Padcev

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Padcev 20 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Padcev 30 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Padcev 20 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Ένα φιαλίδιο κόνεως για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει 20 mg enfortumab vedotin.

Padcev 30 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Ένα φιαλίδιο κόνεως για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει 30 mg enfortumab vedotin.

Μετά από την ανασύσταση, κάθε ml διαλύματος περιέχει 10 mg enfortumab vedotin.

To enfortumab vedotin αποτελείται από ένα πλήρως ανθρώπινο αντίσωμα ΙgG1-κ, συζευγμένο με τον παράγοντα αναστολής των μικροσωληνίσκων μονομέθυλo-αουριστατίνη Ε (MMAE), μέσω ενός συνδέτη μαλεϊμιδοκαπρόυλο-βαλίνης-κιτρουλλίνης που μπορεί να διασπασθεί με πρωτεάση.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε δόση των 20 mg περιέχει 0,40 mg πολυσορβικό 20. Κάθε δόση των 30 mg περιέχει 0,60 mg πολυσορβικό 20.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Λευκή έως υπόλευκη λυοφιλοποιημένη κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Μυοδιηθητικός καρκίνος της ουροδόχου κύστης (Muscle Invasive Bladder Cancer, MIBC)

Το Padcev, σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, ως νεοεπικουρική θεραπεία και συνεχιζόμενη κατόπιν ριζικής κυστεκτομής ως επικουρική θεραπεία, ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με χειρουργήσιμο μυοδιηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης (MIBC).

Ανεγχείρητος ή μεταστατικός ουροθηλιακός καρκίνος

Το Padcev, σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων ασθενών με ανεγχείρητο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο, οι οποίοι είναι κατάλληλοι για χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα.

Τοπικά προχωρημένος ή μεταστατικός ουροθηλιακός καρκίνος

Το Padcev ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο, οι οποίοι έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα και έναν αναστολέα του υποδοχέα προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 ή του συνδέτη του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας με το Padcev πρέπει να διενεργείται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών. Διασφαλίστε καλή φλεβική πρόσβαση πριν από την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Πίνακας 1. Συνιστώμενη δόση για enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη*

*Στους ασθενείς θα πρέπει να χορηγείται πεμπρολιζουμάμπη μετά το enfortumab vedotin όταν χορηγείται την ίδια ημέρα. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της πεμπρολιζουμάμπης για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το δοσολογικό σχήμα της πεμπρολιζουμάμπης.

Πίνακας 2. Συνιστώμενη δόση του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία

Πίνακας 3. Συνιστώμενες μειώσεις της δόσης του enfortumab vedotin για ανεπιθύμητες ενέργειες

Τροποποιήσεις της δόσης

Πίνακας 4. Προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης και οριστική διακοπή του enfortumab vedotin

*Η τοξικότητα βαθμολογήθηκε σύμφωνα με τα Κοινά Κριτήρια Όρολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες Έκδοση 5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0, NCI-CTCAE v5.0) του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου (National Cancer Institute) όπου ο Βαθμός 1 είναι ήπιας βαρύτητας, ο Βαθμός 2 είναι μέτριας βαρύτητας, ο Βαθμός 3 είναι μεγάλης βαρύτητας και ο Βαθμός 4 είναι απειλητικός για τη ζωή.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια [κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) >60– 90 ml/min], μέτρια (CrCL 30–60 ml/min) ή σοβαρή (CrCL 15–<30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία. Το enfortumab vedotin δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CrCL <15 ml/min) (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία [ολική χολερυθρίνη 1 έως 1,5 × άνω όριο του φυσιολογικού εύρους (ULN) και οποιαδήποτε AST ή ολική χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN]. Το enfortumab vedotin έχει αξιολογηθεί μόνο σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η ηπατική δυσλειτουργία αναμένεται να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στο ΜΜΑΕ (το κυτταροτοξικό φάρμακο). Ως εκ τούτου, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για πιθανά ανεπιθύμητα συμβάντα. Λόγω της σπανιότητας των δεδομένων σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, δεν μπορεί να δοθεί συγκεκριμένη σύσταση για τη δόση (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του enfortumab vedotin στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη του τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού ουροθηλιακού καρκίνου και του MIBC.

Τρόπος χορήγησης

Το Padcev προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Η συνιστώμενη δόση πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Το enfortumab vedotin δεν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια ταχεία ή bolus ένεση.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Δερματικές αντιδράσεις

Οι δερματικές αντιδράσεις σχετίζονται με το enfortumab vedotin ως αποτέλεσμα της δέσμευσης του enfortumab vedotin με τη Νεκτίνη-4 που εκφράζεται στο δέρμα. Ο πυρετός ή τα συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη μπορεί να είναι το πρώτο σημάδι μιας σοβαρής δερματικής αντίδρασης και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται, εάν αυτό συμβεί.

Έχουν αναφερθεί δερματικές αντιδράσεις ήπιας έως μέτριας βαρύτητας, κυρίως εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, με το enfortumab vedotin. Η επίπτωση των δερματικών αντιδράσεων παρουσιάστηκε σε υψηλότερο ποσοστό όταν το enfortumab vedotin χορηγήθηκε σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη σε σύγκριση με τη χορήγηση του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin, κυρίως κατά τον πρώτο κύκλο θεραπείας, έχουν επίσης εκδηλωθεί σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, περιλαμβανομένων του SJS και της TEN, με θανατηφόρο έκβαση.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται από τον πρώτο κύκλο και καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας για δερματικές αντιδράσεις. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης κατάλληλης θεραπείας, όπως τοπικά κορτικοστεροειδή και αντιισταμινικά, για δερματικές αντιδράσεις ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Για πιθανολογούμενο SJS ή ΤΕΝ, ή σε περίπτωση εμφάνισης πομφολυγώδων βλαβών, διακόψτε τη χορήγηση της θεραπείας άμεσα και παραπέμψτε σε εξειδικευμένη φροντίδα. Η ιστολογική επιβεβαίωση, συμπεριλαμβανομένης της εξέτασης πολλαπλών βιοψιών, είναι κρίσιμη για την έγκαιρη αναγνώριση, καθώς η διάγνωση και η παρέμβαση μπορούν να βελτιώσουν την πρόγνωση. Διακόψτε οριστικά το Padcev για επιβεβαιωμένο SJS ή TEN, Βαθμού 4 ή υποτροπιάζουσες δερματικές αντιδράσεις Βαθμού 3. Για Βαθμού 2 επιδείνωση, Βαθμού 2 με πυρετό ή δερματικές αντιδράσεις Βαθμού 3, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται έως ότου επιτευχθεί ο Βαθμός ≤1 και θα πρέπει να εξεταστεί η παραπομπή σε εξειδικευμένη φροντίδα. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί στο ίδιο επίπεδο δόσης ή να εξεταστεί η μείωση της δόσης κατά ένα επίπεδο (βλ. παράγραφο 4.2).

Πνευμονίτιδα/ILD

Σοβαρή, απειλητική για τη ζωή ή θανατηφόρα πνευμονίτιδα/ILD έχει παρουσιαστεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin. Η επίπτωση της πνευμονίτιδας/ILD, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών συμβάντων, παρουσιάστηκε σε υψηλότερο ποσοστό όταν το enfortumab vedotin χορηγήθηκε σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη σε σύγκριση με τη χορήγηση του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία. (βλ. παράγραφο 4.8).

Παρακολουθήστε τους ασθενείς για σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά της πνευμονίτιδας/ILD όπως υποξία, βήχα, δύσπνοια ή διάμεσες διηθήσεις σε ακτινολογικές εξετάσεις. Kορτικοστεροειδή πρέπει να χορηγούνται για συμβάντα Βαθμού ≥2 (π.χ. αρχική δόση 1-2 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνης ή ισοδύναμη, ακολουθούμενη από μείωση).

Διακόψτε το Padcev για την πνευμονίτιδα/ILD Βαθμού 2 και εξετάστε τη μείωση δόσης. Διακόψτε οριστικά το Padcev για την πνευμονίτιδα/ILD Βαθμού ≥3 (βλ. παράγραφο 4.2).

Υπεργλυκαιμία

Σε ασθενείς με και χωρίς προϋπάρχοντα σακχαρώδη διαβήτη που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin παρουσιάστηκε υπεργλυκαιμία και διαβητική κετοξέωση (DKA), περιλαμβανομένων και θανατηφόρων συμβάντων (βλ. παράγραφο 4.8).

H υπεργλυκαιμία παρουσιάστηκε πιο συχνά σε ασθενείς με προϋπάρχουσα υπεργλυκαιμία ή υψηλό δείκτη μάζας σώματος (≥30 kg/m2). Οι ασθενείς με αιμοσφαιρίνη A1C (HbA1c) ≥8% κατά την αρχική αξιολόγηση αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Τα επίπεδα της γλυκόζης αίματος θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από τη χορήγηση και περιοδικά καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά, σε ασθενείς που πάσχουν ή διατρέχουν κίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη ή υπεργλυκαιμία. Εάν η γλυκόζη αίματος είναι αυξημένη >13,9 mmol/l (>250 mg/dl), το Padcev θα πρέπει να διακοπεί έως ότου η γλυκόζη αίματος μειωθεί σε ≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl) και χορηγηθεί η κατάλληλη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.2).

Σοβαρές λοιμώξεις και ευκαιριακές λοιμώξεις

Σοβαρές λοιμώξεις όπως σήψη ή πνευμονία (συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων) και ευκαιριακές λοιμώξεις όπως μυκητιάσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Padcev. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας για την εμφάνιση πιθανών σοβαρών και ευκαιριακών λοιμώξεων.

Περιφερική νευροπάθεια

Περιφερική νευροπάθεια, ιδιαίτερα περιφερική αισθητική νευροπάθεια, έχει παρουσιαστεί με το enfortumab vedotin, περιλαμβανομένων αντιδράσεων Βαθμού ≥3 (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα περιφερική νευροπάθεια Βαθμού ≥2 αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα νέας ή επιδεινούμενης περιφερικής νευροπάθειας, καθώς οι ασθενείς αυτοί μπορεί να απαιτούν καθυστέρηση, μείωση ή διακοπή της δόσης του enfortumab vedotin (βλ. Πίνακα 3). Το Padcev θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περιπτώσεις περιφερικής νευροπάθειας Βαθμού ≥3 (βλ. παράγραφο 4.2).

