Ranivisio

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ranivisio 10 mg/ml ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα ml περιέχει 10 mg ranibizumab*. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 2,3 mg ranibizumab σε διάλυμα 0,23 ml. Ο όγκος αυτός παρέχει μια ποσότητα που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αποδώσει μία εφάπαξ δόση 0,05 ml η οποία περιέχει 0,5 mg ranibizumab σε ενήλικες ασθενείς.

*Το ranibizumab είναι ένα τμήμα ανθρωποποιημένου μονοκλωνικού αντισώματος που παράγεται από κύτταρα Escherichia coli μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Το φάρμακο αυτό περιέχει 0,005 mg πολυσορβικό 20 σε κάθε χορηγούμενη δόση των 0,05 ml που ισοδυναμούν με 0,10 mg/ml.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα

Διαυγές, άχρωμο προς ανοικτό κίτρινο υδατικό διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Ranivisio ενδείκνυται σε ενήλικες για:

• Τη θεραπεία της νεοαγγειακής (υγρής μορφής) ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας.
• Τη θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε οίδημα της ωχράς κηλίδας διαβητικής αιτιολογίας (DME).
• Τη θεραπεία της παραγωγικής διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (PDR).
• Τη θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (RVO κλάδου ή κεντρική RVO).
• Τη θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε χοριοειδική νεοαγγείωση (CNV).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Ranivisio πρέπει να χορηγείται από οφθαλμίατρο με εμπειρία στις ενδοϋαλώδεις ενέσεις.

Δοσολογία

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση του Ranivisio σε ενήλικες είναι 0,5 mg χορηγούμενα ως εφάπαξ ενδοϋαλώδης ένεση. Αυτό αντιστοιχεί σε όγκο ένεσης 0,05 ml. Το μεσοδιάστημα μεταξύ της χορήγησης δύο δόσεων με ένεση στον ίδιο οφθαλμό θα πρέπει να είναι τουλάχιστον τέσσερεις εβδομάδες. Η θεραπεία σε ενήλικες ξεκινά με μία ένεση ανά μήνα έως ότου επιτευχθεί μέγιστη οπτική οξύτητα ή/και δεν υπάρχουν σημεία δραστηριότητας της νόσου δηλαδή καμία μεταβολή στην οπτική οξύτητα και σε άλλα σημεία και συμπτώματα της νόσου υπό συνεχιζόμενη θεραπεία. Σε ασθενείς με υγρής μορφής AMD, DME, PDR και RVO, αρχικά μπορεί να χρειαστούν τρείς ή περισσότερες διαδοχικές μηνιαίες ενέσεις.

Στη συνέχεια, η παρακολούθηση και τα μεσοδιαστήματα της θεραπείας θα πρέπει να καθορίζονται από τον ιατρό και θα πρέπει να βασίζονται στην δραστηριότητα της νόσου, όπως αυτή αξιολογείται από την οπτική οξύτητα ή/και τις ανατομικές παραμέτρους.

Εάν κατά την άποψη του ιατρού, οι οπτικές και ανατομικές παράμετροι καταδεικνύουν ότι ο ασθενής δεν ωφελείται από τη συνεχιζόμενη θεραπεία, το Ranivisio θα πρέπει να διακόπτεται.

Η παρακολούθηση για δραστηριότητα της νόσου μπορεί να περιλαμβάνει κλινική εξέταση, ελέγχους λειτουργικότητας ή απεικονιστικές τεχνικές (π.χ. τομογραφία οπτικής πυκνότητας ή αγγειογραφία με φλουορεσεΐνη).

Εάν οι ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με το σχήμα χορήγηση θεραπείας–και–παράταση, μόλις επιτευχθεί η μέγιστη οπτική οξύτητα ή/και δεν υπάρχουν σημεία δραστηριότητας της νόσου, τα μεσοδιαστήματα της θεραπείας θα μπορούν σταδιακά να παραταθούν έως ότου επανεμφανιστούν σημεία δραστηριότητας της νόσου ή έκπτωση της όρασης. Τα μεσοδιαστήματα της θεραπείας θα πρέπει να παρατείνονται κατά όχι περισσότερο από δύο εβδομάδες κάθε φορά για την υγρής μορφής AMD και μπορεί να παραταθούν έως ένα μήνα κάθε φορά για το DME. Για την PDR και την RVO τα μεσοδιαστήματα θεραπείας μπορούν επίσης να παραταθούν σταδιακά, εντούτοις δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα ως προς την διάρκεια των μεσοδιαστημάτων. Αν η δραστηριότητα της νόσου επανεμφανισθεί, τα μεσοδιαστήματα θα πρέπει να συντομευθούν ανάλογα.

H θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε CNV θα πρέπει να καθορίζεται ξεχωριστά για κάθε ασθενή με βάση τη δραστηριότητα της νόσου. Κάποιοι ασθενείς μπορεί να χρειαστούν μόνο μία ένεση κατά τους πρώτους 12 μήνες της θεραπείας. Άλλοι μπορεί να χρειάζονται πιο συχνή θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της μηνιαίας ένεσης. Σε δευτεροπαθή CNV από παθολογική μυωπία (PM), πολλοί ασθενείς μπορεί να χρειαστούν μόνο μία ή δύο ενέσεις κατά το πρώτο έτος (βλ. παράγραφο 5.1).

Ranibizumab και φωτοπηξία με laser στο DME και σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από BRVO

Υπάρχει κάποια εμπειρία από τη χορήγηση του ranibizumab ταυτόχρονα με φωτοπηξία με laser (βλ. παράγραφο 5.1). Όταν χορηγείται την ίδια ημέρα, το Ranivisio θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 30 λεπτά μετά τη φωτοπηξία με laser. Το Ranivisio μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε φωτοπηξία με laser.

Ranibizumab και φωτοδυναμική θεραπεία με verteporfin σε δευτεροπαθή CNV από PM

Δεν υπάρχει εμπειρία από την ταυτόχρονη χορήγηση ranibizumab και verteporfin.

Eιδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Το ranibizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, δεν απαιτείται ειδική αντιμετώπιση για το συγκεκριμένο πληθυσμό.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών με DME.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε CNV περιγράφονται στην παράγραφο 5.1 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Φιαλίδιο μίας χρήσης αποκλειστικά για ενδοϋαλώδη χορήγηση.

Δεδομένου ότι ο όγκος που περιέχεται στο φιαλίδιο (0,23 ml) είναι μεγαλύτερος από τη συνιστώμενη δόση (0,05 ml για ενήλικες), ένα μέρος του όγκου που περιέχεται στο φιαλίδιο πρέπει να απορρίπτεται πριν από τη χορήγηση.

Το Ranivisio πρέπει να ελέγχεται οπτικά για τυχόν ύπαρξη σωματιδίων και αποχρωματισμού πριν από τη χορήγηση.

Η διαδικασία της ένεσης πρέπει να πραγματοποιείται υπό άσηπτες συνθήκες, στις οποίες περιλαμβάνεται η χειρουργική αντισηψία των χεριών, η χρήση αποστειρωμένων γαντιών, αποστειρωμένου ιματίου και αποστειρωμένου διαστολέα βλεφάρων (ή ισοδύναμου), καθώς και η δυνατότητα διενέργειας αποστειρωμένης παρακέντησης (εάν χρειαστεί). Πριν από τη διενέργεια της ενδοϋαλώδους ένεσης, πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά το ιατρικό ιστορικό του ασθενούς για αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλ. παράγραφο 4.4). Πριν από την ένεση, πρέπει να εφαρμόζεται κατάλληλη αναισθησία και να εφαρμόζεται ένα τοπικό μικροβιοκτόνο ευρέως φάσματος για την απολύμανση του περιοφθαλμικού δέρματος, του βλεφάρου και της οφθαλμικής επιφάνειας, σύμφωνα με την ισχύουσα τοπική πρακτική.

Ενήλικες

Σε ενήλικες η βελόνα της σύριγγας πρέπει να εισάγεται 3,5-4,0 mm πίσω από τη σκληροκερατοειδή στεφάνη στην υαλοειδή κοιλότητα, αποφεύγοντας τον οριζόντιο μεσημβρινό και στοχεύοντας προς το κέντρο του οφθαλμικού βολβού. Κατόπιν, χορηγείται η ποσότητα ένεσης 0,05 ml. Στις μετέπειτα ενέσεις, θα πρέπει να χρησιμοποιείται διαφορετικό σημείο του σκληρού χιτώνα.

Για οδηγίες σχετικά με την παρασκευή του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ασθενείς με ενεργές ή πιθανολογούμενες οφθαλμικές ή περιοφθαλμικές λοιμώξεις.

Ασθενείς με ενεργή σοβαρή ενδοφθάλμια φλεγμονή.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την ενδοϋαλώδη ένεση

Οι ενδοϋαλώδεις ενέσεις, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται αυτές με το ranibizumab, έχουν συνδεθεί με ενδοφθαλμίτιδα, ενδοφθάλμια φλεγμονή, ρηγματογενή αποκόλληση αμφιβληστροειδούς, ρήξη αμφιβληστροειδούς και ιατρογενή τραυματικό καταρράκτη (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη χορήγηση του ranibizumab, πρέπει να εφαρμόζονται πάντα κατάλληλες άσηπτες τεχνικές ένεσης. Επιπλέον, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της εβδομάδας μετά την ένεση προκειμένου να επιτραπεί η έγκαιρη θεραπεία τυχόν λοίμωξης. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να αναφέρουν τυχόν συμπτώματα ενδεικτικά ενδοφθαλμίτιδας ή οποιουδήποτε από τα προαναφερθέντα χωρίς καμία καθυστέρηση.

Αυξήσεις της ενδοφθάλμιας πίεσης

Εντός 60 λεπτών από την ένεση του ranibizumab, έχουν παρατηρηθεί σε ενήλικες παροδικές αυξήσεις της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ). Εμμένουσες αυξήσεις της ΕΟΠ έχουν επίσης ταυτοποιηθεί (βλ. παράγραφο 4.8). Πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα και η ενδοφθάλμια πίεση και η αιμάτωση της κεφαλής του οπτικού νεύρου.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα συμπτώματα αυτών των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών, και να τους δίνεται οδηγία να ενημερώνουν τον ιατρό τους εάν παρουσιάσουν σημεία όπως οφθαλμικό πόνο ή αυξημένη δυσφορία, ερυθρότητα του οφθαλμού που επιδεινώνεται, θολή ή μειωμένη όραση, αυξανόμενο αριθμό μικρών σωματιδίων στην όρασή τους, ή αυξημένη ευαισθησία στο φως (βλ. παράγραφο 4.8).

Αμφοτερόπλευρη θεραπεία

Περιορισμένα δεδομένα από την αμφοτερόπλευρη χρήση του ranibizumab (περιλαμβανομένης της χορήγησης την ίδια μέρα) δεν καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με τη μονόπλευρη θεραπεία.

Ανοσογονικότητα

Υπάρχει πιθανότητα ανοσογονικότητας με το ranibizumab. Καθώς υπάρχει η πιθανότητα αυξημένης συστηματικής έκθεσης σε ασθενείς με DME, δεν μπορεί να αποκλεισθεί ένας αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης υπερευαισθησίας σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Θα πρέπει επίσης να δίδονται οδηγίες στους ασθενείς να αναφέρουν αν αυξάνεται η σοβαρότητα μιας ενδοφθάλμιας φλεγμονής καθώς αυτό μπορεί να αποτελεί κλινικό σημείο που να αποδίδεται στον ενδοφθάλμιο σχηματισμό αντισωμάτων.

Ταυτόχρονη χορήγηση άλλου αντι-VEGF (αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας)

Το ranibizumab δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν άλλους αντι-VEGF (συστηματικούς ή οφθαλμικούς).

Παράληψη δόσης ranibizumab σε ενήλικες

Η δόση θα πρέπει να παραλείπεται και η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξαναρχίζει νωρίτερα από την επόμενη προγραμματισμένη θεραπεία σε περίπτωση:

• μείωσης της καλύτερα βελτιωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA) κατά ≥30 γράμματα σε σύγκριση με την τελευταία εκτίμηση της οπτικής οξύτητας,
• ενδοφθάλμιας πίεσης ≥30 mmHg,
• ρήξης του αμφιβληστροειδούς,
• υπαμφιβληστροειδικής αιμορραγίας που εμπλέκει το κέντρο του βοθρίου, ή αν το μέγεθος της αιμορραγίας είναι ≥50%, της συνολικής περιοχής της βλάβης,
• διεξαγωγής ή προγραμματισμού ενδοφθάλμιας χειρουργικής επέμβασης εντός των προηγούμενων ή επόμενων 28 ημερών.

Ρήξη του μελάγχρου επιθηλίου

Παράγοντες κινδύνου σχετιζόμενοι με την εμφάνιση ρήξης του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς μετά από αντι-VEGF θεραπεία για υγρής μορφής AMD, και πιθανά και για άλλες μορφές CNV, περιλαμβάνουν μεγάλη και /ή υψηλή αποκόλληση μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς. Όταν ξεκινά θεραπεία με ranibizumab, θα πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με αυτούς του παράγοντες κινδύνου για ρήξη του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς.

Ρηγματογενής αποκόλληση αμφιβληστροειδούς ή οπές της ωχράς κηλίδας σε ενήλικες

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με ρηγματογενή αποκόλληση αμφιβληστροειδούς ή οπές της ωχράς κηλίδας σταδίου 3 ή 4.

Πληθυσμοί για τους οποίους υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα

Υπάρχει μόνο περιορισμένη εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με DME που οφείλεται σε διαβήτη τύπου Ι. Το ranibizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με ενδοϋαλώδεις ενέσεις, σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις ή σε ασθενείς με συνυπάρχουσες οφθαλμικές παθήσεις όπως η αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή οπή ωχράς κηλίδας. Επίσης υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη θεραπεία με ranibizumab σε διαβητικούς ασθενείς με HbA1c πάνω από 108 mmol/mol (12%) και καμία εμπειρία σε ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση. Αυτή η έλλειψη δεδομένων θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψη από τον ιατρό όταν υποβάλλει σε θεραπεία τέτοιους ασθενείς.

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με RVO που παρουσιάζουν μη αναστρέψιμη ισχαιμική απώλεια της οπτικής λειτουργίας.

Σε ασθενείς με PM, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε ανεπιτυχή φωτοδυναμική θεραπεία με verteporfin (vPDT). Επίσης, ενώ παρατηρήθηκε ένα σταθερό αποτέλεσμα σε ασθενείς με υποβοθρικές και παραβοθρικές βλάβες, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να εξαχθούν συμπεράσματα για τη δράση του ranibizumab σε ασθενείς με PM και εξωβοθριακές βλάβες.

Συστηματικές ενέργειες μετά από ενδοϋαλώδη χορήγηση

Συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες περιλαμβάνουν μη-οφθαλμικές αιμορραγίες και αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια έχουν αναφερθεί μετά από ενδοϋαλώδη ένεση αναστολέων VEGF.

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια στη θεραπεία ασθενών με DME, οίδημα της ωχράς κηλίδας που οφείλεται σε RVO και δευτεροπαθή CNV από PM με προηγούμενο ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων. Πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν αυτοί οι ασθενείς υποβάλλονται σε θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8).

Το Ranivisio περιέχει πολυσορβικό 20 (E 432)

Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Για τη συμπληρωματική χρήση φωτοδυναμικής θεραπείας (PDT) με verteporfin και ranibizumab στην υγρής μορφής AMD και την PM βλ. παράγραφο 5.1.

Για τη συμπληρωματική χρήση φωτοπηξίας με laser και ranibizumab στο DME και τη BRVO βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1.

Σε κλινικές μελέτες για τη θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε DME, το αποτέλεσμα ως προς την οπτική οξύτητα ή το πάχος του κεντρικού υποπεδίου του αμφιβληστροειδούς σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ranibizumab δεν επηρεάστηκε από την ταυτόχρονη θεραπεία με θειζολιδινεδιόνες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε γυναίκες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Κύηση

Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα από έκθεση κυήσεων για τo ranibizumab. Μελέτες σε πιθήκους cynomolgus δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην κύηση, ή την εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Η συστηματική έκθεση στο ranibizumab είναι χαμηλή μετά από οφθαλμική χορήγηση, αλλά λόγω του μηχανισμού δράσης του, το ranibizumab πρέπει να θεωρείται ότι έχει δυνητικά τερατογόνο και εμβρυοτοξική δράση. Επομένως, το ranibizumab δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο. Σε γυναίκες που επιθυμούν να μείνουν έγκυες και έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με ranibizumab συνιστάται να περιμένουν τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση ranibizumab πριν τη σύλληψη παιδιού.

