Sarclisa

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

Sarclisa 20 mg/mL πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα mL πυκνού διαλύματος για την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει 20 mg isatuximab.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 100 mg isatuximab σε 5 mL πυκνού διαλύματος (100 mg/5 mL). Κάθε φιαλίδιο περιέχει 500 mg isatuximab σε 25 mL πυκνού διαλύματος (500 mg/25 mL).

Το isatuximab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα (mAb) ανοσοσφαιρίνης G1 (IgG1) που παρασκευάζεται σε κυτταρική σειρά θηλαστικών (Ωοθήκη Κινέζικου Κρικητού, CHO).

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε φιαλίδιο με 5 mL πυκνού διαλύματος προς έγχυση isatuximab περιέχει 1 mg πολυσορβικού 80. Κάθε φιαλίδιο με 25 mL πυκνού διαλύματος προς έγχυση isatuximab περιέχει 5 mg πολυσορβικού 80.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο διάλυμα, το οποίο ουσιαστικά δεν περιέχει ορατά σωματίδια (pH 6,0, ωσμωτικότητα κατά βάρος 350 έως 400 mOsm/kg).

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το isatuximab ενδείκνυται:

• σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες θεραπείες συμπεριλαμβανομένων της λεναλιδομίδης και ενός αναστολέα πρωτεασώματος, και εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου με την τελευταία θεραπεία.
• σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη, για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).
• σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων.
• σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, για τη θεραπεία εφόδου ενήλικων ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με isatuximab θα πρέπει να συνταγογραφείται από ειδικό στην αντιμετώπιση κακοηθειών. Το ενδοφλέβιο σκεύασμα isatuximab θα πρέπει να χορηγείται από έναν επαγγελματία υγείας, σε περιβάλλον στο οποίο υπάρχουν διαθέσιμα μέσα ανάνηψης.

Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή

Πρόληψη αντίδρασης στην έγχυση

Πριν από την έγχυση του isatuximab θα πρέπει να χρησιμοποιείται προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με τα παρακάτω φαρμακευτικά προϊόντα για τη μείωση του κινδύνου και της βαρύτητας των αντιδράσεων στην έγχυση (βλ. παράγραφο 4.4):

• Δεξαμεθαζόνη 40 mg από του στόματος ή ενδοφλεβίως (ή 20 mg από του στόματος ή ενδοφλεβίως για ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών): όταν χορηγείται σε συνδυασμό με isatuximab και πομαλιδομίδη, Δεξαμεθαζόνη 20 mg (ενδοφλεβίως τις ημέρες έγχυσης του isatuximab και/ή του carfilzomib και από του στόματος τις άλλες ημέρες): όταν χορηγείται σε συνδυασμό με isatuximab και carfilzomib. Δεξαμεθαζόνη 20 mg (ενδοφλεβίως τις ημέρες έγχυσης του isatuximab και από του στόματος τις άλλες ημέρες): όταν χορηγείται σε συνδυασμό με isatuximab, βορτεζομίμπη και λεναλιδομίδη.
• Μοντελουκάστη 10 mg από του στόματος (ή ισοδύναμο), τουλάχιστον στον κύκλο 1.
• Ακεταμινοφαίνη 650 mg έως 1.000 mg από του στόματος (ή ισοδύναμο).
• H2 ανταγωνιστές (ρανιτιδίνη 50 mg IV ή ισοδύναμο [π.χ., σιμετιδίνη]), ή από του στόματος αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (π.χ., ομεπραζόλη, εσομεπραζόλη).
• Διφαινυδραμίνη 25 mg έως 50 mg ενδοφλεβίως ή από του στόματος (ή ισοδύναμο [π.χ., σετιριζίνη, προμεθαζίνη, δεξχλωρφαινιραμίνη]). Προτιμάται η ενδοφλέβια χρήση τουλάχιστον για τις πρώτες 4 εγχύσεις.

Η παραπάνω συνιστώμενη δόση της δεξαμεθαζόνης (χορηγούμενη από του στόματος ή ενδοφλεβίως) αντιστοιχεί στη συνολική δόση που πρέπει να χορηγηθεί μόνο μία φορά πριν από την έγχυση, στα πλαίσια της προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής και της βασικής θεραπείας, πριν από τη χορήγηση του isatuximab και της πομαλιδομίδης, πριν από τη χορήγηση του isatuximab και του carfilzomib και πριν από τη χορήγηση του isatuximab, της βορτεζομίμπης και της λεναλιδομίδης.

Οι συνιστώμενοι παράγοντες της προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής θα πρέπει να χορηγούνται 15-60 λεπτά πριν από την έναρξη της έγχυσης του isatuximab. Για τους ασθενείς που δεν εμφανίζουν αντίδραση στην έγχυση κατά τις πρώτες 4 χορηγήσεις του isatuximab μπορεί να επανεξεταστεί η ανάγκη για λήψη προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής στις επόμενες χορηγήσεις.

Διαχείριση της ουδετεροπενίας

Θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση παραγόντων διέγερσης αποικιών (π.χ., G-CSF) για την άμβλυνση του κινδύνου ουδετεροπενίας. Σε περίπτωση εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 ή εμπύρετης ουδετεροπενίας και/ή ουδετεροπενικής λοίμωξης, η χορήγηση του isatuximab θα πρέπει να καθυστερήσει ή να παραληφθεί μέχρι την αποδρομή (βλ. παράγραφο 4.4).

Πρόληψη λοίμωξης

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης αντιβακτηριακής και αντιικής προφύλαξης (όπως η προφύλαξη από τον έρπητα ζωστήρα) σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση για το Sarclisa 20 mg/mL πυκνό διάλυμα για την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση είναι 10 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-Pd) ή σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη (Isa-Kd), ή σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-VRd).

Οι ασθενείς μπορούν να ξεκινήσουν τη θεραπεία χρησιμοποιώντας ενδοφλεβίως ή υποδορίως χορηγούμενο isatuximab. Οι ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν isatuximab ενδοφλεβίως μπορούν να μεταβούν σε υποδορίως χορηγούμενο isatuximab, οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας τους, μετά την ολοκλήρωση του κύκλου 1.

Τα δοσολογικά σχήματα του ενδοφλεβίως χορηγούμενου isatuximab παρέχονται στους Πίνακες 1, 2 και 3:

Πίνακας 1: Δοσολογικό σχήμα σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη ή σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη

Κάθε κύκλος θεραπείας αποτελείται από μία περίοδο 28 ημερών. Η θεραπεία επαναλαμβάνεται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

Πίνακας 2: Δοσολογικό σχήμα σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη για ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα (NDMM) οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ASCT)

Κάθε κύκλος θεραπείας αποτελείται από μία περίοδο 42 ημερών από τον κύκλο 1 έως τον κύκλο 4 και μία περίοδο 28 ημερών από τον κύκλο 5. Η θεραπεία επαναλαμβάνεται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

Πίνακας 3: Δοσολογικό σχήμα σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη για ασθενείς με NDMM οι οποίοι είναι κατάλληλοι για ASCT

Κάθε κύκλος θεραπείας αποτελείται από μία περίοδο 42 ημερών.

Παράλειψη δόσης

Το χρονοδιάγραμμα χορήγησης πρέπει να τηρείται προσεκτικά. Σε περίπτωση παράλειψης μιας προγραμματισμένης δόσης του isatuximab, χορηγήστε τη δόση το συντομότερο δυνατό και προσαρμόστε το χρονοδιάγραμμα της θεραπείας αναλόγως, διατηρώντας το μεσοδιάστημα των θεραπειών.

Προσαρμογές της δόσης

Δεν συνιστάται μείωση της δόσης του isatuximab.

Προσαρμογές της χορήγησης θα πρέπει να πραγματοποιούνται εάν οι ασθενείς εμφανίζουν αντιδράσεις στην έγχυση (βλ. «Τρόπος χορήγησης» παρακάτω) ή στην περίπτωση Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 ουδετεροπενίας ή εμπύρετης ουδετεροπενίας και/ή ουδετεροπενικής λοίμωξης (βλ. «Διαχείριση της ουδετεροπενίας» παραπάνω).

Για τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που χορηγούνται μαζί με το isatuximab, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η τρέχουσα περίληψη των χαρακτηριστικών του αντίστοιχου προϊόντος.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με ήπια (GFR ≥ 60 - < 90 mL/min/1,73 m2) έως σοβαρή (GFR < 30 mL/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (GFR < 15 mL/min/1,73 m2) (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 1 έως 1,5 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού (ULN) ή ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) > ULN). Τα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια (ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 φορές το ULN και οποιαδήποτε AST) και σοβαρή (ολική χολερυθρίνη > 3 φορές το ULN και οποιαδήποτε AST) ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 5.2), αλλά δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδηλώνουν ότι απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Εκτός από τις εγκεκριμένες ενδείξεις του, το σκεύασμα isatuximab για ενδοφλέβια χορήγηση έχει μελετηθεί σε παιδιά ηλικίας 28 ημερών έως κάτω των 18 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική οξεία λεμφοβλαστική ή μυελοβλαστική λευχαιμία, αλλά η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2.

Τρόπος χορήγησης

Το Sarclisa 20 mg/mL πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Ρυθμοί έγχυσης

Μετά την αραίωση, η έγχυση του isatuximab θα πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως με τον ρυθμό έγχυσης που παρουσιάζεται στον Πίνακα 4 παρακάτω (βλ. παράγραφο 5.1). Η σταδιακή κλιμάκωση του ρυθμού έγχυσης θα πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο μόνο επί απουσίας αντιδράσεων στην έγχυση (βλ. παράγραφο 4.8).

Πίνακας 4: Ρυθμοί έγχυσης κατά τη χορήγηση του isatuximab

Προσαρμογές της χορήγησης θα πρέπει να πραγματοποιούνται εάν οι ασθενείς εμφανίζουν αντιδράσεις στην έγχυση (βλ. παράγραφο 4.4)

• Σε ασθενείς που χρήζουν παρέμβασης (Βαθμού 2, μέτριες αντιδράσεις στην έγχυση), θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της έγχυσης και μπορούν να χορηγηθούν επιπλέον συμπτωματικά φαρμακευτικά προϊόντα. Μετά τη βελτίωση των συμπτωμάτων σε βαθμό ≤ 1 (ήπιες), η έγχυση του isatuximab μπορεί να συνεχιστεί στο ήμισυ του αρχικού ρυθμού έγχυσης υπό στενή παρακολούθηση και υποστηρικτική φροντίδα, αναλόγως των αναγκών. Εάν τα συμπτώματα δεν επανεμφανιστούν μετά από 30 λεπτά, ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να αυξηθεί στον αρχικό ρυθμό και στη συνέχεια να αυξάνεται σταδιακά, όπως φαίνεται στον Πίνακα 3.
• Εάν τα συμπτώματα δεν υποχωρήσουν ταχέως ή δεν βελτιωθούν σε Βαθμό ≤ 1 μετά τη διακοπή της έγχυσης του isatuximab, εμμένουν ή επιδεινωθούν παρά την χορήγηση κατάλληλων φαρμακευτικών προϊόντων, ή απαιτούν νοσηλεία, ή είναι απειλητικά για τη ζωή, η θεραπεία με το Sarclisa θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά και να χορηγείται πρόσθετη υποστηρικτική θεραπεία, αναλόγως των αναγκών.
• Σε περίπτωση Βαθμού ≥ 3 αντιδράσεων υπεραισθησίας ή αντιδράσεων στην έγχυση, η θεραπεία με isatuximab θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφονται με σαφήνεια.

Αντιδράσεις στην έγχυση

Αντιδράσεις στην έγχυση, κυρίως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας, έχουν παρατηρηθεί στο 38,2 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με isatuximab στη μελέτη ICARIA-MM, στο 45,8 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Isa-Kd στη μελέτη IKEMA, στο 24,0 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd στη μελέτη IMROZ και στο 12,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου στη μελέτη GMMG-HD7 (βλ. παράγραφο 4.8). Στη μελέτη ICARIA-MM, όλες οι αντιδράσεις στην έγχυση άρχισαν κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης του isatuximab και υποχώρησαν την ίδια ημέρα στο 98 % των εγχύσεων. Τα πιο συχνά συμπτώματα μίας αντίδρασης στην έγχυση περιελάμβαναν δύσπνοια, βήχα, ρίγη και ναυτία. Τα πιο συχνά σοβαρά σημεία και συμπτώματα περιελάμβαναν υπέρταση, δύσπνοια και βρογχόσπασμο. Στη μελέτη IKEMA, οι αντιδράσεις στην έγχυση εμφανίστηκαν την ημέρα της έγχυσης στο 99,2 % των επεισοδίων. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-Kd, το 94,4 % εκείνων που εμφάνισαν αντίδραση στην έγχυση (IR) την εμφάνισαν κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου της θεραπείας. Όλες οι αντιδράσεις στην έγχυση απέδραμαν. Τα πιο συχνά συμπτώματα μίας αντίδρασης στην έγχυση περιελάμβαναν βήχα, δύσπνοια, ρινική συμφόρηση, έμετο και ναυτία. Τα πιο συχνά σοβαρά σημεία και συμπτώματα περιελάμβαναν υπέρταση και δύσπνοια. Στη μελέτη IMROZ, οι IR ξεκίνησαν την ημέρα της έγχυσης σε όλους τους ασθενείς, κυρίως κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης του isatuximab, και υποχώρησαν την ίδια ημέρα στο 97,3 % των ασθενών. Όλες οι IR απέδραμαν. Τα πιο συχνά συμπτώματα μιας IR περιλάμβαναν δύσπνοια και ρίγη. Το πιο συχνό σοβαρό σημείο και σύμπτωμα ήταν η υπέρταση. Στη μελέτη GMMG-HD7, κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου, στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd και εμφάνισαν IR, η IR στο 88,1% των ασθενών εμφανίστηκε κατά την πρώτη έγχυση και στο 21,4% στις επόμενες εγχύσεις. Όλες οι IR απέδραμαν (βλ. παράγραφο 4.8). Ωστόσο, σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση συμπεριλαμβανομένων σοβαρών αναφυλακτικών αντιδράσεων έχουν επίσης παρατηρηθεί μετά τη χορήγηση του isatuximab. Έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές αντιδράσεις με θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8).

Για τη μείωση του κινδύνου και της βαρύτητας των αντιδράσεων στην έγχυση, στους ασθενείς θα πρέπει να χορηγείται προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή πριν από την έγχυση του isatuximab με μοντελουκάστη (τουλάχιστον στον κύκλο 1) ακεταμινοφαίνη, διφαινυδραμίνη ή ισοδύναμο. Η δεξαμεθαζόνη προορίζεται για χρήση τόσο ως προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή όσο και ως αγωγή για το μυέλωμα (βλ. παράγραφο 4.2). Τα ζωτικά σημεία θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά καθ’ όλη τη διάρκεια της έγχυσης του isatuximab. Όταν απαιτείται, διακόψτε την έγχυση του isatuximab και λάβετε τα κατάλληλα ιατρικά και υποστηρικτικά μέτρα (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν τα συμπτώματα δεν παρουσιάσουν βελτίωση σε βαθμό ≤ 1 μετά την διακοπή της έγχυσης του isatuximab, εμμένουν ή επιδεινωθούν παρά τη χορήγηση κατάλληλων φαρμακευτικών προϊόντων, απαιτούν νοσηλεία ή είναι απειλητικά για τη ζωή, διακόψτε οριστικά το isatuximab και ξεκινήστε κατάλληλη αντιμετώπιση. Σε περίπτωση αναφυλακτικής αντίδρασης ή απειλητικής για τη ζωή αντίδρασης στην έγχυση (βαθμού 4), διακόψτε οριστικά το Sarclisa και ξεκινήστε κατάλληλη αντιμετώπιση.

Ουδετεροπενία

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-Pd, ουδετεροπενία αναφέρθηκε ως μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή στο 96,1 % των ασθενών και ως ανεπιθύμητη ενέργεια (1) στο 46,7 % των ασθενών, ενώ ουδετεροπενία Βαθμού 3-4 που αναφέρθηκε ως μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή εμφανίστηκε στο 84,9 % των ασθενών και ως ανεπιθύμητη ενέργεια στο 45,4 % των ασθενών. Ουδετεροπενικές επιπλοκές παρατηρήθηκαν στο 30,3 % των ασθενών, το οποίο περιλαμβάνει 11,8 % εμπύρετη ουδετεροπενία και 25,0 % ουδετεροπενικές λοιμώξεις. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-Kd, ουδετεροπενία αναφέρθηκε ως μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή στο 54,8 % των ασθενών και ως ανεπιθύμητη ενέργεια (1) στο 4,5 % των ασθενών, ενώ ουδετεροπενία Βαθμού 3-4 που αναφέρθηκε ως μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή εμφανίστηκε στο 19,2 % των ασθενών (με 17,5 % Βαθμού 3 και 1,7 % Βαθμού 4) και ως ανεπιθύμητη ενέργεια στο 4,0 % των ασθενών. Ουδετεροπενικές επιπλοκές παρατηρήθηκαν στο 2,8 % των ασθενών, το οποίο περιλαμβάνει 1,1 % εμπύρετη ουδετεροπενία και 1,7 % ουδετεροπενικές λοιμώξεις. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd στη μελέτη IMROZ, αναφέρθηκε ουδετεροπενία ως μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή στο 87,5 % των ασθενών και ως ανεπιθύμητη ενέργεια στο 30 % των ασθενών, με την ουδετεροπενία Βαθμού 3-4 να έχει αναφερθεί ως μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή στο 54,4 % των ασθενών (με 35,7 % Βαθμού 3 και 18,6 % Βαθμού 4) και ως ανεπιθύμητη ενέργεια στο 30 % των ασθενών. Ουδετεροπενικές επιπλοκές έχουν παρατηρηθεί στο 12,5 % των ασθενών και περιλάμβαναν 2,3 % εμπύρετη ουδετεροπενία και 10,6 % ουδετεροπενική λοίμωξη. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου στη μελέτη GMMG-HD7, αναφέρθηκε ουδετεροπενία ως μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή στο 30,9% των ασθενών και ως ανεπιθύμητη ενέργεια στο 16,1% των ασθενών, με την ουδετεροπενία Βαθμού 3-4 να έχει αναφερθεί ως μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή στο 5,9% των ασθενών (με 3,1% Βαθμού 3 και 2,8% Βαθμού 4) και ως ανεπιθύμητη ενέργεια στο 16,1% των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να πραγματοποιείται περιοδική παρακολούθηση με γενική εξέταση αίματος. Οι ασθενείς με ουδετεροπενία θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία λοίμωξης. Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης του isatuximab. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο καθυστερήσεων της δόσης του isatuximab και χρήσης παραγόντων διέγερσης αποικιών (π.χ., G-CSF) για την άμβλυνση του κινδύνου ουδετεροπενίας (βλ. παράγραφο 4.2).

(1) Οι αιματολογικές εργαστηριακές τιμές καταγράφηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες μόνο εάν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας και/ή τροποποίηση της δόσης και/ή πληρούσαν κριτήριο σοβαρότητας.

Λοίμωξη

Υψηλότερη επίπτωση λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων βαθμού ≥ 3, κυρίως πνευμονία, λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και βρογχίτιδας, έχει εμφανιστεί με το isatuximab (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που λαμβάνουν isatuximab θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία λοίμωξης και θα πρέπει να ξεκινάει η κατάλληλη καθιερωμένη θεραπεία. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης αντιβακτηριακής και αντιικής προφύλαξης (όπως η προφύλαξη από τον έρπητα ζωστήρα) σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες

Στην ICARIA-MM, δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες (SPMs) αναφέρθηκαν σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 52,44 μηνών σε 10 ασθενείς (6,6 %) που έλαβαν θεραπεία με Isa-Pd και σε 3 ασθενείς (2 %) που έλαβαν θεραπεία με Pd. Οι SPM ήταν καρκίνοι του δέρματος σε 6 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-Pd και σε 3 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Pd, συμπαγείς όγκοι εκτός από καρκίνο του δέρματος σε 3 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-Pd (ένας ασθενής είχε επίσης κάποιο καρκίνο του δέρματος) και αιματολογική κακοήθεια (μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο) σε 1 ασθενή που υποβλήθηκε σε θεραπεία με Isa-Pd (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία μετά την εξαίρεση της νέας κακοήθειας, εκτός από δύο ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-Pd. Ο ένας ασθενής εμφάνισε μεταστατικό μελάνωμα και ο άλλος εμφάνισε μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο. Στη μελέτη IKEMA, σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 56,61 μηνών, SPMs αναφέρθηκαν σε 18 ασθενείς (10,2 %) που έλαβαν θεραπεία με Isa-Kd και σε 10 ασθενείς (8,2 %) που έλαβαν θεραπεία με Kd. Οι SPMs ήταν καρκίνοι του δέρματος σε 13 ασθενείς (7,3 %) που έλαβαν θεραπεία με Isa-Kd και σε 4 ασθενείς (3,3 %) που έλαβαν θεραπεία με Kd, συμπαγείς όγκοι εκτός από καρκίνο του δέρματος σε 7 ασθενείς (4,0 %) που έλαβαν θεραπεία με Isa-Kd και σε 6 ασθενείς (4,9 %) που έλαβαν θεραπεία με Kd και αιματολογική κακοήθεια (οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία) σε 1 ασθενή (0,8 %) στην ομάδα Kd. Για 1 ασθενή (0,6 %) στην ομάδα Isa-Kd, η αιτιολογία της SPM ήταν άγνωστη. Δύο ασθενείς (1,1 %) στην ομάδα Isa-Kd και ένας ασθενής (0,8 %) στην ομάδα Kd είχαν καρκίνο του δέρματος και συμπαγείς όγκους εκτός από καρκίνο του δέρματος (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με καρκίνο του δέρματος συνέχισαν τη θεραπεία μετά την εξαίρεση του καρκίνου του δέρματος. Οι συμπαγείς όγκοι εκτός από καρκίνο του δέρματος διαγνώστηκαν εντός 3 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας σε 3 ασθενείς (1,7 %) που έλαβαν θεραπεία με Isa-Kd και σε 2 ασθενείς (1,6 %) που έλαβαν θεραπεία με Kd. Στη μελέτη IMROZ, σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 59,73 μηνών, SPMs αναφέρθηκαν σε 42 ασθενείς (16,0 %) που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd (0,041 συμβάντα ανά ασθενοέτος) και σε 16 ασθενείς (8,8 %) που έλαβαν θεραπεία με VRd (0,026 συμβάντα ανά ασθενοέτος). Οι SPMs ήταν καρκίνοι του δέρματος σε 22 ασθενείς (8,4 %) που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd και σε 7 ασθενείς (3,9 %) που έλαβαν θεραπεία με VRd, συμπαγείς όγκοι εκτός καρκίνου του δέρματος σε 17 ασθενείς (6,5 %) που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd και σε 7 ασθενείς (3,9 %) που έλαβαν θεραπεία με VRd και αιματολογική κακοήθεια σε 3 ασθενείς (1,1 %) που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd και σε 2 ασθενείς (1,1 %) που έλαβαν θεραπεία με VRd. Οι ασθενείς με SPM καρκίνου του δέρματος συνέχισαν τη θεραπεία μετά την εξαίρεση του καρκίνου του δέρματος, εκτός από έναν ασθενή σε κάθε ομάδα θεραπείας. SPMs με θανατηφόρο έκβαση αναφέρθηκαν σε 6 ασθενείς (2,3 %) που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd (νευροενδοκρινικό καρκίνωμα του δέρματος, κακόηθες μελάνωμα, πλακώδες καρκίνωμα του δέρματος, πλακώδες καρκίνωμα του πνεύμονα, ορθοκολικός καρκίνος και αδενοκαρκίνωμα του ορθού) και σε 2 ασθενείς (1,1 %) που έλαβαν θεραπεία με VRd (μεταστάσεις στο περιτόναιο και αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου). Στη μελέτη GMMG-HD7, κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου, της θεραπείας εντατικοποίησης και της παρακολούθησης για ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε δευτερεύουσα τυχαιοποίηση, SPMs αναφέρθηκαν σε 2 ασθενείς (0,6%) που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd και 4 ασθενείς (1,2%) που έλαβαν θεραπεία με VRd. Οι SPMs ήταν καρκίνος του δέρματος σε 1 ασθενή (0,3%) που έλαβε θεραπεία με VRd, συμπαγείς όγκοι εκτός από καρκίνο του δέρματος σε 1 ασθενή (0,3%) που έλαβε θεραπεία με Isa-VRd και σε 2 ασθενείς (0,6%) που έλαβαν θεραπεία με VRd και αιματολογικές κακοήθειες σε 1 ασθενή (0,3%) που έλαβε θεραπεία με Isa-VRd και 1 ασθενή (0,3%) που έλαβε θεραπεία με VRd. Η συνολική επίπτωση των SPMs στο σύνολο των ασθενών που εκτέθηκαν στο isatuximab είναι 6,1 %. Οι ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν προσεκτικά τους ασθενείς πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας σύμφωνα με κατευθυντήριες οδηγίες της IMWG για την εμφάνιση SPMs και την έναρξη της θεραπείας, όπως ενδείκνυται.

Σύνδρομο λύσης όγκου

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνδρόμου λύσης όγκου (TLS) σε ασθενείς που έλαβαν isatuximab. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να λαμβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις.

Επίδραση στους ορολογικούς ελέγχους (έμμεση δοκιμασία αντισφαιρίνης)

Το isatuximab συνδέεται στο CD38 στα ερυθρά αιμοσφαίρια (RBC) και μπορεί να οδηγήσει σε ψευδώς θετική έμμεση δοκιμασία αντισφαιρίνης (έμμεση δοκιμασία Coombs). Αυτή η επίδραση στην έμμεση δοκιμασία Coombs μπορεί να παραμείνει για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία έγχυση του isatuximab. Για την αποφυγή πιθανών προβλημάτων με τη μετάγγιση RBC, οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με isatuximab θα πρέπει να υποβάλλονται σε προσδιορισμό της ομάδας αίματος και δοκιμασία ανίχνευσης αντισωμάτων (screening) πριν από την πρώτη έγχυση. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο φαινοτυπικού προσδιορισμού πριν από την έναρξη της θεραπείας με isatuximab σύμφωνα με την τοπική πρακτική. Εάν η θεραπεία με isatuximab έχει ήδη ξεκινήσει, θα πρέπει να ενημερωθεί η τράπεζα αίματος. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τον θεωρητικό κίνδυνο αιμόλυσης. Αν απαιτείται επειγόντως μετάγγιση, μπορούν να χορηγηθούν μη διασταυρωμένα ως προς ABO/Rh-συμβατά RBC σύμφωνα με τις πρακτικές της τοπικής τράπεζας αίματος (βλ. παράγραφο 4.5).

Επίδραση στον προσδιορισμό της πλήρους ανταπόκρισης

Το isatuximab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα IgG κάππα που μπορεί να ανιχνευτεί στις δοκιμασίες ηλεκτροφόρησης πρωτεϊνών ορού (SPE) και ανοσοκαθήλωσης (IFE) που χρησιμοποιούνται για την κλινική παρακολούθηση της ενδογενούς M πρωτεΐνης (βλ. παράγραφο 4.5). Αυτή η επίδραση μπορεί να επηρεάσει την ακρίβεια του προσδιορισμού της πλήρους ανταπόκρισης σε ορισμένους ασθενείς με πρωτεΐνη μυελώματος IgG κάππα. Αυτή η επίδραση μπορεί να παραμείνει για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση του isatuximab. Για τον καθορισμό της επίδρασης εξετάστηκαν είκοσι δύο ασθενείς στο σκέλος του Isa-Pd που πληρούσαν τα κριτήρια για πολύ καλή μερική ανταπόκριση (VGPR) και είχαν μόνο υπολειμματική θετικότητα στη δοκιμασία ανοσοκαθήλωσης. Τα δείγματα ορού από αυτούς τους ασθενείς εξετάστηκαν με φασματογραφία μάζας για τον διαχωρισμό του σήματος του isatuximab από το σήμα της Μ πρωτεΐνης του μυελώματος. Στο σκέλος Isa-Kd, από τους 27 ασθενείς που εντοπίστηκαν με πιθανή επίδραση και εξετάστηκαν με φασματογραφία μάζας στο επίπεδο ευαισθησίας της δοκιμασίας ανοσοκαθήλωσης (25 mg/dL), 15 ασθενείς με μη πλήρη ανταπόκριση (non-CR) σύμφωνα με την Ανεξάρτητη Επιτροπή Ανταπόκρισης (IRC) δεν εμφάνισαν ανιχνεύσιμη υπολειμματική Μ πρωτεΐνη του μυελώματος. Μεταξύ αυτών των 15 ασθενών, 11 ασθενείς είχαν πλασματοκύτταρα < 5 % στον μυελό των οστών. Αυτό δείχνει ότι 11 επιπλέον ασθενείς από τους 179 ασθενείς που έλαβαν Isa-Kd (6,1 %) θα μπορούσαν να έχουν CR ως βέλτιστη ανταπόκριση οδηγώντας σε πιθανό ποσοστό CR 45,8 % (βλ. παράγραφο 4.5).

