Tryngolza

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Tryngolza 80 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας μίας δόσης περιέχει 80 mg ολεζαρσένης (ως ολεζαρσένη νατριούχος) σε 0,8 ml διαλύματος.

Κάθε ml περιέχει 100 mg ολεζαρσένης (ως ολεζαρσένη νατριούχος).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα.

Διαυγές, άχρωμο έως κίτρινο διάλυμα με pH περίπου 7,4 και ωσμωγραμμομοριακότητα περίπου 290 mOsm/kg.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Tryngolza ενδείκνυται ως συμπληρωματικός παράγοντας στη δίαιτα ενήλικων ασθενών για τη θεραπεία του γενετικά επιβεβαιωμένου συνδρόμου οικογενούς χυλομικροναιμίας (FCS).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση της ολεζαρσένης είναι 80 mg χορηγούμενα με υποδόρια ένεση μία φορά τον μήνα.

Παραλειφθείσα δόση

Εάν παραλειφθεί μια δόση, το Tryngolza θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό. Η χορήγηση των δόσεων σε μηνιαία διαστήματα θα πρέπει να συνεχιστεί από την ημερομηνία της πιο πρόσφατα χορηγηθείσας δόσης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία [εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ≥ 30 έως < 90 ml/min/1,73 m2] (βλ. παράγραφο 5.2).

Η ολεζαρσένη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου και θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο εάν το αναμενόμενο κλινικό όφελος υπερτερεί του κινδύνου.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας [ολική χολερυθρίνη ≤ ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) με ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) > ULN ή ολική χολερυθρίνη > 1-1,5 × ULN με οποιαδήποτε AST] (βλ. παράγραφο 5.2).

Η ολεζαρσένη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο εάν το αναμενόμενο κλινικό όφελος υπερτερεί του κινδύνου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. παράγραφο 5.1).

Τρόπος χορήγησης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται μόνο για υποδόρια χρήση. Δεν πρέπει να χορηγείται ενδομυϊκά.

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας προορίζεται για μία μόνο χρήση.

Οι ασθενείς ή/και οι φροντιστές θα πρέπει να εκπαιδεύονται στη χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος με τις περιεκτικές οδηγίες χρήσης που παρέχονται στο τέλος του φύλλου οδηγιών.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται στην κοιλιά ή στο μπροστινό μέρος του μηρού. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί και το πίσω μέρος του άνω βραχίονα ως θέση ένεσης εάν ένας πάροχος υγειονομικής περίθαλψης ή φροντιστής χορηγήσει την ένεση. Δεν πρέπει να ενίεται σε δέρμα που είναι μελανιασμένο, ευαίσθητο, κόκκινο ή σκληρό, σε ουλές ή κατεστραμμένο δέρμα. Η περιοχή γύρω από τον ομφαλό πρέπει να αποφεύγεται.

Μερικοί ασθενείς μπορεί να μην ανταποκρίνονται στη θεραπεία μετά από 6 μήνες. Σε μια τέτοια περίπτωση, θα πρέπει να εξετάζεται από τον συνταγογραφούντα ιατρό το ενδεχόμενο διακοπής της ολεζαρσένης σε ατομική βάση.

Για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένων συμπτωμάτων διάχυτου ερυθήματος και ρίγους) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Tryngolza (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση εμφάνισης σοβαρής αντίδρασης υπερευαισθησίας, το Tryngolza πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία.

Γενικά

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας για τη χρήση της ολεζαρσένης σε ασθενείς με FCS κατά τη χρονική στιγμή χορήγησης της άδειας κυκλοφορίας. Αν και δεν εντοπίστηκαν σοβαροί κίνδυνοι θρομβοπενίας, ηπατοτοξικότητας ή νεφροτοξικότητας κατά τη διάρκεια της κλινικής ανάπτυξης, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί με ορισμένα αντινοηματικά ολιγονουκλεοτίδια και δεν μπορούν να αποκλειστούν εντελώς.