Θηλασμός

Σύμφωνα με πολύ περιορισμένα δεδομένα, το ranibizumab μπορεί να απεκκριθεί σε χαμηλά επίπεδα στο ανθρώπινο γάλα. Η επίδραση του ranibizumab στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη είναι άγνωστη. Ως προληπτικό μέτρο, ο θηλασμός δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της χρήσης του ranibizumab.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη γονιμότητα.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η διαδικασία της θεραπείας ενδέχεται να προκαλέσει προσωρινές οπτικές διαταραχές, που μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που εμφανίζουν τέτοια συμπτώματα δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα έως ότου αυτές οι προσωρινές οπτικές διαταραχές υποχωρήσουν.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν μετά τη χορήγηση του ranibizumab συνδέονται με την διαδικασία της ενδοϋαλώδους ένεσης.

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την ένεση του ranibizumab είναι: οφθαλμικός πόνος, οφθαλμική υπεραιμία, αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, φλεγμονή του υαλοειδούς σώματος, αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος, αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς, οπτική διαταραχή, εξιδρώματα του υαλοειδούς, αιμορραγία του επιπεφυκότα, οφθαλμικός ερεθισμός, αίσθημα ξένου σώματος στους οφθαλμούς, αυξημένη δακρύρροια, βλεφαρίτιδα, ξηροφθαλμία και οφθαλμικός κνησμός.

Οι συχνότερα αναφερόμενες μη οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κεφαλαλγία, ρινοφαρυγγίτιδα και αρθραλγία.

Λιγότερο συχνά αναφερόμενες αλλά σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ενδοφθαλμίτιδα, τύφλωση, αποκόλληση αμφιβληστροειδούς, ρήξη αμφιβληστροειδούς και ιατρογενή τραυματικό καταρράκτη (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάσθηκαν μετά τη χορήγηση του ranibizumab σε κλινικές μελέτες συνοψίζονται στον πίνακα παρακάτω.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα#

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται με ταξινόμηση κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

# Ως ανεπιθύμητες ενέργειες ορίστηκαν ανεπιθύμητα συμβάματα (σε τουλάχιστον 0,5 ποσοστιαίες μονάδες ασθενών) οι οποίες παρουσιάσθηκαν σε υψηλότερο ποσοστό (τουλάχιστον 2 εκατοστιαίες μονάδες) σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με ranibizumab 0,5 mg από ότι σε εκείνους που ελάμβαναν θεραπεία ελέγχου (ψευδή θεραπεία ή PDT με verteporfin). *παρατηρήθηκε μόνο στον πληθυσμό με DME ** από αναφορές μετά την κυκλοφορία

Ανεπιθύμητες ενέργειες του προϊόντος που σχετίζονται με την κατηγορία

Στις μελέτες φάσης ΙΙΙ για την υγρής μορφής AMD, η συνολική συχνότητα των μη οφθαλμικών αιμορραγιών, μιας ανεπιθύμητης ενέργειας που δυνητικά συνδέεται με τη συστηματική αναστολή του VEGF (ανθρώπινου αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα), ήταν ελαφρά αυξημένη στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ranibizumab. Εν τούτοις δεν υπήρχε ακολουθία στην εμφάνιση και εξέλιξη των διαφορετικών περιστατικών αιμορραγίας. Μετά την ενδοϋαλώδη χορήγηση αναστολέων του ανθρώπινου αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, περιλαμβανομένων εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Στις κλινικές μελέτες του ranibizumab σε ασθενείς με AMD, DME, PDR, RVO και CNV παρατηρήθηκε μια χαμηλή συχνότητα εμφάνισης αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, χωρίς να υπάρχουν μεγάλες διαφορές μεταξύ των ομάδων που έλαβαν θεραπεία με ranibizumab σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Περιστατικά τυχαίας υπερδοσολογίας έχουν αναφερθεί από τις κλινικές μελέτες στην υγρής μορφής AMD και τα δεδομένα που συλλέχθηκαν μετά την κυκλοφορία του στην αγορά. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίσθηκαν συχνότερα με αυτά τα περιστατικά ήταν η αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης, η παροδική τύφλωση, η μειωμένη οπτική οξύτητα, το οίδημα του κερατοειδούς, ο πόνος του κερατοειδούς και ο οφθαλμικός πόνος. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η ενδοφθάλμια πίεση πρέπει να παρακολουθείται και να αντιμετωπίζεται καταλλήλως, εάν κρίνεται απαραίτητο από τον θεράποντα ιατρό.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά, αντινεοαγγειωτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: S01LA04

Το Ranivisio είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

Μηχανισμός δράσης

Το ranibizumab είναι ένα τμήμα ανασυνδυασμένου ανθρωποποιημένου μονοκλωνικού αντισώματος που δρα κατά του ανθρώπινου αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα Α (VEGF-A). Συνδέεται με μεγάλη συγγένεια με τις ισομορφές του VEGF-A (π.χ. VEGF110, VEGF121 και VEGF165), αποτρέποντας με αυτό τον τρόπο τη σύνδεση του VEGF-A με τους υποδοχείς του VEGFR-1 και VEGFR-2. Η σύνδεση του VEGF-A με τους υποδοχείς του οδηγεί σε πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων και νεοαγγείωση, καθώς και σε διαρροή των αγγείων. Όλα αυτά θεωρείται ότι συμβάλλουν στην εξέλιξη της νεοαγγειακής μορφής της ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας, της παθολογικής μυωπίας και CNV ή της έκπτωσης της όρασης που προκαλείται είτε από οίδημα της ωχράς κηλίδας διαβητικής αιτιολογίας ή δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO σε ενήλικες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Θεραπεία της υγρής μορφής AMD

Στην υγρής μορφής AMD η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab έχουν αξιολογηθεί σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες είτε με εικονική αγωγή είτε με δραστική ουσία μελέτες διάρκειας 24 μηνών σε ασθενείς με νεοαγγειακή AMD. Συνολικά 1.323 ασθενείς (879 έλαβαν δραστικό φάρμακο και 444 έλαβαν φάρμακο ελέγχου) συμμετείχαν σε αυτές τις μελέτες.

Στη μελέτη FVF2598g (MARINA), 716 ασθενείς με ελάχιστα κλασικές ή λανθάνουσες χωρίς κλασικά στοιχεία αλλοιώσεων τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν μηνιαίες ενέσεις ranibizumab 0,3 mg, ranibizumab 0,5 mg, ή εικονικές ενέσεις.

Στη μελέτη FVF2587g (ANCHOR), 423 ασθενείς με αλλοιώσεις κυρίως κλασικής CNV τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν ranibizumab 0,3 mg μηνιαία, ranibizumab 0,5 mg μηνιαία, είτε PDT με verteporfin. (αρχικά και κατόπιν κάθε 3 μήνες, εάν η αγγειογραφία με φλουορεσεΐνη έδειχνε επίμονή ή υποτροπιάζουσα διαρροή των αγγείων).

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων συνοψίζονται στον Πίνακα 1 και την Εικόνα 1.

Πίνακας 1 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 12 και το Μήνα 24 στις μελέτες FVF2598g (MARINA) και FVF2587g (ANCHOR)

FVF2598g (MARINA) FVF2587g (ANCHOR) Μέτρηση Μήνας Εικονική Ranibizuma PDT με Ranibizumab αποτελέσματος αγωγή b 0,5 mg verteporfin 0,5 mg (n=238) (n=240) (n=143) (n=140)

Απώλεια Μήνας 12 62% 95% 64% 96% <15 γραμμάτων στον έλεγχο οπτικής Μήνας 24 53% 90% 66% 90% οξύτητας (%)a (διατήρηση της όρασης, κύριο καταληκτικό σημείο) Κέρδος Μήνας 12 5% 34% 6% 40% ≥15 γραμμάτων Μήνας 24 4% 33% 6% 41% στον έλεγχο οπτικής οξύτητας (%)a Μέση μεταβολή Μήνας 12 -10,5 +7,2 (14,4) -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) οπτικής οξύτητας (16,6) (γράμματα) (SD)a Μήνας 24 -14,9 +6,6 (16,5) -9,8 (17,6) +10,7 (16,5) (18,7) a p<0,01

Εικόνα 1 Μέση μεταβολή της οπτικής οξύτητας από την έναρξη έως το Μήνα 24 στη μελέτη FVF2598g (MARINA) και στη μελέτη FVF2587g (ANCHOR)

Τα αποτελέσματα και από τις δύο μελέτες έδειξαν ότι η συνεχιζόμενη θεραπεία με ranibizumab μπορεί να ωφελήσει και τους ασθενείς που απώλεσαν ≥15 γράμματα από την καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα (BVCA) κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας.

Στατιστικά σημαντικά αναφερόμενα από ασθενείς οφέλη της οπτικής λειτουργίας παρατηρήθηκαν τόσο στην MARINA όσο και στην ANCHOR με τη θεραπεία με ranibizumab έναντι της ομάδας ελέγχου όπως μετρήθηκε από το ερωτηματολόγιο NEI VFQ-25.

Στη μελέτη FVF3192g (PIER) 184 ασθενείς με όλες τις μορφές της νεοαγγειακής AMD τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν ranibizumab 0,3 mg μηνιαία, ranibizumab 0,5 mg μηνιαία ή εικονικές ενέσεις μία φορά το μήνα για 3 συνεχόμενες δόσεις, ακολουθούμενες από χορήγηση μίας δόσης μία φορά κάθε 3 μήνες. Από το Μήνα 14 της μελέτης, επετράπη οι ασθενείς που υποβάλλονταν σε ψευδή θεραπεία να λάβουν ranibizumab και από τον Μήνα 19 ήταν δυνατόν να γίνονται συχνότερες θεραπείες. Οι ασθενείς που έλαβαν ranibizumab στη μελέτη PIER έλαβαν κατά μέσο όρο συνολικά 10 θεραπείες.

Μετά από αρχική αύξηση κατά τον έλεγχο οπτικής οξύτητας (μετά από τη μηνιαία χορήγηση) κατά μέσο όρο, η οπτική οξύτητα, των ασθενών ελαττώθηκε με τριμηνιαία δόση επιστρέφοντας στην αρχική της τιμή το μήνα 12 και το αποτέλεσμα αυτό διατηρήθηκε στους περισσότερους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ranibizumab (82%) τον Μήνα 24. Περιορισμένα δεδομένα από ασθενείς που έλαβαν ranibizumab μετά από ψευδή θεραπεία υποδεικνύουν ότι η πρώιμη έναρξη της θεραπείας μπορεί να συνδέεται με καλύτερη διατήρηση της οπτικής οξύτητας. Δεδομένα από δύο μελέτες (MONT BLANC, BPD952A2308 και DENALI, BPD952A2309) που διεξήχθησαν μετά την έγκριση επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα του ranibizumab, αλλά δεν κατέδειξαν επιπρόσθετη δράση από τη συνδυασμένη χορήγηση verteporfin (Visudyne PDT) και ranibizumab σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ranibizumab.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθή CNV από PM

Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε CNV στην ΡΜ αξιολογήθηκαν με βάση τα δεδομένα 12 μηνών της διπλής απόκρυψης, ελεγχόμενης ζωτικής μελέτης F2301 (RADIANCE). Σε αυτή τη μελέτη 277 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:2:1 στα ακόλουθα σκέλη:

• Ομάδα Ι (δοσολογικό σχήμα ranibizumab 0,5 mg καθοδηγούμενο από κριτήρια «σταθερότητας» που ορίζονται ως καμία μεταβολή στη BCVA σε σύγκριση με δύο προηγούμενες μηνιαίες αξιολογήσεις.
• Ομάδα ΙΙ (δοσολογικό σχήμα ranibizumab 0,5 mg καθοδηγούμενο από κριτήρια «δραστηριότητας της νόσου» που ορίζονται ως έκπτωση της όρασης που χαρακτηρίζεται από ενδο- ή υποαμφιβληστροειδικό υγρό ή ενεργή διαρροή που οφείλεται σε βλάβη από CNV όπως αξιολογείται από τομογραφία οπτικής συνοχής (OCT) και /ή φλουοροαγγειογραφία (FA).
• Ομάδα ΙΙΙ (επετράπη σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε vPDT να λάβουν θεραπεία με ranibizumab από το Μήνα 3).

Στην ομάδα ΙΙ, η οποία είναι η συνιστώμενη δοσολογία (βλ. παράγραφο 4.2) 50,9% των ασθενών απαίτησαν 1 ή 2 ενέσεις, 34,5% απαίτησαν 3 έως 5 ενέσεις και 14,7% απαίτησαν 6 έως 12 ενέσεις κατά τη 12μηνη περίοδο της μελέτης. Για το 62,9% των ασθενών της ομάδας ΙΙ δεν απαιτήθηκαν ενέσεις στο δεύτερο 6μηνο της μελέτης.

Τα βασικά αποτελέσματα της RADIANCE συνοψίζονται στον Πίνακα 2 και την Εικόνα 2.

Πίνακας 2 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 3 και 12 (RADIANCE)

Ομάδα I Ομάδα II Ομάδα III Ranibizumab Ranibizumab vPDTβ 0,5 mg 0,5 mg “οπτική σταθερ “Δραστηριότητ ότητα” α της νόσου” (n=105) (n=116) (n=55) Μήνας 3

Μεσοσταθμική μεταβολή στην BCVA από το +10,5 +10,6 +2,2 Μήνα 1 έως το Μήνα 3 σε σύγκριση με την αρχικήα (γράμματα) Ποσοστό ασθενών που κέρδισαν: ≥15 γράμματα, ή επέτυχαν ≥84 γράμματα στη 38,1% 43,1% 14,5% BCVA

Μήνας 12

Αριθμός ενέσεων έως το μήνα 12: Μέσος 4,6 3,5 N/A Διάμεσος 4,0 2,5 N/A Μεσοσταθμική μεταβολή στην BCVA από το +12,8 +12,5 N/A Μήνα 1 έως το Μήνα 12 σε σύγκριση με την αρχική (γράμματα) Ποσοστό ασθενών που κέρδισαν: ≥15 γράμματα, ή επέτυχαν ≥84 γράμματα στη 53,3% 51,7% N/A BCVA α p<0,00001 σύγκριση με ομάδα ελέγχου vPDT β Συγκριτικός έλεγχος έως το Μήνα 3. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε vPDT και επετράπη να λάβουν θεραπεία με ranibizumab από τον Μήνα 3 (στην ομάδα ΙΙΙ 38 ασθενείς έλαβαν ranibizumab από το Μήνα 3)

Εικόνα 2 Μέση μεταβολή από την αρχική BCVA με το χρόνο έως το Μήνα 12 (RADIANCE)

Η βελτίωση της όρασης συνοδεύτηκε από μείωση στο πάχος του κεντρικού αμφιβληστροειδούς.

Τα αναφερόμενα από τους ασθενείς οφέλη παρατηρήθηκαν στα σκέλη θεραπείας με ranibizumab έναντι της vPDT (τιμή p <0,05) ως προς τη βελτίωση στη σύνθετη βαθμολογία και σε αρκετές υποκλίμακες (γενική όραση, κοντινές δραστηριότητες, ψυχική υγεία και εξάρτηση) του ερωτηματολόγιο NEI VFQ-25.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε CNV (εκτός από την δευτεροπαθή από PM και την υγρής μορφής AMD)

Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε CNV αξιολογήθηκαν με βάση τα δεδομένα 12 μηνών της διπλής απόκρυψης, ελεγχόμενης με εικονική θεραπεία ζωτικής μελέτης G2301 (MINERVA). Σε αυτή τη μελέτη 178 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1ωστε να λάβουν:

• ranibizumab 0,5 mg αρχικά, ακολουθούμενο από εξατομικευμένο δοσολογικό σχήμα καθοδηγούμενο από τη δραστηριότητα της νόσου όπως αυτή αξιολογείται από την οπτική οξύτητα ή/και ανατομικές παραμέτρους (π.χ. έκπτωση της οπτικής οξύτητας, ενδο- ή υποαμφιβληστροειδικό υγρό ή διαρροή),
• εικονική ένεση αρχικά, ακολουθούμενη από εξατομικευμένο θεραπευτικό σχήμα καθοδηγούμενο από τη δραστηριότητα της νόσου.