Εκπαιδευτικά υλικά

Όλοι οι συνταγογράφοντες ιατροί που προτίθενται να συνταγογραφήσουν το isatuximab καθώς και οι επαγγελματίες υγείας σε τράπεζες αίματος/κέντρα μετάγγισης, πρέπει να διασφαλίζουν ότι έχουν λάβει και είναι εξοικειωμένοι με το εκπαιδευτικό υλικό για επαγγελματίες υγείας το οποίο έχει προετοιμαστεί για τη διαχείριση του κινδύνου επίδρασης στους ορολογικούς ελέγχους. Οι συνταγογράφοντες ιατροί πρέπει να εξηγήσουν στους ασθενείς ότι το isatuximab ενδέχεται να επηρεάσει τα αποτελέσματα των ορολογικών τους ελέγχων για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία δόση του isatuximab. Αυτό εξηγείται επίσης στην κάρτα ασθενούς, την οποία οι συνταγογράφοντες ιατροί πρέπει να δίνουν στους ασθενείς τη στιγμή της πρώτης δόσης του isatuximab. Στους ασθενείς πρέπει να δίδεται η οδηγία να έχουν μαζί τους την κάρτα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας και να τη δείχνουν στην ομάδα φροντίδας της υγείας τους.

Ηλικιωμένοι

Τα δεδομένα είναι περιορισμένα στον πληθυσμό ηλικιωμένων ηλικίας ≥ 85 ετών (βλ. παράγραφο 4.8).

Έκδοχο με γνωστή δράση

Αυτό το φάρμακο περιέχει 0,2 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε mL πυκνού διαλύματος προς έγχυση isatuximab, το οποίο ισοδυναμεί με 0,1 mg/kg σωματικού βάρους. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το isatuximab δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της πομαλιδομίδης ή του carfilzomib ή της βορτεζομίμπης ή της λεναλιδομίδης, ή αντιστρόφως.

Επίδραση σε ορολογικούς ελέγχους

Επειδή η πρωτεΐνη CD38 εκφράζεται στην επιφάνεια των ερυθρών αιμοσφαιρίων, το isatuximab, ένα anti-CD38 αντίσωμα, μπορεί να επηρεάσει τους ορολογικούς ελέγχους της τράπεζας αίματος με δυνητικά ψευδώς θετικές αντιδράσεις στις έμμεσες δοκιμασίες αντισφαιρίνης (έμμεσες δοκιμασίες Coombs), τις δοκιμασίες ανίχνευσης αντισωμάτων (screening), τις δοκιμασίες ταυτοποίησης αντισωμάτων και τις δοκιμασίες διασταύρωσης αντι-ανθρώπινης σφαιρίνης (AHG) σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με isatuximab (βλ. παράγραφο 4.4). Αυτή η επίδραση μπορεί να παραμείνει για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση του isatuximab. Οι μέθοδοι περιορισμού της επίδρασης περιλαμβάνουν την επεξεργασία των αντιδραστηρίων των RBC με διθειοθρεϊτόλη (DTT) ώστε να εμποδιστεί η σύνδεση του isatuximab, ή άλλες τοπικά επικυρωμένες μέθοδοι. Δεδομένου ότι το σύστημα ομάδων αίματος Kell είναι επίσης ευαίσθητο στην επεξεργασία με DTT, θα πρέπει να παρέχονται Kell-αρνητικές μονάδες μετά τον αποκλεισμό ή τον εντοπισμό αλλοαντισωμάτων χρησιμοποιώντας RBC τα οποία έχουν υποστεί επεξεργασία με DTT.

Επίδραση στις δοκιμασίες ηλεκτροφόρησης πρωτεϊνών ορού και ανοσοκαθήλωσης

Το isatuximab μπορεί να ανιχνευτεί στις δοκιμασίες ηλεκτροφόρησης πρωτεϊνών ορού (SPE) και ανοσοκαθήλωσης (IFE) που χρησιμοποιούνται για την παρακολούθηση των μονοκλωνικών ανοσοσφαιρινών της νόσου (Μ πρωτεΐνης) και θα μπορούσε να επηρεάσει την ακριβή ταξινόμηση της ανταπόκρισης με βάση τα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG) (βλ. παράγραφο 4.4). Αυτή η επίδραση μπορεί να παραμείνει για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση του isatuximab. Σε ασθενείς με εμμένουσα πολύ καλή μερική ανταπόκριση, όπου υπάρχει υποψία επηρεασμού από το isatuximab, εξετάστε το ενδεχόμενο να χρησιμοποιήσετε μια επικυρωμένη, ειδική για το isatuximab, δοκιμασία IFE (Sebia Hydrashift) για να διακρίνετε το isatuximab από τυχόν υπολειπόμενη ενδογενή Μ πρωτεΐνη στον ορό του ασθενούς, για να διευκολυνθεί ο προσδιορισμός μίας πλήρους ανταπόκρισης.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν θεραπεία με isatuximab θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 7 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Κύηση

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του isatuximab σε έγκυες γυναίκες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα σε ζώα με το isatuximab. Είναι γνωστό ότι τα μονοκλωνικά αντισώματα ανοσοσφαιρίνης G1 διαπερνούν τον πλακούντα μετά το πρώτο τρίμηνο της κύησης. Δεν συνιστάται η χρήση του isatuximab σε έγκυες γυναίκες.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το isatuximab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Είναι γνωστό ότι οι ανθρώπινες IgG απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα κατά τις πρώτες λίγες ημέρες μετά τη γέννηση και στη συνέχεια η συγκέντρωσή τους μειώνεται σε χαμηλά επίπεδα σε σύντομο χρονικό διάστημα. Ωστόσο, ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί κατά τη σύντομη αυτή περίοδο αμέσως μετά τη γέννηση. Για αυτή τη συγκεκριμένη περίοδο, πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με το isatuximab λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Στη συνέχεια, το isatuximab θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού εάν χρειάζεται από κλινική άποψη.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο και σε ζώα για τον προσδιορισμό της δυνητικής επίδρασης του isatuximab στη γονιμότητα των ανδρών και των γυναικών (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το isatuximab έχει ήπια έως μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Έχουν αναφερθεί κόπωση και ζάλη σε ασθενείς που λαμβάνουν isatuximab και αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Στη μελέτη ICARIA-MM, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ουδετεροπενία (46,7 %), αντιδράσεις στην έγχυση (38,2 %), πνευμονία (30,9 %), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (28,3 %), διάρροια (25,7 %) και βρογχίτιδα (23,7 %). Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 61,8 % των ασθενών που έλαβαν Isa-Pd. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πνευμονία (25,7 %) και εμπύρετη ουδετεροπενία (6,6 %). Οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 7,2 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Isa-Pd. Ανεπιθύμητες ενέργειες με θανατηφόρο έκβαση κατά τη διάρκεια της θεραπείας αναφέρθηκαν στο 7,9 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Isa-Pd (αυτές που εμφανίστηκαν σε πάνω από 1 % των ασθενών ήταν πνευμονία στο 1,3 % των ασθενών και άλλες λοιμώξεις στο 2,0 % των ασθενών).

Στη μελέτη IKEMA, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αντιδράσεις στην έγχυση (45,8 %), υπέρταση (36,7 %), διάρροια (36,2 %), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (36,2 %), πνευμονία (28,8 %), κόπωση (28,2 %), δύσπνοια (27,7 %), αϋπνία (23,7 %), βρογχίτιδα (22,6 %) και οσφυαλγία (22,0 %). Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 59,3 % των ασθενών που έλαβαν Isa-Kd. Η πιο συχνή σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η πνευμονία (21,5 %). Οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 8,5 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Isa-Kd. Ανεπιθύμητες ενέργειες με θανατηφόρο έκβαση κατά τη διάρκεια της θεραπείας αναφέρθηκαν στο 3,4 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Isa-Kd (αυτές που εμφανίστηκαν σε πάνω από 1 % των ασθενών ήταν πνευμονία και καρδιακή ανεπάρκεια, αμφότερες σε 1,1 % των ασθενών).

Στη μελέτη IMROZ, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι διάρροια (54,8 %), περιφερική αισθητική νευροπάθεια (54,4 %), πνευμονία (39,9 %), καταρράκτης (38,0 %), δυσκοιλιότητα (35,7 %), κόπωση (34,6 %), λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (34,2 %), περιφερικό οίδημα (32,7 %), ουδετεροπενία (30,0 % ως ανεπιθύμητη ενέργεια), αντίδραση στην έγχυση (23,6 %), αϋπνία (22,4 %), Covid-19 (22,4 %), οσφυαλγία (22,1 %), βρογχίτιδα (22,1 %) και εξασθένιση (21,7 %). Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 70,7 % των ασθενών που έλαβαν Isa-VRd. Η πιο συχνή σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η πνευμονία (29,7 %, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας από Covid-19). Ανεπιθύμητες ενέργειες με θανατηφόρο έκβαση που προέκυψαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας (TEAE Βαθμού 5) αναφέρθηκαν στο 11 % των ασθενών με Isa-VRd, συμπεριλαμβανομένων των λοιμωδών ανεπιθύμητων ενεργειών που προέκυψαν κατά τη θεραπεία (TEAE) Βαθμού 5 που εμφανίστηκαν στο 6,5 % των ασθενών. Οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 22,8 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd.

Στη μελέτη GMMG-HD7, κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πολυνευροπάθεια (18,8%), ουδετεροπενία (16,1%) και σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (12,4%). Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 35,2% των ασθενών που έλαβαν Isa-VRd. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πνευμονία (3,6%), πυρεξία (3,3%) και διάρροια (2,1%). Ανεπιθύμητες ενέργειες με θανατηφόρο έκβαση που προέκυψαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας (TEAE Βαθμού 5) αναφέρθηκαν στο 1,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd (λόγω COVID-19, πνευμονίας από ιό γρίπης, σηπτικής καταπληξίας και ενδοκρανιακής αιμορραγίας, κάθε μία αναφέρθηκε σε 0,3% των ασθενών). Οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιγράφονται χρησιμοποιώντας τους όρους των Συνήθων Κριτηρίων Τοξικότητας του NCI, του COSTART και του MedDRA. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), «μη γνωστή συχνότητα (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)». Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1) και μετά την εμπορική κυκλοφορία.

Πίνακας 5: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με isatuximab σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη

a Ο όρος πνευμονία αποτελεί ομαδοποίηση των ακόλουθων όρων: άτυπη πνευμονία, βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση, πνευμονία, πνευμονία από αιμόφιλο, πνευμονία από ιό γρίππης, πνευμονία από πνευμονιόκοκκο, πνευμονία από στρεπτόκοκκο, πνευμονία ιογενής, πνευμονία βακτηριακή, λοίμωξη από αιμόφιλο, λοίμωξη του πνεύμονα, πνευμονία από μύκητες και πνευμονία από pneumocystis jirovecii. b Βλ. «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών». c Με βάση τις δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας της μελέτης και κατά την περίοδο μετά τη θεραπεία. d Βάσει εμπειρίας μετά την εμπορική κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων και θανατηφόρων περιστατικών.

Πίνακας 6a: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με isatuximab σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη

a Ημερομηνία περικοπής δεδομένων 07 Φεβρουαρίου 2020. Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης = 20,73 μήνες. b Ο όρος πνευμονία αποτελεί ομαδοποίηση των ακόλουθων όρων: άτυπη πνευμονία, πνευμονία από pneumocystis jirovecii, πνευμονία, πνευμονία από ιό γρίππης, πνευμονία από λεγιονέλλα, πνευμονία από στρεπτόκοκκο, ιογενής πνευμονία και πνευμονική σήψη. c Βλ. «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών». d Ημερομηνία περικοπής δεδομένων 07 Φεβρουαρίου 2023. Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης = 56,61 μήνες. Με βάση τις δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας της μελέτης και κατά την περίοδο μετά τη θεραπεία. e Βάσει εμπειρίας μετά την εμπορική κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων και θανατηφόρων περιστατικών.

Πίνακας 7: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι δεν ήταν κατάλληλοι για μεταμόσχευση και έλαβαν θεραπεία με isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη

Συχνότητα Επίπτωση Κατηγορία / Ανεπιθύμητη ενέργεια (N = 336) οργανικό σύστημα Οποιουδήποτε Βαθμού ≥ 3 βαθμού Προτιμώμενος όρος

Λοιμώξεις και Πνευμονίαa Πολύ συχνές 34,2 % 24,1 %

παρασιτώσεις

Βρογχίτιδα Πολύ συχνές 22,6 % 3,0 %

Covid-19 Πολύ συχνές 19,9 % 1,2 %

Πίνακας 8: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι ήταν κατάλληλοι για μεταμόσχευση και έλαβαν θεραπεία με isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη

a Ο όρος πνευμονία αποτελεί ομαδοποίηση των ακόλουθων όρων: Πνευμονία, πνευμονία από ιό γρίπης, άτυπη πνευμονία, πνευμονία από μύκητες. b Βλ. «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών». c Βάσει εμπειρίας μετά την εμπορική κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων και θανατηφόρων περιστατικών.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αντιδράσεις στην έγχυση

Στη μελέτη ICARIA-MM, αντιδράσεις στην έγχυση αναφέρθηκαν σε 58 ασθενείς (38,2 %) που έλαβαν θεραπεία με isatuximab. Όλοι οι ασθενείς με αντιδράσεις στην έγχυση, τις εμφάνισαν κατά τη διάρκεια της 1ης έγχυσης του isatuximab, ενώ 3 ασθενείς (2,0 %) εμφάνισαν επίσης αντιδράσεις στην έγχυση κατά τη 2η έγχυση και 2 ασθενείς (1,3 %) κατά την 4η έγχυση. Αντιδράσεις στη έγχυση Βαθμού 1 αναφέρθηκαν στο 3,9 %, Βαθμού 2 στο 31,6 %, Βαθμού 3 στο 1,3 % και Βαθμού 4 στο 1,3 % των ασθενών. Όλες οι αντιδράσεις στην έγχυση ήταν αναστρέψιμες και απέδραμαν την ίδια ημέρα στο 98 % των εγχύσεων. Τα σημεία και τα συμπτώματα των αντιδράσεων στην έγχυση Βαθμού 3 ή 4 περιελάμβαναν δύσπνοια, υπέρταση και βρογχόσπασμο. Η επίπτωση της προσωρινής διακοπής της έγχυσης λόγω αντιδράσεων στην έγχυση ήταν 28,9 %. Ο διάμεσος χρόνος έως την προσωρινή διακοπή της έγχυσης ήταν 55 λεπτά.

Διακοπή της θεραπείας λόγω αντίδρασης στην έγχυση αναφέρθηκε στο 2,6 % των ασθενών στην ομάδα που λάμβανε Isa-Pd. Στη μελέτη IKEMA, αντιδράσεις στην έγχυση αναφέρθηκαν σε 81 ασθενείς (45,8 %) που έλαβαν θεραπεία με Isa-Kd. Αντιδράσεις στην έγχυση Βαθμού 1 αναφέρθηκαν στο 13,6 %, Βαθμού 2 στο 31,6 % και Βαθμού 3 στο 0,6 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Isa-Kd. Όλες οι αντιδράσεις στην έγχυση ήταν αναστρέψιμες και απέδραμαν την ίδια ημέρα στο 73,8 % των επεισοδίων στους ασθενείς που έλαβαν Isa-Kd και σε πάνω από 2 ημέρες στο 2,5 % των επεισοδίων στους ασθενείς που έλαβαν Isa-Kd. Τα σημεία και τα συμπτώματα των αντιδράσεων στην έγχυση Βαθμού 3 περιελάμβαναν δύσπνοια και υπέρταση. Το ποσοστό των ασθενών με προσωρινή διακοπή της έγχυσης του isatuximab λόγω αντιδράσεων στην έγχυση ήταν 29,9 %. Ο διάμεσος χρόνος έως την προσωρινή διακοπή της έγχυσης του isatuximab ήταν 63 λεπτά. Η θεραπεία με isatuximab διεκόπη στο 0,6 % των ασθενών λόγω αντιδράσεων στην έγχυση. Στη μελέτη IMROZ, αντιδράσεις στην έγχυση αναφέρθηκαν σε 63 ασθενείς (24,0 %) που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd. IRs Βαθμού 1 αναφέρθηκαν στο 1,9 %, Βαθμού 2 στο 21,3 %, Βαθμού 3 στο 0,4 % και Βαθμού 4 στο 0,4 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd. Οι IRs ξεκίνησαν την ημέρα της έγχυσης σε όλους τους ασθενείς, κυρίως κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης του isatuximab, και υποχώρησαν την ίδια ημέρα στο 97,3 % των ασθενών. Όλες οι IRs υποχώρησαν. Τα σημεία και τα συμπτώματα των IRs Βαθμού 3 ή 4 περιλάμβαναν υπέρταση, βρογχόσπασμο και υποξία. Το ποσοστό των ασθενών με προσωρινή διακοπή της έγχυσης του isatuximab λόγω αντιδράσεων στην έγχυση ήταν 20,9 %. Ο διάμεσος χρόνος έως την προσωρινή διακοπή της έγχυσης του isatuximab ήταν 66,0 λεπτά. Το isatuximab διακόπηκε στο 0,8 % των ασθενών λόγω αντιδράσεων στην έγχυση. Στη μελέτη GMMG-HD7, κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου, αντιδράσεις στην έγχυση αναφέρθηκαν σε 42 ασθενείς (12,7%) που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd. Στη μελέτη δεν καταγράφηκαν οι αντιδράσεις στην έγχυση Βαθμού 1. Αντιδράσεις στην έγχυση Βαθμού 2 αναφέρθηκαν στο 11,8%, Βαθμού 3 στο 0,6% και Βαθμού 4 στο 0,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd. Όλες οι αντιδράσεις στην έγχυση απέδραμαν. Το ποσοστό των ασθενών με προσωρινή διακοπή της έγχυσης του isatuximab λόγω αντιδράσεων στην έγχυση ήταν 7,6%. Η θεραπεία με isatuximab διεκόπη οριστικά στο 0,3 % των ασθενών λόγω αντιδράσεων στην έγχυση (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Λοιμώξεις

Στη μελέτη ICARIA-MM, η επίπτωση λοιμώξεων Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου ήταν 42,8 %. Η πνευμονία ήταν η πιο συχνά αναφερόμενη σοβαρή λοίμωξη, με το βαθμό 3 να καταγράφεται στο 21,7 % των ασθενών της ομάδας Isa-Pd σε σύγκριση με το 16,1 % των ασθενών της ομάδας Pd, και με το βαθμό 4 να καταγράφεται στο 3,3 % των ασθενών της ομάδας Isa-Pd σε σύγκριση με το 2,7 % των ασθενών της ομάδας Pd. Οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω λοίμωξης αναφέρθηκε στο 2,6 % των ασθενών της ομάδας Isa-Pd σε σύγκριση με 5,4 % των ασθενών της ομάδας Pd. Θανατηφόρες λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 3,3 % των ασθενών της ομάδας Isa-Pd και στο 4,0 % των ασθενών της ομάδας Pd. Στη μελέτη IKEMA, η επίπτωση λοιμώξεων Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου ήταν 38,4 %. Η πνευμονία ήταν η πιο συχνά αναφερόμενη σοβαρή λοίμωξη, με το Βαθμό 3 να καταγράφεται στο 15,8 % των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd σε σύγκριση με το 10,7 % στην ομάδα Kd και με το Βαθμό 4 να καταγράφεται στο 3,4 % των ασθενών της ομάδας Isa-Kd σε σύγκριση με το 2,5 % στην ομάδα Kd. Η θεραπεία διακόπηκε οριστικά λόγω λοίμωξης στο 2,8 % των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd σε σύγκριση με το 4,9 % στην ομάδα Kd. Θανατηφόρες λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 2,3 % των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd και στο 0,8 % των ασθενών στην ομάδας Kd. Στη μελέτη IMROZ, η επίπτωση λοιμώξεων Βαθμού 3 και άνω ήταν 44,9 % στην ομάδα Isa-VRd και 38,1 % στην ομάδα VRd. Η πνευμονία ήταν η πιο συχνά αναφερόμενη σοβαρή λοίμωξη, με τον Βαθμό 3 να καταγράφεται στο 25,1 % των ασθενών της ομάδας Isa-VRd σε σύγκριση με το 15,5 % των ασθενών της ομάδας VRd, τον Βαθμό 4 στο 2,3 % των ασθενών της ομάδας Isa-VRd σε σύγκριση με το 3,9 % των ασθενών της ομάδας VRd. Πνευμονία Βαθμού 5, με βάση τον προτιμώμενο όρο, εμφανίστηκε στο 1,5 % των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd σε σύγκριση με το 1,1 % στην ομάδα VRd. Οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω λοίμωξης αναφέρθηκε στο 8,4 % των ασθενών της ομάδας Isa-VRd σε σύγκριση με 9,4 % των ασθενών της ομάδας VRd. Θανατηφόρες λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 6,5 % των ασθενών της ομάδας Isa-VRd και στο 4,4 % των ασθενών της ομάδας VRd. Στη μελέτη GMMG-HD7, κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου, η επίπτωση λοιμώξεων Βαθμού 3 και άνω ήταν 13% στην ομάδα Isa-VRd και 10,1% στην ομάδα VRd. Η πνευμονία ήταν η πιο συχνά αναφερόμενη σοβαρή λοίμωξη, με περιστατικά Βαθμού ≥3 να αναφέρονται στο 3,9% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd σε σύγκριση με το 2,1% στην ομάδα VRd. Οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω λοίμωξης αναφέρθηκε στο 0,3% των ασθενών της ομάδας Isa-VRd σε σύγκριση με 0,9% των ασθενών της ομάδας VRd. (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές μελέτες για υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, αναφέρθηκε ο έρπης ζωστήρας στο 2,0 % των ασθενών. Στην ICARIA-MM, η συχνότητα εμφάνισης του έρπητα ζωστήρα ήταν 4,6 % στην ομάδα Isa-Pd σε σύγκριση με 0,7 % στην ομάδα Pd και στην IKEMA, η συχνότητα εμφάνισης ήταν 2,3 % στην ομάδα Isa-Kd σε σύγκριση με 1,6 % στην ομάδα Kd. Σε κλινικές μελέτες για το νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα, έρπης ζωστήρας αναφέρθηκε στο 3,3 % των ασθενών. Στη μελέτη IMROZ, η επίπτωση του έρπητα ζωστήρα ήταν 5,7 % στην ομάδα Isa-VRd σε σύγκριση με 5,5 % στην ομάδα VRd. Στη μελέτη GMMG-HD7, κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου, η επίπτωση του έρπητα ζωστήρα ήταν 0,9% στην ομάδα Isa-VRd σε σύγκριση με 0,3% στην ομάδα VRd.

Καρδιακή ανεπάρκεια

Στη μελέτη IKEMA, καρδιακή ανεπάρκεια (περιλαμβάνονται καρδιακή ανεπάρκεια, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας και πνευμονικό οίδημα) αναφέρθηκε στο 7,3 % των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd (4,0 % Βαθμού ≥ 3) και στο 6,6 % των ασθενών στην ομάδα Kd (4,1 % Βαθμού ≥ 3). Σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρήθηκε στο 4,0 % των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd και στο 3,3 % των ασθενών στην ομάδα Kd. Καρδιακή ανεπάρκεια με θανατηφόρο έκβαση κατά τη διάρκεια της θεραπείας αναφέρθηκε στο 1,1 % των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd, ενώ δεν αναφέρθηκε στην ομάδα Kd (βλ. τρέχουσες πληροφορίες συνταγογράφησης για το carfilzomib).

Αιματολογικές εργαστηριακές τιμές

Πίνακας 9: Αιματολογικές μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές σε ασθενείς που έλαβαν isatuximab σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη έναντι πομαλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης (ICARIA-MM)

Ο παρονομαστής που χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό του ποσοστού είναι ο αριθμός των ασθενών με τουλάχιστον 1 αξιολόγηση της εργαστηριακής εξέτασης κατά τη διάρκεια της εξεταζόμενης περιόδου παρατήρησης.

Πίνακας 10: Αιματολογικές μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές σε ασθενείς που έλαβαν isatuximab σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη έναντι carfilzomib και δεξαμεθαζόνης (IKEMA)

Ο παρονομαστής που χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό του ποσοστού είναι ο αριθμός των ασθενών με τουλάχιστον 1 αξιολόγηση της εργαστηριακής εξέτασης κατά τη διάρκεια της εξεταζόμενης περιόδου παρατήρησης.

Πίνακας 11: Αιματολογικές μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές σε ασθενείς που έλαβαν isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη έναντι βορτεζομίμπης, λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης (IMROZ και TCD13983)

Πίνακας 12: Αιματολογικές μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές σε ασθενείς που έλαβαν isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη έναντι βορτεζομίμπης, λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου (GMMG-HD7)

Ο παρονομαστής που χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό του ποσοστού είναι ο αριθμός των ασθενών με τουλάχιστον 1 αξιολόγηση της εργαστηριακής εξέτασης κατά τη διάρκεια της εξεταζόμενης περιόδου παρατήρησης.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Από το σύνολο των ασθενών στις κλινικές μελέτες του isatuximab, το 42,7 % (763 ασθενείς) ήταν κάτω των 65 ετών, το 43,2 % (772 ασθενείς) ήταν 65-74 ετών και το 14,1 % (252 ασθενείς) ήταν 75 ετών και άνω. Παρατηρήθηκαν διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ των μεγαλύτερων και των μικρότερων ηλικιακών ομάδων. TEAE Βαθμού > 3 αναφέρθηκαν στο 64,7 % των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών, στο 79,7 % των ασθενών ηλικίας 65-74 ετών και στο 76,6 % των ασθενών ηλικίας 75 ετών και άνω, και TEAE Βαθμού 5 αναφέρθηκαν στο 5,6 % των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών, στο 7,5 % των ασθενών ηλικίας 65-74 ετών και στο 12,3 % των ασθενών ηλικίας 75 ετών και άνω. Σοβαρά TEAE αναφέρθηκαν στο 46,7 % των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών, στο 59,3 % των ασθενών ηλικίας 65-74 ετών και στο 61,1 % των ασθενών ηλικίας 75 ετών και άνω. TEAE που οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας αναφέρθηκαν στο 6,4 % των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών, στο 14,4 % των ασθενών ηλικίας 65-74 ετών και στο 15,9 % των ασθενών ηλικίας 75 ετών και άνω. Στη μελέτη IMROZ, TEAE Βαθμού 5 δεν αναφέρθηκαν σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών, αναφέρθηκαν στο 10,7 % των ασθενών ηλικίας 65-74 ετών και στο 13,2 % των ασθενών ηλικίας 75 ετών και άνω. Στη μελέτη GMMG-HD7, συμπεριλήφθηκαν μόνο ασθενείς ηλικίας έως 70 ετών. Κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου, TEAE Βαθμού ≥3 αναφέρθηκαν στο 59,7% των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών και στο 77,8% των ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω. TEAE που οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας αναφέρθηκαν στο 1,6% των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών και στο 8,3% των ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω και TEAE Βαθμού 5 αναφέρθηκαν στο 0,8% των ασθενών ηλικίας κάτω των 65 ετών και στο 2,8% των ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω.

Ανοσογονικότητα

Σε 9 κλινικές μελέτες (N=1.023) στο υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα (RRMM) με isatuximab ως μονοθεραπεία και ως θεραπεία συνδυασμού, συμπεριλαμβανομένων της μελέτης ICARIA-MM και της μελέτης IKEMA, η επίπτωση επαγόμενων από τη θεραπεία αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου (ADA) ήταν < 2 %. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση των ADA στη φαρμακοκινητική, την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του isatuximab. Σε 3 κλινικές μελέτες (N=383) στο νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα (NDMM) με isatuximab σε θεραπεία συνδυασμού με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, συμπεριλαμβανομένης της IMROZ και της GMMG-HD7, η επίπτωση ADA κυμαινόταν από 9,1 % έως 21,6 %. Στη μελέτη IMROZ και στη μελέτη GMMG-HD7, στο 60% (15 από τις 25) και στο 50% (4 από τις 8) των περιπτώσεων, αντίστοιχα, τα επαγόμενα από τη θεραπεία ADA ήταν εξουδετερωτικά. Στο NDMM, παρατηρήθηκε τάση για χαμηλότερη έκθεση στους ασθενείς που ήταν θετικοί σε ADA. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση των ADA στην αποτελεσματικότητα του isatuximab. Δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με την ασφάλεια λόγω της μικρής υποομάδας των ασθενών που ήταν θετικοί σε ADA.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μια φάσης 2 μελέτη μονού σκέλους που διεξήχθη σε 67 παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία ή οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία, όλοι εκ των οποίων ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την ασφάλεια, ανεπιθύμητες ενέργειες που προέκυψαν κατά τη θεραπεία (TEAE) Βαθμού ≥ 3 αναφέρθηκαν στο 79,1 % των ασθενών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που προέκυψαν κατά τη θεραπεία (TEAE) Βαθμού ≥ 3 που εμφανίστηκαν σε > 10 % των ασθενών περιλάμβαναν εμπύρετη ουδετεροπενία (41,8 %), σηπτικό σοκ (11,9 %) και στοματίτιδα (10,4 %). Η προσθήκη isatuximab σε τυπικές χημειοθεραπείες δεν τροποποίησε το αναμενόμενο προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε με τις τυπικές χημειοθεραπείες σε αυτόν τον παιδιατρικό πληθυσμό και ήταν σύμφωνη με το προφίλ ασφάλειας του isatuximab για ενήλικες με πολλαπλό μυέλωμα στις μελέτες ICARIA και IKEMA (βλ. παράγραφο 4.2).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Σημεία και συμπτώματα

Δεν υπάρχει εμπειρία με υπερδοσολογία με το isatuximab σε κλινικές μελέτες. Στις κλινικές μελέτες έχουν χορηγηθεί ενδοφλέβιες δόσεις isatuximab έως 20 mg/kg.

