Vocabria

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

400 mg

Vocabria 400 mg ενέσιμο εναιώρημα παρατεταμένης αποδέσμευσης

600 mg

Vocabria 600 mg ενέσιμο εναιώρημα παρατεταμένης αποδέσμευσης

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

400 mg

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 400 mg καμποτεγκραβίρης σε 2 mL.

600 mg

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 600 mg καμποτεγκραβίρης σε 2 mL.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

Έκδοχο με γνωστή δράση

400 mg

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 40 mg πολυσορβικού 20 (E432) σε 2 mL.

600 mg

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 60 mg πολυσορβικού 20 (E432) σε 3 mL.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο εναιώρημα παρατεταμένης αποδέσμευσης. Λευκό έως ανοικτό ροζ εναιώρημα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Η ένεση Vocabria ενδείκνυται, σε συνδυασμό με ένεση ριλπιβιρίνης, στην αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον Ιό της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας Τύπου 1 (HIV-1) σε ενήλικες και εφήβους (τουλάχιστον 12 ετών και βάρους τουλάχιστον 35 kg), οι οποίοι είναι ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL) υπό σταθερό αντιρετροϊικό σχήμα χωρίς ενδείξεις ιολογικής αντοχής επί του παρόντος ή στο παρελθόν και χωρίς προηγούμενη ιολογική αποτυχία σε παράγοντες της κατηγορίας των μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI) και αναστολέων ιντεγκράσης (INI) (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Vocabria θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV.

Κάθε ένεση θα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας.

Η ένεση Vocabria ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του HIV-1 σε συνδυασμό με ένεση ριλπιβιρίνης, επομένως θα πρέπει να ανατρέξετε στις πληροφορίες συνταγογράφησης της ένεσης της ριλπιβιρίνης για τη συνιστώμενη δοσολογία.

Πριν από την έναρξη της ένεσης του Vocabria, οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να έχουν επιλέξει προσεκτικά ασθενείς που είναι σύμφωνοι με το απαιτούμενο πρόγραμμα ενέσεων και να συμβουλεύουν τους ασθενείς σχετικά με τη σημαντικότητα της τήρησης των προγραμματισμένων επισκέψεων χορήγησης των δόσεων έτσι ώστε να διατηρηθεί η ιολογική καταστολή και να μειωθεί ο κίνδυνος ιολογικής υποτροπής και πιθανής ανάπτυξης αντοχής σχετιζόμενης με την παράλειψη δόσεων.

Μετά τη διακοπή της ένεσης Vocabria και της ένεσης ριλπιβιρίνης, είναι απαραίτητο να υιοθετηθεί ένα εναλλακτικό, πλήρως κατασταλτικό αντιρετροϊικό σχήμα το αργότερο μέχρι ένα μήνα μετά την τελευταία ένεση του Vocabria όταν χορηγείται κάθε μήνα και το αργότερο μέχρι δύο μήνες μετά την τελευταία ένεση του Vocabria όταν χορηγείται κάθε 2 μήνες (βλ. παράγραφο 4.4).

Ο επαγγελματίας υγείας και ο ασθενής μπορούν να αποφασίσουν τη χρήση δισκίων καμποτεγκραβίρης ως από του στόματος εισαγωγή πριν από την έναρξη της ενέσιμης καμποτεγκραβίρης για να εκτιμηθεί η ανοχή στη καμποτεγκραβίρη (βλ. Πίνακα 1) ή μπορούν να προχωρήσουν απευθείας σε ενέσεις καμποτεγκραβίρης (βλ. Πίνακα 2 για μηνιαίες και Πίνακα 3 για κάθε 2 μήνες δοσολογικές συστάσεις).

Δοσολογία

Ενήλικες και έφηβοι (τουλάχιστον 12 ετών και βάρους τουλάχιστον 35 kg)

Εισαγωγική φάση με χορήγηση από του στόματος

Όταν χρησιμοποιείται στην εισαγωγική φάση με χορήγηση από του στόματος θα πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος καμποτεγκραβίρη μαζί με ριλπιβιρίνη, για περίπου ένα μήνα (τουλάχιστον 28 ημέρες), προκειμένου να αξιολογηθεί η ανεκτικότητα στην καμποτεγκραβίρη και τη ριλπιβιρίνη (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να λαμβάνεται ένα δισκίο καμποτεγκραβίρης των 30 mg μαζί με ένα δισκίο ριλπιβιρίνης των 25 mg, μία φορά την ημέρα. Κατά τη συγχορήγηση με ριλπιβιρίνη, τα δισκία καμποτεγκραβίρης θα πρέπει να λαμβάνονται μαζί με ένα γεύμα (βλ. πληροφορίες συνταγογράφησης των δισκίων καμποτεγκραβίρης).

Πίνακας 1 Δοσολογικό σχήμα κατά την εισαγωγική φάση με χορήγηση από του στόματος

α βλ. Πίνακα 2 για μηνιαίο δοσολογικό σχήμα ενέσιμου και Πίνακα 3 για κάθε 2μηνο δοσολογικό σχήμα.

Χορήγηση δόσεων κάθε μήνα Ένεση έναρξης της θεραπείας (600 mg που αντιστοιχούν σε δόση 3 mL)

Την τελευταία ημέρα χορήγησης της τρέχουσας αντιρετροϊκής θεραπείας ή της εισαγωγικής από του στόματος θεραπείας, η συνιστώμενη αρχική δόση της ένεσης Vocabria είναι μία ενδομυϊκή ένεση των 600 mg. Οι ενέσεις του Vocabria και της ριλπιβιρίνης θα πρέπει να χορηγούνται σε ξεχωριστές θέσεις στον γλουτό στην ίδια επίσκεψη.

Ένεση συνέχισης της θεραπείας (400 mg που αντιστοιχούν σε δόση 2 mL)

Μετά την ένεση έναρξης της θεραπείας, η δόση του Vocabria για τη συνέχιση της θεραπείας σε ενήλικες είναι μία ενδομυϊκή ένεση των 400 mg κάθε μήνα. Οι ενέσεις του Vocabria και της ριλπιβιρίνης θα πρέπει να χορηγούνται σε ξεχωριστές θέσεις στον γλουτό στην ίδια επίσκεψη. Οι ενέσεις μπορούν να χορηγηθούν στους ασθενείς έως και 7 ημέρες πριν ή μετά την ημερομηνία της μηνιαίας προγραμματισμένης χορήγησης της ένεσης των 400 mg.

Πίνακας 2 Συνιστώμενο μηνιαίο πρόγραμμα ενδομυϊκής χορήγησης

Χορήγηση δόσης κάθε 2 μήνες Ενέσεις έναρξης της θεραπείας – μήνα παρά μήνα (600 mg)

Την τελευταία ημέρα της τρέχουσας αντιρετροϊκής θεραπείας ή της εισαγωγικής θεραπείας με από στόματος χορήγηση, η συνιστώμενη αρχική δόση της ένεσης Vocabria είναι μία ενδομυϊκή ένεση των 600 mg.

Ένα μήνα αργότερα, θα πρέπει να χορηγηθεί μία δεύτερη ενδομυϊκή ένεση Vocabria των 600 mg. Η δεύτερη ένεση έναρξης της θεραπείας των 600 mg μπορεί να χορηγηθεί στους ασθενείς έως και 7 ημέρες πριν ή μετά από την ημερομηνία της προγραμματισμένης χορήγησης της δόσης.

Οι ενέσεις του Vocabria και της ριλπιβιρίνης θα πρέπει να χορηγούνται σε ξεχωριστές θέσεις στους γλουτούς στην ίδια επίσκεψη.

Ενέσεις συνέχισης της θεραπείας – κάθε 2 μήνες (600 mg)

Μετά τις ενέσεις έναρξης της θεραπείας, η συνιστώμενη δόση της ένεσης Vocabria για τη συνέχιση της θεραπείας είναι μία ενδομυϊκή ένεση των 600 mg κάθε 2 μήνες. Οι ενέσεις του Vocabria και της ριλπιβιρίνης θα πρέπει να χορηγούνται σε ξεχωριστές θέσεις στους γλουτούς στην ίδια επίσκεψη. Οι ενέσεις μπορούν να χορηγηθούν στους ασθενείς έως και 7 ημέρες πριν ή μετά την ημερομηνία της προγραμματισμένης χορήγησης της ένεσης των 600 mg κάθε 2 μήνες.

Πίνακας 3 Συνιστώμενο διμηνιαίο πρόγραμμα ενδομυϊκής χορήγησης

Δοσολογικές συστάσεις κατά τη μετάβαση από μηνιαία σε διμηνιαία χορήγηση ενέσεων

Οι ασθενείς που μεταβαίνουν από μηνιαίο πρόγραμμα ενέσεων συνέχισης της θεραπείας σε διμηνιαίο πρόγραμμα ενέσεων συνέχισης της θεραπείας, θα πρέπει να λάβουν μία ενδομυϊκή ένεση καμποτεγκραβίρης των 600 mg ένα μήνα μετά την τελευταία ενέσιμη δόση συνέχισης της θεραπείας των 400 mg και στη συνέχεια 600 mg κάθε 2 μήνες.

Δοσολογικές συστάσεις κατά τη μετάβαση από διμηνιαία σε μηνιαία χορήγηση ενέσεων

Οι ασθενείς που μεταβαίνουν από πρόγραμμα χορήγησης ενέσεων συνέχισης της θεραπείας κάθε 2 μήνες σε χορήγηση κάθε μήνα, θα πρέπει να λάβουν μία ενδομυϊκή ένεση καμποτεγκραβίρης των 400 mg δύο μήνες μετά την τελευταία ενέσιμη δόση συνέχισης της θεραπείας των 600 mg και στη συνέχεια 400 mg κάθε μήνα.

Παραλειφθείσες δόσεις

Οι ασθενείς που παραλείπουν μία προγραμματισμένη επίσκεψη χορήγησης ένεσης θα πρέπει να επαναξιολογούνται κλινικώς για να διασφαλιστεί ότι εξακολουθεί να είναι κατάλληλη η επανέναρξη της θεραπείας. Ανατρέξτε στον Πίνακες 4 και 5 για συστάσεις χορήγησης της δόσης μετά από μία παραλειφθείσα ένεση.

Παράλειψη της μηνιαίας ένεσης

Εάν ένας ασθενής σκοπεύει να παραλείψει μία προγραμματισμένη επίσκεψη χορήγησης της ένεσης για διάστημα μεγαλύτερο των 7 ημερών, μπορεί να χρησιμοποιηθεί από στόματος θεραπεία (ένα δισκίο καμποτεγκραβίρης των 30 mg και ένα δισκίο ριλπιβιρίνης των 25 mg μία φορά την ημέρα) για την αντικατάσταση έως και 2 συνεχόμενων μηνιαίων επισκέψεων χορήγησης της ένεσης. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη γεφύρωση της από του στόματος χορήγησης με άλλη πλήρως κατασταλτική αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) (κυρίως με βάση το INI), βλέπε παράγραφο 5.1. Για διάρκεια από του στόματος θεραπείας μεγαλύτερη από δύο μήνες, συνιστάται ένα εναλλακτικό σχήμα από στόματος.

Η πρώτη δόση της από του στόματος θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί ένα μήνα (+/- 7 ημέρες) μετά τις τελευταίες ενέσιμες δόσεις του Vocabria και της ριλπιβιρίνης. Η χορήγηση με ένεση θα πρέπει να ξεκινήσει ξανά την ημέρα κατά την οποία ολοκληρώνεται η από στόματος χορήγηση, όπως συνιστάται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4 Δοσολογικές συστάσεις για τις ενέσεις Vocabria μετά την παράλειψη ενέσεων ή την από στόματος θεραπεία για ασθενείς που λαμβάνουν ενέσεις κάθε μήνα

Παράλειψη της διμηνιαίας ένεσης

Εάν ένας ασθενής σκοπεύει να παραλείψει μία προγραμματισμένη επίσκεψη χορήγησης της ένεσης του Vocabria για διάστημα μεγαλύτερο των 7 ημερών, μπορεί να χρησιμοποιηθεί από στόματος θεραπεία (ένα δισκίο καμποτεγκραβίρης των 30 mg και ένα δισκίο ριλπιβιρίνης των 25 mg, μία φορά την ημέρα) για την αντικατάσταση μίας διμηνιαίας επίσκεψης χορήγησης της ένεσης. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη γεφύρωση της από του στόματος χορήγησης με άλλη πλήρως κατασταλτική αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) (κυρίως με βάση το INI), βλέπε παράγραφο 5.1. Για διάρκεια από στόματος θεραπείας μεγαλύτερη από δύο μήνες, συνιστάται ένα εναλλακτικό σχήμα από στόματος.

Η πρώτη δόση της από στόματος θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί δύο μήνες (+/- 7 ημέρες) μετά τις τελευταίες ενέσιμες δόσεις της καμποτεγκραβίρης και της ριλπιβιρίνης. Η χορήγηση με ένεση θα πρέπει να ξεκινήσει ξανά την ημέρα κατά την οποία ολοκληρώνεται η από στόματος χορήγηση, όπως συνιστάται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 Δοσολογικές συστάσεις για την ένεση Vocabria μετά την παράλειψη ενέσεων ή την από στόματος θεραπεία για ασθενείς που λαμβάνουν ενέσεις κάθε 2 μήνες

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Τα διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση της καμποτεγκραβίρης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης ≥60 έως <90 mL/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης ≥30 έως <60 mL/min) ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥15 έως < 30 mL/min που δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση [βλ. παράγραφο 5.2]). Η καμποτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας. Καθώς η καμποτεγκραβίρη συνδέεται με πρωτεΐνες σε ποσοστό μεγαλύτερο από 99 %, η αιμοδιύλιση δεν αναμένεται να μεταβάλει την έκθεση στην καμποτεγκραβίρη. Εάν χορηγείται σε ασθενή υπό θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας, η καμποτεγκραβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορίας Α ή Β κατά Child-Pugh). Η καμποτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βαθμολογία C κατά Child-Pugh [βλ. παράγραφο 5.2]). Εάν χορηγείται σε ασθενή με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η καμποτεγκραβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Vocabria σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών και εφήβους βάρους κάτω των 35 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Για ενδομυϊκή χρήση. Απαιτείται προσοχή για την αποφυγή ακούσιας χορήγησης σε αιμοφόρο αγγείο.

Για οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση, βλ. «Οδηγίες χρήσης» στο φύλλο οδηγιών χρήσης. Αυτές οι οδηγίες πρέπει να ακολουθούνται προσεκτικά κατά την προετοιμασία του ενέσιμου εναιωρήματος για να αποφύγετε τη διαρροή.

Η ένεση του Vocabria θα πρέπει πάντα να συγχορηγείται με ένεση ριλπιβιρίνης. Η σειρά των ενέσεων δεν έχει σημασία.

Κατά τη χορήγηση της ένεσης του Vocabria, οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) του ασθενούς, προκειμένου να εξασφαλιστεί ότι το μήκος της βελόνας είναι επαρκές για να φτάσει στον γλουτιαίο μυ.

Κρατήστε το φιαλίδιο σταθερά και ανακινήστε το δυνατά για 10 ολόκληρα δευτερόλεπτα. Αναστρέψτε το φιαλίδιο και ελέγξτε την επανεναιώρηση. Το εναιώρημα θα πρέπει να είναι ομοιόμορφο. Εάν το εναιώρημα δεν είναι ομοιόμορφο, ανακινήστε ξανά το φιαλίδιο. Είναι φυσιολογικό να παρατηρήσετε μικρές φυσαλίδες αέρα.

Οι ενέσεις πρέπει να χορηγούνται στον μέσο γλουτιαίο (συνιστάται) ή τον μείζονα γλουτιαίο μυ.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ταυτόχρονη χρήση με ριφαμπικίνη, ριφαπεντίνη, καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή φαινοβαρβιτάλη (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κίνδυνος αντοχής μετά τη διακοπή της θεραπείας

Για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος εμφάνισης αντοχής στον ιό, είναι σημαντικό να υιοθετηθεί ένα εναλλακτικό, πλήρως κατασταλτικό αντιρετροϊκό σχήμα όχι αργότερα από ένα μήνα μετά την τελική ένεση του Vocabria όταν χορηγείται μηνιαίως και όχι αργότερα από δύο μήνες μετά την τελική ένεση του Vocabria όταν χορηγείται κάθε 2 μήνες.

Εάν υπάρχει υποψία ιολογικής αποτυχίας, θα πρέπει να υιοθετείται ένα εναλλακτικό σχήμα το συντομότερο δυνατό.

Μακροχρόνιες ιδιότητες της ένεσης Vocabria

Υπολειμματικές συγκεντρώσεις καμποτεγκραβίρης ενδέχεται να παραμείνουν στη συστηματική κυκλοφορία των ασθενών για παρατεταμένες χρονικές περιόδους (έως 12 μήνες ή περισσότερο), συνεπώς οι ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τα χαρακτηριστικά παρατεταμένης αποδέσμευσης της ένεσης Vocabria κατά τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. παραγράφους 4.5, 4.7 και 4.9).

Βασικοί παράγοντες που σχετίζονται με ιολογική αποτυχία:

Πριν από την έναρξη της αγωγής, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι πολυμεταβλητές αναλύσεις υποδεικνύουν ότι ένας συνδυασμός τουλάχιστον 2 από τους ακόλουθους βασικούς παράγοντες μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ιολογικής αποτυχίας: αρχειοθετημένες μεταλλάξεις αντίστασης στη ριλπιβιρίνη, HIV-1 υπότυπος A6/A1, ή ΔΜΣ ≥30 kg/m2. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ιολογική αποτυχία εμφανίζεται πιο συχνά όταν αυτοί οι ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με το δοσολογικό σχήμα κάθε 2 μήνες σε σύγκριση με το μηνιαίο δοσολογικό σχήμα. Σε ασθενείς με ατελές ή αβέβαιο ιστορικό θεραπείας, χωρίς αναλύσεις αντοχής πριν από τη θεραπεία, απαιτείται προσοχή για παρουσία είτε ΔΜΣ ≥30 kg/m2 είτε υποτύπου HIV-1 A6/A1 (βλ. παράγραφο 5.1).

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs)

Οι σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες, σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), που μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε σχέση με τη χορήγηση καμποτεγκραβίρης.

Κατά τη στιγμή της συνταγογράφησης, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, η καμποτεγκραβίρη θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και να εξεταστεί μια εναλλακτική μορφή PrEP (κατά περίπτωση). Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει σοβαρή αντίδραση όπως SJS ή TEN με τη χρήση καμποτεγκραβίρης, η θεραπεία με καμποτεγκραβίρη δεν πρέπει να ξαναρχίσει σε αυτόν τον ασθενή οποιαδήποτε στιγμή.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί σε σχέση με αναστολείς της ιντεγκράσης συμπεριλαμβανομένης της καμποτεγκραβίρης. Αυτές οι αντιδράσεις χαρακτηρίζονταν από εξάνθημα, γενικά ευρήματα και, ορισμένες φορές, δυσλειτουργία οργάνων, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής βλάβης. Το Vocabria και τα άλλα ύποπτα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να διακοπούν σε περίπτωση που εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβάνονται, ενδεικτικά, σοβαρό εξάνθημα, ή εξάνθημα που συνοδεύεται από πυρετό, αίσθημα γενικής κακουχίας, κόπωση, μυϊκό άλγος ή αρθραλγία, φλύκταινες, στοματικές βλάβες, επιπεφυκίτιδα, οίδημα προσώπου, ηπατίτιδα, ηωσινοφιλία ή αγγειοοίδημα). Η κλινική κατάσταση, συμπεριλαμβανομένων των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, θα πρέπει να παρακολουθείται και να ξεκινάει κατάλληλη θεραπεία (βλ. παραγραφους 4.2 Μακροχρόνιες ιδιότητες της ένεσης Vocabria, 4.8 και 5.1).

Ηπατοτοξικότητα

Ηπατοτοξικότητα έχει αναφερθεί σε περιορισμένο αριθμό ασθενών που έλαβαν Vocabria με ή χωρίς γνωστή προϋπάρχουσα ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.8). Η εισαγωγική θεραπεία με καμποτεγκραβίρη από του στόματος χρησιμοποιήθηκε σε κλινικές μελέτες για να βοηθήσει στον εντοπισμό ασθενών που ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ηπατοτοξικότητας. Συνιστάται παρακολούθηση των ηπατικών βιοχημικών δεικτών, ενώ η θεραπεία με Vocabria θα πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση πιθανολογούμενης ηπατοτοξικότητας (βλ. Μακροχρόνιες ιδιότητες της ένεσης Vocabria).

Συλλοίμωξη από HBV/HCV

Ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας Β αποκλείστηκαν από τις μελέτες του Vocabria. Δεν συνιστάται η έναρξη του Vocabria σε ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας Β. Οι ιατροί θα πρέπει να ανατρέχουν στις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV σε ασθενείς με συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β. Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας C. Συνιστάται παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας C.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση της ένεσης Vocabria με φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να μειώσουν την έκθεση σε αυτήν (βλ. παράγραφο 4.5).