Κατά το Μήνα 2, όλοι οι ασθενείς έλαβαν ανοιχτής επισήμανσης θεραπεία με ranibizumab σύμφωνα με τις ανάγκες τους.

Τα βασικά αποτελέσματα της MINERVA συνοψίζονται στον Πίνακα 3 και την Εικόνα 3. Παρατηρήθηκε βελτίωση της όρασης που συνοδεύτηκε από μείωση στο πάχος του κεντρικού υποπεδίου κατά την περίοδο των 12 μηνών.

Ο μέσος αριθμός των ενέσεων που χορηγήθηκαν σε διάστημα 12 μηνών ήταν 5,8 στο σκέλος του ranibizumab έναντι 5,4 στους ασθενείς στο σκέλος της εικονικής ένεσης οι οποίοι ήταν κατάλληλοι για να λάβουν ranibizumab μετά τον Μήνα 2. Στο σκέλος της εικονικής θεραπείας 7 από τους 59 ασθενείς δεν έλαβαν θεραπεία με ranibizumab στον υπό μελέτη οφθαλμό κατά τη διάρκεια της περιόδου των 12 μηνών.

Πίνακας 3 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 2 (MINERVA)

α Μονόπλευρη σύγκριση p<0,001 με την ομάδα ελέγχου εικονικής θεραπείας β CSFT - πάχος του κεντρικού υποπεδίου του αμφιβληστροειδούς.

Εικόνα 3 Μέση μεταβολή από την αρχική BCVA με το χρόνο έως το Μήνα 12 (MINERVA)

Όταν συγκρίνεται το ranibizumab έναντι ελέγχου με εικονική ένεση κατά το Μήνα 2 παρατηρήθηκε σταθερό αποτέλεσμα της θεραπείας τόσο συνολικά όσο και στο εύρος των υποομάδων αιτιολόγησης κατά την έναρξη:

Πίνακας 4 Αποτέλεσμα θεραπείας συνολικά και στο εύρος των υποομάδων αιτιολόγησης κατά την έναρξη

α περιλαμβάνει διάφορες αιτιολογίες χαμηλής συχνότητας εμφάνισης που δεν περιλαμβάνονται στις άλλες υποομάδες

Στη ζωτική μελέτη G2301 (MINERVA), πέντε έφηβοι ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με δευτεροπαθή έκπτωση της όρασης από CNV έλαβαν ανοικτής επισήμανσης θεραπεία με ranibizumab 0,5 mg κατά την έναρξη ακολουθούμενη από εξατομικευμένο θεραπευτικό σχήμα όπως και για τους ενήλικες ασθενείς. Η BCVA παρουσίασε βελτίωση από την έναρξη έως το Μήνα 12 και στους πέντε ασθενείς η οποία κυμαινόταν από 5 έως 38 γράμματα (μέσος όρος 16,6 γράμματα). Η βελτίωση της όρασης συνοδευόταν από μια σταθεροποίηση ή μείωση στο πάχος του κεντρικού υποπεδίου σε μία περίοδο 12 μηνών. Ο μέσος αριθμός των ενέσεων ranibizumab που χορηγήθηκε στον υπό μελέτη οφθαλμό σε διάστημα 12 μηνών ήταν 3 (κυμαίνονται από 2 έως 5). Συνολικά η θεραπεία με ranibizumab ήταν καλά ανεκτή.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε DME

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ranibizumab αξιολογήθηκαν σε τρεις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες διάρκειας τουλάχιστον 12 μηνών. Συνολικά 868 ασθενείς (708 ενεργοί και 160 ελέγχου) συμμετείχαν σε αυτές τις μελέτες.

Στη μελέτη φάσης ΙΙ D2201(RESOLVE), 151 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ranibizumab (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml n=51) ή εικονική θεραπεία (n=49) με μηνιαίες ενδοϋαλώδεις ενέσεις. Η μεσοσταθμική μεταβολή στην BCVA από το Μήνα 1 έως το Μήνα 12 σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα ήταν +7,8 (±7,72) γράμματα συγκεντρωτικά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ranibizumab (n=102) σε σύγκριση με -0,1 (±9,77) γράμματα για τους ασθενείς υπό εικονική αγωγή και η μέση αλλαγή στη BCVA κατά το Μήνα 12 από τα αρχικά επίπεδα ήταν 10,3 (±9,1) γράμματα σε σύγκριση 1,4 (±14,2) γράμματα αντίστοιχα (p<0,0001 για τη διαφορά της θεραπείας).

Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ D2301 (RESTORE), 345 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν μονοθεραπεία με ranibizumab 0,5 mg και εικονική αγωγή φωτοπηξίας με laser, συνδυασμό ranibizumab 0,5 mg και φωτοπηξίας με laser, είτε εικονική ένεση και φωτοπηξία με laser. Διακόσιοι σαράντα (240) ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως ολοκληρώσει τη 12μηνη μελέτη RESTORE, εντάχθηκαν στην ανοιχτή, πολυκεντρική, 24μηνη παράταση της μελέτης (RESTORE Extension). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ranibizumab 0,5 mg pro re nata (PRN) στον ίδιο οφθαλμό με την κύρια μελέτη (D2301 RESTORE).

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων συνοψίζονται στον Πίνακα 5 (RESTORE και Extension) και την Εικόνα 4 (RESTORE).

Εικόνα 4 Μέση μεταβολή της οπτικής οξύτητας από την έναρξη με την πάροδο του χρόνου στη μελέτη D2301(RESTORE)

Το αποτέλεσμα στους 12 μήνες ήταν σταθερό στις περισσότερες υποομάδες. Εντούτοις, άτομα με αρχική BCVA >73 γράμματα και οίδημα της ωχράς κηλίδας με πάχος κεντρικού αμφιβληστροειδούς <300 μm δεν φάνηκε να επωφελούνται από τη θεραπεία με ranibizumab σε σύγκριση με φωτοπηξία laser.

Πίνακας 5 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 12 στη μελέτη D2301 (RESTORE) και κατά το Μήνα 36 στη Μελέτη D2301-E1 (RESTORE Extension)

ap<0,0001 για συγκρίσεις των σκελών του ranibizumab έναντι του σκέλους του laser n στην D2301-E1 (RESTORE Extension) είναι ο αριθμός των ασθενών με μέτρηση τόσο στην αρχική μέτρηση της D2301 (RESTORE) (Μήνας 0) όσο και κατά την επίσκεψη του Μήνα 36. * Το ποσοστό των ασθενών που δεν χρειάστηκαν θεραπεία με ranibizumab κατά τη διάρκεια της μελέτης επέκτασης ήταν 19%, 25% και 20% στις ομάδες ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως ranibizumab, ranibizumab +laser και laser αντίστοιχα.

Στατιστικά σημαντικά αναφερόμενα από τους ασθενείς οφέλη για τις περισσότερες σχετιζόμενες με την όραση λειτουργίες παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με ranibizumab (με ή χωρίς laser) έναντι της ομάδας ελέγχου όπως μετρήθηκε από το ερωτηματολόγιο NEI VFQ-25. Δεν μπόρεσαν να τεκμηριωθούν διαφορές στη θεραπεία για άλλες υποκλίμακες αυτού του ερωτηματολογίου.

Το προφίλ μακροπρόθεσμης ασφάλειας του ranibizumab που παρατηρήθηκε στην 24μηνη μελέτη επέκτασης είναι σύμφωνο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του ranibizumab.

Στη μελέτη φάσης ΙΙΙb D2304 (RETAIN), 372 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν:

• ranibizumab 0,5 mg με ταυτόχρονη φωτοπηξία με laser σύμφωνα με θεραπευτικό σχήμα χορήγηση θεραπείας–και–παράταση (TE),
• μονοθεραπεία ranibizumab 0,5 mg σύμφωνα με θεραπευτικό σχήμα TE,
• μονοθεραπεία ranibizumab 0,5 mg σύμφωνα με θεραπευτικό σχήμα PRN.

Σε όλες τις ομάδες το ranibizumab χορηγήθηκε σε μηνιαία μεσοδιαστήματα έως ότου η BVCA ήταν σταθερή για τουλάχιστον 3 συνεχόμενες μηνιαίες αξιολογήσεις. Υπό ΤΕ το ranibizumab χορηγήθηκε σε μεσοδιαστήματα θεραπείας 2-3 μηνών. Σε όλες τις ομάδες η μηνιαία θεραπεία άρχιζε ξανά σε περίπτωση μείωσης της BCVA λόγω εξέλιξης του DME κα συνεχιζόταν έως την επανεπίτευξη σταθερής BCVA.

Ο αριθμός των προγραμματισμένων επισκέψεων με χορήγηση θεραπείας μετά τις αρχικές 3 ενέσεις, ήταν 13 και 20 για το θεραπευτικό σχήμα TE και το θεραπευτικό σχήμα PRN αντίστοιχα. Με τα δύο θεραπευτικά σχήματα TE περισσότερο από 70% των ασθενών διατήρησαν την BCVA με μια συχνότητα επισκέψεων ≥2 μηνών.

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων συνοψίζονται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6 Αποτελέσματα στη μελέτη D2304 (RETAIN)

ap<0,0001 για αξιολόγηση μη κατωτερότητας έναντι του PRN

Στις μελέτες του DME η βελτίωση της BCVA συνοδεύτηκε από μια μείωση με το χρόνο της μέσης CSFT σε όλες της ομάδες θεραπείας.

Θεραπεία της PDR

Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με PDR έχει αξιολογηθεί από το Protocol S το οποίο αξιολόγησε τις ενδοϋαλώδεις ενέσεις με ranibizumab 0,5 mg συγκρινόμενο με την παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία (PRP). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μέση αλλαγή οπτικής οξύτητας στο έτος 2. Επίσης, η μεταβολή της σοβαρότητας της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (DR) αξιολογήθηκε με βάση τις φωτογραφίες βυθού χρησιμοποιώντας την βαθμολογία σοβαρότητας DR (κλίμακα DRSS).

Το Protocol S ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ενεργά-ελεγχόμενη, παράλληλης εγγραφής, μη κατωτερότητας μελέτη φάσης ΙΙΙ, στην οποία ενεγράφησαν κατά την έναρξη 305 ασθενείς (394 μελετώμενοι οφθαλμοί) με PDR με ή χωρίς DME. Η μελέτη συνέκρινε ενδοϋαλώδεις ενέσεις ranibizumab 0,5 mg έναντι βασικής αγωγής με παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία (PRP). Συνολικά 191 οφθαλμοί (48,5%) τυχαιοποιήθηκαν σε ranibizumab 0,5 mg και 203 οφθαλμοί (51,5%) τυχαιοποιήθηκαν σε PRP. Συνολικά 88 οφθαλμοί (22,3%) είχαν DME στην έναρξη: 42 (22,0%) και 46 (22,7%) οφθαλμοί στις ομάδες ranibizumab και PRP, αντίστοιχα.

Σε αυτή τη μελέτη, η μέση μεταβολή της οπτικής οξύτητας στο έτος 2 ήταν +2,7 γράμματα στην ομάδα ranibizumab σε σύγκριση με -0,7 γράμματα στην ομάδα PRP. Η διαφορά με τη μέθοδο ελαχίστων τετραγώνων ήταν 3,5 γράμματα (95% CI: [0,2 έως 6,7]).

Το έτος 1, 41,8% των οφθαλμών εμφάνισε βελτίωση ≥2 βαθμίδες στην κλίμακα DRSS όταν έλαβαν αγωγή με ranibizumab (n=189) συγκριτικά με το 14,6% των οφθαλμών που έλαβε θεραπεία με PRP (n=199). Η εκτιμώμενη διαφορά ανάμεσα στο ranibizumab και το laser ήταν 27,4% (95% CI: [18,9, 35,9]).

Πίνακας 7 Βελτίωση ή επιδείνωση στην κλίμακα DRSS κατά ≥2 ή ≥3 βαθμίδες τον χρόνο 1 στο Protocol S (Μέθοδος LOCF)

Τον χρόνο 1 στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με ranibizumab στο Protocol S, η βελτίωση ≥2 βαθμίδες κλίμακας DRSS ήταν σταθερή σε οφθαλμούς χωρίς DME (39,9%) και με DME κατά την έναρξη (48,8%).

Μια ανάλυση από τα αποτελέσματα στο έτος 2 από το Protocol S παρουσίασε ότι 42,3% (n=80) των οφθαλμών στην ομάδα που έλαβε ranibizumab είχε βελτίωση ≥2 βαθμίδες στην κλίμακα DRSS από την έναρξη συγκρινόμενο με 23,1% (n=46) των οφθαλμών στην ομάδα PRP. Στην ομάδα που έλαβε ranibizumab, παρατηρήθηκε βελτίωση ≥2 βαθμίδες στην κλίμακα DRSS από την αρχική τιμή στο 58,5% (n=24) των οφθαλμών με DME στην έναρξη και 37,8% (n=56) των οφθαλμών χωρίς DME.

Η DRSS αξιολογήθηκε επίσης σε τρεις ξεχωριστές μελέτες φάσης III DME (ranibizumab 0,5 mg PRN έναντι laser) που συμπεριελάμβαναν συνολικά 875 ασθενείς, εκ των οποίων το 75% ήταν ασιατικής καταγωγής. Σε μια μετα-ανάλυση αυτών των μελετών, το 48,4% των 315 ασθενών με βαθμίδες βαθμολογίας DRSS στην υποομάδα ασθενών με μέτρια σοβαρή μη παραγωγική DR (NPDR) ή χειρότερα κατά την έναρξη της μελέτης εμφάνισαν ≥2-βαθμίδες βελτίωση στο DRSS στο Μήνα 12 όταν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ranibizumab (n=192) έναντι 14,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με laser (n=123). Η εκτιμώμενη διαφορά μεταξύ ranibizumab και laser ήταν 29,9% (95% CI: [20,0-39,7]). Σε 405 ασθενείς βαθμολογημένους κατά DRSS με μέτρια ή καλύτερη NPDR, παρατηρήθηκε ≥2-βαθμίδες βελτίωση DRSS σε 1,4% και 0,9% των ομάδων ranibizumab και laser, αντίστοιχα.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO

Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO αξιολογήθηκε στις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες μελέτες BRAVO και CRUISE στις οποίες εντάχθηκαν ασθενείς με BRVO (n=397) και CRVO (n=392), αντίστοιχα. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν είτε 0,3 mg ή 0,5 mg ranibizumab ή ψευδείς ενέσεις. Μετά από 6 μήνες οι ασθενείς του σκέλους ελέγχου που ελάμβαναν ψευδή θεραπεία μετακινήθηκαν σε ranibizumab 0,5 mg.

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων από τις μελέτες BRAVO και CRUISE συνοψίζονται στον Πίνακα 8 και τις Εικόνες 5 και 6.

Πίνακας 8 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 6 και 12 (BRAVO και CRUISE)

αp<0,0001 και για τις δύο μελέτες

Εικόνα 5 Μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα της BCVA με το χρόνο ως το Μήνα 6 και το Μήνα 12 (BRAVO)

Εικόνα 6 Μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα της BCVA με το χρόνο ως το Μήνα 6 και το Μήνα 12 (CRUISE)

Και στις δύο μελέτες η βελτίωση της όρασης συνοδευόταν από μια συνεχή και σημαντική μείωση του οιδήματος της ωχράς κηλίδας όπως μετρήθηκε από το πάχος του κεντρικού αμφιβληστροειδούς.

Σε ασθενείς με CRVO (CRUISE και επέκταση μελέτης HORIZON): Οι ασθενείς που ελάμβαναν ψευδή θεραπεία κατά τους πρώτους 6 μήνες και ακολούθως έλαβαν ranibizumab δεν επέτυχαν συγκρίσιμα κέρδη στην οπτική οξύτητα έως το Μήνα 24 (~6 γράμματα) σε σύγκριση με ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ranibizumab από την έναρξη της μελέτης (~12 γράμματα).

