Ozawade

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ozawade 4,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ozawade 18 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ozawade 4,5 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Κάθε δισκίο περιέχει pitolisant ως υδροχλωρικό άλας, ισοδύναμο με 4,45 mg pitolisant.

Ozawade 18 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Κάθε δισκίο περιέχει pitolisant ως υδροχλωρικό άλας, ισοδύναμο με 17,8 mg pitolisant.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο)

Ozawade 4,5 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Λευκό, στρογγυλό, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο διαμέτρου 3,7 mm με τη σήμανση «5» στη μία πλευρά.

Ozawade 18 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Λευκό, στρογγυλό, αμφίκυρτο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο διαμέτρου 7,5 mm με τη σήμανση «20» στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Ozawade ενδείκνυται για τη βελτίωση της εγρήγορσης και τη μείωση της υπερβολικής υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ημέρας (EDS) σε ενήλικες ασθενείς με αποφρακτική υπνική άπνοια (ΑΥΑ), η EDS των οποίων δεν έχει αντιμετωπιστεί ικανοποιητικά με μια αρχική θεραπεία της ΑΥΑ ή δεν έχει γίνει ανεκτή, όπως η συνεχής θετική πίεση των αεραγωγών (CPAP).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά από έναν επαγγελματία υγείας με εμπειρία στην αντιμετώπιση της ΑΥΑ και του καρδιαγγειακού κινδύνου. Η AYA θα πρέπει να επανεκτιμάται κάθε χρόνο.

Το Ozawade δεν αποτελεί θεραπεία για την υποκείμενη απόφραξη των αεραγωγών σε ασθενείς με AYA. Η κύρια θεραπεία για την AYA θα πρέπει να διατηρείται ή να επαναχορηγείται σε ασθενείς που δεν ανέχονται την κύρια θεραπεία για την AYA.

Δοσολογία

Το pitolisant πρέπει να χρησιμοποιείται στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση, ανάλογα με την ανταπόκριση και αντοχή του κάθε ασθενούς, ακολουθώντας ένα σχήμα σταδιακής αύξησης της δοσολογίας χωρίς να γίνεται υπέρβαση της δόσης των 18 mg/ημέρα:

• Εβδομάδα 1: αρχική δόση 4,5 mg (ένα δισκίο των 4,5 mg) ημερησίως.
• Εβδομάδα 2: η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 9 mg (δύο δισκία των 4,5 mg) ημερησίως.
• Εβδομάδα 3: η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 18 mg (ένα δισκίο των 18 mg) ημερησίως ή να μειωθεί σε 4,5 mg (ένα δισκίο των 4,5 mg) ημερησίως.

Η δόση μπορεί να μειωθεί (έως 4,5 mg ημερησίως το ελάχιστο) ή να αυξηθεί (έως 18ή 36 mg ημερησίως το μέγιστο) ανά πάσα στιγμή ανάλογα με την αξιολόγηση του ιατρού και την ανταπόκριση του ασθενούς.

Η συνολική ημερήσια δόση πρέπει να χορηγείται ως μία εφάπαξ δόση το πρωί κατά τη διάρκεια του πρωινού.

Διατήρηση αποτελεσματικότητας

Επειδή τα δεδομένα μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 5.1), η συνεχιζόμενη αποτελεσματικότητα της θεραπείας θα πρέπει να αξιολογείται τακτικά από τον ιατρό.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση σε ηλικιωμένους. Επομένως, πρέπει να γίνεται προσαρμογή της δοσολογίας ανάλογα με την ανταπόκριση και αντοχή του κάθε ασθενούς. Στους ηλικιωμένους έχει αναφερθεί υψηλότερο ποσοστό αϋπνίας και πρέπει να γίνεται ανάλογη προσαρμογή της δοσολογίας (βλ. παράγραφο 4.8).

Νεφρική δυσλειτουργία

Για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η μέγιστη ημερήσια δόση πρέπει να είναι 18 mg.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B), η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί χωρίς να γίνει υπέρβαση της μέγιστης δόσης των 18 mg δύο εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.2). Το pitolisant αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) (βλ. παράγραφο 4.3).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Ozawade στον παιδιατρικό πληθυσμό στην Αποφρακτική Υπνική Άπνοια (ΑΥΑ).

Φαινότυπος ατόμων με μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 (εάν είναι γνωστός)

Σε σύγκριση με τα άτομα με εκτενή μεταβολική ικανότητα του CYP2D6, παρατηρείται υψηλότερη συστηματική έκθεση (έως και τριπλάσια) στα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 και χαμηλότερη έκθεση (έως και 0,8 φορές) στα άτομα με υπερταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2D6. Δεν παρατηρούνται διαφορές στη συστηματική έκθεση μεταξύ των ατόμων με εκτενή και ενδιάμεση μεταβολική ικανότητα του CYP2D6. Στο σχήμα σταδιακής αύξησης της δοσολογίας, θα πρέπει για την προσαύξηση της δόσης να λαμβάνεται υπόψη η υψηλότερη έκθεση σε φτωχούς μεταβολίτες του CYP2D6 και μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δοσολογίας σε ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν γονότυπο μειωμένης μεταβολικής ικανότητας του CYP2D6 ανάλογα με την ανταπόκριση και την ανοχή του ασθενούς (βλ. παράγραφο 5.2). Επιπλέον, δεν μπορεί επί του παρόντος να δοθεί σύσταση δόσης για τα άτομα με υπερταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 που λαμβάνουν επαγωγέα του CYP3A, επειδή η ΦΚ είναι επί του παρόντος άγνωστη σε αυτόν τον υποπληθυσμό.

Τρόπος χορήγησης

Για από του στόματος χρήση.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C).

Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ψυχιατρικές διαταραχές

Το pitolisant πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών, όπως σοβαρό άγχος ή σοβαρή κατάθλιψη με κίνδυνο αυτοκτονικού ιδεασμού. Έχει αναφερθεί αυτοκτονικός ιδεασμός σε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών υπό θεραπεία με pitolisant.

Ηπατική δυσλειτουργία

Το pitolisant πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) ενώ το δοσολογικό σχήμα πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με την παράγραφο 4.2.

