Vyvgart

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Vyvgart 20 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο των 20 ml περιέχει 400 mg εφγαρτιγιμόδης άλφα (20 mg/ml).

Η εφγαρτιγιμόδη άλφα είναι ένα Fc θραύσμα προερχόμενο από ανθρώπινη ανασυνδυασμένη ανοσοσφαιρίνη G1 (IgG1) που παράγεται σε κύτταρα ωοθήκης κινέζικου κρηκιτού (CHO) με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 33,2 mg νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (στείρο πυκνό διάλυμα)

Άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο, διαυγές έως ελαφρώς οπαλίζον, pH 6.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Vyvgart ενδείκνυται ως προσθήκη στη συνήθη αγωγή για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με γενικευμένη βαρεία μυασθένεια (gMG) οι οποίοι είναι θετικοί στο αντίσωμα έναντι του υποδοχέα της ακετυλοχολίνης (AChR).

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η εφγαρτιγιμόδη άλφα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας και υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη διαχείριση ασθενών με νευρομυϊκές διαταραχές.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg/kg ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας που χορηγείται σε κύκλους εγχύσεων μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες. Επακόλουθοι κύκλοι θεραπείας θα πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με την κλινική αξιολόγηση. Η συχνότητα των κύκλων θεραπείας μπορεί να διαφέρει ανάλογα με τον ασθενή (βλ. παράγραφο 5.1).

Στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης, ο συντομότερος χρόνος για την έναρξη ενός επακόλουθου κύκλου θεραπείας ήταν 7 εβδομάδες από την αρχική έγχυση του προηγούμενου κύκλου.

Σε ασθενείς που ζυγίζουν 120 kg ή περισσότερο, η συνιστώμενη δόση είναι 1.200 mg (3 φιαλίδια) ανά έγχυση (βλ. παράγραφο 6.6).

Παράλειψη δόσης

Εάν μια προγραμματισμένη έγχυση δεν είναι δυνατή, η θεραπεία μπορεί να χορηγηθεί έως 3 ημέρες πριν ή μετά το προγραμματισμένο χρονικό σημείο. Στη συνέχεια, πρέπει να συνεχιστεί το αρχικό δοσολογικό σχήμα μέχρι να ολοκληρωθεί ο κύκλος θεραπείας. Εάν μια δόση πρέπει να καθυστερήσει για περισσότερο από 3 ημέρες, η δόση δεν πρέπει να χορηγηθεί, ώστε να διασφαλιστεί ότι δύο διαδοχικές δόσεις χορηγούνται με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 3 ημερών.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εφγαρτιγιμόδης άλφα στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται μόνο μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης. Να μην χορηγείται ως ταχεία ενδοφλέβια ένεση (push) ή ταχεία ένεση (bolus). Πρέπει να αραιώνεται με ενέσιμο διάλυμα νατρίου χλωριούχου 9 mg/ml (0,9%) πριν από τη χορήγηση όπως περιγράφεται στην παράγραφο 6.6.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται σε διάστημα 1 ώρας. Θα πρέπει να είναι άμεσα διαθέσιμη η κατάλληλη θεραπεία για αντιδράσεις λόγω έγχυσης και σχετιζόμενες με υπερευαισθησία πριν από τη χορήγηση της εφγαρτιγιμόδης άλφα. Σε περίπτωση αντιδράσεων λόγω έγχυσης, η έγχυση θα πρέπει να χορηγείται με βραδύτερο ρυθμό, να διακόπτεται προσωρινά ή οριστικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Χορήγηση

• Επιθεωρήστε το διάλυμα οπτικά για σωματιδιακή ύλη πριν από τη χορήγηση.
• Εγχύστε το σύνολο των 125 ml αραιωμένου φαρμακευτικού προϊόντος σε διάστημα 1 ώρας χρησιμοποιώντας φίλτρο 0,2 μm. Χορηγήστε ολόκληρη την ποσότητα του διαλύματος, εκπλένοντας ολόκληρη τη γραμμή με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) στο τέλος.
• Το Vyvgart θα πρέπει να χορηγείται αμέσως μετά την αραίωση και η έγχυση του αραιωμένου διαλύματος θα πρέπει να ολοκληρώνεται εντός 4 ωρών από την αραίωση.
• Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για 24 ώρες στους 2 °C έως 8 °C. Από μικροβιολογική άποψη, εκτός εάν η μέθοδος αραίωσης αποκλείει τους κινδύνους μικροβιακής επιμόλυνσης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη. Μην καταψύχετε. Αφήστε το αραιωμένο φαρμακευτικό προϊόν να φθάσει σε θερμοκρασία περιβάλλοντος πριν από τη χορήγηση. Ολοκληρώστε την έγχυση εντός 4 ωρών από την απομάκρυνση από το ψυγείο. Το αραιωμένο φαρμακευτικό προϊόν δεν θα πρέπει να θερμαίνεται με άλλον τρόπο παρά μόνο μέσω του αέρα του περιβάλλοντος.
• Σε περίπτωση που εμφανιστούν αντιδράσεις λόγω έγχυσης, η έγχυση θα πρέπει να χορηγείται με βραδύτερο ρυθμό, να διακόπτεται προσωρινά ή οριστικά (βλ. παράγραφο 4.4).
• Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα δεν θα πρέπει να εγχέονται στις πλευρικές θύρες έγχυσης ή να αναμειγνύονται με το Vyvgart.

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Ασθενείς τάξης V κατά το Αμερικάνικο Ίδρυμα για την Βαρεία Μυασθένεια (MGFA)

Η θεραπεία με εφγαρτιγιμόδη άλφα σε ασθενείς τάξης V κατά το MGFA (δηλ. μυασθενική κρίση), οριζόμενη ως διασωλήνωση με ή χωρίς μηχανικό αερισμό εκτός του περιβάλλοντος συνήθους μετεγχειρητικής φροντίδας, δεν έχει μελετηθεί. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η ακολουθία έναρξης της θεραπείας μεταξύ των καθιερωμένων θεραπειών για κρίση βαρείας μυασθένειας (MG) και της εφγαρτιγιμόδης άλφα, καθώς και οι δυνητικές αλληλεπιδράσεις τους (βλ. παράγραφο 4.5).

Λοιμώξεις

Καθώς η εφγαρτιγιμόδη άλφα προκαλεί παροδική μείωση των επιπέδων IgG, ο κίνδυνος λοιμώξεων μπορεί να αυξηθεί (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Οι πιο συχνές λοιμώξεις που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές ήταν λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα λοιμώξεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Vyvgart. Σε ασθενείς με ενεργή λοίμωξη, πρέπει να εξετάζεται η σχέση οφέλους-κινδύνου από τη διατήρηση ή την προσωρινή διακοπή της θεραπείας με εφγαρτιγιμόδη άλφα μέχρι να υποχωρήσει η λοίμωξη. Εάν εμφανιστούν σοβαρές λοιμώξεις, πρέπει να εξετάζεται η καθυστέρηση της θεραπείας με εφγαρτιγιμόδη άλφα μέχρι να υποχωρήσει η λοίμωξη.

Αντιδράσεις λόγω έγχυσης και αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Ενδέχεται να εμφανιστούν αντιδράσεις λόγω έγχυσης όπως εξάνθημα ή κνησμός. Στην κλινική δοκιμή, οι αντιδράσεις λόγω έγχυσης ήταν ήπιες έως μέτριες και δεν οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της χορήγησης και για 1 ώρα μετά, για κλινικά σημεία και συμπτώματα αντιδράσεων λόγω έγχυσης. Εάν εμφανιστεί αντίδραση και με βάση τη σοβαρότητα της αντίδρασης, η έγχυση θα πρέπει να χορηγηθεί με βραδύτερο ρυθμό, να διακοπεί προσωρινά ή οριστικά και να τεθούν σε εφαρμογή τα κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα. Μόλις υποχωρήσει, η χορήγηση μπορεί να συνεχιστεί με προσοχή, σύμφωνα με την κλινική αξιολόγηση. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αναφυλακτικής αντίδρασης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά. Εάν υπάρχει υποψία αναφυλακτικής αντίδρασης, η χορήγηση του Vyvgart πρέπει να διακόπτεται άμεσα και να χορηγείται κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των αντιδράσεων υπερευαισθησίας και αναφυλακτικής αντίδρασης και να συμβουλεύονται να επικοινωνήσουν αμέσως με τον πάροχο υγειονομικής περίθαλψης σε περίπτωση που εμφανιστούν.

Ανοσοποιήσεις

Όλα τα εμβόλια πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης.

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια και η απόκριση στην ανοσοποίηση με αυτά τα εμβόλια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εφγαρτιγιμόδη άλφα είναι άγνωστες. Για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με εφγαρτιγιμόδη άλφα, ο εμβολιασμός με ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια, γενικώς δεν συνιστάται. Εάν απαιτείται εμβολιασμός με ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια, αυτά τα εμβόλια θα πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από τη θεραπεία και τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση εφγαρτιγιμόδης άλφα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εφγαρτιγιμόδη άλφα, άλλα εμβόλια μπορούν να χορηγούνται οποιαδήποτε στιγμή κρίνεται αυτό αναγκαίο.

Ανοσογονικότητα

Στη διπλά τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, προϋπάρχοντα αντισώματα που συνδέονται στην εφγαρτιγιμόδη άλφα ανιχνεύθηκαν σε 25/165 (15%) ασθενείς με gMG. Eπαγόμενα από τη θεραπεία αντισώματα έναντι της εφγαρτιγιμόδης άλφα ανιχνεύθηκαν σε 17/83 (21%) ασθενείς. Σε 3 από αυτούς τους 17 ασθενείς, τα επαγόμενα από τη θεραπεία αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADA) παρέμειναν μέχρι το τέλος της μελέτης. Εξουδετερωτικά αντισώματα ανιχνεύθηκαν σε 6/83 (7%) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Vyvgart, συμπεριλαμβανομένων των 3 ασθενών με εμμένοντα επαγόμενα από τη θεραπεία ADA. Η επαναληπτική θεραπεία δεν προκάλεσε αύξηση της επίπτωσης ή των τίτλων των αντισωμάτων έναντι της εφγαρτιγιμόδης άλφα.

Δεν υπήρξε προφανής αντίκτυπος των αντισωμάτων έναντι της εφγαρτιγιμόδης άλφα στην κλινική αποτελεσματικότητα ή ασφάλεια, ούτε στις φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές παραμέτρους.

Θεραπείες με ανοσοκατασταλτικά και αντιχολινεστεράση

Όταν τα μη στεροειδικά ανοσοκατασταλτικά, τα κορτικοστεροειδή και οι θεραπείες με αντιχολινεστεράση μειώνονται ή διακόπτονται, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία παρόξυνσης της νόσου.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 33,2 mg νατρίου ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με 1,7% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα. Η περαιτέρω παρασκευή αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος για χορήγηση θα γίνεται με διάλυμα που περιέχει νάτριο (βλ. παράγραφο 6.6) και αυτή θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε σχέση με τη συνολική ημερήσια πρόσληψη νατρίου από όλες τις πηγές από τον ασθενή.

Πολυσορβικά

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 8,2 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο, που ισοδυναμούν με 0,4 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Η εφγαρτιγιμόδη άλφα μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις ενώσεων που συνδέονται στον ανθρώπινο νεογνικό υποδοχέα Fc (FcRn), δηλ. προϊόντων ανοσοσφαιρίνης, μονοκλωνικών αντισωμάτων ή παραγώγων αντισωμάτων που περιέχουν την ανθρώπινη Fc περιοχή της υποκατηγορίας IgG. Εάν είναι δυνατόν, συνιστάται να αναβάλλεται η έναρξη της θεραπείας με αυτά τα προϊόντα έως 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση οποιουδήποτε δεδομένου κύκλου θεραπείας του Vyvgart. Προληπτικά, οι ασθενείς που λαμβάνουν Vyvgart κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αυτά τα προϊόντα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την προβλεπόμενη απόκριση αποτελεσματικότητας αυτών των προϊόντων.

Η ανταλλαγή πλάσματος, η ανοσοπροσρόφηση και η πλασμαφαίρεση μπορεί να μειώσουν τα κυκλοφορούντα επίπεδα της εφγαρτιγιμόδης άλφα.

