Trixeo Aerosphere

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Trixeo Aerosphere 5 μικρογραμμάρια/7,2 μικρογραμμάρια/160 μικρογραμμάρια εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ένας ψεκασμός (εισπνεόμενη δόση, η οποία απελευθερώνεται από τη συσκευή χορήγησης) περιέχει 5 μικρογραμμάρια διυδρικής φουμαρικής φορμοτερόλης, βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο 9 μικρογραμμάρια ισοδύναμο με 7,2 μικρογραμμάρια γλυκοπυρρονίου και βουδεσονίδη 160 μικρογραμμάρια.

Αυτό αντιστοιχεί σε μετρούμενη δόση 5,3 μικρογραμμάρια διυδρικής φουμαρικής φορμοτερόλης, βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο 9,6 μικρογραμμάρια ισοδύναμο με 7,7 μικρογραμμάρια γλυκοπυρρονίου και βουδεσονίδη 170 μικρογραμμάρια.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση

Λευκό εναιώρημα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Trixeo Aerosphere ενδείκνυται ως θεραπεία συντήρησης σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), οι οποίοι δεν αντιμετωπίζονται επαρκώς με συνδυασμό εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς και β2-αγωνιστή μακράς δράσης ή με συνδυασμό β2- αγωνιστή μακράς δράσης και ανταγωνιστών των μουσκαρινικών υποδοχέων μακράς δράσης (για τις επιδράσεις στον έλεγχο των συμπτωμάτων και την πρόληψη των παροξύνσεων βλ. παράγραφο 5.1).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Η συνιστώμενη και μέγιστη δόση είναι δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως (δύο εισπνοές το πρωί και δύο εισπνοές το βράδυ).

Εάν παραληφθεί μια δόση, πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατό και η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί τη συνήθη ώρα. Δεν πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση για να αναπληρωθεί η δόση που ξεχάστηκε.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί στη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου που απαιτούν αιμοκάθαρση μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί στη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας κάτω των 18 ετών) για την ένδειξη της ΧΑΠ.

Τρόπος χορήγησης

Για χρήση δια εισπνοής.

Οδηγίες χρήσης

Για τη διασφάλιση της ορθής χορήγησης του φαρμακευτικού προϊόντος, πρέπει να επιδεικνύεται στον ασθενή ο σωστός τρόπος χρήσης της συσκευής εισπνοών από ιατρό ή άλλο επαγγελματία υγείας, ο οποίος πρέπει να ελέγχει επίσης τακτικά την επάρκεια της τεχνικής εισπνοής του ασθενούς. Ο ασθενής πρέπει να συμβουλεύεται να διαβάζει προσεκτικά το φύλλο οδηγιών χρήσης και να ακολουθεί τις οδηγίες όπως δίνονται στο Φύλλο Οδηγιών. Είναι σημαντικό οι ασθενείς να καθοδηγούνται να:

• Μη χρησιμοποιούν τη συσκευή εισπνοών, εάν η ξηραντική ουσία που βρίσκεται μέσα στη θήκη αλουμινίου έχει διαρρεύσει από τη συσκευασία της. Για καλύτερα αποτελέσματα, η συσκευή εισπνοών πρέπει να είναι σε θερμοκρασία δωματίου πριν τη χρήση.
• Ρυθμίζουν τη συσκευή εισπνοών ανακινώντας την καλά και ενεργοποιώντας την στον αέρα τέσσερις φορές πριν την πρώτη χρήση ή δύο φορές εάν η συσκευή εισπνοών δεν έχει χρησιμοποιηθεί για περισσότερο από επτά ημέρες, μετά από τον εβδομαδιαίο καθαρισμό με νερό ή εάν έχει πέσει κάτω.
• Ξεπλένουν το στόμα τους με νερό μετά την εισπνοή της δόσης, για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος άφθας του στοματοφάρυγγα. Να μην το καταπίνουν.

Με την ενεργοποίηση του Trixeo Aerosphere, ένας όγκος του εναιωρήματος εξέρχεται από τον περιέκτη υπό πίεση. Όταν ο ασθενής εισπνέει από το επιστόμιο ταυτόχρονα με την ενεργοποίηση της συσκευής εισπνοών, η ουσία εισέρχεται στους αεραγωγούς με τον εισπνεόμενο αέρα.

Οι ασθενείς που δυσκολεύονται να συντονίσουν την ενεργοποίηση με την εισπνοή μπορούν να χρησιμοποιήσουν το Trixeo Aerosphere με αεροθάλαμο, για να διασφαλίσουν την ορθή χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος. To Trixeo Aerosphere μπορεί να χρησιμοποιηθεί με συσκευές αεροθαλάμου συμπεριλαμβανομένης της Aerochamber Plus Flow-Vu (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όχι για χρήση σε οξείες καταστάσεις

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία οξέων επεισοδίων βρογχόσπασμου, δηλ. ως θεραπεία διάσωσης.

Παράδοξος βρογχόσπασμος

Η χορήγηση του συνδυασμού φορμοτερόλης/γλυκοπυρρονίου/βουδεσονίδης μπορεί να προκαλέσει παράδοξο βρογχόσπασμο με άμεσο συριγμό και δυσκολία στην αναπνοή μετά τη χορήγηση της δόσης, ο οποίος μπορεί να είναι απειλητικός για τη ζωή. Η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να διακόπτεται αμέσως, εάν εμφανιστεί παράδοξος βρογχόσπασμος. Ο ασθενής πρέπει να αξιολογηθεί και, αν κριθεί απαραίτητο, να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία.

Επιδείνωση της νόσου

Συνιστάται να μη διακόπτεται απότομα η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Εάν οι ασθενείς βρίσκουν τη θεραπεία αναποτελεσματική, πρέπει να συνεχίσουν τη θεραπεία, αλλά πρέπει να αναζητηθεί ιατρική φροντίδα. Η αυξημένη χρήση ανακουφιστικών βρογχοδιασταλτικών υποδεικνύει επιδείνωση της υποκείμενης κατάστασης και δικαιολογεί μια επαναξιολόγηση της θεραπείας. Αιφνίδια και προοδευτική επιδείνωση στα συμπτώματα της ΧΑΠ είναι δυνητικά απειλητική για τη ζωή και ο ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε επείγουσα ιατρική αξιολόγηση.

Καρδιαγγειακές επιδράσεις

Καρδιαγγειακές επιδράσεις, όπως καρδιακές αρρυθμίες, π.χ. κολπική μαρμαρυγή και ταχυκαρδία, μπορεί να παρατηρηθούν μετά τη χορήγηση ανταγωνιστών μουσκαρινικών υποδοχέων και συμπαθητικομιμητικών, συμπεριλαμβανομένων του γλυκοπυρρονίου και της φορμοτερόλης. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κλινικά σημαντική μη ελεγχόμενη και σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο, όπως ασταθής ισχαιμική καρδιοπάθεια, oξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιομυοπάθεια, καρδιακές αρρυθμίες και σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια.

Πρέπει επίσης να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με γνωστή ή πιθανολογούμενη παράταση του διαστήματος QTc (QTc >450 msec για τους άνδρες ή >470 msec για τις γυναίκες), είτε συγγενής είτε επαγόμενη από τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Συστηματικές επιδράσεις των κορτικοστεροειδών

Είναι πιθανό να εμφανιστούν συστηματικές επιδράσεις με οποιοδήποτε εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές, ειδικά σε υψηλές δόσεις που συνταγογραφούνται για παρατεταμένες περιόδους. Αυτές οι επιδράσεις είναι πολύ λιγότερο πιθανό να συμβούν με τη θεραπεία δια εισπνοής από ό,τι με από του στόματος κορτικοστεροειδή. Οι πιθανές συστηματικές επιδράσεις περιλαμβάνουν σύνδρομο Cushing, χαρακτηριστικά τύπου Cushing, καταστολή των επινεφριδίων, μείωση της οστικής πυκνότητας, καταρράκτη και γλαύκωμα. Οι πιθανές επιδράσεις στην πυκνότητα των οστών πρέπει να εξετάζονται ιδιαίτερα σε ασθενείς υπό υψηλές δόσεις για παρατεταμένες περιόδους που έχουν συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου για οστεοπόρωση.

Οπτικές διαταραχές

Ενδέχεται να αναφερθεί οπτική διαταραχή με τη συστηματική και τοπική χρήση κορτικοστεροειδών. Εάν ένας ασθενής παρουσιάζει συμπτώματα, όπως θολή όραση ή άλλες οπτικές διαταραχές, τότε πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής του ασθενούς σε οφθαλμίατρο για την αξιολόγηση των πιθανών αιτιών που ενδέχεται να περιλαμβάνουν καταρράκτη, γλαύκωμα ή σπάνιες ασθένειες, όπως κεντρική ορώδης χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια (ΚΟΧΑ), οι οποίες έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση συστηματικών και τοπικών κορτικοστεροειδών (βλ. παράγραφο 4.8).

Αλλαγή από την από του στόματος θεραπεία

Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στους ασθενείς που αλλάζουν από τα από του στόματος στεροειδή, καθώς ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο διαταραχής λειτουργίας των επινεφριδίων για αρκετό χρονικό διάστημα. Οι ασθενείς, για τους οποίους απαιτήθηκε θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδούς ή παρατεταμένη θεραπεία με την υψηλότερη συνιστώμενη δόση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών, ενδέχεται επίσης να διατρέχουν κίνδυνο. Οι ασθενείς αυτοί ενδέχεται να παρουσιάζουν σημεία και συμπτώματα ανεπάρκειας των επινεφριδίων όταν εκτίθενται σε έντονο στρες. Η πρόσθετη συστηματική κάλυψη με κορτικοστεροειδή πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη διάρκεια περιόδων στρες ή ελεγχόμενης χειρουργικής επέμβασης.

Πνευμονία σε ασθενείς με ΧΑΠ

Αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης της πνευμονίας, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας που απαιτεί νοσηλεία, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με ΧΑΠ που λαμβάνουν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις αυξημένου κινδύνου πνευμονίας με την αύξηση της δόσης στεροειδών, αλλά αυτό δεν έχει αποδειχθεί με βεβαιότητα σε όλες τις μελέτες.

Δεν υπάρχουν οριστικές κλινικές ενδείξεις για διαφορές εντός της κατηγορίας ως προς το μέγεθος του κινδύνου πνευμονίας μεταξύ προϊόντων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών.

Οι ιατροί πρέπει να παραμένουν σε εγρήγορση για πιθανή ανάπτυξη πνευμονίας σε ασθενείς με ΧΑΠ καθώς τα κλινικά χαρακτηριστικά αυτών των λοιμώξεων επικαλύπτονται με τα συμπτώματα των παροξύνσεων της ΧΑΠ. Οι παράγοντες κινδύνου για πνευμονία σε ασθενείς με ΧΑΠ περιλαμβάνουν το κάπνισμα, τη μεγαλύτερη ηλικία, το χαμηλό δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) και τη σοβαρή ΧΑΠ.

Υποκαλιαιμία

Δυνητικά σοβαρή υποκαλιαιμία μπορεί να προκύψει από τη θεραπεία με β2-αγωνιστή. Αυτό έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή στη σοβαρή ΧΑΠ, καθώς αυτή η επίδραση μπορεί να ενισχυθεί από την υποξία. Η υποκαλιαιμία μπορεί επίσης να ενισχυθεί από την ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορούν να επάγουν υποκαλιαιμία, όπως παράγωγα ξανθίνης, στεροειδή και διουρητικά (βλ. παράγραφο 4.5).

Υπεργλυκαιμία

Η εισπνοή υψηλών δόσεων β2-αδρενεργικών αγωνιστών μπορεί να προκαλέσει αύξηση της γλυκόζης πλάσματος. Επομένως, η γλυκόζη του αίματος πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας ακολουθώντας τις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες σε ασθενείς με διαβήτη.

Συνυπάρχουσες καταστάσεις

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με θυρεοτοξίκωση.

Αντιχολινεργική δράση

Λόγω της αντιχολινεργικής δράσης του, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με συμπτωματική υπερπλασία προστάτη, κατακράτηση ούρων ή γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά για τα σημεία και συμπτώματα του οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας και πρέπει να ενημερώνονται να διακόψουν τη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος και να επικοινωνήσουν με τον ιατρό τους αμέσως σε περίπτωση ανάπτυξης αυτών των σημείων ή συμπτωμάτων.

Δε συνιστάται η συγχορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αντιχολινεργικά (βλ. παράγραφο 4.5).

Νεφρική δυσλειτουργία

Καθώς το γλυκοπυρρόνιο απεκκρίνεται κυρίως από τους νεφρούς, οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), συμπεριλαμβανομένων εκείνων με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτούν αιμοκάθαρση, πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, ωστόσο το ενδεχόμενο για μεταβολικές αλληλεπιδράσεις θεωρείται ότι είναι χαμηλό με βάση τις in-vitro μελέτες (βλ. παράγραφο 5.2).

