Wegovy

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Wegovy 0,25 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Wegovy 0,5 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Wegovy 1 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Wegovy 1,7 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Wegovy 2,4 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Wegovy 7,2 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Wegovy 0,25 mg FlexTouch ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Wegovy 0,5 mg FlexTouch ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Wegovy 1 mg FlexTouch ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Wegovy 1,7 mg FlexTouch ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Wegovy 2,4 mg FlexTouch ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Wegovy 0,25 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα Wegovy 0,5 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα Wegovy 1 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα Wegovy 1,7 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα Wegovy 2,4 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, εφάπαξ δόση

Wegovy 0,25 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας εφάπαξ δόσης περιέχει 0,25 mg σεμαγλουτίδης* σε 0,5 ml διαλύματος. Ένα ml διαλύματος περιέχει 0,5 mg σεμαγλουτίδης*.

Wegovy 0,5 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας εφάπαξ δόσης περιέχει 0,5 mg σεμαγλουτίδης* σε 0,5 ml διαλύματος. Ένα ml διαλύματος περιέχει 1 mg σεμαγλουτίδης*.

Wegovy 1 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας εφάπαξ δόσης περιέχει 1 mg σεμαγλουτίδης* σε 0,5 ml διαλύματος. Ένα ml διαλύματος περιέχει 2 mg σεμαγλουτίδης*.

Wegovy 1,7 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας εφάπαξ δόσης περιέχει 1,7 mg σεμαγλουτίδης* σε 0,75 ml διαλύματος. Ένα ml διαλύματος περιέχει 2,27 mg σεμαγλουτίδης*.

Wegovy 2,4 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας εφάπαξ δόσης περιέχει 2,4 mg σεμαγλουτίδης* σε 0,75 ml διαλύματος. Ένα ml διαλύματος περιέχει 3,2 mg σεμαγλουτίδης*.

Wegovy 7,2 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας εφάπαξ δόσης περιέχει 7,2 mg σεμαγλουτίδης* σε 0,75 ml διαλύματος. Ένα ml διαλύματος περιέχει 9,6 mg σεμαγλουτίδης*.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, FlexTouch

Wegovy 0,25 mg FlexTouch ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 1 mg σεμαγλουτίδης* σε 1,5 ml διαλύματος. Ένα ml διαλύματος περιέχει 0,68 mg σεμαγλουτίδης*. Μία προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 4 δόσεις των 0,25 mg.

Wegovy 0,5 mg FlexTouch ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

1,5 ml: Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 2 mg σεμαγλουτίδης* σε 1,5 ml διαλύματος. Ένα ml διαλύματος περιέχει 1,34 mg σεμαγλουτίδης*. Μία προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 4 δόσεις των 0,5 mg.

3 ml: Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 2 mg σεμαγλουτίδης* σε 3 ml διαλύματος. Ένα ml διαλύματος περιέχει 0,68 mg σεμαγλουτίδης*. Μία προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 4 δόσεις των 0,5 mg.

Wegovy 1 mg FlexTouch ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 4 mg σεμαγλουτίδης* σε 3 ml διαλύματος. Ένα ml διαλύματος περιέχει 1,34 mg σεμαγλουτίδης*. Μία προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 4 δόσεις του 1 mg.

Wegovy 1,7 mg FlexTouch mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 6,8 mg σεμαγλουτίδης* σε 3 ml διαλύματος. Ένα ml διαλύματος περιέχει 2,27 mg σεμαγλουτίδης*. Μία προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 4 δόσεις του 1,7 mg.

Wegovy 2,4 mg FlexTouch ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας

Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 9,6 mg σεμαγλουτίδης* σε 3 ml διαλύματος. Ένα ml διαλύματος περιέχει 3,2 mg σεμαγλουτίδης*. Μία προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 4 δόσεις των 2,4 mg.

