ή περισσότερες θεραπείες με βιολογικό παράγοντα (π.χ. ανταγωνιστή TNFα ή ανταγωνιστής υποδοχέα ιντεγκρίνης). ζ Κλινκή ύφεση κατά CDAI ορίζεται ως συνολική βαθμολογία CDAI < 150. η Το μέγεθος του δείγματος εικονικού φαρμάκου περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο κατά την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς με εικονικό φάρμακο που δεν πέτυχαν κλινική ανταπόκριση κατά PRO την εβδομάδα 12 θεωρήθηκαν μη ανταποκριθέντες την εβδομάδα 52. θ Κλινική ύφεση κατά PRO ορίζεται ως SF ≤ 3 και όχι χειρότερη από την τιμή στην ένταξη (με βάση την Κατηγορία 6 ή 7 της Κλίμακας Αξιολόγησης Κενώσεων Bristol) και AP ≤ 1 και όχι χειρότερη από την τιμή στην ένταξη. ι Ενδοσκοπική ύφεση ορίζεται ως η Συνολική Βαθμολογία SES-CD ≤ 4 και μείωση κατά τουλάχιστον 2 βαθμούς έναντι της τιμής κατά την ένταξη και καμία επιμέρους βαθμολογία > 1 σε οποιαδήποτε μεμονωμένη μεταβλητή, με βάση την κεντρική ανάγνωση. κ Χωρίς κορτικοστεροειδή ορίζεται ως οι ασθενείς που δεν είχαν λάβει κορτικοστεροειδή από την εβδομάδα 40 έως την εβδομάδα 52.

Ύφεση της επιτακτικής ανάγκης κένωσης του εντέρου

Η ύφεση της επιτακτικής ανάγκης κένωσης του εντέρου αξιολογήθηκε κατά τη VIVID-1 με αριθμητική κλίμακα βαθμολόγησης (NRS) επιτακτικής ανάγκης από 0 έως 10. Ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με εβδομαδιαία μέση βαθμολογία NRS επιτακτικής ανάγκης κατά την ένταξη ≥ 3 που έλαβε θεραπεία με μιρικιζουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο πέτυχε κλινική ανταπόκριση κατά PRO την εβδομάδα 12 και εβδομαδιαία μέση βαθμολογία NRS επιτακτικής ανάγκης ≤ 2 την εβδομάδα 52 (33 % έναντι 11 %).

Πίνακας 5. Ποσοστό ασθενών με νόσο του Crohn που εκπληρούν τα καταληκτικά σημεία

Συντομογραφίες: FACIT-fatigue = Λειτουργική Αξιολόγηση Θεραπείας Χρόνιας Ασθένειας – κόπωση, LS Mean = Μέσος Ελάχιστων Τετραγώνων, SE = Τυπικό Σφάλμα, για άλλα βλ. πίνακα 4 πιο πάνω. α Εβδομάδες 0, 4, 8 β βλ. πίνακα 4. Ακόμη βλ. παρακάτω υποσημείωση η. γ, δ, ε, ζ, ι βλ. πίνακα 4 στ p-value < 0,005 η Για μεταβολή στην κόπωση κατά FACIT από την ένταξη στη μελέτη, τα LS means και η διαφορά στη θεραπεία βασίστηκαν στο προσαρμοσμένο μοντέλο ANCOVA για FACIT-fatigue κατά την ένταξη και άλλες μεταβλητές. Κατά την ένταξη, οι μέσες τιμές FACIT-fatigue ήταν παρόμοιες μεταξύ ομάδων θεραπείας και κυμαίνονταν από 32,3-31,5.

Βελτιώσεις στην κλινική ύφεση κατά CDAI παρατηρήθηκαν ήδη από την εβδομάδα 4 σε μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μειώσεις στο κοιλιακό άλγος παρατηρήθηκαν ήδη από την εβδομάδα 4 και στη συχνότητα κενώσεων ήδη από την εβδομάδα 6 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της μιρικιζουμάμπης ήταν συνεπές σε όλες τις υποομάδες, π.χ. με βάση την ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος, τη βαρύτητα της ενεργότητας της νόσου κατά την ένταξη και τη γεωγραφική περιοχή. Το μέγεθος της επίδρασης μπορεί να ποικίλλει.

Ενεργό σκέλος σύγκρισης

Την εβδομάδα 52, η μιρικιζουμάμπη επέδειξε μη κατωτερότητα (προκαθορισμένο περιθώριο -10 %) έναντι του ustekinumab στην κλινική ύφεση κατά CDAI (μιρικιζουμάμπη 54 %, ustekinumab 48 %). Δεν επιτεύχθηκε ανωτερότητα έναντι του ustekinumab στην ενδοσκοπική ανταπόκριση της εβδομάδας 52 (μιρικιζουμάμπη 48 %, ustekinumab 46 %).