Η φορμοτερόλη δεν αναστέλλει τα ένζυμα του CYP450 σε θεραπευτικά σημαντικές συγκεντρώσεις (βλ. παράγραφο 5.2). Η βουδεσονίδη και το γλυκοπυρρόνιο δεν αναστέλλουν ή επάγουν τα ένζυμα του CYP450 σε θεραπευτικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Ο μεταβολισμός της βουδεσονίδης διαμεσολαβείται κυρίως μέσω του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 5.2). Η ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, αναστολείς HIV πρωτεάσης και προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη, αναμένεται να αυξήσει τον κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών και πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου των ανεπιθύμητων ενεργειών των συστηματικών κορτικοστεροειδών, στην οποία περίπτωση οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες των συστηματικών κορτικοστεροειδών. Αυτό έχει περιορισμένη κλινική σημασία για βραχυπρόθεσμη (1-2 εβδομάδες) θεραπεία.

Περιορισμένα δεδομένα σχετικά με αυτή την αλληλεπίδραση για υψηλή δόση εισπνεόμενης βουδεσονίδης υποδεικνύουν ότι μπορεί να εμφανιστούν σημαντικές αυξήσεις στα επίπεδα πλάσματος (κατά μέσο όρο τέσσερις φορές), εάν η ιτρακοναζόλη, 200 mg μία φορά την ημέρα, χορηγείται ταυτόχρονα με εισπνεόμενη βουδεσονίδη (εφάπαξ δόση των 1.000 μικρογραμμαρίων).

Δεδομένου ότι το γλυκοπυρρόνιο αποβάλλεται κυρίως μέσω της νεφρικής οδού, αλληλεπίδραση φαρμάκων θα μπορούσε δυνητικά να προκύψει με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τους μηχανισμούς νεφρικής απέκκρισης. In-vitro το γλυκοπυρρόνιο είναι ένα υπόστρωμα των μεταφορέων OCT2 και MATE1/2K στους νεφρούς. Η επίδραση της σιμετιδίνης, ενός αναστολέα ανιχνευτή των μεταφορέων OCT2 και MATE1, στη διάθεση του εισπνεόμενου γλυκοπυρρονίου έδειξε περιορισμένη αύξηση στη συνολική συστηματική έκθεση (AUC0-t) κατά 22% και ελαφρά μείωση στη νεφρική κάθαρση κατά 23% λόγω της συγχορήγησης σιμετιδίνης.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Άλλα αντιμουσκαρινικά και συμπαθομιμητικά

Η συγχορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αντιχολινεργικά και/ή β2-αδρενεργικούς αγωνιστές μακράς δράσης δεν έχει μελετηθεί και δεν συνιστάται, καθώς ενδέχεται να ενισχύσει τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες των εισπνεόμενων μουσκαρινικών ανταγωνιστών ή των β2-αδρενεργικών αγωνιστών (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.9).

Η ταυτόχρονη χρήση άλλων βήτα-αδρενεργικών φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να έχει δυνητικά αθροιστικές επιδράσεις· συνεπώς απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση άλλων βήτα-αδρενεργικών φαρμακευτικών προϊόντων ταυτόχρονα με φορμοτερόλη.

Επαγόμενη από φαρμακευτικό προϊόν υποκαλιαιμία

Η πιθανή αρχική υποκαλιαιμία μπορεί να ενισχυθεί από τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων των παραγώγων ξανθίνης, των στεροειδών και των μη καλιοσυντηρητικών διουρητικών (βλ. παράγραφο 4.4). Η υποκαλιαιμία μπορεί να αυξήσει την προδιάθεση για αρρυθμίες σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με γλυκοσίδες δακτυλίτιδας.

β-αδρενεργικοί αποκλειστές

Οι β-αδρενεργικοί αποκλειστές (συμπεριλαμβανομένων των οφθαλμικών σταγόνων) μπορούν να εξασθενίσουν ή να αναστείλουν τη δράση της φορμοτερόλης. Η ταυτόχρονη χρήση των β-αδρενεργικών αποκλειστών πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου. Εάν απαιτούνται β-αδρενεργικοί αποκλειστές, προτιμώνται οι καρδιοεκλεκτικοί β-αδρενεργικοί αποκλειστές.

Άλλες φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Η ταυτόχρονη θεραπεία με κινιδίνη, δισοπυραμίδη, προκαϊναμίδη, αντιισταμινικά, αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και φαινοθειαζίνες μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT και να αυξήσει τον κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών. Επιπλέον, η L-ντόπα, η L-θυροξίνη, η οξυτοκίνη και τα οινοπνευματώδη μπορεί να μειώσουν την καρδιακή ανοχή προς τα β2-συμπαθομιμητικά.

Η ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης, συμπεριλαμβανομένων φαρμακευτικών προϊόντων με παρόμοιες ιδιότητες όπως φουραζολιδόνη και προκαρβαζίνη, μπορεί να επισπεύσει υπερτασικές αντιδράσεις.

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αρρυθμιών σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αναισθησία με αλογονωμένους υδρογονάνθρακες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση βουδεσονίδης, γλυκοπυρρονίου και φορμοτερόλης σε έγκυο γυναίκα.

Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της εισπνεόμενης βουδεσονίδης σε περισσότερες από 2.500 εγκυμοσύνες δεν δείχνουν αυξημένο κίνδυνο τερατογένεσης σχετιζόμενο με τη βουδεσονίδη. Σε μελέτες εφάπαξ δόσης σε ανθρώπους βρέθηκε ότι πολύ μικρές ποσότητες γλυκοπυρρονίου πέρασαν τον φραγμό του πλακούντα.

Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με τη χρήση του προωθητικού HFO-1234ze(E) κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή της γαλουχίας στον άνθρωπο. Ωστόσο, μελέτες σχετικά με την επίδραση του HFO-1234ze(E) στην αναπαραγωγική λειτουργία και την εμβρυική ανάπτυξη σε ζώα δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας σε ζώα με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Η βουδεσονίδη έχει αποδειχθεί ότι επάγει εμβρυϊκή τοξικότητα σε αρουραίους και κουνέλια, μία επίδραση της κατηγορίας των γλυκοκορτικοειδών. Σε πολύ υψηλές δόσεις/επίπεδα συστηματικής έκθεσης, η φορμοτερόλη προκάλεσε απώλειες εμφύτευσης καθώς και μειώσεις στο βάρος κατά τη γέννηση και την πρώιμη μεταγεννητική επιβίωση, ενώ το γλυκοπυρρόνιο δεν είχε σημαντικές επιδράσεις στην αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).

Η χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε έγκυες γυναίκες πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος για τη μητέρα αντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Μια κλινική φαρμακολογική μελέτη έδειξε ότι η εισπνεόμενη βουδεσονίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Ωστόσο, η βουδεσονίδη δεν ανιχνεύθηκε σε δείγματα αίματος βρεφών που θηλάζουν. Με βάση τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους, η συγκέντρωση στο πλάσμα στο παιδί εκτιμάται ότι είναι μικρότερη από 0,17% της συγκέντρωσης στο πλάσμα της μητέρας. Συνεπώς, δεν αναμένονται επιδράσεις λόγω βουδεσονίδης σε παιδιά που θηλάζουν και των οποίων οι μητέρες λάμβαναν θεραπευτικές δόσεις αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος. Δεν είναι γνωστό εάν το γλυκοπυρρόνιο ή η φορμοτερόλη απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Έχουν αναφερθεί ενδείξεις μεταφοράς γλυκοπυρρονίου και φορμοτερόλης στο μητρικό γάλα αρουραίων.

Η χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε γυναίκες που θηλάζουν πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος για τη μητέρα είναι μεγαλύτερο από οποιονδήποτε πιθανό κίνδυνο για το παιδί.

Γονιμότητα

Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα μόνο σε επίπεδα δόσης υψηλότερα από τη μέγιστη έκθεση του ανθρώπου στη φορμοτερόλη (βλ. παράγραφο 5.3). Η βουδεσονίδη και το γλυκοπυρρόνιο μεμονωμένα δεν επέφεραν οποιεσδήποτε ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα σε αρουραίους. Δεν είναι πιθανό αυτό το φαρμακευτικό προϊόν χορηγούμενο στη συνιστώμενη δόση να επηρεάσει τη γονιμότητα στους ανθρώπους.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Trixeo Aerosphere δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, η ζάλη είναι μια όχι συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Το προφίλ ασφάλειας χαρακτηρίζεται από τις επιδράσεις της κατηγορίας των κορτικοστεροειδών, των αντιχολινεργικών και β2-αδρενεργικών που σχετίζονται με τα επιμέρους συστατικά του συνδυασμού. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στους ασθενείς που έλαβαν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν ήταν πνευμονία (4,6%), καντιντίαση του στόματος (3,0%), κεφαλαλγία (2,7%) και λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος (2,7%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα βασίζεται στην εμπειρία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε κλινικές δοκιμές και την εμπειρία με τα επιμέρους συστατικά.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες κατά συχνότητα και κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC)

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Πνευμονία

Η KRONOS ήταν μια μελέτη 24-εβδομάδων σε συνολικά 1.896 ασθενείς με μέτρια έως πολύ σοβαρή ΧΑΠ (μέσος μετά-βρογχοδιαστολή βίαια εκπνεόμενος όγκος στο πρώτο δευτερόλεπτο (FEV1) κατά τη διαλογή 50% του προβλεπόμενου, τυπική απόκλιση [SD] 14%), το 26% των οποίων είχαν εμφανίσει παρόξυνση της ΧΑΠ κατά το έτος πριν από την ένταξη στη μελέτη. Η επίπτωση των επιβεβαιωμένων συμβάντων πνευμονίας που αναφέρθηκαν έως τις 24 εβδομάδες ήταν 1,9% (12 ασθενείς) για το Trixeo Aerosphere (n=639), 1,6% (10 ασθενείς) για τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων διυδρικής φουμαρικής φορμοτερόλης/γλυκοπυρρονίου (FOR/GLY) 5/7,2 μικρογραμμάρια (n=625), 1,9% (6 ασθενείς) για τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων διυδρικής φουμαρικής φορμοτερόλης/βουδεσονίδης (FOR/BUD) 5/160 μικρογραμμάρια (n=314) και 1,3% (4 ασθενείς) για την ανοιχτής επισήμανσης συσκευή εισπνοών Turbuhaler διυδρικής φουμαρικής φορμοτερόλης/βουδεσονίδης (FOR/BUD) 6/200 μικρογραμμάρια (n=318).

Η ETHOS ήταν μια μελέτη 52-εβδομάδων σε συνολικά 8.529 ασθενείς (στον πληθυσμό ασφάλειας) με μέτρια έως πολύ σοβαρή ΧΑΠ και ιστορικό μέτριων ή σοβαρών παροξύνσεων εντός των προηγούμενων 12 μηνών (μέσος μετά-βρογχοδιαστολή FEV1 43% του προβλεπόμενου, SD 10%). Η επίπτωση της επιβεβαιωμένης πνευμονίας ήταν 4,2% (90 ασθενείς) για το Trixeo Aerosphere (n=2.144), 3,5% (75 ασθενείς) για τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων διυδρικής φουμαρικής φορμοτερόλης/γλυκοπυρρονίου/βουδεσονίδης (FOR/GLY/BUD MDI) 5/7,2/80 μικρογραμμάρια (n=2.124), 2,3% (48 άτομα) για τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων διυδρικής φουμαρικής φορμοτερόλης/γλυκοπυρρονίου (FOR/GLY MDI) 5/7,2 μικρογραμμάρια (n=2.125) και 4,5% (96 άτομα) για τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων διυδρικής φουμαρικής φορμοτερόλης/βουδεσονίδης (FOR/BUD MDI) 5/160 μικρογραμμάρια (n=2.136).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολικά αντιχολινεργικά και/ή β2-αδρενεργικά σημεία και συμπτώματα, τα πιο συχνά από τα οποία περιλαμβάνουν θαμπή όραση, ξηροστομία, ναυτία, μυϊκό σπασμό, τρόμο, κεφαλαλγία, αίσθημα παλμών και συστολική υπέρταση. Όταν χρησιμοποιείται χρόνια σε υπερβολικές δόσεις, μπορεί να εμφανιστούν συστηματικές επιδράσεις των γλυκοκορτικοστεροειδών.

Δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία για την υπερδοσολογία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά με την κατάλληλη παρακολούθηση ανάλογα με τις ανάγκες.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τις αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με αντιχολινεργικά συμπεριλαμβανομένων τριπλών συνδυασμών με κορτικοστεροειδή, κωδικός ATC: R03AL11

Μηχανισμός δράσης

Το Trixeo Aerosphere περιέχει βουδεσονίδη, ένα γλυκοκορτικοστεροειδές, και δύο βρογχοδιασταλτικά: το γλυκοπυρρόνιο, έναν μακράς δράσης ανταγωνιστή των μουσκαρινικών υποδοχέων (αντιχολινεργικό) και τη φορμοτερόλη, έναν μακράς δράσης β2-αδρενεργικό αγωνιστή.

Η βουδεσονίδη είναι ένα γλυκοκορτικοστεροειδές, το οποίο όταν εισπνέεται έχει ταχεία (εντός ωρών) και δοσοεξαρτώμενη αντιφλεγμονώδη δράση στους αεραγωγούς.