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση της ένεσης Vocabria με ριφαμπουτίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Σύνδρομο ανοσολογικής επανενεργοποίησης

Σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά την έναρξη συνδυασμένης αντιρετροϊικής θεραπείας (CART), ενδέχεται να εκδηλωθεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκαλέσει σοβαρές κλινικές παθήσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Κατά κανόνα, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί εντός των πρώτων λίγων εβδομάδων ή μηνών μετά την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδοπάθεια από κυτταρομεγαλοϊό, οι γενικευμένες και/ή οι εστιακές μυκοβακτηριακές λοιμώξεις και η πνευμονία από Pneumocystis jirovecii. Οποιαδήποτε συμπτώματα φλεγμονής θα πρέπει να αξιολογούνται και να ξεκινά θεραπεία όταν απαιτείται. Επίσης έχουν αναφερθεί αυτοάνοσες διαταραχές (όπως νόσος Graves και αυτοάνοση ηπατίτιδα) στο πλαίσιο της ανοσολογικής επανενεργοποίησης. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνισή τους ποικίλλει περισσότερο και αυτά τα συμβάντα μπορούν να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Ευκαιριακές λοιμώξεις

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι το Vocabria ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊική θεραπεία δεν θεραπεύει τη λοίμωξη από τον HIV και ότι εξακολουθεί να υπάρχει το ενδεχόμενο να αναπτύξουν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της λοίμωξης από τον HIV. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν υπό στενή κλινική παρακολούθηση από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση αυτών των νόσων που σχετίζονται με τον HIV.

Έκδοχα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει πολυσορβικό 20 (βλ. παράγραφο 2), το οποίο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ένεση Vocabria, σε συνδυασμό με ένεση ριλπιβιρίνης, ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του HIV-1, επομένως θα πρέπει να ανατρέχετε και στις πληροφορίες συνταγογράφησης της ένεσης της ριλπιβιρίνης για τις σχετικές αλληλεπιδράσεις.

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης

Η καμποτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράση της διφωσφορικής ουριδίνης (UGT) 1A1 και σε μικρότερο βαθμό από την UGT1A9. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς της UGT1A1 ή της UGT1A9 αναμένεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα, οδηγώντας σε έλλειψη αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 4.3 και πίνακα 6 παρακάτω). Σε ασθενείς με μειωμένη μεταβολική ικανότητα της UGT1A1, η οποία αντιπροσωπεύει τη μέγιστη κλινική αναστολή της UGT1A1, η μέση AUC, Cmax και Ctau της από του στόματος χορηγούμενης καμποτεγκραβίρης αυξήθηκε έως και 1,5 φορές. Η επίδραση ενός αναστολέα UGT1A1 μπορεί να είναι ελαφρώς πιο έντονη, ωστόσο, λαμβανομένων υπόψη των περιθωρίων ασφαλείας της καμποτεγκραβίρης, αυτή η αύξηση δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντική. Επομένως, δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης του Vocabria παρουσία αναστολέων της UGT1A1 (π.χ. αταζαναβίρη, ερλοτινίμπη, σοραφενίπμη).

Η καμποτεγκραβίρη είναι ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), ωστόσο λόγω της υψηλής διαπερατότητάς της, δεν αναμένεται μεταβολή στην απορρόφηση όταν συγχορηγείται με αναστολείς της P-gp ή της BCRP.

Επίδραση της καμποτεγκραβίρης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

In vivo, η καμποτεγκραβίρη δεν είχε επίδραση στη μιδαζολάμη, έναν ιχνηθέτη του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4. In vitro, η καμποτεγκραβίρη δεν επήγαγε τα CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4.

In vitro, η καμποτεγκραβίρη ανέστειλε τους μεταφορείς οργανικών ανιόντων (OAT) 1 (IC50=0,81 µM) και OAT3 (IC50=0,41 µM). Συνεπώς συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με φάρμακα με στενό θεραπευτικό δείκτη που είναι υποστρώματα των OAT1/3 (π.χ., μεθοτρεξάτη).

Οι ενέσεις Vocabria και ριλπιβιρίνης προορίζονται για χρήση ως ολοκληρωμένο θεραπευτικό σχήμα για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV-1 και δεν θα πρέπει να χορηγούνται μαζί με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα για την αντιμετώπιση του HIV. Οι παρακάτω πληροφορίες σχετικά με τις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα παρέχονται για την περίπτωση που διακόπτονται οι ενέσεις του Vocabria και της ριλπιβιρίνης και είναι απαραίτητη η έναρξη εναλλακτικής αντι-ιϊκής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Με βάση το in vitro και το κλινικό προφίλ φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης, η καμποτεγκραβίρη δεν αναμένεται να μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις άλλων αντιρετροϊικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων πρωτεάσης, των νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης, των μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης, των αναστολέων της ιντεγκράσης, των αναστολέων εισόδου ή της ιβαλιζουμάμπης.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με την ένεση καμποτεγκραβίρης. Τα δεδομένα για τη φαρμακευτική αλληλεπίδραση που παρέχονται στον Πίνακα 6 έχουν ληφθεί από μελέτες με από του στόματος χορηγούμενη καμποτεγκραβίρη (η αύξηση υποδεικνύεται με το «↑», η ελάττωση υποδεικνύεται με το «↓», η μηδενική μεταβολή υποδεικνύεται με το «↔», η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου δηλώνεται ως «AUC», η μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση δηλώνεται ως «Cmax» και η συγκέντρωση στο τέλος του δοσολογικού μεσοδιαστήματος δηλώνεται ως «Cτ»).

Πίνακας 6 Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Ένας μέτριος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες (μεταξύ 300 – 1.000 αποτελεσμάτων κύησης) υποδεικνύει ότι η καμποτεγκραβίρη δεν προκαλεί δυσπλασίες ούτε εμβρυϊκή/νεογνική τοξικότητα.

Η καμποτεγκραβίρη δεν ήταν τερατογόνος όταν μελετήθηκε σε κυοφορούντες αρουραίους και κουνέλια αλλά, σε έκθεση μεγαλύτερη από εκείνην της θεραπευτικής δόσης παρατηρήθηκε τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα στα ζώα (βλ. παράγραφο 5.3). Η αντίστοιχη σημασία για την εγκυμοσύνη στον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

Η ένεση Vocabria μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 5.2).

Η καμποτεγκραβίρη έχει ανιχνευθεί στη συστηματική κυκλοφορία για διάστημα 12 μηνών ή μεγαλύτερο μετά την ένεση (βλ. παράγραφο 4.4).

Η καμποτεγραβίρη ενδείκνυται για τη θεραπεία του HIV-1 σε συνδυασμό με ριλπιβιρίνη. Eπομένως, θα πρέπει επίσης να συμβουλεύεστε τις πληροφορίες συνταγογράφησης της ριλπιβιρίνης για τις συστάσεις σχετικά με τη χρήση κατά την εγκυμοσύνη. Θηλασμός

Αναμένεται ότι η καμποτεγκραβίρη θα απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα με βάση δεδομένα σε ζώα, αν και αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί στους ανθρώπους. Η καμποτεγκραβίρη ενδέχεται να ανιχνεύεται στο ανθρώπινο γάλα για διάστημα έως και 12 μηνών ή μεγαλύτερο μετά την τελευταία ένεση της καμποτεγκραβίρης.

Συνιστάται οι γυναίκες που ζούν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της καμποτεγκραβίρης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν επίδραση της καμποτεγκραβίρης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχουν αναφερθεί ζάλη, κόπωση και υπνηλία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ενέσεις Vocabria. Όταν εξετάζεται η ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων του ασθενούς θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της ένεσης Vocabria.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (AΕ) ήταν αντιδράσεις στην θέση ένεσης, κεφαλαλγία και πυρεξία5. Οι SCARs SJS και TEN έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη χορήγηση καμποτεγκραβίρης (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προσδιορίστηκαν για την καμποτεγκραβίρη ή τη ριλπιβιρίνη καταγράφονται στον Πίνακα 6 ανά κατηγορία συστήματος οργάνων και συχνότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000).

Πίνακας 7 Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα1

1 Η συχνότητα των αναγνωρισμένων ΑΕ βασίζεται σε όλες τις αναφερόμενες εμφανίσεις των συμβάντων και δεν περιορίζεται σε αυτές που θεωρούνται τουλάχιστον πιθανώς σχετικές από τον ερευνητή. 2 Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας. 3 Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, ιλαροειδές εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα. 4 Σπάνια μπορεί να προκαλέσει προσωρινή διαταραχή βάδισης. 5 Η πυρεξία περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: αίσθηση θερμού, αυξημένη θερμοκρασία σώματος. Η πλειονότητα των συμβάντων πυρεξίας αναφέρθηκαν εντός μίας εβδομάδας από τις ενέσεις. * Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην παράγραφο 4.4

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας στην Εβδομάδα 96 και την Εβδομάδα 124 στη μελέτη FLAIR ήταν σύμφωνο με αυτό που παρατηρήθηκε την Εβδομάδα 48, χωρίς να εντοπιστούν νέα ευρήματα ασφάλειας. Στη φάση επέκτασης της μελέτης FLAIR, η έναρξη του σχήματος ένεσης Vocabria και ριλπιβιρίνης απευθείας με ένεση δεν εντόπισε νέες ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια που σχετίζονται με την παράλειψη της εισαγωγικής φάσης χορήγησης από του στόματος (βλ. παράγραφο 5.1).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Τοπικές αντιδράσεις της θέσης ένεσης (ISRs)

Έως και 1% των ατόμων διέκοψαν τη θεραπεία με Vocabria συν ριλπιβιρίνη λόγω ISRs. Κατά το δοσολογικό σχήμα της μηνιαίας χορήγησης των ενέσεων, έως 84% των ατόμων ανέφεραν αντιδράσεις στην θέση της ένεσης. Από τις 30.393 ενέσεις, αναφέρθηκαν 6.815 ISRs. Κατά το δοσολογικό σχήμα της ανά 2 μήνες χορήγησης των δόσεων, έως 76% των ατόμων ανέφεραν αντιδράσεις στην θέση της ένεσης. Από τις 8.470 ενέσεις, αναφέρθηκαν 2.507 ISRs.

Η βαρύτητα των τοπικών αντιδράσεων ήταν γενικά ήπια (Βαθμού 1, 70%-75% των ατόμων) ή μέτρια (Βαθμού 2, 27%-36% των ατόμων). Το 3-4% των ατόμων εμφάνισαν σοβαρές (Βαθμού 3) ISRs. Η διάμεση διάρκεια των συνολικών συμβάντων ISRs ήταν 3 ημέρες. Το ποσοστό των ατόμων που ανέφεραν ISRs μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου.

Σωματικό βάρος αυξημένο

Στο χρονικό σημείο της Εβδομάδας 48, οι συμμετέχοντες στις μελέτες FLAIR και ATLAS, οι οποίοι έλαβαν Vocabria συν ριλπιβιρίνη, παρουσίασαν διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1,5 kg. Οι συμμετέχοντες που συνέχισαν την τρέχουσα αντιρετροϊική θεραπεία τους (CAR) παρουσίασαν διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1kg (συγκεντρωτική ανάλυση). Στις επιμέρους μελέτες FLAIR και ATLAS, η διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους στα σκέλη θεραπείας με Vocabria συν ριλπιβιρίνη ήταν 1,3 kg και 1,8 kg, αντίστοιχα, συγκριτικά με 1,5 kg και 0,3 kg στα σκέλη του CAR.

Στο χρονικό σημείο της εβδομάδας 48, η διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους στη μελέτη ATLAS-2M σε αμφότερα τα σκέλη της μηνιαίας και διμηνιαίας χορήγησης του συνδυασμού Vocabria συν ριλπιβιρίνη ήταν 1,0 kg.

Μεταβολές στις βιοχημικές εργαστηριακές παραμέτρους

Παρατηρήθηκαν μικρές, μη προοδευτικές αυξήσεις στην ολική χολερυθρίνη (χωρίς κλινικό ίκτερο) με τη θεραπεία με Vocabria συν ριλπιβιρίνη. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές καθώς αντικατοπτρίζουν πιθανώς τον ανταγωνισμό ανάμεσα στην καμποτεγκραβίρη και τη μη συζευγμένη χολερυθρίνη σε ένα κοινό μονοπάτι κάθαρσης (UGT1A1).

Παρατηρήθηκαν αυξημένες τιμές τρανσαμινασών (ALT/AST) σε άτομα που λάμβαναν Vocabria συν ριλπιβιρίνη κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών. Αυτές οι αυξήσεις αποδόθηκαν κυρίως σε οξεία ιογενή ηπατίτιδα. Λίγοι συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία από του στόματος εμφάνισαν αυξήσεις των τρανσαμινασών, οι οποίες αποδόθηκαν σε πιθανολογούμενη ηπατοτοξικότητα σχετιζόμενη με το φάρμακο. Αυτές οι μεταβολές ήταν αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Αυξημένες λιπάσες παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με Vocabria συν ριλπιβιρίνη. Οι αυξήσεις λιπάσης βαθμού 3 και 4 σημειώθηκαν σε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης με Vocabria συν ριλπιβιρίνη σε σύγκριση με την τρέχουσα θεραπεία (CAR). Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές και δεν οδήγησαν σε διακοπή του Vocabria και της ριλπιβιρίνης. Στη μελέτη ATLAS-2M έχει αναφερθεί ένα περιστατικό θανατηφόρου παγκρεατίτιδας με αύξηση λιπάσης Βαθμού 4 και παράγοντες σύγχυσης (συμπεριλαμβανομένου του ιστορικού παγκρεατίτιδας), για το οποίο δεν μπορεί να αποκλειστεί η αιτιότητα στο σχήμα ένεσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Με βάση δεδομένα από την ανάλυση της εβδομάδας 16 (Κοόρτη 1C , n=30) και της εβδομάδας 24 (Κοόρτη 2, n=144) της μελέτης MOCHA (IMPAACT 2017, δεν εντοπίστηκαν νέες ανησυχίες για την ασφάλεια σε εφήβους (ηλικίας τουλάχιστον 12 ετών και βάρους 35 kg ή περισσότερο) όταν συγκρίθηκαν με το καθιερωμένο προφίλ ασφαλείας στους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία με Vocabria. Αν συμβεί υπερδοσολογία, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά με κατάλληλη παρακολούθηση αναλόγως των αναγκών.

Η καμποτεγκραβίρη είναι γνωστό ότι συνδέεται σε υψηλό βαθμό με πρωτεΐνες στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, η αιμοδιύλιση δεν είναι πιθανό να βοηθήσει στην απομάκρυνση του φαρμακευτικού προϊόντος από τον οργανισμό. Κατά την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με ένεση Vocabria θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η παρατεταμένη έκθεση στο φάρμακο μετά από μία ένεση.

5. ΦΑΡΜΟΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιϊκό για συστηματική χρήση, αναστολείς ιντεγκράσης, κωδικός ATC: J05AJ04.

Μηχανισμός δράσης

Η καμποτεγκραβίρη αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV μέσω σύνδεσης στην ενεργό θέση της ιντεγκράσης και παρεμπόδισης του σταδίου μεταφοράς του κλώνου κατά την ενσωμάτωση του ρετροϊικού δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) που είναι απαραίτητο για τον κύκλο αντιγραφής του HIV.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Αντι-ιϊκή δράση σε καλλιέργεια κυττάρων

Η καμποτεγκραβίρη παρουσίασε αντι-ιϊκή δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών του HIV-1 φυσικού τύπου με μέση συγκέντρωση καμποτεγκραβίρης απαραίτητη για τη μείωση των τιμών της ιϊκής αντιγραφής κατά 50 % (EC50) της τάξεως των 0,22 nM στα μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικής κυκλοφορίας (PBMC), 0,74 nM στα 293T κύτταρα και 0,57 nM στα MT-4 κύτταρα. Η καμποτεγκραβίρη επέδειξε αντι-ιϊκή δράση σε καλλιέργεια κυττάρων έναντι ενός πάνελ 24 κλινικά απομονωμένων στελεχών HIV-1 (τρία από κάθε έναν από τους υποτύπους A, B, C, D, E, F και G της ομάδας Μ και 3 της ομάδας O) με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 0,02 nM έως 1,06 nM για τον HIV-1. Οι τιμές EC50 της καμποτεγκραβίρης έναντι τριών κλινικά απομονωμένων στελεχών του HIV-2 κυμαίνονταν από 0,10 nM έως 0,14 nM. Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για ασθενείς με HIV-2.

Αντι-ιϊκή δράση σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Κανένα φάρμακο με εγγενή δράση κατά του HIV δεν ήταν ανταγωνιστικό έναντι της αντιρετροϊικής δράσης της καμποτεγκραβίρης (διενεργήθηκαν in vitro αξιολογήσεις σε συνδυασμό με ριλπιβιρίνη, λαμιβουδίνη, τενοφοβίρη και εμτρισιταβίνη).

Αντοχή in vitro

Απομόνωση από HIV-1 φυσικού τύπου και δράση έναντι ανθεκτικών στελεχών: Κατά τη διέλευση του στελέχους IIIB διάρκειας 112 ημερών δεν παρατηρήθηκαν ιοί με αύξηση της EC50 της καμποτεγκραβίρης >10 φορές. Μετά τη διέλευση HIV-1 φυσικού τύπου (με πολυμορφισμό T124A) παρουσία καμποτεγκραβίρης, προέκυψαν οι ακόλουθες μεταλλάξεις της ιντεγκράσης (IN): Q146L (εύρος πολλαπλάσιου [ΕΠ] της μεταβολής 1,3-4,6), S153Y (ΕΠ της μεταβολής 2,8-8,4) και I162M (ΕΠ = 2,8). Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η ανίχνευση του T124A αποτελεί επιλογή μίας προϋπάρχουσας παραλλαγής μειοψηφίας που δεν παρουσιάζει διαφορετική ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Καμία υποκατάσταση αμινοξέων στην περιοχή της ιντεγκράσης δεν επιλέχτηκε κατά τη διέλευση του κλώνου NL-432 του HIV-1 φυσικού τύπου παρουσία 6,4 nM καμποτεγκραβίρης έως την Ημέρα 56.

Μεταξύ των πολλαπλών μεταλλαγμένων στελεχών, το υψηλότερο ΕΠ παρατηρήθηκε με τα στελέχη που περιέχουν τη μετάλλαξη Q148K ή Q148R. Οι E138K/Q148H που οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 0,92 φορές, αλλά οι E138K/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας κατά 12 φορές και οι E138K/Q148K οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 81 φορές. Οι G140C/Q148R και G140S/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 22 και 12 φορές, αντίστοιχα. Παρότι η N155H δεν μετέβαλε την ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη, οι N155H/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 61 φορές. Άλλα πολλαπλά μεταλλαγμένα στελέχη που οδήγησαν σε FC μεταξύ 5 και 10, είναι τα εξής: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) και E92Q/N155H (FC=5,3).

Αντοχή in vivo

Ο αριθμός των ατόμων που πληρούσαν τα κριτήρια Επιβεβαιωμένης Ιολογικής Αποτυχίας (CVF) ήταν μικρός στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών FLAIR και ATLAS. Στη συγκεντρωτική ανάλυση, υπήρχαν 7 περιπτώσεις CVF υπό θεραπεία με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη (7/591, 1,2%) και 7 περιπτώσεις CVF υπό το τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα (7/591, 1,2%). Οι τρεις περιπτώσεις CVF υπό θεραπεία με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη στη μελέτη FLAIR με δεδομένα αντοχής είχαν Υπότυπο A1. Επιπλέον, 2 από τις 3 περιπτώσεις CVF είχαν εμφανιζόμενη κατά τη θεραπεία μετάλλαξη υποκατάστασης Q148R σχετιζόμενη με αντοχή στους αναστολείς ιντεγκράσης, ενώ μία από τις τρεις είχε G140R με μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Και οι 3 περιπτώσεις CVF είχαν μία μετάλλαξη υποκατάστασης σχετιζόμενη με αντοχή στη ριλπιβιρίνη: K101E, E138E/A/K/T ή E138K, και δύο από τις τρεις επέδειξαν μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη. Οι 3 περιπτώσεις CVF στη μελέτη ATLAS είχαν υπότυπο A, A1 και AG. Μία από τις τρεις περιπτώσεις CVF έφερε την σχετιζόμενη με την αντοχή σε INI υποκατάσταση N155H κατά την αποτυχία με μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Και οι τρεις περιπτώσεις CVF είχαν μία υποκατάσταση σχετιζόμενη με αντοχή στη ριλπιβιρίνη κατά την αποτυχία: E138A, E138E/K ή E138K, και επέδειξαν μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη. Σε δύο από αυτές τις τρεις περιπτώσεις CVF, οι σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη υποκαταστάσεις που παρατηρήθηκαν κατά την αποτυχία παρατηρήθηκαν επίσης και σε υλικό PBMC HIV-1 DNA στην έναρξη της μελέτης. Η έβδομη περίπτωση CVF (FLAIR) δεν έλαβε ποτέ ενέσιμη θεραπεία.

