Vydura

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

VYDURA 75 mg δισκίο λυοφιλοποιημένο, από του στόματος

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο λυοφιλοποιημένο από του στόματος περιέχει ριμεγκεπάντη θειική, ισοδύναμη με 75 mg ριμεγκεπάντης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο λυοφιλοποιημένο, από του στόματος

Το δισκίο λυοφιλοποιημένο από του στόματος είναι λευκό έως υπόλευκο, στρογγυλό, διαμέτρου 14 mm και χαραγμένο με το σύμβολο .

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το VYDURA ενδείκνυται για χρήση

• στην οξεία θεραπεία της ημικρανίας με ή χωρίς αύρα, σε ενήλικες,
• στην προληπτική θεραπεία της επεισοδιακής ημικρανίας σε ενήλικες που έχουν τουλάχιστον 4 κρίσεις ημικρανίας ανά μήνα.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Οξεία θεραπεία της ημικρανίας

Η συνιστώμενη δόση είναι 75 mg ριμεγκεπάντης, ανάλογα με τις ανάγκες, μία φορά την ημέρα.

Προφυλακτική αγωγή της ημικρανίας

Η συνιστώμενη δόση είναι 75 mg ριμεγκεπάντης κάθε δεύτερη ημέρα ή κάθε ημέρα. Η επιλογή του δοσολογικού σχήματος θα πρέπει να εξατομικεύεται για τον ασθενή, με βάση την αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα.

Η μέγιστη δόση ανά ημέρα είναι 75 mg ριμεγκεπάντης.

Το VYDURA μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Μια επιπλέον δόση της ριμεγκεπάντης εντός 48 ωρών θα πρέπει να αποφεύγεται όταν συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A4 ή με ισχυρούς αναστολείς της P-gp (βλ. παράγραφο 4.5).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη ριμεγκεπάντη σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, καθώς η φαρμακοκινητική της ριμεγκεπάντης δεν επηρεάζεται από την ηλικία (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία οδήγησε σε > 2πλάσια αύξηση στην AUC του ελεύθερου φαρμάκου, αλλά σε μικρότερη του 50% αύξηση στη συνολική AUC (βλ. παράγραφο 5.2). Απαιτείται προσοχή κατά τη συχνή χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η ριμεγκεπάντη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση. Η χρήση της ριμεγκεπάντης σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CLcr < 15 ml/λεπτό) θα πρέπει να αποφεύγεται.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) ή μέτρια (κατηγορία B κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία. Οι συγκεντρώσεις της ριμεγκεπάντης στο πλάσμα (AUC ελεύθερου φαρμάκου) ήταν σημαντικά υψηλότερες σε άτομα με σοβαρή (κατηγορία C κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Η χρήση της ριμεγκεπάντης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να αποφεύγεται.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του VYDURA σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας < 18 ετών) δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το VYDURA προορίζεται για από στόματος χρήση.

Το δισκίο λυοφιλοποιημένο από του στόματος θα πρέπει να τοποθετείται στη γλώσσα ή κάτω από τη γλώσσα. Θα διαλυθεί στο στόμα και μπορεί να λαμβάνεται χωρίς υγρό.

Οι ασθενείς θα πρέπει να προτρέπονται να χρησιμοποιούν στεγνά χέρια όταν ανοίγουν τη συσκευασία κυψέλης και να ανατρέχουν στο φύλλο οδηγιών χρήσης για αναλυτικές οδηγίες.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων δύσπνοιας και εξανθήματος, έχουν παρουσιαστεί σε λιγότερο από το 1% των ασθενών που έλαβαν ριμεγκεπάντη σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8). Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής υπερευαισθησίας, όπως αναφυλακτική αντίδραση, αναφέρθηκαν τόσο σε κλινικές δοκιμές όσο και μετεγκριτικά (βλ. παράγραφο 4.8). Ορισμένες αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί να παρουσιαστούν ημέρες μετά τη χορήγηση. Εάν παρουσιαστεί αντίδραση υπερευαισθησίας, η ριμεγκεπάντη θα πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει κατάλληλη αγωγή.

Το VYDURA δεν συνιστάται:

• σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2),
• σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CLcr < 15 ml/λεπτό) (βλ. παράγραφο 4.2),
• για συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5),
• για συγχορήγηση με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ριμεγκεπάντη είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και των μεταφορέων εκροής P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) και πρωτεΐνη ανθεκτικότητας του καρκίνου του μαστού (BCRP) (βλ. παράγραφο 5.2).

