1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Piqray 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Piqray 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Piqray 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Piqray 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50 mg αλπελισίμπη.
Piqray 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg αλπελισίμπη.
Piqray 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200 mg αλπελισίμπη.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).
Piqray 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Ανοιχτό ροζ, στρογγυλό, κυρτό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με λοξοτομημένα άκρα και τυπωμένο “L7” στην μία πλευρά και “NVR” στην άλλη πλευρά. Διάμετρος περίπου: 7,2 mm.
Piqray 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Ωχρό κόκκινο, ωοειδές, κυρτό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με λοξοτομημένα άκρα και τυπωμένο “UL7” στην μία πλευρά και “NVR” στην άλλη πλευρά. Μέγεθος περίπου: 14,2 mm (μήκος), 5,7 mm (πλάτος).
Piqray 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Ανοιχτό κόκκινο, ωοειδές, κυρτό επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με λοξοτομημένα άκρα και τυπωμένο “YL7” στην μία πλευρά και “NVR” στην άλλη πλευρά. Μέγεθος περίπου: 16,2 mm (μήκος), 6,5 mm (πλάτος).
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Piqray ενδείκνυται σε συνδυασμό με φουλβεστράντη για τη θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών και ανδρών με θετικό σε ορμονικό υποδοχέα (HR), αρνητικό σε υποδοχέα ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2) τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού με μετάλλαξη PIK3CA μετά την εξέλιξη της νόσου μετά από ένα θεραπευτικό σχήμα βασιζόμενο σε ενδοκρινική θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1 και για την επιλογή ασθενών βάσει βιοδεικτών βλ. παράγραφο 4.2).
4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η έναρξη της θεραπείας με Piqray πρέπει να γίνεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.
Οι ασθενείς με θετικό σε ορμονικό υποδοχέα (HR) αρνητικό σε υποδοχέα ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2) προχωρημένο καρκίνο του μαστού πρέπει να επιλέγονται με βάση την παρουσία της μετάλλαξης PIK3CA στον όγκο ή στα δείγματα πλάσματος, η οποία αξιολογείται με τη χρήση ιατροτεχνολογικού προϊόντος διαγνωστικής χρήσης in vitro (IVD) με σήμανση CE για την αντίστοιχη προβλεπόμενη χρήση. Εάν δεν είναι διαθέσιμο ιατροτεχνολογικό προϊόν IVD με σήμανση CE, πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτική έγκυρη εξέταση. Αν δεν εντοπιστεί μετάλλαξη σε δείγμα πλάσματος, πρέπει να εξετάζεται ο ιστός του όγκου εφόσον είναι διαθέσιμος.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 300 mg αλπελισίμπη (2x 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία) που λαμβάνεται άπαξ ημερησίως σε συνεχιζόμενη βάση. Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση Piqray είναι 300 mg.
Αν παραληφθεί μια δόση, αυτή μπορεί να ληφθεί αμέσως μετά το φαγητό και εντός 9 ωρών μετά την ώρα που χορηγείται συνήθως, Μετά από περισσότερες από 9 ώρες, η δόση πρέπει να παραλείπεται για εκείνη την ημέρα. Την επόμενη ημέρα η δόση πρέπει να λαμβάνεται τη συνηθισμένη ώρα. Αν ο ασθενής κάνει εμετό μετά τη λήψη της δόσης, ο ασθενής δεν πρέπει να λαμβάνει επιπρόσθετη δόση εκείνη την ημέρα και πρέπει να συνεχίζει το σύνηθες δοσολογικό σχήμα την επόμενη ημέρα τη συνηθισμένη ώρα.
Το Piqray πρέπει να συγχορηγείται με φουλβεστράντη. Η συνιστώμενη δόση φουλβεστράντης είναι 500 mg που χορηγούνται ενδομυϊκά στις ημέρες 1, 15 και 29 και μία φορά μηνιαίως εφεξής. Παρακαλείσθε να συμβουλεύεστε τις πλήρεις συνταγογραφικές πληροφορίες για την φουλβεστράντη.
Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο χρονικό διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να παρουσιαστεί μη αποδεκτή τοξικότητα. Μπορεί να χρειαστούν τροποποιήσεις δόσης για την βελτίωση της ανεκτικότητας.
Τροποποιήσεις δόσης
Για τη διαχείριση των σοβαρών ή μη ανεκτών ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή δόσης, μείωση ή/και οριστική διακοπή του Piqray. Αν χρειαστεί μείωση της δόσης, οι κατευθυντήριες οδηγίες μείωσης δόσης για τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρατίθενται στον Πίνακα 1. Συνιστάται μέγιστος αριθμός 2 μειώσεων δόσης μετά τις οποίες ο ασθενής θα πρέπει να διακόπτει οριστικά την θεραπεία με Piqray. Η μείωση της δόσης πρέπει να βασίζεται στην χειρότερη προηγούμενη τοξικότητα.
Πίνακας 1 Κατευθυντήριες οδηγίες συνιστώμενης μείωσης δόσης για τις ανεπιθύμητες ενέργειες1
| Επίπεδο δόσης Piqray | Δόση και σχήμα | Αριθμός και περιεκτικότητα δισκίων |
| Δόση έναρξης | 300 mg/ημέρα συνεχόμενα | 2x 150 mg δισκία |
| Πρώτη μείωση δόσης | 250 mg/ημέρα συνεχόμενα | 1x 200 mg δισκίο και 1x 50 mg δισκίο |
| Δεύτερη μείωση δόσης | 200 mg/ημέρα συνεχόμενα | 1x 200 mg δισκίο |
| 1 Μόνο μία μείωση δόσης επιτρέπεται για την παγκρεατίτιδα. |
Οι Πίνακες 2-5 συνοψίζουν τις συστάσεις για προσωρινή διακοπή ή μείωση δόσης ή οριστική διακοπή του Piqray για τη διαχείριση συγκεκριμένων Ανεπιθύμητων Ενεργειών. Η κλινική κρίση του θεράποντος ιατρού, συμπεριλαμβανομένων των εργαστηριακών τιμών αν κριθεί απαραίτητο, πρέπει να καθοδηγεί το σχέδιο διαχείρισης κάθε ασθενούς με βάση την ατομική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου.
Υπεργλυκαιμία
Η διαβούλευση με έναν επαγγελματία υγείας που έχει εμπειρία στην αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη και συνιστάται για ασθενείς που είναι προ-διαβητικοί ή εκείνους με γλυκόζη νηστείας (FG) >250 mg/dl ή 13,9 mmol/l, δείκτη μάζας σώματος (BMI) ≥30 ή ηλικία ≥75 ετών.
Η διαβούλευση με διαβητολόγο ή επαγγελματία υγείας με εμπειρία στην αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας πρέπει να γίνεται πάντοτε για ασθενείς με διαβήτη.
Πίνακας 2 Τροποποίηση δόσης και διαχείριση της υπεργλυκαιμίας
| Τιμές γλυκόζης νηστείας(FG)1 | Σύσταση |
| Η τροποποίηση της δόσης και ο χειρισμός πρέπει να βασίζονται μόνο στις τιμές γλυκόζης νηστείας (στο πλάσμα/αίμα). | |
| >ULN-160 mg/dl ή >ULN-8,9 mmol/l | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Piqray. Ξεκινήστε ή ενισχύστε την από στόματος αντιδιαβητική θεραπεία2. |
| >160-250 mg/dl ή >8,9-13,9 mmol/l | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Piqray. Ξεκινήστε ή ενισχύστε την από στόματος αντιδιαβητική θεραπεία2. Αν η FG δεν μειωθεί σε ≤160 mg/dl ή 8,9 mmol/l εντός 21 ημερών με την κατάλληλη από του στόματος αντιδιαβητική θεραπεία2,3, μειώστε τη δόση του Piqray κατά 1 επίπεδο δόσης και ακολουθήστε τις ειδικές για την τιμή της FG συστάσεις. |
| >250-500 mg/dl ή >13,9-27,8 mmol/l • | Διακόψτε το Piqray. Ξεκινήστε ή ενισχύστε την από στόματος αντιδιαβητική θεραπεία2 και εξετάστε το ενδεχόμενο επιπρόσθετων αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων όπως η ινσουλίνη3 για 1-2 ημέρες μέχρι να υποχωρήσει η υπεργλυκαιμία όπως ενδείκνυται κλινικά. Χορηγείστε ενδοφλέβια ενυδάτωση και εξετάστε το ενδεχόμενο της ενδεικνυόμενης θεραπείας (π.χ. παρέμβαση για διαταραχές ηλεκτρολυτών/ κετοξέωσης/ υπερώσμωσης). Αν η FG μειωθεί σε ≤160 mg/dl ή 8,9 mmol/l εντός 3 ως 5 ημερών υπό την ενδεικνυόμενη αντιδιαβητική θεραπεία, ξαναρχίστε το Piqray στο επόμενο κατώτερο επίπεδο δόσης. Αν η FG δεν μειωθεί σε ≤160 mg/dl ή 8,9 mmol/l εντός 3 ως 5 ημερών υπό την ενδεικνυόμενη αντιδιαβητική θεραπεία, συνιστάται η παροχή συμβουλών από επαγγελματία υγείας με πείρα στην θεραπεία της υπεργλυκαιμίας. Αν η FG δεν μειωθεί σε ≤160 mg/dl ή 8,9 mmol/l εντός 21 ημερών μετά την ενδεικνυόμενη αντιδιαβητική θεραπεία2,3, διακόψτε οριστικά την θεραπεία με Piqray. |
| >500 mg/dl ή >27,8 mmol/l • | Διακόψτε το Piqray. Ξεκινήστε ή ενισχύστε την ενδεικνυόμενη αντιδιαβητική θεραπεία2,3 (χορηγείστε ενδοφλέβια ενυδάτωση και εξετάστε την ενδεικνυόμενη θεραπεία [π.χ. παρέμβαση για διαταραχές ηλεκτρολυτών/ κετοξέωσης/υπερώσμωσης]), κάντε επανέλεγχο εντός 24 ωρών και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Αν η FG μειωθεί σε ≤500 mg/dl ή ≤27,8 mmol/l, ακολουθήστε έπειτα τις ειδικές για την τιμή της FG συστάσεις για τα <500 mg/dl. Αν η FG επιβεβαιωθεί στα >500 mg/dl ή >27,8 mmol/l μετά από 24 ώρες, διακόψτε οριστικά την θεραπεία με Piqray. |
| 1 Τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας αντανακλούν το βαθμό υπεργλυκαιμίας σύμφωνα με τα CTCAE Έκδοση 4.03 CTCAE = Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα. 2 Τα ενδεικνυόμενα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως η μετφορμίνη, οι αναστολείς SGLT2 ευαισθητοποιητές ινσουλίνης (όπως θειαζολιδινεδιόνες ή αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4) πρέπει χορηγούνται και να εξετάζονται οι αντίστοιχες πληροφορίες συνταγογράφησης για συστάσεις δοσολογίας και τιτλοποίησης δόσης, συμπεριλαμβανομένων των τοπικών κατευθυντήριων οδηγιών για την αντιμετώπιση του διαβήτη. Η μετφορμίνη συστήθηκε στις φάσης III κλινικές μελέτες με τις ακόλουθες οδηγίες: η έναρξη της μετφορμίνης πρέπει να γίνεται στα 500 mg μία φορά ημερησίως. Με βάση την ανεκτικότητα η δόση της μετφορμίνης μπορεί να αυξηθεί σε 500 mg δύο φορές ημερησίως, στη συνέχεια σε 500 mg με το πρωινό και 1.000 mg με το βραδινό γεύμα και στη συνέχεια με περαιτέρω αύξηση σε 1.000 mg δύο φορές ημερησίως αν χρειαστεί (βλέπε παράγραφο 4.4). 3 Όπως συνιστάται στις κλινικές μελέτες φάσης III, η ινσουλίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για 1-2 ημέρες μέχρι να υποχωρήσει η υπεργλυκαιμία. Ωστόσο, αυτό μπορεί να μην είναι απαραίτητο στην πλειονότητα των περιπτώσεων υπεργλυκαιμίας που προκλήθηκε από την αλπελισίμπη, δεδομένης της σύντομης ημίσειας ζωής της αλπελισίμπης και της προσδοκίας ότι τα επίπεδα γλυκόζης θα σταθεροποιηθούν μετά την διακοπή του Piqray. |
Η αρχική κατάσταση διαβήτη και προδιαβήτη, ο αρχικός BMI ≥30 και η αρχική ηλικία ≥ 75 ετών έχουν αναγνωριστεί ως παράγοντες κινδύνου για υπεργλυκαιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αλπελισίμπη. Αυτοί οι παράγοντες κινδύνου ήταν παρόντες στο 72,9% των ασθενών με κάθε βαθμού υπεργλυκαιμία και στο 83% των ασθενών με υπεργλυκαιμία βαθμού 3 ή 4 (βλ. παράγραφο 4.4).
Εξάνθημα
Η χορήγηση αντιισταμινικών από του στόματος μπορεί να εξεταστεί ως προφύλαξη κατά τη χρονική στιγμή έναρξης της θεραπείας με Piqray. Επιπροσθέτως, τα αντιισταμινικά συνιστώνται για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων του εξανθήματος.
Η τοπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή πρέπει να ξεκινάει με τα πρώτα σημεία εξανθήματος και τα συστηματικά κορτικοστεροειδή πρέπει να εξετάζονται ως επιλογή για τα μέτρια ως σοβαρά εξανθήματα. Με βάση την βαρύτητα του εξανθήματος το Piqray μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή ή μείωση δόσης ή οριστική διακοπή όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3 (βλέπε παράγραφο 4.8).