Γαστρεντερικές διαταραχές

Έχουν αναφερθεί γαστρικές διαταραχές με το pitolisant, επομένως πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με γαστρικές διαταραχές σχετιζόμενες με οξέα (βλ. παράγραφο 4.8) ή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση με ουσίες που προκαλούν γαστρικό ερεθισμό όπως κορτικοστεροειδή ή ΜΣΑΦ (βλ. παράγραφο 4.5).

Διατροφικές διαταραχές

Το pitolisant πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από σοβαρή παχυσαρκία ή σοβαρή ανορεξία (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση σημαντικής αλλαγής του βάρους, η θεραπεία θα πρέπει να επανεκτιμάται από τον ιατρό.

Καρδιακές διαταραχές

Σε δύο αποκλειστικές μελέτες για το διάστημα QT, δόσεις του pitolisant μεγαλύτερες από το θεραπευτικό εύρος (6-12 φορές μεγαλύτερες από τη θεραπευτική δόση, δηλ. 108 mg έως 216 mg) προκάλεσαν ήπια έως μέτρια παράταση του διαστήματος QTc (10-13 ms). Οι ασθενείς με καρδιοπάθεια, υπέρταση, με κίνδυνο μείζονων καρδιαγγειακών συμβάντων (MACE), που λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT ή που είναι γνωστό ότι αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης διαταραχών επαναπόλωσης, ή που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα που αυξάνουν σημαντικά το Cmax και την αναλογία AUC του pitolisant (βλ. παράγραφο 4.5) ή ασθενείς με σοβαρή νεφρική ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4) θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 4.5).

Επιληψία

Έχουν αναφερθεί σπασμοί σε υψηλές δόσεις σε μοντέλα ζώων (βλ. παράγραφο 5.3). Σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκε ένα περιστατικό επιδείνωσης της επιληψίας σε έναν επιληπτικό ασθενή. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή στους ασθενείς με σοβαρή επιληψία.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον έως 21 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας (βάσει του χρόνου ημίσειας ζωής του pitolisant/των μεταβολιτών). Το pitolisant ενδεχομένως να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών. Επομένως, εάν η ασθενής χρησιμοποιεί ορμονικά αντισυλληπτικά, πρέπει να χρησιμοποιεί και μια εναλλακτική μέθοδο αποτελεσματικής αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.5 και 4.6).

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Ο συνδυασμός pitolisant με υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό περιθώριο πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).

Κατάχρηση του φαρμάκου, φαινόμενο αναπήδησης

Σε μια ειδική μελέτη, το pitolisant έδειξε απουσία σήματος ή πολύ χαμηλό σήμα που υποδηλώνει κατάχρηση του φαρμάκου στην τρέχουσα θεραπευτική δόση των 36 mg και σε δόσεις έως 216 mg. Κατά συνέπεια, το δυναμικό κατάχρησης του φαρμάκου ή ψυχαγωγικής χρήσης φαρμάκου με το pitolisant είναι πολύ χαμηλό.

Δεν αναφέρθηκε κανένα φαινόμενο αναπήδησης (rebound) κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών. Ωστόσο, η διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να παρακολουθείται.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Αντικαταθλιπτικά

Τα τρικυκλικά ή τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά με ιδιότητες έναντι των υποδοχέων ισταμίνης Η1 (π.χ. ιμιπραμίνη, χλωμιπραμίνη, μιρταζαπίνη) μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα του pitolisant επειδή πιθανώς μειώνουν την επίδραση της ενδογενούς ισταμίνης που απελευθερώνεται στον εγκέφαλο από τη θεραπεία και πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικά φάρμακα.

Αντιισταμινικά

Τα αντιισταμινικά (ανταγωνιστές υποδοχέων H1) που διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (π.χ. φαινιραμίνη μηλεϊνική, χλωροφαινιραμίνη, διφαινυδραμίνη, προμεθαζίνη, μεπυραμίνη, δοξυλαμίνη) μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα του pitolisant και πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικά φάρμακα.

Ουσίες που παρατείνουν το διάστημα QT ή που είναι γνωστό ότι αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης διαταραχών επαναπόλωσης (π.χ. αλοπεριδόλη, ρισπεριδόνη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, ροξιθρομυκίνη, λοραταδίνη, σιλδεναφίλη)

Πρέπει να γίνεται προσεκτική παρακολούθηση όταν το pitolisant συνδυάζεται με άλλα φάρμακα (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Σε άτομα με ενδιάμεση, εκτενή (φυσιολογική) ή υπερταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2D6, το CYP2D6 είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στον βιομετασχηματισμό του pitolisant, ενώ το CYP3A εμπλέκεται σε μικρότερο βαθμό. Σε άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 ή με ενδιάμεση, εκτενή ή υπερταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 που λαμβάνουν επαγωγείς του CYP3A, το CYP3A εμπλέκεται σημαντικά στον βιομετασχηματισμό του pitolisant και το CYP2D6 εμπλέκεται σε μικρότερο βαθμό.

Φάρμακα που επηρεάζουν τον μεταβολισμό του pitolisant

• Αναστολείς του CYP2D6 Οι αναστολείς του CYP2D6 πιθανότατα θα επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική του pitolisant σε άτομα με ενδιάμεση, εκτενή ή υπερταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 που δεν λαμβάνουν επαγωγείς του CYP3A, αλλά όχι σε άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 ή με ενδιάμεση, εκτενή μεταβολική ικανότητα ή με υπερταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 που λαμβάνουν επαγωγείς του CYP3A. Μπορεί εν συνέχεια να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δοσολογίας κατά τη διάρκεια χορήγησης του συνδυασμού ανάλογα με την ανταπόκριση και την ανοχή του ασθενούς.