Το γλυκοπυρρόνιο είναι ένας μακράς δράσης ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων που συχνά αναφέρεται ως αντιχολινεργικό. Οι κύριοι στόχοι για τα αντιχολινεργικά φάρμακα είναι οι μουσκαρινικοί υποδοχείς που βρίσκονται στο αναπνευστικό σύστημα. Στους αεραγωγούς επιδεικνύει φαρμακολογικές επιδράσεις μέσω αναστολής του Μ3 υποδοχέα στις λείες μυϊκές ίνες, οδηγώντας σε βρογχοδιαστολή. Ο ανταγωνισμός είναι συναγωνιστικός και αναστρέψιμος. Η πρόληψη των βρογχοσυσπαστικών επιδράσεων που επάγονται από τη μεθυλοχολίνη και την ακετυλοχολίνη ήταν δοσο-εξαρτώμενη και διήρκεσε περισσότερο από 12 ώρες.

Η φορμοτερόλη είναι ένας εκλεκτικός β2-αδρενεργικός αγωνιστής που όταν εισπνέεται προκαλεί ταχεία και μακράς διάρκειας χάλαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων σε ασθενείς με αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών. Η βρογχοδιασταλτική επίδραση είναι δοσο-εξαρτώμενη, με έναρξη της δράση της εντός 1-3 λεπτών από την εισπνοή. Η διάρκεια της επίδρασης είναι τουλάχιστον 12 ώρες μετά από μία εφάπαξ δόση.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Trixeo Aerosphere αξιολογήθηκε σε ασθενείς με μέτρια έως πολύ σοβαρή ΧΑΠ σε δύο τυχαιοποιημένες δοκιμές παράλληλων ομάδων, την ETHOS και την KRONOS. Αμφότερες οι μελέτες ήταν πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές μελέτες. Οι ασθενείς ήταν συμπτωματικοί με βαθμολογία στην Εξέταση Αξιολόγησης της ΧΑΠ (CAT) ≥ 10, ενώ λάμβαναν δύο ή περισσότερες ημερήσιες θεραπείες συντήρησης για τουλάχιστον 6 εβδομάδες πριν από τη διαλογή.

H ETHOS ήταν μία δοκιμή 52-εβδομάδων (N=8.588 τυχαιοποιημένα άτομα, 60% άνδρες, μέση ηλικία 65 ετών), η οποία συνέκρινε δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως του Trixeo Aerosphere, της συσκευής εισπνοών σταθερών δόσεων διυδρικής φουμαρικής φορμοτερόλης/γλυκοπυρρονίου (FOR/GLY) 5/7,2 μικρογραμμάρια και της συσκευής εισπνοών σταθερών δόσεων διυδρικής φουμαρικής φορμοτερόλης/βουδεσονίδης (FOR/BUD) 5/160 μικρογραμμάρια. Οι ασθενείς είχαν μέτρια έως πολύ σοβαρή ΧΑΠ (FEV1 μετά από χορήγηση βρογχοδιασταλτικού ≥25% έως <65% του προβλεπόμενου) και έπρεπε να έχουν ιστορικό μιας ή περισσότερων μέτριων ή σοβαρών παροξύνσεων ΧΑΠ κατά το έτος πριν τη διαλογή. Το ποσοστό των ασθενών με μέτρια, σοβαρή και πολύ σοβαρή ΧΑΠ ήταν 29%, 61% και 11%, αντίστοιχα. Ο μέσος FEV1 κατά την έναρξη σε όλες τις ομάδες ήταν 1.021-1.066 ml και κατά τη διάρκεια της διαλογής το μέσο ποσοστό FEV1 μετά από χορήγηση βρογχοδιασταλτικού ήταν 43% του προβλεπόμενου και η μέση βαθμολογία CAT ήταν 19,6. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της δοκιμής ETHOS ήταν η συχνότητα των μέτριων ή σοβαρών παροξύνσεων ΧΑΠ κατά τη θεραπεία για το Trixeo Aerosphere σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/GLY και τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/BUD.

H KRONOS ήταν μία δοκιμή 24-εβδομάδων (N=1.902 τυχαιοποιημένα άτομα, 71% άνδρες, μέση ηλικία 65 ετών), η οποία συνέκρινε δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως του Trixeo Aerosphere, της συσκευής εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/GLY 5/7,2 μικρογραμμάρια, της συσκευής εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/BUD 5/160 μικρογραμμάρια και του δραστικού συγκριτικού παράγοντα διυδρική φουμαρική φορμοτερόλη/βουδεσονίδη σε συσκευή εισπνοών Turbuhaler (FOR/BUD TBH) 6/200 μικρογραμμάρια ανοιχτής επισήμανσης. Οι ασθενείς είχαν μέτρια έως πολύ σοβαρή ΧΑΠ (FEV1 μετά από χορήγηση βρογχοδιασταλτικού ≥25% έως <80% του προβλεπόμενου). Το ποσοστό των ασθενών με μέτρια, σοβαρή και πολύ σοβαρή ΧΑΠ ήταν 49%, 43% και 8%, αντίστοιχα. Ο μέσος FEV1 κατά την έναρξη σε όλες τις ομάδες ήταν 1.050-1.193 ml και κατά τη διάρκεια της διαλογής το μέσο ποσοστό FEV1 πριν από τη χορήγηση βρογχοδιασταλτικού ήταν 50% του προβλεπόμενου, πάνω από το 26% των ασθενών ανέφεραν ιστορικό μιας ή περισσότερων μέτριας ή σοβαρής παρόξυνσης ΧΑΠ κατά τον περασμένο χρόνο και η μέση βαθμολογία CAT ήταν 18,3. Υπήρξε μία επέκταση 28-εβδομάδων έως τις 52 εβδομάδες θεραπείας σε μία υποκατηγορία ασθενών. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της δοκιμής KRONOS ήταν η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη του FEV1 από 0-4 ώρες (FEV1 AUC0-4) κατά τη θεραπεία διάρκειας 24 εβδομάδων για το Trixeo Aerosphere σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/BUD και η μεταβολή από την έναρξη στον πρωινό FEV1 πριν τη χορήγηση της δόσης κατά τη θεραπεία διάρκειας 24 εβδομάδων για το Trixeo Aerosphere σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/GLY.

Κατά την ένταξη στη μελέτη, οι πιο συχνές θεραπείες συντήρησης για ΧΑΠ που αναφέρθηκαν στις μελέτες ETHOS και KRONOS ήταν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (ICS) + μακράς δράσης β2-αδρενεργικοί αγωνιστές (LABA) + μακράς δράσης ανταγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων (LAMA) (39%, 27% αντίστοιχα), ICS+LABA (31%, 38% αντίστοιχα) και LAMA+LABA (14%, 20% αντίστοιχα).

Επίδραση στις παροξύνσεις Μέτριες ή σοβαρές παροξύνσεις

Στη μελέτη ETHOS διάρκειας 52-εβδομάδων, το Trixeo Aerosphere μείωσε σημαντικά την ετήσια συχνότητα μέτριων/σοβαρών παροξύνσεων κατά τη θεραπεία κατά 24% (95% CI: 17, 31, p<0,0001) σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/GLY (συχνότητα, 1,08 έναντι 1,42 συμβάντων ανά ασθενή-έτος) και κατά 13% (95% CI: 5, 21, p=0,0027) σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/BUD (συχνότητα, 1,08 έναντι 1,24 συμβάντων ανά ασθενή-έτος).

Τα οφέλη που παρατηρήθηκαν στην ετησιοποιημένη συχνότητα μέτριων/σοβαρών παροξύνσεων ΧΑΠ σε διάρκεια 24 εβδομάδων στη μελέτη KRONOS ήταν γενικά συνεπή με εκείνα που παρατηρήθηκαν στη μελέτη ETHOS. Οι βελτιώσεις σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/GLY ήταν στατιστικά σημαντικές, ωστόσο οι βελτιώσεις σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/BUD και τη συσκευή εισπνοών Turbuhaler FOR/BUD δεν πέτυχαν στατιστική σημαντικότητα.

Σοβαρές παροξύνσεις (που οδηγούν σε νοσηλεία ή θάνατο)

Στη μελέτη ETHOS, το Trixeo Aerosphere μείωσε την ετήσια συχνότητα σοβαρών παροξύνσεων κατά τη θεραπεία κατά 16% (95% CI: -3, 31, p=0,0944) σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/GLY (συχνότητα, 0,13 έναντι 0,15 συμβάντων ανά ασθενή-έτος) και κατά 20% (95% CI: 3, 34, p=0,0221, δεν θεωρείται στατιστικά σημαντικό όταν γίνεται προσαρμογή για όλες τις πολλαπλές συγκρίσεις) σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/BUD (συχνότητα, 0,13 έναντι 0,16 συμβάντων ανά ασθενή-έτος).

Σε αμφότερες τις μελέτες παρατηρήθηκαν οφέλη επί των παροξύνσεων σε ασθενείς με μέτρια, σοβαρή και πολύ σοβαρή ΧΑΠ.

Επιδράσεις στην αναπνευστική λειτουργία

Στις μελέτες ETHOS και KRONOS, το Trixeo Aerosphere βελτίωσε την αναπνευστική λειτουργία (FEV1) κατά τη διάρκεια θεραπείας σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/GLY και με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/BUD (βλ. Πίνακα 2 για τη μελέτη ETHOS και Πίνακα 3 για τη μελέτη KRONOS). Υπήρχε μία παρατεταμένη επίδραση στη διάρκεια της περιόδου θεραπείας των 24-εβδομάδων σε αμφότερες τις μελέτες και στη διάρκεια των 52 εβδομάδων στη μελέτη ETHOS.

Πίνακας 2: Ανάλυση αναπνευστικής λειτουργίας – ETHOS (σπειρομετρική υπο-μελέτη)

# τιμή p μη προσαρμοσμένη για πολλαπλότητα σε σχεδιασμό ιεραρχικής δοκιμής LS = μέθοδος ελαχίστων τετραγώνων, SE = τυπικό σφάλμα, CI = διαστήματα εμπιστοσύνης, N = αριθμός στον πληθυσμό με Πρόθεση Θεραπείας

Πίνακας 3: Ανάλυση αναπνευστικής λειτουργίας – KRONOS

# τιμή p μη προσαρμοσμένη για πολλαπλότητα σε σχεδιασμό ιεραρχικής δοκιμής LS = μέθοδος ελαχίστων τετραγώνων, SE = τυπικό σφάλμα, CI = διαστήματα εμπιστοσύνης, N = αριθμός στον πληθυσμό με Πρόθεση Θεραπείας

Ανακούφιση από τα συμπτώματα

Στη μελέτη ETHOS, ο μέσος όρος βαθμολογιών της δύσπνοιας κατά την έναρξη κυμαινόταν από 5,8-5,9 σε όλες τις ομάδες θεραπείας. Το Trixeo Aerosphere βελτίωσε σημαντικά τη δύσπνοια (μετρήθηκε χρησιμοποιώντας την βαθμολογία του Transition Dyspnoea Index (TDI), Δείκτη μεταβατικής δύσπνοιας, σε διάρκεια 24 εβδομάδων) σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/GLY (0,40 μονάδες, 95% CI: 0,24, 0,55, p<0,0001) και σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/BUD (0,31 μονάδες, 95% CI: 0,15, 0,46, p<0,0001). Οι βελτιώσεις διατηρήθηκαν σε διάρκεια 52 εβδομάδων. Στη μελέτη KRONOS, ο μέσος όρος βαθμολογιών της δύσπνοιας κατά την έναρξη κυμαινόταν από 6,3-6,5 σε όλες τις ομάδες θεραπείας. Το Trixeo Aerosphere βελτίωσε σημαντικά τη δύσπνοια σε διάρκεια 24 εβδομάδων σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών Turbuhaler FOR/BUD (0,46 μονάδες, 95% CI: 0,16, 0,77, p=0,0031). Οι βελτιώσεις σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/GLY και τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/BUD δεν πέτυχαν στατιστική σημαντικότητα.

Σχετιζόμενη με την Υγεία Ποιότητα Ζωής

Στη μελέτη ETHOS, το Trixeo Aerosphere βελτίωσε την ειδική για τη νόσο κατάσταση υγείας (όπως εκτιμήθηκε από τη συνολική βαθμολογία του Αναπνευστικού Ερωτηματολογίου St. George [St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ]) σε διάρκεια 24 εβδομάδων σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/GLY (βελτίωση -1,62, 95% CI: -2,27, -0,97, p<0,0001) και σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/BUD (βελτίωση -1,38, 95% CI: -2,02, -0,73, p<0,0001). Οι βελτιώσεις διατηρήθηκαν σε διάρκεια 52 εβδομάδων. Στη μελέτη KRONOS, οι βελτιώσεις σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/GLY, τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/BUD και τη συσκευή εισπνοών Turbuhaler FOR/BUD δεν πέτυχαν στατιστική σημαντικότητα.