Οι μεταλλάξεις υποκατάστασης οι οποίες σχετίστηκαν με αντοχή στη μακράς δράσης ένεση καμποτεγκραβίρης και παρατηρήθηκαν στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών ATLAS και FLAIR ήταν οι G140R (n=1), Q148R (n=2) και N155H (n=1).

Στη μελέτη ATLAS-2M, 10 άτομα πληρούσαν τα κριτήρια για CVF μέχρι την Εβδομάδα 48: 8 άτομα (1,5%) στο σκέλος Q8W και 2 άτομα (0,4%) στο σκέλος Q4W. Οκτώ άτομα πληρούσαν τα κριτήρια CVF κατά το χρονικό σημείο της Εβδομάδας 24 ή πριν από αυτό.

Κατά την έναρξη της μελέτης στο σκέλος Q8W, 5 άτομα είχαν τις σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεις Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A ή E138E/A και 1 άτομο είχε τη μετάλλαξη αντοχής στην καμποτεγκραβίρη G140G/R (επιπρόσθετα στην προαναφερθείσα σχετιζόμενη με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μετάλλαξη Y188Y/F/H/L). Κατά το χρονικό σημείο της υποπτευόμενης ιολογικής αποτυχίας (SVF) στο σκέλος Q8W, 6 άτομα είχαν σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεις με 2 άτομα με προσθήκη K101E και 1 άτομο με προσθήκη E138E/K από την έναρξη της μελέτης έως το χρονικό σημείο SVF. Το ΕΠ για τη ριλπιβιρίνη ήταν άνω του βιολογικού ορίου για 7 άτομα και κυμαινόταν από 2,4 έως 15. Πέντε από τα 6 άτομα με μετάλλαξη υποκατάστασης σχετιζόμενη με αντοχή στη ριλπιβιρίνη είχαν επίσης τις μεταλλάξεις υποκατάστασης σχετιζόμενες με αντοχή στους αναστολείς μεταφοράς κλώνων ιντεγκράσης (INSTI) N155H (n=2), Q148R, Q148Q/R+N155N/H (n=2). Η σχετιζόμενη με αντοχή μετάλλαξη υποκατάστασης στους INSTI L74I παρατηρήθηκε σε 4/7 άτομα. Η γονοτυπική και φαινοτυπική δοκιμασία ιντεγκράσης δεν ήταν επιτυχής για ένα άτομο, ενώ για ένα άλλο άτομο δεν ήταν διαθέσιμος ο φαινότυπος καμποτεγκραβίρης. Οι FC για τα άτομα στο σκέλος Q8W κυμαίνονταν από 0,6 έως 9,1 για την καμποτεγκραβίρη, 0,8 έως 2,2 για τη ντολουτεγκραβίρη και 0,8 έως 1,7 για τη μπικτεγκραβίρη.

Στο σκέλος Q4W, κανένα άτομο δεν είχε μεταλλάξεις υποκατάστασηςς σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη ή σε INSTI στην έναρξη της μελέτης. Ένα άτομο είχε την NNRTI μετάλλαξη υποκατάστασης G190Q σε συνδυασμό με τον NNRTI πολυμορφισμό V189I. Στο χρονικό σημείο SVF, ένα άτομο είχε τις σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεις K101E + M230L υπό θεραπεία και το άλλο διατήρησε τις NNRTI υποκαταστάσεις G190Q + V189I με προσθήκη της V179V/I. Και τα δύο άτομα εμφάνισαν μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη. Και τα δύο άτομα είχαν επίσης σχετιζόμενες με αντοχή σε INSTI μεταλλάξεις, είτε Q148R + E138E/K είτε N155N/H στο SVF και 1 άτομο είχε μειωμένη ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Κανένα άτομο δεν είχε την μετάλλαξηυποκατάστασης L74I στις INIs. Οι FC για τα άτομα στο σκέλος Q4W ήταν 1,8 και 4,6 για την καμποτεγκραβίρη, 1,0 και 1,4 για τη ντολουτεγκραβίρη και 1,1 και 1,5 για τη μπικτεγκραβίρη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ενήλικες

Η αποτελεσματικότητα της καμποτεγκραβίρης μαζί με την ριλπιβιρίνη έχει αξιολογηθεί σε δύο Φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα, παράλληλων σκελών, ανοικτές μελέτες μη κατωτερότητας, τις FLAIR (μελέτη 201584) και ATLAS (μελέτη 201585). Η κύρια ανάλυση διεξήχθη αφότου όλοι οι ασθενείς ολοκλήρωσαν την επίσκεψη της Εβδομάδας 48 ή διέκοψαν πρόωρα τη συμμετοχή στη μελέτη.

Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς (υπό προηγούμενο σχήμα εμπεριέχοντας τη ντολουτεγκραβίρη για 20 εβδομάδες)

Στη μελέτη FLAIR, 629 πρωτοθεραπευόμενοι με αντιρετροϊική θεραπεία (ART) συμμετέχοντες με λοίμωξη από τον HIV-1 έλαβαν σχήμα που περιείχε INSTI ντολουτεγκραβίρη για 20 εβδομάδες (ντολουτεγκραβίρη/αβακαβίρη/λαμιβουδίνη ή ντολουτεγκραβίρη συν 2 άλλους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης εάν οι ασθενείς ήταν θετικοί στο HLA-B*5701). Στη συνέχεια οι συμμετέχοντες που ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα ανά mL, n=566) τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε λήψη σχήματος με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη ή σε συνέχιση του τρέχοντος αντιρετροϊικού σχήματος (CAR). Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη σχήματος με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη, ξεκίνησαν τη θεραπεία με εισαγωγική φάση από στόματος χορήγησης ενός δισκίου καμποτεγκραβίρης των 30 mg και ενός δισκίου ριλπιβιρίνης των 25 mg, ημερησίως, για τουλάχιστον 4 εβδομάδες, και ακολούθησε θεραπεία με ένεση καμποτεγκραβίρης (μήνας 1: ένεση 600 mg, από το μήνα 2 και μετά: ένεση 400 mg) και ένεση ριλπιβιρίνης (μήνας 1: ένεση 900 mg, από το μήνα 2 και μετά: ένεση 600 mg) κάθε μήνα για επιπλέον 44 εβδομάδες. Αυτή η μελέτη επεκτάθηκε στις 96 εβδομάδες.

Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς (σταθεροί υπό προηγούμενη ARV θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες)

Στη μελέτη ΑTLAS, 616 ιολογικά κατεσταλμένοι (επί τουλάχιστον 6 μήνες) συμμετέχοντες (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα ανά mL) με λοίμωξη από τον HIV-1 που είχαν λάβει προηγουμένως ART, τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε λήψη σχήματος με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη ή σε συνέχιση του CAR. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη σχήματος με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη, ξεκίνησαν τη θεραπεία με εισαγωγική φάση από στόματος χορήγησης ενός δισκίου καμποτεγκραβίρης των 30 mg και ενός δισκίου ριλπιβιρίνης των 25 mg, ημερησίως, για τουλάχιστον 4 εβδομάδες, και ακολούθησε θεραπεία με ένεση καμποτεγκραβίρης (μήνας 1: ένεση 600 mg, από το μήνα 2 και μετά: ένεση 400 mg) και ένεση ριλπιβιρίνης (μήνας 1: ένεση 900 mg, από το μήνα 2 και μετά: ένεση 600 mg) κάθε μήνα για επιπλέον 44 εβδομάδες. Στη μελέτη ΑTLAS, το 50 %, 17 % και 33 % των συμμετεχόντων λάμβαναν ένα τρίτο αρχικό φάρμακο από τις κατηγορίες των NNRTI, PI ή INI (αντίστοιχα) πριν από την τυχαιοποίηση και αυτό ήταν παρόμοιο μεταξύ των σκελών θεραπείας.

Συγκεντρωτικά δεδομένα

Στην έναρξη, στη συγκεντρωτική ανάλυση, στο σκέλος της καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 38 έτη, το 27 % ήταν γυναίκες, το 27 % ήταν μη λευκοί, το 1 % ήταν ≥65 ετών και το 7 % είχαν αριθμό CD4+ κυττάρων κάτω από 350 κύτταρα ανά mm3. Αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και των δύο μελετών ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 αντίγραφα/mL την εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot για τον πληθυσμό ITT-E).

Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση των δύο βασικών μελετών, ο συνδυασμός καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης ήταν μη κατώτερος της τρέχουσας θεραπείας (CAR) όσον αφορά το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 c/mL (1,9 % και 1,7% αντίστοιχα) την Εβδομάδα 48. Η προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στο συνδυασμό καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης και της CAR (0,2, 95 % CI: -1,4, 1,7) για τη συγκεντρωτική ανάλυση πληρούσε το κριτήριο μη κατωτερότητας (ανώτερο όριο του 95 % CI μικρότερο από 4 %).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και άλλες εκβάσεις την εβδομάδα 48, συμπεριλαμβανομένων εκβάσεων βάσει κύριων παραγόντων αναφοράς, για τις μελέτες FLAIR και ATLAS, παρουσιάζονται στους Πίνακες 8 και 9.

Πίνακας 8 Ιολογικές εκβάσεις της τυχαιοποιημένης θεραπείας στις μελέτες FLAIR και ATLAS στις 48 εβδομάδες (ανάλυση Snapshot)

* Προσαρμοσμένη ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη. † Περιλαμβάνονται συμμετέχοντες που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας, διέκοψαν τη θεραπεία ενώ δεν ήταν σε καταστολή. N = Αριθμός συμμετεχόντων σε κάθε ομάδα θεραπείας, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CAR = τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα.

Πίνακας 9 Ποσοστό συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 σύμφωνα με τους κύριους παράγοντες αναφοράς (εκβάσεις Snapshot)

ΔΜΣ= δείκτης μάζας σώματος PI= αναστολέας πρωτεάσης INI= αναστολέας ιντεγκράσης NNRTI= μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης

Στις μελέτες FLAIR και ATLAS, οι θεραπευτικές διαφορές με βάση τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων (αριθμός CD4+ κυττάρων, φύλο, φυλή, ΔΜΣ, ηλικία, κατηγορία τρίτου φαρμάκου στην έναρξη) ήταν συγκρίσιμες.

Εβδομάδα 96 FLAIR

Στη μελέτη FLAIR στις 96 Εβδομάδες, τα αποτελέσματα εξακολουθούσαν να είναι σε συμφωνία με τα αποτελέσματα των 48 Εβδομάδων. Το ποσοστό των συμμετεχόντων που είχαν HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 c/mL στα σκέλη θεραπείας με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη (n=283) και CAR (n=283) ήταν 3,2 % και 3,2 %, αντίστοιχα (προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στο συνδυασμό καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη και το CAR [0,0, 95% CI: -2,9, 2,9]). Το ποσοστό των συμμετεχόντων που είχαν HIV-1 RNA στο πλάσμα <50 c/mL στα σκέλη θεραπείας με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη και CAR ήταν 87 % και 89 %, αντίστοιχα (προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στο συνδυασμό καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη και το CAR [- 2,8, 95 % CI: -8,2, 2,5]).

Εβδομάδα 124 FLAIR Απευθείας στην ένεση έναντι εισαγωγικής φάσης με χορήγηση από του στόματος.

Στη μελέτη FLAIR, πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας την Εβδομάδα 124 για ασθενείς που επέλεξαν να αλλάξουν (την Εβδομάδα 100) από αβακαβίρη/ντολουτεγκραβίρη/λαμιβουδίνη σε καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη στη φάση επέκτασης. Στα άτομα δόθηκε η δυνατότητα εναλλαγής με ή χωρίς εισαγωγική φάση χορήγησης από του στόματος, δημιουργώντας μια ομάδα με εισαγωγική φάση από του στόματος (ΟLΙ) (n=121) και μια ομάδα απευθείας στην ένεση (DTI) (n=111).

Την Εβδομάδα 124, η αναλογία των ατόμων με HIV-1 RNA ≥50 αντίγραφα/mL ήταν 0,8 % και 0,9 % για τις ομάδες με εισαγωγική φάση από του στόματος και απευθείας στην ένεση αντίστοιχα. Τα ποσοστά της ιολογικής καταστολής (HIV-1 RNA <50 c/mL) ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες OLI (93,4 %) και DTI (99,1 %).

Χορήγηση δόσης κάθε 2 μήνες Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς (σταθεροί υπό προηγούμενη ARV θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ένεσης καμποτεγκραβίρης χορηγούμενης κάθε 2 μήνες έχουν αξιολογηθεί σε μία Φάσης ΙΙΙb, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, παράλληλων σκελών, ανοικτή μελέτη μη κατωτερότητας, την ATLAS-2M (207966). Η κύρια ανάλυση διεξήχθη αφότου όλοι οι ασθενείς ολοκλήρωσαν την επίσκεψη της Εβδομάδας 48 ή διέκοψαν οριστικά τη συμμετοχή στη μελέτη.

Στη μελέτη ATLAS-2M, 1.045 ιολογικά κατεσταλμένοι συμμετέχοντες με λοίμωξη από HIV-1, οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως ART, τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε λήψη σχήματος ενέσεων καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης, χορηγούμενο κάθε 2 μήνες ή κάθε 1 μήνα. Οι συμμετέχοντες που δεν λάμβαναν αρχικά θεραπεία με καμποτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη, έλαβαν εισαγωγική θεραπεία από του στόματος που περιελάμβανε ένα δισκίο καμποτεγκραβίρης των 30 mg συν ένα δισκίο ριλπιβιρίνης των 25 mg, ημερησίως, επί τουλάχιστον 4 εβδομάδες. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε μηνιαίες ενέσεις καμποτεγκραβίρης (μήνας 1: ένεση 600 mg, από τον μήνα 2 και μετά: ένεση 400 mg) και ενέσεις ριλπιβιρίνης (μήνας 1: ένεση 900 mg, από τον μήνα 2 και μετά: ένεση 600 mg), έλαβαν θεραπεία για 44 εβδομάδες επιπλέον. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε ενέσεις καμποτεγκραβίρης κάθε 2 μήνες (ένεση 600 mg τους μήνες 1, 2, 4 και κάθε 2 μήνες μετέπειτα) και ενέσεις ριλπιβιρίνης (ένεση 900 mg τους μήνες 1, 2, 4 και κάθε 2 μήνες μετέπειτα) για 44 εβδομάδες επιπλέον. Πριν από την τυχαιοποίηση, το 63 %, 13 % και 24 % των συμμετεχόντων έλαβαν καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη για 0 εβδομάδες, 1 έως 24 εβδομάδες και >24 εβδομάδες, αντιστοίχως.

Στην έναρξη, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 42 έτη, το 27 % ήταν γυναίκες, το 27 % ήταν μη λευκοί, το 4 % ήταν ≥65 ετών και το 6 % είχαν αριθμό CD4+ κυττάρων μικρότερο από 350 κύτταρα ανά mm3. Αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ATLAS-2M ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 c/mL την Εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot για τον πληθυσμό ITT-E).

Στη μελέτη ATLAS-2M, ο συνδυασμός καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη που χορηγήθηκε κάθε 2 μήνες ήταν μη κατώτερος από τον συνδυασμό καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη που χορηγήθηκε κάθε μήνα όσον αφορά το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 c/mL (1,7 % και 1,0 %, αντίστοιχα) την Εβδομάδα 48. Η προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στη χορήγηση του συνδυασμού καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη κάθε 2 μήνες και κάθε μήνα (0,8, 95 % CI: -0,6, 2,2) πληρούσε το κριτήριο μη κατωτερότητας (ανώτερο όριο του 95 % CI μικρότερο από 4 %).

Πίνακας 10 Ιολογικές εκβάσεις της τυχαιοποιημένης θεραπείας στη μελέτη ATLAS-2M στις 48 Εβδομάδες (ανάλυση Snapshot)

* Προσαρμοσμένη ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη. † Περιλαμβάνονται συμμετέχοντες που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας, διέκοψαν τη θεραπεία ενώ δεν ήταν σε καταστολή. N = Αριθμός συμμετεχόντων σε κάθε ομάδα θεραπείας, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CAR = τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα.

Πίνακας 11 Ποσοστό συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 σύμφωνα με τους κύριους παράγοντες αναφοράς (εκβάσεις Snapshot)

ΔΜΣ= δείκτης μάζας σώματος

Στη μελέτη ATLAS-2M, οι θεραπευτικές διαφορές στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο αναφορικά με τα χαρακτηριστικά στην έναρξη (αριθμός CD4+ λεμφοκυττάρων, φύλο, φυλή, ΔΜΣ, ηλικία και προηγούμενη έκθεση σε καμποτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη) δεν ήταν κλινικά σημαντικές.

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα την Εβδομάδα 96 είναι συμβατά με τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου την Εβδομάδα 48. Οι ενέσεις καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης που χορηγούνται κάθε 2 μήνες δεν είναι κατώτερες από το σχήμα καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνη που χορηγείται κάθε μήνα. Το ποσοστό των ατόμων που είχαν HIV-1 RNA πλάσματος ≥50 c/mL την Εβδομάδα 96 στην καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη κάθε 2 μήνες (n=522) και καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη σε μηνιαία δόση (n=523) ήταν 2,1 % και 1,1 % αντίστοιχα ( προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας μεταξύ καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης κάθε 2 μήνες και μηνιαίας δόσης [1,0; 95 % CI: -0,6, 2,5]). Το ποσοστό των ατόμων που είχαν HIV-1 RNA πλάσματος <50 c/mL την Εβδομάδα 96 στη δόση καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνη κάθε 2 μήνες και στη μηνιαία δόση καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνη ήταν 91 % και 90,2 % αντίστοιχα (προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας μεταξύ καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης σε δόση κάθε 2 μήνες και σε μηνιαία δοσολογία [0,8, 95 % CI: -2,8, 4,3]).

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα την Εβδομάδα 152 είναι συμβατά με τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου την Εβδομάδα 48 και την Εβδομάδα 96. Οι ενέσεις καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης που χορηγούνται κάθε 2 μήνες δεν είναι κατώτερες από το σχήμα καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης που χορηγείται κάθε μήνα. Σε μια ανάλυση ITT, το ποσοστό των ατόμων που είχαν HIV-1 RNA πλάσματος ≥50 c/mL την Εβδομάδα 152 σε δόση καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης κάθε 2 μήνες (n=522) και καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης μηνιαία δόση (n=523) ήταν 2,7 % και 1,0 % αντίστοιχα (προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας μεταξύ καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης κάθε 2 μήνες δόσης και μηνιαίας δόσης [1,7; 95 % CI: 0,1, 3,3]). Σε μια ανάλυση ITT, το ποσοστό των ατόμων που είχαν HIV-1 RNA πλάσματος <50 c/mL την Εβδομάδα 152 σε καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη κάθε 2 μήνες και σε μηνιαία δόση καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη ήταν 87 % και 86 % αντίστοιχα (προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας μεταξύ καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης σε δόση κάθε 2 μήνες και σε μηνιαία δοσολογία [1,5; 95 % CI: -2,6, 5,6]).

Post-hoc αναλύσεις

Οι πολυπαραγοντικές αναλύσεις των συγκεντρωτικών δεδομένων των μελετών φάσης 3 (ATLAS έως τις 96 εβδομάδες, FLAIR έως τις 124 εβδομάδες και ATLAS-2M έως τις 152 εβδομάδες), εξέτασαν την επίδραση διαφόρων παραγόντων κινδύνου για CVF. Η ανάλυση παραγόντων (BFA) κατά την έναρξη εξέτασε τα ιϊκά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στην έναρξη, και το δοσολογικό σχήμα, και η πολυμεταβλητή ανάλυση (MVA) περιελάμβανε τους παράγοντες κατά την έναρξη και ενσωμάτωσε τις προβλεπόμενες συγκεντρώσεις των φαρμάκων στο πλάσμα μετά την έναρξη της μελέτης στην CVF χρησιμοποιώντας αναδρομικό μοντέλο με διαδικασία επιλογής της μεταβλητής. Μετά από ένα σύνολο 4.291 ανθρωπο-έτη, το μη προσαρμοσμένο ποσοστό εμφάνισης CVF ήταν 0,54 ανά 100 ανθρωπο-έτη. Αναφέρθηκαν 23 CVF (1,4 % από 1.651 άτομα σε αυτές τις μελέτες).