Οφθαλμικές διαταραχές

Οφθαλμικές διαταραχές, κυρίως ξηρός οφθαλμός έχουν παρουσιαστεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για οφθαλμικές διαταραχές. Εξετάστε τη χορήγηση τεχνητών δακρύων για την προφύλαξη από τον ξηρό οφθαλμό και την παραπομπή για οφθαλμολογική αξιολόγηση σε περίπτωση κατά την οποία τα οφθαλμικά συμπτώματα δεν υποχωρούν ή επιδεινώνονται.

Εξαγγείωση στη θέση έγχυσης

Σε περιπτώσεις κατά τις οποίες συνέβη εξαγγείωση κατά τη χορήγηση του enfortumab vedotin παρατηρήθηκε τραυματισμός του δέρματος και των μαλακών ιστών (βλ. παράγραφο 4.8). Διασφαλίστε καλή φλεβική πρόσβαση πριν από την έναρξη του Padcev και παρακολουθήστε για πιθανή εξαγγείωση στη θέση έγχυσης κατά τη χορήγηση. Εάν παρουσιαστεί εξαγγείωση, διακόψτε την έγχυση και παρακολουθήστε για ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Εμβρυϊκή τοξικότητα και αντισύλληψη

Οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται για τον πιθανό κίνδυνο στο έμβρυο (βλ. παράγραφο 4.6 και 5.3). Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να διενεργούν τεστ εγκυμοσύνης εντός 7 ημερών πριν από την έναρξη της θεραπείας με enfortumab vedotin, να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Οι άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με enfortumab vedotin συνιστάται να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες έπειτα από την τελευταία δόση του Padcev.

Πληροφορίες για τα έκδοχα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,40 mg και 0,60 mg πολυσορβικό 20 σε κάθε δόση των 20 mg και 30 mg, αντίστοιχα. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Πακέτο πληροφοριών για τον ασθενή

Ο συνταγογράφων ιατρός πρέπει να συζητήσει με τον ασθενή τους κινδύνους της θεραπείας με Padcev, συμπεριλαμβανομένης της συνδυαστικής θεραπείας με πεμπρολιζουμάμπη. Με κάθε συνταγή, στον ασθενή θα πρέπει να δίνεται το φύλλο οδηγιών χρήσης και η κάρτα ασθενούς.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν διενεργηθεί επίσημες μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με το enfortumab vedotin. Η συγχορήγηση enfortumab vedotin και φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (υποστρώματα), δεν παρουσιάζει κλινικά σημαντικό κίνδυνο πρόκλησης φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων (βλ. παράγραφο 5.2).

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο enfortumab vedotin

Αναστολείς, υποστρώματα ή επαγωγείς του CYP3A4

Με βάση τη μελέτη μοντέλου φαρμακοκινητικής βασισμένη στη φυσιολογία (PBPK), η ταυτόχρονη χρήση του enfortumab vedotin με κετοκοναζόλη (συνδυασμός αναστολέα της P-gp και ισχυρού αναστολέα του CYP3A) προβλέπεται να αυξήσει τη Cmax του μη συζευγμένου ΜΜΑΕ και την έκθεση στο AUC σε μικρό βαθμό, χωρίς μεταβολή της έκθεσης στο σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου (antibody drug conjugate, ADC). Συνιστάται προσοχή σε περίπτωση συγχορηγούμενης θεραπείας με αναστολείς του CYP3A4. Οι ασθενείς στους οποίους συγχορηγούνται ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. μποσεπρεβίρη, κλαριθρομυκίνη, κομπισιστάτη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ποσακοναζόλη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελαπρεβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη) θα πρέπει να παρακολουθούνται πιο στενά για σημεία τοξικότητας.

Το μη συζευγμένο MMAE δεν προβλέπεται να μεταβάλλει την AUC των συγχορηγούμενων φαρμάκων που είναι υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη).

Οι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 [π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum)] μπορεί να μειώσουν την έκθεση του μη συζευγμένου MMAE σε μέτριο βαθμό (βλ. παράγραφο 5.2).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Συνιστάται η διενέργεια τεστ εγκυμοσύνης σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία εντός 7 ημερών πριν από την έναρξη της θεραπείας. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Οι άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με enfortumab vedotin συνιστάται να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες έπειτα από την τελευταία δόση του Padcev.

Κύηση

Το Padcev μπορεί να προκαλέσει βλάβες στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες, με βάση ευρήματα από μελέτες σε ζώα. Μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης σε θηλυκούς αρουραίους κατέδειξαν ότι η ενδοφλέβια χορήγηση του enfortumab vedotin οδήγησε σε μειωμένο αριθμό βιώσιμων εμβρύων, μειωμένο αριθμός απογόνων και αυξημένες πρώιμες απορροφήσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Το Padcev δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια τηςκύησης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το enfortumab vedotin απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα θηλάζοντα βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Padcev και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα

Σε αρουραίους η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων enfortumab vedotin, οδήγησε σε τοξικότητα στους όρχεις και μπορεί να προκαλέσει μεταβολές στην ανδρική γονιμότητα. Το MMAE έχει καταδειχθεί ότι έχει ανευγόγονες ιδιότητες (βλ. παράγραφο 5.3). Επομένως, στους άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν συνιστάται να καταψύξουν και να αποθηκεύσουν δείγματα σπέρματος πριν από τη θεραπεία. Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση του Padcev στη γονιμότητα στον άνθρωπο.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Padcev δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη

Όταν το enfortumab vedotin χορηγείται σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, ανατρέξτε στην ΠΧΠ της πεμπρολιζουμάμπης πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Η ασφάλεια του enfortumab vedotin αξιολογήθηκε σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη σε 1.134 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση enfortumab vedotin 1,25 mg/kg σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη σε μία μελέτη φάσης 2 (EV-103) και τρεις μελέτες φάσης 3 (EV-302, EV-303 και EV-304) (βλ. Πίνακα 5). Οι ασθενείς εκτέθηκαν στο enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη για διάμεση διάρκεια 9,2 μηνών (εύρος: 0,03 έως 45,9 μήνες). Η διάμεση διάρκεια έκθεσης μόνο στο enfortumab vedotin ήταν 6,9 μήνες (εύρος: 0,03 έως 45,9 μήνες).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με το enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη ήταν κνησμός (44,2%), διάρροια (37,1%), αλωπεκία (35,4%), κόπωση (35%), περιφερική αισθητική νευροπάθεια (34%), μειωμένη όρεξη (31,5%), αναιμία (29,1%), σωματικό βάρος μειωμένο (29,1%), ναυτία (28,5%), εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες (27,7%), δυσγευσία (25,1%), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη (20,2%), αμινοτρανσφεράση αλανίνης αυξημένη (20%), ξηροδερμία (16%), υπεργλυκαιμία (15,5%), εξάνθημα (14%), έμετος (13,2%), υποθυρεοειδισμός (12,1%), ουδετεροπενία (12%) και ξηρός οφθαλμός (11,6%).

Η πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) ήταν σηψαιμία (3%), διάρροια (2,6%), πνευμονία (2,6%) και πνευμονίτιδα (2,2%). Το 38% των ασθενών διέκοψαν οριστικά το enfortumab vedotin λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια (≥2%) που οδήγησε σε διακοπή ήταν η περιφερική αισθητική νευροπάθεια (9,1%).

Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης του enfortumab vedotin εμφανίστηκαν στο 59% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης ήταν περιφερική αισθητική νευροπάθεια (9,3%), εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες (5,3%), διάρροια (4,7%), ουδετεροπενία (3,7%), αμινοτρανσφεράση αλανίνης αυξημένη (3,4%), υπεργλυκαιμία (3%), κόπωση (2,7%), πνευμονίτιδα (2,1%) και κνησμός (2,1%).

Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μείωση της δόσης του enfortumab vedotin εμφανίστηκαν στο 31% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) που οδήγησαν σε μείωση της δόσης ήταν περιφερική αισθητική νευροπάθεια (6%), εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες (4,7%) και κόπωση (2,1%).

Enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία

Η ασφάλεια του enfortumab vedotin αξιολογήθηκε ως μονοθεραπεία σε 793 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση enfortumab vedotin 1,25 mg/kg σε δύο μελέτες φάσης 1 (τις EV-101 και EV-102), τρεις μελέτες φάσης 2 (τις EV-103, EV-201 και EV-203) και μία μελέτη φάσης 3 (την EV-301) (βλ. Πίνακα 5). Οι ασθενείς εκτέθηκαν σε enfortumab vedotin για διάμεση διάρκεια 4,7 μηνών (εύρος: 0,3 έως 55,7 μήνες).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με το enfortumab vedotin ήταν αλωπεκία (47,7%), μειωμένη όρεξη (47,2%), κόπωση (46,8%), διάρροια (39,1%), περιφερική αισθητική νευροπάθεια (38,5%), ναυτία (37,8%), κνησμός (33,4%), δυσγευσία (30,4%), αναιμία (29,1%), σωματικό βάρος μειωμένο (25,2%), εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες (23,6%), ξηροδερμία (21,8%), έμετος (18,7%), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη (17%), υπεργλυκαιμία, (14,9%), ξηρός οφθαλμός (12,7%), αμινοτρανσφεράση αλανίνης αυξημένη (12,7%) και εξάνθημα (11,6%).

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) ήταν διάρροια (2,1%)και υπεργλυκαιμία (2,1%). Το 21% των ασθενών διέκοψε οριστικά το enfortumab vedotin εξαιτίας της εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια (≥2%) που οδήγησε σε διακοπή της δόσης ήταν η περιφερική αισθητική νευροπάθεια (4,8%).

Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης εμφανίστηκαν στο 62% των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) που οδήγησαν σε διακοπή της δόσης ήταν περιφερική αισθητική νευροπάθεια (14,8%), κόπωση (7,4%), εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες (4%), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη (3,4%), αμινοτρανσφεράση αλανίνης αυξημένη (3,2%), αναιμία (3,2%), υπεργλυκαιμία (3,2%), αριθμό ουδετερόφιλων μειωμένο (3%), διάρροια (2,8%), εξάνθημα (2,4%) και περιφερική κινητική νευροπάθεια (2,1%).

Το 38% των ασθενών χρειάστηκε μείωση της δόσης λόγω της εμφάνισης ανεπιθύμητης ενέργειας. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) που οδήγησαν σε μείωση της δόσης ήταν η περιφερική αισθητική νευροπάθεια (10,3%), η κόπωση (5,3%), εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες (4,2%) και η μειωμένη όρεξη (2,1%).

Σύνοψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη ή αναφέρθηκαν από τη χρήση του enfortumab vedotin μετά την κυκλοφορία του παρατίθενται σε αυτή την παράγραφο ανά κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1 000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10 000 έως < 1/1 000), πολύ σπάνιες (< 1/10 000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται σε σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin

1Με βάση την εμπειρία από την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά παγκοσμίως. 2Περιλαμβάνει: σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, αυτοάνοση πνευμονοπάθεια, ανοσο-επαγόμενη πνευμονοπάθεια, διάμεση πνευμονοπάθεια, αδιαφάνεια πνεύμονα, οργανούμενη πνευμονία, πνευμονίτιδα, πνευμονική ίνωση, πνευμονική τοξικότητα, πνευμονική σαρκοείδωση και σαρκοείδωση.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργείων

Ανοσογονικότητα

Συνολικά 159 ασθενείς ελέγχθηκαν για ανοσογονικότητα έναντι του enfortumab vedotin μετά από enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη για τη θεραπεία του MIBC. Τρεις ασθενείς επιβεβαιώθηκαν ως θετικοί κατά την αρχική αξιολόγηση για αντισώματα κατά του φαρμάκου (anti-drug antibody, ADA), και από τους ασθενείς που ήταν αρνητικοί κατά την αρχική αξιολόγηση (n=156), συνολικά 2 ασθενείς (1,3%) ήταν θετικοί μετά την αρχική αξιολόγηση.

Συνολικά 490 ασθενείς ελέγχθηκαν για ανοσογονικότητα έναντι του enfortumab vedotin μετά από enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη για τη θεραπεία του ανεγχείρητου ή μεταστατικού ουροθηλιακού καρκίνου. Είκοσι τέσσερις ασθενείς επιβεβαιώθηκαν ότι ήταν θετικοί κατά την αρχική αξιολόγηση για ADA και στους ασθενείς που ήταν αρνητικοί κατά την αρχική αξιολόγηση (n=466), συνολικά 14 ασθενείς (3%) ήταν θετικοί μετά την αρχική αξιολόγηση.

Συνολικά 697 ασθενείς ελέγχθηκαν για ανοσογονικότητα με το enfortumab vedotin 1,25 mg/kg ως μονοθεραπεία. Δεκαέξι ασθενείς επιβεβαιώθηκε ότι ήταν θετικοί κατά την αρχική αξιολόγηση για ADA και στους ασθενείς που ήταν αρνητικοί κατά την αρχική αξιολόγηση (n=681), συνολικά 24 ασθενείς (3,5%) ήταν θετικοί μετά από την αρχική αξιολόγηση.

Η επίπτωση του σχηματισμού αντισωμάτων έναντι του enfortumab vedotin που προέκυψε από τη θεραπεία ήταν σε συμφωνία όταν αξιολογήθηκε μετά τη χορήγηση του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη.

Λόγω του περιορισμένου αριθμού ασθενών με αντισώματα έναντι του Padcev, δεν είναι δυνατόν να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με την πιθανή επίδραση της ανοσογονικότητας στην αποτελεσματικότητα, στην ασφάλεια ή στη φαρμακοκινητική.

Δερματικές αντιδράσεις

Σε κλινικές μελέτες του enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη οι δερματικές αντιδράσεις εμφανίστηκαν σε 67% (763) από τους 1.134 ασθενείς και η πλειονότητα αυτών των δερματικών αντιδράσεων περιελάμβανε εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα και εξάνθημα κηλιδώδες. Σοβαρές (Βαθμού 3 ή 4) δερματικές αντιδράσεις εμφανίστηκαν στο 15% (175) των ασθενών (Βαθμού 3: 14%, Βαθμού 4: 1%). Θανατηφόρο συμβάν τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης εμφανίστηκε σε έναν ασθενή. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση σοβαρών δερματικών αντιδράσεων ήταν 1,1 μήνες (εύρος: 0,1 έως 24,0 μήνες). Από τους ασθενείς που εμφάνισαν δερματικές αντιδράσεις και είχαν δεδομένα σχετικά με την ύφεση (n=761), το 81% είχε πλήρη ύφεση, το 13% είχε μερική βελτίωση και το 6% δεν είχε καμία βελτίωση κατά την τελευταία αξιολόγηση. Από το 19% των ασθενών με υπολειμματικές δερματικές αντιδράσεις κατά την τελευταία αξιολόγηση, το 30% είχε συμβάντα Βαθμού ≥2.

Σε κλινικές μελέτες του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία, οι δερματικές αντιδράσεις παρουσιάστηκαν σε 57% (452) από τους 793 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Σοβαρές (Βαθμού 3 ή 4) δερματικές αντιδράσεις παρουσιάστηκαν σε 14% (108) από τους ασθενείς και η πλειονότητα αυτών των αντιδράσεων περιλάμβανε εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, στοματίτιδα, εξάνθημα ερυθηματώδες, εξάνθημα ή φαρμακευτικό εξάνθημα. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη σοβαρών δερματικών αντιδράσεων ήταν 0,7 μήνες (εύρος: 0,1 έως 8,2 μήνες). Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις εμφανίστηκαν στο 4,3% (34) των ασθενών. Από τους ασθενείς που εμφάνισαν δερματικές αντιδράσεις και είχαν δεδομένα σχετικά με την υποχώρηση (n=366), το 61% είχε πλήρη υποχώρηση, το 24% είχε μερική βελτίωση και το 15% δεν είχε καμία βελτίωση κατά τη στιγμή της τελευταίας αξιολόγησης. Από το 39% των ασθενών με υπολειμματικές δερματικές αντιδράσεις κατά την τελευταία αξιολόγηση, το 38% είχε συμβάντα Βαθμού ≥2.

Πνευμονίτιδα/ILD

Σε κλινικές μελέτες του enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη η πνευμονίτιδα/ILD εκδηλώθηκε σε 8,8% (100) από τους 1.134 ασθενείς. Σοβαρή (Βαθμού 3 ή 4) πνευμονίτιδα/ILD εκδηλώθηκε σε 30 ασθενείς (Βαθμού 3: 2,0%, Βαθμού 4: 0,6%). Η πνευμονίτιδα/ILD οδήγησε σε διακοπή του enfortumab vedotin σε ποσοστό 1,9% των ασθενών. Τρεις ασθενείς παρουσίασαν θανατηφόρο συμβάν πνευμονίτιδας/ILD. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση οποιουδήποτε βαθμού πνευμονίτιδας/ILD ήταν 3,8 μήνες (εύρος: 0,3 έως 26,2 μήνες).

Σε κλινικές μελέτες του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία, η πνευμονίτιδα/ILD εκδηλώθηκε σε 3,3%(26) από τους 793 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Ένα ποσοστό μικρότερο του 1% των ασθενών εμφάνισε σοβαρή πνευμονίτιδα/ILD (Βαθμού 3 ή 4) (Βαθμού 3: 0,5%, Βαθμού 4: 0,3%). Η πνευμονίτιδα/ILD οδήγησε σε διακοπή του enfortumab vedotin σε 0,5% των ασθενών. Δεν υπήρξαν θάνατοι από πνευμονίτιδα/ILD. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση οποιουδήποτε βαθμού πνευμονίτιδας/ILD ήταν 2,7 μήνες (εύρος: 0,6 έως 6,0 μήνες) και η διάμεση διάρκεια για την πνευμονίτιδα/ILD ήταν 1,6 μήνες (εύρος: 0,1 έως 43,0 μήνες). Από τους 26 ασθενείς που εμφάνισαν πνευμονίτιδα/ILD, οι 8 (30,8%) είχαν υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Υπεργλυκαιμία

Σε κλινικές μελέτες του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία, υπεργλυκαιμία (γλυκόζη αίματος >13,9 mmol/l) παρουσιάστηκε σε 17% (133) από τους 793 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Σοβαρά συμβάντα υπεργλυκαιμίας σημειώθηκαν στο 2,5% των ασθενών, 7% των ασθενών ανέπτυξαν σοβαρή υπεργλυκαιμία (Βαθμού 3 ή 4) και 0,3% των ασθενών παρουσίασαν θανατηφόρα συμβάντα, ένα συμβάν με υπεργλυκαιμία και ένα με διαβητική κετοξέωση. Η επίπτωση υπεργλυκαιμίας Βαθμού 3-4 ήταν σταθερά αυξημένη σε ασθενείς με υψηλότερο δείκτη μάζας σώματος και σε ασθενείς με υψηλότερη HbA1c κατά την έναρξη. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη υπεργλυκαιμίας ήταν 0,5 μήνες (εύρος: 0 έως 20,3 μήνες). Από τους ασθενείς που εμφάνισαν υπεργλυκαιμία και είχαν δεδομένα σχετικά με την υποχώρηση (n=106), το 66% είχε πλήρη υποχώρηση, το 19% είχε μερική βελτίωση και το 15% δεν είχε καμία βελτίωση κατά τη στιγμή της τελευταίας αξιολόγησης. Από το 34% των ασθενών με υπολειμματική υπεργλυκαιμία κατά την τελευταία αξιολόγηση, το 64% είχε συμβάντα Βαθμού ≥2.

Περιφερική νευροπάθεια

Σε κλινικές μελέτες του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία, η περιφερική νευροπάθεια παρουσιάστηκε σε 53% (422) από τους 793 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Πέντε τοις εκατό των ασθενών παρουσίασαν σοβαρή (Βαθμού 3 ή 4) περιφερική νευροπάθεια, περιλαμβανομένων αισθητηριακών και κινητικών συμβάντων. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη περιφερικής νευροπάθειας Βαθμού ≥2 ήταν 5 μήνες (εύρος: 0,1 έως 20,2 μήνες). Από τους ασθενείς που εμφάνισαν νευροπάθεια και είχαν δεδομένα σχετικά με την υποχώρηση (n=340), το 14% είχε πλήρη υποχώρηση, το 46% είχε μερική βελτίωση και το 41% δεν είχε καμία βελτίωση κατά τη στιγμή της τελευταίας αξιολόγησης. Από το 86% των ασθενών με υπολειπόμενη νευροπάθεια κατά την τελευταία αξιολόγηση, το 51% είχε συμβάντα Βαθμού ≥2.