Αναστολείς του CYP3A4

Οι αναστολείς του CYP3A4 αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της ριμεγκεπάντης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση της ριμεγκεπάντης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κλαριθρομυκίνη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη) δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση της ριμεγκεπάντης με ιτρακοναζόλη οδήγησε σε σημαντική αύξηση στην έκθεση στη ριμεγκεπάντη (AUC κατά 4 φορές και Cmax κατά 1,5 φορές).

Η συγχορήγηση της ριμεγκεπάντης με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν μέτρια το CYP3A4 (π.χ. διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη) ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση στη ριμεγκεπάντη. Η συγχορήγηση της ριμεγκεπάντης με φλουκοναζόλη οδηγήσε σε αυξημένη έκθεση στη ριμεγκεπάντη (AUC κατά 1,8 φορές) χωρίς σχετική επίδραση στη Cmax. Μια επιπλέον δόση της ριμεγκεπάντης εντός 48 ωρών θα πρέπει να αποφεύγεται όταν συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. φλουκοναζόλη) (βλ. παράγραφο 4.2).

Επαγωγείς του CYP3A4

Οι επαγωγείς του CYP3A4 μειώνουν τις συγκεντρώσεις της ριμεγκεπάντης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση του VYDURA με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. φαινοβαρβιτάλη, ριφαµπικίνη, βαλσαμόχορτο [Hypericum perforatum]) ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. βοσεντάνη, εφαβιρένζη, μοδαφινίλη) δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Η επίδραση της επαγωγής του CYP3A4 μπορεί να διαρκέσει έως και 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή του ισχυρού ή μέτριου επαγωγέα του CYP3A4. Η συγχορήγηση της ριμεγκεπάντης με ριφαμπικίνη οδήγησε σε σημαντική μείωση (AUC μειωμένη κατά 80% και Cmax κατά 64%) της έκθεσης στη ριμεγκεπάντη, πράγμα που μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της αποτελεσματικότητας.

Αναστολείς μόνο της P-gp και της BCRP

Οι αναστολείς των μεταφορέων εκροής P-gp και BCRP ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ριμεγκεπάντης στο πλάσμα. Μια επιπλέον δόση του VYDURA εντός 48 ωρών θα πρέπει να αποφεύγεται όταν συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς της P-gp (π.χ. κυκλοσπορίνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη) (βλ. παράγραφο 4.2). Η συγχορήγηση της ριμεγκεπάντης με κυκλοσπορίνη (έναν ισχυρό αναστολέα της P-gp και της BCRP) ή με κινιδίνη (έναν εκλεκτικό αναστολέα της P-gp) οδήγησε σε σημαντική αύξηση παρόμοιου μεγέθους όσον αφορά την έκθεση στη ριμεγκεπάντη (AUC και Cmax κατά > 50%, αλλά μικρότερη από διπλάσια).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ριμεγκεπάντης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η ριμεγκεπάντη δεν είναι εμβρυοκτόνος και δεν έχει παρατηρηθεί ενδεχόμενη τερατογόνος δράση σε κλινικά σημαντικές εκθέσεις. Δυσμενείς επιδράσεις στην εμβρυική ανάπτυξη (μειωμένο σωματικό βάρος εμβρύων και αυξημένες σκελετικές παρεκκλίσεις σε αρουραίους) παρατηρήθηκαν μόνο σε επίπεδα έκθεσης συσχετιζόμενα με τοξικότητα στη μητέρα (περίπου 200 φορές πάνω από τις κλινικές εκθέσεις) μετά από χορήγηση της ριμεγκεπάντης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του VYDURA κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Σε μια μονοκεντρική μελέτη σε 12 θηλάζουσες γυναίκες οι οποίες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εφάπαξ δόση ριμεγκεπάντης 75 mg, παρατηρήθηκαν ελάχιστες συγκεντρώσεις της ριμεγκεπάντης στο μητρικό γάλα. Το σχετικό ποσοστό μιας μητρικής δόσης που εκτιμάται να φτάσει στο βρέφος είναι μικρότερο του 1%. Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις στην παραγωγή του γάλακτος. Τα οφέλη του θηλασμού για την ανάπτυξη και την υγεία θα πρέπει να συνεκτιμώνται με την κλινική ανάγκη της μητέρας για VYDURA και τις δυνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες στο θηλάζον βρέφος από τη ριμεγκεπάντη ή από την υποκείμενη κατάσταση της μητέρας.