Πίνακας 3 Τροποποίηση δόσης και αντιμετώπιση του εξανθήματος
| Βαθμός1 | Σύσταση |
| Όλοι οι βαθμοί | Πρέπει πάντα να εξετάζεται το ενδεχόμενο παροχής συμβουλών από δερματολόγο. |
| Βαθμός 1 (<10% εμβαδόν επιφάνειας σώματος [ΕΕΣ] με ενεργή δερματική τοξικότητα) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Piqray. Ξεκινήστε τοπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Εξετάστε την προσθήκη από στόματος θεραπείας με αντιισταμινικά για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων. Εάν το ενεργό εξάνθημα δεν βελτιώνεται εντός 28 ημερών κατάλληλης θεραπείας, προσθέστε μια χαμηλή δόση συστηματικού κορτικοστεροειδούς. |
| Βαθμός 2 (10-30% ΕΕΣ με ενεργή δερματική τοξικότητα) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Piqray. Ξεκινήστε ή ενισχύστε την τοπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή και από του στόματος αντιισταμινικά. Εξετάστε τη χορήγηση θεραπείας με χαμηλή δόση συστηματικού κορτικοστεροειδούς. Εφόσον το εξάνθημα υποχωρήσει σε βαθμού ≤1 εντός 10 ημερών το συστηματικό κορτικοστεροειδές μπορεί να διακοπεί |
| Βαθμός 3 (π.χ. σοβαρό εξάνθημα που δεν ανταποκρίνεται σε ιατρική αντιμετώπιση) (>30% ΕΕΣ με ενεργή δερματική τοξικότητα) | Διακόψτε το Piqray μέχρι το εξάνθημα υποχωρήσει σε βαθμού ≤1. Ξεκινήστε ή ενισχύστε την θεραπεία με τοπικά/ από του στόματος κορτικοστεροειδή και αντιισταμινικά. Μόλις το εξάνθημα υποχωρήσει σε βαθμού ≤1, ξαναρχίστε το Piqray στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης. |
| Βαθμός 4 (π.χ. σοβαρές φυσαλιδώδεις, πομφολυγώδεις ή απολεπιστικές δερματικές καταστάσεις) (οποιοδήποτε % ΕΕΣ σχετίζεται με εκτενή επιλοίμωξη, με ένδειξη για ενδοφλέβια αντιβιοτικά, απειλητικές για τη ζωή συνέπειες) | Διακόψτε oριστικά το Piqray. |
| 1 Βαθμολόγηση σύμφωνα με τα CTCAE Έκδοση 5.0 |
Διάρροια ή κολίτιδα
Πίνακας 4 Τροποποίηση δόσης και αντιμετώπιση της διάρροιας ή της κολίτιδας
| Βαθμός1 | Σύσταση |
| Βαθμός 1 | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Piqray. Ξεκινήστε την κατάλληλη φαρμακευτική θεραπεία και παρακολουθήστε σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. |
| Βαθμός 22 | Διακόψτε τη χορήγηση του Piqray. Ξεκινήστε ή ενισχύστε την κατάλληλη φαρμακευτική θεραπεία και παρακολουθήστε σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Εάν η διάρροια ή η κολίτιδα υποχωρήσει σε βαθμό ≤1, τότε ξαναρχίστε το Piqray στο ίδιο επίπεδο δόσης. Για υποτροπιάζουσα διάρροια ή κολίτιδα βαθμού ≥2 διακόψτε τη χορήγηση του Piqray μέχρι να βελτιωθεί σε βαθμό ≤1, ξαναρχίστε το Piqray στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης. |
| Βαθμός 32,3 | Διακόψτε τη χορήγηση του Piqray. Ξεκινήστε ή ενισχύστε την κατάλληλη φαρμακευτική θεραπεία και παρακολούθηση σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Εάν η διάρροια ή η κολίτιδα υποχωρήσει σε βαθμό ≤1, ξαναρχίστε το Piqray στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης. |
| Βαθμός 42,3 | Διακόψτε οριστικά το Piqray |
| 1 Βαθμολόγηση σύμφωνα με τα CTCAE Έκδοση 5. 2 Για βαθμού ≥2 πρέπει να εξετάζετε επιπρόσθετη θεραπεία, όπως τα στεροειδή. 3 Επιπλέον ο χειρισμός των ασθενών πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τα τοπικά πρότυπα φροντίδας, περιλαμβανομένων παρακολούθησης ηλεκτρολυτών, χορήγηση αντιεμετικών και αντιδιαρροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων ή/και αναπλήρωση υγρών και συμπληρώματα ηλεκτρολυτών σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. |
Άλλες τοξικότητες
Πίνακας 5 Τροποποίηση δόσης και αντιμετώπιση άλλων τοξικοτήτων (με την εξαίρεση της υπεργλυκαιμίας. του εξανθήματος και της διάρροιας ή της κολίτιδας)
| Βαθμός | Σύσταση |
| Βαθμός 1 ή 2 | Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης του Piqray. Ξεκινήστε την ενδεικνυόμενη ιατρική θεραπεία και παρακολουθήστε σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις2,3. |
| Βαθμός 3 | Διακόψτε τη δόση του Piqray μέχρι τη βελτίωση σε βαθμό ≤1, έπειτα ξαναρχίστε το Piqray στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης2 |
| Βαθμός 4 | Οριστική διακοπή του Piqray3 |
| 1 Βαθμός σύμφωνα με τα CTCAE Έκδοση 5.0 2 Για την παγκρεατίτιδα βαθμού 2 και 3 διακόψτε τη δόση του Piqray μέχρι την βελτίωση σε βαθμό ≤1 και ξαναρχίστε στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης. Επιτρέπεται μόνο μία μείωση δόσης. Αν επανεμφανιστεί η τοξικότητα, διακόψτε οριστικά την θεραπεία με Piqray. 3 Για αύξηση ολικής χολερυθρίνης βαθμού 2 διακόψτε τη δόση του Piqray μέχρι την υποχώρηση σε βαθμού ≤1 και ξαναρχίστε στο ίδιο επίπεδο δόσης αν η βελτίωση έγινε σε ≤14 ημέρες ή ξαναρχίστε στο επόμενο χαμηλότερο επίπεδο δόσης εάν η βελτίωση έγινε σε >14 ημέρες. |
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή άνω (βλ. παράγραφο 5.2). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας άνω ≥75 ετών και ιδιαίτερα για αυτούς που είναι≥85 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Με βάση την φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, δεν είναι απαραίτητη καμία προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2). Χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία καθώς δεν υπάρχει εμπειρία με το Piqray σε αυτόν τον πληθυσμό.
Ηπατική δυσλειτουργία
Με βάση μια μελέτη για την ηπατική δυσλειτουργία σε ασθενείς χωρίς καρκίνο με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία A, B ή C, αντίστοιχα) (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Piqray σε παιδιά ηλικίας 0-18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Piqray προορίζεται για χρήση από του στόματος. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα. Δεν πρέπει να μασώνται, να συνθλίβονται ούτε να κόβονται στα δύο πριν από την κατάποση. Τα δισκία που είναι σπασμένα, έχουν ραγίσει ή δεν είναι ακέραια με οποιονδήποτε τρόπο δεν πρέπει να λαμβάνονται.
Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται αμέσως μετά το φαγητό την ίδια περίπου ώρα κάθε μέρα (βλ. παράγραφο 5.2).
4.3. Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Φουλβεστράντη
Εξ’ αιτίας περιορισμένων δεδομένων σε ασθενείς με προηγούμενη χρήση φουλβεστράντης (n=39, μελέτη CBYL719X2101), η αποτελεσματικότητα δεν θεωρείται τεκμηριωμένη σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.1).
Υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης)
Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης, του αναφυλακτικού σοκ και του αγγειοοιδήματος), που εκδηλώνονται με συμπτώματα που περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, δύσπνοια, εξάψεις, εξάνθημα, πυρετό ή ταχυκαρδία αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν Piqray (βλέπε παράγραφο 4.8). Το Piqray πρέπει να διακόπτεται οριστικά και δεν πρέπει να γίνεται επανέναρξη σε ασθενείς με σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Πρέπει να γίνεται έγκαιρη έναρξη της ενδεικνυόμενης θεραπείας.
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις
Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις με την αλπελισίμπη. Στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων ασφάλειας από τις κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και το πολύμορφο ερύθημα (ΕΜ) αναφέρθηκαν σε 2 (0,5%) και 3 (0,8%) ασθενείς, αντίστοιχα. Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) έχει αναφερθεί μετά την κυκλοφορία (βλ. παράγραφο 4.8).
Η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινάει σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρών δερματικών αντιδράσεων.
Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων (π.χ. πρόδρομο στάδιο πυρετού, γριππώδη συμπτώματα, βλάβες του βλεννογόνου ή επιδεινούμενο δερματικό εξάνθημα). Αν υπάρχουν σημεία ή συμπτώματα σοβαρών δερματικών αντιδράσεων, το Piqray πρέπει να διακόπτεται μέχρι να καθοριστεί η αιτιολογία της αντίδρασης. Συνιστάται αναζήτηση συμβουλών από δερματολόγο.
Αν επιβεβαιωθεί σοβαρή δερματική αντίδραση, το Piqray πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Δεν πρέπει να γίνεται επανέναρξη σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει προηγούμενες σοβαρές δερματικές αντιδράσεις. Αν δεν επιβεβαιωθεί σοβαρή δερματική αντίδραση, μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή της θεραπείας με Piqray, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3 (βλέπε παράγραφο 4.2).
Υπεργλυκαιμία
Σοβαρή υπεργλυκαιμία, σε μερικές περιπτώσεις σχετιζόμενη με σύνδρομο υπεργλυκαιμικής υπερώσμωσης απουσία κετοξέωσης (HHNKS) ή κετοξέωση, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Piqray. Μερικά περιστατικά κετοξέοσης με θανατηφόρο έκβαση έχουν αναφερθεί στο διάστημα μετά την κυκλοφορία.
Στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων ασφάλειας από τις κλινικές μελέτες φάσης III, η υπεργλυκαιμία παρατηρήθηκε συχνότερα σε ασθενείς που ήταν διαβητικοί (1 από 18 ασθενείς [5,6%] με βαθμού 1-2 και 15 από 18 ασθενείς [83,3%] με βαθμού 3-4), προδιαβητικοί (55 από 192 ασθενείς [28,6%] με βαθμού 1-2 και 91 από 192 ασθενείς [47,4%] με βαθμού 3-4), είχαν BMI ≥30 κατά την διαλογή (21 από 91 ασθενείς [23,1%] με βαθμού 1-2 και 47 από 91 ασθενείς [51,6%] με βαθμού 3-4) ή ήταν ηλικίας ≥75 ετών (10 από 46 ασθενείς [21,7%] με βαθμού 1-2 και 22 από 46 ασθενείς [47,8%] με βαθμού 3-4).
Καθώς η υπεργλυκαιμία μπορεί να παρουσιαστεί με αιφνίδια έναρξη μετά από την έναρξη της θεραπείας, συνιστάται η συχνή αυτό-παρακολούθηση κατά τις πρώτες 4 εβδομάδες και ιδιαιτέρως εντός των πρώτων 2 εβδομάδων θεραπείας, σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Ένα συγκεκριμένο πρόγραμμα για την παρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας προτείνεται στον Πίνακα 6.
Στη κλινική μελέτη φάσης III CBYL719C2301, οι ασθενείς με ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη ενίσχυσαν τη χρήση των αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Piqray.
Σε όλους τους ασθενείς πρέπει να δίνεται η οδηγία για αλλαγές του τρόπου ζωής που μπορεί να μειώσουν την υπεργλυκαιμία (π.χ. περιορισμοί στη διατροφή και φυσική δραστηριότητα).
Πίνακας 6 Πρόγραμμα για την παρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας
| Συνιστώμενο πρόγραμμα παρακολούθησης των επιπέδων γλυκόζης νηστείας και HbA1c σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Piqray | Συνιστώμενο πρόγραμμα παρακολούθησης των επιπέδων γλυκόζης νηστείας και HbA1c σε ασθενείς με διαβήτη, προδιαβητικούς, με BMI ≥30 η ηλικίας ≥75 που λαμβάνουν θεραπεία με Piqray | |
| Κατά τη διαλογή πριν από την έναρξη της θεραπείας με Piqray | Έλεγχος των επιπέδων γλυκόζης νηστείας στο πλάσμα(FPG), HbA1c και βελτίωση των επιπέδων γλυκόζης αίματος του ασθενούς. (βλ. πίνακα 2) | |
| Μετά την έναρξη της θεραπείας με Piqray σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις | Παρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας τις εβδομάδες 1, 2, 4, 6 και 8 μετά την έναρξη της θεραπείας και μετά κάθε μήνα. | |
| Παρακολούθηση/αυτοπαρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας τακτικά, πιο συχνά στις πρώτες 4 εβδομάδες και ειδικά εντός των πρώτων 2 εβδομάδων της θεραπείας σύμφωνα με τις οδηγίες ενός επαγγελματία υγείας*. | Παρακολούθηση/αυτοπαρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας καθημερινά για τις πρώτες 2 εβδομάδες της θεραπείας. Μετά συνεχίστε να παρακολουθείτε την γλυκόζη νηστείας όσο συχνά χρειάζεται για την αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας σύμφωνα με τις οδηγίες ενός επαγγελματία υγείας*. | |
| Η HbA1c πρέπει να παρακολουθείται μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας και έπειτα κάθε 3 μήνες. | ||
| Αν εμφανιστεί υπεργλυκαιμία μετά την έναρξη της θεραπείας με το Piqray σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις | Παρακολουθήστε την γλυκόζη νηστείας τακτικά, σύμφωνα με τα τοπικά πρότυπα φροντίδας υγείας και τουλάχιστον μέχρι η γλυκόζη νηστείας μειωθεί σε φυσιολογικά επίπεδα. | |
| Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντιδιαβητικά φάρμακα συνεχίστε την παρακολούθηση της γλυκόζης νηστείας τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα για 8 εβδομάδες, και στη συνέχεια μία φορά κάθε 2 εβδομάδες και παρακολουθείτε την γλυκόζης νηστείας σύμφωνα με τις οδηγίες ενός επαγγελματία υγείας με ειδικότητα στη θεραπεία της υπεργλυκαιμίας. | ||
| *Όλη η παρακολούθηση της γλυκόζης πρέπει να γίνεται κατά τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού όπως ενδείκνυται κλινικά. |
Πρέπει να δίνονται συμβουλές στους ασθενείς για τα σημεία και τα συμπτώματα της υπεργλυκαιμίας (π.χ. υπερβολική δίψα, περισσότερη ούρηση απ’ ό,τι συνήθως ή μεγαλύτερη ποσότητα ούρων απ’ ό,τι συνήθως, αυξημένη όρεξη με απώλεια βάρους).