Οφθαλμικές διαταραχές

Σε κλινικές μελέτες του enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία, το 30% των ασθενών εμφάνισαν ξηρό οφθαλμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Η θεραπεία διακόπηκε στο 1,5% των ασθενών και το 0,1% των ασθενών διέκοψαν οριστικά τη θεραπεία λόγω ξηρού οφθαλμού. Σοβαρός (Βαθμού 3) ξηρός οφθαλμός εμφανίστηκε μόνο σε 3 ασθενείς (0,4%). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του ξηρού οφθαλμού ήταν 1,7 μήνες (εύρος: 0 έως 30,6 μήνες).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Το enfortumab vedotin σε συνδυασμό με τη πεμπρολιζουμάμπη έχει μελετηθεί σε 359 ασθενείς ηλικίας <65 ετών και σε 775 ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών. Γενικά, οι συχνότητες ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν υψηλότερες σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών συγκρινόμενες με ασθενείς ηλικίας <65 ετών, ιδιαίτερα στα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα (61,3% και 47,9% αντίστοιχα) και στα συμβάματα Βαθμού ≥3 (79,2% και 68,2% αντίστοιχα).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με enfortumab vedotin. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις και να χορηγείται υποστηρικτική θεραπεία όπως απαιτείται, λαμβάνοντας υπόψη τον χρόνο ημιζωής των 3,6 ημερών (ADC) και των 2,6 ημερών (MMAE). .

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01FX13

Μηχανισμός δράσης

Το enfortumab vedotin είναι έναADC που στοχεύει στη Νεκτίνη-4, μια πρωτεΐνη προσκόλλησης που βρίσκεται στην επιφάνεια των κυττάρων του καρκίνου του ουροθηλίου. Αποτελείται από ένα πλήρως ανθρώπινο αντίσωμα ΙgG1-κ, συζευγμένο με τον παράγοντα αναστολής μικροσωληνίσκων MMAE, μέσω ενός συνδέτη μαλεϊμιδοκαπρόυλο-βαλίνης-κιτρουλλίνης που μπορεί να διασπαστεί με πρωτεάση. Μη κλινικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι η αντικαρκινική δράση του enfortumab vedotin οφείλεται στη δέσμευση του ADC σε κύτταρα που εκφράζουν τη Νεκτίνη-4, την οποία ακολουθεί η είσοδος του συμπλέγματος ADC-Νεκτίνης-4 στο εσωτερικό του κυττάρου και η απελευθέρωση του ΜΜΑΕ μέσω πρωτεολυτικής διάσπασης. Η απελευθέρωση του MMAE αποδιοργανώνει το δίκτυο μικροσωληνίσκων μέσα στο κύτταρο, οδηγώντας κατά συνέπεια σε αναστολή του κυτταρικού κύκλου, απόπτωση και ανοσογονικό κυτταρικό θάνατο. Το MMAE που απελευθερώνεται από τα κύτταρα στα οποία στοχεύει το enfortumab vedotin μπορεί να διαχυθεί σε γειτονικά κύτταρα με χαμηλή έκφραση σε Νεκτίνη-4 οδηγώντας σε κυτταροτοξικό κυτταρικό θάνατο. Ο συνδυασμός του enfortumab vedotin με αναστολείς του υποδοχέα προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD-1) έχει ως αποτέλεσμα ενισχυμένη αντικαρκινική δράση, σύμφωνα με τους συμπληρωματικούς μηχανισμούς της επαγόμενης από το MMAE κυτταροτοξικότητας και της επαγωγής ανοσογονικού κυτταρικού θανάτου, συν την υπερενεργοποίηση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού μέσω της αναστολής του PD-1.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Στη συνιστώμενη δόση 1,25 mg/kg, το enfortumab vedotin δεν παρέτεινε το μέσο διάστημα QTc σε κλινικά σημαντικό βαθμό με βάση δεδομένα ΗΚΓ από μια μελέτη σε ασθενείς με προχωρημένο ουροθηλιακό καρκίνο.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη

Νεοεπικουρική και επικουρική θεραπεία ασθενώνμε μυοδιηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης (MIBC), οι οποίοι είναι κατάλληλοι για σισπλατίνη

EV-304 (KEYNOTE-B15)

Η αποτελεσματικότητα του Padcev σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη ως νεοεπικουρική θεραπεία και η συνέχισή του μετά από ριζική κυστεκτομή (Radical Cystectomy, RC) ως επικουρική θεραπεία αξιολογήθηκε στη μελέτη EV-304 (KEYNOTE-B15), μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3, στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς που έλαβαν νεοεπικουρική και επικουρική θεραπεία με enfortumab vedotin και πεμπρολιζουμάμπη έναντι νεοεπικουρικής θεραπείας με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη. Τα βασικά κριτήρια καταλληλότητας ήταν το μη θεραπευμένο cT2- T4aN0M0 ή cT1-T4aN1M0 MIBC σε ασθενείς που ήταν κατάλληλοι για χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη και ήταν κατάλληλοι για RC και πυελικό λεμφαδενικό καθαρισμό (PLND), ανεξάρτητα από την κατάσταση του υποδοχέα του προγραμματισμένου θανάτου 1 (PD-L1). Ασθενείς με ενεργό αυτοάνοσο νόσημα που απαιτούσε συστηματική θεραπεία εντός 2 ετών θεραπείας ή με ιατρική πάθηση που απαιτούσε ανοσοκαταστολή δεν ήταν κατάλληλοι.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε ένα από τα ακόλουθα θεραπευτικά σκέλη:

• Enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη (n=405): Νεοεπικουρική θεραπεία με enfortumab vedotin 1,25 mg/kg ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών τις Ημέρες 1 και 8 και νεοεπικουρική θεραπεία με πεμπρολιζουμάμπη 200 mg διάρκειας 30 λεπτών την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων (21 ημερών) για 4 κύκλους. Μετά από RC και PLND, επικουρική θεραπεία με enfortumab vedotin 1,25 mg/kg διάρκειας 30 λεπτών τις Ημέρες 1 και 8 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων (21 ημερών) για 5 κύκλους και επικουρική θεραπεία με πεμπρολιζουμάμπη 200 mg διάρκειας 30 λεπτών την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων (21 ημερών) για 13 κύκλους.
• Γεμσιταβίνη και σισπλατίνη (n=403): Νεοεπικουρική θεραπεία με γεμσιταβίνη 1.000 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8 και σισπλατίνη 70 mg/m2 την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων (21 ημερών) για 4 κύκλους. Μετά από RC και PLND, οι ασθενείς παρέμειναν υπό παρακολούθηση.

Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την ολοκλήρωση της θεραπείας, την εξέλιξη της νόσου που απέκλειε την RC και τον PLND, τη μη πραγματοποίηση της RC και του PLND ή την άρνηση αυτών από τους ασθενείς, την υποτροπή της νόσου στη φάση της επικουρικής αγωγής ή την εκδήλωση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου πραγματοποιήθηκε κατά την αρχική αξιολόγηση, εντός 5 εβδομάδων πριν από την RC και τον PLND και 6 εβδομάδες μετά την επέμβαση. Μετά την RC και τον PLND, η αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου πραγματοποιήθηκε κάθε 12 εβδομάδες έως και 2 έτη και κάθε 24 εβδομάδες στη συνέχεια. Οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς διαστρωματόθηκαν ανάλογα με το στάδιο του όγκου (T2N0 έναντι T3/T4aN0 έναντι T1-T4aN1), τη συνδυασμένη θετική βαθμολογία PD-L1 (CPS ≥10 έναντι CPS <10) και τη γεωγραφική περιοχή (Ηνωμένες Πολιτείες έναντι Ευρωπαϊκής Ένωσης έναντι Υπόλοιπου Κόσμου).

Η διάμεση ηλικία ήταν 66 έτη (εύρος: 35 έως 85 ετών). Το 81% ήταν άνδρες, και το 80% ήταν λευκοί. Οι ασθενείς είχαν αρχική κατάσταση λειτουργικότητας 0 (78%) ή 1 (22%) κατά τη Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα της Ανατολικής Ακτής των ΗΠΑ (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Το 57% των ασθενών είχε CPS ≥10 και το 43% CPS <10. Το 19% ήταν T2N0, το 73% T3/T4aN0 και το 8% T1-T4aN1. Το 90% των ασθενών είχαν ιστολογία ουροθηλιακού καρκινώματος. Το 5% είχε ουροθηλιακό καρκίνωμα με πλακώδη διαφοροποίηση, το 3% είχε ουροθηλιακό καρκίνωμα με αδενική διαφοροποίηση και το 3% είχε ουροθηλιακό καρκίνωμα άλλης ιστολογικής παραλλαγής.

Στον συνολικό πληθυσμό, 351 (87%) ασθενείς στο σκέλος enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη και 361 (90%) ασθενείς στο σκέλος γεμσιταβίνης και σισπλατίνης υποβλήθηκαν σε RC και PLND.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς συμβάντα (EFS) όπως αξιολογήθηκε με τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (BICR). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και το ποσοστό πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης (pCR), όπως αξιολογήθηκε με τυφλοποιημένη ανεξάρτητη παθολογοανατομική αξιολόγηση (BIPR).

Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην EFS, την OS και την pCR σε ασθενείς που έλαβαν νεοεπικουρική και επικουρική θεραπεία με enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη έναντι της νεοεπικουρικής θεραπείας γεμσιταβίνης και σισπλατίνης. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για αυτήν τη μελέτη ήταν 30,8 μήνες (εύρος: 0,5 έως 53,6 μήνες).

Ο Πίνακας 6, καθώς και οι Εικόνες 1 και 2, συνοψίζουν τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη EV-304.

Πίνακας 6. Δεδομένα αποτελεσματικότητας στη μελέτη EV-304

Δ/Ε = Δεν επιτεύχθηκε.

α. Η EFS ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως οποιοδήποτε από τα ακόλουθα συμβάντα: εξέλιξη της νόσου με ακτινολογική εξέταση που αποκλείει χειρουργική επέμβαση με σκοπό τη θεραπεία, όπως αξιολογήθηκε με BICR πριν από RC + PLND. Αποτυχία υποβολής σε χειρουργική επέμβαση για συμμετέχοντες με υπολειμματική μυοδιηθητική νόσο και οποιαδήποτε νόσο επιβεβαιωμένη ακτινολογικά. Μακροχρόνια υπολειμματική νόσος που απομένει κατά τη στιγμή της χειρουργικής επέμβασης (ο χειρουργός δε μπορεί να ολοκληρώσει χειρουργική επέμβαση με σκοπό τη θεραπεία λόγω μη χειρουργήσιμου όγκου ή νεοδιαγνωσμένης μεταστατικής νόσου). Τοπική ή απομακρυσμένη υποτροπή μετά από RC + PLND, όπως αξιολογήθηκε με αξονική τομογραφία ή μαγνητική τομογραφία με BICR ή/και βιοψία. Εάν η βιοψία δεν είναι εφικτή για λόγους ασφάλειας του συμμετέχοντος, η αξονική τομογραφία/μαγνητική τομογραφία μόνο θα είναι επαρκής. Θάνατος από οποιαδήποτε αιτία.