Η συγχορήγηση του pitolisant με παροξετίνη ως μοναδική θεραπεία ή σε συνδυασμό με αναστολείς του CYP3A4 αυξάνει σημαντικά και στον ίδιο βαθμό τη μέση Cmax και την αναλογία AUC0—72h του pitolisant κατά περίπου 1,5 και 2 φορές, αντίστοιχα. Δεδομένου του διπλασιασμού της έκθεσης στο pitolisant, η συγχορήγησή του με αναστολείς του CYP2D6 (π.χ. παροξετίνη, φλουοξετίνη, βενλαφαξίνη, ντουλοξετίνη, βουπροπιόνη, κινιδίνη, τερβιναφίνη, σινακαλσέτη) ως μοναδική θεραπεία ή σε συνδυασμό με αναστολέα του CYP3A4 (ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη) θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.

• Ενζυμικοί επαγωγείς Οι επαγωγείς του CYP3A πιθανότατα θα επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική του pitolisant σε άτομα με μειωμένη και υπερταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 και η επίδρασή τους σε αυτούς τους πληθυσμούς είναι επί του παρόντος άγνωστη. Θα πρέπει να πραγματοποιείται κλινική παρακολούθηση όταν συνδυάζονται οι δύο δραστικές ουσίες, και εν συνέχεια προσαρμογή της δοσολογίας κατά τη διάρκεια χορήγησης του συνδυασμού και μία εβδομάδα μετά τη θεραπεία με επαγωγέα.

Η συγχορήγηση του pitolisant με ριφαμπικίνη σε πολλαπλές δόσεις μειώνει σημαντικά τη μέση Cmax και την αναλογία AUC του pitolisant κατά περίπου 0,6 και 0,5 φορές, αντίστοιχα. Επομένως, η συγχορήγηση pitolisant με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη) πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν το υπερικό ή βαλσαμόχορτο (Hypericum Perforatum) λαμβάνεται ταυτόχρονα με το pitolisant εξαιτίας της ισχυρής επίδρασης επαγωγής του CYP3A4 που ασκεί.

• Αναστολείς του CYP3A4 Με βάση την οδό βιομετασχηματισμού in vitro, οι αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να έχουν επίδραση στη φαρμακοκινητική του pitolisant και, ιδιαίτερα, σε άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6.

Ο συνδυασμός του pitolisant με χυμό γκρέιπφρουτ και ιτρακοναζόλη αξιολογήθηκε σε υγιείς εθελοντές. Δεν καταδείχθηκε κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα με οποιονδήποτε από αυτούς τους συνδυασμούς. Σε άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6, η συγχορήγηση του pitolisant με παροξετίνη (ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2D6) σε συνδυασμό με έναν αναστολέα του CYP3A4 μπορεί να αυξήσει μέτρια την έκθεση σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο με παροξετίνη, επιβεβαιώνοντας τη μικρή κλινική επίδραση της αναστολής του CYP3A4. Ωστόσο, με βάση την οδό βιομετασχηματισμού θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν το pitolisant συγχορηγείται με αναστολείς τόσο του CYP2D6 όσο και του CYP3A4, ανεξάρτητα από τον φαινότυπο του CYP2D6 των ασθενών, λόγω σημαντικής μείωσης της κάθαρσης και αύξησης της έκθεσης.

• Άλλες Σε μια κλινική μελέτη πολλαπλών δόσεων, ο συνδυασμός του pitolisant με προβενεσίδη μειώνει την AUC του pitolisant κατά περίπου 0,7 φορές. Ο υποκείμενος μηχανισμός είναι άγνωστος. Μπορεί εν συνέχεια να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δοσολογίας κατά τη διάρκεια χορήγησης του συνδυασμού ανάλογα με την ανταπόκριση και την ανοχή του ασθενούς.

Φάρμακα των οποίων το pitolisant μπορεί να επηρεάσει τον μεταβολισμό

• Υποστρώματα CYP3A4 και CYP2B6 Μια κλινική μελέτη επαγωγής έδειξε ότι το pitolisant είναι ασθενής επαγωγέας του CYP3A (0,2 φορές μείωση της έκθεσης στη μιδαζολάμη). Επομένως, ο συνδυασμός του pitolisant με υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό περιθώριο (π.χ. ανοσοκατασταλτικά, ντοσεταξέλη, αναστολείς κινάσης, σισαπρίδη, πιμοζίδη, αλοφαντρίνη) πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4). Κατά τον συνδυασμό με άλλα υποστρώματα CYP3A4, CYP2C (π.χ. ρεπαγλινίδη, φαινυτοΐνη, βαρφαρίνη), P-gp

(π.χ. δαμπιγκατράνη, διγοξίνη) και UGT (π.χ. μορφίνη, παρακεταμόλη, ιρινοτεκάνη), πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή με ταυτόχρονη παρακολούθηση της αποτελεσματικότητάς τους. Το pitolisant μπορεί να μειώσει την έκθεση σε από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά και πρέπει να χρησιμοποιείται μια άλλη αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.6.).

• Υποστρώματα του OCT1 Το pitolisant μπορεί να είναι κλινικά σημαντικός αναστολέας του OCT1 με βάση in vitro δεδομένα και μπορεί να παρατηρηθεί κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με υποστρώματα του OCT1 (π.χ.

μετφορμίνη).

Παρότι δεν έχει τεκμηριωθεί η κλινική σημασία αυτής της επίδρασης, συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του pitolisant με ένα υπόστρωμα του OCT1 (π.χ. μετφορμίνη (διγουανίδια)) (βλ. παράγραφο 5.2).

• Άλλες Ο συνδυασμός του pitolisant με μοδαφινίλη ή οξυβικό νάτριο αξιολογήθηκε σε υγιείς εθελοντές, σε θεραπευτικές δόσεις. Δεν καταδείχθηκε κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ φαρμάκων με τη μοδαφινίλη ή το οξυβικό νάτριο και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη συγχορήγηση του pitolisant με αυτές τις τρέχουσες θεραπείες των συμπτωμάτων της ΑΥΑ.

Το pitolisant μειώνει την έκθεση στην ολανζαπίνη κατά 0,3 φορές.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον έως 21 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας (βάσει του χρόνου ημίσειας ζωής του pitolisant/των μεταβολιτών). Το pitolisant/μεταβολίτες ενδεχομένως να μειώσουν την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών. Επομένως, εάν η γυναίκα χρησιμοποιεί ορμονικά αντισυλληπτικά, πρέπει να χρησιμοποιεί και μια εναλλακτική μέθοδο αποτελεσματικής αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.5).

