Rybelsus

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Rybelsus 1,5 mg δισκία Rybelsus 4 mg δισκία Rybelsus 9 mg δισκία Rybelsus 25 mg δισκία Rybelsus 50 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Rybelsus 1,5 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 1,5 mg σεμαγλουτίδης*.

Rybelsus 4 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 4 mg σεμαγλουτίδης*.

Rybelsus 9 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 9 mg σεμαγλουτίδης*.

Rybelsus 25 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 25 mg σεμαγλουτίδης*.

Rybelsus 50 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 50 mg σεμαγλουτίδης*.

*ανάλογο της ανθρώπινης ορμόνης «γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο-1 (GLP-1)» που παρασκευάζεται με χρήση της τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα Saccharomyces cerevisiae.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο

Rybelsus 1,5 mg δισκία

Λευκό προς υποκίτρινο, στρογγυλό δισκίο (με διάμετρο 6,5 mm) µε χαραγμένη την ένδειξη «1.5» στη μία πλευρά και «novo» στην άλλη πλευρά.

Rybelsus 4 mg δισκία

Λευκό προς υποκίτρινο, στρογγυλό δισκίο (με διάμετρο 6,5 mm) µε χαραγμένη την ένδειξη «4» στη μία πλευρά και «novo» στην άλλη πλευρά.

Rybelsus 9 mg δισκία

Λευκό προς υποκίτρινο στρογγυλό δισκίο (με διάμετρο 6,5 mm) µε χαραγμένη την ένδειξη «9» στη μία πλευρά και «novo» στην άλλη πλευρά.

Rybelsus 25 mg δισκία

Λευκό προς υποκίτρινο δισκίο ωοειδούς σχήματος (6,8 mm x 12 mm) µε χαραγμένη την ένδειξη «25» στη μία πλευρά και «novo» στην άλλη πλευρά.

Rybelsus 50 mg δισκία

Λευκό προς υποκίτρινο δισκίο ωοειδούς σχήματος (6,8 mm x 12 mm) µε χαραγμένη την ένδειξη «50» στη μία πλευρά και «novo» στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Rybelsus ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που δεν ελέγχεται επαρκώς για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε συνδυασμό με δίαιτα και άσκηση

• ως μονοθεραπεία, όταν η μετφορμίνη θεωρείται ακατάλληλη
• σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη.

Για αποτελέσματα μελετών σχετικά με συνδυασμούς, επιδράσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο και καρδιαγγειακά συμβάματα, καθώς και για τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν, βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Η αρχική δόση σεμαγλουτίδης είναι 1,5 mg μία φορά ημερησίως για ένα μήνα. Μετά από ένα μήνα, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται σε δόση συντήρησης 4 mg μία φορά ημερησίως. Εάν χρειάζεται, η κλιμάκωση στην επόμενη μεγαλύτερη δόση μπορεί να γίνει μετά από τουλάχιστον ένα μήνα στην τρέχουσα δόση. Οι συνιστώμενες εφάπαξ ημερήσιες δόσεις συντήρησης είναι 4 mg, 9 mg, 25 mg και 50 mg.

Η μέγιστη συνιστώμενη εφάπαξ ημερήσια δόση σεμαγλουτίδης είναι 50 mg. Πρέπει πάντα να λαμβάνεται ένα δισκίο Rybelsus ημερησίως. Δεν πρέπει να λαμβάνονται περισσότερα του ενός δισκία ημερησίως προκειμένου να επιτευχθεί η δράση μεγαλύτερης δόσης.

Μετάβαση από υποδορίως σε από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη

Η επίδραση της μετάβασης μεταξύ από του στόματος και υποδορίως χορηγούμενης σεμαγλουτίδης δεν μπορεί να προβλεφθεί εύκολα επειδή η από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη εμφανίζει μεγαλύτερη φαρμακοκινητική μεταβλητότητα στην απορρόφηση σε σύγκριση με την υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη.

Ασθενείς που λαμβάνουν υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 0,5 mg μία φορά εβδομαδιαίως μπορούν να μεταβούν σε από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 4 mg ή 9 mg μία φορά ημερησίως. Ασθενείς που λαμβάνουν υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 1 mg μία φορά εβδομαδιαίως μπορούν να μεταβούν σε από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 9 mg ή 25 mg μία φορά ημερησίως. Ασθενείς που λαμβάνουν υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 2 mg μία φορά εβδομαδιαίως μπορούν να μεταβούν σε από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 25 mg ή 50 mg μία φορά ημερησίως. Οι ασθενείς μπορούν να ξεκινήσουν τη λήψη από του στόματος χορηγούμενης σεμαγλουτίδης (Rybelsus) μία εβδομάδα μετά την τελευταία τους δόση υποδορίως χορηγούμενης σεμαγλουτίδης.

Όταν η σεμαγλουτίδη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή/και αναστολέα συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2i) ή θειαζολιδινεδιόνη, η τρέχουσα δόση μετφορμίνης ή/και SGLT2i ή θειαζολιδινεδιόνης μπορεί να συνεχιστεί.

Όταν η σεμαγλουτίδη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη, μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Δεν απαιτείται αυτοπαρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα για τη ρύθμιση της δόσης της σεμαγλουτίδης. Η αυτοπαρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα είναι απαραίτητη για τη ρύθμιση της δόσης της σουλφονυλουρίας και της ινσουλίνης, ειδικά όταν ξεκινά η σεμαγλουτίδη και μειώνεται η ινσουλίνη. Συνιστάται μια προσέγγιση σταδιακής μείωσης της ινσουλίνης.

Παράλειψη δόσης

Εάν παραλειφθεί μία δόση, η δόση αυτή θα πρέπει να παραλείπεται οριστικά και η επόμενη δόση να λαμβάνεται την επόμενη ημέρα.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει της ηλικίας.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η εμπειρία με τη χρήση της σεμαγλουτίδης σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου είναι περιορισμένη. Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών με από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η εμπειρία με τη χρήση της σεμαγλουτίδης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη χορήγηση θεραπείας με σεμαγλουτίδη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Rybelsus σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Rybelsus είναι δισκίο για χρήση από του στόματος μία φορά ημερησίως.

• Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να λαμβάνεται με άδειο στομάχι μετά από συνιστώμενη περίοδο νηστείας για τουλάχιστον 8 ώρες (βλ. παράγραφο 5.2).
• Θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο με μια μικρή ποσότητα νερού (έως μισό ποτήρι νερό, το οποίο ισοδυναμεί με ποσότητα 120 ml). Τα δισκία δεν πρέπει να διαιρούνται, να θρυμματίζονται ή να μασώνται, καθώς δεν είναι γνωστό εάν αυτό επηρεάζει την απορρόφηση της σεμαγλουτίδης.
• Οι ασθενείς θα πρέπει να περιμένουν τουλάχιστον 30 λεπτά προτού καταναλώσουν τροφή, ποτό ή λάβουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα από του στόματος. Σε περίπτωση αναμονής για λιγότερο από 30 λεπτά, η απορρόφηση της σεμαγλουτίδης μειώνεται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Γενικά

Η σεμαγλουτίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης. Έχει αναφερθεί διαβητική κετοξέωση σε ινσουλινοεξαρτώμενους ασθενείς που προχώρησαν σε ταχεία διακοπή ή μείωση της δόσης της ινσουλίνης κατά την έναρξη θεραπείας με αγωνιστή υποδοχέα GLP-1 (βλ. παράγραφο 4.2).

Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας IV σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά NYHA (New York Heart Association), επομένως η σεμαγλουτίδη δε συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.

Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία με σεμαγλουτίδη σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε βαριατρική χειρουργική επέμβαση.

Εισρόφηση σε συνδυασμό με γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πνευμονικής εισρόφησης σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 και υποβάλλονται σε γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή. Συνεπώς, πριν από την εκτέλεση επεμβάσεων με γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο αυξημένος κίνδυνος υπολειμματικού γαστρικού περιεχομένου λόγω καθυστερημένης γαστρικής κένωσης (βλ. παράγραφο 4.8).

Επιδράσεις στο γαστρεντερικό και αφυδάτωση

Η χρήση αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 μπορεί να συσχετιστεί με ανεπιθύμητες ενέργειες στο γαστρεντερικό σύστημα. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη χορήγηση θεραπείας σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία καθώς η ναυτία, ο έμετος και η διάρροια μπορεί να προκαλέσουν αφυδάτωση, η οποία σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.8). Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με σεμαγλουτίδη θα πρέπει να ενημερώνονται για τον δυνητικό κίνδυνο αφυδάτωσης που σχετίζεται με τις ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού και να λαμβάνουν προφυλάξεις για την αποφυγή της έλλειψης υγρών.

Οξεία παγκρεατίτιδα

Έχει παρατηρηθεί οξεία παγκρεατίτιδα κατά τη χρήση αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της οξείας παγκρεατίτιδας. Εάν υπάρχει υποψία παγκρεατίτιδας, η σεμαγλουτίδη θα πρέπει να διακόπτεται. Εάν επιβεβαιωθεί, η θεραπεία με σεμαγλουτίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει ξανά.

Υπογλυκαιμία

Οι ασθενείς που λαμβάνουν σεμαγλουτίδη σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας (βλ. παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος της υπογλυκαιμίας μπορεί να ελαττωθεί με μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης κατά την έναρξη θεραπείας με σεμαγλουτίδη (βλ. παράγραφο 4.2).

Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια

Σε ασθενείς με διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια που λαμβάνουν θεραπεία με ινσουλίνη και υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη, έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης επιπλοκών διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας, κίνδυνος που δεν μπορεί να αποκλειστεί για την από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη (βλ. παράγραφο 4.8). Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη χρήση σεμαγλουτίδης σε ασθενείς με διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες. Η ταχεία βελτίωση του ελέγχου της γλυκόζης έχει συσχετιστεί με προσωρινή επιδείνωση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας, όμως δεν μπορούν να αποκλειστούν άλλοι μηχανισμοί. Ο μακροπρόθεσμος γλυκαιμικός έλεγχος μειώνει τον κίνδυνο διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας.

Δεν υπάρχει εμπειρία με από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 25 mg και 50 mg σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με μη ελεγχόμενη ή δυνητικά ασταθή διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια.

Μη αρτηριτιδική πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια (NAION)

Δεδομένα από επιδημιολογικές μελέτες υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μη αρτηριτιδικής πρόσθιας ισχαιμικής οπτικής νευροπάθειας (NAION) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σεμαγλουτίδη. Δεν έχει προσδιορισθεί το χρονικό διάστημα εντός του οποίου μπορεί να αναπτυχθεί NAION μετά την έναρξη της θεραπείας. Αιφνίδια απώλεια όρασης θα πρέπει να οδηγήσει σε οφθαλμολογική εξέταση και η θεραπεία με σεμαγλουτίδη θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση που επιβεβαιωθεί η NAION (βλ. παράγραφο 4.8).

Ασθενείς με γαστροπάρεση

Ασθενείς με γαστροπάρεση που λαμβάνουν θεραπεία με σεμαγλουτίδη ενδέχεται να εμφανίσουν πιο σοβαρές ή πιο βαριάς μορφής ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού. Η σεμαγλουτίδη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς και η σεμαγλουτίδη δε συνιστάται εάν η γαστροπάρεση είναι βαριάς μορφής (βλ. παράγραφο 4.8).

Θεραπευτική ανταπόκριση

Συνιστάται συμμόρφωση με το δοσολογικό σχήμα για βέλτιστη δράση της σεμαγλουτίδης. Εάν η ανταπόκριση στη θεραπεία με σεμαγλουτίδη είναι χαμηλότερη από την αναμενόμενη, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να γνωρίζει ότι η απορρόφηση της σεμαγλουτίδης διαφοροποιείται σε μεγάλο βαθμό και ενδέχεται να είναι χαμηλή (2-4% των ασθενών δε θα εκτεθούν καθόλου) και ότι η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σεμαγλουτίδης είναι χαμηλή.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Δισκία 1,5 mg, 4 mg και 9 mg: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλ. ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

Δισκία 25 mg και 50 mg: Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 23 mg νατρίου ανά δισκίο, ποσότητα που ισοδυναμεί με το 1% της μέγιστης συνιστώμενης από τον Π.Ο.Υ. ημερήσιας πρόσληψης νατρίου των 2 g για έναν ενήλικα.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η σεμαγλουτίδη καθυστερεί τη γαστρική κένωση επηρεάζοντας ενδεχομένως την απορρόφηση άλλων από του στόματος χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων.

Επιδράσεις της σεμαγλουτίδης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Θυροξίνη

Η συνολική έκθεση (Περιοχή Κάτω από την Καμπύλη (AUC)) της θυροξίνης (προσαρμοσμένης για τα ενδογενή επίπεδα) αυξήθηκε κατά 33% μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης λεβοθυροξίνης. Η μέγιστη έκθεση (Cmax) παρέμεινε αμετάβλητη. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης των θυρεοειδικών παραμέτρων κατά τη χορήγηση σεμαγλουτίδης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα λεβοθυροξίνη.

Βαρφαρίνη και άλλα παράγωγα κουμαρίνης

Η σεμαγλουτίδη δε μετέβαλε την AUC ή τη Cmax της R- και της S-βαρφαρίνης μετά από εφάπαξ δόση βαρφαρίνης, ενώ οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της βαρφαρίνης, όπως μετρήθηκαν με βάση το διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο (INR), δεν επηρεάστηκαν σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μειωμένου INR κατά τη συγχορήγηση ακενοκουμαρόλης και σεμαγλουτίδης. Κατά την έναρξη της αγωγής με σεμαγλουτίδη σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη ή άλλα παράγωγα της κουμαρίνης, συνιστάται συχνή παρακολούθηση του INR.

Ροσουβαστατίνη

Η AUC της ροσουβαστατίνης αυξήθηκε κατά 41% [90% CI: 24, 60] κατά τη συγχορήγηση με σεμαγλουτίδη. Βάσει του ευρέως θεραπευτικού δείκτη της ροσουβαστατίνης, το μέγεθος των μεταβολών στην έκθεση δε θεωρείται κλινικά σημαντικό.

Διγοξίνη, από του στόματος αντισυλληπτικά, μετφορμίνη, φουροσεμίδη

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική μεταβολή της AUC ή της Cmax της διγοξίνης, των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών (που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη), της μετφορμίνης ή της φουροσεμίδης κατά τη συγχορήγηση με σεμαγλουτίδη.

Δεν έχουν αξιολογηθεί οι αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα με πολύ χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα (1%).

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σεμαγλουτίδη

Ομεπραζόλη

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική μεταβολή της AUC ή της Cmax της σεμαγλουτίδης κατά τη συγχορήγηση με ομεπραζόλη.

Σε μια δοκιμή για διερεύνηση της φαρμακοκινητικής της σεμαγλουτίδης όταν συγχορηγείται με πέντε άλλα δισκία, η AUC της σεμαγλουτίδης μειώθηκε κατά 34% και η Cmax κατά 32%. Αυτό υποδηλώνει ότι η παρουσία πολλών δισκίων στο στομάχι επηρεάζει την απορρόφηση της σεμαγλουτίδης κατά την ταυτόχρονη χορήγηση. Μετά τη χορήγηση σεμαγλουτίδης, οι ασθενείς θα πρέπει να περιμένουν 30 λεπτά προτού λάβουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα από του στόματος (βλ. παράγραφο 4.2).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σεμαγλουτίδη.

Κύηση

Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Είναι περιορισμένα τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση σεμαγλουτίδης σε εγκύους. Κατά συνέπεια, η σεμαγλουτίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Εάν μία ασθενής προγραμματίζει εγκυμοσύνη ή προκύψει εγκυμοσύνη, η θεραπεία με σεμαγλουτίδη πρέπει να διακοπεί. Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 2 μήνες πριν από μια προγραμματισμένη εγκυμοσύνη λόγω του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής (βλ. παράγραφο 5.2).

Θηλασμός

Δε βρέθηκαν μετρήσιμες συγκεντρώσεις σεμαγλουτίδης στο μητρικό γάλα των γυναικών που θηλάζουν. Το σαλκαπροζικό νάτριο υπήρχε στο μητρικό γάλα και ορισμένοι από τους μεταβολίτες του απεκκρίθηκαν στο μητρικό γάλα σε μικρές συγκεντρώσεις. Εφόσον δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος στα θηλάζοντα βρέφη, το Rybelsus δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Η επίδραση της σεμαγλουτίδης στην ανθρώπινη γονιμότητα είναι άγνωστη. Η σεμαγλουτίδη δεν επηρέασε τη γονιμότητα σε αρσενικούς αρουραίους. Σε θηλυκούς αρουραίους, παρατηρήθηκε αύξηση στη διάρκεια του οίστρου και μικρή μείωση στον αριθμό των ωορρηξιών σε δόσεις που συσχετίστηκαν με απώλεια σωματικού βάρους της μητέρας (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η σεμαγλουτίδη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, μπορεί να παρουσιαστεί ζάλη κυρίως κατά την κλιμάκωση της δόσης. Η οδήγηση ή ο χειρισμός μηχανημάτων θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, εάν παρουσιαστεί ζάλη.

Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη, πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να λαμβάνουν προφυλάξεις για αποφυγή της υπογλυκαιμίας κατά την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.4).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη προφίλ ασφάλειας

Σε 10 δοκιμές φάσης 3α, 5.707 ασθενείς εκτέθηκαν στη σεμαγλουτίδη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα. Η διάρκεια της θεραπείας κυμάνθηκε από 26 εβδομάδες έως 78 εβδομάδες. Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές δοκιμές ήταν γαστρεντερικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης ναυτίας (πολύ συχνή), διάρροιας (πολύ συχνή) και εμέτου (συχνή).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Στον Πίνακα 1 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που διαπιστώθηκαν σε δοκιμές φάσης 3 (περιγράφονται περαιτέρω στην παράγραφο 5.1) και αναφορές μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών (με εξαίρεση τις επιπλοκές της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και δυσαισθησίας, βλ. υποσημειώσεις στον Πίνακα 1) βασίζονται σε ένα σύνολο δοκιμών φάσης 3α, από τις οποίες εξαιρείται η δοκιμή με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και ανά απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

α) Η υπογλυκαιμία ορίζεται ως γλυκόζη αίματος < 3,0 mmol/l ή < 54 mg/dl.

β) Οι επιπλοκές της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας είναι ένας συνδυασμός αμφιβληστροειδούς φωτοπηξίας, θεραπείας με ενδοϋαλώδεις παράγοντες, αιμορραγίας του υαλοειδούς σώματος και τύφλωσης σχετιζόμενης με τον διαβήτη (όχι συχνή). Η συχνότητα βασίζεται στη δοκιμή με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό με υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη, αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι ο κίνδυνος επιπλοκών διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας που διαπιστώθηκαν ισχύει επίσης για το Rybelsus.

γ) Ομαδοποιημένος όρος που καλύπτει επίσης και ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με υπερευαισθησία όπως εξάνθημα και κνίδωση.

δ) Aπό αναφορές μετά την κυκλοφορία.

ε) Η συχνότητα βασίζεται στα αποτελέσματα της δοκιμής PIONEER PLUS για τα 25 mg και τα 50 mg. Ανατρέξτε στον υπότιτλο «δυσαισθησία» παρακάτω για περισσότερες πληροφορίες. Δεν υπήρξαν διαταραχές συμβαμάτων δυσαισθησίας με Rybelsus® 3 mg, 7 mg και 14 mg (βιοϊσοδύναμα με 1,5 mg, 4 mg και 9 mg αντίστοιχα) σε δοκιμές φάσης 3α, ωστόσο έχουν αναφερθεί συμβάματα κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. στ) Ομαδοποιημένος όρος που καλύπτει τους προτιμώμενους όρους «εντερική απόφραξη», «ειλεός», «απόφραξη λεπτού εντέρου».

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Υπογλυκαιμία

Σοβαρή υπογλυκαιμία παρατηρήθηκε κυρίως όταν η σεμαγλουτίδη χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία (< 0,1% των ατόμων, < 0,001 συμβάματα/ασθενο-έτος) ή με ινσουλίνη (1,1% των ατόμων, 0,013 συμβάματα/ασθενο-έτος). Λίγα επεισόδια (0,1% των ατόμων, 0,001 συμβάματα/ασθενο-έτος) παρατηρήθηκαν με τη χορήγηση της σεμαγλουτίδης σε συνδυασμό με από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα διαφορετικά από τις σουλφονυλουρίες.

Ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού συστήματος

Ναυτία εκδηλώθηκε στο 15%, διάρροια στο 10% και έμετος στο 7% των ασθενών όταν λάμβαναν θεραπεία με σεμαγλουτίδη. Τα περισσότερα συμβάματα ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας και μικρής διάρκειας. Τα συμβάματα οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας στο 4% των ατόμων. Τα συμβάματα αναφέρονταν συχνότερα κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών θεραπείας.

Στην PIONEER PLUS, κατά τη θεραπεία με σεμαγλουτίδη 25 mg και 50 mg εμφανίστηκε ναυτία σε ποσοστό 27% και 27%, διάρροια σε ποσοστό 13% και 14% και έμετος σε ποσοστό 17% και 18% των ασθενών, αντίστοιχα. Αυτά τα συμβάματα οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας σε ποσοστό ασθενών 6% και 8%, αντίστοιχα.

Τα περισσότερα συμβάματα ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και μικρής διάρκειας. Τα συμβάματα αναφέρθηκαν πιο συχνά κατά την κλιμάκωση της δόσης τους πρώτους μήνες θεραπείας.

Ασθενείς με γαστροπάρεση ενδέχεται να εμφανίσουν πιο σοβαρές ή πιο βαριάς μορφής επιδράσεις στο γαστρεντερικό όταν λαμβάνουν θεραπεία με σεμαγλουτίδη.

Οξεία παγκρεατίτιδα επιβεβαιωμένη από επιτροπή αναφέρθηκε σε δοκιμές φάσης 3α, με σεμαγλουτίδη (<0,1%) και συγκριτικό φάρμακο (0,2%). Στη δοκιμή PIONEER 6 με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό, η συχνότητα εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας επιβεβαιωμένης από επιτροπή ήταν 0,1% για τη σεμαγλουτίδη και 0,2% για το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.4). Στη δοκιμή SOUL φάσης 3β με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό, η συχνότητα εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας επιβεβαιωμένης από επιτροπή ήταν 0,4% για τη σεμαγλουτίδη και 0,4% για το εικονικό φάρμακο.

Επιπλοκές διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας

Μία κλινική δοκιμή διάρκειας 2 ετών με υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη διερεύνησε 3.297 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, μακράς διάρκειας διαβήτη και ανεπαρκώς ελεγχόμενα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Σε αυτήν τη δοκιμή, εκδηλώθηκαν επιβεβαιωμένα συμβάματα επιπλοκών διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας σε περισσότερους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη (3,0%) συγκριτικά με εικονικό φάρμακο (1,8%). Αυτό παρατηρήθηκε σε ασθενείς με γνωστή διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια που λάμβαναν ινσουλίνη. Η διαφορά της θεραπείας εμφανίστηκε νωρίς και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Η συστηματική αξιολόγηση των επιπλοκών διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας διεξήχθη μόνο στη δοκιμή με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό με υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη. Σε κλινικές δοκιμές με το Rybelsus διάρκειας έως 18 μήνες, στις οποίες συμμετείχαν 6.352 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια σε παρόμοια ποσοστά ατόμων που έλαβαν σεμαγλουτίδη (4,2%) και ατόμων που έλαβαν συγκριτικά φάρμακα (3,8%).

Μη αρτηριτιδική πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια (NAION)

Τα αποτελέσματα αρκετών μεγάλων επιδημιολογικών μελετών υποδηλώνουν ότι η έκθεση σε σεμαγλουτίδη ενηλίκων με διαβήτη τύπου 2 σχετίζεται με περίπου διπλάσια αύξηση του σχετικού κινδύνου ανάπτυξης NAION, η οποία αντιστοιχεί σε περίπου μία επιπλέον περίπτωση ανά 10.000 ανθρωποέτη θεραπείας.

Ανοσογονικότητα

Σύμφωνα με τις δυνητικά ανοσογονικές ιδιότητες των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν πρωτεΐνες ή πεπτίδια, οι ασθενείς ενδέχεται να αναπτύξουν αντισώματα μετά από θεραπεία με σεμαγλουτίδη. Το ποσοστό των ατόμων που βρέθηκαν θετικά για αντισώματα έναντι της σεμαγλουτίδης οποιαδήποτε χρονική στιγμή μετά την έναρξη ήταν χαμηλό (0,5%) και κανένα άτομο δεν είχε εξουδετερωτικά αντισώματα κατά της σεμαγλουτίδης ή αντισώματα κατά της σεμαγλουτίδης με εξουδετερωτική δράση κατά του ενδογενούς GLP-1 στο τέλος της δοκιμής.

Αύξηση καρδιακού ρυθμού

Έχει παρατηρηθεί αυξημένος καρδιακός ρυθμός με αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1. Στις δοκιμές φάσης 3α, παρατηρήθηκαν μέσες μεταβολές 0 έως 4 παλμών ανά λεπτό (bpm) από την αρχική τιμή των 69 έως 76 παλμών σε ασθενείς που έλαβαν Rybelsus.

Δυσαισθησία

Συμβάματα που σχετίζονται με κλινική εικόνα αλλοιωμένης δερματικής αίσθησης όπως παραισθησία, πόνος στο δέρμα, ευαίσθητο δέρμα, δυσαισθησία και αίσθημα καύσου αναφέρθηκαν σε ποσοστό 2,1% και 5,2% των ασθενών που έλαβαν από του στόματος σεμαγλουτίδη 25 mg και 50 mg, αντίστοιχα. Τα συμβάματα ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και οι περισσότεροι ασθενείς ανάρρωσαν ενώ συνέχιζαν τη θεραπεία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Οι επιδράσεις της υπερδοσολογίας με σεμαγλουτίδη σε κλινικές μελέτες ενδέχεται να σχετίζονται με γαστρεντερικές διαταραχές. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να ξεκινά κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή ανάλογα με τα κλινικά σημεία και συμπτώματα του ασθενή. Μπορεί να απαιτείται παρατεταμένη περίοδος παρατήρησης και θεραπείας για τα συμπτώματα, λαμβάνοντας υπόψη τον μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής της σεμαγλουτίδης που είναι περίπου 1 εβδομάδα (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την υπερδοσολογία με σεμαγλουτίδη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον διαβήτη, Ανάλογα του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1), κωδικός ATC: A10BJ06

Μηχανισμός δράσης

Η σεμαγλουτίδη είναι ένα ανάλογο του GLP-1 με ομολογία αλληλουχίας 94% στο ανθρώπινο GLP-1. H σεμαγλουτίδη δρα ως αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1, που δεσμεύεται εκλεκτικά στον υποδοχέα GLΡ-1, τον στόχο του ενδογενούς GLP-1, και τον ενεργοποιεί.

Το GLP-1 είναι μια φυσιολογική ορμόνη με πολλαπλές δράσεις στη ρύθμιση της γλυκόζης και της όρεξης καθώς και στο καρδιαγγειακό σύστημα. Οι επιδράσεις στη γλυκόζη και την όρεξη διαμεσολαβούνται ειδικά από υποδοχείς του GLP-1 στο πάγκρεας και τον εγκέφαλο.

H σεμαγλουτίδη μειώνει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα κατά τρόπο γλυκοζοεξαρτώμενο, διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης και μειώνοντας την έκκριση γλυκαγόνης, όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναι υψηλά. Ο μηχανισμός μείωσης των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα περιλαμβάνει επίσης μια μικρή καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης κατά την πρώιμη μεταγευματική φάση. Κατά την υπογλυκαιμία, η σεμαγλουτίδη μειώνει την έκκριση ινσουλίνης και δεν επηρεάζει την έκκριση γλυκαγόνης. Ο μηχανισμός της σεμαγλουτίδης δεν εξαρτάται από την οδό χορήγησης.

Η σεμαγλουτίδη μειώνει το σωματικό βάρος και τη λιπώδη μάζα του σώματος μέσω της μειωμένης πρόσληψης ενέργειας, που σχετίζεται με γενική μείωση της όρεξης. Επιπλέον, η σεμαγλουτίδη μειώνει την προτίμηση σε τροφές με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά.

Οι υποδοχείς GLP-1 εκφράζονται στην καρδιά, τα αγγεία, το ανοσοποιητικό σύστημα και τους νεφρούς. Η σεμαγλουτίδη έχει ευεργετική επίδραση στα λιπίδια του πλάσματος, μειώνει τη συστολική αρτηριακή πίεση και περιορίζει τη φλεγμονή σε κλινικές μελέτες. Σε μελέτες σε ζώα, η σεμαγλουτίδη μετριάζει την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης, προλαμβάνοντας την εξέλιξη της αορτικής πλάκας και μειώνοντας τη φλεγμονή στην πλάκα.

Ο μηχανισμός δράσης της σεμαγλουτίδης για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου είναι πιθανώς πολυπαραγοντικός, εν μέρει καθοδηγούμενος από τη μείωση της HbA1c, και επιδρά σε γνωστούς καρδιο-νεφρο-μεταβολικούς παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης μείωσης της αρτηριακής πίεσης και του σωματικού βάρους, βελτιώσεων στο λιπιδαιμικό προφίλ και στη νεφρική λειτουργία, ενώ έχει και αντιφλεγμονώδη δράση όπως καταδεικνύεται από τις μειώσεις της hsCRP. Ο ακριβής μηχανισμός μείωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου δεν έχει τεκμηριωθεί.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Οι φαρμακοδυναμικές αξιολογήσεις που περιγράφονται παρακάτω διενεργήθηκαν με από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας.

Νηστεία και μεταγευματική γλυκόζη

Η σεμαγλουτίδη μειώνει τις συγκεντρώσεις γλυκόζης νηστείας και μεταγευματικής γλυκόζης. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η θεραπεία με σεμαγλουτίδη οδήγησε σε σχετική μείωση κατά 22% [13, 30] της γλυκόζης νηστείας και 29% [19, 37] της μεταγευματικής γλυκόζης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Έκκριση γλυκαγόνης

Η σεμαγλουτίδη μειώνει τις συγκεντρώσεις μεταγευματικής γλυκαγόνης. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η σεμαγλουτίδη οδήγησε στις ακόλουθες σχετικές μειώσεις στα επίπεδα γλυκαγόνης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο: μεταγευματική ανταπόκριση γλυκαγόνης κατά 29% [15, 41].

Γαστρική κένωση

Η σεμαγλουτίδη προκαλεί μικρή καθυστέρηση της πρώιμης μεταγευματικής γαστρικής κένωσης, με έκθεση της παρακεταμόλης (AUC0-1h) 31% [13, 46] χαμηλότερη την πρώτη ώρα μετά το γεύμα, μειώνοντας έτσι τον ρυθμό με τον οποίο εμφανίζεται η γλυκόζη στην κυκλοφορία μεταγευματικά.

Νηστεία και μεταγευματικά λιπίδια

Η σεμαγλουτίδη, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μείωσε τα τριγλυκερίδια νηστείας και τις συγκεντρώσεις χοληστερόλης πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL) κατά 19% [8, 28] και 20% [5, 33], αντίστοιχα. Η μεταγευματική απόκριση τριγλυκεριδίων και χοληστερόλης VLDL σε ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μειώθηκε κατά 24% [9, 36] και 21% [7, 32], αντίστοιχα. Η απολιποπρωτεΐνη apoB48 μειώθηκε τόσο σε κατάσταση νηστείας όσο και μεταγευματικά κατά 25% [2, 42] και 30% [15, 43], αντίστοιχα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Rybelsus αξιολογήθηκαν σε οκτώ παγκόσμιες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές φάσης 3α. Μελέτες φάσης 3α διεξήχθησαν με δισκία που περιέχουν σεμαγλουτίδη 3 mg, 7 mg και 14 mg, τα οποία είναι βιοϊσοδύναμα με 1,5 mg, 4 mg και 9 mg σεμαγλουτίδης, αντίστοιχα. Επτά δοκιμές είχαν ως πρωτεύοντα στόχο την αξιολόγηση της γλυκαιμικής αποτελεσματικότητας, ενώ μία δοκιμή (PIONEER 6) είχε ως πρωτεύοντα στόχο την αξιολόγηση εκβάσεων που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό.

Στις δοκιμές συμμετείχαν 8.842 τυχαιοποιημένοι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (5.169 έλαβαν θεραπεία με σεμαγλουτίδη), συμπεριλαμβανομένων 1.165 ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 61 έτη (εύρος 18 έως 92 έτη), ενώ το 40% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 8% ≥ 75 ετών. Η αποτελεσματικότητα της σεμαγλουτίδης συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο ή με δραστικές ουσίες ελέγχου (σιταγλιπτίνη, εμπαγλιφλοζίνη και λιραγλουτίδη).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της άπαξ ημερησίως χορηγούμενης σεμαγλουτίδης 25 mg και 50 mg αξιολογήθηκε σε μια δοκιμή φάσης 3β (PIONEER PLUS) που περιελάμβανε 1.606 τυχαιοποιημένους ασθενείς.

Διεξήχθη μια δοκιμή φάσης 3β με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό (SOUL) στην οποία συμμετείχαν 9.650 ασθενείς, προκειμένου να αποδειχθεί ότι η από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών επεισοδίων (MACE) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, επιπροσθέτως της πρότυπης φροντίδας, σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή/και χρόνια νεφροπάθεια.

Η αποτελεσματικότητα της σεμαγλουτίδης δεν επηρεάστηκε από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την εθνικότητα, το σωματικό βάρος, τον δείκτη μάζας σώματος (BMI), τη διάρκεια του διαβήτη, την ύπαρξη πάθησης του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα και το επίπεδο νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη.

PIONEER 1 – Μονοθεραπεία

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 26 εβδομάδων, 703 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που δεν ελέγχεται επαρκώς με δίαιτα και άσκηση τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 3 mg, σεμαγλουτίδη 7 mg, σεμαγλουτίδη 14 mg ή εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως.