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν κλινικά σημαντικό αντίκτυπο στη γονιμότητα θηλυκών και αρσενικών (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το VYDURA δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια για την οξεία θεραπεία της ημικρανίας ήταν η ναυτία (1,2%). Οι περισσότερες από τις αντιδράσεις ήταν ήπιες ή μέτριες σε βαρύτητα. Υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένων δύσπνοιας και εξανθήματος βαριάς μορφής, παρουσιάστηκε σε λιγότερο από το 1% των υπό θεραπεία ασθενών.

Για την προφυλακτική αγωγή της ημικρανίας, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η ναυτία (3,3% για το δοσολογικό σχήμα κάθε δεύτερη ημέρα, 3,5% για το δοσολογικό σχήμα κάθε ημέρα) και η δυσκοιλιότητα (1,0% για το δοσολογικό σχήμα κάθε δεύτερη ημέρα, 3,5% για το δοσολογικό σχήμα κάθε ημέρα). Οι περισσότερες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες ή μέτριες σε βαρύτητα.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών για την προφυλακτική αγωγή της ημικρανίας προέρχονται από συγκεντρωτικά δεδομένα από 831 συμμετέχοντες, από τους οποίους 229 συμμετέχοντες έλαβαν ριμεγκεπάντη κάθε ημέρα για 12 εβδομάδες και 602 συμμετέχοντες έλαβαν ριμεγκεπάντη κάθε δεύτερη ημέρα για 12 εβδομάδες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται στον πίνακα 1 ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση (CIOMS III): πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

Πίνακας 1: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών

α Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ADR) που προσδιορίστηκαν μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Μακροχρόνια ασφάλεια

Η μακροχρόνια ασφάλεια της ριμεγκεπάντης αξιολογήθηκε σε δύο μονοετείς, ανοιχτής επισήμανσης επεκτάσεις: 1662 ασθενείς έλαβαν ριμεγκεπάντη για τουλάχιστον 6 μήνες και 740 έλαβαν ριμεγκεπάντη για 12 μήνες για οξεία ή προφυλακτική θεραπεία (δοσολογία κάθε δεύτερη ημέρα και σύμφωνα με τις ανάγκες).

Μια πρόσθετη μελέτη ασφάλειας ανοιχτής επισήμανσης της προφυλακτικής θεραπείας με δοσολογία κάθε ημέρα διενεργήθηκε σε 250 ασθενείς που έλαβαν ριμεγκεπάντη για έως και 24 εβδομάδες.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένων δύσπνοιας και εξανθήματος βαριάς μορφής, παρουσιάστηκε σε λιγότερο από το 1% των υπό θεραπεία ασθενών σε κλινικές μελέτες. Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί να παρουσιαστούν ημέρες μετά τη χορήγηση και μπορεί να παρουσιαστεί όψιμη σοβαρή υπερευαισθησία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία όσον αφορά την υπερδοσολογία με ριμεγκεπάντη. Δεν έχουν αναφερθεί συμπτώματα υπερδοσολογίας. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με ριμεγκεπάντη θα πρέπει να αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα που περιλαμβάνουν την παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και την παρατήρηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Δεν υπάρχει διαθέσιμο ειδικό αντίδοτο για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με ριμεγκεπάντη. Η ριμεγκεπάντη είναι απίθανο να απομακρυνθεί σημαντικά με την αιμοδιύλιση λόγω του υψηλού βαθμού πρόσδεσης στις πρωτεΐνες του ορού.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναλγητικά, ανταγωνιστές του σχετιζόμενου με το γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτιδίου (CGRP), κωδικός ATC: N02CD06

Μηχανισμός δράσης

Η ριμεγκεπάντη προσδένεται εκλεκτικά και με υψηλό βαθμό συγγένειας στον υποδοχέα του σχετιζόμενου με το ανθρώπινο γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτιδίου (CGRP) και ανταγωνίζεται τη λειτουργία του υποδοχέα του CGRP.

Η σχέση μεταξύ της φαρμακοδυναμικής δραστηριότητας και του (των) μηχανισμού(ών) με τον (τους) οποίο(ους) η ριμεγκεπάντη ασκεί τις κλινικές της επιδράσεις είναι άγνωστη.