Χρήση σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων

Ορισμένοι ασθενείς με FCS είναι επιρρεπείς σε μεταβολές του αριθμού των αιμοπεταλίων με την πάροδο του χρόνου ως μέρος του φυσικού ιστορικού και της εξέλιξης της νόσου. Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ολεζαρσένης σε ασθενείς με FCS και αριθμό αιμοπεταλίων < 100.000/mm3.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Νάτριο

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση 80 mg, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η ολεζαρσένη δεν είναι υπόστρωμα ή αναστολέας των μεταφορέων, δεν αλληλεπιδρά με φάρμακα που συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP). Τα θεραπευτικά ολιγονουκλεοτίδια, συμπεριλαμβανομένης της ολεζαρσένης, δεν είναι τυπικά υποστρώματα των ενζύμων CYP. Επομένως, η ολεζαρσένη δεν αναμένεται να προκαλέσει ή να επηρεαστεί από αλληλεπιδράσεις με τη διαμεσολάβηση μεταφορέων, τη δέσμευση σε πρωτεΐνες του πλάσματος ή τα ένζυμα CYP.

Το Tryngolza μπορεί να χρησιμοποιηθεί με άλλα φάρμακα μείωσης των λιπιδίων, για παράδειγμα στατίνες και φιβράτες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ολεζαρσένης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Tryngolza κατά τη διάρκεια της κύησης και οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση της ολεζαρσένης/των μεταβολιτών στο ανθρώπινο γάλα, τις επιδράσεις της ολεζαρσένης σε θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη ή τις επιδράσεις της ολεζαρσένης στην παραγωγή γάλακτος σε γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.3).

Το μη συζευγμένο αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο (ASO), το οποίο μοιράζεται την ίδια νουκλεοτιδική αλληλουχία αλλά στερείται Ν-ακετυλογαλακτοζαμίνης (GalNAc), υπήρχε στο γάλα των θηλαζόντων ποντικών σε πολύ χαμηλά επίπεδα. Τα προϊόντα με βάση τα ολιγονουκλεοτίδια έχουν συνήθως κακή από στόματος βιοδιαθεσιμότητα. Λόγω της κακής από στόματος βιοδιαθεσιμότητας αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος, θεωρείται απίθανο ότι τα χαμηλά επίπεδα που υπάρχουν στο ανθρώπινο γάλα θα οδηγήσουν σε κλινικά σχετικά επίπεδα σε θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη.

Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με την επίδραση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στην ανθρώπινη γονιμότητα.

Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες της ολεζαρσένης στη γονιμότητα σε ποντίκια (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η ολεζαρσένη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Σε ασθενείς με FCS, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ολεζαρσένη ήταν ερύθημα στη θέση ένεσης (17%), κεφαλαλγία (16%), αρθραλγία (15%) και έμετος (10%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Τα δεδομένα ασφαλείας που περιγράφονται παρακάτω αντικατοπτρίζουν την έκθεση στην ολεζαρσένη σε 89 ασθενείς με FCS σε κλινικές δοκιμές που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση ολεζαρσένης. Από αυτούς, 77 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες και 65 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον 12 μήνες. Η μέση διάρκεια της θεραπείας για αυτούς τους ασθενείς ήταν 521 ημέρες (εύρος: 28 έως 1080 ημέρες).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη MedDRA. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Υπερευαισθησία

Έχει παρατηρηθεί υπερευαισθησία με την ολεζαρσένη. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας βαριάς μορφής (συμπεριλαμβανομένων συμπτωμάτων βρογχόσπασμου, διάχυτου ερυθήματος, διόγκωσης του προσώπου, κνίδωσης, ρίγους και μυαλγιών) έχουν παρατηρηθεί σε 2 ασθενείς σε κλινικές δοκιμές. Και στους δύο ασθενείς το συμβάν ήταν οξύ, χρειάστηκε θεραπεία και είχε ως αποτέλεσμα τη διακοπή της θεραπείας.