Πίνακας 2 Αποτελέσματα δοκιμής μονοθεραπείας διάρκειας 26 εβδομάδων για σύγκριση της

1 Ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας ή την έναρξη αγωγής διάσωσης (μοντέλο μικτών προτύπων με πολλαπλή υποκατάσταση ελλειπουσών τιμών). * p< 0,001 (αμφίπλευρος έλεγχος χωρίς προσαρμογή) για ανωτερότητα, με έλεγχο για πολλαπλότητα. § p< 0,05, χωρίς έλεγχο για πολλαπλότητα. Για «Ασθενείς που επιτυγχάνουν HbA1c < 7,0%», η τιμή p αναφέρεται στον λόγο συμπληρωματικών πιθανοτήτων. 2 Η βιοϊσοδυναμία έχει επιβεβαιωθεί μεταξύ των δόσεων 4 mg και 7 mg, καθώς και μεταξύ των δόσεων 9 mg και 14 mg, βλ. παράγραφο 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες.

PIONEER 2 – Σεμαγλουτίδη έναντι εμπαγλιφλοζίνης, αμφότερες σε συνδυασμό με μετφορμίνη

Σε μια δοκιμή ανοικτής επισήμανσης διάρκειας 52 εβδομάδων, 822 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 14 mg μία φορά ημερησίως ή εμπαγλιφλοζίνη 25 mg μία φορά ημερησίως, αμφότερες σε συνδυασμό με μετφορμίνη.

Πίνακας 3 Αποτελέσματα δοκιμής διάρκειας 52 εβδομάδων για σύγκριση της σεμαγλουτίδης με

1 Ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας ή την έναρξη αγωγής διάσωσης (μοντέλο μικτών προτύπων με πολλαπλή υποκατάσταση ελλειπουσών τιμών). * p< 0,001 (αμφίπλευρος έλεγχος χωρίς προσαρμογή) για ανωτερότητα, με έλεγχο για πολλαπλότητα. § p< 0,05, χωρίς έλεγχο για πολλαπλότητα. Για τους «Ασθενείς που επιτυγχάνουν HbA1c < 7,0%», η τιμή p αναφέρεται στον λόγο συμπληρωματικών πιθανοτήτων. 2 Η βιοϊσοδυναμία έχει επιβεβαιωθεί μεταξύ των δόσεων 9 mg και 14 mg, βλ. παράγραφο 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες.

PIONEER 3 – Σεμαγλουτίδη έναντι σιταγλιπτίνης, αμφότερες σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή μετφορμίνη και σουλφονυλουρία

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή με διπλό εικονικό φάρμακο διάρκειας 78 εβδομάδων, 1.864 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 3 mg, σεμαγλουτίδη 7 mg, σεμαγλουτίδη 14 mg ή σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά ημερησίως, όλες σε συνδυασμό με μονοθεραπεία με μετφορμίνη ή μετφορμίνη και σουλφονυλουρία. Οι μειώσεις στα επίπεδα HbA1c και το σωματικό βάρος διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια των 78 εβδομάδων της δοκιμής.

Πίνακας 4 Αποτελέσματα δοκιμής διάρκειας 78 εβδομάδων για σύγκριση της σεμαγλουτίδης με

1 Ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας ή την έναρξη αγωγής διάσωσης (μοντέλο μικτών προτύπων με πολλαπλή υποκατάσταση ελλειπουσών τιμών). * p< 0,001 (αμφίπλευρος έλεγχος χωρίς προσαρμογή) για ανωτερότητα, με έλεγχο για πολλαπλότητα. § p< 0,05, χωρίς έλεγχο για πολλαπλότητα. Για τους «Ασθενείς που επιτυγχάνουν HbA1c < 7,0%», η τιμή p αναφέρεται στον λόγο πιθανοτήτων. 2 Η βιοϊσοδυναμία έχει επιβεβαιωθεί μεταξύ των δόσεων 4 mg και 7 mg, καθώς και μεταξύ των δόσεων 9 mg και 14 mg, βλ. παράγραφο 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες.

PIONEER 4 – Σεμαγλουτίδη έναντι λιραγλουτίδης και εικονικού φαρμάκου, όλα σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή μετφορμίνη με αναστολέα SGLT2

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή με διπλό εικονικό φάρμακο, διάρκειας 52 εβδομάδων, 711 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 14 mg, υποδόρια ένεση λιραγλουτίδης 1,8 mg ή εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως, όλα σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή μετφορμίνη και αναστολέα SGLT2.

Πίνακας 5 Αποτελέσματα δοκιμής διάρκειας 52 εβδομάδων για σύγκριση της σεμαγλουτίδης με

1 Ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας ή την έναρξη αγωγής διάσωσης (μοντέλο μικτών προτύπων με πολλαπλή υποκατάσταση ελλειπουσών τιμών). * p< 0,001 (αμφίπλευρος έλεγχος χωρίς προσαρμογή) για ανωτερότητα, με έλεγχο για πολλαπλότητα. § p< 0,05, χωρίς έλεγχο για πολλαπλότητα. Για τους «Ασθενείς που επιτυγχάνουν HbA1c < 7,0%», η τιμή p αναφέρεται στον λόγο συμπληρωματικών πιθανοτήτων. α έναντι εικονικού φαρμάκου. 2 Η βιοϊσοδυναμία έχει επιβεβαιωθεί μεταξύ των δόσεων 9 mg και 14 mg, βλ. παράγραφο 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες.

PIONEER 5 – Σεμαγλουτίδη έναντι εικονικού φαρμάκου, αμφότερα σε συνδυασμό με βασική ινσουλίνη ως μονοθεραπεία, μετφορμίνη και βασική ινσουλίνη ή μετφορμίνη ή/και σουλφονυλουρία, σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 26 εβδομάδων, 324 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 14 mg ή εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως. Το προϊόν της δοκιμής προστέθηκε στο σταθερό σχήμα αντιδιαβητικής θεραπείας που λάμβανε ο ασθενής πριν από τη δοκιμή.

Πίνακας 6 Αποτελέσματα δοκιμής διάρκειας 26 εβδομάδων για σύγκριση της σεμαγλουτίδης με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

1 Ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας ή την έναρξη αγωγής διάσωσης (μοντέλο μικτών προτύπων με πολλαπλή υποκατάσταση ελλειπουσών τιμών). * p< 0,001 (αμφίπλευρος έλεγχος χωρίς προσαρμογή) για ανωτερότητα, με έλεγχο για πολλαπλότητα. § p< 0,05, χωρίς έλεγχο για πολλαπλότητα. Για τους «Ασθενείς που επιτυγχάνουν HbA1c < 7,0%», η τιμή p αναφέρεται στον λόγο συμπληρωματικών πιθανοτήτων. 2 Η βιοϊσοδυναμία έχει επιβεβαιωθεί μεταξύ των δόσεων 9 mg και 14 mg, βλ. παράγραφο 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες.

PIONEER 7 – Σεμαγλουτίδη έναντι σιταγλιπτίνης, αμφότερες σε συνδυασμό με μετφορμίνη, αναστολείς SGLT2, σουλφονυλουρία ή θειαζολιδινεδιόνες. Δοκιμή με ευέλικτη προσαρμογή δόσης

Σε μια δοκιμή ανοικτής επισήμανσης διάρκειας 52 εβδομάδων, 504 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη (ευέλικτη προσαρμογή δόσης 3 mg, 7 mg και 14 mg μία φορά ημερησίως) ή σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά ημερησίως, όλα σε συνδυασμό με 1-2 από του στόματος αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα (μετφορμίνη, αναστολείς SGLT2, σουλφονυλουρία ή θειαζολιδινεδιόνες). Η δόση της σεμαγλουτίδης προσαρμοζόταν κάθε 8 εβδομάδες, ανάλογα με τη γλυκαιμική απόκριση και την ανεκτικότητα του ασθενή. Η δόση σιταγλιπτίνης 100 mg παρέμενε σταθερή. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σεμαγλουτίδης αξιολογήθηκαν κατά την εβδομάδα 52.

Κατά την εβδομάδα 52, το ποσοστό των ασθενών υπό θεραπεία με σεμαγλουτίδη 3 mg, 7 mg και 14 mg ήταν περίπου 10%, 30% και 60%, αντίστοιχα.

Πίνακας 7 Αποτελέσματα δοκιμής ευέλικτης προσαρμογής δόσης διάρκειας 52 εβδομάδων για

1 Ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας (16,6% των ασθενών με ευέλικτη δόση σεμαγλουτίδης και 9,2% με σιταγλιπτίνη, εκ των οποίων το 8,7% και το 4,0%, αντίστοιχα, εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών) ή την έναρξη αγωγής διάσωσης (μοντέλο μικτών προτύπων με πολλαπλή υποκατάσταση ελλειπουσών τιμών). * p< 0,001 (αμφίπλευρος έλεγχος χωρίς προσαρμογή) για ανωτερότητα, με έλεγχο για πολλαπλότητα (για τους «Ασθενείς που επιτυγχάνουν HbA1c < 7,0%», η τιμή p αναφέρεται στον λόγο συμπληρωματικών πιθανοτήτων). 2 Η βιοϊσοδυναμία έχει επιβεβαιωθεί μεταξύ των δόσεων 1,5 mg και 3 mg, μεταξύ 4 mg και 7 mg και μεταξύ 9 mg και 14 mg, βλ. παράγραφο 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες.

PIONEER 8 – Σεμαγλουτίδη έναντι εικονικού φαρμάκου, αμφότερα σε συνδυασμό με ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 52 εβδομάδων, 731 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που δεν ελέγχεται επαρκώς με ινσουλίνη (βασική, βασική/ταχεία ή έτοιμο μείγμα) με ή χωρίς μετφορμίνη τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 3 mg, σεμαγλουτίδη 7 mg, σεμαγλουτίδη 14 mg ή εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως.

Πίνακας 8 Αποτελέσματα δοκιμής διάρκειας 52 εβδομάδων για σύγκριση της σεμαγλουτίδης με

1 Ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας ή την έναρξη αγωγής διάσωσης (μοντέλο μικτών προτύπων με πολλαπλή υποκατάσταση ελλειπουσών τιμών). * p< 0,001 (αμφίπλευρος έλεγχος χωρίς προσαρμογή) για ανωτερότητα, με έλεγχο για πολλαπλότητα. § p< 0,05, χωρίς έλεγχο για πολλαπλότητα. Για τους «Ασθενείς που επιτυγχάνουν HbA1c < 7,0%», η τιμή p αναφέρεται στον λόγο συμπληρωματικών πιθανοτήτων. + Η συνολική ημερήσια δόση ινσουλίνης ήταν στατιστικώς σημαντικά χαμηλότερη με τη σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά την εβδομάδα 52. 2 Η βιοϊσοδυναμία έχει επιβεβαιωθεί μεταξύ των δόσεων 4 mg και 7 mg, καθώς και μεταξύ των δόσεων 9 mg και 14 mg, βλ. παράγραφο 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες.

PIONEER PLUS – Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σεμαγλουτίδης 25 mg και 50 mg σε σύγκριση με σεμαγλουτίδη 14 mg χορηγούμενη άπαξ ημερησίως σε άτομα με διαβήτη τύπου 2

Σε μια διπλά τυφλή κλινική δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 1.606 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που λάμβαναν σταθερές δόσεις 1-3 από του στόματος χορηγούμενων αντιδιαβητικών φαρμάκων (μετφορμίνη, σουλφονυλουρίες, αναστολείς SGLT2 ή αναστολείς DPP-4*) τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν δόσεις συντήρησης σεμαγλουτίδης 14 mg, σεμαγλουτίδης 25 mg ή σεμαγλουτίδης 50 mg μία φορά ημερησίως. *Οι αναστολείς DPP-4 έπρεπε να διακοπούν κατά την τυχαιοποίηση.

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη 25 mg και 50 mg άπαξ ημερησίως ήταν ανώτερη αναφορικά με τη μείωση της HbA1c και του σωματικού βάρους σε σύγκριση με τη σεμαγλουτίδη 14 mg (βλ. Πίνακα 9). Τα δεδομένα της εβδομάδας 68 υποστηρίζουν μια παρατεταμένη επίδραση της από του στόματος χορηγούμενης σεμαγλουτίδης 14 mg, 25 mg και 50 mg στην HbA1c και το σωματικό βάρος (βλ. Σχήμα 1).

)gk( )%( ςοράΒ c1AbH όκιταμωΣ

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (εβδομάδες) Χρόνος από την τυχαιοποίηση (εβδομάδες) Σεμαγλουτίδη από Σεμαγλουτίδη από Σεμαγλουτίδη από του στόματος 14 mg του στόματος 25 mg του στόματος 50 mg Σεμαγλουτίδη από Σεμαγλουτίδη από Σεμαγλουτίδη από του στόματος 14 mg του στόματος 25 mg του στόματος 50 mg

Σχήμα 1 Μέση HbA1c και μέσο σωματικό βάρος (kg) από την έναρξη έως την εβδομάδα 68

Πίνακας 9 Αποτελέσματα δοκιμής διάρκειας 52 εβδομάδων για σύγκριση σεμαγλουτίδης 25 mg

1Ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας ή την έναρξη αγωγής διάσωσης (μοντέλο μικτών προτύπων με πολλαπλή υποκατάσταση ελλειπουσών τιμών). * p< 0,001 (αμφίπλευρος έλεγχος χωρίς προσαρμογή) για ανωτερότητα, με έλεγχο για πολλαπλότητα. § p< 0,05, χωρίς έλεγχο για πολλαπλότητα. Για τους «Ασθενείς που επιτυγχάνουν HbA1c < 7,0%», η τιμή p αναφέρεται στον λόγο συμπληρωματικών πιθανοτήτων. 2 Η βιοϊσοδυναμία έχει επιβεβαιωθεί μεταξύ των δόσεων 9 mg και 14 mg, βλ. παράγραφο 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες.

Εκβάσεις σχετιζόμενες με το καρδιαγγειακό

SOUL: Δοκιμή με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, καθοδηγούμενη από τα συμβάματα δοκιμή, 9.650 ασθενείς, ηλικίας 50 ετών ή μεγαλύτεροι με διαβήτη τύπου 2, που διατρέχουν υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, οι οποίοι ορίζονται ως ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή/και χρόνια νεφροπάθεια, τυχαιοποιήθηκαν είτε σε σεμαγλουτίδη 14 mg (βιοϊσοδύναμη με σεμαγλουτίδη 9 mg) χορηγούμενη μία φορά ημερησίως είτε σε εικονικό φάρμακο χορηγούμενο μία φορά ημερησίως, επιπροσθέτως της πρότυπης φροντίδας.

Συνολικά, 5.468 ασθενείς (56,7%) είχαν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο χωρίς χρόνια νεφροπάθεια, 1.241 (12,9%) είχαν μόνο χρόνια νεφροπάθεια και 2.620 (27,2%) είχαν καρδιαγγειακή νόσο και νεφροπάθεια. Η μέση ηλικία κατά την έναρξη ήταν 66,1 έτη και ποσοστό 71,1% των ασθενών ήταν άνδρες. Η μέση διάρκεια του διαβήτη ήταν 15,4 έτη, η μέση HbA1c ήταν 8,0%, ο μέσος ΒΜΙ ήταν 31,1 kg/m2 και ο μέσος eGFR ήταν 73,8 ml/min/1,73 m2. Το ιατρικό ιστορικό περιελάμβανε εγκεφαλικό επεισόδιο (15,4%), έμφραγμα μυοκαρδίου (40,0%) και περιφερική αρτηριακή νόσο (15,7%). Κατά την έναρξη, ποσοστό 26,9% των ασθενών έλαβε θεραπεία με αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού επεισοδίου (MACE): θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση MACE, εμφανίστηκε σε 1.247 από τους 9.650 ασθενείς που συμμετείχαν, με 579 πρωτοεμφανιζόμενα MACE (12,0%) να καταγράφονται μεταξύ των 4.825 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σεμαγλουτίδη, σε σύγκριση με 668 πρωτοεμφανιζόμενα MACE (13,8%) μεταξύ των 4.825 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Η ανωτερότητα της σεμαγλουτίδης έναντι του εικονικού φαρμάκου για την εμφάνιση MACE επιβεβαιώθηκε με αναλογία κινδύνου 0,86 [0,77, 0,96] [95% CI], που αντιστοιχεί σε σχετική μείωση κινδύνου για την εμφάνιση MACE κατά 14% (βλ. Σχήμα 2). Η μείωση της εμφάνισης MACE με σεμαγλουτίδη ίσχυε σε όλες τις υποομάδες βάσει ηλικίας, φύλου, φυλής, εθνικότητας, ΒΜΙ κατά την έναρξη ή επιπέδου νεφρικής δυσλειτουργίας.

Η ανάλυση του πρώτου σύνθετου νεφρικού συμβάματος (το πρώτο επιβεβαιωτικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο) οδήγησε σε αναλογία κινδύνου 0,91 [0,80, 1,05] [95% CI].

Εικονικό

)%(

φάρμακο

αμαβμύΣ

Από του στόματος Σεμαγλουτίδη

εμ

ςίενεθσA

HR: 0,86

95% CI [0,77 – 0,96]

Ασθενείς που διατρέχουν

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

κίνδυνο Από του στόματος σεμαγλουτίδη Εικονικό φάρμακο

Δεδομένα από την περίοδο της δοκιμής και βάσει πλήρους σετ ανάλυσης. Οι αθροιστικές εκτιμήσεις επίπτωσης βασίζονται στον χρόνο από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση MACE επιβεβαιωμένο από την EAC με θάνατο από μη καρδιαγγειακά αίτια που διαμορφώθηκε ως ανταγωνιστικός κίνδυνος χρησιμοποιώντας τον εκτιμητή Aalen-Johansen. Άτομα χωρίς συμβάματα ενδιαφέροντος εξετάστηκαν στο τέλος της δοκιμαστικής περιόδου παρατήρησής τους. Ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση MACE αναλύθηκε χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox με τη θεραπεία ως απόλυτο σταθερό παράγοντα. Η αναλογία κινδύνου και το διάστημα εμπιστοσύνης προσαρμόζονται για τον διαδοχικό σχεδιασμό της ομάδας χρησιμοποιώντας τη σειρά αναλογίας πιθανοτήτων. EAC: επιτροπή συμβαμάτων, MACE: μείζον ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό επεισόδιο.