Στατιστικώς σημαντικά οφέλη αναφερόμενα από ασθενείς σε υποκλίμακες που σχετίζονται με τη δραστηριότητα σε κοντινή και μακρινή απόσταση παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με ranibizumab έναντι της ομάδας ελέγχου όπως μετρήθηκε από το ερωτηματολόγιο ΝΕΙ VFQ-25.

Η μακροπρόθεσμη (24 μήνες) κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO αξιολογήθηκαν στις μελέτες BRIGHTER (BRVO) και CRYSTAL (CRVO). Και στις 2 μελέτες οι ασθενείς έλαβαν δοσολογικό σχήμα 0,5 mg ranibizumab PRN καθοδηγούμενο από εξατομικευμένα κριτήρια σταθεροποίησης. Η BRIGHTER ήταν μία μελέτη με 3 σκέλη, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία όπου συγκρίθηκαν τα 0,5 mg ranibizumab χορηγούμενα ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με προστιθέμενη φωτοπηξία με laser με την φωτοπηξία με laser μόνο. Μετά από 6 μήνες, οι ασθενείς στο σκέλος της φωτοπηξίας με laser μπορούσαν να λάβουν 0,5 mg ranibizumab. Η CRYSTAL ήταν μία μελέτη με ένα σκέλος με μονοθεραπεία 0,5 mg ranibizumab.

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων από τις BRIGHTER και CRYSTAL συνοψίζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9 Αποτελέσματα στους Μήνες 6 και 24 (BRIGHTER και CRYSTAL)

Στην BRIGHTER η θεραπεία με ranibizumab 0,5 mg με προστιθέμενη φωτοπηξία με laser επέδειξε μη-κατωτερότητα έναντι της μονοθεραπείας ranibizumab από τα αρχικά επίπεδα έως το Μήνα 24 (95% CI -2,8, 1,4)

Και στις δύο μελέτες παρατηρήθηκε ταχεία και στατιστικά σημαντική μείωση από τα αρχικά επίπεδα του πάχους του κεντρικού υποπεδίου αμφιβληστροειδούς τον Μήνα 1. Αυτό το αποτέλεσμα διατηρήθηκε έως τον Μήνα 24.

Το αποτέλεσμα της θεραπείας με ranibizumab ήταν παρόμοιο ανεξάρτητα από την παρουσία ισχαιμίας αμφιβληστροειδούς. Στην BRIGHTER, οι ασθενείς με παρουσία (N=46) ή απουσία (N=133) ισχαιμίας όπου έλαβαν μονοθεραπεία ranibizumab είχαν μία μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα +15,3 και +15,6 γραμμάτων, αντίστοιχα, τον Μήνα 24. Στην CRYSTAL, οι ασθενείς με παρουσία (N=53) ή απουσία (N=300) ισχαιμίας όπου έλαβαν μονοθεραπεία ranibizumab είχαν μία μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα +15,0 και +11,5 γραμμάτων, αντίστοιχα.

Το αποτέλεσμα ως προς την οπτική βελτίωση παρατηρήθηκε σε όλους τους ασθενείς όπου έλαβαν μονοθεραπεία 0,5 mg ranibizumab ανεξαρτήτως από τη διάρκεια της νόσου των και στις δύο μελέτες, BRIGHTER και CRYSTAL. Στους ασθενείς με διάρκεια νόσου <3 μήνες παρατηρήθηκε αύξηση της οπτικής οξύτητας κατά 13,3 και 10,0 γραμμάτων τον Μήνα 1, και 17,7 και 13,2 γραμμάτων τον Μήνα 24 στην BRIGHTER και την CRYSTAL, αντίστοιχα. Το αντίστοιχο κέρδος οπτικής οξύτητας σε ασθενείς με διάρκεια νόσου ≥12 μήνες ήταν 8,6 και 8,4 γράμματα στις αντίστοιχες μελέτες. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν η έναρξη της θεραπευτικής αγωγής κατά την διάγνωση.

Το προφίλ μακροπρόθεσμης ασφάλειας του ranibizumab που παρατηρήθηκε στις 24μηνες μελέτες είναι σύμφωνο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του ranibizumab.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει ranibizumab σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην νεοαγγειακή AMD, στην έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε DME, στην έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO, στην έκπτωση της όρασης από CNV και στην διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μετά από μηνιαία ενδοϋαλώδη χορήγηση ranibizumab σε ασθενείς με νεοαγγειακή AMD, οι συγκεντρώσεις του ranibizumab στον ορό ήταν γενικά χαμηλές, με τα μέγιστα επίπεδα (Cmax) να κυμαίνονται γενικά κάτω από τη συγκέντρωση του ranibizumab που είναι απαραίτητη για την αναστολή της βιολογικής δράσης του VEGF κατά 50% (11-27 ng/ml, όπως εκτιμήθηκε σε μια in vitro δοκιμασία κυτταρικού πολλαπλασιασμού). Η Cmax ήταν ανάλογη προς τη δόση σε εύρος δόσης 0,05 έως 1,0 mg/οφθαλμό. Οι συγκεντρώσεις στον ορό σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με DME δείχνουν ότι μια ελαφρά υψηλότερη συστηματική έκθεση δεν μπορεί να αποκλεισθεί σε σύγκριση με αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με νεοαγγειακή ΑMD. Οι συγκεντρώσεις ranibizumab στον ορό σε ασθενείς με RVO ήταν παρόμοια ή ελαφρά υψηλότερες σε σύγκριση με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με νεοαγγειακή AMD.

Βάσει της ανάλυσης των δεδομένων φαρμακοκινητικής του πληθυσμού και της εξαφάνισης του ranibizumab από τον ορό για τους ασθενείς με νεοαγγειακή AMD που έλαβαν δόση 0,5 mg, η μέση ημιζωή αποβολής του ranibizumab από το υαλοειδές σώμα είναι περίπου 9 ημέρες. Μετά από μηνιαία ενδοϋαλώδη χορήγηση του ranibizumab σε δόση 0,5 mg/οφθαλμό, η Cmax του ranibizumab στον ορό, που επετεύχθη περίπου 1 ημέρα μετά τη δόση, αναμένεται να κυμαίνεται γενικά μεταξύ 0,79 και 2,90 ng/ml, και η Cmin αναμένεται να κυμαίνεται γενικά μεταξύ 0,07 και 0,49 ng/ml. Οι συγκεντρώσεις ranibizumab στον ορό αναμένεται να είναι περίπου κατά 90.000 φορές μικρότερες απ’ ό,τι οι συγκεντρώσεις ranibizumab στο υαλοειδές.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες με σκοπό να εξεταστεί η φαρμακοκινητική του ranibizumab σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού των ασθενών με νεοαγγειακή AMD το 68% (136 από τους 200) των ασθενών παρουσίαζαν νεφρική δυσλειτουργία (46,5% ελαφριά [50-80 ml/min], 20% μέτρια [30-50 ml/min] και 1,5% σοβαρή [<30 ml/min]). Στους ασθενείς με RVO το 48,2% (253 από 525) είχαν νεφρική δυσλειτουργία (36,4% ήπια, 9,5% μέτρια και 2,3% σοβαρή). Η συστηματική κάθαρση ήταν ελαφρώς μικρότερη, κάτι όμως που δεν ήταν κλινικά σημαντικό.

Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες με σκοπό να εξεταστεί η φαρμακοκινητική του ranibizumab σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η ενδοϋαλώδης χορήγηση του ranibizumab και στους δύο οφθαλμούς σε πιθήκους cynomolgus σε δόσεις από 0,25 mg/οφθαλμό έως 2,0 mg/οφθαλμό μία φορά κάθε 2 εβδομάδες για έως 26 εβδομάδες οδήγησε σε δοσοεξαρτώμενα οφθαλμικά αποτελέσματα.

Ενδοφθάλμια, παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις όσον αφορά το ερύθημα και τα κύτταρα του προσθίου θαλάμου με κορύφωση 2 ημέρες μετά την ένεση. Η βαρύτητα της φλεγμονώδους αντίδρασης κατά κανόνα μειώθηκε με τις επόμενες ενέσεις ή κατά τη διάρκεια της ανάρρωσης. Στο οπίσθιο τμήμα, παρατηρήθηκαν διήθηση του υαλοειδούς με κύτταρα και εξιδρώματα, που επίσης έτειναν να είναι δοσοεξαρτώμενα και γενικά επέμειναν έως το τέλος της περιόδου θεραπείας. Στη μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδων, η βαρύτητα της φλεγμονής του υαλοειδούς αυξήθηκε όσο αυξανόταν ο αριθμός των ενέσεων. Ωστόσο, καταγράφηκαν ενδείξεις αναστρεψιμότητας μετά την ανάρρωση. Η φύση και ο χρόνος εκδήλωσης της φλεγμονής του οπίσθιου τμήματος είναι ενδεικτικά της αντισωματικής απάντησης με τη μεσολάβηση του ανοσιακού συστήματος που μπορεί να είναι κλινικά άσχετη. Ανάπτυξη καταρράκτη παρατηρήθηκε σε ορισμένα ζώα μετά από σχετικά μεγάλη περίοδο έντονης φλεγμονής, υποδεικνύοντας ότι οι αλλοιώσεις στο φακό οφείλονταν σε σοβαρή φλεγμονή. Παροδική αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης μετά τη χορήγηση παρατηρήθηκε μετά από ενδοϋαλώδεις ενέσεις ανεξαρτήτως της δόσης.

Μικροσκοπικές οφθαλμικές αλλοιώσεις συνδέθηκαν με φλεγμονή και δεν ήταν ενδεικτικές εκφυλιστικών εξεργασιών. Κοκκιωματώδεις φλεγμονώδεις αλλοιώσεις παρατηρήθηκαν στην οπτική θηλή ορισμένων οφθαλμών. Αυτές οι αλλοιώσεις του οπίσθιου τμήματος περιορίστηκαν και σε κάποιες περιπτώσεις υποχώρησαν πλήρως κατά τη διάρκεια της περιόδου ανάρρωσης.

Μετά από ενδοϋαλώδη χορήγηση, δεν εντοπίστηκαν σημεία συστηματικής τοξικότητας. Αντισώματα στον ορό και το υαλοειδές σώμα έναντι του ranibizumab βρέθηκαν σε μια υποομάδα ζώων που έλαβαν θεραπεία.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με καρκινογόνο ή μεταλλαξιογόνο δράση.

Σε εγκύους πιθήκους, ενδοϋαλώδης θεραπεία με ranibizumab που κατέληξε σε μέγιστες συστηματικές εκθέσεις 0,9-7 φορές τη χειρότερη περίπτωση κλινικής έκθεσης δεν προκάλεσε τοξικότητα στην ανάπτυξη ή τερατογένεση και δεν είχε επίδραση στο βάρος ή τη δομή του πλακούντα, παρόλα αυτά με βάση τη φαρμακολογική δράση του το ranibizumab θα πρέπει να θεωρείται ως δυνητικά τερατογόνο και εμβρυοτοξικό.

Η απουσία μεσολαβούμενων από το ranibizumab επιδράσεων στην ανάπτυξη του εμβρύου είναι εμφανώς σχετιζόμενη κυρίως με την αδυναμία του τμήματος Fab να διέλθει τον πλακούντα. Εντούτοις έχει περιγραφεί μια περίπτωση με υψηλά μητρικά επίπεδα ορού ranibizumab και παρουσία ranibizumab στον ορό του εμβρύου, υποδεικνύοντας ότι το αντίσωμα έναντι του ranibizumab (περιέχοντας την περιοχή Fc) έδρασε ως πρωτεΐνη φορέας για το ranibizumab μειώνοντας την κάθαρση του μητρικού ορού και διευκολύνοντας τη μεταφορά μέσω του πλακούντα. Καθώς οι εξετάσεις για την εμβρυϊκή ανάπτυξη πραγματοποιήθηκαν σε υγιή έγκυα ζώα και νόσοι (όπως ο διαβήτης) μπορεί να τροποποιήσουν τη διαπερατότητα του πλακούντα ως προς ένα τμήμα Fab, η μελέτη θα πρέπει να ερμηνευθεί με προσοχή.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

α,α-τρεχαλόζη διϋδρική Μονοϋδρική υδροχλωρική ιστιδίνη Ιστιδίνη Πολυσορβικό 20 (E 432) Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Πριν από τη χρήση, το σφραγισμένο φιαλίδιο μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου (25 °C) για έως 24 ώρες.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Ένα φιαλίδιο (γυαλί τύπου I) με πώμα εισχώρησης (ελαστικό χλωροβουτυλίου) το οποίο περιέχει 0,23 ml στείρου διαλύματος.

Συσκευασία του ενός φιαλιδίου.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση. Μετά την ένεση το μη χρησιμοποιημένο προϊόν πρέπει να απορρίπτεται. Οποιοδήποτε φιαλίδιο παρουσιάζει σημεία φθοράς ή παραποίησης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Η αποστείρωση δεν είναι εγγυημένη παρά μόνο εάν η σφράγιση της συσκευασίας παραμένει άθικτη.

Για την προετοιμασία και την ενδοϋαλώδη ένεση χρειάζονται τα ακόλουθα ιατροτεχνολογικά προϊόντα μίας χρήσης

• μία διηθητική βελόνα 5 µm (18G )
• μία αποστειρωμένη σύριγγα 1 ml (που περιλαμβάνει επισήμανση στο 0,05 ml) και μία βελόνα σύριγγας (30G x ½″) για ενήλικες ασθενείς Αυτά τα ιατροτεχνολογικά προϊόντα δεν περιλαμβάνονται σε αυτήν τη συσκευασία. Η προμήθειά τους θα μπορούσε να γίνει ξεχωριστά ή σε ανεξάρτητα κιτ ενδοϋαλώδους ένεσης (για παράδειγμα το κιτ ένεσης I2 από τη Vortex Surgical).

Για να ετοιμάσετε το Ranivisio για ενδοϋαλώδη χορήγηση σε ενήλικες, παρακαλούμε ακολουθήστε πιστά τις παρακάτω οδηγίες:

1. Πριν την αναρρόφηση, αφαιρέστε το πώμα του φιαλιδίου και καθαρίστε το διάφραγμα του φιαλιδίου (π.χ. με μαντηλάκι με 70% οινόπνευμα).

2. Συνδέστε μία διηθητική βελόνα 5 µm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, ) σε μία σύριγγα 1 ml χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική. Πιέστε την αμβλεία διηθητική βελόνα στο κέντρο του πώματος εισχώρησης του φιαλιδίου έως ότου η βελόνα αγγίξει την κάτω πλευρά του φιαλιδίου.

3. Αναρροφήστε όλο το υγρό από το φιαλίδιο, κρατώντας το φιαλίδιο σε όρθια θέση, με ελαφρά κλίση για να διευκολυνθεί η πλήρης αναρρόφηση.

4. Βεβαιωθείτε ότι όταν αδειάζετε το φιαλίδιο το έμβολο είναι αρκετά τραβηγμένο προς τα πίσω ώστε να αδειάσει εντελώς η διηθητική βελόνα.

5. Αφήστε την αμβλεία διηθητική βελόνα στο φιαλίδιο και αποσυνδέστε τη σύριγγα από την αμβλεία διηθητική βελόνα. Η διηθητική βελόνα πρέπει να απορρίπτεται μετά την αναρρόφηση του περιεχομένου του φιαλιδίου και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την ενδοϋαλώδη ένεση.

6. Με άσηπτο τρόπο προσαρμόστε σταθερά μία βελόνα σύριγγας (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm,) στη σύριγγα.

7. Με προσοχή αφαιρέσατε το πώμα από τη βελόνα της σύριγγας χωρίς να την αποσυνδέσετε από την σύριγγα.

Σημείωση: κρατήστε σφιχτά τη σύνδεση της βελόνας της σύριγγας ενόσω αφαιρείτε το πώμα.

8. Προσεκτικά εκδιώξτε τον αέρα μαζί με την περίσσεια του διαλύματος και προσαρμόστε τη δόση στην ένδειξη 0,05 ml της σύριγγας. Η σύριγγα είναι έτοιμη για ένεση.

Σημείωση: Μην σκουπίσετε τη βελόνα της σύριγγας. Μην τραβήξετε πίσω το έμβολο.