Χρήση θεραπείας διάσωσης

Στη μελέτη ETHOS, το Trixeo Aerosphere μείωσε σημαντικά τη χρήση θεραπείας διάσωσης κατά τη θεραπεία σε διάρκεια 24 εβδομάδων σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/GLY (διαφορά θεραπείας -0,51 ψεκασμοί/ημέρα, 95% CI: -0,68, -0,34; p<0,0001) και τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/BUD (διαφορά θεραπείας -0,37 ψεκασμοί/ημέρα, 95% CI: -0,54, -0,20; p<0,0001). Οι μειώσεις διατηρήθηκαν σε διάρκεια 52 εβδομάδων. Στη μελέτη KRONOS, οι διαφορές σε σύγκριση με τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/GLY, τη συσκευή εισπνοών σταθερών δόσεων FOR/BUD και τη συσκευή εισπνοών Turbuhaler FOR/BUD TBH δεν ήταν στατιστικά σημαντικές.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Trixeo Aerosphere σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη ΧΑΠ (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μετά την εισπνοή του συνδυασμού φορμοτερόλης, γλυκοπυρρονίου και βουδεσονίδης, η φαρμακοκινητική κάθε συστατικού ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε όταν κάθε δραστική ουσία χορηγήθηκε χωριστά.

Επίδραση ενός αεροθαλάμου

Η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος με τον αεροθάλαμο Aerochamber Plus Flow-Vu σε υγιείς εθελοντές δεν έδειξε αύξηση στη συνολική συστηματική έκθεση (όπως μετρήθηκε από την AUC0-t) στη βουδεσονίδη το γλυκοπυρρόνιο ή τη φορμοτερόλη. Παρατηρήθηκε μία αύξηση της Cmax με τη χρήση αεροθαλάμου για τη βουδεσονίδη, το γλυκοπυρρόνιο και τη φορμοτερόλη, κατά 27%, 88% και 50%, αντίστοιχα. Τα άτομα που είχαν χαμηλή έκθεση χωρίς αεροθάλαμο (πιθανώς λόγω κακής τεχνικής εισπνοής) είχαν μεγαλύτερη αύξηση στη συνολική συστηματική έκθεση όταν χρησιμοποιούσαν αεροθάλαμο.

Απορρόφηση

Βουδεσονίδη

Μετά τη χορήγηση δια εισπνοής αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε άτομα με ΧΑΠ, η Cmax της βουδεσονίδης ανέκυψε μέσα σε 20 έως 40 λεπτά. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από περίπου 1 ημέρα χορήγησης επαναλαμβανόμενων δόσεων αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος και ο βαθμός της έκθεσης είναι περίπου 1,3 φορές υψηλότερος από ότι μετά την πρώτη δόση.

Γλυκοπυρρόνιο

Μετά τη χορήγηση δια εισπνοής αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε άτομα με ΧΑΠ, η Cmax του γλυκοπυρρονίου ανέκυψε σε 6 λεπτά. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από περίπου 3 ημέρες χορήγησης επαναλαμβανόμενων δόσεων αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος και ο βαθμός της έκθεσης είναι περίπου 1,8 φορές υψηλότερος από ότι μετά την πρώτη δόση.

Φορμοτερόλη

Μετά τη χορήγηση δια εισπνοής αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε άτομα με ΧΑΠ, η Cmax της φορμοτερόλης ανέκυψε μέσα σε 40 έως 60 λεπτά. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από περίπου 2 ημέρες χορήγησης επαναλαμβανόμενων δόσεων αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος και ο βαθμός της έκθεσης είναι περίπου 1,4 φορές υψηλότερος από ότι μετά την πρώτη δόση.

Κατανομή

Βουδεσονίδη

Ο εκτιμώμενος φαινομενικός όγκος κατανομής της βουδεσονίδης στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 1.200 l, μέσω φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 90% για τη βουδεσονίδη.

Γλυκοπυρρόνιο

Ο εκτιμώμενος φαινομενικός όγκος κατανομής του γλυκοπυρρονίου στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 5.550 l, μέσω φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού. Σε εύρος συγκεντρώσεων 2-500 nmol/l, η σύνδεση του γλυκοπυρρονίου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κυμάνθηκε από 43% έως 54%.

Φορμοτερόλη

Ο εκτιμώμενος φαινομενικός όγκος κατανομής της φορμοτερόλης στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 2.400 l, μέσω φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού. Σε εύρος συγκεντρώσεων 10-500 nmol/l, η σύνδεση της φορμοτερόλης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κυμάνθηκε από 46% έως 58%.

Βιομετασχηματισμός

Βουδεσονίδη

Η βουδεσονίδη υφίσταται βιομετασχηματισμό εκτεταμένου βαθμού (περίπου 90%) κατά την πρώτη δίοδο από το ήπαρ σε μεταβολίτες χαμηλής δραστικότητας τύπου γλυκοκορτικοστεροειδών. Η δραστικότητα τύπου γλυκοκορτικοστεροειδών των κύριων μεταβολιτών, 6 β-υδροξυ-βουδεσονίδη και 16α-υδροξυ-πρεδνιζολόνη είναι μικρότερη από 1% αυτής της βουδεσονίδης.

Γλυκοπυρρόνιο

Με βάση τη βιβλιογραφία και μια in-vitro μελέτη ανθρώπινου ηπατοκυττάρου, ο μεταβολισμός παίζει μικρό ρόλο στη συνολική αποβολή του γλυκοπυρρονίου. Το CYP2D6 βρέθηκε ότι είναι το κυρίαρχο ένζυμο που εμπλέκεται στον μεταβολισμό του γλυκοπυρρονίου.

Φορμοτερόλη

Ο κύριος μεταβολισμός της φορμοτερόλης γίνεται μέσω άμεσης γλυκουρονιδίωσης και μέσω Ο-απομεθυλίωσης, ακολουθούμενες από σύζευξη με ανενεργούς μεταβολίτες. Οι δευτερεύουσες μεταβολικές οδοί περιλαμβάνουν αποφορμυλίωση και σύζευξη θειικού άλατος. Το CYP2D6 και το CYP2C έχουν αναγνωριστεί ως κυρίως υπεύθυνα για την Ο-απομεθυλίωση.

Αποβολή

Βουδεσονίδη

Η βουδεσονίδη αποβάλλεται μέσω μεταβολισμού που καταλύεται κυρίως από το ένζυμο CYP3A4. Οι μεταβολίτες της βουδεσονίδης απεκκρίνονται στα ούρα αυτούσιοι ή σε συζευγμένη μορφή. Μόνο αμελητέες ποσότητες αμετάβλητης βουδεσονίδης έχουν ανιχνευτεί στα ούρα. Ο αποτελεσματικός τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της βουδεσονίδης που προέκυψε μέσω φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού ήταν 5 ώρες.

Γλυκοπυρρόνιο

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μιας δόσης 0,2 mg ραδιοεπισημασμένου γλυκοπυρρονίου, το 85% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα 48 ώρες μετά τη δόση και μέρος της ραδιενέργειας ανακτήθηκε επίσης στη χολή. Ο αποτελεσματικός τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του γλυκοπυρρονίου που προέκυψε μέσω φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού ήταν 15 ώρες.

Φορμοτερόλη

Η απέκκριση της φορμοτερόλης μελετήθηκε σε έξι υγιή άτομα μετά από ταυτόχρονη χορήγηση ραδιοεπισημασμένης φορμοτερόλης μέσω της από στόματος και της ενδοφλέβιας οδού. Σε αυτή τη μελέτη, το 62% της σχετιζόμενης με το φάρμακο ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα, ενώ το 24% αποβλήθηκε στα κόπρανα. Ο αποτελεσματικός τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της φορμοτερόλης που προέκυψε μέσω φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού ήταν 10 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία, φύλο, φυλή/εθνικότητα και βάρος

Οι προσαρμογές της δόσης δεν είναι απαραίτητες με βάση την επίδραση της ηλικίας, του φύλου ή του βάρους στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της βουδεσονίδης, του γλυκοπυρρονίου και της φορμοτερόλης. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στην ολική συστηματική έκθεση (AUC) για όλες τις ενώσεις μεταξύ υγιών ατόμων ιαπωνικής, κινέζικης και δυτικής προέλευσης. Υπάρχουν ανεπαρκή φαρμακοκινητικά δεδομένα για άλλες εθνικότητες ή φυλές.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, επειδή αμφότερες η βουδεσονίδη και η φορμοτερόλη αποβάλλονται κατά κύριο λόγο μέσω ηπατικού μεταβολισμού, μπορεί να αναμένεται αυξημένη έκθεση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η κάθαρση του γλυκοπυρρονίου από τη συστηματική κυκλοφορία γίνεται κυρίως με νεφρική απέκκριση και η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται επομένως να επηρεάσει τη συστηματική έκθεση.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες εκτίμησης της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της βουδεσονίδης, του γλυκοπυρρονίου και της φορμοτερόλης.

Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην έκθεση σε βουδεσονίδη, γλυκοπυρρόνιο και φορμοτερόλη για περίοδο έως και 24 εβδομάδες εκτιμήθηκε σε μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) κυμάνθηκε από 31-192 ml/min, αντιπροσωπεύοντας ένα εύρος μέτριας έως απουσία νεφρικής δυσλειτουργίας. Η προσομοίωση της συστηματικής έκθεσης (AUC0-12) σε άτομα με ΧΑΠ με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 45 ml/min) υποδεικνύει μια κατά προσέγγιση 68% αύξηση για το γλυκοπυρρόνιο σε σύγκριση με τα άτομα με ΧΑΠ με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR > 90 ml/min). Η νεφρική λειτουργία διαπιστώθηκε ότι δεν επηρεάζει την έκθεση στη βουδεσονίδη ή τη φορμοτερόλη. Τα άτομα με ΧΑΠ με χαμηλό σωματικό βάρος και μέτρια-σοβαρή μειωμένη νεφρική λειτουργία μπορεί να έχουν περίπου διπλάσια συστηματική έκθεση στο γλυκοπυρρόνιο.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με τον συνδυασμό βουδεσονίδης, γλυκοπυρρονίου και φορμοτερόλης όσον αφορά τη γονοτοξικότητα, την ενδεχόμενη καρκινογόνο δράση και την τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα, τα γλυκοκορτικοστεροειδή, όπως η βουδεσονίδη, έδειξαν ότι προκαλούν δυσπλασίες (λυκόστομα, σκελετικές δυσπλασίες). Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτά των πειραμάτων σε ζώα δεν αφορούν τους ανθρώπους στις συνιστώμενες δόσεις (βλ. παράγραφο 4.6). Η βουδεσονίδη δεν κατέδειξε καρκινογόνο δυναμικό στους ποντικούς. Στους αρουραίους παρατηρήθηκε μια αυξημένη επίπτωση ηπατοκυτταρικών όγκων, η οποία θεωρήθηκε ότι είναι επίδραση της κατηγορίας φαρμάκων στους αρουραίους από τη μακροχρόνια έκθεση στα κορτικοστερoειδή.

Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με φορμοτερόλη έδειξαν ελαφρώς μειωμένη γονιμότητα στους αρσενικούς αρουραίους σε υψηλή συστηματική έκθεση και απώλεια εμφυτεύματος, καθώς και μειωμένη πρόωρη μεταγεννητική επιβίωση και μειωμένο βάρος γέννησης σε σημαντικά υψηλότερες συστηματικές εκθέσεις από αυτές που επιτεύχθηκαν κατά την κλινική χρήση. Παρατηρήθηκε μία μικρή αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης λειομυωμάτων μήτρας σε αρουραίους και ποντικούς στους οποίους χορηγήθηκε φορμοτερόλη, μια επίδραση που θεωρείται ότι είναι επίδραση της κατηγορίας φαρμάκων σε τρωκτικά μετά από μακροχρόνια έκθεση σε υψηλές δόσεις αγωνιστών β2-αδρενεργικών υποδοχέων.

Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με γλυκοπυρρόνιο έδειξαν μειωμένα βάρη εμβρύων αρουραίων και κουνελιών και παρατηρήθηκε χαμηλή πρόσληψη σωματικού βάρους σε απογόνους αρουραίων πριν τον απογαλακτισμό σε σημαντικά υψηλότερες συστηματικές εκθέσεις από αυτές που επιτεύχθηκαν κατά την κλινική χρήση. Δεν παρατηρήθηκε καμία ένδειξη καρκινογένεσης σε αρουραίους και ποντικούς.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

HFO-1234ze(E) 1,2-διστεαροϋλο-sn-γλυκερο-3-φωσφοχολίνη Ασβέστιο χλωριούχο

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

Να χρησιμοποιείται μέσα σε 3 μήνες από το άνοιγμα της θήκης.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C. Μην εκθέτετε σε θερμοκρασίες υψηλότερες των 50 °C. Μην τρυπάτε τον περιέκτη υπό πίεση. Φυλάσσετε σε ξηρό μέρος.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το Trixeo Aerosphere είναι μία υπό πίεση συσκευή εισπνοών μετρούμενων δόσεων που αποτελείται από ένα επικαλυμμένο δοχείο αλουμινίου, μια κίτρινη πλαστική συσκευή χορήγησης και ένα επιστόμιο με ένα προσαρμοσμένο γκρι κάλυμμα προστασίας από τη σκόνη και ένα δείκτη δόσης. Κάθε συσκευή εισπνοών συσκευάζεται μεμονωμένα σε θήκη αλουμινίου που περιέχει φακελίσκο με αποξηραντικό και συσκευάζεται μέσα σε κουτί.