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του pitolisant σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της τερατογένεσης. Σε αρουραίους, καταδείχθηκε ότι το pitolisant/οι μεταβολίτες διαπερνούν τον πλακούντα (βλ. παράγραφο 5.3).

Το pitolisant δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το πιθανό όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο.

Θηλασμός

Μελέτη σε ζώα κατέδειξε ότι το pitolisant/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο γάλα. Επομένως, ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη θεραπεία με pitolisant (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα

Μελέτη σε ζώα κατέδειξε επιπτώσεις σε παραμέτρους του σπέρματος, χωρίς σημαντική επίδραση στην αναπαραγωγική απόδοση των αρσενικών ζώων και χωρίς μείωση του ποσοστού των ζωντανών εμβρύων στα θηλυκά ζώα που έλαβαν θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το pitolisant έχει μικρή επίδραση την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Οι ασθενείς με μη φυσιολογικά επίπεδα υπνηλίας που λαμβάνουν pitolisant θα πρέπει να ενημερώνονται ότι το επίπεδο εγρήγορσής τους μπορεί να μην επανέλθει στο φυσιολογικό επίπεδο. Οι ασθενείς με υπερβολική ημερήσια υπνηλία, συμπεριλαμβανομένων αυτών που λαμβάνουν pitolisant, πρέπει να επανεκτιμούνται τακτικά για τον βαθμό υπνηλίας τους και, εφόσον απαιτείται, πρέπει να τους συστήνεται να αποφεύγουν την οδήγηση ή οποιαδήποτε άλλη δυνητικά επικίνδυνη δραστηριότητα.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κεφαλαλγία 9,5%, αϋπνία (όλοι οι τύποι) 8,0%, άγχος 2,7%, ναυτία 2,3%, κοιλιακό άλγος 1,9% και ίλιγγος 1,7%.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν με το pitolisant κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών που παρατίθενται παρακάτω σύμφωνα με τον προτιμώμενο όρο κατά MedDRA ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα εμφάνισης. Οι συχνότητες εμφάνισης καθορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας:

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Κεφαλαλγία και αϋπνία

Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών για την ένδειξη ΑΥΑ, επεισόδια κεφαλαλγίας και αϋπνίας (9,5% και 8,0%) αναφέρονται πιο συχνά σε γυναίκες (κεφαλαλγία και αϋπνία) και ηλικιωμένους (αϋπνία) ασθενείς. Οι περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας (βλ. παράγραφο 4.2). Πρέπει να γίνει ανάλογη προσαρμογή της δοσολογίας.

Γαστρικές διαταραχές

Έχουν αναφερθεί γαστρικές διαταραχές πιθανώς προκαλούμενες από υπεροξύτητα κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών στο 3,5% των ασθενών που λάμβαναν pitolisant. Στις γυναίκες αναφέρονται υψηλότερα ποσοστά ναυτίας. Αυτές οι επιδράσεις ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Εάν επιμένουν μπορεί να γίνει έναρξη διορθωτικής θεραπείας με αναστολέα αντλίας πρωτονίων.

Ασθενείς με χαμηλό/φυσιολογικό δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) (<25)

Έχουν αναφερθεί υψηλότερα ποσοστά κεφαλαλγίας, αϋπνίας, ναυτίας και άγχους σε ασθενείς με χαμηλό/φυσιολογικό ΔΜΣ. Πρέπει να γίνει ανάλογη προσαρμογή της δοσολογίας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Συμπτώματα

Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας με pitolisant μπορεί να περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, αϋπνία, ευερεθιστότητα, ναυτία και κοιλιακό άλγος.

Διαχείριση

Στην περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται νοσηλεία και παρακολούθηση των ζωτικών λειτουργιών. Δεν έχει προσδιοριστεί με σαφήνεια ένα αντίδοτο.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, κωδικός ATC: N07XX11.

Μηχανισμός δράσης

Το pitolisant είναι ένας από του στόµατος λαµβανόµενος ενεργός ανταγωνιστής των H3 υποδοχέων ισταμίνης/αντίστροφος αγωνιστής, ο οποίος μέσω του αποκλεισμού των αυτο-υποδοχέων ισταμίνης ενισχύει τη δράση ισταμινεργικών νευρώνων του εγκεφάλου, ένα σημαντικό σύστημα αφύπνισης με προεκβολές που εκτείνονται σε ολόκληρο τον εγκέφαλο. Το pitolisant επίσης ρυθμίζει διάφορα συστήματα νευροδιαβιβαστών, αυξάνοντας την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης, νοραδρεναλίνης και ντοπαμίνης στον εγκέφαλο.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η αποτελεσματικότητα του pitolisant στη θεραπεία της υπερβολικής ημερήσιας υπνηλίας (EDS) σε ασθενείς με αποφρακτική υπνική άπνοια (ΑΥΑ) έχει μελετηθεί σε δύο κύριες κλινικές δοκιμές: HAROSA I και HAROSA II.

Η HAROSA I μελέτησε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του pitolisant στη θεραπεία της EDS σε ασθενείς με αποφρακτική υπνική άπνοια (ΑΥΑ), που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με συνεχή θετική πίεση αεραγωγών (CPAP), αλλά εξακολουθούσαν να παραπονιούνται για EDS. Ήταν μια προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη του pitolisant έναντι του εικονικού φαρμάκου, διπλά τυφλή φάση διάρκειας 12 εβδομάδων. Αναλύθηκαν 244 ασθενείς (183 έλαβαν pitolisant, 61 έλαβαν εικονικό φάρμακο), 83% άνδρες, 53 ετών κατά μέσο όρο, 12% άνω των 65 ετών. Οι ασθενείς είχαν υπερβολική ημερήσια υπνηλία (βαθμολογία της κλίμακας υπνηλίας Epworth [ESS] μεγαλύτερη από ή ίση με 12), υποβλήθηκαν σε θεραπεία nCPAP για τουλάχιστον 3 μήνες και εξακολουθούσαν να παραπονούνται για EDS παρά τις προσπάθειες που καταβλήθηκαν για τη λήψη αποτελεσματικής nCPAP.