Ιστολογική έκβαση

Και στα πέντε τμήματα του εντέρου, το 44 % των ασθενών που έλαβε μιρικιζουμάμπη πέτυχε το σύνθετο καταληκτικό σημείο κλινικής ανταπόκρισης κατά PRO την εβδομάδα 12 και την ιστολογική ανταπόκριση την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με το 16 % των ασθενών που έλαβε εικονικό φάρμακο. Ιστολογική ανταπόκριση την εβδομάδα 52 επιτεύχθηκε από το 58 % των ασθενών σε σύγκριση με το 49 % των ασθενών που έλαβε ustekinumab.

Επέκταση μελέτης

Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν την VIVID-1 έως την εβδομάδα 52 ήταν κατάλληλοι υποψήφιοι για να συνεχίσουν τη θεραπεία στη μακροχρόνια μελέτη επέκτασης VIVID-2. Μεταξύ των ενδοσκοπικά ανταποκριθέντων της VIVID-1, που πέτυχαν επίσης κλινική ύφεση κατά CDAI την εβδομάδα 52, και εισήλθαν στην VIVID-2 (n = 191), το 78,1 % διατήρησε συνδυασμένη ενδοσκοπική ανταπόκριση και κλινική ύφεση κατά CDAI την εβδομάδα 104 με συνεχιζόμενη θεραπεία με μιρικιζουμάμπη.

Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής

Την εβδομάδα 12, η μεταβολή στη βαθμολογία του Ερωτηματολογίου Φλεγμονώδους Νόσου του Εντέρου (IBDQ) ήταν 36,9 για τη μιρικιζουμάμπη και 17,4 για το εικονικό φάρμακο. Επιτεύχθηκε ανταπόκριση και ύφεση κατά IBDQ στο 69 % και 52 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μιρικιζουμάμπη έναντι του 45 % και 28 % ττων ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο αντίστοιχα. Αυτές οι βελτιώσεις διατηρήθηκαν την εβδομάδα 52.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Omvoh σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της ελκώδους κολίτιδας και της νόσου του Crohn (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Δεν σημειώθηκε κάποια εμφανής συσσώρευση συγκέντρωσης μιρικιζουμάμπης στον ορό στην πάροδο του χρόνου όταν χορηγούνταν υποδορίως κάθε 4 εβδομάδες.

Έκθεση

Ελκώδης κολίτιδα

Η μέση (συντελεστής διακύμανσης σε %) μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και το εμβαδόν της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) μετά τη δοσολογία εφόδου (300 mg κάθε 4 εβδομάδες χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης) σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα ήταν 99,7 µg/mL (22,7 %) και 538 µg*ημέρα/mL (34,4 %), αντίστοιχα. Η μέση (CV %) Cmax και το AUC μετά τη δοσολογία συντήρησης (200 mg κάθε 4 εβδομάδες μέσω υποδόριας ένεσης) ήταν 10,1 µg/mL (52,1 %) και 160 µg*ημέρα/mL (57,6 %), αντίστοιχα.

Νόσος του Crohn

Η μέση (συντελεστής διακύμανσης σε %) μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και το εμβαδόν της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) μετά τη δοσολογία εφόδου (900 mg κάθε 4 εβδομάδες χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης) σε ασθενείς με νόσο του Crohn ήταν 332 µg/mL (20,6 %) και 1820 µg*ημέρα/mL (38,1 %) , αντίστοιχα. Η μέση (CV %) Cmax και το AUC μετά τη δοσολογία συντήρησης (300 mg κάθε 4 εβδομάδες μέσω υποδόριας ένεσης) ήταν 13,6 µg/mL (48,1 %) και 220 µg*ημέρα/mL (55,9 %), αντίστοιχα.

Απορρόφηση

Μετά από υποδόρια δοσολογία μιρικιζουμάμπης για την ελκώδη κολίτιδα, η διάμεση (εύρος) Tmax ήταν 5 (3,08-6,75) ημέρες μετά τη δοσολογία και η γεωμετρική μέση (CV %) απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 44 % (34 %). Μετά από υποδόρια δοσολογία μιρικιζουμάμπης για την νόσο του Crohn, η διάμεση (εύρος) Tmax ήταν 5 (3 έως 6,83) ημέρες μετά τη δοσολογία και η γεωμετρική μέση (CV %) απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 36,3 % (31 %).