Μέγεθος συσκευασίας του 1 περιέκτη των 120 ψεκασμών. Πολυσυσκευασίες των 360 (3 περιέκτες των 120) ψεκασμών.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. Ο περιέκτης υπό πίεση δεν πρέπει να είναι σπασμένος, τρυπημένος ή καμένος, ακόμα και αν φαίνεται άδειος.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Σουηδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/20/1498/002 120 ψεκασμοί EU/1/20/1498/003 360 ψεκασμοί (3 συσκευασίες των 120)

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 9 Δεκεμβρίου 2020 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 14 Αυγούστου 2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Trixeo Aerosphere 5 μικρογραμμάρια/14,4 μικρογραμμάρια/160 μικρογραμμάρια εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ένας ψεκασμός (εισπνεόμενη δόση, η οποία απελευθερώνεται από τη συσκευή χορήγησης) περιέχει 5 μικρογραμμάρια διυδρικής φουμαρικής φορμοτερόλης, βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο 18 μικρογραμμάρια ισοδύναμο με 14,4 μικρογραμμάρια γλυκοπυρρονίου και βουδεσονίδη 160 μικρογραμμάρια.

Αυτό αντιστοιχεί σε μετρούμενη δόση 5,3 μικρογραμμάρια διυδρικής φουμαρικής φορμοτερόλης, βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο 19,1 μικρογραμμάρια ισοδύναμο με 15,3 μικρογραμμάρια γλυκοπυρρονίου και βουδεσονίδη 170 μικρογραμμάρια.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση

Λευκό εναιώρημα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Trixeo Aerosphere ενδείκνυται ως θεραπεία συντήρησης του άσθματος σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς από έναν συνδυασμό μιας μέτριας δόσης εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς και ενός β2-αγωνιστή μακράς δράσης.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Η συνιστώμενη και μέγιστη δόση είναι δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως (δύο εισπνοές το πρωί και δύο εισπνοές το βράδυ).

Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να λαμβάνουν το Trixeo Aerosphere κάθε ημέρα ακόμα και όταν είναι ασυμπτωματικοί.

Εάν παραληφθεί μια δόση, πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατό και η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί τη συνήθη ώρα. Δεν πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση για να αναπληρωθεί η δόση που ξεχάστηκε.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί στη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου που απαιτούν αιμοκάθαρση μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί στη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη θεραπεία του άσθματος σε έφηβους ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Trixeo Aerosphere σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Για χρήση δια εισπνοής.

Οδηγίες χρήσης

Για τη διασφάλιση της ορθής χορήγησης του φαρμακευτικού προϊόντος, πρέπει να επιδεικνύεται στον ασθενή ο σωστός τρόπος χρήσης της συσκευής εισπνοών από ιατρό ή άλλο επαγγελματία υγείας, ο οποίος πρέπει να ελέγχει επίσης τακτικά την επάρκεια της τεχνικής εισπνοής του ασθενούς. Ο ασθενής πρέπει να συμβουλεύεται να διαβάζει προσεκτικά το φύλλο οδηγιών χρήσης και να ακολουθεί τις οδηγίες όπως δίνονται στο φύλλο οδηγιών. Είναι σημαντικό οι ασθενείς να καθοδηγούνται να:

• Μη χρησιμοποιούν τη συσκευή εισπνοών, εάν η ξηραντική ουσία που βρίσκεται μέσα στη θήκη αλουμινίου έχει διαρρεύσει από τη συσκευασία της. Για καλύτερα αποτελέσματα, η συσκευή εισπνοών πρέπει να είναι σε θερμοκρασία δωματίου πριν τη χρήση.
• Ρυθμίζουν τη συσκευή εισπνοών ανακινώντας την καλά και ενεργοποιώντας την στον αέρα τέσσερις φορές πριν την πρώτη χρήση ή δύο φορές εάν η συσκευή εισπνοών δεν έχει χρησιμοποιηθεί για περισσότερο από επτά ημέρες, μετά από τον εβδομαδιαίο καθαρισμό με νερό ή εάν έχει πέσει κάτω.
• Ξεπλένουν το στόμα τους με νερό μετά την εισπνοή της δόσης, για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος άφθας του στοματοφάρυγγα. Να μην το καταπίνουν.

Με την ενεργοποίηση του Trixeo Aerosphere, ένας όγκος του εναιωρήματος εξέρχεται από τον περιέκτη υπό πίεση. Όταν ο ασθενής εισπνέει από το επιστόμιο ταυτόχρονα με την ενεργοποίηση της συσκευής εισπνοών, η ουσία εισέρχεται στους αεραγωγούς με τον εισπνεόμενο αέρα.

Οι ασθενείς που δυσκολεύονται να συντονίσουν την ενεργοποίηση με την εισπνοή μπορούν να χρησιμοποιήσουν το Trixeo Aerosphere με αεροθάλαμο, για να διασφαλίσουν την ορθή χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος. To Trixeo Aerosphere μπορεί να χρησιμοποιηθεί με συσκευές αεροθαλάμου συμπεριλαμβανομένης της Aerochamber Plus Flow-Vu (βλ. παράγραφο 5.2).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Όχι για χρήση σε οξείες καταστάσεις

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία οξέων επεισοδίων βρογχόσπασμου, δηλ. ως θεραπεία διάσωσης.

Παράδοξος βρογχόσπασμος

Η χορήγηση του συνδυασμού φορμοτερόλης/γλυκοπυρρονίου/βουδεσονίδης μπορεί να προκαλέσει παράδοξο βρογχόσπασμο με άμεσο συριγμό και δυσκολία στην αναπνοή μετά τη χορήγηση της δόσης, ο οποίος μπορεί να είναι απειλητικός για τη ζωή. Η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να διακόπτεται αμέσως, εάν εμφανιστεί παράδοξος βρογχόσπασμος. Ο ασθενής πρέπει να αξιολογηθεί και, αν κριθεί απαραίτητο, να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία.

Επιδείνωση της νόσου

Συνιστάται να μη διακόπτεται απότομα η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Εάν οι ασθενείς βρίσκουν τη θεραπεία αναποτελεσματική, πρέπει να συνεχίσουν τη θεραπεία, αλλά πρέπει να αναζητηθεί ιατρική φροντίδα. Η αυξημένη χρήση ανακουφιστικών βρογχοδιασταλτικών υποδεικνύει επιδείνωση της υποκείμενης κατάστασης και δικαιολογεί μια επαναξιολόγηση της θεραπείας. Αιφνίδια και προοδευτική επιδείνωση στα συμπτώματα του άσθματος είναι δυνητικά απειλητική για τη ζωή και ο ασθενής πρέπει να υποβληθεί σε επείγουσα ιατρική αξιολόγηση.

Καρδιαγγειακές επιδράσεις

Καρδιαγγειακές επιδράσεις, όπως καρδιακές αρρυθμίες, π.χ. κολπική μαρμαρυγή και ταχυκαρδία, μπορεί να παρατηρηθούν μετά τη χορήγηση ανταγωνιστών μουσκαρινικών υποδοχέων και συμπαθητικομιμητικών, συμπεριλαμβανομένων του γλυκοπυρρονίου και της φορμοτερόλης. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κλινικά σημαντική μη ελεγχόμενη και σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο, όπως ασταθής ισχαιμική καρδιοπάθεια, oξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιομυοπάθεια, καρδιακές αρρυθμίες και σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια.

Πρέπει επίσης να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με γνωστή ή πιθανολογούμενη παράταση του διαστήματος QTc (QTc >450 msec για τους άνδρες ή >470 msec για τις γυναίκες), είτε συγγενής είτε επαγόμενη από τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Συστηματικές επιδράσεις των κορτικοστεροειδών

Είναι πιθανό να εμφανιστούν συστηματικές επιδράσεις με οποιοδήποτε εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές, ειδικά σε υψηλές δόσεις που συνταγογραφούνται για παρατεταμένες περιόδους. Αυτές οι επιδράσεις είναι πολύ λιγότερο πιθανό να συμβούν με τη θεραπεία δια εισπνοής από ό,τι με από του στόματος κορτικοστεροειδή. Οι πιθανές συστηματικές επιδράσεις περιλαμβάνουν σύνδρομο Cushing, χαρακτηριστικά τύπου Cushing, καταστολή των επινεφριδίων, μείωση της οστικής πυκνότητας, καταρράκτη και γλαύκωμα. Οι πιθανές επιδράσεις στην πυκνότητα των οστών πρέπει να εξετάζονται ιδιαίτερα σε ασθενείς υπό υψηλές δόσεις για παρατεταμένες περιόδους που έχουν συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου για οστεοπόρωση.

Οπτικές διαταραχές

Ενδέχεται να αναφερθεί οπτική διαταραχή με τη συστηματική και τοπική χρήση κορτικοστεροειδών. Εάν ένας ασθενής παρουσιάζει συμπτώματα, όπως θολή όραση ή άλλες οπτικές διαταραχές, τότε πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής του ασθενούς σε οφθαλμίατρο για την αξιολόγηση των πιθανών αιτιών που ενδέχεται να περιλαμβάνουν καταρράκτη, γλαύκωμα ή σπάνιες ασθένειες, όπως κεντρική ορώδης χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια (ΚΟΧΑ), οι οποίες έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση συστηματικών και τοπικών κορτικοστεροειδών (βλ. παράγραφο 4.8).

Αλλαγή από την από του στόματος θεραπεία

Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στους ασθενείς που αλλάζουν από τα από του στόματος στεροειδή, καθώς ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο διαταραχής λειτουργίας των επινεφριδίων για αρκετό χρονικό διάστημα. Οι ασθενείς, για τους οποίους απαιτήθηκε θεραπεία με υψηλή δόση κορτικοστεροειδούς ή παρατεταμένη θεραπεία με την υψηλότερη συνιστώμενη δόση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών, ενδέχεται επίσης να διατρέχουν κίνδυνο. Οι ασθενείς αυτοί ενδέχεται να παρουσιάζουν σημεία και συμπτώματα ανεπάρκειας των επινεφριδίων όταν εκτίθενται σε έντονο στρες. Η πρόσθετη συστηματική κάλυψη με κορτικοστεροειδή πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη διάρκεια περιόδων στρες ή ελεγχόμενης χειρουργικής επέμβασης.

Υποκαλιαιμία

Δυνητικά σοβαρή υποκαλιαιμία μπορεί να προκύψει από τη θεραπεία με β2 -αγωνιστή. Αυτό έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με βαριάς μορφής άσθμα, καθώς αυτή η επίδραση μπορεί να ενισχυθεί από την υποξία. Η υποκαλιαιμία μπορεί επίσης να ενισχυθεί από την ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορούν να επάγουν υποκαλιαιμία, όπως παράγωγα ξανθίνης, στεροειδή και διουρητικά (βλ. παράγραφο 4.5).

Υπεργλυκαιμία

Η εισπνοή υψηλών δόσεων β2-αδρενεργικών αγωνιστών μπορεί να προκαλέσει αύξηση της γλυκόζης πλάσματος. Επομένως, η γλυκόζη του αίματος πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας ακολουθώντας τις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες σε ασθενείς με διαβήτη.

Συνυπάρχουσες καταστάσεις

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με θυρεοτοξίκωση.

Αντιχολινεργική δράση

Λόγω της αντιχολινεργικής δράσης του, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με συμπτωματική υπερπλασία προστάτη, κατακράτηση ούρων ή γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά για τα σημεία και συμπτώματα του οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας και πρέπει να ενημερώνονται να διακόψουν τη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος και να επικοινωνήσουν με τον ιατρό τους αμέσως σε περίπτωση ανάπτυξης αυτών των σημείων ή συμπτωμάτων.

Δε συνιστάται η συγχορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αντιχολινεργικά (βλ. παράγραφο 4.5).

Νεφρική δυσλειτουργία

Καθώς το γλυκοπυρρόνιο απεκκρίνεται κυρίως από τους νεφρούς, οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), συμπεριλαμβανομένων εκείνων με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτούν αιμοκάθαρση, πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Συνιστάται να παρακολουθείται τακτικά το ύψος παιδιών που λαμβάνουν παρατεταμένη θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή. Αν η ανάπτυξη επιβραδυνθεί, η αγωγή πρέπει να επαναξιολογηθεί με στόχο τη μείωση της δόσης του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς στη χαμηλότερη δόση στην οποία διατηρείται ο αποτελεσματικός έλεγχος του άσθματος, αν είναι δυνατόν. Τα οφέλη της αγωγής με κορτικοστεροειδές και οι πιθανοί κίνδυνοι από την καταστολή της ανάπτυξης πρέπει να σταθμίζονται προσεκτικά. Επιπλέον, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο παραπομπής του ασθενούς σε έναν παιδοπνευμονολόγο.

Περιορισμένα δεδομένα από μακροχρόνιες μελέτες υποδεικνύουν ότι τα περισσότερα παιδιά και έφηβοι που λαμβάνουν θεραπεία με εισπνεόμενη βουδεσονίδη θα επιτύχουν τελικά το αναμενόμενο ύψος τους ως ενήλικες. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί μία αρχική μικρή αλλά παροδική μείωση στην ανάπτυξη (περίπου 1 cm). Αυτό συμβαίνει γενικά μέσα στο πρώτο έτος της θεραπείας.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, ωστόσο το ενδεχόμενο για μεταβολικές αλληλεπιδράσεις θεωρείται ότι είναι χαμηλό με βάση τις in-vitro μελέτες (βλ. παράγραφο 5.2).

