Sivextro

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Sivextro 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Οβάλ (13,8 mm μήκος επί 7,4 mm πλάτος) κίτρινου χρώματος επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο που φέρει εγχάραξη «TZD» στην πρόσθια πλευρά και «200» στην οπίσθια πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Τα Sivextro δισκία ενδείκνυνται για τη θεραπεία οξέων βακτηριακών λοιμώξεων δέρματος και δερματικών δομών (ABSSSI) σε: ενήλικες εφήβους και παιδιά βάρους τουλάχιστον 35 kg.

Bλ. παραγράφους 4.4 και 5.1.

Θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή σε επίσημες οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Η φωσφορική τεδιζολίδη ως δισκία, κόνις για πόσιμο εναιώρημα ή κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αρχική θεραπεία. Οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με την παρεντερική μορφή μπορούν να μεταπηδήσουν σε μία που χορηγείται από στόματος όταν ενδείκνυται κλινικώς.

Η συνιστώμενη δόση για ενήλικες, καθώς και για εφήβους και παιδιά βάρους τουλάχιστον 35 kg, είναι 200 mg μια φορά ημερησίως για 6 ημέρες.

Εάν παραλειφθεί μια δόση, θα πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατόν οποιαδήποτε στιγμή έως 8 ώρες πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Εάν απομένουν λιγότερο από 8 ώρες πριν την επόμενη δόση, τότε ο ασθενής θα πρέπει να περιμένει μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Οι ασθενείς δεν πρέπει να πάρουν διπλή δόση προκειμένου να αναπληρώσουν τη δόση που παρέλειψαν.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2). Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών είναι περιορισμένη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Για εφήβους και παιδιά βάρους τουλάχιστον 35 kg, η φωσφορική τεδιζολίδη διατίθεται σε δισκία των 200 mg, σε κόνι για πόσιμο εναιώρημα, και κόνι για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Για τους εφήβους και τα παιδιά βάρους χαμηλότερου των 35 kg, η φωσφορική τεδιζολίδη σε κόνι για πόσιμο εναιώρημα ή κόνι για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση είναι διαθέσιμες.

Τρόπος χορήγησης

Για από στόματος χρήση. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ασθενείς με ουδετεροπενία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φωσφορικής τεδιζολίδης σε ασθενείς με ουδετεροπενία (αριθμός ουδετερόφιλων < 1.000 κύτταρα/mm3) δεν έχουν διερευνηθεί. Σε μοντέλο πειραματοζώων για τη λοίμωξη, η αντιβακτηριακή δράση της τεδιζολίδης μειώθηκε ελλείψει κοκκιοκυττάρων. Η κλινική σχέση αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη. Εναλλακτικές θεραπείες θα πρέπει να μελετώνται κατά την αντιμετώπιση ασθενών με ουδετεροπενία και ABSSSI (βλ. παράγραφο 5.1).

Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία

Η τεδιζολίδη αναστέλλει τη μιτοχονδριακή πρωτεϊνοσύνθεση. Ανεπιθύμητες ενέργειες όπως γαλακτική οξέωση, αναιμία και νευροπάθεια (οπτική και περιφερική) ενδέχεται να παρουσιαστούν ως αποτέλεσμα αυτής της αναστολής. Αυτές οι ενέργειες έχουν παρατηρηθεί με κάποιο άλλο μέλος της κατηγορίας των οξαζολιδινονών όταν χορηγήθηκε για χρονικό διάστημα που υπερβαίνει το συνιστώμενο για τη φωσφορική τεδιζολίδη.

Μυελοκαταστολή

Θρομβοπενία, μειωμένη αιμοσφαιρίνη και μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φωσφορική τεδιζολίδη (βλ. παράγραφο 4.8). Αναιμία, λευκοπενία και πανκυτοπενία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με κάποιο άλλο μέλος της κατηγορίας των οξαζολιδινονών και οι κίνδυνος αυτών των ενεργειών φάνηκε ότι σχετίζεται με τη διάρκεια της θεραπείας. Οι περισσότερες περιπτώσεις θρομβοπενίας εμφανίστηκαν με θεραπεία που διήρκεσε περισσότερο απο την συνιστώμενη διάρκεια. Μπορεί να υπάρχει μια συσχέτιση με την θρομβοπενία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν μυελοκαταστολή θα πρέπει να παρακολουθούνται και το όφελος-κίνδυνος να επανεκτιμάται. Εάν η θεραπεία συνεχιστεί, θα πρέπει να εφαρμόζεται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών μετρήσεων καθώς και κατάλληλες στρατηγικές διαχείρισης.

Περιφερική νευροπάθεια και διαταραχές του οπτικού νεύρου

Περιφερική νευροπάθεια, καθώς και οπτική νευροπάθεια που ορισμένες φορές εξελίσσεται σε απώλεια της όρασης, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κάποιο άλλο μέλος της κατηγορίας των οξαζολιδινονών, με τη διάρκεια της θεραπείας να υπερβαίνει εκείνη που συνιστάται για τη φωσφορική τεδιζολίδη. Νευροπάθεια (οπτική και περιφερική) δεν έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φωσφορική τεδιζολίδη στη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας των 6 ημερών. Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν συμπτώματα δυσλειτουργίας της όρασης, όπως αλλαγές στην οπτική οξύτητα, αλλαγές στην έγχρωμη όραση, θαμπή όραση, ή έλλειμμα στα οπτικά πεδία. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται άμεση αξιολόγηση με παραπομπή σε οφθαλμίατρο εάν απαιτείται.

Γαλακτική οξέωση

Γαλακτική οξέωση έχει αναφερθεί με τη χρήση κάποιου άλλου μέλους της κατηγορίας των οξαζολιδινονών. Γαλακτική οξέωση δεν έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φωσφορική τεδιζολίδη στη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας των 6 ημερών.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Η φωσφορική τεδιζολίδη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν υπερευαισθησία σε άλλες οξαζολιδινόνες καθώς ενδέχεται να παρουσιαστεί διασταυρούμενη υπερευαισθησία.

Διάρροια που σχετίζεται με το Clostridioides difficile

Διάρροια που σχετίζεται με το Clostridioides difficile (CDAD) έχει αναφερθεί για τη φωσφορική τεδιζολίδη (βλ. παράγραφο 4.8). Η CDAD μπορεί να ποικίλλει σε βαρύτητα από ήπια διάρροια έως θανατηφόρο κολίτιδα. Η θεραπεία με αντιβακτηριακούς παράγοντες μεταβάλλει τη φυσιολογική χλωρίδα του παχέος εντέρου και ενδέχεται να επιτρέψει υπερανάπτυξη του C. difficile.

Η CDAD πρέπει να εξετάζεται σε όλους τους ασθενείς που παρουσιάζουν βαριά διάρροια έπειτα από χρήση αντιβιοτικών. Η προσεκτική λήψη ιατρικού ιστορικού είναι απαραίτητη καθώς η CDAD έχει αναφερθεί ότι συμβαίνει σε διάστημα δύο μηνών μετά τη χορήγηση των αντιβακτηριακών παραγόντων.

Εάν υπάρχουν υπόνοιες ή έχει επιβεβαιωθεί CDAD, θα πρέπει να διακόπτεται η χρήση φωσφορικής τεδιζολίδης και, εάν είναι δυνατόν, άλλων αντιβακτηριακών παραγόντων που δεν βάλλουν κατά του C. difficile και θα πρέπει να ξεκινά αμέσως η λήψη επαρκών θεραπευτικών μέτρων. Κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα, θεραπεία με αντιβιοτικά για το C. difficile, και χειρουργική αξιολόγηση θα πρέπει να εξετάζονται. Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τον περισταλτισμό αντενδείκνυνται σε αυτή την περίπτωση.

Αναστολή της μονοαμινοξειδάσης

Η τεδιζολίδη είναι ένας αναστρέψιµος, µη εκλεκτικός αναστολέας της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) in vitro (βλ. παράγραφο 4.5).

Σύνδρομο σεροτονίνης

Αυθόρμητες αναφορές συνδρόμου σεροτονίνης που σχετίζονται με τη συγχορήγηση οξαζολιδινονών, συμπεριλαμβανομένης της φωσφορικής τεδιζολίδης, μαζί με σεροτονινεργικούς παράγοντες (όπως αντικαταθλιπτικά και οπιοειδή) έχουν αναφερθεί (βλ. παράγραφο 4.5).

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η τεδιζολίδη χρησιμοποιείται μαζί με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης, όπως γνωσιακή δυσλειτουργία, υπερπυρεξία, υπεραντανακλαστικότητα και έλλειψη συντονισμού. Εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα, οι γιατροί θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο διακοπής ενός ή και των δύο παραγόντων.

Μη-ευαίσθητοι μικροοργανισμοί

Η συνταγογράφηση φωσφορικής τεδιζολίδης απουσία μιας αποδεδειγμένης ή σοβαρά πιθανολογούμενης βακτηριακής λοίμωξης αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης βακτηρίων ανθεκτικών στο φάρμακο.

Η τεδιζολίδη είναι γενικά μη δραστική κατά Gram-αρνητικών βακτηρίων.

Περιορισμοί των κλινικών δεδομένων

Σε ABSSSI, οι τύποι λοιμώξεων που έλαβαν θεραπεία περιορίστηκαν σε κυτταρίτιδα/ερυσίπελας ή μείζονα δερματικά αποστήματα και λοιμώξεις τραυμάτων μόνο. Δεν έχουν μελετηθεί άλλοι τύποι δερματικών λοιμώξεων.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη φωσφορική τεδιζολίδη στη θεραπεία ασθενών με ταυτόχρονες οξείες βακτηριακές λοιμώξεις δέρματος και δερματικών δομών και δευτεροπαθή βακτηριαιμία και δεν υπάρχει εμπειρία στη θεραπεία ABSSSI με βαριά σήψη ή σηπτικό σοκ.

Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες δεν περιλάμβαναν ασθενείς με ουδετεροπενία (αριθμός ουδετερόφιλων < 1.000 κύτταρα/mm3) ή βαριά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δυνατότητα της φωσφορικής τεδιζολίδης να επηρεάσει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Αναστολή του μεταφορέα πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού

Σε μία κλινική μελέτη σύγκρισης της φαρμακοκινητικής της εφάπαξ δόσης (10 mg) ροσουβαστατίνης (υπόστρωμα της Πρωτεΐνης Αντοχής στον Καρκίνο του Μαστού [BCRP], βλ. παράγραφο 5.2) μόνο ή της ροσουβαστατίνης σε συνδυασμό με φωσφορική τεδιζολίδη (δόση 200 mg από στόματος άπαξ ημερησίως), η AUC και η Cmax της ροσουβαστατίνης αυξήθηκαν κατά προσέγγιση 70 % και 55 %, αντιστοίχως, όταν συγχορηγήθηκε με φωσφορική τεδιζολίδη. Επομένως, η από στόματος χορηγούμενη φωσφορική τεδιζολίδη μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή της BCRP στο εντερικό επίπεδο. Εάν είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζεται προσωρινή διακοπή του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος υποστρώματος της BCRP (όπως η ιματινίμπη, η λαπατινίμπη, η μεθοτρεξάτη, η πιταβαστίνη, η ροσουβαστατίνη, η σουλφασαλαζίνη, και η τοποτεκάνη) κατά τη διάρκεια των 6 ημερών θεραπείας με από στόματος φωσφορική τεδιζολίδη.

Σεροτονινεργικές αλληλεπιδράσεις

Το ενδεχόμενο σεροτονινεργικών αλληλεπιδράσεων δεν έχει μελετηθεί ούτε σε ασθενείς ούτε σε υγιείς εθελοντές (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Στις μελέτες Φάσης 3, οι συμμετέχοντες που λάμβαναν σεροτονινεργικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων αντικαταθλιπτικών όπως οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, και οι αγωνιστές των υποδοχέων σεροτονίνης 5-υδροξυτρυπταμίνης (5-HT1) (τριπτάνες), η μεπεριδίνη, ή η βουσπιρόνη, αποκλείστηκαν.

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία: υπήρξαν αναφορές ασθενών που εμφάνισαν σύνδρομο σεροτονίνης ενώ λάμβαναν τεδιζολίδη και σεροτονινεργικούς παράγοντες (αντικαταθλιπτικά, οπιοειδή), το οποίο υποχώρησε με τη διακοπή του ενός ή και των δύο φαρμάκων.

Αναστολή της μονοαμινοξειδάσης

Η τεδιζολίδη είναι ένας αναστρέψιμος αναστολέας της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) in vitro (βλ. παράγραφο 5.2). Η αλληλεπίδραση με αναστολείς ΜΑΟ δεν μπόρεσε να αξιολογηθεί στις δοκιμές Φάσης 2 και 3, καθώς οι συμμετέχοντες που ελάμβαναν τέτοια φάρμακα αποκλείστηκαν από τις δοκιμές.

Αδρενεργικές αλληλεπιδράσεις

Δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο διασταυρούμενες μελέτες διεξήχθησαν για να αξιολογηθεί η δυνατότητα της από στόματος χορήγησης 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης σε σταθερή κατάσταση για να ενισχύσει τις πιεστικές αποκρίσεις στην ψευδοεφεδρίνη και την τυραμίνη σε υγιή άτομα. Δεν παρατηρήθηκαν ουσιαστικές μεταβολές στην αρτηριακή πίεση ή στον καρδιακό ρυθμό με την ψευδοεφεδρίνη. Η διάμεση δόση τυραμίνης που απαιτήθηκε για να προκαλέσει αύξηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά ≥ 30 mmHg από τη βασική τιμή πριν από τη δόση ήταν 325 mg με φωσφορική τεδιζολίδη σε σύγκριση με 425 mg με εικονικό φάρμακο. Η χορήγηση του Sivextro με τροφές πλούσιες σε τυραμίνη (δηλ., που περιέχουν επίπεδα τυραμίνης περίπου 100 mg) δεν θα αναμενόταν να προκαλέσει πιεστική απόκριση.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A

Σε μία κλινική μελέτη σύγκρισης της φαρμακοκινητικής εφάπαξ δόσης (2 mg) μιδαζολάμης (υπόστρωμα του CYP3A4, βλ. παράγραφο 5.2) μόνο ή σε συνδυασμό με φωσφορική τεδιζολίδη (200 mg από στόματος άπαξ ημερησίως για 10 ημέρες), η AUC και η Cmax της μιδαζολάμης όταν συγχορηγήθηκε με φωσφορική τεδιζολίδη ήταν το 81% και 83% της AUC και της Cmax της μιδαζολάμης όταν χορηγήθηκε μόνη της, αντίστοιχα. Αυτή η επίδραση δεν είναι κλινικά σημαντική και δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για υποστρώματα του CYP3A4 κατά τη διάρκεια θεραπείας με φωσφορική τεδιζολίδη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της φωσφορικής τεδιζολίδης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε μύες και επίμυες έδειξαν επιδράσεις στην ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση της φωσφορικής τεδιζολίδης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η φωσφορική τεδιζολίδη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Η τεδιζολίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με φωσφορική τεδιζολίδη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα

Οι επιδράσεις της φωσφορικής τεδιζολίδης στη γονιμότητα των ανθρώπων δεν έχουν μελετηθεί. Μελέτες σε ζώα με φωσφορική τεδιζολίδη δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιπτώσεις στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Sivextro ενδέχεται να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων καθώς ενδέχεται να προκαλέσει ζάλη, κόπωση ή, όχι συχνά, υπνηλία (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν φωσφορική τεδιζολίδη στις ομαδοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες Φάσης 3 (φωσφορική τεδιζολίδη 200 mg μία φορά ημερησίως για 6 ημέρες) ήταν η ναυτία (6,9%), η κεφαλαλγία (3,5%), η διάρροια (3,2%) και ο έμετος (2,3%), και ήταν γενικά ήπιες έως μέτριες σε βαρύτητα.

Το προφίλ ασφαλείας ήταν παρόμοιο όταν συγκρίθηκαν ασθενείς που λάμβαναν φωσφορική τεδιζολίδη ενδοφλεβίως μόνο με ασθενείς που έλαβαν μόνο από στόματος χορήγηση, εκτός από ένα υψηλότερο αναφερόμενο ποσοστό γαστρεντερικών διαταραχών που σχετίζονταν με την από στόματος χορήγηση.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναγνωριστεί σε δύο συγκριτικές βασικές μελέτες Φάσης 3 σε ενήλικες που έλαβαν θεραπεία με το Sivextro (Πίνακας 1). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά τον προτιμώμενο όρο και την κατηγορία /οργανικό σύστημα, και κατά συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως< 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως< 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατηγορία οργανικό σύστημα Συχνότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Όχι συχνές: Αιδοιοκολπική μυκητίαση,μυκητιασική λοίμωξη, αιδοιοκολπική καντιντίαση, απόστημα, κολίτιδα από Clostridioides difficile, δερματοφύτωση, καντιντίαση του στόματος, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος Διαταραχές του αίματος και του Όχι συχνές: Λεμφαδενοπάθεια, αναιμία λεμφικού συστήματος Μη γνωστής Θρομβοπενία*

συχνότητας*:

Διαταραχές του ανοσοποιητικού Όχι συχνές: Υπερευαισθησία σε φάρμακο συστήματος Μεταβολικές και διατροφικές Όχι συχνές: Αφυδάτωση, σακχαρώδης διαβήτης διαταραχές ανεπαρκής ρύθμιση, υπερκαλιαιμία Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές: Αϋπνία, διαταραχή ύπνου, άγχος, εφιάλτης Διαταραχές του νευρικού Συχνές: Κεφαλαλγία, ζάλη συστήματος Όχι συχνές: Υπνηλία, δυσγευσία, τρόμος, παραισθησία, υπαισθησία Διαταραχές του οφθαλμού Όχι συχνές: Όραση θαμπή, εξιδρώματα του υαλώδους σώματος Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: Βραδυκαρδία Αγγειακές διαταραχές Όχι συχνές: Ερυθρίαση, έξαψη Αναπνευστικές, θωρακικές Όχι συχνές: Βήχας, ξηρότητα ρινικού βλενογόννου, διαταραχές και διαταραχές πνευμονική συμφόρηση μεσοθωρακίου

Κατηγορία οργανικό σύστημα Συχνότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες

Γαστρεντερικές διαταραχές Συχνές: Ναυτία, διάρροια, έμετος Όχι συχνές: Κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, κοιλιακή δυσφορία, ξηροστομία, δυσπεψία, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, μετεωρισμός, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, αιματοχεσία, ακούσια προσπάθεια για έμετο Διαταραχές του δέρματος και του Συχνές: Κνησμός γενικευμένος υποδόριου ιστού Όχι συχνές: Υπεριδρωσία, κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση, αλωπεκία, εξάνθημα ερυθηματώδες, εξάνθημα γενικευμένο, ακμή, αλλεργικός κνησμός, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες Διαταραχές του μυοσκελετικού Όχι συχνές: Αρθραλγία, μυϊκοί σπασμοί, οσφυαλγία, συστήματος και του συνδετικού δυσφορία άκρου, αυχεναλγία ιστού Διαταραχές των νεφρών και του Όχι συχνές: Μη φυσιολογική οσμή ούρων ουροποιητικού συστήματος Διαταραχές του αναπαραγωγικού Όχι συχνές: Αιδοιοκολπικός κνησμός συστήματος και του μαστού Γενικές διαταραχές και Συχνές: Κόπωση καταστάσεις στη θέση χορήγησης Όχι συχνές: Ρίγη, ευερεθιστότητα, πυρεξία, περιφερικό οίδημα Διερευνήσεις Όχι συχνές: Μειωμένη δύναμη λαβής, αυξημένες τρανσαμινάσες, μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων * Με βάση αναφορές μετά την κυκλοφορία. Εφόσον οι ενέργειες αυτές αναφέρονται εθελοντικά από πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι δυνατόν να εκτιμηθεί η συχνότητα τους με αξιοπιστία η οποία ως εκ τούτου κατηγοριοποιείται ως μη γνωστή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια της φωσφορικής τεδιζολίδης σε εφήβους αξιολογήθηκε σε μία κλινική δοκιμή φάσης 3 (βλ. παράγραφο 5.1), η οποία περιελάμβανε 91 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) με ABSSSI που έλαβαν θεραπεία ενδοφλέβια και/ή από στόματος φωσφορική τεδιζολίδη 200 mg για 6 ημέρες και 29 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με συγκριτικούς παράγοντες για 10 ημέρες.