Μετά την ένεση, μην επανατοποθετήσετε το πώμα στη βελόνα και μην την αποσπάσετε από τη σύριγγα. Απορρίψτε τη χρησιμοποιημένη σύριγγα μαζί με τη βελόνα σε δοχείο απόρριψης αιχμηρών αντικειμένων ή σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Midas Pharma GmbH Rheinstraße 49 D-55218 Ingelheim Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/22/1673/001

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 25 Αυγούστου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ranivisio 10 mg/ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα ml περιέχει 10 mg ranibizumab*. Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 0,165 ml ισοδύναμα με 1,65 mg ranibizumab. Ο εξαγώγιμος όγκος από μία προγεμισμένη σύριγγα είναι 0,1 ml. Ο όγκος αυτός παρέχει μια ποσότητα που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αποδώσει μία εφάπαξ δόση 0,05 ml η οποία περιέχει 0,5 mg ranibizumab.

*Το ranibizumab είναι ένα τμήμα ανθρωποποιημένου μονοκλωνικού αντισώματος που παράγεται από κύτταρα Escherichia coli μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Το φάρμακο αυτό περιέχει 0,005 mg πολυσορβικό 20 σε κάθε χορηγούμενη δόση των 0,05 ml που ισοδυναμούν με 0,10 mg/ml.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα

Διαυγές, άχρωμο προς ανοικτό κίτρινο υδατικό διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Ranivisio ενδείκνυται σε ενήλικες για:

• Τη θεραπεία της νεοαγγειακής (υγρής μορφής) ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας.
• Τη θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε οίδημα της ωχράς κηλίδας διαβητικής αιτιολογίας (DME).
• Τη θεραπεία της παραγωγικής διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (PDR).
• Τη θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (RVO κλάδου ή κεντρική RVO).
• Τη θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε χοριοειδική νεοαγγείωση (CNV).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Ranivisio πρέπει να χορηγείται από οφθαλμίατρο με εμπειρία στις ενδοϋαλώδεις ενέσεις.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Ranivisio είναι 0,5 mg χορηγούμενα ως εφάπαξ ενδοϋαλώδης ένεση. Αυτό αντιστοιχεί σε όγκο ένεσης 0,05 ml. Το μεσοδιάστημα μεταξύ της χορήγησης δύο δόσεων με ένεση στον ίδιο οφθαλμό θα πρέπει να είναι τουλάχιστον τέσσερεις εβδομάδες. Η θεραπεία ξεκινά με μία ένεση ανά μήνα έως ότου επιτευχθεί μέγιστη οπτική οξύτητα ή/και δεν υπάρχουν σημεία δραστηριότητας της νόσου δηλαδή καμία μεταβολή στην οπτική οξύτητα και σε άλλα σημεία και συμπτώματα της νόσου υπό συνεχιζόμενη θεραπεία. Σε ασθενείς με υγρής μορφής AMD, DME, PDR και RVO, αρχικά μπορεί να χρειαστούν τρείς ή περισσότερες διαδοχικές μηνιαίες ενέσεις.

Στη συνέχεια, η παρακολούθηση και τα μεσοδιαστήματα της θεραπείας θα πρέπει να καθορίζονται από τον ιατρό και θα πρέπει να βασίζονται στην δραστηριότητα της νόσου, όπως αυτή αξιολογείται από την οπτική οξύτητα ή/και τις ανατομικές παραμέτρους.

Εάν κατά την άποψη του ιατρού, οι οπτικές και ανατομικές παράμετροι καταδεικνύουν ότι ο ασθενής δεν ωφελείται από τη συνεχιζόμενη θεραπεία, το Ranivisio θα πρέπει να διακόπτεται.

Η παρακολούθηση για δραστηριότητα της νόσου μπορεί να περιλαμβάνει κλινική εξέταση, ελέγχους λειτουργικότητας ή απεικονιστικές τεχνικές (π.χ. τομογραφία οπτικής πυκνότητας ή αγγειογραφία με φλουορεσεΐνη).

Εάν οι ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με το σχήμα χορήγηση θεραπείας–και–παράταση, μόλις επιτευχθεί η μέγιστη οπτική οξύτητα ή/και δεν υπάρχουν σημεία δραστηριότητας της νόσου, τα μεσοδιαστήματα της θεραπείας θα μπορούν σταδιακά να παραταθούν έως ότου επανεμφανιστούν σημεία δραστηριότητας της νόσου ή έκπτωση της όρασης. Τα μεσοδιαστήματα της θεραπείας θα πρέπει να παρατείνονται κατά όχι περισσότερο από δύο εβδομάδες κάθε φορά για την υγρής μορφής AMD και μπορεί να παραταθούν έως ένα μήνα κάθε φορά για το DME. Για την PDR και την RVO τα μεσοδιαστήματα θεραπείας μπορούν επίσης να παραταθούν σταδιακά, εντούτοις δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα ως προς την διάρκεια των μεσοδιαστημάτων. Αν η δραστηριότητα της νόσου επανεμφανισθεί, τα μεσοδιαστήματα θα πρέπει να συντομευθούν ανάλογα.

H θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε CNV θα πρέπει να καθορίζεται ξεχωριστά για κάθε ασθενή με βάση τη δραστηριότητα της νόσου. Κάποιοι ασθενείς μπορεί να χρειαστούν μόνο μία ένεση κατά τους πρώτους 12 μήνες της θεραπείας. Άλλοι μπορεί να χρειάζονται πιο συχνή θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της μηνιαίας ένεσης. Σε δευτεροπαθή CNV από παθολογική μυωπία (PM), πολλοί ασθενείς μπορεί να χρειαστούν μόνο μία ή δύο ενέσεις κατά το πρώτο έτος (βλ. παράγραφο 5.1).

Ranibizumab και φωτοπηξία με laser στο DME και σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από BRVO

Υπάρχει κάποια εμπειρία από τη χορήγηση του ranibizumab ταυτόχρονα με φωτοπηξία με laser (βλ. παράγραφο 5.1). Όταν χορηγείται την ίδια ημέρα, το Ranivisio θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 30 λεπτά μετά τη φωτοπηξία με laser. Το Ranivisio μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε φωτοπηξία με laser.

Ranibizumab και φωτοδυναμική θεραπεία με verteporfin σε δευτεροπαθή CNV από PM

Δεν υπάρχει εμπειρία από την ταυτόχρονη χορήγηση ranibizumab και verteporfin.

Eιδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Το ranibizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, δεν απαιτείται ειδική αντιμετώπιση για το συγκεκριμένο πληθυσμό.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών με DME.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε CNV περιγράφονται στην παράγραφο 5.1.

Τρόπος χορήγησης

Προγεμισμένη σύριγγα μίας χρήσης αποκλειστικά για ενδοϋαλώδη χορήγηση.

Η προγεμισμένη σύριγγα έχει μεγαλύτερο περιεχόμενο από την συνιστώμενη δόση των 0,5 mg. Ο εξαγώγιμος όγκος της προγεμισμένης σύριγγας (0,1 ml) δεν προορίζεται στο σύνολό του για χρήση. Η επιπλέον ποσότητα πρέπει να αποβάλλεται πριν από την ένεση. Η ένεση του συνόλου του όγκου της προγεμισμένης σύριγγας θα μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα την υπερδοσολογία. Για να απομακρύνετε τη φυσαλίδα αέρος μαζί με την περίσσεια φαρμάκου, πιέστε αργά το έμβολο έως ότου το άκρο κάτω από το θόλο του ελαστικού πώματος ευθυγραμμιστεί με τη μαύρη δοσολογική γραμμή της σύριγγας (που ισοδυναμεί με 0,05 ml δηλαδή, 0,5 mg ranibizumab).

Το Ranivisio πρέπει να ελέγχεται οπτικά για τυχόν ύπαρξη σωματιδίων και αποχρωματισμού πριν από τη χορήγηση.

Η διαδικασία της ένεσης πρέπει να πραγματοποιείται υπό άσηπτες συνθήκες, στις οποίες περιλαμβάνεται η χειρουργική αντισηψία των χεριών, η χρήση αποστειρωμένων γαντιών, αποστειρωμένου ιματίου και αποστειρωμένου διαστολέα βλεφάρων (ή ισοδύναμου), καθώς και η δυνατότητα διενέργειας αποστειρωμένης παρακέντησης (εάν χρειαστεί). Πριν από τη διενέργεια της ενδοϋαλώδους ένεσης, πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά το ιατρικό ιστορικό του ασθενούς για αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλ. παράγραφο 4.4). Πριν από την ένεση, πρέπει να εφαρμόζεται κατάλληλη αναισθησία και να εφαρμόζεται ένα τοπικό μικροβιοκτόνο ευρέως φάσματος για την απολύμανση του περιοφθαλμικού δέρματος, του βλεφάρου και της οφθαλμικής επιφάνειας, σύμφωνα με την ισχύουσα τοπική πρακτική.

Για οδηγίες σχετικά με την προετοιμασία του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Η βελόνα της σύριγγας πρέπει να εισάγεται 3,5-4,0 mm πίσω από τη σκληροκερατοειδή στεφάνη στην υαλοειδή κοιλότητα, αποφεύγοντας τον οριζόντιο μεσημβρινό και στοχεύοντας προς το κέντρο του οφθαλμικού βολβού. Κατόπιν, χορηγείται η ποσότητα ένεσης 0,05 ml. Στις μετέπειτα ενέσεις, θα πρέπει να χρησιμοποιείται διαφορετικό σημείο του σκληρού χιτώνα. Κάθε προγεμισμένη σύριγγα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενός μόνο οφθαλμού.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ασθενείς με ενεργές ή πιθανολογούμενες οφθαλμικές ή περιοφθαλμικές λοιμώξεις.

Ασθενείς με ενεργή σοβαρή ενδοφθάλμια φλεγμονή.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την ενδοϋαλώδη ένεση

Οι ενδοϋαλώδεις ενέσεις, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται αυτές με το ranibizumab, έχουν συνδεθεί με ενδοφθαλμίτιδα, ενδοφθάλμια φλεγμονή, ρηγματογενή αποκόλληση αμφιβληστροειδούς, ρήξη αμφιβληστροειδούς και ιατρογενή τραυματικό καταρράκτη (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη χορήγηση του ranibizumab, πρέπει να εφαρμόζονται πάντα κατάλληλες άσηπτες τεχνικές ένεσης. Επιπλέον, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της εβδομάδας μετά την ένεση προκειμένου να επιτραπεί η έγκαιρη θεραπεία τυχόν λοίμωξης. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να αναφέρουν τυχόν συμπτώματα ενδεικτικά ενδοφθαλμίτιδας ή οποιουδήποτε από τα προαναφερθέντα χωρίς καμία καθυστέρηση.

Αυξήσεις της ενδοφθάλμιας πίεσης

Εντός 60 λεπτών από την ένεση του ranibizumab, έχουν παρατηρηθεί παροδικές αυξήσεις της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ). Εμμένουσες αυξήσεις της ΕΟΠ έχουν επίσης ταυτοποιηθεί (βλ. παράγραφο 4.8). Πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα και η ενδοφθάλμια πίεση και η αιμάτωση της κεφαλής του οπτικού νεύρου.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα συμπτώματα αυτών των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών, και να τους δίνεται οδηγία να ενημερώνουν τον ιατρό τους εάν παρουσιάσουν σημεία όπως οφθαλμικό πόνο ή αυξημένη δυσφορία, ερυθρότητα του οφθαλμού που επιδεινώνεται, θολή ή μειωμένη όραση, αυξανόμενο αριθμό μικρών σωματιδίων στην όρασή τους, ή αυξημένη ευαισθησία στο φως (βλ. παράγραφο 4.8).

Αμφοτερόπλευρη θεραπεία

Περιορισμένα δεδομένα από την αμφοτερόπλευρη χρήση του ranibizumab (περιλαμβανομένης της χορήγησης την ίδια μέρα) δεν καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με τη μονόπλευρη θεραπεία.

Ανοσογονικότητα

Υπάρχει πιθανότητα ανοσογονικότητας με το ranibizumab. Καθώς υπάρχει η πιθανότητα αυξημένης συστηματικής έκθεσης σε ασθενείς με DME, δεν μπορεί να αποκλεισθεί ένας αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης υπερευαισθησίας σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Θα πρέπει επίσης να δίδονται οδηγίες στους ασθενείς να αναφέρουν αν αυξάνεται η σοβαρότητα μιας ενδοφθάλμιας φλεγμονής καθώς αυτό μπορεί να αποτελεί κλινικό σημείο που να αποδίδεται στον ενδοφθάλμιο σχηματισμό αντισωμάτων.

Ταυτόχρονη χορήγηση άλλου αντι-VEGF (αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας)

Το ranibizumab δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν άλλους αντι-VEGF (συστηματικούς ή οφθαλμικούς).

Παράληψη δόσης ranibizumab

Η δόση θα πρέπει να παραλείπεται και η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξαναρχίζει νωρίτερα από την επόμενη προγραμματισμένη θεραπεία σε περίπτωση:

• μείωσης της καλύτερα βελτιωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA) κατά ≥30 γράμματα σε σύγκριση με την τελευταία εκτίμηση της οπτικής οξύτητας,
• ενδοφθάλμιας πίεσης ≥30 mmHg,
• ρήξης του αμφιβληστροειδούς,
• υπαμφιβληστροειδικής αιμορραγίας που εμπλέκει το κέντρο του βοθρίου, ή αν το μέγεθος της αιμορραγίας είναι ≥50%, της συνολικής περιοχής της βλάβης,
• διεξαγωγής ή προγραμματισμού ενδοφθάλμιας χειρουργικής επέμβασης εντός των προηγούμενων ή επόμενων 28 ημερών.

Ρήξη του μελάγχρου επιθηλίου

Παράγοντες κινδύνου σχετιζόμενοι με την εμφάνιση ρήξης του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς μετά από αντι-VEGF θεραπεία για υγρής μορφής AMD, και πιθανά και για άλλες μορφές CNV, περιλαμβάνουν μεγάλη και /ή υψηλή αποκόλληση μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς. Όταν ξεκινά θεραπεία με ranibizumab, θα πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με αυτούς του παράγοντες κινδύνου για ρήξη του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς.

Ρηγματογενής αποκόλληση αμφιβληστροειδούς ή οπές της ωχράς κηλίδας

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με ρηγματογενή αποκόλληση αμφιβληστροειδούς ή οπές της ωχράς κηλίδας σταδίου 3 ή 4.

Πληθυσμοί για τους οποίους υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα

Υπάρχει μόνο περιορισμένη εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με DME που οφείλεται σε διαβήτη τύπου Ι. Το ranibizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με ενδοϋαλώδεις ενέσεις, σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις ή σε ασθενείς με συνυπάρχουσες οφθαλμικές παθήσεις όπως η αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή οπή ωχράς κηλίδας. Επίσης υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη θεραπεία με ranibizumab σε διαβητικούς ασθενείς με HbA1c πάνω από 108 mmol/mol (12%) και καμία εμπειρία σε ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση. Αυτή η έλλειψη δεδομένων θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψη από τον ιατρό όταν υποβάλλει σε θεραπεία τέτοιους ασθενείς.

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με RVO που παρουσιάζουν μη αναστρέψιμη ισχαιμική απώλεια της οπτικής λειτουργίας.

Σε ασθενείς με PM, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε ανεπιτυχή φωτοδυναμική θεραπεία με verteporfin (vPDT). Επίσης, ενώ παρατηρήθηκε ένα σταθερό αποτέλεσμα σε ασθενείς με υποβοθρικές και παραβοθρικές βλάβες, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να εξαχθούν συμπεράσματα για τη δράση του ranibizumab σε ασθενείς με PM και εξωβοθριακές βλάβες.

Συστηματικές ενέργειες μετά από ενδοϋαλώδη χορήγηση

Συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες περιλαμβάνουν μη-οφθαλμικές αιμορραγίες και αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια έχουν αναφερθεί μετά από ενδοϋαλώδη ένεση αναστολέων VEGF.

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια στη θεραπεία ασθενών με DME, οίδημα της ωχράς κηλίδας που οφείλεται σε RVO και δευτεροπαθή CNV από PM με προηγούμενο ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων. Πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν αυτοί οι ασθενείς υποβάλλονται σε θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8).