Η κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν η αλλαγή της βαθμολογίας της κλίμακας Epworth (ESS) από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας. Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης, η μέγιστη δόση που συνταγογραφήθηκε ήταν 18 mg για 79,8% των ασθενών στην ομάδα δραστικού φαρμάκου και για 88,5% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η μέγιστη δόση επιτεύχθηκε μετά από τρεις εβδομάδες ρύθμισης της δόσης, ξεκινώντας με 4,5 mg.

Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας DB, αναφέρθηκε σημαντική βελτίωση του ESS με το pitolisant σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (πίνακας 1).

Πίνακας 1: επισκόπηση των αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας μετά από 12 εβδομάδες στη HAROSA I

Σχήμα 1 Αλλαγές στη βαθμολογία της κλίμακας υπνηλίας Epworth (ESS) στη μελέτη P09-08 Διπλά τυφλή φάση - Πληθυσμός ΙΤΤ (Ν=244)

Η HAROSA ΙI μελέτησε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του pitolisant στη θεραπεία της EDS σε ασθενείς με αποφρακτική υπνική άπνοια (ΑΥΑ) που αρνήθηκαν τη θεραπεία με συνεχή θετική πίεση αεραγωγών (CPAP). Ήταν μια προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη του pitolisant έναντι του εικονικού φαρμάκου, διπλά τυφλή φάση διάρκειας 12 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια ανοικτής επισήμανσης φάση επέκτασης διάρκειας 40 εβδομάδων. Αναλύθηκαν 268 ασθενείς (201 έλαβαν pitolisant, 67 έλαβαν εικονικό φάρμακο), 75% άνδρες, 52 ετών κατά μέσο όρο, 12% άνω των 65 ετών. Οι ασθενείς είχαν βαθμολογία της κλίμακας υπνηλίας Epworth [ESS] μεγαλύτερη από ή ίση με 12 και αρνήθηκαν να υποβληθούν σε θεραπεία nCPAP και εξακολουθούσαν να παραπονούνται για EDS.

Η κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν η αλλαγή της βαθμολογίας της κλίμακας Epworth (ESS) από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας. Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης, η μέγιστη δόση που συνταγογραφήθηκε ήταν 18 mg για 82,5% των ασθενών στην ομάδα δραστικού φαρμάκου και για 86,6% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας DB, αναφέρθηκε σημαντική βελτίωση του ESS με το pitolisant σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μοντέλο ANCOVA με προσαρμογή για ESS και ΔΜΣ στην Ε2 και κέντρο μελέτης ως τυχαία επίδραση) (Πίνακας 2).

Πίνακας 2: επισκόπηση των αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας μετά από 12 εβδομάδες στη HAROSA IΙ

Σχήμα 2 Αλλαγές στη βαθμολογία της κλίμακας υπνηλίας Epworth (ESS) στη μελέτη P09- 09 Διπλά τυφλή φάση - Πληθυσμός ΙΤΤ (Ν=268)

Σε μια εκτεταμένη ανάλυση, οι δύο δοκιμές HAROSA συγκρίθηκαν και συνδυάστηκαν, υποδεικνύοντας σημαντικές βελτιώσεις από το pitolisant σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο όσον αφορά τις κύριες παραμέτρους (ESS, δοκιμασία OSleR, κλίμακα κόπωσης Pichot και CGI).

Πίνακας 3: Κύρια δεδομένα αποτελεσματικότητας σε συγκεντρωτική ανάλυση των HAROSA I - HAROSA II

1) μέση αναλογία pitolisant/εικονικού φαρμάκου

2) θεραπευτική επίδραση

3) διαφορά pitolisant-εικονικού φαρμάκου

Δεδομένα ανοικτής επισήμανσης Οι ασθενείς οι οποίοι συμμετείχαν στη διπλά τυφλή περίοδο διάρκειας 12 εβδομάδων των μελετών HAROSA I και HAROSA II, μπορούσαν να συμμετάσχουν στην ανοικτής επισήμανσης φάση διάρκειας 40 εβδομάδων. Ο κύριος στόχος της φάσης ανοικτής επισήμανσης ήταν η μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του pitolisant σε δόση έως 18 mg/ημέρα. Η διατήρηση της επίδρασης του pitolisant στην EDS σε ασθενείς με ΑΥΑ δεν έχει τεκμηριωθεί σε τυφλές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο. Στη HAROSA I, το 1,5% των ασθενών διέκοψαν τη συμμετοχή στη μελέτη κατά τη διάρκεια της φάσης ανοικτής επισήμανσης, λόγω της έλλειψης αποτελεσματικότητας και το 4,0% λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών. Στη HAROSA IΙ, το 1,3% των ασθενών διέκοψαν τη συμμετοχή στη μελέτη κατά τη διάρκεια της φάσης ανοικτής επισήμανσης, λόγω της έλλειψης αποτελεσματικότητας και το 2,5% λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Η HAROSA III ήταν μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή (12 εβδομάδες), ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 361 ασθενείς με σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας (OSA). Οι ασθενείς παραπονέθηκαν για συμπτώματα του συνδρόμου Ehlers-Danlos (EDS) παρά τη λήψη θεραπείας με nCPAP ή είχαν EDS και αρνήθηκαν τη θεραπεία με nCPAP. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο pitolisant (n=242) ή το εικονικό φάρμακο (n=119). Το pitolisant τιτλοποιήθηκε από 9 σε 18 mg και, στη συνέχεια, ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενούς, είτε παρέμεινε σταθερό είτε τιτλοποιήθηκε περαιτέρω σε 36 mg είτε τιτλοποιήθηκε σε 9 mg. Οι ασθενείς βρίσκονταν σε φάση σταθερής δόσης για 9 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση της βαθμολογίας της κλίμακας υπνηλίας Epworth (ESS) στο τέλος της θεραπείας. Υπό το pitolisant (36 mg OD) η βαθμολογία της ESS βελτιώθηκε από 14,5 μονάδες σε 9,3 μονάδες, ενώ υπό το εικονικό φάρμακο βελτιώθηκε από 14,0 μονάδες σε 11,8 μονάδες. Η διαφορά ήταν 2,6 μονάδες (p<0,001). Η βελτίωση του EDS που αξιολογήθηκε με τη βαθμολογία ESS είναι του ίδιου μεγέθους με εκείνη που παρατηρήθηκε σε άλλες δοκιμές που διεξήχθησαν σε ασθενείς με OSA. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην ανταπόκριση μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με nCPAP και των ασθενών που αρνήθηκαν τη θεραπείας με nCPAP.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ozawade σε όλες τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού στην Αποφρακτική Υπνική Άπνοια (ΑΥΑ) (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η έκθεση υγειών εθελοντών στο pitolisant αξιολογήθηκε σε μελέτες στις οποίες συμμετείχαν περισσότερα από 200 άτομα τα οποία έλαβαν εφάπαξ δόσεις pitolisant έως 216 mg για διάρκεια έως 28 ημερών.