Η ασφάλεια της φωσφορικής τεδιζολίδης (ενδοφλέβια και/ή από στόματος) αξιολογήθηκε επίσης σε 2 κλινικές μελέτες που περιελάμβαναν πολλαπλές δόσεις σε 83 παιδιά ηλικίας < 12 ετών. Σε αυτά περιλαμβάνονται 44 παιδιά ηλικίας 6 έως < 12 ετών που έλαβαν δοσολογία διαμέσου 9 ημερών (εύρος 1-12 ημέρες), 16 παιδιά ηλικίας 2 έως < 6 ετών που έλαβαν δοσολογία διαμέσου 9 ημερών (εύρος 2-14 ημερών), 15 παιδιά ηλικίας 28 ημερών έως < 2 ετών που έλαβαν δοσολογία διαμέσου 10 ημερών (εύρος 6-11 ημερών), και 8 νεογνά ηλικίας < 28 ημερών (4 τελειόμηνα και 4 πρόωρα) που έλαβαν δοσολογία διαμέσου 3 ημερών (εύρος 3 ημερών).

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που εμφανίστηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς < 18 ετών που έλαβαν φωσφορική τεδιζολίδη στις κλινικές δοκιμές ABSSSI ήταν ναυτία (1,1%), έμετος (1,1%), και φλεβίτιδα (1,1%). Τρεις έφηβοι (3,3%) στην ομάδα τεδιζολίδης παρουσίασαν αυξημένη ALT, αυξημένη AST ή μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας.

Το προφίλ ασφάλειας της φωσφορικής τεδιζολίδης σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν γενικά παρόμοιο με το προφίλ που παρατηρήθηκε σε ενήλικες βάσει των διαθέσιμων δεδομένων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, το Sivextro θα πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται γενική υποστηρικτική θεραπεία. Η αιμοκάθαρση δεν καταλήγει σε σημαντική απομάκρυνση της τεδιζολίδης από τη συστημική κυκλοφορία. Η υψηλότερη μεμονωμένη δόση που χορηγήθηκε σε κλινικές μελέτες ήταν 1.200 mg. Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτό το επίπεδο δόσης ήταν ήπιες ή μέτριες σε βαρύτητα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, άλλα αντιβακτηριακά κωδικός ATC: J01XX11

Μηχανισμός δράσης

Η φωσφορική τεδιζολίδη είναι ένα προφάρμακο της φωσφορικής οξαζολιδινόνης. Η αντιβακτηριακή δράση της τεδιζολίδης μεσολαβείται από σύνδεση στην υπομονάδα 50S του βακτηριακού ριβοσώματος καταλήγοντας σε αναστολή της πρωτεϊνοσύνθεσης.

Η τεδιζολίδη είναι κυρίως ενεργή έναντι Gram-θετικών βακτηρίων.

Η τεδιζολίδη είναι βακτηριοστατική έναντι εντεροκόκκων, σταφυλοκόκκων, και στρεπτοκόκκων in

vitro.

Αντοχή

Οι πιο συχνά παρατηρούμενες μεταλλάξεις σε σταφυλόκοκκους και εντερόκοκκους που καταλήγουν σε αντοχή στην οξαζολιδινόνη είναι σε ένα ή περισσότερα αντίγραφα των γονιδίων 23S rRNA (G2576U και T2500A). Οι οργανισμοί που είναι ανθεκτικοί στις οξαζολιδινόνες μέσω μεταλλάξεων σε χρωμοσωμικά γονίδια που κωδικοποιούν το 23S rRNA ή ριβοσωμικές πρωτεΐνες (L3 και L4) παρουσιάζουν γενικά διασταυρούμενη αντοχή στην τεδιζολίδη.

Ένας δεύτερος μηχανισμός αντοχής κωδικοποιείται από ένα πλασμιδιακό και σχετιζόμενο με το μεταθετόνιο γονίδιο αντοχής σε χλωραμφενικόλη-φλορφαινικόλη (cfr), παρέχοντας αντοχή σε σταφυλόκοκκους και εντερόκοκκους σε οξαζολιδινόνες, φενικόλες, λινκοσαμίδες, πλευρομουτιλίνες, στρεπτογραμίνη Α και 16 μελή μακρολίδια. Λόγω μιας υδροξυμεθυλομάδας στη θέση C5, η τεδιζολίδη διατηρεί δράση έναντι στελεχών του Staphylococcus aureus που εκφράζουν το γονίδιο cfr απουσία χρωμοσωμικών μεταλλάξεων.

Ο μηχανισμός δράσης είναι διαφορετικός από εκείνο αντιβακτηριακών προϊόντων κατηγορίας μη-οξαζολιδινονών, επομένως η διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της τεδιζολίδης και άλλων κατηγοριών αντιβακτηριακών φαρμακευτικών προϊόντων είναι απίθανη.

Αντιβακτηριακή δράση σε συνδυασμό με άλλους αντιβακτηριακούς και αντιμυκητιασικούς παράγοντες

In vitro μελέτες συνδυασμού φαρμάκων με τεδιζολίδη και αμφοτερικίνη Β, αζτρεονάμη, κεφταζιδετίμη, κεφτριαξόνη, σιπροφλοξασίνη, κλινδαμυκίνη, κολιστίνη, δαπτοµυκίνη, γενταμυκίνη, ιμιπενέμη, κετοκοναζόλη, μινοκυκλίνη, πιπερακιλίνη, ριφαμπικίνη, τερβιναφίνη, τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη, και βανκομυκίνη υποδεικνύουν ότι έχει καταδειχτεί ούτε συνέργεια ούτε ανταγωνισμός.

Όρια δοκιμασίας ευαισθησίας

Τα ερμηνευτικά κριτήρια για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της δοκιμασίας ευαισθησίας έχουν θεσπιστεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή Ελέγχου Ευαισθησίας των μικροοργανισμών στα Αντιμικροβιακά (EUCAST) για την τεδιζολίδη και παρατίθενται εδώ: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση

Η αναλογία AUC/MIC ήταν η φαρμακοδυναμική παράμετρος που έδειξε ότι συσχετίζεται καλύτερα με την αποτελεσματικότητα σε μοντέλα λοίμωξης με S. aureus σε μηρό και πνεύμονα μυ.

Σε ένα μοντέλο λοίμωξης με S. aureus σε μηρό μυ, η αντιβακτηριακή δράση της τεδιζολίδης μειώθηκε ελλείψει κοκκιοκυττάρων. Η αναλογία AUC/MIC για την επίτευξη βακτηριόστασης σε ουδετεροπενικούς μύες ήταν τουλάχιστον 16 φορές μεγαλύτερη από εκείνη σε ανοσοϊκανά ζώα (βλ. παράγραφο 4.4).

Κλινική αποτελεσματικότητα έναντι ειδικών παθογόνων

Η αποτελεσματικότητα έχει καταδειχτεί σε κλινικές μελέτες έναντι των παθογόνων που αναγράφονται κάτω από κάθε ένδειξη ότι ήταν ευαίσθητα στην τεδιζολίδη in vitro.

Οξείες βακτηριακές λοιμώξεις δέρματος και δερματικών δομών

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Ομάδα streptococcus anginosus (συμπεριλαμβάνοντας S. anginosus, S. intermedius και S. constellatus)

Αντιβακτηριακή δράση έναντι άλλων σχετικών παθογόνων

Η κλινική αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί έναντι των ακόλουθων παθογόνων παρόλο που in vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι θα ήταν ευαίσθητοι στην τεδιζολίδη απουσία επίκτητων μηχανισμών αντοχής:

• Staphylococcus lugdunensis

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μια τυχαιοποιημένη, με τυφλοποίηση του ερευνητή μελέτη σε 120 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως <18 ετών με ABSSSI αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας και/ή από στόματος φωσφορικής τεδιζολίδης, σε δόση 200 mg μία φορά ημερησίως για 6 ημέρες, έναντι ενδοφλέβιου και/ή από στόματος φαρμάκου σύγκρισης, που επιλέχθηκε από τον ερευνητή για 10 ημέρες. Ενενήντα ένας (91) ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε φωσφορική τεδιζολίδη και 29 σε φάρμακο σύγκρισης. Η αποτελεσματικότητα ήταν ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο που αναλύθηκε περιγραφικά στον πληθυσμό πρόθεσης για θεραπεία (ITT). Η κλινική επιτυχία στις ημέρες 18 έως 25 μετά τη θεραπεία ήταν 96,7% στην ομάδα της τεδιζολίδης και 93,1% στην ομάδα σύγκρισης (διαφορά 3,6%, 95% ΔΕ: -6,3, 13,5). Η πρώιμη κλινική ανταπόκριση (οριζόμενη ως τουλάχιστον 20% μείωση στο μέγεθος της βλάβης στις 48-72 ώρες μετά την έναρξη της θεραπείας ήταν 92,3% στην ομάδα της τεδιζολίδης και 96,6% στην ομάδα σύγκρισης (διαφορά -4,2%, 95% ΔΕ: -12,9, 4,4).

Επιπλέον, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φωσφορικής τεδιζολίδης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 28 ημερών έως <12 ετών διερευνήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, μονά-τυφλή, με ενεργό έλεγχο δοκιμή 100 ασθενών με κλινικά τεκμηριωμένο ABSSSI (75 που έλαβαν τεδιζολίδη, 25 που έλαβαν φάρμακο σύγκρισης που επελέγη από τον ερευνητή). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 ώστε να λάβουν φωσφορική τεδιζολίδη για 6 έως 10 ημέρες ή φάρμακο σύγκρισης για 10 έως 14 ημέρες. Η φωσφορική τεδιζολίδη (ενδοφλέβια και/ή από στόματος) χορηγήθηκε με δόση βάσει βάρους 2-2,5 mg/kg κάθε 12 ώρες ή ως 200 mg χορηγούμενα μία φορά ημερησίως. Η αποτελεσματικότητα ήταν ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο που αναλύθηκε περιγραφικά. Η κλινική επιτυχία στον έλεγχο ίασης ήταν 93,3% στην ομάδα τεδιζολίδης και 92,0% στην ομάδα σύγκρισης (διαφορά 1,3%, 95% ΔΕ: -10,7, 13,4).

Δεν είχε προγραμματιστεί ούτε διενεργήθηκε έλεγχος υπόθεσης σε καμία από τις δύο μελέτες. Η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς έχει τεκμηριωθεί με βάση την επίτευξη παρόμοιων εκθέσεων όπως στους ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.2).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η από στόματος και η ενδοφλέβια φωσφορική τεδιζολίδη είναι ένα προφάρμακο που μετατρέπεται ταχέως από φωσφατάσες σε τεδιζολίδη, το μικροβιολογικώς δραστικό τμήμα. Μόνο το φαρμακοκινητικό προφίλ της τεδιζολίδης συζητείται σε αυτή την παράγραφο. Φαρμακοκινητικές μελέτες διεξάχθηκαν σε υγιείς εθελοντές και φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού διεξάχθηκαν σε ασθενείς από μελέτες Φάσης 3.

Απορρόφηση

Σε σταθερή κατάσταση, οι μέσες (Τ.Α.) Cmax τιμές τεδιζολίδης των 2,2 (0,6) και 3,0 (0,7) mcg/ml και οι τιμές AUC των 25,6 (8,5) και 29,2 (6,2) mcg·h/ml ήταν παρόμοιες με από στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση φωσφορικής τεδιζολίδης, αντίστοιχα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της τεδιζολίδης είναι πάνω από 90%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της τεδιζολίδης στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 3 ώρες μετά τη χορήγηση από στόματος δόσης φωσφορικής τεδιζολίδης υπό συνθήκες νηστείας.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) τεδιζολίδης μειώνονται κατά περίπου 26% και καθυστερούν κατά 6 ώρες όταν η φωσφορική τεδιζολίδη χορηγείται μετά από γεύμα υψηλό σε λιπαρά σε σχέση με τη νηστεία, ενώ η συνολική έκθεση (AUC0-∞) είναι αμετάβλητη μεταξύ συνθηκών νηστείας και τροφοληψίας.

Κατανομή

Η μέση σύνδεση της τεδιζολίδης σε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι περίπου 70-90%. Ο μέσος όγκος κατανομής της τεδιζολίδης σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε υγιείς ενήλικες (n=8) έπειτα από μία ενδοφλέβια δόση φωσφορικής τεδιζολίδης 200 mg κυμαίνεται από 67 έως 80 l.

Βιομετασχηματισμός

Η φωσφορική τεδιζολίδη μετατρέπεται από ενδογενείς φωσφατάσες πλάσματος και ιστών στο μικροβιολογικώς δραστικό τμήμα, την τεδιζολίδη. Εκτός της τεδιζολίδης, η οποία είναι υπεύθυνη για περίπου το 95% του ολικού ραδιενεργού άνθρακα AUC στο πλάσμα, δεν υπάρχουν άλλοι σημαντικοί μεταβολίτες στην κυκλοφορία. Όταν επωάζεται με μείγμα μικροσωμάτων ανθρώπινου ήπατος, η τεδιζολίδη ήταν σταθερή υποδηλώνοντας ότι η τεδιζολίδη δεν είναι υπόστρωμα για ηπατικά ένζυμα CYP450. Πολλαπλά ένζυμα σουλφοτρανσφερασών (SULT) (SULT1A1, SULT1A2, και SULT2A1) εμπλέκονται στο βιομετασχηματισμό της τεδιζολίδης, για να σχηματίσουν ένα ανενεργό και μη-κυκλοφορούν θειικό συζυγές που βρίσκεται στα απεκκρίματα.

Αποβολή

Η τεδιζολίδη αποβάλλεται στα απεκκρίματα, κυρίως ως μη-κυκλοφορούν θειικό συζυγές. Έπειτα από μεμονωμένη από στόματος χορήγηση της 14C-επισημασμένης φωσφορικής τεδιζολίδης υπό συνθήκες νηστείας, η πλειονότητα της αποβολής συμβαίνει μέσω του ήπατος με το 81,5% της ραδιενεργής δόσης να ανακτάται στα κόπρανα και το 18% στα ούρα, με το μεγαλύτερο μέρος της αποβολής ( > 85%) να συμβαίνει εντός 96 ωρών. Λιγότερο από το 3% της χορηγούμενης δόσης της φωσφορικής τεδιζολίδης απεκκρίνεται ως ενεργή τεδιζολίδη. Ο χρόνος ημιζωής για την αποβολή της τεδιζολίδης είναι περίπου 12 ώρες και η ενδοφλέβια κάθαρση είναι 6-7 l/h.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η τεδιζολίδη κατέδειξε γραμμική φαρμακοκινητική όσον αφορά τη δόση και το χρόνο. Η Cmax και η AUC της τεδιζολίδης αυξήθηκε περίπου αναλογικά με τη δόση εντός του εύρους μεμονωμένης από στόματος δόσης των 200 mg έως 1.200 mg και σε ολόκληρο το εύρος ενδοφλέβιας δόσης των 100 mg έως 400 mg. Οι συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 3 ημερών και υποδεικνύουν λιγοστή συσσώρευση της δραστικής ουσίας κατά περίπου 30% έπειτα από πολλαπλές μια φορά ημερησίως από στόματος ή ενδοφλέβιες χορηγήσεις όπως προβλέπεται από το χρόνο ημιζωής των 12 περίπου ωρών.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση μιας δόσης 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης σε 8 άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που ορίζεται ως eGFR< 30 ml/min, η Cmax ήταν κατά βάση αμετάβλητη και η AUC0-∞ μεταβλήθηκε κατά λιγότερο από 10% σε σύγκριση με 8 συμβατούς ελέγχους υγιών ατόμων. Η αιμοκάθαρση δεν καταλήγει σε σημαντική απομάκρυνση της φωσφορικής τεδιζολίδης από τη συστηματική κυκλοφορία, όπως αξιολογήθηκε σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFR < 15 ml/min). Ο eGFR υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας την εξίσωση MDRD4.

Ηπατική δυσλειτουργία

Έπειτα από χορήγηση μιας από στόματος δόσης 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης, η φαρμακοκινητική της τεδιζολίδης δεν μεταβλήθηκε σε ασθενείς με μέτρια (n=8) ή βαριά (n=8) ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Τάξη B και C).

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της τεδιζολίδης σε ηλικιωμένους υγιείς εθελοντές (ηλικίας 65 ετών και άνω, με τουλάχιστον 5 άτομα σε ηλικία τουλάχιστον 75 ετών, n=14) ήταν συγκρίσιμη με νεότερα άτομα ελέγχου (ηλικίας 25 έως 45 ετών, n=14) έπειτα από χορήγηση μιας από στόματος δόσης 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική της τεδιζολίδης αξιολογήθηκε σε εφήβους (12 έως < 18 ετών, n=91) που έλαβαν φωσφορική τεδιζολίδη 200 mg IV ή από στόματος κάθε 24 ώρες για 6 ημέρες. Η εκτιμώμενη μέση (% CV) Cmax και AUC0 – 24h σε σταθεροποιημένη κατάσταση για τεδιζολίδη σε εφήβους ήταν 3,37 (42,2%) mcg/ml και 30,8 (50,2%) mcg·h/ml η οποία ήταν παρόμοια με αυτή των ενήλικων.

Οι μέσες φαρμακοκινητικές παράμετροι της τεδιζολίδης μετά από πολλαπλές δόσεις φωσφορικής τεδιζολίδης ως ενδοφλέβια έγχυση και ως από στόματος μορφή για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 12 ετών φαίνονται στον Πίνακα 2. Σε σύγκριση με ενήλικους ασθενείς που έλαβαν 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης μία φορά την ημέρα, οι εκθέσεις σε σταθερή κατάσταση σε τεδιζολίδη (AUC0-24h και Cmax) είναι υψηλότερες σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 12 ετών που έλαβαν τη συνιστώμενη δόση φωσφορικής τεδιζολίδης.

Πίνακας 2: O Γεωμετρικός Μέσος όρος (%CV) προέβλεψε εκτιμήσεις φαρμακοκινητικών παραμέτρων τεδιζολίδης σε σταθερή κατάσταση σε παιδιατρικούς ασθενείςα ηλικίας κάτω των 12 ετών και βάρους τουλάχιστον 35 kg

AUC, το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου, Cmax, μέγιστη συγκέντρωση, %CV, συντελεστής διακύμανσης. α N=16

Φύλο

Η επίδραση του φύλου στην φαρμακοκινητική της φωσφορικής τεδιζολίδης αξιολογήθηκε σε υγιείς άνδρες και γυναίκες σε κλινικές μελέτες και σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση. Η φαρμακοκινητική της φωσφορικής τεδιζολίδης ήταν παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων φαρμάκων

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φωσφορική τεδιζολίδη

In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μεταξύ τεδιζολίδης και αναστολέων ή επαγωγέων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP) δεν είναι αναμενόμενες.

Πολλαπλές ισομορφές σουλφοτρανσφερασών (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 και SULT2A1) αναγνωρίστηκαν in vitro ότι είναι ικανές για σύζευξη με την τεδιζολίδη, γεγονός που υποδηλώνει ότι κανένα μεμονωμένο ισοένζυμο δεν είναι ζωτικής σημασίας για την κάθαρση της τεδιζολίδης.

Επιδράσεις της φωσφορικής τεδιζολίδης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα

In vitro μελέτες σε μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος υποδεικνύουν ότι η φωσφορική τεδιζολίδη και η τεδιζολίδη δεν αναστέλλουν σημαντικά το μεταβολισμό μεσολαβούμενο από οποιαδήποτε από τα ακόλουθα ισοένζυμα CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, και CYP3A4). Η τεδιζολίδη δεν μετέβαλε τη δράση επιλεγμένων CYP ισοενζύμων, αλλά επαγωγή του CYP3A4 mRNA παρατηρήθηκε in vitro σε ηπατοκύτταρα.

Μεταφορείς μεμβράνης

Το ενδεχόμενο η τεδιζολίδη ή η φωσφορική τεδιζολίδη να αναστείλει τη μεταφορά δοκιμαστικών υποστρωμάτων σημαντικής πρόσληψης φαρμάκου (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, και OCT2) και μεταφορέων εκροής (P-gp και BCRP) εξετάστηκε in vitro. Δεν αναμένεται να συμβούν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αυτούς τους μεταφορείς, με την εξαίρεση της BCRP.

Αναστολή της μονοαμινοξειδάσης

Η τεδιζολίδη είναι ένας αναστρέψιμος αναστολέας της ΜΑΟ in vitro, ωστόσο δεν αναμένεται καμία αλληλεπίδραση όταν συγκρίνεται η IC50 A και οι αναμενόμενες εκθέσεις στο αίμα στον άνθρωπο.