Αντιμετώπιση

Δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με isatuximab. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, παρακολουθείστε τον ασθενή για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και λάβετε αμέσως όλα τα κατάλληλα μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων, κωδικός ATC: L01FC02.

Μηχανισμός δράσης

Το isatuximab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα προερχόμενο από IgG1, το οποίο συνδέεται σε έναν ειδικό εξωκυττάριο επίτοπο του υποδοχέα CD38. Το CD38 είναι μία διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη που εκφράζεται σε υψηλό βαθμό στα κύτταρα του πολλαπλού μυελώματος.

In vitro, το isatuximab δρα μέσω μηχανισμών που εξαρτώνται από την Fc της IgG όπως: εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρική κυτταροτοξικότητα (ADCC), εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρική φαγοκυττάρωση (ADCP) και εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητα (CDC). Επιπλέον, το isatuximab μπορεί επίσης να προκαλέσει θάνατο των κυττάρων του όγκου προκαλώντας απόπτωση μέσω ενός μηχανισμού που δεν εξαρτάται από την Fc.

In vitro, το isatuximab αναστέλλει την ενζυμική δράση του CD38 η οποία καταλύει τη σύνθεση και την υδρόλυση της κυκλικής ADP-ριβόζης (cADPR), ενός παράγοντα κινητοποίησης του ασβεστίου. Το isatuximab αναστέλλει την παραγωγή cADPR από το εξωκυττάριο νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτίδιο (NAD) στα κύτταρα πολλαπλού μυελώματος.

In vitro, το isatuximab μπορεί να ενεργοποιήσει τα NK κύτταρα επί απουσίας νεοπλασματικών κυττάρων-στόχων θετικών στο CD38. In vivo, παρατηρήθηκε μείωση του απόλυτου αριθμού του συνόλου των CD16+ και CD56+ NK κυττάρων, των CD19+ B-κυττάρων, των CD4+ T-κυττάρων και TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) στο περιφερικό αίμα ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με isatuximab.

Σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, η μονοθεραπεία με isatuximab οδήγησε σε κλωνική επέκταση του φάσματος των υποδοχέων T-κυττάρων, ενδεικτική επίκτητης ανοσολογικής ανταπόκρισης.

Ο συνδυασμός isatuximab και πομαλιδομίδης in vitro ενισχύει την κυτταρική λύση των κυττάρων του πολλαπλού μυελώματος που εκφράζουν το CD38 από δραστικά κύτταρα (ADCC), καθώς και με άμεση θανάτωση των κυττάρων του όγκου σε σύγκριση με εκείνη του isatuximab μεμονωμένα. Ζωικά πειράματα in vivo στα οποία χρησιμοποιήθηκε ανθρώπινο μοντέλο ξενομοσχεύματος πολλαπλού μυελώματος σε ποντικούς έδειξαν ότι ο συνδυασμός isatuximab και πομαλιδομίδης οδηγεί σε ενισχυμένη αντινεοπλασματική δράση σε σύγκριση με τη δράση του isatuximab ή της πομαλιδομίδης μεμονωμένα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα

ICARIA-MM (EFC14335)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του isatuximab σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη αξιολογήθηκαν στην ICARIA-MM (EFC14335), μία πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, 2 σκελών, φάσης III μελέτη σε ασθενείς με υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα. Οι ασθενείς είχαν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένης της λεναλιδομίδης και ενός αναστολέα πρωτεασώματος, και είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια της προηγούμενης θεραπείας ή εντός 60 ημερών μετά το τέλος της. Οι ασθενείς με πρωτοπαθή ανθεκτική νόσο αποκλείστηκαν.

Συνολικά 307 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να λάβουν isatuximab σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-Pd, 154 ασθενείς) ή πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Pd, 153 ασθενείς). Η θεραπεία χορηγήθηκε και στις δύο ομάδες σε κύκλους των 28 ημερών έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Το isatuximab 10 mg/kg χορηγήθηκε ως I.V. έγχυση κάθε εβδομάδα στον πρώτο κύκλο και κάθε δύο εβδομάδες μετέπειτα. Η πομαλιδομίδη 4 mg χορηγήθηκε από του στόματος μία φορά την ημέρα από την ημέρα 1 έως την ημέρα 21 κάθε κύκλου διάρκειας 28 ημερών. Η δεξαμεθαζόνη (χορηγούμενη από του στόματος/ενδοφλεβίως) 40 mg (20 mg για ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών) χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου διάρκειας 28 ημερών.

Συνολικά, τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη της μελέτης ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας, με ορισμένες μικρές διαφορές. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 67 έτη (εύρος 3686) και το 19,9 % των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η ECOG PS ήταν 0 στο 35,7 % των ασθενών στο σκέλος του isatuximab και στο 45,1 % των ασθενών στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης, 1 στο 53,9 % των ασθενών στο σκέλος του isatuximab και στο 44,4 % των ασθενών στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης και 2 στο 10,4 % των ασθενών στο σκέλος του isatuximab και στο 10,5 % των ασθενών στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης, 10,4 % των ασθενών στο σκέλος του isatuximab έναντι 10,5 % στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης εντάχθηκαν στη μελέτη με ιστορικό ΧΑΠ ή άσθματος και 38,6 % έναντι 33,3 % των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 60 mL/min/1,73 m²) εντάχθηκαν στο σκέλος του isatuximab έναντι του σκέλους του φαρμάκου σύγκρισης, αντίστοιχα. Το στάδιο σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν I στο 37,5 % (41,6 % στο σκέλος του isatuximab και 33,3 % στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης), II στο 35,5 % (34,4 % στο σκέλος του isatuximab και στο 36,6 % στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης) και III στο 25,1 % (22,1 % στο σκέλος του isatuximab και στο 28,1 % στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης) των ασθενών. Συνολικά, το 19,5 % των ασθενών (15,6 % στο σκέλος του isatuximab και 23,5 % στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης) είχαν χρωμοσωμικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου κατά την ένταξη στη μελέτη, del(17p), t(4;14) και t(14;16) υπήρχαν στο 12,1 % (9,1 % στο σκέλος του isatuximab και 15,0 % στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης), στο 8,5 % (7,8 % στο σκέλος του isatuximab και 9,2 % στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης) και στο 1,6 % (0,6 % στο σκέλος του isatuximab και 2,6 % στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης) των ασθενών, αντίστοιχα.

Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων γραμμών θεραπείας ήταν 3 (εύρος 211). Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος, όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη και το 56,4 % των ασθενών είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Η πλειοψηφία των ασθενών (92,5 %) ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη, το 75,9 % σε αναστολέα πρωτεασώματος και το 72,6 % σε αμφότερες τις θεραπείες με ανοσορυθμιστικό παράγοντα και αναστολέα πρωτεασώματος και το 59 % των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη στην τελευταία γραμμή θεραπείας.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 41,0 εβδομάδες στην ομάδα Isa-Pd σε σύγκριση με 24,0 εβδομάδες στην ομάδα Pd.

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης ICARIA-MM. Η βελτίωση της PFS αντιπροσώπευε 40,4 % μείωση του κινδύνου εμφάνισης εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία Isa-Pd.

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 13 και οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS και την OS στις Εικόνες 1 και 2:

Πίνακας 13: Αποτελεσματικότητα του isatuximab σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη έναντι πομαλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος (ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας)

a Τα αποτελέσματα για την PFS αξιολογήθηκαν από Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης με βάση τα δεδομένα του κεντρικού εργαστηρίου για την Μ πρωτεΐνη και κεντρική ακτινολογική απεικονιστική ανασκόπηση με χρήση των κριτηρίων της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG). b Για τους ασθενείς χωρίς εξέλιξη της νόσου ή θάνατο πριν από την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων για την ανάλυση ή την ημερομηνία έναρξης της επόμενης θεραπείας για το μυέλωμα πραγματοποιήθηκε περικοπή κατά την ημερομηνία της τελευταίας έγκυρης αξιολόγησης της νόσου που δεν ανέδειξε εξέλιξη της νόσου και διεξήχθη πριν από την έναρξη της επόμενης θεραπείας για το μυέλωμα (εάν υφίστατο) ή την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων, οποιοδήποτε συνέβη πρώτο. c Διαστρωμάτωση με βάση την ηλικία (< 75 ετών έναντι ≥ 75 ετών) και τον αριθμό των προηγούμενων γραμμών θεραπείας (2 ή 3 έναντι > 3) σύμφωνα με το IRT. d Οι sCR, CR, VGPR και PR αξιολογήθηκαν από την IRC χρησιμοποιώντας τα κριτήρια ανταπόκρισης της IMWG. e Εκτιμήθηκε με χρήση της μεθόδου Clopper-Pearson. f Η διάρκεια της θεραπείας καθορίστηκε για τους ασθενείς που πέτυχαν ανταπόκριση ≥ PR (93 ασθενείς στο σκέλος του isatuximab και 54 ασθενείς στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης). Εκτιμήσεις Kaplan-Meier για τη διάρκεια της ανταπόκρισης. g Τα CI για τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier υπολογίστηκαν με log-log μετασχηματισμό της συνάρτησης της επιβίωσης και τη μέθοδο των Brookmeyer και Crowley. *Ημερομηνία περικοπής 11 Οκτωβρίου 2018. Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης = 11,60 μήνες. HR < 1 ευνοεί το σκέλος Isa-Pd. ΔΕ: δεν επετεύχθη

Στους ασθενείς με κυτταρογενετικό προφίλ υψηλού κινδύνου (αξιολόγηση κεντρικού εργαστηρίου), η διάμεση PFS ήταν 7,49 (95 % CI: 2,628 έως NC) στην ομάδα Isa-Pd και 3,745 (95 % CI: 2,793 έναντι 7,885) στην ομάδα Pd (HR = 0,655, 95 % CI: 0,334 έως 1,283). Βελτιώσεις της PFS στην ομάδα Isa-Pd παρατηρήθηκαν επίσης στους ασθενείς ηλικίας > 75 ετών (HR = 0,479, 95 % CI: 0,242 έως 0,946), με νόσο σταδίου III κατά ISS κατά την ένταξη στη μελέτη (HR = 0,635, 95 % CI: 0,363 έως 1,110), με αρχική κάθαρση κρεατινίνης < 60 mL/min/1,73 m² (HR = 0,502, 95 % CI: 0,297 έως 0,847), με > 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας (HR = 0,590, 95 % CI: 0,356 έως 0,977), σε ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη (HR = 0,593, 95 % CI: 0,431 έως 0,816) ή αναστολέα πρωτεασώματος (HR = 0,578, 95 % CI: 0,405 έως 0,824), καθώς και σε ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη στην τελευταία γραμμή πριν από την ένταξη στη μελέτη (HR = 0,601, 95 % CI: 0,436 έως 0,828). Δεν διατίθενται επαρκή στοιχεία για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του Isa-Pd σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με daratumumab (1 ασθενής στο σκέλος του isatuximab και κανένας ασθενής στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης).

Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση στους ανταποκριθέντες ήταν 35 ημέρες στην ομάδα Isa-Pd έναντι 58 ημερών στην ομάδα Pd. Σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 52,44 μηνών, η τελική διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 24,57 μήνες στην ομάδα Isa-Pd και 17,71 μήνες στην ομάδα Pd (HR = 0,776, 95 % CI: 0,594 έως 1,015).

Εικόνα 1: Καμπύλες Kaplan-Meier της PFS – πληθυσμός ITT – ICARIA-MM (αξιολόγηση μέσω IRC)

Εικόνα 2: Καμπύλες Kaplan-Meier της OS – πληθυσμός ITT – ICARIA-MM

Ημερομηνία περικοπής δεδομένων = 07 Φεβρουαρίου 2023

Στη μελέτη ICARIA-MM (EFC14335), για την έγχυση του isatuximab χρησιμοποιήθηκε όγκος βασισμένος στο σωματικό βάρος. Η μέθοδος έγχυσης σταθερού όγκου, όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2, αξιολογήθηκε στο Μέρος B της μελέτης TCD14079 και οι προσομοιώσεις φαρμακοκινητικής επιβεβαίωσαν ελάχιστες διαφορές στη φαρμακοκινητική μετά από έγχυση χρησιμοποιώντας όγκο βασισμένο στο σωματικό βάρος του ασθενούς και έγχυση χρησιμοποιώντας σταθερό όγκο 250 mL (βλ. παράγραφο 5.2). Στο Μέρος B της μελέτης TCD14079, δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα ως προς την ασφάλεια ή διαφορές στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε σύγκριση με την ICARIA-MM.

IKEMA (EFC15246)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του isatuximab σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη αξιολογήθηκαν στην IKEMA (EFC15246), μία πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, 2 σκελών, φάσης III μελέτη σε ασθενείς με υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα. Οι ασθενείς είχαν λάβει μία έως τρεις προηγούμενες θεραπείες. Οι ασθενείς με πρωτοπαθή ανθεκτική νόσο, οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με carfilzomib ή ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με μονοκλωνικό αντίσωμα anti-CD38 αποκλείστηκαν. Συνολικά 302 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 3:2 για να λάβουν isatuximab σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη (Isa-Kd, 179 ασθενείς) ή carfilzomib και δεξαμεθαζόνη (Kd, 123 ασθενείς). Η θεραπεία χορηγήθηκε και στις δύο ομάδες σε κύκλους των 28 ημερών έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Το isatuximab 10 mg/kg χορηγήθηκε ως I.V. έγχυση κάθε εβδομάδα στον πρώτο κύκλο και κάθε δύο εβδομάδες μετέπειτα. Το carfilzomib χορηγήθηκε ως I.V. έγχυση στη δόση των 20 mg/m² τις ημέρες 1 και 2, στη δόση των 56 mg/m² τις ημέρες 8, 9, 15 και 16 του κύκλου 1 και στη δόση των 56 mg/m² τις ημέρες 1, 2, 8, 9, 15 και 16 των επόμενων κύκλων, καθένας από τους οποίους ήταν διάρκειας 28 ημερών. Η δεξαμεθαζόνη (I.V. τις ημέρες έγχυσης του isatuximab και/ή του carfilzomib και PO τις υπόλοιπες ημέρες) στη δόση των 20 mg χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 και 23 κύκλου διάρκειας 28 ημερών.

Συνολικά, τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη της μελέτης ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 64 έτη (εύρος 33- 90) και το 8,9 % των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η ECOG PS ήταν 0 στο 53,1 % των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd και 59,3 % στην ομάδα Kd, 1 στο 40,8 % στην ομάδα Isa-Kd και 36,6 % στην ομάδα Kd και 2 στο 5,6 % στην ομάδα Isa-Kd και 4,1 % στην ομάδα Kd και 3 στο 0,6 % στην ομάδα Isa-Kd και σε 0 % στην ομάδα Kd. Το ποσοστό των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2) ήταν 24,0 % στην ομάδα Isa-Kd έναντι 14,6 % στην ομάδα Kd. Το στάδιο σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν I στο 53,0 %, II στο 31,1 % και III στο 15,2 % των ασθενών. Το στάδιο σύμφωνα με το Αναθεωρημένο ISS (R-ISS) ήταν I στο 25,8 %, II στο 59,6 % και III στο 7,9 % των ασθενών. Συνολικά, το 24,2 % των ασθενών είχαν χρωμοσωμικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου κατά την ένταξη στη μελέτη. Del(17p), t(4;14) και t(14;16) υπήρχαν στο 11,3 %, 13,9 % και 2,0 % των ασθενών, αντίστοιχα. Επιπλέον, gain(1q21) υπήρχε στο 42,1 % των ασθενών.

Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων γραμμών θεραπείας ήταν 2 (εύρος 1-4) και το 44,4 % των ασθενών είχαν λάβει 1 προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Συνολικά, το 89,7 % των ασθενών είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος, το 78,1 % είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με ανοσοτροποποιητικά (συμπεριλαμβανομένου του 43,4 % που είχαν λάβει προηγουμένως λεναλιδομίδη) και το 61,3 % είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Συνολικά, το 33,1 % των ασθενών ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος, το 45,0 % ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με ανοσοτροποποιητικά (συμπεριλαμβανομένου του 32,8 % που ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη) και το 20,5 % ήταν ανθεκτικοί σε έναν αναστολέα πρωτεασώματος και ένα ανοσοτροποποιητικό.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 80,0 εβδομάδες για την ομάδα Isa-Kd σε σύγκριση με 61,4 εβδομάδες για την ομάδα Kd.

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης IKEMA. Με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 20,73 μήνες, η αρχική ανάλυση της PFS έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS που αντιπροσωπεύεται από 46,9 % μείωση του κινδύνου εμφάνισης εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-Kd σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Kd.

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 14 και οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS και την OS στις Εικόνες 3 και 4:

Πίνακας 14: Αποτελεσματικότητα του isatuximab σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη έναντι carfilzomib και δεξαμεθαζόνης στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος (ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας)

a Τα αποτελέσματα για την PFS αξιολογήθηκαν από Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης με βάση τα δεδομένα του κεντρικού εργαστηρίου για την Μ πρωτεΐνη και κεντρική ακτινολογική απεικονιστική επανεξέταση με χρήση των κριτηρίων της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG). b Διαστρωμάτωση με βάση τον αριθμό προηγούμενων γραμμών θεραπείας (1 έναντι > 1) και το R-ISS (I ή II έναντι III έναντι μη ταξινομημένου σταδίου) σύμφωνα με το IRT. c Οι sCR, CR, VGPR και PR αξιολογήθηκαν από την IRC χρησιμοποιώντας τα κριτήρια ανταπόκρισης της IMWG. d Εκτιμήθηκε με χρήση της μεθόδου Clopper-Pearson. e Ονομαστική τιμή p. f Ο έλεγχος της CR πρόκειται να γίνει με τελική ανάλυση. g Με βάση επίπεδο ευαισθησίας 10-5 βάσει NGS στον πληθυσμό ITT. h Με βάση τους ανταποκριθέντες στον πληθυσμό ITT. Εκτιμήσεις Kaplan-Meier για τη διάρκεια της ανταπόκρισης. i Τα CI για τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier υπολογίστηκαν με log-log μετασχηματισμό της συνάρτησης της επιβίωσης και τη μέθοδο των Brookmeyer και Crowley. * Ημερομηνία περικοπής 7 Φεβρουαρίου 2020. Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης = 20,73 μήνες. HR < 1 ευνοεί το σκέλος Isa-Kd. ΔΕ: δεν επετεύχθη.

Βελτιώσεις της PFS στην ομάδα Isa-Kd παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με κυτταρογενετικό προφίλ υψηλού κινδύνου (αξιολόγηση κεντρικού εργαστηρίου, HR = 0,724, 95 % CI: 0,361 έως 1,451), με χρωμοσωμική ανωμαλία gain (1q21) (HR = 0,569, 95 % CI: 0,330 έως 0,981), σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (HR = 0,429, 95 % CI: 0,248 έως 0,742), με αρχικό eGFR (MDRD) < 60 mL/min/1,73 m² (HR = 0,273, 95 % CI: 0,113 έως 0,660), με > 1 προηγούμενη γραμμή θεραπείας (HR = 0,479, 95 % CI: 0,294 έως 0,778), με νόσο σταδίου III κατά ISS κατά την ένταξη στη μελέτη (HR = 0,650, 95 % CI: 0,295 έως 1,434) και σε ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη (HR = 0,598, 95 % CI: 0,339 έως 1,055). Στην ανάλυση ευαισθησίας χωρίς περικοπή για περαιτέρω θεραπεία κατά του μυελώματος, η διάμεση PFS δεν επετεύχθη (ΔΕ) στην ομάδα Isa-Kd έναντι 19,0 μηνών (95 % CI: 15,38 έως ΔΕ) στην ομάδα Kd (HR = 0,572, 99 % CI: 0,354 έως 0,925, p = 0,0025). Δεν διατίθενται επαρκή στοιχεία για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του Isa-Kd σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με daratumumab (1 ασθενής στο σκέλος του isatuximab και κανένας ασθενής στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης).

Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση ήταν 1,08 μήνες στην ομάδα Isa-Kd και 1,12 μήνες στην ομάδα Kd. Ο διάμεσος χρόνος έως την επόμενη θεραπεία κατά του μυελώματος ήταν 43,99 μήνες στην ομάδα Isa-Kd και 25,00 μήνες στην ομάδα Kd (HR = 0,583, 95 % CI: 0,429 έως 0,792).

Εικόνα 3 – Καμπύλες Kaplan-Meier της PFS – πληθυσμός ITT – IKEMA (αξιολόγηση μέσω IRC)

Ημερομηνία περικοπής δεδομένων = 07 Φεβρουαρίου 2020.

Εικόνα 4: Καμπύλες Kaplan-Meier της OS – πληθυσμός ITT – IKEMA

Ημερομηνία περικοπής δεδομένων = 07 Φεβρουαρίου 2023

Στους ασθενείς με eGFR (MDRD) < 50 mL/min/1,73 m2 κατά την έναρξη της μελέτης, πλήρης νεφρική ανταπόκριση (≥ 60 mL/min/1,73 m2 σε ≥ 1 αξιολόγηση μετά την έναρξη) παρατηρήθηκε στο 52,0 % (13/25) των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd και στο 30,8 % (4/13) στην ομάδα Kd. Διατηρούμενη πλήρης νεφρική ανταπόκριση (≥ 60 ημέρες) εμφανίστηκε στο 32,0 % (8/25) των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd και στο 7,7 % (1/13) στην ομάδα Kd. Στους 4 ασθενείς στην ομάδα Isa-Kd και στους 3 ασθενείς στην ομάδα Kd με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία στην έναρξη της μελέτης (eGFR (MDRD) > 15 έως < 30 mL/min/1,73 m2), ελάχιστη νεφρική ανταπόκριση (≥ 30 έως < 60 mL/min/1,73 m2 σε ≥ 1 αξιολόγηση μετά την έναρξη της μελέτης) παρατηρήθηκε στο 100 % των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd και στο 33,3 % των ασθενών στην ομάδα Kd.

Σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 43,96 μηνών, η τελική ανάλυση PFS έδειξε διάμεση PFS 35,65 μήνες για την ομάδα Isa-Kd σε σύγκριση με 19,15 μήνες για την ομάδα Kd, με αναλογία κινδύνου 0,576 (95,4 % CI: 0,418 έως 0,792). Η τελική πλήρης ανταπόκριση, που προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας μια επικυρωμένη ειδική για το isatuximab δοκιμασία IFE (Sebia Hydrashift) (βλ. παράγραφο 4.5), ήταν 44,1 % στην ομάδα Isa-Kd σε σύγκριση με 28,5 % στην ομάδα Kd, με αναλογία πιθανοτήτων 2,094 (95 % CI: 1,259 έως 3,482, περιγραφικό p = 0,0021). Τόσο η αρνητικότητα της MRD όσο και η CR απαντήθηκαν στο 26,3 % των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd σε σύγκριση με 12,2 % στην ομάδα Kd, με αναλογία πιθανοτήτων 2,571 (95 % CI: 1,354 έως 4,882, περιγραφικό p = 0,0015). Σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 56,61 μηνών, η διάμεση συνολική επιβίωση δεν επετεύχθη στην ομάδα Isa-Kd (95 % CI: 52,172 έως NR) και ήταν 50,60 μήνες στην ομάδα Kd (95 % CI: 38,932 έως NR) (HR = 0,855, 95 % CI: 0,608 έως 1,202).

Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα

IMROZ (EFC12522)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη αξιολογήθηκαν στην IMROZ (EFC12522), μία πολυκεντρική, διεθνή, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, 2 σκελών, φάσης III μελέτη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα (NDMM) οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Αποκλείστηκαν οι ασθενείς άνω των 80 ετών, καθώς και οι ασθενείς με συννοσηρότητες που δεν επιτρέπουν διαδικασίες μεταμόσχευσης σε ασθενείς με NDMM, με βάση την ιατρική εκτίμηση του ερευνητή (π.χ., πνευμονοπάθεια ή στεφανιαία νόσος).

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 446 ασθενείς με αναλογία 3:2 για να λάβουν θεραπεία με isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-VRd, 265 ασθενείς) ή βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (VRd, 181 ασθενείς) η οποία χορηγήθηκε και στις δύο ομάδες κατά τη διάρκεια 4 κύκλων των 42 ημερών για την περίοδο εφόδου. Μετά την ολοκλήρωση του κύκλου 4, οι ασθενείς εντάχθηκαν στην περίοδο συνεχούς θεραπείας ξεκινώντας από τον κύκλο 5, σε κύκλους των 28 ημερών, η οποία χορηγήθηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Κατά την περίοδο της συνεχούς θεραπείας, οι ασθενείς της ομάδας Isa-VRd έλαβαν isatuximab σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-Rd) και οι ασθενείς της ομάδας VRd έλαβαν λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Rd).

Κατά την περίοδο εφόδου (κύκλος 1 έως 4, κύκλοι 42 ημερών), το isatuximab 10 mg/kg χορηγήθηκε ως IV έγχυση τις ημέρες 1, 8, 15, 22 και 29, στον πρώτο κύκλο και τις ημέρες 1, 15 και 29 από τον κύκλο 2 έως τον κύκλο 4. Η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε υποδορίως στη δόση των 1,3 mg/m² τις ημέρες 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 και 32 κάθε κύκλου. Η λεναλιδομίδη χορηγήθηκε per os στη δόση των 25 mg/ημέρα από την ημέρα 1 έως την ημέρα 14 και από την ημέρα 22 έως την ημέρα 35 κάθε κύκλου. Η δεξαμεθαζόνη (IV τις ημέρες των εγχύσεων του isatuximab και PO τις υπόλοιπες ημέρες) στη δόση των 20 mg/ημέρα χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 και 33 κάθε κύκλου και χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 και 32 κάθε κύκλου για τους ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών.

Κατά την περίοδο συνεχούς θεραπείας (από τον κύκλο 5, κύκλοι 28 ημερών), το isatuximab στη δόση των 10 mg/kg χορηγήθηκε ως IV έγχυση την ημέρα 1 και την ημέρα 15 από τον κύκλο 5 έως τον κύκλο 17 και την ημέρα 1 από τον κύκλο 18. Η λεναλιδομίδη χορηγήθηκε per os στη δόση των 25 mg/ημέρα από την ημέρα 1 έως την ημέρα 21 κάθε κύκλου. Η δεξαμεθαζόνη (IV τις ημέρες έγχυσης του isatuximab και PO τις υπόλοιπες ημέρες) στη δόση των 20 mg/ημέρα χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου.

Συνολικά, τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη της μελέτης ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 72 έτη (εύρος 60-80) και το 26 % των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η ECOG PS ήταν 0 στο 46,4 % των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd και στο 43,6 % στην ομάδα VRd, 1 στο 42,3 % στην ομάδα Isa-VRd και στο 45,9 % στην ομάδα VRd, 2 στο 10,9 % στην ομάδα Isa-VRd και στο 10,5 % στην ομάδα VRd και 3 στο 0,4 % στην ομάδα Isa-VRd και σε 0 % στην ομάδα VRd. Το ποσοστό των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2) ήταν 24,9 % στην ομάδα Isa-VRd έναντι 34,3 % στην ομάδα VRd. Το στάδιο σύμφωνα με το Αναθεωρημένο Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (R-ISS) κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν I στο 24,9 %, II στο 61,5 % και III στο 10,2 % των ασθενών. Συνολικά, το 15,1 % των ασθενών είχαν χρωμοσωμικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου κατά την ένταξη στη μελέτη: del(17p), t(4;14) και t(14;16) υπήρχαν στο 5,7 %, 7,9 % και 1,9 % των ασθενών, αντίστοιχα. Επιπλέον, 1q21+ υπήρχε στο 35,8 % των ασθενών.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 53,2 μήνες για την ομάδα Isa-VRd σε σύγκριση με 31,3 μήνες για την ομάδα VRd.

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης IMROZ. Με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 59,73 μήνες, η προγραμματισμένη δεύτερη ενδιάμεση ανάλυση της PFS έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS που αντιπροσωπεύει 40,4 % μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με VRd.