Προγεμισμένη σύριγγα

Wegovy 0,25 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 0,25 mg σεμαγλουτίδης* σε 0,5 ml διαλύματος. Ένα ml διαλύματος περιέχει 0,5 mg σεμαγλουτίδης*.

Wegovy 0,5 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 0,5 mg σεμαγλουτίδης* σε 0,5 ml διαλύματος. Ένα ml διαλύματος περιέχει 1 mg σεμαγλουτίδης*.

Wegovy 1 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 1 mg σεμαγλουτίδης* σε 0,5 ml διαλύματος. Ένα ml διαλύματος περιέχει 2 mg σεμαγλουτίδης*.

Wegovy 1,7 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 1,7 mg σεμαγλουτίδης* σε 0,75 ml διαλύματος. Ένα ml διαλύματος περιέχει 2,27 mg σεμαγλουτίδης*.

Wegovy 2,4 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 2,4 mg σεμαγλουτίδης* σε 0,75 ml διαλύματος. Ένα ml διαλύματος περιέχει 3,2 mg σεμαγλουτίδης*.

*ανάλογο της ανθρώπινης ορμόνης «γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο-1 (GLP–1)» που παρασκευάζεται με χρήση της τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα Saccharomyces cerevisiae.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα (ένεση) Διαυγές και άχρωμο ή σχεδόν άχρωμο ισοτονικό διάλυμα, pH=7,4.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Eνήλικες

Το Wegovy ενδείκνυται για χρήση ως συμπληρωματική αγωγή σε μια δίαιτα χαμηλών θερμίδων και σε αυξημένη σωματική δραστηριότητα με σκοπό τη διαχείριση του βάρους, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας βάρους και της διατήρησης του βάρους, σε ενήλικες με αρχικό Δείκτη Μάζας Σώματος (BMI)

• ≥ 30 kg/m2 (παχυσαρκία) ή
• ≥ 27 kg/m2 έως < 30 kg/m2 (υπερβαρότητα) παρουσία τουλάχιστον μίας συννοσηρότητας σχετιζόμενης με το βάρος, όπως π.χ. δυσγλυκαιμία (προδιαβήτης ή σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2), υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, αποφρακτική άπνοια ύπνου ή καρδιαγγειακή νόσος.

Για αποτελέσματα δοκιμών αναφορικά με τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου, τη σχετιζόμενη με παχυσαρκία καρδιακή ανεπάρκεια και τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν, βλ. παράγραφο 5.1.

Έφηβοι (ηλικίας ≥ 12 ετών)

Το Wegovy ενδείκνυται για χρήση ως συμπληρωματική αγωγή σε μια δίαιτα χαμηλών θερμίδων και σε αυξημένη σωματική δραστηριότητα με σκοπό τη διαχείριση του βάρους σε εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω με

• παχυσαρκία* και
• σωματικό βάρος άνω των 60 kg.

H θεραπεία με Wegovy πρέπει να διακόπτεται και να επαναξιολογείται εάν το BMI των εφήβων ασθενών δεν έχει μειωθεί τουλάχιστον κατά 5% μετά από 12 εβδομάδες σε δόση 2,4 mg ή στη μέγιστη ανεκτή δόση.

*Παχυσαρκία (BMI ≥95ο εκατοστημόριο) όπως ορίζεται στα διαγράμματα αύξησης BMI ανάλογα με το φύλο και την ηλικία (CDC.gov) (βλ. Πίνακα 1).

Πίνακας 1 Όριο ΒΜΙ για την παχυσαρκία (≥ 95ο εκατοστημόριο) ανά φύλο και ηλικία για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και μεγαλύτερους (κριτήρια CDC)

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Ενήλικες

Η δόση συντήρησης της σεμαγλουτίδης 2,4 mg άπαξ εβδομαδιαίως επιτυγχάνεται ξεκινώντας με δόση 0,25 mg. Προκειμένου να μειωθεί η πιθανότητα εμφάνισης γαστρεντερικών συμπτωμάτων, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται κλιμακωτά σε διάστημα 16 εβδομάδων έως τη δόση συντήρησης 2,4 mg άπαξ εβδομαδιαίως (βλ. Πίνακα 2).