β. Με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier.

γ. Με βάση το διαστρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης Cox με τη μέθοδο διαχείρισης ισοβαθμιών (tie handling) του Efron με τη θεραπεία ως συμμεταβλητή.

δ. Με βάση τη διαστρωματοποιημένη δοκιμασία λογαριθμικής κατάταξης (log-rank).

ε. Με βάση τη διαστρωματοποιημένη μέθοδο Miettinen και Nurminen.

Εικόνα 1. Διάγραμμα επιβίωσης χωρίς συμβάντα Kaplan Meier, EV-304

100

90

80 )%( ατνάβμυσ 70

60

50 ςίρωχ 40 ησωίβιπΕ 30

20

10 Treatment arm Padcev + pembro Gem + Cis

0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Χρόνος σε μήνες

Αριθμός σε κίνδυνο

Padcev + pembro 405 351 317 303 257 154 100 63 23 0 Gem + Cis 403 350 286 259 216 131 70 45 16 0

Εικόνα 2. Διάγραμμα συνολικής επιβίωσης Kaplan Meier, EV-304

100

90

80 )%( 70 ησωίβιπε 60

50 ήκιλονυΣ 40

30

20

10 Treatment arm Padcev + pembro Gem + Cis

0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Χρόνος σε μήνες

Αριθμός σε κίνδυνο

Padcev + pembro 405 396 377 361 325 215 142 90 34 0 Gem + Cis 403 392 358 338 295 201 119 67 29 0

Νεοεπικουρική και επικουρική θεραπεία ασθενών με μυοδιηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης, (MIBC) οι οποίοι δεν ήταν κατάλληλοι για σισπλατίνη

EV-303 (KEYNOTE-905)

Η αποτελεσματικότητα του Padcev σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη ως νεοεπικουρική θεραπεία και η συνέχισή του μετά από RC ως επικουρική θεραπεία αξιολογήθηκε στη μελέτη EV-303 (KEYNOTE-905), μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3, στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς που έλαβαν νεοεπικουρική και επικουρική θεραπεία με enfortumab vedotin και πεμπρολιζουμάμπη έναντι RC και PLND. Τα βασικά κριτήρια καταλληλότητας ήταν ο προηγούμενος μη θεραπευμένος cT2-T4aN0M0 ή cT1-T4aN1M0 MIBC σε ασθενείς που δεν ήταν κατάλληλοι για χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη, ή την είχαν αρνηθεί, και ήταν κατάλληλοι για RC και PLND, ανεξάρτητα από την κατάσταση του PD-L1. Ασθενείς με ενεργό αυτοάνοσο νόσημα που απαιτούσε συστηματική θεραπεία εντός 2 ετών θεραπείας ή με ιατρική πάθηση που απαιτούσε ανοσοκαταστολή δεν ήταν κατάλληλοι.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν νεοεπικουρική και επικουρική θεραπεία με enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, νεοεπικουρική και επικουρική μονοθεραπεία με πεμπρολιζουμάμπη ή μόνο RC και PLND. Ο έλεγχος υποθέσεων ενημερώθηκε για να δοθεί προτεραιότητα στη σύγκριση του σκέλους enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη έναντι του σκέλους RC και PLND μόνο για την EFS. Συνεπώς, η τυχαιοποίηση στο σκέλος μονοθεραπείας με πεμπρολιζουμάμπη διακόπηκε πρόωρα. Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας βασίστηκε στη σύγκριση μεταξύ των ακόλουθων θεραπευτικών σκελών:

• Enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη (n=170): Νεοεπικουρική θεραπεία με enfortumab vedotin 1,25 mg/kg ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών τις Ημέρες 1 και 8 και νεοεπικουρική θεραπεία με πεμπρολιζουμάμπη 200 mg διάρκειας 30 λεπτών την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων (21 ημερών) για 3 κύκλους. Μετά την RC και τον PLND, επικουρική θεραπεία με enfortumab vedotin 1,25 mg/kg διάρκειας 30 λεπτών τις Ημέρες 1 και 8 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων (21 ημερών) για 6 κύκλους και επικουρική θεραπεία με πεμπρολιζουμάμπη 200 mg διάρκειας 30 λεπτών την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 3 εβδομάδων (21 ημερών) για 14 κύκλους.
• RC και PLND μόνο (n=174).

Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την ολοκλήρωση της θεραπείας, την εξέλιξη της νόσου που απέκλειε την RC και τον PLND, τη μη πραγματοποίηση της RC και του PLND ή την άρνηση αυτών, την υποτροπή της νόσου στη φάση της επικουρικής αγωγής ή την εκδήλωση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου πραγματοποιήθηκε κατά την αρχική αξιολόγηση, εντός 5 εβδομάδων πριν από την RC και τον PLND και 6 εβδομάδες μετά την επέμβαση. Μετά την RC και τον PLND, η αξιολόγηση της κατάστασης του όγκου πραγματοποιήθηκε κάθε 12 εβδομάδες έως και 2 έτη και κάθε 24 εβδομάδες στη συνέχεια. Η τυχαιοποίηση διαστρωματοποιήθηκε κατά στάδιο του όγκου (T2N0 έναντι T3/T4aN0 έναντι T1-T4aN1), την καταλληλότητα για τη χορήγηση σισπλατίνης (μη καταλληλότητα για σισπλατίνη έναντι καταλληλότητας για σισπλατίνη αλλά με άρνηση από τον ασθενή) και τη γεωγραφική περιοχή (Ηνωμένες Πολιτείες έναντι Ευρωπαϊκής Ένωσης έναντι Υπόλοιπου Κόσμου).

Η διάμεση ηλικία ήταν 73 έτη (εύρος: 46 έως 87 ετών). Το 78% ήταν άνδρες και το 78% ήταν λευκοί. Οι ασθενείς είχαν αρχική κατάσταση λειτουργικότητας 0-1 (86%) ή 2 (14%) κατά την ECOG. Το σαράντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχε CPS ≥10 και 52% CPS <10. Το δεκαοκτώ τοις εκατό ήταν T2N0, 77% T3/T4aN0 και 5% T1-T4aN1. Το σαράντα ένα τοις εκατό των ασθενών είχαν αρχική κάθαρση κρεατινίνης ≥60 ml/min, 59% είχαν <60 ml/min αλλά ≥30 ml/min και 0,3% είχαν <30 ml/min, αντίστοιχα. Το ενενήντα ένα τοις εκατό των ασθενών είχαν ιστολογία ουροθηλιακού καρκινώματος. 4% είχε ουροθηλιακό καρκίνωμα μαζί με πλακώδη διαφοροποίηση, 3% είχε ουροθηλιακό καρκίνωμα με αδενική διαφοροποίηση και 2% είχε ουροθηλιακό καρκίνωμα με άλλη ιστολογική παραλλαγή.

Στον συνολικό πληθυσμό, 149 (88%) ασθενείς στο σκέλος enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη και 156 (90%) ασθενείς στο σκέλος RC και PLND μόνο υποβλήθηκαν σε RC και PLND. Από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, 100 ασθενείς ξεκίνησαν επικουρική θεραπεία και 43 ασθενείς ολοκλήρωσαν όλους τους προγραμματισμένους κύκλους.

Ο δείκτης μέτρησης για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν η EFS όπως αξιολογήθηκε με BICR. Οι δείκτες μέτρησης για τη δευτερεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν η OS και το ποσοστό pCR όπως αξιολογήθηκαν με BIPR.

Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην EFS, την OS και την pCR για ασθενείς που έλαβαν νεοεπικουρική και επικουρική θεραπεία με enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη σε σύγκριση με RC και PLND μόνο. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για αυτήν τη μελέτη ήταν 18,5 μήνες (εύρος: 0,6 έως 53,7 μήνες).

Ο Πίνακας 7, καθώς και οι Εικόνες 3 και 4, συνοψίζουν τα δεδομένα της αποτελεσματικότητας για τη μελέτη EV-303.

Πίνακας 7. Δεδομένα αποτελεσματικότητας στη μελέτη EV-303

Δ/Ε: Δεν επιτεύχθηκε.

α. Η EFS ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως οποιοδήποτε από τα ακόλουθα συμβάντα: εξέλιξη της νόσου με ακτινολογική εξέταση που αποκλείει χειρουργική επέμβαση με σκοπό τη θεραπεία, όπως αξιολογείται με BICR πριν από RC + PLND. Αποτυχία υποβολής σε χειρουργική επέμβαση για συμμετέχοντες με υπολειμματική μυοδιηθητική νόσο και οποιαδήποτε νόσο επιβεβαιωμένη ακτινολογικά.· Μακροχρόνια υπολειμματική νόσος που απομένει κατά τη στιγμή της χειρουργικής επέμβασης (χειρουργός που δεν μπορεί να ολοκληρώσει χειρουργική επέμβαση με σκοπό τη θεραπεία λόγω μη χειρουργήσιμου όγκου ή νεοδιαγνωσμένης μεταστατικής νόσου). Τοπική ή απομακρυσμένη υποτροπή μετά από RC + PLND, όπως αξιολογήθηκε με αξονική τομογραφία ή μαγνητική τομογραφία με BICR ή/και βιοψία – εάν η βιοψία δεν είναι εφικτή για λόγους ασφάλειας του συμμετέχοντος, η αξονική τομογραφία/μαγνητική τομογραφία μόνο θα είναι επαρκής.·Θάνατος από οποιαδήποτε αιτία.

β. Με βάση εκτιμήσεις Kaplan-Meier.

γ. Με βάση το διαστρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης Cox με τη μέθοδο διαχείρισης ισοβαθμιών (tie handling) του Efron με τη θεραπεία ως συμμεταβλητή.

δ. Με βάση τη διαστρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank.

ε. Με βάση τη διαστρωματοποιημένη μέθοδο Miettinen και Nurminen.