Στους 258 ασθενείς με υπερλυκαιμία, 86% (222/258) αντιμετωπίστηκαν με αντιδιαβητική αγωγή, και 74,4% (192/258) ανέφεραν τη χρήση μετφορμίνης ως μόνου παράγοντα ή σε συνδυασμό με άλλη αντιδιαβητική αγωγή (π.χ. ινσουλίνη, αναστολείς της διπεπτιδυλοπεπτιδάσης-4 (DPP-4), αναστολείς SGLT2 και σουλφονυλουρίες).
Από του στόματος αντιδιαβητική αγωγή χρησιμοποιήθηκε σε 204 ασθενείς. Από αυτούς τους 204 ασθενείς, 19 (9,3%) διέκοψαν την υπό μελέτη θεραπεία λόγω υπεργλυκαιμίας. Ταυτόχρονη αγωγή με ινσουλίνη χρησιμοποιήθηκε σε 76 ασθενείς. Από αυτούς 15 (19,7%) διέκοψαν την υπό μελέτη θεραπεία λόγω υπεργλυκαιμίας.
Από 206 ασθενείς με υπεργλυκαιμία βαθμού ≥2, 195 είχαν βελτίωση τουλάχιστον κατά1 βαθμό, ο διάμεσος χρόνος έως την βελτίωση ήταν 8 ημέρες (95% CI: 8 έως 10 ημέρες).
Από τους ασθενείς με αυξημένη FPG που συνέχισαν τη θεραπεία με φουλβεστράντη μετά την διακοπή του Piqray, (n=80), 95,0% (n=76) είχαν επίπεδα FPG που επέστρεψαν στις αρχικές τιμές.
Η ασφάλεια του Piqray σε ασθενείς με διαβήτη Τύπου 1 και μη ελεγχόμενο διαβήτη Τύπου 2 δεν έχει εδραιωθεί καθώς αυτοί οι ασθενείς αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες φάσης III. Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με ιατρικό ιστορικό διαβήτη Τύπου 2. Οι ασθενείς με ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη μπορεί να χρειαστούν εντατική θεραπεία για τον διαβήτη και θα πρέπει να είναι υπό στενή παρακολούθηση.
Με βάση την βαρύτητα της υπεργλυκαιμίας μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή του Piqray όπως περιγράφεται στον Πίνακα 2 (βλέπε παράγραφο 4.2).
Πνευμονίτιδα
Έχει αναφερθεί πνευμονίτιδα συμπεριλαμβανομένων σοβαρών περιπτώσεων πνευμονίτιδας/ οξείας διάμεσης πνευμονοπάθειας σε ασθενείς που λάμβαναν Piqray σε κλινικές μελέτες. Πρέπει να παρέχεται συμβουλή στους ασθενείς να αναφέρουν οποιοδήποτε νέο αναπνευστικό σύμπτωμα ή αναπνευστικό σύμπτωμα που παρουσιάζει επιδείνωση. Σε ασθενείς που έχουν νέο αναπνευστικό σύμπτωμα ή αναπνευστικό σύμπτωμα που παρουσιάζει επιδείνωση ή που υποπτεύονται ότι έχουν αναπτύξει πνευμονίτιδα, η θεραπεία με Piqray πρέπει να διακόπτεται αμέσως και ο ασθενής πρέπει να αξιολογείται για πνευμονίτιδα. Η διάγνωση μη λοιμώδους πνευμονίτιδας πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο σε ασθενείς που παρουσιάζουν μη ειδικά σημεία από το αναπνευστικό και συμπτώματα όπως υποξία, βήχα, δύσπνοια ή διάμεσες διηθήσεις σε ακτινολογική εξέταση και στους οποίους έχει αποκλειστεί η λοίμωξη, η νεοπλασία και άλλα αίτια μέσω των ενδεικνυόμενων εξετάσεων. Το Piqray πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε όλους τους ασθενείς με επιβεβαιωμένη πνευμονίτιδα.
Διάρροια ή κολίτιδα
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για εμφάνιση διάρροιας και άλλων συμπτωμάτων κολίτιδας, όπως κοιλιακός πόνος και βλέννα ή αίμα στα κόπρανα.
Σοβαρή διάρροια και κλινικές συνέπειες, όπως η αφυδάτωση και η οξεία νεφρική βλάβη, έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Piqray και υποχώρησαν με την κατάλληλη παρέμβαση. Στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων ασφάλειας από τις κλινικές μελέτες φάσης III, 57,7% των ασθενών (n=217) παρουσίασαν διάρροια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Piqray. Διάρροια βαθμού 3 παρουσιάστηκε στο 6,1% (n=23) των ασθενών ενώ περιστατικά βαθμού 4 δεν έχουν αναφερθεί. Μεταξύ των ασθενών με διάρροια βαθμού 2 ή 3 (n=94), ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση ήταν 49,5 ημέρες (εύρος: 1 έως 1.731 ημέρες).
Στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων ασφάλειας από τις κλινικές μελέτες φάσης III, μειώσεις δόσης του Piqray απαιτήθηκαν σε 4,8% των ασθενών και 2,7% των ασθενών διέκοψαν το Piqray εξαιτίας της διάρροιας. Στους 217 ασθενείς που παρουσίασαν διάρροια, αντιδιαρροϊκή αγωγή (π.χ. λοπεραμίδη) για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων απαιτήθηκε για το 62,2% (135/217).
Με βάση την βαρύτητα της διάρροιας ή της κολίτιδας, μπορεί να απαιτηθεί διακοπή της χορήγησης του Piqray μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή όπως περιγράφεται στον Πίνακα 4 (βλ. παράγραφο 4.2).
Στους ασθενείς πρέπει να δίνονται οδηγίες να ξεκινήσουν αντιδιαρροϊκή αγωγή, να αυξήσουν τα υγρά από του στόματος, και να ενημερώσουν τον ιατρό τους εάν παρουσιαστεί διάρροια ή άλλα συμπτώματα κολίτιδας ενόσω λαμβάνουν Piqray. Σε περίπτωση κολίτιδας μπορεί να εξετάζεται η χορήγηση επιπρόσθετης θεραπείας, όπως τα στεροειδή, σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.
Οστεονέκρωση της γνάθου
Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να επιδεικνύεται όταν το Piqray και διφωσφωνικά ή αναστολείς σύνδεσης του RANK (π.χ. δενοσουμάμπη) χρησιμοποιούνται είτε ταυτόχρονα είτε διαδοχικά. Η θεραπεία με Piqray δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με οστεονέκρωση της γνάθου από προηγούμενη ή ταυτόχρονη θεραπεία με διφωσφωνικά/δενοσουμάμπη σε εξέλιξη. Στους ασθενείς πρέπει να δίνεται συμβουλή να αναφέρουν άμεσα κάθε νέο ή επιδεινούμενο στοματικό σύμπτωμα (όπως οδοντική κινητικότητα πόνος ή οίδημα, μη επούλωση πληγών του στόματος ή έκκριμα) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Piqray.
Σε ασθενείς που παρουσιάζουν οστεονέκρωση της γνάθου, πρέπει να ξεκινά η καθιερωμένη ιατρική αντιμετώπιση.
Συμπτωματική σπλαχνική νόσος
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με συμπτωματική σπλαχνική νόσο.
Νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε ≪ελεύθερο νατρίου≫.
4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της αλπελισίμπης στο πλάσμα
Αναστολείς της πρωτεΐνης ανθεκτικότητας του καρκίνου του μαστού (BCRP)
H αλπελισίμπη είναι υπόστρωμα για το BCRP in vitro, και εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ και στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Το BCRP εμπλέκεται στην αποβολή μέσω ήπατος και χοληφόρων και στην εντερική απέκκριση της αλπελισίμπης, επομένως η αναστολή του BCRP στο ήπαρ και στο έντερο κατά τη διάρκεια της αποβολής μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συστηματικής έκθεσης στην αλπελισίμπη. Για το λόγο αυτό συνιστάται προσοχή και παρακολούθηση για τοξικότητα κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με αναστολείς του BCRP (π.χ. ελτρομβοπάγη, λαπατινίμπη, παντοπραζόλη).
Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της αλπελισίμπης στο πλάσμα
Ουσίες που μειώνουν την οξύτητα
Η συγχορήγηση του ανταγωνιστή του υποδοχέα H2 ρανιτιδίνη σε συνδυασμό με εφάπαξ από του στόματος δόση 300 mg αλπελισίμπη μείωσε ελαφρώς τη βιοδιαθεσιμότητα της αλπελισίμπης και μείωσε τη συνολική έκθεση στην αλπελισίμπη. Κατά την λήψη γεύματος με χαμηλά λιπαρά και λίγες θερμίδες (LFLC), η AUCinf μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 21% και η Cmax κατά 36% με τη ρανιτιδίνη. Κατά την απουσία τροφής, η επίδραση ήταν πιο εμφανής με 30% μείωση της AUCinf και 51% μείωση στη Cmax με τη ρανιτιδίνη σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας χωρίς τη συγχορήγηση ρανιτιδίνης. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού δεν έδειξε σημαντική επίδραση της συγχορήγησης ουσιών μείωσης των οξέων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων αντλίας πρωτονίων, των ανταγωνιστών υποδοχέα H2 και των αντιόξινων, στην φαρμακοκινητική της αλπελισίμπης. Συνεπώς, η αλπελισίμπη μπορεί να συγχορηγηθεί με παράγοντες που μειώνουν τα οξέα, με την προυπόθεση η αλπελισίμπη να λαμβάνεται αμέσως μετά το φαγητό (βλ. παράγραφο 4.2).
Επαγωγείς CYP3A4
Η χορήγηση 600 mg ριφαμπίνης (ενός ισχυρού CYP3A4 επαγωγέα) μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες ακολουθούμενη από συγχορήγηση μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης 300 mg αλπελισίμπης την 8η ημέρα, μείωσε την Cmax της αλπελισίμπης κατά 38% και την AUC κατά 57% σε υγιείς ενήλικες (Ν=25). Η συγχορήγηση 600 mg ριφαμπίνης μία φορά την ημέρα για 15 ημέρες με αλπελισίμπη 300 mg μία φορά την ημέρα με έναρξη από την ημέρα 8 έως τη μέρα 15 μείωσαν την Cmax σταθερής κατάστασης της αλπελισίμπης κατά 59% και την AUC κατά 74%.
Η συγχορήγηση με έναν ισχυρό επαγωγέα CYP3A4 προκαλεί μείωση της AUC της αλπελισίμπης η οποία μπορεί να ελαττώσει την αποτελεσματικότητα της αλπελισίμπης. Η συγχορήγηση της αλπελισίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. απαλουταμίδη, καρβαμαζεπίνη, ενζαλουταμίδη, μιτοτάνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπίνη, βότανο του Αγ. Ιωάννη) θα πρέπει να αποφεύγεται και να εξετάζεται η επιλογή συγχορήγησης ενός εναλλακτικού φαρμακευτικού προϊόντος χωρίς ή με ελάχιστη δυνατότητα επαγωγής του CYP3A4.
Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθούν από την αλπελισίμπη
Υποστρώματα CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2B6
Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης κατά τη συγχορήγηση της αλπελισίμπης με υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. εβερόλιμους, μιδαζολάμη), υποστρώματα CYP2C8 (π.χ. ρεπαγλινίδη), υποστρώματα CYP2C9 (π.χ. βαρφαρίνη), υποστρώματα CYP2C19 (π.χ. ομεπραζόλη). Για υποστρώματα CYP2B6, δεν παρατηρήθηκαν σχετικές αλλαγές στην έκθεση όταν συγχορηγήθηκαν με αλπελισίμπη εν τούτοις τα αποτελέσματα αυτά πρέπει να εξετάζονται με προσοχή λόγω των περιορισμένων δεδομένων (βλ. παράγραφο 5.2).
Σε μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων, η συγχορήγηση της αλπελισίμπης με εβερόλιμους, που είναι ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A4, επιβεβαιώθηκε ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις (μείωση της AUC κατά 11,2%) μεταξύ αλπελισίμπης και υποστρωμάτων CYP3A4. Δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στην έκθεση στο εβερόλιμους σε δόσεις της αλπελισίμπης που κυμαίνονταν από 250 ως 300 mg.
Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση υποστρώματος CYP2C9 (S-βαρφαρίνη) με αλπελισίμπη αύξησε την έκθεση στην S-βαρφαρίνη κατά μέσο όρο κατά 34% και 19% για τις AUCinf και Cmax αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη χορήγηση της S-βαρφαρίνης μόνης, καταδεικνύοντας ότι η αλπελισίμπη είναι ήπιος αναστολέας του CYP2C9.
Ουσίες που είναι υποστρώματα μεταφορέων
In vitro αξιολογήσεις έδειξαν ότι η αλπελισίμπη (ή/και ο μεταβολίτης της BZG791) έχει τη δυνατότητα να αναστέλλει τις δραστηριότητες των μεταφορέων φαρμάκων ΟΑΤ3 και των σπλαχνικών BCRP και P-gp. Η αλπελισίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με ευαίσθητα υποστρώματα αυτών των μεταφορέων που επιδεικνύουν στενό θεραπευτικό δείκτη γιατί η αλπελισίμπη μπορεί να αυξήσει την συστηματική έκθεση αυτών των υποστρωμάτων.
Ορμονικά αντισυλληπτικά
Δεν διενεργήθηκαν κλινικές μελέτες που να αξιολογούν τη δυνατότητα αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου μεταξύ αλπελισίμπης και ορμονικών αντισυλληπτικών.