Σεροτονινεργικοί παράγοντες

Οι σεροτονεργικές επιδράσεις σε δόσεις φωσφορικής τεδιζολίδης έως 30 φορές πάνω από την αντίστοιχη ανθρώπινη δόση δεν διέφεραν από τον έλεγχο φορέα σε ένα μοντέλο ποντικού που προβλέπει τη σεροτονινεργική δράση του εγκεφάλου.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν έχουν διεξαχθεί μακροπρόθεσμες μελέτες καρκινογένεσης με φωσφορική τεδιζολίδη.

Επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις από το στόμα και ενδοφλεβίως δόσεων φωσφορικής τεδιζολίδης σε επίμυες σε τοξικολογικές μελέτες διάρκειας 1-μηνός και 3-μηνών προκάλεσαν δοσοεξαρτώμενη και χρονοεξαρτώμενη υποκυτταροβρίθεια του μυελού των οστών (μυελοειδή, ερυθροειδή, και μεγακαρυοκύτταρα), με σχετιζόμενη μείωση στα RBC, WBC και στα αιμοπετάλια που κυκλοφορούν. Αυτές οι επιδράσεις παρουσίασαν αποδείξεις αναστρεψιμότητας και παρουσιάστηκαν σε επίπεδα έκθεσης του πλάσματος στην τεδιζολίδη (AUC)≥ 6-φορές μεγαλύτερα από την έκθεση του πλάσματος που σχετίζεται με την ανθρώπινη θεραπευτική δόση. Σε μια ανοσοτοξικολογική μελέτη διάρκειας 1 μηνός σε μύες, η επαναλαμβανόμενη χορήγηση από στόματος δόσεων φωσφορικής τεδιζολίδης έδειξε ότι μειώνονται σημαντικά τα σπληνικά Β-κύτταρα και Τ-κύτταρα και μειώνονται οι τίτλοι IgG στο πλάσμα. Αυτές οι επιδράσεις παρουσιάστηκαν σε επίπεδα έκθεσης του πλάσματος στην τεδιζολίδη (AUC) ≥ 3-φορές μεγαλύτερα από την αναμενόμενη έκθεση του ανθρώπινου πλάσματος που σχετίζεται με τη θεραπευτική δόση.

Σε μελέτες σε νεαρούς αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν ούτε ειδικά, ούτε μοναδικά όργανα στόχοι τοξικότητας σε σύγκριση με αυτά που έχουν ήδη αναγνωριστεί στις μελέτες τοξικότητας με επαναλαμβανόμενη από στόματος δόση σε ενήλικους αρουραίους. Ωστόσο, η έκθεση στο επίπεδο μη παρατηρούμενης ανεπιθύμητης επίδρασης (NOAEL) (με βάση την AUC0-24h) της μελέτης τοξικότητας σε νεαρά ήταν 2-φορές χαμηλότερη σε σύγκριση με την έκθεση στη μελέτη 28-ημερών σε ενήλικους αρουραίους. Συνεπώς, τα επίπεδα έκθεσης στο πλάσμα στη μελέτη νεανικής τοξικότητας ήταν παρόμοια με εκείνα σε παιδιατρικούς ασθενείς στη θεραπευτική δόση των ανθρώπων.

Μια ειδική νευροπαθολογική μελέτη διεξάχθηκε σε έγχρωμους επίμυες Long Evans στους οποίου χορηγήθηκε φωσφορική τεδιζολίδη ημερησίως για έως 9 μήνες. Αυτή η μελέτη χρησιμοποίησε ευαίσθητη μορφολογική αξιολόγηση μονιμοποιημένων με έγχυση ιστών του περιφερικού και του κεντρικού νευρικού συστήματος. Καμία απόδειξη νευροτοξικότητας, συμπεριλαμβανομένων των νευροσυμπεριφορικών αλλαγών ή της οπτικής ή περιφερικής νευροπάθειας, δεν σχετίστηκε με την τεδιζολίδη μετά από 1, 3, 6 ή 9 μήνες από στόματος χορήγησης έως δόσεις με επίπεδα έκθεσης του πλάσματος (AUC) έως 8-φορές μεγαλύτερα από την αναμενόμενη έκθεση του ανθρώπινου πλάσματος στην από στόματος θεραπευτική δόση.

Η φωσφορική τεδιζολίδη ήταν αρνητική για γονοτοξικότητα σε όλες τις in vitro δοκιμασίες (βακτηριακή ανάστροφη μετάλλαξη [Ames], χρωμοσωμική παρέκκλιση σε πνεύμονα κινέζικου χάμστερ [CHL]) και σε όλες τις in vivo εξετάσεις (μικροπυρηνικές δοκιμασίες σε μυελό των οστών μυών, μη προγραμματισμένη σύνθεση DNA σε ήπαρ επιμυών). Η τεδιζολίδη, που δημιουργήθηκε από φωσφορική τεδιζολίδη μετά από μεταβολική ενεργοποίηση (in vitro και in vivo), εξετάστηκε επίσης για γονοτοξικότητα. Η τεδιζολίδη ήταν θετική σε μια in vitro δοκιμασία χρωμοσωμικής παρέκκλισης σε κύτταρα CHL, αλλά αρνητική για γονοτοξικότητα σε άλλες in vitro δοκιμασίες (Ames, μεταλλαξιγένεση λεμφώματος σε μύες) και in vivo σε μια μικροπυρηνική δοκιμασία σε μυελό των οστών μυών.

Η φωσφορική τεδιζολίδη δεν είχε ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική επίδοση σε αρσενικούς επίμυες, συμπεριλαμβανομένης της σπερματογένεσης, σε από στόματος δόσεις έως τη μέγιστη δόση που εξετάστηκε των 50 mg/kg/ημέρα, ή σε ενήλικους θηλυκούς επίμυες σε από στόματος δόσεις έως τη μέγιστη δόση που εξετάστηκε των 15 mg/kg/ημέρα. Αυτά τα επίπεδα δόσεων ισοδυναμούν με όρια έκθεσης ≥5,3-φορές για άντρες και ≥4,2-φορές για γυναίκες σε σχέση με τα επίπεδα του πλάσματος στην τεδιζολίδη AUC0-24h στην ανθρώπινη από στόματος θεραπευτική δόση.

Μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης μύες και επίμυες δεν παρουσίασαν αποδείξεις τερατογόνου επίδρασης σε επίπεδα έκθεσης 4-φορές και 6-φορές, αντίστοιχα, με εκείνα που αναμένονταν για τον άνθρωπο. Σε εμβρυϊκές μελέτες, η φωσφορική τεδιζολίδη έδειξε ότι προκαλεί τοξικότητες στην εμβρυϊκή ανάπτυξη σε μύες και επίμυες. Οι επιδράσεις στην εμβρυϊκή ανάπτυξη που παρουσιάστηκαν σε μύες απουσία μητρικής τοξικότητας, περιλάμβαναν μειωμένο εμβρυϊκό βάρος και αυξημένη συχνότητα εμφάνισης σύγκλεισης των πλευρικών χόνδρων (παρόξυνση της φυσιολογικής γενετικής προδιάθεσης για στερνικές παραλλαγές στο στέλεχος CD-1 σε μύες) στην υψηλή δόση των 25 mg/kg/ημέρα (4-φορές το εκτιμώμενο επίπεδο έκθεσης του ανθρώπου βάσει του AUC). Σε επίμυες, μειωμένο εμβρυϊκό βάρος και αυξημένες σκελετικές παραλλαγές, μεταξύ των οποίων μειωμένη οστεοποίηση στερνιδίων, σπονδύλων, και του κρανίου, παρατηρήθηκαν στην υψηλή δόση των 15 mg/kg/ημέρα (6 φορές το εκτιμώμενο επίπεδο έκθεσης του ανθρώπου βάσει του AUC), και συσχετίστηκαν με τη μητρική τοξικότητα (μειωμένο μητρικό σωματικό βάρος). Τo NOAEL για εμβρυϊκή τοξικότητα σε μύες (5 mg/kg/ημέρα) καθώς και η μητρική και η εμβρυϊκή τοξικότητα σε επίμυες (2,5 mg/kg/ημέρα) συσχετίστηκαν με τις τιμές του εμβαδού κάτω από την καμπύλη (AUC) του πλάσματος για την τεδιζολίδη να είναι περίπου ισοδύναμες με την τιμή AUC της τεδιζολίδης που σχετίζεται με την από στόματος ανθρώπινη θεραπευτική δόση.

Η τεδιζολίδη απεκκρίνεται στο γάλα επίμυων που θηλάζουν και οι συγκεντρώσεις που παρατηρήθηκαν ήταν παρόμοιες με εκείνες στο μητρικό πλάσμα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Mανιτόλη Ποβιδόνη Κροσποβιδόνη Μαγνήσιο στεατικό

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο

Πολυβινυλική αλκοόλη Διοξείδιο τιτανίου (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη Τάλκης Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

6 x 1 δισκία σε φύλλο αλουμινίου/τερεφθαλικού πολυαιθυλενίου (PET)/Χαρτιού και διαφανή μεμβράνη από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC)/ χλωρίδιο του πολυβινυλιδενίου (PVdC) σε διάτρητες κυψέλες μονάδας δόσης, ασφαλείας για παιδιά.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/15/991/001

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 23 Μαρτίου 2015 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 9 Ιανουαρίου 2020

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το προϊόν είναι διαθέσιμες στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Sivextro 200 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει άλας φωσφορικού δινάτριου τεδιζολίδης που αντιστοιχεί σε 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης.

Μετά την ανασύσταση κάθε ml περιέχει 50 mg φωσφορικής τεδιζολίδης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (κόνις για πυκνό σκεύασμα).

Λευκή έως υπόλευκη κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Sivextro κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ενδείκνυται για τη θεραπεία οξέων βακτηριακών λοιμώξεων δέρματος και δερματικών δομών (ABSSSI) από τη γέννηση (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή σε επίσημες οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Τα δισκία φωσφορικής τεδιζολίδης, η κόνις για πόσιμο εναιώρημα ή η κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση μπορoύν να χρησιμοποιηθούν ως αρχική θεραπεία. Οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με την παρεντερική μορφή μπορούν να μεταπηδήσουν σε εκείνη που χορηγείται από στόματος όταν ενδείκνυται κλινικώς.

Ενήλικοι, καθώς και έφηβοι και παιδιά βάρους τουλάχιστον 35 kg

Η συνιστώμενη δόση φωσφορικής τεδιζολίδης είναι 200 mg μια φορά ημερησίως για 6 ημέρες.

Έφηβοι και παιδιά βάρους χαμηλότερου των 35 kg

Η συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση φωσφορικής τεδιζολίδης παρουσιάζεται στον Πίνακα 1. Σε αυτούς τους ασθενείς, η φωσφορική τεδιζολίδη χορηγείται δύο φορές την ημέρα για 6 ημέρες, ως ενδοφλέβια έγχυση για 1 ώρα.

Πίνακας 1: Ενδοφλέβια δόση φωσφορικής τεδιζολίδης για παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 35 kg

Χορήγηση φωσφορικής τεδιζολίδης άπαξ ημερησίως δόση

Εάν παραλειφθεί μια δόση θα πρέπει να δοθεί στον ασθενή το συντομότερο δυνατόν οποιαδήποτε στιγμή έως 8 ώρες πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Εάν απομένουν λιγότερο από 8 ώρες πριν την επόμενη δόση, τότε ο γιατρός θα πρέπει να περιμένει μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Δε θα πρέπει να δίδεται διπλή δόση προκειμένου να αναπληρωθεί η δόση που παραλείφθηκε.

Χορήγηση φωσφορικής τεδιζολίδης δύο φορές ημερησίως

Εάν παραλειφθεί μία δόση, αυτή θα πρέπει να χορηγηθεί στον ασθενή το συντομότερο δυνατό οποιαδήποτε στιγμή έως και 6 ώρες πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Εάν απομένουν λιγότερες από 6 ώρες πριν από την επόμενη δόση, τότε ο γιατρός θα πρέπει να περιμένει έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Δε θα πρέπει να χορηγείται διπλή δόση για να αντισταθμιστεί μία παραλειφθείσα δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2). Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών είναι περιορισμένη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φωσφορική τεδιζολίδη διατίθεται επίσης σε δισκία των 200 mg για εφήβους και παιδιά βάρους τουλάχιστον 35 kg. Για βάρος χαμηλότερο των 35 kg, ή για ασθενείς που δεν είναι σε θέση να καταπιούν τα δισκία, μπορεί να χορηγηθεί η κόνις για πόσιμο εναιώρημα.

Τρόπος χορήγησης

Το Sivextro πρέπει να χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης επί διάστημα 60-λεπτών.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ασθενείς με ουδετεροπενία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φωσφορικής τεδιζολίδης σε ασθενείς με ουδετεροπενία (αριθμός ουδετερόφιλων < 1.000 κύτταρα/mm3) δεν έχουν διερευνηθεί. Σε μοντέλο πειραματοζώων για τη λοίμωξη, η αντιβακτηριακή δράση της τεδιζολίδης μειώθηκε ελλείψει κοκκιοκυττάρων. Η κλινική σχέση αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη. Εναλλακτικές θεραπείες θα πρέπει να μελετώνται κατά την αντιμετώπιση ασθενών με ουδετεροπενία και ABSSSI (βλ. παράγραφο 5.1).

Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία

Η τεδιζολίδη αναστέλλει τη μιτοχονδριακή πρωτεϊνοσύνθεση. Ανεπιθύμητες ενέργειες όπως γαλακτική οξέωση, αναιμία και νευροπάθεια (οπτική και περιφερική) ενδέχεται να παρουσιαστούν ως αποτέλεσμα αυτής της αναστολής. Αυτές οι ενέργειες έχουν παρατηρηθεί με κάποιο άλλο μέλος της κατηγορίας των οξαζολιδινονών όταν χορηγήθηκε για χρονικό διάστημα που υπερβαίνει το συνιστώμενο για τη φωσφορική τεδιζολίδη.

Μυελοκαταστολή

Θρομβοπενία, μειωμένη αιμοσφαιρίνη και μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φωσφορική τεδιζολίδη (βλ. παράγραφο 4.8). Αναιμία, λευκοπενία και πανκυτοπενία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με κάποιο άλλο μέλος της κατηγορίας των οξαζολιδινονών και οι κίνδυνος αυτών των ενεργειών φάνηκε ότι σχετίζεται με τη διάρκεια της θεραπείας. Οι περισσότερες περιπτώσεις θρομβοπενίας εμφανίστηκαν με θεραπεία που διήρκεσε περισσότερο απο την συνιστώμενη διάρκεια. Μπορεί να υπάρχει μια συσχέτιση με την θρομβοπενία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν μυελοκαταστολή θα πρέπει να παρακολουθούνται και το όφέλος-κίνδυνος να επανεκτιμάται. Εάν η θεραπεία συνεχιστεί, θα πρέπει να εφαρμόζεται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών μετρήσεων καθώς και κατάλληλες στρατηγικές διαχείρισης.

Περιφερική νευροπάθεια και διαταραχές του οπτικού νεύρου

Περιφερική νευροπάθεια, καθώς και οπτική νευροπάθεια που ορισμένες φορές εξελίσσεται σε απώλεια της όρασης, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κάποιο άλλο μέλος της κατηγορίας των οξαζολιδινονών, με τη διάρκεια της θεραπείας να υπερβαίνει εκείνη που συνιστάται για τη φωσφορική τεδιζολίδη. Νευροπάθεια (οπτική και περιφερική) δεν έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φωσφορική τεδιζολίδη στη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας των 6 ημερών. Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν συμπτώματα δυσλειτουργίας της όρασης, όπως αλλαγές στην οπτική οξύτητα, αλλαγές στην έγχρωμη όραση, θαμπή όραση, ή έλλειμμα στα οπτικά πεδία. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται άμεση αξιολόγηση με παραπομπή σε οφθαλμίατρο εάν απαιτείται.

Γαλακτική οξέωση

Γαλακτική οξέωση έχει αναφερθεί με τη χρήση κάποιου άλλου μέλους της κατηγορίας των οξαζολιδινονών. Γαλακτική οξέωση δεν έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φωσφορική τεδιζολίδη στη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας των 6 ημερών.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Η φωσφορική τεδιζολίδη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν υπερευαισθησία σε άλλες οξαζολιδινόνες καθώς ενδέχεται να παρουσιαστεί διασταυρούμενη υπερευαισθησία.

Διάρροια που σχετίζεται με το Clostridioides difficile

Διάρροια που σχετίζεται με το Clostridioides difficile (CDAD) έχει αναφερθεί για τη φωσφορική τεδιζολίδη (βλ. παράγραφο 4.8). Η CDAD μπορεί να ποικίλλει σε βαρύτητα από ήπια διάρροια έως θανατηφόρο κολίτιδα. Η θεραπεία με αντιβακτηριακούς παράγοντες μεταβάλλει τη φυσιολογική χλωρίδα του παχέος εντέρου και ενδέχεται να επιτρέψει υπερανάπτυξη του C. difficile.

Η CDAD πρέπει να εξετάζεται σε όλους τους ασθενείς που παρουσιάζουν βαριά διάρροια έπειτα από χρήση αντιβιοτικών. Η προσεκτική λήψη ιατρικού ιστορικού είναι απαραίτητη καθώς η CDAD έχει αναφερθεί ότι συμβαίνει σε διάστημα δύο μηνών μετά τη χορήγηση των αντιβακτηριακών παραγόντων.

Εάν υπάρχουν υπόνοιες ή έχει επιβεβαιωθεί CDAD, θα πρέπει να διακόπτεται η χρήση φωσφορικής τεδιζολίδης και, εάν είναι δυνατόν, άλλων αντιβακτηριακών παραγόντων που δεν βάλλουν κατά του C. difficile και θα πρέπει να ξεκινά αμέσως η λήψη επαρκών θεραπευτικών μέτρων. Κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα, θεραπεία με αντιβιοτικά για το C. difficile, και χειρουργική αξιολόγηση θα πρέπει να εξετάζονται. Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τον περισταλτισμό αντενδείκνυνται σε αυτή την περίπτωση.

Αναστολή της μονοαμινοξειδάσης

Η τεδιζολίδη είναι ένας αναστρέψιµος, µη εκλεκτικός αναστολέας της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) in vitro (βλ. παράγραφο 4.5).

Σύνδρομο σεροτονίνης

Αυθόρμητες αναφορές συνδρόμου σεροτονίνης που σχετίζονται με τη συγχορήγηση οξαζολιδινονών, συμπεριλαμβανομένης της φωσφορικής τεδιζολίδης, μαζί με σεροτονινεργικούς παράγοντες (όπως αντικαταθλιπτικά και οπιοειδή) έχουν αναφερθεί (βλ. παράγραφο 4.5).

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η τεδιζολίδη χρησιμοποιείται μαζί με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης, όπως γνωσιακή δυσλειτουργία, υπερπυρεξία, υπεραντανακλαστικότητα και έλλειψη συντονισμού. Εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα, οι γιατροί θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο διακοπής ενός ή και των δύο φαρμάκων.

Μη-ευαίσθητοι μικροοργανισμοί

Η συνταγογράφηση φωσφορικής τεδιζολίδης απουσία μιας αποδεδειγμένης ή σοβαρά πιθανολογούμενης βακτηριακής λοίμωξης αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης βακτηρίων ανθεκτικών στο φάρμακο.

Η τεδιζολίδη είναι γενικά μη δραστική κατά Gram-αρνητικών βακτηρίων.

Περιορισμοί των κλινικών δεδομένων

Σε ABSSSI, οι τύποι λοιμώξεων που έλαβαν θεραπεία περιορίστηκαν σε κυτταρίτιδα/ερυσίπελας ή μείζονα δερματικά αποστήματα και λοιμώξεις τραυμάτων μόνο. Δεν έχουν μελετηθεί άλλοι τύποι δερματικών λοιμώξεων.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη φωσφορική τεδιζολίδη στη θεραπεία ασθενών με ταυτόχρονες οξείες βακτηριακές λοιμώξεις δέρματος και δερματικών δομών και δευτεροπαθή βακτηριαιμία και δεν υπάρχει εμπειρία στη θεραπεία ABSSSI με βαριά σήψη ή σηπτικό σοκ.

Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες δεν περιλάμβαναν ασθενείς με ουδετεροπενία (αριθμός ουδετερόφιλων < 1.000 κύτταρα/mm3) ή βαριά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.

Νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δυνατότητα της φωσφορικής τεδιζολίδης να επηρεάσει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Αναστολή του μεταφορέας πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού

Σε μία κλινική μελέτη σύγκρισης της φαρμακοκινητικής της εφάπαξ δόσης (10 mg) ροσουβαστατίνης (υπόστρωμα της BCRP, βλ. παράγραφο 5.2) μόνο ή της ροσουβαστατίνης σε συνδυασμό με φωσφορική τεδιζολίδη (200 mg δόση από στόματος άπαξ ημερησίως), η AUC και η Cmax της ροσουβαστατίνης αυξήθηκαν κατά προσέγγιση 70 % και 55 %, αντιστοίχως, όταν συγχορηγήθηκε με φωσφορική τεδιζολίδη. Επομένως, η από στόματος χορηγούμενη φωσφορική τεδιζολίδη μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή της BCRP στο εντερικό επίπεδο. Εάν είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζεται προσωρινή διακοπή του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προόντος υποστρώματος της BCRP (όπως η ιματινίμπη, η λαπατινίμπη, η μεθοτρεξάτη, η πιταβαστίνη, η ροσουβαστατίνη, η σουλφασαλαζίνη, και η τοποτεκάνη) κατά τη διάρκεια των 6 ημερών θεραπείας με από στόματος φωσφορική τεδιζολίδη.

Σεροτονινεργικές αλληλεπιδράσεις

Το ενδεχόμενο σεροτονινεργικών αλληλεπιδράσεων δεν έχει μελετηθεί ούτε σε ασθενείς ούτε σε υγιείς εθελοντές (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Στις μελέτες Φάσης 3, οι συμμετέχοντες που λάμβαναν σεροτονινεργικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων αντικαταθλιπτικών όπως οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, και οι αγωνιστές των υποδοχέων σεροτονίνης 5-υδροξυτρυπταμίνης (5-HT1) (τριπτάνες), η μεπεριδίνη, ή η βουσπιρόνη, αποκλείστηκαν.

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία: υπήρξαν αναφορές ασθενών που εμφάνισαν σύνδρομο σεροτονίνης ενώ λάμβαναν τεδιζολίδη και σεροτονινεργικούς παράγοντες (αντικαταθλιπτικά, οπιοειδή), το οποίο υποχώρησε με τη διακοπή του ενός ή και των δύο φαρμάκων.

Αναστολή της μονοαμινοξειδάσης

Η τεδιζολίδη είναι ένας αναστρέψιμος αναστολέας της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) in vitro (βλ. παράγραφο 5.2). Η αλληλεπίδραση με αναστολείς ΜΑΟ δεν μπόρεσε να αξιολογηθεί στις δοκιμές Φάσης 2 και 3, καθώς οι συμμετέχοντες που λάμβαναν τέτοια φάρμακα αποκλείστηκαν από τις δοκιμές.

Αδρενεργικές αλληλεπιδράσεις

Δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο διασταυρούμενες μελέτες διεξήχθησαν για να αξιολογηθεί η δυνατότητα της από στόματος χορήγησης 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης σε σταθερή κατάσταση για να ενισχύσει τις πιεστικές αποκρίσεις στην ψευδοεφεδρίνη και την τυραμίνη σε υγιή άτομα. Δεν παρατηρήθηκαν ουσιαστικές μεταβολές στην αρτηριακή πίεση ή στον καρδιακό ρυθμό με την ψευδοεφεδρίνη. Η διάμεση δόση τυραμίνης που απαιτήθηκε για να προκαλέσει αύξηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά ≥ 30 mmHg από τη βασική τιμή πριν από τη δόση ήταν 325 mg με φωσφορική τεδιζολίδη σε σύγκριση με 425 mg με εικονικό φάρμακο. Η χορήγηση του Sivextro με τροφές πλούσιες σε τυραμίνη (δηλ., που περιέχουν επίπεδα τυραμίνης περίπου 100 mg) δεν θα αναμενόταν να προκαλέσει πιεστική απόκριση.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A

Σε μία κλινική μελέτη σύγκρισης της φαρμακοκινητικής εφάπαξ δόσης (2 mg) μιδαζολάμης (υπόστρωμα του CYP3A4, βλ. παράγραφο 5.2) μόνο ή σε συνδυασμό με φωσφορική τεδιζολίδη (200 mg από στόματος άπαξ ημερησίως για 10 ημέρες), η AUC και η Cmax της μιδαζολάμης όταν συγχορηγήθηκε με φωσφορική τεδιζολίδη ήταν το 81% και 83% της AUC και της Cmax της μιδαζολάμης όταν χορηγήθηκε μόνη της, αντίστοιχα. Αυτή η επίδραση δεν είναι κλινικά σημαντική και δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για υποστρώματα του CYP3A4 κατά τη διάρκεια θεραπείας με φωσφορική τεδιζολίδη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της φωσφορικής τεδιζολίδης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε μύες και επίμυες έδειξαν επιδράσεις στην ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση της φωσφορικής τεδιζολίδης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η φωσφορική τεδιζολίδη ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Η τεδιζολίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με φωσφορική τεδιζολίδη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα

Οι επιδράσεις της φωσφορικής τεδιζολίδης στη γονιμότητα των ανθρώπων δεν έχουν μελετηθεί. Μελέτες σε ζώα με φωσφορική τεδιζολίδη δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιπτώσεις στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Sivextro ενδέχεται να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων καθώς ενδέχεται να προκαλέσει ζάλη, κόπωση ή, όχι συχνά, υπνηλία (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν φωσφορική τεδιζολίδη στις ομαδοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες Φάσης 3 (φωσφορική τεδιζολίδη 200 mg μία φορά ημερησίως για 6 ημέρες) ήταν η ναυτία (6,9%), η κεφαλαλγία (3,5%), η διάρροια (3,2%) και ο έμετος (2,3%), και ήταν γενικά ήπιες έως μέτριες σε βαρύτητα.

Το προφίλ ασφαλείας ήταν παρόμοιο όταν συγκρίθηκαν ασθενείς που λάμβαναν φωσφορική τεδιζολίδη μόνο ενδοφλεβίως σε σχέση με ασθενείς που έλαβαν μόνο από στόματος χορήγηση, εκτός από ένα υψηλότερο αναφερόμενο ποσοστό γαστρεντερικών διαταραχών που σχετίζονταν με την από στόματος χορήγηση.

Η ασφάλεια αξιολογήθηκε επιπρόσθετα σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη η οποία διεξάχθηκε στην Κίνα, τις Φιλιππίνες, την Ταϊβάν και τις Ηνωμένες Πολιτείες, και συμπεριελάμβανε στο σύνολο 292 ενήλικες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης χορηγούμενα ενδοφλεβίως ή/και από στόματος άπαξ ημερησίως για 6 ημέρες, καθώς και 297 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λινεζολίδη 600 mg χορηγούμενα ενδοφλεβίως ή/και από στόματος ανά 12 ώρες για 10 ημέρες για ABSSSI. Η εικόνα ασφάλειας σε αυτή τη μελέτη ήταν παρόμοια με τις κλινικές δοκιμές Φάσης 3. Ωστόσο, αντιδράσεις της θέσης έγχυσης (φλεβίτιδα) αναφέρθηκαν πιο συχνά (2,7%) στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με φωσφορική τεδιζολίδη από ότι στην ελεγχόμενη ομάδα λινεζολίδης (0%), ειδικά στους Ασιατικής καταγωγής ασθενείς. Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν υψηλότερη συχνότητα αντιδράσεων της θέσης έγχυσης (φλεβίτιδα) από ότι είχε παρατηρηθεί σε προηγούμενες κλινικές μελέτες με φωσφορική τεδιζολίδη.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναγνωριστεί σε δύο συγκριτικές βασικές μελέτες Φάσης 3 και μία μελέτη μετά την έγκριση σε ενήλικες που έλαβαν θεραπεία με το Sivextro (Πίνακας 2). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά τον προτιμώμενο όρο και την κατηγορία /οργανικό σύστημα, και κατά συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως< 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως< 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως< 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατηγορία οργανικό σύστημα Συχνότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Όχι συχνές: Αιδοιοκολπική μυκητίαση, μυκητιασική λοίμωξη, αιδοιοκολπική καντιντίαση, απόστημα, κολίτιδα από Clostridioides difficile, δερματοφύτωση, καντιντίαση του στόματος, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος Διαταραχές του αίματος και του Όχι συχνές: Λεμφαδενοπάθεια, αναιμία λεμφικού συστήματος Μη γνωστής Θρομβοπενία*

συχνότητας*:

Διαταραχές του ανοσοποιητικού Όχι συχνές: Υπερευαισθησία σε φάρμακο συστήματος Μεταβολικές και διατροφικές Όχι συχνές: Αφυδάτωση, σακχαρώδης διαβήτης διαταραχές ανεπαρκής ρύθμιση, υπερκαλιαιμία Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές: Αϋπνία, διαταραχή ύπνου, άγχος, εφιάλτης Διαταραχές του νευρικού Συχνές: Κεφαλαλγία, ζάλη συστήματος Όχι συχνές: Υπνηλία, δυσγευσία, τρόμος, παραισθησία, υπαισθησία Διαταραχές του οφθαλμού Όχι συχνές: Όραση θαμπή, εξιδρώματα του υαλώδους σώματος Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: Βραδυκαρδία Αγγειακές διαταραχές Όχι συχνές: Ερυθρίαση, έξαψη Αναπνευστικές, θωρακικές Όχι συχνές: Βήχας, ξηρότητα ρινικού βλενογόννου, διαταραχές και διαταραχές πνευμονική συμφόρηση μεσοθωρακίου Γαστρεντερικές διαταραχές Συχνές: Ναυτία, διάρροια, έμετος Όχι συχνές: Κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, κοιλιακή δυσφορία, ξηροστομία, δυσπεψία, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, μετεωρισμός, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, αιματοχεσία, ακούσια προσπάθεια για έμετο Διαταραχές του δέρματος και του Συχνές: Κνησμός γενικευμένος υποδόριου ιστού Όχι συχνές: Υπεριδρωσία, κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση, αλωπεκία, εξάνθημα ερυθηματώδες, εξάνθημα γενικευμένο, ακμή, αλλεργικός κνησμός, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες

Κατηγορία οργανικό σύστημα Συχνότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες

Διαταραχές του μυοσκελετικού Όχι συχνές: Αρθραλγία, μυϊκοί σπασμοί, οσφυαλγία, συστήματος και του συνδετικού δυσφορία άκρου, αυχεναλγία ιστού Διαταραχές των νεφρών και του Όχι συχνές: Μη φυσιολογική οσμή ούρων ουροποιητικού συστήματος Διαταραχές του αναπαραγωγικού Όχι συχνές: Αιδοιοκολπικός κνησμός συστήματος και του μαστού Γενικές διαταραχές και Συχνές: Κόπωση, αντιδράσεις της θέσης έγχυσης καταστάσεις στη θέση χορήγησης (φλεβίτιδα) Όχι συχνές: Ρίγη, άλγος της θέσης έγχυσης, ευερεθιστότητα, πυρεξία, αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση, περιφερικό οίδημα Διερευνήσεις Όχι συχνές: Μειωμένη δύναμη λαβής, αυξημένες τρανσαμινάσες, μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων * Με βάση αναφορές μετά την κυκλοφορία. Εφόσον οι ενέργειες αυτές αναφέρονται εθελοντικά από πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι δυνατόν να εκτιμηθεί η συχνότητα τους με αξιοπιστία η οποία ως εκ τούτου κατηγοριοποιείται ως μη γνωστή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια της φωσφορικής τεδιζολίδης σε εφήβους αξιολογήθηκε σε μία κλινική δοκιμή φάσης 3 (βλ. παράγραφο 5.1), η οποία περιελάμβανε 91 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) με ABSSSI που έλαβαν θεραπεία ενδοφλέβια και/ή από στόματος φωσφορική τεδιζολίδη 200 mg για 6 ημέρες και 29 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με συγκριτικούς παράγοντες για 10 ημέρες.

Η ασφάλεια της φωσφορικής τεδιζολίδης (ενδοφλέβια και/ή από στόματος) αξιολογήθηκε επίσης σε 2 κλινικές μελέτες που περιελάμβαναν πολλαπλές δόσεις σε 83 παιδιά ηλικίας < 12 ετών. Σε αυτά περιλαμβάνονται 44 παιδιά ηλικίας 6 έως < 12 ετών που έλαβαν δοσολογία διαμέσου 9 ημερών (εύρος 1-12 ημέρες), 16 παιδιά ηλικίας 2 έως < 6 ετών που έλαβαν δοσολογία διαμέσου 9 ημερών (εύρος 2-14 ημερών), 15 παιδιά ηλικίας 28 ημερών έως < 2 ετών που έλαβαν δοσολογία διαμέσου 10 ημερών (εύρος 6-11 ημερών), και 8 νεογνά ηλικίας < 28 ημερών (4 τελειόμηνα και 4 πρόωρα) που έλαβαν δοσολογία διαμέσου 3 ημερών (εύρος 3 ημερών).

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς < 18 ετών που έλαβαν φωσφορική τεδιζολίδη στις κλινικές δοκιμές ABSSSI ήταν ναυτία (1,1%), έμετος (1,1%), και φλεβίτιδα (1,1%). Τρεις έφηβοι (3,3%) στην ομάδα τεδιζολίδης παρουσίασαν αυξημένη ALT, αυξημένη AST ή μη φυσιολογικές εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας.

Το προφίλ ασφάλειας της φωσφορικής τεδιζολίδης σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν γενικά παρόμοιο με το προφίλ που παρατηρήθηκε σε ενήλικες, βάσει των διαθέσιμων δεδομένων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, το Sivextro θα πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται γενική υποστηρικτική θεραπεία. Η αιμοκάθαρση δεν καταλήγει σε σημαντική απομάκρυνση της τεδιζολίδης από τη συστηματική κυκλοφορία. Η υψηλότερη μεμονωμένη δόση που χορηγήθηκε σε κλινικές μελέτες ήταν 1.200 mg. Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτό το επίπεδο δόσης ήταν ήπιες ή μέτριες σε βαρύτητα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, άλλα αντιβακτηριακά, κωδικός ATC: J01XX11

Μηχανισμός δράσης

Η φωσφορική τεδιζολίδη είναι ένα προφάρμακο της φωσφορικής οξαζολιδινόνης. Η αντιβακτηριακή δράση της τεδιζολίδης μεσολαβείται από σύνδεση στην υπομονάδα 50S του βακτηριακού ριβοσώματος καταλήγοντας σε αναστολή της πρωτεϊνοσύνθεσης.

Η τεδιζολίδη είναι κυρίως ενεργή έναντι Gram-θετικών βακτηρίων.

Η τεδιζολίδη είναι βακτηριοστατική έναντι εντεροκόκκων, σταφυλοκόκκων, και στρεπτοκόκκων in

vitro.

Αντοχή

Οι πιο συχνά παρατηρούμενες μεταλλάξεις σε σταφυλόκοκκους και εντερόκοκκους που καταλήγουν σε αντοχή στην οξαζολιδινόνη είναι σε ένα ή περισσότερα αντίγραφα των γονιδίων 23S rRNA (G2576U και T2500A). Οι οργανισμοί που είναι ανθεκτικοί στις οξαζολιδινόνες μέσω μεταλλάξεων σε χρωμοσωμικά γονίδια που κωδικοποιούν το 23S rRNA ή ριβοσωμικές πρωτεΐνες (L3 και L4) παρουσιάζουν γενικά διασταυρούμενη αντοχή στην τεδιζολίδη.

Ένας δεύτερος μηχανισμός αντοχής κωδικοποιείται από ένα πλασμιδιακό και σχετιζόμενο με το μεταθετόνιο γονίδιο αντοχής σε χλωραμφενικόλη-φλορφαινικόλη (cfr), παρέχοντας αντοχή σε σταφυλόκοκκους και εντερόκοκκους σε οξαζολιδινόνες, φενικόλες, λινκοσαμίδες, πλευρομουτιλίνες, στρεπτογραμίνη Α και 16μελή μακρολίδια. Λόγω μιας υδροξυμεθυλομάδας στη θέση C5, η τεδιζολίδη διατηρεί δράση έναντι στελεχών του Staphylococcus aureus που εκφράζουν το γονίδιο cfr απουσία χρωμοσωμικών μεταλλάξεων.

Ο μηχανισμός δράσης είναι διαφορετικός από εκείνο αντιβακτηριακών προϊόντων κατηγορίας μη-οξαζολιδινονών, επομένως η διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της τεδιζολίδης και άλλων κατηγοριών αντιβακτηριακών φαρμακευτικών προϊόντων είναι απίθανη.

Αντιβακτηριακή δράση σε συνδυασμό με άλλους αντιβακτηριακούς και αντιμυκητιασικούς παράγοντες

In vitro μελέτες συνδυασμού φαρμάκων με τεδιζολίδη και αμφοτερικίνη Β, αζτρεονάμη, κεφταζιδετίμη, κεφτριαξόνη, σιπροφλοξασίνη, κλινδαμυκίνη, κολιστίνη, δαπτοµυκίνη, γενταμυκίνη, ιμιπενέμη, κετοκοναζόλη, μινοκυκλίνη, πιπερακιλίνη, ριφαμπικίνη, τερβιναφίνη, τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη, και βανκομυκίνη υποδεικνύουν ότι έχει καταδειχτεί ούτε συνέργεια ούτε ανταγωνισμός.

Όρια δοκιμασίας ευαισθησίας

Τα ερμηνευτικά κριτήρια για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της δοκιμασίας ευαισθησίας έχουν θεσπιστεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή Ελέγχου Ευαισθησίας των μικροοργανισμών στα Αντιμικροβιακά (EUCAST) για την τεδιζολίδη και παρατίθενται εδώ: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση

Η αναλογία AUC/MIC ήταν η φαρμακοδυναμική παράμετρος που έδειξε ότι συσχετίζεται καλύτερα με την αποτελεσματικότητα σε μοντέλα λοίμωξης με S. aureus σε μηρό και πνεύμονα μυ.

Σε ένα μοντέλο λοίμωξης με S. aureus σε μηρό ποντικού, η αντιβακτηριακή δράση της τεδιζολίδης μειώθηκε ελλείψει κοκκιοκυττάρων. Η αναλογία AUC/MIC για την επίτευξη βακτηριόστασης σε ουδετεροπενικούς ποντικούς ήταν τουλάχιστον 16 φορές μεγαλύτερη από εκείνη σε ανοσοϊκανά ζώα (βλ. παράγραφο 4.4).

Κλινική αποτελεσματικότητα έναντι ειδικών παθογόνων

Η αποτελεσματικότητα έχει καταδειχτεί σε κλινικές μελέτες έναντι των παθογόνων που αναγράφονται κάτω από κάθε ένδειξη ότι ήταν ευαίσθητα στην τεδιζολίδη in vitro.

Οξείες βακτηριακές λοιμώξεις δέρματος και δερματικών δομών

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Ομάδα streptococcus anginosus (συμπεριλαμβάνοντας S. anginosus, S. intermedius και S. constellatus)

Αντιβακτηριακή δράση έναντι άλλων σχετικών παθογόνων

Η κλινική αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί έναντι των ακόλουθων παθογόνων παρόλο που in vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι θα ήταν ευαίσθητοι στην τεδιζολίδη απουσία επίκτητων μηχανισμών αντοχής:

• Staphylococcus lugdunensis

Παιδιατρικός πληθυσμός Μια τυχαιοποιημένη, με τυφλοποίηση του ερευνητή μελέτη σε 120 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως <18 ετών με ABSSSI αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας και/ή από στόματος φωσφορικής τεδιζολίδης, σε δόση 200 mg μία φορά ημερησίως για 6 ημέρες, έναντι ενδοφλέβιου και/ή από στόματος φαρμάκου σύγκρισης, που επιλέχθηκε από τον ερευνητή για 10 ημέρες. Ενενήντα ένας (91) ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε φωσφορική τεδιζολίδη και 29 σε φάρμακο σύγκρισης. Η αποτελεσματικότητα ήταν ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο που αναλύθηκε περιγραφικά στον πληθυσμό πρόθεσης για θεραπεία (ITT). Η κλινική επιτυχία στις ημέρες 18 έως 25 μετά τη θεραπεία ήταν 96,7% στην ομάδα της τεδιζολίδης και 93,1% στην ομάδα σύγκρισης (διαφορά 3,6%, 95% ΔΕ: -6,3, 13,5). Η πρώιμη κλινική ανταπόκριση (οριζόμενη ως τουλάχιστον 20% μείωση στο μέγεθος της βλάβης στις 48-72 ώρες μετά την έναρξη της θεραπείας ήταν 92,3% στην ομάδα της τεδιζολίδης και 96,6% στην ομάδα σύγκρισης (διαφορά -4,2%, 95% ΔΕ: -12,9, 4,4).