Το BFA έδειξε μεταλλάξεις αντοχής στη ριλπιβιρίνη (αναλογία συχνότητας εμφάνισης IRR=21,65, p<0,0001), υπότυπος HIV-1 A6/A1 (IRR=12,87, p<0,0001) και δείκτη μάζας σώματος (IRR=1,09 ανά 1 μονάδα αύξηση, p= 0,04; IRR=3,97 από ≥30 kg/m2, p=0,01) συσχετίστηκε με CVF. Άλλες μεταβλητές, όπως η χορήγηση Q4W ή Q8W, το γυναικείο φύλο ή μεταλλάξεις αντοχής CAB/INSTI δεν συσχετίζονταν σημαντικά με CVF. Ωστόσο, ο συνδυασμός τουλάχιστον 2 από τους ακόλουθους παράγοντες αναφοράς συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο CVF: μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στη ριλπιβιρίνη, υπότυπος HIV-1 A6/A1 ή ο ΔΜΣ ≥30 Kg/m2 (βλ. Πίνακα 12).

Πίνακας 12 Ιολογικές εκβάσεις με βάση την παρουσία βασικών παραγόντων αναφοράς: μεταλλάξεις με αντοχή στη ριλπιβιρίνη, υπότυπος A6/A111 και ΔΜΣ ≥30 kg/m2

1 Ταξινόμηση του υποτύπου A1 ή A6 του HIV-1 με βάση το πάνελ της Εθνικής Βιβλιοθήκης του Los Alamos από τη βάση δεδομένων αλληλουχίας HIV (Ιούνιος 2020) 2 Με βάση την τιμή RNA <50 αντίγραφα/mL σύμφωνα με τον αλγόριθμο Snapshot του FDA την Εβδομάδα 48 για την ATLAS, την Εβδομάδα 124 για την FLAIR, την Εβδομάδα 152 για την ATLAS-2M. 3 Ορίζεται ως δύο συνεχόμενες μετρήσεις με HIV RNA ≥200 αντίγραφα/mL. 4 Θετική προγνωστική αξία (PPV) <2 %, αρνητική προγνωστική αξία (NPV) 98,5 %, ευαισθησία 34,8 %, ειδικότητα 71.9 % 5 PPV 19,3 %, NPV 99,1 %, ευαισθησία 47,8 %, ειδικότητα 96,7 % 6 Σύνολο δεδομένων ανάλυσης με όλες τις συμμεταβλητές που δεν λείπουν για βασικούς παράγοντες (σε σύνολο 1651 ατόμων)

Σε ασθενείς με τουλάχιστον δύο από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, το ποσοστό των ατόμων που είχαν CVF ήταν υψηλότερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με κανέναν ή έναν παράγοντα κινδύνου, με CVF να εντοπίστηκε σε 6/24 ασθενείς [25,0 %, 95 %CI (9,8 % , 46,7 %)] που έλαβαν θεραπεία με το δοσολογικό σχήμα κάθε 2 μήνες και σε 5/33 ασθενείς [15,2 %, 95 % CI (5,1 %, 31,9 %)] που έλαβαν θεραπεία με το μηνιαίο δοσολογικό σχήμα.

Γεφύρωση από του στόματος χορήγησης με άλλες ART

Σε μια αναδρομική ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από 3 κλινικές μελέτες (FLAIR, ATLAS-2M, και LATTE-2/μελέτη 200056), συμπεριλήφθηκαν 29 άτομα που έλαβαν γεφύρωση με από του στόματος χορήγηση για διάμεση διάρκεια 59 ημερών (25ο και 75ο εκατοστημόριο 53-135 ) με ART διαφορετική από καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη (εναλλακτική γεφύρωση με από του στόματος χορήγηση) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ενδομυϊκές (IM) ενέσεις μακράς δράσης (LA) καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης. Η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 32 έτη, 14 % ήταν γυναίκες, 31 % δεν ήταν λευκοί, 97 % έλαβαν αγωγή με βάση αναστολέα ιντεγκράσης (INI) ως εναλλακτική γεφύρωση από του στόματος, 41 % έλαβαν NNRTI ως μέρος της εναλλακτικής γεφύρωσης με από του στόματος θεραπευτικό σχήμα (συμπεριλαμβανομένης της ριλπιβιρίνης σε 11/12 περιπτώσεις) και το 62 % έλαβε NRTI. Τρία άτομα αποσύρθηκαν κατά τη διάρκεια της γεφύρωσης με από του στόματος χορήγηση ή λίγο μετά τη γεφύρωση με από του στόματος χορήγηση για λόγους που δεν αφορούσαν την ασφάλεια. Η πλειοψηφία (≥ 96 %) των ατόμων διατήρησε ιολογική καταστολή (RNA HIV-1 πλάσματος <50 c/mL). Κατά τη διάρκεια της γεφύρωσης με εναλλακτική γεφύρωση από του στόματος και κατά την περίοδο μετά την εναλλακτική από του στόματος γεφύρωση (έως 2 ενέσεις καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη μετά από γεφύρωση από του στόματος), δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις CVF (RNA HIV-1 πλάσματος ≥200 c/mL).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η φαρμακοκινητική (PK) της ενέσιμης καβοτεγκραβίρης μακράς δράσης σε συνδυασμό με ριλπιβιρίνη μακράς δράσης σε εφήβους έχει αξιολογηθεί σε μια συνεχιζόμενη πολυκεντρική, ανοιχτή, μη συγκριτική μελέτη Φάσης Ι/ΙΙ, MOCHA (IMPAACT 2017).

Στη κοόρτη 2 αυτής της μελέτης, 144 ιολογικά κατασταλμένοι έφηβοι) διέκοψαν το θεραπευτικό σχήμα cART πριν από τη μελέτη και έλαβαν ένα δισκίο καμποτεγκραβίρης 30 mg και ένα δισκίο ριλπιβιρίνης 25 mg άπαξ ημερησίως για τουλάχιστον 4 εβδομάδες, ακολουθούμενες από κάθε 2 μήνες ενδομυϊκές ενέσεις καμποτεγκραβίρης (μήνες 1 και 2: 600 mg και μετά 600 mg κάθε 2 μήνες) και ενδομυϊκές ενέσεις ριλπιβιρίνης (μήνες 1 και 2: 900 mg και στη συνέχεια 900 mg κάθε 2 μήνες).

Κατά την έναρξη, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 15,0 έτη, το διάμεσο βάρος ήταν 48,5 kg (εύρος: 35,2, 100,9), ο διάμεσος ΔΜΣ ήταν 19,5 kg/m2 (εύρος: 16,0, 34,3), 51,4 % ήταν γυναίκες, 98,6 % ήταν μη -λευκοί και 4 συμμετέχοντες είχαν αριθμό κυττάρων CD4+ μικρότερο από 350 κύτταρα ανά mm3.

Η αντιική δράση αξιολογήθηκε ως δευτερεύων στόχος, με 139 από τους 144 συμμετέχοντες (96,5 %) (αλγόριθμος Sbapshot) να παραμένουν ιολογικά κατασταλμένοι (τιμή RNA HIV-1 πλάσματος <50 c/mL) την Εβδομάδα 24.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία καμποτεγκραβίρης και εναιώρημα παρατεταμένης αποδέσμευσης για ένεση σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της λοίμωξης από τον HIV-1. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Ενήλικες

Η φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ατόμων και ατόμων με λοίμωξη από τον HIV. Η φαρμακοκινητική διακύμανση της καμποτεγκραβίρης είναι μέτρια έως υψηλή. Σε άτομα με λοίμωξη από τον HIV που συμμετείχαν σε μελέτες Φάσης ΙΙΙ, το CVb % μεταξύ των συμμετεχόντων για τη Ctau κυμαινόταν από 39 έως 48 %. Υψηλότερη διακύμανση μεταξύ των συμμετεχόντων, που κυμαινόταν από 41 % έως 89 %, παρατηρήθηκε με την εφάπαξ χορήγηση μακράς δράσης ένεσης καμποτεγκραβίρης.

Πίνακας 13. Παράμετροι φαρμακοκινητικής μετά την από στόματος χορήγηση καμποτεγκραβίρης μία φορά την ημέρα και μετά από την έναρξη και τη συνέχιση της θεραπείας με ενδομυϊκές ενέσεις κάθε μήνα και κάθε 2 μήνες σε ενήλικες συμμετέχοντες

a Οι τιμές των παραμέτρων φαρμακοκινητικής (PK) βασίστηκαν σε μεμονωμένες post-hoc εκτιμήσεις από μοντέλα πληθυσμιακής PK για τους ασθενείς στις μελέτες FLAIR και ATLAS για το μηνιαίως χορηγούμενο σχήμα και στη μελέτη ATLAS-2M για το διμηνιαίως χορηγούμενο σχήμα. b tau είναι το μεσοδιάστημα των δόσεων: 24 ώρες για την από στόματος χορήγηση, 1 μήνας για τις μηνιαίες και κάθε 2 μήνες για τις ανά 2 μήνες IM ενέσεις του ενέσιμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης. c Οι τιμές των παραμέτρων φαρμακοκινητικής της εισαγωγικής φάσης με χορήγηση από στόματος αντιπροσωπεύουν τη σταθερή κατάσταση. d Οι τιμές Cmax στην αρχική ένεση αντικατοπτρίζουν κυρίως τη χορήγηση από του στόματος επειδή η αρχική ένεση χορηγήθηκε την ίδια ημέρα με την τελευταία από του στόματος δόση. Ωστόσο, οι τιμές AUC(0-tau) και Ctau αντικατοπτρίζουν την αρχική ένεση. Όταν χορηγήθηκε χωρίς OLI (DTI n=110), ο παρατηρηθής γεωμετρικός μέσος όρος (5ο, 95ο εκατοστημόριο) CAB Cmax (1 εβδομάδα μετά την αρχική ένεση) ήταν 1,89 μg/mL (0,438, 5,69) και το CAB Ctau ήταν 1,43 μg/mL (0,403, 3,90). e Οι τιμές των παραμέτρων φαρμακοκινητικής της μηνιαίας και της διμηνιαίας ένεσης αντικατοπτρίζουν τα δεδομένα της Εβδομάδας 48.

Απορρόφηση

Η ένεση καμποτεγκραβίρης επιδεικνύει κινητική που περιορίζεται από την απορρόφηση (flip-flop) που οφείλεται στην αργή απορρόφηση από τον γλουτιαίο μυ στη συστηματική κυκλοφορία, οδηγώντας σε διατηρούμενες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Μετά από εφάπαξ ενδομυϊκή δόση, οι συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα είναι ανιχνεύσιμες την πρώτη ημέρα και αυξάνονται σταδιακά μέχρι να επιτευχθούν οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από διάμεσο χρόνο Tmax 7 ημερών. Η καμποτεγκραβίρη έχει ανιχνευθεί στο πλάσμα σε διάστημα έως 52 εβδομάδων ή μεγαλύτερο μετά από εφάπαξ χορήγηση μίας ένεσης. Η φαρμακοκινητική σταθεροποίηση επιτυγχάνεται στις 44 εβδομάδες. Η έκθεση στη καμποτεγκραβίρη στο πλάσμα αυξάνει κατά τρόπο ανάλογο ή ελαφρώς λιγότερο από ανάλογο της δόσης μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες ΙΜ ενέσεις δόσεων που κυμαίνονται από 100 έως 800 mg.

Κατανομή

Η καμποτεγκραβίρη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (> 99 %) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, σύμφωνα με δεδομένα in vitro. Μετά τη χορήγηση δισκίων από στόματος, ο μέσος εμφανής από του στόματος όγκος κατανομής (Vz/F) στο πλάσμα ήταν 12,3 L. Στον άνθρωπο, ο Vc/F της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα εκτιμήθηκε 5,27 L και του Vp/F ήταν 2,43 L. Αυτές οι εκτιμήσεις του όγκου, σε συνδυασμό με την υπόθεση της υψηλής βιοδιαθεσιμότητας, υποδηλώνουν μερική κατανομή της καμποτεγκραβίρης στον εξωκυττάριο χώρο.

Η καμποτεγκραβίρη είναι παρούσα στο γυναικείο και το αντρικό γεννητικό σύστημα. Οι διάμεσες αναλογίες στους τραχηλικούς και κολπικούς ιστούς προς το πλάσμα κυμαίνονταν από 0,16 έως 0,28 και οι διάμεσες αναλογίες ανάμεσα στον ιστό του ορθού και το πλάσμα ήταν ≤0,08 μετά από εφάπαξ ενδομυϊκή (IM) ένεση 400 mg στις 4, 8 και 12 εβδομάδες μετά τη χορήγηση της δόσης.

Η καμποτεγκραβίρη είναι παρούσα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ). Σε άτομα με λοίμωξη από HIV που λαμβάνουν σχήμα με ένεση καμποτεγκραβίρης και ένεση ριλπιβιρίνης, η αναλογία των συγκεντρώσεων της καμποτεγκραβίρης ανάμεσα στο ΕΝΥ και στο πλάσμα [διάμεση τιμή (εύρος)] (n=16) ήταν 0,003 (εύρος: 0,002 έως 0,004) μία εβδομάδα μετά από την μακράς δράσης ένεση καμποτεγκραβίρης (Q4W ή Q8W) σε σταθερή κατάσταση. Σε συμφωνία με τις θεραπευτικές συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης στο ΕΝΥ, το HIV-1 RNA στο ΕΝΥ (n=16) ήταν <50 c/mL στο 100 % των ατόμων και <2 c/mL σε 15/16 (94 %) άτομα. Στο ίδιο χρονικό σημείο, το HIV-1

RNA στο πλάσμα (n=18) ήταν <50 c/mL στο 100 % των ατόμων και <2 c/mL σε 12/18 (66,7 %) άτομα.

In vitro, η καμποτεγκραβίρη δεν ήταν υπόστρωμα του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 ή του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT1).

Βιομετασχηματισμός

Η καμποτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως από την UGT1A1 και σε μικρό βαθμό από την UGT1A9. Η καμποτεγκραβίρη αποτελεί το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας > 90 % του συνολικού ραδιενεργού άνθρακα στο πλάσμα. Μετά την από του στόματος χορήγηση στον άνθρωπο, η καμποτεγκραβίρη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού. Η νεφρική αποβολή αμετάβλητης της καμποτεγκραβίρης είναι χαμηλή (< 1 % της δόσης). Το 47 % της συνολικής από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται ως αμετάβλητη καμποτεγκραβίρη στα κόπρανα. Δεν είναι γνωστό εάν το σύνολο ή μέρος αυτού οφείλεται στο μη απορροφημένο φάρμακο ή στην χολική απέκκριση του συζευγμένου γλυκουρονιδίου, το οποίο μπορεί να υποστεί περαιτέρω διάσπαση προς σχηματισμό της μητρικής ουσίας στον εντερικό αυλό. Η καμποτεγκραβίρη ανιχνεύτηκε σε δείγματα χολικού υγρού στον δωδεκαδάκτυλο. Ο γλυκουρονιδικός μεταβολίτης ανιχνεύτηκε επίσης σε ορισμένα, αλλά όχι σε όλα, τα δείγματα χολικού υγρού του δωδεκαδακτύλου. Το 27 % της συνολικής από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως ως γλυκουρονιδικός μεταβολίτης (75 % του απεκριννόμενου από τα ούρα ραδιενεργού κλάσματος, 20 % της συνολικής δόσης).

Η καμποτεγκραβίρη δεν αποτελεί κλινικά σημαντικό αναστολέα των ακόλουθων ενζύμων και μεταφορέων: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 και UGT2B17, P-gp, BCRP, αντλία απέκκρισης χολικών αλάτων (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, μεταφορέας εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE) 1, MATE 2-K, πρωτεΐνη αντοχής σε πολλαπλά φάρμακα (MRP) 2 ή MRP4.

Αποβολή

Η μέση εκτιμώμενη ημίσεια ζωή τελικής φάσης της καμποτεγκραβίρης περιορίζεται από τον ρυθμό απορρόφησης και εκτιμάται ότι είναι 5,6 έως 11,5 εβδομάδες μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης με IM ένεση. Η σημαντικά μεγαλύτερη εκτιμώμενη ημίσεια ζωή σε σύγκριση με την από του στόματος χορήγηση αντικατοπτρίζει την αποβολή από τη θέση της ένεσης στη συστηματική κυκλοφορία. Η εκτιμώμενη CL/F ήταν 0,151 L/h.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η έκθεση στη καμποτεγκραβίρη στο πλάσμα αυξάνει κατά τρόπο ανάλογο ή ελαφρώς λιγότερο από ανάλογο της δόσης μετά από εφάπαξ χορήγηση και επαναλαμβανόμενες ΙΜ ενέσεις δόσεων που κυμαίνονται από 100 έως 800 mg.

Πολυμορφισμοί

Σε μία μετα-ανάλυση μελετών με υγιή άτομα και με άτομα με λοίμωξη από HIV, στα άτομα με λοίμωξη από HIV με γονότυπους UGT1A1 που σχετίζονται με μειωμένο μεταβολισμό της καμποτεγκραβίρης εμφάνιστηκε μέση αύξηση κατά 1,2 φορές των AUC, Cmax και Ctau της καμποτεγκραβίρης σε σταθερή κατάσταση μετά από χορήγηση ένεσης μακράς δράσης, σε σύγκριση με τα άτομα με γονότυπους που σχετίζονται με φυσιολογικό μεταβολισμό μέσω του UGT1A1. Αυτές οι διαφορές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε άτομα με πολυμορφισμούς του UGT1A1.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Φύλο

Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση του φύλου στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη, επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει του φύλου.

Φυλή

Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση της φυλής στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη, επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας βάσει της φυλής.

Δείκτης Μάζας Σώματος (ΔΜΣ)

Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση του ΔΜΣ στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη, επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει του ΔΜΣ.

Ηλικιωμένοι

Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής της καμποτεγκραβίρης δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής για την καμποτεγκραβίρη σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών είναι περιορισμένα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ατόμων με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (άτομα με κάθαρση κρεατινίνης ≥15 έως <30 mL/min που δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση) και αντίστοιχων υγιών ατόμων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (οι οποίοι δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση). Η καμποτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ατόμων με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και αντίστοιχων υγιών ατόμων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βαθμολογία Α ή Β κατά Child-Pugh). Η επίδραση της σοβαρής έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βαθμολογία C κατά Child-Pugh) στη φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης δεν έχει μελετηθεί.

Κύηση

Η φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης αξιολογήθηκε σε μια υποομάδα 75 συμμετεχόντων που συνέχισαν στην επέκταση ανοικτής επισήμανσης της HPTN 084, οι οποίοι εξακολούθησαν να λαμβάνουν ενέσεις καμποτεγκραβίρης για πρόληψη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Οι ελάχιστες συγκεντρώσεις ολικής καμποτεγκραβίρης μειώθηκαν κατά 31 % κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου και κατά 41 % κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης, σε σύγκριση με τα επίπεδα πριν από την εγκυμοσύνη (βλ. Πίνακα 14). Ωστόσο, οι μειώσεις στις ελάχιστες συγκεντρώσεις της μη δεσμευμένης καμποτεγκραβίρης, κατά 10 % στο δεύτερο τρίμηνο και 13 % στο τρίτο τρίμηνο, δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Ως εκ τούτου, οι μεταβολές της έκθεσης κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Πίνακας 14. Παράμετροι φαρμακοκινητικής της καμποτεγκραβίρης μετά από ενδομυϊκές ενέσεις κάθε 2 μήνες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

α Οι συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης βασίζονται σε παρατηρηθέντα δεδομένα από την επέκταση ανοικτής επισήμανσης της HPTN 084 σε μη μολυσμένες με HIV-1 έγκυες γυναίκες και παρουσιάζονται ως γεωμετρικός μέσος (10ο, 90ό εκατοστημόριο).

Παιδιατρικός πληθυσμός Πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση μεταξύ των εφήβων (τουλάχιστον 12 ετών και βάρους 35 kg ή περισσότερο) συμμετεχόντων και των ενηλίκων συμμετεχόντων με μόλυνση με HIV-1 και μη μολυσμένων στο πρόγραμμα ανάπτυξης της καμποτεγκραβίρης, επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για έφηβους βάρους ≥ 35 kg.