Το Ranivisio περιέχει πολυσορβικό 20 (E 432)

Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Για τη συμπληρωματική χρήση φωτοδυναμικής θεραπείας (PDT) με verteporfin και ranibizumab στην υγρής μορφής AMD και την PM βλ. παράγραφο 5.1.

Για τη συμπληρωματική χρήση φωτοπηξίας με laser και ranibizumab στο DME και τη BRVO βλ.

παραγράφους 4.2 και 5.1.

Σε κλινικές μελέτες για τη θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε DME, το αποτέλεσμα ως προς την οπτική οξύτητα ή το πάχος του κεντρικού υποπεδίου του αμφιβληστροειδούς σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ranibizumab δεν επηρεάστηκε από την ταυτόχρονη θεραπεία με θειζολιδινεδιόνες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε γυναίκες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Κύηση

Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα από έκθεση κυήσεων για τo ranibizumab. Μελέτες σε πιθήκους cynomolgus δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην κύηση, ή την εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Η συστηματική έκθεση στο ranibizumab είναι χαμηλή μετά από οφθαλμική χορήγηση, αλλά λόγω του μηχανισμού δράσης του, το ranibizumab πρέπει να θεωρείται ότι έχει δυνητικά τερατογόνο και εμβρυοτοξική δράση. Επομένως, το ranibizumab δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο. Σε γυναίκες που επιθυμούν να μείνουν έγκυες και έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με ranibizumab συνιστάται να περιμένουν τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση ranibizumab πριν τη σύλληψη παιδιού.

Θηλασμός

Σύμφωνα με πολύ περιορισμένα δεδομένα, το ranibizumab μπορεί να απεκκριθεί σε χαμηλά επίπεδα στο ανθρώπινο γάλα. Η επίδραση του ranibizumab στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη είναι άγνωστη. Ως προληπτικό μέτρο, ο θηλασμός δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της χρήσης του ranibizumab.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη γονιμότητα.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η διαδικασία της θεραπείας ενδέχεται να προκαλέσει προσωρινές οπτικές διαταραχές, που μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που εμφανίζουν τέτοια συμπτώματα δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα έως ότου αυτές οι προσωρινές οπτικές διαταραχές υποχωρήσουν.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν μετά τη χορήγηση του ranibizumab συνδέονται με την διαδικασία της ενδοϋαλώδους ένεσης.

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την ένεση του ranibizumab είναι: οφθαλμικός πόνος, οφθαλμική υπεραιμία, αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, φλεγμονή του υαλοειδούς σώματος, αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος, αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς, οπτική διαταραχή, εξιδρώματα του υαλοειδούς, αιμορραγία του επιπεφυκότα, οφθαλμικός ερεθισμός, αίσθημα ξένου σώματος στους οφθαλμούς, αυξημένη δακρύρροια, βλεφαρίτιδα, ξηροφθαλμία και οφθαλμικός κνησμός.

Οι συχνότερα αναφερόμενες μη οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κεφαλαλγία, ρινοφαρυγγίτιδα και αρθραλγία.

Λιγότερο συχνά αναφερόμενες αλλά σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ενδοφθαλμίτιδα, τύφλωση, αποκόλληση αμφιβληστροειδούς, ρήξη αμφιβληστροειδούς και ιατρογενή τραυματικό καταρράκτη (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάσθηκαν μετά τη χορήγηση του ranibizumab σε κλινικές μελέτες συνοψίζονται στον πίνακα παρακάτω.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα#

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται με ταξινόμηση κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

# Ως ανεπιθύμητες ενέργειες ορίστηκαν ανεπιθύμητα συμβάματα (σε τουλάχιστον 0,5 ποσοστιαίες μονάδες ασθενών) οι οποίες παρουσιάσθηκαν σε υψηλότερο ποσοστό (τουλάχιστον 2 εκατοστιαίες μονάδες) σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με ranibizumab 0,5 mg από ότι σε εκείνους που ελάμβαναν θεραπεία ελέγχου (ψευδή θεραπεία ή PDT με verteporfin). *παρατηρήθηκε μόνο στον πληθυσμό με DME ** από αναφορές μετά την κυκλοφορία

Ανεπιθύμητες ενέργειες του προϊόντος που σχετίζονται με την κατηγορία

Στις μελέτες φάσης ΙΙΙ για την υγρής μορφής AMD, η συνολική συχνότητα των μη οφθαλμικών αιμορραγιών, μιας ανεπιθύμητης ενέργειας που δυνητικά συνδέεται με τη συστηματική αναστολή του VEGF (ανθρώπινου αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα), ήταν ελαφρά αυξημένη στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ranibizumab. Εν τούτοις δεν υπήρχε ακολουθία στην εμφάνιση και εξέλιξη των διαφορετικών περιστατικών αιμορραγίας. Μετά την ενδοϋαλώδη χορήγηση αναστολέων του ανθρώπινου αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, περιλαμβανομένων εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Στις κλινικές μελέτες του ranibizumab σε ασθενείς με AMD, DME, PDR, RVO και CNV παρατηρήθηκε μια χαμηλή συχνότητα εμφάνισης αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, χωρίς να υπάρχουν μεγάλες διαφορές μεταξύ των ομάδων που έλαβαν θεραπεία με ranibizumab σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Περιστατικά τυχαίας υπερδοσολογίας έχουν αναφερθεί από τις κλινικές μελέτες στην υγρής μορφής AMD και τα δεδομένα που συλλέχθηκαν μετά την κυκλοφορία του στην αγορά. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίσθηκαν συχνότερα με αυτά τα περιστατικά ήταν η αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης, η παροδική τύφλωση, η μειωμένη οπτική οξύτητα, το οίδημα του κερατοειδούς, ο πόνος του κερατοειδούς και ο οφθαλμικός πόνος. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η ενδοφθάλμια πίεση πρέπει να παρακολουθείται και να αντιμετωπίζεται καταλλήλως, εάν κρίνεται απαραίτητο από τον θεράποντα ιατρό.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά, αντινεοαγγειωτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: S01LA04

Το Ranivisio είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

Μηχανισμός δράσης

Το ranibizumab είναι ένα τμήμα ανασυνδυασμένου ανθρωποποιημένου μονοκλωνικού αντισώματος που δρα κατά του ανθρώπινου αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα Α (VEGF-A). Συνδέεται με μεγάλη συγγένεια με τις ισομορφές του VEGF-A (π.χ. VEGF110, VEGF121 και VEGF165), αποτρέποντας με αυτό τον τρόπο τη σύνδεση του VEGF-A με τους υποδοχείς του VEGFR-1 και VEGFR-2. Η σύνδεση του VEGF-A με τους υποδοχείς του οδηγεί σε πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων και νεοαγγείωση, καθώς και σε διαρροή των αγγείων. Όλα αυτά θεωρείται ότι συμβάλλουν στην εξέλιξη της νεοαγγειακής μορφής της ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας, της παθολογικής μυωπίας και CNV ή της έκπτωσης της όρασης που προκαλείται είτε από οίδημα της ωχράς κηλίδας διαβητικής αιτιολογίας ή δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Θεραπεία της υγρής μορφής AMD

Στην υγρής μορφής AMD η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab έχουν αξιολογηθεί σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες είτε με εικονική αγωγή είτε με δραστική ουσία μελέτες διάρκειας 24 μηνών σε ασθενείς με νεοαγγειακή AMD. Συνολικά 1.323 ασθενείς (879 έλαβαν δραστικό φάρμακο και 444 έλαβαν φάρμακο ελέγχου) συμμετείχαν σε αυτές τις μελέτες.

Στη μελέτη FVF2598g (MARINA), 716 ασθενείς με ελάχιστα κλασικές ή λανθάνουσες χωρίς κλασικά στοιχεία αλλοιώσεων τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν μηνιαίες ενέσεις ranibizumab 0,3 mg, ranibizumab 0,5 mg, ή εικονικές ενέσεις.

Στη μελέτη FVF2587g (ANCHOR), 423 ασθενείς με αλλοιώσεις κυρίως κλασικής CNV τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν ranibizumab 0,3 mg μηνιαία, ranibizumab 0,5 mg μηνιαία, είτε PDT με verteporfin. (αρχικά και κατόπιν κάθε 3 μήνες, εάν η αγγειογραφία με φλουορεσεΐνη έδειχνε επίμονή ή υποτροπιάζουσα διαρροή των αγγείων).

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων συνοψίζονται στον Πίνακα 1 και την Εικόνα 1.

Πίνακας 1 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 12 και το Μήνα 24 στις μελέτες FVF2598g (MARINA) και FVF2587g (ANCHOR)

a p<0,01

Εικόνα 1 Μέση μεταβολή της οπτικής οξύτητας από την έναρξη έως το Μήνα 24 στη μελέτη FVF2598g (MARINA) και στη μελέτη FVF2587g (ANCHOR)

Τα αποτελέσματα και από τις δύο μελέτες έδειξαν ότι η συνεχιζόμενη θεραπεία με ranibizumab μπορεί να ωφελήσει και τους ασθενείς που απώλεσαν ≥15 γράμματα από την καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα (BVCA) κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας.

Στατιστικά σημαντικά αναφερόμενα από ασθενείς οφέλη της οπτικής λειτουργίας παρατηρήθηκαν τόσο στην MARINA όσο και στην ANCHOR με τη θεραπεία με ranibizumab έναντι της ομάδας ελέγχου όπως μετρήθηκε από το ερωτηματολόγιο NEI VFQ-25.

Στη μελέτη FVF3192g (PIER) 184 ασθενείς με όλες τις μορφές της νεοαγγειακής AMD τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν ranibizumab 0,3 mg μηνιαία, ranibizumab 0,5 mg μηνιαία ή εικονικές ενέσεις μία φορά το μήνα για 3 συνεχόμενες δόσεις, ακολουθούμενες από χορήγηση μίας δόσης μία φορά κάθε 3 μήνες. Από το Μήνα 14 της μελέτης, επετράπη οι ασθενείς που υποβάλλονταν σε ψευδή θεραπεία να λάβουν ranibizumab και από τον Μήνα 19 ήταν δυνατόν να γίνονται συχνότερες θεραπείες. Οι ασθενείς που έλαβαν ranibizumab στη μελέτη PIER έλαβαν κατά μέσο όρο συνολικά 10 θεραπείες.

Μετά από αρχική αύξηση κατά τον έλεγχο οπτικής οξύτητας (μετά από τη μηνιαία χορήγηση) κατά μέσο όρο, η οπτική οξύτητα, των ασθενών ελαττώθηκε με τριμηνιαία δόση επιστρέφοντας στην αρχική της τιμή το μήνα 12 και το αποτέλεσμα αυτό διατηρήθηκε στους περισσότερους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ranibizumab (82%) τον Μήνα 24. Περιορισμένα δεδομένα από ασθενείς που έλαβαν ranibizumab μετά από ψευδή θεραπεία υποδεικνύουν ότι η πρώιμη έναρξη της θεραπείας μπορεί να συνδέεται με καλύτερη διατήρηση της οπτικής οξύτητας. Δεδομένα από δύο μελέτες (MONT BLANC, BPD952A2308 και DENALI, BPD952A2309) που διεξήχθησαν μετά την έγκριση επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα του ranibizumab, αλλά δεν κατέδειξαν επιπρόσθετη δράση από τη συνδυασμένη χορήγηση verteporfin (Visudyne PDT) και ranibizumab σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ranibizumab.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθή CNV από PM

Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε CNV στην ΡΜ αξιολογήθηκαν με βάση τα δεδομένα 12 μηνών της διπλής απόκρυψης, ελεγχόμενης ζωτικής μελέτης F2301 (RADIANCE). Σε αυτή τη μελέτη 277 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:2:1 στα ακόλουθα σκέλη:

• Ομάδα Ι (δοσολογικό σχήμα ranibizumab 0,5 mg καθοδηγούμενο από κριτήρια «σταθερότητας» που ορίζονται ως καμία μεταβολή στη BCVA σε σύγκριση με δύο προηγούμενες μηνιαίες αξιολογήσεις.
• Ομάδα ΙΙ (δοσολογικό σχήμα ranibizumab 0,5 mg καθοδηγούμενο από κριτήρια «δραστηριότητας της νόσου» που ορίζονται ως έκπτωση της όρασης που χαρακτηρίζεται από ενδο- ή υποαμφιβληστροειδικό υγρό ή ενεργή διαρροή που οφείλεται σε βλάβη από CNV όπως αξιολογείται από τομογραφία οπτικής συνοχής (OCT) και /ή φλουοροαγγειογραφία (FA).
• Ομάδα ΙΙΙ (επετράπη σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε vPDT να λάβουν θεραπεία με ranibizumab από το Μήνα 3).

Στην ομάδα ΙΙ, η οποία είναι η συνιστώμενη δοσολογία (βλ. παράγραφο 4.2) 50,9% των ασθενών απαίτησαν 1 ή 2 ενέσεις, 34,5% απαίτησαν 3 έως 5 ενέσεις και 14,7% απαίτησαν 6 έως 12 ενέσεις κατά τη 12μηνη περίοδο της μελέτης. Για το 62,9% των ασθενών της ομάδας ΙΙ δεν απαιτήθηκαν ενέσεις στο δεύτερο 6μηνο της μελέτης.

Τα βασικά αποτελέσματα της RADIANCE συνοψίζονται στον Πίνακα 2 και την Εικόνα 2.

Πίνακας 2 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 3 και 12 (RADIANCE)

Ομάδα I Ομάδα II Ομάδα III Ranibizumab Ranibizumab vPDTβ 0,5 mg 0,5 mg “οπτική σταθερ “Δραστηριότητ ότητα” α της νόσου” (n=105) (n=116) (n=55) Μήνας 3

Μεσοσταθμική μεταβολή στην BCVA από το +10,5 +10,6 +2,2 Μήνα 1 έως το Μήνα 3 σε σύγκριση με την αρχικήα (γράμματα) Ποσοστό ασθενών που κέρδισαν: ≥15 γράμματα, ή επέτυχαν ≥84 γράμματα στη 38,1% 43,1% 14,5% BCVA

Μήνας 12

Αριθμός ενέσεων έως το μήνα 12: Μέσος 4,6 3,5 N/A Διάμεσος 4,0 2,5 N/A Μεσοσταθμική μεταβολή στην BCVA από το +12,8 +12,5 N/A Μήνα 1 έως το Μήνα 12 σε σύγκριση με την αρχική (γράμματα) Ποσοστό ασθενών που κέρδισαν: ≥15 γράμματα, ή επέτυχαν ≥84 γράμματα στη 53,3% 51,7% N/A BCVA α p<0,00001 σύγκριση με ομάδα ελέγχου vPDT β Συγκριτικός έλεγχος έως το Μήνα 3. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε vPDT και επετράπη να λάβουν θεραπεία με ranibizumab από τον Μήνα 3 (στην ομάδα ΙΙΙ 38 ασθενείς έλαβαν ranibizumab από το Μήνα 3)

Εικόνα 2 Μέση μεταβολή από την αρχική BCVA με το χρόνο έως το Μήνα 12 (RADIANCE)

Η βελτίωση της όρασης συνοδεύτηκε από μείωση στο πάχος του κεντρικού αμφιβληστροειδούς.

Τα αναφερόμενα από τους ασθενείς οφέλη παρατηρήθηκαν στα σκέλη θεραπείας με ranibizumab έναντι της vPDT (τιμή p <0,05) ως προς τη βελτίωση στη σύνθετη βαθμολογία και σε αρκετές υποκλίμακες (γενική όραση, κοντινές δραστηριότητες, ψυχική υγεία και εξάρτηση) του ερωτηματολόγιο NEI VFQ-25.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε CNV (εκτός από την δευτεροπαθή από PM και την υγρής μορφής AMD)

Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε CNV αξιολογήθηκαν με βάση τα δεδομένα 12 μηνών της διπλής απόκρυψης, ελεγχόμενης με εικονική θεραπεία ζωτικής μελέτης G2301 (MINERVA). Σε αυτή τη μελέτη 178 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1ωστε να λάβουν:

• ranibizumab 0,5 mg αρχικά, ακολουθούμενο από εξατομικευμένο δοσολογικό σχήμα καθοδηγούμενο από τη δραστηριότητα της νόσου όπως αυτή αξιολογείται από την οπτική οξύτητα ή/και ανατομικές παραμέτρους (π.χ. έκπτωση της οπτικής οξύτητας, ενδο- ή υποαμφιβληστροειδικό υγρό ή διαρροή),
• εικονική ένεση αρχικά, ακολουθούμενη από εξατομικευμένο θεραπευτικό σχήμα καθοδηγούμενο από τη δραστηριότητα της νόσου.