Όλα τα εμβόλια θα πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης. Η δυνητική αλληλεπίδραση με εμβόλια μελετήθηκε σε ένα μη κλινικό μοντέλο χρησιμοποιώντας αιμοκυανίνη «keyhole limpet» (KLH) ως αντιγόνο. Η εβδομαδιαία χορήγηση 100 mg/kg σε πιθήκους δεν επηρέασε την ανοσολογική απόκριση στην ανοσοποίηση με KLH. Για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με εφγαρτιγιμόδη άλφα, ο εμβολιασμός με ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια, γενικώς δεν συνιστάται. Εάν απαιτείται εμβολιασμός με ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια, αυτά τα εμβόλια θα πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από τη θεραπεία και τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση εφγαρτιγιμόδης άλφα (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της εφγαρτιγιμόδης άλφα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Τα αντισώματα, συμπεριλαμβανομένων των θεραπευτικών μονοκλωνικών αντισωμάτων, είναι γνωστό ότι μεταφέρονται ενεργά διαμέσου του πλακούντα (μετά τις 30 εβδομάδες κύησης) μέσω σύνδεσης στον FcRn.

Η εφγαρτιγιμόδη άλφα μπορεί να μεταφερθεί από τη μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Καθώς η εφγαρτιγιμόδη άλφα αναμένεται να μειώσει τα επίπεδα αντισωμάτων της μητέρας και αναμένεται επίσης να αναστείλει τη μεταφορά των μητρικών αντισωμάτων στο έμβρυο, αναμένεται μείωση της παθητικής προστασίας στο νεογέννητο. Ως εκ τούτου, πρέπει να εξετάζονται οι κίνδυνοι και τα οφέλη της χορήγησης ζώντων/ζώντων εξασθενημένων εμβολίων σε βρέφη που εκτέθηκαν στην εφγαρτιγιμόδη άλφα in utero (βλ. παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία εγκύων γυναικών με το Vyvgart πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν το κλινικό όφελος υπερτερεί των κινδύνων.

Θηλασμός

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την παρουσία εφγαρτιγιμόδης άλφα στο ανθρώπινο γάλα, τις επιδράσεις στο παιδί που θηλάζει ή τις επιδράσεις στην παραγωγή γάλακτος. Μελέτες σε ζώα σχετικά με τη μεταφορά της εφγαρτιγιμόδης άλφα στο γάλα δεν έχουν διεξαχθεί και, ως εκ τούτου, η απέκκριση στο μητρικό γάλα δεν μπορεί να αποκλειστεί. Μητρικό IgG είναι γνωστό ότι είναι παρόν στο ανθρώπινο γάλα. Η θεραπεία θηλαζουσών γυναικών με εφγαρτιγιμόδη άλφα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν το κλινικό όφελος υπερτερεί των κινδύνων.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της εφγαρτιγιμόδης άλφα στη γονιμότητα στους ανθρώπους. Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν κανέναν αντίκτυπο της εφγαρτιγιμόδης άλφα στις παραμέτρους γονιμότητας των αρσενικών και θηλυκών (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Vyvgart δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν πιο συχνά ήταν λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος (10,7% και 9,5%, αντίστοιχα).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Η ασφάλεια του Vyvgart αξιολογήθηκε σε 167 ασθενείς με gMG στη Φάσης 3, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται στον Πίνακα 1 ανά κατηγορία συστήματος οργάνων και προτιμώμενο όρο. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) ή μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

* Βλ. παράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» α Από αυθόρμητη αναφορά μετά την κυκλοφορία στην αγορά

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Λοιμώξεις

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν πιο συχνά ήταν λοιμώξεις, και οι λοιμώξεις που αναφέρθηκαν πιο συχνά ήταν λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (10,7% [n = 9] των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εφγαρτιγιμόδη άλφα και 4,8% [n = 4] των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο) και λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος (9,5% [n = 8] των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εφγαρτιγιμόδη άλφα και 4,8% [n = 4] των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο). Αυτές οι λοιμώξεις ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας στους ασθενείς που έλαβαν εφγαρτιγιμόδη άλφα (≤ Βαθμού 2 σύμφωνα με τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για τα Ανεπιθύμητα Συμβάντα). Σε γενικές γραμμές, λοιμώξεις που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία αναφέρθηκαν στο 46,4% (n = 39) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εφγαρτιγιμόδη άλφα και στο 37,3% (n = 31) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη της θεραπείας έως την εμφάνιση των λοιμώξεων ήταν 6 εβδομάδες. Η επίπτωση των λοιμώξεων δεν αυξήθηκε με επακόλουθους κύκλους θεραπείας. Διακοπή της θεραπείας ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας λόγω λοίμωξης παρατηρήθηκε σε λιγότερο από το 2% των ασθενών.

Διαδικαστική κεφαλαλγία

Διαδικαστική κεφαλαλγία αναφέρθηκε στο 4,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εφγαρτιγιμόδη άλφα και στο 1,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Διαδικαστική κεφαλαλγία αναφέρθηκε όταν κρίθηκε ότι η κεφαλαλγία σχετιζόταν χρονικά με την ενδοφλέβια έγχυση εφγαρτιγιμόδης άλφα. Όλα τα συμβάντα ήταν ήπια ή μέτρια εκτός από ένα συμβάν που αναφέρθηκε ως βαριάς μορφής (Βαθμού 3).

Όλες οι άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες ή μέτριες, με εξαίρεση μία περίπτωση μυαλγίας (Βαθμού 3).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν γνωστά ειδικά σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας με εφγαρτιγιμόδη άλφα. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, τα ανεπιθύμητα συμβάντα που είναι πιθανόν να συμβούν, δεν αναμένεται να είναι διαφορετικά από εκείνα που είναι πιθανόν να παρατηρηθούν στη συνιστώμενη δόση. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες και να ξεκινά η κατάλληλη συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με εφγαρτιγιμόδη άλφα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς του νεογνικού υποδοχέα κρυσταλλοποιήσιμου θραύσματος (FcRn), κωδικός ATC: L04AL01

Μηχανισμός δράσης

Η εφγαρτιγιμόδη άλφα είναι ένα θραύσμα ανθρώπινου αντισώματος IgG1 που έχει σχεδιαστεί για αυξημένη συγγένεια με τον νεογνικό υποδοχέα Fc (FcRn). Η εφγαρτιγιμόδη άλφα συνδέεται στον FcRn, με αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της κυκλοφορούσας IgG, συμπεριλαμβανομένων των παθογονικών αυτοαντισωμάτων IgG. Η εφγαρτιγιμόδη άλφα δεν επηρεάζει τα επίπεδα άλλων ανοσοσφαιρινών (IgA, IgD, IgE ή IgM) και δεν μειώνει εκείνα της λευκωματίνης.

Τα αυτοαντισώματα IgG αποτελούν την υποκείμενη αιτία της παθογένειας της MG. Μειώνουν τη νευρομυϊκή διαβίβαση μέσω σύνδεσης στους υποδοχείς ακετυλοχολίνης (AChR), στην ειδική μυϊκή κινάση της τυροσίνης (MuSK) ή στη σχετιζόμενη με τον υποδοχέα λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας πρωτεΐνη 4 (LRP4).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με gMG, η εφγαρτιγιμόδη άλφα μείωσε τα επίπεδα IgG στον ορό και τα επίπεδα αυτοαντισωμάτων AChR στη συνιστώμενη δόση και πρόγραμμα (βλ. παράγραφο 4.2). Η μέγιστη μέση ποσοστιαία μείωση των ολικών επιπέδων IgG σε σύγκριση με την έναρξη έφτασε το 61% μία εβδομάδα μετά την τελευταία έγχυση του αρχικού κύκλου θεραπείας και επανήλθε στα επίπεδα έναρξης 9 εβδομάδες μετά την τελευταία έγχυση. Παρόμοιες επιδράσεις παρατηρήθηκαν επίσης για όλους τους υποτύπους IgG. Η μείωση των επιπέδων αυτοαντισωμάτων AChR ακολούθησε παρόμοια χρονική πορεία με μέγιστη μέση ποσοστιαία μείωση 58% μία εβδομάδα μετά την τελευταία έγχυση και επιστροφή στα επίπεδα έναρξης 7 εβδομάδες μετά την τελευταία έγχυση. Παρόμοιες αλλαγές παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια του δεύτερου κύκλου της μελέτης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα της εφγαρτιγιμόδης άλφα για τη θεραπεία ενηλίκων με γενικευμένη βαρεία μυασθένεια (gMG) μελετήθηκε σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 26 εβδομάδων (ARGX-113-1704).

Σε αυτή τη μελέτη, οι ασθενείς έπρεπε να πληρούν τα ακόλουθα κύρια κριτήρια κατά τη διαλογή:

• Κλινική ταξινόμηση τάξης II, III ή IV κατά το Αμερικάνικο Ίδρυμα για την Βαρεία Μυασθένεια (MGFA)
• Ασθενείς με θετικές ή αρνητικές ορολογικές εξετάσεις για αντισώματα έναντι του AChR
• Συνολική βαθμολογία στην κλίμακα MG-Δραστηριότητες της καθημερινής διαβίωσης (MG-ADL) ≥ 5
• Υπό σταθερές δόσεις θεραπείας για MG πριν από τη διαλογή, η οποία περιλάμβανε αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης (AChE), στεροειδή φάρμακα ή ανοσοκατασταλτική θεραπεία με μη στεροειδή φάρμακα (NSIST), είτε σε συνδυασμό είτε ως μονοθεραπεία [τα NSIST περιλάμβαναν, ενδεικτικά, αζαθειοπρίνη, μεθοτρεξάτη, κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, μυκοφαινολική μοφετίλη και κυκλοφωσφαμίδη]
• Επίπεδα IgG τουλάχιστον 6 g/l.

Ασθενείς με gMG τάξης V κατά MGFA, ασθενείς με τεκμηριωμένη έλλειψη κλινικής ανταπόκρισης στην PLEX, ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με PLEX, IVIg έναν μήνα και μονοκλωνικά αντισώματα έξι μήνες πριν από την έναρξη της θεραπείας, και ασθενείς με ενεργή (οξεία ή χρόνια) λοίμωξη από ηπατίτιδα Β, οροθετικότητα στην ηπατίτιδα C και διάγνωση AIDS, αποκλείστηκαν από τις δοκιμές.

Συνολικά 167 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη και τυχαιοποιήθηκαν είτε σε ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα (n = 84) είτε σε εικονικό φάρμακο (n = 83). Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης ηλικίας κατά τη διάγνωση [45 (19-81) ετών], του φύλου [ως επί το πλείστον ήταν γυναίκες, 75% (εφγαρτιγιμόδη άλφα) έναντι 66% (εικονικό φάρμακο)], της φυλής [ως επί το πλείστον οι ασθενείς ήταν λευκοί, 84,4%] και του διάμεσου χρόνου από τη διάγνωση [8,2 έτη (εφγαρτιγιμόδη άλφα) και 6,9 έτη (εικονικό φάρμακο)].

Η πλειονότητα των ασθενών (77% σε κάθε ομάδα) βρέθηκε θετική στον έλεγχο για αντισώματα έναντι του AChR (AChR-Ab) και το 23% των ασθενών βρέθηκε αρνητικό στον έλεγχο για AChR-Ab.

Κατά τη διάρκεια της μελέτης, πάνω από το 80% των ασθενών σε κάθε ομάδα έλαβαν αναστολείς AChE, πάνω από το 70% σε κάθε ομάδα θεραπείας έλαβαν στεροειδή φάρμακα και περίπου το 60% σε κάθε ομάδα θεραπείας έλαβαν NSIST, σε σταθερές δόσεις. Κατά την είσοδο στη μελέτη, περίπου το 30% των ασθενών σε κάθε ομάδα θεραπείας δεν είχαν προηγούμενη έκθεση σε NSIST.

Η διάμεση συνολική βαθμολογία MG-ADL ήταν 9,0 και στις δύο ομάδες θεραπείας και η διάμεση συνολική βαθμολογία στην κλίμακα Ποσοτικοποιημένη βαρεία μυασθένεια (QMG) ήταν 17 και 16 στην ομάδα εφγαρτιγιμόδης άλφα και στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα 10 mg/kg χορηγούμενη μια φορά την εβδομάδα επί 4 εβδομάδες και έλαβαν το πολύ 3 κύκλους θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Η αποτελεσματικότητα της εφγαρτιγιμόδης άλφα μετρήθηκε με τη χρήση της κλίμακας «Βαρεία μυασθένεια-Δραστηριότητες της καθημερινής διαβίωσης» (MG-ADL) η οποία αξιολογεί τον αντίκτυπο της gMG στις καθημερινές λειτουργίες. Η συνολική βαθμολογία κυμαίνεται από 0 έως 24, με τις υψηλότερες βαθμολογίες να υποδεικνύουν μεγαλύτερη δυσλειτουργία. Σε αυτή τη μελέτη, ανταποκριθείς σύμφωνα με τη βαθμολογία MG-ADL ήταν ένας ασθενής με μείωση ≥ 2 μονάδων στη συνολική βαθμολογία MG-ADL σε σύγκριση με την έναρξη του κύκλου θεραπείας, για τουλάχιστον 4 διαδοχικές εβδομάδες, με την πρώτη μείωση να εμφανίζεται το αργότερο 1 εβδομάδα μετά την τελευταία έγχυση του κύκλου.