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 15 και οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS στην Εικόνα 5:

Πίνακας 15*: Αποτελεσματικότητα του isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη έναντι βορτεζομίμπης, λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης στη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση (ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας)

a Τα αποτελέσματα για την PFS αξιολογήθηκαν από μια Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης με βάση τα δεδομένα του κεντρικού εργαστηρίου για την Μ πρωτεΐνη και κεντρική ακτινολογική απεικονιστική επανεξέταση με χρήση των κριτηρίων της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG). b Διαστρωμάτωση με βάση την ηλικία (< 70 ετών έναντι ≥ 70 ετών) και το στάδιο σύμφωνα με το Αναθεωρημένο Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (R-ISS) (I ή II έναντι III ή μη ταξινομημένου) σύμφωνα με το IRT c Εκτιμήθηκε με χρήση της μεθόδου Clopper-Pearson. d Με βάση επίπεδο ευαισθησίας 10-5 βάσει NGS στον πληθυσμό ITT. e Οι sCR, CR, VGPR και PR αξιολογήθηκαν από την IRC χρησιμοποιώντας τα κριτήρια ανταπόκρισης της IMWG. Τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται περιγραφικά. * Ημερομηνία περικοπής δεδομένων 26 Σεπτεμβρίου 2023. Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης = 59,73 μήνες. ΔΕ: δεν επετεύχθη

Η βελτίωση της PFS στην ομάδα Isa-VRd επιβεβαιώθηκε από τις αναλύσεις ευαισθησίας και παρατηρήθηκε στις περισσότερες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με χρωμοσωμική ανωμαλία 1q21+ (HR = 0,407, 95 % CI: 0,253 έως 0,653), ≥ 70 ετών (HR = 0,671, 95 % CI: 0,463 έως 0,972), με αρχικό eGFR (MDRD) < 60 mL/min/1,73 m² (HR = 0,63, 95 % CI: 0,371 έως 1,068) και με PS κατά ECOG > 1 (HR = 0,606, 95 % CI: (0,246 έως 1,493).

Αρνητικότητα ως προς την MRD με NGS (όριο ευαισθησίας 10-5) επετεύχθη στο 58,1 % των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd με διάμεσο χρόνο έως την εμφάνιση αρνητικότητας ως προς την MRD με NGS 196,5 ημέρες (εύρος: 87-1.834). Στην ομάδα VRd, αρνητικότητα ως προς την MRD με NGS (όριο ευαισθησίας 10-5) επετεύχθη στο 43,6 % των ασθενών με διάμεσο χρόνο έως την εμφάνιση αρνητικότητας ως προς την MRD με NGS 197,0 ημέρες (εύρος: 107-1.512). Διατηρούμενο ποσοστό αρνητικότητας ως προς την MRD με NGS για τουλάχιστον 12 μήνες εμφανίστηκε στο 46,8 % των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd και στο 24,3 % στην ομάδα VRd.

Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου δεν επετεύχθη στην ομάδα Isa-VRd και ήταν 59,70 μήνες (95 % CI: 48,164 έως ΔΕ) στην ομάδα VRd (HR = 0,414, 95 % CI: 0,286 έως 0,598). Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επετεύχθη στην ομάδα Isa-VRd και ήταν 58,25 μήνες (95 % CI: 44,583 έως ΔΕ) στην ομάδα VRd. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση ήταν 1,51 μήνες στην ομάδα Isa-VRd και 1,48 μήνες στην ομάδα VRd. Στην ομάδα Isa-VRd, 52,1 % των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία της μελέτης, το 14,3 % εκ των οποίων λόγω εξέλιξης της νόσου. Στην ομάδα VRd, 75,7 % των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία της μελέτης, το 37 % λόγω εξέλιξης της νόσου. Ο διάμεσος χρόνος έως την επόμενη θεραπεία κατά του μυελώματος δεν επετεύχθη στην ομάδα Isa-VRd και ήταν 63,57 μήνες στην ομάδα VRd (HR = 0,376, 95 % CI: 0,265 έως 0,534). Η διάμεση συνολική επιβίωση δεν επιτεύχθηκε σε καμία ομάδα θεραπείας. Με βάση την περιγραφική ανάλυση των δεδομένων για τη συνολική επιβίωση, 26 % των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd και 32,6 % των ασθενών στην ομάδα VRd κατέληξαν (HR = 0,776, 99,97 % CI: 0,407 έως 1,48).

Εικόνα 5 – Καμπύλες Kaplan-Meier της PFS – πληθυσμός ITT – IMROZ (αξιολόγηση μέσω IRC)

Ημερομηνία περικοπής δεδομένων = 26 Σεπτεμβρίου 2023.

GMMG-HD7 (IIT 15403)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη αξιολογήθηκαν στην GMMG-HD7, μία προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή, 2 σκελών, φάσης III μελέτη που διεξήχθη από τη Γερμανόφωνη Πολυκεντρική Ομάδα για το Μυέλωμα (German-Speaking Myeloma Multicenter Group, GMMG) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα οι οποίοι είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Η επιλεξιμότητα των ασθενών για ASCT εκτιμήθηκε κυρίως με βάση την ηλικία των ασθενών (<70 ετών) ή τις συννοσηρότητες που θα μπορούσαν να εμποδίσουν τον ασθενή να λάβει υψηλής δόσης θεραπείες με αυτόλογη μεταμόσχευση. Η μελέτη διεξήχθη σε 2 Μέρη. Το Μέρος 1 περιλαμβάνει θεραπείες εφόδου και εντατικοποίησης, και το Μέρος 2 είναι η θεραπεία συντήρησης (φάση σε εξέλιξη). Περιγράφονται τα αποτελέσματα από το Μέρος 1.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 662 ασθενείς με αναλογία 1:1 για να λάβουν θεραπεία είτε με isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-VRd, 331 ασθενείς) είτε με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (VRd, 331 ασθενείς), η οποία χορηγήθηκε και στις δύο ομάδες κατά τη διάρκεια 3 κύκλων (κύκλοι 1 έως 3) των 42 ημερών ο καθένας για τη θεραπεία εφόδου. Μετά τον κύκλο 3, στους ασθενείς χορηγήθηκε τυπική θεραπεία εντατικοποίησης, συμπεριλαμβανομένης της ASCT. Η ASCT επαναλήφθηκε 2-3 μήνες μετά την αρχική ASCT στους ασθενείς που δεν είχαν CR ή διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο. Στο Μέρος 2, πριν από την έναρξη της θεραπείας συντήρησης, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου με αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε isatuximab σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη είτε λεναλιδομίδη μόνο. Η θεραπεία συντήρησης χορηγείται σε κύκλους των 28 ημερών για μέγιστο διάστημα 3 ετών έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, όποιο συμβεί πρώτα. Και στα δύο σκέλη θεραπείας, οι ασθενείς έλαβαν δεξαμεθαζόνη μόνο στον πρώτο κύκλο της θεραπείας συντήρησης.

Κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου, το isatuximab σε δόση 10 mg/kg χορηγήθηκε με IV έγχυση τις ημέρες 1, 8, 15, 22 και 29 στον κύκλο 1 και τις ημέρες 1, 15 και 29 στους κύκλους 2 έως 3. Η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε υποδορίως σε δόση 1,3 mg/m² τις ημέρες 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 και 32 κάθε κύκλου. Η λεναλιδομίδη χορηγήθηκε από στόματος σε δόση 25 mg/ημέρα τις ημέρες 1 έως 14 και τις ημέρες 22 έως 35 κάθε κύκλου. Η δεξαμεθαζόνη (IV τις ημέρες των εγχύσεων του isatuximab και από στόματος τις υπόλοιπες ημέρες) σε δόση 20 mg/ημέρα χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 και 33 κάθε κύκλου.

Συνολικά, τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη της μελέτης ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας, (Isa-VRd έναντι VRd). Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 59,5 έτη (εύρος 26-70) και το 23,9% των ασθενών ήταν ≥65 ετών. Το ποσοστό των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR<60 mL/min/1,73 m2) ήταν 19,7% στην ομάδα Isa-VRd έναντι 17,7% στην ομάδα VRd. Το στάδιο σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) κατά την είσοδο στη μελέτη ήταν I στο 41,4%, II στο 36,9% και III στο 21,8% των ασθενών. Το στάδιο σύμφωνα με Αναθεωρημένο Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (R-ISS) κατά την είσοδο στη μελέτη ήταν I στο 26,6%, II στο 61% και III στο 8% των ασθενών. Συνολικά, το 18,7% των ασθενών είχαν χρωμοσωμικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου κατά την είσοδο στη μελέτη. del(17p), t(4;14) και t(14;16) υπήρχαν στο 8,9%, 10,1% και 2,6% των ασθενών, αντίστοιχα. Επιπλέον, 1q21+ υπήρχε στο 32,9% των ασθενών.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας εφόδου ήταν 18 εβδομάδες για τις ομάδες Isa-VRd και VRd. Η διάμεση διάρκεια του Μέρους 1 (θεραπείες εφόδου και εντατικοποίησης) ήταν 45,4 εβδομάδες για την ομάδα Isa-VRd και 45,1 εβδομάδες για την ομάδα VRd.

Το ποσοστό αρνητικότητας ως προς την ελάχιστη υπολειμματική νόσο (MRD) μετά τη θεραπεία εφόδου, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης GMMG-HD7, ήταν 50,5% (95% CI: 44,9% έως 56%) στο σκέλος Isa-VRd έναντι 35,6% (95% CI: 30,5% έως 41,1%) στο σκέλος VRd (λόγος πιθανοτήτων: 1,838, 95% CI: 1,346 έως 2,511, τιμή p: 0,0001). Τα αποτελέσματα έδειξαν βελτίωση στο ποσοστό αρνητικότητας ως προς την MRD (NGF με επίπεδο ευαισθησίας 10-5), που αντιπροσωπεύει αύξηση κατά 14,8% στο σκέλος Isa-VRd σε σύγκριση με το σκέλος VRd μετά τη θεραπεία εφόδου.

Με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 49,31 μήνες, η ανάλυση της PFS από την 1η τυχαιοποίηση έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση με 35,7% μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με VRd κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου ακολουθούμενη από ASCT και θεραπεία συντήρησης με λεναλιδομίδη (HR=0,643, 95% CI: 0,456 έως 0,907).

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 16 και οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS στην Εικόνα 6

Πίνακας 16: Αποτελεσματικότητα του isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη έναντι βορτεζομίμπης, λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνη στη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα που είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση (ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας)

a Το αμφίπλευρο επίπεδο σημαντικότητας είναι 0,028 b Διαστρωμάτωση με βάση το R-ISS (I ή II έναντι III έναντι μη ταξινομημένου) σύμφωνα με το IRT.

Η CR στο τέλος της θεραπείας εφόδου ήταν 24,8% (95% CI: 20,2% έως 29,8%) στην ομάδα Isa-VRd έναντι 22,1% (95% CI: 17,7% έως 26,9%) στην ομάδα VRd. Η CR στο τέλος της εντατικοποίησης ήταν 46,5% (95% CI: 41,1% έως 52,1%) στην ομάδα Isa-VRd έναντι 37,2% (95% CI: 31,9% έως 42,6%) στην ομάδα VRd.

Στο 18,7% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd, επετεύχθη αρνητικότητα ως προς την MRD με (όριο ευαισθησίας 10-5) καθώς και CR στο τέλος της θεραπείας εφόδου σε σύγκριση με το 14,5% στην ομάδα VRd. Στο 40,5% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd, επετεύχθη αρνητικότητα ως προς την MRD με (όριο ευαισθησίας 10-5) καθώς και CR στο τέλος της θεραπείας εντατικοποίησης σε σύγκριση με το 26,6% στην ομάδα VRd.

Κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου, το 5,4% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd και το 10,6% των ασθενών στην ομάδα VRd διέκοψαν τη θεραπεία της μελέτης.

Με διάμεση παρακολούθηση 49,31 μηνών, το 14,8% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd και το 12,7% των ασθενών στην ομάδα VRd κατέληξαν.

Εικόνα 6 – Καμπύλες Kaplan-Meier της PFS – πληθυσμός ITT – GMMG-HD7

Ημερομηνία περικοπής δεδομένων = 31 Ιανουαρίου 2023

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ενδοφλεβίως χορηγούμενο isatuximab σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία κακοήθων νεοπλασμάτων του αιμοποιητικού και του λεμφικού ιστού. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Μια φάσης 2, μελέτη μονού σκέλους, σε 67 παιδιατρικούς ασθενείς διεξήχθη σε 3 ξεχωριστές κοόρτες νόσου. Πενήντα εννέα ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Τ-οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (T-ALL, 11 ασθενείς), Β-οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (B-ALL, 25 ασθενείς) και οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία (AML, 23 ασθενείς) αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα . Για τους ασθενείς με T-ALL και B-ALL, η θεραπεία αποτελούνταν από έναν κύκλο εφόδου και έναν κύκλο εδραίωσης. Για ασθενείς με AML, η θεραπεία περιλάμβανε έως και δύο κύκλους εφόδου. Η διάμεση ηλικία ήταν 8 έτη (εύρος 17 μηνών έως 17 ετών). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με isatuximab σε συνδυασμό με τυπικές χημειοθεραπείες (π.χ. αντιμεταβολίτες, ανθρακυκλίνες και αλκυλιωτικούς παράγοντες). Στην ενδιάμεση ανάλυση, το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης (το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας, που ορίζεται ως πλήρης ανταπόκριση, CR, ή πλήρης ανταπόκριση με ατελή περιφερειακή ανάκτηση, CRi), δεν πληρούσε το προκαθορισμένο στατιστικό όριο στις 3 κοορτές με 52,0 % των ασθενών με Β-ALL, 45,5 % των ασθενών με Τ-ALL και το 60,9 % των ασθενών με AML να φθάνουν σε πλήρη ανταπόκριση (CR+CRi). Η μελέτη διακόπηκε μετά την προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική του isatuximab αξιολογήθηκε σε 476 ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία με isatuximab χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση ως μεμονωμένος παράγοντας ή σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, σε δόσεις που κυμάνθηκαν από 1 έως 20 mg/kg, χορηγούμενες είτε μία φορά την εβδομάδα, κάθε 2 εβδομάδες, ή κάθε 2 εβδομάδες για 8 εβδομάδες και εν συνεχεία κάθε 4 εβδομάδες, ή μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες και εν συνεχεία κάθε 2 εβδομάδες.

Το isatuximab εμφανίζει μη γραμμική φαρμακοκινητική με διαμεσολαβούμενη από τον στόχο διάθεση του φαρμάκου λόγω της σύνδεσης στον CD38 υποδοχέα. Η έκθεση στο isatuximab (περιοχή κάτω από την καμπύλη πλάσματος-χρόνου για το μεσοδιάστημα χορήγησης των δόσεων AUC) αυξάνεται κατά τρόπο μεγαλύτερο από ανάλογο προς τη δόση από το 1 έως τα 20 mg/kg μετά από σχήμα χορήγησης κάθε 2 εβδομάδες, ενώ δεν παρατηρείται απόκλιση στην αναλογικότητα προς τη δόση μεταξύ των 5 και 20 mg/kg μετά από χορήγηση μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες και εν συνεχεία κάθε 2 εβδομάδες. Αυτό οφείλεται στην υψηλή συνεισφορά της μη γραμμικής, διαμεσολαβούμενης στη συνολική κάθαρση σε δόσεις κάτω των 5 mg/kg, η οποία καθίσταται αμελητέα στις υψηλότερες δόσεις. Μετά από χορήγηση isatuximab 10 mg/kg κάθε εβδομάδα για 4 εβδομάδες και εν συνεχεία κάθε 2 εβδομάδες, ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη σταθεροποιημένης κατάστασης ήταν 18 εβδομάδες με συσσώρευση 3,1 φορές. Στη μελέτη ICARIA-MM, μία κλινική μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία με isatuximab σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, η μέση (CV%) προβλεπόμενη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα Cmax και AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 351 µg/mL (36,0 %) και 72.600 µg.h/mL (51,7 %), αντίστοιχα. Παρόλο που η αλλαγή από τη μέθοδο χορήγηση της έγχυσης του isatuximab με όγκο βασιζόμενο στο σωματικό βάρος στη μέθοδο της έγχυσης σταθερού όγκου οδήγησε σε αλλαγές της tmax, η αλλαγή είχε περιορισμένη επίδραση στη φαρμακοκινητική με συγκρίσιμη προσομοιωμένη Cmax σε σταθεροποιημένη κατάσταση (283 µg/mL έναντι 284 µg/mL) και Ctrough στις 4 εβδομάδες (119 µg/mL έναντι 119 µg/mL) για ασθενή με μέσο βάρος (76 kg). Επίσης οι τιμές Cmax και Ctrough ήταν συγκρίσιμες και για άλλες ομάδες βάρους ασθενών. Στη μελέτη IKEMA, μία κλινική μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία με isatuximab σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη, η μέση (CV%) προβλεπόμενη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα Cmax και AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 637 µg/mL (30,9 %) and 152.000 µg.h/mL (37,8 %), αντίστοιχα.

Μετά τη χορήγηση του isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη στη συνιστώμενη δόση και στο συνιστώμενο σχήμα, η μέση (CV%) προβλεπόμενη Cmax και AUC του isatuximab σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 604 μg/mL (21,9%) και 155.000 μg h/mL (23,9%), αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε μία τάση για χαμηλότερη έκθεση σε ασθενείς που ήταν θετικοί σε ADA στις κλινικές μελέτες του NDMM, με 23%-29% μείωση στην αθροιστική AUC κατά τις πρώτες 4 ή 6 εβδομάδες της θεραπείας (Κύκλος 1) στους θετικούς σε ADA ασθενείς σε σύγκριση με τους αρνητικούς σε ADA ασθενείς. Ωστόσο, καθώς η ανταπόκριση ADA ήταν παροδική, με χρόνο έναρξης κυρίως στην αρχή της θεραπείας με isatuximab, η έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση μεταξύ των ασθενών που ήταν θετικοί σε ADA και των ασθενών που ήταν αρνητικοί σε ADA παρέμεινε συγκρίσιμη.

Αλληλεπιδράσεις με συγχορηγούμενα φάρμακα

Η φαρμακοκινητική του isatuximab και της πομαλιδομίδης ή του isatuximab και του carfilzomib ή του isatuximab και της βορτεζομίμπης και της λεναλιδομίδης δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγησή τους.

Κατανομή

Ο εκτιμώμενος συνολικός όγκος κατανομής του isatuximab είναι 8,75 L.

Μεταβολισμός

Ως μεγάλη πρωτεΐνη, το isatuximab αναμένεται να μεταβολίζεται από μη κορέσιμες πρωτεολυτικές διεργασίες καταβολισμού.

Αποβολή

Το isatuximab αποβάλλεται μέσω δύο παράλληλων οδών, μίας μη γραμμικής, διαμεσολαβούμενης από τον στόχο οδού που επικρατεί στις χαμηλές συγκεντρώσεις, καθώς και μίας μη ειδικής γραμμικής οδού που επικρατεί στις υψηλότερες συγκεντρώσεις. Στο εύρος των θεραπευτικών συγκεντρώσεων στο πλάσμα, επικρατεί η γραμμική οδός, η οποία μειώνεται με την πάροδο του χρόνου κατά 50 % στην τιμή 9,55 mL/h (0,229 L/ημέρα) σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Αυτό σχετίζεται με τελική ημίσεια ζωή 28 ημερών. Η τελική ημίσεια ζωή σε σταθερή κατάσταση, η οποία εκτιμήθηκε σε πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση με έναν ευρύτερο πληθυσμό (N = 769) που έλαβε ενδοφλεβίως ή υποδορίως χορηγούμενο isatuximab σε συνδυασμό με Pd, Kd και VRd, είναι 40 ημέρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία

Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής 476 ασθενών ηλικίας 36 έως 85 ετών έδειξαν συγκρίσιμη έκθεση στο isatuximab σε ασθενείς ηλικίας < 75 ετών (n = 406) έναντι ≥ 75 ετών (n = 70).

Φύλο

Η ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής με 207 γυναίκες (43,5 %) και 269 άνδρες (56,5 %) ασθενείς δεν έδειξε κλινικά σημαντική επίδραση του φύλου στη φαρμακοκινητική του isatuximab.

Φυλή

Η ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής με 377 Καυκάσιους (79 %), 25 Ασιάτες (5 %), 18 Μαύρους (4 %) και 33 ασθενείς άλλης φυλής (7 %) δεν έδειξε κλινικά σημαντική επίδραση της φυλής στη φαρμακοκινητική του isatuximab.

Σωματικό βάρος

Βάσει μίας ανάλυσης πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, στην οποία χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από 476 ασθενείς, η κάθαρση του isatuximab αυξήθηκε με την αύξηση του σωματικού βάρους, υποστηρίζοντας τον υπολογισμό της δόσης με βάση το σωματικό βάρος

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες του isatuximab σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Από τους 476 ασθενείς των αναλύσεων πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, 65 ασθενείς είχαν ήπια ηπατική δυσλειτουργία [ολική χολερυθρίνη > 1 έως 1,5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) ή ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) > ULN] και 1 ασθενής είχε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 φορές το ULN και οποιαδήποτε τιμή AST). Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του isatuximab. Η επίδραση της μέτριας (ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 φορές το ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) και της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (ολική χολερυθρίνη > 3 φορές το ULN και οποιαδήποτε AST) στη φαρμακοκινητική του isatuximab δεν είναι γνωστή. Ωστόσο, επειδή το isatuximab είναι μονοκλωνικό αντίσωμα, δεν αναμένεται η αποβολή του μέσω μεταβολισμού διαμεσολαβούμενου από τα ηπατικά ένζυμα και, ως εκ τούτου, οι διακυμάνσεις της ηπατικής λειτουργίας δεν αναμένεται να επηρεάσουν την αποβολή του isatuximab (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες του isatuximab σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε 476 ασθενείς περιελάμβαναν 192 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (60 mL/min/1,73 m2 ≤ εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (e-GFR) < 90 mL/min/1,73 m2), 163 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (30 mL/min/1,73 m2 ≤ e-GFR < 60 mL/min/1,73 m2) και 12 ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (e-GFR < 30 mL/min/1,73 m2). Οι αναλύσεις δεν έδειξαν κλινικά σημαντική επίδραση της ήπιας έως σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του isatuximab σε σύγκριση με τη φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Μια Φαρμακοκινητική ανάλυση σε 22 ασθενείς με Νεφρική Νόσο Τελικού Σταδίου (ESRD) συμπεριλαμβανομένων ασθενών σε αιμοκάθαρση (eGFR < 15 mL/min/1,73 m²) δεν έδειξε κλινικά σημαντικές επιδράσεις της ESRD στη φαρμακοκινητική του isatuximab σε σύγκριση με εκείνη της φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας, ή της ήπιας ή μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στον πληθυσμό παιδιατρικών ασθενών (από 17 μηνών έως 17 ετών), μετά την πρώτη χορήγηση isatuximab, μεταξύ των 3 κοορτών, η μέση Cmax κυμαινόταν από 322 έως 433 μg/mL, η μέση AUC1week από 28.592 έως 31.703 μg.h/mL και μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις isatuximab για 3 εβδομάδες, η αθροιστική μέση AUC κυμαινόταν από 130.862 έως 148.397 μg.h/mL. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής που αναφέρθηκαν στον παιδιατρικό πληθυσμό με AML και ALL ήταν σύμφωνα με αυτά από ενήλικες με ALL και ΜΜ στην ίδια δόση isatuximab.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, αν και το είδος που επιλέχθηκε δεν ανταποκρίνεται φαρμακολογικά και, ως εκ τούτου, η συνάφεια για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και την ανάπτυξη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Σακχαρόζη Ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική Ιστιδίνη Πολυσορβικό 80 (E433) Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3. Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

3 χρόνια

Μετά την αραίωση

Η χημική και φυσική σταθερότητα του διαλύματος έγχυσης isatuximab κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για 48 ώρες στους 2°C - 8°C, και ακολούθως για 8 ώρες (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης) σε θερμοκρασία δωματίου (15°C - 25°C). Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί άμεσα, ο χρόνος και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C έως 8°C, εκτός αν η αραίωση έγινε σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες συνθήκες ασηψίας. Δεν απαιτείται προστασία από το φως κατά την αποθήκευση σε ασκό έγχυσης.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

5 ml πυκνού διαλύματος που περιέχουν 100 mg isatuximab σε φιαλίδιο των 6 mL από άχρωμο, διαφανές γυαλί τύπου I, κλεισμένο με πώμα από βρωμοβουτύλιο επικαλυμμένο με ETFE (συμπολυμερές αιθυλενίου και τετραφθοροαιθυλενίου). Τα φιαλίδια φέρουν σφράγιση από αλουμίνιο με γκρίζο αποσπώμενο καπάκι. Ο όγκος πλήρωσης είναι τέτοιος ώστε να εξασφαλίζεται η αφαίρεση 5 mL (δηλ. 5,4 mL). Συσκευασία του ενός ή των τριών φιαλιδίων.

25 ml πυκνού διαλύματος που περιέχουν 500 mg isatuximab σε φιαλίδιο των 30 mL από άχρωμο, διαφανές γυαλί τύπου I, κλεισμένο με πώμα από βρωμοβουτύλιο επικαλυμμένο με ETFE (συμπολυμερές αιθυλενίου και τετραφθοροαιθυλενίου). Τα φιαλίδια φέρουν σφράγιση από αλουμίνιο με μπλε αποσπώμενο καπάκι. Ο όγκος πλήρωσης είναι τέτοιος ώστε να εξασφαλίζεται η αφαίρεση 25 mL (δηλ. 26 mL). Συσκευασία του ενός φιαλιδίου.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Παρασκευή για την ενδοφλέβια χορήγηση

Η παρασκευή του διαλύματος προς έγχυση πρέπει να πραγματοποιείται υπό άσηπτες συνθήκες.

• Η δόση (mg) του πυκνού διαλύματος Sarclisa θα πρέπει να υπολογίζεται με βάση το σωματικό βάρος του ασθενούς (μετράται πριν από κάθε κύκλο ώστε να μπορεί να προσαρμόζεται αναλόγως η χορηγούμενη δόση, βλ. παράγραφο 4.2). Μπορεί να χρειάζονται περισσότερα από ένα φιαλίδια για να παρασκευαστεί η απαιτούμενη δόση για τον ασθενή.
• Τα φιαλίδια του πυκνού διαλύματος Sarclisa θα πρέπει να ελέγχονται οπτικά πριν από την αραίωση για να διασφαλιστεί ότι δεν περιέχουν σωματίδια και δεν είναι αποχρωματισμένα.
• Μην ανακινείτε τα φιαλίδια.
• Από έναν ασκό διαλύτη των 250 mL ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %) ή διαλύματος γλυκόζης 5 %, θα πρέπει να αφαιρεθεί όγκος διαλύτη ίσος με τον απαιτούμενο όγκο του πυκνού διαλύματος Sarclisa.
• Από το φιαλίδιο του Sarclisa θα πρέπει να αφαιρεθεί ο κατάλληλος όγκος πυκνού διαλύματος Sarclisa και να αραιωθεί στον ασκό έγχυσης των 250 mL ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9 %) ή διαλύματος γλυκόζης 5 %.
• Ο ασκός έγχυσης πρέπει να είναι κατασκευασμένος από πολυολεφίνη (PO), πολυαιθυλένιο (PE), πολυπροπυλένιο (PP), πολυβινιλοχλωρίδιο (PVC) με δις (2-αιθυλεξυλ) φθαλικό εστέρα (DEHP) ή αιθυλοβινυλεστέρα (EVA).
• Ομογενοποιήστε απαλά το αραιωμένο διάλυμα αναστρέφοντας τον ασκό. Μην ανακινείτε.

Χορήγηση

• Το διάλυμα προς έγχυση πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση χρησιμοποιώντας σετ ενδοφλέβιας έγχυσης (σε PE, PVC με ή χωρίς DEHP, πολυβουταδιένιο (PBD) ή πολυουρεθάνη (PU)) με εν σειρά φίλτρο 0,22 μικρών (σουλφονικός πολυαιθέρας (PES), πολυσουλφόνη ή νάιλον).
• Το διάλυμα προς έγχυση θα πρέπει να χορηγείται για μία χρονική περίοδο που θα εξαρτηθεί από τον ρυθμό έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.2).
• Δεν απαιτείται προστασία από το φως για τον παρασκευασμένο ασκό έγχυσης σε ένα τυπικό περιβάλλον με τεχνητό φως.
• Το διάλυμα isatuximab δεν πρέπει να εγχέεται ταυτόχρονα στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή με άλλους παράγοντες.

Απόρριψη

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Γαλλία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/20/1435/001 EU/1/20/1435/002 EU/1/20/1435/003

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 30 Μάϊου 2020 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 20 Φεβρουαρίου 2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Sarclisa 1.400 mg ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 1.400 mg isatuximab σε 10 mL διαλύματος (140 mg/mL).

Το isatuximab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα (mAb) ανοσοσφαιρίνης G1 (IgG1) που παρασκευάζεται σε κυτταρική σειρά θηλαστικών (Ωοθήκη Κινέζικου Κρικητού, CHO).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα. Διαυγές έως ελαφρώς ιριδίζον, άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο διάλυμα (pH 6,2, ωσμωτικότητα κατά βάρος 280-380 mOsm/kg).

