Prevymis

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

PREVYMIS 240 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία PREVYMIS 480 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

PREVYMIS 240 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 240 mg λετερμοβίρης (letermovir).

PREVYMIS 480 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 480 mg λετερμοβίρης (letermovir).

Έκδοχα με γνωστή δράση

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 240 mg περιέχει 4 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική). Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 480 mg περιέχει 6,4 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο)

PREVYMIS 240 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κίτρινο ωοειδές δισκίο διαστάσεων 16,5 mm x 8,5 mm, χαραγμένο με το «591» στη μία πλευρά και το εταιρικό λογότυπο στην άλλη πλευρά.

PREVYMIS 480 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Ροζ ωοειδές, αμφίκυρτο δισκίο διαστάσεων 21,2 mm x 10,3 mm, χαραγμένο με το «595» στη μία πλευρά και το εταιρικό λογότυπο στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το PREVYMIS ενδείκνυται για την προφύλαξη από την επανενεργοποίηση και τη νόσο του κυτταρομεγαλοϊού (CMV) σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 15 kg που είναι CMV-οροθετικοί λήπτες [R+] ενός αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT).

Το PREVYMIS ενδείκνυται για την προφύλαξη από τη νόσο του CMV σε CMV-οροαρνητικούς ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 40 kg που έχουν λάβει ένα μόσχευμα νεφρού από ένα CMV-οροθετικό δότη [D+/R-].

Πρέπει να ληφθούν υπόψη οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη χρήση των αντιϊικών παραγόντων.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η αγωγή με τη λετερμοβίρη θα πρέπει να ξεκινά από έναν γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση ασθενών που έχουν υποβληθεί σε μια αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων ή μεταμόσχευση νεφρού.

Δοσολογία

Η λετερμοβίρη είναι επίσης διαθέσιμη ως κοκκία σε φακελίσκο (20 mg και 120 mg) και ως πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (240 mg και 480 mg).

Τα δισκία λετερμοβίρης, τα κοκκία σε φακελίσκο, και το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως εναλλάξιμα κατά την κρίση του ιατρού. Η προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη για παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg κατά την εναλλαγή μεταξύ σκευασμάτων από στόματος και ενδοφλέβιας χορήγησης. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τις οδηγίες δοσολογίας της λετερμοβίρης πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

HSCT

Η αγωγή με λετερμοβίρη θα πρέπει να ξεκινά μετά την αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT). Η αγωγή με λετερμοβίρη μπορεί να ξεκινά την ημέρα της μεταμόσχευσης και όχι περισσότερο από 28 ημέρες μετά την HSCT. Η αγωγή με λετερμοβίρη μπορεί να ξεκινά πριν ή μετά την εγκατάσταση του μοσχεύματος. Η προφύλαξη με τη λετερμοβίρη θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι 100 ημέρες μετά την HSCT.

Παρατεταμένη προφύλαξη με λετερμοβίρη πέραν των 100 ημερών μετά την HSCT μπορεί να είναι προς όφελος μερικών ασθενών σε υψηλό κίνδυνο όψιμης CMV επανενεργοποίησης (βλ. παράγραφο 5.1). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης της λετερμοβίρης για περισσότερο από 200 ημέρες δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές.

Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg που είναι HSCT λήπτες

Η συνιστώμενη δόση λετερμοβίρης είναι 480 mg μία φορά ημερησίως η οπoία μπορεί να χορηγηθεί είτε ως ένα δισκίο των 480 mg είτε ως δύο δισκία των 240 mg.

Για ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν δισκία, ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τις οδηγίες δοσολογίας της λετερμοβίρης κοκκία σε φακελίσκο.

Προσαρμογή της δόσης σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg που είναι HSCT λήπτες

Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί στα 240 mg μία φορά την ημέρα (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

• Εάν η κυκλοσπορίνη ξεκινήσει μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί στα 240 mg μία φορά ημερησίως.
• Εάν η κυκλοσπορίνη διακοπεί μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να αυξηθεί στα 480 mg μία φορά ημερησίως.
• Εάν η δόση της κυκλοσπορίνης διακοπεί προσωρινά λόγω υψηλών επιπέδων κυκλοσπορίνης, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης.

Παιδιατρικοί ασθενείς βάρους τουλάχιστον 15 kg έως λιγότερο από 30 kg που είναι HSCT λ ήπτες

Η συνιστώμενη δόση λετερμοβίρης είναι 240 mg μία φορά ημερησίως η οποία μπορεί να χορηγηθεί ως ένα δισκίο των 240 mg (βλ. επίσης παράγραφο 5.2).

Για παιδιατρικούς ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν δισκία, ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τις οδηγίες δοσολογίας της λετερμοβίρης σε κοκκία σε φακελίσκο.

Προσαρμογή της δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 15 kg έως λιγότερο από 30 kg που είναι HSCT λ ήπτες

Εάν η από στόματος λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί στα 120 mg μία φορά ημερησίως (βλ. επίσης παραγράφους 4.5 και 5.2). Για ασθενείς που χρειάζονται δόση 120 mg, ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τις οδηγίες δοσολογίας της λετερμοβίρης κοκκία σε φακελίσκο.

• Εάν η κυκλοσπορίνη ξεκινήσει μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί στα 120 mg μία φορά ημερησίως.
• Εάν η κυκλοσπορίνη διακοπεί μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να αυξηθεί στα 240 mg μία φορά ημερησίως.
• Εάν η δόση της κυκλοσπορίνης διακοπεί προσωρινά λόγω υψηλών επιπέδων κυκλοσπορίνης, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης.

Μόσχευμα νεφρού

Η αγωγή με τη λετερμοβίρη θα πρέπει να ξεκινά την ημέρα της μεταμόσχευσης και όχι αργότερα από 7 μέρες μετά την μεταμόσχευση νεφρού και να συνεχίζεται έως 200 ημέρες μετά την μεταμόσχευση.

Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς βάρους τουλάχιστον 40 kg που είναι λήπτες μοσχεύματος νεφρού

Η συνιστώμενη δόση λετερμοβίρης είναι 480 mg μία φορά ημερησίως η οποία μπορεί να χορηγηθεί είτε ως ένα δισκίο των 480 mg είτε ως δύο δισκία των 240 mg.

Για ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν δισκία, ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τις οδηγίες δοσολογίας της λετερμοβίρης κοκκία σε φακελίσκο.

Προσαρμογή δόσης σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 40 kg που είναι λήπτες μοσχεύματος νεφρού

Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί σε 240 mg μία φορά ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

• Εάν η κυκλοσπορίνη εισαχθεί μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί στα 240 mg μία φορά ημερησίως.
• Εάν η κυκλοσπορίνη διακοπεί μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να αυξηθεί σε 480 mg μία φορά ημερησίως.
• Εάν η δόση της κυκλοσπορίνης διακοπεί προσωρινά λόγω υψηλών επιπέδων κυκλοσπορίνης, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης.

Παραλειφθείσα δόση

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι εάν παραλείψουν μία δόση λετερμοβίρης, θα πρέπει να τη λάβουν αμέσως μόλις το θυμηθούν. Εάν δεν το θυμηθούν μέχρι την ώρα για την επόμενη δόση, δεν θα πρέπει να λάβουν τη δόση που παραλείφθηκε και θα πρέπει να επιστρέψουν στο κανονικό πρόγραμμα. Οι ασθενείς δε θα πρέπει να διπλασιάζουν την επόμενη δόση τους ή να λαμβάνουν περισσότερο από τη συνταγογραφημένη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης με βάση την ηλικία (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης με βάση την ήπια (Child-Pugh Βαθμός Α) προς μέτρια (Child-Pugh Βαθμός Β) ηπατική δυσλειτουργία. Η λετερμοβίρη δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή (Child-Pugh Βαθμός C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ.παράγραφο 5.2).

Συνδυασμένη ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία

Η λετερμοβίρη δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία συνδυασμένη με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια, ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση δόσης σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) που χρειάζονται ή όχι αιμοκάθαρση. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με ESRD.

Παιδιατρικός πληθυσμός ατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης σε ασθενείς HSCT βάρους χαμηλότερου των 5 kg ή σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού βάρους χαμηλότερου των 40 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Καμία σύσταση σχετικά με τη δοσολογία για ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού βάρους χαμηλότερου των 40 kg δεν μπορεί να υποστηριχθεί από φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική παρέκταση (extrapolation).

Τρόπος χορήγησης

Για χρήση από στόματος. Το δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο και μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή. Το δισκίο δεν πρέπει να διχοτομείται, να συνθλίβεται, ή να μασάται γιατί αυτές οι μέθοδοι δεν έχουν μελετηθεί.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Συγχορήγηση με πιμοζίδη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Συγχορήγηση με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Συγχορήγηση με St. John’s wort (Hypericum perforatum) (βλ. παράγραφο 4.5). Όταν η λετερμοβίρη συνδυάζεται με κυκλοσπορίνη:

• Η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran, της ατορβαστατίνης, της σιμβαστατίνης, της ροσουβαστατίνης ή της πιταβαστατίνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Παρακολούθηση του CMV DNA σε λήπτες HSCT

Σε μια δοκιμή Φάσης 3 (P001), η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης τεκμηριώθηκαν σε HSCT ασθενείς με ένα αρνητικό αποτέλεσμα ελέγχου CMV DNA, πριν την έναρξη της προφύλαξης. Το CMV DNA παρακολουθήθηκε σε μία εβδομαδιαία βάση μέχρι την Εβδομάδα 14 μετά την μεταμόσχευση, και ακολούθως κάθε δύο εβδομάδες μέχρι την Εβδομάδα 24. Σε περιπτώσεις κλινικά σημαντικής CMV DNAαιμίας ή νόσου, η προφύλαξη με λετερμοβίρη σταμάτησε και ξεκίνησε καθιερωμένη προληπτική θεραπεία (PET) ή αγωγή. Σε ασθενείς στους οποίους η προφύλαξη με λετερμοβίρη ξεκίνησε και ο έλεγχος CMV DNA βρέθηκε ακολούθως θετικός στην ένταξη, η προφύλαξη θα πρέπει να συνεχιστεί εάν τα κριτήρια PET δεν πληρούνταν (βλ. παράγραφο 5.1).

Κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών ή μειωμένου θεραπευτικού αποτελέσματος λόγω φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων

Η ταυτόχρονη χρήση της λετερμοβίρης και ορισμένων φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να προκαλέσει γνωστές ή δυνητικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, μερικές από τις οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε:

• πιθανές κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από μεγαλύτερη έκθεση σε ταυτόχρονα χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα ή στη λετερμοβίρη.
• σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των ταυτόχρονα χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, που μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένο θεραπευτικό αποτέλεσμα του ταυτόχρονα χορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος.

Δείτε τον Πίνακα 1 για τα βήματα πρόληψης ή διαχείρισης αυτών των γνωστών ή δυνητικά σημαντικών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων των συστάσεων δοσολογίας (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Η λετερμοβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A με στενά θεραπευτικά εύρη (π.χ. αλφαιντανύλη, φαιντανύλη και κινιδίνη), καθώς η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των CYP3A υποστρωμάτων. Συνιστάται στενή παρακολούθηση ή/και προσαρμογή της δόσης των συγχορηγούμενων CYP3A υποστρωμάτων (βλ. παράγραφο 4.5).

Αυξημένη παρακολούθηση της κυκλοσπορίνης, του τακρόλιμους και του σιρόλιμους γενικά συνιστάται τις 2 πρώτες εβδομάδες μετά την έναρξη και τη διακοπή της λετερμοβίρης (βλ. παράγραφο 4.5) όπως και μετά την αλλαγή οδού χορήγησης της λετερμοβίρης.

Η λετερμοβίρη είναι ένας μέτριος επαγωγέας των ενζύμων και των μεταφορέων. Η επαγωγή μπορεί να αυξήσει τις μειωμένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μερικών μεταβολισμένων και μεταφερομένων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 4.5). Η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκου (TDM) συνιστάται για τη βορικοναζόλη. Η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας του dabigatran.

Η λετερμοβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται μέσω των OATP1B1/3 όπως είναι πολλές από τις στατίνες (βλ. παραγράφο 4.5 και Πίνακα 1).

Έκδοχα

Το PREVYMIS περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολικής ανεπάρκειας λακτάσης, ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νάτριο ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Γενικές πληροφορίες σχετικά με τις διαφορές στην έκθεση μεταξύ διαφορετικών σχημάτων αγωγής της λετερμοβίρης

-Η εκτιμώμενη έκθεση της λετερμοβίρης στο πλάσμα είναι διαφορετική ανάλογα με το δοσολογικό σχήμα που χρησιμοποιείται (βλέπε πίνακα στην παράγραφο 5.2). Επομένως, οι κλινικές επιπτώσεις των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων για τη λετερμοβίρη εξαρτώνται από ποιό σχήμα της λετερμοβίρης χρησιμοποιήθηκε και εάν ή όχι η λετερμοβίρη συνδυάστηκε με κυκλοσπορίνη.

• Ο συνδυασμός κυκλοσπορίνης και λετερμοβίρης μπορεί να οδηγήσει σε πιο έντονες ή επιπρόσθετες επιδράσεις στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα σε σύγκριση με τη λετερμοβίρη μόνο (βλ.

Πίνακα 1).

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη λετερμοβίρη

Οι οδοί απομάκρυνσης της λετερμοβίρης in vivo είναι η χολική απέκκριση και η γλυκουρονιδίωση. Η σχετική σημασία αυτών των οδών είναι άγνωστη. Και οι δύο οδοί απομάκρυνσης εμπλέκουν την ενεργή πρόσληψη μέσα στο ηπατοκύτταρο μέσω των ηπατικών μεταφορέων πρόσληψης OATP1B1/3. Μετά την πρόσληψη, η γλυκουρονιδίωση της λετερμοβίρης γίνεται με την μεσολάβηση των UGT1A1 και 3. Η λετερμοβίρη επίσης φαίνεται να υπόκειται σε P-gp και BCRP διαμεσολαβούμενη εκροή στο ήπαρ και στο έντερο (βλ. παράγραφο 5.2).

Επαγωγείς ενζύμων ή μεταφορέων που μεταβολίζουν φάρμακα

Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης (με ή χωρίς κυκλοσπορίνη) με ισχυρούς και μέτριους επαγωγείς των μεταφορέων (π.χ., P-gp) ή/και ένζυμα (π.χ., UGTs) δεν συνιστάται, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε υποθεραπευτική έκθεση στη λετερμοβίρη (βλ. Πίνακα 1). -Παραδείγματα ισχυρών επαγωγέων περιλαμβάνουν τη ριφαμπικίνη, τη φαινυτοΐνη, την καρβαμαζεπίνη, τη ριφαμπουτίνη και τη φαινοβαρβιτάλη. -Παραδείγματα μετρίων επαγωγέων περιλαμβάνουν τη θειοριδαζίνη, τη μοδαφινίλη, τη ριτοναβίρη, τη λοπιναβίρη, την εφαβιρένζη και την ετραβιρίνη.

Η συγχορήγηση με ριφαμπικίνη οδήγησε σε μια αρχική αύξηση των συγκεντρώσεων της λετερμοβίρης στο πλάσμα (λόγω της αναστολής των OATP1B1/3 ή/και της P-gp) η οποία δεν είναι κλινικά σχετική, ακολουθούμενη από κλινικά σχετικές μειώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα (λόγω επαγωγής των P-gp/UGT) με συνεχιζόμενη συγχορήγηση ριφαμπικίνης (βλ. Πίνακα 1).

Επιπρόσθετες επιδράσεις άλλων προϊόντων στη λετερμοβίρη που είναι σχετικές όταν συνδυάζεται με κυκλοσπορίνη

Αναστολείς των OATP1B1 ή 3

Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης με φαρμακευτικά πρoϊόντα που είναι αναστολείς των μεταφορέων OATP1B1/3 μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα της λετερμοβίρης. Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη (έναν ισχυρό OATP1B1/3 αναστολέα), η συνιστώμενη δόση της λετερμοβίρης είναι 240 mg μία φορά ημερησίως σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg (βλ. Πίνακα 1 και παραγράφους 4.2 και 5.2). Εάν η λετερμοβίρη από στόματος συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg, η δόση πρέπει να μειωθεί (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Συνιστάται προσοχή εάν άλλοι OATP1B1/3 αναστολείς προστεθούν στη λετερμοβίρη σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη. -Παραδείγματα των OATP1B1 αναστολέων περιλαμβάνουν τη γεμφιμπροζίλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και ορισμένους αναστολείς πρωτεασών (αταζαναβίρη, σιμεπρεβίρη).

Αναστολείς της P-gp/BCRP

In vitro αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η λετερμοβίρη είναι ένα υπόστρωμα της P-gp/BCRP. Μεταβολές στις συγκεντρώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα, λόγω αναστολής της P-gp/BCRP από την ιτρακοναζόλη, δεν ήταν κλινικά σημαντικές.

Επίδραση της λετερμοβίρης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Φαρμακευτικά προϊόντα που κυρίως απομακρύνονται μέσω του μεταβολισμού ή επηρεάζονται από την ενεργό μεταφορά

Η λετερμοβίρη είναι ένας γενικός επαγωγέας in vivo των ενζύμων και των μεταφορέων. Εκτός και εάν ένα συγκεκριμένο ένζυμο ή μεταφορέας επίσης αναστέλλεται (βλ. παρακάτω) επαγωγή μπορεί να αναμένεται. Για αυτό, η λετερμοβίρη μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στο πλάσμα και πιθανά σε μειωμένη αποτελεσματικότητα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία απομακρύνονται κυρίως μέσω μεταβολισμού ή μέσω ενεργού μεταφοράς.

Το μέγεθος της επαγωγικής επίδρασης εξαρτάται από την οδό χορήγησης της αγωγής με λετερμοβίρη και από το εάν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη. Η πλήρης επαγωγική επίδραση μπορεί να αναμένεται μετά από 10-14 ημέρες αγωγής με λετερμοβίρη. Ο χρόνος που χρειάζεται για να φτάσει τη σταθεροποιημένη κατάσταση ενός συγκεκριμένου επηρεαζόμενου φαρμακευτικού προϊόντος επίσης επηρεάζει το χρόνο που χρειάζεται για να φτάσει σε πλήρη επίδραση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

In vitro, η λετερμοβίρη είναι ένας αναστολέας των CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1, και ΟΑΤ3 σε in vivo σχετικές συγκεντρώσεις. In vivo μελέτες είναι διαθέσιμες και διευρευνούν την καθαρή επίδραση στα CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 και επιπρόσθετα στο CYP2C19. Η καθαρή επίδραση in vivo στα άλλα ένζυμα και μεταφορείς που αναφέρονται δεν είναι γνωστή. Λεπτομερείς πληροφορίες παρουσιάζονται παρακάτω. Δεν είναι γνωστό εάν η λετερμοβίρη μπορεί να επηρεάσει την έκθεση της πιπερακιλλίνης/ταζομπακτάμης, της αμφοτερικίνης Β και της μικαφουγκίνης. Η πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ της λετερμοβίρης και αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων δεν έχει διερευνηθεί. Υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος μειωμένης έκθεσης λόγω επαγωγής αλλά το μέγεθος αυτής της επίδρασης και συνεπώς η κλινική σημασία είναι προς το παρόν άγνωστη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A

Η λετερμοβίρη είναι ένας μέτριος αναστολέας των CYP3A in vivo. Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης με από στόματος μιδαζολάμη (ενός CYP3A υποστρώματος) προκαλεί 2-3 φορές αυξημένες συγκεντρώσεις της μιδαζολάμης στο πλάσμα. Συγχορήγηση της λετερμοβίρης μπορεί να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των συγχορηγούμενων CYP3A υποστρωμάτων (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). -Παραδείγματα τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων περιλαμβάνουν συγκεκριμένα ανοσοκατασταλτικά (πχ. κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους,σιρόλιμους), αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης και την αμιωδαρόνη (βλ. Πίνακα 1). Η πιμοζίδη και τα αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας αντενδείκνυνται (βλ. παράγραφο 4.3). Το μέγεθος της ανασταλτικής επίδρασης του CYP3A εξαρτάται από την οδό χορήγησης της λετερμοβίρης και από το εάν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη. Λόγω χρονοεξαρτώμενης αναστολής και ταυτόχρονης επαγωγής, η καθαρή ανασταλτική ενζυμική επίδραση μπορεί να μην επιτευχθεί μέχρι μετά από 10-14 ημέρες. Ο χρόνος που απαιτείται για να επιτευχθεί η σταθεροποιημένη κατάσταση ενός συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος επίσης θα επηρεάσει τον χρόνο που θα χρειαστεί για να επιτευχθεί πλήρες αποτέλεσμα των συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Όταν η αγωγή διακοπεί, χρειάζονται 10-14 ημέρες για να εξαφανιστεί η ανασταλτική επίδραση. Εάν γίνεται παρακολούθηση, αυτή συνιστάται τις 2 πρώτες εβδομάδες μετά την έναρξη και τη διακοπή της λετερμοβίρης (βλ. παράγραφο 4.4) όπως επίσης και μετά την αλλαγή οδού χορήγησης της λετερμοβίρης.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από το OATP1B1/3

Η λετερμοβίρη είναι ένας αναστολέας των OATP1B1/3 μεταφορέων. Η χορήγηση της λετερμοβίρης μπορεί να οδηγήσει σε μια κλινικά σημαντική αύξηση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι OATP1Β1/3 υποστρώματα. -Παραδείγματα τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων περιλαμβάνουν τους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, τη φεξοφεναδίνη, τη ρεπαγλινίδη και τη γλυβουρίδη (βλ. Πίνακα 1). Συγκρίνοντας το σχήμα της λετερμοβίρης χορηγούμενο χωρίς κυκλοσπορίνη, η επίδραση είναι πιο έντονη μετά το ενδοφλέβιο παρά με την από στόματος λετερμοβίρη. Το μέγεθος της OATP1B1/3 αναστολής στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα είναι πιθανά υψηλότερο όταν η λετερμοβίρη συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη (έναν ισχυρό OATP1B1/3 αναστολέα). Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το σχήμα της λετερμοβίρης αλλάζει κατά τη διάρκεια της αγωγής με ένα OATP1B1/3 υπόστρωμα.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2C9 ή/και CYP2C19

Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης με τη βορικοναζόλη (ένα CYP2C19 υπόστρωμα) προκαλεί σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις της βορικοναζόλης στο πλάσμα, υποδεικνύοντας ότι η λετερμοβίρη είναι ένας επαγωγέας του CYP2C19. Το CYP2C9 πιθανά επίσης επάγεται. Η λετερμοβίρη έχει τη δυνατότητα να μειώνει την έκθεση στα CYP2C9 ή/και CYP2C19 υποστρώματα δυνητικά οδηγώντας σε υποθεραπευτικά επίπεδα. -Παραδείγματα τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων περιλαμβάνουν τη βαρφαρίνη, τη βορικοναζόλη, τη διαζεπάμη, τη λανσοπραζόλη, την ομεπραζόλη, την εσομεπραζόλη, την παντοπραζόλη, την τιλιδίνη, την τολβουταμίδη (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση αναμένεται να είναι λιγότερο έντονη για την από στόματος λετερμοβίρη χωρίς κυκλοσπορίνη, παρά με την ενδοφλέβια λετερμοβίρη με ή χωρίς κυκλοσπορίνη, ή την από στόματος λετερμοβίρη με κυκλοσπορίνη. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το σχήμα της λετερμοβίρης αλλάζει κατά τη διάρκεια θεραπείας με ένα CYP2C9 ή CYP2C19 υπόστρωμα. Βλ. επίσης γενικές πληροφορίες για την επαγωγή παραπάνω σχετικά με τις χρονικές περιόδους της αλληλεπίδρασης.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2C8

Η λετερμοβίρη αναστέλει το CYP2C8 in vitro, αλλά μπορεί επίσης να επάγει το CYP2C8 με βάση το επαγωγικό του δυναμικό. Η καθαρή επίδραση in vivo είναι άγνωστη. -Ένα παράδειγμα ενός τέτοιου φαρμακευτικού προϊόντος το οποίο κυρίως απομακρύνεται μέσω τoυ CYP2C8 είναι η ρεπαγλινίδη (βλ. Πίνακα 1). Ταυτόχρονη χρήση ρεπαγλινίδης και λετερμοβίρης με ή χωρίς κυκλοσπορίνη δεν συνιστάται.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από την P-gp στο έντερο

Η λετερμοβίρη είναι ένας επαγωγέας της εντερικής P-gp. Η χορήγηση της λετερμοβίρης μπορεί να οδηγήσει σε μια κλινικά σχετική μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των συγχορηγούμενων προϊόντων τα οποία μεταφέρονται σημαντικά από την P-gp στο έντερο όπως το dabigatran και η σοφοσμπουβίρη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2B6, το UGT1A1 ή μεταφέρονται από τη BCRP ή το OATP2B1

Η λετερμοβίρη είναι ένας γενικός επαγωγέας in vivo αλλά επίσης έχει παρατηρηθεί ότι αναστέλλει το CYP2B6, το UGT1A1, τη BCRP και το OATP2B1 in vitro. Το καθαρό αποτέλεσμα in vivo είναι άγνωστο. Επομένως, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων ή μεταφορείς μπορεί να αυξηθούν ή να μειωθούν όταν συγχορηγηθούν με τη λετερμοβίρη. Μπορεί να συνιστάται επιπρόσθετη παρακολούθηση. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. -Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταβολίζονται από το CYP2B6 περιλαμβάνουν τη βουπροπιόνη. -Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταβολίζονται από το UGT1A1 είναι η ραλτεγκραβίρη και η ντολουτεγκραβίρη. -Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταφέρονται από τη BCRP περιλαμβάνουν τη ροσουβαστατίνη και τη σουλφασαλαζίνη.

-Ένα παράδειγμα ενός φαρμακευτικού προϊόντος που μεταφέρεται από το OATP2B1 είναι η σελιπρολόλη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από το νεφρικό μεταφορέα OAT3

In vitro αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η λετερμοβίρη είναι ένας αναστολέας του ΟΑΤ3, επομένως η λετερμοβίρη μπορεί να είναι ένας OAT3 αναστολέας in vivo. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από το OAT3 μπορεί να αυξηθούν. -Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από το OAT3 περιλαμβάνουν τη σιπροφλοξασίνη, την τενοφοβίρη, την ιμιπενέμη και τη σιλαστατίνη.

Γενικές πληροφορίες

Εάν γίνουν προσαρμογές της δόσης των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων λόγω της αγωγής με τη λετερμοβίρη, οι δόσεις θα πρέπει να αναπροσαρμοστούν μετά την ολοκλήρωση της αγωγής με τη λετερμοβίρη. Μία αναπροσαρμογή της δόσης μπορεί επίσης να είναι απαραίτητη κατά την αλλαγή της οδού χορήγησης ή του ανοσοκατασταλτικού.

Ο Πίνακας 1 παρέχει έναν κατάλογο των γνωστών ή των δυνητικά κλινικά σημαντικών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που περιγράφονται βασίζονται σε μελέτες με ενήλικες που διεξήχθησαν με τη λετερμοβίρη ή είναι προβλεπόμενες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, οι οποίες μπορεί να εμφανιστούν με τη λετερμοβίρη (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4, 5.1 και 5.2).

Πίνακας 1: Αλληλεπιδράσεις και συστάσεις δόσης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Σημειώνεται ότι ο πίνακας δεν είναι πλήρης αλλά παρέχει παραδείγματα κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων. Βλ. επίσης το γενικό κείμενο περί φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων παραπάνω.

Εκτός και αν ορίζεται διαφορετικά, μελέτες αλληλεπίδρασης διεξήχθηκαν σε ενήλικες με την από του στόματος λετερμοβίρη χωρίς κυκλοσπορίνη. Παρακαλώ σημειώστε ότι το δυναμικό αλληλεπίδρασης και οι κλινικές επιπτώσεις μπορεί να είναι διαφορετικές ανάλογα με το εάν η λετερμοβίρη χορηγείται από στόματος ή ενδοφλέβια, και εάν η κυκλοσπορίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα. Όταν αλλάζει η οδός χορήγησης, ή εάν αλλάζει το ανοσοκατασταλτικό, η σύσταση που αφορά τη συγχορήγηση θα πρέπει να αναθεωρείται.

Ανοσοκατασταλτικά

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της λετερμοβίρης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η λετερμοβίρη δεν συνιστάται κατά την κύηση και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η λετερμοβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε πειραματόζωα έχουν δείξει απέκκριση της λετερμοβίρης στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα νεογνά/βρέφη.

Πρέπει να αποφασίζεται εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα γίνει διακοπή της θεραπείας/αποχή από τη θεραπεία με τη λετερμοβίρη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος από τον θηλασμό για το παιδί και το όφελος από τη θεραπεία για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπήρξαν επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών αρουραίων. Μη αναστρέψιμη τοξικότητα των όρχεων και δυσλειτουργία γονιμότητας παρατηρήθηκε σε αρσενικούς αρουραίους, αλλά όχι σε αρσενικά ποντίκια ή αρσενικές μαϊμούδες (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η λετερμοβίρη μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κόπωση και ίλιγγος έχουν αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια της αγωγής με τη λετερμοβίρη, οι οποίες μπορεί να επηρεάζουν την ικανότητα ενός ασθενούς να οδηγεί ή να χρησιμοποιεί μηχανήματα (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη προφίλ ασφαλείας

Η αξιολόγηση της ασφάλειας της λετερμοβίρης βασίστηκε σε τρεις Φάσης 3 κλινικές δοκιμές.

HSCT

Στην P001, 565 ενήλικες HSCT λήπτες έλαβαν λετερμοβίρη ή εικονικό φάρμακο έως την Εβδομάδα 14 μετά τη μεταμόσχευση και παρακολουθήθηκαν για ασφάλεια έως την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση (βλ. παράγραφο 5.1). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, που εμφανίζονται σε τουλάχιστον 1% των ατόμων της ομάδας της λετερμοβίρης και σε συχνότητα μεγαλύτερη από το εικονικό φάρμακο, ήταν: ναυτία (7,2%), διάρροια (2,4%), και έμετος (1,9%). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της λετερμοβίρης ήταν: ναυτία (1,6%), έμετος (0,8%) και κοιλιακό άλγος (0,5%).

Στην P040, 218 ενήλικες λήπτες HSCT έλαβαν λετερμοβίρη ή εικονικό φάρμακο από την Εβδομάδα 14 (~100 ημέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την HSCT και παρακολουθήθηκαν για ασφάλεια έως την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT (βλ. παράγραφο 5.1). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν σύμφωνες με το προφίλ ασφάλειας της λετερμοβίρης όπως χαρακτηρίστηκε στην μελέτη P001.

Μόσχευμα νεφρού

Στην P002, 292 ενήλικες λήπτες μοσχεύματος νεφρού έλαβαν λετερμοβίρη έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την μεταμόσχευση (βλ. παράγραφο 5.1).

Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες ταυτοποιήθηκαν σε ενήλικους ασθενείς που έλαβαν τη λετερμοβίρη σε κλινικές δοκιμές. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω ανά κατηγορία/όργανο σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνή (≥ 1/10), συχνή (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνή (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνια (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) ή πολύ σπάνια (< 1/10.000).

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες που ταυτοποιήθηκαν με τη λετερμοβίρη Συχνότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αξιολόγηση ασφάλειας της λετερμοβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση έως και την ηλικία των 18 ετών βασίστηκε σε μια κλινική δοκιμή Φάσης 2β (P030). Στην P030, 63 λήπτες HSCT υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λετερμοβίρη έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT. Η ηλικιακή τους κατανομή ήταν ως εξής, ειδικότερα 28 έφηβοι, 14 παιδιά ηλικίας 7 έως 12 ετών, 13 ηλικίας 2 έως 7 ετών, και 8 ηλικίας έως 2 ετών (5 από αυτά ηλικίας κάτω του 1 έτους). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σύμφωνες με αυτές που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες της λετερμοβίρης σε ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει εμπειρία υπερδοσολογίας στον άνθρωπο με τη λετερμοβίρη. Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών Φάσης 1, 86 υγιή ενήλικα άτομα έλαβαν δόσεις που κυμαίνονταν από 720 mg/ημέρα έως 1.440 mg/ημέρα λετερμοβίρης επί έως 14 ημέρες. Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοιο με αυτό της κλινικής δόσης των 480 mg/ημέρα. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με τη λετερμοβίρη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται ο ασθενής να παρακολουθείται για ανεπιθύμητες ενέργειες και να εφαρμόζεται κατάλληλη συμπτωματική αγωγή.

Δεν είναι γνωστό εάν η αιμοκάθαρση θα οδηγήσει σε ουσιαστική απομάκρυνση της λετερμοβίρης από την συστηματική κυκλοφορία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιϊκά για συστηματική χρήση, άμεσα δρώντα αντιϊκά, κωδικός ATC: J05AX18

Μηχανισμός δράσης

Η λετερμοβίρη αναστέλει το σύμπλοκο της DNA-τερμινάσης του CMV, η οποία είναι απαραίτητη για τη διάσπαση και το πακετάρισμα του ιικού DNA των απογόνων (viral progeny). Η λετερμοβίρη επηρεάζει τον σχηματισμό γονιδιωμάτων κατάλληλου μοναδιαίου μεγέθους και παρεμβαίνει στην ωρίμανση των ιοσωμάτιων.

Αντιική δραστικότητα

Η διάμεση τιμή EC50 της λετερμοβίρης έναντι μίας σειράς κλινικών CMV απομονωθέντων στελεχών μίας κυτταροκαλλιέργειας-μοντέλου μόλυνσης, ήταν 2,1 nM (εύρος= 0,7 nM έως 6,1 nM, n=74).

Ιική αντοχή

Σε κυτταροκαλλιέργεια

Τα γονίδια UL51, UL56, και UL89 του CMV κωδικοποιούν υπομονάδες της DNA-τερμινάσης του CMV. Μεταλλαγμένα στελέχη του CMV με μειωμένη ευαισθησία στη λετερμοβίρη έχουν επιβεβαιωθεί σε κυτταροκαλλιέργεια. Οι τιμές EC50 για τα ανασυνδυασμένα μεταλλαγμένα στελέχη CMV που εκφράζουν τις υποκαταστάσεις χαρτογραφούνται στο pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) και pUL89 (N320H, D344E) και ήταν 1,6- έως < 10-φορές υψηλότερες από εκείνες του φυσικού τύπου ιού αναφοράς. Αυτές οι τιμές δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντικές. Οι τιμές EC50 για τα ανασυνδυασμένα μεταλλαγμένα στελέχη CMV που εκφράζουν την pUL51 υποκατάσταση A95V ή τις pUL56 υποκαταστάσεις N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S και R369T ήταν 10 έως 9.300 φορές υψηλότερες από αυτές του φυσικού τύπου ιού αναφοράς. Μερικές από αυτές τις υποκαταστάσεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη σε κλινικές δοκιμές (δείτε παρακάτω).

Σε κλινικές δοκιμές

Σε μία δοκιμή Φάσης 2β, η οποία αξιολόγησε δόσεις της λετερμοβίρης των 60, 120 ή 240 mg/ημέρα ή το εικονικό φάρμακο για έως 84 ημέρες σε 131 ενήλικους λήπτες HSCT, πραγματοποιήθηκε ανάλυση της αλληλουχίας DNA μίας επιλεγμένης περιοχής του UL56 (αμινοξέα 231 έως 369) σε δείγματα που ελήφθησαν από 12 άτομα τα οποία έλαβαν λετερμοβίρη και εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη, και των οποίων τα δείγματα ήταν διαθέσιμα για ανάλυση. Ένα άτομο (το οποίο έλαβε 60 mg/ημέρα) είχε μία ανθεκτική στη λετερμοβίρη γονοτυπική παραλλαγή (GV) (V236M).

Σε μία δοκιμή Φάσης 3 (P001), ανάλυση της αλληλουχίας του DNA του συνόλου των κωδικών περιοχών του UL56 και του UL89 πραγματοποιήθηκε σε δείγματα που ελήφθησαν από 40 ενήλικα άτομα τα οποία έλαβαν λετερμοβίρη, του πληθυσμού FAS τα οποία και εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη και των οποίων τα δείγματα ήταν διαθέσιμα για ανάλυση. Δύο άτομα ανιχνεύθηκαν με GV ανθεκτική στη λετερμοβίρη, και τα δύο με υποκαταστάσεις χαρτογραφημένες στο pUL56. Ένα άτομο είχε την υποκατάσταση V236M και το άλλο άτομο είχε την υποκατάσταση Ε237G. Ένα επιπλέον άτομο, το οποίο είχε ανιχνεύσιμο CMV DNA στην ένταξη (και για αυτό το λόγο δεν ήταν στον πληθυσμό FAS), είχε τις pUL56 υποκαταστάσεις, C325W και R369T, που ανιχνεύθηκαν μετά τη διακοπή της λετερμοβίρης.

Σε μια δοκιμή Φάσης 3 (P040), πραγματοποιήθηκε ανάλυση αλληλουχίας DNA ολόκληρων κωδικοποιών περιοχών των UL51, UL56 και UL89 σε δείγματα που ελήφθησαν από 32 ενήλικα άτομα (ανεξάρτητα από την ομάδα θεραπείας) που παρουσίασαν αποτυχία στην προφύλαξη ή που διέκοψαν νωρίς με CMV ι αιμία. Δεν ανιχνεύθηκαν υποκαταστάσεις σχετιζόμενες με την αντίσταση στη λετερμοβίρη πάνω από το επικυρωμένο όριο 5% της ανάλυσης.

Σε μια δοκιμή Φάσης 3 (P002), διεξήχθη ανάλυση αλληλουχίας DNA ολόκληρων κωδικοποιών περιοχών των UL51, UL56 και UL89 σε δείγματα που ελήφθησαν από 52 ενήλικα άτομα σε θεραπεία με λετερμοβίρη που παρουσίασαν νόσο CMV ή που αποχώρησαν νωρίς με CMV ι αιμία. Δεν ανιχνεύθηκαν υποκαταστάσεις σχετιζόμενες με την αντίσταση στη λετερμοβίρη πάνω από το επικυρωμένο όριο 5% της ανάλυσης.

Σε μια δοκιμή Φάσης 2b (P030), διεξήχθη ανάλυση αλληλουχίας DNA ολόκληρων κωδικοποιών περιοχών των UL51, UL56 και UL89 σε δείγματα που ελήφθησαν από 10 παιδιατρικούς συμμετέχοντες που έλαβαν λετερμοβίρη σε μια επίσκεψη για την αξιολόγηση της λοίμωξης από CMV. Συνολικά 2 υποκαταστάσεις, που σχετίζονται με την αντίσταση στη λετερμοβίρη και οι οποίες αντιστοιχούν στο pUL56, ανιχνεύθηκαν σε 2 άτομα. Ένα άτομο είχε την υποκατάσταση R369S και το άλλο άτομο είχε την υποκατάσταση C325W.

Διασταυρούμενη αντοχή

Η διασταυρούμενη αντοχή δεν είναι πιθανή με φαρμακευτικά προϊόντα με διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Η λετερμοβίρη είναι πλήρως ενεργή ενάντια σε ιικούς πληθυσμούς με υποκαταστάσεις που επιφέρουν αντοχή στους αναστολείς της DNA-πολυμεράσης του CMV (γκανσικλοβίρη, σιντοφοβίρη και φοσκαρνέτη). Ένα σύνολο ανασυνδυασμένων στελεχών CMV με υποκαταστάσεις που επιφέρουν αντοχή στη λετερμοβίρη ήταν πλήρως ευαίσθητα στην σιντοφοβίρη, τη φοσκαρνέτη και την γκανσικλοβίρη με την εξαίρεση ενός ανασυνδυασμένου στελέχους με την pUL56 E237G υποκατάσταση η οποία επιφέρει μια μείωση 2,1 φορών ως προς την ευαισθησία στην γκανσικλοβίρη συγκριτικά με τον φυσικό τύπο.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση της λετερμοβίρης στο διάστημα QTc σε ενδοφλέβια χορηγούμενες δόσεις έως 960 mg, αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, εφάπαξ δόσης, ενεργά ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (μοξιφλοξασίνη 400 mg από στόματος), 4 περιόδων, διασταυρούμενη διεξοδική QT δοκιμή σε 38 ενήλικα υγιή άτομα. Η λετερμοβίρη δεν παρατείνει το QTc σε οποιονδήποτε κλινικά σημαντικό βαθμό, έπειτα από την ενδοφλέβια δόση των 960 mg με συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου 2 φορές υψηλότερες από ότι με την ενδοφλέβια δόση των 480 mg.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ενήλικες CMV-οροθετικοί λήπτες [R+] ενός αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων P001: Προφύλαξη έως την Εβδομάδα 14 (~100 ημέρες) μετά την HSCT

Με σκοπό να αξιολογηθεί η προφύλαξη με λετερμοβίρη ως μία προληπτική στρατηγική για τη λοίμωξη ή τη νόσο CMV, η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο Φάσης 3 δοκιμή (P 001) σε ενήλικες CMV-οροθετικούς λήπτες [R+] ενός αλλογενούς HSCT. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν είτε λετερμοβίρη σε μία δόση 480 mg μία φορά ημερησίως, προσαρμοσμένη στα 240 mg όταν συγχορηγούταν με κυκλοσπορίνη ή εικονικό φάρμακο. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση το ερευνητικό κέντρο και τον κίνδυνο (υψηλός έναντι χαμηλού) για την επανενεργοποίηση του CMV κατά τη στιγμή της εισόδου στη μελέτη. Η λετερμοβίρη χορηγήθηκε μετά την HSCT (Ημέρα 0-28 μετά την HSCT) και συνεχίστηκε μέχρι την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT. Η λετερμοβίρη χορηγήθηκε είτε από στόματος είτε ενδοφλέβια. Η δόση της λετερμοβίρης ήταν ίδια ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν έως την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT για το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας με συνεχόμενη παρακολούθηση μέχρι την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT.

Τα άτομα παρακολουθήθηκαν για το CMV DNA εβδομαδιαία μέχρι την εβδομάδα 14 μετά την HSCT και έπειτα κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση, με έναρξη καθιερωμένης CMV προληπτικής θεραπείας εάν η CMV DNAαιμία θεωρούνταν κλινικά σημαντική. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν μέχρι την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT.

Μεταξύ των 565 ατόμων που έλαβαν αγωγή, τα 373 άτομα έλαβαν λετερμοβίρη (συμπεριλαμβανομένων 99 ατόμων που έλαβαν τουλάχιστον μία ενδοφλέβια δόση ) και 192 άτομα έλαβαν εικονικό φάρμακο (συμπεριλαμβανομένων 48 ατόμων που έλαβαν τουλάχιστον μία ενδοφλέβια δόση). Ο διάμεσος χρόνος έναρξης της λετερμοβίρης ήταν 9 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση. Στο τριάντα επτά τοις εκατό (37 %) των ατόμων έγινε εγκατάσταση του μοσχεύματος κατά την έναρξη. Η διάμεση ηλικία ήταν 54 έτη (εύρος 18 έως 78 έτη), 56 (15,0 %) άτομα ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, 58 % ήταν άνδρες, 82 % ήταν Λευκοί, 10 % ήταν Ασιάτες, 2 % ήταν Μαύροι ή Αφρικανικής καταγωγής και 7 % ήταν Ισπανικής ή Λατινικής καταγωγής. Κατά την έναρξη, το 50 % των ατόμων έλαβαν ένα μυελοεκκαθαριστικό σχήμα, το 52 % λάμβανε κυκλοσπορίνη και το 42 % λάμβανε τακρόλιμους. Οι πιο κοινοί πρωταρχικοί λόγοι για μεταμόσχευση ήταν η οξεία μυελοειδής λευχαιμία (38 %), το μυελοβλαστικό σύνδρομο (15 %) και το λέμφωμα (13 %). Δώδεκα τοις εκατό (12 %) των ατόμων ήταν θετικοί για το DNA του CMV κατά την έναρξη.

Κατά την έναρξη, το 31 % των ατόμων βρίσκονταν σε υψηλό κίνδυνο για επανενεργοποίηση όπως ορίζεται από ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα κριτήρια: Δότης συνδεόμενος (συγγενής) με τα ανθρώπινα λευκοκυτταρικά αντιγόνα (HLA) με τουλάχιστον μία αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τρεις HLA-γενετικούς επιτόπους: HLA-A, -B ή –DR, απλοταυτόσημος δότης, μη συγγενής δότης με μία τουλάχιστον αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τέσσερεις HLA γενετικούς επίτοπους: HLA-A, -B, -C και -DRB1, χρήση ομφαλιοπλακουντιακού αίματος ως πηγή βλαστοκυττάρων, χρήση ex vivo μοσχευμάτων από τα οποία έχουν αφαιρεθεί τα Τ-κύτταρα, Αντίδραση Μοσχεύματος έναντι του Ξενιστή (GVHD) Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου που απαιτεί συστηματικά κορτικοστεροειδή.

Κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της κλινικά σημαντικής CMV λοίμωξης στην P001 ορίστηκε από την επίπτωση της CMV DNAαιμίας η οποία επιβάλλει αντι-CMV προληπτική θεραπεία (PET) ή την εμφάνιση CMV νόσου τελικού οργάνου. Χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση Μη-Ολοκλήρωση=Αποτυχία, σύμφωνα με την οποία τα άτομα που αποχώρησαν από τη μελέτη πριν την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT ή είχαν έλλειψη έκβασης την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT, προσμετρήθηκαν ως αποτυχίες.

Η λετερμοβίρη επέδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην ανάλυση του κύριου καταληκτικού σημείου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 3. Η εκτιμώμενη διαφορά αγωγής του -23,5 % ήταν στατιστικά σημαντική (μονόπλευρη p-value < 0,0001).

Πίνακας 3: P001: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε HSCT λήπτες (NC=F Προσέγγιση, FAS Πληθυσμός)

Οι παράγοντες που σχετίστηκαν με CMV DNAαιμία μετά την Εβδομάδα 14 από την HSCT μεταξύ των ατόμων που έλαβαν αγωγή με λετερμοβίρη, περιελάμβαναν υψηλό κίνδυνο για επανενεργοποίηση CMV κατά την έναρξη, έχοντας GVHD, και χρήση κορτικοστεροειδών και CMV αρνητικό ορότυπο δότη.

Γράφημα 1: P001: Διάγραμμα χρόνου Kaplan-Meier για την έναρξη της αντι-CMV PET ή την έναρξη της CMV νόσου τελικού οργάνου έως την Εβδομάδα 24 μετά την μεταμόσχευση σε HSCT λήπτες (FAS πληθυσμός)

Δεν υπήρξαν διαφορές στην επίπτωση ή στον χρόνο μέχρι την εγκατάσταση του μοσχεύματος μεταξύ των ομάδων της λετερμοβίρης και του εικονικού φαρμάκου.

Η αποτελεσματικότητα σταθερά ευνοούσε τη λετερμοβίρη σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων χαμηλού και υψηλού κινδύνου για τη CMV επανενεργοποίηση, προπαρασκευαστικών σχημάτων και συγχορηγούμενων ανοσοκατασταλτικών σχημάτων (βλ. Γράφημα 2).

Γράφημα 2: P001: Διάγραμμα «δάσος» του ποσοστού των ατόμων που ξεκίνησαν αντι-CMV PET ή με CMV νόσο τελικού οργάνου έως την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT μέσω επιλεγμένων υποομάδων (NC=F προσέγγιση, FAS πληθυσμός)

NC=F. Μη Ολοκλήρωση=Αποτυχία. Με την προσέγιση NC=F, τα άτομα που αποχώρησαν από τη μελέτη πριν την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση ή δεν είχαν έκβαση στην Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση προσμετρήθηκαν ως αποτυχίες.

P040: Προφύλαξη από την Εβδομάδα 14 (~100 ημέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την HSCT

Η αποτελεσματικότητα της επέκτασης της προφύλαξης με λετερμοβίρη από την Εβδομάδα 14 (~100 ημέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την HSCT σε ασθενείς σε κίνδυνο για όψιμη λοίμωξη και νόσο CMV αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης 3 (P040) σε ενήλικες CMV-οροθετικούς λήπτες [R+] αλλογενούς HSCT. Τα επιλέξιμα άτομα που ολοκλήρωσαν την προφύλαξη με λετερμοβίρη έως ~100 ημέρες μετά την HSCT τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν λετερμοβίρη ή εικονικό φάρμακο από την Εβδομάδα 14 έως την Εβδομάδα 28 μετά την HSCT. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν έως την Εβδομάδα 28 μετά την HSCT για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας με συνεχή παρακολούθηση εκτός θεραπείας έως την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT.

Μεταξύ των 218 ατόμων που έλαβαν θεραπεία, 144 άτομα έλαβαν λετερμοβίρη και 74 έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η διάμεση ηλικία ήταν 55 έτη (εύρος: 20 έως 74 έτη), 62% ήταν άρρενες, 79% ήταν λευκοί, 11% ήταν Ασιάτες, 2% ήταν Μαύροι, και 10% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι. Οι πιο συχνοί λόγοι για μεταμόσχευση ήταν η οξεία μυελογενής λευχαιμία (42%), η οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία (15%) και το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (11%).

Κατά την είσοδο στην μελέτη, όλα τα άτομα είχαν παράγοντες κινδύνου για όψιμη λοίμωξη και νόσο CMV, με το 64% να έχει δύο ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου. Οι παράγοντες κινδύνου περιελάμβαναν: Δότης HLA-σχετιζόμενος (συγγενής) με τουλάχιστον μία αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τρεις τόπους του γονιδίου HLA: HLA-A, -B ή -DR, απλοταυτόσημος δότης, μη σχετιζόμενος δότης με τουλάχιστον μία αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τέσσερις τόπους γονιδίου HLA: HLA-A, -B, -C και -DRB1, χρήση αίματος από τον ομφάλιο λώρο ως πηγή βλαστοκυττάρων, χρήση ex vivo μοσχευμάτων χωρίς Τ-κύτταρα, λήψη αντι-θυμοκυτταρικής σφαιρίνης, λήψη αλεμτουζουμάμπης, χρήση συστηματικά πρεδνιζόνης (ή ισοδύναμου) σε δόση ≥ 1 mg/kg σωματικού βάρους την ημέρα.

Πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας

Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας της P040 ήταν η επίπτωση της κλινικά σημαντικής λοίμωξης CMV έως την Εβδομάδα 28 μετά την HSCT. Η κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ορίστηκε ως η εμφάνιση είτε της νόσου του τελικού οργάνου CMV, είτε η έναρξη του αντι-CMV PET με βάση την τεκμηριωμένη ιαιμία CMV και την κλινική κατάσταση του ατόμου. Χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση της Παρατηρηθείσας Αποτυχίας (OF), στην οποία τα άτομα που ανέπτυξαν κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ή διέκοψαν πρόωρα τη μελέτη με ιαιμία μετρήθηκαν ως αποτυχίες.

Η λετερμοβίρη επέδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην ανάλυση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 4. Η εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας -16,1% ήταν στατιστικά σημαντική (μονόπλευρη p-value=0,0005). Η αποτελεσματικότητα ευνοούσε σταθερά τη λετερμοβίρη σε όλες τις υποομάδες με βάση τα χαρακτηριστικά του ατόμου (ηλικία, φύλο, φυλή) και παράγοντες κινδύνου για όψιμη λοίμωξη και νόσο CMV.

Πίνακας 4: P040: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε λήπτες HSCT σε κίνδυνο για όψιμη λοίμωξη και Νόσο CMV (OF προσέγγιση, FAS Πληθυσμός)

σταθμίζεται μέσω του αρμονικού μέσου του μεγέθους του δείγματος ανά σκέλος για κάθε στρώμα (απλοταυτόσημος δότης ναι ή όχι). Μια μονόπλευρη p-value ≤0,0249 χρησιμοποιήθηκε για τη δήλωση της στατιστικής σημαντικότητας. Προσέγγιση για τη διαχείριση τιμών που λείπουν: Προσέγγιση Παρατηρούμενης Αποτυχίας (OF). Με την προσέγγιση OF, η αποτυχία ορίστηκε ως όλα τα άτομα που ανέπτυξαν κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ή αποχώρησαν πρόωρα από την μελέτη με CMV ιαιμία από την Εβδομάδα 14 (~100 μέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την HSCT. N=Αριθμός ασθενών σε κάθε ομάδα θεραπείας. n (%)=Αριθμός (ποσοστό) ασθενών σε κάθε υποκατηγορία.

P002: Ενήλικες CMV-οροαρνητικοί λήπτες μοσχεύματος νεφρού από CMV-οροθετικό δότη [D+/R-]

Για να αξιολογηθεί η προφύλαξη με λετερμοβίρη ως προληπτική στρατηγική για τη νόσο του CMV σε λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα σύγκρισης, μη κατωτερότητας δοκιμή Φάσης 3 (P002) σε ενήλικες λήπτες μοσχεύματος νεφρού σε υψηλό κίνδυνο [D+/R-]. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν είτε λετερμοβίρη είτε βαλγκανσικλοβίρη. Η λετερμοβίρη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ακυκλοβίρη. H βαλγκανσικλοβίρη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με εικονικό φάρμακο σε ακυκλοβίρη. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με τη χρήση ή μη υψηλής κυτταρολυτικής, αντι-λεμφοκυτταρικής ανοσοθεραπείας κατά τη διάρκεια της επαγωγής. Η λετερμοβίρη ή η βαλγκανσικλοβίρη ξεκίνησαν μεταξύ της Ημέρας 0 και της Ημέρας 7 μετά την μεταμόσχευση νεφρού και συνεχίστηκαν μέχρι την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την μεταμόσχευση. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν έως την Εβδομάδα 52 μετά την μεταμόσχευση.

Μεταξύ των 589 ατόμων που έλαβαν θεραπεία, 292 άτομα έλαβαν λετερμοβίρη και 297 έλαβαν βαλγκανσικλοβίρη. Η διάμεση ηλικία ήταν 51 έτη (εύρος: 18 έως 82 έτη), το 72% ήταν άρρενες, το 84% ήταν Λευκοί, το 2% ήταν Ασιάτες, το 9% ήταν Μαύροι, το 17% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι, και το 60% έλαβε νεφρό από νεκρό δότη. Οι πιο συχνοί κύριοι λόγοι για μεταμόσχευση ήταν η συγγενής κυστική νεφρική νόσος (17%), η υπέρταση (16%) και ο διαβήτης/διαβητική νεφροπάθεια (14%).

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της P002 ήταν η συχνότητα εμφάνισης της νόσου CMV (νόσος του τελικού οργάνου CMV ή σύνδρομο CMV, επιβεβαιωμένο από ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης) έως την Εβδομάδα 52 μετά την μεταμόσχευση. Χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση OF, κατά την οποία οι ασθενείς που αποχώρησαν πρόωρα από την μελέτη για οποιονδήποτε λόγο ή έλειπαν δεδομένα στο χρονικό σημείο δεν θεωρήθηκαν αποτυχίες.

Η λετερμοβίρη έδειξε μη κατωτερότητα έναντι της βαλγκανσικλοβίρης στην ανάλυση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: P002: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε λήπτες μοσχέυματος νεφρού (OF προσέγγιση, FAS πληθυσμός)

τη στρωματοποιημένη σταθμισμένη μέθοδο Mantel-Haenszel με τη διαφορά να σταθμίζεται μέσω του αρμονικού μέσου του μεγέθους του δείγματος ανά σκέλος για κάθε στρώμα (χρήση/μη χρήση άκρως κυτταρολυτικής, αντι-λεμφοκυτταρικής ανοσοθεραπείας κατά τη διάρκεια της επαγωγής). ‡ Με βάση το περιθώριο μη κατωτερότητας 10%, η λετερμοβίρη δεν είναι κατώτερη από τη βαλγκανσικλοβίρη. Προσέγγιση χειρισμού τιμών που λείπουν: Προσέγγιση Παρατηρούμενης Αποτυχίας (OF). Με την προσέγγιση OF, οι συμμετέχοντες που διακόπτουν πρόωρα τη μελέτη για οποιονδήποτε λόγο δεν θεωρούνται αποτυχίες. Σημείωση: Τα άτομα που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της λετερμοβίρης έλαβαν ακυκλοβίρη για προφύλαξη από τον ιό του απλού έρπητα (HSV) και τον ιό του έρπητα ζωστήρα (VZV). Τα άτομα που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα βαλγκανσικλοβίρης έλαβαν εικονικό φάρμακο αντί ακυκλοβίρης. N=αριθμός ατόμων σε κάθε θεραπευτική ομάδα. n (%)=Αριθμός (ποσοστό) ατόμων σε κάθε υποκατηγορία.

Η αποτελεσματικότητα ήταν συγκρίσιμη σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων του φύλου, της ηλικίας, της φυλής, της περιοχής, και της χρήσης/μη χρήσης ισχυρά κυτταρολυτικής, αντι-λεμφοκυτταρικής ανοσοθεραπείας κατά την επαγωγή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

P030: Παιδιατρικοί λήπτες αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων

Για να αξιολογηθεί η προφύλαξη με λετερμοβίρη ως προληπτική στρατηγική για λοίμωξη ή νόσο από CMV σε παιδιατρικούς λήπτες μοσχεύματος, η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους Δοκιμή Φάσης 2β (P030) σε παιδιατρικούς λήπτες αλλογενούς HSCT. Το φάρμακο της μελέτης ξεκίνησε μετά την HSCT (Ημέρα 0-28 μετά την HSCT) και συνεχίστηκε έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT. Το φάρμακο της μελέτης χορηγήθηκε είτε από στόματος είτε ενδοφλέβια. Η δόση της λετερμοβίρης βασίστηκε στην ηλικία, το σωματικό βάρος και τη μορφή.

Μεταξύ των 63 ατόμων που έλαβαν θεραπεία, τα 8 ήταν ηλικίας 0 έως 2 ετών, τα 27 ήταν ηλικίας 2 έως 12 ετών και τα 28 ήταν 12 έως 18 ετών. Κατά την έναρξη, το 87% των ατόμων λάμβανε μυελοεκκαθαριστικό σχήμα, το 67% λάμβανε κυκλοσπορίνη, και το 27% λάμβανε τακρόλιμους. Οι πιο συχνοί κύριοι λόγοι μεταμόσχευσης ήταν η οξεία μυελογενής λευχαιμία (18%) και η απλαστική αναιμία (10%) στο συνολικό πληθυσμό, και η συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια (37,5%) και η οικογενής αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκύττωση (25,0%) σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών.

Δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας

Τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας της P030 ήταν δευτερεύοντα και περιελάμβαναν τη συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικής λοίμωξης CMV έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT και έως την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT. Η κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ορίστηκε ως η εμφάνιση είτε της νόσου του τελικού οργάνου CMV, είτε η έναρξη του αντι-CMV PET με βάση την τεκμηριωμένη ιαιμία CMV και την κλινική κατάσταση του ατόμου. Η συχνότητα της κλινικά σημαντικής λοίμωξης CMV ήταν 7,1% και 10,7% έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT και την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT, αντίστοιχα.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Σε υγιή ενήλικα άτομα, η φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης έχει χαρακτηρισθεί έπειτα από στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση. Η έκθεση στη λετερμοβίρη αυξήθηκε κατά τρόπο μεγαλύτερο από τον δοσοεξαρτώμενο, τόσο με από στόματος όσο και με ενδοφλέβια χορήγηση. Ο μηχανισμός είναι πιθανά ο κορεσμός/αυτοαναστολή των OATP1B1/3. Η φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης έχει επίσης χαρακτηριστεί μετά από στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση σε ενήλικους λήπτες HSCT (βλ. Πίνακα 6) και παιδιατρικούς λήπτες HSCT (βλ. Πίνακα 8 και Πίνακα 9) και μετά από χορήγηση από στόματος σε ενήλικους λήπτες μοσχεύματος νεφρού (βλ. Πίνακα 7).

Υγιή ενήλικα άτομα

Οι γεωμετρικές μέσες τιμές της AUC και της Cmax σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 71.500 ng•hr/ml και 13.000 ng/ml, αντίστοιχα, με 480 mg από στόματος λετερμοβίρη μία φορά ημερησίως.

Η λετερμοβίρη έφτασε τη σταθεροποιημένη κατάσταση σε 9 με 10 ημέρες με μία αναλογία συσσώρευσης ίση με 1,2 για την AUC και 1 για τη Cmax.

Ενήλικοι λήπτες HSCT

Η AUC της λετερμοβίρης εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού από δεδομένα Φάσης 3 της P001 (βλ. Πίνακα 6). Οι διαφορές στην έκθεση μεταξύ των θεραπευτικών σχημάτων δεν είναι κλινικά σημαντικές. Η αποτελεσματικότητα ήταν σταθερή σε όλο το εύρος των εκθέσεων που παρατηρήθηκαν στην P001.

Πίνακας 6: Τιμές AUC της λετερμοβίρης (ng•hr/ml) σε ενήλικους HSCT Λήπτες

Ενήλικοι λήπτες μοσχεύματος νεφρού

Οι τιμές AUC της λετερμοβίρης αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση με χρήση των δεδομένων της P002 Φάσης 3 (βλ. Πίνακα 7). Η αποτελεσματικότητα ήταν σταθερή σε όλο το εύρος των εκθέσεων που παρατηρήθηκαν στην P002.