Η αποτελεσματικότητα της εφγαρτιγιμόδης άλφα μετρήθηκε επίσης με τη χρήση της συνολικής βαθμολογίας QMG, η οποία είναι ένα σύστημα διαβάθμισης που αξιολογεί τη μυϊκή αδυναμία με συνολική δυνατή βαθμολογία από 0 έως 39, όπου οι υψηλότερες βαθμολογίες υποδεικνύουν βαρύτερη δυσλειτουργία. Σε αυτή τη μελέτη, ανταποκριθείς σύμφωνα με τη βαθμολογία QMG ήταν ένας ασθενής που παρουσίασε μείωση ≥ 3 μονάδων στη συνολική βαθμολογία QMG σε σύγκριση με την έναρξη του κύκλου θεραπείας, για τουλάχιστον 4 διαδοχικές εβδομάδες, με την πρώτη μείωση να εμφανίζεται το αργότερο 1 εβδομάδα μετά την τελευταία έγχυση του κύκλου.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η σύγκριση του ποσοστού των ανταποκριθέντων σύμφωνα με τη βαθμολογία MG-ADL κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου θεραπείας (Κ1) μεταξύ των ομάδων θεραπείας στον οροθετικό πληθυσμό στο AChR-Ab.

Ένα βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η σύγκριση του ποσοστού των ανταποκριθέντων σύμφωνα με τη βαθμολογία QMG κατά τη διάρκεια του Κ1 μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας στους οροθετικούς ασθενείς στο AChR-Ab.

Πίνακας 2. Ανταποκριθέντες σύμφωνα με τη βαθμολογία MG-ADL και QMG κατά τη διάρκεια του κύκλου 1 στον οροθετικό πληθυσμό στο AChR-Ab (σύνολο ανάλυσης

AChR-Ab = αντίσωμα έναντι του υποδοχέα ακετυλοχολίνης MG-ADL = Βαρεία μυασθένεια-Δραστηριότητες της καθημερινής διαβίωσης QMG = Ποσοτικοποιημένη βαρεία μυασθένεια mITT = τροποποιημένη ομάδα πρόθεσης για θεραπεία n = αριθμός ασθενών για τους οποίους αναφέρθηκε η παρατήρηση N = αριθμός ασθενών στο σύνολο ανάλυσης CI = διάστημα εμπιστοσύνης Λογιστική παλινδρόμηση διαστρωματωμένη ως προς την κατάσταση AChR-Ab (εάν εφαρμόζεται), Ιάπωνες/Μη Ιάπωνες και καθιερωμένη φροντίδα, με βαθμολογία κατά την έναρξη MG-ADL ως συμμεταβλητή/QMG ως συμμεταβλητές Αμφίπλευρη ακριβής τιμή p

Οι αναλύσεις δείχνουν ότι, κατά τη διάρκεια του δεύτερου κύκλου θεραπείας, τα ποσοστά των ανταποκριθέντων σύμφωνα με τη βαθμολογία MG-ADL ήταν παρόμοια με εκείνα κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου θεραπείας (βλ. Πίνακα 3).

Πίνακας 3. Ανταποκριθέντες σύμφωνα με τη βαθμολογία MG-ADL και QMG κατά τη διάρκεια του κύκλου 2 στον οροθετικό πληθυσμό στο AChR-Ab (σύνολο ανάλυσης

AChR-Ab = αντίσωμα έναντι του υποδοχέα ακετυλοχολίνης MG-ADL = Βαρεία μυασθένεια-Δραστηριότητες της καθημερινής διαβίωσης QMG = Ποσοτικοποιημένη βαρεία μυασθένεια mITT = τροποποιημένη ομάδα πρόθεσης για θεραπεία n = αριθμός ασθενών για τους οποίους αναφέρθηκε η παρατήρηση N = αριθμός ασθενών στο σύνολο ανάλυσης.

Τα διερευνητικά δεδομένα δείχνουν ότι η έναρξη της ανταπόκρισης παρατηρήθηκε εντός 2 εβδομάδων από την αρχική έγχυση σε 37/44 (84%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα στους οροθετικούς στο AChR-Ab ανταποκριθέντες σύμφωνα με τη βαθμολογία MG-ADL.

Στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, ο συντομότερος δυνατός χρόνος για την έναρξη ενός επακόλουθου κύκλου θεραπείας ήταν 8 εβδομάδες μετά την αρχική έγχυση του πρώτου κύκλου θεραπείας. Στον συνολικό πληθυσμό, ο μέσος χρόνος μέχρι τον δεύτερο κύκλο θεραπείας στην ομάδα της ενδοφλέβιας εφγαρτιγιμόδης άλφα ήταν 13 εβδομάδες (SD 5,5 εβδομάδες) και ο διάμεσος χρόνος ήταν 10 εβδομάδες (8-26 εβδομάδες) από την αρχική έγχυση του πρώτου κύκλου θεραπείας. Στην ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης, ο συντομότερος δυνατός χρόνος έναρξης των επακόλουθων κύκλων θεραπείας ήταν 7 εβδομάδες.

Στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, η διάρκεια της κλινικής βελτίωσης ήταν 5 εβδομάδες σε 5/44 (11%) ασθενείς, 6-7 εβδομάδες σε 14/44 (32%) ασθενείς, 8-11 εβδομάδες σε 10/44 (23%) ασθενείς και 12 εβδομάδες ή περισσότερο σε 15/44 (34%) ασθενείς.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Κατανομή

Με βάση την ανάλυση των δεδομένων ΦΚ πληθυσμού σε υγιή άτομα και ασθενείς, ο όγκος κατανομής είναι 18 l.

Βιομετασχηματισμός

Η εφγαρτιγιμόδη άλφα αναμένεται να αποικοδομείται από πρωτεολυτικά ένζυμα σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα.

Αποβολή

Η τερματική ημιζωή είναι 80 έως 120 ώρες (3 έως 5 ημέρες). Με βάση την ανάλυση των δεδομένων ΦΚ πληθυσμού, η κάθαρση είναι 0,128 l/h. Το μοριακό βάρος της εφγαρτιγιμόδης άλφα είναι περίπου 54 kDa, το οποίο βρίσκεται στο όριο των μορίων που φιλτράρονται μέσω των νεφρών.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Το φαρμακοκινητικό προφίλ της εφγαρτιγιμόδης άλφα είναι γραμμικό, ανεξάρτητο από τη δόση ή τον χρόνο, με ασήμαντη συσσώρευση. Ο γεωμετρικός μέσος λόγος συσσώρευσης με βάση τις παρατηρούμενες μέγιστες συγκεντρώσεις ήταν 1,12.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία, φύλο, φυλή και σωματικό βάρος

Η φαρμακοκινητική της εφγαρτιγιμόδης άλφα δεν επηρεάστηκε από την ηλικία (19-78 ετών), το φύλο και τη φυλή.

Μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξε ότι η επίδραση του σωματικού βάρους στην έκθεση στην εφγαρτιγιμόδη άλφα ήταν περιορισμένη σε δόση 10 mg/kg σε ασθενείς βάρους έως 120 kg, καθώς και σε ασθενείς βάρους 120 kg και άνω που έλαβαν δόση με ανώτατο όριο 1.200 mg/έγχυση. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση του σωματικού βάρους στον βαθμό μείωσης της IgG. Στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 5 (3%) ασθενείς ήταν άνω των 120 kg. Το διάμεσo σωματικό βάρος των ασθενών που έλαβαν εφγαρτιγιμόδη άλφα στη μελέτη ήταν 76,5 kg (ελάχ. 49 μέγ. 229).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί αποκλειστικές φαρμακοκινητικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Η επίδραση του δείκτη νεφρικής λειτουργίας, εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης [eGFR], ως συμμεταβλητής σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξε μειωμένη κάθαρση με αποτέλεσμα περιορισμένη αύξηση της έκθεσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2). Δεν συνιστάται ειδική προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία.

Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα σχετικά με την επίδραση της μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) και της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της εφγαρτιγιμόδης άλφα.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχει πραγματοποιηθεί αποκλειστική φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Η επίδραση των δεικτών ηπατικής λειτουργίας ως συμμεταβλητών σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν έδειξε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της εφγαρτιγιμόδης άλφα.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας και τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και κουνέλια, η ενδοφλέβια χορήγηση της εφγαρτιγιμόδης άλφα δεν οδήγησε σε ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα και την κυοφορία, ούτε παρατηρήθηκαν τερατογόνες επιδράσεις έως τα δοσολογικά επίπεδα που αντιστοιχούν στο 11-πλάσιο (αρουραίοι) και στο 56-πλάσιο (κουνέλια) της έκθεσης (AUC) στη μέγιστη συνιστώμενη θεραπευτική δόση.

Καρκινογένεση και γονοτοξικότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την αξιολόγηση του καρκινογόνου και γονοτοξικού δυναμικού της εφγαρτιγιμόδης άλφα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

L-ιστιδίνη Μονοϋδρική υδροχλωρική L-ιστιδίνη

L-μεθειονίνη Χλωριούχο νάτριο Σακχαρόζη L-αργινίνη υδροχλωρική Πολυσορβικό 80 (Ε433) Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει καταδειχθεί για 24 ώρες στους 2 °C έως 8 °C. Από μικροβιολογική άποψη, εκτός εάν η μέθοδος αραίωσης αποκλείει τους κινδύνους μικροβιακής επιμόλυνσης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και συνθήκες διατήρησης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C - 8 °C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Πυκνό διάλυμα σε γυάλινα φιαλίδια εφάπαξ δόσης των 20 ml (τύπου I) με ελαστικό πώμα εισχώρησης (βουτυλικό, σιλικονοποιημένο), σφράγιση αλουμινίου και αποσπώμενο πώμα πολυπροπυλενίου.

Συσκευασία του 1 φιαλιδίου.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το διάλυμα εφγαρτιγιμόδης άλφα αραιωμένο σε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) μπορεί να χορηγηθεί με τη χρήση σάκων πολυαιθυλενίου (PE), χλωριούχου πολυβινυλοχλωριδίου (PVC), οξικού αιθυλενοβινυλίου (EVA) και συμπολυμερούς αιθυλενίου/πολυπροπυλενίου (σάκοι πολυολεφινών), καθώς και με γραμμές έγχυσης PE, PVC και πολυουρεθάνης/πολυπροπυλενίου, μαζί με φίλτρα πολυουρεθάνης (PUR) ή PVC με μεμβράνη φίλτρου πολυαιθεροσουλφόνης (PES) ή φθοριούχου πολυβινυλιδενίου (PVDF).

Χρησιμοποιώντας τον τύπο του παρακάτω πίνακα, υπολογίστε τα ακόλουθα:

• Την απαιτούμενη δόση του Vyvgart με βάση το σωματικό βάρος του ασθενούς στη συνιστώμενη δόση των 10 mg/kg. Για ασθενείς βάρους άνω των 120 kg χρησιμοποιήστε σωματικό βάρος 120 kg για τον υπολογισμό της δόσης. Η μέγιστη συνολική δόση ανά έγχυση είναι 1.200 mg. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 400 mg εφγαρτιγιμόδης άλφα σε συγκέντρωση 20 mg/ml.
• Τον αριθμό των φιαλιδίων που απαιτούνται.
• Τον όγκο του ενέσιμου διαλύματος νατρίου χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%). Ο συνολικός όγκος του αραιωμένου φαρμακευτικού προϊόντος είναι 125 ml.

Αραίωση

• Επιθεωρήστε οπτικά ότι το περιεχόμενο του φιαλιδίου είναι διαυγές έως ελαφρώς οπαλίζον, άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο και απαλλαγμένο από σωματιδιακή ύλη. Εάν παρατηρηθούν ορατά σωματίδια ή/και το υγρό στο φιαλίδιο παρουσιάζει δυσχρωμία, το φιαλίδιο δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί. Μην ανακινήσετε τα φιαλίδια.
• Χρησιμοποιώντας ασηπτική τεχνική καθ' όλη τη διάρκεια της παρασκευής του αραιωμένου διαλύματος:

• Αναρροφήστε απαλά την απαιτούμενη ποσότητα του Vyvgart από τον κατάλληλο αριθμό φιαλιδίων με αποστειρωμένη σύριγγα και βελόνα (βλ. Πίνακα 4). Απορρίψτε κάθε αχρησιμοποίητο μέρος των φιαλιδίων.
• Μεταφέρετε την υπολογισμένη δόση του προϊόντος σε έναν σάκο έγχυσης.
• Αραιώστε το αναρροφημένο προϊόν προσθέτοντας την υπολογισμένη ποσότητα ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ώστε να επιτευχθεί συνολικός όγκος 125 ml.
• Αναστρέψτε απαλά τον σάκο έγχυσης που περιέχει το αραιωμένο προϊόν χωρίς να ανακινήσετε ώστε να διασφαλιστεί η πλήρης ανάμειξη του προϊόντος και του αραιωτικού.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

argenx BV Industriepark-Zwijnaarde 7 9052 Gent Βέλγιο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/22/1674/001

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 10 Αυγούστου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Vyvgart 1.000 mg ενέσιμο διάλυμα Vyvgart 1.000 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Vyvgart 1.000 mg ενέσιμο διάλυμα Κάθε φιαλίδιο περιέχει 1.000 mg εφγαρτιγιμόδης άλφα σε 5,6 ml (180 mg/ml).