Επιπλέον, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φωσφορικής τεδιζολίδης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 28 ημερών έως <12 ετών διερευνήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, μονά-τυφλή, με ενεργό έλεγχο δοκιμή 100 ασθενών με κλινικά τεκμηριωμένο ABSSSI (75 που έλαβαν τεδιζολίδη, 25 που έλαβαν φάρμακο σύγκρισης που επελέγη από τον ερευνητή). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 ώστε να λάβουν φωσφορική τεδιζολίδη για 6 έως 10 ημέρες ή φάρμακο σύγκρισης για 10 έως 14 ημέρες. Η φωσφορική τεδιζολίδη (ενδοφλέβια και/ή από στόματος) χορηγήθηκε με δόση βάσει βάρους 2-2,5 mg/kg κάθε 12 ώρες ή ως 200 mg χορηγούμενα μία φορά ημερησίως. Η αποτελεσματικότητα ήταν ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο που αναλύθηκε περιγραφικά. Η κλινική επιτυχία στον έλεγχο ίασης ήταν 93,3% στην ομάδα τεδιζολίδης και 92,0% στην ομάδα σύγκρισης (διαφορά 1,3%, 95% ΔΕ: -10,7, 13,4).

Δεν είχε προγραμματιστεί ούτε διενεργήθηκε έλεγχος υπόθεσης σε καμία από τις δύο μελέτες. Η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς έχει τεκμηριωθεί με βάση την επίτευξη παρόμοιων εκθέσεων όπως στους ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.2).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η από στόματος και η ενδοφλέβια φωσφορική τεδιζολίδη είναι ένα προφάρμακο που μετατρέπεται ταχέως από φωσφατάσες σε τεδιζολίδη, το μικροβιολογικώς δραστικό τμήμα. Μόνο το φαρμακοκινητικό προφίλ της τεδιζολίδης συζητείται σε αυτή την παράγραφο. Φαρμακοκινητικές μελέτες διεξάχθηκαν σε υγιείς εθελοντές και φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού διεξάχθηκαν σε ασθενείς από μελέτες Φάσης 3.

Απορρόφηση

Σε σταθερή κατάσταση, οι μέσες (Τ.Α.) Cmax τιμές τεδιζολίδης των 2,2 (0,6) και 3,0 (0,7) mcg/ml και οι τιμές AUC των 25,6 (8,5) και 29,2 (6,2) mcg·h/ml ήταν παρόμοιες με από στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση φωσφορικής τεδιζολίδης, αντίστοιχα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της τεδιζολίδης είναι πάνω από 90%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της τεδιζολίδης στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 3 ώρες μετά τη χορήγηση από στόματος δόσης φωσφορικής τεδιζολίδης υπό συνθήκες νηστείας.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) τεδιζολίδης μειώνονται κατά περίπου 26% και καθυστερούν κατά 6 ώρες όταν η φωσφορική τεδιζολίδη χορηγείται μετά από γεύμα υψηλό σε λιπαρά σε σχέση με τη νηστεία, ενώ η συνολική έκθεση (AUC0-∞) είναι αμετάβλητη μεταξύ συνθηκών νηστείας και τροφοληψίας.

Κατανομή

Η μέση σύνδεση της τεδιζολίδης σε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι περίπου 70-90%. Ο μέσος όγκος κατανομής της τεδιζολίδης σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε υγιείς ενήλικες (n=8) έπειτα από μία ενδοφλέβια δόση φωσφορικής τεδιζολίδης 200 mg κυμαίνεται από 67 έως 80 l.

Βιομετασχηματισμός

Η φωσφορική τεδιζολίδη μετατρέπεται από ενδογενείς φωσφατάσες πλάσματος και ιστών στο μικροβιολογικώς δραστικό τμήμα, την τεδιζολίδη. Εκτός της τεδιζολίδης, η οποία είναι υπεύθυνη για περίπου το 95% του ολικού ραδιενεργού άνθρακα AUC στο πλάσμα, δεν υπάρχουν άλλοι σημαντικοί μεταβολίτες στην κυκλοφορία. Όταν επωάζεται με μείγμα μικροσωμάτων ανθρώπινου ήπατος, η τεδιζολίδη ήταν σταθερή υποδηλώνοντας ότι η τεδιζολίδη δεν είναι υπόστρωμα για ηπατικά ένζυμα CYP450. Πολλαπλά ένζυμα σουλφοτρανσφερασών (SULT) (SULT1A1, SULT1A2, και SULT2A1) εμπλέκονται στο βιομετασχηματισμό της τεδιζολίδης, για να σχηματίσουν ένα ανενεργό και μη-κυκλοφορούν θειικό συζυγές που βρίσκεται στα απεκκρίματα.

Αποβολή

Η τεδιζολίδη αποβάλλεται στα απεκκρίματα, κυρίως ως μη-κυκλοφορούν θειικό συζυγές. Έπειτα από μεμονωμένη από στόματος χορήγηση της 14C-επισημασμένης φωσφορικής τεδιζολίδης o υπό συνθήκες νηστείας, η πλειονότητα της αποβολής συμβαίνει μέσω του ήπατος με το 81,5% της ραδιενεργής δόσης να ανακτάται στα κόπρανα και το 18% στα ούρα, με το μεγαλύτερο μέρος της αποβολής ( > 85%) να συμβαίνει εντός 96 ωρών. Λιγότερο από το 3% της χορηγούμενης δόσης φωσφορικής τεδιζολίδης απεκκρίνεται ως ενεργή τεδιζολίδη. Ο χρόνος ημιζωής για την αποβολή της τεδιζολίδης είναι περίπου 12 ώρες και η ενδοφλέβια κάθαρση είναι 6-7 l/h.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η τεδιζολίδη κατέδειξε γραμμική φαρμακοκινητική όσον αφορά τη δόση και το χρόνο. Η Cmax και το AUC της τεδιζολίδης αυξήθηκε περίπου αναλογικά με τη δόση εντός του εύρους μεμονωμένης από στόματος δόσης των 200 mg έως 1.200 mg και σε ολόκληρο το εύρος ενδοφλέβιας δόσης των 100 mg έως 400 mg. Οι συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 3 ημερών και υποδεικνύουν λιγοστή συσσώρευση της δραστικής ουσίας κατά περίπου 30% έπειτα από πολλαπλές μια φορά ημερησίως από στόματος ή ενδοφλέβιες χορηγήσεις όπως προβλέπεται από το χρόνο ημιζωής των 12 περίπου ωρών.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση μιας δόσης 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης σε 8 άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που ορίζεται ως eGFR< 30 ml/min, η Cmax ήταν κατά βάση αμετάβλητη και το AUC0-∞ μεταβλήθηκε κατά λιγότερο από 10% σε σύγκριση με 8 συμβατούς ελέγχους υγιών ατόμων. Η αιμοκάθαρση δεν καταλήγει σε σημαντική απομάκρυνση της φωσφορικής τεδιζολίδης από τη συστηματική κυκλοφορία, όπως αξιολογήθηκε σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFR < 15 ml/min). Ο eGFR υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας την εξίσωση MDRD4.

Ηπατική δυσλειτουργία

Έπειτα από χορήγηση μιας από στόματος δόσης 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης, η φαρμακοκινητική της τεδιζολίδης δεν μεταβλήθηκε σε ασθενείς με μέτρια (n=8) ή βαριά (n=8) ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Τάξη B και C).

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της τεδιζολίδης σε ηλικιωμένους υγιείς εθελοντές (ηλικίας 65 ετών και άνω, με τουλάχιστον 5 άτομα σε ηλικία τουλάχιστον 75 ετών, n=14) ήταν συγκρίσιμη με νεότερα άτομα ελέγχου (ηλικίας 25 έως 45 ετών, n=14) έπειτα από χορήγηση μιας από στόματος δόσης 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της τεδιζολίδης αξιολογήθηκε σε εφήβους (12 έως < 18 ετών, n=91) που έλαβαν φωσφορική τεδιζολίδη 200 mg ενδοφλέβια ή από στόματος κάθε 24 ώρες για 6 ημέρες. Η εκτιμώμενη μέση (% CV) Cmax και AUC0-24h σε σταθεροποιημένη κατάσταση τεδιζολίδης σε εφήβους ήταν 3,37 (42,2%) mcg/ml and 30,8 (50,2) mcg·h/ml η οποία ήταν παρόμοια με των ενήλικων.

Οι μέσες φαρμακοκινητικές παράμετροι της τεδιζολίδης μετά από πολλαπλές δόσεις φωσφορικής τεδιζολίδης ως ενδοφλέβια έγχυση και ως από στόματος μορφή για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 12 ετών φαίνονται στον Πίνακα 3. Σε σύγκριση με τους ενήλικες ασθενείς που λαμβάνουν 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης μία φορά την ημέρα, οι εκθέσεις σε σταθερή κατάσταση σε τεδιζολίδη (AUC0-24h και Cmax) είναι υψηλότερες σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 12 ετών που λαμβάνουν τη συνιστώμενη δοσολογία φωσφορικής τεδιζολίδης.

Πίνακας 3: O Γεωμετρικός μέσος (%CV) προέβλεψε εκτιμήσεις φαρμακοκινητικών παραμέτρων πληθυσμού τεδιζολίδης σε σταθερή κατάσταση σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση* μέχρι την ηλικία των 12 ετών

AUC, το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου, Cmax, μέγιστη συγκέντρωση, %CV, συντελεστής διακύμανσης.

* Περιλαμβάνει νεογνά (Ν = 22) με ηλικία κύησης τουλάχιστον 26 εβδομάδων. † AUC0-24h=2 AUC0-12h για δοσολογία δύο φορές ημερησίως.

Φύλο

Η επίδραση του φύλου στην φαρμακοκινητική της φωσφορικής τεδιζολίδηςαξιολογήθηκε σε υγιείς άνδρες και γυναίκες σε κλινικές μελέτες και σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση. Η φαρμακοκινητική της τεδιζολίδης ήταν παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων φαρμάκων

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φωσφορική τεδιζολίδη

In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μεταξύ τεδιζολίδης και αναστολέων ή επαγωγέων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP) δεν είναι αναμενόμενες.

Πολλαπλές ισομορφές σουλφοτρανσφερασών (SULT) (SULT1A1, SULT1A2, και SULT2A1) αναγνωρίστηκαν in vitro ότι είναι ικανές για σύζευξη με την τεδιζολίδη, γεγονός που υποδηλώνει ότι κανένα μεμονωμένο ισοένζυμο δεν είναι ζωτικής σημασίας για την κάθαρση της τεδιζολίδης.

Επιδράσεις της φωσφορικής τεδιζολίδης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα

In vitro μελέτες σε μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος υποδεικνύουν ότι η φωσφορική τεδιζολίδη και η τεδιζολίδη δεν αναστέλλουν σημαντικά το μεταβολισμό μεσολαβούμενο από οποιαδήποτε από τα ακόλουθα ισοένζυμα CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, και CYP3A4). Η τεδιζολίδη δεν μετέβαλε τη δράση επιλεγμένων CYP ισοενζύμων, αλλά επαγωγή του

CYP3A4 mRNA παρατηρήθηκε in vitro σε ηπατοκύτταρα.

Μεταφορείς μεμβράνης

Το ενδεχόμενο η τεδιζολίδη ή η φωσφορική τεδιζολίδη να αναστείλει τη μεταφορά δοκιμαστικών υποστρωμάτων σημαντικής πρόσληψης φαρμάκου (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, και OCT2) και μεταφορέων εκροής (P-gp και BCRP) εξετάστηκε in vitro. Δεν αναμένεται να συμβούν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αυτούς τους μεταφορείς, με τη χορήγηση της παρεντερικής μορφής.

Αναστολή της μονοαμινοξειδάσης

Η τεδιζολίδη είναι ένας αναστρέψιμος αναστολέας της ΜΑΟ in vitro, ωστόσο δεν αναμένεται καμία αλληλεπίδραση όταν συγκρίνεται η IC50 A και οι αναμενόμενες εκθέσεις στο αίμα στον άνθρωπο.

Σεροτονινεργικοί παράγοντες

Οι σεροτονεργικές επιδράσεις σε δόσεις φωσφορικής τεδιζολίδης έως 30 φορές πάνω από την αντίστοιχη ανθρώπινη δόση δεν διέφεραν από τον έλεγχο φορέα σε ένα μοντέλο μυ που προβλέπει τη σεροτονινεργική δράση του εγκεφάλου.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν έχουν διεξαχθεί μακροπρόθεσμες μελέτες καρκινογένεσης με φωσφορική τεδιζολίδη.

Επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις από το στόμα και ενδοφλεβίως δόσεων φωσφορικής τεδιζολίδης σε επίμυες σε τοξικολογικές μελέτες διάρκειας 1 μηνός και 3 μηνών προκάλεσαν δοσοεξαρτώμενη και χρονοεξαρτώμενη υποκυτταροβρίθεια του μυελού των οστών (μυελοειδή, ερυθροειδή, και μεγακαρυοκύτταρα), με σχετιζόμενη μείωση στα RBC, WBC και στα αιμοπετάλια που κυκλοφορούν. Αυτές οι επιδράσεις παρουσίασαν αποδείξεις αναστρεψιμότητας και παρουσιάστηκαν σε επίπεδα έκθεσης του πλάσματος στην τεδιζολίδη (AUC)≥ 6-φορές μεγαλύτερα από την έκθεση του πλάσματος που σχετίζεται με την ανθρώπινη θεραπευτική δόση. Σε μια ανοσοτοξικολογική μελέτη διάρκειας 1 μηνός σε μύες, η επαναλαμβανόμενη χορήγηση από στόματος δόσεων φωσφορικής τεδιζολίδης έδειξε ότι μειώνονται σημαντικά τα σπληνικά Β-κύτταρα και Τ-κύτταρα και μειώνονται οι τίτλοι IgG στο πλάσμα. Αυτές οι επιδράσεις παρουσιάστηκαν σε επίπεδα έκθεσης του πλάσματος στην τεδιζολίδη (AUC)≥ 3-φορές μεγαλύτερα από την αναμενόμενη έκθεση του ανθρώπινου πλάσματος που σχετίζεται με τη θεραπευτική δόση.

Σε μελέτες σε νεαρούς αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν ούτε ειδικά, ούτε μοναδικά όργανα στόχοι τοξικότητας σε σύγκριση με αυτά που έχουν ήδη αναγνωριστεί στις μελέτες τοξικότητας με επαναλαμβανόμενη από στόματος δόση σε ενήλικους αρουραίους. Ωστόσο, η έκθεση στο επίπεδο μη παρατηρούμενης ανεπιθύμητης επίδρασης (NOAEL) (με βάση την AUC0-24h) της μελέτης τοξικότητας σε νεαρά ήταν 2-φορές χαμηλότερη σε σύγκριση με την έκθεση στη μελέτη 28-ημερών σε ενήλικους αρουραίους. Συνεπώς, τα επίπεδα έκθεσης στο πλάσμα στη μελέτη νεανικής τοξικότητας ήταν παρόμοια με εκείνα σε παιδιατρικούς ασθενείς στη θεραπευτική δόση των ανθρώπων.

Μια ειδική νευροπαθολογική μελέτη διεξάχθηκε σε έγχρωμους επίμυες Long Evans στους οποίου χορηγήθηκε φωσφορική τεδιζολίδη ημερησίως για έως 9 μήνες. Αυτή η μελέτη χρησιμοποίησε ευαίσθητη μορφολογική αξιολόγηση μονιμοποιημένων με έγχυση ιστών του περιφερικού και του κεντρικού νευρικού συστήματος. Καμία απόδειξη νευροτοξικότητας, συμπεριλαμβανομένων των νευροσυμπεριφορικών αλλαγών ή της οπτικής ή περιφερικής νευροπάθειας, δεν σχετίστηκε με την τεδιζολίδη μετά από 1, 3, 6 ή 9 μήνες από στόματος χορήγησης έως δόσεις με επίπεδα έκθεσης του πλάσματος (AUC) έως 8-φορές μεγαλύτερα από την αναμενόμενη έκθεση του ανθρώπινου πλάσματος στην από στόματος θεραπευτική δόση.

Η φωσφορική τεδιζολίδη ήταν αρνητική για γονοτοξικότητα σε όλες τις in vitro δοκιμασίες (βακτηριακή ανάστροφη μετάλλαξη [Ames], χρωμοσωμική παρέκκλιση σε πνεύμονα κινέζικου χάμστερ [CHL]) και σε όλες τις in vivo εξετάσεις (μικροπυρηνικές δοκιμασίες σε μυελό των οστών ποντικών, μη προγραμματισμένη σύνθεση DNA σε ήπαρ επίμυων). Η τεδιζολίδη, που δημιουργήθηκε από φωσφορική τεδιζολίδη μετά από μεταβολική ενεργοποίηση (in vitro και in vivo), εξετάστηκε επίσης για γονοτοξικότητα. Η τεδιζολίδη ήταν θετική σε μια in vitro δοκιμασία χρωμοσωμικής παρέκκλισης σε κύτταρα CHL, αλλά αρνητική για γονοτοξικότητα σε άλλες in vitro δοκιμασίες (Ames, μεταλλαξιγένεση λεμφώματος σε μύες) και in vivo σε μια μικροπυρηνική δοκιμασία σε μυελό των οστών ποντικών.

Η φωσφορική τεδιζολίδη δεν είχε ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική επίδοση σε αρσενικούς επίμυες, συμπεριλαμβανομένης της σπερματογένεσης, σε από στόματος δόσεις έως τη μέγιστη δόση που εξετάστηκε των 50 mg/kg/ημέρα, ή σε ενήλικους θηλυκούς επίμυες σε από στόματος δόσεις έως τη μέγιστη δόση που εξετάστηκε των 15 mg/kg/ημέρα. Αυτά τα επίπεδα δόσεων ισοδυναμούν με όρια έκθεσης ≥5,3 φορές για άντρες και ≥4,2 φορές για γυναίκες των επιπέδων του πλάσματος στην τεδιζολίδη AUC0-24h στην ανθρώπινη από στόματος θεραπευτική δόση.

Μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης σε μύες και επίμυες δεν παρουσίασαν αποδείξεις τερατογόνου επίδρασης σε επίπεδα έκθεσης 4 φορές και 6 φορές, αντίστοιχα, με εκείνα που αναμένονταν για τον άνθρωπο. Σε εμβρυϊκές μελέτες, η φωσφορική τεδιζολίδη έδειξε ότι προκαλεί τοξικότητες στην εμβρυϊκή ανάπτυξη σε ποντικούς και αρουραίους. Οι επιδράσεις στην εμβρυϊκή ανάπτυξη που παρουσιάστηκαν σε μύες απουσία μητρικής τοξικότητας, περιλάμβαναν μειωμένο εμβρυϊκό βάρος και αυξημένη συχνότητα εμφάνισης σύγκλεισης των πλευρικών χόνδρων (παρόξυνση της φυσιολογικής γενετικής προδιάθεσης για στερνικές παραλλαγές στο στέλεχος CD-1 σε μύες) στην υψηλή δόση των 25 mg/kg/ημέρα (4-φορές το εκτιμώμενο επίπεδο έκθεσης του ανθρώπου βάσει του AUC). Σε επίμυες, μειωμένο εμβρυϊκό βάρος και αυξημένες σκελετικές παραλλαγές, μεταξύ των οποίων μειωμένη οστεοποίηση στερνιδίων, σπονδύλων, και του κρανίου, παρατηρήθηκαν στην υψηλή δόση των 15 mg/kg/ημέρα (6 φορές το εκτιμώμενο επίπεδο έκθεσης του ανθρώπου βάσει του AUC), και συσχετίστηκαν με τη μητρική τοξικότητα (μειωμένο μητρικό σωματικό βάρος). Το NOAEL για εμβρυϊκή τοξικότητα σε μύες (5 mg/kg/ημέρα) καθώς και η μητρική και η εμβρυϊκή τοξικότητα σε επιμύες (2,5 mg/kg/ημέρα) συσχετίστηκαν με τις τιμές του εμβαδού κάτω από την καμπύλη (AUC) του πλάσματος για την τεδιζολίδη να είναι περίπου ισοδύναμες με την τιμή AUC της τεδιζολίδης που σχετίζεται με την από στόματος ανθρώπινη θεραπευτική δόση.