Αντιδράσεις στη θέση ένεσης

Αντιδράσεις στη θέση ένεσης παρουσιάστηκαν σε ασθενείς με FCS που έλαβαν θεραπεία με ολεζαρσένη. Αυτές οι τοπικές αντιδράσεις ήταν ως επί το πλείστον ήπιες και συνίσταντο σε ερύθημα (17%), αποχρωματισμό (9%), πόνο (6%) και πρήξιμο (5%) στη θέσης ένεσης. Αυτά τα συμβάντα είναι είτε αυτοπεριοριζόμενα είτε μπορούν συνήθως να αντιμετωπιστούν με τη χρήση συμπτωματικής θεραπείας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να χορηγείται υποστηρικτική φροντίδα, ανάλογα με την περίπτωση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: τροποποιητικοί παράγοντες λιπιδίων, άλλοι τροποποιητικοί παράγοντες λιπιδίων, κωδικός ATC (Ανατομικό-Θεραπευτικό-Χημικό): δεν έχει ακόμα ορισθεί

Μηχανισμός δράσης

Η ολεζαρσένη είναι ένα σύζευγμα αντινοηματικού ολιγονουκλεοτιδίου - Ν-ακετυλογαλακτοζαμίνης με μορφή τριών κεραιών (GalNAc3) που προκαλεί αποικοδόμηση του αγγελιοφόρου ριβονουκλεϊκού οξέος (mRNA) της απολιποπρωτεΐνης C3 (apoC-III) μέσω επιλεκτικής δέσμευσης στο mRNA της, η οποία οδηγεί σε διάσπαση του mRNA της apoC-III με τη διαμεσολάβηση της ριβονουκλεάσης H1 (RNase H1). Η ολεζαρσένη εμφανίζει τέλεια συμπληρωματικότητα με το τμήμα στις θέσεις 116.833.046 έως 116.833.065 του χρωμοσώματος 11 που αντιστοιχούν στο γονίδιο της apoC-III σύμφωνα με το πρόγραμμα Ensembl, έκδοση 109 (GRCh38 build) του γονιδιώματος του homo sapiens. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα συγκεκριμένες μειώσεις της πρωτεΐνης apoC-III στον ορό που οδηγούν σε μειώσεις των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα. Μελέτες υποδεικνύουν ότι η apoC-III ρυθμίζει τόσο τον μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων όσο και την ηπατική κάθαρση των χυλομικρών και άλλων πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Επιδράσεις της ολεζαρσένης στις λιπιδικές παραμέτρους

Σε μια κλινική δοκιμή φάσης 3 σε ασθενείς με FCS (δοκιμή Balance), η χορήγηση ολεζαρσένης μείωσε την apoC-III, τα τριγλυκερίδια (TG), τα τριγλυκερίδια χυλομικρών, την απολιποπρωτεΐνη B-48 (apoB-48), την ολική χοληστερόλη (TC) και τη μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνική χοληστερόλη (μη-HDL-C). Επίσης, αύξησε την υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνική χοληστερόλη (HDL), την ολική απολιποπρωτεΐνη Β (apoB) και τη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνική χοληστερόλη (LDL-C). Τα μέσα επίπεδα της LDL-C παρέμειναν εντός του φυσιολογικού εύρους (δηλ. < 70 mg/dl) στο 74% των ασθενών.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Σε δόση 1,5 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση της ολεζαρσένης, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική παράταση του διορθωμένου διαστήματος QT.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ολεζαρσένης μελετήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή (δοκιμή Balance) που περιλάμβανε 66 ενήλικες ασθενείς με FCS. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε διαλογή και εντάχθηκαν με βάση τεκμηριωμένες μεταλλάξεις απώλειας της λειτουργικότητας διαφόρων γονιδίων που είναι γνωστό ότι προκαλούν πλήρη ή μερική ανεπάρκεια της λειτουργικότητας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, ενός ενζύμου που υδρολύει τα τριγλυκερίδια που μεταφέρονται από πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες σε ελεύθερα λιπαρά οξέα. Μετά από μια περίοδο προετοιμασίας ≥ 4 εβδομάδων κατά την οποία οι ασθενείς συνέχισαν να ακολουθούν δίαιτα με ≤ 20 g λίπους ανά ημέρα, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 στην κοόρτη Α (50 mg) ή στην κοόρτη Β (80 mg), ενώ κάθε κοόρτη τυχαιοποιήθηκε περαιτέρω σε αναλογία 2:1 στη λήψη ολεζαρσένης ή εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, μέσω υποδόριας ένεσης για περίοδο θεραπείας 53 εβδομάδων.