Πίνακας 7: Τιμές AUC της λετερμοβίρης (ng•hr/ml) σε ενήλικους λήπτες μοσχεύματος νεφρού

Απορρόφηση

Σε υγιή ενήλικα άτομα, η λετερμοβίρη απορροφήθηκε ταχέως με έναν διάμεσο χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Tmax) από 1,5 έως 3,0 ώρες και μειώθηκε με διφασικό τρόπο. Σε ενήλικους HSCT λήπτες, η βιοδιαθεσιμότητα της λετερμοβίρης εκτιμήθηκε να είναι περίπου 35% με 480 mg μία φορά ημερησίως από στόματος λετερμοβίρη χορηγούμενο χωρίς κυκλοσπορίνη. Η ενδοατομική μεταβλητότητα της βιοδιαθεσιμότητας εκτιμήθηκε να είναι περίπου 37%. Σε ενήλικους λήπτες μοσχεύματος νεφρού, η βιοδιαθεσιμότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε ότι είναι περίπου 60% με 480 mg άπαξ ημερησίως από στόματος χορηγηθείσα λετερμοβίρη χωρίς κυκλοσπορίνη.

Επίδραση της κυκλοσπορίνης

Σε ενήλικους HSCT λήπτες, η συγχορήγηση κυκλοσπορίνης αύξησε τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της λετερμοβίρης λόγω της αναστολής του OATP1B. Η βιοδιαθεσιμότητα της λετερμοβίρης εκτιμήθηκε να είναι περίπου 85 % με 240 mg μία φορά ημερησίως από στόματος λετερμοβίρη συγχορηγούμενο με κυκλοσπορίνη σε ασθενείς. Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η συνιστώμενη δόση της λετερμοβίρης είναι 240 mg μία φορά ημερησίως σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν η λετερμοβίρη από στόματος συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg, η δόση πρέπει να μειωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).

Επίδραση της τροφής

Σε ενήλικα υγιή άτομα, η από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης δισκίου 480 mg λετερμοβίρης μαζί με ένα κανονικό γεύμα πλούσιο σε λιπαρά και σε θερμίδες, δεν είχε καμία επίδραση στη συνολική έκθεση (AUC) και οδήγησε σε αύξηση περίπου 30 % των ανώτατων επιπέδων (Cmax) της λετερμοβίρης. Τα δισκία λετερμοβίρης μπορούν να χορηγηθούν από στόματος με ή χωρίς τροφή όπως έγινε στις κλινικές δοκιμές (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε υγιή ενήλικα άτομα, η από στόματος χορήγηση 240 mg εφάπαξ δόσης κοκκίων λετερμοβίρης με μαλακές τροφές (πουτίγκα ή χυμό μήλου) είχε ως αποτέλεσμα περίπου 13% και 20% αύξηση στη συνολική έκθεση (AUC) και οδήγησε σε αύξηση περίπου 25% και 33% στα μέγιστα επίπεδα (C max) της λετερμοβίρης. Τα κοκκία λετερμοβίρης μπορούν να χορηγηθούν με μαλακές τροφές, όπως έγινε στην παιδιατρική δοκιμή (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, ο μέσος όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμήθηκε να είναι 45,5 l έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση σε ενήλικους HSCT λήπτες.

Η λετερμοβίρη δεσμεύεται εκτεταμένα (98,2 %) από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, ανεξάρτητα από το εύρος συγκέντρωσης (3 έως 100 mg/l) που αξιολογήθηκε, in vitro. Κάποιος κορεσμός παρατηρήθηκε στις χαμηλότερες συγκεντρώσεις.Ο λόγος κατανομής της λετερμοβίρης στο αίμα ως προς το πλάσμα είναι 0,56 και ανεξάρτητος από το εύρος συγκεντρώσεων (0,1 έως 10 mg/l), αξιολογούμενος in vitro.

Σε προκλινικές μελέτες κατανομής, η λετερμοβίρη κατανέμεται στα όργανα και στους ιστούς με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις να παρατηρούνται στον γαστρεντερικό σωλήνα, στον χοληδόχο πόρο και στο ήπαρ και τις χαμηλές συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο.

Βιομετασχηματισμός

Η πλειονότητα των σχετιζόμενων με τη λετερμοβίρη συστατικών στο πλάσμα είναι η αμετάβλητη μητρική ένωση (96,6 %). Δεν ανιχνεύονται μείζονες μεταβολίτες στο πλάσμα. Η λετερμοβίρη αποβάλλεται μερικώς μέσω γλυκουρονιδίωσης που επάγεται από το UGT1A1/1A3.

Αποβολή

Η μέση φαινομενική τελική ημίσεια ζωή για τη λετερμοβίρη είναι περίπου 12 ώρες με 480 mg ενδοφλέβιας λετερμοβίρης σε ενήλικα υγιή άτομα. Οι κύριες οδοί αποβολής της λετερμοβίρης είναι η χολική απέκκριση καθώς και η άμεση γλυκουρονιδίωση. Η διαδικασία περιλαμβάνει τους ηπατικούς μεταφορείς OATP1B1 και 3 ακολουθούμενη από UGT1A1/3 καταλυμένη γλυκουρονίδιωση.

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, η εμφανής κάθαρση (CL) της λετερμοβίρης στη σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 4,84 l/hr έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση 480 mg σε ενήλικους HSCT λήπτες. Η ενδοατομική μεταβλητότητα για τη CL εκτιμάται ότι είναι 24,6 %.

Απέκκριση

Έπειτα από στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης λετερμοβίρης, 93,3 % της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα. Η πλειονότητα της λετερμοβίρης απεκκρίθηκε χολικά ως αμετάβλητη μητρική ένωση με μία μικρή ποσότητα (6 % της δόσης) ως ένας ακυλο-γλυκουρονιδικός μεταβολίτης στα κόπρανα. Το ακυλο-γλυκουρονίδιο είναι ασταθές στα κόπρανα. Η απέκκριση της λετερμοβίρης από τα ούρα ήταν αμελητέα (<2 % της δόσης).

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηπατική δυσλειτουργία

Η AUC της μη προσδεδεμένης λετερμοβίρης ήταν περίπου 81 % και 4 φορές υψηλότερη σε ενήλικα άτομα με μέτρια (Child-Pugh Βαθμός Β [CP-B], βαθμολογία 7-9) και σοβαρή (Child-Pugh Βαθμός C [CP-C], βαθμολογία 10-15) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ενήλικα υγιή άτομα. Οι μεταβολές στην έκθεση στη λετερμοβίρη σε ενήλικα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν είναι κλινικά σημαντικές.

Έντονες αυξήσεις στην έκθεση στο μη προσδεδεμένο λετερμοβίρη αναμένονται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε συνδυασμό με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Κλινική μελέτη σε πληθυσμό με νεφρική δυσλειτουργία

Η AUC της μη προσδεδεμένης λετερμοβίρης ήταν περίπου 115 -και 81 % υψηλότερη σε ενήλικα άτομα με μέτρια (eGFR από 31,0 έως 56,8 ml/min/1,73 m²) και σοβαρή (eGFR από 11,9 έως 28,1 ml/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή ενήλικα άτομα. Οι μεταβολές στην έκθεση στη λετερμοβίρη λόγω μέτριας ή σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Άτομα με ESRD δεν έχουν μελετηθεί.

Μετά την μεταμόσχευση νεφρού (P002)

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η AUC της λετερμοβίρης ήταν περίπου 12%, 27% και 35% υψηλότερη σε ενήλικα άτομα με ήπια (CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 60 έως λιγότερο από 90 ml/min), μέτρια (CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 30 έως λιγότερο από 60 mL/min) και σοβαρή (CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 15 έως λιγότερο από 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ενήλικα άτομα με CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 90 ml/min. Αυτές οι αλλαγές δεν θεωρούνται κλινικά σχετιζόμενες.

Σωματικό βάρος

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε υγιή ενήλικα άτομα, η AUC της λετερμοβίρης εκτιμάται να είναι 18,7 % χαμηλότερη σε άτομα με βάρος 80-100 κιλά σε σύγκριση με άτομα που ζυγίζουν 67 κιλά. Με βάση την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ενήλικους λήπτες μοσχεύματος νεφρού (P002), η AUC της λετερμοβίρης εκτιμάται ότι είναι 26% χαμηλότερη σε άτομα που ζυγίζουν περισσότερο από 80 kg σε σύγκριση με άτομα που ζυγίζουν λιγότερο από ή ίσα με 80 kg Αυτές οι διαφορές δεν είναι κλινικά σημαντικές.

Φυλή

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε υγιή ενήλικα άτομα, η AUC της λετερμοβίρης εκτιμάται να είναι 33,2 % υψηλότερη σε Ασιάτες σε σύγκριση με Λευκούς. Αυτή η μεταβολή δεν είναι κλινικά σημαντική.

Φύλο

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, δεν υπάρχει διαφορά στη φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης στις ενήλικες γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες.

Ηλικιωμένοι

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, δεν υπάρχει επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η AUC της λετερμοβίρης σε παιδιατρικούς λήπτες HSCT υπολογίστηκε με φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικά (PK) δεδομένα από τη μελέτη P030 (βλ. Πίνακα 8 και Πίνακα 9). Οι εκθέσεις για παιδιατρικούς λήπτες HSCT σε όλες τις ζώνες σωματικού βάρους είναι εντός του εύρους των εκθέσεων που επιτυγχάνονται στις εκθέσεις αναφοράς HSCT ενηλίκων (βλ. Πίνακα 6).

Πίνακας 8: Τιμές λετερμοβίρης AUC (ng•hr/ml) μετά την από στόματος χορήγηση σε παιδιατρικούς λήπτες HSCT

Πίνακας 9: Τιμές λετερμοβίρης AUC (ng•hr/ml) μετά την ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιατρικούς λήπτες HSCT

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Γενική τοξικότητα

Μη αναστρέψιμη τοξικότητα στους όρχεις παρατηρήθηκε μόνο σε αρουραίους, σε συστημικές εκθέσεις (AUC) ≥ 3-πλάσιες των εκθέσεων σε ανθρώπους στη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση (RHD). Αυτή η τοξικότητα χαρακτηρίστηκε από εκφύλιση του σπερματοφόρου σωλήνα, και ολιγοσπερμία και υπολείμματα κυττάρων στις επιδιδυμίδες, με μειωμένο βάρος των όρχεων και των επιδιδυμιδών. Δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα των όρχεων σε αρουραίους σε εκθέσεις (AUC) παρόμοιες με τις εκθέσεις σε ανθρώπους στην RHD. Τοξικότητα των όρχεων δεν παρατηρήθηκε σε ποντίκια και σε μαϊμούδες στις υψηλότερες δόσεις που δοκιμάστηκαν σε εκθέσεις έως 4-πλάσιες και 2-πλάσιες, αντίστοιχα, των εκθέσεων σε ανθρώπους στην RHD. Η σημασία ως προς τους ανθρώπους είναι άγνωστη.

Καρκινογένεση

Μια 6-μηνη μελέτη καρκινογονικότητας στόματος σε διαγονιδιακά RasH2 (Tg.RasH2) ποντίκια δεν έδωσε ενδείξεις ογκογένεσης σχετικής με τον άνθρωπο μέχρι τις υψηλότερες δόσεις που δοκιμάστηκαν, των 150 mg/kg/ημέρα και 300 mg/kg/ημέρα σε αρσενικά και θηλυκά, αντίστοιχα.

Μεταλλαξιογένεση

Η λετερμοβίρη δεν ήταν γονοτοξική σε μία συστοιχία in vitro ή in vivo δοκιμών, συμπεριλαμβανομένων δοκιμών μικροβιακής μεταλλαξιογέννεσης, χρωμοσωμικής εκτροπής σε κύτταρα ωοθηκών κινεζικού χοιριδίου (CHO), και σε in vivo μελέτες μικροπυρήνων του ποντικού.

Αναπαραγωγή

Γονιμότητα

Σε μελέτες γονιμότητας και πρώιμης εμβρυονικής ανάπτυξης στον αρουραίο, δεν υπήρχαν επιδράσεις της λετερμοβίρης στη γονιμότητα των θηλέων. Σε άρρενες αρουραίους, μειωμένη συγκέντρωση σπέρματος, μειωμένη κινητικότητα σπέρματος και μειωμένη γονιμότητα παρατηρήθηκαν σε συστηματικές εκθέσεις ≥ 3-πλάσιου της AUC σε ανθρώπους στην RHD (βλ. Γενική τοξικότητα).

Σε μαϊμούδες στις οποίες χορηγήθηκε λετερμοβίρη, δεν υπήρξε απόδειξη τοξικότητας στους όρχεις με βάση την ιστοπαθολογική αξιολόγηση, τη μέτρηση του μεγέθους των όρχεων, την ανάλυση των ορμονών του αίματος (ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη, ανασταλτίνη Β και τεστοστερόνη) και την αξιολόγηση του σπέρματος (αριθμός, κινητικότητα και μορφολογία σπερματοζωαρίων) σε συστηματικές εκθέσεις περίπου 2-πλάσιες της ΑUC σε ανθρώπους στην RHD.

Ανάπτυξη

Σε αρουραίους, η μητρική τοξικότητα (συμπεριλαμβανομένης μίας μείωσης στην αύξηση του σωματικού βάρους) παρατηρήθηκε στα 250 mg/kg/ημέρα (περίπου 11-πλάσια της AUC στην RHD). Στον απόγονο, παρατηρήθηκαν μειωμένο εμβρυικό σωματικό βάρος με καθυστερημένη οστεοποίηση, ελαφρά οιδηματικά έμβρυα και αυξημένη επίπτωση κοντύτερων ομφάλιων λώρων και τροποποιήσεων και δυσμορφιών στους σπονδύλους, τις πλευρές και την πύελο. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη μητέρα ή στην ανάπτυξη στη δόση των 50 mg/kg/ημέρα (περίπου 2,5-πλάσια της AUC στην RHD). Σε κουνέλια, η μητρική τοξικότητα (συμπεριλαμβανομένης της θνησιμότητας και των αποβολών) παρατηρήθηκε στα 225 mg/kg/ημέρα (περίπου 2-πλάσια της AUC στην RHD). Στον απόγονο, παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση των δυσμορφιών και των τροποποιήσεων στους σπονδύλους και τις πλευρές. Σε μία προ και μετα-γεννητική αναπτυξιακή μελέτη, η λετερμοβίρη χορηγήθηκε από στόματος σε εγκύους αρουραίους. Δεν παρατηρήθηκε αναπτυξιακή τοξικότητα έως την υψηλότερη έκθεση που εξετάστηκε (2-πλάσια της AUC στην RHD).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Ποβιδόνη (E1201) Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές (E551) Μαγνήσιο στεατικό (E470b)

Επικάλυψη

Λακτόζη μονοϋδρική Υπρομελλόζη (E464) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Τριακετίνη Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (μόνο για τα δισκία των 480 mg) (E172) Κηρός καρναούβης (E903)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες των 28x1 δισκίων σε Πολυαμιδίου/Αλουμινίου/PVC - Αλουμινίου διάτρητες μοναδιαίες κυψέλες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/17/1245/001 EU/1/17/1245/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 8 Ιανουαρίου 2018 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 24 Αυγούστου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

PREVYMIS 240 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση PREVYMIS 480 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

PREVYMIS 240 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 240 mg (12 ml ανά φιαλίδιο) λετερμοβίρης (letermovir). Κάθε ml περιέχει 20 mg λετερμοβίρης.

PREVYMIS 480 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 480 mg (24 ml ανά φιαλίδιο) λετερμοβίρης (letermovir). Κάθε ml περιέχει 20 mg λετερμοβίρης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 23 mg (1 mmol) νατρίου ανά φιαλίδιο των 240 mg. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 46 mg (2 mmol) νατρίου ανά φιαλίδιο των 480 mg.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 1.800 mg υδροξυπροπυλοβεταδέξης (κυκλοδεξτρίνης) ανά φιαλίδιο των 240 mg. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 3.600 mg υδροξυπροπυλοβεταδέξης (κυκλοδεξτρίνης) ανά φιαλίδιο των 480 mg.

Για επιπρόσθετες πληροφορίες, βλ. παράγραφο 4.2.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (στείρο πυκνό διάλυμα) Διαυγές, άχρωμο υγρό pH μεταξύ 7 και 8

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το PREVYMIS ενδείκνυται για την προφύλαξη από την επανενεργοποίηση του κυτταρομεγαλοϊού (CMV) και τη νόσο σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 5 kg που είναι CMV οροθετικοί λήπτες [R+] ενός αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT).

Το PREVYMIS ενδείκνυται για την προφύλαξη από τη νόσο του CMV σε CMV-οροαρνητικούς ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 40 kg που έχουν λάβει ένα μόσχευμα νεφρού από ένα CMV-οροθετικό δότη [D+/R-].

Πρέπει να ληφθούν υπόψη οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη χρήση των αντιϊικών παραγόντων.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η αγωγή με τη λετερμοβίρη θα πρέπει να ξεκινά από ένα γιατρό με εμπειρία στην διαχείριση ασθενών που έχουν υποβληθεί σε μία αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων ή μεταμόσχευση νεφρού.

Δοσολογία

Η λετερμοβίρη είναι επίσης διαθέσιμη για από στόματος χορήγηση (240 mg και 480 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, και 20 mg και 120 mg κοκκία σε φακελίσκο).

Τα δισκία λετερμοβίρης, τα κοκκία σε φακελίσκο, και το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως εναλλάξιμα κατά την κρίση του γιατρού. Η προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη για παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg κατά την εναλλαγή μεταξύ σκευασμάτων από στόματος και ενδοφλέβιας χορήγησης. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τις οδηγίες δοσολογίας της λετερμοβίρης επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ή της λετερμοβίρης κοκκία σε φακελίσκο.

HSCT

Η αγωγή με λετερμοβίρη θα πρέπει να ξεκινά μετά την αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT). Η αγωγή με λετερμοβίρη μπορεί να ξεκινά την ημέρα της μεταμόσχευσης και όχι αργότερα των 28 ημερών μετά την HSCT. Η αγωγή με τη λετερμοβίρη μπορεί να ξεκινά πριν ή μετά την εγκατάσταση του μοσχεύματος. Η προφύλαξη με τη λετερμοβίρη θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι 100 ημέρες μετά την HSCT.

Παρατεταμένη προφύλαξη με λετερμοβίρη πέραν των 100 ημερών μετά την HSCT μπορεί να είναι προς όφελος μερικών ασθενών σε υψηλό κίνδυνο όψιμης CMV επανενεργοποίησης (βλ. παράγραφο 5.1). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης της λετερμοβίρης για περισσότερο από 200 ημέρες δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές.

Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg που είναι HSCT λήπτες

Η συνιστώμενη δόση της λετερμοβίρης σε ενήλικες είναι 480 mg μία φορά ημερησίως.

Προσαρμογή δόσης σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg που είναι HSCT λήπτες

Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί σε 240 mg μία φορά ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

• Εάν η κυκλοσπορίνη εισαχθεί μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειώνεται σε 240 mg μία φορά ημερησίως.
• Εάν η κυκλοσπορίνη διακοπεί πριν την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης μπορεί να αυξηθεί σε 480 mg μία φορά ημερησίως.
• Εάν η δόση της κυκλοσπορίνης διακοπεί προσωρινά λόγω υψηλών επιπέδων κυκλοσπορίνης, δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης της λετερμοβίρης.

Παιδιατρικοί ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg και είναι HSCT λ ήπτες

Οι συνιστώμενες δόσεις λετερμοβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 (βλ. επίσης παράγραφο 5.2). Η λετερμοβίρη πρέπει να χορηγείται μία φορά ημερησίως.

Προσαρμογή δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg που είναι HSCT λήπτες

Εάν η ενδοφλέβια λετερμοβίρη συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, η δόση της λετερμοβίρης δεν απαιτεί προσαρμογή όπως φαίνεται στον Πίνακα 1 (βλ. επίσης παραγράφους 4.5 και 5.2 ).

Πίνακας 1: Συνιστώμενη δόση λετερμοβίρης πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση χωρίς ή με κυκλοσπορίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg

Μόσχευμα νεφρού

Η αγωγή με τη λετερμοβίρη θα πρέπει να ξεκινά την ημέρα της μεταμόσχευσης και όχι περισσότερο από 7 μέρες μετά τη μεταμόσχευση νεφρού και να συνεχίζεται έως 200 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση.

Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς βάρους τουλάχιστον 40 kg που είναι λήπτες μοσχεύματος νεφρού

Η συνιστώμενη δόση λετερμοβίρης είναι 480 mg μία φορά ημερησίως.

Προσαρμογή δόσης σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 40 kg που είναι λήπτες μοσχεύματος νεφρού

Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί σε 240 mg μία φορά ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

• Εάν η κυκλοσπορίνη εισαχθεί μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί στα 240 mg μία φορά ημερησίως.
• Εάν η κυκλοσπορίνη διακοπεί μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να αυξηθεί στα 480 mg μία φορά ημερησίως.
• Εάν η δόση της κυκλοσπορίνης διακοπεί προσωρινά λόγω υψηλών επιπέδων κυκλοσπορίνης, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης.

Παραλειφθείσα δόση

Εάν μία δόση παραλειφθεί, θα πρέπει να δοθεί στον ασθενή όσο το δυνατόν γρηγορότερα. Εάν είναι η ώρα για την επόμενη, παραλείψτε τη δόση που χάθηκε και επιστρέψτε στο κανονικό πρόγραμμα. Μην διπλασιάζετε την επόμενη δόση ή δίνετε περισσότερο από τη συνταγογραφημένη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης με βάση την ηλικία (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης με βάση την ήπια (Child-Pugh Βαθμός Α) προς μέτρια (Child-Pugh Βαθμός Β) ηπατική δυσλειτουργία. Η λετερμοβίρη δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή (Child-Pugh Βαθμός C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ.παράγραφο 5.2).

Συνδυασμένη ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία

Η λετερμοβίρη δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία συνδυασμένη με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση δόσης σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) που χρειάζονται ή όχι αιμοκάθαρση. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με ESRD.

Το PREVYMIS πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει υδροξυπροπυλοβεταδέξη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3). Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης λιγότερη απο 50 ml/min), ή σε νέα παιδιά (ηλικίας μικρότερης των 2 ετών) που λαμβάνουν PREVYMIS, συσσώρευση υδροξυπροπυλοβεταδέξης μπορεί να εμφανιστεί. Τα επίπεδα της κρεατινίνης του ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά στους ασθενείς αυτούς.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Εάν είναι δυνατόν, η ενδοφλέβια χορήγηση δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 4 εβδομάδες.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης σε ασθενείς HSCT βάρους χαμηλότερου των 5 kg ή σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού βάρους χαμηλότερου των 40 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Καμία σύσταση σχετικά με τη δοσολογία για ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού βάρους χαμηλότερου των 40 kg δεν μπορεί να υποστηριχθεί από φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική παρέκταση (extrapolation).

Τρόπος χορήγησης

Για ενδοφλέβια χρήση μόνο.

Η λετερμοβίρη πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση χρειάζεται αραίωση (βλ. παράγραφο 6.6) πριν τη χορήγηση.

Το αραιωμένο διάλυμα λετερμοβίρης πρέπει να χορηγείται μέσω ενός στείρου polyethersulone (PES) εν-σειρά φίλτρου 0,2 micron ή 0,22 micron. Μην χορηγείτε το αραιωμένο διάλυμα μέσω ενός άλλου φίλτρου εκτός από το στείρο PES εν-σειρά φίλτρο 0,2 micron ή 0,22 micron.

Η λετερμοβίρη θα πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση μόνο.

Μετά την αραίωση, η λετερμοβίρη θα πρέπει να χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης δια του περιφερικού ή κεντρικού φλεβικού καθετήρα χρησιμοποιώντας ένα συνολικό χρόνο 60 λεπτών περίπου. Το συνολικό περιεχόμενο του ενδοφλέβιου ασκού θα πρέπει να χορηγείται.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Συγχορήγηση με πιμοζίδη (βλ.παραγράφους 4.4 και 4.5). Συγχορήγηση με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (βλ.παραγράφους 4.4 και 4.5). Συγχορήγηση με St. John’s wort (Hypericum perforatum) (βλ. παράγραφο 4.5) Όταν η λετερμοβίρη συνδυάζεται με κυκλοσπορίνη:

• Η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran, της ατορβαστατίνης, της σιμβαστατίνης, της ροσουβαστατίνης ή της πιταβαστατίνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Παρακολούθηση του CMV DNA σε λήπτες HSCT

Σε μια Φάσης 3 δοκιμή (P001), η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης τεκμηριώθηκαν σε HSCT ασθενείς με ένα αρνητικό αποτέλεσμα ελέγχου CMV DNA, πριν την έναρξη της προφύλαξης. Το CMV DNA παρακολουθήθηκε σε μία εβδομαδιαία βάση μέχρι την Εβδομάδα 14 μετά την μεταμόσχευση, και ακολούθως κάθε δύο εβδομάδες μέχρι την Εβδομάδα 24. Σε περιπτώσεις κλινικά σημαντικής CMV DNAαιμίας ή νόσου, η προφύλαξη με λετερμοβίρη σταμάτησε και ξεκίνησε καθιερωμένη CMV προληπτική θεραπεία (PET) ή αγωγή. Σε ασθενείς στους οποίους η προφύλαξη με λετερμοβίρη ξεκίνησε και ο έλεγχος CMV DNA βρέθηκε ακολούθως θετικός στην ένταξη, η προφύλαξη θα πρέπει να συνεχιστεί εάν τα κριτήρια PET δεν πληρούνταν (βλ. παράγραφο 5.1).

Κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών ή μειωμένου θεραπευτικού αποτελέσματος λόγω φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων

Η ταυτόχρονη χρήση της λετερμοβίρης και ορισμένων φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να προκαλέσουν γνωστές ή δυνητικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μερικές από τις οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε:

• πιθανές κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από μεγαλύτερη έκθεση σε ταυτόχρονα χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα ή στη λετερμοβίρη.
• σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των ταυτόχρονα χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένο θεραπευτικό αποτέλεσμα του ταυτόχρονα χορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος.

Δείτε τον Πίνακα 2 για τα βήματα πρόληψης ή διαχείρισης αυτών των γνωστών ή δυνητικά σημαντικών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων των συστάσεων δοσολογίας (βλ. παράγράφους 4.3 και 4.5).

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Η λετερμοβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα CYP3A με στενά θεραπευτικά εύρη (π.χ. αλφαιντανύλη, φαιντανύλη και κινιδίνη) καθώς η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των CYP3A υποστρωμάτων. Συνιστάται στενή παρακολούθηση ή/και προσαρμογή της δόσης των συγχορηγούμενων CYP3A υποστρωμάτων (βλ.παράγραφο 4.5). Αυξημένη παρακολούθηση της κυκλοσπορίνης, του τακρόλιμους και του σιρόλιμους γενικά συνιστάται τις 2 πρώτες εβδομάδες μετά την έναρξη και τη διακοπή της λετερμοβίρης (βλ. παράγραφο 4.5) όπως και μετά την αλλαγή οδού χορήγησης της λετερμοβίρης.

Η λετερμοβίρη είναι ένας μέτριος επαγωγέας των ενζύμων και των μεταφορέων. Η επαγωγή μπορεί να αυξήσει τις μειωμένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μερικών μεταβολισμένων και μεταφερομένων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 4.5). Η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκου (TDM) επομένως συνιστάται για τη βορικοναζόλη. Η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου της μειωμένης αποτελεσματικότητας του dabigatran.

Η λετερμοβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται μέσω των OATP1B1/3 όπως είναι πολλές από τις στατίνες (βλ. παραγράφο 4.5 και Πίνακα 2).

Χορήγηση μέσω ενός στείρου PES εν-σειρά φίλτρου 0,2 ή 0,22 micron

Το PREVYMIS πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση μπορεί να περιέχει μερικά μικρά σχετιζόμενα με το προϊόν ημιδιάφανα ή λευκά σωματίδια. Η χορήγηση του αραιωμένου διαλύματος PREVYMIS απαιτεί πάντα την χρήση ενός στείρου PES εν-σειρά φίλτρου 0,2 micron ή 0,22 micron, ανεξάρτητα από το εάν αυτά τα σχετιζόμενα με το προϊόν σωματίδια είναι ορατά στο φιαλίδιο ή στο αραιωμένο διάλυμα (βλ. παραγράφους 4.2 και 6.6).

Έκδοχα

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 23 mg (ή 1 mmol) νατρίου ανά 240 mg φιαλιδίου, που ισοδυναμεί με 1,15 % της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής για έναν ενήλικα. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από τους ασθενείς σε δίαιτα ελεγχόμενου νατρίου.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 46 mg (ή 2 mmol) νατρίου ανά 480 mg φιαλιδίου, που ισοδυναμεί με 2,30 % της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής για έναν ενήλικα. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψην απο τους ασθενείς σε δίαιτα ελεγχόμενου νατρίου.

Κυκλοδεξτρίνη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 300 mg υδροξυπροπυλοβεταδέξης (κυκλοδεξτρίνη) ανά δόση 40 mg. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 450 mg υδροξυπροπυλοβεταδέξης (κυκλοδεξτρίνη) ανά δόση 60 mg. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 900 mg υδροξυπροπυλοβεταδέξης (κυκλοδεξτρίνη) ανά δόση 120 mg. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 1.800 mg υδροξυπροπυλοβεταδέξης (κυκλοδεξτρίνης) ανά 240 mg δόση. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 3.600 mg υδροξυπροπυλοβεταδέξης (κυκλοδεξτρίνης) ανά 480 mg δόση.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Γενικές πληροφορίες σχετικά με τις διαφορές στην έκθεση μεταξύ διαφορετικών σχημάτων αγωγής της λετερμοβίρης

-Η εκτιμώμενη έκθεση της λετερμοβίρης στο πλάσμα είναι διαφορετική ανάλογα με το δοσολογικό σχήμα που χρησιμοποιείται (βλέπε πίνακα στην παράγραφο 5.2). Επομένως, οι κλινικές επιπτώσεις των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων για τη λετερμοβίρη εξαρτώνται από ποιό σχήμα λετερμοβίρης χρησιμοποιήθηκε και εάν ή όχι η λετερμοβίρη συνδυάστηκε με την κυκλοσπορίνη. -Ο συνδυασμός κυκλοσπορίνης και λετερμοβίρη μπορεί να οδηγήσει σε πιο έντονες ή επιπρόσθετες επιδράσεις στην συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα σε σύγκριση με τη λετερμοβίρη μόνο (βλ. Πίνακα 2).

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη λετερμοβίρη

Οι οδοί απομάκρυνσης της λετερμοβίρης in vivo είναι η χολική απέκκριση και η γλυκουρονιδίωση. Η σχετική σημασία αυτών των οδών είναι άγνωστη. Και οι δύο οδοί απομάκρυνσης εμπλέκουν την ενεργή πρόσληψη μέσα στο ηπατοκύτταρο μέσω των ηπατικών μεταφορέων πρόσληψης OATP1B1/3. Μετά την πρόσληψη, η γλυκουρονιδίωση της λετερμοβίρης γίνεται με την μεσολάβηση των UGT1A1 και 3. Η λετερμοβίρη επίσης φαίνεται να υπόκειται σε Pgp και BCRP διαμεσολαβούμενη εκροή στο ήπαρ και στο έντερο (βλ. παράγραφο 5.2).