Η φορμοτερόλη δεν αναστέλλει τα ένζυμα του CYP450 σε θεραπευτικά σημαντικές συγκεντρώσεις (βλ. παράγραφο 5.2). Η βουδεσονίδη και το γλυκοπυρρόνιο δεν αναστέλλουν ή επάγουν τα ένζυμα του CYP450 σε θεραπευτικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Ο μεταβολισμός της βουδεσονίδης διαμεσολαβείται κυρίως μέσω του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 5.2). Η ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, αναστολείς HIV πρωτεάσης και προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη, αναμένεται να αυξήσει τον κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών και πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το όφελος υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου των ανεπιθύμητων ενεργειών των συστηματικών κορτικοστεροειδών, στην οποία περίπτωση οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες των συστηματικών κορτικοστεροειδών. Αυτό έχει περιορισμένη κλινική σημασία για βραχυπρόθεσμη (1-2 εβδομάδες) θεραπεία.

Περιορισμένα δεδομένα σχετικά με αυτή την αλληλεπίδραση για υψηλή δόση εισπνεόμενης βουδεσονίδης υποδεικνύουν ότι μπορεί να εμφανιστούν σημαντικές αυξήσεις στα επίπεδα πλάσματος (κατά μέσο όρο τέσσερις φορές), εάν η ιτρακοναζόλη, 200 mg μία φορά την ημέρα, χορηγείται ταυτόχρονα με εισπνεόμενη βουδεσονίδη (εφάπαξ δόση των 1.000 μικρογραμμαρίων).

Δεδομένου ότι το γλυκοπυρρόνιο αποβάλλεται κυρίως μέσω της νεφρικής οδού, αλληλεπίδραση φαρμάκων θα μπορούσε δυνητικά να προκύψει με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τους μηχανισμούς νεφρικής απέκκρισης. In-vitro το γλυκοπυρρόνιο είναι ένα υπόστρωμα των μεταφορέων OCT2 και MATE1/2K στους νεφρούς. Η επίδραση της σιμετιδίνης, ενός αναστολέα ανιχνευτή των μεταφορέων OCT2 και MATE1, στη διάθεση του εισπνεόμενου γλυκοπυρρονίου έδειξε περιορισμένη αύξηση στη συνολική συστηματική έκθεση (AUC0-t) κατά 22% και ελαφρά μείωση στη νεφρική κάθαρση κατά 23% λόγω της συγχορήγησης σιμετιδίνης.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Άλλα αντιμουσκαρινικά και συμπαθομιμητικά

Η συγχορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αντιχολινεργικά και/ή β2-αδρενεργικούς αγωνιστές μακράς δράσης δεν έχει μελετηθεί και δεν συνιστάται, καθώς ενδέχεται να ενισχύσει τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες των εισπνεόμενων μουσκαρινικών ανταγωνιστών ή των β2-αδρενεργικών αγωνιστών (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.9).

Η ταυτόχρονη χρήση άλλων βήτα-αδρενεργικών φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να έχει δυνητικά αθροιστικές επιδράσεις· συνεπώς απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση άλλων βήτα-αδρενεργικών φαρμακευτικών προϊόντων ταυτόχρονα με φορμοτερόλη.

Επαγόμενη από φαρμακευτικό προϊόν υποκαλιαιμία

Η πιθανή αρχική υποκαλιαιμία μπορεί να ενισχυθεί από τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων των παραγώγων ξανθίνης, των στεροειδών και των μη καλιοσυντηρητικών διουρητικών (βλ. παράγραφο 4.4). Η υποκαλιαιμία μπορεί να αυξήσει την προδιάθεση για αρρυθμίες σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με γλυκοσίδες δακτυλίτιδας.

β-αδρενεργικοί αποκλειστές

Οι β-αδρενεργικοί αποκλειστές (συμπεριλαμβανομένων των οφθαλμικών σταγόνων) μπορούν να εξασθενίσουν ή να αναστείλουν τη δράση της φορμοτερόλης. Η ταυτόχρονη χρήση των β-αδρενεργικών αποκλειστών πρέπει να αποφεύγεται, εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου. Εάν απαιτούνται β-αδρενεργικοί αποκλειστές, προτιμώνται οι καρδιοεκλεκτικοί β-αδρενεργικοί αποκλειστές.

Άλλες φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Η ταυτόχρονη θεραπεία με κινιδίνη, δισοπυραμίδη, προκαϊναμίδη, αντιισταμινικά, αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και φαινοθειαζίνες μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT και να αυξήσει τον κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών. Επιπλέον, η L-ντόπα, η L-θυροξίνη, η οξυτοκίνη και τα οινοπνευματώδη μπορεί να μειώσουν την καρδιακή ανοχή προς τα β2-συμπαθομιμητικά.

Η ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης, συμπεριλαμβανομένων φαρμακευτικών προϊόντων με παρόμοιες ιδιότητες όπως φουραζολιδόνη και προκαρβαζίνη, μπορεί να επισπεύσει υπερτασικές αντιδράσεις.

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αρρυθμιών σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αναισθησία με αλογονωμένους υδρογονάνθρακες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση βουδεσονίδης, γλυκοπυρρονίου και φορμοτερόλης σε έγκυο γυναίκα.

Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της εισπνεόμενης βουδεσονίδης σε περισσότερες από 2.500 εγκυμοσύνες δεν δείχνουν αυξημένο κίνδυνο τερατογένεσης σχετιζόμενο με τη βουδεσονίδη. Σε μελέτες εφάπαξ δόσης σε ανθρώπους βρέθηκε ότι πολύ μικρές ποσότητες γλυκοπυρρονίου πέρασαν τον φραγμό του πλακούντα.

Δεν υπάρχει εμπειρία ή στοιχεία για ζητήματα ασφαλείας σχετικά με τη χρήση του προωθητικού νορφλουρανίου (HFΑ-134a) κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή της γαλουχίας στον άνθρωπο. Ωστόσο, μελέτες σχετικά με την επίδραση του HFA-134a στην αναπαραγωγική λειτουργία και την εμβρυική ανάπτυξη σε ζώα δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας σε ζώα με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Η βουδεσονίδη έχει αποδειχθεί ότι επάγει εμβρυϊκή τοξικότητα σε αρουραίους και κουνέλια, μία επίδραση της κατηγορίας των γλυκοκορτικοειδών. Σε πολύ υψηλές δόσεις/επίπεδα συστηματικής έκθεσης, η φορμοτερόλη προκάλεσε απώλειες εμφύτευσης καθώς και μειώσεις στο βάρος κατά τη γέννηση και την πρώιμη μεταγεννητική επιβίωση, ενώ το γλυκοπυρρόνιο δεν είχε σημαντικές επιδράσεις στην αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).

Η χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε έγκυες γυναίκες πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος για τη μητέρα αντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Μια κλινική φαρμακολογική μελέτη έδειξε ότι η εισπνεόμενη βουδεσονίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Ωστόσο, η βουδεσονίδη δεν ανιχνεύθηκε σε δείγματα αίματος βρεφών που θηλάζουν. Με βάση τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους, η συγκέντρωση στο πλάσμα στο παιδί εκτιμάται ότι είναι μικρότερη από 0,17% της συγκέντρωσης στο πλάσμα της μητέρας. Συνεπώς, δεν αναμένονται επιδράσεις λόγω βουδεσονίδης σε παιδιά που θηλάζουν και των οποίων οι μητέρες λάμβαναν θεραπευτικές δόσεις αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος. Δεν είναι γνωστό εάν το γλυκοπυρρόνιο ή η φορμοτερόλη απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Έχουν αναφερθεί ενδείξεις μεταφοράς γλυκοπυρρονίου και φορμοτερόλης στο μητρικό γάλα αρουραίων.

Η χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε γυναίκες που θηλάζουν πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος για τη μητέρα είναι μεγαλύτερο από οποιονδήποτε πιθανό κίνδυνο για το παιδί.

Γονιμότητα

Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα μόνο σε επίπεδα δόσης υψηλότερα από τη μέγιστη έκθεση του ανθρώπου στη φορμοτερόλη (βλ. παράγραφο 5.3). Η βουδεσονίδη και το γλυκοπυρρόνιο μεμονωμένα δεν επέφεραν οποιεσδήποτε ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα σε αρουραίους. Δεν είναι πιθανό αυτό το φαρμακευτικό προϊόν χορηγούμενο στη συνιστώμενη δόση να επηρεάσει τη γονιμότητα στους ανθρώπους.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Trixeo Aerosphere δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, η ζάλη είναι μια όχι συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Το προφίλ ασφάλειας χαρακτηρίζεται από τις επιδράσεις της κατηγορίας των κορτικοστεροειδών, των αντιχολινεργικών και β2-αδρενεργικών που σχετίζονται με τα επιμέρους συστατικά του συνδυασμού. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στους ασθενείς με άσθμα ήταν κεφαλαλγία (2,2%), δυσφωνία (1,9%) και λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος (1,0%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα βασίζεται στην εμπειρία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε κλινικές δοκιμές και την εμπειρία με τα επιμέρους συστατικά.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες κατά συχνότητα και κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC)

Παιδιατρικός πληθυσμός

Συνολικά 128 έφηβοι ηλικίας 12 έως <18 ετών με μη ελεγχόμενο άσθμα εντάχθηκαν σε δύο δοκιμές διάρκειας 24 έως 52 εβδομάδων, τις KALOS και LOGOS, σε όλα τα σκέλη θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1). Το προφίλ ασφαλείας στους εφήβους ήταν παρόμοιο με αυτό του συνολικού πληθυσμού της μελέτης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολικά αντιχολινεργικά και/ή β2-αδρενεργικά σημεία και συμπτώματα, τα πιο συχνά από τα οποία περιλαμβάνουν θαμπή όραση, ξηροστομία, ναυτία, μυϊκό σπασμό, τρόμο, κεφαλαλγία, αίσθημα παλμών και συστολική υπέρταση. Όταν χρησιμοποιείται χρόνια σε υπερβολικές δόσεις, μπορεί να εμφανιστούν συστηματικές επιδράσεις των γλυκοκορτικοστεροειδών.

Δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία για την υπερδοσολογία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά με την κατάλληλη παρακολούθηση ανάλογα με τις ανάγκες.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τις αποφρακτικές παθήσεις των αεροφόρων οδών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με αντιχολινεργικά συμπεριλαμβανομένων τριπλών συνδυασμών με κορτικοστεροειδή, κωδικός ATC: R03AL11

Μηχανισμός δράσης

Το Trixeo Aerosphere περιέχει βουδεσονίδη, ένα γλυκοκορτικοστεροειδές, και δύο βρογχοδιασταλτικά: το γλυκοπυρρόνιο, έναν μακράς δράσης ανταγωνιστή των μουσκαρινικών υποδοχέων (αντιχολινεργικό) και τη φορμοτερόλη, έναν μακράς δράσης β2-αδρενεργικό αγωνιστή.

Η βουδεσονίδη είναι ένα γλυκοκορτικοστεροειδές, το οποίο όταν εισπνέεται έχει ταχεία (εντός ωρών) και δοσοεξαρτώμενη αντιφλεγμονώδη δράση στους αεραγωγούς.

Το γλυκοπυρρόνιο είναι ένας μακράς δράσης ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων που συχνά αναφέρεται ως αντιχολινεργικό. Οι κύριοι στόχοι για τα αντιχολινεργικά φάρμακα είναι οι μουσκαρινικοί υποδοχείς που βρίσκονται στο αναπνευστικό σύστημα. Στους αεραγωγούς επιδεικνύει φαρμακολογικές επιδράσεις μέσω αναστολής του Μ3 υποδοχέα στις λείες μυϊκές ίνες, οδηγώντας σε βρογχοδιαστολή. Ο ανταγωνισμός είναι συναγωνιστικός και αναστρέψιμος. Η πρόληψη των βρογχοσυσπαστικών επιδράσεων που επάγονται από τη μεθυλοχολίνη και την ακετυλοχολίνη ήταν δοσο-εξαρτώμενη και διήρκεσε περισσότερο από 12 ώρες.

Η φορμοτερόλη είναι ένας εκλεκτικός β2-αδρενεργικός αγωνιστής που όταν εισπνέεται προκαλεί ταχεία και μακράς διάρκειας χάλαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων σε ασθενείς με αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών. Η βρογχοδιασταλτική επίδραση είναι δοσο-εξαρτώμενη, με έναρξη της δράση της εντός 1-3 λεπτών από την εισπνοή. Η διάρκεια της επίδρασης είναι τουλάχιστον 12 ώρες μετά από μία εφάπαξ δόση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε δύο μελέτες Φάσης III, διάρκειας 24 έως 52 εβδομάδων (KALOS και LOGOS), όλα τα σκέλη θεραπείας επέδειξαν ταχεία έναρξη της δράσης, όπως αποδείχθηκε από τις βελτιώσεις του FEV1 στα 5 λεπτά την ημέρα 1 σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Για το Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 μικρογραμμάρια, η μέση μεταβολή από την αρχική τιμή εντός της ομάδας ήταν 161 ml (95% CI: 145, 177) και 180 ml (95% CI: 162, 197) στις μελέτες KALOS και LOGOS αντίστοιχα.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Trixeo Aerosphere αξιολογήθηκε σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με μη επαρκώς ελεγχόμενο άσθμα σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, παράλληλων ομάδων δοκιμές, τις KALOS και LOGOS.