Τα κύρια κριτήρια εισαγωγής για τη δοκιμή ήταν: διάγνωση FCS επιβεβαιωμένη με τεκμηριωμένες ομόζυγες, σύνθετες ετερόζυγες ή διπλές ετερόζυγες μεταλλάξεις απώλειας λειτουργικότητας σε γονίδια που προκαλούν τον τύπο 1 [όπως λιποπρωτεϊνική λιπάση (LPL), πρωτεΐνη δέσμευσης λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας 1 συνδεδεμένη στη γλυκοσυλφωσφατιδυλινοσιτόλη (GPIHBP1), απολιποπρωτεΐνη A5 (APOA5), απολιποπρωτεΐνη C2 (APOC2), αφυδρογονάση 1 της 3- φωσφορικής γλυκερόλης (GPD1) ή παράγοντας ωρίμανσης λιπάσης 1 (LMF1)] και με ή χωρίς ιστορικό παγκρεατίτιδας. Το ιστορικό παγκρεατίτιδας ορίζεται ως καταγεγραμμένη διάγνωση οξείας παγκρεατίτιδας ή νοσηλεία για σοβαρό κοιλιακό άλγος που συνάδει με οξεία παγκρεατίτιδα χωρίς εναλλακτική διάγνωση, εντός 10 ετών πριν από τη διαλογή. Η ένταξη ασθενών χωρίς ιστορικό παγκρεατίτιδας περιορίστηκε στο 35% (δηλ. ≤ 21 από τους 60 προγραμματισμένους ασθενείς).

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών και τα χαρακτηριστικά κατά την αξιολόγηση αναφοράς ήταν γενικά παρόμοια και στις 3 ομάδες θεραπείας. Συνολικά εντάχθηκαν 66 ασθενείς. Η μέση ηλικία ήταν τα 45 έτη, οι 38 (58%) ήταν γυναίκες, οι 56 (85%) ήταν λευκοί και οι 59 (89%) ήταν μη ισπανόφωνοι ή Λατίνοι. Από το σύνολο των 66 ασθενών, οι 55 (83%) έφεραν μετάλλαξη απώλειας λειτουργικότητας στο γονίδιο LPL, συμπεριλαμβανομένων 40 (61%) με ομόζυγη μετάλλαξη στο LPL, και οι 11 (17%) έφεραν άλλες αιτιολογικές μεταλλάξεις στα γονίδια APOA5, GPIHBP1, LMF1 και APOC2. Το ποσοστό των ασθενών με διαβήτη κατά την ένταξη ήταν 32% στην ομάδα ολεζαρσένης 80 mg και 14% στην ομάδα ολεζαρσένης 50 mg σε σύγκριση με 26% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Σε όλες τις ομάδες θεραπείας, οι ασθενείς που εντάχθηκαν λάμβαναν θεραπεία με στατίνες (24%), ωμέγα-3 λιπαρά οξέα (38%), φιβράτες (46%) ή άλλες θεραπείες μείωσης των λιπιδίων (9%) κατά την ένταξη στη δοκιμή. Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία μείωσης των λιπιδίων έπρεπε να διατηρούσαν σταθερές δόσεις για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από τη διαλογή και να παραμείνουν σε σταθερή θεραπεία καθ' όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Επιπλέον, όλοι οι ασθενείς έπρεπε να τηρούν τη συνταγογραφημένη δίαιτά τους καθ' όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Το εβδομήντα ένα τοις εκατό (71%) όλων των ασθενών είχαν ιστορικό τεκμηριωμένης οξείας παγκρεατίτιδας τα προηγούμενα 10 χρόνια. Το μέσο επίπεδο [τυπική απόκλιση (SD)] τριγλυκεριδίων νηστείας κατά την αξιολόγηση αναφοράς ήταν 2.629,5 (1.315,45) mg/dl.

Η ολεζαρσένη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση των επιπέδων τριγλυκεριδίων στην ομάδα των 80 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας, που ορίζεται ως η ποσοστιαία μεταβολή των τριγλυκεριδίων νηστείας από την αξιολόγηση αναφοράς έως τον μήνα 6 (μέσος όρος των εβδομάδων 23, 25 και 27), βλ. Πίνακα 2 παρακάτω. Η ολεζαρσένη 50 mg δεν αποτελεί εγκεκριμένο δοσολογικό σχήμα για το FCS, ενώ δεν παρουσιάζονται περαιτέρω αναλύσεις.