Εικόνα 3. Διάγραμμα επιβίωσης χωρίς συμβάντα Kaplan Meier, EV-303

100

)%( 90 ατνάβμυσ 80

70

ςίρωχ 60

ησωίβιπΕ 50

40

30

20

10 Treatment arm Padcev + pembro RC + PLND

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Χρόνος σε μήνες

Αριθμός σε κίνδυνο

Padcev + pembro 170 140 116 73 56 42 35 16 3 0 RC + PLND 174 116 84 48 33 22 14 9 1 0

Εικόνα 4. Διάγραμμα συνολικής επιβίωσης Kaplan Meier, EV-303

100

90

80

)%( 70

ησωίβιπε 60

50

ήκιλονυΣ 40

30

20

10

Treatment arm Padcev + pembro 0 RC + PLND

0 6 12 18 Χ ρ ό 2ν4ο ς σ ε μ ή ν30ε ς 36 42 48 54

Αριθμός σε κίνδυνο

Padcev + pembro 170 159 144 94 68 56 45 28 10 0 RC + PLND 174 150 130 75 54 45 30 18 6 0

Τοπικά προχωρημένος ή μεταστατικός ουροθηλιακός καρκίνος χωρίς προηγούμενη θεραπεία

EV-302 (KEYNOTE-A39)

Η αποτελεσματικότητα του Padcev σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη αξιολογήθηκε στη μελέτη EV-302 (KEYNOTE-A39), μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3, στην οποία εντάχθηκαν 886 ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως συστηματική θεραπεία για τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο. Ασθενείς που έλαβαν νεοεπικουρική χημειοθεραπεία ή ασθενείς που έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία μετά από κυστεκτομή συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη εφόσον η υποτροπή προέκυψε >12 μήνες από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν μη κατάλληλοι για θεραπεία με σισπλατίνη εφόσον παρουσίαζαν τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια: ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) μεταξύ 30-59 ml/min, κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG ≥2, απώλεια ακοής Βαθμού ≥2 ή καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙΙ κατά New York Heart Association (NYHA).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη (σκέλος Α) είτε γεμσιταβίνη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη) (σκέλος Β). Οι ασθενείς στο σκέλος Α έλαβαν enfortumab vedotin 1,25 mg/kg ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών τις Ημέρες 1 και 8 ενός κύκλου 21 ημερών ακολουθούμενο από πεμπρολιζουμάμπη 200 mg την Ημέρα 1 ενός κύκλου 21 ημερών περίπου 30 λεπτά μετά το enfortumab vedotin. Οι ασθενείς στο σκέλος Β έλαβαν γεμσιταβίνη 1000 mg/m2 που χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 8 ενός κύκλου 21 ημερών με σισπλατίνη 70 mg/m2 ή καρβοπλατίνη (AUC = 4,5 ή 5 mg/ml/min σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες) που χορηγήθηκε την Ημέρα 1 ενός κύκλου 21 ημερών. Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου, τη μη αποδεκτή τοξικότητα ή την ολοκλήρωση του μέγιστου αριθμού κύκλων θεραπείας (6 κύκλοι για χημειοθεραπεία, 35 κύκλοι για πεμπρολιζουμάμπη, χωρίς καθορισμένο μέγιστο για enfortumab vedotin).

Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος χημειοθεραπείας με βάση τη γεμσιταβίνη και την πλατίνα επετράπη να λάβουν ανοσοθεραπεία συντήρησης (π.χ. αβελουμάμπη). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την καταλληλότητα για τη χορήγηση σισπλατίνης (καταλληλότητα έναντι μη καταλληλότητας), την έκφραση PD-L1 (CPS ≥10 έναντι CPS <10) και την παρουσία ηπατικών μεταστάσεων (παρουσία έναντι απουσίας). Η έκφραση PD-L1 βασίστηκε στο κιτ PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Οι ασθενείς αποκλείστηκαν από τη μελέτη εάν είχαν ενεργές μεταστάσεις στο ΚΝΣ, εξελισσόμενη αισθητική ή κινητική νευροπάθεια Βαθμού ≥2, μη ελεγχόμενο διαβήτη, όπως ορίζεται από HbA1c ≥8% ή HbA1c ≥7% με συμπτώματα σχετιζόμενα με διαβήτη, αυτοάνοσο νόσημα ή ιατρική πάθηση που απαιτούσε ανοσοκαταστολή, πνευμονίτιδα ή άλλες μορφές διάμεσης πνευμονοπάθειας.

Η διάμεση ηλικία ήταν 69 έτη (εύρος: 22 έως 91 ετών), 77% ήταν άνδρες και οι περισσότεροι ασθενείς ήταν λευκοί (67%) ή Ασιάτες (22%). Οι ασθενείς είχαν αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 (49%), 1 (47%) ή 2 (3%). Το σαράντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχαν τεκμηριωμένη αρχική τιμή HbA1c <5,7%. Στην αρχική αξιολόγηση, το 95% των ασθενών είχαν μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο και το 5% των ασθενών είχαν ανεγχείρητο ουροθηλιακό καρκίνο. Εβδομήντα δύο τοις εκατό των ασθενών είχαν σπλαχνική μετάσταση κατά την αρχική αξιολόγηση, περιλαμβανομένου 22% με ηπατικές μεταστάσεις. Ογδόντα πέντε τοις εκατό των ασθενών είχαν ιστολογικά χαρακτηριστικά ουροθηλιακού καρκινώματος (UC), 6% είχε ουροθηλιακό καρκίνωμα μαζί με μικτού τύπου πλακώδη διαφοροποίηση και 2% είχε ουροθηλιακό καρκίνωμα μαζί με με μικτού τύπου άλλες ιστολογικές παραλλαγές. Σαράντα έξι τοις εκατό των ασθενών δεν ήταν κατάλληλοι για θεραπεία με σισπλατίνη και το 54% ήταν κατάλληλοι για θεραπεία με σισπλατίνη κατά την τυχαιοποίηση. Από τους 877 ασθενείς που εξετάστηκαν και είχαν αξιολογήσιμο ιστό για έκφραση PD-L1, το 58% των ασθενών είχαν όγκους που εξέφραζαν PD-L1 με CPS ≥10 και το 42% είχαν όγκους που εξέφραζαν PD-L1 με CPS <10. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για αυτή τη μελέτη ήταν 17,3 μήνες (εύρος: 0,3 έως 37,2 μήνες).

Οι δείκτες μέτρησης για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν η OS και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival, PFS) όπως αξιολογήθηκαν με BICR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1. Οι δείκτες μέτρησης για τη δευτερεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (objective response rate, ORR) όπως αξιολογήθηκε με BICR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1.

Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντικές και κλινικά ουσιαστικές βελτιώσεις στην OS, στην PFS και στο ORR για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη σε σύγκριση με γεμσιταβίνη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.

Ο Πίνακας 8, καθώς επίσης οι Εικόνες 5 και 6, συνοψίζουν τα δεδομένα της αποτελεσματικότητας για τη μελέτη EV-302.

Πίνακας 8. Δεδομένα αποτελεσματικότητας στη μελέτη EV-302

Δ/Ε: Δεν επιτεύχθηκε.

α. Με βάση τη συμπληρωματική διλογαριθμική (log-log) μέθοδο μετασχηματισμού (Collett, 1994).

β. Με βάση το διαστρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox. Αναλογία κινδύνου <1 ευνοεί το σκέλος του enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη.

γ. Με βάση τη διαστρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank.

δ. Αξιολογήθηκε με BICR χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST v1.1.

ε. Με βάση τη μέθοδο Clopper-Pearson (Clopper 1934). στ. Περιλαμβάνει μόνο ασθενείς με μετρήσιμη νόσο κατά την αρχική αξιολόγηση (n=437 για enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη, n=441 για γεμσιταβίνη και πλατίνα). Η διάρκεια της ανταπόκρισης υπολογίστηκε για τους ανταποκριθέντες.

ζ. Με βάση τη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel, διαστρωματοποιημένη, ανά έκφραση PD-L1, καταλληλότητα για σισπλατίνη και ηπατικές μεταστάσεις.

Εικόνα 5. Διάγραμμα συνολικής επιβίωσης Kaplan-Meier, EV-302

100 Padcev + pembro Plat + gem

Padcev + pembro censored Plat + gem censored

90

80

)%( 70 ησωίβιπε 60

50

ήκιλονυΣ 40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 Χρόνος σε μήνες

Αριθμός σε κίνδυνο

Padcev + pembro 442 426 409 394 376 331 270 222 182 141 108 67 36 22 12 8 1 1 1 Plat + gem 444 423 393 356 317 263 209 164 125 90 60 37 25 18 12 7 6 2 1

Εικόνα 6. Διάγραμμα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου Kaplan-Meier, EV-302

100 Padcev + pembro Plat + gem

Padcev + pembro censored Plat + gem censored

)%( 90 υοσόν 80

70 ςητ 60 ηξιλέξε 50

ςίρωχ 40

30 ησωίβιπΕ 20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Χρόνος σε μήνες

Αριθμός σε κίνδυνο

Padcev + pembro 442 409 361 303 253 204 167 132 102 73 45 33 17 6 3 1 Plat + gem 444 380 297 213 124 78 56 41 30 19 8 6 5 3 2 1 1

Enfortumab vedotin ως μονοθεραπεία

Τοπικά προχωρημένος ή μεταστατικός ουροθηλιακός καρκίνος με προηγούμενη θεραπεία

EV-301

Η αποτελεσματικότητα του Padcev ως μονοθεραπεία αξιολογήθηκε στη μελέτη EV-301, μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3, στην οποία εντάχθηκαν 608 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο, οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία που περιείχε πλατίνα και αναστολέα υποδοχέα PD-1 ή PD-L1. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η OS και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία συμπεριλάμβαναν την PFS και το ORR [τα PFS και ORR αξιολογήθηκαν με την εκτίμηση του ερευνητή χρησιμοποιώντας τα RECIST v1.1]. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε enfortumab vedotin 1,25 mg/kg κατά τις Ημέρες 1, 8 και 15 ενός κύκλου 28 ημερών, είτε μία από τις ακόλουθες χημειοθεραπείες, σύμφωνα με απόφαση του ερευνητή: δοσεταξέλη 75 mg/m2 (38%), πακλιταξέλη 175 mg/m2 (36%) ή βινφλουνίνη 320 mg/m2 (25%) κατά την Ημέρα 1 ενός κύκλου 21 ημερών.

Οι ασθενείς αποκλείονταν από τη μελέτη εάν είχαν ενεργές μεταστάσεις στο ΚΝΣ, εξελισσόμενη αισθητική ή κινητική νευροπάθεια Βαθμού ≥ 2, γνωστό ιστορικό λοίμωξης από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV 1 ή 2), ενεργό ηπατίτιδα Β ή C, ή μη ελεγχόμενο διαβήτη, όπως ορίζεται από HbA1c ≥8% ή HbA1c ≥7% με σχετιζόμενα συμπτώματα διαβήτη.