Η εντόπιση της θέσης ένεσης δεν επηρέασε σημαντικά την απορρόφηση της μιρικιζουμάμπης.

Κατανομή

Ο γεωμετρικός μέσος συνολικός όγκος κατανομής ήταν 4,83 L (21 %) σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα και 4,40 L (14 %) σε ασθενείς με νόσο του Crohn.

Βιομετασχηματισμός

Η μιρικιζουμάμπη είναι ένα εξανθρωπισμένο IgG4 μονοκλωνικό αντίσωμα και αναμένεται να αποδομηθεί σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών μονοπατιών με τον ίδιο τρόπο με εκείνον των ενδογενών IgGs.

Αποβολή

Στη ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, η γεωμετρική μέση (CV %) κάθαρση ήταν 0,0229 L/ώρα (34 %) και ο γεωμετρικός μέσος χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 9,3 ημέρες (40 %) σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα. Η γεωμετρική μέση (CV %) κάθαρση ήταν 0,0202 L/ώρα (38 %) και ο γεωμετρικός μέσος (CV %) χρόνος ημίσειας ζωής είναι επίσης περίπου 9,3 ημέρες (26 %) σε ασθενείς με νόσο του Crohn. Η κάθαρση είναι ανεξάρτητη της δόσης.

Δοσο-αναλογικότητα

Η μιρικιζουμάμπη επέδειξε γραμμική φαρμακοκινητική με δοσο-αναλογική αύξηση της έκθεσης σε ένα δοσολογικό εύρος 5 έως 2.400 mg χορηγούμενων με τη μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης ή σε ένα δοσολογικό εύρος 120 έως 400 mg χορηγούμενων με τη μορφή υποδόριας ένεσης σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα ή νόσο του Crohn ή σε υγιείς εθελοντές.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού κατέδειξε ότι η ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος ή η φυλή/εθνικότητα δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μιρικιζουμάμπης (βλ. επίσης παράγραφο 4.8, «Ανοσογονικότητα»). Μεταξύ των 1.362 ατόμων με ελκώδη κολίτιδα που εκτέθηκαν στη μιρικιζουμάμπη σε μελέτες Φάσης 2 και Φάσης 3, 99 (7,3 %) ασθενείς ήταν 65 ετών και άνω και 11 (0,8 %) ασθενείς ήταν 75 ετών και άνω.

Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες κλινικής φαρμακολογίας για την αξιολόγηση των επιδράσεων της νεφρικής και της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μιρικιζουμάμπης.

Σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού κατέδειξε ότι η κάθαρση κρεατινίνης (εύρος 36,2 έως 291 mL/min) ή η ολική χολερυθρίνη (εύρος 1,5 έως 29 µmol/L) δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική της μιρικιζουμάμπης.

Σε ασθενείς με νόσο του Crohn, η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού κατέδειξε ότι η κάθαρση κρεατινίνης (εύρος 26,5 έως 269 mL/min) ή η ολική χολερυθρίνη (εύρος 1,5 έως 36 µmol/L) δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική της μιρικιζουμάμπης.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη.

Καρκινογένεση / μεταλλαξιγένεση

Δεν έχουν διεξαχθεί μη κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση του καρκινογόνου ή του μεταλλαξιογόνου δυναμικού της μιρικιζουμάμπης.

Επίδραση στη γονιμότητα

Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στο βάρος των αναπαραγωγικών οργάνων ή ιστοπαθολογοανατομικές επιδράσεις σε σεξουαλικά ώριμους πιθήκους cynomolgus στους οποίους χορηγήθηκε μιρικιζουμάμπη μία φορά την εβδομάδα για 26 εβδομάδες, σε δόση 100 mg/kg (τουλάχιστον 20 φορές η ανθρώπινη δόση συντήρησης).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Ιστιδίνη Ιστιδίνη μονοϋδροχλωρική Νάτριο χλωριούχο Μαννιτόλη (Ε 421) Πολυσορβικό 80 (Ε 433) Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ºC – 8 ºC). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία, για να προστατεύεται από το φως.

Το Omvoh μπορεί να διατηρηθεί εκτός ψυγείου για έως και 2 εβδομάδες σε θερμοκρασία που δεν πρέπει να υπερβαίνει τους 30 ºC. Σε περίπτωση μη τήρησης αυτών των συνθηκών, το Omvoh θα πρέπει να απορρίπτεται.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες για τη θεραπεία της ελκώδους κολίτιδας

Omvoh 100 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

1 mL διαλύματος σε διαυγή γυάλινη σύριγγα τύπου I. Η σύριγγα βρίσκεται εντός μίας σύριγγας μίας χρήσης, μονής δόσης με ελαστικό έμβολο από βρωμοβουτύλιο.