Σχήμα 2: Χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση MACE Διάγραμμα συνάρτησης αθροιστικής επίπτωσης

Αριθμός συμβαμάτων/άτομα που αναλύθηκαν (Από του στόματος σεμαγλουτίδη, HR [95% CI] Εικονικό φάρμακο)

Πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία και συστατικά

Πρωτεύον καταληκτικό 0,86 [0,77, 0,96] 579/4.825, 668/4.825 σημείο (MACE)

Θάνατος από καρδιαγγειακά 0,93 [0,80, 1,09] 301/4.825, 320/4.825 αίτια

Μη θανατηφόρο έμφραγμα 0,74 [0,61, 0,89] 191/4.825, 253/4.825 μυοκαρδίου

Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό 0,88 [0,70, 1,11] 144/4.825, 161/4.825 επεισόδιο

Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία

Σύνθετο νεφρικό επεισόδιο 0,91 [0,80, 1,05] 403/4.825, 435/4.825

ΜΑLE 0,71 [0.52, 0,96] 71/4.825, 99/4.825 Οφείλεται στο Θάνατος κάθε αιτιολογίας Ο σε φ μ ε α ίλ γ ε λ τ ο α υ ι τ σ ίδ τ η η ε φ ι ά κ ρ ο μ νι α κ κ ό ο 0,91 [0,80, 1,02] 528/4.825, 577/4.825

0,6 0,8 1,0

Δεδομένα από την περίοδο της δοκιμής και βάσει πλήρους σετ ανάλυσης. Ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως το κάθε καταληκτικό σημείο αναλύθηκε χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox με τη θεραπεία ως απόλυτο σταθερό παράγοντα. Άτομα χωρίς συμβάματα ενδιαφέροντος εξετάστηκαν στο τέλος της δοκιμαστικής περιόδου παρατήρησής τους. Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, τα HR και CI προσαρμόστηκαν για τον ομαδικό διαδοχικό σχεδιασμό χρησιμοποιώντας τη διάταξη του λόγου πιθανοτήτων. Ο θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια περιλαμβάνει τόσο τον θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια όσο και τον θάνατο από απροσδιόριστα αίτια. HR: Αναλογία κινδύνου, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης. Σύνθετο νεφρικό επεισόδιο: καταληκτικό σημείο αποτελούμενο από θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια, θάνατο που σχετίζεται με τα νεφρά, εμφάνιση εμμένουσας μείωσης ≥ 50% του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (CKD-EPI) σε σύγκριση με την αρχική τιμή, εμφάνιση εμμένοντος eGFR (CKD-EPI) < 15 ml/min/1,73 m2 ή έναρξη χρόνιας νεφρικής υποκατάστασης (αιμοκάθαρση ή μεταμόσχευση νεφρών).

MALE: Μείζονα ανεπιθύμητα επεισόδια των άκρων, σύνθετο καταληκτικό σημείο αποτελούμενο από νοσηλεία λόγω οξείας ή χρόνιας ισχαιμίας των άκρων.

Σχήμα 3: Επίδραση της θεραπείας στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο, τα συστατικά του και άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (SOUL)

PIONEER 6: Δοκιμή με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή (PIONEER 6), 3.183 ασθενείς, ηλικίας 50 ετών ή μεγαλύτεροι, με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 οι οποίοι διέτρεχαν υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 14 mg (βιοϊσοδύναμη με σεμαγλουτίδη 9 mg) μία φορά ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο επιπροσθέτως της πρότυπης φροντίδας. Η περίοδος διάμεσης παρατήρησης ήταν 16 μήνες. H PIONEER 6 ήταν μια προεγκριτική δοκιμή με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό (CVOT) σχεδιασμένη για καθιέρωση της καρδιαγγειακής ασφάλειας.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση ενός μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού επεισοδίου (MACE): θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο.

Ο συνολικός αριθμός πρώτων MACE ήταν 137: 61 (3,8%) με σεμαγλουτίδη και 76 (4,8%) με εικονικό φάρμακο. Η ανάλυση του χρόνου έως το πρώτο MACE οδήγησε σε HR 0,79 [0,57, 1,11]95% CI.

Σωματικό βάρος

Μέχρι το τέλος της θεραπείας, το 27-65,7% των ασθενών πέτυχε απώλεια βάρους ≥ 5% και το 6-34,7% πέτυχε απώλεια βάρους ≥ 10% με τη σεμαγλουτίδη, σε σύγκριση με 12-39% και 2-8%, αντίστοιχα, με τις συγκριτικές δραστικές ουσίες.

Στη δοκιμή SOUL με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό, παρατηρήθηκε μείωση του σωματικού βάρους από την έναρξη έως την εβδομάδα 104 με τη σεμαγλουτίδη έναντι εικονικού φαρμάκου, επιπροσθέτως της πρότυπης φροντίδας (-4,22 kg έναντι -1,27 kg).

Αρτηριακή πίεση

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη μείωσε τη συστολική αρτηριακή πίεση κατά 2-7 mmHg.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Rybelsus σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον διαβήτη τύπου 2 (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Υπάρχουν δύο μορφές δισκίων σεμαγλουτίδης:

• 1,5 mg, 4 mg και 9 mg (στρογγυλά δισκία)
• 3 mg, 7 mg και 14 mg (ωοειδή δισκία)

Παρόμοια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια μπορεί να αναμένεται για τις δύο μορφές. Οι βιοϊσοδύναμες δόσεις των δύο μορφών περιγράφονται στον ακόλουθο πίνακα.

Απορρόφηση

Η από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη είχε χαμηλή απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα και ποικίλη απορρόφηση. Η ημερήσια χορήγηση σύμφωνα με τη συνιστώμενη δοσολογία σε συνδυασμό με τον μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής μειώνει τυχόν καθημερινή διακύμανση της έκθεσης.

Η φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης έχει χαρακτηριστεί εκτενώς σε υγιή άτομα και ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Μετά από χορήγηση από του στόματος, η μέγιστη συγκέντρωση σεμαγλουτίδης στο πλάσμα σημειώθηκε περίπου 1 ώρα μετά τη χορήγηση της δόσης. Η έκθεση σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από 4-5 εβδομάδες χορήγησης μία φορά ημερησίως. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, οι μέσες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου αυτές που αναφέρονται παρακάτω: 4 mg (βιοϊσοδύναμα με 7 mg): Η μέση συγκέντρωση ήταν 7 nmol/l με το 90% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σεμαγλουτίδη 7 mg να έχουν μέση συγκέντρωση μεταξύ 2 και 22 nmol/l. 9 mg (βιοϊσοδύναμα με 14 mg): Η μέση συγκέντρωση ήταν 15 nmol/l με το 90% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σεμαγλουτίδη 14 mg να έχουν μέση συγκέντρωση μεταξύ 4 και 45 nmol/l. 25 mg: Η μέση συγκέντρωση ήταν 47 nmol/l με το 90% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σεμαγλουτίδη 25 mg να έχουν μέση συγκέντρωση μεταξύ 11 και 142 nmol/l. 50 mg: Η μέση συγκέντρωση ήταν 92 nmol/l με το 90% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σεμαγλουτίδη 50 mg να έχουν μέση συγκέντρωση μεταξύ 23 και 279 nmol/l.

Η συστηματική έκθεση της σεμαγλουτίδης αυξήθηκε σε αναλογία με τη δόση.

Σύμφωνα με in vitro δεδομένα, το νάτριο salcaprozate διευκολύνει την απορρόφηση της σεμαγλουτίδης. Η σεμαγλουτίδη απορροφάται κυρίως στο στομάχι.

Η εκτιμώμενη βιοδιαθεσιμότητα της σεμαγλουτίδης είναι περίπου 1-2% μετά από χορήγηση από του στόματος. Η ποικιλότητα της απορρόφησης μεταξύ των ατόμων ήταν υψηλή (ο συντελεστής διακύμανσης ήταν περίπου 100%). Η εκτίμηση της ενδοατομικής ποικιλότητας αναφορικά με τη βιοδιαθεσιμότητα δεν ήταν αξιόπιστη.

Η απορρόφηση της σεμαγλουτίδης μειώνεται όταν λαμβάνεται με τροφή ή μεγάλη ποσότητα νερού. Έχουν διερευνηθεί διαφορετικά δοσολογικά σχήματα σεμαγλουτίδης. Μελέτες δείχνουν ότι η μεγαλύτερη περίοδος νηστείας πριν και μετά τη χορήγηση δόσης έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερη απορρόφηση (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Ο εκτιμώμενος απόλυτος όγκος κατανομής είναι περίπου 8 l σε άτομα με διαβήτη τύπου 2. Η σεμαγλουτίδη δεσμεύεται εκτεταμένα στη λευκωματίνη πλάσματος (> 99%).

Βιομετασχηματισμός

Η σεμαγλουτίδη μεταβολίζεται μέσω πρωτεολυτικής διάσπασης της κύριας πεπτιδικής αλυσίδας και επακόλουθης β-οξείδωσης της πλευρικής αλυσίδας λιπαρών οξέων. Το ένζυμο ουδέτερη ενδοπεπτιδάση (NEP) αναμένεται να εμπλέκεται στον μεταβολισμό της σεμαγλουτίδης.

Αποβολή

Οι κύριες οδοί απέκκρισης ουσιών που σχετίζονται με τη σεμαγλουτίδη είναι μέσω των ούρων και των κοπράνων. Περίπου το 3% της απορροφώμενης δόσης απεκκρίνεται ως άθικτη σεμαγλουτίδη μέσω των ούρων.

Με ημιπερίοδο αποβολής 1 εβδομάδα περίπου, η σεμαγλουτίδη θα παραμένει στην κυκλοφορία για περίπου 5 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση. Η κάθαρση της σεμαγλουτίδης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 είναι περίπου 0,04 l/h.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Η ηλικία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης βάσει δεδομένων από κλινικές δοκιμές, στις οποίες μελετήθηκαν ασθενείς ηλικίας έως 92 ετών.

Φύλο

Το φύλο δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης.

Φυλή και εθνικότητα

Η φυλή (Λευκός, Μαύρος ή Αφροαμερικανός, Ασιάτης) και η εθνικότητα (Ισπανός ή Λατίνος, μη Ισπανός ή μη Λατίνος) δεν είχαν καμία κλινικώς σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης.

Σωματικό βάρος

Το σωματικό βάρος είχε επίδραση στην έκθεση της σεμαγλουτίδης. Το μεγαλύτερο σωματικό βάρος συσχετίστηκε με χαμηλότερη έκθεση. Η σεμαγλουτίδη παρείχε επαρκή συστηματική έκθεση σε εύρος σωματικού βάρους 40-212 kg που αξιολογήθηκε στις κλινικές δοκιμές.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Η φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση έναντι ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε μια μελέτη με εφάπαξ ημερήσιες δόσεις σεμαγλουτίδης επί 10 συνεχόμενες ημέρες. Αυτό δείχτηκε επίσης για άτομα με διαβήτη τύπου 2 και νεφρική δυσλειτουργία, σύμφωνα με δεδομένα από μελέτες φάσης 3α.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Η φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία έναντι ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία σε μια μελέτη με εφάπαξ ημερήσιες δόσεις σεμαγλουτίδης επί 10 συνεχόμενες ημέρες.

Πάθηση του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα

Η παρουσία πάθησης του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα (χρόνια γαστρίτιδα ή/και γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Η φαρμακοκινητική αξιολογήθηκε σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με ή χωρίς παρουσία πάθησης του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα με χορήγηση εφάπαξ ημερήσιων δόσεων σεμαγλουτίδης επί 10 συνεχόμενες ημέρες. Αυτό δείχτηκε επίσης για άτομα με διαβήτη τύπου 2 και πάθηση του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα, σύμφωνα με δεδομένα από μελέτες φάσης 3α.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η σεμαγλουτίδη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων ή γονοτοξικότητας.

Οι μη θανατηφόροι όγκοι C-κυττάρων θυρεοειδή που παρατηρήθηκαν σε τρωκτικά αποτελούν επίδραση κοινή για αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1. Σε μελέτες καρκινογένεσης διάρκειας 2 ετών σε αρουραίους και ποντικούς, η σεμαγλουτίδη προκάλεσε όγκους C-κυττάρων θυρεοειδή σε κλινικώς σημαντικές εκθέσεις. Δεν παρατηρήθηκαν άλλοι όγκοι σχετιζόμενοι με τη θεραπεία. Οι όγκοι C-κυττάρων στα τρωκτικά προκαλούνται από έναν μη γονοτοξικό μηχανισμό που συντελείται ειδικά μέσω του υποδοχέα του GLP-1, στον οποίο είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα τα τρωκτικά. Η συσχέτιση για τον άνθρωπο θεωρείται χαμηλή, αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς.

Σε μελέτες γονιμότητας σε αρουραίους, η σεμαγλουτίδη δεν επηρέασε την απόδοση ζευγαρώματος ή τη γονιμότητα των αρσενικών. Σε θηλυκούς αρουραίους, παρατηρήθηκε μια αύξηση στη διάρκεια του οιστρικού κύκλου και μια μικρή μείωση των ωχρών σωματίων (corpora lutea) (ωορρηξίες) σε δόσεις που συσχετίστηκαν με απώλεια μητρικού βάρους.

Σε μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρουραίους, η σεμαγλουτίδη προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα σε επίπεδα χαμηλότερα από τις κλινικώς σημαντικές εκθέσεις. Η σεμαγλουτίδη προκάλεσε αξιοσημείωτες μειώσεις στο μητρικό σωματικό βάρος και μειώσεις στην επιβίωση και ανάπτυξη του εμβρύου. Στα έμβρυα, παρατηρήθηκαν μείζονες σκελετικές και σπλαγχνικές δυσπλασίες, συμπεριλαμβανομένων επιδράσεων στα μακρά οστά, τα πλευρά, τους σπονδύλους, την ουρά, τα αιμοφόρα αγγεία και τις κοιλίες του εγκεφάλου. Οι αξιολογήσεις του μηχανισμού δράσης έδειξαν ότι στην εμβρυοτοξικότητα εμπλεκόταν μια δυσλειτουργία της παροχής θρεπτικών ουσιών στο έμβρυο μέσω του λεκιθικού ασκού του αρουραίου, προκαλούμενη από υποδοχέα GLP-1. Λόγω των διαφορών ως προς την ανατομία και τη λειτουργία του λεκιθικού ασκού μεταξύ των ειδών και λόγω έλλειψης της έκφρασης των υποδοχέων GLP-1 στον λεκιθικό ασκό των πρωτευόντων θηλαστικών πλην του ανθρώπου, ο μηχανισμός αυτός θεωρείται απίθανο να έχει σημασία για τον άνθρωπο. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί η επίδραση της σεμαγλουτίδης απευθείας στο έμβρυο.

Σε μελέτες τοξικότητας στην ανάπτυξη σε κουνέλια και πιθήκους cynomolgus, παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα αποβολών και ελαφρώς αυξημένη συχνότητα εμβρυϊκών ανωμαλιών σε κλινικώς σχετιζόμενες εκθέσεις. Τα ευρήματα συνέπεσαν με την αξιοσημείωτη μείωση του μητρικού σωματικού βάρους έως και 16%. Δεν είναι γνωστό εάν αυτές οι επιδράσεις σχετίζονται με τη μειωμένη κατανάλωση τροφής από τη μητέρα ως άμεση επίδραση του GLP-1.

Η μεταγεννητική ανάπτυξη και εξέλιξη αξιολογήθηκαν σε πιθήκους cynomolgus. Τα βρέφη ήταν ελαφρώς μικρότερα κατά τον τοκετό, ωστόσο το μέγεθός τους αποκαταστάθηκε κατά τη διάρκεια της περιόδου θηλασμού.

Σε νεαρούς αρουραίους, η σεμαγλουτίδη προκάλεσε καθυστερημένη σεξουαλική ωρίμανση τόσο στα αρσενικά όσο και στα θηλυκά. Οι καθυστερήσεις αυτές δεν είχαν καμία επίδραση στη γονιμότητα και την αναπαραγωγική ικανότητα και των δύο φύλων ή στην ικανότητα διατήρησης της κύησης στα θηλυκά.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Nάτριο salcaprozate Μαγνήσιο στεατικό

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία κυψέλης για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία. Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες κυψέλης Αλουμινίου/Αλουμινίου. Μεγέθη συσκευασίας των: 10, 30, 60, 90 και 100 δισκίων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Δανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/20/1430/016 EU/1/20/1430/017 EU/1/20/1430/018 EU/1/20/1430/019 EU/1/20/1430/020 EU/1/20/1430/021 EU/1/20/1430/022 EU/1/20/1430/023 EU/1/20/1430/024 EU/1/20/1430/025 EU/1/20/1430/026 EU/1/20/1430/027 EU/1/20/1430/028 EU/1/20/1430/029 EU/1/20/1430/030 EU/1/20/1430/031 EU/1/20/1430/032 EU/1/20/1430/033 EU/1/20/1430/034 EU/1/20/1430/035 EU/1/20/1430/036 EU/1/20/1430/037 EU/1/20/1430/038 EU/1/20/1430/039 EU/1/20/1430/040

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 03 Απριλίου 2020 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 22 Νοεμβρίου 2024

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Rybelsus 3 mg δισκία Rybelsus 7 mg δισκία Rybelsus 14 mg δισκία Rybelsus 25 mg δισκία Rybelsus 50 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Rybelsus 3 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 3 mg σεμαγλουτίδης*.