Vyvgart 1.000 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 1.000 mg εφγαρτιγιμόδης άλφα σε 5 ml (200 mg/ml).

Η εφγαρτιγιμόδη άλφα είναι ένα Fc θραύσμα προερχόμενο από ανθρώπινη ανασυνδυασμένη ανοσοσφαιρίνη G1 (IgG1) που παράγεται σε κύτταρα ωοθήκης κινέζικου κρηκιτού (CHO) με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα

Κιτρινωπό, διαυγές έως οπαλίζον, pH 6,0.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Vyvgart ενδείκνυται ως

• προσθήκη στη συνήθη αγωγή για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με γενικευμένη βαρεία μυασθένεια (gMG) οι οποίοι είναι θετικοί στο αντίσωμα έναντι του υποδοχέα της ακετυλοχολίνης (AChR).
• μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προοδευτική ή υποτροπιάζουσα ενεργή χρόνια φλεγμονώδη απομυελινωτική πολυνευροπάθεια (CIDP) μετά από προηγούμενη θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή ανοσοσφαιρίνες.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη διαχείριση ασθενών με νευρομυϊκές διαταραχές.

Δοσολογία

Γενικευμένη βαρεία μυασθένεια

Ο πρώτος κύκλος θεραπείας και η πρώτη χορήγηση του δεύτερου κύκλου θεραπείας πρέπει να χορηγούνται είτε από κάποιον επαγγελματία υγείας είτε υπό την επίβλεψη επαγγελματία υγείας.

Η επακόλουθη θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας ή μπορεί να χορηγείται στο σπίτι από τον ασθενή ή κάποιον φροντιστή μετά από επαρκή εκπαίδευση στην τεχνική χορήγησης υποδόριας ένεσης.

Η συνιστώμενη δόση είναι 1.000 mg που χορηγείται υποδόρια σε κύκλους ενέσεων μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες. Επακόλουθοι κύκλοι θεραπείας θα πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με την κλινική αξιολόγηση. Η συχνότητα των κύκλων θεραπείας μπορεί να διαφέρει ανάλογα με τον ασθενή (βλ. παράγραφο 5.1).

Στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης, ο συντομότερος χρόνος για την έναρξη ενός επακόλουθου κύκλου θεραπείας ήταν 7 εβδομάδες από την αρχική έγχυση του προηγούμενου κύκλου.

Οι ασθενείς οι οποίοι έως τώρα λάμβαναν εφγαρτιγιμόδη άλφα ενδοφλέβια, μπορούν να χρησιμοποιούν το διάλυμα υποδόριας ένεσης ως εναλλακτική λύση. Η εναλλαγή μεταξύ των σκευασμάτων συνιστάται να γίνεται στην αρχή ενός νέου κύκλου θεραπείας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς που προχωρούν σε εναλλαγή των σκευασμάτων στη διάρκεια του ίδιου κύκλου.

Χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική πολυνευροπάθεια

Οι πρώτες 4 ενέσεις πρέπει να χορηγούνται είτε από κάποιον επαγγελματία υγείας είτε υπό την επίβλεψη επαγγελματία υγείας. Οι επακόλουθες ενέσεις θα πρέπει να χορηγούνται από επαγγελματία υγείας ή μπορεί να χορηγούνται στο σπίτι από τον ασθενή ή κάποιον φροντιστή μετά από επαρκή εκπαίδευση στην τεχνική χορήγησης υποδόριας ένεσης.

Η συνιστώμενη δόση είναι 1.000 mg και χορηγείται υποδόρια ως ένεση μία φορά την εβδομάδα.

Η θεραπεία αρχίζει με ένα εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα και μπορεί να προσαρμοστεί σε χορήγηση κάθε δεύτερη εβδομάδα με βάση την κλινική αξιολόγηση. Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, θα πρέπει να επανέλθει το καθεστώς της χορήγησης μίας ένεσης ανά εβδομάδα.

Για τους ασθενείς που μεταβαίνουν από τις τρέχουσες θεραπείες τους για τη CIDP, είναι προτιμότερο να ξεκινά η θεραπεία με Vyvgart πριν αρχίσει να μειώνεται το κλινικό αποτέλεσμα αυτών των προηγούμενων θεραπειών.

Η κλινική απόκριση επιτυγχάνεται συνήθως εντός 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας με υποδόρια εφγαρτιγιμόδη άλφα. Η κλινική αξιολόγηση θα πρέπει να εξετάζεται 3 έως 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας για την εκτίμηση του αποτελέσματος της θεραπείας και να επαναλαμβάνεται σε τακτά διαστήματα εφεξής.

Παράλειψη δόσης

Μεταξύ δύο διαδοχικών χορηγήσεων θα πρέπει να τηρείται ένα μεσοδιάστημα τουλάχιστον 3 ημερών. Εάν οι χορηγήσεις δεν μπορούν να γίνουν την προγραμματισμένη χρονική στιγμή, θα πρέπει να πραγματοποιούνται το συντομότερο δυνατό και τουλάχιστον 3 ημέρες πριν από την επόμενη χορήγηση. Εάν το διάστημα μέχρι την επόμενη χορήγηση είναι μικρότερο από 3 ημέρες, η δόση που παραλείφθηκε δεν θα πρέπει να χορηγηθεί και η επόμενη δόση θα πρέπει να χορηγηθεί την προγραμματισμένη χρονική στιγμή.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εφγαρτιγιμόδης άλφα στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται μόνο μέσω υποδόριας ένεσης. Μην το χορηγείται ενδοφλέβια.

Vyvgart 1.000 mg ενέσιμο διάλυμα

Μετά την απομάκρυνση του φιαλιδίου από το ψυγείο, περιμένετε τουλάχιστον 15 λεπτά πριν τη χορήγηση της ένεσης ώστε να επιτρέψετε στο διάλυμα να έλθει σε θερμοκρασία περιβάλλοντος. Να χρησιμοποιείτε άσηπτη τεχνική κατά την προετοιμασία και τη χορήγηση του διαλύματος του φαρμακευτικού προϊόντος. Μην ανακινείτε το φιαλίδιο.

Το ενέσιμο διάλυμα μπορεί να χορηγηθεί με τη χρήση σύριγγας πολυπροπυλενίου, ανοξείδωτες βελόνες μεταφοράς και σετ έγχυσης πολυβινυλοχλωριδίου με πτερύγια στήριξης, με μέγιστο όγκο πλήρωσης τα 0,4 ml.

• Αναρροφήστε από το φιαλίδιο όλο το περιεχόμενο του διαλύματος της εφγαρτιγιμόδης άλφα χρησιμοποιώντας μια βελόνα μεταφοράς.
• Αλλάξτε τη βελόνα στη σύριγγα με το σετ έγχυσης με πτερύγια στήριξης.
• Πριν από τη χορήγηση, ο όγκος στη σύριγγα πρέπει να είναι ρυθμισμένος στα 5,6 ml.

Κατά τις αρχικές χορηγήσεις της εφγαρτιγιμόδης άλφα (βλ. παράγραφο 4.2), θα πρέπει να είναι άμεσα διαθέσιμη η κατάλληλη θεραπεία για αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση ή με υπερευαισθησία (βλ. παράγραφο 4.4). Τα προτεινόμενα σημεία χορήγησης της ένεσης (κοιλιακή χώρα) πρέπει να εναλλάσσονται και οι ενέσεις να μην χορηγούνται ποτέ πάνω σε κρεατοελιές, ουλές ή σημεία στα οποία το δέρμα είναι ευαίσθητο, έχει μώλωπες, είναι ερυθρό ή σκληρό. Ο όγκος των 5,6 ml θα πρέπει να χορηγείται σε διάστημα 30 έως 90 δευτερολέπτων. Ο ρυθμός χορήγησης της ένεσης μπορεί να επιβραδυνθεί εάν ο ασθενής αισθάνεται δυσφορία.

Vyvgart 1.000 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Μετά την απομάκρυνση της προγεμισμένης σύριγγας από το ψυγείο, περιμένετε τουλάχιστον 30 λεπτά πριν τη χορήγηση της ένεσης ώστε να επιτρέψετε στο διάλυμα να έλθει σε θερμοκρασία περιβάλλοντος. Θα πρέπει να συνδεθεί στην προγεμισμένη σύριγγα μια βελόνα ασφάλειας, η οποία δεν περιλαμβάνεται στη χάρτινη συσκευασία. Να χρησιμοποιείτε άσηπτη τεχνική κατά τον χειρισμό της προγεμισμένης σύριγγας και κατά τη διάρκεια της χορήγησης. Μην ανακινείτε την προγεμισμένη σύριγγα.

Κατά τις αρχικές χορηγήσεις της εφγαρτιγιμόδης άλφα (βλ. παράγραφο 4.2), θα πρέπει να είναι άμεσα διαθέσιμη η κατάλληλη θεραπεία για αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ένεση ή με υπερευαισθησία (βλ. παράγραφο 4.4). Τα προτεινόμενα σημεία χορήγησης της ένεσης (κοιλιακή χώρα) πρέπει να εναλλάσσονται και οι ενέσεις δεν πρέπει ποτέ να χορηγούνται πάνω σε κρεατοελιές, ουλές ή σημεία στα οποία το δέρμα είναι ευαίσθητο, με μώλωπες, ερυθρό ή σκληρό. Το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χορηγείται σε διάστημα 20 έως 30 περίπου δευτερολέπτων. Ο ρυθμός χορήγησης της ένεσης μπορεί να επιβραδυνθεί εάν ο ασθενής αισθανθεί δυσφορία.

Την πρώτη φορά που κάνετε οι ίδιοι την ένεση στον εαυτό σας, αυτή πρέπει πάντα να γίνεται υπό την επίβλεψη κάποιου επαγγελματία υγείας. Μετά από ένα ικανοποιητικό διάστημα εκπαίδευσης στην τεχνική των υποδόριων ενέσεων, οι ασθενείς ή οι φροντιστές μπορούν να κάνουν ενέσεις του φαρμακευτικού προϊόντος στο σπίτι εφόσον κάποιος επαγγελματίας υγείας διαπιστώσει ότι πληρούν τις προϋποθέσεις. Οι ασθενείς ή οι φροντιστές θα πρέπει να γνωρίζουν να χορηγούν την ένεση του Vyvgart σύμφωνα με τις οδηγίες που υπάρχουν στο φύλλο οδηγιών χρήσης. Για πιο εμπεριστατωμένες οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος, ανατρέξτε στις οδηγίες χρήσης του φυλλαδίου της συσκευασίας.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Ασθενείς τάξης V κατά το Αμερικάνικο Ίδρυμα για την Βαρεία Μυασθένεια (MGFA)

Η θεραπεία με εφγαρτιγιμόδη άλφα σε ασθενείς τάξης V κατά MGFA (δηλ. μυασθενική κρίση), οριζόμενη ως διασωλήνωση με ή χωρίς μηχανικό αερισμό εκτός του περιβάλλοντος συνήθους μετεγχειρητικής φροντίδας, δεν έχει μελετηθεί. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η ακολουθία έναρξης της θεραπείας μεταξύ των καθιερωμένων θεραπειών για κρίση βαρείας μυασθένειας (MG) και της εφγαρτιγιμόδης άλφα, καθώς και οι δυνητικές αλληλεπιδράσεις τους (βλ. παράγραφο 4.5).

Λοιμώξεις

Καθώς η εφγαρτιγιμόδη άλφα προκαλεί παροδική μείωση των επιπέδων IgG, ο κίνδυνος λοιμώξεων μπορεί να αυξηθεί (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Οι πιο συχνές λοιμώξεις που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές ήταν λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα λοιμώξεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Vyvgart. Σε ασθενείς με ενεργή λοίμωξη, πρέπει να εξετάζεται η σχέση οφέλους-κινδύνου από τη διατήρηση ή την προσωρινή διακοπή της θεραπείας με εφγαρτιγιμόδη άλφα μέχρι να υποχωρήσει η λοίμωξη. Εάν εμφανιστούν σοβαρές λοιμώξεις, πρέπει να εξετάζεται η καθυστέρηση της θεραπείας με εφγαρτιγιμόδη άλφα μέχρι να υποχωρήσει η λοίμωξη.