4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Το Piqray ενδείκνυται σε άντρες και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που είναι, ή μπορεί να είναι, έγκυες ή θηλάζουν (βλ. παράγραφο 4.1).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία /Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται ότι οι μελέτες σε ζώα και ο μηχανισμός δράσης έχουν δείξει ότι η αλπελισίμπη μπορεί να είναι επιβλαβής για το αναπτυσσόμενο έμβρυο. Οι μελέτες ανάπτυξης του εμβρύου σε αρουραίους και κουνέλια έδειξαν ότι η από του στόματος χορήγηση της αλπελισίμπης κατά την οργανογένεση προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα και τερατογένεση (βλέπε παράγραφο 5.3).
Σε περίπτωση που γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία λαμβάνουν Piqray πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (π.χ. μέθοδο διπλού φραγμού) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την παύση της θεραπείας με Piqray.
Οι άνδρες ασθενείς με σεξουαλικούς συντρόφους που είναι έγκυες, πιθανώς έγκυες ή που θα μπορούσαν να μείνουν έγκυες πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικά κατά την σεξουαλική επαφή κατά την διάρκεια λήψης του Piqray και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την παύση της θεραπείας.
Παρακαλείσθε να συμβουλευτείτε την παράγραφο 4.6 των πληροφοριών συνταγογράφησης για την φουλβεστράντη.
Κύηση
To Piqray δεν ενδείκνυται και δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες που είναι, ή μπορεί να είναι, έγκυες (βλ. παράγραφο 4.1).
Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του alplisib σε έγκυους γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Piqray δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης.
Η κατάσταση εγκυμοσύνης για γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να επιβεβαιώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Piqray.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν η αλπελισίμπη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα των ανθρώπων ή των ζώων.
Εξαιτίας της πιθανότητας για σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο θηλάζον βρέφος συνιστάται οι γυναίκες να μην θηλάζουν κατά την διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελευταία δόση του Piqray.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για την επίδραση της αλπελισίμπης στη γονιμότητα. Με βάση μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης που αφορούν την τοξικότητα και τη γονιμότητα σε ζώα, η αλπελισίμπη μπορεί να διαταράξει τη γονιμότητα ανδρών και γυναικών με αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Το Piqray έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να είναι προσεκτικοί όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα στην περίπτωση που εμφανίσουν κόπωση ή θολή όραση κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).
4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Το προφίλ ασφάλειας βασίζεται στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων ασφάλειας από 376 ασθενείς στο σκέλος Piqray συν φουλβεστράντη των διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο φάσης ΙΙΙ μελετών CBYL719C2301 (N=284) and CBYL719C2303 (N=92).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (αναφέρθηκαν σε συχνότητα >20% στον συνδυασμένο πληθυσμό της μελέτης με και χωρίς τη μετάλλαξη) ήταν αυξημένη γλυκόζη πλάσματος (77,4%), αυξημένη κρεατινίνη (68,9%), διάρροια (57,7%), μείωση του αριθμού λεμφοκυττάρων (56,4%), αύξηση της γ-γλουταμυλοτρανσφεράσης (54,5%), εξάνθημα (50,0%), αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (47,6), ναυτία (46,3%), αναιμία (45,7%), κόπωση (43,4%), αυξημένη λιπάση (40,2%), μειωμένη όρεξη (35,4%), στοματίτιδα (27,1%), μειωμένη γλυκόζη πλάσματος (26,9%), έμετος (26,9%), μείωση του βάρους (25,0%), παρατεταμένος χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) (24,5%), υπασβεστιαιμία (23,7%) και φλεγμονή βλεννογόνου (20,5%).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 (αναφέρθηκαν σε συχνότητα ≥2%) ήταν αυξημένη γλυκόζη πλάσματος (35,6%), εξάνθημα (20,2%), αύξηση γ-γλουταμυλοτρανσφεράσης (13,3%), μείωση του αριθμού λεμφοκυττάρων (8,8%), αυξημένη λιπάση (6,6%), διάρροια (6,1%), σωματικό βάρος μειωμένο (5,9%), κόπωση (5,3%), υποκαλιαιμία (5,1%), αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (4,5%), αναιμία (4,0%), υπέρταση (4,0%), κρεατινίνη αυξημένη (2,9%), στοματίτιδα (2,9), ναυτία (2,4%), οστεονέκρωση της γνάθου (2,4%), φλεγμονή βλεννογόνου (2,4%) και οξεία νεφρική βλάβη (2,1%).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας ήταν η υπεργλυκαιμία (5,6%), εξάνθημα (5,1%), διάρροια (2,7%) και κόπωση (1,9%).
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τις κλινικές μελέτες φάσης III και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου (Πίνακας 7) παρατίθενται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας/οργανικού συστήματος οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται σύμφωνα με τη συχνότητα και οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται πρώτες. Εντός κάθε ομαδοποίησης συχνότητας οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά μικρότερης βαρύτητας. Επιπροσθέτως, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται στην ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 7 Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες φάσης III και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Οποιοσδήποτε βαθμός (%) | Βαθμός 3 ή 4 (%) | |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |||
| Ουρολοίμωξη1 | Συχνές | 35 (9,3) | 2 (0,5)* |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |||
| Αναιμία | Πολύ συχνές | 172 (45,7) | 15 (4,0)* |
| Aριθμός λεμφοκυττάρων μειωμένος | Πολύ συχνές | 212 (56,4) | 33 (8,8) |
| Αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος | Πολύ συχνές | 53 (14,1) | 3 (0,8) |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |||
| Υπερευαισθησία2 | Συχνές | 13 (3,5) | 2 (0,5)* |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |||
| Γλυκόζη πλάσματος αυξημένη | Πολύ συχνές | 291 (77,4) | 134 (35,6) |
| Γλυκόζη πλάσματος μειωμένη | Πολύ συχνές | 101 (26,9) | 1 (0,3) |
| Όρεξη μειωμένη | Πολύ συχνές | 133 (35,4) | 7 (1,9)* |
| Υποκαλιαιμία | Πολύ συχνές | 48 (12,8) | 19 (5,1) |
| Υπασβεστιαιμία3 | Πολύ συχνές | 89 (23,7) | 6 (1,6) |
| Μαγνήσιο μειωμένο | Πολύ συχνές | 40 (10,6) | 2 (0,5)* |
| Αφυδάτωση | Συχνές | 10 (2,7) | 1 (0,3)* |
| Κετοξέωση4 | Σπάνιες | 3 (0,8) | 3 (0,8) |
| Σύνδρομο υπεργλυκαιμικής υπερώσμωσης απουσία κετοξέωσης (HHNKS) # | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |||
| Αϋπνία | Συχνές | 28 (7,4) | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |||
| Κεφαλαλγία5 | Πολύ συχνές | 60 (16,0) | 2 (0,5)* |
| Δυσγευσία6 | Πολύ συχνές | 52 (13,8) | 1 (0,3)* |
| Διαταραχές του οφθαλμού | |||
| Θάμβος όρασης | Συχνές | 16 (4,3) | 1 (0,3)* |
| Ξηροφθαλμία | Συχνές | 10 (2,7) | |
| Ραγοειδίτιδα | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Αγγειακές διαταραχές | |||
| Υπέρταση | Συχνές | 34 (9,0) | 15 (4,0) |
| Λεμφοίδημα | Συχνές | 20 (5,3) | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου | |||
| Πνευμονίτιδα7 | Συχνές | 6 (1,6) | 2 (0,5)* |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |||
| Διάρροια | Πολύ συχνές | 217 (57,7) | 23 (6,1)* |
| Ναυτία | Πολύ συχνές | 174 (46,3) | 9 (2,4)* |
| Στοματίτιδα8 | Πολύ συχνές | 102 (27,1) | 11 (2,9)* |
| Έμετος | Πολύ συχνές | 101 (26,9) | 2 (0,5)* |
| Κοιλιακό άλγος | Πολύ συχνές | 63 (16,8) | 5 (1,3)* |
| Δυσπεψία | Πολύ συχνές | 39 (10,4) | 1 (0,3) |
| Πονόδοντος | Συχνές | 13 (3,5) | 1 (0,3)* |
| Ουλίτιδα | Συχνές | 11 (2,9) | 1 (0,3)* |
| Πόνος των ούλων | Συχνές | 12 (3,2) | |
| Χειλίτιδα | Συχνές | 8 (2,1) | |
| Παγκρεατίτιδα | Όχι συχνές | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
| Κολίτιδα# | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |||
| Εξάνθημα9 | Πολύ συχνές | 188 (50,0) | 76 (20,2)* |
| Αλωπεκία | Πολύ συχνές | 63 (16,8) | |
| Κνησμός | Πολύ συχνές | 61 (16,2) | 3 (0,8)* |
| Ξηροδερμία10 | Πολύ συχνές | 56 (14,9) | 1 (0,3)* |
| Ερύθημα11 | Συχνές | 22 (5,9) | 3 (0,8)* |
| Δερματίτιδα12 | Συχνές | 12 (3,2) | 2 (0,5)* |
| Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας | Συχνές | 7 (1,9) | |
| Πολύμορφο ερύθημα | Όχι συχνές | 3 (0,8) | 2 (0,5)* |
| Σύνδρομο Stevens-Johnson | Όχι συχνές | 2 (0,5) | 2 (0,5)* |
| Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS)# | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Αγγειοοίδημα# | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας | Μη γνωστής συχνότητας |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |||
| Μυϊκοί σπασμοί13 | Συχνές | 26 (6,9) | |
| Μυαλγία | Συχνές | 23 (6,1) | 2 (0,5)* |
| Οστεονέκρωση της γνάθου14 | Συχνές | 19 (5,1) | 9 (2,4)* |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |||
| Οξεία νεφρική βλάβη | Συχνές | 22 (5,9) | 8 (2,1) |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |||
| Κόπωση15 | Πολύ συχνές | 163 (43.4) | 20 (5,3)* |
| Φλεγμονή βλεννογόνου | Πολύ συχνές | 77 (20,5) | 9 (2,4)* |
| Περιφερικό οίδημα | Πολύ συχνές | 56 (14,9) | |
| Πυρεξία | Πολύ συχνές | 61 (16,2) | 3 (0,8) |
| Ξηρότητα βλεννογόνου16 | Πολύ συχνές | 46 (12,2) | 1 (0,3) |
| Οίδημα17 | Συχνές | 23 (6,1) | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | |||
| Σωματικό βάρος μειωμένο | Πολύ συχνές | 94 (25,0) | 22 (5,9)* |
| Κρεατινίνη αίματος αυξημένη | Πολύ συχνές | 259 (68,9) | 11 (2,9) |
| γ-γλουταμυλοτρανσφεράση αυξημένη | Πολύ συχνές | 205 (54,5) | 50 (13,3) |
| αλανινικής αμινοτρανσφεράση αυξημένη | Πολύ συχνές | 179 (47,6) | 17 (4,5) |
| Λιπάση αυξημένη | Πολύ συχνές | 151 (40,2) | 25 (6,6) |
| Χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης παρατεταμένος (aPTT) | Πολύ συχνές | 92 (24,5) | 3 (0,8)* |
| Λευκωματίνη μειωμένη | Πολύ συχνές | 50 (13,3) | 1 (0,3)* |
| Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη αυξημένη | Συχνές | 10 (2,7) | |
| * Δεν παρατηρήθηκε καμία ανεπιθύμητη αντίδραση στο φάρμακο βαθμού 4 # Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία. Αυτές προέκυψαν από αυθόρμητες αναφορές για τις οποίες δεν είναι πάντοτε δυνατόν να εξακριβωθεί η συχνότητα ή η αιτιολογική σχέση με την έκθεση στο φαρμακευτικό προϊόν 1 Ουρολοίμωξη: περιλαμβάνει επίσης μία περίπτωση σηψαιμίας από μολυσμένα ούρα 2 Υπερευαισθησία: περιλαμβάνει επίσης την αλλεργική δερματίτιδα 3 Υποασβεστιαιμία: περιλαμβάνει επίσης το μειωμένο προσαρμοσμένο ασβέστιο. 4 Κετοξέωση: περιλαμβάνει επίσης τη διαβητική κετοξέωση (βλ. παράγραφο 4.4) 5 Κεφαλαλγία: περιλαμβάνει επίσης τη δυσφορία στο κεφάλι 6 Δυσγευσία: περιλαμβάνει επίσης την αγευσία και την υπογευσία 7 Πνευμονίτιδα: περιλαμβάνει επίσης τη διάμεση πνευμονοπάθεια 8 Στοματίτιδα: περιλαμβάνει επίσης το αφθώδες έλκος και την εξέλκωση στόματος 9 Εξάνθημα: περιλαμβάνει επίσης εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα κηλιδώδες, γενικευμένο εξάνθημα, εξάνθημα βλατιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες 10 Ξηροδερμία: περιλαμβάνει επίσης ρωγμές δέρματος, ξήρωση, ξηροδερμία 11 Ερύθημα: επίσης περιλαμβάνει γενικευμένο ερύθημα 12 Δερματίτιδα: περιλαμβάνει επίσης δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή 13 Μυϊκοί σπασμοί: περιλαμβάνει επίσης τη μυϊκή δυσφορία 14 Οστεονέκρωση της γνάθου: περιλαμβάνει επίσης την οστεονέκρωση 15 Κόπωση: επίσης περιλαμβάνει την εξασθένιση 16 Ξηρότητα του βλεννογόνου: επίσης περιλαμβάνει την ξηροστομία, αιδοιοκολπική ξηρότητα, ξηρά χείλη 17 Οίδημα: περιλαμβάνει επίσης πρήξιμο του προσώπου, οίδημα προσώπου, οίδημα των βλεφάρων |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Υπεργλυκαιμία
Στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων ασφάλειας από τις κλινικές μελέτες φάσης III, υπεργλυκαιμία αναφέρθηκε σε 258 (68,6%) ασθενείς. Περιστατικά βαθμού 2 (FPG>160-250 mg/dl), 3 (FPG >250-500 mg/dl) και 4 (FPG >500 mg/dl) αναφέρθηκαν στο 17,3%, το 33,5% και το 4,0% των ασθενών, αντίστοιχα.