Κλινική αποτελεσματικότητα: οξεία θεραπεία

Η αποτελεσματικότητα του VYDURA για την οξεία θεραπεία της ημικρανίας με και χωρίς αύρα σε ενήλικες μελετήθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές (μελέτες 1-3). Από τους ασθενείς ζητήθηκε να λάβουν θεραπεία για μια ημικρανία με μέτρια έως βαριά κεφαλαλγία. Τα φαρμακευτικά προϊόντα διάσωσης (δηλαδή, ΜΣΑΦ, παρακεταμόλη ή/και αντιεμετικό) επιτρέπονταν 2 ώρες μετά την αρχική θεραπεία. Άλλες μορφές φαρμακευτικών προϊόντων διάσωσης, όπως οι τριπτάνες, δεν επιτρέπονταν για 48 ώρες από την αρχική θεραπεία. Περίπου το 14% των ασθενών λάμβανε κατά την έναρξη φαρμακευτικά προϊόντα πρόληψης της ημικρανίας. Κανένας από τους ασθενείς της μελέτης 1 δεν λάμβανε ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα πρόληψης που να δρουν στην οδό του σχετιζόμενου με το γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτιδίου.

Οι κύριες αναλύσεις αποτελεσματικότητας πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία για ημικρανία με μέτριο έως βαρύ άλγος. Ως ελευθερία από το άλγος ορίστηκε η μείωση της μέτριας ή βαριάς κεφαλαλγίας σε απουσία κεφαλαλγίας και ως ελευθερία από το πιο ενοχλητικό σύμπτωμα (ΠΕΣ) ορίστηκε η απουσία ΠΕΣ αναγνωριζόμενου από τον ασθενή (δηλαδή, φωτοφοβία, φωνοφοβία ή ναυτία). Μεταξύ των ασθενών που επέλεξαν ένα ΠΕΣ, το πιο συχνά επιλεγόμενο σύμπτωμα ήταν η φωτοφοβία (54%), ακολουθούμενη από τη ναυτία (28%) και τη φωνοφοβία (15%).

Στη μελέτη 1, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ελευθερία από την κεφαλαλγία και ελευθερία από το ΠΕΣ στις 2 ώρες μετά από εφάπαξ δόση ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο στους ασθενείς που έλαβαν VYDURA σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (πίνακας 2). Επίσης, καταδείχθηκαν στατιστικά σημαντικές επιδράσεις του VYDURA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για τα πρόσθετα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, τα οποία ήταν η ανακούφιση από το άλγος στις 2 ώρες, η διατηρούμενη ελευθερία από το άλγος από 2 έως 48 ώρες, η χρήση φαρμάκου διάσωσης εντός 24 ωρών και η ικανότητα φυσιολογικής λειτουργικότητας στις 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Ως ανακούφιση από το άλγος ορίστηκε η μείωση στη βαρύτητα του άλγους ημικρανίας, από μέτριο ή βαρύ σε ήπιο ή καθόλου. Πραγματοποιήθηκαν οι βασικές, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες αντιμετώπισης μίας κρίσης 2 και 3, σε ασθενείς με ημικρανία που λάμβαναν μία δοσολογική μορφή βιοϊσοδύναμη των 75°mg ριμεγκεπάντης.

Πίνακας 2: Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στην ημικρανία για τις μελέτες οξείας θεραπείας

*n = αριθμός ανταποκριθέντων/N = αριθμός ασθενών στη συγκεκριμένη ομάδα θεραπείας α Σημαντική τιμή p στον έλεγχο υπόθεσης με ιεραρχική σειρά β Ονομαστική τιμή p στον έλεγχο υπόθεσης με ιεραρχική σειρά ΠΕΣ: πιο ενοχλητικό σύμπτωμα

Το σχήμα 1 αντιπροσωπεύει το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ελευθερία από το άλγος ημικρανίας εντός 2 ωρών μετά τη θεραπεία, στη μελέτη 1.

Σχήμα 1: Ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ελευθερία από το άλγος εντός 2 ωρών στη μελέτη 1

VYDURA 75 mg Εικονικό φάρμακο ςο γλά

οτ όπ α α ίρ εθ υελ ε

ε χυτέπ

υοπ

ότσ οσ οΠ

0 ώρες 0,5 ώρες 1,0 ώρα 1,5 ώρες 2,0 ώρες

Χρόνος σε ώρες από τη δόση

Το σχήμα 2 αντιπροσωπεύει το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ελευθερία από το ΠΕΣ εντός 2 ωρών στη μελέτη 1.