Οι KALOS και LOGOS ήταν δύο δοκιμές διάρκειας 24 έως 52 εβδομάδων (KALOS: 2.144 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία· 65% γυναίκες, μέση ηλικία 52 [εύρος: 12 έως 80 έτη], 24% ηλικίας 65 ετών και άνω· και LOGOS: 2.167 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία· 61% γυναίκες, μέση ηλικία 52 [εύρος: 12 έως 80 έτη], 19% ηλικίας 65 ετών και άνω) οι οποίες περιλάμβαναν τέσσερα σκέλη θεραπείας συγκρίνοντας δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως του Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 μικρογραμμάρια, του Trixeo Aerosphere 5/7,2/160 μικρογραμμάρια, του εισπνεόμενου με δοσομετρική συσκευή διυδρική φουμαρική φορμοτερόλη/βουδεσονίδη (FOR/BUD MDI) 5/160 μικρογραμμάρια και του FOR/BUD MDI 4,5/160 μικρογραμμάρια. Πριν την τυχαιοποίηση, οι ασθενείς έλαβαν FOR/BUD MDI 5/160 μικρογραμμάρια, δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως κατά την περίοδο εισαγωγής διάρκειας 4 εβδομάδων και στις δύο δοκιμές. Για το FOR/BUD MDI 5/160 μικρογραμμάρια χρησιμοποιήθηκε η ίδια συσκευή εισπνοής και η ίδια ιδιόκτητη πλατφόρμα χορήγησης Aerosphere με το Trixeo Aerosphere.

Αμφότερες οι δοκιμές διεξήχθησαν σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με άσθμα οι οποίοι εξακολουθούν να παρουσιάζουν συμπτώματα και δεν ελέγχονται επαρκώς, όπως καταδεικνύεται από συνολική βαθμολογία ≥1,5 στο Ερωτηματολόγιο Ελέγχου Άσθματος (ACQ)-7 παρά τη λήψη θεραπείας με μεσαία ή υψηλή δόση εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS)/ μακράς δράσης β2-αδρενεργικούς αγωνιστές (LABA) και προ-βρογχοδιαστολής FEV1 <80% της προβλεπόμενης φυσιολογικής τιμής για τους συμμετέχοντες ηλικίας ≥18 ετών ή <90% της προβλεπόμενης φυσιολογικής τιμής για τους συμμετέχοντες ηλικίας 12 έως <18 ετών.

Οι ασθενείς στη μελέτη KALOS είχαν διάμεση διάρκεια άσθματος 16 έτη (εύρος: 1-74), μέσο ποσοστό προβλεπόμενου FEV₁ προ βρογχοδιαστολής κατά την έναρξη 59% (τυπική απόκλιση [SD] 12%), και μέση βαθμολογία ACQ-5 κατά την έναρξη 2,49 (SD 0,66). Κατά το προηγούμενο έτος, το 33% των ασθενών είχε 0 σοβαρές παροξύνσεις, το 46% των ασθενών είχε 1 σοβαρή παρόξυνση και το 21% των ασθενών είχε ≥2 σοβαρές παροξύνσεις. Κατά την ένταξη στη μελέτη, το 57% των ασθενών λάμβαναν μέτρια δόση ICS σε συνδυασμό με έναν LABA και το 43% των ασθενών λάμβαναν υψηλή δόση ICS σε συνδυασμό με έναν LABA.

Οι ασθενείς στη μελέτη LOGOS είχαν διάμεση διάρκεια άσθματος 15 έτη (εύρος: 1-76), μέσο ποσοστό προβλεπόμενου FEV₁ προ βρογχοδιαστολής κατά την έναρξη 59% (SD 13%) και μέση βαθμολογία ACQ-5 κατά την έναρξη 2,49 (SD 0,66). Κατά το προηγούμενο έτος, το 51% των ασθενών είχε 0 σοβαρές παροξύνσεις, το 40% των ασθενών είχε 1 σοβαρή παρόξυνση και το 9% των ασθενών είχε ≥2 σοβαρές παροξύνσεις. Κατά την ένταξη στη μελέτη, το 73% των ασθενών λάμβαναν μέτρια δόση ICS σε συνδυασμό με έναν LABA και το 26% των ασθενών λάμβαναν υψηλή δόση ICS σε συνδυασμό με έναν LABA.

Στον συνδυασμένο πληθυσμό των μελετών KALOS και LOGOS, κατά το προηγούμενο έτος, το 42% των ασθενών είχε 0 σοβαρές παροξύνσεις, το 43% των ασθενών είχε 1 σοβαρή παρόξυνση, και το 15% των ασθενών είχε ≥2 σοβαρές παροξύνσεις. Κατά την ένταξη στη μελέτη, το 65% των ασθενών λάμβαναν μέτρια δόση ICS σε συνδυασμό με έναν LABA, ενώ το 34% των ασθενών λάμβαναν υψηλή δόση ICS σε συνδυασμό με έναν LABA.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο στις μεμονωμένες μελέτες, KALOS και LOGOS, ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στον κατώτατο FEV₁ πριν από τη χορήγηση της πρωινής δόσης σε διάστημα 24 εβδομάδων για το Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 μικρογραμμάρια σε σύγκριση με τα συγκεντρωτικά σκέλη θεραπείας FOR/BUD.

Το κύριο συγκεντρωτικό καταληκτικό σημείο, βάσει της συνδυασμένης ανάλυσης των μελετών KALOS και LOGOS, ήταν ο ρυθμός σοβαρών παροξύνσεων άσθματος για το Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 μικρογραμμάρια σε σύγκριση με τα συγκεντρωτικά σκέλη θεραπείας FOR/BUD.

Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο στις μελέτες KALOS και LOGOS ήταν η μεταβολή από την αρχική κατάσταση του FEV1 AUC0-3 σε διάστημα 24 εβδομάδων για το Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 μικρογραμμάρια σε σύγκριση με τα συγκεντρωτικά σκέλη θεραπείας FOR/BUD.

Επιδράσεις στην αναπνευστική λειτουργία

Σε αμφότερες τις μελέτες KALOS και LOGOS, η θεραπεία με Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 μικρογραμμάρια σε σύγκριση με τα συγκεντρωτικά σκέλη θεραπείας FOR/BUD οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στη μεταβολή της αρχικής τιμής του κατώτατου FEV₁ πριν από τη χορήγηση της πρωινής δόσης και στη μεταβολή από την αρχική κατάσταση του FEV1 AUC0-3 σε διάστημα 24 εβδομάδων (βλ. Πίνακα 2).

Πίνακας 2: Ανάλυση αναπνευστικής λειτουργίας – KALOS και LOGOS

1.Χορηγούμενη ως δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως

2. Συγκεντρωτικά FOR/BUD MDI 5/160 μικρογραμμάρια και FOR/BUD MDI 4,5/160 μικρογραμμάρια 3.Στατιστικά σημαντικό σύμφωνα με τη διαδικασία ελέγχου σφάλματος Τύπου 1 AUC0-3=περιοχή κάτω από την καμπύλη 0 έως 3 ώρες· CI=διάστημα εμπιστοσύνης· FEV1= βίαια εκπνεόμενος όγκος σε 1 δευτερόλεπτο· N=αριθμός ατόμων στην ομάδα θεραπείας· n=αριθμός ατόμων με μη ελλιπή τιμή σε διάστημα 24 εβδομάδων

Στη συνδυασμένη ανάλυση των μελετών KALOS και LOGOS, η θεραπεία με Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 μικρογραμμάρια (N=1.179) οδήγησε σε αύξηση 166 ml από την αρχική τιμή (μέση μεταβολή LS) στον κατώτατο FEV₁ πριν από τη χορήγηση της πρωινής δόσης σε διάστημα 24 εβδομάδων σε σύγκριση με 90 ml για τα συγκεντρωτικά σκέλη θεραπείας FOR/BUD (διαφορά: 76 ml, 95% CI: 57, 94). Παρόμοιες βελτιώσεις παρατηρήθηκαν στη μεταβολή από την αρχική τιμή του FEV1 AUC0-3 για διάστημα 24 εβδομάδων για τη συνδυασμένη ανάλυση των μελετών KALOS και LOGOS κατά την σύγκριση του Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 μικρογραμμάρια με τα συγκεντρωτικά σκέλη θεραπείας FOR/BUD (διαφορά: 90 ml, 95% CI: 72, 108). Οι βελτιώσεις στην αναπνευστική λειτουργία διατηρήθηκαν σε διάστημα 52 εβδομάδες.

Επιδράσεις σε σοβαρές παροξύνσεις

Οι παροξύνσεις άσθματος αξιολογήθηκαν καθ΄ όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας των 52 εβδομάδων. Οι σοβαρές παροξύνσεις άσθματος ορίστηκαν ως επιδείνωση των συμπτωμάτων άσθματος οι οποίες απαίτησαν τουλάχιστον 3 ημέρες συστηματικής θεραπείας με κορτικοστεροειδή, επίσκεψη σε τμήμα επειγόντων περιστατικών ή σε μονάδα άμεσης φροντίδας με συστηματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή, νοσηλεία σε νοσοκομείο και/ή οδήγησαν σε θάνατο.

Στη συνδυασμένη ανάλυση των μελετών KALOS και LOGOS, η θεραπεία με Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 μικρογραμμάρια οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση (14%) του ετησιοποιημένου ρυθμού σοβαρών παροξύνσεων άσθματος σε σύγκριση με τα συγκεντρωτικά σκέλη θεραπείας FOR/BUD (βλ. Πίνακα 3).

Πίνακας 3: Ρυθμός σοβαρών παροξύνσεων – συνδυασμένη ανάλυση των μελετών KALOS και LOGOS

CI=διάστημα εμπιστοσύνης· N=αριθμός ατόμων στην ομάδα θεραπείας 1.Συγκεντρωτικά για τα FOR/BUD MDI 5/160 μικρογραμμάρια και FOR/BUD MDI 4,5/160 μικρογραμμάρια 2.Στατιστικά σημαντικό σύμφωνα με τη διαδικασία ελέγχου σφάλματος Τύπου 1

Έλεγχος του άσθματος και σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής

Ο έλεγχος του άσθματος και η σχετιζόμενη με το άσθμα ποιότητα ζωής αξιολογήθηκαν σε κάθε μελέτη χρησιμοποιώντας Ερωτηματολόγιο Ελέγχου Άσθματος (ACQ-5 και ACQ-7) και το Ερωτηματολόγιο Ποιότητας Ζωής για το Άσθμα (AQLQ+12).

Στη συνδυασμένη ανάλυση των μελετών KALOS και LOGOS, όλες οι ομάδες θεραπείας έδειξαν βελτιώσεις από την αρχική κατάσταση στον έλεγχο των συμπτωμάτων και στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής όπως υποδεικνύεται από τις μεταβολές στις βαθμολογίες ACQ-7 και AQLQ+12. Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν την ελάχιστη κλινικά σημαντική διαφορά (MCID· ≥0,5) στο ACQ-7 ήταν 70% για το Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 μικρογραμμάρια σε σύγκριση με 65% για τα συγκεντρωτικά σκέλη θεραπείας FOR/BUD σε διάστημα 24 εβδομάδων (λόγος πιθανοτήτων [OR] 1,26· 95% CI: 1,08, 1,47). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν MCID ≥0,5 στο AQLQ+12 ήταν 58% για το Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 μικρογραμμάρια σε σύγκριση με 57% για τα συγκεντρωτικά σκέλη θεραπείας FOR/BUD σε διάστημα 24 εβδομάδων (OR 1,10, 95% CI: 0,94, 1,29). Τα ποσοστά ανταπόκρισης με το ACQ-5 (που περιλαμβάνει τις 5 ερωτήσεις σχετικά με τα συμπτώματα από το ACQ-7) ήταν παρόμοια με εκείνα με το ACQ-7 σε διάστημα 24 εβδομάδων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ένα σύνολο 128 εφήβων ηλικίας 12 έως <18 ετών με μη ελεγχόμενο άσθμα τυχαιοποιήθηκαν στις μελέτες KALOS και LOGOS και έλαβαν θεραπεία με δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως του Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 μικρογραμμάρια (N=30) ή του Trixeo Aerosphere 5/7,2/160 μικρογραμμάρια (N=19) σε σύγκριση με δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως των FOR/BUD MDI 5/160 μικρογραμμάρια και FOR/BUD MDI 4,5/160 μικρογραμμάρια συγκεντρωτικά (N=79).