Πίνακας 15. Παράμετροι φαρμακοκινητικής μετά την από στόματος χορήγηση καμποτεγκραβίρης μία φορά την ημέρα και μετά από την έναρξη και τη συνέχιση της θεραπείας με ενδομυϊκές ενέσεις κάθε μήνα και κάθε 2 μήνες σε έφηβους συμμετέχοντες ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών (≥ 35 kg)

a Οι τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων (PK) βασίστηκαν σε μεμονωμένες εκ των υστέρων εκτιμήσεις από PK μοντέλα πληθυσμού τόσο σε πληθυσμό εφήβων μολυσμένων με HIV-1 (n=147) βάρους 35,2-98,5 kg όσο και σε μη μολυσμένο με HIV-1 πληθυσμό εφήβων (n=62) με βάρος 39,9–167 κιλά. b tau είναι το μεσοδιάστημα των δόσεων: 24 ώρες για χορήγηση από το στόμα. 1 μήνας για την αρχική ένεση και μηνιαίες ΙΜ ενέσεις και 2 μήνες για κάθε 2 μήνες για τις ΙΜ ενέσεις ενέσιμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης. c Οι τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της εισαγωγικής από του στόματος θεραπείας αντιπροσωπεύουν σταθερή κατάσταση. d Οι τιμές Cmax της αρχικής ένεσης αντικατοπτρίζουν κυρίως την από του στόματος δόση επειδή η αρχική ένεση χορηγήθηκε την ίδια ημέρα με την τελευταία από του στόματος δόση. Ωστόσο, οι τιμές AUC(0-tau) και Ctau αντικατοπτρίζουν την αρχική ένεση. e Οι τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων αντιπροσωπεύουν σταθερή κατάσταση.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Καρκινογένεση και μεταλλαξιογένεση

Η καμποτεγκραβίρη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος ή κλαστογόνος χρησιμοποιώντας in vitro δοκιμασίες σε βακτήρια και καλλιέργειες κυττάρων θηλαστικών, καθώς και σε μία in vivo μικροπυρηνική δοκιμασία σε τρωκτικά. Η καμποτεγκραβίρη δεν ήταν καρκινογόνος σε μακροχρόνιες μελέτες σε ποντικούς και τους αρουραίους.

Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα

Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων στους οποίους χορηγήθηκε καμποτεγκραβίρη από του στόματος σε δόσεις έως 1.000 mg/kg/ημέρα (>20 φορές την έκθεση στον άνθρωπο στη μέγιστη συνιστώμενη δόση).

Σε μία μελέτη ανάπτυξης του εμβρύου-κυήματος δεν παρατηρήθηκαν δυσμενείς εκβάσεις στην ανάπτυξη μετά την από στόματος χορήγηση καμποτεγκραβίρης σε κυοφορούντα κουνέλια σε τοξική για τη μητέρα δόση έως 2.000 mg/kg/ημέρα (0,66 φορές την έκθεση στον άνθρωπο στη MRHD) ή σε κυοφορούντες αρουραίους σε δόσεις έως 1.000 mg/kg/ημέρα (>30 φορές την έκθεση στον άνθρωπο στην MRHD). Στους αρουραίους, παρατηρήθηκαν μεταβολές στην εμβρυϊκή ανάπτυξη (μειωμένο σωματικό βάρος) σε δόση 1.000 mg/kg/ημέρα. Μελέτες σε κυοφορούντες αρουραίους έδειξαν ότι η καμποτεγκραβίρη διαπερνά τον πλακούντα και μπορεί να ανιχνευτεί στον εμβρυϊκό ιστό.

Σε προγεννητικές και μεταγεννητικές (PPN) μελέτες σε αρουραίους, η καμποτεγκραβίρη προκάλεσε, κατά τρόπο αναπαραγώγιμο, καθυστέρηση στην έναρξη του τοκετού και αύξηση του αριθμού των θνησιγενών εμβρύων και των θανάτων των νεογνών στη δόση των 1.000 mg/kg/ημέρα (>30 φορές την έκθεση στον άνθρωπο στην MRHD). Η χαμηλότερη δόση καμποτεγκραβίρης των 5 mg/kg/ημέρα (περίπου 10 φορές την έκθεση στον άνθρωπο στην MRHD) δεν συσχετίστηκε με καθυστερημένο τοκετό ή νεογνική θνητότητα. Σε μελέτες σε κουνέλια και αρουραίους δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην επιβίωση κατά τη γέννηση των εμβρύων με καισαρική τομή. Δεδομένης της αναλογίας έκθεσης, η σημασία για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

Τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων

Η επίδραση της παρατεταμένης ημερήσιας θεραπείας με υψηλές δόσεις καμποτεγκραβίρης έχει αξιολογηθεί σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων από στόματος σε αρουραίους (26 εβδομάδες) και σε πιθήκους (39 εβδομάδες). Δεν παρατηρήθηκαν σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες σε αρουραίους ή πιθήκους στους οποίους χορηγήθηκε καμποτεγκραβίρη από στόματος σε δόσεις έως 1.000 mg/kg/ημέρα ή 500 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα.

Σε μία μελέτη της τοξικότητας σε πιθήκους διάρκειας 14 ημερών και 28 ημερών, παρατηρήθηκαν γαστρεντερικές (GI) διαταραχές (απώλεια σωματικού βάρους, έμετοι, υδαρή κόπρανα και μέτρια έως σοβαρή αφυδάτωση) οι οποίες οφείλονταν στην τοπική επίδραση του χορήγούμενου φαρμάκου και όχι σε συστηματική τοξικότητα.

Σε μία 3-μηνη μελέτη σε αρουραίους, όταν η καμποτεγκραβίρη χορηγήθηκε με μηνιαία υποδόρια (SC) ένεση (έως 100 mg/kg/δόση), μηνιαία IM ένεση (έως 75 mg/kg/δόση) ή εβδομαδιαία SC ένεση (100 mg/kg/δόση), δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις ή νέες τοξικότητες σε όργανα-στόχους (σε εκθέσεις >30 φορές την έκθεση στον άνθρωπο στη μέγιστη συνιστώμενη IM δόση των 400 mg).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Μαννιτόλη (E421) Πολυσορβικό 20 (E432) Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521) Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο 3 χρόνια

Διάρκεια ζωής του εναιωρήματος στη σύριγγα

Έχει καταδειχθεί η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για 2 ώρες στους 25οC. Μόλις το εναιώρημα αντληθεί στη σύριγγα, από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες αποθήκευσης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

Μην καταψύχετε.

Εναιώρημα στη σύριγγα

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

400 mg (φιαλίδιο των 2 mL)

Καφέ φιαλίδιο των 2 mL από γυαλί τύπου Ι, με ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο και γκρι προστατευτικό αλουμινένιο κάλυμμα με σκούρο γκρι πλαστικό αποσπώμενο καπάκι.

Κάθε συσκευασία περιέχει: 1 φιαλίδιο (400 mg), 1 διαβαθμισμένη σύριγγα (αποστειρωμένη σύριγγα μιας χρήσης με ογκομετρικές ενδείξεις ανά 0,2 mL), 1 προσαρμογέα φιαλιδίου και 1 βελόνα για ένεση (0,65 mm, 38 mm [23 gauge, 1½ ίντσα]).

600 mg (φιαλίδιο των 3 mL)

Καφέ φιαλίδιο των 3 mL από γυαλί τύπου Ι, με ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο και γκρι προστατευτικό αλουμινένιο κάλυμμα με πορτοκαλί πλαστικό αποσπώμενο καπάκι.

Κάθε συσκευασία περιέχει: 1 φιαλίδιο (600 mg), 1 διαβαθμισμένη σύριγγα (αποστειρωμένη σύριγγα μιας χρήσης με ογκομετρικές ενδείξεις ανά 0,2 mL), 1 προσαρμογέα φιαλιδίου και 1 βελόνα για ένεση (0,65 mm, 38 mm [23 gauge, 1½ ίντσα]).

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Πλήρεις οδηγίες για τη χρήση και τον χειρισμό της ένεσης Vocabria παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης (βλ. Οδηγίες χρήσης).

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/20/1481/002 EU/1/20/1481/003

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 17 Δεκεμβρίου 2020 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 14 Αυγούστου 2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

Vocabria 30 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει νατριούχο καμποτεγκραβίρη που ισοδυναμεί με 30 mg καμποτεγκραβίρης.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 155 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο) Λευκά, οβάλ επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (περίπου 8,0 mm επί 14,3 mm), με χαραγμένη την ένδειξη «SV CTV» στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Τα δισκία Vocabria ενδείκνυνται σε συνδυασμό με δισκία ριλπιβιρίνης για τη βραχυπρόθεσμη αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον Ιό της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας Τύπου 1 (HIV-1) σε ενήλικες και εφήβους (τουλάχιστον 12 ετών και βάρους τουλάχιστον 35 kg), οι οποίοι είναι ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL) υπό σταθερό αντιρετροϊικό σχήμα χωρίς ενδείξεις ιικής αντοχής επί του παρόντος ή στο παρελθόν και χωρίς προηγούμενη ιολογική αποτυχία με παράγοντες της κατηγορίας των μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI) και των αναστολέων ιντεγκράσης (INI) (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1) για την:

• Εισαγωγική από στόματος θεραπεία για την εκτίμηση της ανοχής του Vocabria και της ριλπιβιρίνης πριν από τη χορήγηση ένεσης καμποτεγκραβίρης μακράς δράσης και ένεσης ριλπιβιρίνης μακράς δράσης.
• από στόματος θεραπεία για ενήλικες και εφήβους οι οποίοι θα παραλείψουν την προγραμματισμένη χορήγηση της ένεσης της καμποτεγκραβίρης μαζί με ένεση ριλπιβιρίνης.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Vocabria θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV.

Τα δισκία Vocabria ενδείκνυνται για τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία του HIV σε συνδυασμό με δισκία ριλπιβιρίνης, επομένως θα πρέπει να ανατρέξετε στις πληροφορίες συνταγογράφησης των δισκίων ριλπιβιρίνης για τη συνιστώμενη δοσολογία.

Πριν από την έναρξη του Vocabria, οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να επιλέξουν προσεκτικά ασθενείς που συμφωνούν με το απαιτούμενο προγράμματα μηνιαίων ή κάθε 2 μήνες ενέσεων και να συμβουλεύουν τους ασθενείς σχετικά με τη σημαντικότητα της τήρησης των προγραμματισμένων επισκέψεων χορήγησης των δόσεων έτσι ώστε να διατηρηθεί η ιολογική καταστολή και να μειωθεί ο κίνδυνος ιολογικής υποτροπής και πιθανής ανάπτυξης αντοχής σχετιζόμενης με την παράλειψη δόσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Ο επαγγελματίας υγείας και ο ασθενής μπορούν να αποφασίσουν τη χρήση δισκίων καμποτεγκραβίρης ως από του στόματος εισαγωγή πριν από την έναρξη της ενέσιμης καμποτεγκραβίρης για να εκτιμηθεί η ανοχή στην καμποτεγκραβίρη (βλ. Πίνακα 1) ή μπορούν να προχωρήσουν απευθείας σε ενέσεις καμποτεγκραβίρης (βλ. ΠΧΠ ενέσιμης καμποτεγκραβίρης).

Δοσολογία

Ενήλικες και έφηβοι (τουλάχιστον 12 ετών και βάρους τουλάχιστον 35 kg)

Εισαγωγική φάση με χορήγηση από του στόματος

Όταν χρησιμοποιείται στην εισαγωγική φάση με χορήγηση από του στόματος τα δισκία Vocabria μαζί με δισκία ριλπιβιρίνης για περίπου ένα μήνα (τουλάχιστον 28 ημέρες) προκειμένου να αξιολογηθεί η ανεκτικότητα στην καμποτεγκραβίρη και τη ριλπιβιρίνη (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να λαμβάνεται ένα δισκίο Vocabria των 30 mg μαζί με ένα δισκίο ριλπιβιρίνης των 25 mg, μία φορά την ημέρα.

Πίνακας 1 Συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα

Από στόματος χορήγηση για παραλειφθείσες ενέσεις της καμποτεγκραβίρης.

Εάν ένας ασθενής σκοπεύει να παραλείψει μία προγραμματισμένη επίσκεψη χορήγησης της ένεσης για διάστημα μεγαλύτερο των 7 ημερών, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η από του στόματος θεραπεία (ένα δισκίο Vocabria των 30 mg και ένα δισκίο ριλπιβιρίνης των 25 mg μία φορά την ημέρα) για την αντικατάσταση έως και 2 συνεχόμενων μηνιαίων επισκέψεων χορήγησης της μηνιαίας χορηγούμενης ένεσης ή μίας διμηνιαίας επίσκεψης της διμηνιαίας χορηγούμενης ένεσης. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη γεφύρωση της από του στόματος χορήγησης με άλλη πλήρως κατασταλτική αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) (κυρίως με βάση το INI), βλέπε παράγραφο 5.1. Για διάρκεια από στόματος θεραπείας μεγαλύτερης των δύο μηνών, συνιστάται ένα εναλλακτικό σχήμα από του στόματος.

Η πρώτη δόση της από του στόματος θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί ένα μήνα (+/- 7 ημέρες) μετά τις τελευταίες ενέσιμες δόσεις καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης για τους ασθενείς που χορηγούνται οι μηνιαίες ενέσεις. Για τους ασθενείς που χορηγούνται οι κάθε 2 -μήνες ενέσεις, η πρώτη δόση της από του στόματος θεραπείας θα πρέπει να χορηγείται 2 μήνες (+/- 7 ημέρες) μετά την τελευταία ενέσιμη δόση της καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης. Η χορήγηση με ένεση θα πρέπει να ξεκινήσει ξανά την ημέρα κατά την οποία ολοκληρώνεται η χορήγηση από στόματος.

Παραλειπόμενες δόσεις

Εάν ο ασθενής παραλείψει μία δόση των δισκίων Vocabria, θα πρέπει να λάβει την δόση που παρέλειψε το συντομότερο δυνατό, υπό την προϋπόθεση ότι δεν απομένουν λιγότερες από 12 ώρες έως τη λήψη της επόμενης προγραμματισμένης δόσης. Εάν απομένουν λιγότερες από 12 ώρες έως τη λήψη της επόμενης προγραμματισμένης δόσης, ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε αλλά να συνεχίσει απλά το σύνηθες δοσολογικό σχήμα.

Εάν ένας ασθενής κάνει εμετό μέσα σε 4 ώρες από τη λήψη του δισκίου Vocabria, θα πρέπει να λάβει ένα άλλο δισκίο Vocabria. Εάν ένας ασθενής κάνει εμετό σε διάστημα μεγαλύτερο των 4 ωρών μετά τη λήψη του δισκίου Vocabria, δεν χρειάζεται να λάβει άλλη δόση Vocabria έως την επόμενη τακτική προγραμματισμένη δόση.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Τα διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση της καμποτεγκραβίρης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης ≥60 έως <90 mL/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης ≥30 έως <60 mL/min) ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥15 έως < 30 mL/min που δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση [βλ. παράγραφο 5.2]). Η καμποτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας. Καθώς η καμποτεγκραβίρη συνδέεται με πρωτεΐνες σε ποσοστό μεγαλύτερο από 99%, η αιμοδιύλιση δεν αναμένεται να μεταβάλει την έκθεση στην καμποτεγκραβίρη. Εάν χορηγείται σε ασθενή υπό θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας, η καμποτεγκραβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορίας Α ή Β κατά Child-Pugh). Η καμποτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βαθμολογία C κατά Child-Pugh [βλ. παράγραφο 5.2]). Εάν χορηγείται σε ασθενή με σοβαρή έκπτωση ηπατικής λειτουργίας, η καμποτεγκραβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Vocabria σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών και εφήβους βάρους κάτω των 35 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση.

Τα δισκία Vocabria μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή. Όταν λαμβάνονται την ίδια στιγμή με τα δισκία ριλπιβιρίνης, τα δισκία Vocabria θα πρέπει να λαμβάνονται μαζί με ένα γεύμα.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ταυτόχρονη χρήση με ριφαμπικίνη, ριφαπεντίνη, καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή φαινοβαρβιτάλη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Παράγοντες αναφοράς σχετιζόμενες με ιολογική αποτυχία

Πριν από την έναρξη της αγωγής, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι πολυμεταβλητές αναλύσεις υποδεικνύουν ότι ένας συνδυασμός τουλάχιστον 2 από τους ακόλουθους βασικούς παράγοντες μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ιολογικής αποτυχίας: αρχειοθετημένες μεταλλάξεις αντίστασης στη ριλπιβιρίνη, HIV-1 υπότυπος A6/A1, ή ΔΜΣ ≥30 kg/m2. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ιολογική αποτυχία εμφανίζεται πιο συχνά όταν αυτοί οι ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με το δοσολογικό σχήμα κάθε 2 μήνες σε σύγκριση με το μηνιαίο δοσολογικό σχήμα. Σε ασθενείς με ατελές ή αβέβαιο ιστορικό θεραπείας, χωρίς αναλύσεις αντοχής πριν από τη θεραπεία, απαιτείται προσοχή για παρουσία είτε ΔΜΣ ≥30 kg/m2 είτε υποτύπου HIV-1 A6/A1 (βλ. παράγραφο 5.1)

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs)

Οι σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες, σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), που μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε σχέση με τη χορήγηση καμποτεγκραβίρης.

Κατά τη στιγμή της συνταγογράφησης, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, η καμποτεγκραβίρη θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και να εξεταστεί μια εναλλακτική μορφή PrEP (κατά περίπτωση). Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει σοβαρή αντίδραση όπως SJS ή TEN με τη χρήση καμποτεγκραβίρης, η θεραπεία με καμποτεγκραβίρη δεν πρέπει να ξαναρχίσει σε αυτόν τον ασθενή οποιαδήποτε στιγμή.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί σε σχέση με αναστολείς της ιντεγκράσης συμπεριλαμβανομένης της καμποτεγκραβίρης. Αυτές οι αντιδράσεις χαρακτηρίζονταν από εξάνθημα, γενικά ευρήματα και, ορισμένες φορές, δυσλειτουργία οργάνων, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής βλάβης. Το Vocabria και τα άλλα ύποπτα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να διακοπούν σε περίπτωση που εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβάνονται, ενδεικτικά, σοβαρό εξάνθημα, ή εξάνθημα που συνοδεύεται από πυρετό, αίσθημα γενικής κακουχίας, κόπωση, μυϊκό άλγος ή αρθραλγία, φλύκταινες, στοματικές βλάβες, επιπεφυκίτιδα, οίδημα προσώπου, ηπατίτιδα, ηωσινοφιλία ή αγγειοοίδημα). Η κλινική κατάσταση, συμπεριλαμβανομένων των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, θα πρέπει να παρακολουθείται και να ξεκινάει κατάλληλη θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.1).

Ηπατοτοξικότητα

Ηπατοτοξικότητα έχει αναφερθεί σε περιορισμένο αριθμό ασθενών που έλαβαν Vocabria με ή χωρίς γνωστή προϋπάρχουσα ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.8). Η εισαγωγική θεραπεία με καμποτεγκραβίρη από του στόματος χρησιμοποιήθηκε σε κλινικές μελέτες για να βοηθήσει στον εντοπισμό ασθενών που ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ηπατοτοξικότητας. Συνιστάται παρακολούθηση των ηπατικών βιοχημικών δεικτών, ενώ η θεραπεία με Vocabria θα πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση πιθανολογούμενης ηπατοτοξικότητας

Συλλοίμωξη από HBV/HCV

Ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας Β αποκλείστηκαν από τις μελέτες του Vocabria. Δεν συνιστάται η έναρξη του Vocabria σε ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας Β. Οι ιατροί θα πρέπει να ανατρέχουν στις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV σε ασθενείς με συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β. Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας C. Συνιστάται παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς με συλλοίμωξη ηπατίτιδας C.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα

Απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση των δισκίων Vocabria με φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να μειώσουν την έκθεση σε αυτά (βλ. παράγραφο 4.5).

Τα αντιόξινα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα συνιστάται να λαμβάνονται τουλάχιστον 2 ώρες πριν και 4 ώρες μετά τη λήψη των δισκίων Vocabria (βλ. παράγραφο 4.5).

Σύνδρομο ανοσολογικής επανενεργοποίησης

Σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά την έναρξη συνδυασμένης αντιρετροϊικής θεραπείας (CART), ενδέχεται να εκδηλωθεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκαλέσει σοβαρές κλινικές παθήσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Κατά κανόνα, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί εντός των πρώτων λίγων εβδομάδων ή μηνών μετά την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδοπάθεια από κυτταρομεγαλοϊό, οι γενικευμένες και/ή οι εστιακές μυκοβακτηριακές λοιμώξεις και η πνευμονία από Pneumocystis jirovecii. Οποιαδήποτε συμπτώματα φλεγμονής θα πρέπει να αξιολογούνται και να ξεκινά θεραπεία όταν απαιτείται. Επίσης έχουν αναφερθεί αυτοάνοσες διαταραχές (όπως νόσος Graves και αυτοάνοση ηπατίτιδα) στο πλαίσιο της ανοσολογικής επανενεργοποίησης. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνισή τους ποικίλλει περισσότερο και αυτά τα συμβάντα μπορούν να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Ευκαιριακές λοιμώξεις

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι το Vocabria ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊική θεραπεία δεν θεραπεύει τη λοίμωξη από τον HIV και ότι εξακολουθεί να υπάρχει το ενδεχόμενο να αναπτύξουν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της λοίμωξης από τον HIV. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν υπό στενή κλινική παρακολούθηση από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση αυτών των νόσων που σχετίζονται με τον HIV.