Η τεδιζολίδη απεκκρίνεται στο γάλα επίμυων που θηλάζουν και οι συγκεντρώσεις που παρατήθηκαν ήταν παρόμοιες με εκείνες στο μητρικό πλάσμα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Mανιτόλη Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH) Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH)

6.2. Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6. Το Sivextro είναι ασύμβατο με οποιοδήποτε διάλυμα περιέχει δισθενή κατιόντα (π.χ. Ca2+, Mg2+), συμπεριλαμβανομένου του ενέσιμου διαλύματος Lactated Ringer και του διαλύματος Hartmann.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Ο συνολικός χρόνος διατήρησης (από την ανασύσταση έως την αραίωση και τη χορήγηση) δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες όταν φυλάσσεται είτε σε θερμοκρασία δωματίου ή σε ψυγείο (2 °C – 8 °C).

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό. Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιαλίδιο (των 10 ml) σε διαυγές βοριοπυριτικό γυαλί τύπου I με γκρίζο σιλικονούχο ελαστικό πώμα από χλωροβουτύλιο. Διαθέσιμο σε συσκευασίες του 1-φιαλιδίου και των 6-φιαλιδίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Τα φιαλίδια του Sivextro προορίζονται για μία μόνο χρήση.

Πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση μόνο. Δεν πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβιος βλωμός.

Άσηπτη τεχνική πρέπει να ακολουθείται στην προετοιμασία του διαλύματος έγχυσης. Το περιεχόμενο του φιαλιδίου θα πρέπει υφίσταται ανασύσταση με 4 ml ενέσιμο ύδωρ, και να στροβιλίζεται απαλά μέχρι να διαλυθεί τελείως η κόνις. Ανάδευση ή γρήγορες κινήσεις θα πρέπει να αποφεύγονται καθώς ενδέχεται να προκληθεί αφρισμός.

Για χορήγηση, το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να αραιώνεται περαιτέρω σε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% όπως περιγράφεται παρακάτω. Ο σάκκος δεν πρέπει να αναδεύεται. Το διάλυμα που προκύπτει είναι ένα διαφανές άχρωμο ή υποκίτρινο διάλυμα και θα πρέπει να χορηγείται επί περίπου 1 ώρα.

Μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα σχετικά με τη συμβατότητα του Sivextro με άλλες ενδοφλέβιες ουσίες, επομένως δεν θα πρέπει να προστίθενται πρόσθετα ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα στα φιαλίδια μίας χρήσης του Sivextro, ούτε να εγχέονται ταυτοχρόνως. Εάν η ίδια ενδοφλέβια γραμμή χρησιμοποιείται για διαδοχική έγχυση αρκετών διαφορετικών φαρμακευτικών προϊόντων, η γραμμή θα πρέπει να εκπλένεται πριν και μετά την έγχυση με χλωριούχο νάτριο 0,9%.

Πριν από τη χορήγηση, το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά για τυχόν σωματιδιακό υλικό. Τα ανασυσταθέντα διαλύματα που περιέχουν ορατά σωματίδια θα πρέπει να απορρίπτονται.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Οδηγίες για άσηπτη ανασύσταση

1. Χρησιμοποιώντας αποστειρωμένη σύριγγα, ενέστε 4 ml ενέσιμου ύδατος στο φιαλίδιο που περιέχει την κόνι Sivextro.

2. Περιστρέψτε απαλά το φιαλίδιο μέχρι η κόνις να διαλυθεί πλήρως. Μην ανακινείτε ή μετακινείτε γρήγορα για να αποφύγετε τον αφρισμό.

Οδηγίες για άσηπτη αραίωση του ανασυσταθέντος διαλύματος και προετοιμασία δόσεων

Για την προετοιμασία δόσης 200 mg Sivextro για έγχυση μία φορά την ημέρα (ενήλικες, καθώς και έφηβοι και παιδιά βάρους ≥ 35 kg):

1. Αναρροφήστε 4 ml του ανασυσταθέντος διαλύματος από το φιαλίδιο χρησιμοποιώντας μια σύριγγα και προσθέστε σε σακούλα έγχυσης που περιέχει 250 ml χλωριούχου νατρίου 0,9% για ένεση.

2. Εγχύστε ολόκληρη τη σακούλα για 1 ώρα.

Για την προετοιμασία δόσεων με βάση το βάρος για έγχυση δύο φορές την ημέρα (για έφηβους και παιδιά βάρους < 35 kg):

1. Προετοιμασία του πρότυπου διαλύματος (100 ml με 0,8 mg/ml φωσφορικής τεδιζολίδης): Αναρροφήστε 1,6 ml του ανασυσταθέντος διαλύματος από το φιαλίδιο χρησιμοποιώντας μια σύριγγα και προσθέστε το σε ένα σάκο έγχυσης που περιέχει 98,4 ml χλωριούχου νατρίου 0,9% για ενέσιμο. Παρακαλούμε σημειώστε ότι οι προγεμισμένοι σάκοι έγχυσης είναι υπερπληρωμένοι και, για να επιτευχθεί σωστή συγκέντρωση, είναι σημαντικό να διασφαλιστεί ότι σε αυτό το βήμα χρησιμοποιούνται ακριβώς 98,4 ml του διαλύτη.

2. Προετοιμασία δόσεων του πρότυπου διαλύματος:

α. Προσδιορίστε την κατάλληλη ποσότητα Sivextro σε mg συμβουλευόμενοι τον παρακάτω πίνακα δοσολογίας.

Πίνακας 4. Προετοιμασία Sivextro για έγχυση σε παιδιατρικούς ασθενείς σωματικού βάρους < 35 kg από 100 ml πρότυπου διαλύματος 0,8 mg/ml φωσφορικής τεδιζολίδης

β. Μεταφέρετε τον κατάλληλο όγκο πρότυπου διαλύματος σε σάκο έγχυσης ή σύριγγα έγχυσης επαρκούς μεγέθους. Μπορεί να χρειαστεί να στρογγυλοποιήσετε στο πλησιέστερο σημάδι διαβάθμισης μιας σύριγγας κατάλληλου μεγέθους για μικρότερους όγκους.

γ. Έγχυση για πάνω από 1 ώρα μέσω έγχυσης ή αντλίας σύριγγας

δ. Αυτή η διαδικασία επαναλαμβάνεται για τη δεύτερη δόση της ημέρας

Σημείωση: Και οι δύο δόσεις θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εντός της προβλεπόμενης διάρκειας αποθήκευσης (βλ. παράγραφο 6.3)

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/15/991/002 EU/1/15/991/003

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 23 Μαρτίου 2015 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 09 Ιανουαρίου 2020

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Sivextro 245 mg κόνις για πόσιμο εναιώρημα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φακελίσκος περιέχει 245,3 mg φωσφορικής τεδιζολίδης.

Μετά την ανασύσταση, κάθε ml πόσιμου εναιωρήματος περιέχει 20 mg φωσφορικής τεδιζολίδης.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Μετά την ανασύσταση, κάθε ml πόσιμου εναιωρήματος περιέχει 252,8 mg σακχαρόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για πόσιμο εναιώρημα.

Λευκή έως υπόλευκη κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Τo Sivextro κόνις για πόσιμο εναιώρημα ενδείκνυνται για τη θεραπεία οξέων βακτηριακών λοιμώξεων δέρματος και δερματικών δομών (ABSSSI) σε ασθενείς από τη γέννηση (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή σε επίσημες οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Τα δισκία φωσφορικής τεδιζολίδης, κόνις για πόσιμο εναιώρημα ή κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αρχική θεραπεία. Οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με την παρεντερική μορφή μπορούν να μεταπηδήσουν σε εκείνη που χορηγείται από στόματος όταν ενδείκνυται κλινικώς (βλ. παράγραφο 5.2).

Ενήλικες, καθώς και έφηβοι και παιδιά βάρους τουλάχιστον 35 kg

Η συνιστώμενη δόση φωσφορικής τεδιζολίδης είναι 200 mg μια φορά ημερησίως για 6 ημέρες.

Έφηβοι και παιδιά βάρους χαμηλότερου των 35 kg

Η συνιστώμενη δόση του πόσιμου εναιωρήματος φωσφορικής τεδιζολίδης παρουσιάζεται στον Πίνακα 1. Σε αυτούς τους ασθενείς, η φωσφορική τεδιζολίδη χορηγείται δύο φορές ημερησίως για 6 ημέρες.

Πίνακας 1: Συστάσεις δοσολογίας πόσιμου εναιωρήματος για παιδιατρικούς ασθενείς

Από στόματος χορήγηση φωσφορικής τεδιζολίδης άπαξ ημερησίως

Εάν παραλειφθεί μία δόση, θα πρέπει να χορηγηθεί στον ασθενή το συντομότερο δυνατό οποιαδήποτε στιγμή έως και 8 ώρες πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Εάν απομένουν λιγότερες από 8 ώρες πριν από την επόμενη δόση, τότε ο ιατρός θα πρέπει να περιμένει έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Δε θα πρέπει να χορηγείται διπλή δόση για να αντισταθμιστεί μία παραλειφθείσα δόση.

Από στόματος χορήγηση φωσφορικής τεδιζολίδης δύο φορές ημερησίως

Εάν παραλειφθεί μία δόση, αυτή θα πρέπει να χορηγηθεί στον ασθενή το συντομότερο δυνατό οποιαδήποτε στιγμή έως και 6 ώρες πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Εάν απομένουν λιγότερες από 6 ώρες πριν από την επόμενη δόση, τότε ο ιατρός θα πρέπει να περιμένει έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Δε θα πρέπει να χορηγείται διπλή δόση για να αντισταθμιστεί μία παραλειφθείσα δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2). Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών είναι περιορισμένη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φωσφορική τεδιζολίδη διατίθεται σε κόνι για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και ως δισκία 200 mg για παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 35 kg.

Τρόπος χορήγησης

Για από στόματος χρήση.

Το πόσιμο εναιώρημα μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή και θα πρέπει να λαμβάνεται εντός 30 λεπτών μετά την ανασύσταση (βλ. παράγραφο 5.2).

Για οδηγίες σχετικά με την προετοιμασία του πόσιμου εναιωρήματος, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ασθενείς με ουδετεροπενία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φωσφορικής τεδιζολίδης σε ασθενείς με ουδετεροπενία (αριθμός ουδετερόφιλων < 1.000 κύτταρα/mm3) δεν έχουν διερευνηθεί. Σε ζωικό μοντέλο για τη λοίμωξη, η αντιβακτηριακή δράση της τεδιζολίδης μειώθηκε ελλείψει κοκκιοκυττάρων. Η κλινική σχέση αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη. Εναλλακτικές θεραπείες θα πρέπει να μελετώνται κατά την αντιμετώπιση ασθενών με ουδετεροπενία και ABSSSI (βλ. παράγραφο 5.1).

Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία

Η τεδιζολίδη αναστέλλει τη μιτοχονδριακή πρωτεϊνοσύνθεση. Ανεπιθύμητες ενέργειες όπως γαλακτική οξέωση, αναιμία και νευροπάθεια (οπτική και περιφερική) ενδέχεται να παρουσιαστούν ως αποτέλεσμα αυτής της αναστολής. Αυτές οι ενέργειες έχουν παρατηρηθεί με κάποιο άλλο μέλος της κατηγορίας των οξαζολιδινονών όταν χορηγήθηκε για χρονικό διάστημα που υπερβαίνει το συνιστώμενο για τη φωσφορική τεδιζολίδη.

Μυελοκαταστολή

Θρομβοπενία, μειωμένη αιμοσφαιρίνη και μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φωσφορική τεδιζολίδη (βλ. παράγραφο 4.8). Αναιμία, λευκοπενία και πανκυτοπενία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με κάποιο άλλο μέλος της κατηγορίας των οξαζολιδινονών και οι κίνδυνος αυτών των ενεργειών φάνηκε ότι σχετίζεται με τη διάρκεια της θεραπείας.

Οι περισσότερες περιπτώσεις θρομβοπενίας εμφανίστηκαν με θεραπεία που διήρκεσε περισσότερο απο τη συνιστώμενη διάρκεια. Μπορεί να υπάρχει μια συσχέτιση με τη θρομβοπενία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν μυελοκαταστολή θα πρέπει να παρακολουθούνται και το όφελος-κίνδυνος να επανεκτιμάται. Εάν η θεραπεία συνεχιστεί, θα πρέπει να εφαρμόζεται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών μετρήσεων καθώς και κατάλληλες στρατηγικές διαχείρισης.

Περιφερική νευροπάθεια και διαταραχές του οπτικού νεύρου

Περιφερική νευροπάθεια, καθώς και οπτική νευροπάθεια που ορισμένες φορές εξελίσσεται σε απώλεια της όρασης, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κάποιο άλλο μέλος της κατηγορίας των οξαζολιδινονών, με τη διάρκεια της θεραπείας να υπερβαίνει εκείνη που συνιστάται για τη φωσφορική τεδιζολίδη. Νευροπάθεια (οπτική και περιφερική) δεν έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φωσφορική τεδιζολίδη στη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας των 6 ημερών. Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν συμπτώματα δυσλειτουργίας της όρασης, όπως αλλαγές στην οπτική οξύτητα, αλλαγές στην έγχρωμη όραση, θαμπή όραση, ή έλλειμμα στα οπτικά πεδία. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται άμεση αξιολόγηση με παραπομπή σε οφθαλμίατρο εάν απαιτείται.

Γαλακτική οξέωση

Γαλακτική οξέωση έχει αναφερθεί με τη χρήση κάποιου άλλου μέλους της κατηγορίας των οξαζολιδινονών. Γαλακτική οξέωση δεν έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φωσφορική τεδιζολίδη στη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας των 6 ημερών.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Η φωσφορική τεδιζολίδη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν υπερευαισθησία σε άλλες οξαζολιδινόνες καθώς ενδέχεται να παρουσιαστεί διασταυρούμενη υπερευαισθησία.

Διάρροια που σχετίζεται με το Clostridioides difficile

Διάρροια που σχετίζεται με το Clostridioides difficile (CDAD) έχει αναφερθεί για τη φωσφορική τεδιζολίδη (βλ. παράγραφο 4.8). Η CDAD μπορεί να ποικίλλει σε βαρύτητα από ήπια διάρροια έως θανατηφόρο κολίτιδα. Η θεραπεία με αντιβακτηριακούς παράγοντες μεταβάλλει τη φυσιολογική χλωρίδα του παχέος εντέρου και ενδέχεται να επιτρέψει υπερανάπτυξη του C. difficile.

Η CDAD πρέπει να εξετάζεται σε όλους τους ασθενείς που παρουσιάζουν βαριά διάρροια έπειτα από χρήση αντιβιοτικών. Η προσεκτική λήψη ιατρικού ιστορικού είναι απαραίτητη καθώς η CDAD έχει αναφερθεί ότι συμβαίνει σε διάστημα δύο μηνών μετά τη χορήγηση των αντιβακτηριακών παραγόντων.

Εάν υπάρχουν υπόνοιες ή έχει επιβεβαιωθεί CDAD, θα πρέπει να διακόπτεται η χρήση φωσφορικής τεδιζολίδης και, εάν είναι δυνατόν, άλλων αντιβακτηριακών παραγόντων που δεν βάλλουν κατά του C. difficile και θα πρέπει να ξεκινά αμέσως η λήψη επαρκών θεραπευτικών μέτρων. Κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα, θεραπεία με αντιβιοτικά για το C. difficile, και χειρουργική αξιολόγηση θα πρέπει να εξετάζονται. Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τον περισταλτισμό αντενδείκνυνται σε αυτή την περίπτωση.

Αναστολή της μονοαμινοξειδάσης

Η τεδιζολίδη είναι ένας αναστρέψιµος, µη εκλεκτικός αναστολέας της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) in vitro (βλ. παράγραφο 4.5).

Σύνδρομο σεροτονίνης

Αυθόρμητες αναφορές συνδρόμου σεροτονίνης που σχετίζονται με τη συγχορήγηση οξαζολιδινονών, συμπεριλαμβανομένης της φωσφορικής τεδιζολίδης, μαζί με σεροτονινεργικούς παράγοντες (όπως αντικαταθλιπτικά και οπιοειδή) έχουν αναφερθεί (βλ. παράγραφο 4.5).

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η τεδιζολίδη χρησιμοποιείται μαζί με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης, όπως γνωσιακή δυσλειτουργία, υπερπυρεξία, υπεραντανακλαστικότητα και έλλειψη συντονισμού. Εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα, οι γιατροί θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο διακοπής ενός ή και των δύο παραγόντων.

Μη-ευαίσθητοι μικροοργανισμοί

Η συνταγογράφηση φωσφορικής τεδιζολίδης απουσία μιας αποδεδειγμένης ή σοβαρά πιθανολογούμενης βακτηριακής λοίμωξης αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης βακτηρίων ανθεκτικών στο φάρμακο.

Η τεδιζολίδη είναι γενικά μη δραστική κατά Gram-αρνητικών βακτηρίων.

Περιορισμοί των κλινικών δεδομένων

Σε ABSSSI, οι τύποι λοιμώξεων που έλαβαν θεραπεία περιορίστηκαν σε κυτταρίτιδα/ερυσίπελας ή μείζονα δερματικά αποστήματα και λοιμώξεις τραυμάτων μόνο. Δεν έχουν μελετηθεί άλλοι τύποι δερματικών λοιμώξεων.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη φωσφορική τεδιζολίδη στη θεραπεία ασθενών με ταυτόχρονες οξείες βακτηριακές λοιμώξεις δέρματος και δερματικών δομών και δευτεροπαθή βακτηριαιμία και δεν υπάρχει εμπειρία στη θεραπεία ABSSSI με βαριά σήψη ή σηπτικό σοκ.

Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες δεν περιλάμβαναν ασθενείς με ουδετεροπενία (αριθμός ουδετερόφιλων < 1.000 κύτταρα/mm3) ή βαριά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει σακχαρόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκειας σουκράσης-ισομαλτάσης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δυνατότητα της φωσφορικής τεδιζολίδης να επηρεάσει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Αναστολή του μεταφορέας της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού

Σε μία κλινική μελέτη σύγκρισης της φαρμακοκινητικής της εφάπαξ δόσης (10 mg) ροσουβαστατίνης (υπόστρωμα της Πρωτεΐνης Αντοχής στον Καρκίνου του Μαστού [BCRP], βλ. παράγραφο 5.2) μόνο ή σε συνδυασμό με φωσφορική τεδιζολίδη (δόση 200 mg από στόματος, άπαξ ημερησίως), η AUC και η Cmax της ροσουβαστατίνης αυξήθηκαν κατά προσέγγιση 70% και 55%, αντιστοίχως, όταν συγχορηγήθηκε με φωσφορική τεδιζολίδη. Επομένως, η από στόματος χορηγούμενη φωσφορική τεδιζολίδη μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή της BCRP στο εντερικό επίπεδο. Εάν είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζεται προσωρινή διακοπή του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος υποστρώματος της BCRP (όπως η ιματινίμπη, η λαπατινίμπη, η μεθοτρεξάτη, η πιταβαστίνη, η ροσουβαστατίνη, η σουλφασαλαζίνη, και η τοποτεκάνη) κατά τη διάρκεια των 6 ημερών θεραπείας με από στόματος φωσφορική τεδιζολίδη.

Σεροτονινεργικές αλληλεπιδράσεις

Το ενδεχόμενο σεροτονινεργικών αλληλεπιδράσεων δεν έχει μελετηθεί ούτε σε ασθενείς ούτε σε υγιείς εθελοντές (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Στις μελέτες Φάσης 3, οι συμμετέχοντες που λάμβαναν σεροτονινεργικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων αντικαταθλιπτικών όπως οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, και οι αγωνιστές των υποδοχέων σεροτονίνης 5-υδροξυτρυπταμίνης (5-HT1) (τριπτάνες), η μεπεριδίνη, ή η βουσπιρόνη, αποκλείστηκαν.

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία: υπήρξαν αναφορές ασθενών που εμφάνισαν σύνδρομο σεροτονίνης ενώ λάμβαναν τεδιζολίδη και σεροτονινεργικούς παράγοντες (αντικαταθλιπτικά, οπιοειδή), το οποίο υποχώρησε με τη διακοπή του ενός ή και των δύο φαρμάκων.

Αναστολή της μονοαμινοξειδάσης

Η τεδιζολίδη είναι ένας αναστρέψιμος αναστολέας της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) in vitro (βλ. παράγραφο 5.2). Η αλληλεπίδραση με αναστολείς ΜΑΟ δεν μπόρεσε να αξιολογηθεί στις δοκιμές Φάσης 2 και 3, καθώς οι συμμετέχοντες που λάμβαναν τέτοια φάρμακα αποκλείστηκαν από τις δοκιμές.