Στις μελέτες KALOS και LOGOS, το 72% των εφήβων λάμβαναν μέτρια δόση ICS σε συνδυασμό με LABA και το 27% των εφήβων λάμβαναν υψηλή δόση ICS σε συνδυασμό με LABA κατά την έναρξη. Η μεταβολή από την αρχική τιμή στον κατώτατο FEV1 πριν τη λήψη της πρωινής δόσης για διάστημα 24 εβδομάδων για το Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 μικρογραμμάρια ήταν 344 ml έναντι 289 ml για τα συγκεντρωτικά σκέλη θεραπείας FOR/BUD (διαφορά 55 ml, 95% CI:-58, 169). Η μεταβολή από την αρχική τιμή για τον FEV1 AUC0-3 σε διάστημα 24 εβδομάδων για το Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 μικρογραμμάρια ήταν 459 ml έναντι 404 ml για τα συγκεντρωτικά σκέλη θεραπεία FOR/BUD (διαφορά 56 ml, 95% CI:-51, 162). Σε εφήβους που έλαβαν θεραπεία με Trixeo Aerosphere 5/14,4/160 μικρογραμμάρια, ο ρυθμός σοβαρών παροξύνσεων άσθματος ήταν 0,19 έναντι 0,38 για τα συγκεντρωτικά σκέλη θεραπείας FOR/BUD (λόγος ρυθμού 0,51, 95% CI: 0,18, 1,48). Στη συνδυασμένη ανάλυση των μελετών KALOS και LOGOS, δεν παρατηρήθηκαν συνολικά διαφορές σχετικά με την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ των εφήβων και του συνολικού πληθυσμού της μελέτης.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει αναβάλει την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με διυδρική φουμαρική φορμοτερόλη/γλυκοπυρρόνιο/βουδεσονίδη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο άσθμα (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μετά την εισπνοή του συνδυασμού φορμοτερόλης, γλυκοπυρρονίου και βουδεσονίδης, η φαρμακοκινητική κάθε συστατικού ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε όταν κάθε δραστική ουσία χορηγήθηκε χωριστά.

Επίδραση ενός αεροθαλάμου

Η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος με τον αεροθάλαμο Aerochamber Plus Flow-Vu σε υγιείς εθελοντές αύξησε τη συνολική συστηματική έκθεση (όπως μετρήθηκε από την AUC0-t) στη βουδεσονίδη και το γλυκοπυρρόνιο, κατά 33% και 55%, αντίστοιχα, ενώ η έκθεση στη φορμοτερόλη ήταν αμετάβλητη. Σε υγιείς εθελοντές με καλή τεχνικής εισπνοής, η συστηματική έκθεση δεν αυξήθηκε με τη χρήση ενός αεροθαλάμου.

Απορρόφηση

Βουδεσονίδη

Μετά τη χορήγηση δια εισπνοής αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε άτομα με άσθμα, ο διάμεσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (Tmax) της βουδεσονίδης ήταν περίπου 40 λεπτά. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από περίπου 1 ημέρα χορήγησης επαναλαμβανόμενων δόσεων αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος και ο βαθμός της έκθεσης είναι περίπου 1,3 φορές υψηλότερος από ότι μετά την πρώτη δόση.

Γλυκοπυρρόνιο

Μετά τη χορήγηση δια εισπνοής αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε άτομα με άσθμα, ο Tmax του γλυκοπυρρονίου ήταν περίπου 6 λεπτά. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από περίπου 2,4 ημέρες χορήγησης επαναλαμβανόμενων δόσεων αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος και ο βαθμός της έκθεσης είναι περίπου 2 φορές υψηλότερος από ότι μετά την πρώτη δόση.

Φορμοτερόλη

Μετά τη χορήγηση δια εισπνοής αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε άτομα με άσθμα, ο Tmax της φορμοτερόλης ήταν περίπου 1,5 ώρες. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από περίπου 2 ημέρες χορήγησης επαναλαμβανόμενων δόσεων αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος και ο βαθμός της έκθεσης είναι περίπου 1,9 φορές υψηλότερος από ότι μετά την πρώτη δόση.

Κατανομή

Βουδεσονίδη

Ο εκτιμώμενος φαινομενικός όγκος κατανομής της βουδεσονίδης στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου 930 l, μέσω φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 90% για τη βουδεσονίδη.

Γλυκοπυρρόνιο

Ο εκτιμώμενος φαινομενικός όγκος κατανομής του γλυκοπυρρονίου στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου 5.000 l, μέσω φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού. Σε εύρος συγκεντρώσεων 2-500 nmol/l, η σύνδεση του γλυκοπυρρονίου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κυμάνθηκε από 43% έως 54%.

Φορμοτερόλη

Ο εκτιμώμενος φαινομενικός όγκος κατανομής της φορμοτερόλης στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου 2.700 l, μέσω φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού. Σε εύρος συγκεντρώσεων 10-500 nmol/l, η σύνδεση της φορμοτερόλης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κυμάνθηκε από 46% έως 58%.

Βιομετασχηματισμός

Βουδεσονίδη

Η βουδεσονίδη υφίσταται βιομετασχηματισμό εκτεταμένου βαθμού (περίπου 90%) κατά την πρώτη δίοδο από το ήπαρ σε μεταβολίτες χαμηλής δραστικότητας τύπου γλυκοκορτικοστεροειδών. Η δραστικότητα τύπου γλυκοκορτικοστεροειδών των κύριων μεταβολιτών, 6 β-υδροξυ-βουδεσονίδη και 16α-υδροξυ-πρεδνιζολόνη είναι μικρότερη από 1% αυτής της βουδεσονίδης.

Γλυκοπυρρόνιο

Με βάση τη βιβλιογραφία και μια in-vitro μελέτη ανθρώπινου ηπατοκυττάρου, ο μεταβολισμός παίζει μικρό ρόλο στη συνολική αποβολή του γλυκοπυρρονίου. Το CYP2D6 βρέθηκε ότι είναι το κυρίαρχο ένζυμο που εμπλέκεται στον μεταβολισμό του γλυκοπυρρονίου.

Φορμοτερόλη

Ο κύριος μεταβολισμός της φορμοτερόλης γίνεται μέσω άμεσης γλυκουρονιδίωσης και μέσω Ο-απομεθυλίωσης, ακολουθούμενες από σύζευξη με ανενεργούς μεταβολίτες. Οι δευτερεύουσες μεταβολικές οδοί περιλαμβάνουν αποφορμυλίωση και σύζευξη θειικού άλατος. Το CYP2D6 και το CYP2C έχουν αναγνωριστεί ως κυρίως υπεύθυνα για την Ο-απομεθυλίωση.

Αποβολή

Βουδεσονίδη

Η βουδεσονίδη αποβάλλεται μέσω μεταβολισμού που καταλύεται κυρίως από το ένζυμο CYP3A4. Οι μεταβολίτες της βουδεσονίδης απεκκρίνονται στα ούρα αυτούσιοι ή σε συζευγμένη μορφή. Μόνο αμελητέες ποσότητες αμετάβλητης βουδεσονίδης έχουν ανιχνευτεί στα ούρα. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής της βουδεσονίδης που προέκυψε μέσω φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού ήταν περίπου 5,2 ώρες.

Γλυκοπυρρόνιο

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μιας δόσης 0,2 mg ραδιοεπισημασμένου γλυκοπυρρονίου, το 85% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα 48 ώρες μετά τη δόση και μέρος της ραδιενέργειας ανακτήθηκε επίσης στη χολή. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής του γλυκοπυρρονίου που προέκυψε μέσω φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού ήταν περίπου 12 ώρες.

Φορμοτερόλη

Η απέκκριση της φορμοτερόλης μελετήθηκε σε έξι υγιή άτομα μετά από ταυτόχρονη χορήγηση ραδιοεπισημασμένης φορμοτερόλης μέσω της από στόματος και της ενδοφλέβιας οδού. Σε αυτήν τη μελέτη, το 62% της σχετιζόμενης με το φάρμακο ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα, ενώ το 24% αποβλήθηκε στα κόπρανα. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής της φορμοτερόλης που προέκυψε μέσω φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού ήταν περίπου 11 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία, φύλο, φυλή/εθνικότητα και βάρος

Οι προσαρμογές της δόσης δεν είναι απαραίτητες με βάση την επίδραση της ηλικίας, του φύλου ή του βάρους στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της βουδεσονίδης, του γλυκοπυρρονίου και της φορμοτερόλης. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στην ολική συστηματική έκθεση (AUC) για όλες τις ενώσεις μεταξύ υγιών ατόμων ιαπωνικής, κινέζικης και δυτικής προέλευσης. Υπάρχουν ανεπαρκή φαρμακοκινητικά δεδομένα για άλλες εθνικότητες ή φυλές.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, επειδή αμφότερες η βουδεσονίδη και η φορμοτερόλη αποβάλλονται κατά κύριο λόγο μέσω ηπατικού μεταβολισμού, μπορεί να αναμένεται αυξημένη έκθεση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η κάθαρση του γλυκοπυρρονίου από τη συστηματική κυκλοφορία γίνεται κυρίως με νεφρική απέκκριση και η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται επομένως να επηρεάσει τη συστηματική έκθεση.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες εκτίμησης της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της βουδεσονίδης, του γλυκοπυρρονίου και της φορμοτερόλης.

Η έκθεση σε βουδεσονίδη, γλυκοπυρρόνιο και φορμοτερόλη σε ασθενείς με μηδενική έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης κατά την έναρξη, eGFR, 40-221 ml/min), μελετήθηκε σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με άσθμα σε μια φαρμακοκινητική μελέτη πληθυσμού. Η έκθεση σε βουδεσονίδη, γλυκοπυρρόνιο και φορμοτερόλη δεν επηρεάστηκε από τη νεφρική λειτουργία, αν και τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με τον συνδυασμό βουδεσονίδης, γλυκοπυρρονίου και φορμοτερόλης όσον αφορά τη γονοτοξικότητα, την ενδεχόμενη καρκινογόνο δράση και την τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα, τα γλυκοκορτικοστεροειδή, όπως η βουδεσονίδη, έδειξαν ότι προκαλούν δυσπλασίες (λυκόστομα, σκελετικές δυσπλασίες). Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτά των πειραμάτων σε ζώα δεν αφορούν τους ανθρώπους στις συνιστώμενες δόσεις (βλ. παράγραφο 4.6). Η βουδεσονίδη δεν κατέδειξε καρκινογόνο δυναμικό στους ποντικούς. Στους αρουραίους παρατηρήθηκε μια αυξημένη επίπτωση ηπατοκυτταρικών όγκων, η οποία θεωρήθηκε ότι είναι επίδραση της κατηγορίας φαρμάκων στους αρουραίους από τη μακροχρόνια έκθεση στα κορτικοστερoειδή.

Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με φορμοτερόλη έδειξαν ελαφρώς μειωμένη γονιμότητα στους αρσενικούς αρουραίους σε υψηλή συστηματική έκθεση και απώλεια εμφυτεύματος, καθώς και μειωμένη πρόωρη μεταγεννητική επιβίωση και μειωμένο βάρος γέννησης σε σημαντικά υψηλότερες συστηματικές εκθέσεις από αυτές που επιτεύχθηκαν κατά την κλινική χρήση. Παρατηρήθηκε μία μικρή αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης λειομυωμάτων μήτρας σε αρουραίους και ποντικούς στους οποίους χορηγήθηκε φορμοτερόλη, μια επίδραση που θεωρείται ότι είναι επίδραση της κατηγορίας φαρμάκων σε τρωκτικά μετά από μακροχρόνια έκθεση σε υψηλές δόσεις αγωνιστών β2-αδρενεργικών υποδοχέων.

Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με γλυκοπυρρόνιο έδειξαν μειωμένα βάρη εμβρύων αρουραίων και κουνελιών και παρατηρήθηκε χαμηλή πρόσληψη σωματικού βάρους σε απογόνους αρουραίων πριν τον απογαλακτισμό σε σημαντικά υψηλότερες συστηματικές εκθέσεις από αυτές που επιτεύχθηκαν κατά την κλινική χρήση. Δεν παρατηρήθηκε καμία ένδειξη καρκινογένεσης σε αρουραίους και ποντικούς.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Νορφλουράνιο 1,2-διστεαροϋλο-sn-γλυκερο-3-φωσφοχολίνη Ασβέστιο χλωριούχο

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

Να χρησιμοποιείται μέσα σε 3 μήνες από το άνοιγμα της θήκης.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C. Μην εκθέτετε σε θερμοκρασίες υψηλότερες των 50 °C. Μην τρυπάτε τον περιέκτη υπό πίεση. Φυλάσσετε σε ξηρό μέρος.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το Trixeo Aerosphere είναι μία υπό πίεση συσκευή εισπνοών μετρούμενων δόσεων που αποτελείται από ένα επικαλυμμένο δοχείο αλουμινίου, μια κίτρινη πλαστική συσκευή χορήγησης και ένα επιστόμιο με ένα προσαρμοσμένο γκρι κάλυμμα προστασίας από τη σκόνη και ένα δείκτη δόσης. Κάθε συσκευή εισπνοών συσκευάζεται μεμονωμένα σε θήκη αλουμινίου που περιέχει φακελίσκο με αποξηραντικό και συσκευάζεται μέσα σε κουτί.

Μέγεθος συσκευασίας του 1 περιέκτη των 120 ψεκασμών. Πολυσυσκευασίες των 360 (3 περιέκτες των 120) ψεκασμών.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. Ο περιέκτης υπό πίεση δεν πρέπει να είναι σπασμένος, τρυπημένος ή καμένος, ακόμα και αν φαίνεται άδειος.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Σουηδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/20/1498/004 120 ψεκασμοί EU/1/20/1498/005 360 ψεκασμοί (3 συσκευασίες των 120)

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 9 Δεκεμβρίου 2020 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 14 Αυγούστου 2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.