Σχήμα 2: Ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ελευθερία από το ΠΕΣ εντός 2 ωρών στη μελέτη 1

VYDURA 75 mg Εικονικό φάρμακο Σ Ε Π οτ όπ α α ίρ εθ υελ ε

ε χυτέπ

υοπ ότσ οσ οΠ

0 ώρες 0,5 ώρες 1,0 ώρα 1,5 ώρες 2,0 ώρες

Χρόνος σε ώρες από τη δόση

Η επίπτωση της φωτοφοβίας και της φωνοφοβίας μειώθηκε στις 2 ώρες μετά τη χορήγηση του VYDURA 75 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, και στις 3 μελέτες.

Κλινική αποτελεσματικότητα: προφυλακτική αγωγή

Μελέτη 4

Η αποτελεσματικότητα της ριμεγκεπάντης ως προφυλακτικής αγωγής για την ημικρανία αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (μελέτη 4).

Στη μελέτη 4 συμπεριλήφθηκαν άνδρες και γυναίκες ενήλικες με ιστορικό ημικρανίας (με ή χωρίς αύρα) τουλάχιστον 1 έτους. Οι ασθενείς είχαν ιστορικό 4 έως 18 κρίσεων ημικρανίας με μέτριο έως βαρύ άλγος ανά χρονικά διαστήματα 4 εβδομάδων, εντός των 12 εβδομάδων πριν από την επίσκεψη διαλογής. Οι ασθενείς παρουσίασαν κατά μέσο όρο 10,9 ημέρες κεφαλαλγίας κατά το χρονικό διάστημα παρατήρησης 28 ημερών, που περιλάμβανε 10,2 ημέρες ημικρανίας πριν την τυχαιοποίηση στη μελέτη. Στη μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ριμεγκεπάντη 75 mg (N = 373) ή εικονικό φάρμακο (N = 374) για έως και 12 εβδομάδες. Από τους ασθενείς ζητήθηκε να λαμβάνουν την τυχαιοποιημένη θεραπεία μία φορά κάθε δεύτερη ημέρα (ΚΔΗ) για την περίοδο θεραπείας των 12 εβδομάδων. Στους ασθενείς επιτρεπόταν να χρησιμοποιούν άλλες οξείες θεραπείες για την ημικρανία (π.χ. τριπτάνες, ΜΣΑΦ, παρακεταμόλη, αντιεμετικά), ανάλογα με τις ανάγκες τους. Περίπου το 22% των ασθενών λάμβανε κατά την έναρξη φαρμακευτικά προϊόντα πρόληψης της ημικρανίας. Στους ασθενείς επιτράπηκε να συνεχίσουν σε μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης για 12 επιπλέον μήνες.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας για τη μελέτη 4 ήταν η μεταβολή από την έναρξη στον μέσο αριθμό ημερών ημικρανίας ανά μήνα (ΗΗΜ) κατά τις εβδομάδες 9 έως 12 της διπλά τυφλής φάσης θεραπείας. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την επίτευξη μείωσης ≥ 50% από την έναρξη στις ημέρες μέτριας ή βαριάς ημικρανίας ανά μήνα.

Η ριμεγκεπάντη 75 mg που χορηγούνταν ΚΔΗ επέδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε βασικά καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας σε σύγκριση με το εικονικό φάρµακο, όπως συνοψίζεται στον πίνακα 3 και αναπαρίσταται γραφικά στο σχήμα 3.

Πίνακας 3: Βασικά καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας για τη μελέτη 4

α Σημαντική τιμή p στον έλεγχο υπόθεσης με ιεραρχική σειρά

Σχήμα 3: Μεταβολή από την έναρξη στις ημέρες ημικρανίας ανά μήνα για τη μελέτη 4

Εικονικό φάρμακο (N = 347) ανήμ Ρ ι μ ε γ κεπάντη (N = 348) άνα ςαίναρκιμη

ςερέμη ςιτσ

ηξρανέ νητ όπα ήλοβατεΜ Έναρξη μελέτης Μήνας 1 Μ ήν α ς 2 Μήνας 3

N με δεδομένα Εικονικό 347 346 329 313 φάρμακο Ριμεγκεπάντη 75 m g 348 348 332 314

Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα

Στους ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη 4 επιτράπηκε να συνεχίσουν σε μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης για 12 επιπλέον μήνες. Η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε για έως και 1 έτος σε μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης, στην οποία οι ασθενείς λάμβαναν ριμεγκεπάντη 75 mg κάθε δεύτερη ημέρα και σύμφωνα με τις ανάγκες τους τις ημέρες μη προγραμματισμένης χορήγησης δόσης (σχήμα 4). Ένα τμήμα αποτελούμενο από 203 ασθενείς αντιστοιχισμένους στην ομάδα της ριμεγκεπάντης ολοκλήρωσε τη συνολική περίοδο θεραπείας των 16 μηνών. Σε αυτούς τους ασθενείς, η συνολική μέση μείωση από την έναρξη στον αριθμό των ΗΗΜ μεσοτιμημένη για την περίοδο θεραπείας των 16 μηνών ήταν 6,2 ημέρες.