Απορρόφηση Το pitolisant απορροφάται καλώς και ταχέως ενώ η μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος επιτυγχάνεται περίπου τρεις ώρες μετά τη χορήγηση. Ο γεωμετρικός μέσος (CV%) της Cmax και της AUC της θεραπευτικής δόσης (18 mg) σε σταθερή κατάσταση είναι 35,5 ng/mL (59,2%) και 378 ng x h/mL (86,3%), αντίστοιχα. Κατόπιν επαναλαμβανόμενων χορηγήσεων, η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 5-6 ημέρες χορήγησης, το οποίο οδηγεί σε αυξημένο επίπεδο στον ορό κατά περίπου 2 φορές. Η μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών είναι σχετικά υψηλή (γεωμετρικός μέσος CV% 59,2 και 86,3 για τη Cmax και την AUC0-24h, αντίστοιχα), αλλά μερικοί εθελοντές παρουσίασαν κατ’ εξαίρεση υψηλό προφίλ (χωρίς ζητήματα ανοχής). Η φαρμακοκινητική του pitolisant δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη κατανάλωση τροφής.

Κατανομή Το pitolisant παρουσιάζει υψηλή δέσμευση πρωτεϊνών του ορού (91,4-95,2%) και κατανέμεται περίπου ισότιμα μεταξύ των ερυθρών αιμοσφαιρίων και του πλάσματος. Το pitolisant κατανέμεται ευρέως με φαινομενικό όγκο κατανομής 5-10 L/kg.

Βιομετασχηματισμός Ο μεταβολισμός του pitolisant στους ανθρώπους είναι καλά χαρακτηρισμένος και αποτελεί την κύρια οδό αποβολής. Οι κύριοι μη συζευγμένοι μεταβολίτες είναι μορφές του pitolisant που έχουν διασπαστεί που οδηγούν στον σχηματισμό ανενεργών κύριων μεταβολιτών του καρβοξυλικού οξέος, τρεις από τους οποίους είναι κύριοι και σε μικρότερο βαθμό πέντε παράγωγα Ν-οξειδίου που έχουν υποστεί υδροξυλίωση σε διάφορες θέσεις, στα ούρα και τον ορό. Συνδυάζοντας τη συνεισφορά του ενζύμου που προσδιορίστηκε in vitro με την έκθεση των κύριων μεταβολιτών που προσδιορίστηκαν στη μελέτη των ισοζυγίων μάζας, η εκτιμώμενη συνολική συνεισφορά των ενζύμων CYP στον μεταβολισμό του pitolisant είναι της τάξης του 60% για το CYP2D6 και ~ 30% για τα CYP3A4/3A5 όταν ο φαινότυπος του CYP2D6 είναι εκτενής μεταβολίτης. Ταυτοποιήθηκαν αρκετοί συζευγμένοι μεταβολίτες, όπου οι κύριοι μεταβολίτες (ανενεργοί) ήταν δύο συζεύγματα γλυκίνης των μεταβολιτών καρβοξυλικού οξέος του pitolisant και ένα γλυκουρονίδιο ενός κετονικού μεταβολίτη του μονοϋδροξυ- αποκορεσμένου pitolisant.

Αναστολή/επαγωγή Σε ηπατικά μικροσώματα, το pitolisant και οι κύριοι μεταβολίτες του δεν αναστέλλουν σημαντικά τις δράσεις των κυτοχρωμάτων CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ή CYP3A4 και των ισομορφών των διφωσφορικών ουριδινο γλυκουρονοσυλοτρανσφερασών UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 και UGT2B7 σε συγκέντρωση έως 13,3 µM, το οποίο είναι ένα επίπεδο σημαντικά υψηλότερο από τα επίπεδα που επιτεύχθηκαν με τη θεραπευτική δόση. Το pitolisant είναι ένας αναστολέας του CYP2D6 με μέτρια ισχύ (IC50 = 2,6 µM). Σύμφωνα με στοιχεία in vitro, το pitolisant και οι κύριοι μεταβολίτες του μπορεί να προκαλέσουν επαγωγή των CYP3A4 και CYP2B6 σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις και μέσω παρέκτασης, των CYP2C, UGT και P-gp. Διενεργήθηκε μια κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης του pitolisant στα CYP3A4 και CYP2B6 χρησιμοποιώντας μιδαζολάμη και βουπροπιόνη ως υπόστρωμα μοντέλου CYP3A4 και CYP2B6, αντίστοιχα. Το pitolisant δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της βουπροπιόνης και κατά συνέπεια δεν αποτελεί επαγωγέα του CYP2B6 ή του CYP1A2 και θα πρέπει να θεωρείται ως οριακός/ασθενής επαγωγέας σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το pitolisant δεν είναι ούτε υπόστρωμα ούτε αναστολέας της ανθρώπινης P-γλυκοπρωτεΐνης και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Το pitolisant δεν είναι υπόστρωμα του OATP1B1, OATP1B3. Το pitolisant δεν είναι σημαντικός αναστολέας των OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ή MATE2K στη συγκέντρωση που ελέγχθηκε. Το pitolisant παρουσιάζει αναστολή του OCT1 (μεταφορέας οργανικών κατιόντων 1) μεγαλύτερη από 50% σε συγκέντρωση 1,33 µM, ενώ η υπολογιζόμενη τιμή IC50 του pitolisant είναι ίση με 0,795 µM (βλ. παράγραφο 4.5).