Επαγωγείς ενζύμων ή μεταφορέων που μεταβολίζουν φάρμακα

Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης (με ή χωρίς κυκλοσπορίνη) με ισχυρούς και μέτριους επαγωγείς των μεταφορέων (π.χ., P-gp) ή/και ένζυμα (π.χ., UGTs) δεν συνιστάται, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε υποθεραπευτική έκθεση στη λετερμοβίρη (βλ. Πίνακα 2). -Παραδείγματα ισχυρών επαγωγέων περιλαμβάνουν τη ριφαμπικίνη, τη φαινυτοΐνη, την καρβαμαζεπίνη, τη ριφαμπουτίνη και τη φαινοβαρβιτάλη. -Παραδείγματα μετρίων επαγωγέων περιλαμβάνουν τη θειοριδαζίνη, τη μοδαφινίλη, τη ριτοναβίρη, τη λοπιναβίρη, την εφαβιρένζη και την ετραβιρίνη.

Η συγχορήγηση με ριφαμπικίνη οδήγησε σε μια αρχική αύξηση των συγκεντρώσεων της λετερμοβίρης στο πλάσμα (λόγω της αναστολής των OATP1B1/3 ή/και της P-gp) η οποία δεν είναι κλινικά σχετική, ακολουθούμενη από κλινικά σημαντικές μειώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα (λόγω επαγωγής των P-gp/UGT) με συνεχιζόμενη συγχορήγηση ριφαμπικίνης (βλ. Πίνακα 2).

Επιπρόσθετες επιδράσεις άλλων προϊόντων στη λετερμοβίρη που είναι σχετικές όταν συνδυάζεται με κυκλοσπορίνη

Αναστολείς των OATP1B1 ή 3

Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης με φαρμακευτικά πρoϊόντα που είναι αναστολείς των μεταφορέων OATP1B1/3 μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα της λετερμοβίρης. Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη (έναν ισχυρό OATP1B1/3 αναστολέα), η συνιστώμενη δόση της λετερμοβίρης είναι 240 mg μία φορά ημερησίως σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg (βλ. Πίνακα 2 και παραγράφους 4.2 και 5.2). Εάν η ενδοφλέβια λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Πίνακα 2 και παραγράφους 4.2 και 5.2). Προσοχή συνιστάται εάν άλλοι OATP1B1/3 αναστολείς προστεθούν στη λετερμοβίρη συνδυασμένο με την κυκλοσπορίνη. -Παραδείγματα των OATP1B1 αναστολέων περιλαμβάνουν τη γεμφιμπροζίλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και ορισμένους αναστολείς πρωτεασών (αταζαναβίρη, σιμεπρεβίρη).

Αναστολείς της P-gp/BCRP

In vitro αποτελέσματα δείχνουν ότι η λετερμοβίρη είναι ένα υπόστρωμα της P-gp/BCRP. Μεταβολές στις συγκεντρώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα λόγω αναστολής της P-gp/BCRP από την ιτρακοναζόλη, δεν ήταν κλινικά σημαντικές.

Επίδραση της λετερμοβίρης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Φαρμακευτικά προϊόντα που κυρίως απομακρύνονται μέσω του μεταβολισμού ή επηρεάζονται από την ενεργό μεταφορά

Η λετερμοβίρη είναι ένας γενικός επαγωγέας in vivo των ενζύμων και των μεταφορέων. Εκτός εάν ένα συγκεκριμένο ένζυμο ή μεταφορέας επίσης αναστέλλεται (βλ.παρακάτω), επαγωγή μπορεί να αναμένεται. Για αυτό, η λετερμοβίρη μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στο πλάσμα και πιθανά τη μειωμένη αποτελεσματικότητα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία απομακρύνονται κυρίως μέσω του μεταβολισμού και της ενεργού μεταφοράς. Το μέγεθος της επαγωγικής επίδρασης εξαρτάται από την οδό χορήγησης της λετερμοβίρης και από το εάν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη. Η πλήρης επαγωγική επίδραση μπορεί να αναμένεται μετά από 10-14 ημέρες αγωγής με λετερμοβίρη. Ο χρόνος που χρειάζεται για να φτάσει τη σταθεροποιημένη κατάσταση ενός συγκεκριμένου επηρεαζόμενου φαρμακευτικού προϊόντος επίσης επηρεάζει το χρόνο που χρειάζεται για να φτάσει σε πλήρη επίδραση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

In vitro, η λετερμοβίρη είναι ένας αναστολέας των CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1, και ΟΑΤ3 σε in vivo σχετικές συγκεντρώσεις. In vivo μελέτες είναι διαθέσιμες και διευρευνούν την καθαρή επίδραση στα CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 και επιπρόσθετα στο CYP2C19. Η καθαρή επίδραση in vivo στα άλλα ένζυμα και μεταφορείς που αναφέρονται δεν είναι γνωστή. Λεπτομερείς πληροφορίες παρουσιάζονται παρακάτω.

Δεν είναι γνωστό εάν η λετερμοβίρη μπορεί να επηρεάσει την έκθεση της πιπερακιλλίνης/ταζομπακτάμης, της αμφοτερικίνης Β και της μικαφουγκίνης. Η πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ της λετερμοβίρης και αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων δεν έχει διερευνηθεί. Υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος μειωμένης έκθεσης λόγω επαγωγής αλλά το μέγεθος αυτής της επίδρασης και συνεπώς η κλινική σημασία είναι προς το παρόν άγνωστη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A

Η λετερμοβίρη είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A in vivo. Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης με από στόματος μιδαζολάμη (ενός CYP3A υποστρώματος) προκαλεί 2-3 φορές αυξημένες συγκεντρώσεις της μιδαζολάμης στο πλάσμα. Συγχορήγηση της λετερμοβίρης μπορεί να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των συγχορηγούμενων CYP3A υποστρωμάτων (βλ.παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). -Παραδείγματα τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων περιλαμβάνουν συγκεκριμένα ανοσοκατασταλτικά (πχ. κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, σιρόλιμους), αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης και την αμιωδαρόνη (βλ. Πίνακα 2). Η πιμοζίδη και τα αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας αντενδείκνυνται (βλ.παράγραφο 4.3). Το μέγεθος της ανασταλτικής επίδρασης του CYP3A, εξαρτάται από την οδό χορήγησης της λετερμοβίρης και από το εάν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη. Λόγω χρονοεξαρτώμενης αναστολής και ταυτόχρονης επαγωγής, η καθαρή ανασταλτική ενζυμική δράση μπορεί να μην επιτευχθεί μέχρι μετά από 10-14 ημέρες. Ο χρόνος που απαιτείται για να επιτευχθεί η σταθεροποιημένη κατάσταση ενός συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος θα επηρεάσει επίσης τον χρόνο που θα χρειαστεί για να επιτευχθεί πλήρες αποτέλεσμα των συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Όταν η αγωγή διακοπεί, χρειάζονται 10-14 ημέρες για να εξαφανιστεί η ανασταλτική επίδραση. Εάν γίνεται παρακολούθηση, αυτή συνιστάται τις 2 πρώτες εβδομάδες μετά την έναρξη και τη διακοπή της λετερμοβίρης (βλ.παράγραφο 4.4) όπως επίσης και μετά την αλλαγή οδού χορήγησης της λετερμοβίρης.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από το OATP1B1/3

Η λετερμοβίρη είναι ένας αναστολέας των OATP1B1/3 μεταφορέων. Η χορήγηση της λετερμοβίρης μπορεί να προκαλέσει μία κλινικά σημαντική αύξηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι OATP1B1/3 υποστρώματα. -Παραδείγματα τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων περιλαμβάνουν αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, την φεξοφεναδίνη, την ρεπαγλινίδη και τη γλυβουρίδη (βλ. Πίνακα 2). Συγκρίνοντας το σχήμα της λετερμοβίρης χορηγούμενο χωρίς κυκλοσπορίνη, η επίδραση είναι πιο έντονη μετά το ενδοφλέβιο παρά με την από στόματος λετερμοβίρη. Το μέγεθος της OATP1B1/3 αναστολής στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα είναι πιθανά υψηλότερο όταν η λετερμοβίρη συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη (έναν ισχυρό OATP1B1/3 αναστολέα). Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το σχήμα της λετερμοβίρης αλλάζει κατά τη διάρκεια της αγωγής με ένα OATP1B1/3 υπόστρωμα.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από τα CYP2C9 ή/και CYP2C19

Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης με την βορικοναζόλη (ένα CYP2C19 υπόστρωμα) οδήγησε σε σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις της βορικοναζόλης στο πλάσμα, υποδεικνύοντας ότι η λετερμοβίρη είναι ένας επαγωγέας των CYP2C19. Το CYP2C9 πιθανά επίσης επάγεται. Η λετερμοβίρη έχει τη δυνατότητα να μειώνει την έκθεση στα CYP2C9 ή/και CYP2C19 υποστρώματα δυνητικά οδηγώντας σε υποθεραπευτικά επίπεδα. -Παραδείγματα τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων περιλαμβάνουν τη βαρφαρίνη, τη βορικοναζόλη, τη διαζεπάμη, τη λανσοπραζόλη, την ομεπραζόλη, την εσομεπραζόλη, την παντοπραζόλη την τιλιδίνη, την τολμπουταμίδη (βλ. Πίνακα 2). Η επίδραση αναμένεται να είναι λιγότερο έντονη για την από στόματος λετερμοβίρη χωρίς κυκλοσπορίνη, παρά με την ενδοφλέβια λετερμοβίρη με ή χωρίς κυκλοσπορίνη, ή την από στόματος λετερμοβίρη με κυκλοσπορίνη. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το σχήμα της λετερμοβίρης αλλάζει κατά τη διάρκεια θεραπείας με ένα CYP2C9 ή CYP2C19 υπόστρωμα. Βλ. επίσης γενικές πληροφορίες για την επαγωγή παραπάνω σχετικά με τις χρονικές περιόδους της αλληλεπίδρασης.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2C8

Η λετερμοβίρη αναστέλλει το CYP2C8 in vitro, αλλά μπορεί επίσης να επάγει τα CYP2C8 με βάση το επαγωγικό του δυναμικό. Η καθαρή επίδραση in vivo είναι άγνωστη. -Ένα παράδειγμα ενός τέτοιου φαρμακευτικού προϊόντος το οποίο κυρίως απομακρύνεται μέσω των CYP2C8 είναι η ρεπαγλινίδη (βλ. Πίνακα 2). Ταυτόχρονη χρήση ρεπαγλινίδης και λετερμοβίρης με ή χωρίς κυκλοσπορίνη δεν συνιστάται.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από την P-gp στο έντερο

Η λετερμοβίρη είναι ένας επαγωγέας της εντερικής P-gp. Η χορήγηση της λετερμοβίρης μπορεί να οδηγήσει σε μια κλινικά σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των συγχορηγούμενων προϊόντων τα οποία μεταφέρονται σημαντικά από την P-gp στο έντερο όπως το dabigatran και η σοφοσμπουβίρη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2B6, το UGT1A1 ή μεταφέρονται από τη BCRP ή το OATP2B1

Η λετερμοβίρη είναι ένας γενικός επαγωγέας in vivo αλλά επίσης έχει παρατηρηθεί ότι αναστέλλει το CYP2B6, το UGT1A1 τη BCRP και το OATP2B1 in vitro. Το καθαρό αποτέλεσμα in vivo είναι άγνωστο. Επομένως, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων ή μεταφορείς μπορεί να αυξηθούν ή να μειωθούν όταν συγχορηγηθούν με τη λετερμοβίρη. Μπορεί να συνιστάται επιπρόσθετη παρακολούθηση. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. -Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταβολίζονται από το CYP2B6 περιλαμβάνουν τη βουπροπιόνη. -Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταβολίζονται από τοUGT1A1 είναι η ραλτεγκραβίρη και η ντολουτεγκραβίρη. -Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταφέρονται από τη BCRP περιλαμβάνουν τη ροσουβαστατίνη και τη σουλφασαλαζίνη. -Ένα παράδειγμα ενός φαρμακευτικού προϊόντος που μεταφέρεται από το OATP2B1 είναι η σελιπρολόλη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από το νεφρικό μεταφορέα OAT3

In vitro αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η λετερμοβίρη είναι ένας αναστολέας του ΟΑΤ3, επομένως η λετερμοβίρη μπορεί να είναι ένας OAT3 αναστολέας in vivo. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από το OAT3 μπορεί να αυξηθούν. -Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από το OAT3 περιλαμβάνουν τη σιπροφλοξασίνη, την τενοφοβίρη, την ιμιπενέμη και τη σιλαστατίνη.

Γενικές πληροφορίες

Εάν γίνουν προσαρμογές της δόσης των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων λόγω της αγωγής με τη λετερμοβίρη, οι δόσεις θα πρέπει να αναπροσαρμοστούν μετά την ολοκλήρωση της αγωγής με τη λετερμοβίρη. Μια αναπροσαρμογή της δόσης μπορεί επίσης να είναι απαραίτητη κατά την αλλαγή της οδού χορήγησης ή του ανοσοκατασταλτικού.

Ο Πίνακας 2 παρέχει έναν κατάλογο των γνωστών ή των δυνητικά κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων των φαρμακευτικών προϊόντων. Οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που περιγράφονται βασίζονται σε μελέτες ενηλίκων που διεξήχθηκαν με τη λετερμοβίρη ή είναι προβλεπόμενες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, οι οποίες μπορεί να εμφανιστούν με τη λετερμοβίρη (βλ. παραγράφους 4.4, 5.1 και 5.2).

Πίνακας 2: Αλληλεπιδράσεις και συστάσεις δόσης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Σημειώνεται ότι ο πίνακας δεν είναι πλήρης αλλά παρέχει παραδείγματα κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων. Βλ. επίσης το γενικό κείμενο περί φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων παραπάνω.

Εκτός και αν ορίζεται διαφορετικά, μελέτες αλληλεπίδρασης διεξήχθηκαν σε ενήλικες με την από του στόματος λετερμοβίρη χωρίς κυκλοσπορίνη. Παρακαλώ σημειώστε ότι το δυναμικό αλληλεπίδρασης και οι κλινικές επιπτώσεις μπορεί να είναι διαφορετικές ανάλογα με το εάν η λετερμοβίρη χορηγείται από στόματος ή ενδοφλέβια και εάν η κυκλοσπορίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα. Όταν αλλάζει η οδός χορήγησης, ή εάν αλλάζει το ανοσοκατασταλτικό, η σύσταση που αφορά τη συγχορήγηση θα πρέπει να αναθεωρείται.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της λετερμοβίρης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ.παράγραφο 5.3). Η λετερμοβίρη δεν συνιστάται κατά την κύηση και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η λετερμοβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε πειραματόζωα έχουν δείξει απέκκριση της λετερμοβίρης στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα νεογνά/βρέφη. Πρέπει να αποφασίζεται εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα γίνει διακοπή της θεραπείας/αποχή από τη θεραπεία με τη λετερμοβίρη λαμβάνοντας υπόψη το όφελος από τον θηλασμό για το παιδί και το όφελος από τη θεραπεία για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπήρξαν επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών αρουραίων. Μη αναστρέψιμη τοξικότητα των όρχεων και δυσλειτουργία γονιμότητας παρατηρήθηκε σε αρσενικούς αρουραίους, αλλά όχι σε αρσενικά ποντίκια ή αρσενικές μαϊμούδες (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η λετερμοβίρη μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κόπωση και ίλιγγος έχουν αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς κατά την διάρκεια της αγωγής με τη λετερμοβίρη, οι οποίες μπορεί να επηρεάζουν την ικανότητα ενός ασθενούς να οδηγεί ή να χρησιμοποιεί μηχανήματα (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη προφίλ ασφαλείας

Η αξιολόγηση της ασφάλειας της λετερμοβίρης βασίστηκε σε τρεις Φάσης 3 κλινικές δοκιμές.

HSCT

Στην P001, 565 ενήλικοι HSCT λήπτες έλαβαν λετερμοβίρη ή εικονικό φάρμακο έως την Εβδομάδα 14 μετά τη μεταμόσχευση και παρακολουθήθηκαν για ασφάλεια έως την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση (βλ.παράγραφο 5.1). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, που εμφανίζονται σε τουλάχιστον 1% των ατόμων της ομάδας της λετερμοβίρης και σε συχνότητα μεγαλύτερη από το εικονικό φάρμακο, ήταν: ναυτία (7,2%), διάρροια (2,4%) και έμετος (1,9%). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της λετερμοβίρης ήταν: ναυτία (1,6%), έμετος (0,8%), και κοιλιακό άλγος (0,5%).

Στην P040, 218 ενήλικοι λήπτες HSCT έλαβαν λετερμοβίρη ή εικονικό φάρμακο από την Εβδομάδα 14 (~100 ημέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την HSCT και παρακολουθήθηκαν για ασφάλεια έως την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT (βλ. παράγραφο 5.1). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν σύμφωνες με το προφίλ ασφάλειας της λετερμοβίρης όπως χαρακτηρίστηκε στην μελέτη P001.

Μόσχευμα νεφρού

Στην P002, 292 ενήλικοι λήπτες μοσχεύματος νεφρού έλαβαν λετερμοβίρη έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την μεταμόσχευση (βλ. παράγραφο 5.1).

Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες ταυτοποιήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν τη λετερμοβίρη σε κλινικές δοκιμές. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω ανά κατηγορία/όργανο σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνή (≥ 1/10), συχνή (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνή (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνια (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) ή πολύ σπάνια (< 1/10.000).

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναγνωρίστηκαν με τη λετερμοβίρη

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αξιολόγηση ασφάλειας της λετερμοβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση έως την ηλικία των 18 ετών βασίστηκε σε μια κλινική δοκιμή Φάσης 2β (P030). Στην P030, 63 λήπτες HSCT υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λετερμοβίρη έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT. Η ηλικιακή τους κατανομή ήταν ως εξής, ειδικότερα 28 έφηβοι, 14 παιδιά ηλικίας 7 έως 12 ετών, 13 ηλικίας 2 έως 7 ετών, και 8 ηλικίας έως 2 ετών (5 από αυτά ηλικίας κάτω του 1 έτους).Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σύμφωνες με αυτές που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες της λετερμοβίρης σε ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει εμπειρία υπερδοσολογίας στον άνθρωπο με τη λετερμοβίρη. Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών Φάσης 1, 86 υγιή ενήλικα άτομα έλαβαν δόσεις που κυμαίνονταν από 720 mg/ημέρα έως 1.440 mg/ημέρα της λετερμοβίρης επί ως 14 ημέρες. Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοιο με αυτό της κλινικής δόσης των 480 mg/ημέρα. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με τη λετερμοβίρη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται ο ασθενής να παρακολουθείται για ανεπιθύμητες ενέργειες και να εφαρμόζεται κατάλληλη συμπτωματική αγωγή.

Δεν είναι γνωστό εάν η αιμοκάθαρση θα οδηγήσει σε ουσιαστική απομάκρυνση της λετερμοβίρης από την συστηματική κυκλοφορία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιϊκά για συστηματική χρήση, άμεσα δρώντα αντιϊκά, κωδικός ATC: J05AX18

Μηχανισμός δράσης

Η λετερμοβίρη αναστέλλει το σύμπλοκο της DNA-τερμινάσης του CMV, η οποία είναι απαραίτητη για τη διάσπαση και το πακετάρισμα του ιικού DNA των απογόνων (viral progeny).Η λετερμοβίρη επηρεάζει τον σχηματισμό γονιδιωμάτων κατάλληλου μοναδιαίου μεγέθους και παρεμβαίνει στην ωρίμανση των ιοσωμάτιων.

Αντιική δραστικότητα

Η διάμεση τιμή EC50 της λετερμοβίρης έναντι μίας σειράς κλινικών CMV απομονωθέντων στελεχών μίας κυτταροκαλλιέργειας μοντέλου μόλυνσης, ήταν 2,1 nM (εύρος=0,7 nM έως 6,1 nM, n=74).

Ιική αντοχή

Σε κυτταροκαλλιέργεια

Τα γονίδια UL51, UL56, και UL89 του CMV κωδικοποιούν υπομονάδες της DNA-τερμινάσης του CMV. Μεταλλαγμένα στελέχη του CMV με μειωμένη ευαισθησία στη λετερμοβίρη έχουν επιβεβαιωθεί σε κυτταροκαλλιέργεια. Οι τιμές EC50 για τα ανασυνδυασμένα μεταλλαγμένα στελέχη CMV που εκφράζουν τις υποκαταστάσεις, χαρτογραφούνται στο pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D), και pUL89 (N320H, D344E) και ήταν 1,6 έως < 10 φορές υψηλότερες από εκείνες του φυσικού τύπου αναφοράς. Αυτές οι τιμές δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντικές. Οι τιμές EC50 για τα ανασυνδυασμένα μεταλλαγμένα στελέχη CMV που εκφράζουν την pUL51 υποκατάσταση A95V ή τις pUL56 υποκαταστάσεις N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S και R369T ήταν 10 έως 9.300 φορές υψηλότερες από αυτές του φυσικού τύπου ιού αναφοράς.Μερικές από αυτές τις υποκαταστάσεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη σε κλινικές δοκιμές (δείτε παρακάτω).

Σε κλινικές δοκιμές

Σε μία δοκιμή Φάσης 2β, η οποία αξιολόγησε δόσεις της λετερμοβίρης των 60, 120 ή 240 mg/ημέρα ή το εικονικό φάρμακο για έως 84 ημέρες σε 131 ενήλικους λήπτες HSCT, πραγματοποιήθηκε ανάλυση της αλληλουχίας DNA μίας επιλεγμένης περιοχής του UL56 (αμινοξέα 231 έως 369) σε δείγματα που ελήφθησαν από 12 άτομα τα οποία έλαβαν λετερμοβίρη, και εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη και των οποίων τα δείγματα ήταν διαθέσιμα για ανάλυση. Ένα άτομο (το οποίο έλαβε 60 mg/ημέρα) είχε μία ανθεκτική στη λετερμοβίρη γονοτυπική παραλλαγή (GV) (V236M).

Σε μία δοκιμή Φάσης 3 (P001), ανάλυση της αλληλουχίας του DNA του συνόλου των κωδικών περιοχών του UL56 και του UL89 πραγματοποιήθηκε σε δείγματα που ελήφθησαν από 40 ενήλικα άτομα τα οποία έλαβαν λετερμοβίρη, του πληθυσμού FAS τα οποία και εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη και των οποίων τα δείγματα ήταν διαθέσιμα για ανάλυση. Δύο άτομα ανιχνεύθηκαν με GV ανθεκτική στη λετερμοβίρη, και τα δύο με υποκαταστάσεις χαρτογραφημένες στο pUL56. Ένα άτομο είχε την υποκατάσταση V236M και το άλλο άτομο είχε την υποκατάσταση E237G. Ένα επιπλέον άτομο, το οποίο είχε ανιχνεύσιμο CMV DNA στην ένταξη (και για αυτό το λόγο δεν ήταν στον πληθυσμό FAS), είχε τις pUL56 υποκαταστάσεις, C325W και R369T, που ανιχνεύθηκαν μετά τη διακοπή της λετερμοβίρης.

Σε μια δοκιμή Φάσης 3 (P040), πραγματοποιήθηκε ανάλυση αλληλουχίας DNA ολόκληρων κωδικοποιών περιοχών των UL51, UL56 και UL89 σε δείγματα που ελήφθησαν από 32 ενήλικα άτομα (ανεξάρτητα από την ομάδα θεραπείας) που παρουσίασαν αποτυχία στην προφύλαξη ή που διέκοψαν νωρίς με CMV ι αιμία. Δεν ανιχνεύθηκαν υποκαταστάσεις σχετιζόμενες με την αντίσταση στη λετερμοβίρη πάνω από το επικυρωμένο όριο 5% της ανάλυσης.

Σε μια δοκιμή Φάσης 3 (P002), διεξήχθη ανάλυση αλληλουχίας DNA ολόκληρων κωδικοποιών περιοχών των UL51, UL56 και UL89 σε δείγματα που ελήφθησαν από 52 ενήλικα άτομα σε θεραπεία με λετερμοβίρη που παρουσίασαν νόσο CMV ή που αποχώρησαν νωρίς με CMV ι αιμία. Δεν ανιχνεύθηκαν υποκαταστάσεις σχετιζόμενες με την αντίσταση στη λετερμοβίρη πάνω από το επικυρωμένο όριο 5% της ανάλυσης.

Σε μια δοκιμή Φάσης 2b (P030), διεξήχθη ανάλυση αλληλουχίας DNA ολόκληρων κωδικοποιών περιοχών των UL51, UL56 και UL89 σε δείγματα που ελήφθησαν από 10 παιδιατρικούς συμμετέχοντες που έλαβαν λετερμοβίρη σε μια επίσκεψη για την αξιολόγηση της λοίμωξης από CMV. Συνολικά 2 υποκαταστάσεις, που σχετίζονται με την αντίσταση στη λετερμοβίρη και οι οποίες αντιστοιχούν στο pUL56, ανιχνεύθηκαν σε 2 άτομα. Ένα άτομο είχε την υποκατάσταση R369S και το άλλο άτομο είχε την υποκατάσταση C325W.

Διασταυρούμενη αντοχή

Η διασταυρούμενη αντοχή δεν είναι πιθανή με φαρμακευτικά προϊόντα με διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Η λετερμοβίρη είναι πλήρως ενεργή ενάντια σε ιικούς πληθυσμούς με υποκαταστάσεις που επιφέρουν αντοχή στους αναστολείς της DNA-πολυμεράσης του CMV (γκανσικλοβίρη, σιντοφοβίρη, φοσκαρνέτη ). Ένα σύνολο ανασυνδυασμένων στελεχών CMV με υποκαταστάσεις που επιφέρουν αντοχή στη λετερμοβίρη ήταν πλήρως ευαίσθητα στην σιντοφοβίρη, τη φοσκαρνέτη και την γκανσικλοβίρη με την εξαίρεση ενός ανασυνδυασμένου στελέχους με την pUL56 E237G υποκατάσταση η οποία επιφέρει μια μείωση 2,1 φορών ως προς την ευαισθησία στην γκανσικλοβίρη συγκριτικά με τον φυσικό τύπο.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση της λετερμοβίρης στο διάστημα QTc σε ενδοφλέβια χορηγούμενες δόσεις έως 960 mg, αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, εφάπαξ δόσης, ενεργά ελεγχόμενη (μοξιφλοξασίνη 400 mg από του στόματος), 4 περιόδων, διασταυρούμενη διεξοδική QT δοκιμή σε 38 ενήλικα υγιή άτομα. Η λετερμοβίρη δεν παρατείνει το QTc σε οποιοδήποτε κλινικά σημαντικό βαθμό, έπειτα από την ενδοφλέβια δόση των 960 mg με συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου 2 φορές υψηλότερες από ότι με την ενδοφλέβια δόση των 480 mg.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ενήλικες οροθετικοί CMV λήπτες [R+] ενός αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων

P001: Προφύλαξη έως την Εβδομάδα 14 (~100 ημέρες) μετά την HSCT

Με σκοπό να αξιολογηθεί η προφύλαξη με λετερμοβίρη ως μία προληπτική στρατηγική για τη λοίμωξη ή τη νόσο CMV, η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο Φάσης 3 δοκιμή (P001) σε ενήλικες CMV-οροθετικούς λήπτες [R+] ενός αλλογενούς HSCT. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν είτε λετερμοβίρη σε μία δόση 480 mg μία φορά ημερησίως, προσαρμοσμένη στα 240 mg όταν συγχορηγούταν με κυκλοσπορίνη ή εικονικό φάρμακο. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση το ερευνητικό κέντρο και τον κίνδυνο (υψηλός έναντι χαμηλού) για την επανενεργοποίηση του CMV κατά τη στιγμή της εισόδου στη μελέτη. Η λετερμοβίρη χορηγήθηκε μετά την HSCT (Ημέρα 0-28 μετά την HSCT) και συνεχίστηκε μέχρι την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT. Η λετερμοβίρη χορηγήθηκε είτε από στόματος είτε ενδοφλέβια. Η δόση της λετερμοβίρης ήταν ίδια ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν έως την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT για το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας με συνεχόμενη παρακολούθηση μέχρι την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT.

Τα άτομα παρακολουθήθηκαν για το CMV DNA εβδομαδιαία μέχρι την εβδομάδα 14 μετά την HSCT και έπειτα κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 24 μετά την HSCT, με έναρξη καθιερωμένης CMV προφυλακτικής θεραπείας εάν η CMV DNAαιμία θεωρούνταν κλινικά σημαντική. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν μέχρι την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT .

Μεταξύ των 565 ατόμων που έλαβαν θεραπεία, τα 373 άτομα έλαβαν λετερμοβίρη (συμπεριλαμβανομένων 99 ατόμων που έλαβαν τουλάχιστον μία ενδοφλέβιαδόση) και 192 άτομα έλαβαν εικονικό φάρμακο (συμπεριλαμβανομένων 48 ατόμων που έλαβαν τουλάχιστον μία ενδοφλέβιαδόση). Ο διάμεσος χρόνος έναρξης της λετερμοβίρης ήταν 9 μέρες μετά την μεταμόσχευση. Στο τριάντα επτά τοις εκατό (37 %) των ατόμων έγινε εγκατάσταση του μοσχεύματος κατά την έναρξη. Η διάμεση ηλικία ήταν 54 έτη (εύρος 18 έως 78 έτη), 56 (15,0 %) άτομα ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, 58 % ήταν άνδρες, 82 % ήταν Λευκοί, 10 % ήταν Ασιάτες, 2 % ήταν Μαύροι ή Αφρικανικής καταγωγής και 7 % ήταν Ισπανικής ή Λατινικής καταγωγής. Στην έναρξη το 50 % των ατόμων έλαβαν ένα μυελοεκκαθαριστικό σχήμα, το 52 % λάμβανε κυκλοσπορίνη και το 42 % λάμβανε τακρόλιμους. Οι πιο κοινοί πρωταρχικοί λόγοι για μεταμόσχευση ήταν η οξεία μυελοειδής λευχαιμία (38 %), το μυελοβλαστικό σύνδρομο (15 %) και το λέμφωμα (13 %). Δώδεκα τοις εκατό (12 %) των ατόμων ήταν θετικοί για το DNA του CMV κατά την έναρξη.