Eάν χρειάζεται, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 7,2 mg μία φορά εβδομαδιαίως μετά από τουλάχιστον 4 εβδομάδες στη δόση των 2,4 mg σε ενήλικες με BMI ≥ 30 kg/m2 κατά την έναρξη της θεραπείας. Εάν δεν παρατηρηθεί περαιτέρω κλινική βελτίωση στο σωματικό βάρος με τη δόση των 7,2 mg, η δόση πρέπει να μειωθεί στα 2,4 mg μία φορά εβδομαδιαίως. Σε περίπτωση σημαντικών γαστρεντερικών συμπτωμάτων, θα μπορούσε να εξεταστεί το ενδεχόμενο καθυστέρησης της κλιμάκωσης της δόσης ή μείωσης στην προηγούμενη δόση μέχρι να βελτιωθούν τα συμπτώματα.

όσης

Μετάταξη από χορηγούμενη από του στόματος σε υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη

Η επίδραση της μετάταξης μεταξύ από του στόματος και υποδορίως χορηγούμενης σεμαγλουτίδης δεν μπορεί εύκολα να προβλεφθεί, καθώς η από του στόματος σεμαγλουτίδη εμφανίζει υψηλότερη φαρμακοκινητική μεταβλητότητα στην απορρόφηση σε σύγκριση με την υποδόρια σεμαγλουτίδη.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος σεμαγλουτίδη 25 mg μία φορά ημερησίως μπορούν να μεταβούν σε υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 2,4 mg μία φορά εβδομαδιαίως. Οι ασθενείς μπορούν να ξεκινήσουν θεραπεία με υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη την επόμενη ημέρα από την τελευταία τους δόση από του στόματος σεμαγλουτίδης (δισκίο Wegovy).

Έφηβοι

Για εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω, πρέπει να εφαρμόζεται το ίδιο σχήμα για την κλιμάκωση της δόσης όπως για τους ενήλικες (βλ. Πίνακα 2). Η δόση πρέπει να αυξάνεται έως τα 2,4 mg (δόση συντήρησης) ή μέχρι να επιτευχθεί η μέγιστη ανεκτή δόση. Δε συνιστώνται εβδομαδιαίες δόσεις μεγαλύτερες των 2,4 mg.

Ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Ο κίνδυνος εμφάνισης υπογλυκαιμίας μπορεί να μειωθεί με μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης κατά την έναρξη της θεραπείας με σεμαγλουτίδη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Παράλειψη δόσης

Εάν παραλειφθεί μια δόση, αυτή θα πρέπει να χορηγείται το συντομότερο δυνατό και εντός 5 ημερών από την παράλειψη της δόσης. Εάν έχουν παρέλθει περισσότερες από 5 ημέρες, η δόση πρέπει να παραλείπεται οριστικά και η επόμενη δόση να χορηγείται κατά την προγραμματισμένη ημερομηνία. Σε κάθε περίπτωση, οι ασθενείς μπορούν έπειτα να συνεχίσουν το σύνηθες πρόγραμμα της άπαξ εβδομαδιαίως χορήγησης. Εάν παραλειφθούν περισσότερες δόσεις, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης κατά την επανέναρξη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει της ηλικίας. Η θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας ≥85 ετών είναι περιορισμένη.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η εμπειρία με τη χρήση της σεμαγλουτίδης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη. Η σεμαγλουτίδη δε συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73m2) συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A) ή μέτρια (Child-Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία. Η εμπειρία με τη χρήση της σεμαγλουτίδης σε ασθενείς με σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη. Η σεμαγλουτίδη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω. Δε συνιστώνται δόσεις μεγαλύτερες των 2,4 mg. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της σεμαγλουτίδης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Τρόπος χορήγησης

Για υποδόρια χρήση.