Με βάση τις τιμές FPG και HbA1c κατά την έναρξη, το 51% των ασθενών θεωρήθηκαν προδιαβητικοί (FPG >100-125 mg/dl [5,6 ως 6,9 mmol/l] ή/και HbA1c 5,7-6,4%) και το 4,8% των ασθενών θεωρήθηκαν διαβητικοί (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] ή/και HbA1c ≥6,5%). Συνολικά, 76% των ασθενών που ήταν προδιαβητικοί κατά την έναρξη εμφάνισαν υπεργλυκαιμία (οποιουδήποτε βαθμού) όταν έλαβαν αλπελισίμπη. Μεταξύ όλων των ασθενών με υπεργλυκαιμία βαθμού ≥2 (FPG >160 mg/dl), ο διάμεσος χρόνος ως την πρώτη εμφάνιση ήταν 15 ημέρες (εύρος: 5 ημέρες ως 1.458 ημέρες) (με βάση τα εργαστηριακά ευρήματα). Η διάμεση διάρκεια της υπεργλυκαιμίας βαθμού ≥2ήταν 8 ημέρες (95% CI: 8 ως 10 ημέρες). Σε ασθενείς με υπεργλυκαιμία βαθμού ≥2, ο διάμεσος χρόνος έως τη βελτίωση (κατά τουλάχιστον ένα βαθμό από το πρώτο περιστατικό) ήταν 8 μέρες (95% CI: 8 έως 10 ημέρες). Στο 95,0% των ασθενών που συνέχισαν θεραπεία με φουλβεστράντη μετά την διακοπή του Piqray, τα επίπεδα της FPG επέστρεψαν στα αρχικά (κανονικά).
H υπεργλυκαιμία αντιμετωπίστηκε με αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα, βλ. παράγραφο 4,4.
Εξάνθημα
Στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων ασφάλειας από τις κλινικές μελέτες φάσης III, συμβάντα εξανθήματος (συμπεριλαμβάνονται εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα κηλιδώδες, γενικευμένο εξάνθημα, εξάνθημα βλατιδώδες και κνησμώδες, δερματίτιδα και δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, εξάνθημα από φάρμακο και εξάνθημα των γεννητικών οργάνων) αναφέρθηκαν σε 195 (51,9%) ασθενείς. Το εξάνθημα ήταν κυρίως ήπιο ή μέτριο (βαθμού 1 ή 2) ανταποκρίνονταν στη θεραπεία και συνοδευόταν από κνησμό και ξηροδερμία σε ορισμένες περιπτώσεις. Συμβάντα βαθμού 2 και 3 αναφέρθηκαν στο 13,0% και το 20,7% των ασθενών, αντίστοιχα με διάμεσο διάστημα έως την εμφάνιση 12 ημέρες (εύρος: 2 ημέρες έως 220 ημέρες).
Μεταξύ ασθενών που έλαβαν προφυλακτική θεραπεία για το εξάνθημα συμπεριλαμβανομένων αντιισταμικών το εξάνθημα αναφέρθηκε λιγότερο συχνά από ό,τι στο συνολικό πληθυσμό. 28,9% έναντι 51,9% για όλους τους βαθμούς, 14,1% έναντι 20,7% για βαθμό 3 και 4,4% έναντι 5,1% για εξάνθημα που οδηγεί σε οριστική διακοπή του Piqray. Συνεπώς, μπορεί να γίνει έναρξη αντιισταμινικών ως προφυλακτική αγωγή κατά τη χρονική στιγμή έναρξης της θεραπείας με Piqray.
Γαστρεντερική τοξικότητα (ναυτία, διάρροια, έμετος)
Στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων ασφάλειας από τις κλινικές μελέτες φάσης III, διάρροια, ναυτία και έμετος αναφέρθηκαν στο 57,7%, το 46,3% και το 26,9% των ασθενών, αντίστοιχα (βλέπε Πίνακα 7).
Βαθμού 2 και 3 συμβάντα διάρροιας αναφέρθηκαν στο 18,9% και το 6,1% των ασθενών, αντίστοιχα, με διάμεσο χρόνο εμφάνισης διάρροιας βαθμού ≥2 49,5 ημέρες (εύρος: 1 ημέρα ως 1.731 ημέρες).
Σοβαρή διάρροια και κλινικές συνέπειες όπως αφυδάτωση και οξεία νεφρική βλάβη έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Piqray και υποχώρησαν με την ενδεικνυόμενη παρέμβαση (βλέπε Πίνακα 4). Αντιεμετικά (π.χ. ονδασετρόνη) και αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. λοπεραμίδη) χρησιμοποιήθηκαν σε 40/197 (20,3%) και 135/217 (62,2%) ασθενείς αντίστοιχα για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων.
Οστεονέκρωση της γνάθου (ONJ)
Στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων ασφάλειας από τις κλινικές μελέτες φάσης III, οστεονέκρωση της γνάθου (ONJ) αναφέρθηκε στο 5,1% των ασθενών (19/376) στο σκέλος του Piqray συν φουλβεστράντη. Όλοι οι ασθενείς που εμφάνισαν οστεονέκρωση της γνάθου είχαν επίσης εκτεθεί σε προηγούμενη η συγχορηγούμενη θεραπεία με διφωσφονικά (π.χ. ζολεδρονικό οξύ) ή αναστολείς σύνδεσης του RANK (π.χ. δενοσουμάμπη). Επομένως, στους ασθενείς που λαμβάνουν Piqray και διφωσφονικά ή αναστολείς σύνδεσης του RANK δεν μπορεί να αποκλειστεί ένας αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης οστεονέκρωσης της γνάθου.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων ασφάλειας από τις κλινικές μελέτες φάσης III, σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών που έλαβαν αλπελισίμπη συν φουλβεστράντη υπήρχε υψηλότερη επίπτωση υπεργλυκαιμίας βαθμού 3-4 (44,6%) σε σύγκριση με τους ασθενείς <65 ετών (32,4%), ενώ σε ασθενείς ηλικίας <75 ετών, υπεργλυκαιμία βαθμού 3-4 ήταν 36,1% συγκριτικά με 47,8% σε ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
4.9. Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με την υπερδοσολογία εμφανίζουν συνέπεια με το προφίλ ασφάλειας του Piqray και συμπεριλαμβάνουν την υπεργλυκαιμία, τη ναυτία, την εξασθένιση και το εξάνθημα.
Αντιμετώπιση
Γενικά συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα πρέπει να λαμβάνονται σε όλες τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας όταν είναι απαραίτητο. Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για το Piqray.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, Αναστολείς της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης-3-κινάσης (PI3K) ATC: L01EM03
Μηχανισμός δράσης
Η αλπελισίμπη είναι α-ειδικός κατηγορίας I αναστολέας φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης 3-κινάσης (PI3Kα). Οι μεταλλάξεις αύξησης λειτουργικότητας στο γονίδιο που κωδικοποιεί την καταλυτική α-υπομονάδα της PI3K (PIK3CA) οδηγούν σε ενεργοποίηση της PI3Kα και της σηματοδότησης της AKT, κυτταρική μεταμόρφωση και την δημιουργία όγκων σε μοντέλα in vitro και in vivo.
Στις κυτταρικές γραμμές του καρκίνου του μαστού η αλπελισίμπη ανέστειλε τη φωσφορυλίωση των κατωφερών στόχων της PI3K συμπεριλαμβανομένης της AKT και εμφάνισε δραστηριότητα σε κυτταρικές γραμμές που ενισχύουν την μετάλλαξη PIK3CA.
In vivo, η αλπελισίμπη ανέστειλε το μονοπάτι σηματοδότησης PI3K/AKT και μείωσε την ανάπτυξη των όγκων σε μοντέλα ξενομοσχευμάτων, συμπεριλαμβανομένων μοντέλων του καρκίνου του μαστού.
Υπάρχουν ευρήματα ότι η αναστολή της PI3K μέσω της θεραπείας με αλπελισίμπη προκαλεί αύξηση της μεταγραφής του υποδοχέα οιστρογόνων (ER) στα καρκινικά κύτταρα του μαστού. Ο συνδυασμός αλπελισίμπης και φουλβεστράντης εμφάνισε αυξημένη αντικαρκινική δράση σε σύγκριση με το κάθε φάρμακο σε μονοθεραπεία στα μοντέλα ξενομοσχευμάτων που προέκυψαν από θετικές σε υποδοχέα οιστρογόνων κυτταρικές γραμμές καρκίνου του μαστού με μετάλλαξη PIK3CA.
Το μονοπάτι σηματοδότησης PI3K/AKT ευθύνεται για την ομοιόσταση της γλυκόζης και η υπεργλυκαιμία είναι μια αναμενόμενη στα πλαίσια του στόχου ανεπιθύμητη αντίδραση της αναστολής της PI3K.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Μελέτη CBYL719C2301
Το Piqray αξιολογήθηκε σε μία βασική φάσης III, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη της αλπελισίμπης σε συνδυασμό με φουλβεστράντη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και άνδρες με θετικό σε ορμονικό υποδοχέα (HR+), αρνητικό σε ανθρώπινο αυξητικό επιδερμικό παράγοντα 2 (HER2-) προχωρημένο (τοπικοπεριοχικά υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό) καρκίνο του μαστού των οποίων η νόσος είχε εμφανίσει εξέλιξη ή υποτροπή κατά τη διάρκεια ή μετά από θεραπεία με βάση αναστολέα αρωματάσης (με ή χωρίς συνδυασμό με αναστολέα κυκλινοεξαρτώμενων κινασών 4/6).
Συνολικά 572 ασθενείς εντάχθηκαν σε δύο κοόρτες, μία κοορτή με καρκίνο του μαστού με την μετάλλαξη PIK3CA και μια κοορτή χωρίς την μετάλλαξη PIK3CA. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν είτε αλπελισίμπη 300 mg συν φουλβεστράντη είτε εικονικό φάρμακο συν φουλβεστράντη σε αναλογία 1:1. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την παρουσία μετάστασης σε πνεύμονες ή/και ήπαρ και την προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα (αναστολείς) κυκλινοεξαρτώμενων κινασών 4/6.
Στην κοορτή με την μετάλλαξη PIK3CA 169 ασθενείς με μία ή περισσότερες PIK3CA μεταλλάξεις (C420R, E542K, E545A, E545D [1635G>T μόνο], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R ή H1047Y) τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν αλπελισίμπη σε συνδυασμό με φουλβεστράντη και 172 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με φουλβεστράντη. Σε αυτήν την κοορτή 170 (49,9%) ασθενείς είχαν μεταστάσεις σε ήπαρ/πνεύμονες και 20 (5,9%) ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα κυκλινοεξαρτώμενων κινασών 4/6.
Οι ασθενείς είχαν διάμεση ηλικία 63 ετών (εύρος: 25 ως 92 ετών). Το 44,9% των ασθενών ήταν 65 ετών ή μεγαλύτεροι και ≤85 ετών. Στους ασθενείς συμπεριλαμβάνονταν Λευκοί (66,3%), Ασιάτες (21,7%) και Μαύροι ή Αφροαμερικανοί (1,2%). Ο πληθυσμός της μελέτης συμπεριλάμβανε έναν άνδρα ασθενή που εντάχθηκε στην κοορτή με μετάλλαξη PIK3CA και έλαβε θεραπεία με αλπελισίμπη και φουλβεστράντη. 66% και 33,4% των συμετεχόντων είχαν κατάσταση λειτουργικότητας ECOG 0 και 1, αντίστοιχα.
Συνολικά, 97,7% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία. Για το 67,7% των συμμετεχόντων η τελευταία θεραπεία πριν από την ένταξη στη μελέτη ήταν ενδοκρινική θεραπεία. Η λετροζόλη και η αναστροζόλη ήταν οι ενδοκρινικές θεραπείες που χρησιμοποιήθηκαν πιο συχνά. Το πλαίσιο της τελευταίας ενδοκρινικής θεραπείας πριν από την ένταξη στην μελέτη ήταν θεραπευτικό για το 47,8% των συμμετεχόντων και επικουρική θεραπεία για το 51,9% των συμμετεχόντων. Συνολικά, το 85,6% των ασθενών θεωρήθηκαν ότι είχαν νόσο με αντίσταση στην ενδοκρινική θεραπεία. Πρωτογενής αντίσταση στην ενδοκρινική θεραπεία (de novo αντίσταση) παρατηρήθηκε στο 13,2% και δευτερογενής αντίσταση στην ενδοκρινική θεραπεία (υποτροπή/επιδείνωση μετά από μια αρχική ανταπόκριση) στο 72,4% των ασθενών.
Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη, η κατάσταση λειτουργικότητας ECOG, η επιβάρυνση από τον όγκο και η προηγούμενη αντινεοπλασματική θεραπεία ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της μελέτης.
Κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης φάσης θεραπείας η αλπελισίμπη 300 mg ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε από του στόματος μία φορά την ημέρα σε συνεχιζόμενη βάση. Η φουλβεστράντη 500 mg χορηγήθηκε ενδομυϊκά στον κύκλο 1 τις ημέρες 1 και 15 και έπειτα την ημέρα 1 του κύκλου 28 ημερών κατά την φάση της θεραπείας (χορήγηση ±3 ημέρες).
Δεν επετράπη στους ασθενείς να αλλάξουν από εικονικό φάρμακο σε αλπελισίμπη κατά τη διάρκεια της μελέτης ή μετά την εξέλιξη της νόσου.
Το κύριο καταληκτικό σημείο για την μελέτη ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) με την χρήση των Κριτηρίων Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης Συμπαγών Όγκων (RECIST v1.1), με βάση την εκτίμηση του ερευνητή σε ασθενείς με μετάλλαξη PIK3CA. Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση (OS) για τους ασθενείς με μετάλλαξη PIK3CA.
Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) για τους ασθενείς χωρίς μετάλλαξη PIK3CA και την συνολική επιβίωση (OS) για τους ασθενείς χωρίς μετάλλαξη PIK3CA.
Κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας
Η μελέτη πέτυχε τον κύριο στόχο της κατά την κύρια ανάλυση της PFS (ημερομηνία αποκοπής 12- Ιουνίου-2018), καταδεικνύοντας στατιστικά σημαντική βελτίωση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή στην κοορτή με την μετάλλαξη PIK3CA για τους ασθενείς που λάμβαναν αλπελισίμπη συν φουλβεστράντη σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο συν φουλβεστράντη με εκτιμώμενη μείωση κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου 35% υπέρ της θεραπείας με αλπελισίμπη συν φουλβεστράντη (βλ. Πίνακα 8).
Πίνακας 8 Μελέτη C2301 κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας – Σύνοψη των εκβάσεων αποτελεσματικότητας με βάση τα RECIST (FAS, κοορτή με μετάλλαξη PIK3CA) Ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 12-Ιουνίου-2018
| Piqray + φουλβεστράντη (n=169) | Εικονικό φάρμακο + φουλβεστράντη (n=172) | |
| Διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFSa) (μήνες, 95% CI) | ||
| Ακτινολογική εκτίμηση του ερευνητή# | ||
| Κοορτή μετάλλαξης PIK3CA (N=341) | 11,0 (7,5 έως 14,5) | 5,7 (3,7 έως 7,4) |
| Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,65 (0,50 έως 0,85) | |
| Τιμή pα | 0,00065 | |
| Αξιολόγηση τυφλοποιημένης ανεξάρτητης επιτροπής επισκόπησης*# | ||
| Κοορτή μετάλλαξης PIK3CA (N=173) | 11,1 7,3 έως 16,8 | 3,7 (2,1 έως 5,6) |
| Λόγος κινδύνου (95% CI) | 0,48 (0,32 έως 0,71) | |
| Τιμή p | N/A | |
| CI = διάστημα εμπιστοσύνης, N = αριθμός ασθενών, N/A = δεν εφαρμόζεται α Η τιμή p λαμβάνεται από το μονής κατεύθυνσης στρωματοποιημένο τεστ log-rank. # Σύμφωνα με τα RECIST 1.1 * Με βάση προσέγγιση που βασίζεται σε δειγματοληπτικού έλεγχου 50% |
Στην κοορτή με μετάλλαξη PIK3CA οι αναλύσεις υποομάδων όσον αφορά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή μέσω παραγόντων στρωματοποίησης τυχαιοποίησης έδειξαν γενικά σταθερή επίδραση της θεραπείας υπέρ του σκέλους της αλπελισίμπης, ανεξάρτητα από την παρουσία ή απουσία μεταστάσεων σε πνεύμονες/ήπαρ.
Μεταξύ 20 ασθενών με προηγούμενη χρήση αναστολέων CDK4/6 ο λόγος κινδύνου (HR) για την PFS ήταν 0,48 (95% CI: 0,17, 1,36). Η διάμεση PFS ήταν 1,8 μήνες (95% CI: 1,7, 3,6) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη και 5,5 μήνες (95% CI: 1,6, 16,8) στο σκέλος της αλπελισίμπης συν φουλβεστράντη.
Με τη χρήση δεδομένων ημερομηνίας αποκοπής 12-Ιουνίου-2018, τα αποτελέσματα για την PFS για την υποομάδα των ασθενών με ενδοκρινική αντίσταση (HR=0,64; 95% CI: 0,49, 0,85, n=292) και των ασθενών με ενδοκρινική ευαισθησία (HR=0,87; 95% CI: 0,35, 2,17, n=39) ευνοούσαν το σκέλος της αλπελισίμπης συν φουλβεστράντη. Ο αριθμός των ασθενών με ενδοκρινική ευαισθησία με μετάλλαξη PIK3CA ήταν περιορισμένος (n=39) και τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.
Με χρήση ημερομηνίας αποκοπής 12-Ιουνίου-2018, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης σε ασθενείς με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη ήταν 35,7% (95% CI: 27,4, 44,7) ) στο σκέλος της αλπελισίμπης συν φουλβεστράντη και 16,% (95% CI: 10,4, 23,5) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη.
Κατά το χρόνο διεξαγωγής της τελικής ανάλυση ΟS (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 23-Απριλίου-2020) διεξήχθη ανάλυση αποτελεσματικότητας περιγραφικής παρακολούθησης για την PFS. Με διάμεση διάρκεια από την τυχαιοποίηση έως την αποκοπή των δεδομένων περίπου 42 μήνες, τα αναφερόμενα αποτελέσματα για την PFS συνάδουν με αυτά της κύριας ανάλυσης της PFS. Υπήρξε εκτιμώμενη μείωση κινδύνου εξέλιξης ή θανάτου κατά 36% υπέρ της θεραπείας με αλπελισίμπη συν φουλβεστράντη (HR=0,64; 95% CI: 0,50, 0,81) (Εικόνα 1).
Εικόνα 1 Μελέτη C2301 - Σχεδιάγραμμα Kaplan-Meier της PFS σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή (FAS, PIK3CA κοορτή με μετάλλαξη): περιγραφική επικαιροποίηση με ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 23-Απριλίου-2020
1 0 0 Λογοκριμένοι χρόνοι C e n s o r i n g T i m e s Αλπελισίμπη + φουλβ. (n/N = 124/169) A l p e l i s i b + F u l v ( n / N = 1 2 4 / 1 6 9 ) P l a c e b o + F u l v ( n / N = 1 4 9 / 1 7 2 ) Εικονικό φάρμακο+ φουλβ. (n/N = 149/172)
8 0 Λόγος κινδύνου = 0,64 H a z a r d R a t i o = 0 . 6 4 ) % ( 9 5 % C I [ 0 , 5 0 ; 0 , 8 1 ] 9 5 % C I [ 0 . 5 0 ; 0 . 8 1 ] νω Δ ι ά μ ε σ α K a p l a n - M e i e r ( μ ή ν ε ς ) )%( τνάβμυσ K a p l a n - M e i e r m e d i a n s ( M o n t h s ) Α λ π ε λ ι σ ί μ π η + φ ο υ λ β . : 1 1 ,0 ytilibaborp 6 0 A l p e l i s i b + F u l v : 1 1 . 0 Ε ι κ ο ν ι κ ό φ ά ρ μ α κ ο + φ ο υ λ β . : 5 , 7 ςαίσυοπα P l a c e b o + F u l v : 5 . 7
eerf-tnevE ατητόνα 4 0
θ ιΠ
2 0
0
0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 4 0 4 4 4 8 5 2 5 6
T i m e ( M o n t h s ) Χρόνος (μήνες) N u m b e r o f s u b j e c t s s t i l l a t r i s k Αριθμός συμμετεχόντων που είναι ακόμα σε κίνδυνο
Χρόνος (Μήνες) T i m e ( M o n t h s ) 0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 4 0 4 4 4 8 5 2 5 6
Αλπελισίμπη + φουλβ. A l p e l i s i b + F u l v 1 6 9 1 2 3 8 5 6 6 5 4 4 4 3 7 2 9 2 4 1 8 1 2 6 1 0 0
Εικονικό φ άρμακο+ P l a c e b o + F u l v 1 7 2 8 9 6 7 5 1 4 0 3 3 2 2 1 3 1 0 7 4 1 1 1 0 φουλβ.
Τελική ανάλυση συνολικής επιβίωσης
Κατά την τελική ανάλυση OS, η μελέτη δεν πέτυχε τον βασικό δευτερογενή στόχο της. Από την ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 23-Απριλίου-2020, συνολικά 87 (51,5%) θάνατοι αναφέρθηκαν στο σκέλος της αλπελισίμπης συν φουλβεστράντη και 94 (54,7%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη. Ο HR ήταν 0,86 (95% CI: 0,64, 1,15; p=0,15, μονόπλευρο) και το προκαθορισμένο όριο αποτελεσματικότητας O’Brien-Fleming p ≤0,0161 δεν ξεπεράστηκε. Η διάμεση OS ήταν 39,3 months (95% CI: 34,1, 44,9) στο σκέλος της αλπελισίμπης συν φουλβεστράντη και 31,4 μήνες (95% CI: 26,8, 41,3) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη (Εικόνα 2).
Εικόνα 2 Μελέτη C2301 βασική δευτερογενής ανάλυση – Σχεδιάγραμμα Kaplan-Meier της OS (FAS, PIK3CA κοορτή με μετάλλαξη) με ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 23-Απριλίου-2020
1 0 0
)% 8 0
( νω τνάβμυσ )%(
y 6 0 tilibaborp Λ ο γ ο κ ρ ι μ έ ν ο ι χ ρ ό ν ο ι C e n s o r i n g T i m e s Α λ π ε λ ι σ ί μ π η + φ ο υ λ β . ( n / N = 8 7 / 1 6 9 ) A l p e l i s i b + F u l v ( n / N = 8 7 / 1 6 9 ) ςαίσυοπα Ε ι κ ο ν ι κ ό φ ά ρ μ α κ ο + φ ο υ λ β . ( n / N = 9 4 / 172) P l a c e b o + F u l v ( n / N = 9 4 / 1 7 2 ) eerf 4 0 -tnevE Λ ό γ ο ς κ ι ν δ ύ ν ο υ = 0 , 8 6 H a z a r d R a t i o = 0 . 8 6 ατητόναθιΠ 9 5 % C I [ 0 . 6 4 ; 1 . 1 5 ] 9 5 % C I [ 0 , 6 4 , 1 , 1 5 ]
Δ ι ά μ ε σ α K a p l a n - M e i e r ( μ ή ν ε ς ) K a p l a n - M e i e r m e d i a n s ( M o n t h s ) 2 0 A l p e l i s i b + F u l v : 3 9 . 3 Α λ π ε λ ι σ ί μ π η + φ ο υ λ β . : 3 9 ,3 P l a c e b o + F u l v : 3 1 . 4 Εικονικό φάρμακο+ φουλβ.: 31,4
Log rank Τιμή p μονόπλευρο = 0,15 L o g r a n k p - v a l u e 1 - s i d e d = 0 . 1 5 0
0 2 4 6 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 2 2 2 4 2 6 2 8 3 0 3 2 3 4 3 6 3 8 4 0 4 2 4 4 4 6 4 8 5 0 5 2 5 4
T i m e ( M o n t h s ) Αριθμός συμμετεχόντων που είναι ακόμα σε κίνδυνο Χρόνος (μήνες) N u m b e r o f s u b j e c t s s t i l l a t r i s k
Χρόνος (μήνες) T i m e ( M o n t h s ) 0 2 4 6 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 2 2 2 4 2 6 2 8 3 0 3 2 3 4 3 6 3 8 4 0 4 2 4 4 4 6 4 8 5 0 5 2 5 4
Αλπελισίμπη + φουλβ A l p e l i s i b + F u l v 1 6 9 1 6 2 1 5 9 1 5 6 1 4 5 1 4 1 1 3 8 1 3 3 1 2 6 1 2 2 1 1 2 1 1 1 1 0 8 1 0 3 1 0 2 9 4 9 1 8 5 6 8 5 6 4 7 3 5 2 6 1 9 9 4 1 0 Εικονικό φάρμακο+ P l a c e b o + F u l v 1 7 2 1 6 4 1 5 5 1 5 0 1 4 9 1 4 3 1 3 3 1 2 6 1 1 9 1 1 5 1 1 1 1 0 4 9 8 9 2 8 6 8 0 7 4 7 3 6 0 4 9 4 2 2 9 2 0 1 3 7 6 3 0 φουλβ.
Σε ασθενείς με προηγούμενη CDK4/6i θεραπεία (n=20) η διάμεση OS στο σκέλος της αλπελισίμπης συν φουλβεστράντη ήταν 29,8 μήνες (95% CI: 6,7, 38,2) σε σύγκριση με 12,9 μήνες (95% CI: 2,5, 34,6) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστραντη (HR=0,67, 95% CI: 0,21, 2,18).
Κοορτή χωρίς μετάλλαξη PIK3CA
Δεν παρατηρήθηκε όφελος επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι δεν είχαν μετάλλαξη ιστού PIK3CA.
Μελέτη CBYL719C2303
Το Piqray αξιολογήθηκε επίσης σε μία τυχαιοποιημένη, διεθνή, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης III σχετικά με τη χορήγηση αλπελισίμπης σε συνδυασμό με φουλβεστράντη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και άνδρες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού HR+, HER2- (οριζόμενο ως ανοσοϊστοχημεία [IHC] 0 ή 1+, ή IHC 2+/αρνητικός υβριδισμός in situ [ISH-]), με μετάλλαξη του PIK3CA, των οποίων η νόσος είχε παρουσιάσει εξέλιξη ή υποτροπή κατά τη διάρκεια ή μετά από θεραπεία με αναστολέα αρωματάσης (AI) σε συνδυασμό με αναστολέα CDK4/6.
Κατά τον χρόνο της κύριας ανάλυσης αποτελεσματικότητας (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 15 Οκτωβρίου 2024), συνολικά 188 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε αλπελισίμπη 300 mg σε συνδυασμό με φουλβεστράντη είτε εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με φουλβεστράντη σε αναλογία 1:1. Η τυχαιοποίηση ήταν στρωματοποιημένη βάσει της παρουσίας πνευμονικών ή/και ηπατικών μεταστάσεων και της προηγούμενης θεραπείας με αναστολέα(-είς) CDK4/6 (επικουρική έναντι θεραπείας μεταστατικής νόσου).
Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 62 έτη (εύρος: 32 έως 84 έτη). Συνολικά, το 41,0% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν Λευκής φυλής (89,9%). Ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε δύο άνδρες ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με φουλβεστράντη. Συνολικά, το 60,1% και το 38,3% των ασθενών είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG ίση με 0 και 1, αντίστοιχα.