Αντιδράσεις λόγω χορήγησης ένεσης και αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Στις κλινικές δοκιμές αναφέρθηκαν αντιδράσεις λόγω χορήγησης ένεσης όπως εξάνθημα ή κνησμός (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτές ήταν ήπιες έως μέτριες. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αναφυλακτικής αντίδρασης με ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά. Οι πρώτες χορηγήσεις του Vyvgart πρέπει να πραγματοποιούνται υπό την επίβλεψη κάποιου επαγγελματία υγείας (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για 30 λεπτά μετά τη χορήγηση για κλινικά σημεία και συμπτώματα αντιδράσεων λόγω χορήγησης ένεσης. Εάν εμφανιστεί αντίδραση και με βάση τη σοβαρότητα της αντίδρασης, θα πρέπει να τεθούν σε εφαρμογή τα κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα. Οι επακόλουθες χορηγήσεις των ενέσεων μπορούν να γίνουν με προσοχή, σύμφωνα με την κλινική αξιολόγηση. Εάν υπάρχει υποψία αναφυλακτικής αντίδρασης, η χορήγηση του Vyvgart πρέπει να διακόπτεται άμεσα και να χορηγείται κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των αντιδράσεων υπερευαισθησίας και αναφυλακτικής αντίδρασης και να συμβουλεύονται να επικοινωνήσουν αμέσως με τον επαγγελματία υγείας σε περίπτωση που εμφανιστούν.

Ανοσοποιήσεις

Όλα τα εμβόλια πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης.

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια και η απόκριση στην ανοσοποίηση με αυτά τα εμβόλια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εφγαρτιγιμόδη άλφα είναι άγνωστες. Για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με εφγαρτιγιμόδη άλφα, ο εμβολιασμός με ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια, γενικώς δεν συνιστάται. Εάν απαιτείται εμβολιασμός με ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια, αυτά τα εμβόλια θα πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από τη θεραπεία και τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση εφγαρτιγιμόδης άλφα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εφγαρτιγιμόδη άλφα, άλλα εμβόλια μπορούν να χορηγούνται οποιαδήποτε στιγμή κρίνεται αυτό αναγκαίο.

Ανοσογονικότητα

Στην ενεργή ελεγχόμενη μελέτη ARGX-113-2001, προϋπάρχοντα αντισώματα που συνδέονται στην εφγαρτιγιμόδη άλφα ανιχνεύθηκαν σε 12/110 (11%) ασθενείς με gMG. Αντισώματα έναντι της εφγαρτιγιμόδης άλφα ανιχνεύθηκαν σε 19/55 (35%) ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με υποδόρια εφγαρτιγιμόδη άλφα σε σύγκριση με 11/55 (20%) ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με το ενδοφλέβιο σκεύασμα. Εξουδετερωτικά αντισώματα ανιχνεύθηκαν σε 2 (4%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υποδόρια εφγαρτιγιμόδη άλφα και σε 2 (4%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα.

Στη μελέτη ARGX-113-1802, προϋπάρχοντα αντισώματα που συνδέονται στην εφγαρτιγιμόδη άλφα ανιχνεύθηκαν σε 13/317 (4,1%) ασθενείς με CIDP. Αντισώματα έναντι της εφγαρτιγιμόδης άλφα ανιχνεύθηκαν σε 20/317 (6,3%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στο ανοικτής επισήμανσης σκέλος της μελέτης (Στάδιο Α) και σε 2/111 (1,8%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στο ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο σκέλος (Στάδιο Β). Εξουδετερωτικά αντισώματα ανιχνεύθηκαν σε 1 (0,3%) ασθενή μόνο στο ανοικτής επισήμανσης σκέλος της μελέτης (βλ. παράγραφο 5.1)

Ο αντίκτυπος των αντισωμάτων έναντι της εφγαρτιγιμόδης άλφα στην κλινική αποτελεσματικότητα ή ασφάλεια, την φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική δεν μπορεί να εκτιμηθεί λόγω του χαμηλού ποσοστού των εξουδετερωτικών αντισωμάτων.

Θεραπείες με ανοσοκατασταλτικά και αντιχολινεστεράση

Όταν τα μη στεροειδικά ανοσοκατασταλτικά, τα κορτικοστεροειδή και οι θεραπείες με αντιχολινεστεράση μειώνονται ή διακόπτονται, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία παρόξυνσης της νόσου.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φιαλίδιο/προγεμισμένη σύριγγα, το οποίο ουσιαστικά θεωρείται «χωρίς νάτριο».

Πολυσορβικά Vyvgart 1.000 mg ενέσιμο διάλυμα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 2,7 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο, που ισοδυναμούν με 0,4 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Vyvgart 1.000 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 2,1 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε σύριγγα, που ισοδυναμούν με 0,4 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Η εφγαρτιγιμόδη άλφα μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις ενώσεων που συνδέονται στον ανθρώπινο νεογνικό υποδοχέα Fc (FcRn), δηλ. προϊόντων ανοσοσφαιρίνης, μονοκλωνικών αντισωμάτων ή παραγώγων αντισωμάτων που περιέχουν την ανθρώπινη Fc περιοχή της υποκατηγορίας IgG. Εάν είναι δυνατόν, συνιστάται να αναβάλλεται η έναρξη της θεραπείας με αυτά τα προϊόντα έως 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του Vyvgart. Προληπτικά, οι ασθενείς που λαμβάνουν Vyvgart κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αυτά τα προϊόντα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την προβλεπόμενη απόκριση αποτελεσματικότητας αυτών των προϊόντων.

Η ανταλλαγή πλάσματος, η ανοσοπροσρόφηση και η πλασμαφαίρεση μπορεί να μειώσουν τα κυκλοφορούντα επίπεδα της εφγαρτιγιμόδης άλφα.

Όλα τα εμβόλια θα πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης. Η δυνητική αλληλεπίδραση με εμβόλια μελετήθηκε σε ένα μη κλινικό μοντέλο χρησιμοποιώντας αιμοκυανίνη «keyhole limpet» (KLH) ως αντιγόνο. Η εβδομαδιαία χορήγηση 100 mg/kg σε πιθήκους δεν επηρέασε την ανοσολογική απόκριση στην ανοσοποίηση με KLH. Για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με εφγαρτιγιμόδη άλφα, ο εμβολιασμός με ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια, γενικώς δεν συνιστάται. Εάν απαιτείται εμβολιασμός με ζώντα ή ζώντα εξασθενημένα εμβόλια, αυτά τα εμβόλια θα πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από τη θεραπεία και τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση εφγαρτιγιμόδης άλφα (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της εφγαρτιγιμόδης άλφα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Τα αντισώματα, συμπεριλαμβανομένων των θεραπευτικών μονοκλωνικών αντισωμάτων, είναι γνωστό ότι μεταφέρονται ενεργά διαμέσου του πλακούντα (μετά τις 30 εβδομάδες κύησης) μέσω σύνδεσης στον FcRn.

Η εφγαρτιγιμόδη άλφα μπορεί να μεταφερθεί από τη μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Καθώς η εφγαρτιγιμόδη άλφα αναμένεται να μειώσει τα επίπεδα αντισωμάτων της μητέρας και αναμένεται επίσης να αναστείλει τη μεταφορά των μητρικών αντισωμάτων στο έμβρυο, αναμένεται μείωση της παθητικής προστασίας στο νεογέννητο. Ως εκ τούτου, πρέπει να εξετάζονται οι κίνδυνοι και τα οφέλη της χορήγησης ζώντων/ζώντων εξασθενημένων εμβολίων σε βρέφη που εκτέθηκαν στην εφγαρτιγιμόδη άλφα in utero (βλ. παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία εγκύων γυναικών με το Vyvgart πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν το κλινικό όφελος υπερτερεί των κινδύνων.

Θηλασμός

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την παρουσία εφγαρτιγιμόδης άλφα στο ανθρώπινο γάλα, τις επιδράσεις στο παιδί που θηλάζει ή τις επιδράσεις στην παραγωγή γάλακτος. Μελέτες σε ζώα σχετικά με τη μεταφορά της εφγαρτιγιμόδης άλφα στο γάλα δεν έχουν διεξαχθεί και, ως εκ τούτου, η απέκκριση στο μητρικό γάλα δεν μπορεί να αποκλειστεί. Μητρικό IgG είναι γνωστό ότι είναι παρόν στο ανθρώπινο γάλα. Η θεραπεία θηλαζουσών γυναικών με εφγαρτιγιμόδη άλφα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν το κλινικό όφελος υπερτερεί των κινδύνων.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της εφγαρτιγιμόδης άλφα στη γονιμότητα στους ανθρώπους. Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν κανέναν αντίκτυπο της εφγαρτιγιμόδης άλφα στις παραμέτρους γονιμότητας των αρσενικών και θηλυκών (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Vyvgart δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν πιο συχνά ήταν αντιδράσεις στη θέση ένεσης (33%), λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (10,7%) και λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος (9,5%).

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του υποδόριου Vyvgart τόσο για το κυκλικό όσο και για το συνεχές δοσολογικό σχήμα ήταν σύμφωνο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του ενδοφλέβιου σκευάσματος.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται σε αυτήν την ενότητα προσδιορίστηκαν σε κλινικές δοκιμές και από αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά. Αυτές οι αντιδράσεις παρουσιάζονται ανά κατηγορία συστήματος οργάνων και προτιμώμενο όρο. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) ή σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) ή μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

* Βλ. παράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» α Από αυθόρμητη αναφορά μετά την κυκλοφορία στην αγορά με την ενδοφλέβια οδό χορήγησης β Από αυθόρμητη αναφορά μετά την κυκλοφορία στην αγορά. γ Μόνο υποδόρια χορήγηση. δ (π.χ. εξάνθημα στη θέση ένεσης, ερύθημα στη θέση ένεσης, κνησμός στη θέση ένεσης, πόνος στη θέση ένεσης) ε Μόνο ενδοφλέβια χορήγηση.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αντιδράσεις στη θέση ένεσης

Στη συγκεντρωμένη ομάδα δεδομένων από δύο κλινικές μελέτες σε gMG με την υποδόρια εφγαρτιγιμόδη άλφα (n = 168), όλες οι αντιδράσεις στη θέση ένεσης ήταν ήπιες έως μέτριες σε σοβαρότητα και δεν οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας. Το 44% (n = 74) των ασθενών εμφάνισε κάποια αντίδραση στη θέση ένεσης. Οι αντιδράσεις στη θέση ένεσης συνέβησαν εντός 24 ωρών μετά τη χορήγηση στο 78,4% (58/74) των ασθενών και υποχώρησαν χωρίς θεραπεία στο 85,1% (63/74) των ασθενών. Η συχνότητα των αντιδράσεων στη θέση ένεσης ήταν υψηλότερη στον πρώτο κύκλο θεραπείας, καθώς αναφέρθηκε από το 36,3% (61/168) των ασθενών κατά τον πρώτο κύκλο θεραπείας και μειώθηκε στο 20,1% (30/149), 15,4% (18/117) και 12,5% (10/80) των ασθενών με τον δεύτερο, τρίτο και τέταρτο κύκλο θεραπείας. Σε συγκεντρωμένη ομάδα δεδομένων από 2 κλινικές μελέτες σε ασθενείς με CIDP που έλαβαν συνεχή χορήγηση υποδόριας εφγαρτιγιμόδης άλφα η επίπτωση των αντιδράσεων στη θέση ένεσης ήταν 26% (61/235). Η ανάλυση σε διαστήματα των 3 μηνών έδειξε ότι το ποσοστό των συμμετεχόντων με αντιδράσεις στη θέση ένεσης ήταν υψηλότερο τους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας (73 [22,2%] συμμετέχοντες) και μειώθηκε στα επακόλουθα διαστήματα 3 μηνών (εύρος: 0 έως 17 [6,8%] συμμετέχοντες).

Λοιμώξεις

Στην ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο μελέτη gMG ARGX-113-1704 με την ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν πιο συχνά ήταν λοιμώξεις, και οι λοιμώξεις που αναφέρθηκαν πιο συχνά ήταν λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (10,7% [n = 9] των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα και 4,8% [n = 4] των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο) και λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος (9,5% [n = 8] των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα και 4,8% [n = 4] των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο). Αυτές οι λοιμώξεις ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας στους ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα (≤ Βαθμού 2 σύμφωνα με τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για τα Ανεπιθύμητα Συμβάντα). Σε γενικές γραμμές, λοιμώξεις που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία αναφέρθηκαν στο 46,4% (n = 39) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα και στο 37,3% (n = 31) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη της θεραπείας έως την εμφάνιση των λοιμώξεων ήταν 6 εβδομάδες. Η επίπτωση των λοιμώξεων δεν αυξήθηκε με επακόλουθους κύκλους θεραπείας. Διακοπή της θεραπείας ή προσωρινή διακοπή της θεραπείας λόγω λοίμωξης παρατηρήθηκε σε λιγότερο από το 2% των ασθενών. Στο ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο σκέλος της μελέτης ARGX-113-1802 σε ασθενείς με CIDP η συνεχής χορήγηση υποδόριας εφγαρτιγιμόδης άλφα δεν συσχετίστηκε με αύξηση της επίπτωσης των λοιμώξεων (31,5% [35/111] στην ομάδα υποδόριας εφγαρτιγιμόδης άλφα και 33,6% [37/110] στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) (βλ. παράγραφο 5.1).