Αποβολή

Το pitolisant έχει χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα 10-12 ώρες. Η αποβολή επιτυγχάνεται κυρίως με τα ούρα (περίπου 90%) μέσω φαρμακολογικά ανενεργών μη συζευγμένων μεταβολιτών και μεταβολιτών συζευγμένων με γλυκίνη. Ένα μικρό κλάσμα (2,3%) ανακτήθηκε στα κόπρανα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Μια αξιολόγηση των δεδομένων σχετικά με τη χορήγηση εφάπαξ δόσης μεταξύ των μελετών δείχνει ότι η έκθεση στο pitolisant αυξάνεται αναλόγως με δόσεις μεταξύ 18 και 216 mg pitolisant αλλά λίγο περισσότερο από αναλογικά με τη δόση στο εύρος κλινικών δόσεων 4,5 έως 18 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί Δεν είναι πιθανό να υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στη ΦK του pitolisant λόγω του φύλου. Το pitolisant δεν έχει μελετηθεί σε παχύσαρκα άτομα με ΔΜΣ > 40 kg/m2.

Βάρος σώματος

Με βάση την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, μια δόση 20 mg προβλέπεται να οδηγήσει σε μέση τιμή Cmax,ss και AUCτ,ss 41,3 ng/mL (90% διαστήματα πρόβλεψης [PI]: 5,6 έως 111,1 ng/mL) και 418 h.ng/mL (90% PI: 40 έως 1302 h.ng/mL) για ασθενείς με βάρος 48 έως 67 kg, αντίστοιχα, έναντι 23,6 ng/mL (90% PI από 3,9 έως 69,1 ng/mL) και 272 h.ng/mL (90% PI: 33 έως 1300 h.ng/mL) για ασθενείς με βάρος 95 έως 140 kg, αντίστοιχα. Μετά την τιτλοδότηση της πιτολισάντης, οι ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος είναι πιο πιθανό να καταλήξουν σε χαμηλότερη δόση σε σύγκριση με τους ασθενείς με υψηλό σωματικό βάρος.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική του pitolisant σε υγιείς εθελοντές ηλικίας 68 έως 80 ετών δεν διαφέρει σε σύγκριση με αυτή ασθενών νεότερης ηλικίας (18 έως 45 ετών). Σε ηλικία άνω των 80 ετών, η κινητική παρουσιάζει μια ελαφριά διακύμανση χωρίς κλινική σημασία. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση σε ηλικιωμένους. Επομένως, πρέπει να γίνεται προσαρμογή της δοσολογίας ανάλογα με την ηπατική κατάστασή τους (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (σταδίου 2 έως 4 σύμφωνα με τη διεθνή ταξινόμηση της χρόνιας νεφροπάθειας, δηλ. κάθαρση κρεατινίνης από 15 έως 89 ml/min), η Cmax και η AUC παρουσίασαν μια τάση αύξησης κατά έναν συντελεστή 2,5 (βλ. παράγραφο 4.2). Ο υποκείμενος μηχανισμός είναι άγνωστος.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A), η AUC αυξήθηκε κατά έναν συντελεστή 1,4 ενώ η Cmax παρέμεινε αμετάβλητη σε σύγκριση με φυσιολογικούς υγιείς εθελοντές. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B), η AUC αυξήθηκε κατά έναν συντελεστή 2,4, ενώ η Cmax παρέμεινε αμετάβλητη (βλ. παράγραφο 4.2). Η φαρμακοκινητική του pitolisant κατόπιν επαναλαμβανόμενης χορήγησης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει ακόμη αξιολογηθεί.

Φυλή

Όλες οι μελέτες πραγματοποιήθηκαν κυρίως σε Καυκάσιους (Καυκάσιοι = 270, Μαύροι = 38, Ασιάτες = 20, Άλλοι = 3). Με βάση τα στοιχεία που παρασχέθηκαν από τον αιτούντα, η έκθεση φαίνεται να είναι παρόμοια μεταξύ των διαφόρων φυλών.

Φαινότυποι CYP2D6 και πολυμορφισμός CYP3A

Η έκθεση στο pitolisant ήταν υψηλότερη στα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 μετά από εφάπαξ δόση και σε σταθερή κατάσταση. Η Cmax και η AUC(0-tau) ήταν περίπου 2,7 φορές και 3,2 φορές μεγαλύτερη την Ημέρα 1 και 2,1 φορές και 2,4 φορές μεγαλύτερη την Ημέρα 7. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του pitolisant στον ορό ήταν μεγαλύτερος στα άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 σε σύγκριση με τα άτομα με εκτενή μεταβολική ικανότητα.

Σε άτομα με ενδιάμεση, εκτενή (φυσιολογική) ή υπερταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2D6, το CYP2D6 είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στον βιομετασχηματισμό του pitolisant, ενώ το

CYP3A εμπλέκεται σε μικρότερο βαθμό. Οι γενετικοί πολυμορφισμοί των CYP3A4 και CYP3A5 δεν είναι πιθανό να έχουν σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του pitolisant. Σε αυτά τα άτομα, οι αναστολείς του CYP2D6 θα έχουν επίδραση στη φαρμακοκινητική του pitolisant, όχι οι αναστολείς του CYP3A. Σε άτομα με υπερταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2D6, οι επαγωγείς του CYP3A μπορεί να οδηγήσουν σε ακόμη πιο γρήγορη αποβολή του pitolisant και χαμηλότερες εκθέσεις σε σύγκριση με τις άλλες υποομάδες. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε εκθέσεις μικρότερες από τις θεραπευτικές συγκεντρώσεις.