Όλοι οι ασθενείς είχαν προχωρημένο καρκίνο του μαστού με μετάλλαξη PIK3CA και είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα αρωματάσης και αναστολέα CDK4/6. Ενενήντα τρεις (98,9%) ασθενείς έλαβαν την τελευταία θεραπεία τους με αναστολέα CDK4/6 ως θεραπεία μεταστατικής νόσου, ενώ 1 (1,1%) ασθενής την έλαβε ως επικουρική θεραπεία. Η λετροζόλη ήταν ο συχνότερα χρησιμοποιούμενος αναστολέας αρωματάσης και η ριμποσικλίμπη και η παλμποσικλίμπη οι συχνότερα χρησιμοποιούμενοι αναστολείς CDK4/6. Το θεραπευτικό περιβάλλον της τελευταίας ενδοκρινικής θεραπείας πριν από την ένταξη στη μελέτη ήταν μεταστατικό στο 97,3% των ασθενών και επικουρικό στο 9,6% των ασθενών. Συνολικά, το 83,5% των ασθενών θεωρήθηκε ότι είχε νόσο ανθεκτική στην ενδοκρινική θεραπεία· πρωτοπαθής αντοχή στην ενδοκρινική θεραπεία (de novo αντοχή) παρατηρήθηκε στο 6,9% και δευτεροπαθής αντοχή στην ενδοκρινική θεραπεία (υποτροπή/εξέλιξη μετά από αρχική ανταπόκριση) στο 76,6% των ασθενών. Στη θεραπεία μεταστατικής νόσου, προηγούμενη χημειοθεραπεία είχε χορηγηθεί στο 12,8% και στο 18,1% των ασθενών στο σκέλος αλπελισίμπης συν φουλβεστράντης και στο σκέλος εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντης, αντίστοιχα.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη, η κατάσταση απόδοσης κατά ECOG, το φορτίο της νόσου και η προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των θεραπευτικών σκελών.
Κατά την φάση τυχαιοποίησης της θεραπείας, η αλπελισίμπη 300 mg ή το εικονικό φάρμακο χορηγούνταν από του στόματος μία φορά ημερησίως σε συνεχή βάση. Η φουλβεστράντη 500 mg χορηγούνταν ενδομυϊκά τις ημέρες 1 και 15 του κύκλου 1 και στη συνέχεια την ημέρα 1 κάθε κύκλου διάρκειας 28 ημερών κατά τη φάση θεραπείας.
Επιτρεπόταν η μετάβαση των ασθενών από το εικονικό φάρμακο στην αλπελισίμπη μετά από επιβεβαίωση εξέλιξης της νόσου από την Τυφλή Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (Blinded Independent Review Committee, BIRC).
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1, βάσει αξιολόγησης από την BIRC. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η συνολική επιβίωση (OS), το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) και το ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR), βάσει αξιολόγησης από την BIRC.
Κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας
Η μελέτη πέτυχε τον πρωτεύοντα στόχο της κατά την κύρια ανάλυση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) (ημερομηνία αποκοπής των δεδομένων: 15 Οκτωβρίου 2024), καταδεικνύοντας στατιστικώς σημαντική βελτίωση της PFS βάσει αξιολόγησης από την BIRC στους ασθενείς που έλαβαν αλπελισίμπη σε συνδυασμό με φουλβεστράντη συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με φουλβεστράντη (βλ. Πίνακα 9 και Εικόνα 3).
Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης σε ασθενείς με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη ήταν 24,7% (95% CI: 16,0, 35,3) στο σκέλος αλπελισίμπης συν φουλβεστράντη και 4,4% (95% CI: 1,2, 11,0) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 15 Οκτωβρίου 2024).
Πίνακας 9 Κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας της μελέτης C2303 - Σύνοψη των αποτελεσμάτων αποτελεσματικότητας βάσει των κριτηρίων RECIST (FAS), με ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 15 Οκτωβρίου 2024
| Παράμετροι αποτελεσματικότητας | Piqray + φουλβεστράντη (n=94) | Placebo + φουλβεστράντη (n=94) |
| Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας | ||
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσουα | ||
| Συμβάντα (εξέλιξη της νόσου ή θάνατος), n (%) | 62 (66,0) | 79 (84,0) |
| Εξέλιξη της νόσου | 56 (59,6) | 70 (74,5) |
| Θάνατοι | 6 (6,4) | 9 (9,6) |
| Διάμεση τιμή (μήνες) (95% CI) | 7,4 (5,52, 9,10) | 2,8 (1,94, 3,84) |
| Λόγος κινδύνου (95% CI)β | 0,52 (0,37, 0,72) | |
| Τιμή pγ | <0,0001 | |
| CI = διάστημα εμπιστοσύνης, n = αριθμός ασθενών α Βάσει αξιολόγησης από την BIRC β Στρωματοποιημένο μοντέλο Cox με χρήση των ίδιων παραγόντων στρωματοποίησης που χρησιμοποιήθηκαν για τη δοκιμασία log-rank γ Η τιμή p προέρχεται από στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank σε συνολικό μονόπλευρο επίπεδο σημαντικότητας 2,5%. |
Εικόνα 3 Μελέτη C2303 – Σχεδιάγραμμα Kaplan-Meier της PFS βάσει αξιολόγησης από την BIRC (FAS) με ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 15 Οκτωβρίου 2024
)% Λογοκριμένοι χρόνοι ( Α λ π ε λ ι σ ίμ πη + φ ο υλβ. νω Pl a c e b o + φ ο υ λ β . τνάβμυσ ςαίσυοπα ατητόναθιΠ
Χρόνος (μήνες) Αριθμός συμμετεχόντων ακόμα σε κίνδυνο
Χρόνος (μήνες) Αλπελισίμπη + φουλβ. Placebo + φουλβ.
Στρωματοποιημένη δοκιμασία Log-rank και στρωματοποιημένο μοντέλο Cox με χρήση των στρωμάτων που ορίστηκαν μέσω του IRT βάσει (i) Παρουσίας πνευμονικών ή/και ηπατικών μεταστάσεων
Τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (OS)
Η τελική ανάλυση της OS πραγματοποιήθηκε σε 212 ασθενείς (105 στο σκέλος αλπελισίμπης συν φουλβεστράντης και 107 στο σκέλος εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντης), με ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 26 Μαΐου 2025, με επιπλέον 24 τυχαιοποιημένους ασθενείς (11 στο σκέλος αλπελισίμπης συν φουλβεστράντη και 13 στο σκέλος εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντη) σε σύγκριση με την κύρια ανάλυση. Κατά την τελική ανάλυση, συνολικά 34 (32,4%) θάνατοι αναφέρθηκαν στο σκέλος αλπελισίμπης συν φουλβεστράντης και 50 (46,7%) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντης. Ο λόγος κινδύνου ήταν 0,64 (95% CI: 0,41, 0,99, ονομαστική τιμή p=0,021, μονόπλευρη). Η διάμεση OS ήταν 29,5 μήνες (95% CI: 20,17, NE) στο σκέλος αλπελισίμπης συν φουλβεστράντης και 23,8 μήνες (95% CI: 17,28, 28,52) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου συν φουλβεστράντης (Εικόνα 4). Σαράντα τρεις ασθενείς (40,2%) που έλαβαν εικονικό φάρμακο συν φουλβεστράντη και παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου επιβεβαιωμένη από την BIRC μεταφέρθηκαν στο σκέλος αλπελισίμπης συν φουλβεστράντης. Time (months)
ΕικόAνlpαel i4si b + fΜulvε. λέτη C2303 – Σχεδιάγραμμα Kaplan-Meier της OS (FAS) με ημερομηνία
Placebo + fulv.
αποκοπής δεδομένων 26 Μαΐου 2025
)% ( νω τνάβμυσ Λ ο γ ο κ ρ ι μ έ ν ο ι χ ρ ό ν ο ι Α λ π ε λ ι σ ί μ π η + φ ο υ λ β . Pl a c e b o + φ ο υ λ β . ςαίσυοπα ατητόναθιΠ
Αριθμός συμμετεχόντων ακόμα σε κίνδυνο Χρόνος (μήνες) Χρόνος (μήνες) Αλπελισίμπη + φουλβ. Placebo + φουλβ.
Στρωματοποιημένη δοκιμασία Log-rank και στρωματοποιημένο μοντέλο Cox με χρήση των στρωμάτων που ορίστηκαν μέσω του IRT βάσει (i) Παρουσίας πνευμονικών ή/και ηπατικών μεταστάσεων
Προηγούμενη χρήση φουλβεστράντης στη μελέτη CBYL719X2101
Ασθενείς με προηγούμενη χρήση φουλβεστράντης δεν περιλήφθηκαν στις κύριες μελέτες. Στη μελέτη φάσης Ι CBYL719X2101, 39 ασθενείς ανέφεραν προηγούμενη χρήση φουλβεστράντης. Οι βέλτιστες συνολικές ανταποκρίσεις στη θεραπεία με αλπελισίμπη συν φουλβεστράντη για τους 21 ασθενείς με μεταλλάξεις PIK3CA και μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη ήταν μερική ανταπόκριση σε 7 ασθενείς, σταθερή νόσος σε 11 ασθενείς και επιδείνωση της νόσου σε 2 ασθενείς. Ως εκ τούτου, τα στοιχεία αποτελεσματικότητας αυτής της θεραπείας σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με φουλβεστράντη δεν έχουν τεκμηριωθεί εξαιτίας των περιορισμένων δεδομένων που υπάρχουν αυτή τη στιγμή (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Piqray σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του μαστού (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η φαρμακοκινητική της αλπελισίμπης ερευνήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν από του στόματος δοσολογικό σχήμα που κυμαινόταν από 30 ως 450 mg ημερησίως. Υγιείς συμμετέχοντες έλαβαν εφάπαξ από του στόματος δόσεις που κυμαίνονταν από 300 ως 400 mg. Η φαρμακοκινητική ήταν συγκρίσιμη τόσο στους ογκολογικούς ασθενείς όσο και στους υγιείς εθελοντές.
Απορρόφηση
Μετά από χορήγηση της αλπελισίμπης από του στόματος ο διάμεσος χρόνος ως την επίτευξη της κορυφαίας συγκέντρωσης στο πλάσμα (Tmax) κυμαινόταν μεταξύ 2,0 ως 4,0 ώρες, ανεξαρτήτως της δόσης, του χρόνου ή του θεραπευτικού σχήματος. Με βάση τη δημιουργία μοντέλου για την απορρόφηση η βιοδιαθεσιμότητα εκτιμήθηκε ότι ήταν πολύ υψηλή (>99%) υπό συνθήκες λήψης τροφής αλλά χαμηλότερη σε συνθήκες νηστείας (~68,7% σε δόση 300 mg). Τα επίπεδα πλάσματος της αλπελισίμπης σε σταθερή κατάσταση μετά από την καθημερινή δοσολογία μπορούν να αναμένονται ότι θα επιτευχθούν την ημέρα 3 μετά την έναρξη της θεραπείας στους περισσότερους ασθενείς.
Επίδραση της τροφής
Η απορρόφηση της αλπελισίμπης επηρεάζεται από την τροφή. Σε υγιείς εθελοντές μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 300 mg αλπελισίμπης, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας ένα γεύμα με υψηλά λιπαρά και πολλές θερμίδες (HFHC) (985 θερμίδες με 58,1 g λίπους) αύξησε την AUCinf κατά 73% και την Cmax κατά 84% και ένα γεύμα με χαμηλά λιπαρά και λίγες θερμίδες (LFLC) (334 θερμίδες με 8,7 g λίπους) αύξησε την AUCinf κατά 77% και την Cmax κατά 145%. Δεν βρέθηκε καμία σημαντική διαφορά για την AUCinf μεταξύ γεύματος με χαμηλά λιπαρά και λίγες θερμίδες και γεύματος με υψηλά λιπαρά και λίγες θερμίδες με γεωμετρική μέση αναλογία 0,978 (CI: 0,876, 1,09), συμπεραίνοντας ότι ούτε το περιεχόμενο σε λιπαρά ούτε η συνολική πρόσληψη θερμίδων δεν είχε σημαντικό αντίκτυπο στην απορρόφηση. Η αύξηση της γαστρεντερικής διαλυτότητας από την χολή, που απεκκρίνεται ως ανταπόκριση στην πρόσληψη τροφής είναι η πιθανή αιτία της επίδρασης της τροφής. Επομένως, το Piqray πρέπει να λαμβάνεται αμέσως μετά το φαγητό και περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα.
Κατανομή
Η αλπελισίμπη δεσμεύεται μέτρια στην πρωτεΐνη με ελεύθερο κλάσμα 10,8% ανεξαρτήτως της συγκέντρωσης. Η αλπελισίμπη ήταν εξίσου κατανεμημένη μεταξύ ερυθρών αιμοσφαιρίων και πλάσματος με μέση in vivo αναλογία αίματος-πλάσματος 1,03. Καθώς η αλπελισίμπη είναι υπόστρωμα των ανθρώπινων μεταφορέων εκροής, δεν αναμένεται να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό στους ανθρώπους. Ο όγκος της κατανομής της αλπελισίμπης σε σταθερή κατάσταση (Vss/F) εκτιμάται στα 114 λίτρα (διακύμανση μεταξύ ατόμων CV% 49%).
Βιομετασχηματισμός
In vitro μελέτες έδειξαν ότι ο σχηματισμός του μεταβολίτη υδρόλυσης BZG791 μέσω χημικής και ενζυματικής αμιδικής υδρόλυσης είναι σημαντικό μεταβολικό μονοπάτι, και ακολουθείται από υδροξυλίωση με τη μεσολάβηση του CYP3A4. Η υδρόλυση της αλπελισίμπης συμβαίνει συστηματικά τόσο από την χημική αποσύνθεση όσο και από την ενζυματική υδρόλυση μέσω ευρέως εκφραζόμενων υψηλής δυνατότητας ενζύμων (εστεράσες, αμιδάσες, χολινεστεράση) που δεν περιορίζονται στο ήπαρ. Οι διαμεσολαβούμενοι από το CYP3A4 μεταβολίτες και γλυκουρονίδια κάλυψαν το ~15% της δόσης, το BZG791 κάλυψε το ~40-45% της δόσης. Η υπόλοιπη δόση η οποία βρέθηκε ως αναλλοίωτη αλπελισίμπη στα ούρα και τα κόπρανα, είτε απεκκρίθηκε ως αλπελισίμπη είτε δεν απορροφήθηκε.
Αποβολή
Η αλπελισίμπη εμφανίζει χαμηλή κάθαρση με 9,2 l/ώρα (CV% 21%) με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού υπό συνθήκες λήψης τροφής. Η ημίσεια ζωή που προκύπτει από τον πληθυσμό, ανεξαρτήτως δόσης και χρόνου ήταν 8 ως 9 ώρες σε σταθερή κατάσταση με 300 mg μία φορά την ημέρα.