Αδρενεργικές αλληλεπιδράσεις

Δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο διασταυρούμενες μελέτες διεξήχθησαν για να αξιολογηθεί η δυνατότητα της από στόματος χορήγησης 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης σε σταθερή κατάσταση για να ενισχύσει τις πιεστικές αποκρίσεις στην ψευδοεφεδρίνη και την τυραμίνη σε υγιή άτομα. Δεν παρατηρήθηκαν ουσιαστικές μεταβολές στην αρτηριακή πίεση ή στον καρδιακό ρυθμό με την ψευδοεφεδρίνη. Η διάμεση δόση τυραμίνης που απαιτήθηκε για να προκαλέσει αύξηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά ≥ 30 mmHg από τη βασική τιμή πριν από τη δόση ήταν 325 mg με φωσφορική τεδιζολίδη σε σύγκριση με 425 mg με εικονικό φάρμακο. Η χορήγηση του Sivextro με τροφές πλούσιες σε τυραμίνη (δηλ., που περιέχουν επίπεδα τυραμίνης περίπου 100 mg) δεν θα αναμενόταν να προκαλέσει πιεστική απόκριση.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A

Σε μία κλινική μελέτη σύγκρισης της φαρμακοκινητικής εφάπαξ δόσης (2 mg) μιδαζολάμης (υπόστρωμα του CYP3A4, βλ. παράγραφο 5.2) μόνο ή σε συνδυασμό με φωσφορική τεδιζολίδη (200 mg από στόματος άπαξ ημερησίως για 10 ημέρες), η AUC και η Cmax της μιδαζολάμης όταν συγχορηγήθηκε με φωσφορική τεδιζολίδη ήταν το 81% και 83% της AUC και της Cmax της μιδαζολάμης όταν χορηγήθηκε μόνη της, αντίστοιχα. Αυτή η επίδραση δεν είναι κλινικά σημαντική και δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για υποστρώματα του CYP3A4 κατά τη διάρκεια θεραπείας με φωσφορική τεδιζολίδη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της φωσφορικής τεδιζολίδης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε μύες και επίμυες έδειξαν επιδράσεις στην ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση της φωσφορικής τεδιζολίδης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η φωσφορική τεδιζολίδη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Η τεδιζολίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με φωσφορική τεδιζολίδη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα

Οι επιδράσεις της φωσφορικής τεδιζολίδης στη γονιμότητα των ανθρώπων δεν έχουν μελετηθεί. Μελέτες σε ζώα με φωσφορική τεδιζολίδη δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιπτώσεις στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Sivextro ενδέχεται να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων καθώς ενδέχεται να προκαλέσει ζάλη, κόπωση ή, όχι συχνά, υπνηλία (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν φωσφορική τεδιζολίδη στις ομαδοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες Φάσης 3 (φωσφορική τεδιζολίδη 200 mg μία φορά ημερησίως για 6 ημέρες) ήταν η ναυτία (6,9%), η κεφαλαλγία (3,5%), η διάρροια (3,2%) και ο έμετος (2,3%), και ήταν γενικά ήπιες έως μέτριες σε βαρύτητα.

Το προφίλ ασφαλείας ήταν παρόμοιο όταν συγκρίθηκαν ασθενείς που λάμβαναν φωσφορική τεδιζολίδη ενδοφλεβίως μόνο με ασθενείς που έλαβαν μόνο από στόματος χορήγηση, εκτός από ένα υψηλότερο αναφερόμενο ποσοστό γαστρεντερικών διαταραχών που σχετίζονταν με την από στόματος χορήγηση.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναγνωριστεί σε δύο συγκριτικές βασικές μελέτες Φάσης 3 σε ενήλικες που έλαβαν θεραπεία με το Sivextro (Πίνακας 2). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά τον προτιμώμενο όρο και την κατηγορία /οργανικό σύστημα, και κατά συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως< 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως< 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως< 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατηγορία οργανικό σύστημα Συχνότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Όχι συχνές: Αιδοιοκολπική μυκητίαση,μυκητιασική λοίμωξη, αιδοιοκολπική καντιντίαση, απόστημα, κολίτιδα από Clostridioides difficile, δερματοφύτωση, καντιντίαση του στόματος, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος Διαταραχές του αίματος και του Όχι συχνές: Λεμφαδενοπάθεια, αναιμία λεμφικού συστήματος Μη γνωστής Θρομβοπενία*

συχνότητας*:

Διαταραχές του ανοσοποιητικού Όχι συχνές: Υπερευαισθησία σε φάρμακο συστήματος Μεταβολικές και διατροφικές Όχι συχνές: Αφυδάτωση, σακχαρώδης διαβήτης διαταραχές ανεπαρκής ρύθμιση, υπερκαλιαιμία Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές: Αϋπνία, διαταραχή ύπνου, άγχος, εφιάλτης Διαταραχές του νευρικού Συχνές: Κεφαλαλγία, ζάλη συστήματος Όχι συχνές: Υπνηλία, δυσγευσία, τρόμος, παραισθησία, υπαισθησία Διαταραχές του οφθαλμού Όχι συχνές: Όραση θαμπή, εξιδρώματα του υαλώδους σώματος Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: Βραδυκαρδία Αγγειακές διαταραχές Όχι συχνές: Ερυθρίαση, έξαψη Αναπνευστικές, θωρακικές Όχι συχνές: Βήχας, ξηρότητα ρινικού βλενογόννου, διαταραχές και διαταραχές πνευμονική συμφόρηση μεσοθωρακίου Γαστρεντερικές διαταραχές Συχνές: Ναυτία, διάρροια, έμετος Όχι συχνές: Κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, κοιλιακή δυσφορία, ξηροστομία, δυσπεψία, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, μετεωρισμός, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, αιματοχεσία, ακούσια προσπάθεια για έμετο Διαταραχές του δέρματος και του Συχνές: Κνησμός γενικευμένος υποδόριου ιστού Όχι συχνές: Υπεριδρωσία, κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση, αλωπεκία, εξάνθημα ερυθηματώδες, εξάνθημα γενικευμένο, ακμή, αλλεργικός κνησμός, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες Διαταραχές του μυοσκελετικού Όχι συχνές: Αρθραλγία, μυϊκοί σπασμοί, οσφυαλγία, συστήματος και του συνδετικού δυσφορία άκρου, αυχεναλγία ιστού Διαταραχές των νεφρών και του Όχι συχνές: Μη φυσιολογική οσμή ούρων ουροποιητικού συστήματος

Κατηγορία οργανικό σύστημα Συχνότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες

Διαταραχές του αναπαραγωγικού Όχι συχνές: Αιδοιοκολπικός κνησμός συστήματος και του μαστού Γενικές διαταραχές και Συχνές: Κόπωση καταστάσεις στη θέση χορήγησης Όχι συχνές: Ρίγη, ευερεθιστότητα, πυρεξία, περιφερικό οίδημα Διερευνήσεις Όχι συχνές: Μειωμένη δύναμη λαβής, αυξημένες τρανσαμινάσες, μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων * Με βάση αναφορές μετά την κυκλοφορία. Εφόσον οι ενέργειες αυτές αναφέρονται εθελοντικά από πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι δυνατόν να εκτιμηθεί η συχνότητα τους με αξιοπιστία η οποία ως εκ τούτου κατηγοριοποιείται ως μη γνωστή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια της φωσφορικής τεδιζολίδης σε εφήβους αξιολογήθηκε σε μία κλινική δοκιμή φάσης 3 (βλ. παράγραφο 5.1), η οποία περιελάμβανε 91 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 12 έως <18 ετών) με ABSSSI που έλαβαν θεραπεία ενδοφλέβια και/ή από στόματος φωσφορική τεδιζολίδη 200 mg για 6 ημέρες και 29 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με συγκριτικούς παράγοντες για 10 ημέρες.

Η ασφάλεια της φωσφορικής τεδιζολίδης (ενδοφλέβια και/ή από στόματος) αξιολογήθηκε επίσης σε 2 κλινικές μελέτες που περιελάμβαναν πολλαπλές δόσεις σε 83 παιδιά ηλικίας < 12 ετών. Σε αυτά περιλαμβάνονται 44 παιδιά ηλικίας 6 έως < 12 ετών που έλαβαν δοσολογία διαμέσου 9 ημερών (εύρος 1-12 ημέρες), 16 παιδιά ηλικίας 2 έως < 6 ετών που έλαβαν δοσολογία διαμέσου 9 ημερών (εύρος 2-14 ημερών), 15 παιδιά ηλικίας 28 ημερών έως < 2 ετών που έλαβαν δοσολογία διαμέσου 10 ημερών (εύρος 6-11 ημερών), και 8 νεογνά ηλικίας < 28 ημερών (4 τελειόμηνα και 4 πρόωρα) που έλαβαν δοσολογία διαμέσου 3 ημερών (εύρος 3 ημερών).

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που εμφανίστηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς < 18 ετών που έλαβαν φωσφορική τεδιζολίδη στις κλινικές δοκιμές ABSSSI ήταν ναυτία (1,1%), έμετος (1,1%), και φλεβίτιδα (1,1%). Τρεις έφηβοι (3,3%) στην ομάδα τεδιζολίδης παρουσίασαν αυξημένη ALT, αυξημένη AST ή μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας.

Το προφίλ ασφάλειας της φωσφορικής τεδιζολίδης σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν γενικά παρόμοιο με το προφίλ που παρατηρήθηκε σε ενήλικες βάσει των διαθέσιμων δεδομένων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, το Sivextro θα πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται γενική υποστηρικτική θεραπεία. Η αιμοκάθαρση δεν καταλήγει σε σημαντική απομάκρυνση της τεδιζολίδης από τη συστημική κυκλοφορία. Η υψηλότερη μεμονωμένη δόση που χορηγήθηκε σε κλινικές μελέτες ήταν 1.200 mg. Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτό το επίπεδο δόσης ήταν ήπιες ή μέτριες σε βαρύτητα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, άλλα αντιβακτηριακά κωδικός ATC: J01XX11

Μηχανισμός δράσης

Η φωσφορική τεδιζολίδη είναι ένα προφάρμακο της φωσφορικής οξαζολιδινόνης. Η αντιβακτηριακή δράση της τεδιζολίδης μεσολαβείται από σύνδεση στην υπομονάδα 50S του βακτηριακού ριβοσώματος καταλήγοντας σε αναστολή της πρωτεϊνοσύνθεσης.

Η τεδιζολίδη είναι κυρίως ενεργή έναντι Gram-θετικών βακτηρίων.

Η τεδιζολίδη είναι βακτηριοστατική έναντι εντεροκόκκων, σταφυλοκόκκων, και στρεπτοκόκκων in

vitro.

Αντοχή

Οι πιο συχνά παρατηρούμενες μεταλλάξεις σε σταφυλόκοκκους και εντερόκοκκους που καταλήγουν σε αντοχή στην οξαζολιδινόνη είναι σε ένα ή περισσότερα αντίγραφα των γονιδίων 23S rRNA (G2576U και T2500A). Οι οργανισμοί που είναι ανθεκτικοί στις οξαζολιδινόνες μέσω μεταλλάξεων σε χρωμοσωμικά γονίδια που κωδικοποιούν το 23S rRNA ή ριβοσωμικές πρωτεΐνες (L3 και L4) παρουσιάζουν γενικά διασταυρούμενη αντοχή στην τεδιζολίδη.

Ένας δεύτερος μηχανισμός αντοχής κωδικοποιείται από ένα πλασμιδιακό και σχετιζόμενο με το μεταθετόνιο γονίδιο αντοχής σε χλωραμφενικόλη-φλορφαινικόλη (cfr), παρέχοντας αντοχή σε σταφυλόκοκκους και εντερόκοκκους σε οξαζολιδινόνες, φενικόλες, λινκοσαμίδες, πλευρομουτιλίνες, στρεπτογραμίνη Α και 16 μελή μακρολίδια. Λόγω μιας υδροξυμεθυλομάδας στη θέση C5, η τεδιζολίδη διατηρεί δράση έναντι στελεχών του Staphylococcus aureus που εκφράζουν το γονίδιο cfr απουσία χρωμοσωμικών μεταλλάξεων.

Ο μηχανισμός δράσης είναι διαφορετικός από εκείνο αντιβακτηριακών προϊόντων κατηγορίας μη-οξαζολιδινονών, επομένως η διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της τεδιζολίδης και άλλων κατηγοριών αντιβακτηριακών φαρμακευτικών προϊόντων είναι απίθανη.

Αντιβακτηριακή δράση σε συνδυασμό με άλλους αντιβακτηριακούς και αντιμυκητιασικούς παράγοντες

In vitro μελέτες συνδυασμού φαρμάκων με τεδιζολίδη και αμφοτερικίνη Β, αζτρεονάμη, κεφταζιδετίμη, κεφτριαξόνη, σιπροφλοξασίνη, κλινδαμυκίνη, κολιστίνη, δαπτοµυκίνη, γενταμυκίνη, ιμιπενέμη, κετοκοναζόλη, μινοκυκλίνη, πιπερακιλίνη, ριφαμπικίνη, τερβιναφίνη, τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη, και βανκομυκίνη υποδεικνύουν ότι έχει καταδειχτεί ούτε συνέργεια ούτε ανταγωνισμός.

Όρια δοκιμασίας ευαισθησίας

Τα ερμηνευτικά κριτήρια για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της δοκιμασίας ευαισθησίας έχουν θεσπιστεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή Ελέγχου Ευαισθησίας των μικροοργανισμών στα Αντιμικροβιακά (EUCAST) για την τεδιζολίδη και παρατίθενται εδώ: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση

Η αναλογία AUC/MIC ήταν η φαρμακοδυναμική παράμετρος που έδειξε ότι συσχετίζεται καλύτερα με την αποτελεσματικότητα σε μοντέλα λοίμωξης με S. aureus σε μηρό και πνεύμονα μυ.

Σε ένα μοντέλο λοίμωξης με S. aureus σε μηρό μυ, η αντιβακτηριακή δράση της τεδιζολίδης μειώθηκε ελλείψει κοκκιοκυττάρων. Η αναλογία AUC/MIC για την επίτευξη βακτηριόστασης σε ουδετεροπενικούς μύες ήταν τουλάχιστον 16 φορές μεγαλύτερη από εκείνη σε ανοσοϊκανά ζώα (βλ. παράγραφο 4.4).

Κλινική αποτελεσματικότητα έναντι ειδικών παθογόνων

Η αποτελεσματικότητα έχει καταδειχτεί σε κλινικές μελέτες έναντι των παθογόνων που αναγράφονται κάτω από κάθε ένδειξη ότι ήταν ευαίσθητα στην τεδιζολίδη in vitro.

Οξείες βακτηριακές λοιμώξεις δέρματος και δερματικών δομών

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Ομάδα streptococcus anginosus (συμπεριλαμβάνοντας S. anginosus, S. intermedius και S. constellatus)

Αντιβακτηριακή δράση έναντι άλλων σχετικών παθογόνων

Η κλινική αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί έναντι των ακόλουθων παθογόνων παρόλο που in vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι θα ήταν ευαίσθητοι στην τεδιζολίδη απουσία επίκτητων μηχανισμών αντοχής:

• Staphylococcus lugdunensis

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μια τυχαιοποιημένη, με τυφλοποίηση του ερευνητή μελέτη σε 120 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως <18 ετών με ABSSSI αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας και/ή από στόματος φωσφορικής τεδιζολίδης, σε δόση 200 mg μία φορά ημερησίως για 6 ημέρες, έναντι ενδοφλέβιου και/ή από στόματος φαρμάκου σύγκρισης, που επιλέχθηκε από τον ερευνητή για 10 ημέρες. Ενενήντα ένας (91) ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε φωσφορική τεδιζολίδη και 29 σε φάρμακο σύγκρισης. Η αποτελεσματικότητα ήταν ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο που αναλύθηκε περιγραφικά στον πληθυσμό πρόθεσης για θεραπεία (ITT). Η κλινική επιτυχία στις ημέρες 18 έως 25 μετά τη θεραπεία ήταν 96,7% στην ομάδα της τεδιζολίδης και 93,1% στην ομάδα σύγκρισης (διαφορά 3,6%, 95% ΔΕ: -6,3, 13,5). Η πρώιμη κλινική ανταπόκριση (οριζόμενη ως τουλάχιστον 20% μείωση στο μέγεθος της βλάβης στις 48-72 ώρες μετά την έναρξη της θεραπείας ήταν 92,3% στην ομάδα της τεδιζολίδης και 96,6% στην ομάδα σύγκρισης (διαφορά -4,2%, 95% ΔΕ: -12,9, 4,4).

Επιπλέον, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φωσφορικής τεδιζολίδης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 28 ημερών έως <12 ετών διερευνήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, με τυφλοποίηση του ερευνητή, με ενεργό έλεγχο δοκιμή 100 ασθενών με κλινικά τεκμηριωμένο ABSSSI (75 που έλαβαν τεδιζολίδη, 25 που έλαβαν φάρμακο σύγκρισης που επελέγη από τον ερευνητή). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 ώστε να λάβουν φωσφορική τεδιζολίδη για 6 έως 10 ημέρες ή φάρμακο σύγκρισης για 10 έως 14 ημέρες. Η φωσφορική τεδιζολίδη (ενδοφλέβια και/ή από στόματος) χορηγήθηκε με δόση βάσει βάρους 2-2,5 mg/kg κάθε 12 ώρες ή ως 200 mg χορηγούμενα μία φορά ημερησίως. Η αποτελεσματικότητα ήταν ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο που αναλύθηκε περιγραφικά. Η κλινική επιτυχία στον έλεγχο ίασης ήταν 93,3% στην ομάδα τεδιζολίδης και 92,0% στην ομάδα σύγκρισης (διαφορά 1,3%, 95% ΔΕ: -10,7, 13,4).

Δεν είχε προγραμματιστεί ούτε διενεργήθηκε έλεγχος υπόθεσης σε καμία από τις δύο μελέτες. Η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς έχει τεκμηριωθεί με βάση την επίτευξη παρόμοιων εκθέσεων όπως στους ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.2).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η από στόματος και η ενδοφλέβια φωσφορική τεδιζολίδη είναι ένα προφάρμακο που μετατρέπεται ταχέως από φωσφατάσες σε τεδιζολίδη, το μικροβιολογικώς δραστικό τμήμα. Μόνο το φαρμακοκινητικό προφίλ της τεδιζολίδης συζητείται σε αυτή την παράγραφο. Φαρμακοκινητικές μελέτες διεξάχθηκαν σε υγιείς εθελοντές και φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού διεξάχθηκαν σε ασθενείς από μελέτες Φάσης 3.

Απορρόφηση

Σε σταθερή κατάσταση, οι μέσες (SD) Cmax τιμές τεδιζολίδης των 2,2 (0,6) και 3,0 (0,7) mcg/ml και οι τιμές AUC των 25,6 (8,5) και 29,2 (6,2) mcg·h/ml ήταν παρόμοιες με από στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση φωσφορικής τεδιζολίδης, αντίστοιχα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της τεδιζολίδης είναι πάνω από 90%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της τεδιζολίδης στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 3 ώρες μετά τη χορήγηση από στόματος δόσης φωσφορικής τεδιζολίδης υπό συνθήκες νηστείας.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) τεδιζολίδης μειώνονται κατά περίπου 26% και καθυστερούν κατά 6 ώρες όταν η φωσφορική τεδιζολίδη χορηγείται μετά από γεύμα υψηλό σε λιπαρά σε σχέση με τη νηστεία, ενώ η συνολική έκθεση (AUC0-∞) είναι αμετάβλητη μεταξύ συνθηκών νηστείας και τροφοληψίας.

Κατανομή

Η μέση σύνδεση της τεδιζολίδης σε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι περίπου 70-90%. Ο μέσος όγκος κατανομής της τεδιζολίδης σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε υγιείς ενήλικες (n=8) έπειτα από μία ενδοφλέβια δόση φωσφορικής τεδιζολίδης 200 mg κυμαίνεται από 67 έως 80 l.