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το isatuximab ενδείκνυται:

• σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες θεραπείες συμπεριλαμβανομένων της λεναλιδομίδης και ενός αναστολέα πρωτεασώματος, και εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου με την τελευταία θεραπεία.
• σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη, για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).
• σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων.
• σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, για τη θεραπεία εφόδου ενήλικων ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με isatuximab θα πρέπει να συνταγογραφείται από ειδικό στην αντιμετώπιση κακοηθειών. Το υποδόριο isatuximab θα πρέπει να χορηγείται από έναν επαγγελματία υγείας. Για την πρώτη δόση μόνο, θα πρέπει να υπάρχει άμεση πρόσβαση σε ιατρική υποστήριξη για την αντιμετώπιση συστηματικών αντιδράσεων στη χορήγηση (SAR) σε περίπτωση που εμφανιστούν (βλ. παράγραφο 4.4). Μόλις ολοκληρωθεί ο κύκλος 1, οι επόμενες υποδόριες ενέσεις μπορούν να χορηγηθούν στο σπίτι του ασθενούς από έναν επαγγελματία υγείας, εφόσον κριθεί σκόπιμο, υπό την προϋπόθεση ότι δεν εμφανίστηκαν SAR στον προηγούμενο κύκλο.

Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή

Πρόληψη συστηματικής αντίδρασης στη χορήγηση

Πριν από την υποδόρια χορήγηση θα πρέπει να χρησιμοποιείται προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με τα παρακάτω φαρμακευτικά προϊόντα για τη μείωση του κινδύνου και της βαρύτητας των συστηματικών αντιδράσεων στη χορήγηση (SAR) (βλ. παράγραφο 4.4):

• Δεξαμεθαζόνη 40 mg (ή 20 mg για ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών): όταν χορηγείται σε συνδυασμό με isatuximab και πομαλιδομίδη, Δεξαμεθαζόνη 20 mg: όταν χορηγείται σε συνδυασμό με isatuximab και carfilzomib. Δεξαμεθαζόνη 20 mg: όταν χορηγείται σε συνδυασμό με isatuximab, βορτεζομίμπη και λεναλιδομίδη.
• Μοντελουκάστη 10 mg από του στόματος (ή ισοδύναμο), στον κύκλο 1 μόνο.
• Ακεταμινοφαίνη 650 mg έως 1.000 mg από του στόματος (ή ισοδύναμο).
• Διφαινυδραμίνη 25 mg έως 50 mg ενδοφλεβίως ή από του στόματος (ή ισοδύναμο [π.χ., σετιριζίνη, προμεθαζίνη, δεξχλωρφαινιραμίνη]). Προτιμάται η ενδοφλέβια χρήση διφαινυδραμίνης τουλάχιστον για τις πρώτες 4 χορηγήσεις του υποδόριου isatuximab.

Η παραπάνω συνιστώμενη δόση της δεξαμεθαζόνης αντιστοιχεί στη συνολική δόση που πρέπει να χορηγηθεί μόνο μία φορά πριν από την υποδόρια χορήγηση του isatuximab, στα πλαίσια της προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής και της βασικής θεραπείας, πριν από τη χορήγηση του isatuximab και της πομαλιδομίδης, πριν από τη χορήγηση του isatuximab και του carfilzomib και πριν από τη χορήγηση του isatuximab, της βορτεζομίμπης και της λεναλιδομίδης.

Οι συνιστώμενοι παράγοντες της προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής θα πρέπει να χορηγούνται 15-60 λεπτά πριν από την έναρξη της υποδόριας χορήγησης του isatuximab. Για τους ασθενείς που δεν εμφανίζουν SAR κατά τις πρώτες 4 υποδόριες χορηγήσεις του isatuximab μπορεί να επανεξεταστεί η ανάγκη για λήψη προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής στις επόμενες χορηγήσεις.

Διαχείριση της ουδετεροπενίας

Ενδέχεται να χρειαστεί καθυστέρηση ή παράλειψη της δόσης του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab, καθώς και χρήση παραγόντων διέγερσης αποικιών (π.χ., G-CSF) σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες, ώστε να επιτραπεί η ανάκαμψη των αιματολογικών τιμών σε περίπτωση αιματολογικής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.4).

Πρόληψη λοίμωξης

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης αντιβακτηριακής και αντι-ιικής προφύλαξης (όπως η προφύλαξη από τον έρπητα ζωστήρα) (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του υποδόριου isatuximab είναι 1.400 mg που χορηγούνται ως υποδόρια ένεση με τη φορητή συσκευή χορήγησης (OBDS) CirCLIQ ή με σύριγγα και σετ έγχυσης για χειροκίνητη χορήγηση. Το υποδόριο isatuximab χορηγείται σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-SC + Pd) ή σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη (Isa-SC + Kd), ή σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-SC + VRd).

Οι ασθενείς μπορούν να ξεκινήσουν τη θεραπεία χρησιμοποιώντας ενδοφλεβίως ή υποδορίως χορηγούμενο isatuximab. Οι ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν isatuximab ενδοφλεβίως μπορούν να μεταβούν σε υποδορίως χορηγούμενο isatuximab, οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας τους, μετά την ολοκλήρωση του κύκλου 1.

Τα δοσολογικά σχήματα του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab (SC) παρέχονται στους Πίνακες 1, 2 και 3.

Πίνακας 1: Δοσολογικό σχήμα σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη ή σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη

Κάθε κύκλος θεραπείας αποτελείται από μία περίοδο 28 ημερών. Η θεραπεία επαναλαμβάνεται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

Πίνακας 2: Δοσολογικό σχήμα σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη για ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα (NDMM) οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ASCT)

Κάθε κύκλος θεραπείας αποτελείται από μία περίοδο 42 ημερών από τον κύκλο 1 έως τον κύκλο 4 και μία περίοδο 28 ημερών από τον κύκλο 5. Η θεραπεία επαναλαμβάνεται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

Πίνακας 3: Δοσολογικό σχήμα σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη για ασθενείς με NDMM οι οποίοι είναι κατάλληλοι για ASCT

Κάθε κύκλος θεραπείας αποτελείται από μία περίοδο 42 ημερών.

Παράλειψη δόσης

Το χρονοδιάγραμμα χορήγησης πρέπει να τηρείται προσεκτικά. Σε περίπτωση παράλειψης μιας προγραμματισμένης δόσης του isatuximab, χορηγήστε τη δόση το συντομότερο δυνατό και προσαρμόστε το χρονοδιάγραμμα της θεραπείας αναλόγως, διατηρώντας το μεσοδιάστημα των θεραπειών.

Προσαρμογές της δόσης

Δεν επιτρέπεται μείωση της δόσης του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab. Μπορεί να απαιτείται καθυστέρηση ή παράλειψη της δόσης. Στην περίπτωση ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 ή εμπύρετης ουδετεροπενίας και/ή ουδετεροπενικής λοίμωξης, βλ. «Διαχείριση της ουδετεροπενίας» παραπάνω. Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν συστηματικές αντιδράσεις στη χορήγηση ή αντιδράσεις της θέσης ένεσης, ανατρέξτε στον Πίνακα 4 παρακάτω για την προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας 4: Προσαρμογή της δόσης του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab για SAR και ISR

NCI-CTCAE έκδ. 5.0

* Σε περίπτωση που χρειάζεται παύση της υποδόριας χορήγησης του isatuximab όταν χρησιμοποιείται η CirCLIQ OBDS, ανατρέξτε στις οδηγίες χρήσης της OBDS.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του isatuximab σε ασθενείς με ήπια, μέτρια, σοβαρή ή τελικού σταδίου έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα με το υποδορίως χορηγούμενο isatuximab. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα με το ενδοφλέβιο σκεύασμα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία του isatuximab.

Τρόπος χορήγησης

Το υποδόριο σκεύασμα Sarclisa 1.400 mg δεν προορίζεται για ενδοφλέβια χορήγηση και θα πρέπει να χορηγείται αποκλειστικά με υποδόρια ένεση, χρησιμοποιώντας τις καθορισμένες δόσεις. Είναι σημαντικό να ελέγχετε τις ετικέτες των φιαλιδίων ώστε να διασφαλίζεται ότι στον ασθενή χορηγείται το κατάλληλο σκεύασμα (ενδοφλέβια ή υποδόρια μορφή) και η κατάλληλη δόση σύμφωνα με τις οδηγίες συνταγογράφησης.

Το Sarclisa 1.400 mg προορίζεται αποκλειστικά για υποδόρια χορήγηση στην κοιλιακή χώρα, με τη CirCLIQ φορητή συσκευή χορήγησης (OBDS) ή με σύριγγα και σετ έγχυσης για χειροκίνητη χορήγηση. Ανατρέξτε στην παράγραφο 6.6 για την προετοιμασία και τη χορήγηση του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab.

• Το Sarclisa 1.400 mg προορίζεται αποκλειστικά για υποδόρια χορήγηση στην κοιλιακή χώρα.

Τα διαθέσιμα δεδομένα αφορούν μόνο ενέσεις που πραγματοποιούνται στην κοιλιακή χώρα.

• Να εναλλάσσετε τη θέση κάθε υποδόριας χορήγησης.
• Μη χορηγείτε άλλα φάρμακα με ένεση στην περιοχή όπου πραγματοποιείται η υποδόρια ένεση του isatuximab.
• Μη χορηγείτε την ένεση σε περιοχές όπου το δέρμα είναι τραυματισμένο, ευαίσθητο, ερυθρό, θερμό, έχει ουλές ή έχει έντονη τριχοφυΐα.

Χορήγηση με τη φορητή συσκευή χορήγησης CirCLIQ

• Ανατρέξτε στις οδηγίες χρήσης της CirCLIQ OBDS που παρέχονται με τη συσκευή για τις πλήρεις πληροφορίες προετοιμασίας και χορήγησης.

Χορήγηση με σύριγγα και σετ έγχυσης για χειροκίνητη χορήγηση

Προετοιμασία του σημείου ένεσης και εισαγωγή της βελόνας

• Καθαρίστε τη θέση της ένεσης με ένα βαμβάκι με οινόπνευμα και αφήστε τη να στεγνώσει.
• Αποφύγετε την ένεση σε απόσταση μικρότερη των 5 cm γύρω από τον ομφαλό. Αφαιρέστε το προστατευτικό κάλυμμα της βελόνας.
• Ανασηκώστε μια πτυχή δέρματος στο σημείο της ένεσης στην κοιλιακή χώρα. Είναι σημαντικό να ανασηκώσετε αρκετό δέρμα ώστε να χορηγήσετε την ένεση κάτω από το δέρμα και όχι στο μυ.
• Εισάγετε τη βελόνα υπό γωνία 45 μοιρών με μια γρήγορη κίνηση, σαν να πετάτε ένα βελάκι.

Σημείωση: Προσπαθήστε να περιορίσετε την κίνηση της βελόνας και της σύριγγας κατά τη διάρκεια της ένεσης. Εάν χρειάζεται, στερεώστε το σετ υποδόριας έγχυσης στην κατάλληλη θέση με έναν επίδεσμο. Ενέστε 10 mL Sarclisa 1.400 mg υποδορίως στην κοιλιακή χώρα, σε διάστημα περίπου 6 λεπτών. Διακόψτε προσωρινά ή επιβραδύνετε τον ρυθμό χορήγησης εάν ο ασθενής εμφανίσει άλγος. Σε περίπτωση που το άλγος δεν υποχωρήσει με την προσωρινή διακοπή ή την επιβράδυνση του ρυθμού χορήγησης, μπορεί να επιλεγεί δεύτερη θέση ένεσης στην αντίθετη πλευρά της κοιλιακής χώρας για τη χορήγηση της υπόλοιπης δόσης.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφονται με σαφήνεια.

Συστηματικές αντιδράσεις στη χορήγηση (SAR)

Σε κλινικές μελέτες με υποδορίως χορηγούμενο isatuximab (N=522), SAR εμφανίστηκαν σε 16 ασθενείς (3,1 %), ενώ 14 ασθενείς (2,7%) εμφάνισαν μόνο ένα επεισόδιο. SAR κατά την πρώτη χορήγηση εμφανίστηκε σε 10 ασθενείς (1,9%). Ήταν κυρίως χαμηλού βαθμού (Βαθμού 1 ή 2) και υποχώρησαν το αργότερο εντός 3 ημερών. Τα αναφερόμενα συμπτώματα των SAR (όλα κάτω από 1%) ήταν κυρίως πυρεξία, δύσπνοια και φλεβοκομβική ταχυκαρδία. Παρατηρήθηκε ένα επεισόδιο SAR Βαθμού 3 σε έναν ασθενή, ο οποίος εμφάνισε υπέρταση και δύσπνοια. Σε περίπτωση SAR Βαθμού >2, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της χορήγησης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Για τη μείωση του κινδύνου και της βαρύτητας των SAR, στους ασθενείς θα πρέπει να χορηγείται προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή πριν από την υποδόρια χορήγηση του isatuximab με μοντελουκάστη (στον κύκλο 1 μόνο) ακεταμινοφαίνη, διφαινυδραμίνη ή ισοδύναμο. Η δεξαμεθαζόνη προορίζεται για χρήση τόσο ως προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή όσο και ως αγωγή για το μυέλωμα (βλ. παράγραφο 4.2).

Ουδετεροπενία

Ουδετεροπενία αναφέρθηκε σε κλινικές μελέτες με το isatuximab χορηγούμενο υποδορίως ή ενδοφλεβίως σε θεραπείες συνδυασμού. Με τις θεραπείες συνδυασμού με υποδορίως χορηγούμενο isatuximab, παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση ουδετεροπενίας Βαθμού 3-4 που αναφέρθηκε ως μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή σε ασθενείς με σωματικό βάρος < 50 kg σε σύγκριση με τους ασθενείς με μεγαλύτερο σωματικό βάρος, ωστόσο με παρόμοια επίπτωση ουδετεροπενικών επιπλοκών (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο πλήρης αριθμός των αιμοσφαιρίων θα πρέπει να παρακολουθείται περιοδικά. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης αντιβακτηριακής και αντι-ιικής προφύλαξης (όπως η προφύλαξη από τον έρπητα ζωστήρα) (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς με ουδετεροπενία θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία λοίμωξης. Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο καθυστερήσεων της δόσης του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab και χρήσης παραγόντων διέγερσης αποικιών (π.χ., G-CSF) για την άμβλυνση του κινδύνου ουδετεροπενίας (βλ. παράγραφο 4.2).

Λοιμώξεις

Λοιμώξεις αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες με υποδορίως ή ενδοφλεβίως χορηγούμενο isatuximab σε θεραπείες συνδυασμού, με επίπτωση στο 66,4% των ασθενών, στις οποίες συμπεριλαμβάνονταν λοιμώξεις Βαθμού >3 που αναφέρθηκαν στο 29,9% των ασθενών. Οι πιο συχνά αναφερόμενες λοιμώξεις ήταν λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, πνευμονία και βρογχίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που λαμβάνουν isatuximab υποδορίως θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία λοίμωξης και θα πρέπει να ξεκινάει η κατάλληλη καθιερωμένη θεραπεία. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης αντιβακτηριακής και αντι-ιικής προφύλαξης (όπως η προφύλαξη από τον έρπητα ζωστήρα) (βλ. παράγραφο 4.2).

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες (SPM) αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες υποδορίως ή ενδοφλεβίως χορηγούμενο isatuximab σε θεραπείες συνδυασμού (βλ. παράγραφο 4.8). Η συνολική επίπτωση των SPM σε ασθενείς που εκτέθηκαν στο isatuximab (υποδόρια και ενδοφλέβια σκευάσματα) είναι 5,4%. Παρακολουθείτε τους ασθενείς για την ανάπτυξη δεύτερων πρωτοπαθών κακοηθειών και ξεκινήστε θεραπεία σύμφωνα με τις ενδείξεις.

Σύνδρομο λύσης όγκου

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνδρόμου λύσης όγκου (TLS) σε ασθενείς που έλαβαν σχήματα που περιείχαν ενδοφλεβίως χορηγούμενο isatuximab. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να λαμβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις.

Επίδραση στους ορολογικούς ελέγχους (έμμεση δοκιμασία αντισφαιρίνης)

Το isatuximab συνδέεται στο CD38 στα ερυθρά αιμοσφαίρια (RBC) και μπορεί να οδηγήσει σε ψευδώς θετική έμμεση δοκιμασία αντισφαιρίνης (έμμεση δοκιμασία Coombs). Αυτή η επίδραση στην έμμεση δοκιμασία Coombs μπορεί να παραμείνει για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση του isatuximab. Για την αποφυγή πιθανών προβλημάτων με τη μετάγγιση RBC, οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με isatuximab θα πρέπει να υποβάλλονται σε προσδιορισμό της ομάδας αίματος και δοκιμασία ανίχνευσης αντισωμάτων (screening) πριν από την πρώτη χορήγηση. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο φαινοτυπικού προσδιορισμού πριν από την έναρξη της θεραπείας με isatuximab σύμφωνα με την τοπική πρακτική. Εάν η θεραπεία με isatuximab έχει ήδη ξεκινήσει, θα πρέπει να ενημερωθεί η τράπεζα αίματος. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τον θεωρητικό κίνδυνο αιμόλυσης. Αν απαιτείται επειγόντως μετάγγιση, μπορούν να χορηγηθούν μη διασταυρωμένα ως προς ABO/Rh-συμβατά RBC σύμφωνα με τις πρακτικές της τοπικής τράπεζας αίματος (βλ. παράγραφο 4.5).

Επίδραση στον προσδιορισμό της πλήρους ανταπόκρισης

Το isatuximab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα IgG κάππα που μπορεί να ανιχνευτεί στις δοκιμασίες ηλεκτροφόρησης πρωτεϊνών ορού (SPE) και ανοσοκαθήλωσης (IFE) που χρησιμοποιούνται για την κλινική παρακολούθηση της ενδογενούς M πρωτεΐνης. Αυτή η επίδραση μπορεί να παραμείνει για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση του isatuximab. Σε ασθενείς με παρατεταμένη πολύ καλή μερική ανταπόκριση, στους οποίους υπάρχει υποψία επίδρασης, εξετάστε το ενδεχόμενο χρήσης μίας επικυρωμένης ειδικής δοκιμασίας IFE για το isatuximab (Sebia Hydrashift) για την εξάλειψη της επίδρασης του isatuximab και την ειδική οπτικοποίηση τυχόν υπολειπόμενης M πρωτεΐνης στον ορό, ώστε να διευκολυνθεί ο προσδιορισμός της πλήρους ανταπόκρισης (βλ. παράγραφο 4.5).

Εκπαιδευτικά υλικά

Όλοι οι συνταγογράφοντες ιατροί που προτίθενται να συνταγογραφήσουν του isatuximab καθώς και οι επαγγελματίες υγείας σε τράπεζες αίματος/κέντρα μετάγγισης, πρέπει να διασφαλίζουν ότι έχουν λάβει και είναι εξοικειωμένοι με το εκπαιδευτικό υλικό για επαγγελματίες υγείας το οποίο έχει δημιουργηθεί για τη διαχείριση του κινδύνου επίδρασης στους ορολογικούς ελέγχους. Οι συνταγογράφοντες ιατροί πρέπει να εξηγήσουν στους ασθενείς ότι το isatuximab ενδέχεται να επηρεάσει τα αποτελέσματα των ορολογικών τους ελέγχων για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία δόση του isatuximab. Αυτό εξηγείται επίσης στην κάρτα ασθενούς, την οποία οι συνταγογράφοντες ιατροί πρέπει να δώσουν στους ασθενείς τη στιγμή της πρώτης δόσης του Sarclisa. Στους ασθενείς πρέπει να δίδεται η οδηγία να έχουν μαζί τους την κάρτα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας και να τη δείχνουν στην ομάδα φροντίδας της υγείας τους.

Ηλικιωμένοι

Τα δεδομένα είναι περιορισμένα στον πληθυσμό των ατόμων ηλικίας ≥ 85 ετών (βλ. παράγραφο 4.8).

Σωματικό βάρος > 120 kg

Υπάρχει ενδεχόμενο μειωμένης αποτελεσματικότητας του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab σε ασθενείς με σωματικό βάρος > 120 kg, λόγω της επίδρασης του σωματικού βάρους στην έκθεση (βλ. παράγραφο 5.2).

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η φαρμακοκινητική του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab και των συγχορηγούμενων φαρμάκων πομαλιδομίδη, carfilzomib, βορτεζομίμπη και λεναλιδομίδη δεν αναμένεται να επηρεαστεί από τη συγχορήγησή τους, όπως έχει αποδειχθεί με το ενδοφλεβίως χορηγούμενο isatuximab.

Επίδραση σε ορολογικούς ελέγχους

Επειδή η πρωτεΐνη CD38 εκφράζεται στην επιφάνεια των ερυθρών αιμοσφαιρίων, το isatuximab, ένα anti-CD38 αντίσωμα, μπορεί να επηρεάσει τους ορολογικούς ελέγχους της τράπεζας αίματος με δυνητικά ψευδώς θετικές αντιδράσεις στις έμμεσες δοκιμασίες αντισφαιρίνης (έμμεσες δοκιμασίες Coombs), τις δοκιμασίες ανίχνευσης αντισωμάτων (screening), τις δοκιμασίες ταυτοποίησης αντισωμάτων και τις δοκιμασίες διασταύρωσης αντι-ανθρώπινης σφαιρίνης (AHG) σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με isatuximab (βλ. παράγραφο 4.4). Αυτή η επίδραση μπορεί να παραμείνει για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση του isatuximab. Οι μέθοδοι περιορισμού της επίδρασης περιλαμβάνουν την επεξεργασία των αντιδραστηρίων των RBC με διθειοθρεϊτόλη (DTT) ώστε να εμποδιστεί η σύνδεση του isatuximab, ή άλλες τοπικά επικυρωμένες μέθοδοι. Δεδομένου ότι το σύστημα ομάδων αίματος Kell είναι επίσης ευαίσθητο στην επεξεργασία με DTT, θα πρέπει να παρέχονται Kell-αρνητικές μονάδες μετά τον αποκλεισμό ή τον εντοπισμό αλλοαντισωμάτων χρησιμοποιώντας RBC τα οποία έχουν υποστεί επεξεργασία με DTT.

Επίδραση στις δοκιμασίες ηλεκτροφόρησης πρωτεϊνών ορού και ανοσοκαθήλωσης

Το isatuximab μπορεί να ανιχνευτεί στις δοκιμασίες ηλεκτροφόρησης πρωτεϊνών ορού (SPE) και ανοσοκαθήλωσης (IFE) που χρησιμοποιούνται για την παρακολούθηση των μονοκλωνικών ανοσοσφαιρινών της νόσου (Μ πρωτεΐνης) και ενδέχεται να επηρεάσει την ακριβή ταξινόμηση της ανταπόκρισης με βάση τα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG) (βλ. παράγραφο 4.4). Αυτή η επίδραση μπορεί να παραμείνει για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία χορήγηση του isatuximab. Λόγω αυτής της επίδρασης, χρησιμοποιήθηκε σε τακτική βάση η δοκιμασία Hydrashift στις κλινικές μελέτες IRAKLIA και IZALCO για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας, προκειμένου να προσδιοριστεί η πλήρης ανταπόκριση σε ασθενείς με πρωτεΐνη μυελώματος IgG κάππα. Σε ασθενείς με παρατεταμένη πολύ καλή μερική ανταπόκριση, στους οποίους υπάρχει υποψία επίδρασης, εξετάστε το ενδεχόμενο χρήσης μίας επικυρωμένης ειδικής δοκιμασίας IFE για το isatuximab (Sebia Hydrashift) για την εξάλειψη της επίδρασης του isatuximab και την ειδική οπτικοποίηση τυχόν υπολειπόμενης M πρωτεΐνης στον ορό, ώστε να διευκολυνθεί ο προσδιορισμός της πλήρους ανταπόκρισης (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν θεραπεία με isatuximab θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 7 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Κύηση

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του isatuximab σε έγκυες γυναίκες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα σε ζώα με το isatuximab. Είναι γνωστό ότι τα μονοκλωνικά αντισώματα ανοσοσφαιρίνης G1 διαπερνούν τον πλακούντα μετά το πρώτο τρίμηνο της κύησης. Δεν συνιστάται η χρήση του isatuximab σε έγκυες γυναίκες.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το isatuximab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Είναι γνωστό ότι οι ανθρώπινες IgG απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα κατά τις πρώτες λίγες ημέρες μετά τη γέννηση και στη συνέχεια η συγκέντρωσή τους μειώνεται σε χαμηλά επίπεδα σε σύντομο χρονικό διάστημα. Ωστόσο, ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί κατά τη σύντομη αυτή περίοδο αμέσως μετά τη γέννηση. Για αυτή τη συγκεκριμένη περίοδο, πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με το isatuximab λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Στη συνέχεια, το isatuximab θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού εάν χρειάζεται από κλινική άποψη.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο και σε ζώα για τον προσδιορισμό της δυνητικής επίδρασης του isatuximab στη γονιμότητα των ανδρών και των γυναικών (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το isatuximab έχει μικρή έως μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Έχουν αναφερθεί κόπωση και ζάλη σε ασθενείς που λαμβάνουν isatuximab και αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με υποδορίως ή ενδοφλεβίως χορηγούμενο isatuximab σε θεραπείες συνδυασμού (N=2.656) ήταν σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (27,5%), διάρροια (27,2%), ουδετεροπενία (25,1%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (23%), πνευμονία (22%) και κόπωση (20,7%). Η πιο συχνή σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η πνευμονία (16,5%). Οριστική διακοπή της θεραπείας της μελέτης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 10,2% των ασθενών (λόγω πνευμονίας στο 1,1% των ασθενών). Ανεπιθύμητες ενέργειες με θανατηφόρο έκβαση κατά τη διάρκεια της θεραπείας αναφέρθηκαν στο 5,9% των ασθενών (λόγω πνευμονίας στο 1,9% των ασθενών). Το προφίλ ασφάλειας του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab στη δόση των 1.400 mg (N=522) σε θεραπείες συνδυασμού ήταν συνολικά σε συμφωνία με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του ενδοφλεβίως χορηγούμενου isatuximab στη δόση των 10 mg/kg (N=2 134) ως μονοθεραπεία ή σε θεραπείες συνδυασμού. Παρατηρήθηκαν διαφορές στις συστηματικές αντιδράσεις στη χορήγηση, με αναφορά χαμηλότερης επίπτωσης με το υποδορίως χορηγούμενο isatuximab (3,1%) έναντι του ενδοφλεβίως χορηγούμενου isatuximab (33,5%). Αντιδράσεις της θέσης ένεσης που συσχετίζονται με την υποδόρια χορήγηση του isatuximab αναφέρθηκαν στο 1,48% των ενέσεων (11,9% των ασθενών), όλες Βαθμού ≤2.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιγράφονται ανά κατηγορία συχνότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1) και μετά την εμπορική κυκλοφορία.

Isatuximab σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-Pd)

Στον Πίνακα 5 αναφέρονται τα συγκεντρωτικά δεδομένα για την ασφάλεια από 827 ασθενείς με υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα (RRMM) που έλαβαν θεραπεία με υποδορίως χορηγούμενο isatuximab στη δόση των 1.400 mg (307 ασθενείς) ή με ενδοφλεβίως χορηγούμενο isatuximab στη δόση των 10 mg/kg (520 ασθενείς). Τα δεδομένα συμπεριλαμβάνουν ασθενείς από τις μελέτες IRAKLIA (EFC15951), TCD15484, ICARIA-MM (EFC14335) και TCD14079.

Πίνακας 5: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με υποδόριο ή ενδοφλέβιο σκεύασμα isatuximab σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη

a Ο όρος πνευμονία αποτελεί ομαδοποίηση όρων. b Με βάση τις δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας της μελέτης και κατά την περίοδο μετά τη θεραπεία. c Οι αιματολογικές εργαστηριακές τιμές καταγράφηκαν ως ΤΕΑΕ μόνο εάν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας και/ή τροποποίηση της δόσης και/ή πληρούσαν κριτήριο σοβαρότητας. Ο όρος ουδετεροπενία αποτελεί ομαδοποίηση της ουδετεροπενίας και της μείωσης του αριθμού των ουδετερόφιλων. d Βάσει εμπειρίας μετά την εμπορική κυκλοφορία του ενδοφλεβίου isatuximab. e Βλ. «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών».

f Με βάση τα σκέλη ενδοφλέβιας χορήγησης του isatuximab στις κλινικές μελέτες του SC και IV σκευάσματος isatuximab (N=520). g Με βάση τα σκέλη υποδόριας χορήγησης του isatuximab στις κλινικές μελέτες του SC σκευάσματος isatuximab (N=307). MedDRA 27.00

Isatuximab σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη (Isa-Kd)

Στον Πίνακα 6 αναφέρονται τα συγκεντρωτικά δεδομένα για την ασφάλεια από 251 ασθενείς με RRMM που έλαβαν θεραπεία με υποδορίως χορηγούμενο isatuximab στη δόση των 1.400 mg ή με ενδοφλεβίως χορηγούμενο isatuximab στη δόση των 10 mg/kg. Τα δεδομένα περιλαμβάνουν ασθενείς από τις μελέτες IZALCO (ACT17453) και IKEMA (EFC15246).