Έκδοχα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά θεωρείται «ελεύθερο νατρίου».

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολικής ανεπάρκειας λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Τα δισκία Vocabria, σε συνδυασμό με δισκία ριλπιβιρίνης, ενδείκνυνται για την αντιμετώπιση του HIV-1, επομένως θα πρέπει να ανατρέχετε και στις πληροφορίες συνταγογράφησης των δισκίων της ριλπιβιρίνης για τις σχετικές αλληλεπιδράσεις.

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης

Η καμποτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράση της διφωσφορικής ουριδίνης (UGT) 1A1 και σε μικρότερο βαθμό από την UGT1A9. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς της UGT1A1 ή της UGT1A9 αναμένεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα, οδηγώντας σε έλλειψη αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 4.3 και πίνακα 2 παρακάτω). Σε ασθενείς με μειωμένη μεταβολική ικανότητα της UGT1A1, η οποία αντιπροσωπεύει τη μέγιστη κλινική αναστολή της UGT1A1, η μέση AUC, Cmax και Ctau της από του στόματος χορηγούμενης καμποτεγκραβίρης αυξήθηκε έως και 1,5 φορές. Η επίδραση ενός αναστολέα UGT1A1 μπορεί να είναι ελαφρώς πιο έντονη, ωστόσο, λαμβανομένων υπόψη των περιθωρίων ασφαλείας της καμποτεγκραβίρης, αυτή η αύξηση δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντική. Επομένως, δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης του Vocabria παρουσία αναστολέων της UGT1A1 (π.χ. αταζαναβίρη, ερλοτινίμπη, σοραφενίπμη).

Η καμποτεγκραβίρη είναι ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP), ωστόσο λόγω της υψηλής διαπερατότητάς της, δεν αναμένεται μεταβολή στην απορρόφηση όταν συγχορηγείται με αναστολείς της P-gp ή της BCRP.

Επίδραση της καμποτεγκραβίρης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

In vivo, η καμποτεγκραβίρη δεν είχε επίδραση στη μιδαζολάμη, έναν ιχνηθέτη του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4. In vitro, η καμποτεγκραβίρη δεν επήγαγε τα CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4.

In vitro, η καμποτεγκραβίρη ανέστειλε τους μεταφορείς οργανικών ανιόντων (OAT) 1 (IC50=0,81 µM) και OAT3 (IC50=0,41 µM). Συνεπώς συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με φάρμακα με στενό θεραπευτικό δείκτη που είναι υποστρώματα των OAT1/3 (π.χ., μεθοτρεξάτη).

Με βάση το in vitro και το κλινικό προφίλ φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης, η καμποτεγκραβίρη δεν αναμένεται να μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις άλλων αντιρετροϊικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων πρωτεάσης, των νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης, των μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης, των αναστολέων της ιντεγκράσης, των αναστολέων εισόδου και της ιβαλιζουμάμπης.

Τα δεδομένα για τη φαρμακευτική αλληλεπίδραση που παρέχονται στον Πίνακα 2 έχουν ληφθεί από μελέτες με από του στόματος χορηγούμενη καμποτεγκραβίρη (η αύξηση υποδεικνύεται με το «↑», η ελάττωση υποδεικνύεται με το «↓», η μηδενική μεταβολή υποδεικνύεται με το «↔», η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου δηλώνεται ως «AUC», η μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση δηλώνεται ως «Cmax» και η συγκέντρωση στο τέλος του δοσολογικού μεσοδιαστήματος δηλώνεται ως «Cτ»).

Πίνακας 2 Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Ένας μέτριος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες (μεταξύ 300 – 1.000 αποτελεσμάτων κύησης) υποδεικνύει ότι η καμποτεγκραβίρη δεν προκαλεί δυσπλασίες ούτε εμβρυϊκή/νεογνική τοξικότητα.

Η καμποτεγκραβίρη δεν ήταν τερατογόνος όταν μελετήθηκε σε κυοφορούντες αρουραίους και κουνέλια αλλά, με έκθεση μεγαλύτερη από εκείνην της θεραπευτικής δόσης παρατηρήθηκε τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα στα ζώα (βλ. παράγραφο 5.3). Η αντίστοιχη σημασία για την εγκυμοσύνη στον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

Τα δισκία Vocabria μπορεί να χρησιμοποιηθούν κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 5.2).

Η καμποτεγραβίρη ενδείκνυται για τη θεραπεία του HIV-1 σε συνδυασμό με ριλπιβιρίνη. Eπομένως, θα πρέπει επίσης να συμβουλεύεστε τις πληροφορίες συνταγογράφησης της ριλπιβιρίνης για τις συστάσεις σχετικά με τη χρήση κατά την εγκυμοσύνη. Θηλασμός

Αναμένεται ότι η καμποτεγκραβίρη θα απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα με βάση δεδομένα σε ζώα, αν και αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί στους ανθρώπους.

Συνιστάται οι γυναίκες που ζούν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της καμποτεγκραβίρης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν επίδραση της καμποτεγκραβίρης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχουν αναφερθεί ζάλη, κόπωση και υπνηλία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Vocabria. Όταν εξετάζεται η ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων του ασθενούς θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών του Vocabria.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) ήταν κεφαλαλγία και πυρεξία4. Οι SCAR SJS και TEN έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη χορήγηση καμποτεγκραβίρης (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (AR) που προσδιορίστηκαν για την καμποτεγκραβίρη και τη ριλπιβιρίνη καταγράφονται στον Πίνακα 3 ανά κατηγορία συστήματος οργάνων και συχνότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000).

Πίνακας 3 Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα1

1 Η συχνότητα των αναγνωρισμένων ΑΕ βασίζεται σε όλες τις αναφερόμενες εμφανίσεις των συμβάντων και δεν περιορίζεται σε αυτές που θεωρούνται τουλάχιστον πιθανώς σχετικές από τον ερευνητή. 2Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: άλγος άνω κοιλιακής χώρας. 3Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα, κηλιδώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, ιλαροειδές εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα. 4 Η πυρεξία περιλαμβάνει τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους κατά MedDRA: αίσθηση θερμού, αυξημένη θερμοκρασία σώματος. * Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην παράγραφο 4.4

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας στην Εβδομάδα 96 και την Εβδομάδα 124 στη μελέτη FLAIR ήταν σύμφωνο με αυτό που παρατηρήθηκε την Εβδομάδα 48, χωρίς να εντοπιστούν νέα ευρήματα ασφάλειας. Στη φάση επέκτασης της μελέτης FLAIR, η έναρξη του σχήματος ένεσης CAB LA + RPV LA απευθείας με ένεση δεν εντόπισε νέες ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια που σχετίζονται με την παράλειψη της εισαγωγικής φάσης χορήγησης από του στόματος (βλ. παράγραφο 5.1).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σωματικό βάρος αυξημένο

Στο χρονικό σημείο της Εβδομάδας 48, οι συμμετέχοντες στις μελέτες FLAIR και ATLAS, οι οποίοι έλαβαν Vocabria συν ριλπιβιρίνη, παρουσίασαν διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1,5 kg. Οι συμμετέχοντες που συνέχισαν την τρέχουσα αντιρετροϊική θεραπεία τους (CAR) παρουσίασαν διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1kg (συγκεντρωτική ανάλυση). Στις επιμέρους μελέτες FLAIR και ATLAS, η διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους στα σκέλη θεραπείας με Vocabria συν ριλπιβιρίνη ήταν 1,3 kg και 1,8 kg, αντίστοιχα, συγκριτικά με 1,5 kg και 0,3 kg στα σκέλη του CAR.

Στο χρονικό σημείο της εβδομάδας 48, η διάμεση αύξηση του σωματικού βάρους στη μελέτη ATLAS-2M σε αμφότερα τα σκέλη της μηνιαίας και διμηνιαίας χορήγησης του συνδυασμού Vocabria συν ριλπιβιρίνη ήταν 1,0 kg.

Μεταβολές στις βιοχημικές εργαστηριακές εξετάσεις

Παρατηρήθηκαν μικρές, μη προοδευτικές αυξήσεις στην ολική χολερυθρίνη (χωρίς κλινικό ίκτερο) με τη θεραπεία με Vocabria συν ριλπιβιρίνη. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές καθώς αντικατοπτρίζουν πιθανώς τον ανταγωνισμό ανάμεσα στην καμποτεγκραβίρη και τη μη συζευγμένη χολερυθρίνη σε ένα κοινό μονοπάτι κάθαρσης (UGT1A1).

Παρατηρήθηκαν αυξημένες τιμές τρανσαμινασών (ALT/AST) σε άτομα που λάμβαναν Vocabria συν ριλπιβιρίνη κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών. Αυτές οι αυξήσεις αποδόθηκαν κυρίως σε οξεία ιογενή ηπατίτιδα. Λίγοι συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία από του στόματος εμφάνισαν αυξήσεις των τρανσαμινασών, οι οποίες αποδόθηκαν σε πιθανολογούμενη ηπατοτοξικότητα σχετιζόμενη με το φάρμακο. Αυτές οι μεταβολές ήταν αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Αυξημένες λιπάσες παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με Vocabria συν ριλπιβιρίνη. Οι αυξήσεις λιπάσης βαθμού 3 και 4 σημειώθηκαν σε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης με Vocabria συν ριλπιβιρίνη σε σύγκριση με την τρέχουσα θεραπεία (CAR). Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές και δεν οδήγησαν σε διακοπή του Vocabria συν ριλπιβιρίνη. Στη μελέτη ATLAS-2M έχει αναφερθεί ένα περιστατικό θανατηφόρου παγκρεατίτιδας με αύξηση λιπάσης Βαθμού 4 και παράγοντες σύγχυσης (συμπεριλαμβανομένου του ιστορικού παγκρεατίτιδας), για το οποίο δεν μπορεί να αποκλειστεί η αιτιότητα στο σχήμα ένεσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Με βάση δεδομένα από την ανάλυση της εβδομάδας 16 (Κοόρτη 1C , n=30) και της εβδομάδας 24 ((Κοόρτη 2, n=144) της μελέτης MOCHA (IMPAACT 2017, δεν εντοπίστηκαν νέες ανησυχίες για την ασφάλεια σε εφήβους (ηλικίας τουλάχιστον 12 ετών και βάρους 35 kg ή περισσότερο) όταν συγκρίθηκαν με το καθιερωμένο προφίλ ασφαλείας στους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία με Vocabria. Αν συμβεί υπερδοσολογία, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά με κατάλληλη παρακολούθηση αναλόγως των αναγκών.

Η καμποτεγκραβίρη είναι γνωστό ότι συνδέεται σε υψηλό βαθμό με πρωτεΐνες στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, η αιμοδιύλιση δεν είναι πιθανό να βοηθήσει στην απομάκρυνση του φαρμακευτικού προϊόντος από τον οργανισμό.

5. ΦΑΡΜΟΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιϊκό για συστηματική χρήση, αναστολείς ιντεγκράσης, κωδικός ATC: J05AJ04

Μηχανισμός δράσης

Η καμποτεγκραβίρη αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV μέσω σύνδεσης στην ενεργό θέση της ιντεγκράσης και παρεμπόδισης του σταδίου μεταφοράς του κλώνου κατά την ενσωμάτωση του ρετροϊικού δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) που είναι απαραίτητο για τον κύκλο αντιγραφής του ιού HIV.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Αντι-ιϊκή δράση σε καλλιέργεια κυττάρων

Η καμποτεγκραβίρη παρουσίασε αντι-ιϊκή δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών του HIV-1 φυσικού τύπου με μέση συγκέντρωση καμποτεγκραβίρης απαραίτητη για τη μείωση των τιμών της ιικής αντιγραφής κατά 50% (EC50) της τάξεως των 0,22 nM στα μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικής κυκλοφορίας (PBMC), 0,74 nM στα 293T κύτταρα και 0,57 nM στα MT-4 κύτταρα. Η καμποτεγκραβίρη επέδειξε αντι-ιίκή δράση σε καλλιέργεια κυττάρων έναντι ενός πάνελ 24 κλινικά απομονωμένων στελεχών HIV-1 (τρία από κάθε έναν από τους υποτύπους A, B, C, D, E, F και G της ομάδας Μ και 3 της ομάδας O) με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 0,02 nM έως 1,06 nM για τον HIV-1. Οι τιμές EC50 της καμποτεγκραβίρης έναντι τριών κλινικά απομονωμένων στελεχών του HIV-2 κυμαίνονταν από 0,10 nM έως 0,14 nM. Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για ασθενείς με HIV-2.

Αντι-ιϊκή δράση σε συνδυασμό με άλλα αντι-ιϊκά φάρμακα

Κανένα φάρμακο με εγγενή δράση κατά του HIV δεν ήταν ανταγωνιστικό έναντι της αντιρετροϊικής δράσης της καμποτεγκραβίρης (διενεργήθηκαν in vitro αξιολογήσεις σε συνδυασμό με ριλπιβιρίνη, λαμιβουδίνη, τενοφοβίρη και εμτρισιταβίνη).

Αντοχή in vitro

Απομόνωση από HIV-1 φυσικού τύπου και δράση έναντι ανθεκτικών στελεχών: Κατά τη διέλευση του στελέχους IIIB διάρκειας 112 ημερών δεν παρατηρήθηκαν ιοί με αύξηση της EC50 της καμποτεγκραβίρης >10 φορές. Μετά τη διέλευση HIV-1 φυσικού τύπου (με πολυμορφισμό T124A) παρουσία καμποτεγκραβίρης, προέκυψαν οι ακόλουθες μεταλλάξεις της ιντεγκράσης (IN): Q146L (εύρος πολλαπλάσιου [ΕΠ] της μεταβολής 1,3-4,6), S153Y (εύρος πολλαπλάσιου της μεταβολής 2,8-8,4) και I162M (ΕΠ = 2,8). Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η ανίχνευση του T124A αποτελεί επιλογή μίας προϋπάρχουσας παραλλαγής μειοψηφίας που δεν παρουσιάζει διαφορετική ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Καμία υποκατάσταση αμινοξέων στην περιοχή της ιντεγκράσης δεν επιλέχτηκε κατά τη διέλευση του κλώνου NL-432 του HIV-1 φυσικού τύπου παρουσία 6,4 nM καμποτεγκραβίρης έως την Ημέρα 56.

Μεταξύ των πολλαπλών μεταλλαγμένων στελεχών, το υψηλότερο ΕΠ παρατηρήθηκε με τα στελέχη που περιέχουν τη μετάλλαξη Q148K ή Q148R. Οι E138K/Q148H που οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 0,92 φορές, αλλά οι E138K/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας κατά 12 φορές και οι E138K/Q148K οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 81 φορές. Οι G140C/Q148R και G140S/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 22 και 12 φορές, αντίστοιχα. Παρότι η N155H δεν μετέβαλε την ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη, οι N155H/Q148R οδήγησαν σε μείωση της ευαισθησίας στην καμποτεγκραβίρη κατά 61 φορές. Άλλα πολλαπλά μεταλλαγμένα στελέχη που οδήγησαν σε FC μεταξύ 5 και 10, είναι τα εξής: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) και E92Q/N155H (FC=5,3).

Αντοχή in vivo

Ο αριθμός των ατόμων που πληρούσαν τα κριτήρια Επιβεβαιωμένης Ιολογικής Αποτυχίας (CVF) ήταν μικρός στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών FLAIR και ATLAS. Στη συγκεντρωτική ανάλυση, υπήρχαν 7 περιπτώσεις CVF υπό θεραπεία με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη (7/591, 1,2 %) και 7 περιπτώσεις CVF υπό το τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα (7/591, 1,2 %). Οι τρεις περιπτώσεις CVF υπό θεραπεία με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη στη μελέτη FLAIR με δεδομένα αντοχής είχαν Υπότυπο A1. Επιπλέον, 2 από τις 3 περιπτώσεις CVF είχαν εμφανιζόμενη κατά τη θεραπεία μετάλλαξη υποκατάστασης Q148R σχετιζόμενη με αντοχή στους αναστολείς ιντεγκράσης, ενώ μία από τις τρεις είχε G140R με μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Και οι 3 περιπτώσεις CVF είχαν μία μετάλλαξη υποκατάστασης σχετιζόμενη με αντοχή στη ριλπιβιρίνη: K101E, E138E/A/K/T ή E138K, και δύο από τις τρεις επέδειξαν μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη. Οι 3 περιπτώσεις CVF στη μελέτη ATLAS είχαν υπότυπο A, A1 και AG. Μία από τις τρεις περιπτώσεις CVF έφερε την σχετιζόμενη με την αντοχή σε INI υποκατάσταση N155H κατά την αποτυχία με μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Και οι τρεις περιπτώσεις CVF είχαν μία υποκατάσταση σχετιζόμενη με αντοχή στη ριλπιβιρίνη κατά την αποτυχία: E138A, E138E/K ή E138K, και επέδειξαν μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη. Σε δύο από αυτές τις τρεις περιπτώσεις CVF, οι σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη υποκαταστάσεις που παρατηρήθηκαν κατά την αποτυχία παρατηρήθηκαν επίσης και σε υλικό PBMC HIV-1 DNA στην έναρξη της μελέτης. Η έβδομη περίπτωση CVF (FLAIR) δεν έλαβε ποτέ ένεση.

Οι μεταλλάξεις υποκατάστασης οι οποίες σχετίστηκαν με αντοχή στη μακράς δράσης ένεση καμποτεγκραβίρης και παρατηρήθηκαν στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών ATLAS και FLAIR ήταν οι G140R (n=1), Q148R (n=2) και N155H (n=1).

Στη μελέτη ATLAS-2M, 10 άτομα πληρούσαν τα κριτήρια για CVF μέχρι την Εβδομάδα 48: 8 άτομα (1,5 %) στο σκέλος Q8W και 2 άτομα (0,4 %) στο σκέλος Q4W. Οκτώ άτομα πληρούσαν τα κριτήρια CVF κατά το χρονικό σημείο της Εβδομάδας 24 ή πριν από αυτό.

Κατά την έναρξη της μελέτης στο σκέλος Q8W, 5 άτομα είχαν τις σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεις Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A ή E138E/A και 1 άτομο είχε τη μετάλλαξη αντοχής στην καμποτεγκραβίρη G140G/R (επιπρόσθετα στην προαναφερθείσα σχετιζόμενη με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μετάλλαξη Y188Y/F/H/L). Κατά το χρονικό σημείο της υποπτευόμενης ιολογικής αποτυχίας (SVF) στο σκέλος Q8W, 6 άτομα είχαν σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεις με 2 άτομα με προσθήκη K101E και 1 άτομο με προσθήκη E138E/K από την έναρξη της μελέτης έως το χρονικό σημείο SVF. Το EΠγια τη ριλπιβιρίνη ήταν άνω του βιολογικού ορίου για 7 άτομα και κυμαινόταν από 2,4 έως 15. Πέντε από τα 6 άτομα με μετάλλαξη υποκατάστασης σχετιζόμενη με αντοχή στη ριλπιβιρίνη είχαν επίσης τις μεταλλάξεις υποκατάστασης σχετιζόμενες με αντοχή στους INSTI N155H (n=2), Q148R, Q148Q/R+N155N/H (n=2). Η σχετιζόμενη με αντοχή μετάλλαξη υποκατάστασης στους INSTI L74I παρατηρήθηκε σε 4/7 άτομα. Η γονοτυπική και φαινοτυπική δοκιμασία ιντεγκράσης δεν ήταν επιτυχής για ένα άτομο, ενώ για ένα άλλο άτομο δεν ήταν διαθέσιμος ο φαινότυπος καμποτεγκραβίρης. Οι FC για τα άτομα στο σκέλος Q8W κυμαίνονταν από 0,6 έως 9,1 για την καμποτεγκραβίρη, 0,8 έως 2,2 για τη ντολουτεγκραβίρη και 0,8 έως 1,7 για τη μπικτεγκραβίρη.