Κατά την έναρξη, το 31 % των ατόμων βρίσκονταν σε υψηλό κίνδυνο για επανενεργοποίηση όπως ορίζεται από ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα κριτήρια: Δότης συνδεόμενος (συγγενής) με τα ανθρώπινα λευκοκυτταρικά αντιγόνα (HLA) με τουλάχιστον μία αναντιστοιχία σε ένα από τους ακόλουθους τρεις HLA-γενετικούς επιτόπους: HLA-A, -B ή –DR, απλοταυτόσημος δότης, μη συγγενής δότης με μία τουλάχιστον αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τέσσερεις HLA γενετικούς επίτοπους: HLA-A, -B, -C και -DRB1, χρήση ομφαλιοπλακουντιακού αίματος ως πηγή βλαστοκυττάρων, χρήση ex-vivo μοσχευμάτων από τα οποία έχουν αφαιρεθεί τα Τ-κύτταρα, Αντίδραση Μοσχεύματος έναντι του Ξενιστή (GVHD) Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου που απαιτεί συστηματικά κορτικοστεροειδή.

Κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της κλινικά σημαντικής CMV λοίμωξης στην P001 ορίστηκε από την επίπτωση της CMV DNAαιμίας η οποία επιβάλλει αντι-CMV προφυλακτική θεραπεία (PET) ή εμφάνιση CMV νόσου τελικού οργάνου. Χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση Μη-Ολοκλήρωση=Αποτυχία, σύμφωνα με την οποία οι ασθενείς που διέκοψαν την μελέτη πριν την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT ή είχαν έλλειψη έκβασης στην Εβδομάδα 24 μετά την HSCT, προσμετρήθηκαν ως αποτυχίες.

Η λετερμοβίρη έδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην ανάλυση του κύριου καταληκτικού σημείου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 4. Η εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας του -23,5 % ήταν στατιστικά σημαντική (μονόπλευρη p-value <0,0001).

Πίνακας 4: P001: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε HSCT λήπτες (NC=F Προσέγγιση, FAS Πληθυσμός)

Οι παράγοντες που σχετίστηκαν με CMV DNAαιμία μετά την Εβδομάδα 14 από την HSCT μεταξύ των ατόμων που έλαβαν θεραπεία λετερμοβίρη περιελάμβαναν υψηλό κίνδυνο για επανενεργοποίηση CMV κατά την έναρξη, έχοντας GVHD και χρήση κορτικοστεροειδών, και CMV αρνητικό ορότυπο δότη.

Γράφημα 1: P001: Διάγραμμα χρόνου Kaplan-Meier για την έναρξη της αντι-CMV PET ή την έναρξη της CMV νόσου τελικού οργάνου έως την Εβδομάδα 24 μετά την μεταμόσχευση σε HSCT λήπτες (FAS πληθυσμός)

Δεν υπήρξαν διαφορές στην επίπτωση ή στον χρόνο μέχρι την εγκατάσταση του μοσχεύματος μεταξύ των ομάδων της λετερμοβίρης και του εικονικού φαρμάκου.

Η αποτελεσματικότητα σταθερά ευνοούσε τη λετερμοβίρη σε όλες τις υπο-ομάδες συμπεριλαμβανομένων χαμηλού και υψηλού κινδύνου για την CMV επανενεργοποίηση, προπαρασκευαστικών σχημάτων και συγχορηγούμενων ανοσοκατασταλτικών σχημάτων (βλ. Γράφημα 2).

Γράφημα 2: P001: Διάγραμμα δάσος του ποσοστού των ατόμων που ξεκίνησαν αντι-CMV PET ή με CMV νόσο τελικού οργάνου έως την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT μέσω επιλεγμένων υπο-ομάδων (NC=F προσέγγιση, FAS πληθυσμός)

NC=F. Μη Ολοκληρωση=Αποτυχία. Με την προσέγιση NC=F, τα άτομα που αποχώρησαν από τη μελέτη πριν την Εβδομάδα 24 μετά την μεταμόσχευση ή δεν είχαν έκβαση στην Εβδομάδα 24 μετά την μεταμόσχευση προσμετρήθηκαν ως αποτυχίες.

P040: Προφύλαξη από την Εβδομάδα 14 (~100 ημέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την HSCT

Η αποτελεσματικότητα της επέκτασης της προφύλαξης με λετερμοβίρη από την Εβδομάδα 14 (~100 ημέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την HSCT σε ασθενείς σε κίνδυνο για όψιμη λοίμωξη και νόσο CMV αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης 3 (P040) σε ενήλικες CMV-οροθετικούς λήπτες [R+] αλλογενούς HSCT. Τα επιλέξιμα άτομα που ολοκλήρωσαν την προφύλαξη με λετερμοβίρη έως ~100 ημέρες μετά την HSCT τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν λετερμοβίρη ή εικονικό φάρμακο από την Εβδομάδα 14 έως την Εβδομάδα 28 μετά την HSCT. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν έως την Εβδομάδα 28 μετά την HSCT για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας με συνεχή παρακολούθηση εκτός θεραπείας έως την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT.

Μεταξύ των 218 ατόμων που έλαβαν θεραπεία, 144 άτομα έλαβαν λετερμοβίρη και 74 έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η διάμεση ηλικία ήταν 55 έτη (εύρος: 20 έως 74 έτη), 62% ήταν άρρενες, 79% ήταν λευκοί, 11% ήταν Ασιάτες, 2% ήταν Μαύροι και 10% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι. Οι πιο συχνοί λόγοι για μεταμόσχευση ήταν η οξεία μυελογενής λευχαιμία (42%), η οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία (15%) και το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (11%).

Κατά την είσοδο στην μελέτη, όλα τα άτομα είχαν παράγοντες κινδύνου για όψιμη λοίμωξη και νόσο CMV, με το 64% να έχει δύο ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου. Οι παράγοντες κινδύνου περιελάμβαναν: Δότης HLA-σχετιζόμενος (συγγενής) με τουλάχιστον μία αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τρεις τόπους του γονιδίου HLA: HLA-A, -B ή -DR, απλοταυτόσημος δότης, μη σχετιζόμενος δότης με τουλάχιστον μία αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τέσσερις τόπους γονιδίου HLA: HLA-A, -B, -C και -DRB1, χρήση αίματος από τον ομφάλιο λώρο ως πηγή βλαστοκυττάρων, χρήση ex vivo μοσχευμάτων χωρίς Τ-κύτταρα, λήψη αντι-θυμοκυτταρικής σφαιρίνης, λήψη αλεμτουζουμάμπης, χρήση συστηματικά πρεδνιζόνης (ή ισοδύναμου) σε δόση ≥ 1 mg/kg σωματικού βάρους την ημέρα.

Πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας

Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας της P040 ήταν η επίπτωση της κλινικά σημαντικής λοίμωξης CMV έως την Εβδομάδα 28 μετά την HSCT. Η κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ορίστηκε ως η εμφάνιση είτε της νόσου του τελικού οργάνου CMV, είτε η έναρξη του αντι-CMV PET με βάση την τεκμηριωμένη ιαιμία CMV και την κλινική κατάσταση του ατόμου. Χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση της Παρατηρηθείσας Αποτυχίας (OF), στην οποία τα άτομα που ανέπτυξαν κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ή διέκοψαν πρόωρα τη μελέτη με ιαιμία μετρήθηκαν ως αποτυχίες.

Η λετερμοβίρη επέδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην ανάλυση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 5. Η εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας -16,1% ήταν στατιστικά σημαντική (μονόπλευρη p-value=0,0005). Η αποτελεσματικότητα ευνοούσε σταθερά τη λετερμοβίρη σε όλες τις υποομάδες με βάση τα χαρακτηριστικά του ατόμου (ηλικία, φύλο, φυλή) και τους παράγοντες κινδύνου για όψιμη λοίμωξη και νόσο CMV.

Πίνακας 5: P040: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε λήπτες HSCT σε κίνδυνο για όψιμη λοίμωξη και νόσο CMV (OF προσέγγιση, FAS πληθυσμός)

χρησιμοποιώντας τη στρωματοποιημένη σταθμισμένη μέθοδο Mantel-Haenszel με τη διαφορά να σταθμίζεται μέσω του αρμονικού μέσου του μεγέθους του δείγματος ανά σκέλος για κάθε στρώμα (απλοταυτόσημος δότης ναι ή όχι). Μια μονόπλευρη p-value ≤0,0249 χρησιμοποιήθηκε για τη δήλωση της στατιστικής σημαντικότητας. Προσέγγιση για τη διαχείριση τιμών που λείπουν: Προσέγγιση Παρατηρούμενης Αποτυχίας (OF). Με την προσέγγιση OF, η αποτυχία ορίστηκε ως όλα τα άτομα που ανέπτυξαν κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ή αποχώρησαν πρόωρα από την μελέτη με CMV ιαιμία από την Εβδομάδα 14 (~100 μέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την HSCT. N=Αριθμός ατόμων σε κάθε ομάδα θεραπείας. n (%)=Αριθμός (ποσοστό) ατόμων σε κάθε υποκατηγορία.

P002: Ενήλικες CMV-οροαρνητικοί λήπτες μοσχεύματος νεφρού από CMV-οροθετικό δότη [D+/R-]

Για να αξιολογηθεί η προφύλαξη με λετερμοβίρη ως προληπτική στρατηγική για τη νόσο του CMV σε λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα σύγκρισης, μη κατωτερότητας δοκιμή Φάσης 3 (P002) σε ενήλικες λήπτες μοσχεύματος νεφρού σε υψηλό κίνδυνο [D+/R-]. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν είτε λετερμοβίρη είτε βαλγκανσικλοβίρη. Η λετερμοβίρη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ακυκλοβίρη. H βαλγκανσικλοβίρη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με εικονικό φάρμακο σε ακυκλοβίρη. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με τη χρήση ή μη υψηλής κυτταρολυτικής, αντι-λεμφοκυτταρικής ανοσοθεραπείας κατά τη διάρκεια της επαγωγής. Η λετερμοβίρη ή η βαλγκανσικλοβίρη ξεκίνησαν μεταξύ της Ημέρας 0 και της Ημέρας 7 μετά την μεταμόσχευση νεφρού και συνεχίστηκαν έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την μεταμόσχευση. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν έως την Εβδομάδα 52 μετά την μεταμόσχευση.

Μεταξύ των 589 ατόμων που έλαβαν θεραπεία, 292 άτομα έλαβαν λετερμοβίρη και 297 έλαβαν βαλγκανσικλοβίρη. Η διάμεση ηλικία ήταν 51 έτη (εύρος: 18 έως 82 έτη), το 72% ήταν άρρενες, το 84% ήταν Λευκοί, το 2% ήταν Ασιάτες, το 9% ήταν Μαύροι, το 17% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι, και το 60% έλαβε νεφρό από νεκρό δότη. Οι πιο συχνοί κύριοι λόγοι για μεταμόσχευση ήταν η συγγενής κυστική νεφρική νόσος (17%), η υπέρταση (16%) και ο διαβήτης/διαβητική νεφροπάθεια (14%).

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της P002 ήταν η συχνότητα εμφάνισης της νόσου CMV (νόσος του τελικού οργάνου CMV ή σύνδρομο CMV, επιβεβαιωμένο από ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης) έως την Εβδομάδα 52 μετά την μεταμόσχευση. Χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση OF, κατά την οποία οι ασθενείς που αποχώρησαν πρόωρα από την μελέτη για οποιονδήποτε λόγο ή έλειπαν δεδομένα στο χρονικό σημείο δεν θεωρήθηκαν αποτυχίες.

Η λετερμοβίρη έδειξε μη κατωτερότητα έναντι της βαλγκανσικλοβίρης στην ανάλυση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6: P002: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε λήπτες μοσχέυματος νεφρού (OF προσέγγιση, FAS πληθυσμός)

† Τα CIs 95% για τις διαφορές θεραπείας στην ποσοστιαία απόκριση υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη στρωματοποιημένη σταθμισμένη μέθοδο Mantel-Haenszel με τη διαφορά να σταθμίζεται μέσω του αρμονικού μέσου του μεγέθους του δείγματος ανά σκέλος για κάθε στρώμα (χρήση/μη χρήση άκρως κυτταρολυτικής, αντι-λεμφοκυτταρικής ανοσοθεραπείας κατά τη διάρκεια της επαγωγής). ‡ Με βάση ένα περιθώριο μη κατωτερότητας 10%, η λετερμοβίρη δεν είναι κατώτερη από τη βαλγκανσικλοβίρη. Προσέγγιση χειρισμού τιμών που λείπουν: Προσέγγιση Παρατηρούμενης Αποτυχίας (OF). Με την προσέγγιση OF, οι συμμετέχοντες που διακόπτουν πρόωρα τη μελέτη για οποιονδήποτε λόγο δεν θεωρούνται αποτυχίες. Σημείωση: Τα άτομα που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της λετερμοβίρης έλαβαν ακυκλοβίρη για προφύλαξη από τον ιό του απλού έρπητα (HSV) και τον ιό του έρπητα ζωστήρα (VZV). Τα άτομα που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της βαλγκανσικλοβίρης έλαβαν εικονικό φάρμακο αντί ακυκλοβίρης. N=αριθμός ατόμων σε κάθε θεραπευτική ομάδα. n (%)=Αριθμός (ποσοστό) ατόμων σε κάθε υποκατηγορία.

Η αποτελεσματικότητα ήταν συγκρίσιμη σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων του φύλου, της ηλικίας, της φυλής, της περιοχής, και της χρήσης/μη χρήσης ισχυρά κυτταρολυτικής, αντι-λεμφοκυτταρικής ανοσοθεραπείας κατά την επαγωγή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

P030: Παιδιατρικοί λήπτες αλλογενούς μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων

Για να αξιολογηθεί η προφύλαξη με λετερμοβίρη ως προληπτική στρατηγική για λοίμωξη ή νόσο από CMV σε παιδιατρικούς λήπτες μοσχεύματος, η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους δοκιμή Φάσης 2β (P030) σε παιδιατρικούς λήπτες αλλογενούς HSCT. Το φάρμακο της μελέτης ξεκίνησε μετά την HSCT (Ημέρα 0-28 μετά την HSCT) και συνεχίστηκε έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT. Το φάρμακο της μελέτης χορηγήθηκε είτε από στόματος είτε ενδοφλέβια. Η δόση της λετερμοβίρης βασίστηκε στην ηλικία, το σωματικό βάρος και την μορφή.

Μεταξύ των 63 ατόμων που έλαβαν θεραπεία, 8 ήταν ηλικίας 0 έως 2 ετών, 27 ήταν ηλικίας 2 έως 12 ετών και 28 ήταν ηλικίας 12 έως 18 ετών. Κατά την έναρξη, το 87% των ατόμων λάμβανε μυελοεκκαθαριστικό σχήμα, το 67% λάμβανε κυκλοσπορίνη, και το 27% λάμβανε τακρόλιμους. Οι πιο συχνοί κύριοι λόγοι μεταμόσχευσης ήταν η οξεία μυελογενής λευχαιμία (18%) και η απλαστική αναιμία (10%) στο συνολικό πληθυσμό, και η συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια (37,5%) και η οικογενής αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκύττωση (25,0%) σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών.

Δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας

Τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας της P030 ήταν δευτερεύοντα και περιελάμβαναν τη συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικής λοίμωξης CMV έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT και έως την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT. Η κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ορίστηκε ως η εμφάνιση είτε της νόσου του τελικού οργάνου CMV, είτε η έναρξη του αντι-CMV PET με βάση την τεκμηριωμένη CMV ιαιμία και την κλινική κατάσταση του ατόμου. Η συχνότητα της κλινικά σημαντικής λοίμωξης από CMV ήταν 7,1% και 10,7% έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT και την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT, αντίστοιχα.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Σε υγιή ενήλικα άτομα, η φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης έχει χαρακτηρισθεί έπειτα από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση. Η έκθεση της λετερμοβίρης αυξήθηκε κατά τρόπο μεγαλύτερο από τον δοσοεξαρτώμενο τόσο με από στόματος όσο και με ενδοφλέβια χορήγηση. Ο μηχανισμός είναι πιθανά ο κορεσμός/αυτοαναστολή των ΟΑTP1B1/3. Η φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης έχει επίσης χαρακτηριστεί μετά από στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση σε ενήλικους λήπτες HSCT (βλ. Πίνακα 7) και παιδιατρικούς λήπτες HSCT (βλ. Πίνακα 9 και Πίνακα 10) και μετά από χορήγηση από στόματος σε ενήλικους λήπτες μοσχεύματος νεφρού (βλ. Πίνακα 8).

Υγιή ενήλικα άτομα

Οι γεωμετρικές μέσες τιμές της AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση και της Cmax ήταν 71.500 ng•hr/ml και 13.000 ng/ml αντίστοιχα, με 480 mg από του στόματος λετερμοβίρη μία φορά ημερησίως.

Η λετερμοβίρη έφτασε την σταθεροποιημένη κατάσταση σε 9 με 10 ημέρες με μία αναλογία συσσώρευσης ίση με 1,2 για την AUC και 1,0 για την Cmax.

Ενήλικοι λήπτες HSCT

Η AUC της λετερμοβίρης εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού από δεδομένα Φάσης 3 της P001 (βλ. Πίνακα 7). Οι διαφορές στην έκθεση μεταξύ των σχημάτων δεν είναι κλινικά σημαντικές, η αποτελεσματικότητα ήταν σταθερή σε όλο το εύρος των εκθέσεων που παρατηρήθηκαν στην P001.

Πίνακας 7: Τιμές AUC της λετερμοβίρης (ng•hr/ml) σε ενήλικους HSCT Λήπτες

Ενήλικοι λήπτες μοσχεύματος νεφρού

Οι τιμές AUC της λετερμοβίρης αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση με χρήση των δεδομένων της P002 Φάσης 3 (βλ. Πίνακα 8). Η αποτελεσματικότητα ήταν σταθερή σε όλο το εύρος των εκθέσεων που παρατηρήθηκαν στην P002.

Πίνακας 8: Τιμές AUC της λετερμοβίρης (ng•hr/ml) σε ενήλικους λήπτες μοσχεύματος νεφρού

Απορρόφηση

Σε υγιή ενήλικα άτομα, η λετερμοβίρη απορροφήθηκε ταχέως με ένα διάμεσο χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Tmax) από 1,5 έως 3,0 ώρες και μειώθηκε με διφασικό τρόπο. Σε ενήλικους HSCT λήπτες, η βιοδιαθεσιμότητα της λετερμοβίρης εκτιμήθηκε να είναι περίπου 35 % με 480 mg μία φορά ημερησίως από στόματος λετερμοβίρη χορηγούμενο χωρίς κυκλοσπορίνη. Η ενδοατομική μεταβλητότητα της βιοδιαθεσιμότητας εκτιμήθηκε να είναι περίπου 37 %. Σε ενήλικους λήπτες μοσχεύματος νεφρού, η βιοδιαθεσιμότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε ότι είναι περίπου 60% με 480 mg άπαξ ημερησίως από στόματος χορηγηθείσα λετερμοβίρη χωρίς κυκλοσπορίνη.

Επίδραση κυκλοσπορίνης

Σε ενήλικους HSCT λήπτες, η συγχορήγηση κυκλοσπορίνης αύξησε τις συγκεντρώσεις πλάσματος της λετερμοβίρης λόγω της αναστολής των OATP1B. Η βιοδιαθεσιμότητα της λετερμοβίρης εκτιμήθηκε να είναι περίπου 85 % με 240 mg μία φορά ημερησίως από στόματος λετερμοβίρη συγχορηγούμενη με κυκλοσπορίνη σε ασθενείς.

Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η συνιστώμενη δόση της λετερμοβίρης είναι 240 mg μία φορά ημερησίως σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγείται ενδοφλέβια με κυκλοσπορίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg, προσαρμογή της δόσης δεν απαιτείται (βλ. παράγραφο 4.2).

Επίδραση τροφής

Σε υγιή ενήλικα άτομα, η από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης δισκίου λετερμοβίρης των 480 mg μαζί με ένα κανονικό γεύμα πλούσιο σε λιπαρά και σε θερμίδες, δεν είχε καμία επίδραση στην συνολική έκθεση (AUC) και οδήγησε σε αύξηση περίπου 30 % των ανώτατων επιπέδων (Cmax) της λετερμοβίρης. Τα δισκία λετερμοβίρης μπορούν να χορηγηθούν από στόματος με ή χωρίς τροφή όπως έγινε στις κλινικές δοκιμές (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε υγιή ενήλικα άτομα, η από στόματος χορήγηση 240 mg εφάπαξ δόσης κοκκίων λετερμοβίρης με μαλακές τροφές (πουτίγκα ή χυμό μήλου) είχε ως αποτέλεσμα περίπου 13% και 20% αύξηση στη συνολική έκθεση (AUC) και οδήγησε σε αύξηση περίπου 25% και 33% στα μέγιστα επίπεδα (C max) της λετερμοβίρης. Τα κοκκία λετερμοβίρης μπορούν να χορηγηθούν με μαλακές τροφές, όπως έγινε στην παιδιατρική δοκιμή (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, ο μέσος όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμήθηκε να είναι 45,5 l έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση σε ενήλικους HSCT λήπτες.

Η λετερμοβίρη δεσμεύεται εκτεταμένα (98,2 %) από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, ανεξάρτητα από το εύρος συγκέντρωσης (3 έως 100 mg/l) που αξιολογήθηκε, in vitro. Κάποιος κορεσμός παρατηρήθηκε στις χαμηλότερες συγκεντρώσεις.Ο λόγος κατανομής της λετερμοβίρης στο αίμα ως προς το πλάσμα είναι 0,56 και ανεξάρτητος από το εύρος συγκεντρώσεων (0,1 έως 10 mg/l), αξιολογούμενος in vitro.

Σε προκλινικές μελέτες κατανομής, η λετερμοβίρη κατανέμεται στα όργανα και στους ιστούς με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις να παρατηρούνται στο γαστρεντερικό σωλήνα, στον χοληδόχο πόρο και το ήπαρ και τις χαμηλές συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο.

Βιομετασχηματισμός

Η πλειονότητα των σχετιζόμενων με τη λετερμοβίρη συστατικών στο πλάσμα είναι η αμετάβλητη μητρική ένωση (96,6 %). Δεν ανιχνεύονται μείζονες μεταβολίτες στο πλάσμα. Η λετερμοβίρη αποβάλλεται μερικώς μέσω γλυκουρονιδίωσης που επάγεται από το UGT1A1/1A3.

Αποβολή

Η μέση φαινομενική τελική ημίσεια ζωή για τη λετερμοβίρη είναι περίπου 12 ώρες με 480 mg ενδοφλέβιας λετερμοβίρης σε ενήλικα υγιή άτομα. Οι κύριες οδοί αποβολής της λετερμοβίρης είναι η χολική απέκκριση καθώς και η άμεση γλυκουρονιδίωση. Η διαδικασία περιλαμβάνει τους ηπατικούς μεταφορείς OATP1B1 και 3 ακολουθούμενη από UGT1A1/3 καταλυμένη γλυκουρονίδιωση.

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, η εμφανής κάθαρση (CL) της λετερμοβίρης στη σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 4,84 l/hr έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση 480 mg σε ενήλικους HSCT λήπτες. Η ενδοατομική μεταβλητότητα για τη CL εκτιμάται ότι είναι 24,6 %.

Απέκκριση

Έπειτα από στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης λετερμοβίρης, 93,3 % της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα. Η πλειονότητα της λετερμοβίρης απεκκρίθηκε χολικά σαν αμετάβλητη μητρική ένωση με μια μικρή ποσότητα (6 % της δόσης) ως ένας ακυλο-γλυκουρινιδικός μεταβολίτης στα κόπρανα. Το ακυλο-γλυκουρονίδιο είναι ασταθές στα κόπρανα. Η απέκκριση από τα ούρα της λετερμοβίρης ήταν αμελητέα (< 2 % της δόσης).

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηπατική δυσλειτουργία

Η AUC της μη προσδεδεμένης λετερμοβίρης ήταν περίπου 81 % και 4 φορές υψηλότερη σε ενήλικα άτομα με μέτρια (Child-Pugh Βαθμός Β [CP-B], βαθμολογία 7-9) και σοβαρή (Child-Pugh Βαθμός C [CP-C], βαθμολογία 10-15) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή ενήλικα άτομα. Οι μεταβολές στην έκθεση στη λετερμοβίρη σε ενήλικα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν είναι κλινικά σημαντικές.

Έντονες αυξήσεις στην έκθεση στη μη προσδεδεμένη λετερμοβίρη αναμένονται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε συνδυασμό με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ.παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Κλινική μελέτη σε πληθυσμό με νεφρική δυσλειτουργία

Η AUC της μη προσδεδεμένης λετερμοβίρης ήταν περίπου 115- και 81 % υψηλότερη σε ενήλικα άτομα με μέτρια (eGFR από 31,0 έως 56,8 ml/min/1,73 m²) και σοβαρή (eGFR από 11,9 έως 28,1 ml/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ενήλικα υγιή άτομα. Οι μεταβολές στην έκθεση στη λετερμοβίρη λόγω μέτριας ή σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Άτομα με ESRD δεν έχουν μελετηθεί.

Μετά την μεταμόσχευση νεφρού (P002)

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η AUC της λετερμοβίρης ήταν περίπου 12%, 27% και 35% υψηλότερη σε ενήλικα άτομα με ήπια (CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 60 έως λιγότερο από 90 ml/min), μέτρια (CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 30 έως λιγότερο από 60 ml/min) και σοβαρή (CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 15 έως λιγότερο από 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ενήλικα άτομα με CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 90 ml/min. Αυτές οι αλλαγές δεν θεωρούνται κλινικά σχετιζόμενες.

Σωματικό βάρος

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε υγιή ενήλικα άτομα, η AUC της λετερμοβίρης εκτιμάται να είναι 18,7 % χαμηλότερη σε άτομα με βάρος 80-100 κιλά σε σύγκριση με άτομα που ζυγίζουν 67 κιλά. Με βάση την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ενήλικους λήπτες μοσχεύματος νεφρού (P002), η AUC της λετερμοβίρης εκτιμάται ότι είναι 26% χαμηλότερη σε άτομα που ζυγίζουν περισσότερο από 80 kg σε σύγκριση με άτομα που ζυγίζουν λιγότερο από ή ίσα με 80 kg Αυτές οι διαφορές δεν είναι κλινικά σημαντικές.

Φυλή

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε υγιή ενήλικα άτομα, η AUC της λετερμοβίρης εκτιμάται να είναι 33,2 % υψηλότερη σε Ασιάτες σε σύγκριση με Λευκούς. Αυτή η διαφορά δεν είναι κλινικά σημαντική.

Φύλο

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, δεν υπάρχει διαφορά στην φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης στις ενήλικες γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες.

Ηλικιωμένοι

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, δεν υπάρχει επίδραση της ηλικίας στην φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης. Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η AUC της λετερμοβίρης σε παιδιατρικούς λήπτες HSCT υπολογίστηκε με φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικά δεδομένα (PK) από τη μελέτη P030 (βλ. Πίνακα 9 και Πίνακα 10). Οι εκθέσεις για παιδιατρικούς λήπτες HSCT σε όλες τις ζώνες σωματικού βάρους είναι εντός του εύρους των εκθέσεων που επιτυγχάνονται στις εκθέσεις αναφοράς HSCT ενηλίκων (βλ. Πίνακα 7).

Πίνακας 9: Τιμές λετερμοβίρης AUC (ng•hr/ml) μετά την από στόματος χορήγηση σε παιδιατρικούς λήπτες HSCT

Πίνακας 10: Τιμές λετερμοβίρης AUC (ng•hr/ml) μετά την ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιατρικούς λήπτες HSCT

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Γενική τοξικότητα

Μη αναστρέψιμη τοξικότητα των όρχεων παρατηρήθηκε μόνο σε αρουραίους, σε συστημικές εκθέσεις (AUC) ≥ 3-πλάσιες των εκθέσεων σε ανθρώπους στην συνιστώμενη ανθρώπινη δόση (RHD). Αυτή η τοξικότητα χαρακτηρίστηκε από μία εκφύλιση του σπερματοφόρου σωλήνα και ολιγοσπερμία και υπολείμματα κυττάρων στις επιδιδυμίδες, με μειωμένο βάρος των όρχεων και των επιδιδυμιδών. Δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα των όρχεων σε αρουραίους σε εκθέσεις (AUC) παρόμοιες με τις εκθέσεις σε ανθρώπους στην RHD. Τοξικότητα των όρχεων δεν παρατηρήθηκε σε ποντίκια και σε μαϊμούδες στις υψηλότερες δόσεις που δοκιμάστηκαν σε εκθέσεις μέχρι 4-πλάσιες και 2-πλάσιες, αντίστοιχα, των εκθέσεων σε ανθρώπους στην RHD. Η σημασία ως προς τους ανθρώπους είναι άγνωστη.

Είναι γνωστό ότι η υδροξυπροπυλοβεταδέξη, μπορεί να προκαλέσει νεφρικά κετονόπια σε αρουραίους,όταν χορηγείται ενδοφλέβια σε δόσεις μεγαλύτερες των 50 mg/kg/ημέρα. Η δημιουργία κενοτοπίων παρατηρήθηκε στους νεφρούς αρουραίων όταν χορηγήθηκε ενδοφλεβίως λετερμοβίρη, χορηγούμενη μαζί με 1500 mg/kg/ημέρα του εκδόχου της κυκλοδεξτρίνης, υδροξυπροπυλοβεταδέξη.

Η παρεντερική χορήγηση υδροξυπροπυλοβεταδέξης σε ≥ 2.000 mg/kg έχει συσχετιστεί με απώλεια ακοής που οφείλεται σε βλάβη στο εσωτερικό αυτί σε πολλά είδη ζώων. Συγκριτικά, η μέγιστη δόση της υδροξυπροπυλοβεταδέξης (120 mg/kg) σε ενδοφλέβια χορήγηση PREVYMIS στη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση (MRHD) (120 mg/kg) δεν έχει συσχετιστεί με απώλεια ακοής σε καμία μελέτη σε ζώα. Το δραστικό συστατικό, η λετερμοβίρη, δεν είναι γνωστό ότι σχετίζεται με ωτοτοξικότητα.

Καρκινογένεση

Μια 6-μηνη μελέτη καρκινογονικότητας στόματος σε διαγονιδιακά RasH2 (Tg.RasH2) ποντίκια δεν έδωσε ενδείξεις ογκογένεσης σχετικής με τον άνθρωπο μέχρι τις υψηλότερες δόσεις που δοκιμάστηκαν, των 150 mg/kg/ημέρα και 300 mg/kg/ημέρα σε αρσενικά και θηλυκά, αντίστοιχα.

Μεταλλαξιογένεση

Η λετερμοβίρη δεν ήταν γονοτοξική σε μία συστοιχία in vitro ή in vivo δοκιμών, συμπεριλαμβανομένων δοκιμών μικροβιακής μεταλλαξιογένεσης, χρωμοσωμικής εκτροπής σε κύτταρα ωοθηκών κινεζικού χοιριδίου (CHO), και σε in vivo μελέτες μικροπυρήνων του ποντικού.