Πίνακας 6: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με υποδόριο ή ενδοφλέβιο σκεύασμα isatuximab σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη

Κατηγορία/ Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότητα Επίπτωση Οργανικό σύστημα (N = 251) Προτιμώμενος όρος Οποιουδήποτε Βαθμού Βαθμού ≥ 3

Λοίμωξη του ανώτερου Πολύ συχνές 39,4% 2,8% αναπνευστικού συστήματος Πνευμονία a Πολύ συχνές 30,3% 21,1%

Λοιμώξεις και

Βρογχίτιδα Πολύ συχνές 18,7% 1,6%

παρασιτώσεις

Ρινοφαρυγγίτιδα Πολύ συχνές 16,7% 0%

Covid-19 Πολύ συχνές 15,1% 2,4%

Λοίμωξη του αναπνευστικού Πολύ συχνές 10,8% 1,2% συστήματος

Γρίπη Πολύ συχνές 10,0% 1,2%

Έρπης ζωστήρας Συχνές 2,4% 0,4%

Ουδετεροπενική λοίμωξη Συχνές 2,0% 0,4%

Νεοπλάσματα Καρκίνος του δέρματος Συχνές 6,0% 1,6%

καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα

(περιλαμβάνονται Συμπαγής όγκος (μη καρκίνος του Συχνές 2,8% 2,4% κύστεις και δέρματος)

πολύποδες) b

Ουδετεροπενία c Συχνές 8,0% 7,2%

Διαταραχές του

αίματος και του Αναιμία Συχνές 6,0% 4,4%

λεμφικού συστήματος

Θρομβοπενία Συχνές 4,8% 3,6%

Εμπύρετη ουδετεροπενία Συχνές 1,2% 1,2%

Μη γνωστής Λεμφοπενία

• - συχνότητας

Διαταραχές του

ανοσοποιητικού Αναφυλακτική αντίδραση d Όχι συχνές 0,3% 0,3%

συστήματος

a Ο όρος πνευμονία αποτελεί ομαδοποίηση όρων. b Με βάση τις δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας της μελέτης και κατά την περίοδο μετά τη θεραπεία.

c Οι αιματολογικές εργαστηριακές τιμές καταγράφηκαν ως ΤΕΑΕ μόνο εάν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας και/ή τροποποίηση της δόσης και/ή πληρούσαν κριτήριο σοβαρότητας. Ο όρος ουδετεροπενία αποτελεί ομαδοποίηση της ουδετεροπενίας και της μείωσης του αριθμού των ουδετερόφιλων. d Βάσει εμπειρίας μετά την εμπορική κυκλοφορία του ενδοφλεβίου isatuximab. e Βλ. «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών». f Με βάση την κλινική μελέτη του ενδοφλεβίως χορηγούμενου isatuximab (N=177). gΜε βάση την κλινική μελέτη του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab (N=74). MedDRA 27.0

Isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-VRd)

Στον Πίνακα 7 αναφέρονται τα συγκεντρωτικά δεδομένα για την ασφάλεια από 904 ασθενείς με NDMM που ήταν ή δεν ήταν κατάλληλοι για μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με υποδορίως χορηγούμενο isatuximab στη δόση των 1.400 mg (141 ασθενείς) ή με ενδοφλεβίως χορηγούμενο isatuximab στη δόση των 10 mg/kg (763 ασθενείς). Τα δεδομένα περιλαμβάνουν ασθενείς από τις μελέτες IsaSoCut (IIT17756), GMMG-HD8 (IIT17041), IMROZ, TCD13983 και GMMG-HD7 (IIT15403).

Πίνακας 7: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με υποδόριο ή ενδοφλέβιο σκεύασμα isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη

Κατηγορία/ Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότητα Επίπτωση Οργανικό σύστημα (N = 904) Προτιμώμενος όρος Οποιουδήποτε Βαθμού ≥ Βαθμού 3

Λοιμώξεις και Πνευμονία a Πολύ συχνές 19,9% 14,7%

παρασιτώσεις

Λοίμωξη του ανώτερου Πολύ συχνές 15,2% 0,7% αναπνευστικού συστήματος

Βρογχίτιδα Πολύ συχνές 11,8% 1,7%

Covid-19 Πολύ συχνές 11,3% 1,5%

Ουδετεροπενική λοίμωξη Συχνές 4,8% 1,8%

Νεοπλάσματα καλοήθη, Καρκίνος του δέρματος Συχνές 3,3% 1,0%

κακοήθη και μη

καθορισμένα Συμπαγής όγκος (μη καρκίνος Συχνές 2,3% 1,5% (περιλαμβάνονται του δέρματος) κύστεις και πολύποδες) b Αιματολογική κακοήθεια Όχι συχνές 0,3% 0,1%

Διαταραχές του αίματος Ουδετεροπενία c Πολύ συχνές 33,7% 28,8%

και του λεμφικού

συστήματος Θρομβοπενία Πολύ συχνές 13,2% 10,7%

Λεμφοπενία Πολύ συχνές 12,8% 11,2%

Αναιμία Συχνές 8,2% 4,3%

Εμπύρετη ουδετεροπενία Συχνές 1,5% 1,4%

Διαταραχές του

ανοσοποιητικού Αναφυλακτική αντίδραση d Όχι συχνές 0,2% 0,2%

συστήματος

Ψυχιατρικές διαταραχές Αϋπνία Πολύ συχνές 12,3% 1,9%

Διαταραχές του νευρικού Περιφερική αισθητική Πολύ συχνές 29,2% 3,3%

b Με βάση τις δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας της μελέτης και κατά την περίοδο μετά τη θεραπεία. c Ο όρος ουδετεροπενία αποτελεί ομαδοποίηση της ουδετεροπενίας και της μείωσης του αριθμού των ουδετερόφιλων. d Βάσει εμπειρίας ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την εμπορική κυκλοφορία του ενδοφλεβίου isatuximab. e Βλ. «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών». f Με βάση τα σκέλη ενδοφλέβιας χορήγησης του isatuximab στις κλινικές μελέτες του SC και IV σκευάσματος isatuximab (N=763). g Με βάση τα σκέλη υποδόριας χορήγησης του isatuximab στις κλινικές μελέτες του SC σκευάσματος isatuximab (N=141). MedDRA 27.0

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Λοιμώξεις

Στις κλινικές μελέτες με ενδοφλέβια και υποδόρια σκευάσματα isatuximab (N=2.656), οι πιο συχνά αναφερόμενες λοιμώξεις ήταν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (23,0%), πνευμονία (22,0%) και βρογχίτιδα (11,0%). Λοιμώξεις Βαθμού >3 αναφέρθηκαν στο 29,9% των ασθενών (στις οποίες συμπεριλαμβανόταν πνευμονία Βαθμού ≥3 στο 16,6%). Σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 29,0% των ασθενών. Η πιο συχνή σοβαρή λοίμωξη ήταν η πνευμονία (16,5%). Διακοπή της θεραπείας λόγω λοίμωξης αναφέρθηκε στο 4,0% των ασθενών. Θανατηφόρες λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 3,4% των ασθενών. Ουδετεροπενικές επιπλοκές παρατηρήθηκαν στο 9,0% των ασθενών και περιελάμβαναν 2,5% εμπύρετη ουδετεροπενία και 7,2% ουδετεροπενικές λοιμώξεις.

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες

Στις κλινικές μελέτες με ενδοφλέβια και υποδόρια σκευάσματα isatuximab (N=2.656), δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες (SPM) αναφέρθηκαν σε 144 ασθενείς (5,4%), με αναλογία 3,0 ανά 100 άτομα-έτη. Οι SPM ήταν καρκίνος του δέρματος σε 89 ασθενείς (3,4%), συμπαγείς όγκοι εκτός από καρκίνους του δέρματος σε 52 ασθενείς (2,0%) και αιματολογική κακοήθεια σε 8 ασθενείς (0,3%). Οι πιο συχνά αναφερόμενες SPM ήταν βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και πλακώδες καρκίνωμα του δέρματος (1,5% και 1,6% των ασθενών, αντίστοιχα). Στις μελέτες που συνέλεξαν αυτές τις πληροφορίες (N=2.518), οριστική πλήρης διακοπή της θεραπείας λόγω SPM έγινε σε 26 ασθενείς (1,0%).

Καρδιακή ανεπάρκεια

Στις κλινικές μελέτες με ενδοφλέβια και υποδόρια σκευάσματα isatuximab (N=2.656), καρδιακή ανεπάρκεια αναφέρθηκε σε 38 ασθενείς (1,4%). Σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλεβίως ή υποδορίως χορηγούμενο isatuximab σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη (IZALCO και IKEMA), αναφέρθηκαν 10 περιπτώσεις (4,0%) καρδιακής ανεπάρκειας εκ των οποίων οι 5 ήταν σοβαρές (2,0%). Σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλεβίως χορηγούμενο isatuximab στη μελέτη IKEMA (Isa-IV +Kd έναντι Kd), καρδιακή ανεπάρκεια αναφέρθηκε στο 7,3% των ασθενών στην ομάδα Isa-IV + Kd και στο 6,6% των ασθενών στην ομάδα Kd. Σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρήθηκε στο 4,0% των ασθενών στην ομάδα Isa-IV + Kd και στο 3,3% των ασθενών στην ομάδα Kd (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του carfilzomib).

Αιματολογικές εργαστηριακές τιμές

Πίνακας 8: Αιματολογικές μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές κατά την περίοδο υπό θεραπεία σε ασθενείς που έλαβαν Isa-SC + Pd ή Isa-IV + Pd

Ο παρονομαστής που χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό του ποσοστού είναι ο αριθμός των ασθενών με τουλάχιστον 1 αξιολόγηση του εργαστηριακού ελέγχου κατά τη διάρκεια της εξεταζόμενης περιόδου παρατήρησης. Έκδοση CTCAE: 5

Πίνακας 9: Αιματολογικές μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές κατά την περίοδο υπό θεραπεία σε ασθενείς που έλαβαν Isa-SC + Kd ή Isa-IV+ Kd

Ο παρονομαστής που χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό του ποσοστού είναι ο αριθμός των ασθενών με τουλάχιστον 1 αξιολόγηση του εργαστηριακού ελέγχου κατά τη διάρκεια της εξεταζόμενης περιόδου παρατήρησης. Έκδοση CTCAE: 5

Πίνακας 10: Αιματολογικές μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές κατά την περίοδο υπό θεραπεία σε ασθενείς που έλαβαν Isa-SC + VRd ή Isa-IV + VRd

Εργαστηριακή Υποδορίως ή ενδοφλεβίως χορηγούμενο Isatuximab + παράμετρος Βορτεζομίμπη + Λεναλιδομίδη + Δεξαμεθαζόνη (N = 904) Όλοι οι βαθμοί Βαθμού 3 Βαθμού 4

Λεμφοπενία 77,9% 30,7% 11,3% Θρομβοπενία 58,3% 9,0% 7,8% Ουδετεροπενία 59,2% 19,7% 9,5% Ο παρονομαστής που χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό του ποσοστού είναι ο αριθμός των ασθενών με τουλάχιστον 1 αξιολόγηση του εργαστηριακού ελέγχου κατά τη διάρκεια της εξεταζόμενης περιόδου παρατήρησης. Έκδοση CTCAE: 5

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Από το σύνολο των ασθενών στις κλινικές μελέτες του υποδορίως και ενδοφλεβίως χορηγούμενου isatuximab (N=2.656), το 43,8% (1.165 ασθενείς) ήταν κάτω των 65 ετών, το 41,4% (1.099 ασθενείς) ήταν 65-74 ετών και το 14,8% (392 ασθενείς) ήταν 75 ετών και άνω. Παρατηρήθηκαν διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ των μεγαλύτερων και των μικρότερων ηλικιακών ομάδων. TEAE Βαθμού >3 αναφέρθηκαν στο 69,0% των ασθενών κάτω των 65 ετών, στο 80,2% των ασθενών 65-74 ετών και στο 78,8% των ασθενών 75 ετών και άνω. Ουδετεροπενία Βαθμού >3 εμφανίστηκε με υψηλότερη συχνότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς, με επίπτωση 19,4% σε ασθενείς κάτω των 65 ετών, 24,8% σε ασθενείς 65-74 ετών και 28,6% σε ασθενείς 75 ετών και άνω. Λοίμωξη Βαθμού >3 εμφανίστηκε με υψηλότερη συχνότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς, με επίπτωση 24,2% σε ασθενείς κάτω των 65 ετών, 34,2% σε ασθενείς 65-74 ετών και 34,7% σε ασθενείς 75 ετών και άνω. TEAE Βαθμού 5 αναφέρθηκαν στο 5,2% των ασθενών κάτω των 65 ετών, στο 7,1% των ασθενών 65-74 ετών και στο 10,5% των ασθενών 75 ετών και άνω. Σοβαρά TEAE αναφέρθηκαν στο 45,5% των ασθενών κάτω των 65 ετών, στο 56,6% των ασθενών 65-74 ετών και στο 59,9% των ασθενών 75 ετών και άνω. TEAE που οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας αναφέρθηκαν στο 6,0% των ασθενών κάτω των 65 ετών, στο 12,3% των ασθενών 65-74 ετών και στο 13,0% των ασθενών 75 ετών και άνω. Στις μελέτες σε νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα (N=904), TEAE Βαθμού 5 αναφέρθηκαν στο 1,8% των ασθενών κάτω των 65 ετών, στο 6,4% των ασθενών 65-74 ετών και στο 11,8% των ασθενών 75 ετών και άνω.

Ανοσογονικότητα

Όπως με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα εμφάνισης ανοσογονικότητας με το isatuximab.

Αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADA) δεν αναφέρθηκαν συχνά μετά από υποδόρια χορήγηση του isatuximab (4,9% στις μελέτες στο RRMM και 15,9% στις μελέτες στο NDMM). Στη μικρή υποομάδα των θετικών σε ADA ασθενών, δεν παρατηρήθηκε εμφανής επίδραση των ADA στη φαρμακοκινητική, την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του isatuximab.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια του isatuximab σε παιδιά δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα με το υποδόριο σκεύασμα isatuximab.

Σε μια φάσης 2 μελέτη μονού σκέλους που διεξήχθη με ενδοφλέβιο σκεύασμα isatuximab σε 67 παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία ή οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία, όλοι εκ των οποίων ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την ασφάλεια, TEAE Βαθμού ≥ 3 αναφέρθηκαν στο 79,1 % των ασθενών. Τα πιο συχνά TEAE Βαθμού ≥ 3 που εμφανίστηκαν σε > 10 % των ασθενών περιλάμβαναν εμπύρετη ουδετεροπενία (41,8 %), σηπτικό σοκ (11,9 %) και στοματίτιδα (10,4 %). Η προσθήκη ενδοφλεβίως χορηγούμενου isatuximab σε τυπικές χημειοθεραπείες δεν τροποποίησε το αναμενόμενο προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε με τις τυπικές χημειοθεραπείες σε αυτόν τον παιδιατρικό πληθυσμό και ήταν σύμφωνη με το προφίλ ασφάλειας του isatuximab για ενήλικες με πολλαπλό μυέλωμα στις μελέτες ICARIA-MM και IKEMA (βλ. παράγραφο 4.2).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Σημεία και συμπτώματα Δεν υπάρχει εμπειρία με υπερδοσολογία με το isatuximab σε κλινικές μελέτες. Στις κλινικές μελέτες έχουν χορηγηθεί υποδόριες δόσεις isatuximab έως 1.400 mg.

Αντιμετώπιση Δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με isatuximab. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, παρακολουθήστε τον ασθενή για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και λάβετε αμέσως όλα τα κατάλληλα μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, κωδικός ATC: L01FC02.

Μηχανισμός δράσης

Το isatuximab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα προερχόμενο από IgG1, το οποίο συνδέεται σε έναν ειδικό εξωκυττάριο επίτοπο του υποδοχέα CD38. Το CD38 είναι μία διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη που εκφράζεται σε υψηλό βαθμό στα κύτταρα του πολλαπλού μυελώματος.

In vitro, το isatuximab δρα μέσω μηχανισμών που εξαρτώνται από την Fc της IgG όπως: εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρική κυτταροτοξικότητα (ADCC), εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρική φαγοκυττάρωση (ADCP) και εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητα (CDC). Επιπλέον, το isatuximab μπορεί επίσης να προκαλέσει θάνατο των κυττάρων του όγκου προκαλώντας απόπτωση μέσω ενός μηχανισμού που δεν εξαρτάται από την Fc.

In vitro, το isatuximab αναστέλλει την ενζυμική δράση του CD38 η οποία καταλύει τη σύνθεση και την υδρόλυση της κυκλικής ADP-ριβόζης (cADPR), ενός παράγοντα κινητοποίησης του ασβεστίου. Το isatuximab αναστέλλει την παραγωγή cADPR από το εξωκυττάριο νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτίδιο (NAD) στα κύτταρα πολλαπλού μυελώματος.

In vitro, το isatuximab μπορεί να ενεργοποιήσει τα NK κύτταρα επί απουσίας νεοπλασματικών κυττάρων-στόχων θετικών στο CD38. In vivo, παρατηρήθηκε μείωση του απόλυτου αριθμού του συνόλου των CD16+ και CD56+ NK κυττάρων, των CD19+ B-κυττάρων, των CD4+ T- κυττάρων και TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) στο περιφερικό αίμα ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν μονοθεραπεία με ενδοφλέβιο σκεύασμα isatuximab. Επιπλέον, το isatuximab οδήγησε σε κλωνική επέκταση του φάσματος των υποδοχέων T κυττάρων, ενδεικτική επίκτητης ανοσολογικής ανταπόκρισης.

Ο συνδυασμός isatuximab και πομαλιδομίδης in vitro ενισχύει την κυτταρική λύση των κυττάρων του πολλαπλού μυελώματος που εκφράζουν το CD38 από δραστικά κύτταρα (ADCC), καθώς και με άμεση θανάτωση των κυττάρων του όγκου σε σύγκριση με εκείνη του isatuximab μεμονωμένα. In vivo πειράματα σε ζώα στα οποία χρησιμοποιήθηκε ανθρώπινο μοντέλο ξενομοσχεύματος πολλαπλού μυελώματος σε ποντικούς, έδειξαν ότι ο συνδυασμός isatuximab και πομαλιδομίδης οδηγεί σε ενισχυμένη αντινεοπλασματική δράση σε σύγκριση με τη δράση του isatuximab ή της πομαλιδομίδης μεμονωμένα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Κλινική εμπειρία με υποδόρια χορήγηση isatuximab

Υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα

IRAKLIA (EFC15951, Isa-SC + Pd έναντι Isa-IV + Pd)

Η IRAKLIA είναι μια πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, 2 σκελών, φάσης 3 μελέτη μη κατωτερότητας σε ασθενείς με υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα (RMMM). Σε αυτή τη μελέτη συγκρίθηκαν η αποτελεσματικότητα, η φαρμακοκινητική και η ασφάλεια του isatuximab 1.400 mg χορηγούμενου υποδορίως έναντι του isatuximab ως ενδοφλέβια έγχυση 10 mg/kg, σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-SC + Pd έναντι Isa-IV + Pd). Οι ασθενείς είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της λεναλιδομίδης και ενός αναστολέα πρωτεασώματος, και είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια της προηγούμενης θεραπείας με λεναλιδομίδη ή εντός 60 ημερών μετά το τέλος της.

Συνολικά 531 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε σταθερή δόση isatuximab 1.400 mg ως υποδόρια χορήγηση με τη CirCLIQ OBDS (σκέλος Isa-SC + Pd, 263 ασθενείς) ή isatuximab ως ενδοφλέβια έγχυση 10 mg/kg (σκέλος Isa-IV + Pd, 268 ασθενείς), σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη. Από τον Κύκλο 6 και μετά, στους ασθενείς του σκέλους Isa-SC προτάθηκε χορήγηση κατ’ οίκον, από έναν επαγγελματία υγείας, την Ημέρα 15. Η απόφαση για να προταθεί χορήγηση κατ’ οίκον την Ημέρα 15 βασίστηκε στην απουσία συστηματικής αντίδρασης στη χορήγηση στον Κύκλο 4 και τον Κύκλο 5, στις αιματολογικές εξετάσεις της Ημέρας 1 κάθε αντίστοιχου κύκλου και στην κρίση του ερευνητή. Σε δώδεκα (12) ασθενείς από τους 202 που εντάχθηκαν σε χώρες όπου αυτό επιτρεπόταν, πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον μία χορήγηση κατ’ οίκον από έναν επαγγελματία υγείας και ο συνολικός αριθμός ενέσεων με τη CirCLIQ OBDS κατ’ οίκον ήταν 55. Η θεραπεία χορηγήθηκε και στις δύο ομάδες σε κύκλους των 28 ημερών έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Και στα δύο σκέλη θεραπείας, το isatuximab χορηγήθηκε κάθε εβδομάδα στον πρώτο κύκλο και κάθε δύο εβδομάδες μετέπειτα. Η πομαλιδομίδη 4 mg χορηγήθηκε από του στόματος μία φορά την ημέρα από την ημέρα 1 έως την ημέρα 21 κάθε κύκλου διάρκειας 28 ημερών. Η από του στόματος δεξαμεθαζόνη σε δόση 40 mg (20 mg για ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών) χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου διάρκειας 28 ημερών.

Συνολικά, τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη της μελέτης ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 66 έτη (εύρος 31- 86), το 17,9% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥75 ετών. Το 69,4% των ασθενών ήταν Λευκοί, το 20,9% Ασιάτες και το 4,2% Μαύροι ή Αφροαμερικανοί. Το ποσοστό των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <60 mL/min/1,73 m2) ήταν 32% στο σκέλος Isa-SC+ Pd και 23% στο σκέλος Isa-IV+ Pd. Το στάδιο σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν I στο 59,3%, II στο 26,6% και III στο 12,1% των ασθενών. Συνολικά, το 20,5% των ασθενών είχαν χρωμοσωμικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου κατά την ένταξη στη μελέτη, del(17p), t(4;14), t(14;16) και χρωμοσωμική ανωμαλία 1q21 υπήρχαν στο 10%, 9,6%, 2,1% και 35,6% των ασθενών, αντίστοιχα. Το διάμεσο σωματικό βάρος ήταν 72 kg (εύρος: 36 έως 161), ενώ το 32% των ασθενών είχαν σωματικό βάρος <65 kg, το 44,1% >65 kg έως <85 kg και το 23,9% >85 kg.

Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων γραμμών θεραπείας ήταν 2 (εύρος 1-8) και το 30% των ασθενών είχαν λάβει 1 προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς, εκτός από 1, είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος και προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη και το 56% των ασθενών είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Το 14,1% των ασθενών στο σκέλος Isa-SC + Pd έναντι του 10,8 % των ασθενών στο σκέλος Isa-IV + Pd είχαν προηγουμένως εκτεθεί στο daratumumab. Η πλειοψηφία των ασθενών (83,6%) ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη, το 50% σε αναστολέα πρωτεασώματος και το 44% σε αμφότερες τις θεραπείες με ανοσορρυθμιστικό παράγοντα και αναστολέα πρωτεασώματος.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με isatuximab ήταν 34 εβδομάδες και στα δύο σκέλη θεραπείας. Χορήγηση της πλήρους δόσης με τη CirCLIQ OBDS επιτεύχθηκε στο 99,9% των ενέσεων (5.140 από 5.145 ενέσεις). Η διάμεση διάρκεια της ένεσης με τη CirCLIQ OBDS ήταν 13 λεπτά και στην πλειοψηφία τους (97,9%) ολοκληρώθηκαν σε ≤ 20 λεπτά.

Η μελέτη IRAKLIA σχεδιάστηκε για να καταδείξει τη μη κατωτερότητα της θεραπείας με υποδορίως χορηγούμενο isatuximab στη δόση των 1.400 mg έναντι του ενδοφλεβίως χορηγούμενου isatuximab με βάση τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας του ποσοστού συνολικής ανταπόκρισης (ORR) και του φαρμακοκινητικού καταληκτικού σημείου της Ctrough σε σταθερή κατάσταση (αντιστοιχεί στη χρονική στιγμή προ της δόσης την Ημέρα 1 του Κύκλου 6) (βλ. παράγραφο 5.2).

Τα αποτελέσματα για το ORR αξιολογήθηκαν από Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης, με βάση τα δεδομένα του κεντρικού εργαστηρίου για την Μ πρωτεΐνη και κεντρική ακτινολογική απεικονιστική επανεξέταση με χρήση των κριτηρίων της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG).

Σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 12 μηνών, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το isatuximab χορηγούμενο υποδορίως στη δόση των 1.400 mg σε συνδυασμό με Pd είναι μη κατώτερο του isatuximab χορηγούμενο ενδοφλεβίως στη δόση των 10 mg/kg σε συνδυασμό με Pd όσον αφορά το ORR και τη Ctrough σε σταθερή κατάσταση (βλ. παράγραφο 5.2). Όσον αφορά το ORR, η μη κατωτερότητα αποδείχθηκε καθώς το κατώτερο όριο του 95% CI του σχετικού κινδύνου που ήταν 1,008 [95% CI: 0,903 έως 1,126] ήταν μεγαλύτερο από το όριο μη κατωτερότητας που ήταν 0,839.

Το ORR ήταν 71,1 % στο σκέλος του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab και 70,5 % στο σκέλος του ενδοφλεβίως χορηγούμενου isatuximab.

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 11.

Πίνακας 11*: Αποτελεσματικότητα του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab έναντι του ενδοφλεβίως χορηγούμενου isatuximab σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος (IRAKLIA)

* Ημερομηνία περικοπής: 06 Νοεμβρίου 2024. Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης: 12 μήνες a Οι sCR, CR, VGPR και PR αξιολογήθηκαν από την Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRC) με χρήση των κριτηρίων ανταπόκρισης της IMWG. b Εκτιμήθηκε με χρήση της μεθόδου Clopper-Pearson.

c Εκτιμήθηκε με χρήση της μεθόδου Farrington-Manning. Μη κατωτερότητα επιτυγχανόταν εάν το κατώτερο όριο του 95% CI ήταν μεγαλύτερο ή ίσο με 0,839.

Η ικανοποίηση του ασθενούς αξιολογήθηκε με τη χρήση του Ερωτηματολογίου Εμπειρίας και Ικανοποίησης του Ασθενούς (PESQ). Στον πληθυσμό ITT, η επίπτωση των ασθενών που απάντησαν ότι είναι ικανοποιημένοι ή πολύ ικανοποιημένοι με τη μέθοδο ένεσης που χρησιμοποιήθηκε για τη χορήγηση του isatuximab (στοιχείο 8 του PESQ), ήταν 70 % στο σκέλος Isa-SC + Pd και 53,4% στο σκέλος Isa-IV + Pd, με προσαρμοσμένο σχετικό κίνδυνο 1,304 (95% CI: 1,136 έως 1,496). Λόγω του ανοιχτού σχεδιασμού της μελέτης, το συστηματικό σφάλμα δεν μπορεί να αποκλειστεί.

IZALCO (ACT17453, Isa-SC + Kd)

Η μελέτη IZALCO διερεύνησε την προτίμηση των ασθενών (βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο) μεταξύ χειροκίνητης χορήγησης με σύριγγα και χορήγησης με OBDS του υποδόριου σκευάσματος του isatuximab στη δόση των 1.400 mg. Συνολικά 74 συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 3:1 για να λάβουν χειροκίνητα το υποδόριο isatuximab 1.400 mg ή μέσω της OBDS. Μετά τους πρώτους 3 κύκλους, η μέθοδος χορήγησης άλλαξε για κάθε συμμετέχοντα (από OBDS σε χειροκίνητη και αντίστροφα) για επιπλέον 3 κύκλους. Στον κύκλο 7, κάθε ασθενής επέλεξε την προτιμητέα μέθοδο χορήγησης για το υπόλοιπο της μελέτης. Από τους 47 ασθενείς που ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την προτίμηση χορήγησης στον κύκλο 6, το 74,5% (95% CI: 59,65%-86,1%) προτίμησε τη χορήγηση μέσω της CirCLIQ OBDS (μονόπλευρη τιμή p: 0,0004, στατιστικά σημαντικό έναντι της μηδενικής υπόθεσης που ήταν ποσοστό προτίμησης ≤50%).

Κλινική εμπειρία με ενδοφλέβια χορήγηση isatuximab

Υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα

ICARIA-MM (EFC14335, Isa-IV + Pd έναντι Pd)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του isatuximab σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη αξιολογήθηκαν στην ICARIA-MM (EFC14335), μία πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, 2 σκελών, φάσης III μελέτη σε ασθενείς με υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα. Οι ασθενείς είχαν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένης της λεναλιδομίδης και ενός αναστολέα πρωτεασώματος, και είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια της προηγούμενης θεραπείας ή εντός 60 ημερών μετά το τέλος της. Οι ασθενείς με πρωτοπαθή ανθεκτική νόσο αποκλείστηκαν. Συνολικά 307 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε isatuximab σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-Pd, 154 ασθενείς) ή πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Pd, 153 ασθενείς). Η θεραπεία χορηγήθηκε και στις δύο ομάδες σε κύκλους των 28 ημερών έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Το isatuximab 10 mg/kg χορηγήθηκε ως IV έγχυση κάθε εβδομάδα στον πρώτο κύκλο και κάθε δύο εβδομάδες μετέπειτα. Η πομαλιδομίδη 4 mg χορηγήθηκε από του στόματος μία φορά την ημέρα από την ημέρα 1 έως την ημέρα 21 κάθε κύκλου διάρκειας 28 ημερών. Η δεξαμεθαζόνη (χορηγούμενη από του στόματος/ενδοφλεβίως) 40 mg (20 mg για ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών) χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου διάρκειας 28 ημερών.