Διαδικαστική κεφαλαλγία

Διαδικαστική κεφαλαλγία αναφέρθηκε στο 4,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα και στο 1,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Διαδικαστική κεφαλαλγία αναφέρθηκε όταν κρίθηκε ότι η κεφαλαλγία σχετιζόταν χρονικά με την ενδοφλέβια έγχυση εφγαρτιγιμόδης άλφα. Όλα τα συμβάντα ήταν ήπια ή μέτρια εκτός από ένα συμβάν που αναφέρθηκε ως βαριάς μορφής (Βαθμού 3).

Όλες οι άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες ή μέτριες, με εξαίρεση μία περίπτωση μυαλγίας (Βαθμού 3).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν γνωστά ειδικά σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας με εφγαρτιγιμόδη άλφα. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, τα ανεπιθύμητα συμβάντα που είναι πιθανό να συμβούν δεν αναμένεται να είναι διαφορετικά από εκείνα που είναι πιθανό να παρατηρηθούν στη συνιστώμενη δόση. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες και να ξεκινά η κατάλληλη συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με εφγαρτιγιμόδη άλφα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς του νεογνικού υποδοχέα κρυσταλλοποιήσιμου θραύσματος (FcRn), κωδικός ATC: L04AL01

Μηχανισμός δράσης

Η εφγαρτιγιμόδη άλφα είναι ένα θραύσμα ανθρώπινου αντισώματος IgG1 που έχει σχεδιαστεί για αυξημένη συγγένεια με τον νεογνικό υποδοχέα Fc (FcRn). Η εφγαρτιγιμόδη άλφα συνδέεται στον FcRn, με αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της κυκλοφορούσας IgG, συμπεριλαμβανομένων των παθογονικών αυτοαντισωμάτων IgG. Η εφγαρτιγιμόδη άλφα δεν επηρεάζει τα επίπεδα άλλων ανοσοσφαιρινών (IgA, IgD, IgE ή IgM) και δεν μειώνει εκείνα της λευκωματίνης.

Τα αυτοαντισώματα IgG αποτελούν την υποκείμενη αιτία της παθογένεσης αυτοάνοσων ασθενειών μεσολαβούμενων από την IgG.

Στην MG αυτά μειώνουν τη νευρομυϊκή διαβίβαση μέσω σύνδεσης στους υποδοχείς ακετυλοχολίνης (AChR), στην ειδική μυϊκή κινάση της τυροσίνης (MuSK) ή στη σχετιζόμενη με τον υποδοχέα λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας πρωτεΐνη 4 (LRP4).

Στη CIDP, αρκετές σειρές αποδεικτικών στοιχείων δείχνουν τον βασικό ρόλο των αυτοαντισωμάτων IgG στην παθογένεια αυτής της νόσου. Αυτό περιλαμβάνει την επίδειξη αυτοαντιδραστικών αντισωμάτων IgG έναντι συστατικών μυελινωμένων νεύρων, παθητική μεταφορά συμπτωμάτων CIDP σε ζωικά μοντέλα που χρησιμοποιούν ορούς ή IgG από ασθενείς με CIDP και το θεραπευτικό αποτέλεσμα της ανταλλαγής πλάσματος και της ανοσοπροσρόφησης για τη θεραπεία ασθενών με CIDP.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Ενδοφλέβιο σκεύασμα

Στην διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ARGX-113-1704 σε ασθενείς με gMG, η εφγαρτιγιμόδη άλφα 10 mg/kg χορηγούμενη μια φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες μείωσε τα επίπεδα IgG στον ορό και τα επίπεδα αυτοαντισωμάτων AChR (AChR-Ab). Η μέγιστη μέση ποσοστιαία μείωση των ολικών επιπέδων IgG σε σύγκριση με την έναρξη έφτασε το 61% μία εβδομάδα μετά την τελευταία έγχυση του αρχικού κύκλου θεραπείας και επανήλθε στα επίπεδα έναρξης 9 εβδομάδες μετά την τελευταία έγχυση. Παρόμοιες επιδράσεις παρατηρήθηκαν επίσης για όλους τους υποτύπους IgG. Η μείωση των επιπέδων AChR-Ab ακολούθησε παρόμοια χρονική πορεία με μέγιστη μέση ποσοστιαία μείωση 58% μία εβδομάδα μετά την τελευταία έγχυση και επιστροφή στα επίπεδα έναρξης 7 εβδομάδες μετά την τελευταία έγχυση. Παρόμοιες αλλαγές παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια του δεύτερου κύκλου της μελέτης.

Υποδόριο σκεύασμα

Στη μελέτη ARGX-113-2001 οι μειώσεις των επιπέδων των AChR-Ab ακολούθησαν μια συγκρίσιμη χρονική πορεία με τα επίπεδα της ολικής IgG και ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων της υποδόριας και ενδοφλέβιας εφγαρτιγιμόδης άλφα. Οι μέγιστες μέσες ποσοστιαίες μειώσεις στα επίπεδα των AChR-Ab των 62,2% και 59,6% παρατηρήθηκαν μία εβδομάδα μετά την τελευταία χορήγηση στις ομάδες της υποδόριας και ενδοφλέβιας εφγαρτιγιμόδης άλφα, αντίστοιχα. Και για τις δύο ομάδες υποδόριας και ενδοφλέβιας εφγαρτιγιμόδης άλφα η μείωση στα επίπεδα ολικής IgG και AChR-Ab συσχετίστηκε με μια κλινική απόκριση, όπως μετρήθηκε από τη μεταβολή από την έναρξη στη συνολική βαθμολογία MG-ADL (βλ. Εικόνα 1).

Εικόνα 1. Η σχέση ανάμεσα στην ολική IgG και AChR-Ab και της συνολικής βαθμολογίας MG-ADL σε οροθετικό πληθυσμό στο AChR-Ab ο οποίος είχε υποβληθεί σε θεραπεία με υποδόρια εφγαρτιγιμόδη άλφα (1Α) και ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα (1Β) (μελέτη ARGX-113-2001)

A. Υποδόρια Εφγαρτιγιμόδη άλφα

)ES±( Μέση bA-RhCA μεταβολή ιακ GgI στη ήκιλο συνολική Έναρξη νητσ B. Ενδοφλέβια Εφγαρτιγιμόδη άλφα ήλοβατεμ βαθμολογία αίαιτσοσοπ MG-ADL ησέΜ (±SE)

Έναρξη Εβδομάδα

AChR-Ab (nmol/l) Ολική IgG (mg/l) Συνολική βαθμολογία MG-ADL

Στη μελέτη ARGX-113-1802 σε ασθενείς με CIDP που λάμβαναν συνεχώς ανά εβδομάδα μία δόση υποδόριας εφγαρτιγιμόδης άλφα 1.000 mg, η μέση ποσοστιαία μεταβολή των ολικών επιπέδων IgG σε σύγκριση με την έναρξη διατηρήθηκε από την Εβδομάδα 4 σε ολόκληρη την περίοδο της θεραπείας (η μέση ποσοστιαία μείωση από την έναρξη κυμαινόταν από 66,8 έως 71,6%).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Γενικευμένη βαρεία μυασθένεια

Ενδοφλέβιο σκεύασμα

Η αποτελεσματικότητα της εφγαρτιγιμόδης άλφα για τη θεραπεία ενηλίκων με γενικευμένη βαρεία μυασθένεια (gMG) μελετήθηκε σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 26 εβδομάδων (ARGX-113-1704).

Σε αυτή τη μελέτη, οι ασθενείς έπρεπε να πληρούν τα ακόλουθα κύρια κριτήρια κατά τη διαλογή:

• Κλινική ταξινόμηση τάξης II, III ή IV κατά το Αμερικάνικο Ίδρυμα για την Βαρεία Μυασθένεια (MGFA)
• Ασθενείς με θετικές ή αρνητικές ορολογικές εξετάσεις για αντισώματα έναντι του AChR
• Συνολική βαθμολογία στην κλίμακα MG-Δραστηριότητες της καθημερινής διαβίωσης (MG-ADL) ≥ 5
• Υπό σταθερές δόσεις θεραπείας για MG πριν από τη διαλογή, η οποία περιλάμβανε αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης (AChE), στεροειδή φάρμακα ή ανοσοκατασταλτική θεραπεία με μη στεροειδή φάρμακα (NSIST), είτε σε συνδυασμό είτε ως μονοθεραπεία [τα NSIST περιλάμβαναν, ενδεικτικά, αζαθειοπρίνη, μεθοτρεξάτη, κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, μυκοφαινολική μοφετίλη και κυκλοφωσφαμίδη]
• Επίπεδα IgG τουλάχιστον 6 g/l.

Ασθενείς με gMG τάξης V κατά MGFA, ασθενείς με τεκμηριωμένη έλλειψη κλινικής ανταπόκρισης στην PLEX, ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με PLEX, IVIg έναν μήνα και μονοκλωνικά αντισώματα έξι μήνες πριν από την έναρξη της θεραπείας, και ασθενείς με ενεργή (οξεία ή χρόνια) λοίμωξη από ηπατίτιδα Β, οροθετικότητα στην ηπατίτιδα C και διάγνωση AIDS, αποκλείστηκαν από τις δοκιμές.

Συνολικά 167 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη και τυχαιοποιήθηκαν είτε σε ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα (n = 84) είτε σε εικονικό φάρμακο (n = 83). Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της διάμεσης ηλικίας κατά τη διάγνωση [45 (19-81) ετών], του φύλου [ως επί το πλείστον ήταν γυναίκες, 75% (εφγαρτιγιμόδη άλφα) έναντι 66% (εικονικό φάρμακο)], της φυλής [ως επί το πλείστον οι ασθενείς ήταν λευκοί, 84,4%] και του διάμεσου χρόνου από τη διάγνωση [8,2 έτη (εφγαρτιγιμόδη άλφα) και 6,9 έτη (εικονικό φάρμακο)].

Η πλειονότητα των ασθενών (77% σε κάθε ομάδα) βρέθηκε θετική στον έλεγχο για αντισώματα έναντι του AChR (AChR-Ab) και το 23% των ασθενών βρέθηκε αρνητικό στον έλεγχο για AChR-Ab.

Κατά τη διάρκεια της μελέτης, πάνω από το 80% των ασθενών σε κάθε ομάδα έλαβαν αναστολείς AChE, πάνω από το 70% σε κάθε ομάδα θεραπείας έλαβαν στεροειδή φάρμακα και περίπου το 60% σε κάθε ομάδα θεραπείας έλαβαν NSIST, σε σταθερές δόσεις. Κατά την είσοδο στη μελέτη, περίπου το 30% των ασθενών σε κάθε ομάδα θεραπείας δεν είχαν προηγούμενη έκθεση σε NSIST.

Η διάμεση συνολική βαθμολογία MG-ADL ήταν 9,0 και στις δύο ομάδες θεραπείας και η διάμεση συνολική βαθμολογία στην κλίμακα Ποσοτικοποιημένη βαρεία μυασθένεια (QMG) ήταν 17 και 16 στην ομάδα εφγαρτιγιμόδης άλφα και στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα 10 mg/kg χορηγούμενη μια φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες και έλαβαν το πολύ 3 κύκλους θεραπείας.

Η αποτελεσματικότητα της εφγαρτιγιμόδης άλφα μετρήθηκε με τη χρήση της κλίμακας «Βαρεία μυασθένεια-Δραστηριότητες της καθημερινής διαβίωσης» (MG-ADL) η οποία αξιολογεί τον αντίκτυπο της gMG στις καθημερινές λειτουργίες. Η συνολική βαθμολογία κυμαίνεται από 0 έως 24, με τις υψηλότερες βαθμολογίες να υποδεικνύουν μεγαλύτερη δυσλειτουργία. Σε αυτή τη μελέτη, ανταποκριθείς σύμφωνα με τη βαθμολογία MG-ADL ήταν ένας ασθενής με μείωση ≥ 2 μονάδων στη συνολική βαθμολογία MG-ADL σε σύγκριση με την έναρξη του κύκλου θεραπείας, για τουλάχιστον 4 διαδοχικές εβδομάδες, με την πρώτη μείωση να εμφανίζεται το αργότερο 1 εβδομάδα μετά την τελευταία έγχυση του κύκλου.