Αναπαραγωγή

Γονιμότητα

Σε μελέτες γονιμότητας και πρώιμης εμβρυονικής ανάπτυξης στον αρουραίο, δεν υπήρχαν επιδράσεις της λετερμοβίρης στην γονιμότητα των θηλέων. Σε άρρενες αρουραίους, μειωμένη συγκέντρωση σπέρματος, μειωμένη κινητικότητα σπέρματος και μειωμένη γονιμότητα παρατηρήθηκε σε συστηματικές εκθέσεις ≥3-πλάσιου της AUC στους ανθρώπους στην RHD (βλ. Γενική τοξικότητα).

Σε μαϊμούδες στις οποίες χορηγήθηκε λετερμοβίρη, δεν υπήρξε απόδειξη τοξικότητας στους όρχεις με βάση την ιστοπαθολογική αξιολόγηση, την μέτρηση του μεγέθους των όρχεων, την ανάλυση των ορμονών του αίματος (ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη, ανασταλτίνη Β και τεστοστερόνη) και την αξιολόγηση του σπέρματος (αριθμός, κινητικότητα και μορφολογία σπερματοζωαρίων) σε συστηματικές εκθέσεις περίπου 2-πλάσιες της ΑUC στους ανθρώπους στην RHD.

Ανάπτυξη

Σε αρουραίους, η μητρική τοξικότητα (συμπεριλαμβανομένης μίας μείωσης στην αύξηση του σωματικού βάρους) παρατηρήθηκε στα 250 mg/kg/ημέρα (περίπου 11-πλάσια της AUC στην RHD). Στον απόγονο, παρατηρήθηκαν μειωμένο εμβρυικό σωματικό βάρος με καθυστερημένη οστεοποίηση, ελαφρά οιδηματικά έμβρυα και αυξημένη επίπτωση κοντύτερων ομφάλιων λώρων και τροποποιήσεων και δυσμορφιών στους σπονδύλους, τις πλευρές και την πύελο. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην μητέρα ή στην ανάπτυξη στην δόση των 50 mg/kg/ημέρα (περίπου 2,5-πλάσια της AUC στην RHD).

Σε κουνέλια,η μητρική τοξικότητα (συμπεριλαμβανομένης της θνησιμότητας και των αποβολών) παρατηρήθηκε στα 225 mg/kg/ημέρα (περίπου 2-πλάσια της AUC στην RHD). Στον απόγονο, παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση των δυσμορφιών και των τροποποιήσεων στους σπονδύλους και τις πλευρές.

Σε μία προ και μεταγεννητική αναπτυξιακή μελέτη, η λετερμοβίρη χορηγήθηκε από του στόματος σε εγκύους αρουραίους. Δεν παρατηρήθηκε αναπτυξιακή τοξικότητα έως την υψηλότερη έκθεση που εξετάστηκε (2-πλάσια της AUC στην RHD).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Υδροξυπροπυλοβεταδέξη (κυκλοδεξτρίνη) Νάτριο χλωριούχο Νατρίου υδροξείδιο (E524) Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Μη συμβατά φαρμακευτικά προϊόντα

Το PREVYMIS πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση είναι φυσικά μη συμβατό με την υδροχλωρική αμιωδαρόνη, αμφοτερικίνη Β (λιποσωμική), αζτρεονάμη, υδροχλωρική κεφεπίμη, σιπροφλοξασίνη, κυκλοσπορίνη, υδροχλωρική διλτιαζέμη, φιλγραστίμη, θειική γενταμυκίνη, λεβοφλοξασίνη, λινεζολίδη, λοραζεπάμη, μιδαζολάμη HCl, υδροχλωρική μυκοφαινολάτη μοφετίλ, ονδανσετρόνη, παλονοσετρόνη.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Μη συμβατοί ενδοφλέβιοι ασκοί και υλικά σετ έγχυσης

Το PREVYMIS πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση είναι μη συμβατό με διαιθυλεξυλ φθαλικούς (DEHP) πλαστικοποιητές και σωλήνες σετ ενδοφλέβιας χορήγησης που περιέχουν πολυουρεθάνιο.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται με άλλους ενδοφλέβιους ασκούς και υλικά σετ έγχυσης εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3. Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο: 3 χρόνια Μετά το άνοιγμα: Να χρησιμοποιείται αμέσως

Φύλαξη του αραιωμένου διαλύματος

Χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για 48 ώρες στους 25 °C και για 48 ώρες στους 2 έως 8 °C. Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται άμεσα. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί άμεσα, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει υπό κανονικές συνθήκες να είναι περισσότερο από 24 ώρες στους 2 έως 8 °C, εκτός εάν έχει λάβει χώρα αραίωση σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τύπου Ι (30 ml) διαυγές γυάλινο φιαλίδιο με ένα πώμα 20 mm φθοροκαλυμμένου χλωροβουτυλίου με αποσπώμενο καπάκι από αλουμίνιο, που περιέχει 12 ml (πράσινο πώμα) ή 24 ml (σκούρο γαλάζιο πώμα) διαλύματος.

Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιαλίδιο.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Τα φιαλίδια του PREVYMIS είναι για εφάπαξ χρήση μόνο.

Προετοιμασία

Το PREVYMIS πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πρέπει να αραιώνεται πριν την ενδοφλέβια χρήση.

Τα περιεχόμενα του φιαλιδίου πρέπει να ελέγχονται για αποχρωματισμό και σωματιδιακή ύλη πριν την αραίωση. Το PREVYMIS πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση είναι ένα διαυγές, άχρωμο διάλυμα και μπορεί να περιέχει μερικά μικρά ημιδιαφανή ή λευκά σωματίδια που σχετίζονται με το προϊόν. Να μη χρησιμοποιείται το φιαλίδιο εάν το διάλυμα είναι θολό, αποχρωματισμένο ή περιέχει άλλη ύλη εκτός από μερικά μικρά ημιδιαφανή ή λευκά σωματίδια.

Να μην χρησιμοποιείται το PREVYMIS πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση με ενδοφλέβιους ασκούς και υλικά σετ έγχυσης που περιέχουν πολυουρεθάνη ή διαιθυλεξυλ φθαλικό πλαστικοποιητή (DEHP). Υλικά που είναι ελεύθερα φθαλικού είναι επίσης και ελεύθερα DEHP.

Να μην ανακινείται το φιαλίδιο PREVYMIS.

Για τη δόση των 480 mg ή των 240 mg, προσθέστε ένα φιαλίδιο εφάπαξ δόσης (είτε 12 ml (δόση 240 mg) είτε 24 ml (δόση 480 mg) του PREVYMIS πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση σε έναν προγεμισμένο ενδοφλέβιο ασκό των 250 ml, ο οποίος περιέχει είτε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) είτε 5 % δεξτρόζης, και να αναμειγνύεται το αραιωμένο διάλυμα με απαλή αναστροφή. Να μην ανακινείται. Εάν προστεθεί ένα φιαλίδιο σε ασκό ενδοφλέβιας αραίωσης 250 ml, τα τελικά εύρη συγκεντρώσεων της λετερμοβίρης θα είναι 0,9 mg/ml (για δόση 240 mg) και 1,8 mg/ml (για δόση 480 mg).

Για τη δόση των 120 mg ή 60 mg, προετοιμάστε το PREVYMIS πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση σύμφωνα με τον Πίνακα 11 παρακάτω με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή 5% δεξτρόζη, και αναμείξτε το αραιωμένο διάλυμα με ήπια αναστροφή. Μην ανακινείτε.

Για τη δόση των 40 mg, προετοιμάστε το PREVYMIS πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση σύμφωνα με τον Πίνακα 12 παρακάτω είτε με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) είτε με 5% δεξτρόζη, και αναμείξτε το αραιωμένο διάλυμα με ήπια αναστροφή. Μην ανακινείτε.

Πίνακας 11: Προετοιμασία ενδοφλέβιου διαλύματος PREVYMIS για δόσεις 120 mg ή 60 mg

Πίνακας 12: Προετοιμασία ενδοφλέβιου διαλύματος PREVYMIS για μία δόση 40 mg

Μόλις αραιωθεί, το διάλυμα του PREVYMIS είναι διαυγές, και κυμαίνεται απο άχρωμο μέχρι κίτρινο. Χρωματικές παραλλαγές εντός αυτού του εύρους δεν επηρεάζουν την ποιότητα του προϊόντος. Το αραιωμένο διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό πριν την χορήγηση. Να απορρίπτεται εάν το αραιωμένο διάλυμα είναι θολό, αποχρωματισμένο ή περιέχει άλλη ύλη εκτός από μερικά μικρά ημιδιαφανή ή λευκά σωματίδια.

Χορήγηση

Βλ.παράγραφο 4.2.

Το αραιωμένο διάλυμα PREVYMIS πρέπει να χορηγείται μέσω ενός στείρου polyethersulfone (PES) εν-σειρά φίλτρου 0,2 micron ή 0,22 micron.

Συμβατά ενδοφλέβια διαλύματα και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Το PREVYMIS πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση είναι συμβατό με διαλύματα 0,9 % χλωριούχου νατρίου και 5 % δεξτρόζης.

Το PREVYMIS δεν θα πρέπει να συγχορηγείται μέσω της ίδιας ενδοφλέβιας γραμμής (ή σωληνίσκου) με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και συνδυασμούς διαλυτών εκτός αυτών που αναφέρονται παρακάτω.

Κατάλογος συμβατών φαρμακευτικών προϊόντων όταν το PREVYMIS και τα φαρμακευτικά προϊόντα* παρασκευάζονται σε 0,9 % χλωριούχου νατρίου

• Άλας νατρίου αμπικιλλίνης • Φλουκοναζόλη
• Άλας νατρίου αμπικιλλίνης/Άλας • Ανθρώπινη ινσουλίνη νατρίου σουλμπακτάμης • Μαγνήσιο θειικό
• Αντιθυμική σφαιρίνη • Μεθοτρεξάτη
• Κασποφουγκίνη • Μικαφουγκίνη
• Δαπτομυκίνη
• Φαιντανύλη κιτρική

* Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για να επιβεβαιώσετε τη συμβατότητα της ταυτόχρονης συγχορήγησης.

Κατάλογος συμβατών φαρμακευτικών προϊόντων όταν το PREVYMIS και τα φαρμακευτικά προϊόντα* παρασκευάζονται σε 5 % δεξτρόζης

• Αμφοτερικίνη B (λιπιδικό σύμπλοκο)† • Νατριοηλεκτρική υδροκορτιζόνη
• Ανιδουλαφουγκίνη • Μορφίνη θειική
• Άλας νατρίου κεφαζολίνης • Νορεπινεφρίνη τρυγική
• Κεφταρολίνη • Άλας νατρίου παντοπραζόλης
• Άλας νατρίου κεφτριαξόνης • Κάλιο χλωριούχο
• Δοριπενέμη • Κάλιο φωσφορικό
• Φαμοτιδίνη • Τακρόλιμους
• Φυλλικό οξύ • Τελεβανκίνη
• Άλας νατρίου γκανκυκλοβίρης • Τιγεκυκλίνη * Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για να επιβεβαιώσετε τη συμβατότητα της ταυτόχρονης συγχορήγησης.

† Η Αμφοτερικίνη Β (λιπιδικό σύμπλοκο) είναι συμβατή με το PREVYMIS. Εντούτοις, η Αμφοτερικίνη B (λιποσωμική) είναι μη συμβατή (βλ. παράγραφο 6.2).

Συμβατοί ενδοφλέβιοι ασκοί και υλικά σετ έγχυσης

Το PREVYMIS είναι συμβατό με τους ακόλουθους ενδοφλέβιους ασκούς και υλικά σετ έγχυσης. Οποιοσδήποτε ενδοφλέβιος ασκός ή υλικά σετ έγχυσης που δεν αναφέρεται παρακάτω δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται.

Υλικά ενδοφλέβιων ασκών

Πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC), συμπολυμερές αιθυλενίου και οξικού βινυλεστέρα (EVA) και πολυολεφίνη (πολυπροπυλένιο και πολυαιθυλένιο)

Υλικά σετ έγχυσης

PVC, πολυαιθυλένιο (PE), πολυβουταδιένιο (PBD), γόμμα σιλικόνης (SR), συμπολυμερές στυρενίου-βουταδιενίου (SBC),συμπολυμερές στυρενίου-βουταδιενίου-στυρενίου (SBS), πολυστυρένιο (PS)

Πλαστικοποιητές

Τριμελλιτικός τρισ(2-αιθυλεξυλ)εστέρας (TOTM), φθαλικός βουτυλοβενζυλεστέρας (BBP)

Καθετήρες

Ραδιοσημασμένο πολυουρεθάνιο

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/17/1245/003 EU/1/17/1245/004

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 8 Ιανουαρίου 2018 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 24 Αυγούστου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

PREVYMIS 20 mg κοκκία σε φακελίσκο PREVYMIS 120 mg κοκκία σε φακελίσκο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

PREVYMIS 20 mg κοκκία σε φακελίσκο

Κάθε φακελίσκος περιέχει 20 mg λετερμοβίρης (letermovir).

PREVYMIS 120 mg κοκκία σε φακελίσκο

Κάθε φακελίσκος περιέχει 120 mg λετερμοβίρης (letermovir).

Έκδοχα με γνωστή δράση

Κάθε φακελίσκος με κοκκία των 20 mg περιέχει 1,7 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική). Κάθε φακελίσκος με κοκκία των 120 mg περιέχει 9,9 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κοκκία σε φακελίσκο (κοκκία)

Μπεζ κοκκία κατά προσέγγιση διαμέτρου 2 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το PREVYMIS ενδείκνυται για την προφύλαξη από την επανενεργοποίηση και τη νόσο του κυτταρομεγαλοϊού (CMV) σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 5 kg που είναι CMV-οροθετικοί λήπτες [R+] ενός αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT).

Το PREVYMIS ενδείκνυται για την προφύλαξη από τη νόσο του CMV σε CMV-οροαρνητικούς ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 40 kg που έχουν λάβει ένα μόσχευμα νεφρού από ένα CMV-οροθετικό δότη [D+/R-].

Πρέπει να ληφθούν υπόψη οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη χρήση των αντιϊικών παραγόντων.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η αγωγή με τη λετερμοβίρη θα πρέπει να ξεκινά από έναν γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση ασθενών που έχουν υποβληθεί σε μια αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων ή μεταμόσχευση νεφρού.

Δοσολογία

Η λετερμοβίρη είναι επίσης διαθέσιμη ως επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (240 mg και 480 mg) και ως πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (240 mg και 480 mg).

Τα δισκία λετερμοβίρης, τα κοκκία σε φακελίσκο, και το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως εναλλάξιμα κατά την κρίση του ιατρού. Η προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη για παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg κατά την εναλλαγή μεταξύ σκευασμάτων από στόματος και ενδοφλέβιας χορήγησης. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τις οδηγίες δοσολογίας της λετερμοβίρης πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

HSCT

Η αγωγή με τη λετερμοβίρη θα πρέπει να ξεκινά μετά την αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT). Η λετερμοβίρη μπορεί να ξεκινά την ημέρα της μεταμόσχευσης και όχι περισσότερο από 28 ημέρες μετά την HSCT. Η λετερμοβίρη μπορεί να ξεκινά πριν ή μετά την εγκατάσταση του μοσχεύματος. Η προφύλαξη με τη λετερμοβίρη θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι 100 ημέρες μετά την HSCT.

Παρατεταμένη προφύλαξη με λετερμοβίρη πέραν των 100 ημερών μετά την HSCT μπορεί να είναι προς όφελος μερικών ασθενών σε υψηλό κίνδυνο όψιμης CMV επανενεργοποίησης (βλ. παράγραφο 5.1). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης της λετερμοβίρης για περισσότερο από 200 ημέρες δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές.

Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg που είναι HSCT λήπτες

Η συνιστώμενη δόση λετερμοβίρης είναι 480 mg μία φορά ημερησίως η οποία μπορεί να χορηγηθεί ως τέσσερεις φακελίσκοι των 120 mg.

Προσαρμογή δόσης σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg που είναι HSCT λήπτες

Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί σε 240 mg μία φορά ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

• Εάν η κυκλοσπορίνη εισαχθεί μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί σε 240 mg μία φορά ημερησίως.
• Εάν η κυκλοσπορίνη διακοπεί μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να αυξηθεί σε 480 mg μία φορά ημερησίως.
• Εάν η δόση της κυκλοσπορίνης διακοπεί προσωρινά λόγω υψηλών επιπέδων κυκλοσπορίνης, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης.

Παιδιατρικοί ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg που είναι HSCT λήπτες

Οι συνιστώμενες δόσεις της λετερμοβίρης για παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 (βλ. επίσης παράγραφο 5.2). Η λετερμοβίρη πρέπει να χορηγείται μία φορά την ημέρα.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία λετερμοβίρης μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς που μπορούν να καταπιούν δισκία. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τις οδηγίες δοσολογίας της λετερμοβίρης επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Προσαρμογή δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg που είναι HSCT λ ήπτες

Εάν η από στόματος λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί όπως φαίνεται στον Πίνακα 1 (βλ. επίσης παραγράφους 4.5 και 5.2).

• Εάν η κυκλοσπορίνη ξεκινήσει μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να είναι η ημερήσια από στόματος δόση συγχορηγούμενη με κυκλοσπορίνη (βλ. Πίνακα 1).
• Εάν η κυκλοσπορίνη διακοπεί μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να είναι η ημερήσια από στόματος δόση χορηγούμενη χωρίς κυκλοσπορίνη (βλ. Πίνακα 1).
• Εάν η δόση της κυκλοσπορίνης διακοπεί προσωρινά λόγω υψηλών επιπέδων κυκλοσπορίνης, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης.

Πίνακας 1: Συνιστώμενη δόση λετερμοβίρης σε κοκκία σε φακελίσκο χωρίς ή με κυκλοσπορίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg

Μόσχευμα νεφρού

Η αγωγή με τη λετερμοβίρη θα πρέπει να ξεκινά την ημέρα της μεταμόσχευσης και όχι περισσότερο από 7 μέρες μετά τη μεταμόσχευση νεφρού και να συνεχίζεται έως 200 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση.

Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς βάρους τουλάχιστον 40 kg που είναι λήπτες μοσχεύματος νεφρού

Η συνιστώμενη δόση λετερμοβίρης είναι 480 mg μία φορά ημερησίως η οποία μπορεί να χορηγηθεί ως τέσσερεις φακελίσκοι των 120 mg.

Προσαρμογή δόσης σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 40 kg που είναι λήπτες μοσχεύματος νεφρού

Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί σε 240 mg μία φορά ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

• Εάν η κυκλοσπορίνη εισαχθεί μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί στα 240 mg μία φορά ημερησίως.
• Εάν η κυκλοσπορίνη διακοπεί μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να αυξηθεί σε 480 mg μία φορά ημερησίως.
• Εάν η δόση της κυκλοσπορίνης διακοπεί προσωρινά λόγω υψηλών επιπέδων κυκλοσπορίνης, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης.

Παραλειφθείσα δόση

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι εάν παραλείψουν μία δόση της λετερμοβίρης, θα πρέπει να τη λάβουν αμέσως μόλις το θυμηθούν. Εάν δεν το θυμηθούν μέχρι την ώρα για την επόμενη δόση, δε θα πρέπει να λάβουν τη δόση που παραλείφθηκε και θα πρέπει να επιστρέψουν στο κανονικό πρόγραμμα. Οι ασθενείς δε θα πρέπει να διπλασιάζουν την επόμενη δόση τους ή να λαμβάνουν περισσότερο από την συνταγογραφημένη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης με βάση την ηλικία (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης για ήπια (Child-Pugh Βαθμός Α) προς μέτρια (Child-Pugh Βαθμός Β) ηπατική δυσλειτουργία. Η λετερμοβίρη δε συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή (Child-Pugh Βαθμός C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ.παράγραφο 5.2).

Συνδυασμένη ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία

Η λετερμοβίρη δε συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία συνδυασμένη με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δε συνιστάται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια, ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση δόσης σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) που χρειάζονται ή όχι αιμοκάθαρση. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με ESRD.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης σε ασθενείς HSCT βάρους χαμηλότερου των 5 kg ή σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού βάρους χαμηλότερου των 40 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Καμία σύσταση σχετικά με τη δοσολογία για ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού βάρους χαμηλότερου των 40 kg δεν μπορεί να υποστηριχθεί από φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική παρέκταση (extrapolation).

Τρόπος χορήγησης Για χρήση από στόματος (με κατάποση ή μέσω σωλήνα εντερικής σίτισης).

Χορηγήστε από στόματος τα κοκκία λετερμοβίρης αναμεμειγμένα με 1 ως 3 κουταλάκια μαλακής τροφής ή μέσω ρινογαστρικού σωλήνα (σωλήνα NG) ή γαστρικού σωλήνα (σωλήνα G) (βλ. παράγραφο 6.6). Μη συνθλίβετε ή μασάτε γιατί αυτές οι μέθοδοι δεν έχουν μελετηθεί. Επιπρόσθετη τροφή ή ένα γεύμα μπορεί να καταναλωθεί μετά τη χορήγηση.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Συγχορήγηση με πιμοζίδη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Συγχορήγηση με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Συγχορήγηση με St. John’s wort (Hypericum perforatum) (βλ. παράγραφο 4.5). Όταν η λετερμοβίρη συνδυάζεται με κυκλοσπορίνη:

• Η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran, της ατορβαστατίνης, της σιμβαστατίνης, της ροσουβαστατίνης ή της πιταβαστατίνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Παρακολούθηση του CMV DNA σε λήπτες HSCT

Σε μια δοκιμή Φάσης 3 (P001), η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης τεκμηριώθηκαν σε HSCT ασθενείς με ένα αρνητικό αποτέλεσμα ελέγχου CMV DNA πριν την έναρξη της προφύλαξης. Το CMV DNA παρακολουθήθηκε σε εβδομαδιαία βάση μέχρι την Εβδομάδα 14 μετά τη μεταμόσχευση, και ακολούθως κάθε δύο εβδομάδες μέχρι την Εβδομάδα 24. Σε περιπτώσεις κλινικά σημαντικής CMV DNAαιμίας ή νόσου, η προφύλαξη με λετερμοβίρη σταμάτησε και ξεκίνησε καθιερωμένη CMV προληπτική θεραπεία (PET) ή αγωγή. Σε ασθενείς στους οποίους η προφύλαξη με λετερμοβίρη ξεκίνησε και ο έλεγχος CMV DNA βρέθηκε ακολούθως θετικός στην ένταξη, η προφύλαξη θα πρέπει να συνεχιστεί εάν τα κριτήρια PET δεν πληρούνταν (βλ. παράγραφο 5.1).

Κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών ή μειωμένου θεραπευτικού αποτελέσματος λόγω αλληλεπιδράσεων με φαρμακευτικά προϊόντα

Η ταυτόχρονη χρήση της λετερμοβίρης και ορισμένων φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να προκαλέσει γνωστές ή δυνητικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, μερικές από τις οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε:

• πιθανές κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από μεγαλύτερη έκθεση σε ταυτόχρονα χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα ή στη λετερμοβίρη.
• σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των ταυτόχρονα χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, που μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένο θεραπευτικό αποτέλεσμα του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος.

Βλ. Πίνακα 2 για τα βήματα πρόληψης ή διαχείρισης αυτών των γνωστών ή δυνητικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων των συστάσεων δοσολογίας (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Η λετερμοβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A με στενά θεραπευτικά εύρη (π.χ., αλφαιντανύλη, φαιντανύλη, και κινιδίνη), καθώς η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των CYP3A υποστρωμάτων. Συνιστάται στενή παρακολούθηση ή/και προσαρμογή της δόσης των συγχορηγούμενων CYP3A υποστρωμάτων (βλ. παράγραφο 4.5).

Αυξημένη παρακολούθηση της κυκλοσπορίνης, του τακρόλιμους και του σιρόλιμους γενικά συνιστάται τις πρώτες 2 εβδομάδες μετά την έναρξη και τη διακοπή της λετερμοβίρης (βλ. παράγραφο 4.5) όπως και μετά την αλλαγή οδού χορήγησης της λετερμοβίρης.

Η λετερμοβίρη είναι ένας μέτριος επαγωγέας των ενζύμων και των μεταφορέων. Η επαγωγή μπορεί να αυξήσει τις μειωμένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μερικών μεταβολισμένων και μεταφερομένων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 4.5). Η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκου (TDM) συνιστάται επομένως για τη βορικοναζόλη. Η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας του dabigatran.

Η λετερμοβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται μέσω των OATP1B1/3 όπως είναι πολλές από τις στατίνες (βλ. παραγράφο 4.5 και Πίνακα 2).

Έκδοχα

Το PREVYMIS περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης, ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δε θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φακελίσκο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Γενικές πληροφορίες σχετικά με τις διαφορές στην έκθεση μεταξύ διαφορετικών σχημάτων αγωγής της λετερμοβίρης

-Η εκτιμώμενη έκθεση της λετερμοβίρης στο πλάσμα είναι διαφορετική ανάλογα με το δοσολογικό σχήμα που χρησιμοποιείται (βλ. πίνακα στην παράγραφο 5.2). Επομένως, οι κλινικές επιπτώσεις των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων για τη λετερμοβίρη εξαρτώνται από ποιό σχήμα της λετερμοβίρης χρησιμοποιήθηκε και εάν ή όχι η λετερμοβίρη συνδυάστηκε με κυκλοσπορίνη.

• Ο συνδυασμός κυκλοσπορίνης και λετερμοβίρης μπορεί να οδηγήσει σε πιο έντονες ή επιπρόσθετες επιδράσεις στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα σε σύγκριση με τη λετερμοβίρη μόνο (βλ.

Πίνακα 2).

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη λετερμοβίρη

Οι οδοί απομάκρυνσης της λετερμοβίρης in vivo είναι η χολική απέκκριση και η γλυκουρονιδίωση. Η σχετική σημασία αυτών των οδών είναι άγνωστη. Και οι δύο οδοί απομάκρυνσης εμπλέκουν την ενεργή πρόσληψη μέσα στο ηπατοκύτταρο μέσω των ηπατικών μεταφορέων πρόσληψης OATP1B1/3. Μετά την πρόσληψη, η γλυκουρονιδίωση της λετερμοβίρης γίνεται με την μεσολάβηση των UGT1A1 και 3. Η λετερμοβίρη επίσης φαίνεται να υπόκειται σε P-gp και BCRP διαμεσολαβούμενη εκροή στο ήπαρ και στο έντερο (βλ. παράγραφο 5.2).

Επαγωγείς ενζύμων ή μεταφορέων που μεταβολίζουν φάρμακα

Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης (με ή χωρίς κυκλοσπορίνη) με ισχυρούς και μέτριους επαγωγείς των μεταφορέων (π.χ., P-gp) ή/και ένζυμα (π.χ., UGTs) δε συνιστάται, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε υποθεραπευτική έκθεση στη λετερμοβίρη (βλ. Πίνακα 2). -Παραδείγματα ισχυρών επαγωγέων περιλαμβάνουν τη ριφαμπικίνη, τη φαινυτοΐνη, την καρβαμαζεπίνη, τη ριφαμπουτίνη και τη φαινοβαρβιτάλη. -Παραδείγματα μετρίων επαγωγέων περιλαμβάνουν τη θειοριδαζίνη, τη μοδαφινίλη, τη ριτοναβίρη, τη λοπιναβίρη, την εφαβιρένζη και την ετραβιρίνη.

Η συγχορήγηση με ριφαμπικίνη οδήγησε σε μια αρχική αύξηση των συγκεντρώσεων της λετερμοβίρης στο πλάσμα (λόγω της αναστολής των OATP1B1/3 ή/και της P-gp) η οποία δεν είναι κλινικά σχετική, ακολουθούμενη από κλινικά σχετικές μειώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα (λόγω επαγωγής των P-gp/UGT) με συνεχιζόμενη συγχορήγηση ριφαμπικίνης (βλ. Πίνακα 2).

Επιπρόσθετες επιδράσεις άλλων προϊόντων στη λετερμοβίρη που είναι σχετικές όταν συνδυάζεται με κυκλοσπορίνη

Αναστολείς των OATP1B1 ή 3

Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης με φαρμακευτικά πρoϊόντα που είναι αναστολείς των μεταφορέων OATP1B1/3 μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα της λετερμοβίρης. Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη (έναν ισχυρό OATP1B1/3 αναστολέα), η συνιστώμενη δόση της λετερμοβίρης είναι 240 mg μία φορά ημερησίως σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg (βλ. Πίνακα 2 και παραγράφους 4.2 και 5.2). Εάν η λετερμοβίρη από στόματος συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg, η δόση πρέπει να μειωθεί (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Συνιστάται προσοχή εάν άλλοι OATP1B1/3 αναστολείς προστεθούν στη λετερμοβίρη σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη. -Παραδείγματα των OATP1B1 αναστολέων περιλαμβάνουν τη γεμφιμπροζίλη, την ερυθρομυκίνη, την κλαριθρομυκίνη, και ορισμένους αναστολείς πρωτεασών (αταζαναβίρη, σιμεπρεβίρη).

Αναστολείς της P-gp/BCRP

In vitro αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η λετερμοβίρη είναι ένα υπόστρωμα της P-gp/BCRP. Μεταβολές στις συγκεντρώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα, λόγω αναστολής της P-gp/BCRP από την ιτρακοναζόλη, δεν ήταν κλινικά σχετιζόμενες.

Επίδραση της λετερμοβίρης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Φαρμακευτικά προϊόντα που κυρίως απομακρύνονται μέσω του μεταβολισμού ή επηρεάζονται από την ενεργό μεταφορά

Η λετερμοβίρη είναι ένας γενικός επαγωγέας in vivo των ενζύμων και των μεταφορέων. Εκτός και εάν ένα συγκεκριμένο ένζυμο ή μεταφορέας επίσης αναστέλλεται (βλ. παρακάτω) επαγωγή μπορεί να αναμένεται. Για αυτό, η λετερμοβίρη μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στο πλάσμα και πιθανά σε μειωμένη αποτελεσματικότητα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία απομακρύνονται κυρίως μέσω μεταβολισμού ή μέσω ενεργού μεταφοράς.