Rybelsus 7 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 7 mg σεμαγλουτίδης*.

Rybelsus 14 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 14 mg σεμαγλουτίδης*.

Rybelsus 25 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 25 mg σεμαγλουτίδης*.

Rybelsus 50 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 50 mg σεμαγλουτίδης*.

*ανάλογο της ανθρώπινης ορμόνης «γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο-1 (GLP–1)» που παρασκευάζεται με χρήση της τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα Saccharomyces cerevisiae.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε δισκίο περιέχει 23 mg νατρίου, ανεξαρτήτως της περιεκτικότητας σε σεμαγλουτίδη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο

Rybelsus 3 mg δισκία

Λευκό προς υποκίτρινο δισκίο ωοειδούς σχήματος (7,5 mm x 13,5 mm) µε χαραγμένη την ένδειξη «3» στη μία πλευρά και «novo» στην άλλη πλευρά.

Rybelsus 7 mg δισκία

Λευκό προς υποκίτρινο δισκίο ωοειδούς σχήματος (7,5 mm x 13,5 mm) µε χαραγμένη την ένδειξη «7» στη μία πλευρά και «novo» στην άλλη πλευρά.

Rybelsus 14 mg δισκία

Λευκό προς υποκίτρινο δισκίο ωοειδούς σχήματος (7,5 mm x 13,5 mm) µε χαραγμένη την ένδειξη «14» στη μία πλευρά και «novo» στην άλλη πλευρά.

Rybelsus 25 mg δισκία

Λευκό προς υποκίτρινο δισκίο ωοειδούς σχήματος (6,8 mm x 12 mm) µε χαραγμένη την ένδειξη «25» στη μία πλευρά και «novo» στην άλλη πλευρά.

Rybelsus 50 mg δισκία

Λευκό προς υποκίτρινο δισκίο ωοειδούς σχήματος (6,8 mm x 12 mm) µε χαραγμένη την ένδειξη «50» στη μία πλευρά και «novo» στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Rybelsus ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που δεν ελέγχεται επαρκώς για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε συνδυασμό με δίαιτα και άσκηση

• ως μονοθεραπεία, όταν η μετφορμίνη θεωρείται ακατάλληλη
• σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη.

Για αποτελέσματα μελετών σχετικά με συνδυασμούς, επιδράσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο και καρδιαγγειακά συμβάματα, καθώς και για τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν, βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Η αρχική δόση σεμαγλουτίδης είναι 3 mg μία φορά ημερησίως για ένα μήνα. Μετά από ένα μήνα, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται σε δόση συντήρησης 7 mg μία φορά ημερησίως. Εάν χρειάζεται, η κλιμάκωση στην επόμενη μεγαλύτερη δόση μπορεί να γίνει μετά από τουλάχιστον ένα μήνα στην τρέχουσα δόση. Οι συνιστώμενες εφάπαξ ημερήσιες δόσεις συντήρησης είναι 7 mg, 14 mg, 25 mg και 50 mg.Η μέγιστη συνιστώμενη εφάπαξ ημερήσια δόση σεμαγλουτίδης είναι 50 mg. Δεν πρέπει να λαμβάνονται περισσότερα του ενός δισκία ημερησίως προκειμένου να επιτευχθεί η δράση μεγαλύτερης δόσης.

Μετάβαση από υποδορίως σε από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη

Η επίδραση της μετάβασης μεταξύ από του στόματος και υποδορίως χορηγούμενης σεμαγλουτίδης δεν μπορεί να προβλεφθεί εύκολα καθώς η από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη εμφανίζει μεγαλύτερη φαρμακοκινητική μεταβλητότητα στην απορρόφηση σε σύγκριση με την υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη.

Ασθενείς που λαμβάνουν υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 0,5 mg μία φορά εβδομαδιαίως μπορούν να μεταβούν σε από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 7 mg ή 14 mg μία φορά ημερησίως. Ασθενείς που λαμβάνουν υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 1 mg μία φορά εβδομαδιαίως μπορούν να μεταβούν σε από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 14 mg ή 25 mg μία φορά ημερησίως. Ασθενείς που λαμβάνουν υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 2 mg μία φορά εβδομαδιαίως μπορούν να μεταβούν σε από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 25 mg ή 50 mg μία φορά ημερησίως.

Οι ασθενείς μπορούν να ξεκινήσουν τη λήψη από του στόματος χορηγούμενης σεμαγλουτίδης (Rybelsus) μία εβδομάδα μετά την τελευταία τους δόση υποδορίως χορηγούμενης σεμαγλουτίδης.

Όταν η σεμαγλουτίδη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή/και αναστολέα συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2i) ή θειαζολιδινεδιόνη, η τρέχουσα δόση μετφορμίνης ή/και SGLT2i ή θειαζολιδινεδιόνης μπορεί να συνεχιστεί.

Όταν η σεμαγλουτίδη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη, μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Η αυτοπαρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα δεν είναι απαραίτητη για τη ρύθμιση της δόσης της σεμαγλουτίδης. Η αυτοπαρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα είναι απαραίτητη για τη ρύθμιση της δόσης της σουλφονυλουρίας και της ινσουλίνης, ειδικά όταν ξεκινά η σεμαγλουτίδη και μειώνεται η ινσουλίνη. Συνιστάται μια προσέγγιση σταδιακής μείωσης της ινσουλίνης.

Παράλειψη δόσης

Εάν παραλειφθεί μία δόση, η δόση αυτή θα πρέπει να παραλείπεται οριστικά και η επόμενη δόση να λαμβάνεται την επόμενη ημέρα.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει της ηλικίας.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η εμπειρία με τη χρήση της σεμαγλουτίδης σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου είναι περιορισμένη. Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών με από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η εμπειρία με τη χρήση της σεμαγλουτίδης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη χορήγηση θεραπείας με σεμαγλουτίδη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Rybelsus σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Rybelsus είναι δισκίο για χρήση από του στόματος μία φορά ημερησίως.

• Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να λαμβάνεται με άδειο στομάχι μετά από συνιστώμενη περίοδο νηστείας για τουλάχιστον 8 ώρες (βλ. παράγραφο 5.2).
• Θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο με μια μικρή ποσότητα νερού (έως μισό ποτήρι νερό, το οποίο ισοδυναμεί με ποσότητα 120 ml). Τα δισκία δεν πρέπει να διαιρούνται, να θρυμματίζονται ή να μασώνται, καθώς δεν είναι γνωστό εάν αυτό επηρεάζει την απορρόφηση της σεμαγλουτίδης.
• Οι ασθενείς θα πρέπει να περιμένουν τουλάχιστον 30 λεπτά προτού καταναλώσουν τροφή, ποτό ή λάβουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα από του στόματος. Σε περίπτωση αναμονής για λιγότερο από 30 λεπτά, η απορρόφηση της σεμαγλουτίδης μειώνεται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Γενικά

Η σεμαγλουτίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης. Έχει αναφερθεί διαβητική κετοξέωση σε ινσουλινοεξαρτώμενους ασθενείς που προχώρησαν σε ταχεία διακοπή ή μείωση της δόσης της ινσουλίνης κατά την έναρξη θεραπείας με αγωνιστή υποδοχέα GLP-1 (βλ. παράγραφο 4.2).

Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας IV σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά NYHA (New York Heart Association), επομένως η σεμαγλουτίδη δε συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.

Δεν υπάρχει θεραπευτική εμπειρία με σεμαγλουτίδη σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε βαριατρική χειρουργική επέμβαση.

Εισρόφηση σε συνδυασμό με γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πνευμονικής εισρόφησης σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 και υποβάλλονται σε γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή. Συνεπώς, πριν από την εκτέλεση επεμβάσεων με γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο αυξημένος κίνδυνος υπολειμματικού γαστρικού περιεχομένου λόγω καθυστερημένης γαστρικής κένωσης (βλ. παράγραφο 4.8).

Επιδράσεις στο γαστρεντερικό και αφυδάτωση

Η χρήση αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 μπορεί να συσχετιστεί με ανεπιθύμητες ενέργειες στο γαστρεντερικό σύστημα. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη χορήγηση θεραπείας σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία καθώς η ναυτία, ο έμετος και η διάρροια μπορεί να προκαλέσουν αφυδάτωση, η οποία σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.8). Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με σεμαγλουτίδη θα πρέπει να ενημερώνονται για τον δυνητικό κίνδυνο αφυδάτωσης που σχετίζεται με τις ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού και να λαμβάνουν προφυλάξεις για την αποφυγή της έλλειψης υγρών.

Οξεία παγκρεατίτιδα

Έχει παρατηρηθεί οξεία παγκρεατίτιδα κατά τη χρήση αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της οξείας παγκρεατίτιδας. Εάν υπάρχει υποψία παγκρεατίτιδας, η σεμαγλουτίδη θα πρέπει να διακόπτεται. Εάν επιβεβαιωθεί, η θεραπεία με σεμαγλουτίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει ξανά.

Υπογλυκαιμία

Οι ασθενείς που λαμβάνουν σεμαγλουτίδη σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας (βλ. παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος της υπογλυκαιμίας μπορεί να ελαττωθεί με μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης κατά την έναρξη θεραπείας με σεμαγλουτίδη (βλ. παράγραφο 4.2).

Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια

Σε ασθενείς με διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια που λαμβάνουν θεραπεία με ινσουλίνη και υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη, έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης επιπλοκών διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας, κίνδυνος που δεν μπορεί να αποκλειστεί για την από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη (βλ. παράγραφο 4.8). Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη χρήση σεμαγλουτίδης σε ασθενείς με διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες. Η ταχεία βελτίωση του ελέγχου της γλυκόζης έχει συσχετιστεί με προσωρινή επιδείνωση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας, όμως δεν μπορούν να αποκλειστούν άλλοι μηχανισμοί. Ο μακροπρόθεσμος γλυκαιμικός έλεγχος μειώνει τον κίνδυνο διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας.

Δεν υπάρχει εμπειρία με από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 25 mg και 50 mg σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με μη ελεγχόμενη ή δυνητικά ασταθή διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια.

Μη αρτηριτιδική πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια (NAION)

Δεδομένα από επιδημιολογικές μελέτες υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μη αρτηριτιδικής πρόσθιας ισχαιμικής οπτικής νευροπάθειας (NAION) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σεμαγλουτίδη. Δεν έχει προσδιορισθεί το χρονικό διάστημα εντός του οποίου μπορεί να αναπτυχθεί NAION μετά την έναρξη της θεραπείας. Αιφνίδια απώλεια όρασης θα πρέπει να οδηγήσει σε οφθαλμολογική εξέταση και η θεραπεία με σεμαγλουτίδη θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση που επιβεβαιωθεί η NAION (βλ. παράγραφο 4.8).

Ασθενείς με γαστροπάρεση

Ασθενείς με γαστροπάρεση που λαμβάνουν θεραπεία με σεμαγλουτίδη ενδέχεται να εμφανίσουν πιο σοβαρές ή πιο βαριάς μορφής ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού. Η σεμαγλουτίδη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς και η σεμαγλουτίδη δε συνιστάται εάν η γαστροπάρεση είναι βαριάς μορφής (βλ. παράγραφο 4.8).

Θεραπευτική ανταπόκριση

Συνιστάται συμμόρφωση με το δοσολογικό σχήμα για βέλτιστη δράση της σεμαγλουτίδης. Εάν η ανταπόκριση στη θεραπεία με σεμαγλουτίδη είναι χαμηλότερη από την αναμενόμενη, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να γνωρίζει ότι η απορρόφηση της σεμαγλουτίδης διαφοροποιείται σε μεγάλο βαθμό και ενδέχεται να είναι χαμηλή (2-4% των ασθενών δε θα εκτεθούν καθόλου) και ότι η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σεμαγλουτίδης είναι χαμηλή.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 23 mg νατρίου ανά δισκίο, ποσότητα που ισοδυναμεί με το 1% της μέγιστης συνιστώμενης από τον Π.Ο.Υ. ημερήσιας πρόσληψης νατρίου των 2 g για έναν ενήλικα.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η σεμαγλουτίδη καθυστερεί τη γαστρική κένωση επηρεάζοντας ενδεχομένως την απορρόφηση άλλων από του στόματος χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων.

Επιδράσεις της σεμαγλουτίδης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Θυροξίνη

Η συνολική έκθεση (Περιοχή Κάτω από την Καμπύλη (AUC)) της θυροξίνης (προσαρμοσμένης για τα ενδογενή επίπεδα) αυξήθηκε κατά 33% μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης λεβοθυροξίνης. Η μέγιστη έκθεση (Cmax) παρέμεινε αμετάβλητη. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης των θυρεοειδικών παραμέτρων κατά τη χορήγηση σεμαγλουτίδης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα λεβοθυροξίνη.

Βαρφαρίνη και άλλα παράγωγα κουμαρίνης

Η σεμαγλουτίδη δε μετέβαλε την AUC ή τη Cmax της R- και της S-βαρφαρίνης μετά από εφάπαξ δόση βαρφαρίνης, ενώ οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της βαρφαρίνης, όπως μετρήθηκαν με βάση το διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο (INR), δεν επηρεάστηκαν σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μειωμένου INR κατά τη συγχορήγηση ακενοκουμαρόλης και σεμαγλουτίδης. Κατά την έναρξη της αγωγής με σεμαγλουτίδη σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη ή άλλα παράγωγα της κουμαρίνης, συνιστάται συχνή παρακολούθηση του INR.

Ροσουβαστατίνη

Η AUC της ροσουβαστατίνης αυξήθηκε κατά 41% [90% CI: 24,60] κατά τη συγχορήγηση με σεμαγλουτίδη. Βάσει του ευρέος θεραπευτικού δείκτη της ροσουβαστατίνης, το μέγεθος των μεταβολών στην έκθεση δε θεωρείται κλινικά σημαντικό.

Διγοξίνη, από του στόματος αντισυλληπτικά, μετφορμίνη, φουροσεμίδη

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική μεταβολή της AUC ή της Cmax της διγοξίνης, των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών (που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη), της μετφορμίνης ή της φουροσεμίδης κατά τη συγχορήγηση με σεμαγλουτίδη.

Δεν έχουν αξιολογηθεί οι αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα με πολύ χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα (1%).

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σεμαγλουτίδη

Ομεπραζόλη

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική μεταβολή της AUC ή της Cmax της σεμαγλουτίδης κατά τη συγχορήγηση με ομεπραζόλη.

Σε δοκιμή για διερεύνηση της φαρμακοκινητικής της σεμαγλουτίδης όταν συγχορηγείται με πέντε άλλα δισκία, η AUC της σεμαγλουτίδης μειώθηκε κατά 34% και η Cmax κατά 32%. Αυτό υποδηλώνει ότι η παρουσία πολλών δισκίων στο στομάχι επηρεάζει την απορρόφηση της σεμαγλουτίδης κατά την ταυτόχρονη χορήγηση. Μετά τη χορήγηση σεμαγλουτίδης, οι ασθενείς θα πρέπει να περιμένουν 30 λεπτά προτού λάβουν άλλα από του στόματος φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.2).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σεμαγλουτίδη.

Κύηση

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα από τη χρήση σεμαγλουτίδης σε εγκύους. Κατά συνέπεια, η σεμαγλουτίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Εάν μία ασθενής προγραμματίζει εγκυμοσύνη ή προκύψει εγκυμοσύνη, η θεραπεία με σεμαγλουτίδη πρέπει να διακοπεί. Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 2 μήνες πριν από μια προγραμματισμένη εγκυμοσύνη λόγω του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής (βλ. παράγραφο 5.2).

Θηλασμός

Δε βρέθηκαν μετρήσιμες συγκεντρώσεις σεμαγλουτίδης στο μητρικό γάλα των γυναικών που θηλάζουν. Το σαλκαπροζικό νάτριο υπήρχε στο μητρικό γάλα και ορισμένοι από τους μεταβολίτες του απεκκρίθηκαν στο μητρικό γάλα σε μικρές συγκεντρώσεις. Εφόσον δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος στα θηλάζοντα βρέφη, το Rybelsus δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Η επίδραση της σεμαγλουτίδης στην ανθρώπινη γονιμότητα είναι άγνωστη. Η σεμαγλουτίδη δεν επηρέασε τη γονιμότητα σε αρσενικούς αρουραίους. Σε θηλυκούς αρουραίους, παρατηρήθηκε αύξηση στη διάρκεια του οίστρου και μικρή μείωση στον αριθμό των ωορρηξιών σε δόσεις που συσχετίστηκαν με απώλεια σωματικού βάρους της μητέρας (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η σεμαγλουτίδη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, μπορεί να παρουσιαστεί ζάλη κυρίως κατά την κλιμάκωση της δόσης. Η οδήγηση ή ο χειρισμός μηχανημάτων θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, εάν παρουσιαστεί ζάλη.

Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη, πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να λαμβάνουν προφυλάξεις για αποφυγή της υπογλυκαιμίας κατά την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.4).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη προφίλ ασφάλειας

Σε 10 δοκιμές φάσης 3α, 5.707 ασθενείς εκτέθηκαν στη σεμαγλουτίδη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα. Η διάρκεια της θεραπείας κυμάνθηκε από 26 εβδομάδες έως 78 εβδομάδες. Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές δοκιμές ήταν γαστρεντερικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης ναυτίας (πολύ συχνή), διάρροιας (πολύ συχνή) και εμέτου (συχνή).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Στον Πίνακα 1 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που διαπιστώθηκαν σε δοκιμές φάσης 3 (περιγράφονται περαιτέρω στην παράγραφο 5.1) και μετεγκριτικές αναφορές σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών (με εξαίρεση τις επιπλοκές της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και δυσαισθησία, βλ. υποσημειώσεις στον Πίνακα 1) βασίζονται σε μια σειρά δοκιμών φάσης 3α, από τις οποίες εξαιρείται η δοκιμή με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και ανά απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

α) Η υπογλυκαιμία ορίζεται ως γλυκόζη αίματος < 3,0 mmol/l ή < 54 mg/dl

β) Οι επιπλοκές της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας είναι ένας συνδυασμός αμφιβληστροειδούς φωτοπηξίας, θεραπείας με ενδοϋαλώδεις παράγοντες, αιμορραγίας του υαλοειδούς σώματος και απώλειας όρασης σχετιζόμενης με τον διαβήτη (όχι συχνή). Η συχνότητα βασίζεται στη δοκιμή με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό με υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη, αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι ο κίνδυνος επιπλοκών διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας που διαπιστώθηκαν ισχύει επίσης για το Rybelsus.

γ) Ομαδοποιημένος όρος που καλύπτει επίσης και ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με υπερευαισθησία όπως εξάνθημα και κνίδωση.

δ) Aπό αναφορές μετά την κυκλοφορία.

ε) Η συχνότητα βασίζεται στα αποτελέσματα της δοκιμής PIONEER PLUS για τα 25 mg και τα 50 mg. Ανατρέξτε στον υπότιτλο «δυσαισθησία» παρακάτω για περισσότερες πληροφορίες. Δεν υπήρξαν διαταραχές συμβαμάτων δυσαισθησίας με Rybelsus® 3 mg, 7 mg και 14 mg σε δοκιμές φάσης 3α, ωστόσο έχουν αναφερθεί συμβάματα κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. στ) Ομαδοποιημένος όρος που καλύπτει τους προτιμώμενους όρους «εντερική απόφραξη», «ειλεός», «απόφραξη λεπτού εντέρου».

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Υπογλυκαιμία

Σοβαρή υπογλυκαιμία παρατηρήθηκε κυρίως όταν η σεμαγλουτίδη χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία (< 0,1% των ατόμων, < 0,001 συμβάματα/ασθενο-έτος) ή με ινσουλίνη (1,1% των ατόμων, 0,013 συμβάματα/ασθενο-έτος). Λίγα επεισόδια (0,1% των ατόμων, 0,001 συμβάματα/ασθενο-έτος) παρατηρήθηκαν με τη χορήγηση της σεμαγλουτίδης σε συνδυασμό με από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα διαφορετικά από τις σουλφονυλουρίες.

Ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού συστήματος

Ναυτία εκδηλώθηκε στο 15%, διάρροια στο 10% και έμετος στο 7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σεμαγλουτίδη. Τα περισσότερα συμβάματα ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας και μικρής διάρκειας. Τα συμβάματα οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας στο 4% των ασθενών. Τα συμβάματα αναφέρονταν συχνότερα κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών θεραπείας.

Στην PIONEER PLUS, κατά τη θεραπεία με σεμαγλουτίδη 25 mg και 50 mg εμφανίστηκε ναυτία σε ποσοστό 27% και 27%, διάρροια σε ποσοστό 13% και 14% και έμετος σε ποσοστό 17% και 18% των ασθενών, αντίστοιχα. Αυτά τα συμβάματα οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας σε ποσοστό ασθενών 6% και 8%, αντίστοιχα.

Τα περισσότερα συμβάματα ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και μικρής διάρκειας. Τα συμβάματα αναφέρθηκαν πιο συχνά κατά την κλιμάκωση της δόσης τους πρώτους μήνες θεραπείας.

Ασθενείς με γαστροπάρεση ενδέχεται να εμφανίσουν πιο σοβαρές ή πιο βαριάς μορφής επιδράσεις στο γαστρεντερικό όταν λαμβάνουν θεραπεία με σεμαγλουτίδη.

Οξεία παγκρεατίτιδα επιβεβαιωμένη από επιτροπή αναφέρθηκε σε δοκιμές φάσης 3α, με σεμαγλουτίδη (< 0,1%) και συγκριτικό φάρμακο (0,2%). Στη δοκιμή PIONEER 6 με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό, η συχνότητα εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας επιβεβαιωμένης από επιτροπή ήταν 0,1% για τη σεμαγλουτίδη και 0,2% για το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.4). Στη δοκιμή φάσης 3β SOUL με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό, η συχνότητα εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας επιβεβαιωμένης από επιτροπή ήταν 0,4% για τη σεμαγλουτίδη και 0,4% για το εικονικό φάρμακο.

Επιπλοκές διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας

Μία κλινική δοκιμή διάρκειας 2 ετών με υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη διερεύνησε 3.297 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, μακράς διάρκειας διαβήτη και ανεπαρκώς ελεγχόμενα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Σε αυτήν τη δοκιμή, εκδηλώθηκαν επιβεβαιωμένα συμβάματα επιπλοκών διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας σε περισσότερους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη (3,0%) συγκριτικά με εικονικό φάρμακο (1,8%). Αυτό παρατηρήθηκε σε ασθενείς με γνωστή διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια που λάμβαναν ινσουλίνη. Η διαφορά της θεραπείας εμφανίστηκε νωρίς και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Η συστηματική αξιολόγηση των επιπλοκών διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας διεξήχθη μόνο στη δοκιμή με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό με υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη. Σε κλινικές δοκιμές με το Rybelsus διάρκειας έως 18 μήνες, στις οποίες συμμετείχαν 6.352 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια σε παρόμοια ποσοστά ατόμων που έλαβαν σεμαγλουτίδη (4,2%) και ατόμων που έλαβαν συγκριτικά φάρμακα (3,8%).

Μη αρτηριτιδική πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια (NAION)

Τα αποτελέσματα αρκετών μεγάλων επιδημιολογικών μελετών υποδηλώνουν ότι η έκθεση σε σεμαγλουτίδη ενηλίκων με διαβήτη τύπου 2 σχετίζεται με περίπου διπλάσια αύξηση του σχετικού κινδύνου ανάπτυξης NAION, η οποία αντιστοιχεί σε περίπου μία επιπλέον περίπτωση ανά 10.000 ανθρωποέτη θεραπείας.

Ανοσογονικότητα

Σύμφωνα με τις δυνητικά ανοσογονικές ιδιότητες των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν πρωτεΐνες ή πεπτίδια, οι ασθενείς ενδέχεται να αναπτύξουν αντισώματα μετά από θεραπεία με σεμαγλουτίδη. Το ποσοστό των ατόμων που βρέθηκαν θετικά για αντισώματα έναντι της σεμαγλουτίδης οποιαδήποτε χρονική στιγμή μετά την έναρξη ήταν χαμηλό (0,5%) και κανένα άτομο δεν είχε εξουδετερωτικά αντισώματα κατά της σεμαγλουτίδης ή αντισώματα κατά της σεμαγλουτίδης με εξουδετερωτική δράση κατά του ενδογενούς GLP-1 στο τέλος της δοκιμής.

Αύξηση καρδιακού ρυθμού

Έχει παρατηρηθεί αυξημένος καρδιακός ρυθμός με αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1. Στις δοκιμές φάσης 3α, παρατηρήθηκαν μέσες μεταβολές 0 έως 4 παλμών ανά λεπτό (bpm) από την αρχική τιμή των 69 έως 76 παλμών σε ασθενείς που έλαβαν Rybelsus.

Δυσαισθησία

Συμβάματα που σχετίζονται με κλινική εικόνα αλλοιωμένης δερματικής αίσθησης όπως παραισθησία, πόνος στο δέρμα, ευαίσθητο δέρμα, δυσαισθησία και αίσθημα καύσου αναφέρθηκαν σε ποσοστό 2,1% και 5,2% των ασθενών που έλαβαν από του στόματος σεμαγλουτίδη 25 mg και 50 mg, αντίστοιχα. Τα συμβάματα ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και οι περισσότεροι ασθενείς ανάρρωσαν ενώ συνέχιζαν τη θεραπεία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Οι επιδράσεις της υπερδοσολογίας με σεμαγλουτίδη σε κλινικές μελέτες ενδέχεται να σχετίζονται με γαστρεντερικές διαταραχές. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να ξεκινά κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή ανάλογα με τα κλινικά σημεία και συμπτώματα του ασθενή. Μπορεί να απαιτείται παρατεταμένη περίοδος παρατήρησης και θεραπείας για τα συμπτώματα, λαμβάνοντας υπόψη τον μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής της σεμαγλουτίδης που είναι περίπου 1 εβδομάδα (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την υπερδοσολογία με σεμαγλουτίδη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον διαβήτη, Ανάλογα του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1), κωδικός ATC: A10BJ06

Μηχανισμός δράσης

Η σεμαγλουτίδη είναι ένα ανάλογο του GLP-1 με ομολογία αλληλουχίας 94% στο ανθρώπινο GLP-1. H σεμαγλουτίδη δρα ως αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1, που δεσμεύεται εκλεκτικά στον υποδοχέα GLΡ-1, τον στόχο του ενδογενούς GLP-1, και τον ενεργοποιεί.

Το GLP-1 είναι μια φυσιολογική ορμόνη με πολλαπλές δράσεις στη ρύθμιση της γλυκόζης και της όρεξης καθώς και στο καρδιαγγειακό σύστημα. Οι επιδράσεις στη γλυκόζη και την όρεξη διαμεσολαβούνται ειδικά από υποδοχείς του GLP-1 στο πάγκρεας και τον εγκέφαλο.

H σεμαγλουτίδη μειώνει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα κατά τρόπο γλυκοζοεξαρτώμενο, διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης και μειώνοντας την έκκριση γλυκαγόνης, όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναι υψηλά. Ο μηχανισμός μείωσης των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα περιλαμβάνει επίσης μια μικρή καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης κατά την πρώιμη μεταγευματική φάση. Κατά την υπογλυκαιμία, η σεμαγλουτίδη μειώνει την έκκριση ινσουλίνης και δεν επηρεάζει την έκκριση γλυκαγόνης. Ο μηχανισμός της σεμαγλουτίδης δεν εξαρτάται από την οδό χορήγησης.

Η σεμαγλουτίδη μειώνει το σωματικό βάρος και τη λιπώδη μάζα του σώματος μέσω της μειωμένης πρόσληψης ενέργειας, που σχετίζεται με γενική μείωση της όρεξης. Επιπλέον, η σεμαγλουτίδη μειώνει την προτίμηση σε τροφές με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά.

Οι υποδοχείς GLP-1 εκφράζονται στην καρδιά, τα αγγεία, το ανοσοποιητικό σύστημα και τους νεφρούς. Η σεμαγλουτίδη έχει ευεργετική επίδραση στα λιπίδια του πλάσματος, μειώνει τη συστολική αρτηριακή πίεση και περιορίζει τη φλεγμονή σε κλινικές μελέτες. Σε μελέτες σε ζώα, η σεμαγλουτίδη μετριάζει την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης, προλαμβάνοντας την εξέλιξη της αορτικής πλάκας και μειώνοντας τη φλεγμονή στην πλάκα.

Ο μηχανισμός δράσης της σεμαγλουτίδης για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου είναι πιθανώς πολυπαραγοντικός, εν μέρει καθοδηγούμενος από τη μείωση της HbA1c, και επιδρά σε γνωστούς καρδιο-νεφρο-μεταβολικούς παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης μείωσης της αρτηριακής πίεσης και του σωματικού βάρους, βελτιώσεων στο λιπιδαιμικό προφίλ και στη νεφρική λειτουργία, ενώ έχει και αντιφλεγμονώδη δράση όπως καταδεικνύεται από τις μειώσεις της hsCRP. Ο ακριβής μηχανισμός μείωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου δεν έχει τεκμηριωθεί.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Οι φαρμακοδυναμικές αξιολογήσεις που περιγράφονται παρακάτω διενεργήθηκαν με από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας.

Νηστεία και μεταγευματική γλυκόζη

Η σεμαγλουτίδη μειώνει τις συγκεντρώσεις γλυκόζης νηστείας και μεταγευματικής γλυκόζης. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η θεραπεία με σεμαγλουτίδη οδήγησε σε σχετική μείωση κατά 22% [13, 30] της γλυκόζης νηστείας και 29% [19, 37] της μεταγευματικής γλυκόζης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Έκκριση γλυκαγόνης

Η σεμαγλουτίδη μειώνει τις συγκεντρώσεις μεταγευματικής γλυκαγόνης. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η σεμαγλουτίδη οδήγησε στις ακόλουθες σχετικές μειώσεις στα επίπεδα γλυκαγόνης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο: μεταγευματική ανταπόκριση γλυκαγόνης κατά 29% [15, 41].

Γαστρική κένωση

Η σεμαγλουτίδη προκαλεί μικρή καθυστέρηση της πρώιμης μεταγευματικής γαστρικής κένωσης, με έκθεση της παρακεταμόλης (AUC0-1h) 31% [13, 46] χαμηλότερη την πρώτη ώρα μετά το γεύμα, μειώνοντας έτσι τον ρυθμό με τον οποίο εμφανίζεται η γλυκόζη στην κυκλοφορία μεταγευματικά.

Νηστεία και μεταγευματικά λιπίδια

Η σεμαγλουτίδη, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μείωσε τα τριγλυκερίδια νηστείας και τις συγκεντρώσεις χοληστερόλης πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL) κατά 19% [8, 28] και 20% [5, 33], αντίστοιχα. Η μεταγευματική απόκριση τριγλυκεριδίων και χοληστερόλης VLDL σε ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μειώθηκε κατά 24% [9, 36] και 21% [7, 32], αντίστοιχα. Η απολιποπρωτεΐνη apoB48 μειώθηκε τόσο σε κατάσταση νηστείας όσο και μεταγευματικά κατά 25% [2, 42] και 30% [15, 43], αντίστοιχα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Rybelsus αξιολογήθηκαν σε οκτώ παγκόσμιες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές φάσης 3α. Μελέτες φάσης 3α διεξήχθησαν με δισκία που περιέχουν σεμαγλουτίδη 3 mg, 7 mg και 14 mg, τα οποία είναι βιοϊσοδύναμα με 1,5 mg, 4 mg και 9 mg σεμαγλουτίδης, αντίστοιχα. Επτά δοκιμές είχαν ως πρωτεύοντα στόχο την αξιολόγηση της γλυκαιμικής αποτελεσματικότητας, ενώ μία δοκιμή (PIONEER 6) είχε ως πρωτεύοντα στόχο την αξιολόγηση εκβάσεων που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό.

Στις δοκιμές συμμετείχαν 8.842 τυχαιοποιημένοι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (5.169 έλαβαν θεραπεία με σεμαγλουτίδη), συμπεριλαμβανομένων 1.165 ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 61 έτη (εύρος 18 έως 92 ετών) ενώ το 40% των ασθενών ήταν ≥ 65 ετών και το 8% ≥ 75 ετών. Η αποτελεσματικότητα της σεμαγλουτίδης συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο ή με δραστικές ουσίες ελέγχου (σιταγλιπτίνη, εμπαγλιφλοζίνη και λιραγλουτίδη).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της άπαξ ημερησίως χορηγούμενης σεμαγλουτίδης 25 mg και 50 mg αξιολογήθηκε σε μια δοκιμή φάσης 3β (PIONEER PLUS) που περιελάμβανε 1.606 τυχαιοποιημένους ασθενείς.

Διεξήχθη μια δοκιμή φάσης 3β με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό (SOUL) στην οποία συμμετείχαν 9.650 ασθενείς, προκειμένου να αποδειχθεί ότι η από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών επεισοδίων (MACE) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, επιπροσθέτως της πρότυπης φροντίδας, σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή/και χρόνια νεφροπάθεια.

Η αποτελεσματικότητα της σεμαγλουτίδης δεν επηρεάστηκε από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την εθνικότητα, το σωματικό βάρος, τον δείκτη μάζας σώματος (BMI), τη διάρκεια του διαβήτη, την ύπαρξη πάθησης του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα και το επίπεδο νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη.

PIONEER 1 – Μονοθεραπεία

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 26 εβδομάδων, 703 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που δεν ελέγχεται επαρκώς με δίαιτα και άσκηση τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 3 mg, σεμαγλουτίδη 7 mg, σεμαγλουτίδη 14 mg ή εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως.