Σε μελέτη ισοζυγίου μάζας ανθρώπων, μετά την από του στόματος χορήγηση η αλπελισίμπη και οι μεταβολίτες της βρέθηκαν κυρίως στα κόπρανα (81,0%), ως αλπελισίμπη ή ως μεταβολίτης BZG791. Η απέκκριση στα ούρα είναι ελάχιστη (13,5%), με αμετάβλητη αλπελισίμπη (2,0%). Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση [14C]-αλπελισίμπης, το 94,5% της συνολικής χορηγηθείσας ραδιενεργής δόσης ανακτήθηκε εντός 8 ημερών.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η φαρμακοκινητική διαπιστώθηκε ότι ήταν γραμμική όσον αφορά τη δόση και τον χρόνο υπό συνθήκες λήψης τροφής μεταξύ 30 και 450 mg. Μετά από πολλαπλές δόσεις η έκθεση στην αλπελισίμπη (AUC) σε σταθερή κατάσταση είναι μόνο ελαφρώς υψηλότερη από την εφάπαξ δόση με μέση συσσώρευση 1,3 ως 1,5 με ημερήσιο δοσολογικό σχήμα.
Μεταβολική αλληλεπίδραση
Υποστρώματα CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2B6
Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων, η συγχορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων αλπελισίμπης 300 mg με μια εφάπαξ δόση ευαίσθητων υποστρωμάτων του CYP3A4 (μιδαζολάμη), CYP2C8 (ρεπαγλινίδη), CYP2C9 (βαρφαρίνη), CYP2C19 (ομεπραζόλη) και CYP2B6 (βουπροπιόνη), χορηγούμενων ως κοκτέιλ, έδειξε ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση. Τα δεδομένα από το υπόστρωμα του CYP2B6 (βουπροπιόνη) θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος.
Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση ενός υποστρώματος του CYP2C9 (S-βαρφαρίνη) με επαναλαμβανόμενες δόσεις 300 mg αλπελισίμπης σε σταθερή κατάσταση, αύξησε την έκθεση στην S-βαρφαρίνη κατά μέσο όρο κατά 34% και 19% για τις AUCinf and Cmax αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη χορήγηση της S-βαρφαρίνης μόνης. Αυτό καταδεικνύει ότι η αλπελισίμπη είναι ήπιος αναστολέας του CYP2C9.
Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων με το ευαίσθητο υπόστρωμα των CYP3A4 και P-gp εβερόλιμους, σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, η ΑUC μειώθηκε κατά 11,2%. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική μεταβολή ως αποτέλεσμα φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με υποστρώματα του CYP3A4.
Επαγωγείς του CYP3A4
Σε μία μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων, η συγχορήγηση αλπελισίμπης και ριφαμπίνης, ενός ισχυρού CPY3A4 επαγωγέα, επιβεβαίωσε ότι υπάρχει κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της αλπελισίμπης και ισχυρών επαγωγέων CPY3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).
Αλληλεπίδραση με βάση τους μεταφορείς
Με βάση δεδομένα in vitro, η αναστολή του νεφρικού μεταφορέα οργανικών ανιόντων ΟΑΤ3 από την αλπελισίμπη (ή/και τον μεταβολίτη της BZG791) δεν μπορεί να απορριφθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν την θεραπευτική δόση.
Η αλπελισίμπη εμφάνισε μόνο ασθενή αναστολή in vitro προς τους ευρέως εκφραζόμενους μεταφορείς εκροής (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), τους μεταφορείς φορέων διαλυτών στην ηπατική πύλη (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) και τους μεταφορείς φορέων διαλυτών στους νεφρούς (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Καθώς οι μη δεσμευμένες συστηματικές συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση (ή οι συγκεντρώσεις στην ηπατική πύλη) τόσο στη θεραπευτική δόση όσο και στη μέγιστη ανεκτή δόση είναι σημαντικά χαμηλότερες από τις πειραματικά καθοριζόμενες μη δεσμευμένες σταθερές της αναστολής ή IC50, η αναστολή δεν θα μεταφράζεται σε κλινική σημαντικότητα. Λόγω των υψηλών συγκεντρώσεων αλπελισίμπης στον εντερικό αυλό, η επίδραση στην εντερική P-gp και BCRP δεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως.
Ειδικοί πληθυσμοί
Επίδραση της ηλικίας, του βάρους και του φύλου
Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι δεν υπάρχουν κλινικά σχετικές επιδράσεις της ηλικίας, του σωματικού βάρους ή του φύλου στη συστηματική έκθεση της αλπελισίμπης που θα χρειάζονταν προσαρμογή δόσης του Piqray.
Παιδιατρικοί ασθενείς (κάτω των 18 ετών)
Η φαρμακοκινητική του Piqray σε παιδιά ηλικίας 0-18 ετών δεν έχει εδραιωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών ή άνω)
Από τους 376 ασθενείς που έλαβαν Piqray σε συνδυασμό με φουλβεστράντη στις μελέτες φάσης III, 157 ασθενείς ήταν ≥65 ετών και 46 ασθενείς ήταν ηλικίας μεταξύ 75 και 87 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην έκθεση του Piqray μεταξύ αυτών των ασθενών και νεότερων ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.2).
Φυλή/Εθνικότητα
Αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού και αναλύσεις φαρμακοκινητικής από μελέτη φάσης I σε Ιάπωνες ασθενείς με καρκίνο έδειξαν ότι δεν υπάρχουν κλινικά σχετικές επιδράσεις της εθνικότητας στη συστηματική έκθεση του Piqray.
Μη διαμερισματοποιημένες παράμετροι φαρμακοκινητικής μετά από εφάπαξ και πολλαπλές ημερήσιες δόσεις Piqray για τους Ιάπωνες ασθενείς ήταν παρόμοιες με τις παράμετρους που αναφέρθηκαν στον πληθυσμό των Καυκάσιων.
Νεφρική δυσλειτουργία
Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού που περιλάμβανε 117 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) / (CLcr ≥90 ml/min), 108 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60 ως <90 ml/min/1,73 m2)/ (CLcr 60 ως <90 ml/min) και 45 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30 ως <60 ml/min/1,73 m2), η ήπια και η μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση στην αλπελισίμπη (βλέπε παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Με βάση φαρμακοκινητική μελέτη ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία, η μέτρια και η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είχε αμελητέα επίδραση στην έκθεση στην αλπελισίμπη (βλέπε παράγραφο 4.2). Η μέση έκθεση για την αλπελισίμπη αυξήθηκε κατά 1,26 φορές σε ασθενείς με σοβαρή (GMR: 1,00 για την Cmax, 1,26 για την AUClast/AUCinf) ηπατική διαταραχή.
Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που περιλάμβανε 230 ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, 41 ασθενείς με ήπια ηπατική διαταραχή και κανένα ασθενή με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία υποστηρίχθηκαν περαιτέρω τα ευρήματα από την επικεντρωμένη στην ηπατική δυσλειτουργία μελέτη, η ήπια και η μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση στην αλπελισίμπη (βλέπε παράγραφο 4.2).
5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Φαρμακολογία ασφάλειας και τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων
Η πλειοψηφία των παρατηρούμενων επιδράσεων της αλπελισίμπης συσχετίστηκαν με την φαρμακολογική δραστηριότητα της αλπελισίμπης ως p110α-ειδικού αναστολέα του μονοπατιού PI3K, όπως η επιρροή στην ομοιόσταση της γλυκόζης που οδηγεί σε υπεργλυκαιμία και ο κίνδυνος αυξημένης αρτηριακής πίεσης. Ο μυελός των οστών και ο λεμφοειδής ιστός, το πάγκρεας και ορισμένα αναπαραγωγικά όργανα και των δύο φύλων ήταν τα βασικά όργανα στόχοι για ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι επιδράσεις στον μυελό των οστών και τον λεμφοειδή ιστό γενικά ήταν αναστρέψιμες με την παύση της θεραπείας. Οι επιδράσεις στο πάγκρεας και τα αναπαραγωγικά όργανα δεν αναστράφηκαν πλήρως αλλά φάνηκε τάση προς αναστροφή. Σε διερευνητικές μελέτες σε αρουραίους βρέθηκαν στοιχεία φλεγμονωδών αλλαγών στο δέρμα.
Καρδιαγγειακή φαρμακολογία ασφάλειας
Ιn vitro αναστολή των καναλιών hERG (IC50 of 9,4 µM ) παρουσιάστηκε σε συγκεντρώσεις ~13 φορές υψηλότερη από την έκθεση σε ανθρώπους, στην συνιστώμενη δόση των 300 mg/ημέρα. Καμία σχετική ηλεκτροφυσιολογική επίδραση δεν παρατηρήθηκε σε σκύλους.
Γονοτοξικότητα / Καρκινογένεση
Τα αποτελέσματα των καθιερωμένων in vitro μελετών γονιδιοτοξικότητας με την αλπελισίμπη ήταν αρνητικά. Η αλπελισίμπη δεν ήταν γονιδιοτοξική σε μία μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε αρουραίους στην οποία ενσωματώθηκε ανάλυση μικροπυρήνων, σε επίπεδα έκθεσης έως περίπου διπλάσια της εκτιμώμενης έκθεσης (AUC) στους ανθρώπους στην συνηστώμενη δόση των 300 mg.
Η αλπελισίμπη δεν ήταν καρκινογόνος σε μια διετή μελέτη καρκινογένεσης που διεξήχθη σε αρουραίους όταν χορηγήθηκε ημερησίως μέσω στοματικής γαστροστομίας σε δόσεις έως και 4 mg/kg (περίπου 0,2 φορές η κλινική έκθεση σε ασθενείς στην υψηλότερη συνιστώμενη δόση των 300 mg/ημέρα με βάση την AUC).
Αναπαραγωγική τοξικότητα
Μελέτες ανάπτυξης του εμβρύου σε αρουραίους και κουνέλια έχουν δείξει ότι η από του στόματος χορήγηση της αλπελισίμπης κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα και τερατογένεση. Σε αρουραίους και κουνέλια μετά από την προγεννητική έκθεση σε αλπελισίμπη παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα απωλειών πριν και μετά την εμφύτευση, μειωμένο βάρους του εμβρύου και αυξημένες περιπτώσεις ανωμαλιών του εμβρύου (μεγεθυμένη κοιλία εγκεφάλου, μειωμένη οστεοποίηση και σκελετικές δυσμορφίες) ξεκινώντας από έκθεση χαμηλότερη από την έκθεση των ανθρώπων στην υψηλότερη συνιστώμενη δόση των 300 mg, καταδεικνύοντας δυνατότητα κλινικής σχετικότητας.
Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης, παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε αναπαραγωγικά όργανα όπως κολπική ατροφία ή ατροφία της μήτρας και μεταβολές στον κύκλο οίστρου σε αρουραίους, μείωση του βάρους του προστάτη και των όρχεων σε αρουραίου και σκύλους και ατροφία του προστάτη σε σκύλους σε κλινικά σχετικές δόσεις με βάση την AUC.
Σε μελέτες γονιμότητας που διεξήχθησαν σε άρρενες και θήλεις αρουραίους παρατηρήθηκαν παρόμοιες επιδράσεις στην γονιμότητα. Σε θήλεις, προ- και μετεμφυτευτικές απώλειες, οι οποίες οδήγησαν σε μειωμένες θέσεις εμφύτευσης και ζώντα έμβρυα, παρατηρήθηκαν σε επίπεδα έκθεσης (AUC) περίπου διπλάσια της συνιστώμενης στον άνθρωπο δόσης των 300 mg. Σε άρρενες, η γονιμότητα και η αναπαραγωγική απόδοση, συμπεριλαμβανομένων του αριθμού σπερματοζωαρίων και των παραμέτρων κινητικότητας του σπέρματος, δεν επηρεάστηκαν σε επίπεδα έκθεσης περίπου διπλάσια της εκτιμώμενης έκθεσης (AUC) στους ανθρώπους στη συνιστώμενη δόση των 300 mg. Ωστόσο, σε επίπεδα έκθεσης (AUC) ίσα ή κάτω της συνιστώμενης στον άνθρωπο δόσης των 300 mg, τα βάρη των βοηθητικών αδένων (σπερματοδόχοι κύστεις, προστάτης) μειώθηκαν και συσχετίστηκαν μικροσκοπικά με ατροφία ή/και μειωμένη έκκριση στον προστάτη και στις σπερματοδόχους κύστεις, αντίστοιχα.
Φωτοτοξικότητα
Μια in vitro εξέταση φωτοτοξικότητας στην κυτταρική γραμμή ινοβλαστών ποντικιών Balb/c 3T3 δεν εντόπισε σχετική πιθανότητα φωτοτοξικότητας για την αλπελισίμπη.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1. Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου
Kυτταρίνη μικροκρυσταλλική Μαννιτόλη Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Υπρομελλόζη Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη του δισκίου
Υπρομελλόζη Σιδήρου οξείδιο, μέλαν (E 172) Σιδήρου οξείδιο, ερυθρό (E 172) Τιτανίου διοξείδιο (E 171) Πολυαιθυλενογλυκόλη Τάλκης
6.2. Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3. Διάρκεια ζωής
4 χρόνια.
6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη
PVC/PCTFE/alu (πολυβινυλοχλωρίδιο/πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο/αλουμίνιο) κυψέλη σφραγισμένη σε συσκευασία κάρτας κυψέλης που περιέχει 14 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Piqray 50 mg και 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες που περιέχουν 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (14 των 50 mg και 14 των 200 mg) ή 56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (28 των 50 mg και 28 των 200 mg). Πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 168 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (3x 56, η κάθε μία αποτελείται από 28 δισκία των 50 mg και 28 δισκία των 200 mg).
Piqray 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες που περιέχουν 28 ή 56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 168 (3x 56) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Piqray 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασίες που περιέχουν 14 ή 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 84 (3x 28) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Ιρλανδία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
EU/1/20/1455/001-009
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 27 Ιουλίου 2020 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 07 Φεβρουαρίου 2025
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.