Στο σκέλος Q4W, κανένα άτομο δεν είχε μεταλλάξεις υποκατάστασης σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη ή σε INSTI στην έναρξη της μελέτης. Ένα άτομο είχε την NNRTI μετάλλαξη υποκατάστασης G190Q σε συνδυασμό με τον NNRTI πολυμορφισμό V189I. Στο χρονικό σημείο SVF, ένα άτομο είχε τις σχετιζόμενες με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεις K101E + M230L υπό θεραπεία και το άλλο διατήρησε τις NNRTI υποκαταστάσεις G190Q + V189I με προσθήκη της V179V/I. Και τα δύο άτομα εμφάνισαν μειωμένη φαινοτυπική ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη. Και τα δύο άτομα είχαν επίσης σχετιζόμενες με αντοχή σε INSTI μεταλλάξεις, είτε Q148R + E138E/K είτε N155N/H στο SVF και 1 άτομο είχε μειωμένη ευαισθησία στην καμποτεγκραβίρη. Κανένα άτομο δεν είχε την μετάλλαξηυποκατάστασης L74I στις INIs. Οι FC για τα άτομα στο σκέλος Q4W ήταν 1,8 και 4,6 για την καμποτεγκραβίρη, 1,0 και 1,4 για τη ντολουτεγκραβίρη και 1,1 και 1,5 για τη μπικτεγκραβίρη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ενήλικες

Η αποτελεσματικότητα της καμποτεγκραβίρης μαζί με την ριλπιβιρίνη έχει αξιολογηθεί σε δύο Φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα, παράλληλων σκελών, ανοικτές μελέτες μη κατωτερότητας, τις FLAIR (μελέτη 201584) και ATLAS (μελέτη 201585). Η κύρια ανάλυση διεξήχθη αφότου όλοι οι ασθενείς ολοκλήρωσαν την επίσκεψη της Εβδομάδας 48 ή διέκοψαν πρόωρα τη συμμετοχή στη μελέτη.

Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς (υπό προηγούμενο σχήμα εμπεριέχοντας τη ντολουτεγκραβίρη για 20 εβδομάδες)

Στη μελέτη FLAIR, 629 πρωτοθεραπευόμενοι με αντιρετροϊική θεραπεία (ART) συμμετέχοντες με λοίμωξη από τον HIV-1 έλαβαν σχήμα που περιείχε τον αναστολέα της μεταφοράς κλώνων ιντεγκράσης (INSTI) ντολουτεγκραβίρη για 20 εβδομάδες (ντολουτεγκραβίρη/αβακαβίρη/λαμιβουδίνη ή ντολουτεγκραβίρη συν 2 άλλους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης εάν οι ασθενείς ήταν θετικοί στο HLA-B*5701). Στη συνέχεια οι συμμετέχοντες που ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα ανά mL, n=566) τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε λήψη σχήματος με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη ή σε συνέχιση του τρέχοντος αντιρετροϊικού σχήματος (CAR). Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη σχήματος με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη, ξεκίνησαν τη θεραπεία με εισαγωγική φάση από στόματος χορήγησης ενός δισκίου καμποτεγκραβίρης των 30 mg και ενός δισκίου ριλπιβιρίνης των 25 mg, ημερησίως, για τουλάχιστον 4 εβδομάδες, και ακολούθησε θεραπεία με ένεση καμποτεγκραβίρης (μήνας 1: ένεση 600 mg, από τον μήνα 2 και μετά: ένεση 400 mg) και ένεση ριλπιβιρίνης (μήνας 1: ένεση 900 mg, από τον μήνα 2 και μετά: ένεση 600 mg) κάθε μήνα για επιπλέον 44 εβδομάδες. Αυτή η μελέτη επεκτάθηκε στις 96 εβδομάδες.

Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς (σταθεροί υπό προηγούμενη ARV θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες)

Στη μελέτη ΑTLAS, 616 ιολογικά κατεσταλμένοι (επί τουλάχιστον 6 μήνες) συμμετέχοντες (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα ανά mL) με λοίμωξη από τον HIV-1 που είχαν λάβει προηγουμένως ART, τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε λήψη σχήματος με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη ή σε συνέχιση του CAR. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη σχήματος με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη, ξεκίνησαν τη θεραπεία με εισαγωγική φάση από στόματος χορήγησης ενός δισκίου καμποτεγκραβίρης των 30 mg και ενός δισκίου ριλπιβιρίνης των 25 mg, ημερησίως, για τουλάχιστον 4 εβδομάδες, και ακολούθησε θεραπεία με ένεση καμποτεγκραβίρης (μήνας 1: ένεση 600 mg, από τον μήνα 2 και μετά: ένεση 400 mg) και ένεση ριλπιβιρίνης (μήνας 1: ένεση 900 mg, από τον μήνα 2 και μετά: ένεση 600 mg) κάθε μήνα για επιπλέον 44 εβδομάδες. Στη μελέτη ΑTLAS, το 50 %, 17 % και 33 % των συμμετεχόντων λάμβαναν ένα τρίτο αρχικό φάρμακο από τις κατηγορίες των NNRTI, PI ή INI (αντίστοιχα) πριν από την τυχαιοποίηση και αυτό ήταν παρόμοιο μεταξύ των σκελών θεραπείας.

Συγκεντρωτικά δεδομένα

Στην έναρξη, στη συγκεντρωτική ανάλυση, στο σκέλος της καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 38 έτη, το 27 % ήταν γυναίκες, το 27 % ήταν μη λευκοί, το 1 % ήταν ≥65 ετών και το 7 % είχαν αριθμό CD4+ κυττάρων κάτω από 350 κύτταρα ανά mm3. Αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και των δύο μελετών ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 50 αντίγραφα/mL την εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot για τον πληθυσμό ITT-E).

Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση των δύο βασικών μελετών, ο συνδυασμός καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης ήταν μη κατώτερος της τρέχουσας θεραπείας (CAR) όσον αφορά το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 50 c/mL (1,9 % και 1,7 % αντίστοιχα) την Εβδομάδα 48. Η προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στο συνδυασμό καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης και της CAR (0,2, 95 % CI: -1,4, 1,7) για τη συγκεντρωτική ανάλυση πληρούσε το κριτήριο μη κατωτερότητας (ανώτερο όριο του 95 % CI μικρότερο από 4%).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και άλλες εκβάσεις την εβδομάδα 48, συμπεριλαμβανομένων εκβάσεων βάσει κύριων παραγόντων αναφοράς, για τις μελέτες FLAIR και ATLAS, παρουσιάζονται στους Πίνακες 4 και 5.

Πίνακας 4 Ιολογικές εκβάσεις της τυχαιοποιημένης θεραπείας στις μελέτες FLAIR και ATLAS στις 48 εβδομάδες (ανάλυση Snapshot)

* Προσαρμοσμένη ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη. † Περιλαμβάνονται συμμετέχοντες που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας, διέκοψαν τη θεραπεία ενώ δεν ήταν σε καταστολή. N = Αριθμός συμμετεχόντων σε κάθε ομάδα θεραπείας, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CAR = τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα.

Πίνακας 5 Ποσοστό συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 σύμφωνα με τους κύριους παράγοντες αναφοράς (εκβάσεις Snapshot)

ΔΜΣ= δείκτης μάζας σώματος PI= αναστολέας πρωτεάσης INI= αναστολέας ιντεγκράσης NNRTI= μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης

Σε αμφότερες τις μελέτες FLAIR και ATLAS, οι θεραπευτικές διαφορές με βάση τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων (αριθμός CD4+ κυττάρων, φύλο, φυλή, ΔΜΣ, ηλικία, κατηγορία τρίτου παράγοντα στην έναρξη) ήταν συγκρίσιμες.

Εβδομάδα 96 FLAIR

Στη μελέτη FLAIR στις 96 Εβδομάδες, τα αποτελέσματα εξακολουθούσαν να είναι σε συμφωνία με τα αποτελέσματα των 48 Εβδομάδων. Το ποσοστό των συμμετεχόντων που είχαν HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 50 c/mL στα σκέλη θεραπείας με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη (n=283) και CAR (n=283) ήταν 3,2 % και 3,2 %, αντίστοιχα (προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στο συνδυασμό καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη και το CAR [0,0, 95 % CI: -2,9, 2,9]). Το ποσοστό των συμμετεχόντων που είχαν HIV-1 RNA στο πλάσμα <50 c/mL στα σκέλη θεραπείας με καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη και CAR ήταν 87 % και 89 %, αντίστοιχα (προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στο συνδυασμό καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη και το CAR [-2,8, 95 % CI: -8,2, 2,5])

Εβδομάδα 124 FLAIR Απευθείας στην ένεση έναντι εισαγωγικής φάσης με χορήγηση από του στόματος.

Στη μελέτη FLAIR, πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας την Εβδομάδα 124 για ασθενείς που επέλεξαν να αλλάξουν (την Εβδομάδα 100) από αβακαβίρη/ντολουτεγκραβίρη/λαμιβουδίνη σε καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη στη φάση επέκτασης. Στα άτομα δόθηκε η δυνατότητα εναλλαγής με ή χωρίς εισαγωγική φάση χορήγησης από του στόματος, δημιουργώντας μια ομάδα με εισαγωγική φάση από του στόματος (ΟLΙ) (n=121) και μια ομάδα απευθείας στην ένεση (DTI) (n=111).

Την Εβδομάδα 124, η αναλογία των ατόμων με HIV-1 RNA ≥50 αντίγραφα/mL ήταν 0,8 % και 0,9 % για τις ομάδες με εισαγωγική φάση από του στόματος και απευθείας στην ένεση αντίστοιχα. Τα ποσοστά της ιολογικής καταστολής (HIV-1 RNA <50 c/mL) ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες OLI (93,4 %) και DTI (99,1 %).

Χορήγηση δόσης κάθε 2 μήνες Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς (σταθεροί υπό προηγούμενη ARV θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ένεσης καμποτεγκραβίρηςχορηγούμενης κάθε 2 μήνες έχουν αξιολογηθεί σε μία Φάσης ΙΙΙb, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, παράλληλων σκελών, ανοικτή μελέτη μη κατωτερότητας, την ATLAS-2M (207966). Η κύρια ανάλυση διεξήχθη αφότου όλοι οι ασθενείς ολοκλήρωσαν την επίσκεψη της Εβδομάδας 48 ή διέκοψαν οριστικά τη συμμετοχή στη μελέτη.

Στη μελέτη ATLAS-2M, 1.045 ιολογικά κατεσταλμένοι συμμετέχοντες με λοίμωξη από HIV-1, οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως ART, τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε λήψη σχήματος ενέσεων καμποτεγκραβίρηςκαι ριλπιβιρίνης, χορηγούμενοκάθε 2 μήνες ή κάθε 1 μήνα. Οι συμμετέχοντες που δεν λάμβαναν αρχικά θεραπεία με καμποτεγκραβρίρης/ριλπιβιρίνης, έλαβαν εισαγωγική θεραπεία από του στόματος που περιελάμβανε ένα δισκίο καμποτεγκραβίρης των 30 mg συν ένα δισκίο ριλπιβιρίνης των 25 mg, ημερησίως, επί τουλάχιστον 4 εβδομάδες. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε μηνιαίες ενέσεις καμποτεγκραβίρης(μήνας 1: ένεση 600 mg, από τον μήνα 2 και μετά: ένεση 400 mg) και ενέσεις ριλπιβιρίνης (μήνας 1: ένεση 900 mg, από τον μήνα 2 και μετά: ένεση 600 mg), έλαβαν θεραπεία για 44 εβδομάδες επιπλέον. Οι συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε ενέσεις καμποτεγκραβίρης κάθε 2 μήνες (ένεση 600 mg τους μήνες 1, 2, 4 και κάθε 2 μήνες μετέπειτα) και ενέσεις ριλπιβιρίνης (ένεση 900 mg τους μήνες 1, 2, 4 και κάθε 2 μήνες μετέπειτα) για 44 εβδομάδες επιπλέον. Πριν από την τυχαιοποίηση, το 63%, 13 % και 24 % των συμμετεχόντων έλαβαν καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη για 0 εβδομάδες, 1 έως 24 εβδομάδες και >24 εβδομάδες, αντιστοίχως.

Στην έναρξη, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 42 έτη, το 27 % ήταν γυναίκες, το 27 % ήταν μη λευκοί, το 4 % ήταν ≥65 ετών και το 6 % είχαν αριθμό CD4+ κυττάρων μικρότερο από 350 κύτταρα ανά mm3. Αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ATLAS-2M ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 c/mL την Εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot για τον πληθυσμό ITT-E).

Στη μελέτη ATLAS-2M, ο συνδυασμός καμποτεγκραβίρηςκαι ριλπιβιρίνης που χορηγήθηκε κάθε 2 μήνες ήταν μη κατώτερος από τον συνδυασμό καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης που χορηγήθηκε κάθε μήνα όσον αφορά το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 c/mL (1,7 % και 1,0 %, αντίστοιχα) την Εβδομάδα 48. Η προσαρμοσμένη θεραπευτική διαφορά ανάμεσα στη χορήγηση του συνδυασμού καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης κάθε 2 μήνες και κάθε μήνα (0,8, 95 % CI: -0,6, 2,2) πληρούσε το κριτήριο μη κατωτερότητας (ανώτερο όριο του 95 % CI μικρότερο από 4 %).

Πίνακας 6 Ιολογικές εκβάσεις της τυχαιοποιημένης θεραπείας στη μελέτη ATLAS-2M στις 48 Εβδομάδες (ανάλυση Snapshot)

* Προσαρμοσμένη ως προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη. † Περιλαμβάνονται συμμετέχοντες που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας, διέκοψαν τη θεραπεία ενώ δεν ήταν σε καταστολή. N = Αριθμός συμμετεχόντων σε κάθε ομάδα θεραπείας, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CAR = τρέχον αντιρετροϊικό σχήμα.

Πίνακας 7 Ποσοστό συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 σύμφωνα με τους κύριους παράγοντες αναφοράς (εκβάσεις Snapshot)

ΔΜΣ= δείκτης μάζας σώματος

Στη μελέτη ATLAS-2M, οι θεραπευτικές διαφορές στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο αναφορικά με τα χαρακτηριστικά στην έναρξη (αριθμός CD4+ λεμφοκυττάρων, φύλο, φυλή, ΔΜΣ, ηλικία και προηγούμενη έκθεση σε καμποτεγκραβίρη/ριλπιβιρίνη) δεν ήταν κλινικά σημαντικές.

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα την Εβδομάδα 96 είναι συμβατά με τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου την Εβδομάδα 48. Οι ενέσεις καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης που χορηγούνται κάθε 2 μήνες δεν είναι κατώτερες από το σχήμα καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης που χορηγείται κάθε μήνα. Το ποσοστό των ατόμων που είχαν HIV-1 RNA πλάσματος ≥50 c/mL την Εβδομάδα 96 στην καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη κάθε 2 μήνες (n=522) και καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη σε μηνιαία δόση (n=523) ήταν 2,1 % και 1,1 % αντίστοιχα ( προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας μεταξύ καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης κάθε 2 μήνες και μηνιαίας δόσης [1,0; 95 % CI: -0,6, 2,5]). Το ποσοστό των ατόμων που είχαν HIV-1 RNA πλάσματος <50 c/mL την Εβδομάδα 96 στη δόση καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνη κάθε 2 μήνες και στη μηνιαία δόση καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης ήταν 91 % και 90,2 % αντίστοιχα (προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας μεταξύ καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης σε δόση κάθε 2 μήνες και σε μηνιαία δοσολογία [0,8, 95 % CI: -2,8, 4,3]).

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα την Εβδομάδα 152 είναι συμβατά με τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου την Εβδομάδα 48 και την Εβδομάδα 96. Οι ενέσεις καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης που χορηγούνται κάθε 2 μήνες δεν είναι κατώτερες από το σχήμα καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης που χορηγείται κάθε μήνα. Σε μια ανάλυση ITT, το ποσοστό των ατόμων που είχαν HIV-1 RNA πλάσματος ≥50 c/mL την Εβδομάδα 152 σε δόση καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη κάθε 2 μήνες (n=522) και καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη μηνιαία δόση (n=523) ήταν 2,7 % και 1,0 % αντίστοιχα (προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας μεταξύ καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης κάθε 2 μήνες δόσης και μηνιαίας δόσης [1,7; 95 % CI: 0,1, 3,3]). Σε μια ανάλυση ITT, το ποσοστό των ατόμων που είχαν HIV-1 RNA πλάσματος <50 c/mL την Εβδομάδα 152 σε καμποτεγκραβίρη και ριλπιβιρίνη κάθε 2 μήνες και σε μηνιαία δόση καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης ήταν 87 % και 86 % αντίστοιχα (προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας μεταξύ καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης σε δόση κάθε 2 μήνες και σε μηνιαία δοσολογία [1,5; 95 % CI: - 2,6, 5,6]).

Post-hoc αναλύσεις

Οι πολυπαραγοντικές αναλύσεις των συγκεντρωτικών δεδομένων των μελετών φάσης 3 (ATLAS έως τις 96 εβδομάδες, FLAIR έως τις 124 εβδομάδες και ATLAS-2M έως τις 152 εβδομάδες), εξέτασαν την επίδραση διαφόρων παραγόντων κινδύνου για CVF. Η ανάλυση παραγόντων (BFA) κατά την έναρξη εξέτασε τα ιϊκά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων, και το δοσολογικό σχήμα, και η πολυμεταβλητή ανάλυση (MVA) περιελάμβανε τους παράγοντες κατά την έναρξη και ενσωμάτωσε τις προβλεπόμενες συγκεντρώσεις των φαρμάκων στο πλάσμα μετά την έναρξη της μελέτης στην CVF χρησιμοποιώντας αναδρομικό μοντέλο με διαδικασία επιλογής της μεταβλητής. Μετά από ένα σύνολο 4291 ανθρωπο-έτη, το μη προσαρμοσμένο ποσοστό εμφάνισης CVF ήταν 0,54 ανά 100 ανθρωπο-έτη. Αναφέρθηκαν 23 CVF (1,4 % από 1651 άτομα σε αυτές τις μελέτες).

Το BFA έδειξε μεταλλάξεις αντοχής στη ριλπιβιρίνη (αναλογία συχνότητας εμφάνισης IRR=21,65, p<0,0001), υπότυπος HIV-1 A6/A1 (IRR=12,87, p<0,0001) και δείκτη μάζας σώματος (IRR=1,09 ανά 1 μονάδα αύξηση, p=0,04; IRR=3,97 από ≥30 kg/m2, p=0,01) συσχετίστηκε με CVF. Άλλες μεταβλητές, όπως η χορήγηση Q4W ή Q8W, το γυναικείο φύλο ή μεταλλάξεις αντοχής CAB/INSTI δεν συσχετίζονταν σημαντικά με CVF. Ο συνδυασμός τουλάχιστον 2 από τους ακόλουθους βασικούς παράγοντες αναφοράς συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο CVF: μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή στη ριλπιβιρίνη, υπότυπος HIV-1 A6/A1 ή ο ΔΜΣ ≥30 Kg/m2 (βλ. Πίνακα 8).

Πίνακας 8 Ιολογικές εκβάσεις με βάση την παρουσία βασικών παραγόντων αναφοράς με αντοχή μεταλλάξεις στην ριλπιβιρίνη, υπότυπος A6/A11 και ΔΜΣ ≥30 kg/m2

1 Ταξινόμηση του υποτύπου A1 ή A6 του HIV-1 με βάση το πάνελ της Εθνικής Βιβλιοθήκης του Los Alamos από τη βάση δεδομένων αλληλουχίας HIV (Ιούνιος 2020) 2 Με βάση την τιμή RNA <50 αντίγραφα/mL σύμφωνα με τον αλγόριθμο Snapshot του FDA την Εβδομάδα 48 για την ATLAS, την Εβδομάδα 124 για την FLAIR, την Εβδομάδα 152 για την ATLAS-2M. 3 Ορίζεται ως δύο συνεχόμενες μετρήσεις με HIV RNA ≥200 αντίγραφα/mL. 4 Θετική προγνωστική αξία (PPV) <2 %, αρνητική προγνωστική αξία (NPV) 98,5%, ευαισθησία 34,8 %, ειδικότητα 71,9 % 5 PPV 19,3 %, NPV 99,1 %, ευαισθησία 47,8 %, ειδικότητα 96,7 % 6 Σύνολο δεδομένων ανάλυσης με όλες τις συμμεταβλητές που δεν λείπουν για βασικούς παράγοντες (σε σύνολο 1.651 ατόμων)

Σε ασθενείς με τουλάχιστον δύο από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, το ποσοστό των ατόμων που είχαν CVF ήταν υψηλότερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με κανέναν ή έναν παράγοντα κινδύνου, με CVF να εντοπίστηκε σε 6/24 ασθενείς [25,0 %, 95 % CI (9,8 % , 46,7 %)] που έλαβαν θεραπεία με το δοσολογικό σχήμα κάθε 2 μήνες και σε 5/33 ασθενείς [15,2 %, 95 % CI (5,1 %, 31,9 %)] που έλαβαν θεραπεία με το μηνιαίο δοσολογικό σχήμα.