Κατά το Μήνα 2, όλοι οι ασθενείς έλαβαν ανοιχτής επισήμανσης θεραπεία με ranibizumab σύμφωνα με τις ανάγκες τους.

Τα βασικά αποτελέσματα της MINERVA συνοψίζονται στον Πίνακα 3 και την Εικόνα 3. Παρατηρήθηκε βελτίωση της όρασης που συνοδεύτηκε από μείωση στο πάχος του κεντρικού υποπεδίου κατά την περίοδο των 12 μηνών.

Ο μέσος αριθμός των ενέσεων που χορηγήθηκαν σε διάστημα 12 μηνών ήταν 5,8 στο σκέλος του ranibizumab έναντι 5,4 στους ασθενείς στο σκέλος της εικονικής ένεσης οι οποίοι ήταν κατάλληλοι για να λάβουν ranibizumab μετά τον Μήνα 2. Στο σκέλος της εικονικής θεραπείας 7 από τους 59 ασθενείς δεν έλαβαν θεραπεία με ranibizumab στον υπό μελέτη οφθαλμό κατά τη διάρκεια της περιόδου των 12 μηνών.

Πίνακας 3 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 2 (MINERVA)

α Μονόπλευρη σύγκριση p<0,001 με την ομάδα ελέγχου εικονικής θεραπείας β CSFT - πάχος του κεντρικού υποπεδίου του αμφιβληστροειδούς.

Εικόνα 3 Μέση μεταβολή από την αρχική BCVA με το χρόνο έως το Μήνα 12 (MINERVA)

Όταν συγκρίνεται το ranibizumab έναντι ελέγχου με εικονική ένεση κατά το Μήνα 2 παρατηρήθηκε σταθερό αποτέλεσμα της θεραπείας τόσο συνολικά όσο και στο εύρος των υποομάδων αιτιολόγησης κατά την έναρξη:

Πίνακας 4 Αποτέλεσμα θεραπείας συνολικά και στο εύρος των υποομάδων αιτιολόγησης κατά την έναρξη

α περιλαμβάνει διάφορες αιτιολογίες χαμηλής συχνότητας εμφάνισης που δεν περιλαμβάνονται στις άλλες υποομάδες

Στη ζωτική μελέτη G2301 (MINERVA), πέντε έφηβοι ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με δευτεροπαθή έκπτωση της όρασης από CNV έλαβαν ανοικτής επισήμανσης θεραπεία με ranibizumab 0,5 mg κατά την έναρξη ακολουθούμενη από εξατομικευμένο θεραπευτικό σχήμα όπως και για τους ενήλικες ασθενείς. Η BCVA παρουσίασε βελτίωση από την έναρξη έως το Μήνα 12 και στους πέντε ασθενείς η οποία κυμαινόταν από 5 έως 38 γράμματα (μέσος όρος 16,6 γράμματα). Η βελτίωση της όρασης συνοδευόταν από μια σταθεροποίηση ή μείωση στο πάχος του κεντρικού υποπεδίου σε μία περίοδο 12 μηνών. Ο μέσος αριθμός των ενέσεων ranibizumab που χορηγήθηκε στον υπό μελέτη οφθαλμό σε διάστημα 12 μηνών ήταν 3 (κυμαίνονται από 2 έως 5). Συνολικά η θεραπεία με ranibizumab ήταν καλά ανεκτή.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε DME

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ranibizumab αξιολογήθηκαν σε τρεις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες διάρκειας τουλάχιστον 12 μηνών. Συνολικά 868 ασθενείς (708 ενεργοί και 160 ελέγχου) συμμετείχαν σε αυτές τις μελέτες.

Στη μελέτη φάσης ΙΙ D2201(RESOLVE), 151 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ranibizumab (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml n=51) ή εικονική θεραπεία (n=49) με μηνιαίες ενδοϋαλώδεις ενέσεις. Η μεσοσταθμική μεταβολή στην BCVA από το Μήνα 1 έως το Μήνα 12 σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα ήταν +7,8 (±7,72) γράμματα συγκεντρωτικά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ranibizumab (n=102) σε σύγκριση με -0,1 (±9,77) γράμματα για τους ασθενείς υπό εικονική αγωγή και η μέση αλλαγή στη BCVA κατά το Μήνα 12 από τα αρχικά επίπεδα ήταν 10,3 (±9,1) γράμματα σε σύγκριση 1,4 (±14,2) γράμματα αντίστοιχα (p<0,0001 για τη διαφορά της θεραπείας).

Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ D2301 (RESTORE), 345 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν μονοθεραπεία με ranibizumab 0,5 mg και εικονική αγωγή φωτοπηξίας με laser, συνδυασμό ranibizumab 0,5 mg και φωτοπηξίας με laser, είτε εικονική ένεση και φωτοπηξία με laser. Διακόσιοι σαράντα (240) ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως ολοκληρώσει τη 12μηνη μελέτη RESTORE, εντάχθηκαν στην ανοιχτή, πολυκεντρική, 24μηνη παράταση της μελέτης (RESTORE Extension). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ranibizumab 0,5 mg pro re nata (PRN) στον ίδιο οφθαλμό με την κύρια μελέτη (D2301 RESTORE).

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων συνοψίζονται στον Πίνακα 5 (RESTORE και Extension) και την Εικόνα 4 (RESTORE).

Εικόνα 4 Μέση μεταβολή της οπτικής οξύτητας από την έναρξη με την πάροδο του χρόνου στη μελέτη D2301(RESTORE)

Το αποτέλεσμα στους 12 μήνες ήταν σταθερό στις περισσότερες υποομάδες. Εντούτοις, άτομα με αρχική BCVA >73 γράμματα και οίδημα της ωχράς κηλίδας με πάχος κεντρικού αμφιβληστροειδούς <300 μm δεν φάνηκε να επωφελούνται από τη θεραπεία με ranibizumab σε σύγκριση με φωτοπηξία laser.

Πίνακας 5 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 12 στη μελέτη D2301 (RESTORE) και κατά το Μήνα 36 στη Μελέτη D2301-E1 (RESTORE Extension)

ap<0,0001 για συγκρίσεις των σκελών του ranibizumab έναντι του σκέλους του laser n στην D2301-E1 (RESTORE Extension) είναι ο αριθμός των ασθενών με μέτρηση τόσο στην αρχική μέτρηση της D2301 (RESTORE) (Μήνας 0) όσο και κατά την επίσκεψη του Μήνα 36. * Το ποσοστό των ασθενών που δεν χρειάστηκαν θεραπεία με ranibizumab κατά τη διάρκεια της μελέτης επέκτασης ήταν 19%, 25% και 20% στις ομάδες ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως ranibizumab, ranibizumab +laser και laser αντίστοιχα.

Στατιστικά σημαντικά αναφερόμενα από τους ασθενείς οφέλη για τις περισσότερες σχετιζόμενες με την όραση λειτουργίες παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με ranibizumab (με ή χωρίς laser) έναντι της ομάδας ελέγχου όπως μετρήθηκε από το ερωτηματολόγιο NEI VFQ-25. Δεν μπόρεσαν να τεκμηριωθούν διαφορές στη θεραπεία για άλλες υποκλίμακες αυτού του ερωτηματολογίου.

Το προφίλ μακροπρόθεσμης ασφάλειας του ranibizumab που παρατηρήθηκε στην 24μηνη μελέτη επέκτασης είναι σύμφωνο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του ranibizumab.

Στη μελέτη φάσης ΙΙΙb D2304 (RETAIN), 372 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν:

• ranibizumab 0,5 mg με ταυτόχρονη φωτοπηξία με laser σύμφωνα με θεραπευτικό σχήμα χορήγηση θεραπείας–και–παράταση (TE),
• μονοθεραπεία ranibizumab 0,5 mg σύμφωνα με θεραπευτικό σχήμα TE,
• μονοθεραπεία ranibizumab 0,5 mg σύμφωνα με θεραπευτικό σχήμα PRN.

Σε όλες τις ομάδες το ranibizumab χορηγήθηκε σε μηνιαία μεσοδιαστήματα έως ότου η BVCA ήταν σταθερή για τουλάχιστον 3 συνεχόμενες μηνιαίες αξιολογήσεις. Υπό ΤΕ το ranibizumab χορηγήθηκε σε μεσοδιαστήματα θεραπείας 2-3 μηνών. Σε όλες τις ομάδες η μηνιαία θεραπεία άρχιζε ξανά σε περίπτωση μείωσης της BCVA λόγω εξέλιξης του DME κα συνεχιζόταν έως την επανεπίτευξη σταθερής BCVA.

Ο αριθμός των προγραμματισμένων επισκέψεων με χορήγηση θεραπείας μετά τις αρχικές 3 ενέσεις, ήταν 13 και 20 για το θεραπευτικό σχήμα TE και το θεραπευτικό σχήμα PRN αντίστοιχα. Με τα δύο θεραπευτικά σχήματα TE περισσότερο από 70% των ασθενών διατήρησαν την BCVA με μια συχνότητα επισκέψεων ≥2 μηνών.

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων συνοψίζονται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6 Αποτελέσματα στη μελέτη D2304 (RETAIN)

ap<0,0001 για αξιολόγηση μη κατωτερότητας έναντι του PRN

Στις μελέτες του DME η βελτίωση της BCVA συνοδεύτηκε από μια μείωση με το χρόνο της μέσης CSFT σε όλες της ομάδες θεραπείας.

Θεραπεία της PDR

Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με PDR έχει αξιολογηθεί από το Protocol S το οποίο αξιολόγησε τις ενδοϋαλώδεις ενέσεις με ranibizumab 0,5 mg συγκρινόμενο με την παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία (PRP). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μέση αλλαγή οπτικής οξύτητας στο έτος 2. Επίσης, η μεταβολή της σοβαρότητας της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (DR) αξιολογήθηκε με βάση τις φωτογραφίες βυθού χρησιμοποιώντας την βαθμολογία σοβαρότητας DR (κλίμακα DRSS).

Το Protocol S ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ενεργά-ελεγχόμενη, παράλληλης εγγραφής, μη κατωτερότητας μελέτη φάσης ΙΙΙ, στην οποία ενεγράφησαν κατά την έναρξη 305 ασθενείς (394 μελετώμενοι οφθαλμοί) με PDR με ή χωρίς DME. Η μελέτη συνέκρινε ενδοϋαλώδεις ενέσεις ranibizumab 0,5 mg έναντι βασικής αγωγής με παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία (PRP). Συνολικά 191 οφθαλμοί (48,5%) τυχαιοποιήθηκαν σε ranibizumab 0,5 mg και 203 οφθαλμοί (51,5%) τυχαιοποιήθηκαν σε PRP. Συνολικά 88 οφθαλμοί (22,3%) είχαν DME στην έναρξη: 42 (22,0%) και 46 (22,7%) οφθαλμοί στις ομάδες ranibizumab και PRP, αντίστοιχα.

Σε αυτή τη μελέτη, η μέση μεταβολή της οπτικής οξύτητας στο έτος 2 ήταν +2,7 γράμματα στην ομάδα ranibizumab σε σύγκριση με -0,7 γράμματα στην ομάδα PRP. Η διαφορά με τη μέθοδο ελαχίστων τετραγώνων ήταν 3,5 γράμματα (95% CI: [0,2 έως 6,7]).

Το έτος 1, 41,8% των οφθαλμών εμφάνισε βελτίωση ≥2 βαθμίδες στην κλίμακα DRSS όταν έλαβαν αγωγή με ranibizumab (n=189) συγκριτικά με το 14,6% των οφθαλμών που έλαβε θεραπεία με PRP (n=199). Η εκτιμώμενη διαφορά ανάμεσα στο ranibizumab και το laser ήταν 27,4% (95% CI: [18,9, 35,9]).

Πίνακας 7 Βελτίωση ή επιδείνωση στην κλίμακα DRSS κατά ≥2 ή ≥3 βαθμίδες τον χρόνο 1 στο Protocol S (Μέθοδος LOCF)

Τον χρόνο 1 στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με ranibizumab στο Protocol S, η βελτίωση ≥2 βαθμίδες κλίμακας DRSS ήταν σταθερή σε οφθαλμούς χωρίς DME (39,9%) και με DME κατά την έναρξη (48,8%).

Μια ανάλυση από τα αποτελέσματα στο έτος 2 από το Protocol S παρουσίασε ότι 42,3% (n=80) των οφθαλμών στην ομάδα που έλαβε ranibizumab είχε βελτίωση ≥2 βαθμίδες στην κλίμακα DRSS από την έναρξη συγκρινόμενο με 23,1% (n=46) των οφθαλμών στην ομάδα PRP. Στην ομάδα που έλαβε ranibizumab, παρατηρήθηκε βελτίωση ≥2 βαθμίδες στην κλίμακα DRSS από την αρχική τιμή στο 58,5% (n=24) των οφθαλμών με DME στην έναρξη και 37,8% (n=56) των οφθαλμών χωρίς DME.

Η DRSS αξιολογήθηκε επίσης σε τρεις ξεχωριστές μελέτες φάσης III DME (ranibizumab 0,5 mg PRN έναντι laser) που συμπεριελάμβαναν συνολικά 875 ασθενείς, εκ των οποίων το 75% ήταν ασιατικής καταγωγής. Σε μια μετα-ανάλυση αυτών των μελετών, το 48,4% των 315 ασθενών με βαθμίδες βαθμολογίας DRSS στην υποομάδα ασθενών με μέτρια σοβαρή μη παραγωγική DR (NPDR) ή χειρότερα κατά την έναρξη της μελέτης εμφάνισαν ≥2-βαθμίδες βελτίωση στο DRSS στο Μήνα 12 όταν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ranibizumab (n=192) έναντι 14,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με laser (n=123). Η εκτιμώμενη διαφορά μεταξύ ranibizumab και laser ήταν 29,9% (95% CI: [20,0-39,7]). Σε 405 ασθενείς βαθμολογημένους κατά DRSS με μέτρια ή καλύτερη NPDR, παρατηρήθηκε ≥2-βαθμίδες βελτίωση DRSS σε 1,4% και 0,9% των ομάδων ranibizumab και laser, αντίστοιχα.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO

Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO αξιολογήθηκε στις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες μελέτες BRAVO και CRUISE στις οποίες εντάχθηκαν ασθενείς με BRVO (n=397) και CRVO (n=392), αντίστοιχα. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν είτε 0,3 mg ή 0,5 mg ranibizumab ή ψευδείς ενέσεις. Μετά από 6 μήνες οι ασθενείς του σκέλους ελέγχου που ελάμβαναν ψευδή θεραπεία μετακινήθηκαν σε ranibizumab 0,5 mg.

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων από τις μελέτες BRAVO και CRUISE συνοψίζονται στον Πίνακα 8 και τις Εικόνες 5 και 6.

Πίνακας 8 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 6 και 12 (BRAVO και CRUISE)

αp<0,0001 και για τις δύο μελέτες

Εικόνα 5 Μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα της BCVA με το χρόνο ως το Μήνα 6 και το Μήνα 12 (BRAVO)

Εικόνα 6 Μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα της BCVA με το χρόνο ως το Μήνα 6 και το Μήνα 12 (CRUISE)

Και στις δύο μελέτες η βελτίωση της όρασης συνοδευόταν από μια συνεχή και σημαντική μείωση του οιδήματος της ωχράς κηλίδας όπως μετρήθηκε από το πάχος του κεντρικού αμφιβληστροειδούς.

Σε ασθενείς με CRVO (CRUISE και επέκταση μελέτης HORIZON): Οι ασθενείς που ελάμβαναν ψευδή θεραπεία κατά τους πρώτους 6 μήνες και ακολούθως έλαβαν ranibizumab δεν επέτυχαν συγκρίσιμα κέρδη στην οπτική οξύτητα έως το Μήνα 24 (~6 γράμματα) σε σύγκριση με ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ranibizumab από την έναρξη της μελέτης (~12 γράμματα).