Η διάμεση ηλικία ήταν 68 έτη (εύρος: 30 έως 88 ετών), 77% ήταν άνδρες και οι περισσότεροι ασθενείς ήταν λευκοί (52%) ή Ασιάτες (33%). Όλοι οι ασθενείς είχαν αρχική κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 (40%) ή 1 (60%). Το ενενήντα πέντε τοις εκατό (95%) των ασθενών είχαν μεταστατική νόσο και το 5% είχαν τοπικά προχωρημένη νόσο. Ογδόντα τοις εκατό των ασθενών είχαν σπλαγχνικές μεταστάσεις, περιλαμβανομένου 31% με ηπατικές μεταστάσεις. Εβδομήντα έξι τοις εκατό των ασθενών είχαν ιστολογικά χαρακτηριστικά ουροθηλιακού καρκινώματος/καρκινώματος από μεταβατικό επιθήλιο (TCC), το 14% είχαν μικτό ουροθηλιακό καρκίνωμα, περίπου το 10% είχαν άλλες ιστολογικές παραλλαγές. Συνολικά 76 (13%) ασθενείς έλαβαν ≥3 γραμμές προηγούμενης συστηματικής θεραπείας. Πενήντα δύο τοις εκατό (314) των ασθενών έλαβαν προηγούμενο αναστολέα PD-1, 47% (284) έλαβαν προηγούμενο αναστολέα PD-L1 και ένα πρόσθετο 1% (9) των ασθενών έλαβαν και τους δύο αναστολείς PD-1 και PD-L1. Μόνο 18% (111) των ασθενών παρουσίασαν ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα PD-1 ή PD-L1. Εξήντα-τρία τοις εκατό (383) των ασθενών έλαβαν προηγούμενα σχήματα με βάση την σισπλατίνη, 26% (159) έλαβαν προηγούμενα σχήματα με βάση την καρβοπλατίνη, ενώ ένα πρόσθετο 11% (65) έλαβαν σχήματα με βάση και την σισπλατίνη και την καρβοπλατίνη.

Ο Πίνακας 9 συνοψίζει τα στοιχεία αποτελεσματικότητας της μελέτης EV-301, μετά από διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 11,1 μηνών (95% CI: 10,6 έως 11,6).

Πίνακας 9. Δεδομένα αποτελεσματικότητας στη μελέτη EV-301

α. Προκαθορισμένο όριο αποτελεσματικότητας = 0,00679, μονόπλευρο (προσαρμοσμένο σύμφωνα με τους παρατηρούμενους θανάτους 301 ασθενών).

β. Αξιολογήθηκε με εκτίμηση από τον ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RECIST v. 1.1.

γ. Προκαθορισμένο όριο αποτελεσματικότητας = 0,02189, μονόπλευρο (προσαρμοσμένο σύμφωνα με 432 παρατηρούμενα συμβάντα PFS1).

δ. Προκαθορισμένο όριο αποτελεσματικότητας = 0,025, μονόπλευρο (προσαρμοσμένο σύμφωνα με κλάσμα 100% των πληροφοριών).

Εικόνα 7. Διάγραμμα συνολικής επιβίωσης Kaplan-Meier, EV-301

1.0 Padcev Chemotherapy

Padcev censored Chemotherapy censored

ςησωίβιπε 0.8

ςήκιλονυσ 0.6

0.4 ατητόναθιΠ 0.2

0.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Χρόνος σε μήνες

Αριθμός σε κίνδυνο

Padcev 301 286 272 257 246 234 222 190 158 130 105 85 63 52 42 33 23 15 7 4 3 2 1 1 0 Chemotherapy 307 288 274 250 238 219 198 163 131 101 84 66 51 44 32 29 16 11 6 4 2 2 1 0 0

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με enfortumab vedotin σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον ουροθηλιακό καρκίνο (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Κατανομή

Η εκτιμώμενη μέση τιμή του όγκου κατανομής του ADC σε σταθερή κατάσταση ήταν 12,8 l μετά από χορήγηση 1,25 mg/kg enfortumab vedotin. In vitro, η δέσμευση του μη συζευγμένου MMAE στις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο κυμαινόταν από 68% έως 82%. Το μη συζευγμένο MMAE δεν ήταν πιθανό να εκτοπίσει ή να εκτοπιστεί από φαρμακευτικά προϊόντα με υψηλή δέσμευση στις πρωτεΐνες. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το μη συζευγμένο MMAE είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp).

Βιομετασχηματισμός

Ένα μικρό κλάσμα του μη συζευγμένου MMAE που απελευθερώνεται από το enfortumab vedotin μεταβολίζεται. Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι ο μεταβολισμός του μη συζευγμένου ΜΜΑΕ πραγματοποιείται κυρίως μέσω οξείδωσης από το CYP3A4.

Αποβολή

Η μέση κάθαρση του ADC και του μη συζευγμένου MMAE σε ασθενείς ήταν 0,11 l/h και 2,11 l/h, αντίστοιχα. Η αποβολή του ADC παρουσίασε πολυεκθετική μείωση με χρόνο ημιζωής 3,6 ημερών.

Η αποβολή του μη συζευγμένου MMAE φαίνεται ότι περιορίζεται από τον ρυθμό απελευθέρωσής του από το enfortumab vedotin. Η αποβολή του μη συζευγμένου MMAE παρουσίασε πολυεκθετική μείωση με χρόνο ημιζωής 2,6 ημερών.

Απέκκριση

Το μη συζευγμένο MMAE απεκκρίνεται κυρίως στα κόπρανα και σε ένα μικρότερο ποσοστό στα ούρα. Μετά από εφάπαξ δόση άλλου ADC που περιείχε μη συζευγμένο MMAE, περίπου το 24% της συνολικής χορηγηθείσας ποσότητας του μη συζευγμένου MMAE ανακτήθηκε στα κόπρανα και τα ούρα ως αμετάβλητο μη συζευγμένο MMAE στη διάρκεια 1 εβδομάδας. Η πλειονότητα του ανακτηθέντος μη συζευγμένου ΜΜΑΕ απεκκρίθηκε στα κόπρανα (72%). Παρόμοιο προφίλ απέκκρισης αναμένεται για το μη συζευγμένο ΜΜΑΕ μετά από τη χορήγηση του enfortumab vedotin.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού υποδεικνύει ότι η ηλικία [εύρος: 24 έως 90 ετών, 60% (450/748) >65 ετών, 19% (143/748) >75 ετών] δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του enfortumab vedotin.

Φυλή και φύλο

Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η φυλή [69% (519/748) λευκοί, 21% (158/748) Ασιάτες, 1% (10/748) μαύροι και 8% (61/748) άλλο ή μη γνωστό] και το φύλο [73% (544/748) άνδρες] δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική του enfortumab vedotin.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική του ADC και του μη συζευγμένου MMAE αξιολογήθηκε μετά τη χορήγηση 1,25 mg/kg enfortumab vedotin σε ασθενείς με ήπια (CrCL >60–90 ml/min), μέτρια (CrCL 30-60 ml/min) και σοβαρή (CrCL 15-<30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην έκθεση AUC του ADC ή του μη συζευγμένου MMAE σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Το enfortumab vedotin δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CrCL <15 ml/min).

Ηπατική δυσλειτουργία

Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού στην οποία χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην έκθεση του ADC, ενώ παρατηρήθηκε αύξηση κατά 37% και 16% της μέσης συγκέντρωσης του μη συζευγμένου MMAE σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο με ή χωρίς προηγούμενη θεραπεία αντίστοιχα, με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη 1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε AST ή ολική χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN), σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Το enfortumab vedotin έχει μελετηθεί μόνο σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (n=5) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (n=1). Η επίδραση της μέτριας ή της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (ολική χολερυθρίνη >1,5 × ULN και οποιαδήποτε AST) ή της μεταμόσχευσης ήπατος στην φαρμακοκινητική του ADC ή του μη συζευγμένου MMAE δεν είναι γνωστή.

Προβλέψεις μοντέλου φαρμακοκινητικής με βάση τη φυσιολογία

Η ταυτόχρονη χρήση του enfortumab vedotin με κετοκοναζόλη (συνδυασμός αναστολέα της P-gp και ισχυρού αναστολέα του CYP3A) προβλέπεται να αυξήσει τη Cmax του μη συζευγμένου ΜΜΑΕ και την έκθεση στην AUC σε μικρό βαθμό, χωρίς μεταβολή της έκθεσης στο ADC.

Η ταυτόχρονη χρήση του enfortumab vedotin με ριφαμπίνη (συνδυασμός επαγωγέα της P-gp και ισχυρού επαγωγέα του CYP3A) προβλέπεται να μειώσει τη Cmax του μη συζευγμένου ΜΜΑΕ και την έκθεση στην AUC σε μέτριο βαθμό, χωρίς μεταβολή της έκθεσης στο ADC. Η πλήρης επίδραση της ριφαμπίνης στο Cmax του μη συζευγμένου ΜΜΑΕ ενδέχεται να υποτιμηθεί στο μοντέλο φαρμακοκινητικής με βάση τη φυσιολογία (PBPK).

Η ταυτόχρονη χρήση του enfortumab vedotin αναμένεται να μην επηρεάσει την έκθεση στη μιδαζολάμη (ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A). In vitro μελέτες που χρησιμοποίησαν ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα υποδεικνύουν ότι το μη συζευγμένο MMAE αναστέλλει το CYP3A4/5, αλλά όχι άλλες ισομορφές του CYP450. Το μη συζευγμένο MMAE δεν προκάλεσε επαγωγή σε μείζονα ένζυμα του CYP450 στα ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα.

In vitro μελέτες

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το μη συζευγμένο MMAE είναι υπόστρωμα και όχι αναστολέας της μεταφορικής πρωτεΐνης εκροής P-gp. In vitro μελέτες έχουν προσδιορίσει ότι το μη συζευγμένο MMAE δεν είναι υπόστρωμα της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP), της πρωτεΐνης 2 που σχετίζεται με αντοχή σε πολλαπλά φάρμακα (MRP2), του μεταφορικού πολυπεπτιδίου οργανικού ανιόντος 1B1 ή 1B3 (OATP1B1 ή OATP1B3), του μεταφορέα οργανικού κατιόντος 2 (OCT2) ή του μεταφορέα οργανικού ανιόντος 1 ή 3 (OAT1 ή OAT3). Το μη συζευγμένο MMAE δεν ήταν αναστολέας της αντλίας εξαγωγής χολικών αλάτων (BSEP), της P-gp, των BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ή του OATP1B3 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες γονοτοξικότητας κατέδειξαν ότι το MMAE, δεν είχε διακριτό γονοτοξικό δυναμικό σε έλεγχο αντίστροφης μετάλλαξης σε βακτήρια (Ames test) ή σε προσδιορισμό μετάλλαξης L5178Y TK+/- λεμφώματος ποντικών. Το MMAE προκάλεσε επαγωγή χρωμοσωμικών ανωμαλιών σε έλεγχο μικροπυρήνων σε αρουραίους, το οποίο είναι συμβατό με τη φαρμακολογική δράση των παραγόντων που προκαλούν αποδιοργάνωση των μικροσωληνίσκων.