Πίνακας 2: Μέσες τιμές αναφοράς (BL) και μέσες ποσοστιαίες μεταβολές των ελαχίστων τετραγώνων (%) σε σχέση με την αξιολόγηση αναφοράς στις παραμέτρους λιπιδίων/λιποπρωτεϊνών σε ασθενείς με FCS κατά τους μήνες 6 και 12 (δοκιμή Balance)

Συντομογραφίες: apoB-48 = απολιποπρωτεΐνη B-48, apoC-III = απολιποπρωτεΐνη CIII, μη-HDL-C = μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνική χοληστερόλη, N = αριθμός ασθενών, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, BL = αξιολόγηση αναφοράς. Σημείωση: Τα αποτελέσματα των αναλύσεων βασίστηκαν σε ένα μοντέλο ανάλυσης συνδιακύμανσης με τη θεραπεία και τους δύο παράγοντες διαστρωμάτωσης της τυχαιοποίησης, το προηγούμενο ιστορικό παγκρεατίτιδας εντός 10 ετών πριν από τη διαλογή (ναι έναντι όχι) και την προηγούμενη θεραπεία με μη συζευγμένη ASO (ναι έναντι όχι), ως σταθερές επιδράσεις, ενώ ως συμμεταβλητή χρησιμοποιήθηκε η λογαριθμικά μετασχηματισμένη τιμή αξιολόγησης αναφοράς. Τα ελλείποντα δεδομένα καταλογίστηκαν με τη χρήση καταλογισμού βάσει έκπλυσης εικονικού φαρμάκου. Τα 95% CI των διαφορών θεραπείας υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας έναν εύρωστο εκτιμητή της διακύμανσης. * Επιτεύχθηκε στατιστική σημαντικότητα (τιμή p < 0,05). † Επιτεύχθηκε ονομαστική σημαντικότητα (τιμή p < 0,05).

Η προσαρμοσμένη ως προς το εικονικό φάρμακο ποσοστιαία μεταβολή των επιπέδων TG από την αξιολόγηση αναφοράς έως τον μήνα 12 στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με 80 mg ολεζαρσένη ήταν ονομαστικά σημαντική (Πίνακας 2). Μετά τη χορήγηση δόσης των 80 mg ολεζαρσένης κάθε 4 εβδομάδες, παρατηρήθηκε μείωση της apoC-III σε κατάσταση νηστείας κατά την πρώτη αξιολόγηση (εβδομάδα 5). Η διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο ποσοστιαία μεταβολή από την αξιολόγηση αναφοράς ήταν −57%, − 69%, − 74% και −81% τους μήνες 1, 3, 6 και 12, αντίστοιχα. Μειώσεις στα επίπεδα της apoB-48 και της μη-HDL-C στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με 80 mg ολεζαρσένη καταδείχθηκαν τον μήνα 6 και είχαν διατηρηθεί κατά τον μήνα 12. Οι μέσες ποσοστιαίες μεταβολές στα επίπεδα των τριγλυκεριδίων από την αξιολόγηση αναφοράς με την πάροδο του χρόνου κατέδειξαν σταθερή μείωση κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 12 μηνών (Σχήμα 1).

Σχήμα 1: Ποσοστιαία μεταβολή των τριγλυκεριδίων νηστείας με την πάροδο του χρόνου (δοκιμή Balance)