Στατιστικώς σημαντικά οφέλη αναφερόμενα από ασθενείς σε υποκλίμακες που σχετίζονται με τη δραστηριότητα σε κοντινή και μακρινή απόσταση παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με ranibizumab έναντι της ομάδας ελέγχου όπως μετρήθηκε από το ερωτηματολόγιο ΝΕΙ VFQ-25.

Η μακροπρόθεσμη (24 μήνες) κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO αξιολογήθηκαν στις μελέτες BRIGHTER (BRVO) και CRYSTAL (CRVO). Και στις 2 μελέτες οι ασθενείς έλαβαν δοσολογικό σχήμα 0,5 mg ranibizumab PRN καθοδηγούμενο από εξατομικευμένα κριτήρια σταθεροποίησης. Η BRIGHTER ήταν μία μελέτη με 3 σκέλη, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία όπου συγκρίθηκαν τα 0,5 mg ranibizumab χορηγούμενα ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με προστιθέμενη φωτοπηξία με laser με την φωτοπηξία με laser μόνο. Μετά από 6 μήνες, οι ασθενείς στο σκέλος της φωτοπηξίας με laser μπορούσαν να λάβουν 0,5 mg ranibizumab. Η CRYSTAL ήταν μία μελέτη με ένα σκέλος με μονοθεραπεία 0,5 mg ranibizumab.

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων από τις BRIGHTER και CRYSTAL συνοψίζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9 Αποτελέσματα στους Μήνες 6 και 24 (BRIGHTER και CRYSTAL)

Στην BRIGHTER η θεραπεία με ranibizumab 0,5 mg με προστιθέμενη φωτοπηξία με laser επέδειξε μη-κατωτερότητα έναντι της μονοθεραπείας ranibizumab από τα αρχικά επίπεδα έως το Μήνα 24 (95% CI -2,8, 1,4)

Και στις δύο μελέτες παρατηρήθηκε ταχεία και στατιστικά σημαντική μείωση από τα αρχικά επίπεδα του πάχους του κεντρικού υποπεδίου αμφιβληστροειδούς τον Μήνα 1. Αυτό το αποτέλεσμα διατηρήθηκε έως τον Μήνα 24.

Το αποτέλεσμα της θεραπείας με ranibizumab ήταν παρόμοιο ανεξάρτητα από την παρουσία ισχαιμίας αμφιβληστροειδούς. Στην BRIGHTER, οι ασθενείς με παρουσία (N=46) ή απουσία (N=133) ισχαιμίας όπου έλαβαν μονοθεραπεία ranibizumab είχαν μία μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα +15,3 και +15,6 γραμμάτων, αντίστοιχα, τον Μήνα 24. Στην CRYSTAL, οι ασθενείς με παρουσία (N=53) ή απουσία (N=300) ισχαιμίας όπου έλαβαν μονοθεραπεία ranibizumab είχαν μία μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα +15,0 και +11,5 γραμμάτων, αντίστοιχα.

Το αποτέλεσμα ως προς την οπτική βελτίωση παρατηρήθηκε σε όλους τους ασθενείς όπου έλαβαν μονοθεραπεία 0,5 mg ranibizumab ανεξαρτήτως από τη διάρκεια της νόσου των και στις δύο μελέτες, BRIGHTER και CRYSTAL. Στους ασθενείς με διάρκεια νόσου <3 μήνες παρατηρήθηκε αύξηση της οπτικής οξύτητας κατά 13,3 και 10,0 γραμμάτων τον Μήνα 1, και 17,7 και 13,2 γραμμάτων τον Μήνα 24 στην BRIGHTER και την CRYSTAL, αντίστοιχα. Το αντίστοιχο κέρδος οπτικής οξύτητας σε ασθενείς με διάρκεια νόσου ≥12 μήνες ήταν 8,6 και 8,4 γράμματα στις αντίστοιχες μελέτες. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν η έναρξη της θεραπευτικής αγωγής κατά την διάγνωση.

Το προφίλ μακροπρόθεσμης ασφάλειας του ranibizumab που παρατηρήθηκε στις 24μηνες μελέτες είναι σύμφωνο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του ranibizumab.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ranibizumab 0,5 mg σε προγεμισμένη σύριγγα δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει ranibizumab σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην νεοαγγειακή AMD, στην έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε DME, στην έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO, στην έκπτωση της όρασης από CNV και στην διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μετά από μηνιαία ενδοϋαλώδη χορήγηση ranibizumab σε ασθενείς με νεοαγγειακή AMD, οι συγκεντρώσεις του ranibizumab στον ορό ήταν γενικά χαμηλές, με τα μέγιστα επίπεδα (Cmax) να κυμαίνονται γενικά κάτω από τη συγκέντρωση του ranibizumab που είναι απαραίτητη για την αναστολή της βιολογικής δράσης του VEGF κατά 50% (11-27 ng/ml, όπως εκτιμήθηκε σε μια in vitro δοκιμασία κυτταρικού πολλαπλασιασμού). Η Cmax ήταν ανάλογη προς τη δόση σε εύρος δόσης 0,05 έως 1,0 mg/οφθαλμό. Οι συγκεντρώσεις στον ορό σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με DME δείχνουν ότι μια ελαφρά υψηλότερη συστηματική έκθεση δεν μπορεί να αποκλεισθεί σε σύγκριση με αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με νεοαγγειακή ΑMD. Οι συγκεντρώσεις ranibizumab στον ορό σε ασθενείς με RVO ήταν παρόμοια ή ελαφρά υψηλότερες σε σύγκριση με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με νεοαγγειακή AMD.

Βάσει της ανάλυσης των δεδομένων φαρμακοκινητικής του πληθυσμού και της εξαφάνισης του ranibizumab από τον ορό για τους ασθενείς με νεοαγγειακή AMD που έλαβαν δόση 0,5 mg, η μέση ημιζωή αποβολής του ranibizumab από το υαλοειδές σώμα είναι περίπου 9 ημέρες. Μετά από μηνιαία ενδοϋαλώδη χορήγηση του ranibizumab σε δόση 0,5 mg/οφθαλμό, η Cmax του ranibizumab στον ορό, που επετεύχθη περίπου 1 ημέρα μετά τη δόση, αναμένεται να κυμαίνεται γενικά μεταξύ 0,79 και 2,90 ng/ml, και η Cmin αναμένεται να κυμαίνεται γενικά μεταξύ 0,07 και 0,49 ng/ml. Οι συγκεντρώσεις ranibizumab στον ορό αναμένεται να είναι περίπου κατά 90.000 φορές μικρότερες απ’ ό,τι οι συγκεντρώσεις ranibizumab στο υαλοειδές.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες με σκοπό να εξεταστεί η φαρμακοκινητική του ranibizumab σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού των ασθενών με νεοαγγειακή AMD το 68% (136 από τους 200) των ασθενών παρουσίαζαν νεφρική δυσλειτουργία (46,5% ελαφριά [50-80 ml/min], 20% μέτρια [30-50 ml/min] και 1,5% σοβαρή [<30 ml/min]). Στους ασθενείς με RVO το 48,2% (253 από 525) είχαν νεφρική δυσλειτουργία (36,4% ήπια, 9,5% μέτρια και 2,3% σοβαρή). Η συστηματική κάθαρση ήταν ελαφρώς μικρότερη, κάτι όμως που δεν ήταν κλινικά σημαντικό.

Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες με σκοπό να εξεταστεί η φαρμακοκινητική του ranibizumab σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η ενδοϋαλώδης χορήγηση του ranibizumab και στους δύο οφθαλμούς σε πιθήκους cynomolgus σε δόσεις από 0,25 mg/οφθαλμό έως 2,0 mg/οφθαλμό μία φορά κάθε 2 εβδομάδες για έως 26 εβδομάδες οδήγησε σε δοσοεξαρτώμενα οφθαλμικά αποτελέσματα.

Ενδοφθάλμια, παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις όσον αφορά το ερύθημα και τα κύτταρα του προσθίου θαλάμου με κορύφωση 2 ημέρες μετά την ένεση. Η βαρύτητα της φλεγμονώδους αντίδρασης κατά κανόνα μειώθηκε με τις επόμενες ενέσεις ή κατά τη διάρκεια της ανάρρωσης. Στο οπίσθιο τμήμα, παρατηρήθηκαν διήθηση του υαλοειδούς με κύτταρα και εξιδρώματα, που επίσης έτειναν να είναι δοσοεξαρτώμενα και γενικά επέμειναν έως το τέλος της περιόδου θεραπείας. Στη μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδων, η βαρύτητα της φλεγμονής του υαλοειδούς αυξήθηκε όσο αυξανόταν ο αριθμός των ενέσεων. Ωστόσο, καταγράφηκαν ενδείξεις αναστρεψιμότητας μετά την ανάρρωση. Η φύση και ο χρόνος εκδήλωσης της φλεγμονής του οπίσθιου τμήματος είναι ενδεικτικά της αντισωματικής απάντησης με τη μεσολάβηση του ανοσιακού συστήματος που μπορεί να είναι κλινικά άσχετη. Ανάπτυξη καταρράκτη παρατηρήθηκε σε ορισμένα ζώα μετά από σχετικά μεγάλη περίοδο έντονης φλεγμονής, υποδεικνύοντας ότι οι αλλοιώσεις στο φακό οφείλονταν σε σοβαρή φλεγμονή. Παροδική αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης μετά τη χορήγηση παρατηρήθηκε μετά από ενδοϋαλώδεις ενέσεις ανεξαρτήτως της δόσης.

Μικροσκοπικές οφθαλμικές αλλοιώσεις συνδέθηκαν με φλεγμονή και δεν ήταν ενδεικτικές εκφυλιστικών εξεργασιών. Κοκκιωματώδεις φλεγμονώδεις αλλοιώσεις παρατηρήθηκαν στην οπτική θηλή ορισμένων οφθαλμών. Αυτές οι αλλοιώσεις του οπίσθιου τμήματος περιορίστηκαν και σε κάποιες περιπτώσεις υποχώρησαν πλήρως κατά τη διάρκεια της περιόδου ανάρρωσης.

Μετά από ενδοϋαλώδη χορήγηση, δεν εντοπίστηκαν σημεία συστηματικής τοξικότητας. Αντισώματα στον ορό και το υαλοειδές σώμα έναντι του ranibizumab βρέθηκαν σε μια υποομάδα ζώων που έλαβαν θεραπεία.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με καρκινογόνο ή μεταλλαξιογόνο δράση.

Σε εγκύους πιθήκους, ενδοϋαλώδης θεραπεία με ranibizumab που κατέληξε σε μέγιστες συστηματικές εκθέσεις 0,9-7 φορές τη χειρότερη περίπτωση κλινικής έκθεσης δεν προκάλεσε τοξικότητα στην ανάπτυξη ή τερατογένεση και δεν είχε επίδραση στο βάρος ή τη δομή του πλακούντα, παρόλα αυτά με βάση τη φαρμακολογική δράση του το ranibizumab θα πρέπει να θεωρείται ως δυνητικά τερατογόνο και εμβρυοτοξικό.

Η απουσία μεσολαβούμενων από το ranibizumab επιδράσεων στην ανάπτυξη του εμβρύου είναι εμφανώς σχετιζόμενη κυρίως με την αδυναμία του τμήματος Fab να διέλθει τον πλακούντα. Εντούτοις έχει περιγραφεί μια περίπτωση με υψηλά μητρικά επίπεδα ορού ranibizumab και παρουσία ranibizumab στον ορό του εμβρύου, υποδεικνύοντας ότι το αντίσωμα έναντι του ranibizumab (περιέχοντας την περιοχή Fc) έδρασε ως πρωτεΐνη φορέας για το ranibizumab μειώνοντας την κάθαρση του μητρικού ορού και διευκολύνοντας τη μεταφορά μέσω του πλακούντα. Καθώς οι εξετάσεις για την εμβρυϊκή ανάπτυξη πραγματοποιήθηκαν σε υγιή έγκυα ζώα και νόσοι (όπως ο διαβήτης) μπορεί να τροποποιήσουν τη διαπερατότητα του πλακούντα ως προς ένα τμήμα Fab, η μελέτη θα πρέπει να ερμηνευθεί με προσοχή.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

α,α-τρεχαλόζη διϋδρική Μονοϋδρική υδροχλωρική ιστιδίνη Ιστιδίνη Πολυσορβικό 20 (E 432) Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε την προγεμισμένη σύριγγα στη σφραγισμένη της θήκη μέσα στο κουτί για να προστατεύεται από το φως. Πριν από τη χρήση, η κλειστή θήκη μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου (25 °C) για έως 24 ώρες.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

0,165 ml αποστειρωμένου διαλύματος σε μία προγεμισμένη σύριγγα από πολυμερές κυκλικής ολεφίνης (COP) με ένα πώμα εισχώρησης εμβόλου από χλωροβουτυλικό ελαστικό και πώμα σύριγγας που αποτελείται από ένα γκρίζο χλωροβουτυλικό ελαστικό πώμα άκρου που περιλαμβάνει έναν προσαρμογέα Luer lock. Η προγεμισμένη σύριγγα έχει ένα έμβολο σε σχήμα ράβδου και διάφανη λαβή δακτύλων και είναι συσκευασμένη σε μία σφραγισμένη θήκη.

Συσκευασία της μίας προγεμισμένης σύριγγας.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Η προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για μία μόνο χρήση. Η προγεμισμένη σύριγγα είναι αποστειρωμένη. Μην χρησιμοποιήσετε το προϊόν αν η συσκευασία είναι κατεστραμμένη. Η αποστείρωση της προγεμισμένης σύριγγας δεν είναι εγγυημένη παρά μόνο εάν η θήκη παραμείνει σφραγισμένη. Μην χρησιμοποιήσετε την προγεμισμένη σύριγγα αν το διάλυμα είναι αποχρωματισμένο, θολό ή περιέχει σωματίδια.

Η προγεμισμένη σύριγγα έχει μεγαλύτερο περιεχόμενο από την συνιστώμενη δόση των 0,5 mg. Ο εξαγώγιμος όγκος της προγεμισμένης σύριγγας (0,1 ml) δεν προορίζεται στο σύνολό του για χρήση. Η επιπλέον ποσότητα πρέπει να αποβάλλεται πριν από την ένεση. Η ένεση του συνόλου του όγκου της προγεμισμένης σύριγγας θα μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα την υπερδοσολογία. Για να απομακρύνετε τη φυσαλίδα αέρος μαζί με την περίσσεια φαρμάκου, πιέστε αργά το έμβολο έως ότου το άκρο κάτω από το θόλο του ελαστικού πώματος ευθυγραμμιστεί με τη μαύρη δοσολογική γραμμή της σύριγγας (που ισοδυναμεί με 0,05 ml δηλαδή, 0,5 mg ranibizumab).

Για την ενδοϋαλώδη ένεση θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μια αποστειρωμένη βελόνη σύριγγας 30G x ½″. Αυτό το ιατροτεχνολογικό προϊόν δεν περιλαμβάνεται σε αυτήν τη συσκευασία.

Για να ετοιμάσετε το Ranivisio για ενδοϋαλώδη χορήγηση, παρακαλούμε ακολουθήστε πιστά τις παρακάτω οδηγίες χρήσεως:

Εισαγωγή Διαβάστε προσεκτικά όλες τις οδηγίες πριν από τη χρήση της προγεμισμένης σύριγγας. Η προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για μία μόνο χρήση. Η προγεμισμένη σύριγγα είναι αποστειρωμένη. Μην χρησιμοποιήσετε το προϊόν αν η συσκευασία είναι κατεστραμμένη. Το άνοιγμα της σφραγισμένης θήκης και όλα τα επακόλουθα βήματα πρέπει να γίνονται υπό άσηπτες συνθήκες.

Σημείωση: Η δόση πρέπει να καθοριστεί σε 0,05 ml.

αποσπάσετε από τη σύριγγα, Απορρίψτε τη χρησιμοποιημένη σύριγγα μαζί με τη βελόνα σε δοχείο απόρριψης αιχμηρών αντικειμένων σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες απαιτήσεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Midas Pharma GmbH Rheinstraße 49 D-55218 Ingelheim Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/22/1673/002

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 25 Αυγούστου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.