Σχήμα 4: Γραφική παράσταση διαχρονικής εξέλιξης της μεταβολής στον μέσο αριθμό των ημερών ημικρανίας ανά μήνα (ΗΗΜ) από την περίοδο παρατήρησης σε συνάρτηση με τον χρόνο, κατά τη διπλά τυφλή θεραπεία (μήνες 1 έως 3) και κατά τη θεραπεία με ριμεγκεπάντη ανοιχτής επισήμανσης (μήνες 4 έως 16)

ανήμ π εία, Ριμεγκεπάντη ανοιχτής επισήμανσης 75 mg, μήνες 4 έως 16 Διπλ ά τ υ φ λ ή θ ερ α μ ή ν ε ς 1 έ ω ς 3

άνα ςαίναρκιμη

ςερέμη

ςιτσ

ηξρανέ νητ όπα ήλοβατεΜ

Έναρξη 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 μελέτη Μήνας N με δεδομένα Ριμεγκεπάντη 348 348 332 314 276 276 265 252 253 248 239 236 225 218 213 209 203 75 mg

Μελέτη 5

Η αποτελεσματικότητα των δοσολογικών σχημάτων του VYDURA κάθε δεύτερη ημέρα και κάθε ημέρα ως προφυλακτική αγωγή για την επεισοδιακή ημικρανία αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (Μελέτη 5).

Στη Μελέτη 5 συμπεριλήφθηκαν ενήλικες ασθενείς με ιστορικό επεισοδιακής ημικρανίας (με ή χωρίς αύρα) τουλάχιστον 1 έτους. Οι ασθενείς παρουσίασαν κατά μέσον όρο 9,0 ημέρες κεφαλαλγίας κατά τη διάρκεια της περιόδου παρατήρησης (ΠΠ) 28 ημερών, που περιλάμβανε κατά μέσον όρο 7,9 ημέρες ημικρανίας, πριν από την τυχαιοποίηση στη μελέτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 για να λάβουν VYDURA 75 mg κάθε ημέρα (N=232), VYDURA 75 mg κάθε δεύτερη ημέρα εναλλάξ με αντίστοιχο εικονικό φάρμακο (N=234) ή εικονικό φάρμακο χορηγούμενο σε δοσολογικό σχήμα κάθε ημέρα (N=233). Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών αγωγών ως προφυλακτική αγωγή για την ημικρανία απαγορευόταν κατά τη συμμετοχή των ασθενών στη μελέτη. Περίπου το 62,6% των ασθενών είχε ιστορικό λήψης μίας ή περισσότερων προληπτικών φαρμακευτικών αγωγών για την ημικρανία οποιαδήποτε στιγμή στο παρελθόν.

Το VYDURA 75 mg που χορηγήθηκε σε δοσολογικό σχήμα κάθε δεύτερη ημέρα και κάθε ημέρα επέδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το VYDURA 75 mg που χορηγήθηκε σε δοσολογικό σχήμα κάθε ημέρα επέδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε όλα τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Βλέπε πίνακα 4 για μια βασική σύνοψη των αποτελεσμάτων.

Πίνακας 4: Πρωτεύον και βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας για την προφυλακτική αγωγή για την επεισοδιακή ημικρανία στη Μελέτη 5

Συντομογραφίες: DBT = διπλά τυφλή θεραπεία· ΗΗΜ = ημέρες ημικρανίας ανά μήνα. α Ονομαστική τιμή p

Σχήμα 5: Μεταβολή από την έναρξη στις ημέρες ημικρανίας ανά μήνα στη Μελέτη 5α

α Παρουσιάζονται μέσες τιμές ελαχίστων τετραγώνων και διαστήματα εμπιστοσύνης 97,5%.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το VYDURA σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην προφυλακτική αγωγή για τις κεφαλαλγίες ημικρανικού τύπου (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το VYDURA σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην οξεία θεραπεία της ημικρανίας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά την από στόματος χορήγηση, η ριμεγκεπάντη απορροφάται με τη μέγιστη συγκέντρωση στις 1,5 ώρες. Μετά από υπερθεραπευτική δόση 300 mg, η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της ριμεγκεπάντης ήταν περίπου 64%.