Η αποτελεσματικότητα της εφγαρτιγιμόδης άλφα μετρήθηκε επίσης με τη χρήση της συνολικής βαθμολογίας QMG, η οποία είναι ένα σύστημα διαβάθμισης που αξιολογεί τη μυϊκή αδυναμία με συνολική δυνατή βαθμολογία από 0 έως 39, όπου οι υψηλότερες βαθμολογίες υποδεικνύουν βαρύτερη δυσλειτουργία. Σε αυτή τη μελέτη, ανταποκριθείς σύμφωνα με τη βαθμολογία QMG ήταν ένας ασθενής που παρουσίασε μείωση ≥ 3 μονάδων στη συνολική βαθμολογία QMG σε σύγκριση με την έναρξη του κύκλου θεραπείας, για τουλάχιστον 4 διαδοχικές εβδομάδες, με την πρώτη μείωση να εμφανίζεται το αργότερο 1 εβδομάδα μετά την τελευταία έγχυση του κύκλου. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η σύγκριση του ποσοστού των ανταποκριθέντων σύμφωνα με τη βαθμολογία MG-ADL κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου θεραπείας (Κ1) μεταξύ των ομάδων θεραπείας στον οροθετικό πληθυσμό στο AChR-Ab.

Ένα βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η σύγκριση του ποσοστού των ανταποκριθέντων σύμφωνα με τη βαθμολογία QMG κατά τη διάρκεια του Κ1 μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας στους οροθετικούς ασθενείς στο AChR-Ab.

Πίνακας 2. Ανταποκριθέντες σύμφωνα με τη βαθμολογία MG-ADL και QMG κατά τη διάρκεια του κύκλου 1 στον οροθετικό πληθυσμό στο AChR-Ab (σύνολο ανάλυσης

AChR-Ab = αντίσωμα έναντι του υποδοχέα ακετυλοχολίνης MG-ADL = Βαρεία μυασθένεια-Δραστηριότητες της καθημερινής διαβίωσης QMG = Ποσοτικοποιημένη βαρεία μυασθένεια mITT = τροποποιημένη ομάδα πρόθεσης για θεραπεία n = αριθμός ασθενών για τους οποίους αναφέρθηκε η παρατήρηση N = αριθμός ασθενών στο σύνολο ανάλυσης CI = διάστημα εμπιστοσύνης· Λογιστική παλινδρόμηση διαστρωματωμένη ως προς την κατάσταση AChR-Ab (εάν εφαρμόζεται), Ιάπωνες/Μη Ιάπωνες και καθιερωμένη φροντίδα, με βαθμολογία κατά την έναρξη MG-ADL ως συμμεταβλητή/QMG ως συμμεταβλητές Αμφίπλευρη ακριβής τιμή p

Οι αναλύσεις δείχνουν ότι, κατά τη διάρκεια του δεύτερου κύκλου θεραπείας, τα ποσοστά των ανταποκριθέντων σύμφωνα με τη βαθμολογία MG-ADL ήταν παρόμοια με εκείνα κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου θεραπείας (βλ. Πίνακα 3).

Πίνακας 3. Ανταποκριθέντες σύμφωνα με τη βαθμολογία MG-ADL και QMG κατά τη διάρκεια του κύκλου 2 στον οροθετικό πληθυσμό στο AChR-Ab (σύνολο ανάλυσης

AChR-Ab = αντίσωμα έναντι του υποδοχέα ακετυλοχολίνης MG-ADL = Βαρεία μυασθένεια-Δραστηριότητες της καθημερινής διαβίωσης QMG = Ποσοτικοποιημένη βαρεία μυασθένεια mITT = τροποποιημένη ομάδα πρόθεσης για θεραπεία n = αριθμός ασθενών για τους οποίους αναφέρθηκε η παρατήρηση N = αριθμός ασθενών στο σύνολο ανάλυσης.

Τα διερευνητικά δεδομένα δείχνουν ότι η έναρξη της ανταπόκρισης παρατηρήθηκε εντός 2 εβδομάδων από την αρχική έγχυση σε 37/44 (84%) ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια θεραπεία με εφγαρτιγιμόδη άλφα στους οροθετικούς στο AChR-Ab ανταποκριθέντες σύμφωνα με τη βαθμολογία MG-ADL.

Στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (ARGX-113-1704), ο συντομότερος δυνατός χρόνος για την έναρξη ενός επακόλουθου κύκλου θεραπείας ήταν 8 εβδομάδες μετά την αρχική έγχυση του πρώτου κύκλου θεραπείας. Στον συνολικό πληθυσμό, ο μέσος χρόνος μέχρι τον δεύτερο κύκλο θεραπείας στην ομάδα ενδοφλέβιας εφγαρτιγιμόδης άλφα ήταν 13 εβδομάδες (SD 5,5 εβδομάδες) και ο διάμεσος χρόνος ήταν 10 εβδομάδες (8-26 εβδομάδες) από την αρχική έγχυση του πρώτου κύκλου θεραπείας. Στην ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης (ARGX-113-1705), ο συντομότερος δυνατός χρόνος έναρξης των επακόλουθων κύκλων θεραπείας ήταν 7 εβδομάδες.

Στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, η διάρκεια της κλινικής βελτίωσης ήταν 5 εβδομάδες σε 5/44 (11%) ασθενείς, 6-7 εβδομάδες σε 14/44 (32%) ασθενείς, 8-11 εβδομάδες σε 10/44 (23%) ασθενείς και 12 εβδομάδες ή περισσότερο σε 15/44 (34%) ασθενείς.

Υποδόριο σκεύασμα

Μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτή και παράλληλων ομάδων μελέτη (ARGX-113-2001) διάρκειας 10 εβδομάδων, πραγματοποιήθηκε σε ενήλικους ασθενείς με gMG για την αξιολόγηση της μη κατωτερότητας της φαρμακοδυναμικής επίδρασης της υποδόριας εφγαρτιγιμόδης άλφα έναντι της ενδοφλέβιας εφγαρτιγιμόδης άλφα. Τα κύρια κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού ήταν τα ίδια με εκείνα της μελέτης ARGX-113-1704.

Συνολικά 110 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν έναν κύκλο χορηγήσεων μια φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες, είτε με υποδόρια εφγαρτιγιμόδη άλφα 1.000 mg (n = 55) είτε με ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα 10 mg/kg (n = 55). Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν θετικοί για αντισώματα έναντι του AChR (AChR-Ab): 45 ασθενείς (82%) στην ομάδα της υποδόριας εφγαρτιγιμόδης άλφα και 46 ασθενείς (84%) στην ομάδα της ενδοφλέβιας εφγαρτιγιμόδης άλφα. Όλοι οι ασθενείς βρίσκονταν σε σταθερές δόσεις θεραπείας MG πριν από τη διαλογή, η οποία περιλάμβανε αναστολείς AChE, στεροειδή ή NSISTs, είτε συνδυαστικά είτε μόνα τους.

Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Κατά τη διάρκεια της μελέτης, πάνω από το 80% των ασθενών κάθε ομάδας έλαβε αναστολείς AChE, πάνω από το 60% των ασθενών κάθε ομάδας έλαβε στεροειδή και περίπου το 40% κάθε ομάδας θεραπείας έλαβε NSISTs σε σταθερές δόσεις. Κατά την είσοδο στη μελέτη, περίπου το 56% των ασθενών σε κάθε ομάδα θεραπείας δεν είχε καμία προηγούμενη έκθεση σε NSISTs.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η σύγκριση της ποσοστιαίας μείωσης στα επίπεδα της ολικής IgG από την έναρξη έως την 29η ημέρα μεταξύ των ομάδων θεραπείας στο συνολικό πληθυσμό. Τα αποτελέσματα στον οροθετικό πληθυσμό για το AChR-Ab καταδεικνύουν τη μη κατωτερότητα της υποδόριας εφγαρτιγιμόδης άλφα σε σύγκριση με την ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα (βλ. Πίνακα 4).

Πίνακας 4. Ανάλυση ANCOVA της ποσοστιαίας μεταβολής από την έναρξη των επιπέδων της ολικής IgG την 29η ημέρα σε οροθετικό πληθυσμό για το AChR-Ab (ομάδα

AChR-Ab = αντίσωμα υποδοχέα ακετυλοχολίνης, ANCOVA = ανάλυση συμμεταβλητής, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, SC = υποδόρια, IV = ενδοφλέβια, LS = ελάχιστα τετράγωνα, mITT = ανάλυση τροποποιημένης ομάδας πρόθεσης για θεραπεία N = αριθμός ασθενών ανά ομάδα που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση ANCOVA

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν συγκρίσεις του ποσοστού των ανταποκριθέντων MG-ADL και QMG, όπως ορίζεται στη μελέτη ARGX-113-1704, μεταξύ αμφότερων των ομάδων θεραπείας. Τα αποτελέσματα στον οροθετικό πληθυσμό για το AChR-Ab παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5. Ανταποκριθέντες MG-ADL και QMG την 29η ημέρα σε οροθετικό πληθυσμό για το

AChR-Ab = αντίσωμα υποδοχέα ακετυλοχολίνης, MG-ADL = Βαρεία μυασθένεια – Δραστηριότητες της καθημερινής διαβίωσης, QMG = Ποσοτική βαρεία μυασθένεια, ΥΔ = υποδόρια, ΕΦ = ενδοφλέβια, mITT = τροποποιημένη ομάδα πρόθεσης για θεραπεία, n = αριθμός ασθενών για τον οποίο αναφέρθηκε η παρατήρηση, N = αριθμός ασθενών στην ομάδα ανάλυσης, CI = διάστημα εμπιστοσύνης.

Διερευνητικά δεδομένα δείχνουν ότι η έναρξη της απόκρισης παρατηρήθηκε εντός 2 εβδομάδων από την αρχική χορήγηση σε 28/32 (88%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υποδόρια εφγαρτιγιμόδη άλφα και σε 27/33 (82%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα στους ανταποκριθέντες οροθετικούς MG-ADL στο AChR-Ab.

Χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική πολυνευροπάθεια

Η αποτελεσματικότητα της υποδόριας εφγαρτιγιμόδης άλφα για τη θεραπεία ενηλίκων με CIDP μελετήθηκε σε μια προοπτική, πολυκεντρική μελέτη ARGX-113-1802 που πραγματοποιήθηκε σε 2 στάδια θεραπείας: ένα Στάδιο Α ανοικτής επισήμανσης και ένα Στάδιο Β τυχαιοποιημένης απόσυρσης, διπλά τυφλό, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο.

Οι ασθενείς υποβάλλονταν ή όχι σε θεραπεία για CIDP στη διάρκεια των 6 μηνών πριν από την ένταξη στη μελέτη. Αυτοί που ελάμβαναν προηγούμενη θεραπεία για CIDP καθώς και αυτοί που δεν ελάμβαναν θεραπεία για CIDP χωρίς τεκμηριωμένη απόδειξη πρόσφατης επιδείνωσης της CIDP, εισήλθαν σε μια περίοδο έναρξης χωρίς θεραπεία και οι ασθενείς που παρουσίαζαν αποδείξεις κλινικά σημαντικής επιδείνωσης εισήλθαν στο Στάδιο Α της μελέτης. Αυτοί που δεν ελάμβαναν θεραπεία για CIDP οι οποίοι είχαν πρόσφατη τεκμηριωμένη απόδειξη επιδείνωσης της CIDP, παρέκαμψαν την περίοδο έναρξης και εισήλθαν απευθείας στο Στάδιο Α.

Συνολικά 322 ασθενείς ενεγράφησαν στο Στάδιο Α. Οι ασθενείς έλαβαν έως και 12 ενέσεις υποδόριας εφγαρτιγιμόδης άλφα 1.000 mg μία φορά την εβδομάδα μέχρι να παρουσιαστεί απόδειξη κλινικής βελτίωσης (ECI) σε 2 διαδοχικές επισκέψεις της μελέτης. Στη συνέχεια, οι ασθενείς με επιβεβαιωμένη ECI εισήχθησαν στο Στάδιο Β της μελέτης και τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν εβδομαδιαίες χορηγήσεις είτε υποδόριας εφγαρτιγιμόδης άλφα (111 ασθενείς) είτε εικονικού φαρμάκου (110 ασθενείς). Η ECI ορίστηκε ως κλινική βελτίωση του προσαρμοσμένου αιτίου και θεραπείας της φλεγμονώδους νευροπάθειας (aINCAT) ή βελτίωση στην κατά Rasch φλεγμονώδη κλίμακα συνολικής αναπηρίας (I- RODS) / δύναμη λαβής σε ασθενείς που επιδεινώθηκαν ως προς αυτές τις κλίμακες μόνο πριν από το Στάδιο Α.