ήλοβατεμ νω ίδιρεκυλγιρτ αίαιτσοσοπ ςαίετσην νω τ υοδέπιπε )M E S±( ησέΜ υοτ

Αξιολόγηση αναφοράς

Εβδομάδα Εικονικό φάρμακο Ολεζαρσένη 80 mg Εικονικό φάρμακο

Ολεζαρσένη 80 mg

Κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 12 μηνών, η αριθμητική επίπτωση της παγκρεατίτιδας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ολεζαρσένη 80 mg ήταν χαμηλότερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (1 ασθενής εμφάνισε 1 συμβάν επιβεβαιωμένης οξείας παγκρεατίτιδας στην ομάδα ολεζαρσένης 80 mg σε σύγκριση με 11 συμβάντα που εμφάνισαν 7 ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου). Ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν παγκρεατίτιδας ήταν μεγαλύτερος στην ομάδα της ολεζαρσένης 80 mg (357 ημέρες) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (9 ημέρες). Το μέσο ποσοστό συμβάντων παγκρεατίτιδας ανά 100 ασθενείς-έτη ήταν 4,37 για όλες τις ομάδες ολεζαρσένης (ομάδα 80 mg και 50 mg) σε σύγκριση με 36,31 για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ο μέσος ποσοστιαίος λόγος συμβάντων παγκρεατίτιδας για τη συνολική ολεζαρσένη προς το εικονικό φάρμακο ήταν 0,12 (95% CI: 0,022, 0,656).

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Στις κλινικές δοκιμές, 111 (38%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ολεζαρσένη ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών των ασθενών και των νεότερων ενηλίκων ασθενών.

Ανοσογονικότητα

Στη δοκιμή Balance, με διάρκεια θεραπείας έως και 53 εβδομάδες, ανιχνεύθηκαν πολύ συχνά αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA), με 18 από τους 43 (42%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ολεζαρσένη να αναπτύσσουν ADA κατά τη θεραπεία. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις επίδρασης των ADA στη φαρμακοδυναμική, την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, τα δεδομένα είναι περιορισμένα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την ολεζαρσένη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της FCS (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές (ΦΚ) ιδιότητες της ολεζαρσένης αξιολογήθηκαν μετά από υποδόρια χορήγηση εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων (μία φορά την εβδομάδα και μία φορά κάθε 4 εβδομάδες) σε υγιείς εθελοντές και πολλαπλών δόσεων (μία φορά κάθε 4 εβδομάδες) σε ασθενείς με FCS.

Η μέγιστη συγκέντρωση της ολεζαρσένης (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) έδειξαν μια αύξηση ελαφρώς μεγαλύτερη από την δοσοαναλογική μετά από εφάπαξ υποδόριες δόσεις που κυμαίνονταν από 10 έως 120 mg (δηλ. 0,13 έως 1,5 φορές τη συνιστώμενη δόση) σε υγιείς εθελοντές.

Οι πληθυσμιακές εκτιμήσεις (μέση τιμή ± SD) της Cmax σε σταθερή κατάσταση και της AUC στο διάστημα χορήγησης δόσεων (AUCτ) ήταν 883 ± 662 ng/ml και 7440 ± 3880 ng*h/ml, αντίστοιχα, μετά από μηνιαία χορήγηση δόσης των 80 mg σε ασθενείς με FCS. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση της Cmax και της AUC της ολεζαρσένης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων (μία φορά κάθε 4 εβδομάδες).

Απορρόφηση

Μετά από υποδόρια χορήγηση, η ολεζαρσένη απορροφάται ταχέως και ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι περίπου 2 ώρες μετά τη δόση, με βάση τις πληθυσμιακές εκτιμήσεις.

Κατανομή

Η ολεζαρσένη αναμένεται να κατανεμηθεί κυρίως στο ήπαρ και στον νεφρικό φλοιό μετά από υποδόρια χορήγηση. Η ολεζαρσένη δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (> 99%) in vitro. Σύμφωνα με τις πληθυσμιακές εκτιμήσεις, ο φαινομενικός κεντρικός όγκος κατανομής είναι 91,9 L και ο φαινομενικός περιφερικός όγκος κατανομής είναι 2960 L.

Βιομετασχηματισμός

Η ολεζαρσένη δεν αποτελεί υπόστρωμα για τον μεταβολισμό των CYP, ενώ μεταβολίζεται από ενδο-και εξωνουκλεάσες σε μικρά θραύσματα ολιγονουκλεοτιδίων διαφόρων μεγεθών.

Αποβολή

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι περίπου 4 εβδομάδες. Το μέσο κλάσμα της αμετάβλητης ASO που αποβλήθηκε στα ούρα ήταν μικρότερο από το 1% της χορηγούμενης δόσης εντός 24 ωρών.