Πίνακας 2 Αποτελέσματα δοκιμής μονοθεραπείας διάρκειας 26 εβδομάδων για σύγκριση της

1 Ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας ή την έναρξη αγωγής διάσωσης (μοντέλο μικτών προτύπων με πολλαπλή υποκατάσταση ελλειπουσών τιμών). * p< 0,001 (αμφίπλευρος έλεγχος χωρίς προσαρμογή) για ανωτερότητα, με έλεγχο για πολλαπλότητα. § p< 0,05, χωρίς έλεγχο για πολλαπλότητα. Για «Ασθενείς που επιτυγχάνουν HbA1c < 7,0%», η τιμή p αναφέρεται στον λόγο συμπληρωματικών πιθανοτήτων.

PIONEER 2 – Σεμαγλουτίδη έναντι εμπαγλιφλοζίνης, αμφότερες σε συνδυασμό με μετφορμίνη

Σε μια δοκιμή ανοικτής επισήμανσης διάρκειας 52 εβδομάδων, 822 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 14 mg μία φορά ημερησίως ή εμπαγλιφλοζίνη 25 mg μία φορά ημερησίως, αμφότερες σε συνδυασμό με μετφορμίνη.

Πίνακας 3 Αποτελέσματα δοκιμής διάρκειας 52 εβδομάδων για σύγκριση της σεμαγλουτίδης με

1 Ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας ή την έναρξη αγωγής διάσωσης (μοντέλο μικτών προτύπων με πολλαπλή υποκατάσταση ελλειπουσών τιμών). * p< 0,001 (αμφίπλευρος έλεγχος χωρίς προσαρμογή) για ανωτερότητα, με έλεγχο για πολλαπλότητα. § p< 0,05, χωρίς έλεγχο για πολλαπλότητα. Για τους «Ασθενείς που επιτυγχάνουν HbA1c < 7,0%», η τιμή p αναφέρεται στον λόγο συμπληρωματικών πιθανοτήτων.

PIONEER 3 – Σεμαγλουτίδη έναντι σιταγλιπτίνης, αμφότερες σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή μετφορμίνη και σουλφονυλουρία

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή με διπλό εικονικό φάρμακο διάρκειας 78 εβδομάδων, 1.864 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 3 mg, σεμαγλουτίδη 7 mg, σεμαγλουτίδη 14 mg ή σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά ημερησίως, όλες σε συνδυασμό με μονοθεραπεία με μετφορμίνη ή μετφορμίνη και σουλφονυλουρία. Οι μειώσεις στα επίπεδα HbA1c και το σωματικό βάρος διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια των 78 εβδομάδων της δοκιμής.

Πίνακας 4 Αποτελέσματα δοκιμής διάρκειας 78 εβδομάδων για σύγκριση της σεμαγλουτίδης με

1 Ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας ή την έναρξη αγωγής διάσωσης (μοντέλο μικτών προτύπων με πολλαπλή υποκατάσταση ελλειπουσών τιμών). * p< 0,001 (αμφίπλευρος έλεγχος χωρίς προσαρμογή) για ανωτερότητα, με έλεγχο για πολλαπλότητα. § p< 0,05, χωρίς έλεγχο για πολλαπλότητα. Για τους «Ασθενείς που επιτυγχάνουν HbA1c < 7,0%», η τιμή p αναφέρεται στον λόγο πιθανοτήτων.

PIONEER 4 – Σεμαγλουτίδη έναντι λιραγλουτίδης και εικονικού φαρμάκου, όλα σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή μετφορμίνη με αναστολέα SGLT2

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή με διπλό εικονικό φάρμακο, διάρκειας 52 εβδομάδων, 711 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 14 mg, υποδόρια ένεση λιραγλουτίδης 1,8 mg ή εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως, όλα σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή μετφορμίνη και αναστολέα SGLT2.

Πίνακας 5 Αποτελέσματα δοκιμής διάρκειας 52 εβδομάδων για σύγκριση της σεμαγλουτίδης με

1 Ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας ή την έναρξη αγωγής διάσωσης (μοντέλο μικτών προτύπων με πολλαπλή υποκατάσταση ελλειπουσών τιμών). * p< 0,001 (αμφίπλευρος έλεγχος χωρίς προσαρμογή) για ανωτερότητα, με έλεγχο για πολλαπλότητα. § p< 0,05, χωρίς έλεγχο για πολλαπλότητα. Για τους «Ασθενείς που επιτυγχάνουν HbA1c < 7,0%», η τιμή p αναφέρεται στον λόγο συμπληρωματικών πιθανοτήτων. α έναντι εικονικού φαρμάκου.

PIONEER 5 – Σεμαγλουτίδη έναντι εικονικού φαρμάκου, αμφότερα σε συνδυασμό με βασική ινσουλίνη ως μονοθεραπεία, μετφορμίνη και βασική ινσουλίνη ή μετφορμίνη ή/και σουλφονυλουρία, σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 26 εβδομάδων, 324 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 14 mg ή εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως. Το προϊόν της δοκιμής προστέθηκε στο σταθερό σχήμα αντιδιαβητικής θεραπείας που λάμβανε ο ασθενής πριν από τη δοκιμή.

Πίνακας 6 Αποτελέσματα δοκιμής διάρκειας 26 εβδομάδων για σύγκριση της σεμαγλουτίδης με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

1 Ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας ή την έναρξη αγωγής διάσωσης (μοντέλο μικτών προτύπων με πολλαπλή υποκατάσταση ελλειπουσών τιμών). * p< 0,001 (αμφίπλευρος έλεγχος χωρίς προσαρμογή) για ανωτερότητα, με έλεγχο για πολλαπλότητα. § p< 0,05, χωρίς έλεγχο για πολλαπλότητα. Για τους «Ασθενείς που επιτυγχάνουν HbA1c < 7,0%», η τιμή p αναφέρεται στον λόγο συμπληρωματικών πιθανοτήτων.

PIONEER 7 – Σεμαγλουτίδη έναντι σιταγλιπτίνης, αμφότερες σε συνδυασμό με μετφορμίνη, αναστολείς SGLT2, σουλφονυλουρία ή θειαζολιδινεδιόνες. Δοκιμή με ευέλικτη προσαρμογή δόσης

Σε μια δοκιμή ανοικτής επισήμανσης διάρκειας 52 εβδομάδων, 504 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη (ευέλικτη προσαρμογή δόσης 3 mg, 7 mg και 14 mg μία φορά ημερησίως) ή σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά ημερησίως, όλα σε συνδυασμό με 1-2 από του στόματος αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα (μετφορμίνη, αναστολείς SGLT2, σουλφονυλουρία ή θειαζολιδινεδιόνες). Η δόση της σεμαγλουτίδης προσαρμοζόταν κάθε 8 εβδομάδες, ανάλογα με τη γλυκαιμική απόκριση και την ανεκτικότητα του ασθενή. Η δόση σιταγλιπτίνης 100 mg παρέμενε σταθερή. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σεμαγλουτίδης αξιολογήθηκαν κατά την εβδομάδα 52.

Κατά την εβδομάδα 52, το ποσοστό των ασθενών υπό θεραπεία με σεμαγλουτίδη 3 mg, 7 mg και 14 mg ήταν περίπου 10%, 30% και 60%, αντίστοιχα.

Πίνακας 7 Αποτελέσματα δοκιμής ευέλικτης προσαρμογής δόσης διάρκειας 52 εβδομάδων για

1 Ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας (16,6% των ασθενών με ευέλικτη δόση σεμαγλουτίδης και 9,2% με σιταγλιπτίνη, εκ των οποίων το 8,7% και το 4,0%, αντίστοιχα, εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών) ή την έναρξη αγωγής διάσωσης (μοντέλο μικτών προτύπων με πολλαπλή υποκατάσταση ελλειπουσών τιμών). * p< 0,001 (αμφίπλευρος έλεγχος χωρίς προσαρμογή) για ανωτερότητα, με έλεγχο για πολλαπλότητα (για τους «Ασθενείς που επιτυγχάνουν HbA1c < 7,0%», η τιμή p αναφέρεται στον λόγο συμπληρωματικών πιθανοτήτων).

PIONEER 8 – Σεμαγλουτίδη έναντι εικονικού φαρμάκου, αμφότερα σε συνδυασμό με ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 52 εβδομάδων, 731 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που δεν ελέγχεται επαρκώς με ινσουλίνη (βασική, βασική/ταχεία ή έτοιμο μείγμα) με ή χωρίς μετφορμίνη τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 3 mg, σεμαγλουτίδη 7 mg, σεμαγλουτίδη 14 mg ή εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως.

Πίνακας 8 Αποτελέσματα δοκιμής διάρκειας 52 εβδομάδων για σύγκριση της σεμαγλουτίδης με

1 Ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας ή την έναρξη αγωγής διάσωσης (μοντέλο μικτών προτύπων με πολλαπλή υποκατάσταση ελλειπουσών τιμών). * p< 0,001 (αμφίπλευρος έλεγχος χωρίς προσαρμογή) για ανωτερότητα, με έλεγχο για πολλαπλότητα. § p< 0,05, χωρίς έλεγχο για πολλαπλότητα). Για τους «Ασθενείς που επιτυγχάνουν HbA1c < 7,0%», η τιμή p αναφέρεται στον λόγο συμπληρωματικών πιθανοτήτων. + Η συνολική ημερήσια δόση ινσουλίνης ήταν στατιστικώς σημαντικά χαμηλότερη με τη σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά την εβδομάδα 52.

PIONEER PLUS – Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σεμαγλουτίδης 25 mg και 50 mg σε σύγκριση με σεμαγλουτίδη 14 mg χορηγούμενη άπαξ ημερησίως σε άτομα με διαβήτη τύπου 2

Σε μια διπλά τυφλή κλινική δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 1.606 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που λάμβαναν σταθερές δόσεις 1-3 από του στόματος χορηγούμενων αντιδιαβητικών φαρμάκων (μετφορμίνη, σουλφονυλουρίες, αναστολείς SGLT2 ή αναστολείς DPP-4*) τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν δόσεις συντήρησης σεμαγλουτίδης 14 mg, σεμαγλουτίδης 25 mg ή σεμαγλουτίδης 50 mg μία φορά ημερησίως. *Οι αναστολείς DPP-4 έπρεπε να διακοπούν κατά την τυχαιοποίηση.

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη 25 mg και 50 mg άπαξ ημερησίως ήταν ανώτερη αναφορικά με τη μείωση της HbA1c και του σωματικού βάρους σε σύγκριση με τη σεμαγλουτίδη 14 mg (βλ. Πίνακα 9). Τα δεδομένα της εβδομάδας 68 υποστηρίζουν μια παρατεταμένη επίδραση της από του στόματος χορηγούμενης σεμαγλουτίδης 14 mg, 25 mg και 50 mg στην HbA1c και το σωματικό βάρος (βλ. Σχήμα 1).

)gk( )%( ςοράβ c1AbH όκιταμωΣ

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (εβδομάδες) Χρόνος από την τυχαιοποίηση (εβδομάδες) Σεμαγλουτίδη Σεμαγλουτίδη Σεμαγλουτίδη από του στόματος από του στόματος από του στόματος 14 mg 25 mg 50 mg Σ α 14 π ε μ ό m α τ g γ ο λ υ ο σ υ τ τ ό ίδ μ η α τος Σ α 25 π ε μ ό m α τ g γ ο λ υ ο σ υ τ τ ό ίδ μ η α τος Σ α 50 π ε μ ό m α τ g γ ο λ υ ο σ υ τ τ ό ίδ μ η α τος

Σχήμα 1 Μέση HbA1c και μέσο σωματικό βάρος(kg) από την έναρξη έως την εβδομάδα 68

Πίνακας 9 Αποτελέσματα δοκιμής διάρκειας 52 εβδομάδων για σύγκριση σεμαγλουτίδης 25 mg

1Ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας ή την έναρξη αγωγής διάσωσης (μοντέλο μικτών προτύπων με πολλαπλή υποκατάσταση ελλειπουσών τιμών). * p< 0,001 (αμφίπλευρος έλεγχος χωρίς προσαρμογή) για ανωτερότητα, με έλεγχο για πολλαπλότητα. § p< 0,05, χωρίς έλεγχο για πολλαπλότητα). Για τους «Ασθενείς που επιτυγχάνουν HbA1c < 7,0%», η τιμή p αναφέρεται στον λόγο συμπληρωματικών πιθανοτήτων. 2 Η βιοδιαθεσιμότητα έχει επιβεβαιωθεί μεταξύ των δόσεων 9 mg και 14 mg, βλ. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες.

Εκβάσεις σχετιζόμενες με το καρδιαγγειακό

SOUL: Δοκιμή με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, καθοδηγούμενη από τα συμβάματα δοκιμή, 9.650 ασθενείς, ηλικίας 50 ετών ή μεγαλύτεροι με διαβήτη τύπου 2, που διατρέχουν υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, οι οποίοι ορίζονται ως ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή/και χρόνια νεφροπάθεια, τυχαιοποιήθηκαν είτε σε σεμαγλουτίδη 14 mg χορηγούμενη μία φορά ημερησίως είτε σε εικονικό φάρμακο χορηγούμενο μία φορά ημερησίως, επιπροσθέτως της πρότυπης φροντίδας.

Συνολικά, 5.468 ασθενείς (56,7%) είχαν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο χωρίς χρόνια νεφροπάθεια, 1.241 (12,9%) είχαν μόνο χρόνια νεφροπάθεια και 2.620 (27,2%) είχαν καρδιαγγειακή νόσο και νεφροπάθεια. Η μέση ηλικία κατά την έναρξη ήταν 66,1 έτη και ποσοστό 71,1% των ασθενών ήταν άνδρες. Η μέση διάρκεια του διαβήτη ήταν 15,4 έτη, η μέση HbA1c ήταν 8,0%, ο μέσος ΒΜΙ ήταν 31,1 kg/m2 και ο μέσος eGFR ήταν 73,8 ml/min/1,73 m2. Το ιατρικό ιστορικό περιελάμβανε εγκεφαλικό επεισόδιο (15,4%), έμφραγμα μυοκαρδίου (40,0%) και περιφερική αρτηριακή νόσο (15,7%). Κατά την έναρξη, ποσοστό 26,9% των ασθενών έλαβε θεραπεία με αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού επεισοδίου (MACE): θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση MACE, εμφανίστηκε σε 1.247 από τους 9.650 ασθενείς που συμμετείχαν, με 579 πρωτοεμφανιζόμενα MACE (12,0%) να καταγράφονται μεταξύ των 4.825 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σεμαγλουτίδη, σε σύγκριση με 668 πρωτοεμφανιζόμενα MACE (13,8%) μεταξύ των 4.825 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Η ανωτερότητα της σεμαγλουτίδης έναντι του εικονικού φαρμάκου για την εμφάνιση MACE επιβεβαιώθηκε με αναλογία κινδύνου 0,86 [0,77, 0,96] [95% CI], που αντιστοιχεί σε σχετική μείωση κινδύνου για την εμφάνιση MACE κατά 14% (βλ. Σχήμα 2). Η μείωση της εμφάνισης MACE με σεμαγλουτίδη ίσχυε σε όλες τις υποομάδες βάσει ηλικίας, φύλου, φυλής, εθνικότητας, ΒΜΙ κατά την έναρξη ή επιπέδου νεφρικής δυσλειτουργίας.

Η ανάλυση του πρώτου σύνθετου νεφρικού συμβάματος (το πρώτο επιβεβαιωτικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο) οδήγησε σε αναλογία κινδύνου 0,91 [0,80, 1,05] [95% CI].

Εικονικό

)%(

φάρμακο

αμαβμύΣ

Από του στόματος Σεμαγλουτίδη

εμ

ςίενεθσA

HR: 0,86

95% CI [0,77 - 0,96]

Ασθενείς που διατρέχουν

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

κίνδυνο Από του στόματος σεμαγλουτίδη Εικονικό φάρμακο

Δεδομένα από την περίοδο της δοκιμής και βάσει πλήρους σετ ανάλυσης. Οι αθροιστικές εκτιμήσεις επίπτωσης βασίζονται στον χρόνο από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση MACE επιβεβαιωμένο από την EAC με θάνατο από μη καρδιαγγειακά αίτια που διαμορφώθηκε ως ανταγωνιστικός κίνδυνος χρησιμοποιώντας τον εκτιμητή Aalen-Johansen. Άτομα χωρίς συμβάματα ενδιαφέροντος εξετάστηκαν στο τέλος της δοκιμαστικής περιόδου παρατήρησής τους. Ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση MACE αναλύθηκε χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox με τη θεραπεία ως απόλυτο σταθερό παράγοντα. Η αναλογία κινδύνου και το διάστημα εμπιστοσύνης προσαρμόζονται για τον διαδοχικό σχεδιασμό της ομάδας χρησιμοποιώντας τη σειρά αναλογίας πιθανοτήτων. EAC: επιτροπή συμβαμάτων, MACE: μείζον ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό επεισόδιο.