Στο Στάδιο Α, οι ασθενείς είχαν διάμεση ηλικία τα 54 έτη (εύρος: 20 έως 82 έτη), διάμεσο χρόνο από τη διάγνωση της CIDP 2,8 έτη και διάμεση βαθμολογία INCAT 4,0. Το εξήντα πέντε τοις εκατό ήταν άρρενες και το 66% ήταν Λευκοί. Στο Στάδιο Β, οι ασθενείς είχαν διάμεση ηλικία τα 55 έτη (εύρος: 20 έως 82 έτη), διάμεσο χρόνο από τη διάγνωση της CIDP 2,2 έτη και διάμεση βαθμολογία INCAT 3,0. Εξήντα τέσσερα τοις εκατό ήταν άρρενες και 65% ήταν Λευκοί. Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη του Σταδίου B ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Στο Στάδιο Α το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ανταποκριθέντων οι οποίοι ορίστηκαν ως ασθενείς που πέτυχαν επιβεβαιωμένη ECI. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο επιτεύχθηκε στο 66,5% των ασθενών· περαιτέρω λεπτομέρειες παρατίθενται στον Πίνακα 6.

Ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο στο Στάδιο Α ήταν ο χρόνος της πρώτης επιβεβαιωμένης ECI. Η Εβδομάδα 4 ήταν το πρώτο χρονικό σημείο στο οποίο μπορούσαν να καλυφθούν τα κριτήρια της ECI. Σε αυτό το χρονικό σημείο έως και το 40% των ασθενών πέτυχε ECI. Με βάση μια πρόσθετη προκαθορισμένη ανάλυση, 25% των ασθενών παρουσίασε κλινικά σημαντική βελτίωση μετά από 9 ημέρες σε τουλάχιστον μία από τις 3 παραμέτρους (aINCAT, I-RODS ή δύναμη λαβής).

Η πλειοψηφία των ασθενών πέτυχε επιβεβαιωμένη ECI σε όλες τις προηγούμενες ομάδες φαρμάκων CIDP.

Πίνακας 6. Στοιχεία κλινικής βελτίωσης σε ασθενείς με CIDP στο Στάδιο Α της

n = αριθμός ασθενών για τους οποίους αναφέρθηκε παρατήρηση, N = αριθμός ασθενών στην ομάδα της ανάλυσης

Στο Στάδιο Β, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ορίστηκε ως ο χρόνος μέχρι την εμφάνιση της πρώτης απόδειξης επιδείνωσης (αύξηση κατά 1 σημείο στην κλίμακα aINCAT σε σύγκριση με την έναρξη του Σταδίου Β, η οποία επιβεβαιώθηκε στην επόμενη επίσκεψη μετά την πρώτη αύξηση κατά 1 σημείο στην κλίμακα aINCAT ή αύξηση κατά ≥ 2 σημεία στην κλίμακα aINCAT σε σύγκριση με την έναρξη του Σταδίου Β). Ασθενείς που έλαβαν υποδόρια εφγαρτιγιμόδη άλφα παρέμειναν χωρίς υποτροπή (δηλ. χωρίς κλινική επιδείνωση) για σημαντικά μεγαλύτερο διάστημα συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, όπως αποδεικνύεται από μια αναλογία κινδύνου 0,394 [95% CI (0,253, 0,614)]. 31/111 (27,9%) των ασθενών που έλαβαν υποδόρια εφγαρτιγιμόδη άλφα κατά το Στάδιο Β της μελέτης παρουσίασαν υποτροπή έναντι 59/110 (53,6%) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 7 και στην Εικόνα 2.

Πίνακας 7. Πρώτο στοιχείο κλινικής επιδείνωσης σε ασθενείς με CIDP στο Στάδιο Β της

NC = δεν υπολογίστηκε, N = αριθμός ασθενών στην ομάδα της ανάλυσης, aINCAT = προσαρμοσμένο αίτιο και θεραπεία της φλεγμονώδους νευροπάθειας

Εικόνα 2. Χρόνος έως την πρώτη επιδείνωση στην κλίμακα aINCAT (καμπύλη Kaplan-Meier) σε ασθενείς με CIDP στο Στάδιo Β της μελέτης ARGX-113-1802

EFG SC Εικονικό φάρμακο

TACNI 1,00 EFG SC έναντι εικονικού φαρμάκου HR 0,39 (95% Cl 0,25 – 0,61), p = < 0,0001

ηνέμσομρασορπ 0,75

άτακ 0,50 ςησωνίεδιπε 0,25 ημ ατητόναθιΠ 0,00

Χρόνος (εβδομάδες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

EFG SC

Εικονικό φάρμακο

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Vyvgart σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της βαρείας μυασθένειας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Vyvgart σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην CIDP (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Με βάση τα δεδομένα ανάλυσης πληθυσμού ΦΚ, η εκτιμώμενη βιοδιαθεσιμότητα με την υποδόρια εφγαρτιγιμόδη άλφα 1.000 mg είναι 77%.

Η μέση Ctrough μετά από 4 χορηγήσεις μια φορά την εβδομάδα με υποδόρια εφγαρτιγιμόδη άλφα 1.000 mg και ενδοφλέβια εφγαρτιγιμόδη άλφα 10 mg/kg ήταν 22,0 μg/ml (37% CV) και 14,9 μg/ml (43% CV) αντιστοίχως. Το AUC0-168h της εφγαρτιγιμόδης άλφα μετά τη χορήγηση ενός κύκλου θεραπείας με 1.000 mg υποδόρια και 10 mg/kg ενδοφλέβια, ήταν συγκρίσιμα.

Σε ασθενείς που λάμβαναν συνεχή υποδόρια χορήγηση εφγαρτιγιμόδης άλφα 1.000 mg μία φορά την εβδομάδα, η μέση Ctrough κυμαινόταν από 14,9 έως 20,1 µg/ml.

Κατανομή

Με βάση την ανάλυση των δεδομένων ΦΚ πληθυσμού σε υγιή άτομα και ασθενείς, ο όγκος κατανομής είναι 18 l.

Βιομετασχηματισμός

Η εφγαρτιγιμόδη άλφα αναμένεται να αποικοδομείται από πρωτεολυτικά ένζυμα σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα.

Αποβολή

Η τερματική ημιζωή είναι 80 έως 120 ώρες (3 έως 5 ημέρες). Με βάση την ανάλυση των δεδομένων ΦΚ πληθυσμού, η κάθαρση είναι 0,128 l/h. Το μοριακό βάρος της εφγαρτιγιμόδης άλφα είναι περίπου 54 kDa, το οποίο βρίσκεται στο όριο των μορίων που φιλτράρονται μέσω των νεφρών.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Το φαρμακοκινητικό προφίλ της εφγαρτιγιμόδης άλφα είναι γραμμικό, ανεξάρτητο από τη δόση ή τον χρόνο, με ελάχιστη συσσώρευση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία, φύλο, φυλή και σωματικό βάρος

Η φαρμακοκινητική της εφγαρτιγιμόδης άλφα δεν επηρεάστηκε από την ηλικία (19-84 ετών), το φύλο, τη φυλή και το σωματικό βάρος.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί αποκλειστικές φαρμακοκινητικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Η επίδραση του δείκτη νεφρικής λειτουργίας, εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης [eGFR], ως συμμεταβλητής σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξε μια αύξηση της έκθεσης (11% έως 21%) σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2). Δεν συνιστάται ειδική προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία.

Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα σχετικά με την επίδραση της μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) και της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της εφγαρτιγιμόδης άλφα.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχει πραγματοποιηθεί αποκλειστική φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Η επίδραση των δεικτών ηπατικής λειτουργίας ως συμμεταβλητών σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν έδειξε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της εφγαρτιγιμόδης άλφα.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας και τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και κουνέλια, η ενδοφλέβια χορήγηση της εφγαρτιγιμόδης άλφα δεν οδήγησε σε ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα και την κυοφορία, ούτε παρατηρήθηκαν τερατογόνες επιδράσεις έως τα δοσολογικά επίπεδα που αντιστοιχούν στο 11-πλάσιο (αρουραίοι) και στο 56-πλάσιο (κουνέλια) της ανθρώπινης έκθεσης των 10 mg/kg με βάση το AUC.

Καρκινογένεση και γονοτοξικότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την αξιολόγηση του καρκινογόνου και γονοτοξικού δυναμικού της εφγαρτιγιμόδης άλφα.

Η υαλουρονιδάση απαντάται στους περισσότερους ιστούς του ανθρώπινου σώματος. Τα μη κλινικά δεδομένα για την ανθρώπινη ανασυνδυασμένη υαλουρονιδάση δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένων τελικών σημείων φαρμακολογικής ασφάλειας. Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικολογίας με rHuPH20 αποκάλυψαν εμβρυική τοξικότητα σε ποντικούς σε υψηλή συστημική έκθεση, αλλά δεν έδειξαν τερατογόνο δυναμικότητα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Ανθρώπινη ανασυνδυασμένη υαλουρονιδάση (rHuPH20) L-αργινίνη υδροχλωρική L-ιστιδίνη Μονοϋδρική υδροχλωρική L-ιστιδίνη L-μεθειονίνη Πολυσορβικό 80 (Ε433) Χλωριούχο νάτριο Σακχαρόζη Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

Vyvgart 1.000 mg ενέσιμο διάλυμα 18 μήνες

Εάν απαιτείται, τα μη ανοιγμένα φιαλίδια μπορούν να φυλάσσονται σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (έως τους 30 °C) για έως 3 ημέρες. Μετά την αποθήκευση σε θερμοκρασία περιβάλλοντος, τα μη ανοιγμένα φιαλίδια πρέπει να επιστρέφονται στο ψυγείο. Εάν φυλάσσονται εκτός και μετά επιστρέφονται γтια ψύξη, ο συνολικός συνδυαστικός χρόνος εκτός ψυγείου δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 3 ημέρες.

Από μικροβιακή άποψη, εκτός εάν η μέθοδος παρασκευής της σύριγγας αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής επιμόλυνσης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και συνθήκες διατήρησης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

Vyvgart 1.000 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 2 έτη

Οι ασθενείς μπορούν να φυλάσσουν τη μη ανοιγμένη προγεμισμένη σύριγγα σε θερμοκρασία δωματίου στην αρχική συσκευασία σε θερμοκρασία έως 30 °C για ένα μόνο διάστημα μέχρι 1 μήνα μετά από την απομάκρυνση από το ψυγείο ή μέχρι την ημερομηνία λήξης, ανάλογα με ποιο θα συμβεί πρώτο.

Από μικροβιακή άποψη, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και συνθήκες διατήρησης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C - 8 °C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Vyvgart 1.000 mg ενέσιμο διάλυμα Διάλυμα 5,6 ml σε γυάλινο φιαλίδιο των 6 ml τύπου Ι με ελαστικό πώμα εισχώρησης, σφράγιση αλουμινίου και αποσπώμενο πώμα πολυπροπυλενίου.

Συσκευασία του 1 φιαλιδίου.

Vyvgart 1.000 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα Διάλυμα 5 mL σε προγεμισμένη σύριγγα μίας χρήσεως (γυαλί τύπου I) με ελαστικό πώμα εισχώρησης και ελαστικό πώμα άκρου.

Μέγεθος συσκευασίας: 1 προγεμισμένη σύριγγα. 4 προγεμισμένες σύριγγες.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το Vyvgart έρχεται ως διάλυμα έτοιμο προς χρήση σε φιαλίδιο μίας χρήσης ή προγεμισμένη σύριγγα. Το φαρμακευτικό προϊόν δεν χρειάζεται να αραιωθεί.

Επιθεωρήστε οπτικά ότι το περιεχόμενο του φιαλιδίου/προγεμισμένης σύριγγας έχει ένα κιτρινωπό, διαυγές έως οπαλίζον διάλυμα/χρώμα και απαλλαγμένο από σωματιδιακή ύλη. Εάν παρατηρηθούν ορατά σωματίδια, το φιαλίδιο/προγεμισμένη σύριγγα δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί.

Vyvgart 1.000 mg ενέσιμο διάλυμα Μετά την απομάκρυνση του φιαλιδίου από το ψυγείο, περιμένετε τουλάχιστον 15 λεπτά πριν την ένεση ώστε να επιτρέψετε στο διάλυμα να φθάσει σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (βλ. παράγραφο 6.3).

Vyvgart 1.000 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα Μετά την απομάκρυνση της προγεμισμένης σύριγγας από το ψυγείο, περιμένετε τουλάχιστον 30 λεπτά πριν την ένεση ώστε να επιτρέψετε στο διάλυμα να φθάσει σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (βλ. παράγραφο 4.2). Μετά την προετοιμασία για ένεση, θα πρέπει να χορηγηθεί αμέσως.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

argenx BV Industriepark-Zwijnaarde 7 9052 Gent Βέλγιο

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/22/1674/002 EU/1/22/1674/003 EU/1/22/1674/004

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 10 Αυγούστου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.