Το μέγεθος της επαγωγικής επίδρασης εξαρτάται από την οδό χορήγησης της λετερμοβίρης και από το εάν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη. Η πλήρης επαγωγική επίδραση μπορεί να αναμένεται μετά από 10-14 ημέρες θεραπείας με λετερμοβίρη. Ο χρόνος που χρειάζεται για να φτάσει τη σταθεροποιημένη κατάσταση ενός συγκεκριμένου επηρεαζόμενου φαρμακευτικού προϊόντος επίσης επηρεάζει το χρόνο που χρειάζεται για να φτάσει σε πλήρη επίδραση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

In vitro, η λετερμοβίρη είναι ένας αναστολέας των CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1, και ΟΑΤ3 σε in vivo σχετικές συγκεντρώσεις. In vivo μελέτες είναι διαθέσιμες και διευρευνούν την καθαρή επίδραση στα CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 και επιπρόσθετα στο CYP2C19. Η καθαρή επίδραση in vivo στα άλλα ένζυμα και μεταφορείς που αναφέρονται δεν είναι γνωστή. Λεπτομερείς πληροφορίες παρουσιάζονται παρακάτω. Δεν είναι γνωστό εάν η λετερμοβίρη μπορεί να επηρεάσει την έκθεση της πιπερακιλλίνης/ταζομπακτάμης, της αμφοτερικίνης Β και της μικαφουγκίνης. Η πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ της λετερμοβίρης και αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων δεν έχει διερευνηθεί. Υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος μειωμένης έκθεσης λόγω επαγωγής αλλά το μέγεθος αυτής της επίδρασης και συνεπώς η κλινική σημασία είναι προς το παρόν άγνωστη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A

Η λετερμοβίρη είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A in vivo. Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης με από στόματος μιδαζολάμη (ενός CYP3A υποστρώματος) προκαλεί 2-3 φορές αυξημένες συγκεντρώσεις της μιδαζολάμης στο πλάσμα. Συγχορήγηση της λετερμοβίρης μπορεί να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των συγχορηγούμενων CYP3A υποστρωμάτων (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). -Παραδείγματα τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων περιλαμβάνουν συγκεκριμένα ανοσοκατασταλτικά (πχ. κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους,σιρόλιμους), αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, και την αμιωδαρόνη (βλ. Πίνακα 2). Η πιμοζίδη και τα αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας αντενδείκνυνται (βλ. παράγραφο 4.3). Το μέγεθος της ανασταλτικής επίδρασης του CYP3A εξαρτάται από την οδό χορήγησης της λετερμοβίρης και από το εάν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη. Λόγω χρονοεξαρτώμενης αναστολής και ταυτόχρονης επαγωγής, η καθαρή ανασταλτική ενζυμική επίδραση μπορεί να μην επιτευχθεί μέχρι μετά από 10-14 ημέρες. Ο χρόνος που απαιτείται για να επιτευχθεί η σταθεροποιημένη κατάσταση ενός συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος επίσης θα επηρεάσει τον χρόνο που θα χρειαστεί για να επιτευχθεί πλήρες αποτέλεσμα των συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Όταν η αγωγή διακοπεί, χρειάζονται 10-14 ημέρες για να εξαφανιστεί η ανασταλτική επίδραση. Εάν γίνεται παρακολούθηση, αυτή συνιστάται τις πρώτες 2 εβδομάδες μετά την έναρξη και τη διακοπή της λετερμοβίρης (βλ.παράγραφο 4.4) όπως επίσης και μετά την αλλαγή οδού χορήγησης της λετερμοβίρης.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από το OATP1B1/3

Η λετερμοβίρη είναι ένας αναστολέας των OATP1B1/3 μεταφορέων. Η χορήγηση της λετερμοβίρης μπορεί να οδηγήσει σε μια κλινικά σημαντική αύξηση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι OATP1Β1/3 υποστρώματα. -Παραδείγματα τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων περιλαμβάνουν τους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, τη φεξοφεναδίνη, τη ρεπαγλινίδη και τη γλυβουρίδη (βλ. Πίνακα 2). Συγκρίνοντας το σχήμα της λετερμοβίρης χορηγούμενο χωρίς κυκλοσπορίνη, η επίδραση είναι πιο έντονη μετά το ενδοφλέβιο παρά με την από στόματος λετερμοβίρη. Το μέγεθος της OATP1B1/3 αναστολής στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα είναι πιθανά υψηλότερο όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη (έναν ισχυρό OATP1B1/3 αναστολέα). Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το σχήμα της λετερμοβίρης αλλάζει κατά τη διάρκεια της αγωγής με ένα OATP1B1/3 υπόστρωμα.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2C9 ή/και CYP2C19

Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης με τη βορικοναζόλη (ένα CYP2C19 υπόστρωμα) προκαλεί σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις της βορικοναζόλης στο πλάσμα, υποδεικνύοντας ότι η λετερμοβίρη είναι ένας επαγωγέας του CYP2C19. Το CYP2C9 πιθανά επίσης επάγεται. Η λετερμοβίρη έχει τη δυνατότητα να μειώνει την έκθεση στα CYP2C9 ή/και CYP2C19 υποστρώματα δυνητικά οδηγώντας σε υποθεραπευτικά επίπεδα. -Παραδείγματα τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων περιλαμβάνουν τη βαρφαρίνη, τη βορικοναζόλη, τη διαζεπάμη, τη λανσοπραζόλη, την ομεπραζόλη, την εσομεπραζόλη, την παντοπραζόλη, την τιλιδίνη, την τολβουταμίδη (βλ. Πίνακα 2). Η επίδραση αναμένεται να είναι λιγότερο έντονη για την από στόματος λετερμοβίρη χωρίς κυκλοσπορίνη, παρά με την ενδοφλέβια λετερμοβίρη με ή χωρίς κυκλοσπορίνη, ή την από στόματος λετερμοβίρη με κυκλοσπορίνη. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το σχήμα της λετερμοβίρης αλλάζει κατά τη διάρκεια θεραπείας με ένα CYP2C9 ή CYP2C19 υπόστρωμα. Βλ. επίσης γενικές πληροφορίες για την επαγωγή παραπάνω σχετικά με τις χρονικές περιόδους της αλληλεπίδρασης.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2C8

Η λετερμοβίρη αναστέλει το CYP2C8 in vitro, αλλά μπορεί επίσης να επάγει το CYP2C8 με βάση το επαγωγικό του δυναμικό. Η καθαρή επίδραση in vivo είναι άγνωστη. -Ένα παράδειγμα ενός τέτοιου φαρμακευτικού προϊόντος το οποίο κυρίως απομακρύνεται μέσω τoυ CYP2C8 είναι η ρεπαγλινίδη (βλ. Πίνακα 2). Ταυτόχρονη χρήση ρεπαγλινίδης και λετερμοβίρης με ή χωρίς κυκλοσπορίνη δε συνιστάται.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από την P-gp στο έντερο

Η λετερμοβίρη είναι ένας επαγωγέας της εντερικής P-gp. Η χορήγηση της λετερμοβίρης μπορεί να οδηγήσει σε μια κλινικά σχετική μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των συγχορηγούμενων προϊόντων τα οποία μεταφέρονται σημαντικά από την P-gp στο έντερο όπως το dabigatran και η σοφοσμπουβίρη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2B6, το UGT1A1 ή μεταφέρονται από τo BCRP ή το OATP2B1

Η λετερμοβίρη είναι ένας γενικός επαγωγέας in vivo αλλά επίσης έχει παρατηρηθεί ότι αναστέλλει το CYP2B6, το UGT1A1, τo BCRP, και το OATP2B1 in vitro. Το καθαρό αποτέλεσμα in vivo είναι άγνωστο. Επομένως, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων ή μεταφορείς μπορεί να αυξηθούν ή να μειωθούν όταν συγχορηγηθούν με τη λετερμοβίρη. Μπορεί να συνιστάται επιπρόσθετη παρακολούθηση. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. -Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταβολίζονται από το CYP2B6 περιλαμβάνουν τη βουπροπιόνη. -Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταβολίζονται από το UGT1A1 είναι η ραλτεγκραβίρη και η ντολουτεγκραβίρη. -Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταφέρονται από τo BCRP περιλαμβάνουν τη ροσουβαστατίνη και τη σουλφασαλαζίνη. -Ένα παράδειγμα ενός φαρμακευτικού προϊόντος που μεταφέρεται από το OATP2B1 είναι η σελιπρολόλη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από το νεφρικό μεταφορέα OAT3

In vitro αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η λετερμοβίρη είναι ένας αναστολέας του ΟΑΤ3, επομένως η λετερμοβίρη μπορεί να είναι ένας OAT3 αναστολέας in vivo. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από το OAT3 μπορεί να αυξηθούν. -Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από το OAT3 περιλαμβάνουν τη σιπροφλοξασίνη, την τενοφοβίρη, την ιμιπενέμη και τη σιλαστατίνη.

Γενικές πληροφορίες

Εάν γίνουν προσαρμογές της δόσης των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων λόγω της αγωγής με τη λετερμοβίρη, οι δόσεις θα πρέπει να αναπροσαρμοστούν μετά την ολοκλήρωση της αγωγής με τη λετερμοβίρη. Μία αναπροσαρμογή της δόσης μπορεί επίσης να είναι απαραίτητη κατά την αλλαγή της οδού χορήγησης ή του ανοσοκατασταλτικού.

Ο Πίνακας 2 παρέχει έναν κατάλογο των γνωστών ή των δυνητικά κλινικά σημαντικών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που περιγράφονται βασίζονται σε μελέτες που διεξήχθησαν με τη λετερμοβίρη ή είναι προβλεπόμενες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, οι οποίες μπορεί να εμφανιστούν με τη λετερμοβίρη (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4, 5.1 και 5.2).

Πίνακας 2: Αλληλεπιδράσεις και συστάσεις δόσης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Σημειώνεται ότι ο πίνακας δεν είναι πλήρης αλλά παρέχει παραδείγματα κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων. Βλ. επίσης το γενικό κείμενο περί φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων παραπάνω.

Εκτός και αν ορίζεται διαφορετικά, μελέτες αλληλεπίδρασης διεξήχθηκαν σε ενήλικες με την από στόματος λετερμοβίρη χωρίς κυκλοσπορίνη. Παρακαλώ σημειώστε ότι το δυναμικό αλληλεπίδρασης και οι κλινικές επιπτώσεις μπορεί να είναι διαφορετικές ανάλογα με το εάν η λετερμοβίρη χορηγείται από στόματος ή ενδοφλέβια, και εάν η κυκλοσπορίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα. Όταν αλλάζει η οδός χορήγησης, ή εάν αλλάζει το ανοσοκατασταλτικό, η σύσταση που αφορά τη συγχορήγηση θα πρέπει να αναθεωρείται.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της λετερμοβίρης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η λετερμοβίρη δε συνιστάται κατά την κύηση και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η λετερμοβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε πειραματόζωα έχουν δείξει απέκκριση της λετερμοβίρης στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα νεογνά/βρέφη. Πρέπει να αποφασίζεται εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα γίνει διακοπή της θεραπείας/αποχή από τη θεραπεία με τη λετερμοβίρη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος από τον θηλασμό για το παιδί και το όφελος από τη θεραπεία για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπήρξαν επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών αρουραίων. Μη αναστρέψιμη τοξικότητα των όρχεων και δυσλειτουργία γονιμότητας παρατηρήθηκε σε αρσενικούς αρουραίους, αλλά όχι σε αρσενικά ποντίκια ή αρσενικές μαϊμούδες (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η λετερμοβίρη μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κόπωση και ίλιγγος έχουν αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια της αγωγής με τη λετερμοβίρη, οι οποίες μπορεί να επηρεάζουν την ικανότητα ενός ασθενούς να οδηγεί ή να χρησιμοποιεί μηχανήματα (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη προφίλ ασφαλείας

Η αξιολόγηση της ασφάλειας της λετερμοβίρης βασίστηκε σε τρεις Φάσης 3 κλινικές δοκιμές.

HSCT

Στην P001, 565 HSCT ενήλικες λήπτες έλαβαν λετερμοβίρη ή εικονικό φάρμακο έως την Εβδομάδα 14 μετά τη μεταμόσχευση και παρακολουθήθηκαν για ασφάλεια έως την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση (βλ. παράγραφο 5.1). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, που εμφανίζονται σε τουλάχιστον 1% των ατόμων της ομάδας της λετερμοβίρης και σε συχνότητα μεγαλύτερη από το εικονικό φάρμακο, ήταν: ναυτία (7,2%), διάρροια (2,4%), και έμετος (1,9%). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της λετερμοβίρης ήταν: ναυτία (1,6%), έμετος (0,8%), και κοιλιακό άλγος (0,5%).

Στην P040, 218 ενήλικες λήπτες HSCT έλαβαν λετερμοβίρη ή εικονικό φάρμακο από την Εβδομάδα 14 (~100 ημέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την HSCT και παρακολουθήθηκαν για ασφάλεια έως την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT (βλ. παράγραφο 5.1). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν σύμφωνες με το προφίλ ασφάλειας της λετερμοβίρης όπως χαρακτηρίστηκε στην μελέτη P001.

Μόσχευμα νεφρού

Στην P002, 292 ενήλικοι λήπτες μοσχεύματος νεφρού έλαβαν λετερμοβίρη έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά τη μεταμόσχευση (βλ. παράγραφο 5.1).

Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες ταυτοποιήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν τη λετερμοβίρη σε κλινικές δοκιμές. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω ανά κατηγορία/όργανο σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνή (≥ 1/10), συχνή (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνή (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνια (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) ή πολύ σπάνια (< 1/10.000).

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που ταυτοποιήθηκαν με τη λετερμοβίρη

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αξιολόγηση ασφάλειας της λετερμοβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση έως και την ηλικία των 18 ετών βασίστηκε σε μια κλινική δοκιμή Φάσης 2β (P030). Στην P030, 63 λήπτες HSCT υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λετερμοβίρη έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT. Η ηλικιακή τους κατανομή ήταν ως εξής, ειδικότερα 28 έφηβοι, 14 παιδιά ηλικίας 7 έως 12 ετών, 13 ηλικίας 2 έως 7 ετών, και 8 ηλικίας έως 2 ετών (5 από αυτά ηλικίας κάτω του 1 έτους). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σύμφωνες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες της λετερμοβίρης σε ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει εμπειρία υπερδοσολογίας στον άνθρωπο με τη λετερμοβίρη. Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών Φάσης 1, 86 υγιή ενήλικα άτομα έλαβαν δόσεις που κυμαίνονταν από 720 mg/ημέρα έως 1.440 mg/ημέρα λετερμοβίρη επί έως 14 ημέρες. Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοιο με αυτό της κλινικής δόσης των 480 mg/ημέρα. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με τη λετερμοβίρη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται ο ασθενής να παρακολουθείται για ανεπιθύμητες ενέργειες και να εφαρμόζεται κατάλληλη συμπτωματική αγωγή.

Δεν είναι γνωστό εάν η αιμοκάθαρση θα οδηγήσει σε ουσιαστική απομάκρυνση της λετερμοβίρης από τη συστηματική κυκλοφορία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιϊκά για συστηματική χρήση, άμεσα δρώντα αντιϊκά, κωδικός ATC: J05AX18

Μηχανισμός δράσης

Η λετερμοβίρη αναστέλει το σύμπλοκο της DNA τερμινάσης του CMV η οποία είναι απαραίτητη για τη διάσπαση και το πακετάρισμα του ιικού DNA των απογόνων (viral progeny). H λετερμοβίρη επηρεάζει τον σχηματισμό γονιδιωμάτων κατάλληλου μοναδιαίου μεγέθους και παρεμβαίνει στην ωρίμανση των ιοσωμάτιων.

Αντιική δραστικότητα

Η διάμεση τιμή EC50 της λετερμοβίρης έναντι μίας σειράς κλινικών CMV απομονωθέντων στελεχών μίας κυτταροκαλλιέργειας μοντέλου μόλυνσης ήταν 2,1 nM (εύρος= 0,7 nM έως 6,1 nM, n=74).

Ιική αντοχή

Σε κυτταροκαλλιέργεια

Τα γονίδια UL51, UL56, και UL89 του CMV κωδικοποιούν υπομονάδες της DNA-τερμινάσης του CMV. Μεταλλαγμένα στελέχη του CMV με μειωμένη ευαισθησία στη λετερμοβίρη έχουν επιβεβαιωθεί σε κυτταροκαλλιέργεια. Οι τιμές EC50 για τα ανασυνδυασμένα μεταλλαγμένα στελέχη CMV που εκφράζουν τις υποκαταστάσεις χαρτογραφούνται στο pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D), και pUL89 (N320H, D344E) και ήταν 1,6 έως < 10-φορές υψηλότερες από εκείνες του φυσικού τύπου ιού αναφοράς. Αυτές οι τιμές δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντικές. Οι τιμές EC50 για τα ανασυνδυασμένα μεταλλαγμένα στελέχη CMV που εκφράζουν την pUL51 υποκατάσταση A95V ή τις pUL56 υποκαταστάσεις N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S και R369T ήταν 10- έως 9.300-φορές υψηλότερες από αυτές του φυσικού τύπου του ιού αναφοράς. Μερικές από αυτές τις υποκαταστάσεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη σε κλινικές δοκιμές (δείτε παρακάτω).

Σε κλινικές δοκιμές

Σε μία δοκιμή Φάσης 2β, η οποία αξιολόγησε δόσεις της λετερμοβίρης των 60, 120, ή 240 mg/ημέρα ή το εικονικό φάρμακο για έως 84 ημέρες σε 131 ενήλικους λήπτες HSCT, πραγματοποιήθηκε ανάλυση της αλληλουχίας DNA μίας επιλεγμένης περιοχής του UL56 (αμινοξέα 231 έως 369) σε δείγματα που ελήφθησαν από 12 άτομα τα οποία έλαβαν λετερμοβίρη και εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη, και των οποίων τα δείγματα ήταν διαθέσιμα για ανάλυση. Ένα άτομο (το οποίο έλαβε 60 mg/ημέρα) είχε μία ανθεκτική στη λετερμοβίρη γονοτυπική παραλλαγή (GV) (V236M).

Σε μία δοκιμή Φάσης 3 (P001), ανάλυση της αλληλουχίας του DNA του συνόλου των κωδικών περιοχών του UL56 και του UL89 πραγματοποιήθηκε σε δείγματα που ελήφθησαν από 40 ενήλικα άτομα τα οποία έλαβαν λετερμοβίρη, του πληθυσμού FAS τα οποία και εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη και των οποίων τα δείγματα ήταν διαθέσιμα για ανάλυση. Δύο άτομα ανιχνεύθηκαν με GV ανθεκτική στη λετερμοβίρη, και τα δύο με υποκαταστάσεις χαρτογραφημένες στο pUL56. Ένα άτομο είχε την υποκατάσταση V236M και το άλλο άτομο είχε την υποκατάσταση Ε237G. Ένα επιπλέον άτομο, το οποίο είχε ανιχνεύσιμο CMV DNA στην ένταξη (και για αυτό το λόγο δεν ήταν στον πληθυσμό FAS), είχε τις pUL56 υποκαταστάσεις, C325W και R369T, που ανιχνεύθηκαν μετά τη διακοπή της λετερμοβίρης.

Σε μια δοκιμή Φάσης 3 (P040), πραγματοποιήθηκε ανάλυση αλληλουχίας DNA ολόκληρων κωδικοποιών περιοχών των UL51, UL56 και UL89 σε δείγματα που ελήφθησαν από 32 ενήλικα άτομα (ανεξάρτητα από την ομάδα θεραπείας) που παρουσίασαν αποτυχία στην προφύλαξη ή που διέκοψαν νωρίς με CMV ιαιμία. Δεν ανιχνεύθηκαν υποκαταστάσεις σχετιζόμενες με την αντίσταση στη λετερμοβίρη πάνω από το επικυρωμένο όριο 5% της ανάλυσης.

Σε μια δοκιμή Φάσης 3 (P002), διεξήχθη ανάλυση αλληλουχίας DNA ολόκληρων κωδικοποιών περιοχών των UL51, UL56 και UL89 σε δείγματα που ελήφθησαν από 52 ενήλικα άτομα σε θεραπεία με λετερμοβίρη που παρουσίασαν νόσο CMV ή που αποχώρησαν νωρίς με CMV ιαιμία. Δεν ανιχνεύθηκαν υποκαταστάσεις σχετιζόμενες με την αντίσταση στη λετερμοβίρη πάνω από το επικυρωμένο όριο 5% της ανάλυσης.

Σε μια δοκιμή Φάσης 2b (P030), διεξήχθη ανάλυση αλληλουχίας DNA ολόκληρων κωδικοποιών περιοχών των UL51, UL56 και UL89 σε δείγματα που ελήφθησαν από 10 παιδιατρικά άτομα που έλαβαν λετερμοβίρη σε μια επίσκεψη για την αξιολόγηση της λοίμωξης από CMV. Συνολικά 2 υποκαταστάσεις που σχετίζονται με την αντίσταση στη λετερμοβίρη και οι δύο αντιστοιχούν στο pUL56 ανιχνεύθηκαν σε 2 άτομα. Ένα άτομο είχε την υποκατάσταση R369S και το άλλο άτομο είχε την υποκατάσταση C325W.

Διασταυρούμενη αντοχή

Η διασταυρούμενη αντοχή δεν είναι πιθανή με φαρμακευτικά προϊόντα με διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Η λετερμοβίρη είναι πλήρως ενεργή ενάντια σε ιικούς πληθυσμούς με υποκαταστάσεις που επιφέρουν αντοχή στους αναστολείς της DNA-πολυμεράσης του CMV (γκανσικλοβίρη, σιντοφοβίρη και φοσκαρνέτη). Ένα σύνολο ανασυνδυασμένων στελεχών CMV με υποκαταστάσεις που επιφέρουν αντοχή στη λετερμοβίρη ήταν πλήρως ευαίσθητα στη σιντοφοβίρη, τη φοσκαρνέτη και τη γκανσικλοβίρη με την εξαίρεση ενός ανασυνδυασμένου στελέχους με την pUL56 E237G υποκατάσταση η οποία επιφέρει μια μείωση 2,1-φορών ως προς την ευαισθησία στη γκανσικλοβίρη συγκριτικά με τον φυσικό τύπο.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση της λετερμοβίρης στο διάστημα QTc σε ενδοφλέβια χορηγούμενες δόσεις έως 960 mg, αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, εφάπαξ δόσης, με εικονικό φάρμακο και ενεργά ελεγχόμενη (μοξιφλοξασίνη 400 mg από στόματος), 4 περιόδων, διασταυρούμενη διεξοδική QT δοκιμή σε 38 ενήλικα υγιή άτομα. Η λετερμοβίρη δεν παρατείνει το QTc σε οποιονδήποτε κλινικά σημαντικό βαθμό, έπειτα από την ενδοφλέβια δόση των 960 mg με συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου 2 φορές υψηλότερες από ότι με την ενδοφλέβια δόση των 480 mg.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ενήλικες CMV-οροθετικοί λήπτες [R+] ενός αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων

P001: Προφύλαξη έως την Εβδομάδα 14 (~100 ημέρες) μετά την HSCT

Με σκοπό να αξιολογηθεί η προφύλαξη με λετερμοβίρη ως μία προληπτική στρατηγική για τη λοίμωξη ή τη νόσο CMV, η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο Φάσης 3 δοκιμή (P 001) σε ενήλικες CMV-οροθετικούς λήπτες [R+] ενός αλλογενούς HSCT. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν είτε λετερμοβίρη σε μία δόση 480 mg μία φορά ημερησίως, προσαρμοσμένη στα 240 mg όταν συγχορηγούταν με κυκλοσπορίνη ή εικονικό φάρμακο. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση το ερευνητικό κέντρο και τον κίνδυνο (υψηλός έναντι χαμηλού) για την επανενεργοποίηση του CMV κατά τη στιγμή της εισόδου στη μελέτη. Η λετερμοβίρη χορηγήθηκε μετά την HSCT (Ημέρα 0-28 μετά την HSCT) και συνεχίστηκε μέχρι την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT. Η λετερμοβίρη χορηγήθηκε είτε από στόματος είτε ενδοφλέβια. Η δόση της λετερμοβίρης ήταν ίδια ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν έως την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT για το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας με συνεχόμενη παρακολούθηση μέχρι την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT.

Τα άτομα παρακολουθήθηκαν για το CMV DNA εβδομαδιαία μέχρι την εβδομάδα 14 μετά την HSCT και έπειτα κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση, με έναρξη καθιερωμένης CMV προληπτικής θεραπείας εάν η CMV DNAαιμία θεωρούνταν κλινικά σημαντική. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν μέχρι την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT.

Μεταξύ των 565 ατόμων που έλαβαν αγωγή, τα 373 άτομα έλαβαν λετερμοβίρη (συμπεριλαμβανομένων 99 ατόμων που έλαβαν τουλάχιστον μία ενδοφλέβια δόση ) και 192 άτομα έλαβαν εικονικό φάρμακο (συμπεριλαμβανομένων 48 ατόμων που έλαβαν τουλάχιστον μία ενδοφλέβια δόση). Ο διάμεσος χρόνος έναρξης της λετερμοβίρης ήταν 9 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση. Στο τριάντα επτά τοις εκατό (37%) των ατόμων έγινε εγκατάσταση του μοσχεύματος κατά την έναρξη. Η διάμεση ηλικία ήταν 54 έτη (εύρος 18 έως 78 έτη), 56 (15,0%) άτομα ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω: 58% ήταν άνδρες, 82% ήταν Λευκοί, 10% ήταν Ασιάτες, 2% ήταν Μαύροι ή Αφρικανικής καταγωγής, και 7% ήταν Ισπανικής ή Λατινικής καταγωγής. Κατά την έναρξη, το 50% των ατόμων έλαβαν ένα μυελοεκκαθαριστικό σχήμα, το 52% λάμβανε κυκλοσπορίνη, και το 42% λάμβανε τακρόλιμους. Οι πιο κοινοί πρωταρχικοί λόγοι για μεταμόσχευση ήταν η οξεία μυελοειδής λευχαιμία (38%), το μυελοβλαστικό σύνδρομο (15%), και το λέμφωμα (13%). Δώδεκα τοις εκατό (12%) των ατόμων ήταν θετικοί στο DNA του CMV κατά την έναρξη.

Κατά την έναρξη, το 31% των ατόμων βρίσκονταν σε υψηλό κίνδυνο για επανενεργοποίηση όπως ορίζεται από ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα κριτήρια: Δότης σχετικός (συγγενής) με ανθρώπινα λευκοκυτταρικά αντιγόνα (HLA) με τουλάχιστον μία αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τρεις HLA-γενετικούς επιτόπους: HLA-A, -B ή –DR, απλοταυτόσημος δότης, μη συγγενής δότης με μία τουλάχιστον αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τέσσερεις HLA γενετικούς επίτοπους: HLA-A, -B, -C και -DRB1, χρήση ομφαλιοπλακουντιακού αίματος ως πηγή βλαστοκυττάρων, χρήση ex vivo μοσχευμάτων από τα οποία έχουν αφαιρεθεί τα Τ-κύτταρα, Αντίδραση Μοσχεύματος έναντι του Ξενιστή (GVHD) Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου που απαιτεί συστηματικά κορτικοστεροειδή.

Κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της κλινικά σημαντικής CMV λοίμωξης στην P001 ορίστηκε από την επίπτωση της CMV DNAαιμίας η οποία επιβάλλει αντι-CMV προληπτική θεραπεία (PET) ή την εμφάνιση CMV νόσου τελικού οργάνου. Χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση Μη-Ολοκλήρωση=Αποτυχία (NC=F), σύμφωνα με την οποία τα άτομα που αποχώρησαν από τη μελέτη πριν την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT ή είχαν έλλειψη έκβασης την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT, προσμετρήθηκαν ως αποτυχίες.

Η λετερμοβίρη επέδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην ανάλυση του κύριου καταληκτικού σημείου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 4. Η εκτιμώμενη διαφορά αγωγής του -23,5% ήταν στατιστικά σημαντική (μονόπλευρη p-value < 0,0001).

Πίνακας 4: P001: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε HSCT λήπτες (NC=F Προσέγγιση, FAS Πληθυσμός)

Οι παράγοντες που σχετίστηκαν με CMV DNAαιμία μετά την Εβδομάδα 14 από την HSCT μεταξύ των ατόμων που έλαβαν αγωγή με λετερμοβίρη, περιελάμβαναν υψηλό κίνδυνο για επανενεργοποίηση

CMV κατά την έναρξη, έχοντας GVHD, και χρήση κορτικοστεροειδών, και CMV αρνητικό ορότυπο δότη.

Γράφημα 1: P001: Διάγραμμα χρόνου Kaplan-Meier για την έναρξη της αντι-CMV PET ή την έναρξη της νόσου τελικού οργάνου CMV έως την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση σε HSCT λήπτες (FAS πληθυσμός)

Δεν υπήρξαν διαφορές στην επίπτωση ή στον χρόνο μέχρι την εγκατάσταση του μοσχεύματος μεταξύ των ομάδων της λετερμοβίρης και του εικονικού φαρμάκου.

Η αποτελεσματικότητα σταθερά ευνοούσε τη λετερμοβίρη σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων χαμηλού και υψηλού κινδύνου για την CMV επανενεργοποίηση, προπαρασκευαστικών σχημάτων και συγχορηγούμενων ανοσοκατασταλτικών σχημάτων (βλ. Γράφημα 2).

Γράφημα 2: P001: Διάγραμμα «δάσος» του ποσοστού των ατόμων που ξεκίνησαν αντι-CMV PET ή με νόσο τελικού οργάνου CMV έως την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT μέσω επιλεγμένων υποομάδων (NC=F προσέγγιση, FAS πληθυσμός)

NC=F. Μη Ολοκλήρωση=Αποτυχία. Με την προσέγιση NC=F, τα άτομα που αποχώρησαν από τη μελέτη πριν την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση ή δεν είχαν έκβαση στην Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση προσμετρήθηκαν ως αποτυχίες.

P040: Προφύλαξη από την Εβδομάδα 14 (~100 ημέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την HSCT

Η αποτελεσματικότητα της επέκτασης της προφύλαξης με λετερμοβίρη από την Εβδομάδα 14 (~100 ημέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την HSCT σε ασθενείς σε κίνδυνο για όψιμη λοίμωξη και νόσο CMV αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης 3 (P040) σε ενήλικες CMV-οροθετικούς λήπτες [R+] αλλογενούς HSCT. Τα επιλέξιμα άτομα που ολοκλήρωσαν την προφύλαξη με λετερμοβίρη έως ~100 ημέρες μετά την HSCT τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν λετερμοβίρη ή εικονικό φάρμακο από την Εβδομάδα 14 έως την Εβδομάδα 28 μετά την HSCT. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν έως την Εβδομάδα 28 μετά την HSCT για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας με συνεχή παρακολούθηση εκτός θεραπείας έως την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT.

Μεταξύ των 218 ατόμων που έλαβαν θεραπεία, 144 άτομα έλαβαν λετερμοβίρη και 74 έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η διάμεση ηλικία ήταν 55 έτη (εύρος: 20 έως 74 έτη), 62% ήταν άρρενες, 79% ήταν λευκοί, 11% ήταν Ασιάτες, 2% ήταν Μαύροι, και 10% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι. Οι πιο συχνοί λόγοι για μεταμόσχευση ήταν η οξεία μυελογενής λευχαιμία (42%), η οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία (15%) και το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (11%).