Μεγέθη συσκευασίας:

• συσκευασίες με 2 προγεμισμένες σύριγγες
• πολυσυσκευασίες που περιέχουν 6 (3 συσκευασίες των 2) προγεμισμένες σύριγγες.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Omvoh 100 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

1 mL διαλύματος σε διαυγή γυάλινη σύριγγα τύπου I. Η σύριγγα βρίσκεται εντός μίας συσκευής τύπου πένας μίας χρήσης, μονής δόσης με ελαστικό έμβολο από βρωμοβουτύλιο.

Μεγέθη συσκευασίας:

• συσκευασίες με 2 προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας
• πολυσυσκευασίες που περιέχουν 4 (2 συσκευασίες των 2) προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας
• πολυσυσκευασίες που περιέχουν 6 (3 συσκευασίες των 2) προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Omvoh 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

2 mL διαλύματος σε διαυγή γυάλινη σύριγγα τύπου I. Η σύριγγα βρίσκεται εντός μίας σύριγγας μίας χρήσης, μονής δόσης με ελαστικό έμβολο από βρωμοβουτύλιο.

Μεγέθη συσκευασίας:

• συσκευασίες με 1 προγεμισμένη σύριγγα
• πολυσυσκευασίες που περιέχουν 3 (3 συσκευασίες με 1) προγεμισμένες σύριγγες.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Omvoh 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

2 mL διαλύματος σε διαυγή γυάλινη σύριγγα τύπου I. Η σύριγγα βρίσκεται εντός μίας συσκευής τύπου πένας μίας χρήσης, μονής δόσης με ελαστικό έμβολο από βρωμοβουτύλιο.

Μεγέθη συσκευασίας:

• συσκευασίες με 1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
• πολυσυσκευασίες που περιέχουν 3 (3 συσκευασίες με 1) προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Συσκευασίες για τη θεραπεία της νόσου του Crohn:

Omvoh 100 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα και Omvoh 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Προγεμισμένες σύριγγες με 1 mL και 2 mL διαλύματος σε διαυγή γυάλινη σύριγγα τύπου I. Κάθε σύριγγα βρίσκεται εντός μίας σύριγγας μίας χρήσης και μονής δόσης με ελαστικό έμβολο από βρωμοβουτύλιο.

Μεγέθη συσκευασίας:

• Συσκευασίες με 2 προγεμισμένες σύριγγες (1 προγεμισμένη σύριγγα των 100 mg και 1 προγεμισμένη σύριγγα των 200 mg)
• Πολυσυσκευασίες που περιέχουν 6 προγεμισμένες σύριγγες (3 συσκευασίες με 1 προγεμισμένη σύριγγα των 100 mg και 1 προγεμισμένη σύριγγα των 200 mg).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Omvoh 100 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας και 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας με 1 mL και 2 mL διαλύματος σε διαυγή γυάλινη σύριγγα τύπου I.

Κάθε σύριγγα βρίσκεται εντός μίας σύριγγας μίας χρήσης και μονής δόσης με ελαστικό έμβολο από βρωμοβουτύλιο.

Μεγέθη συσκευασίας:

• Συσκευασίες με 2 προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας (1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 100 mg και 1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 200 mg)
• Πολυσυσκευασίες που περιέχουν 6 προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας (3 συσκευασίες με 1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 100 mg και 1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 200 mg η καθεμία).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Για μία μόνο χρήση. Το Omvoh δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται εάν υπάρχουν ορατά σωματίδια ή εάν το διάλυμα είναι θολό ή/και ευδιάκριτα καφέ χρώματος. Μη χρησιμοποιείτε το Omvoh εάν έχει καταψυχθεί.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Ολλανδία.

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Omvoh 100 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

EU/1/23/1736/002 EU/1/23/1736/003

Omvoh 100 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

EU/1/23/1736/004 EU/1/23/1736/005 EU/1/23/1736/006

Omvoh 100 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα και Omvoh 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

EU/1/23/1736/007 EU/1/23/1736/008

Omvoh 100 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας και Omvoh 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

EU/1/23/1736/009 EU/1/23/1736/010

Omvoh 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

EU/1/23/1736/012 EU/1/23/1736/013

Omvoh 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

EU/1/23/1736/014 EU/1/23/1736/015

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 26 Μαΐου 2023

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.