Βιομετασχηματισμός

Η φωσφορική τεδιζολίδη μετατρέπεται από ενδογενείς φωσφατάσες πλάσματος και ιστών στο μικροβιολογικώς δραστικό τμήμα, την τεδιζολίδη. Εκτός της τεδιζολίδης, η οποία είναι υπεύθυνη για περίπου το 95% του ολικού ραδιενεργού άνθρακα AUC στο πλάσμα, δεν υπάρχουν άλλοι σημαντικοί μεταβολίτες στην κυκλοφορία. Όταν επωάζεται με μείγμα μικροσωμάτων ανθρώπινου ήπατος, η τεδιζολίδη ήταν σταθερή υποδηλώνοντας ότι η τεδιζολίδη δεν είναι υπόστρωμα για ηπατικά ένζυμα CYP450. Πολλαπλά ένζυμα σουλφοτρανσφερασών (SULT) (SULT1A1, SULT1A2, και SULT2A1) εμπλέκονται στο βιομετασχηματισμό της τεδιζολίδης, για να σχηματίσουν ένα ανενεργό και μη-κυκλοφορούν θειικό συζυγές που βρίσκεται στα απεκκρίματα.

Αποβολή

Η τεδιζολίδη αποβάλλεται στα απεκκρίματα, κυρίως ως μη-κυκλοφορούν θειικό συζυγές. Έπειτα από μεμονωμένη από στόματος χορήγηση της 14C-επισημασμένης φωσφορικής τεδιζολίδης υπό συνθήκες νηστείας, η πλειονότητα της αποβολής συμβαίνει μέσω του ήπατος με το 81,5% της ραδιενεργής δόσης να ανακτάται στα κόπρανα και το 18% στα ούρα, με το μεγαλύτερο μέρος της αποβολής (> 85%) να συμβαίνει εντός 96 ωρών. Λιγότερο από το 3% της χορηγούμενης δόσης της φωσφορικής τεδιζολίδης απεκκρίνεται ως ενεργή τεδιζολίδη. Ο χρόνος ημιζωής για την αποβολή της τεδιζολίδης είναι περίπου 12 ώρες και η ενδοφλέβια κάθαρση είναι 6-7 l/h.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η τεδιζολίδη κατέδειξε γραμμική φαρμακοκινητική όσον αφορά τη δόση και το χρόνο. Η Cmax και η AUC της τεδιζολίδης αυξήθηκε περίπου αναλογικά με τη δόση εντός του εύρους μεμονωμένης από στόματος δόσης των 200 mg έως 1.200 mg και σε ολόκληρο το εύρος ενδοφλέβιας δόσης των 100 mg έως 400 mg. Οι συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 3 ημερών και υποδεικνύουν λιγοστή συσσώρευση της δραστικής ουσίας κατά περίπου 30% έπειτα από πολλαπλές μια φορά ημερησίως από στόματος ή ενδοφλέβιες χορηγήσεις όπως προβλέπεται από το χρόνο ημιζωής των 12 περίπου ωρών.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση μιας δόσης 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης σε 8 άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που ορίζεται ως eGFR< 30 ml/min, η Cmax ήταν κατά βάση αμετάβλητη και η AUC0-∞ μεταβλήθηκε κατά λιγότερο από 10% σε σύγκριση με 8 συμβατούς ελέγχους υγιών ατόμων. Η αιμοκάθαρση δεν καταλήγει σε σημαντική απομάκρυνση της φωσφορικής τεδιζολίδης από τη συστηματική κυκλοφορία, όπως αξιολογήθηκε σε άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFR < 15 ml/min). Ο eGFR υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας την εξίσωση MDRD4.

Ηπατική δυσλειτουργία

Έπειτα από χορήγηση μιας από στόματος δόσης 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης, η φαρμακοκινητική της τεδιζολίδης δεν μεταβλήθηκε σε ασθενείς με μέτρια (n=8) ή βαριά (n=8) ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Τάξη B και C).

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της τεδιζολίδης σε ηλικιωμένους υγιείς εθελοντές (ηλικίας 65 ετών και άνω, με τουλάχιστον 5 άτομα σε ηλικία τουλάχιστον 75 ετών, n=14) ήταν συγκρίσιμη με νεότερα άτομα ελέγχου (ηλικίας 25 έως 45 ετών, n=14) έπειτα από χορήγηση μιας από στόματος δόσης 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της τεδιζολίδης αξιολογήθηκε σε εφήβους (12 έως < 18 ετών, n=91) που έλαβαν φωσφορική τεδιζολίδη 200 mg IV ή από στόματος κάθε 24 ώρες για 6 ημέρες. Η εκτιμώμενη μέση (%CV) Cmax και AUC0 – 24h σε σταθεροποιημένη κατάσταση για τεδιζολίδη σε εφήβους ήταν 3,37 (42,2%) mcg/ml και 30,8 (50,2%) mcg·h/ml η οποία ήταν παρόμοια με αυτή των ενήλικων.

Οι μέσες φαρμακοκινητικές παράμετροι της τεδιζολίδης μετά από πολλαπλές δόσεις φωσφορικής τεδιζολίδης ως ενδοφλέβια έγχυση και ως από στόματος μορφή για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 12 ετών φαίνονται στον Πίνακα 3. Σε σύγκριση με ενήλικους ασθενείς που έλαβαν 200 mg φωσφορικής τεδιζολίδης μία φορά την ημέρα, οι εκθέσεις σε σταθερή κατάσταση σε τεδιζολίδη (AUC0-24h και Cmax) είναι υψηλότερες σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 12 ετών που έλαβαν τη συνιστώμενη δόση φωσφορικής τεδιζολίδης.

Πίνακας 3: O Γεωμετρικός μέσος όρος (%CV) προέβλεψε εκτιμήσεις φαρμακοκινητικών παραμέτρων τεδιζολίδης σε σταθερή κατάσταση σε παιδιατρικούς ασθενείς* ηλικίας κάτω των 12 ετών

AUC, το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου, Cmax, μέγιστη συγκέντρωση, %CV, συντελεστής διακύμανσης. * Περιλαμβάνει νεογνά (N = 22) τουλάχιστον 26 εβδομάδων ηλικία κύησης. † AUC0-24h=2 AUC0-12h για δοσολογία δύο φορές ημερησίως.

Φύλο

Η επίδραση του φύλου στη φαρμακοκινητική της φωσφορικής τεδιζολίδης αξιολογήθηκε σε υγιείς άνδρες και γυναίκες σε κλινικές μελέτες και σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση. Η φαρμακοκινητική της φωσφορικής τεδιζολίδης ήταν παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων φαρμάκων

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φωσφορική τεδιζολίδη

In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μεταξύ τεδιζολίδης και αναστολέων ή επαγωγέων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP) δεν είναι αναμενόμενες.

Πολλαπλές ισομορφές σουλφοτρανσφερασών (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 και SULT2A1) αναγνωρίστηκαν in vitro ότι είναι ικανές για σύζευξη με την τεδιζολίδη, γεγονός που υποδηλώνει ότι κανένα μεμονωμένο ισοένζυμο δεν είναι ζωτικής σημασίας για την κάθαρση της τεδιζολίδης.

Επιδράσεις της φωσφορικής τεδιζολίδης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα

In vitro μελέτες σε μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος υποδεικνύουν ότι η φωσφορική τεδιζολίδη και η τεδιζολίδη δεν αναστέλλουν σημαντικά το μεταβολισμό μεσολαβούμενο από οποιαδήποτε από τα ακόλουθα ισοένζυμα CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, και CYP3A4). Η τεδιζολίδη δεν μετέβαλε τη δράση επιλεγμένων CYP ισοενζύμων, αλλά επαγωγή του CYP3A4 mRNA παρατηρήθηκε in vitro σε ηπατοκύτταρα.

Μεταφορείς μεμβράνης

Το ενδεχόμενο η τεδιζολίδη ή η φωσφορική τεδιζολίδη να αναστείλει τη μεταφορά δοκιμαστικών υποστρωμάτων σημαντικής πρόσληψης φαρμάκου (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, και OCT2) και μεταφορέων εκροής (P-gp και BCRP) εξετάστηκε in vitro. Δεν αναμένεται να συμβούν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αυτούς τους μεταφορείς, με την εξαίρεση της BCRP.

Αναστολή της μονοαμινοξειδάσης

Η τεδιζολίδη είναι ένας αναστρέψιμος αναστολέας της ΜΑΟ in vitro, ωστόσο δεν αναμένεται καμία αλληλεπίδραση όταν συγκρίνεται η IC50 A και οι αναμενόμενες εκθέσεις στο αίμα στον άνθρωπο.

Σεροτονινεργικοί παράγοντες

Οι σεροτονεργικές επιδράσεις σε δόσεις φωσφορικής τεδιζολίδης έως 30 φορές πάνω από την αντίστοιχη ανθρώπινη δόση δεν διέφεραν από τον έλεγχο φορέα σε ένα μοντέλο ποντικού που προβλέπει τη σεροτονινεργική δράση του εγκεφάλου.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν έχουν διεξαχθεί μακροπρόθεσμες μελέτες καρκινογένεσης με φωσφορική τεδιζολίδη.

Επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις από στόματος και ενδοφλεβίως δόσεων φωσφορικής τεδιζολίδης σε επίμυες σε τοξικολογικές μελέτες διάρκειας 1-μηνός και 3-μηνών προκάλεσαν δοσοεξαρτώμενη και χρονοεξαρτώμενη υποκυτταροβρίθεια του μυελού των οστών (μυελοειδή, ερυθροειδή, και μεγακαρυοκύτταρα), με σχετιζόμενη μείωση στα RBC, WBC και στα αιμοπετάλια που κυκλοφορούν. Αυτές οι επιδράσεις παρουσίασαν αποδείξεις αναστρεψιμότητας και παρουσιάστηκαν σε επίπεδα έκθεσης του πλάσματος στην τεδιζολίδη (AUC)≥ 6-φορές μεγαλύτερα από την έκθεση του πλάσματος που σχετίζεται με την ανθρώπινη θεραπευτική δόση. Σε μια ανοσοτοξικολογική μελέτη διάρκειας 1 μηνός σε μύες, η επαναλαμβανόμενη χορήγηση από στόματος δόσεων φωσφορικής τεδιζολίδης έδειξε ότι μειώνονται σημαντικά τα σπληνικά Β-κύτταρα και Τ-κύτταρα και μειώνονται οι τίτλοι IgG στο πλάσμα. Αυτές οι επιδράσεις παρουσιάστηκαν σε επίπεδα έκθεσης του πλάσματος στην τεδιζολίδη (AUC) ≥ 3-φορές μεγαλύτερα από την αναμενόμενη έκθεση του ανθρώπινου πλάσματος που σχετίζεται με τη θεραπευτική δόση.

Σε μελέτες σε νεαρούς αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν ούτε ειδικά, ούτε μοναδικά όργανα στόχοι τοξικότητας σε σύγκριση με αυτά που έχουν ήδη αναγνωριστεί στις μελέτες τοξικότητας με επαναλαμβανόμενη από στόματος δόση σε ενήλικους αρουραίους. Ωστόσο, η έκθεση στο επίπεδο μη παρατηρούμενης ανεπιθύμητης επίδρασης (NOAEL) (με βάση την AUC0-24h) της μελέτης τοξικότητας σε νεαρά ήταν 2-φορές χαμηλότερη σε σύγκριση με την έκθεση στη μελέτη 28-ημερών σε ενήλικους αρουραίους. Συνεπώς, τα επίπεδα έκθεσης στο πλάσμα στη μελέτη νεανικής τοξικότητας ήταν παρόμοια με εκείνα σε παιδιατρικούς ασθενείς στη θεραπευτική δόση των ανθρώπων.

Μια ειδική νευροπαθολογική μελέτη διεξάχθηκε σε έγχρωμους επίμυες Long Evans στους οποίου χορηγήθηκε φωσφορική τεδιζολίδη ημερησίως για έως 9 μήνες. Αυτή η μελέτη χρησιμοποίησε ευαίσθητη μορφολογική αξιολόγηση μονιμοποιημένων με έγχυση ιστών του περιφερικού και του κεντρικού νευρικού συστήματος. Καμία απόδειξη νευροτοξικότητας, συμπεριλαμβανομένων των νευροσυμπεριφορικών αλλαγών ή της οπτικής ή περιφερικής νευροπάθειας, δεν σχετίστηκε με την τεδιζολίδη μετά από 1, 3, 6 ή 9 μήνες από στόματος χορήγησης έως δόσεις με επίπεδα έκθεσης του πλάσματος (AUC) έως 8-φορές μεγαλύτερα από την αναμενόμενη έκθεση του ανθρώπινου πλάσματος στην από στόματος θεραπευτική δόση.

Η φωσφορική τεδιζολίδη ήταν αρνητική για γονοτοξικότητα σε όλες τις in vitro δοκιμασίες (βακτηριακή ανάστροφη μετάλλαξη [Ames], χρωμοσωμική παρέκκλιση σε πνεύμονα κινέζικου χάμστερ [CHL]) και σε όλες τις in vivo εξετάσεις (μικροπυρηνικές δοκιμασίες σε μυελό των οστών μυών, μη προγραμματισμένη σύνθεση DNA σε ήπαρ επιμυών). Η τεδιζολίδη, που δημιουργήθηκε από φωσφορική τεδιζολίδη μετά από μεταβολική ενεργοποίηση (in vitro και in vivo), εξετάστηκε επίσης για γονοτοξικότητα. Η τεδιζολίδη ήταν θετική σε μια in vitro δοκιμασία χρωμοσωμικής παρέκκλισης σε κύτταρα CHL, αλλά αρνητική για γονοτοξικότητα σε άλλες in vitro δοκιμασίες (Ames, μεταλλαξιγένεση λεμφώματος σε μύες) και in vivo σε μια μικροπυρηνική δοκιμασία σε μυελό των οστών μυών.

Η φωσφορική τεδιζολίδη δεν είχε ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική επίδοση σε αρσενικούς επίμυες, συμπεριλαμβανομένης της σπερματογένεσης, σε από στόματος δόσεις έως τη μέγιστη δόση που εξετάστηκε των 50 mg/kg/ημέρα, ή σε ενήλικους θηλυκούς επίμυες σε από στόματος δόσεις έως τη μέγιστη δόση που εξετάστηκε των 15 mg/kg/ημέρα. Αυτά τα επίπεδα δόσεων ισοδυναμούν με όρια έκθεσης ≥ 5,3-φορές για άντρες και ≥ 4,2-φορές για γυναίκες σε σχέση με τα επίπεδα του πλάσματος στην τεδιζολίδη AUC0-24h στην ανθρώπινη από στόματος θεραπευτική δόση.

Μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης μύες και επίμυες δεν παρουσίασαν αποδείξεις τερατογόνου επίδρασης σε επίπεδα έκθεσης 4-φορές και 6-φορές, αντίστοιχα, με εκείνα που αναμένονταν για τον άνθρωπο. Σε εμβρυϊκές μελέτες, η φωσφορική τεδιζολίδη έδειξε ότι προκαλεί τοξικότητες στην εμβρυϊκή ανάπτυξη σε μύες και επίμυες. Οι επιδράσεις στην εμβρυϊκή ανάπτυξη που παρουσιάστηκαν σε μύες απουσία μητρικής τοξικότητας, περιλάμβαναν μειωμένο εμβρυϊκό βάρος και αυξημένη συχνότητα εμφάνισης σύγκλεισης των πλευρικών χόνδρων (παρόξυνση της φυσιολογικής γενετικής προδιάθεσης για στερνικές παραλλαγές στο στέλεχος CD-1 σε μύες) στην υψηλή δόση των 25 mg/kg/ημέρα (4-φορές το εκτιμώμενο επίπεδο έκθεσης του ανθρώπου βάσει του AUC). Σε επίμυες, μειωμένο εμβρυϊκό βάρος και αυξημένες σκελετικές παραλλαγές, μεταξύ των οποίων μειωμένη οστεοποίηση στερνιδίων, σπονδύλων, και του κρανίου, παρατηρήθηκαν στην υψηλή δόση των 15 mg/kg/ημέρα (6 φορές το εκτιμώμενο επίπεδο έκθεσης του ανθρώπου βάσει του AUC), και συσχετίστηκαν με τη μητρική τοξικότητα (μειωμένο μητρικό σωματικό βάρος). Τo NOAEL για εμβρυϊκή τοξικότητα σε μύες (5 mg/kg/ημέρα) καθώς και η μητρική και η εμβρυϊκή τοξικότητα σε επίμυες (2,5 mg/kg/ημέρα) συσχετίστηκαν με τις τιμές του εμβαδού κάτω από την καμπύλη (AUC) του πλάσματος για την τεδιζολίδη να είναι περίπου ισοδύναμες με την τιμή AUC της τεδιζολίδης που σχετίζεται με την από στόματος ανθρώπινη θεραπευτική δόση.

Η τεδιζολίδη απεκκρίνεται στο γάλα επίμυων που θηλάζουν και οι συγκεντρώσεις που παρατηρήθηκαν ήταν παρόμοιες με εκείνες στο μητρικό πλάσμα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Ξανθάνης κόμμι (E415) Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο (E551) Ηλεκτρικό οξύ (E363) Σακχαρόζη Άμυλο καλαμποκιού

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένος φακελίσκος: 18 μήνες.

Μετά την ανασύσταση: Ο συνολικός χρόνος από την ανασύσταση έως τη χορήγηση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 30 λεπτά σε θερμοκρασία δωματίου.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία. Εάν φυλάσσεται σε θερμοκρασία δωματίου (στους 25 °C ή χαμηλότερα), το Sivextro πρέπει να χρησιμοποιηθεί εντός 14 ημερών από την απομάκρυνσή του από το ψυγείο.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κιτ που περιέχει 12 φακελίσκους ασφαλείας για παιδιά μίας χρήσης (PET/αλουμίνιο/LLDPE), δύο δοσομετρικές σύριγγες του 1 ml (λευκές), δύο δοσομετρικές σύριγγες των 3 ml (πράσινες), δύο δοσομετρικές σύριγγες των 10 ml (μπλε) και δύο κύπελλα ανάμειξης.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Οδηγίες για την προετοιμασία της κόνις για πόσιμο εναιώρημα

Για να διασφαλιστεί η χορήγηση της σωστής δόσης, πρέπει να χρησιμοποιούνται ΜΟΝΟ οι παρεχόμενες σύριγγες για την προετοιμασία και τη χορήγηση.

1. Μην ανοίγετε έναν φακελίσκο για πόσιμο εναιώρημα μέχρι να είστε έτοιμοι να προετοιμάσετε το φαρμακευτικό προϊόν.

2. Γεμίστε ένα καθαρό ποτήρι με πόσιμο ύδωρ σε θερμοκρασία δωματίου ή εμφιαλωμένο ύδωρ που δεν είναι παγωμένο.

3. Γεμίστε τη σύριγγα 10 ml (μπλε) που παρέχεται με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν με 10 ml ύδατος.

4. Προσθέστε τα 10 ml ύδατος στο κύπελλο ανάμιξης που παρέχεται με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

5. Ανοίξτε έναν φακελίσκο και προσθέστε ολόκληρο το περιεχόμενο στο κύπελλο ανάμιξης.

6. Κλείστε το πώμα του κυπέλλου ανάμιξης και ανακινήστε έντονα για 45 δευτερόλεπτα ώστε να αναμειχθούν η κόνις και το ύδωρ. Ελέγξτε για να βεβαιωθείτε ότι η κόνις έχει αναμειχθεί. Το μείγμα θα πρέπει να φαίνεται θολό και χωρίς σβώλους.

Οδηγίες για χορήγηση

Βλ. Πίνακα 4 για δόση, όγκο και τύπο σύριγγας για τη συνταγογραφημένη δόση.

1. Μετρήστε τον όγκο της συνταγογραφημένης δόσης με την κατάλληλη σύριγγα που παρέχεται στο κιτ, και χορηγήστε τη δόση από στόματος εντός 30 λεπτών από την ανάμιξη. Απορρίψτε αν δεν χρησιμοποιηθεί εντός 30 λεπτών.

2. Δεν θα χρησιμοποιηθεί όλο το πόσιμο εναιώρημα στο κύπελλο ανάμιξης. Θα απομείνει κάποια ποσότητα στο κύπελλο ανάμιξης. Απορρίψτε οποιοδήποτε εναπομένον εναιώρημα. Πρέπει να παρασκευάζεται νέο εναιώρημα για κάθε χορήγηση του προϊόντος.

3. Το κύπελλο ανάμιξης και οι σύριγγες μπορούν να πλυθούν στο χέρι και να επαναχρησιμοποιηθούν.

Πίνακας 4: Δόσεις βάσει σωματικού βάρους και σχετικοί όγκοι της κόνις για πόσιμο εναιώρημα

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/15/991/004

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 23 Μαρτίου 2015 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 9 Ιανουαρίου 2020

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το προϊόν είναι διαθέσιμες στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.