Σχήμα 2: Χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση MACE Διάγραμμα συνάρτησης αθροιστικής επίπτωσης

Αριθμός συμβαμάτων/άτομα που αναλύθηκαν (Από του στόματος σεμαγλουτίδη, HR [95% CI] Εικονικό φάρμακο)

Πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία και συστατικά

Πρωτεύον καταληκτικό 0,86 [0,77, 0,96] 579/4.825, 668/4.825 σημείο (MACE)

Θάνατος από καρδιαγγειακά 0,93 [0,80, 1,09] 301/4.825, 320/4.825 αίτια

Μη θανατηφόρο έμφραγμα 0,74 [0,61, 0,89] 191/4.825, 253/4.825 μυοκαρδίου

Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό 0,88 [0,70, 1,11] 144/4.825, 161/4.825 επεισόδιο

Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία

Σύνθετο νεφρικό επεισόδιο 0,91 [0,80, 1,05] 403/4.825, 435/4.825

ΜΑLE 0,71 [0.52, 0,96] 71/4.825, 99/4.825 Οφείλεται στο Θάνατος κάθε αιτιολογίας Ο σε φ μ ε α ίλ γ ε λ τ ο α υ ι τ σ ίδ τ η η ε φ ι ά κ ρ ο μ νι α κ κ ό ο 0,91 [0,80, 1,02] 528/4.825, 577/4.825

0,6 0,8 1,0

Δεδομένα από την περίοδο της δοκιμής και βάσει πλήρους σετ ανάλυσης. Ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως το κάθε καταληκτικό σημείο αναλύθηκε χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox με τη θεραπεία ως απόλυτο σταθερό παράγοντα. Άτομα χωρίς συμβάματα ενδιαφέροντος εξετάστηκαν στο τέλος της δοκιμαστικής περιόδου παρατήρησής τους. Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, τα HR και CI προσαρμόστηκαν για τον ομαδικό διαδοχικό σχεδιασμό χρησιμοποιώντας τη διάταξη του λόγου πιθανοτήτων. Ο θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια περιλαμβάνει τόσο τον θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια όσο και τον θάνατο από απροσδιόριστα αίτια. HR: Αναλογία κινδύνου, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης. Σύνθετο νεφρικό επεισόδιο: καταληκτικό σημείο αποτελούμενο από θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια, θάνατο που σχετίζεται με τα νεφρά, εμφάνιση εμμένουσας μείωσης ≥ 50% του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (CKD-EPI) σε σύγκριση με την αρχική τιμή, εμφάνιση εμμένοντος eGFR (CKD-EPI) < 15 ml/min/1,73 m2 ή έναρξη χρόνιας νεφρικής υποκατάστασης (αιμοκάθαρση ή μεταμόσχευση νεφρών). MALE: Μείζονα ανεπιθύμητα επεισόδια των άκρων, σύνθετο καταληκτικό σημείο αποτελούμενο από νοσηλεία λόγω οξείας ή χρόνιας ισχαιμίας των άκρων.

Σχήμα 3: Επίδραση της θεραπείας στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο, τα συστατικά του και άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (SOUL)

PIONEER 6: Δοκιμή με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό σε ασθενείς με διαβήτη τύπου

2Σε διπλά τυφλή δοκιμή (PIONEER 6), 3.183 ασθενείς, ηλικίας 50 ετών ή μεγαλύτεροι, με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 οι οποίοι διέτρεχαν υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 14 mg μία φορά ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο επιπροσθέτως της πρότυπης φροντίδας. Η περίοδος διάμεσης παρατήρησης ήταν 16 μήνες. H PIONEER 6 ήταν μια προεγκριτική δοκιμή με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό (CVOT) σχεδιασμένη για καθιέρωση της καρδιαγγειακής ασφάλειας.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση ενός μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού επεισοδίου (MACE): θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο.

Ο συνολικός αριθμός πρώτων MACE ήταν 137: 61 (3,8%) με σεμαγλουτίδη και 76 (4,8%) με εικονικό φάρμακο. Η ανάλυση του χρόνου έως το πρώτο MACE οδήγησε σε HR 0,79 [0,57, 1,11]95% CI.

Σωματικό βάρος

Μέχρι το τέλος της θεραπείας, το 27-65,7% των ασθενών πέτυχε απώλεια βάρους ≥ 5% και το 6-34,7% πέτυχε απώλεια βάρους ≥ 10% με τη σεμαγλουτίδη, σε σύγκριση με 12-39% και 2-8%, αντίστοιχα, με τις συγκριτικές δραστικές ουσίες.

Στη δοκιμή SOUL με εκβάσεις που σχετίζονται με το καρδιαγγειακό, παρατηρήθηκε μείωση του σωματικού βάρους από την έναρξη έως την εβδομάδα 104 με τη σεμαγλουτίδη έναντι εικονικού φαρμάκου, επιπροσθέτως της πρότυπης φροντίδας (-4,22 kg έναντι -1,27 kg).

Αρτηριακή πίεση

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη μείωσε τη συστολική αρτηριακή πίεση κατά 2-7 mmHg.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Rybelsus σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον διαβήτη τύπου 2 (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Υπάρχουν δύο μορφές δισκίων σεμαγλουτίδης:

• 1,5 mg, 4 mg και 9 mg (στρογγυλά δισκία)
• 3 mg, 7 mg και 14 mg (ωοειδή δισκία).

Παρόμοια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια μπορεί να αναμένεται για τις δύο μορφές. Οι βιοϊσοδύναμες δόσεις των δύο μορφών περιγράφονται στον ακόλουθο πίνακα.

Απορρόφηση

Η από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη είχε χαμηλή απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα και ποικίλη απορρόφηση. Η ημερήσια χορήγηση σύμφωνα με τη συνιστώμενη δοσολογία σε συνδυασμό με τον μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής μειώνει τυχόν καθημερινή διακύμανση της έκθεσης.

Η φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης έχει χαρακτηριστεί εκτενώς σε υγιή άτομα και ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Μετά από χορήγηση από του στόματος, η μέγιστη συγκέντρωση σεμαγλουτίδης στο πλάσμα σημειώθηκε περίπου 1 ώρα μετά τη δόση. Η έκθεση σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από 4-5 εβδομάδες χορήγησης μία φορά ημερησίως. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, οι μέσες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου όπως περιγράφεται παρακάτω: 7 mg: Η μέση συγκέντρωση ήταν 7 nmol/l με ποσοστό 90% των ατόμων που λάμβαναν θεραπεία με σεμαγλουτίδη 7 mg να έχουν μέση συγκέντρωση μεταξύ 2 και 22 nmol/l. 14 mg: Η μέση συγκέντρωση ήταν 15 nmol/l με ποσοστό 90% των ατόμων που λάμβαναν θεραπεία με σεμαγλουτίδη 14 mg να έχουν μέση συγκέντρωση μεταξύ 4 και 45 nmol/l. 25 mg: Η μέση συγκέντρωση ήταν 47 nmol/l με ποσοστό 90% των ατόμων που λάμβαναν θεραπεία με σεμαγλουτίδη 25 mg να έχουν μέση συγκέντρωση μεταξύ 11 και 142 nmol/l. 50 mg: Η μέση συγκέντρωση ήταν 92 nmol/l με ποσοστό 90% των ατόμων που λάμβαναν θεραπεία με σεμαγλουτίδη 50 mg να έχουν μέσο όρο συγκέντρωσης μεταξύ 23 και 279 nmol/l.

Η συστηματική έκθεση της σεμαγλουτίδης αυξήθηκε με τρόπο αναλογικό προς τη δόση μεταξύ των μορφών (δηλαδή μεταξύ 7 mg και 14 mg και μεταξύ 25 mg και 50 mg), με υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα για τις περιεκτικότητες 25 mg και 50 mg.

Σύμφωνα με in vitro δεδομένα, το salcaprozate νάτριο διευκολύνει την απορρόφηση της σεμαγλουτίδης. Η σεμαγλουτίδη απορροφάται κυρίως στο στομάχι.

Η εκτιμώμενη βιοδιαθεσιμότητα της σεμαγλουτίδης είναι περίπου 1% για τις περιεκτικότητες 3 mg, 7 mg και 14 mg και μέχρι 2% για τις περιεκτικότητες 25 mg και 50 mg μετά από χορήγηση από του στόματος. Η ποικιλότητα της απορρόφησης μεταξύ των ατόμων ήταν υψηλή (ο συντελεστής διακύμανσης ήταν περίπου 100%). Η εκτίμηση της ενδοατομικής ποικιλότητας αναφορικά με τη βιοδιαθεσιμότητα δεν ήταν αξιόπιστη.

Η απορρόφηση της σεμαγλουτίδης μειώνεται όταν λαμβάνεται με τροφή ή μεγάλη ποσότητα νερού. Έχουν διερευνηθεί διαφορετικά δοσολογικά σχήματα σεμαγλουτίδης. Μελέτες δείχνουν ότι η μεγαλύτερη περίοδος νηστείας πριν και μετά τη χορήγηση δόσης έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερη απορρόφηση (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Ο εκτιμώμενος απόλυτος όγκος κατανομής είναι περίπου 8 l σε άτομα με διαβήτη τύπου 2. Η σεμαγλουτίδη δεσμεύεται εκτεταμένα στη λευκωματίνη πλάσματος (> 99%).

Βιομετασχηματισμός

Η σεμαγλουτίδη μεταβολίζεται μέσω πρωτεολυτικής διάσπασης της κύριας πεπτιδικής αλυσίδας και επακόλουθης β-οξείδωσης της πλευρικής αλυσίδας λιπαρών οξέων. Το ένζυμο ουδέτερη ενδοπεπτιδάση (NEP) αναμένεται να εμπλέκεται στον μεταβολισμό της σεμαγλουτίδης.

Αποβολή

Οι κύριες οδοί απέκκρισης ουσιών που σχετίζονται με τη σεμαγλουτίδη είναι μέσω των ούρων και των κοπράνων. Περίπου το 3% της απορροφώμενης δόσης απεκκρίνεται ως άθικτη σεμαγλουτίδη μέσω των ούρων.

Με ημιπερίοδο αποβολής 1 εβδομάδα περίπου, η σεμαγλουτίδη θα παραμένει στην κυκλοφορία για περίπου 5 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση. Η κάθαρση της σεμαγλουτίδης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 είναι περίπου 0,04 l/h.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Η ηλικία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης βάσει δεδομένων από κλινικές δοκιμές, στις οποίες συμμετείχαν ασθενείς ηλικίας έως 92 ετών.

Φύλο

Το φύλο δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης.

Φυλή και εθνικότητα

Η φυλή (Λευκός, Μαύρος ή Αφροαμερικανός, Ασιάτης) και η εθνικότητα (Ισπανός ή Λατίνος, μη Ισπανός ή μη Λατίνος) δεν είχαν καμία κλινικώς σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης.

Σωματικό βάρος

Το σωματικό βάρος είχε επίδραση στην έκθεση της σεμαγλουτίδης. Το μεγαλύτερο σωματικό βάρος συσχετίστηκε με χαμηλότερη έκθεση. Η σεμαγλουτίδη παρείχε επαρκή συστηματική έκθεση σε εύρος σωματικού βάρους 40-212 kg που αξιολογήθηκε στις κλινικές δοκιμές.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Η φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση έναντι ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε μια μελέτη με εφάπαξ ημερήσιες δόσεις σεμαγλουτίδης επί 10 συνεχόμενες ημέρες. Αυτό δείχτηκε επίσης για άτομα με διαβήτη τύπου 2 και νεφρική δυσλειτουργία, σύμφωνα με δεδομένα από μελέτες φάσης 3α.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Η φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία έναντι ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία σε μια μελέτη με εφάπαξ ημερήσιες δόσεις σεμαγλουτίδης επί 10 συνεχόμενες ημέρες.

Πάθηση του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα

Η παρουσία πάθησης του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα (χρόνια γαστρίτιδα ή/και γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Η φαρμακοκινητική αξιολογήθηκε σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με ή χωρίς παρουσία πάθησης του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα με χορήγηση εφάπαξ ημερήσιων δόσεων σεμαγλουτίδης επί 10 συνεχόμενες ημέρες. Αυτό δείχτηκε επίσης για άτομα με διαβήτη τύπου 2 και πάθηση του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα, σύμφωνα με δεδομένα από μελέτες φάσης 3α.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η σεμαγλουτίδη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων ή γονοτοξικότητας.

Οι μη θανατηφόροι όγκοι C-κυττάρων θυρεοειδή που παρατηρήθηκαν σε τρωκτικά αποτελούν επίδραση κοινή για αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1. Σε μελέτες καρκινογένεσης διάρκειας 2 ετών σε αρουραίους και ποντικούς, η σεμαγλουτίδη προκάλεσε όγκους C-κυττάρων θυρεοειδή σε κλινικώς σημαντικές εκθέσεις. Δεν παρατηρήθηκαν άλλοι όγκοι σχετιζόμενοι με τη θεραπεία. Οι όγκοι C-κυττάρων στα τρωκτικά προκαλούνται από έναν μη γονοτοξικό μηχανισμό που συντελείται ειδικά μέσω του υποδοχέα του GLP-1, στον οποίο είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα τα τρωκτικά. Η συσχέτιση για τον άνθρωπο θεωρείται χαμηλή, αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς.

Σε μελέτες γονιμότητας σε αρουραίους, η σεμαγλουτίδη δεν επηρέασε την απόδοση ζευγαρώματος ή τη γονιμότητα των αρσενικών. Σε θηλυκούς αρουραίους, παρατηρήθηκε μια αύξηση στη διάρκεια του οιστρικού κύκλου και μια μικρή μείωση των ωχρών σωματίων (corpora lutea) (ωορρηξίες) σε δόσεις που συσχετίστηκαν με απώλεια μητρικού βάρους.

Σε μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρουραίους, η σεμαγλουτίδη προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα σε επίπεδα χαμηλότερα από τις κλινικώς σημαντικές εκθέσεις. Η σεμαγλουτίδη προκάλεσε αξιοσημείωτες μειώσεις στο μητρικό σωματικό βάρος και μειώσεις στην επιβίωση και ανάπτυξη του εμβρύου. Στα έμβρυα, παρατηρήθηκαν μείζονες σκελετικές και σπλαγχνικές δυσπλασίες, συμπεριλαμβανομένων επιδράσεων στα μακρά οστά, τα πλευρά, τους σπονδύλους, την ουρά, τα αιμοφόρα αγγεία και τις κοιλίες του εγκεφάλου. Οι αξιολογήσεις του μηχανισμού δράσης έδειξαν ότι στην εμβρυοτοξικότητα εμπλεκόταν μια δυσλειτουργία της παροχής θρεπτικών ουσιών στο έμβρυο μέσω του λεκιθικού ασκού του αρουραίου, προκαλούμενη από υποδοχέα GLP-1. Λόγω των διαφορών ως προς την ανατομία και τη λειτουργία του λεκιθικού ασκού μεταξύ των ειδών και λόγω έλλειψης της έκφρασης των υποδοχέων GLP-1 στον λεκιθικό ασκό των πρωτευόντων θηλαστικών πλην του ανθρώπου, ο μηχανισμός αυτός θεωρείται απίθανο να έχει σημασία για τον άνθρωπο. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί η επίδραση της σεμαγλουτίδης απευθείας στο έμβρυο.

Σε μελέτες τοξικότητας στην ανάπτυξη σε κουνέλια και πιθήκους cynomolgus, παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα αποβολών και ελαφρώς αυξημένη συχνότητα εμβρυϊκών ανωμαλιών σε κλινικώς σχετιζόμενες εκθέσεις. Τα ευρήματα συνέπεσαν με την αξιοσημείωτη μείωση του μητρικού σωματικού βάρους έως και 16%. Δεν είναι γνωστό εάν αυτές οι επιδράσεις σχετίζονται με τη μειωμένη κατανάλωση τροφής από τη μητέρα ως άμεση επίδραση του GLP-1.

Η μεταγεννητική ανάπτυξη και εξέλιξη αξιολογήθηκαν σε πιθήκους cynomolgus. Τα βρέφη ήταν ελαφρώς μικρότερα κατά τον τοκετό, ωστόσο το μέγεθός τους αποκαταστάθηκε κατά τη διάρκεια της περιόδου θηλασμού.

Σε νεαρούς αρουραίους, η σεμαγλουτίδη προκάλεσε καθυστερημένη σεξουαλική ωρίμανση τόσο στα αρσενικά όσο και στα θηλυκά. Οι καθυστερήσεις αυτές δεν είχαν καμία επίδραση στη γονιμότητα και την αναπαραγωγική ικανότητα και των δύο φύλων ή στην ικανότητα διατήρησης της κύησης στα θηλυκά.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

3 mg, 7 mg και 14 mg: Nάτριο salcaprozate Ποβιδόνη Κ90 Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Μαγνήσιο στεατικό

25 mg και 50 mg: Nάτριο salcaprozate Μαγνήσιο στεατικό

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 mg: 2 χρόνια. 7 mg: 30 μήνες. 14 mg: 30 μήνες. 25 mg: 3 χρόνια. 50 mg: 3 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία κυψέλης για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία. Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες κυψέλης Αλουμινίου/Αλουμινίου. Μεγέθη συσκευασίας των: 10, 30, 60, 90 και 100 δισκίων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Δανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/20/1430/001 EU/1/20/1430/002 EU/1/20/1430/003 EU/1/20/1430/004 EU/1/20/1430/005 EU/1/20/1430/006 EU/1/20/1430/007 EU/1/20/1430/008 EU/1/20/1430/009 EU/1/20/1430/010 EU/1/20/1430/011 EU/1/20/1430/012 EU/1/20/1430/013 EU/1/20/1430/014 EU/1/20/1430/015 EU/1/20/1430/031 EU/1/20/1430/032 EU/1/20/1430/033 EU/1/20/1430/034 EU/1/20/1430/035 EU/1/20/1430/036 EU/1/20/1430/037 EU/1/20/1430/038 EU/1/20/1430/039 EU/1/20/1430/040

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 03 Απριλίου 2020 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 22 Νορμβρίου 2024

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.