Συνολικά, τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη της μελέτης ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας, με ορισμένες μικρές διαφορές. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 67 έτη (εύρος 36-86) και το 19,9 % των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η ECOG PS ήταν 0 στο 35,7 % των ασθενών στο σκέλος του isatuximab και στο 45,1 % των ασθενών στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης, 1 στο 53,9 % των ασθενών στο σκέλος του isatuximab και στο 44,4 % των ασθενών στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης και 2 στο 10,4 % των ασθενών στο σκέλος του isatuximab και στο 10,5 % των ασθενών στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης, 10,4 % των ασθενών στο σκέλος του isatuximab έναντι 10,5 % στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης εντάχθηκαν στη μελέτη με ιστορικό ΧΑΠ ή άσθματος και 38,6 % έναντι 33,3 % των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 60 mL/min/1,73 m²) εντάχθηκαν στο σκέλος του isatuximab έναντι του σκέλους του φαρμάκου σύγκρισης, αντίστοιχα. Το στάδιο σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν I στο 37,5 % (41,6 % στο σκέλος του isatuximab και 33,3 % στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης), II στο 35,5 % (34,4 % στο σκέλος του isatuximab και στο 36,6 % στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης) και III στο 25,1 % (22,1 % στο σκέλος του isatuximab και στο 28,1 % στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης) των ασθενών. Συνολικά, το 19,5 % των ασθενών (15,6 % στο σκέλος του isatuximab και 23,5 % στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης) είχαν χρωμοσωμικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου κατά την ένταξη στη μελέτη, del(17p), t(4;14) και t(14;16) υπήρχαν στο 12,1 % (9,1 % στο σκέλος του isatuximab και 15,0 % στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης), στο 8,5 % (7,8 % στο σκέλος του isatuximab και 9,2 % στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης) και στο 1,6 % (0,6 % στο σκέλος του isatuximab και 2,6 % στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης) των ασθενών, αντίστοιχα.

Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων γραμμών θεραπείας ήταν 3 (εύρος 2-11). Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος, όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη και το 56,4 % των ασθενών είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Η πλειοψηφία των ασθενών (92,5 %) ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη, το 75,9 % σε αναστολέα πρωτεασώματος και το 72,6 % σε αμφότερες τις θεραπείες με ανοσορρυθμιστικό παράγοντα και αναστολέα πρωτεασώματος και το 59 % των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη στην τελευταία γραμμή θεραπείας.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 41,0 εβδομάδες στην ομάδα Isa-Pd σε σύγκριση με 24,0 εβδομάδες στην ομάδα Pd.

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης ICARIA-MM. Η βελτίωση της PFS αντιπροσώπευε 40,4 % μείωση του κινδύνου εμφάνισης εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-Kd.

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 12 και οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS και την OS στις Εικόνες 1 και 2:

Πίνακας 12: Αποτελεσματικότητα του isatuximab σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη έναντι πομαλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος (ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας)

a Τα αποτελέσματα για την PFS αξιολογήθηκαν από Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης με βάση τα δεδομένα του κεντρικού εργαστηρίου για την Μ πρωτεΐνη και κεντρική ακτινολογική απεικονιστική επανεξέταση με χρήση των κριτηρίων της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG). b Για τους ασθενείς χωρίς εξέλιξη της νόσου ή θάνατο πριν από την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων για την ανάλυση ή την ημερομηνία έναρξης της επόμενης θεραπείας για το μυέλωμα πραγματοποιήθηκε περικοπή κατά την ημερομηνία της τελευταίας έγκυρης αξιολόγησης της νόσου που δεν ανέδειξε εξέλιξη της νόσου και διεξήχθη πριν από την έναρξη της επόμενης θεραπείας για το μυέλωμα (εάν υφίστατο) ή την ημερομηνία περικοπής των δεδομένων, οποιοδήποτε συνέβη πρώτο. c Διαστρωμάτωση με βάση την ηλικία (< 75 ετών έναντι ≥ 75 ετών) και τον αριθμό των προηγούμενων γραμμών θεραπείας (2 ή 3 έναντι > 3) σύμφωνα με το IRT. d Οι sCR, CR, VGPR και PR αξιολογήθηκαν από την IRC χρησιμοποιώντας τα κριτήρια ανταπόκρισης της IMWG. e Εκτιμήθηκε με χρήση της μεθόδου Clopper-Pearson. f Η διάρκεια της θεραπείας καθορίστηκε για τους ασθενείς που πέτυχαν ανταπόκριση ≥ PR (93 ασθενείς στο σκέλος του isatuximab και 54 ασθενείς στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης). Εκτιμήσεις Kaplan-Meier για τη διάρκεια της ανταπόκρισης. g Τα CI για τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier υπολογίστηκαν με log-log μετασχηματισμό της συνάρτησης της επιβίωσης και τη μέθοδο των Brookmeyer και Crowley. * Ημερομηνία περικοπής 11 Οκτωβρίου 2018. Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης = 11,60 μήνες. HR < 1 ευνοεί το σκέλος Isa-Pd. ΔΕ: δεν επετεύχθη

Στους ασθενείς με κυτταρογενετικό προφίλ υψηλού κινδύνου (αξιολόγηση κεντρικού εργαστηρίου), η διάμεση PFS ήταν 7,49 (95 % CI: 2,628 έως NC) στην ομάδα Isa-Pd και 3,745 (95 % CI: 2,793 έναντι 7,885) στην ομάδα Pd (HR = 0,655, 95 % CI: 0,334 έως 1,283). Βελτιώσεις της PFS στην ομάδα Isa-Pd παρατηρήθηκαν επίσης στους ασθενείς ηλικίας > 75 ετών (HR = 0,479, 95 % CI: 0,242 έως 0,946), με νόσο σταδίου III κατά ISS κατά την ένταξη στη μελέτη (HR = 0,635, 95 % CI: 0,363 έως 1,110), με αρχική κάθαρση κρεατινίνης < 60 mL/min/1,73 m² (HR = 0,502, 95 % CI: 0,297 έως 0,847), με > 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας (HR = 0,590, 95 % CI: 0,356 έως 0,977), σε ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη (HR = 0,593, 95 % CI: 0,431 έως 0,816) ή αναστολέα πρωτεασώματος (HR = 0,578, 95 % CI: 0,405 έως 0,824), καθώς και σε ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη στην τελευταία γραμμή πριν από την ένταξη στη μελέτη (HR = 0,601, 95 % CI: 0,436 έως 0,828). Δεν διατίθενται επαρκή στοιχεία για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του Isa-Pd σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με daratumumab (1 ασθενής στο σκέλος του isatuximab και κανένας ασθενής στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης).

Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση στους ανταποκριθέντες ήταν 35 ημέρες στην ομάδα Isa-Pd έναντι 58 ημερών στην ομάδα Pd. Σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 52,44 μηνών, η τελική διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 24,57 μήνες στην ομάδα Isa-Pd και 17,71 μήνες στην ομάδα Pd (HR = 0,776, 95 % CI: 0,594 έως 1,015).

Εικόνα 1: Καμπύλες Kaplan-Meier της PFS – πληθυσμός ITT – ICARIA-MM (αξιολόγηση μέσω IRC)

Εικόνα 2: Καμπύλες Kaplan-Meier της OS – πληθυσμός ITT – ICARIA-MM

Ημερομηνία περικοπής = 07 Φεβρουαρίου 2023.

Στη μελέτη ICARIA-MM (EFC14335), για την έγχυση του isatuximab χρησιμοποιήθηκε όγκος βασισμένος στο σωματικό βάρος. Η μέθοδος έγχυσης σταθερού όγκου, όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2, αξιολογήθηκε στο Μέρος B της μελέτης TCD14079 και οι προσομοιώσεις φαρμακοκινητικής επιβεβαίωσαν ελάχιστες διαφορές στη φαρμακοκινητική μετά από έγχυση χρησιμοποιώντας όγκο βασισμένο στο σωματικό βάρος του ασθενούς και έγχυση χρησιμοποιώντας σταθερό όγκο 250 mL (βλ. παράγραφο 5.2). Στο Μέρος B της μελέτης TCD14079, δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα ως προς την ασφάλεια ή διαφορές στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε σύγκριση με την ICARIA-MM.

IKEMA (EFC15246, Isa-IV + Kd έναντι Kd)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του isatuximab σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη αξιολογήθηκαν στην IKEMA (EFC15246), μία πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, 2 σκελών, φάσης III μελέτη σε ασθενείς με υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα. Οι ασθενείς είχαν λάβει μία έως τρεις προηγούμενες θεραπείες. Οι ασθενείς με πρωτοπαθή ανθεκτική νόσο, οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με carfilzomib ή ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με μονοκλωνικό αντίσωμα anti-CD38 αποκλείστηκαν. Συνολικά 302 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 3:2 για να λάβουν isatuximab σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη (Isa-Kd, 179 ασθενείς) ή carfilzomib και δεξαμεθαζόνη (Kd, 123 ασθενείς). Η θεραπεία χορηγήθηκε και στις δύο ομάδες σε κύκλους των 28 ημερών έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Το isatuximab 10 mg/kg χορηγήθηκε ως IV έγχυση κάθε εβδομάδα στον πρώτο κύκλο και κάθε δύο εβδομάδες μετέπειτα. Το carfilzomib χορηγήθηκε ως IV έγχυση στη δόση των 20 mg/m² τις ημέρες 1 και 2, στη δόση των 56 mg/m² τις ημέρες 8, 9, 15 και 16 του κύκλου 1 και στη δόση των 56 mg/m² τις ημέρες 1, 2, 8, 9, 15 και 16 των επόμενων κύκλων, καθένας από τους οποίους ήταν διάρκειας 28 ημερών. Η δεξαμεθαζόνη (IV τις ημέρες έγχυσης του isatuximab και/ή του carfilzomib και από του στόματος (PO) τις υπόλοιπες ημέρες) στη δόση των 20 mg χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 και 23 κύκλου διάρκειας 28 ημερών.

Συνολικά, τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη της μελέτης ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 64 έτη (εύρος 33- 90) και το 8,9 % των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η ECOG PS ήταν 0 στο 53,1 % των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd και 59,3 % στην ομάδα Kd, 1 στο 40,8 % στην ομάδα Isa-Kd και 36,6 % στην ομάδα Kd και 2 στο 5,6 % στην ομάδα Isa-Kd και 4,1 % στην ομάδα Kd και 3 στο 0,6 % στην ομάδα Isa-Kd και σε 0 % στην ομάδα Kd. Το ποσοστό των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2) ήταν 24,0 % στην ομάδα Isa-Kd έναντι 14,6 % στην ομάδα Kd. Το στάδιο σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν I στο 53,0 %, II στο 31,1 % και III στο 15,2 % των ασθενών. Το στάδιο σύμφωνα με το Αναθεωρημένο ISS (R-ISS) ήταν I στο 25,8 %, II στο 59,6 % και III στο 7,9 % των ασθενών. Συνολικά, το 24,2 % των ασθενών είχαν χρωμοσωμικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου κατά την ένταξη στη μελέτη. Del(17p), t(4;14) και t(14;16) υπήρχαν στο 11,3 %, 13,9 % και 2,0 % των ασθενών, αντίστοιχα. Επιπλέον, gain(1q21) υπήρχε στο 42,1 % των ασθενών.

Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων γραμμών θεραπείας ήταν 2 (εύρος 1-4) και το 44,4 % των ασθενών είχαν λάβει 1 προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Συνολικά, το 89,7 % των ασθενών είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος, το 78,1 % είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με ανοσοτροποποιητικά (συμπεριλαμβανομένου του 43,4 % που είχαν λάβει προηγουμένως λεναλιδομίδη) και το 61,3 % είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Συνολικά, το 33,1 % των ασθενών ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος, το 45,0 % ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με ανοσοτροποποιητικά (συμπεριλαμβανομένου του 32,8 % που ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη) και το 20,5 % ήταν ανθεκτικοί σε έναν αναστολέα πρωτεασώματος και ένα ανοσοτροποποιητικό.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 80,0 εβδομάδες για την ομάδα Isa-Kd σε σύγκριση με 61,4 εβδομάδες για την ομάδα Kd.

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης IKEMA. Με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 20,73 μήνες, η αρχική ανάλυση της PFS έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS που αντιπροσωπεύεται από 46,9 % μείωση του κινδύνου εμφάνισης εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-Kd σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Kd.

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 13 και οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS και την OS στις Εικόνες 3 και 4:

Πίνακας 13: Αποτελεσματικότητα του isatuximab σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη έναντι carfilzomib και δεξαμεθαζόνης στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος (ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας)

Ποσοστό Συνολικής Ανταπόκρισηςc

86,6 % 82,9 % Ανταποκριθέντες [0,8071-0,9122] [0,7509-0,8911] (sCR+CR+VGPR+PR) [95 % CI]d

Τιμή p (διαστρωματωμένος έλεγχος 0,3859 Cochran-Mantel-Haenszel)b

a Τα αποτελέσματα για την PFS αξιολογήθηκαν από Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης με βάση τα δεδομένα του κεντρικού εργαστηρίου για την Μ πρωτεΐνη και κεντρική ακτινολογική απεικονιστική επανεξέταση με χρήση των κριτηρίων της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG). b Διαστρωμάτωση με βάση τον αριθμό προηγούμενων γραμμών θεραπείας (1 έναντι > 1) και το R-ISS (I ή II έναντι III έναντι μη ταξινομημένου σταδίου) σύμφωνα με το IRT. c Οι sCR, CR, VGPR και PR αξιολογήθηκαν από την IRC χρησιμοποιώντας τα κριτήρια ανταπόκρισης της IMWG. d Εκτιμήθηκε με χρήση της μεθόδου Clopper-Pearson. e Ονομαστική τιμή p. f Ο έλεγχος της CR πρόκειται να γίνει με τελική ανάλυση. g Με βάση επίπεδο ευαισθησίας 10-5 βάσει NGS στον πληθυσμό ITT. h Με βάση τους ανταποκριθέντες στον πληθυσμό ITT. Εκτιμήσεις Kaplan-Meier για τη διάρκεια της ανταπόκρισης. i Τα CI για τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier υπολογίστηκαν με log-log μετασχηματισμό της συνάρτησης της επιβίωσης και τη μέθοδο των Brookmeyer και Crowley. * Ημερομηνία περικοπής 7 Φεβρουαρίου 2020. Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης = 20,73 μήνες. HR < 1 ευνοεί το σκέλος Isa-Kd. ΔΕ: δεν επετεύχθη.

Βελτιώσεις της PFS στην ομάδα Isa-Kd παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με κυτταρογενετικό προφίλ υψηλού κινδύνου (αξιολόγηση κεντρικού εργαστηρίου, HR = 0,724, 95 % CI: 0,361 έως 1,451), με χρωμοσωμική ανωμαλία gain (1q21) (HR = 0,569, 95 % CI: 0,330 έως 0,981), σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (HR =0,429, 95 % CI: 0,248 έως 0,742), με αρχικό eGFR (MDRD) < 60 mL/min/1,73 m² (HR = 0,273, 95 % CI: 0,113 έως 0,660), με > 1 προηγούμενη γραμμή θεραπείας (HR = 0,479, 95 % CI: 0,294 έως 0,778), με νόσο σταδίου III κατά ISS κατά την ένταξη στη μελέτη (HR = 0,650, 95 % CI: 0,295 έως 1,434) και σε ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη (HR = 0,598, 95 % CI: 0,339 έως 1,055). Στην ανάλυση ευαισθησίας χωρίς περικοπή για περαιτέρω θεραπεία κατά του μυελώματος, η διάμεση PFS δεν επετεύχθη (ΔΕ) στην ομάδα Isa-Kd έναντι 19,0 μηνών (95 % CI: 15,38 έως ΔΕ) στην ομάδα Kd (HR = 0,572, 99 % CI: 0,354 έως 0,925, p = 0,0025). Δεν διατίθενται επαρκή στοιχεία για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του Isa-Kd σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με daratumumab (1 ασθενής στο σκέλος του isatuximab και κανένας ασθενής στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης).

Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση ήταν 1,08 μήνες στην ομάδα Isa-Kd και 1,12 μήνες στην ομάδα Kd. Ο διάμεσος χρόνος έως την επόμενη θεραπεία κατά του μυελώματος ήταν 43,99 μήνες στην ομάδα Isa-Kd και 25,00 μήνες στην ομάδα Kd (HR = 0,583, 95 % CI: 0,429 έως 0,792).

Εικόνα 3 – Καμπύλες Kaplan-Meier της PFS – πληθυσμός ITT – IKEMA (αξιολόγηση μέσω IRC)

Ημερομηνία περικοπής δεδομένων = 07 Φεβρουαρίου 2020.

Εικόνα 4: Καμπύλες Kaplan-Meier της OS – πληθυσμός ITT – IKEMA

Ημερομηνία περικοπής δεδομένων = 07 Φεβρουαρίου 2023

Στους ασθενείς με eGFR (MDRD) < 50 mL/min/1,73 m2 κατά την έναρξη της μελέτης, πλήρης νεφρική ανταπόκριση (≥ 60 mL/min/1,73 m2 σε ≥ 1 αξιολόγηση μετά την έναρξη) παρατηρήθηκε στο 52,0 % (13/25) των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd και στο 30,8 % (4/13) στην ομάδα Kd. Διατηρούμενη πλήρης νεφρική ανταπόκριση (≥ 60 ημέρες) εμφανίστηκε στο 32,0 % (8/25) των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd και στο 7,7 % (1/13) στην ομάδα Kd. Στους 4 ασθενείς στην ομάδα Isa-Kd και στους 3 ασθενείς στην ομάδα Kd με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία στην έναρξη της μελέτης (eGFR (MDRD) > 15 έως < 30 mL/min/1,73 m2), ελάχιστη νεφρική ανταπόκριση (≥ 30 έως < 60 mL/min/1,73 m2 σε ≥ 1 αξιολόγηση μετά την έναρξη της μελέτης) παρατηρήθηκε στο 100 % των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd και στο 33,3 % των ασθενών στην ομάδα Kd.

Σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 43,96 μηνών, η τελική ανάλυση PFS έδειξε διάμεση PFS 35,65 μήνες για την ομάδα Isa-Kd σε σύγκριση με 19,15 μήνες για την ομάδα Kd, με αναλογία κινδύνου 0,576 (95,4 % CI: 0,418 έως 0,792). Η τελική πλήρης ανταπόκριση, που προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας μια επικυρωμένη ειδική για το isatuximab δοκιμασία IFE (Sebia Hydrashift) (βλ. παράγραφο 4.5), ήταν 44,1 % στην ομάδα Isa-Kd σε σύγκριση με 28,5 % στην ομάδα Kd, με αναλογία πιθανοτήτων 2,094 (95 % CI: 1,259 έως 3,482, περιγραφικό p = 0,0021). Τόσο η αρνητικότητα για MRD όσο και η CR επιτεύχθηκαν στο 26,3 % των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd σε σύγκριση με 12,2 % στην ομάδα Kd, με αναλογία πιθανοτήτων 2,571 (95 % CI: 1,354 έως 4,882, περιγραφικό p = 0,0015). Σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 56,61 μηνών, η διάμεση συνολική επιβίωση δεν επετεύχθη στην ομάδα Isa-Kd (95 % CI: 52,172 έως ΔΕ) και ήταν 50,60 μήνες στην ομάδα Kd (95 % CI: 38,932 έως ΔΕ) (HR = 0,855, 95 % CI: 0,608 έως 1,202).

Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα

IMROZ (EFC12522, Isa-IV + VRd έναντι VRd)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη αξιολογήθηκαν στην IMROZ (EFC12522), μία πολυκεντρική, διεθνή, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, 2 σκελών, φάσης III μελέτη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα (NDMM) οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Αποκλείστηκαν οι ασθενείς άνω των 80 ετών, καθώς και οι ασθενείς με συννοσηρότητες που δεν επιτρέπουν διαδικασίες μεταμόσχευσης σε ασθενείς με NDMM, με βάση την ιατρική εκτίμηση του ερευνητή (π.χ., πνευμονοπάθεια ή στεφανιαία νόσος).

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 446 ασθενείς με αναλογία 3:2 για να λάβουν θεραπεία με isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-VRd, 265 ασθενείς) ή βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (VRd, 181 ασθενείς), η οποία χορηγήθηκε και στις δύο ομάδες κατά τη διάρκεια 4 κύκλων των 42 ημερών για την περίοδο εφόδου. Μετά την ολοκλήρωση του κύκλου 4, οι ασθενείς εντάχθηκαν στην περίοδο συνεχούς θεραπείας ξεκινώντας από τον κύκλο 5, σε κύκλους των 28 ημερών, η οποία χορηγήθηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Κατά την περίοδο της συνεχούς θεραπείας, οι ασθενείς της ομάδας Isa-VRd έλαβαν isatuximab σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-Rd) και οι ασθενείς της ομάδας VRd έλαβαν λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Rd).

Κατά την περίοδο εφόδου (κύκλος 1 έως 4, κύκλοι 42 ημερών), το isatuximab 10 mg/kg χορηγήθηκε ως IV έγχυση τις ημέρες 1, 8, 15, 22 και 29, στον πρώτο κύκλο και τις ημέρες 1, 15 και 29 από τον κύκλο 2 έως τον κύκλο 4. Η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε υποδορίως στη δόση των 1,3 mg/m² τις ημέρες 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 και 32 κάθε κύκλου. Η λεναλιδομίδη χορηγήθηκε per os στη δόση των 25 mg/ημέρα από την ημέρα 1 έως την ημέρα 14 και από την ημέρα 22 έως την ημέρα 35 κάθε κύκλου. Η δεξαμεθαζόνη (IV τις ημέρες των εγχύσεων του isatuximab και PO τις υπόλοιπες ημέρες) στη δόση των 20 mg/ημέρα χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 και 33 κάθε κύκλου και χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 και 32 κάθε κύκλου για τους ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών.

Κατά την περίοδο συνεχούς θεραπείας (από τον κύκλο 5, κύκλοι 28 ημερών), το isatuximab στη δόση των 10 mg/kg χορηγήθηκε ως IV έγχυση την ημέρα 1 και την ημέρα 15 από τον κύκλο 5 έως τον κύκλο 17 και την ημέρα 1 από τον κύκλο 18. Η λεναλιδομίδη χορηγήθηκε per os στη δόση των 25 mg/ημέρα από την ημέρα 1 έως την ημέρα 21 κάθε κύκλου. Η δεξαμεθαζόνη (IV τις ημέρες έγχυσης του isatuximab και PO τις υπόλοιπες ημέρες) στη δόση των 20 mg/ημέρα χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου.

Συνολικά, τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη της μελέτης ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 72 έτη (εύρος 60- 80) και το 26% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η ECOG PS ήταν 0 στο 46,4% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd και στο 43,6% στην ομάδα VRd, 1 στο 42,3% στην ομάδα Isa-VRd και στο 45,9% στην ομάδα VRd, 2 στο 10,9% στην ομάδα Isa-VRd και στο 10,5% στην ομάδα VRd και 3 στο 0,4% στην ομάδα Isa-VRd και σε 0% στην ομάδα VRd. Το ποσοστο των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR<60 mL/min/1,73 m2) ήταν 24,9% στην ομάδα Isa-VRd έναντι 34,3% στην ομάδα VRd. Το στάδιο σύμφωνα με το Αναθεωρημένο Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (R-ISS) κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν I στο 24,9 %, II στο 61,5 % και III στο 10,2 % των ασθενών. Συνολικά, το 15,1 % των ασθενών είχαν χρωμοσωμικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου κατά την ένταξη στη μελέτη: del(17p), t(4;14) και t(14;16) υπήρχαν στο 5,7 %, 7,9 % και 1,9 % των ασθενών, αντίστοιχα. Επιπλέον, 1q21+ υπήρχε στο 35,8% των ασθενών.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 53,2 μήνες για την ομάδα Isa-VRd σε σύγκριση με 31,3 μήνες για την ομάδα VRd.

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης IMROZ. Με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 59,73 μήνες, η προγραμματισμένη δεύτερη ενδιάμεση ανάλυση της PFS έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS που αντιπροσωπεύει 40,4% μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με VRd.

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 14 και οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS στην Εικόνα 5:

Πίνακας 14*: Αποτελεσματικότητα του isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη έναντι βορτεζομίμπης, λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης στη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση (ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας)

e Οι sCR, CR, VGPR και PR αξιολογήθηκαν από την IRC χρησιμοποιώντας τα κριτήρια ανταπόκρισης της IMWG. Τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται περιγραφικά. * Ημερομηνία περικοπής δεδομένων 26 Σεπτεμβρίου 2023. Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης=59,73 μήνες. ΔΕ: δεν επετεύχθη

Η βελτίωση της PFS στην ομάδα Isa-VRd επιβεβαιώθηκε από τις αναλύσεις ευαισθησίας και παρατηρήθηκε στις περισσότερες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με χρωμοσωμική ανωμαλία 1q21+ (HR = 0,407, 95 % CI: 0,253 έως 0,653), ≥70 ετών (HR = 0,671, 95% CI: 0,463 έως 0,972), με αρχικό eGFR (MDRD) < 60 mL/min/1,73 m² (HR = 0,63, 95 % CI: 0,371 έως 1,068) και με PS κατά ECOG > 1 (HR = 0,606, 95% CI: (0,246 έως 1,493).

Αρνητικότητα ως προς την MRD με NGS (όριο ευαισθησίας 10-5) επετεύχθη στο 58,1% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd με διάμεσο χρόνο έως την εμφάνιση αρνητικότητας ως προς την MRD με NGS 196,5 ημέρες (εύρος: 87-1.834). Στην ομάδα VRd, αρνητικότητα ως προς την MRD με NGS (όριο ευαισθησίας 10-5) επετεύχθη στο 43,6% των ασθενών με διάμεσο χρόνο έως την εμφάνιση αρνητικότητας ως προς την MRD με NGS 197,0 ημέρες (εύρος: 107-1.512). Διατηρούμενο ποσοστό αρνητικότητας ως προς την MRD με NGS για τουλάχιστον 12 μήνες εμφανίστηκε στο 46,8 % των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd και στο 24,3 % στην ομάδα VRd.

Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου δεν επετεύχθη στην ομάδα Isa-VRd και ήταν 59,70 μήνες (95 % CI: 48,164 έως ΔΕ) στην ομάδα VRd (HR = 0,414, 95 % CI: 0,286 έως 0,598). Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επετεύχθη στην ομάδα Isa-VRd και ήταν 58,25 μήνες (95 % CI: 44,583 έως ΔΕ) στην ομάδα VRd. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση ήταν 1,51 μήνες στην ομάδα Isa-VRd και 1,48 μήνες στην ομάδα VRd. Στην ομάδα Isa-VRd, 52,1 % των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία της μελέτης, το 14,3 % εκ των οποίων λόγω εξέλιξης της νόσου. Στην ομάδα VRd, 75,7 % των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία της μελέτης, το 37 % λόγω εξέλιξης της νόσου. Ο διάμεσος χρόνος έως την επόμενη θεραπεία κατά του μυελώματος δεν επετεύχθη στην ομάδα Isa-VRd και ήταν 63,57 μήνες στην ομάδα VRd (HR = 0,376, 95 % CI: 0,265 έως 0,534). Η διάμεση συνολική επιβίωση δεν επιτεύχθηκε σε καμία ομάδα θεραπείας. Με βάση την περιγραφική ανάλυση των δεδομένων για τη συνολική επιβίωση, 26 % των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd και 32,6 % των ασθενών στην ομάδα VRd κατέληξαν (HR = 0,776, 99,97 % CI: 0,407 έως 1,48).

Εικόνα 5 – Καμπύλες Kaplan-Meier της PFS – πληθυσμός ITT – IMROZ (αξιολόγηση μέσω IRC)

Ημερομηνία περικοπής δεδομένων = 26 Σεπτεμβρίου 2023.