Κατά την είσοδο στη μελέτη, όλα τα άτομα είχαν παράγοντες κινδύνου για όψιμη λοίμωξη και νόσο CMV, με το 64% να έχει δύο ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου. Οι παράγοντες κινδύνου περιελάμβαναν: Δότης HLA-σχετικός (συγγενής) με τουλάχιστον μία αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τρεις τόπους του γονιδίου HLA: HLA-A, -B ή -DR, απλοταυτόσημος δότης, μη σχετιζόμενος δότης με τουλάχιστον μία αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τέσσερις τόπους γονιδίου HLA: HLA-A, -B, -C και -DRB1, χρήση αίματος από τον ομφάλιο λώρο ως πηγή βλαστοκυττάρων, χρήση ex vivo μοσχευμάτων χωρίς Τ-κύτταρα, λήψη αντι-θυμοκυτταρικής σφαιρίνης, λήψη αλεμτουζουμάμπης, χρήση συστηματικά πρεδνιζόνης (ή ισοδύναμου) σε δόση ≥1 mg/kg σωματικού βάρους την ημέρα.

Πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας

Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας της P040 ήταν η επίπτωση της κλινικά σημαντικής λοίμωξης CMV έως την Εβδομάδα 28 μετά την HSCT. Η κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ορίστηκε ως η εμφάνιση είτε της νόσου του τελικού οργάνου CMV, είτε η έναρξη του αντι-CMV PET με βάση την τεκμηριωμένη ιαιμία CMV και την κλινική κατάσταση του ατόμου. Χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση της Παρατηρηθείσας Αποτυχίας (OF), στην οποία τα άτομα που ανέπτυξαν κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ή διέκοψαν πρόωρα την μελέτη με ιαιμία μετρήθηκαν ως αποτυχίες.

Η λετερμοβίρη επέδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην ανάλυση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 5. Η εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας -16,1% ήταν στατιστικά σημαντική (μονόπλευρη p-value=0,0005). Η αποτελεσματικότητα ευνοούσε σταθερά τη λετερμοβίρη σε όλες τις υποομάδες με βάση τα χαρακτηριστικά του ατόμου (ηλικία, φύλο, φυλή) και παράγοντες κινδύνου για όψιμη λοίμωξη και νόσο CMV.

Πίνακας 5: P040: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε λήπτες HSCT σε κίνδυνο για όψιμη λοίμωξη και νόσο CMV (OF προσέγγιση, FAS Πληθυσμός)

να σταθμίζεται μέσω του αρμονικού μέσου του μεγέθους του δείγματος ανά σκέλος για κάθε στρώμα (απλοταυτόσημος δότης ναι ή όχι). Μια μονόπλευρη p-value ≤0,0249 χρησιμοποιήθηκε για τη δήλωση της στατιστικής σημαντικότητας. Προσέγγιση για τη διαχείριση τιμών που λείπουν: Προσέγγιση Παρατηρούμενης Αποτυχίας (OF). Με την προσέγγιση OF, η αποτυχία ορίστηκε ως όλα τα άτομα που ανέπτυξαν κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ή αποχώρησαν πρόωρα από τη μελέτη με CMV ιαιμία από την Εβδομάδα 14 (~100 μέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την HSCT. N=Αριθμός ασθενών σε κάθε ομάδα θεραπείας. n (%)=Αριθμός (ποσοστό) ασθενών σε κάθε υποκατηγορία.

P002: Ενήλικες CMV-οροαρνητικοί λήπτες μοσχεύματος νεφρού από CMV-οροθετικό δότη [D+/R-]

Για να αξιολογηθεί η προφύλαξη με λετερμοβίρη ως προληπτική στρατηγική για τη νόσο του CMV σε λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα σύγκρισης, μη κατωτερότητας δοκιμή Φάσης 3 (P002) σε ενήλικες λήπτες μοσχεύματος νεφρού σε υψηλό κίνδυνο [D+/R-]. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν είτε λετερμοβίρη είτε βαλγκανσικλοβίρη. Η λετερμοβίρη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ακυκλοβίρη. H βαλγκανσικλοβίρη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με εικονικό φάρμακο σε ακυκλοβίρη. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με τη χρήση ή μη υψηλής κυτταρολυτικής, αντι-λεμφοκυτταρικής ανοσοθεραπείας κατά τη διάρκεια της επαγωγής. Η λετερμοβίρη ή η βαλγκανσικλοβίρη ξεκίνησαν μεταξύ της Ημέρας 0 και της Ημέρας 7 μετά τη μεταμόσχευση νεφρού και συνεχίστηκαν μέχρι την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά τη μεταμόσχευση. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν έως την Εβδομάδα 52 μετά τη μεταμόσχευση.

Μεταξύ των 589 ατόμων που έλαβαν θεραπεία, 292 άτομα έλαβαν λετερμοβίρη και 297 έλαβαν βαλγκανσικλοβίρη. Η διάμεση ηλικία ήταν 51 έτη (εύρος: 18 έως 82 έτη), το 72% ήταν άρρενες, το 84% ήταν Λευκοί, το 2% ήταν Ασιάτες, το 9% ήταν Μαύροι, το 17% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι, και το 60% έλαβε νεφρό από νεκρό δότη. Οι πιο συχνοί κύριοι λόγοι για μεταμόσχευση ήταν η συγγενής κυστική νεφρική νόσος (17%), η υπέρταση (16%) και ο διαβήτης/διαβητική νεφροπάθεια (14%).

Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της P002 ήταν η συχνότητα εμφάνισης της νόσου CMV (νόσος του τελικού οργάνου CMV ή σύνδρομο CMV, επιβεβαιωμένο από ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης) έως την Εβδομάδα 52 μετά τη μεταμόσχευση. Χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση OF, κατά την οποία άτομα που αποχώρησαν πρόωρα από τη μελέτη για οποιονδήποτε λόγο ή έλειπαν δεδομένα στο χρονικό σημείο δε θεωρήθηκαν αποτυχίες.

Η λετερμοβίρη κατέδειξε μη κατωτερότητα έναντι της βαλγκανσικλοβίρης στην ανάλυση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6: P002: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε λήπτες μοσχέυματος νεφρού (OF προσέγγιση, FAS πληθυσμός)

τη στρωματοποιημένη σταθμισμένη μέθοδο Mantel-Haenszel με τη διαφορά να σταθμίζεται μέσω του αρμονικού μέσου του μεγέθους του δείγματος ανά σκέλος για κάθε στρώμα (χρήση/μη χρήση άκρως κυτταρολυτικής, αντι-λεμφοκυτταρικής ανοσοθεραπείας κατά τη διάρκεια της επαγωγής). ‡ Με βάση το περιθώριο μη κατωτερότητας 10%, η λετερμοβίρη δεν είναι κατώτερη από τη βαλγκανσικλοβίρη. Προσέγγιση χειρισμού τιμών που λείπουν: Προσέγγιση Παρατηρούμενης Αποτυχίας (OF). Με την προσέγγιση OF, οι συμμετέχοντες που διακόπτουν πρόωρα την μελέτη για οποιονδήποτε λόγο δε θεωρούνται αποτυχίες. Σημείωση: Τα άτομα που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της λετερμοβίρης έλαβαν ακυκλοβίρη για προφύλαξη από τον ιό του απλού έρπητα (HSV) και τον ιό του έρπητα ζωστήρα (VZV). Τα άτομα που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα βαλγκανσικλοβίρης έλαβαν εικονικό φάρμακο αντί ακυκλοβίρης. N=αριθμός ατόμων σε κάθε θεραπευτική ομάδα. n (%)=Αριθμός (ποσοστό) ατόμων σε κάθε υποκατηγορία.

Η αποτελεσματικότητα ήταν συγκρίσιμη σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων του φύλου, της ηλικίας, της φυλής, της περιοχής, και της χρήσης/μη χρήσης ισχυρά κυτταρολυτικής, αντι-λεμφοκυτταρικής ανοσοθεραπείας κατά την επαγωγή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

P030: Παιδιατρικοί λήπτες αλλογενούς μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων

Για να αξιολογηθεί η προφύλαξη με λετερμοβίρη ως προληπτική στρατηγική για λοίμωξη ή νόσο από CMV σε παιδιατρικούς λήπτες, η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους Δοκιμή Φάσης 2β (P030) σε παιδιατρικούς λήπτες αλλογενούς HSCT. Το φάρμακο της μελέτης ξεκίνησε μετά την HSCT (Ημέρα 0-28 μετά την HSCT) και συνεχίστηκε έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT. Το φάρμακο της μελέτης χορηγήθηκε είτε από το στόμα είτε ενδοφλέβια. Η δόση της λετερμοβίρης βασίστηκε στην ηλικία, το σωματικό βάρος και την μορφή.

Μεταξύ των 63 ατόμων που έλαβαν θεραπεία, τα 8 ήταν ηλικίας 0 έως κάτω των 2 ετών, τα 27 ήταν ηλικίας 2 έως κάτω των 12 ετών και τα 28 ήταν 12 έως κάτω των 18 ετών. Κατά την έναρξη, το 87% των ατόμων λάμβανε μυελοεκκαθαριστικό σχήμα, το 67% λάμβανε κυκλοσπορίνη, και το 27% λάμβανε τακρόλιμους. Οι πιο συχνοί κύριοι λόγοι μεταμόσχευσης ήταν η οξεία μυελογενής λευχαιμία (18%) και η απλαστική αναιμία (10%) στο συνολικό πληθυσμό, και η συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια (37,5%) και η οικογενής αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκύττωση (25,0%) σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών.

Δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας

Τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας του P030 ήταν δευτερεύοντα και περιελάμβαναν τη συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικής λοίμωξης CMV έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT και έως την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT. Η κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ορίστηκε ως η εμφάνιση είτε της νόσου του τελικού οργάνου του CMV, είτε η έναρξη του PET αντι-CMV με βάση την τεκμηριωμένη ιαιμία του CMV και την κλινική κατάσταση του ατόμου. Η συχνότητα της κλινικά σημαντικής λοίμωξης από CMV ήταν 7,1% και 10,7% έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT και την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT, αντίστοιχα.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Σε υγιή ενήλικα άτομα, η φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης έχει χαρακτηρισθεί έπειτα από στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση. Η έκθεση στη λετερμοβίρη αυξήθηκε κατά τρόπο μεγαλύτερο από τον δοσοεξαρτώμενο, τόσο με από στόματος όσο και με ενδοφλέβια χορήγηση. Ο μηχανισμός είναι πιθανά ο κορεσμός/αυτοαναστολή των OATP1B1/3. Η φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης έχει επίσης χαρακτηριστεί μετά από στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση σε ενήλικους λήπτες HSCT (βλ. Πίνακα 7) και παιδιατρικούς λήπτες HSCT (βλ. Πίνακα 9 και Πίνακα 10) και μετά από χορήγηση από στόματος σε ενήλικες λήπτες μοσχεύματος νεφρού (βλ. Πίνακα 8).

Υγιή ενήλικα άτομα

Οι γεωμετρικές μέσες τιμές της AUC και της Cmax σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 71.500 ng•hr/ml και 13.000 ng/ml, αντίστοιχα, με 480 mg από στόματος λετερμοβίρη μία φορά ημερησίως.

Η λετερμοβίρη έφτασε τη σταθεροποιημένη κατάσταση σε 9 με 10 ημέρες με μία αναλογία συσσώρευσης ίση με 1,2 για την AUC και 1 για τη Cmax.

Ενήλικοι λήπτες HSCT

Η AUC της λετερμοβίρης εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού από δεδομένα Φάσης 3 της P001 (βλ. Πίνακα 7). Οι διαφορές στην έκθεση μεταξύ των θεραπευτικών σχημάτων δεν είναι κλινικά σημαντικές. Η αποτελεσματικότητα ήταν σταθερή σε όλο το εύρος των εκθέσεων που παρατηρήθηκαν στην P001.

Πίνακας 7: Τιμές AUC της λετερμοβίρης (ng•hr/ml) σε ενήλικους HSCT Λήπτες

Ενήλικες λήπτες μοσχεύματος νεφρού

Οι τιμές AUC της λετερμοβίρης αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση με χρήση των δεδομένων της P002 Φάσης 3 (βλ. Πίνακα 8). Η αποτελεσματικότητα ήταν σταθερή σε όλο το εύρος των εκθέσεων που παρατηρήθηκαν στην P002.

Πίνακας 8: Τιμές AUC της λετερμοβίρης (ng•hr/ml) σε ενήλικες λήπτες μοσχεύματος νεφρού

Απορρόφηση

Σε υγιή ενήλικα άτομα, η λετερμοβίρη απορροφήθηκε ταχέως με έναν διάμεσο χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Tmax ) από 1,5 έως 3,0 ώρες και μειώθηκε με διφασικό τρόπο. Σε ενήλικους HSCT λήπτες, η βιοδιαθεσιμότητα της λετερμοβίρης εκτιμήθηκε να είναι περίπου 35% με 480 mg μία φορά ημερησίως από στόματος λετερμοβίρη χορηγούμενη χωρίς κυκλοσπορίνη. Η ενδοατομική μεταβλητότητα της βιοδιαθεσιμότητας εκτιμήθηκε να είναι περίπου 37%. Σε ενήλικους λήπτες μοσχεύματος νεφρού, η βιοδιαθεσιμότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε ότι είναι περίπου 60% με 480 mg άπαξ ημερησίως από στόματος χορηγηθείσας λετερμοβίρης χωρίς κυκλοσπορίνη.

Επίδραση της κυκλοσπορίνης

Σε ενήλικους HSCT λήπτες, η συγχορήγηση κυκλοσπορίνης αύξησε τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της λετερμοβίρης λόγω της αναστολής του OATP1B. Η βιοδιαθεσιμότητα της λετερμοβίρης εκτιμήθηκε να είναι περίπου 85% με 240 mg μία φορά ημερησίως από στόματος λετερμοβίρης συγχορηγούμενης με κυκλοσπορίνη σε ασθενείς.

Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η συνιστώμενη δόση της λετερμοβίρης είναι 240 mg μία φορά ημερησίως σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν η λετερμοβίρη από στόματος συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg, η δόση πρέπει να μειωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).

Επίδραση της τροφής

Σε ενήλικα υγιή άτομα, η από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 480 mg λετερμοβίρης μαζί με ένα κανονικό γεύμα πλούσιο σε λιπαρά και σε θερμίδες, δεν είχε καμία επίδραση στη συνολική έκθεση (AUC) και οδήγησε σε αύξηση περίπου 30% των ανώτατων επιπέδων (Cmax ) της λετερμοβίρης. Η λετερμοβίρη μπορεί να χορηγηθεί από στόματος με ή χωρίς τροφή όπως έγινε στις κλινικές δοκιμές (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε υγιή ενήλικα άτομα, η από στόματος χορήγηση 240 mg εφάπαξ δόσης κοκκίων λετερμοβίρης με μαλακές τροφές (πουτίγκα ή πολτό μήλου) είχε ως αποτέλεσμα περίπου 13% και 20% αύξηση στη συνολική έκθεση (AUC) και οδήγησε σε αύξηση περίπου 25% και 33% στα μέγιστα επίπεδα (C max) της λετερμοβίρης. Τα κοκκία λετερμοβίρης μπορούν να χορηγηθούν με μαλακές τροφές, όπως έχει γίνει στην παιδιατρική δοκιμή (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, ο μέσος όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμήθηκε να είναι 45,5 l έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση σε ενήλικους HSCT λήπτες.

Η λετερμοβίρη δεσμεύεται εκτεταμένα (98,2 %) από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, ανεξάρτητα από το εύρος συγκέντρωσης (3 έως 100 mg/l) που αξιολογήθηκε, in vitro. Κάποιος κορεσμός παρατηρήθηκε στις χαμηλότερες συγκεντρώσεις.Ο λόγος κατανομής της λετερμοβίρης στο αίμα ως προς το πλάσμα είναι 0,56 και ανεξάρτητος από το εύρος συγκεντρώσεων (0,1 έως 10 mg/l), αξιολογούμενος in vitro.

Σε προκλινικές μελέτες κατανομής, η λετερμοβίρη κατανέμεται στα όργανα και στους ιστούς με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις να παρατηρούνται στον γαστρεντερικό σωλήνα, στον χοληδόχο πόρο και στο ήπαρ και χαμηλές συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο.

Βιομετασχηματισμός

Η πλειονότητα των σχετιζόμενων με τη λετερμοβίρη συστατικών στο πλάσμα είναι η αμετάβλητη μητρική ένωση (96,6 %). Δεν ανιχνεύονται μείζονες μεταβολίτες στο πλάσμα. Η λετερμοβίρη αποβάλλεται μερικώς μέσω γλυκουρονιδίωσης που επάγεται από το UGT1A1/1A3.

Αποβολή

Η μέση φαινομενική τελική ημίσεια ζωή για τη λετερμοβίρη είναι περίπου 12 ώρες με 480 mg ενδοφλέβιας λετερμοβίρης σε ενήλικα υγιή άτομα. Οι κύριες οδοί αποβολής της λετερμοβίρης είναι η χολική απέκκριση καθώς και η άμεση γλυκουρονιδίωση. Η διαδικασία περιλαμβάνει τους ηπατικούς μεταφορείς OATP1B1 και 3 ακολουθούμενη από UGT1A1/3 καταλυμένη γλυκουρονίδιωση.

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, η εμφανής κάθαρση (CL) της λετερμοβίρης στη σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 4,84 l/hr έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση 480 mg σε ενήλικους HSCT λήπτες. Η ενδοατομική μεταβλητότητα για τη CL εκτιμάται ότι είναι 24,6 %.

Απέκκριση

Έπειτα από στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης λετερμοβίρης, 93,3 % της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα. Η πλειονότητα της λετερμοβίρης απεκκρίθηκε χολικά ως αμετάβλητη μητρική ένωση με μία μικρή ποσότητα (6% της δόσης) ως ένας ακυλο-γλυκουρονιδικός μεταβολίτης στα κόπρανα. Το ακυλο-γλυκουρονίδιο είναι ασταθές στα κόπρανα. Η απέκκριση της λετερμοβίρης από τα ούρα ήταν αμελητέα (<2 % της δόσης).

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηπατική δυσλειτουργία

Η AUC της μη προσδεδεμένης λετερμοβίρης ήταν περίπου 81% και 4-φορές υψηλότερη σε ενήλικα άτομα με μέτρια (Child-Pugh Βαθμός Β [CP-B], βαθμολογία 7-9) και σοβαρή (Child-Pugh Βαθμός C [CP-C], βαθμολογία 10-15) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή ενήλικα άτομα. Οι μεταβολές στην έκθεση στη λετερμοβίρη σε ενήλικα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν είναι κλινικά σημαντικές.

Έντονες αυξήσεις στην έκθεση στη μη προσδεδεμένη λετερμοβίρη αναμένονται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε συνδυασμό με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Κλινική μελέτη σε πληθυσμό με νεφρική δυσλειτουργία

Η AUC της μη προσδεδεμένης λετερμοβίρης ήταν περίπου 115- και 81% υψηλότερη σε ενήλικα άτομα με μέτρια (eGFR από 31,0 έως 56,8 ml/min/1,73 m²) και σοβαρή (eGFR από 11,9 έως 28,1 ml/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ενήλικα υγιή άτομα. Οι μεταβολές στην έκθεση στη λετερμοβίρη λόγω μέτριας ή σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας δε θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Άτομα με ESRD δεν έχουν μελετηθεί.

Μετά τη μεταμόσχευση νεφρού (P002)

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η AUC της λετερμοβίρης ήταν περίπου 12%, 27% και 35% υψηλότερη σε ενήλικα άτομα με ήπια (CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 60 έως λιγότερο από 90 ml/min), μέτρια (CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 30 έως λιγότερο από 60 mL/min) και σοβαρή (CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 15 έως λιγότερο από 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ενήλικα άτομα με CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 90 ml/min. Αυτές οι αλλαγές δε θεωρούνται κλινικά σχετιζόμενες.

Σωματικό βάρος

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε ενήλικα υγιή άτομα, η AUC της λετερμοβίρης εκτιμάται να είναι 18,7% χαμηλότερη σε άτομα με βάρος 80-100 κιλά σε σύγκριση με άτομα που ζυγίζουν 67 κιλά. Με βάση την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ενήλικους λήπτες μοσχεύματος νεφρού (P002), η AUC της λετερμοβίρης εκτιμάται ότι είναι 26% χαμηλότερη σε άτομα που ζυγίζουν περισσότερο από 80 kg σε σύγκριση με άτομα που ζυγίζουν λιγότερο από ή ίσα με 80 kg Αυτές οι διαφορές δεν είναι κλινικά σημαντικές.

Φυλή

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε ενήλικα υγιή άτομα, η AUC της λετερμοβίρης εκτιμάται να είναι 33,2% υψηλότερη σε Ασιάτες σε σύγκριση με Λευκούς. Αυτή η μεταβολή δεν είναι κλινικά σημαντική.

Φύλο

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, δεν υπάρχει διαφορά στη φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης στις ενήλικες γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες.

Ηλικιωμένοι

Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, δεν υπάρχει επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η AUC της λετερμοβίρης σε παιδιατρικούς λήπτες HSCT υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικά δεδομένα από τη μελέτη P030 (βλ. Πίνακα 9 και Πίνακα 10). Οι εκθέσεις σε παιδιατρικούς λήπτες HSCT σε όλες τις ζώνες σωματικού βάρους είναι εντός του εύρους των εκθέσεων που επιτυγχάνονται στις εκθέσεις αναφοράς HSCT ενηλίκων (βλ. Πίνακα 7).

Πίνακας 9: Τιμές λετερμοβίρης AUC (ng•hr/ml) μετά την από στόματος χορήγηση σε παιδιατρικούς λήπτες HSCT

Πίνακας 10: Τιμές λετερμοβίρης AUC (ng•hr/ml) μετά την ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιατρικούς λήπτες HSCT

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Γενική τοξικότητα

Μη αναστρέψιμη τοξικότητα στους όρχεις παρατηρήθηκε μόνο σε αρουραίους, σε συστημικές εκθέσεις (AUC) ≥ 3-πλάσιες των εκθέσεων σε ανθρώπους στη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση (RHD). Αυτή η τοξικότητα χαρακτηρίστηκε από εκφύλιση του σπερματοφόρου σωλήνα, και ολιγοσπερμία και υπολείμματα κυττάρων στις επιδιδυμίδες, με μειωμένο βάρος των όρχεων και των επιδιδυμιδών. Δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα των όρχεων σε αρουραίους σε εκθέσεις (AUC) παρόμοιες με τις εκθέσεις σε ανθρώπους στην RHD. Τοξικότητα των όρχεων δεν παρατηρήθηκε σε ποντίκια και σε μαϊμούδες στις υψηλότερες δόσεις που δοκιμάστηκαν σε εκθέσεις έως 4-πλάσιες και 2-πλάσιες, αντίστοιχα, των εκθέσεων σε ανθρώπους στην RHD. Η σημασία ως προς τους ανθρώπους είναι άγνωστη.

Καρκινογένεση

Μια 6-μηνη μελέτη καρκινογονικότητας στόματος σε διαγονιδιακά RasH2 (Tg.RasH2) ποντίκια δεν έδωσε ενδείξεις ογκογένεσης σχετικής με τον άνθρωπο μέχρι τις υψηλότερες δόσεις που δοκιμάστηκαν, των 150 mg/kg/ημέρα και 300 mg/kg/ημέρα σε αρσενικά και θηλυκά, αντίστοιχα.

Μεταλλαξιογένεση

Η λετερμοβίρη δεν ήταν γονοτοξική σε μία συστοιχία in vitro ή in vivo δοκιμών, συμπεριλαμβανομένων δοκιμών μικροβιακής μεταλλαξιογέννεσης, χρωμοσωμικής εκτροπής σε κύτταρα ωοθηκών κινεζικού χοιριδίου (CHO), και σε in vivo μελέτες μικροπυρήνων του ποντικού.

Αναπαραγωγή

Γονιμότητα

Σε μελέτες γονιμότητας και πρώιμης εμβρυονικής ανάπτυξης στον αρουραίο, δεν υπήρχαν επιδράσεις της λετερμοβίρης στη γονιμότητα των θηλέων. Σε άρρενες αρουραίους, μειωμένη συγκέντρωση σπέρματος, μειωμένη κινητικότητα σπέρματος και μειωμένη γονιμότητα παρατηρήθηκαν σε συστηματικές εκθέσεις ≥ 3-πλάσιου της AUC σε ανθρώπους στην RHD (βλ. Γενική τοξικότητα).

Σε μαϊμούδες στις οποίες χορηγήθηκε λετερμοβίρη, δεν υπήρξε απόδειξη τοξικότητας στους όρχεις με βάση την ιστοπαθολογική αξιολόγηση, τη μέτρηση του μεγέθους των όρχεων, την ανάλυση των ορμονών του αίματος (ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη, ανασταλτίνη Β και τεστοστερόνη) και την αξιολόγηση του σπέρματος (αριθμός, κινητικότητα και μορφολογία σπερματοζωαρίων) σε συστηματικές εκθέσεις περίπου 2-πλάσιες της ΑUC σε ανθρώπους στην RHD.

Ανάπτυξη

Σε αρουραίους, η μητρική τοξικότητα (συμπεριλαμβανομένης μίας μείωσης στην αύξηση του σωματικού βάρους) παρατηρήθηκε στα 250 mg/kg/ημέρα (περίπου 11-πλάσια της AUC στην RHD). Στον απόγονο, παρατηρήθηκαν μειωμένο εμβρυϊκό σωματικό βάρος με καθυστερημένη οστεοποίηση, ελαφρά οιδηματικά έμβρυα και αυξημένη επίπτωση κοντύτερων ομφάλιων λώρων και τροποποιήσεων και δυσμορφιών στους σπονδύλους, τις πλευρές και την πύελο. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην μητέρα ή στην ανάπτυξη στη δόση των 50 mg/kg/ημέρα (περίπου 2,5-πλάσια της AUC στην RHD). Σε κουνέλια, η μητρική τοξικότητα (συμπεριλαμβανομένης της θνησιμότητας και των αποβολών) παρατηρήθηκε στα 225 mg/kg/ημέρα (περίπου 2-πλάσια της AUC στην RHD). Στον απόγονο, παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση των δυσμορφιών και των τροποποιήσεων στους σπονδύλους και τις πλευρές. Σε μία προ και μετα-γεννητική αναπτυξιακή μελέτη, η λετερμοβίρη χορηγήθηκε από στόματος σε εγκύους αρουραίους. Δεν παρατηρήθηκε αναπτυξιακή τοξικότητα έως την υψηλότερη έκθεση που εξετάστηκε (2-πλάσια της AUC στην RHD).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Ποβιδόνη (E1201) Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές (E551) Μαγνήσιο στεατικό (E470b) Λακτόζη μονοϋδρική Υπρομελλόζη (E464) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Τριακετίνη Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φακελίσκοι που αποτελούνται από Πολυαιθυλένιο τερεφθαλικό (PET)/Φύλλου Αλουμινίου/Γραμμικό χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (LLDPE). Κάθε κουτί περιέχει 30 φακελίσκους.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Προετοιμασία Τα κοκκία PREVYMIS χορηγούνται από στόματος αναμεμειγμένα με μαλακό φαγητό ή μέσω ρινογαστρικού (NG tube) σωλήνα ή γαστρικού σωλήνα (G tube).

Παρασκευή και χορήγηση αναμειγνύοντας με μαλακή τροφή

Βλ. Οδηγίες Χρήσης για λεπτομέρειες πάνω στην προετοιμασία και τη χορήγηση των κοκκίων PREVYMIS αναμεμειγμένων με μαλακό φαγητό.

• Μη συνθλίβετε ή μασάτε τα κοκκία PREVYMIS.
• Πασπαλίζουμε τα κοκκία PREVYMIS πάνω σε 1 ως 3 κουταλάκια του γλυκού μαλακό φαγητό που είναι σε θερμοκρασία δωματίου ή χαμηλότερη. Μη χρησιμοποιείτε ζεστό φαγητό. Παραδείγματα μαλακών τροφίμων περιλαμβάνουν πολτό μήλου ή γιαούρτι.
• Αναμίξτε τα κοκκία PREVYMIS με μαλακό φαγητό.
• Χορηγήστε ολόκληρο το μείγμα μέσα σε 10 λεπτά από την ανάμειξη των κοκκίων PREVYMIS με μαλακό φαγητό.

Προετοιμασία και χορήγηση μέσω ρινογαστρικού (NG) σωλήνα ή γαστρικού σωλήνα (G)

Βλ. Οδηγίες Χρήσης, Πίνακας 11 (NG σωλήνας) και Πίνακας 12 (G σωλήνας) για λεπτομέρειες πάνω στην προετοιμασία και τη χορήγηση των κοκκίων PREVYMIS μέσω NG σωλήνα ή G σωλήνα.

• Ρίξτε τον αρχικό όγκο υγρού (γάλα, χυμό μήλου, παρασκεύασμα ή νερό) σε θερμοκρασία δωματίου σε ένα κύπελλο φαρμάκου χρησιμοποιώντας τη σύριγγα. Μην αναμιγνύετε τα κοκκία PREVYMIS με νερό όταν χορηγούνται μέσω γαστρικού σωλήνα (G tube). Μην αναμιγνύετε τα κοκκία PREVYMIS με ζεστό ή κρύο (παγωμένο) υγρό.
• Ρίξτε τα κοκκία PREVYMIS στο υγρό στο κύπελλο φαρμάκου.
• Περιμένετε 10 λεπτά. Μην ανακινείτε ή στροβιλίζετε το κύπελλο φαρμάκου. Τα κοκκία PREVYMIS δε θα διαλυθούν αλλά θα διασκορπιστούν ή θα διαλυθούν.
• Ανακατέψτε το μείγμα με τη σύριγγα. Χορηγήστε ολόκληρο το μείγμα χρησιμοποιώντας τη σύριγγα και το NG σωλήνα ή G σωλήνα.
• Ρίξτε τον όγκο έκπλυσης υγρού σε θερμοκρασία δωματίου (γάλα, χυμό μήλου, παρασκεύασμα ή νερό) στο φλιτζάνι φαρμάκου χρησιμοποιώντας τη σύριγγα. Μην ξεπλένετε το κύπελλο φαρμάκου με νερό κατά τη χορήγηση PREVYMIS μέσω σωλήνα G.
• Ανακατέψτε το μείγμα με τη σύριγγα. Χορηγήστε ολόκληρο το μείγμα έκπλυσης χρησιμοποιώντας τη σύριγγα και τον σωλήνα NG ή τον σωλήνα G.
• Ξεπλύντε τον σωλήνα NG ή τον σωλήνα G με τον όγκο νερού που προτείνει ο παρασκευαστής.

Πίνακας 11: Συστάσεις για τη χορήγηση των κοκκίων PREVYMIS σε φακελίσκο μέσω NG σωλήνα

Πίνακας 12: Συστάσεις για τη χορήγηση των κοκκίων PREVYMIS σε φακελίσκο μέσω G σωλήνα

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/17/1245/005 EU/1/17/1245/006

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 8 Ιανουαρίου 2018 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 24 Αυγούστου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.