Ανοσογονικότητα

Η παρατηρούμενη επίπτωση των ADA εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ευαισθησία και την ειδικότητα της δοκιμασίας. Στη δοκιμή Balance, η παρουσία ADA δεν επηρέασε τη Cmax της ολεζαρσένης στο πλάσμα, αλλά αύξησε τις κατώτατες συγκεντρώσεις (Ctrough).

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες κλινικές δοκιμές για τη διερεύνηση της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στη ΦΚ της ολεζαρσένης. Μια φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική ανάλυση πληθυσμού δεν έδειξε κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική ή στη φαρμακοδυναμική της ολεζαρσένης στην ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 30 έως < 90 ml/min/1,73 m2).

Η ολεζαρσένη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες κλινικές δοκιμές για τη διερεύνηση της επίδρασης της έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας στη ΦΚ της ολεζαρσένης. Μια φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική ανάλυση πληθυσμού δεν έδειξε κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική ή τη φαρμακοδυναμική της ολεζαρσένης στην ήπια έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας (ολική χολερυθρίνη ≤ ULN με AST > ULN ή ολική χολερυθρίνη > 1-1,5 × ULN με οποιαδήποτε AST).

Η ολεζαρσένη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας.

Ηλικία, φύλο, βάρος και φυλή

Με βάση τη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική ανάλυση πληθυσμού, το σωματικό βάρος (που κυμαίνεται από 45 έως 131 kg), το φύλο και η φυλή δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην ολεζαρσένη ή στις μειώσεις της apoC-III και των τριγλυκεριδίων σε σταθερή κατάσταση.

Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ενηλίκων και ηλικιωμένων ασθενών (ηλικίας ≥ 65 ετών).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη.

Από μελέτες σε ζώα της μη συζευγμένης μορφής της ολεζαρσένης, τη βολανεσορσένη, τα διαθέσιμα δεδομένα έδειξαν απέκκριση πολύ χαμηλών ποσοτήτων βολανεσορσένης στο γάλα. Λόγω της κακής από στόματος βιοδιαθεσιμότητας της βολανεσορσένης, θεωρείται απίθανο αυτές οι χαμηλές συγκεντρώσεις στο γάλα να οδηγήσουν σε συστηματική έκθεση από τον θηλασμό.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Δισόξινο φωσφορικό νάτριο (Ε339) Όξινο φωσφορικό νάτριο (E339) Χλωριούχο νάτριο Ύδωρ για ενέσιμα Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH) (E524) Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) (E507)

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

4 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C).

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Το Tryngolza μπορεί να φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία εκτός ψυγείου (σε θερμοκρασία έως 30 °C) για έως και 6 εβδομάδες. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί εντός 6 εβδομάδων, θα πρέπει να απορριφθεί.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

0,8 ml ενέσιμου διαλύματος σε γυάλινη σύριγγα τύπου Ι με βελόνα από ανοξείδωτο ατσάλι, άκαμπτο προστατευτικό βελόνας και ελαστομερές πώμα εισχώρησης από σιλικονούχο χλωροβουτύλιο. Η σύριγγα συναρμολογείται σε μια αναλώσιμη προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας μίας δόσης.

Συσκευασία με μία προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας μίας δόσης πρέπει να αφαιρείται από το ψυγείο (2 °C έως 8 °C) τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από τη χρήση για να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου (θερμοκρασία έως 30 °C) πριν από την ένεση. Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλες μέθοδοι θέρμανσης (π.χ. ζεστό νερό ή φούρνος μικροκυμάτων).

Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να επιθεωρείται οπτικά πριν από τη χορήγηση. Το διάλυμα πρέπει να είναι ένα διαυγές και άχρωμο έως κίτρινο υγρό. Είναι φυσιολογικό να δείτε φυσαλίδες αέρα στο διάλυμα. Εάν το διάλυμα είναι θολό ή περιέχει ορατά σωματίδια, το περιεχόμενο δεν πρέπει να ενίεται και το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να επιστρέφεται στο φαρμακείο. Μην το χρησιμοποιείτε εάν το διάλυμα φαίνεται παγωμένο.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Σουηδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/25/1969/001

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 17 Σεπτέμβριος 2025.

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.