Γεφύρωση από του στόματος χορήγησης με άλλες ART

Σε μια αναδρομική ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από 3 κλινικές μελέτες (FLAIR, ATLAS-2M, και LATTE-2/μελέτη 200056), συμπεριλήφθηκαν 29 άτομα που έλαβαν γεφύρωση με από του στόματος χορήγηση για διάμεση διάρκεια 59 ημερών (25ο και 75ο εκατοστημόριο 53-135 ) με ART διαφορετική από καμποτεγκραβίρη συν ριλπιβιρίνη (εναλλακτική γεφύρωση με από του στόματος χορήγηση) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ενδομυϊκές (IM) ενέσεις μακράς δράσης (LA) καμποτεγκραβίρης και ριλπιβιρίνης. Η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 32 έτη, 14 % ήταν γυναίκες, 31 % δεν ήταν λευκοί, 97 % έλαβαν αγωγή με βάση αναστολέα ιντεγκράσης (INI) ως εναλλακτική γεφύρωση από του στόματος, 41 % έλαβαν NNRTI ως μέρος της εναλλακτικής γεφύρωσης με από του στόματος θεραπευτικό σχήμα (συμπεριλαμβανομένης της ριλπιβιρίνης σε 11/12 περιπτώσεις) και το 62 % έλαβε NRTI. Τρία άτομα αποσύρθηκαν κατά τη διάρκεια της γεφύρωσης με από του στόματος χορήγηση ή λίγο μετά τη γεφύρωση με από του στόματος χορήγηση για λόγους που δεν αφορούσαν την ασφάλεια. Η πλειοψηφία (≥96 %) των ατόμων διατήρησε ιολογική καταστολή (RNA HIV-1 πλάσματος <50 c/mL). Κατά τη διάρκεια της γεφύρωσης με εναλλακτική γεφύρωση από του στόματος και κατά την περίοδο μετά την εναλλακτική από του στόματος γεφύρωση (έως 2 ενέσεις καμποτεγκραβίρης συν ριλπιβιρίνη μετά από γεφύρωση από του στόματος), δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις CVF (RNA HIV-1 πλάσματος ≥200 c/mL).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η φαρμακοκινητική (PK) της ενέσιμης καβοτεγκραβίρης μακράς δράσης σε συνδυασμό με ριλπιβιρίνη μακράς δράσης σε εφήβους έχει αξιολογηθεί σε μια συνεχιζόμενη πολυκεντρική, ανοιχτή, μη συγκριτική μελέτη Φάσης Ι/ΙΙ, MOCHA (IMPAACT 2017).

Στη κοόρτη 2 αυτής της μελέτης, 144 ιολογικά κατασταλμένοι έφηβοι) διέκοψαν το θεραπευτικό σχήμα cART πριν από τη μελέτη και έλαβαν ένα δισκίο καμποτεγκραβίρηςκαμποτεγκραβίρης 30 mg και ένα δισκίο ριλπιβιρίνης 25 mg άπαξ ημερησίως για τουλάχιστον 4 εβδομάδες, ακολουθούμενες από κάθε 2 μήνες ενδομυϊκές ενέσεις καμποτεγκραβίρης (μήνες 1 και 2: 600 mg και μετά 600 mg κάθε 2 μήνες) και ενδομυϊκές ενέσεις ριλπιβιρίνης (μήνες 1 και 2: 900 mg και στη συνέχεια 900 mg κάθε 2 μήνες).

Κατά την έναρξη, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 15,0 έτη, το διάμεσο βάρος ήταν 48,5 kg (εύρος: 35,2, 100,9), ο διάμεσος ΔΜΣ ήταν 19,5 kg/m2 (εύρος: 16,0, 34,3), 51,4 % ήταν γυναίκες, 98,6 % ήταν μη -λευκοί και 4 συμμετέχοντες είχαν αριθμό κυττάρων CD4+ μικρότερο από 350 κύτταρα ανά mm3.

Η αντιική δράση αξιολογήθηκε ως δευτερεύων στόχος, με 139 από τους 144 συμμετέχοντες (96,5 %) (αλγόριθμος snapshot) να παραμένουν ιολογικά κατασταλμένοι (τιμή RNA HIV-1 πλάσματος <50 c/mL) την Εβδομάδα 24.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία καμποτεγκραβίρης και εναιώρημα παρατεταμένης αποδέσμευσης για ένεσηκαμποτεγκραβίρης σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της λοίμωξης από τον HIV-1. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Ενήλικες

Η φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ατόμων και ατόμων με λοίμωξη από τον HIV. Η φαρμακοκινητική διακύμανση της καμποτεγκραβίρης είναι μέτρια. Στις μελέτες Φάσης I σε υγιή άτομα, το CVb% μεταξύ των ατόμων για την AUC, τη Cmax και την Ctau κυμάνθηκε από 26 έως 34 % στις μελέτες σε υγιή άτομα και από 28 έως 56 % στις μελέτες με συμμετέχοντες με λοίμωξη από τον HIV-1. Η διακύμανση στο ίδιο άτομο (CVw%) είναι χαμηλότερη από τη διακύμανση από άτομο σε άτομο.

Πίνακας 9 Παράμετροι φαρμακοκινητικής μετά την από στόματος χορήγηση καμποτεγκραβίρης μία φορά την ημέρα σε ενήλικες συμμετέχοντες

Εισαγωγική 30 mg 145 8,0 4,6 φάση με μία φορά την (93,5, 224) (5,3, 11,9) (2,8, 7,5) χορήγηση από ημέρα του στόματοςc a Τιμές παραμέτρων φαρμακοκινητικής με βάση ατομικές εκτιμήσεις post-hoc των συγκεντρωτικών δεδομένων των μελετών FLAIR και ATLAS από το μοντέλο πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής της καμποτεγκραβίρης (n = 581) b tau είναι το μεσοδιάστημα των δόσεων: 24 ώρες για την από στόματος χορήγηση. c Οι τιμές των παραμέτρων φαρμακοκινητικής της εισαγωγικής φάσης με χορήγηση από στόματος αντιπροσωπεύουν τη σταθερή κατάσταση.

Απορρόφηση

Η καμποτεγκραβίρη απορροφάται ταχέως μετά την από στόματος χορήγηση, με διάμεσο Tmax έως 3 ώρες μετά τη δόση για το σκεύασμα των δισκίων. Με χορήγηση μία φορά την ημέρα, η φαρμακοκινητική σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται σε 7 ημέρες. Η καμποτεγκραβίρη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή. Η τροφή αύξησε τον βαθμό απορρόφησης της καμποτεγκραβίρης. Η βιοδιαθεσιμότητα της καμποτεγκραβίρης είναι ανεξάρτητη από το περιεχόμενου του γεύματος: τα γεύματα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά αύξησαν την AUC(0-∞) της καμποτεγκραβίρης κατά 14 % και τη Cmax κατά 14 % σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Αυτές οι αυξήσεις δεν είναι κλινικά σημαντικές. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της καμποτεγκραβίρης δεν έχει προσδιοριστεί.

Κατανομή

Η καμποτεγκραβίρη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (> 99 %) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, σύμφωνα με δεδομένα in vitro. Μετά τη χορήγηση δισκίων από στόματος, ο μέσος εμφανήςαπό του στόματος όγκος κατανομής (Vz/F) στο πλάσμα ήταν 12,3 L. Στον άνθρωπο, το Vc/F της καμποτεγκραβίρης στο πλάσμα εκτιμήθηκε στα 5,27 L και το Vp/F ήταν 2,43 L. Αυτές οι εκτιμήσεις του όγκου, σε συνδυασμό με την υπόθεση της υψηλής βιοδιαθεσιμότητας, υποδηλώνουν μερική κατανομή της καμποτεγκραβίρης στον εξωκυττάριο χώρο.

Η καμποτεγκραβίρη είναι παρούσα στο γυναικείο και το αντρικό γεννητικό σύστημα. Οι διάμεσες αναλογίες στους τραχηλικούς και κολπικούς ιστούς προςτο πλάσμα κυμαίνονταν από 0,16 έως 0,28 και οι διάμεσες αναλογίες ανάμεσα στον ιστό του ορθού και το πλάσμα ήταν ≤0,08 μετά από εφάπαξ ενδομυϊκή (IM) ένεση 400 mg στις 4, 8 και 12 εβδομάδες μετά τη χορήγηση της δόσης.

Η καμποτεγκραβίρη είναι παρούσα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ). Σε άτομα με λοίμωξη από HIV που λαμβάνουν σχήμα με ένεση καμποτεγκραβίρης και ένεση ριλπιβιρίνης, η αναλογία των συγκεντρώσεων της καμποτεγκραβίρης ανάμεσα στο ΕΝΥ και στο πλάσμα [διάμεση τιμή (εύρος)] (n=16) ήταν 0,003(εύρος: 0,002 έως 0,004) μία εβδομάδα μετά από την μακράς δράσης ένεση καμποτεγκραβίρης (Q4W ή Q8W) σε σταθερή κατάσταση. Σε συμφωνία με τις θεραπευτικές συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης στο ΕΝΥ, το HIV-1 RNA στο ΕΝΥ (n=16) ήταν <50 c/mL στο 100% των ατόμων και <2 c/mL σε 15/16 (94 %) άτομα. Στο ίδιο χρονικό σημείο, το HIV-1 RNA στο πλάσμα (n=18) ήταν <50 c/mL στο 100 % των ατόμων και <2 c/mL σε 12/18 (66,7 %) άτομα.

In vitro, η καμποτεγκραβίρη δεν ήταν υπόστρωμα του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 ή του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT1).

Βιομετασχηματισμός

Η καμποτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως από την UGT1A1 και σε μικρό βαθμό από την UGT1A9. Η καμποτεγκραβίρη αποτελεί το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας > 90% του συνολικού ραδιενεργού άνθρακα στο πλάσμα. Μετά την από του στόματος χορήγηση στον άνθρωπο, η καμποτεγκραβίρη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού. Η νεφρική αποβολή αμετάβλητης της καμποτεγκραβίρης είναι χαμηλή (<1 % της δόσης). Το 47 % της συνολικής από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται ως αμετάβλητη καμποτεγκραβίρη στα κόπρανα.

Δεν είναι γνωστό εάν το σύνολο ή μέρος αυτού οφείλεται στο μη απορροφημένο φάρμακο ή στην χολική απέκκριση του συζευγμένου γλυκουρονιδίου, το οποίο μπορεί να υποστεί περαιτέρω διάσπαση προς σχηματισμό της μητρικής ουσίας στον εντερικό αυλό. Η καμποτεγκραβίρη ανιχνεύτηκε σε δείγματα χολικού υγρού στον δωδεκαδάκτυλο. Ο γλυκουρονιδικός μεταβολίτης ανιχνεύτηκε επίσης σε ορισμένα, αλλά όχι σε όλα, τα δείγματα χολικού υγρού του δωδεκαδακτύλου. Το 27 % της συνολικής από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως ως γλυκουρονιδικός μεταβολίτης (75 % απεκριννόμενου από τα ούρα ραδιενεργού κλάσματος, 20 % της συνολικής δόσης).

Η καμποτεγκραβίρη δεν αποτελεί κλινικά σημαντικό αναστολέα των ακόλουθων ενζύμων και μεταφορέων: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 και UGT2B17, P-gp, BCRP, αντλία απέκκρισης χολικών αλάτων (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, μεταφορέας εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE) 1, MATE 2-K, πρωτεΐνη αντοχής σε πολλαπλά φάρμακα (MRP) 2 ή MRP4.

Αποβολή

Η καμποτεγκραβίρη έχει μέση τελική ημίσεια ζωή 41 ώρες και τελική κάθαρση (CL/F) 0,21 L ανά ώρα.

Πολυμορφισμοί Σε μία μετα-ανάλυση μελετών με υγιή άτομα και με άτομα με λοίμωξη από HIV, στα άτομα με γονότυπους UGT1A1 που σχετίζονται με μειωμένο μεταβολισμό της καμποτεγκραβίρης εμφανίστηκε μέση αύξηση κατά 1,3- έως 1,5 φορές των AUC, Cmax και Ctau της καμποτεγκραβίρης σε σταθερή κατάσταση σε σύγκριση με τα άτομα με γονότυπους που σχετίζονται με φυσιολογικό μεταβολισμό μέσω του UGT1A1. Αυτές οι διαφορές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε άτομα με πολυμορφισμούς του UGT1A1.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Φύλο

Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση του φύλου στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη, επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει του φύλου.

Φυλή

Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση της φυλής στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη, επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας βάσει της φυλής.

Δείκτης Μάζας Σώματος (ΔΜΣ)

Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση του ΔΜΣ στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη, επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει του ΔΜΣ.

Ηλικιωμένοι

Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής της καμποτεγκραβίρης δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στην έκθεση στην καμποτεγκραβίρη. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής για την καμποτεγκραβίρη σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών είναι περιορισμένα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ατόμων με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥15 έως <30 mL/min που δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση) και αντίστοιχων υγιών ατόμων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (οι οποίοι δεν υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση). Η καμποτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ατόμων με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και αντίστοιχων υγιών ατόμων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βαθμολογία Α ή Β κατά Child-Pugh). Η επίδραση της σοβαρής έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας (βαθμολογία C κατά Child-Pugh) στη φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης δεν έχει μελετηθεί.

Κύηση

Η φαρμακοκινητική της καμποτεγκραβίρης αξιολογήθηκε σε μια υποομάδα 75 συμμετεχόντων που συνέχισαν στην επέκταση ανοικτής επισήμανσης της HPTN 084, οι οποίοι εξακολούθησαν να λαμβάνουν ενέσεις καμποτεγκραβίρης για πρόληψη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Οι ελάχιστες συγκεντρώσεις ολικής καμποτεγκραβίρης μειώθηκαν κατά 31 % κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου και κατά 41 % κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης, σε σύγκριση με τα επίπεδα πριν από την εγκυμοσύνη (βλ. Πίνακα 14). Ωστόσο, οι μειώσεις στις ελάχιστες συγκεντρώσεις της μη δεσμευμένης καμποτεγκραβίρης, κατά 10 % στο δεύτερο τρίμηνο και 13 % στο τρίτο τρίμηνο, δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Ως εκ τούτου, οι μεταβολές της έκθεσης κατά την διάρκεια της κύησης δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Πίνακας 10. Παράμετροι φαρμακοκινητικής της καμποτεγκραβίρης μετά από ενδομυϊκές ενέσεις κάθε 2 μήνες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

α Οι συγκεντρώσεις της καμποτεγκραβίρης βασίζονται σε παρατηρηθέντα δεδομένα από την επέκταση ανοικτής επισήμανσης της HPTN 084 σε μη μολυσμένες με HIV-1 έγκυες γυναίκες και παρουσιάζονται ως γεωμετρικός μέσος (10ο, 90ό εκατοστημόριο).

Παιδιατρικός πληθυσμός Πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση μεταξύ των εφήβων (τουλάχιστον 12 ετών και βάρους 35 kg ή περισσότερο) συμμετεχόντων και των ενηλίκων συμμετεχόντων με μόλυνση με HIV-1 και μη μολυσμένων στο πρόγραμμα ανάπτυξης της καμποτεγκραβίρης, επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για έφηβους βάρους ≥ 35 kg.

Πίνακας 11. Παράμετροι φαρμακοκινητικής μετά την από στόματος χορήγηση καμποτεγκραβίρης μία φορά την ημέρα σε έφηβους συμμετέχοντες ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών (≥35 kg)

a Οι τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων (PK) βασίστηκαν σε μεμονωμένες εκ των υστέρων εκτιμήσεις από PK μοντέλα πληθυσμού τόσο σε πληθυσμό εφήβων μολυσμένων με HIV-1 (n=147) βάρους 35,2-98,5 kg όσο και σε μη μολυσμένο με HIV-1 πληθυσμό εφήβων (n=62) με βάρος 39,9–167 κιλά.

b tau είναι το μεσοδιάστημα των δόσεων: 24 ώρες για χορήγηση από το στόμα. c Οι τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της εισαγωγικής από του στόματος θεραπείας αντιπροσωπεύουν σταθερή κατάσταση.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Καρκινογένεση και μεταλλαξιογένεση

Η καμποτεγκραβίρη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος ή κλαστογόνος χρησιμοποιώντας in vitro δοκιμασίες σε βακτήρια και καλλιέργειες κυττάρων θηλαστικών, καθώς και σε μία in vivo μικροπυρηνική δοκιμασία σε τρωκτικά. Η καμποτεγκραβίρη δεν ήταν καρκινογόνος σε μακροχρόνιες μελέτες σε ποντικούς και τους αρουραίους.

Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα

Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων στους οποίους χορηγήθηκε καμποτεγκραβίρη από του στόματος σε δόσεις έως 1.000 mg/kg/ημέρα (>20 φορές την έκθεση στον άνθρωπο στη μέγιστη συνιστώμενη δόση).

Σε μία μελέτη ανάπτυξης του εμβρύου-κυήματος δεν παρατηρήθηκαν δυσμενείς εκβάσεις στην ανάπτυξη μετά την από στόματος χορήγηση καμποτεγκραβίρης σε κυοφορούντα κουνέλια σε τοξική για τη μητέρα δόση έως 2.000 mg/kg/ημέρα (0,66 φορές την έκθεση στον άνθρωπο στη MRHD) ή σε κυοφορούντες αρουραίους σε δόσεις έως 1.000 mg/kg/ημέρα (>30 φορές την έκθεση στον άνθρωπο στην MRHD). Στους αρουραίους, παρατηρήθηκαν μεταβολές στην εμβρυϊκή ανάπτυξη (μειωμένο σωματικό βάρος) σε δόση 1.000 mg/kg/ημέρα. Μελέτες σε κυοφορούντες αρουραίους έδειξαν ότι η καμποτεγκραβίρη διαπερνά τον πλακούντα και μπορεί να ανιχνευτεί στον εμβρυϊκό ιστό.

Σε προγεννητικές και μεταγεννητικές (PPN) μελέτες σε αρουραίους, η καμποτεγκραβίρη προκάλεσε, κατά τρόπο αναπαραγώγιμο, καθυστέρηση στην έναρξη του τοκετού και αύξηση του αριθμού των θνησιγενών εμβρύων και των θανάτων των νεογνών στη δόση των 1.000 mg/kg/ημέρα (> 30 φορές την έκθεση στον άνθρωπο στην MRHD). Η χαμηλότερη δόση καμποτεγκραβίρης των 5 mg/kg/ημέρα (περίπου 10 φορές την έκθεση στον άνθρωπο στην MRHD) δεν συσχετίστηκε με καθυστερημένο τοκετό ή νεογνική θνητότητα. Σε μελέτες σε κουνέλια και αρουραίους δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην επιβίωση κατά τη γέννηση των εμβρύων με καισαρική τομή. Δεδομένης της αναλογίας έκθεσης, η σημασία για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.

Τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων

Η επίδραση της παρατεταμένης ημερήσιας θεραπείας με υψηλές δόσεις καμποτεγκραβίρης έχει αξιολογηθεί σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων από στόματος σε αρουραίους (26 εβδομάδες) και σε πιθήκους (39 εβδομάδες). Δεν παρατηρήθηκαν σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες σε αρουραίους ή πιθήκους στους οποίους χορηγήθηκε καμποτεγκραβίρη από στόματος σε δόσεις έως 1.000 mg/kg/ημέρα ή 500 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα.

Σε μία μελέτη της τοξικότητας σε πιθήκους διάρκειας 14 ημερών και 28 ημερών, παρατηρήθηκαν γαστρεντερικές (GI) διαταραχές (απώλεια σωματικού βάρους, έμετοι, υδαρή κόπρανα και μέτρια έως σοβαρή αφυδάτωση) οι οποίες οφείλονταν στην τοπική επίδραση του χορηγούμενου φαρμάκου και όχι σε συστηματική τοξικότητα.

Σε μία 3-μηνη μελέτη σε αρουραίους, όταν η καμποτεγκραβίρη χορηγήθηκε με μηνιαία υποδόρια (SC) ένεση (έως 100 mg/kg/δόση), μηνιαία IM ένεση (έως 75 mg/kg/δόση) ή εβδομαδιαία SC ένεση (100 mg/kg/δόση), δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις ή νέες τοξικότητες σε όργανα-στόχους (σε εκθέσεις >30 φορές την έκθεση στον άνθρωπο στη μέγιστη συνιστώμενη IM δόση των 400 mg).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου

Λακτόζη μονοϋδρική Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460) Υπρομελλόζη (E464) Άμυλο καρβοξυμεθυλικό νατριούχο Μαγνήσιο στεατικό

Επικάλυψη του δισκίου

Υπρομελλόζη (E464) Τιτανίου διοξείδιο E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521)

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

5 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Λευκές φιάλες από HDPE (πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας) σφραγισμένες με βιδωτά καπάκια ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο, σφραγισμένες μέσω θερμικής επαγωγής με μεμβράνη επενδεδυμένη με πολυαιθυλένιο. Κάθε φιάλη περιέχει 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Ολλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/20/1481/001

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 17 Δεκεμβρίου 2020

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 14 Αυγούστου 2025

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.