Επιδράσεις της τροφής

Μετά από τη χορήγηση της ριμεγκεπάντης σε κατάσταση σίτισης με γεύμα υψηλής ή χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, ο Tmax σημείωσε καθυστέρηση κατά 1 έως 1,5 ώρες. Ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε τη Cmax κατά 41% έως 53% και την AUC κατά 32% έως 38%. Ένα γεύμα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε τη Cmax κατά 36% και την AUC κατά 28%. Στις μελέτες κλινικής ασφάλειας και αποτελεσματικότητας, η ριμεγκεπάντη χορηγήθηκε ανεξαρτήτως της πρόσληψης τροφής.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής της ριμεγκεπάντης σε σταθερή κατάσταση είναι 120 l. Η πρόσδεση της ριμεγκεπάντης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 96%.

Βιομετασχηματισμός

Η ριμεγκεπάντη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από το CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2C9. Η ριμεγκεπάντη είναι η κύρια μορφή (~77%) χωρίς να ανιχνεύονται κύριοι μεταβολίτες (δηλαδή > 10%) στο πλάσμα.

Βάσει μελετών in vitro, η ριμεγκεπάντη δεν είναι αναστολέας των CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ή UGT1A1 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Ωστόσο, η ριμεγκεπάντη είναι ασθενής αναστολέας του CYP3A4 με χρονοεξαρτώμενη αναστολή. Η ριμεγκεπάντη δεν είναι επαγωγέας των CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ριμεγκεπάντης είναι περίπου 11 ώρες σε υγιή άτομα. Μετά την από στόματος χορήγηση ριμεγκεπάντης σημασμένης με [14C] σε υγιή άρρενα άτομα, το 78% της συνολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 24% στα ούρα. Η αμετάβλητη ριμεγκεπάντη είναι το κύριο μεμονωμένο στοιχείο στα αποβαλλόμενα κόπρανα (42%) και ούρα (51%).

Μεταφορείς

In vitro, η ριμεγκεπάντη είναι υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής P-gp και BCRP. Οι αναστολείς των μεταφορέων εκροής P-gp και BCRP ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ριμεγκεπάντης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ριμεγκεπάντη δεν είναι υπόστρωμα του OATP1B1 ή του OATP1B3. Δεδομένης της χαμηλής της νεφρικής κάθαρσης, η ριμεγκεπάντη δεν αξιολογήθηκε ως υπόστρωμα των OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ή MATE2-K.

Η ριμεγκεπάντη δεν είναι αναστολέας των P-gp, BCRP, OAT1 ή MATE2-K σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Είναι ασθενής αναστολέας του OATP1B1 και του OAT3.

Η ριμεγκεπάντη είναι αναστολέας των OATP1B3, OCT2 και MATE1. Η συγχορήγηση της ριμεγκεπάντης με τη μετφορμίνη, ένα υπόστρωμα του μεταφορέα MATE1, οδήγησε σε μη κλινικά σημαντικό αντίκτυπο στη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης ή τη χρησιμοποίηση της γλυκόζης. Δεν αναμένονται κλινικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων για τη ριμεγκεπάντη με το OATP1B3 ή το OCT2, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η ριμεγκεπάντη επιδεικνύει μεγαλύτερες από δοσοαναλογικές αυξήσεις στην έκθεση μετά από εφάπαξ από στόματος χορήγηση, πράγμα που φαίνεται να σχετίζεται με μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση στη βιοδιαθεσιμότητα.

Ηλικία, φύλο, βάρος, φυλή, εθνοτική καταγωγή

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ριμεγκεπάντης με βάση την ηλικία, το φύλο, τη φυλή/εθνοτική καταγωγή, το σωματικό βάρος, την κατάσταση ημικρανίας και τον γονότυπο CYP2C9.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μια κλινική μελέτη αποκλειστικά για τη σύγκριση της φαρμακοκινητικής της ριμεγκεπάντης σε άτομα με ήπια (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] 60-89 ml/λεπτό), μέτρια (CLcr 30-59 ml/λεπτό) και σοβαρή (CLcr 15-29 ml/λεπτό) νεφρική δυσλειτουργία σε σχέση με εκείνη σε φυσιολογικά άτομα (συγκεντρωτικά δείγματα-μάρτυρες από υγιή άτομα), μετά από εφάπαξ δόση 75 mg παρατηρήθηκε μικρότερη του 50% αύξηση στη συνολική έκθεση στη ριμεγκεπάντη. Η AUC ελεύθερου φαρμάκου της ριμεγκεπάντης ήταν 2,57 φορές υψηλότερη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Το VYDURA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (CLcr < 15 ml/λεπτό).