GMMG-HD7 (IIT 15403, Isa-IV +VRd έναντι VRd)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη αξιολογήθηκαν στην GMMG-HD7, μία προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή, 2 σκελών, φάσης III μελέτη που διεξήχθη από τη Γερμανόφωνη Πολυκεντρική Ομάδα για το Μυέλωμα (German-Speaking Myeloma Multicenter Group, GMMG) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα οι οποίοι είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Η επιλεξιμότητα των ασθενών για ASCT εκτιμήθηκε κυρίως με βάση την ηλικία των ασθενών (<70 ετών) ή τις συννοσηρότητες που θα μπορούσαν να εμποδίσουν τον ασθενή να λάβει υψηλής δόσης θεραπείες με αυτόλογη μεταμόσχευση. Η μελέτη διεξήχθη σε 2 Μέρη. Το Μέρος 1 περιλαμβάνει θεραπείες εφόδου και εντατικοποίησης, και το Μέρος 2 είναι η θεραπεία συντήρησης (φάση σε εξέλιξη). Περιγράφονται τα αποτελέσματα από το Μέρος 1.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 662 ασθενείς με αναλογία 1:1 για να λάβουν θεραπεία είτε με isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-VRd, 331 ασθενείς) είτε με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (VRd, 331 ασθενείς), η οποία χορηγήθηκε και στις δύο ομάδες κατά τη διάρκεια 3 κύκλων (κύκλοι 1 έως 3) των 42 ημερών ο καθένας για τη θεραπεία εφόδου. Μετά τον κύκλο 3, στους ασθενείς χορηγήθηκε τυπική θεραπεία εντατικοποίησης, συμπεριλαμβανομένης της ASCT. Η ASCT επαναλήφθηκε 2-3 μήνες μετά την αρχική ASCT στους ασθενείς που δεν είχαν CR ή διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο. Στο Μέρος 2, πριν από την έναρξη της θεραπείας συντήρησης, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου με αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε isatuximab σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη είτε λεναλιδομίδη μόνο. Η θεραπεία συντήρησης χορηγείται σε κύκλους των 28 ημερών για μέγιστο διάστημα 3 ετών έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, όποιο συμβεί πρώτα. Και στα δύο σκέλη θεραπείας, οι ασθενείς έλαβαν δεξαμεθαζόνη μόνο στον πρώτο κύκλο της θεραπείας συντήρησης.

Κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου, το isatuximab σε δόση 10 mg/kg χορηγήθηκε με IV έγχυση τις ημέρες 1, 8, 15, 22 και 29 στον κύκλο 1 και τις ημέρες 1, 15 και 29 στους κύκλους 2 έως 3. Η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε υποδορίως στη δόση των 1,3 mg/m² τις ημέρες 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 και 32 κάθε κύκλου. Η λεναλιδομίδη χορηγήθηκε από στόματος στη δόση των 25 mg/ημέρα τις ημέρες 1 έως 14 και τις ημέρες 22 έως 35 κάθε κύκλου. Η δεξαμεθαζόνη (IV τις ημέρες των εγχύσεων του isatuximab και από του στόματος τις υπόλοιπες ημέρες) σε δόση 20 mg/ημέρα χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 και 33 κάθε κύκλου.

Συνολικά, τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη της μελέτης ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας, (Isa-VRd έναντι VRd). Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 59,5 έτη (εύρος 26-70) και το 23,9% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Το ποσοστό των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR<60 mL/min/1,73 m2) ήταν 19,7% στην ομάδα Isa-VRd έναντι 17,7% στην ομάδα VRd. Το στάδιο σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν I στο 41,4%, II στο 36,9% και III στο 21,8% των ασθενών. Το στάδιο σύμφωνα με το Αναθεωρημένο Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (R-ISS) κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν I στο 26,6%, II στο 61% και III στο 8% των ασθενών. Συνολικά, το 18,7% των ασθενών είχαν χρωμοσωμικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου κατά την ένταξη στη μελέτη: del(17p), t(4;14) και t(14;16) υπήρχαν στο 8,9%, 10,1% και 2,6% των ασθενών, αντίστοιχα. Επιπλέον, 1q21+ υπήρχε στο 32,9% των ασθενών.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας εφόδου ήταν 18 εβδομάδες για τις ομάδες Isa-VRd και VRd. Η διάμεση διάρκεια του Μέρους 1 (θεραπείες εφόδου και εντατικοποίησης) ήταν 45,4 εβδομάδες για την ομάδα Isa-VRd και 45,1 εβδομάδες για την ομάδα VRd.

Το ποσοστό αρνητικότητας ως προς την ελάχιστη υπολειμματική νόσο (MRD) μετά τη θεραπεία εφόδου, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης GMMG-HD7, ήταν 50,5% (95% CI: 44,9% έως 56%) στο σκέλος Isa-VRd έναντι 35,6% (95% CI: 30,5% έως 41,1%) στο σκέλος VRd (λόγος πιθανοτήτων: 1,838, 95% CI: 1,346 έως 2,511, τιμή p: 0,0001). Τα αποτελέσματα έδειξαν βελτίωση στο ποσοστό αρνητικότητας ως προς την MRD (NGF με επίπεδο ευαισθησίας 10-5), που αντιπροσωπεύει αύξηση κατά 14,8% στο σκέλος Isa-VRd σε σύγκριση με το σκέλος VRd μετά τη θεραπεία εφόδου.

Με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 49,31 μήνες, η ανάλυση της PFS από την 1η τυχαιοποίηση έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση με 35,7% μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με VRd κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου ακολουθούμενη από ASCT και θεραπεία συντήρησης με λεναλιδομίδη (HR=0,643, 95% CI: 0,456 έως 0,907).

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 15 και οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS στην Εικόνα 6

Πίνακας 15: Αποτελεσματικότητα του isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη έναντι βορτεζομίμπης, λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνη στη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα που είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση (ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας)

a Το αμφίπλευρο επίπεδο σημαντικότητας είναι 0,028 b Διαστρωμάτωση σύμφωνα με το R-ISS (I ή II έναντι III έναντι μη ταξινομημένου) σύμφωνα με το IRT.

Η CR στο τέλος της θεραπείας εφόδου ήταν 24,8% (95% CI: 20,2% έως 29,8%) στην ομάδα Isa-VRd έναντι 22,1% (95% CI: 17,7% έως 26,9%) στην ομάδα VRd. Η CR στο τέλος της εντατικοποίησης ήταν 46,5% (95% CI: 41,1% έως 52,1%) στην ομάδα Isa-VRd έναντι 37,2% (95% CI: 31,9% έως 42,6%) στην ομάδα VRd.

Στο 18,7% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd, επετεύχθη αρνητικότητα ως προς την MRD με (όριο ευαισθησίας 10-5) καθώς και CR στο τέλος της θεραπείας εφόδου σε σύγκριση με το 14,5% στην ομάδα VRd. Στο 40,5% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd, επετεύχθη αρνητικότητα ως προς την MRD με (όριο ευαισθησίας 10-5) καθώς και CR στο τέλος της θεραπείας εντατικοποίησης σε σύγκριση με το 26,6% στην ομάδα VRd.

Κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου, το 5,4% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd και το 10,6% των ασθενών στην ομάδα VRd διέκοψαν τη θεραπεία της μελέτης.

Με διάμεση παρακολούθηση 49,31 μηνών, το 14,8% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd και το 12,7% των ασθενών στην ομάδα VRd κατέληξαν.

Εικόνα 6 – Καμπύλες Kaplan-Meier της PFS – πληθυσμός ITT – GMMG-HD7

Ημερομηνία περικοπής δεδομένων = 31 Ιανουαρίου 2024

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το υποδορίως χορηγούμενο isatuximab σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία κακοήθων νεοπλασμάτων του αιμοποιητικού και του λεμφικού ιστού (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Υποδόριο σκεύασμα

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες με υποδορίως χορηγούμενο isatuximab σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Ενδοφλέβιο σκεύασμα

Μια φάσης 2, μελέτη μονού σκέλους, σε 67 παιδιατρικούς ασθενείς διεξήχθη σε 3 ξεχωριστές κοόρτες νόσου. Πενήντα εννέα ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Τ-οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (T-ALL, 11 ασθενείς), Β-οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (B-ALL, 25 ασθενείς) και οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία (AML, 23 ασθενείς) αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα . Για τους ασθενείς με T-ALL και B-ALL, η θεραπεία αποτελούνταν από έναν κύκλο εφόδου και έναν κύκλο εδραίωσης. Για ασθενείς με AML, η θεραπεία περιλάμβανε έως και δύο κύκλους εφόδου. Η διάμεση ηλικία ήταν 8 έτη (εύρος 17 μηνών έως 17 ετών). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ενδοφλέβιο σκεύασμα isatuximab σε συνδυασμό με τυπικές χημειοθεραπείες (π.χ. αντιμεταβολίτες, ανθρακυκλίνες και αλκυλιωτικούς παράγοντες). Στην ενδιάμεση ανάλυση, το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης (το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας, που ορίζεται ως πλήρης ανταπόκριση, CR, ή πλήρης ανταπόκριση με ατελή περιφερειακή ανάκτηση, CRi), δεν πληρούσε το προκαθορισμένο στατιστικό όριο στις 3 κοόρτες με 52,0 % των ασθενών με Β-ALL, 45,5 % των ασθενών με Τ-ALL και το 60,9 % των ασθενών με AML να φθάνουν σε πλήρη ανταπόκριση (CR+CRi). Η μελέτη διακόπηκε μετά την προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Στη βασική μελέτη IRAKLIA, το isatuximab χορηγήθηκε υποδορίως στη σταθερή δόση των 1.400 mg με δοσολογικό σχήμα χορήγησης ίδιο με εκείνο του ενδοφλεβίως χορηγούμενου isatuximab 10 mg/kg, κάθε εβδομάδα για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε 2 εβδομάδες. Ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη σταθερής κατάστασης ήταν 22 εβδομάδες (Κύκλος 6) με συσσώρευση 4,87 φορές για τη Ctrough. Η μέση προβλεπόμενη Cmax (CV%) και η AUC2weeks σε σταθερή κατάσταση (Κύκλος 6) ήταν 594 µg/mL (45,7%) και 188.000 µg.h/mL, αντίστοιχα. Σε 121 αξιολογήσιμους ως προς τη φαρμακοκινητική ασθενείς στο σκέλος isatuximab-SC, τα αποτελέσματα για το συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο φαρμακοκινητικής, τη Ctrough σε σταθερή κατάσταση (προ της δόσης την Ημέρα 1 του Κύκλου 6), έδειξαν μη κατωτερότητα του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab στη δόση των 1.400 mg σε σύγκριση με το ενδοφλεβίως χορηγούμενο isatuximab στη δόση των 10 mg/kg, με αναλογία γεωμετρικών μέσων τιμών (GMR) για τη Ctrough 1,53 (90% CI: 1,32 -1,78). Επίσης, η Ctrough στις 4 εβδομάδες (προ της δόσης την Ημέρα 1 του Κύκλου 2) κατέδειξε μη κατωτερότητα του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab σε σύγκριση με το ενδοφλεβίως χορηγούμενο isatuximab με GMR 1,30 (90% CI: 1,16-1,47).

Αλληλεπιδράσεις με συγχορηγούμενα φάρμακα

Η φαρμακοκινητική του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab και των συγχορηγούμενων φαρμάκων πομαλιδομίδη, carfilzomib, βορτεζομίμπη και λεναλιδομίδη δεν αναμένεται να επηρεαστεί από τη συγχορήγησή τους, όπως έχει αποδειχθεί με το ενδοφλεβίως χορηγούμενο isatuximab.

Απορρόφηση

Μετά από υποδόρια χορήγηση, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του isatuximab είναι 75,9% με διάμεσο χρόνο έως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax) περίπου 4 ημέρες.

Κατανομή

Με βάση την ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, ο συνολικός όγκος κατανομής είναι 5,68 L.

Μεταβολισμός

Ως μεγάλη πρωτεΐνη, το isatuximab αναμένεται να μεταβολίζεται από μη κορέσιμες πρωτεολυτικές διεργασίες καταβολισμού.

Αποβολή

Το isatuximab αποβάλλεται μέσω δύο παράλληλων οδών, μίας μη γραμμικής, διαμεσολαβούμενης από τον στόχο οδού που επικρατεί στις χαμηλές συγκεντρώσεις, καθώς και μίας μη ειδικής γραμμικής οδού που επικρατεί στις υψηλότερες συγκεντρώσεις. Στο εύρος των θεραπευτικών συγκεντρώσεων στο πλάσμα, επικρατεί η γραμμική οδός. Η κάθαρση του isatuximab μειώνεται με την πάροδο του χρόνου κατά 60% στην τιμή 4,45 mL/h (0,107 L/ημέρα) σε σταθερή κατάσταση. Αυτό σχετίζεται με τελική ημίσεια ζωή 40 ημερών.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία

Η ηλικία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab με βάση την ανάλυση πληθυσμιακής PK με 769 ασθενείς ηλικίας 31 έως 86 ετών (17,8% των ασθενών ηλικίας ≥ 75 ετών).

Φύλο

Η ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής με 345 γυναίκες (44,0 %) και 424 άνδρες (55,1 %) ασθενείς δεν έδειξε κλινικά σημαντική επίδραση του φύλου στη φαρμακοκινητική του isatuximab.

Φυλή

Η φυλή (Καυκάσιοι 66,4%, Ασιάτες 15,2%, Μαύροι 2,6%, άλλες φυλές 1,7%) δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του isatuximab.

Σωματικό βάρος

Με τη χορήγηση της σταθερής δόσης των 1.400 mg του υποδόριου σκευάσματος isatuximab επιτεύχθηκε επαρκής έκθεσης σε όλες τις υποομάδες σωματικού βάρους (18 ασθενείς κάτω από 50 kg, 91 ασθενείς κάτω από 65 kg, 68 ασθενείς άνω των 85 kg και 23 ασθενών άνω των 100 kg). Στις μελέτες συμπεριλήφθηκε περιορισμένος αριθμός ασθενών με σωματικό βάρος > 120 kg. Σε σταθερή κατάσταση, η μέση προβλεπόμενη Ctrough και AUC ήταν 44% και 41% χαμηλότερες στην ομάδα σωματικού βάρους >100 kg (αλλά εξακολουθούσαν να αλληλεπικαλύπτονται με τις εκθέσεις μετά από IV χορήγηση 10 mg/kg isatuximab σε ασθενείς ≤50 kg), ενώ η μέση Ctrough και AUC ήταν 24% και 26% υψηλότερες στην ομάδα σωματικού βάρους ≤50 kg, σε σύγκριση με τους ασθενείς με σωματικό βάρος 51 kg–100 kg μετά από υποδόρια χορήγηση, αντίστοιχα. Οι διαφορές στη φαρμακοκινητική δεν ήταν κλινικά σημαντικές μεταξύ των κατηγοριών σωματικού βάρους.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες του isatuximab σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Από τους 769 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση πληθυσμιακής PK, 95 ασθενείς είχαν ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη 1,0 έως 1,5 φορές το ανώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους [ULN] ή AST >ULN) και 7 ασθενείς είχαν μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη >1,5 έως 3 φορές το ULN και οποιαδήποτε τιμή AST). Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab. Η επίδραση της μέτριας (ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 φορές το ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) και της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (ολική χολερυθρίνη > 3 φορές το ULN και οποιαδήποτε AST) στη φαρμακοκινητική του υποδορίως χορηγούμενου isatuximab δεν είναι γνωστή.

Ωστόσο, επειδή το isatuximab είναι μονοκλωνικό αντίσωμα, δεν αναμένεται η αποβολή του μέσω μεταβολισμού διαμεσολαβούμενου από τα ηπατικά ένζυμα και, ως εκ τούτου, οι διακυμάνσεις της ηπατικής λειτουργίας δεν αναμένεται να επηρεάσουν την αποβολή του isatuximab (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες του isatuximab σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε 769 ασθενείς περιλάμβαναν 380 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥60 - <90 mL/min/1,73 m2), 187 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 30 - <60 mL/min/1,73 m2) και 8 ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 mL/min/1,73 m2). Για το ενδοφλέβιο σκεύασμα, μία φαρμακοκινητική ανάλυση σε 22 ασθενείς με Νεφρική Νόσο Τελικού Σταδίου (ESRD) συμπεριλαμβανομένων ασθενών σε αιμοκάθαρση (eGFR < 15 mL/min/1,73 m²) δεν έδειξε κλινικά σημαντικές επιδράσεις της ESRD στη φαρμακοκινητική του ενδοφλεβίως χορηγούμενου isatuximab σε σύγκριση με εκείνη σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ή με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του isatuximab σε ασθενείς με ήπια, μέτρια, σοβαρή ή τελικού σταδίου έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Οι αναλύσεις δεν έδειξαν σημαντική επίδραση της ήπιας έως σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της ESRD, στη φαρμακοκινητική του isatuximab σε σύγκριση με τη φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υποδόριο σκεύασμα

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες με υποδορίως χορηγούμενο isatuximab σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Ενδοφλέβιο σκεύασμα

Στον πληθυσμό παιδιατρικών ασθενών (από 17 μηνών έως 17 ετών), μετά την πρώτη ενδοφλέβια χορήγηση isatuximab, μεταξύ των 3 κοορτών, η μέση Cmax κυμαινόταν από 322 έως 433 μg/mL, η μέση AUC1week από 28.592 έως 31.703 μg.h/mL και μετά από επαναλαμβανόμενες ενδοφλέβιες χορηγήσεις isatuximab για 3 εβδομάδες, η αθροιστική μέση AUC κυμαινόταν από 130.862 έως 148.397 μg.h/mL. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής που αναφέρθηκαν στον παιδιατρικό πληθυσμό με AML και ALL ήταν σύμφωνα με αυτά από ενήλικες με ALL και ΜΜ στην ίδια δόση ενδοφλεβίως χορηγούμενου isatuximab.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, αν και το είδος που επιλέχθηκε δεν ανταποκρίνεται φαρμακολογικά και, ως εκ τούτου, η συνάφεια για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και την ανάπτυξη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Υδροχλωρική αργινίνη Ιστιδίνη Υδροχλωρική ιστιδίνη, μονοϋδρική Πολοξαμερές 188 Σακχαρόζη Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο 3 χρόνια

Μετά το άνοιγμα του φιαλιδίου (για χρήση με τη συσκευή CirCLIQ OBDS ή για χειροκίνητη χορήγηση με σύριγγα)

Η χημική και φυσική σταθερότητα του διαλύματος SARCLISA για υποδόρια ένεση κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για 4 ώρες (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου της ένεσης) σε θερμοκρασία δωματίου (15°C έως 25°C) και φυσικό φως.

Μετά την εισαγωγή του φιαλιδίου στη συσκευή CirCLIQ OBDS Μετά τη διάτρηση του φιαλιδίου, η ένεση με τη φορητή συσκευή χορηγήσεων CirCLIQ θα πρέπει να πραγματοποιείται το συντομότερο δυνατό. Η φορητή συσκευή χορηγήσεων CirCLIQ θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε θερμοκρασία 18°C έως 28°C και φυσικό φως. Εάν η ένεση δεν ολοκληρωθεί εντός 4 ωρών, απορρίψτε το φιαλίδιο και το φορητό σύστημα χορήγησης.

Μετά τη μεταφορά του διαλύματος στη σύριγγα για χειροκίνητη χορήγηση Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη. Η σύριγγα μπορεί να φυλαχθεί για έως 4 ώρες σε θερμοκρασία 15°C έως 25°C και φυσικό φως, συμπεριλαμβανομένου του χρόνου χορήγησης. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί εντός 4 ωρών, το προϊόν πρέπει να απορριφθεί.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Τα φιαλίδια που δεν έχουν διατρηθεί μπορούν να φυλαχθούν σε θερμοκρασία δωματίου (≤30°C) για μία μόνο περίοδο διάρκειας έως 24 ωρών. Μόλις το φιαλίδιο βγει από το ψυγείο, δεν πρέπει να τοποθετηθεί ξανά στο ψυγείο. βλ. παράγραφο 6.6).

Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την εισαγωγή του φιαλιδίου στη CirCLIQ OBDS ή του διαλύματος στη σύριγγα για χειροκίνητη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.3. Για τις συνθήκες φύλαξης της συσκευής OBDS, ανατρέξτε στις Οδηγίες Χρήσης της CirCLIQ OBDS.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

10 mL διαλύματος για υποδόρια ένεση που περιέχουν 1.400 mg isatuximab σε φιαλίδιο των 20 mL από άχρωμο, διαφανές γυαλί τύπου I, κλεισμένο με πώμα από βρωμοβουτύλιο επικαλυμμένο με ETFE (συμπολυμερές αιθυλενίου και τετραφθοροαιθυλενίου). Τα φιαλίδια φέρουν σφράγιση από αλουμίνιο με πράσινο αποσπώμενο πώμα. Ο όγκος πλήρωσης είναι τέτοιος ώστε να εξασφαλίζεται η αφαίρεση 10 mL (δηλ. 10,77 mL).

Συσκευασία του ενός φιαλιδίου.

Η CirCLIQ φορητή συσκευή χορήγησης (OBDS) είναι συσκευασμένη ξεχωριστά από το διάλυμα Sarclisa 1.400 mg για υποδόρια ένεση.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Προετοιμασία της υποδόριας χορήγησης

Το Sarclisa πρέπει να χορηγείται από έναν επαγγελματία υγείας.

• Για την πρόληψη σφαλμάτων στη φαρμακευτική αγωγή, ελέγξτε την ετικέτα του φιαλιδίου Sarclisa για υποδόρια χρήση ώστε να βεβαιωθείτε ότι πρόκειται για το σωστό φάρμακο για υποδόρια χορήγηση (φιαλίδιο με πράσινο πώμα). Μη χορηγείτε ενδοφλεβίως το Sarclisa 1.400 mg διάλυμα

για υποδόρια ένεση.

Το Sarclisa για υποδόρια χορήγηση είναι έτοιμο προς χρήση. Προετοιμάστε και χορηγήστε το Sarclisa 1.400 mg υποδορίως χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική.

• Πριν από τη χρήση‚ αφήστε το φιαλίδιο του Sarclisa για υποδόρια χορήγηση να αποκτήσει θερμοκρασία δωματίου για περίπου 20 λεπτά, ώστε να ελαχιστοποιηθεί το άλγος κατά τη διάρκεια της ένεσης. Φυλάσσετε το φιαλίδιο που δεν έχει διατρηθεί στο αρχικό κουτί πριν από τη χρήση ώστε να προστατεύεται από το φως. Μη θερμαίνετε. Μην ανακινείτε.

Τα φιαλίδια του Sarclisa για υποδόρια χορήγηση θα πρέπει να επιθεωρούνται οπτικά πριν από τη χρήση. Το διάλυμα μπορεί να περιέχει λίγα ημιδιαφανή έως λευκά σωματίδια. Το Sarclisa για υποδόρια χορήγηση δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εάν το διάλυμα είναι θολό ή αποχρωματισμένο, ή εάν υπάρχουν σωματίδια διαφορετικά από αυτά που περιγράφονται παραπάνω.

Το υποδόριο σκεύασμα Sarclisa προορίζεται αποκλειστικά για υποδόρια χορήγηση στην κοιλιακή χώρα χρησιμοποιόντας:

• Φορητή συσκευή χορήγησης (OBDS) CirCLIQ Ή:
• Σύριγγα 20 mL και σετ έγχυσης για χειροκίνητη χορήγηση

Προετοιμασία για τη φορητή συσκευή χορήγησης CirCLIQ

• Ανατρέξτε στις οδηγίες χρήσης της CirCLIQ OBDS που παρέχονται με τη συσκευή για τις πλήρεις πληροφορίες προετοιμασίας και χορήγησης.
• Μετά τη διάτρηση του φιαλιδίου, η ένεση με τη φορητή συσκευή ενέσεων CirCLIQ OBDS θα πρέπει να πραγματοποιείται το συντομότερο δυνατό. Η CirCLIQ φορητή συσκευή ενέσεων θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε θερμοκρασία 18°C έως 28°C και σε φυσικό φως. Εάν η ένεση δεν ολοκληρωθεί εντός 4 ωρών, απορρίψτε το φιαλίδιο και το φορητό σύστημα χορήγησης.

Προετοιμασία για τη σύριγγα και το σετ έγχυσης για χειροκίνητη χορήγηση

1. Πριν ξεκινήσετε, συγκεντρώστε τα απαραίτητα υλικά:

• Η σύριγγα πρέπει να είναι σύριγγα 20 mL από πολυπροπυλένιο με σύνδεσμο Luer.
• Η βελόνα μεταφοράς πρέπει να είναι 18G από ανοξείδωτο ατσάλι με φίλτρο 5 micron και σύνδεσμο Luer.
• Το σετ υποδόριας έγχυσης πρέπει να διαθέτει βελόνα 23G από ανοξείδωτο ατσάλι και σωλήνα μήκους έως 30 cm από πολυαιθυλένιο, ή πολυβινυλοχλωρίδιο, με σύνδεσμο Luer.

Η καταλληλότητα των παραπάνω υλικών για την υποδόρια χορήγηση του Sarclisa έχει αποδειχθεί σε δοκιμασίες συμβατότητας και σε κλινικές μελέτες.

2. Ελέγξτε την ημερομηνία λήξης.

3. Αφαιρέστε το πράσινο πώμα του φιαλιδίου, καθαρίστε το ελαστικό πώμα με ένα μαντηλάκι εμποτισμένα με οινόπνευμα και αφήστε το να στεγνώσει μόνο του.

4. Προσαρτήστε τη βελόνα μεταφοράς και γεμίστε τη σύριγγα.

• Χρησιμοποιώντας τη βελόνα μεταφοράς, αναρροφήστε όλο το περιεχόμενο του φιαλιδίου του Sarclisa για υποδόρια χορήγηση σε μία συμβατή σύριγγα 20 mL.

Σημείωση: εάν η σύριγγα που περιέχει το Sarclisa για υποδόρια χορήγηση δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως:

o αντικαταστήστε τη βελόνα μεταφοράς με ένα πώμα σύριγγας. Επισημάνετε τη σύριγγα κατάλληλα με την ονομασία του φαρμάκου και την οδό χορήγησης σύμφωνα με τα πρότυπα του ιδρύματος.

o φυλάξτε τη για έως 4 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (15°C έως 25°C) και φυσικό φως, συμπεριλαμβανομένου του χρόνου χορήγησης. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί εντός 4 ωρών, το προϊόν πρέπει να απορριφθεί.

5. Προσαρτήστε το σετ υποδόριας έγχυσης στη σύριγγα και ρυθμίστε τη δόση.

• Γεμίστε τη σύριγγα και το σετ υποδόριας έγχυσης και ρυθμίστε τη δόση στα 10 mL.

Σημείωση: Για την αποφυγή απόφραξης της βελόνας, προσαρτήστε το σετ υποδόριας έγχυσης στη σύριγγα αμέσως πριν από την ένεση.

Χορήγηση

• Το Sarclisa 1.400 mg προορίζεται αποκλειστικά για υποδόρια χορήγηση στην κοιλιακή χώρα. Τα διαθέσιμα δεδομένα αφορούν μόνο ενέσεις που πραγματοποιούνται στην κοιλιακή χώρα.
• Να εναλλάσσετε τη θέση κάθε υποδόριας χορήγησης.
• Μη χορηγείτε άλλα φάρμακα με ένεση στην περιοχή όπου πραγματοποιείται η υποδόρια ένεση του isatuximab.
• Μη χορηγείτε την ένεση σε περιοχές όπου το δέρμα είναι τραυματισμένο, ευαίσθητο, ερυθρό, θερμό, έχει ουλές ή έχει έντονη τριχοφυΐα.

Χορήγηση με τη φορητή συσκευή χορήγησης CirCLIQ

• Ανατρέξτε στις οδηγίες χρήσης της CirCLIQ OBDS που παρέχονται με τη συσκευή για τις πλήρεις πληροφορίες προετοιμασίας και χορήγησης.

Χορήγηση με σύριγγα και σετ έγχυσης για χειροκίνητη χορήγηση

Προετοιμασία του σημείου ένεσης και εισαγωγή της βελόνας

• Καθαρίστε τη θέση της ένεσης με ένα βαμβάκι με οινόπνευμα και αφήστε τη να στεγνώσει
• Αποφύγετε την ένεση σε απόσταση μικρότερη των 5 cm γύρω από τον ομφαλό. Αφαιρέστε το προστατευτικό κάλυμμα της βελόνας
• Ανασηκώστε μια πτυχή δέρματος στο σημείο της ένεσης στην κοιλιακή χώρα. Είναι σημαντικό να ανασηκώσετε αρκετό δέρμα ώστε να χορηγήσετε την ένεση κάτω από το δέρμα και όχι στο μυ.
• Εισάγετε τη βελόνα υπό γωνία 45 μοιρών με μια γρήγορη κίνηση, σαν να πετάτε ένα βελάκι. Σημείωση: Προσπαθήστε να περιορίσετε την κίνηση της βελόνας και της σύριγγας κατά τη διάρκεια της ένεσης. Εάν χρειάζεται, στερεώστε το σετ υποδόριας έγχυσης στην κατάλληλη θέση με έναν επίδεσμο.

Ενέστε 10 mL Sarclisa 1.400 mg υποδορίως στην κοιλιακή χώρα, σε διάστημα περίπου 6 λεπτών.

Διακόψτε προσωρινά ή επιβραδύνετε τον ρυθμό χορήγησης εάν ο ασθενής εμφανίσει άλγος. Σε περίπτωση που το άλγος δεν υποχωρήσει με την προσωρινή διακοπή ή την επιβράδυνση του ρυθμού χορήγησης, μπορεί να επιλεγεί δεύτερη θέση ένεσης στην αντίθετη πλευρά της κοιλιακής χώρας για τη χορήγηση της υπόλοιπης δόσης.

Απόρριψη

Κάθε αχρησιμοποίητη ποσότητα του διαλύματος θα πρέπει να απορρίπτεται. Όλα τα υλικά που έχουν χρησιμοποιηθεί για την προετοιμασία και τη χορήγηση θα πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τις τυπικές διαδικασίες

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Γαλλία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/20/1435/004

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 30 Μαΐου 2020 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 20 Φεβρουαρίου 2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.