Σε άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 ή με ενδιάμεση, εκτενή ή υπερταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 που λαμβάνουν επαγωγείς του CYP3A, το CYP3A εμπλέκεται σημαντικά στον βιομετασχηματισμό του pitolisant και το CYP2D6 εμπλέκεται σε μικρότερο βαθμό. Μόνο υπό αυτές τις συνθήκες, οι γενετικοί πολυμορφισμοί των CYP3A4 και 3A5 μπορεί να έχουν σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του pitolisant. Σε άτομα με μειωμένη μεταβολική ικανότητα του CYP2D6, οι αναστολείς και οι επαγωγείς του CYP3A θα έχουν επίδραση στη φαρμακοκινητική του pitolisant και οι αναστολείς του CYP2D6 σε πολύ μικρότερο βαθμό. Σε άτομα με ενδιάμεση, εκτενή ή υπερταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2D6 που λαμβάνουν έναν επαγωγέα του CYP3A, ένας αναστολέας του CYP3A θα οδηγήσει σε μείωση της συνεισφοράς του CYP3A στον συνολικό μεταβολισμό. Ωστόσο, η έκθεση είναι πιθανώς παρόμοια με εκείνη των ατόμων που δεν λαμβάνουν επαγωγέα του CYP3A. Επομένως, σε αυτόν τον υποπληθυσμό, η αναστολή του CYP3A είναι απίθανο να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική του pitolisant.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Στους αρουραίους, προέκυψαν παροδικά, αναστρέψιμα επεισόδια με σπασμούς σε Tmax , τα οποία μπορεί να αποδίδονται σε έναν μεταβολίτη που βρίσκεται σε αφθονία στο είδος αυτό αλλά όχι στον άνθρωπο. Στον πίθηκο, στις υψηλότερες δόσεις αναφέρθηκαν παροδικά κλινικά συμπτώματα σχετιζόμενα με το ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένης της έμεσης, του τρόμου και των σπασμών. Στις υψηλότερες δόσεις, οι αρουραίοι παρουσίασαν κάποιες περιορισμένες ιστοπαθολογικές αλλαγές σε μερικά όργανα (ήπαρ, δωδεκαδάκτυλος, θύμος αδένας, επινεφρίδια και πνεύμονες).

Το pitolisant προκάλεσε αποκλεισμό του διαύλου hERG με IC50 που ξεπερνούσε τις θεραπευτικές συγκεντρώσεις και προκάλεσε μικρή παράταση του QTc σε σκύλους.

Σε προκλινικές μελέτες, διεξήχθησαν μελέτες της εξάρτησης από το φάρμακο και της ροπής κατάχρησης του φαρμάκου σε ποντίκια, αρουραίους και πιθήκους. Ωστόσο, δεν ήταν δυνατό να εξαχθεί οριστικό συμπέρασμα από τις μελέτες ανοχής, εξάρτησης και αυτο-χορήγησης.

Το pitolisant δεν παρουσίασε γονοτοξικότητα ούτε καρκινογόνο δράση.

Παρατηρήθηκε επίδραση τερατογένεσης του pitolisant σε μητρικές τοξικές δόσεις (περιθώρια ασφάλειας τερατογένεσης 7,3 και 2,6 σε αρουραίους και κουνέλια, αντίστοιχα). Σε υψηλές δόσεις, το pitolisant προκάλεσε μορφολογικές ανωμαλίες του σπέρματος και μειωμένη κινητικότητα χωρίς σημαντική επίδραση στους δείκτες γονιμότητας σε αρσενικούς αρουραίους, ενώ προκάλεσε μείωση του ποσοστού των ζωντανών κυημάτων και αύξηση της απώλειας μετά την εμφύτευση σε θηλυκούς αρουραίους (περιθώριο ασφάλειας 2,3). Προκάλεσε καθυστέρηση της μεταγεννετικής ανάπτυξης (περιθώριο ασφάλειας 2,3).

Σε ζώα, καταδείχθηκε ότι το pitolisant/οι μεταβολίτες διαπερνούν τον πλακούντα και εκκρίνονται στο μητρικό γάλα.

Μελέτες για τη νεανική τοξικότητα Μελέτες για τη νεανική τοξικότητα σε αρουραίους έδειξαν ότι η χορήγηση pitolisant σε υψηλές δόσεις προκάλεσε ένα σχετιζόμενο με τη δόση επεισόδιο θνησιμότητας και σπασμών που μπορεί να αποδίδεται σε έναν μεταβολίτη που βρίσκεται σε αφθονία στον αρουραίο αλλά όχι στον άνθρωπο.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε 460) Κροσποβιδόνη τύπος Α (Ε 1202) Τάλκης (Ε 553b) Μαγνήσιο στεατικό Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο (Ε 551)

Επικάλυψη

Πολυβινυλική αλκοόλη (E 1203) Τιτανίου διοξείδιο (Ε 171) Μακρογόλη 3350 (Ε 1521) Τάλκη (Ε 553b)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

Φιάλη: 4 χρόνια. Κυψέλη: 3 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλη:

Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με βιδωτό πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο με αποξηραντική γέλη πυριτικού οξέος.

Ozawade 4,5 mg Διατίθεται σε συσκευασίες που περιέχουν 1 φιάλη των 30 δισκίων ή 1 φιάλη των 90 δισκίων.

Ozawade 18 mg Διατίθεται σε συσκευασίες που περιέχουν 1 φιάλη των 30 δισκίων ή 1 φιάλη των 90 δισκίων.

Κυψέλη: OPA/Al/PVC//Al kυψέλη με 28, 30 ή 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Ozawade 4.5 mg

Διατίθεται σε συσκευασίες που περιέχουν 2 kυψέληες των 14 δισκίων ή σε συσκευασίες που περιέχουν 2 blister των 15 δισκίων.

Ozawade 18 mg

Διατίθεται σε συσκευασίες που περιέχουν 2 kυψέληες των 14 δισκίων, σε συσκευασίες που περιέχουν 2 kυψέληες των 15 δισκίων, ή σε συσκευασίες που περιέχουν 6 kυψέληες των 15 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Bioprojet Pharma 115, rue d’Aboukir 75002 Paris Γαλλία Τηλ.: +33 (0)1 47 03 66 33 Φαξ: +33 (0)1 47 03 66 30 e-mail: contact@bioprojet.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/21/1546/001-009

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 22/07/2021 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 26/03/2026

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.