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε μια κλινική μελέτη αποκλειστικά για τη σύγκριση της φαρμακοκινητικής της ριμεγκεπάντης σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σχέση με εκείνη σε φυσιολογικά άτομα (αντίστοιχοι υγιείς μάρτυρες), η έκθεση στη ριμεγκεπάντη (AUC ελεύθερου φαρμάκου) μετά από μια εφάπαξ δόση 75 mg ήταν 3,89 φορές υψηλότερη σε άτομα με σοβαρή δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh). Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση στη ριμεγκεπάντη για άτομα με ήπια (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική δυσλειτουργία.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, φωτοτοξικότητας, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Οι σχετιζόμενες με τη ριμεγκεπάντη επιδράσεις σε υψηλότερες δόσεις σε μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων περιλάμβαναν λιπίδωση του ήπατος σε ποντικούς και αρουραίους, ενδαγγειακή αιμόλυση σε αρουραίους και πιθήκους και έμεση σε πιθήκους. Αυτά τα ευρήματα παρατηρήθηκαν μόνο σε έκθεση στο φάρμακο που θεωρήθηκε ότι ήταν αρκετά πάνω από το ανώτατο όριο έκθεσης του ανθρώπου, παρουσιάζοντας μικρή σχέση με την κλινική χρήση (≥ 12 φορές [ποντικοί] και ≥ 49 φορές [αρουραίοι] για τη λιπίδωση του ήπατος, ≥ 95 φορές [αρουραίοι] και ≥ 9 φορές [πίθηκοι] για την ενδαγγειακή αιμόλυση και ≥ 37 φορές για την έμεση [πίθηκοι]).

Σε μια μελέτη γονιμότητας σε αρουραίους, σχετιζόμενες με τη ριμεγκεπάντη επιδράσεις παρατηρήθηκαν μόνο στην υψηλή δόση των 150 mg/kg/ημέρα (μειωμένη γονιμότητα και αυξημένη απώλεια κατά το στάδιο της προεμφύτευσης) που παρήγαγε τοξικότητα για τη μητέρα και συστηματική έκθεση ≥ 95 φορές υψηλότερη από τη μέγιστη έκθεση για τον άνθρωπο. Η από στόματος χορήγηση της ριμεγκεπάντης κατά την οργανογένεση οδήγησε σε επιδράσεις στο έμβρυο στους αρουραίους αλλά όχι στα κουνέλια. Στους αρουραίους, μειωμένο σωματικό βάρος του εμβρύου και αυξημένη επίπτωση των παρεκκλίσεων στο έμβρυο παρατηρήθηκαν μόνο στην υψηλότερη δόση των 300 mg/kg/ημέρα που παρήγαγε τοξικότητα για τη μητέρα σε έκθεση περίπου 200 φορές υψηλότερη από τη μέγιστη έκθεση για τον άνθρωπο. Επίσης, η ριμεγκεπάντη δεν είχε καμία επίδραση στην προγεννητική και μεταγεννητική ανάπτυξη στους αρουραίους σε δόσεις έως και 60 mg/kg/ημέρα (≥ 24 φορές υψηλότερη από τη μέγιστη έκθεση για τον άνθρωπο) ή στην αύξηση, την ανάπτυξη ή την αναπαραγωγική απόδοση νεαρών αρουραίων σε δόσεις έως και 45 mg/kg/ημέρα (≥ 14 φορές υψηλότερη από τη μέγιστη έκθεση για τον άνθρωπο).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

ζελατίνη μαννιτόλη (E421) βελτιωτικό γεύσης μίνθη σουκραλόζη

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

4 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες μονάδων δόσης κατασκευασμένες από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC), προσανατολισμένο πολυαμίδιο (OPA) και φύλλο αλουμινίου, και σφραγισμένες με αποκολλούμενο φύλλο αλουμινίου .

Συσκευασίες: 2 x 1 δισκία λυοφιλοποιημένα από του στόματος ως μονάδες δόσης. 8 x 1 δισκία λυοφιλοποιημένα από του στόματος ως μονάδες δόσης. 16 x 1 δισκία λυοφιλοποιημένα από του στόματος ως μονάδες δόσης.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Βέλγιο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/22/1645/001 EU/1/22/1645/002 EU/1/22/1645/003

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 25 Απριλίου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.