Παρατηρήθηκαν δερματικές βλάβες σε μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους (4 και 13 εβδομάδων) και σε πιθήκους (4 εβδομάδων). Οι αλλαγές του δέρματος ήταν πλήρως αναστρέψιμες στο τέλος της περιόδου ανάρρωσης 6 εβδομάδων.

Η υπεργλυκαιμία που αναφέρεται στις κλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκε σε μελέτες τοξικότητας τόσο σε αρουραίους όσο και σε πιθήκους και δεν υπήρχαν ιστοπαθολογικά ευρήματα στο πάγκρεας σε κανένα από τα δύο είδη.

Παρατηρήθηκε εμβρυϊκή τοξικότητα (μείωση του μεγέθους των απογόνων ή πλήρης απώλεια των απογόνων) και η μείωση του μεγέθους των απογόνων αντιπροσωπευόταν από μια αύξηση σε πρώιμες απορροφήσεις. Το μέσο σωματικό βάρος των εμβρύων που επιβίωσαν στο επίπεδο δόσης 2 mg/kg ήταν μειωμένο σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου.

Οι σκελετικές παραλλαγές του εμβρύου που σχετίζονταν με το enfortumab vedotin θεωρήθηκαν ως καθυστερήσεις της ανάπτυξης. Μια δόση των 2 mg/kg (περίπου παρόμοια με την έκθεση στη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο) προκάλεσε τοξικότητα στη μητέρα, εμβρυική θνησιμότητα και δομικές δυσπλασίεςμεταξύ των οποίων γαστρόσχιση, παθολογικά συστραμμένο πίσω άκρο, απουσία πρόσθιου πέλματος, έκτοπη θέση εσωτερικών οργάνων και συντηγμένο αυχενικό τόξο. Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκαν σκελετικές ανωμαλίες (ασύμμετρα, συντηγμένα, ατελώς οστεοποιημένα και παραμορφωμένα στερνίδια, παραμορφωμένο αυχενικό τόξο και μονόπλευρη οστεοποίηση των θωρακικών κέντρων) και μειωμένο βάρος του εμβρύου.

Η τοξικότητα των όρχεων που παρατηρήθηκε, μόνο σε αρουραίους, αναστράφηκε μερικώς έως το τέλος της περιόδου ανάρρωσης 24 εβδομάδων.

Δεν πραγματοποιήθηκαν αποκλειστικές προκλινικές μελέτες ασφάλειας με το enfortumab vedotin σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Ιστιδίνη Ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική Τρεχαλόζη διυδρική Πολυσορβικό 20 (E 432)

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

4 χρόνια.

Ανασυσταμένο διάλυμα στο φιαλίδιο

Από μικροβιολογικής άποψης, μετά την ανασύσταση, το διάλυμα από το(α) φιαλίδιο(α) θα πρέπει να προστεθεί αμέσως στον ασκό έγχυσης. Εάν δεν χρησιμοποιηθούν αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης και οι συνθήκες πριν από τη χρήση των φιαλιδίων που έχουν ανασυσταθεί αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε ψυγείο στους 2°C έως 8°C. Μην καταψύχετε.

Αραιωμένο διάλυμα χορήγησης δόσης στον ασκό έγχυσης

Από μικροβιολογικής άποψης, μετά την αραίωση στον ασκό έγχυσης, το αραιωμένο διάλυμα μέσα στον ασκό πρέπει να χορηγείται στον ασθενή αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης και οι συνθήκες πριν από τη χρήση του αραιωμένου διαλύματος χορήγησης δόσης αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει κανονικά να υπερβαίνουν τις 16 ώρες σε ψυγείο στους 2°C έως 8°C συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης. Μην καταψύχετε.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη ανοιγμένα φιαλίδια

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2ºC έως 8ºC). Μην καταψύχετε.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Padcev φιαλίδιο 20 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Γυάλινο φιαλίδιο τύπου I 10 ml με γκρι ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο, σφράγιση αλουμινίου 20 mm με πράσινο δακτύλιο και πράσινο καπάκι. Κάθε κουτί περιέχει 1 φιαλίδιο.

Padcev φιαλίδιο 30 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Γυάλινο φιαλίδιο τύπου I 10 ml με γκρι ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο, σφράγιση αλουμινίου 20 mm με ασημένιο δακτύλιο και κίτρινο καπάκι. Κάθε κουτί περιέχει 1 φιαλίδιο.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Οδηγίες για την παρασκευή και τη χορήγηση

Ανασύσταση σε φιαλίδιο εφάπαξ δόσης

1. Ακολουθήστε τις διαδικασίες για τον ορθό χειρισμό και την απόρριψη των αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

2. Χρησιμοποιείτε κατάλληλη άσηπτη τεχνική για την ανασύσταση και την προετοιμασία των διαλυμάτων χορήγησης δόσης.

3. Υπολογίστε τη συνιστώμενη δόση με βάση το βάρος του ασθενούς για να καθορίσετε τον αριθμό και την περιεκτικότητα (20 mg ή 30 mg) των φιαλιδίων που απαιτούνται.

4. Ανασυστήστε κάθε φιαλίδιο ως ακολούθως και, εάν είναι εφικτό, κατευθύνετε τη ροή του στείρου ύδωρ για ενέσιμα προς τα τοιχώματα του φιαλιδίου και όχι απευθείας επάνω στη λυοφιλοποιημένη κόνι:

a. Φιαλίδιο των 20 mg: Προσθέστε 2,3 ml στείρου ύδωρ για ενέσιμα, σχηματίζοντας διάλυμα 10 mg/ml enfortumab vedotin.

b. Φιαλίδιο των 30 mg: Προσθέστε 3,3 ml στείρου ύδωρ για ενέσιμα, σχηματίζοντας διάλυμα 10 mg/ml enfortumab vedotin.

5. Περιδινήστε αργά κάθε φιαλίδιο, έως ότου το περιεχόμενο διαλυθεί πλήρως. Αφήστε το(α) ανασυσταθέν(τα) φιαλίδιο(α) να καθιζάνει(ουν) για τουλάχιστον 1 λεπτό, έως ότου εξαφανιστούν οι φυσαλίδες. Μην ανακινείτε το φιαλίδιο. Μην το εκθέτετε στο άμεσο ηλιακό φως.

6. Επιθεωρήστε οπτικά το διάλυμα για ύπαρξη σωματιδίων και αποχρωματισμό. Το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές έως ελαφρά οπαλίζον, άχρωμο έως ανοικτό κίτρινο και να μην περιέχει ορατά σωματίδια. Απορρίψτε κάθε φιαλίδιο με ορατά σωματίδια ή αποχρωματισμό.

Αραίωση στον ασκό έγχυσης

7. Αναρροφήστε την υπολογισμένη ποσότητα της δόσης του ανασυσταθέντος διαλύματος από το(α) φιαλίδιo(α) και μεταφέρετέ την στον ασκό έγχυσης.

8. Αραιώστε το enfortumab vedotin με δεξτρόζη 50 mg/ml (5%), ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα Lactated Ringer’s. Το μέγεθος του ασκού έγχυσης θα πρέπει να επιτρέπει τη χορήγηση αρκετής ποσότητας διαλυτικού ώστε να επιτευχθεί τελική συγκέντρωση 0,3 mg/ml έως 4 mg/ml enfortumab vedotin.

Το αραιωμένο διάλυμα χορήγησης δόσης του enfortumab vedotin είναι συμβατό με τους ασκούς ενδοφλέβιας έγχυσης που αποτελούνται από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC), οξικό αιθυλικό βινύλιο, πολυολεφίνη όπως πολυπροπυλένιο (PP) ή ενδοφλέβιες (IV) φιάλες που αποτελούνται από πολυαιθυλένιο (PE), τετραφθαλικό πολυαιθυλένιο τροποποιημένο με γλυκόλη και σετ έγχυσης που αποτελούνται από PVC με πλαστικοποιητή είτε (δις(2- αιθυλοεξυλο) φθαλικό (DEHP) είτε τριμελλιτικό τρις(2-αιθυλοεξυλο) (TOTM)), PE και με διηθητικές μεμβράνες (μέγεθος πόρων: 0,2-1,2 μm) που αποτελούνται από πολυαιθεροσουλφόνη, διφθοριούχο πολυβινυλιδένιο ή μικτούς εστέρες κυτταρίνης.

9. Αναμίξτε το αραιωμένο διάλυμα αναστρέφοντας με ήπιες κινήσεις. Μην ανακινείτε τον ασκό. Μην τον εκθέτετε στο άμεσο ηλιακό φως.

10. Πριν από τη χρήση, επιθεωρήστε οπτικά τον ασκό έγχυσης για ύπαρξη τυχόν σωματιδίων ή αποχρωματισμό. Το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές έως ελαφρά οπαλίζον, άχρωμο έως ανοικτό κίτρινο και να μην περιέχει ορατά σωματίδια. Μην χρησιμοποιείτε τον ασκό έγχυσης εάν παρατηρήσετε σωματίδια ή αποχρωματισμό.

11. Απορρίψτε τυχόν μη χρησιμοποιημένη ποσότητα που παραμένει στα φιαλίδια εφάπαξ δόσης.

Χορήγηση

12. Χορηγήστε με βραδεία έγχυση διάρκειας 30 λεπτών από μια ενδοφλέβια γραμμή. Μην χορηγείτε ως ταχεία ενδοφλέβια ή bolus έγχυση.

Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες με συσκευή μεταφοράς κλειστού συστήματος που αποτελείται από ακρυλονιτριλικό βουταδιένιο στυρόλιο (ABS), ακρυλικό, ενεργό άνθρακα, μονομερές αιθυλενίου προπυλενίου διενίου, μεθακρυλικό ABS, πολυανθρακικό, πολυισοπρένιο, πολυοξυμεθυλένιο, PP, σιλικόνη, ανοξείδωτο χάλυβα, θερμοπλαστικό ελαστομερές για ανασυσταμένο διάλυμα.

13. Μη συγχορηγείτε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα από την ίδια γραμμή έγχυσης.

14. Κατά τη χορήγηση συνιστάται η χρήση ενσωματωμένων φίλτρων ή φίλτρων σύριγγας (πορώδες: 0,2-1,2 μm, συνιστώμενα υλικά: πολυαιθεροσουλφόνη, διφθοριούχο πολυβινυλιδένιο, μικτοί εστέρες κυτταρίνης).

Απόρριψη

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/21/1615/001 EU/1/21/1615/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13 Απριλίου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.