Το ενέσιμο διάλυμαWegovy χορηγείται μία φορά εβδομαδιαίως οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς γεύματα.

Χορηγείται υποδορίως με ένεση στην κοιλιά, τον μηρό ή το άνω μέρος του βραχίονα. Η θέση της ένεσης μπορεί να αλλάξει. Δεν πρέπει να χορηγείται ενδοφλέβια ή ενδομυϊκά.

Η δόση των 7,2 mg, μπορεί να χορηγηθεί είτε ως μία ένεση των 7,2 mg είτε ως τρεις ενέσεις των 2,4 mg, αναλόγως της συσκευής. Οι τρεις ενέσεις των 2,4 mg μπορούν να χορηγηθούν στην ίδια περιοχή του σώματος, αλλά πρέπει να απέχουν τουλάχιστον 5 cm μεταξύ τους.

Η ημέρα της εβδομαδιαίας χορήγησης μπορεί να αλλάξει, εάν είναι απαραίτητο, εφόσον το διάστημα που μεσολαβεί μεταξύ των δόσεων είναι τουλάχιστον 3 ημέρες (> 72 ώρες). Μετά την επιλογή νέας ημέρας χορήγησης, θα πρέπει να συνεχιστεί το πρόγραμμα της άπαξ εβδομαδιαίως χορήγησης.

Κατά τη χορήγηση του Wegovy προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας για μία χρήση, η συσκευή τύπου πένας θα πρέπει να πιέζεται σταθερά πάνω στο δέρμα μέχρι να σταματήσει να κινείται η κίτρινη ράβδος. Η ένεση διαρκεί περίπου 5-10 δευτερόλεπτα.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να διαβάσουν προσεκτικά τις οδηγίες χρήσης που περιλαμβάνονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης πριν από τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος.

Για περισσότερες πληροφορίες πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Εισρόφηση σε συνδυασμό με γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πνευμονικής εισρόφησης σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 και υποβάλλονται σε γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή. Συνεπώς, πριν από την εκτέλεση επεμβάσεων με γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο αυξημένος κίνδυνος υπολειμματικού γαστρικού περιεχομένου λόγω καθυστερημένης γαστρικής κένωσης (βλ. παράγραφο 4.8).

Επιδράσεις στο γαστρεντερικό και αφυδάτωση

Η χρήση αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 ενδέχεται να συσχετιστεί με ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη θεραπεία ασθενών με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία, καθώς η ναυτία, ο έμετος και η διάρροια ενδέχεται να προκαλέσουν αφυδάτωση, η οποία σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που λαμβάνουν σεμαγλουτίδη θα πρέπει να ενημερώνονται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο αφυδάτωσης, ο οποίος σχετίζεται με τις ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού, και να λαμβάνουν προληπτικά μέτρα για την αποφυγή της έλλειψης υγρών.

Οξεία παγκρεατίτιδα

Έχει παρατηρηθεί οξεία παγκρεατίτιδα κατά τη χρήση αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της οξείας παγκρεατίτιδας. Εάν υπάρχει υποψία παγκρεατίτιδας, η σεμαγλουτίδη πρέπει να διακόπτεται. Εάν αυτή επιβεβαιωθεί, η θεραπεία με σεμαγλουτίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει ξανά. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας. Εφόσον δεν υπάρχουν άλλα σημεία και συμπτώματα οξείας παγκρεατίτιδας, οι αυξήσεις των παγκρεατικών ενζύμων από μόνες τους δεν αποτελούν προγνωστικό παράγοντα για οξεία παγκρεατίτιδα.

Μη αρτηριτιδική πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια (NAION)

Δεδομένα από επιδημιολογικές μελέτες υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μη αρτηριτιδικής πρόσθιας ισχαιμικής οπτικής νευροπάθειας (NAION) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σεμαγλουτίδη. Δεν έχει προσδιορισθεί το χρονικό διάστημα εντός του οποίου μπορεί να αναπτυχθεί NAION μετά την έναρξη της θεραπείας. Αιφνίδια απώλεια όρασης θα πρέπει να οδηγήσει σε οφθαλμολογική εξέταση και η θεραπεία με σεμαγλουτίδη θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση που επιβεβαιωθεί η NAION (βλ. παράγραφο 4.8).

Ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Η σεμαγλουτίδη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο ινσουλίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Η σεμαγλουτίδη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα προϊόντα που περιέχουν αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1. Δεν έχει αξιολογηθεί και θεωρείται πιθανή η ύπαρξη αυξημένου κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω υπερδοσολογίας.

Υπογλυκαιμία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Η ινσουλίνη και η σουλφονυλουρία είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία. Οι ασθενείς που λαμβάνουν σεμαγλουτίδη σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη ενδέχεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας μπορεί να ελαττωθεί με μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης, κατά την έναρξη της θεραπείας με αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1.

Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Σε ασθενείς με διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια υπό θεραπεία με σεμαγλουτίδη, έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης επιπλοκών διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (βλ. παράγραφο 4.8). Η ταχεία βελτίωση του ελέγχου της γλυκόζης έχει συσχετιστεί με προσωρινή επιδείνωση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας, όμως δεν μπορούν να αποκλειστούν άλλοι μηχανισμοί. Οι ασθενείς με διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια που χρησιμοποιούν σεμαγλουτίδη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες. Δεν υπάρχει εμπειρία με το Wegovy σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με μη ελεγχόμενη ή δυνητικά ασταθή διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Σε αυτούς τους ασθενείς, δε συνιστάται θεραπεία με Wegovy.

Ασθενείς με γαστροπάρεση

Ασθενείς με γαστροπάρεση που λαμβάνουν θεραπεία με σεμαγλουτίδη ενδέχεται να εμφανίσουν πιο σοβαρές ή πιο βαριάς μορφής ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού. Η σεμαγλουτίδη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς και η σεμαγλουτίδη δε συνιστάται εάν η γαστροπάρεση είναι βαριάς μορφής (βλ. παράγραφο 4.8).

Πληθυσμοί που δε μελετήθηκαν

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Wegovy δεν έχουν διερευνηθεί σε ασθενείς:

• υπό θεραπεία με άλλα προϊόντα για τη διαχείριση του βάρους,
• με διαβήτη τύπου 1,
• με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2),
• με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και στεατοηπατίτιδα σχετιζόμενη με μεταβολική δυσλειτουργία του ήπατος (MASH),
• με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου IV σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά NYHA (New York Heart Association).

Η χρήση σε αυτούς τους ασθενείς δε συνιστάται.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με το Wegovy σε ασθενείς:

• ηλικίας 85 ετών ή μεγαλύτερης (βλ. παράγραφο 4.2),
• με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2),
• με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου.

Να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Νάτριο

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή είναι αυτό που ονομάζουμε ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η σεμαγλουτίδη καθυστερεί τη γαστρική κένωση και θα μπορούσε δυνητικά να επηρεάσει την απορρόφηση από του στόματος συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στον ρυθμό γαστρικής κένωσης με τη σεμαγλουτίδη 2,4 mg, πιθανώς λόγω της επίδρασης στην ανεκτικότητα. Η επίδραση της σεμαγλουτίδης 7,2 mg στον ρυθμό γαστρικής κένωσης δεν έχει διερευνηθεί. Η σεμαγλουτίδη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία απαιτούν ταχεία γαστρεντερική απορρόφηση.

Παρακεταμόλη

Η σεμαγλουτίδη καθυστερεί τον ρυθμό γαστρικής κένωσης, όπως εκτιμάται βάσει της φαρμακοκινητικής της παρακεταμόλης κατά τη διάρκεια μιας δοκιμής με χρήση τυποποιημένου γεύματος. Η AUC0-60min και η Cmax της παρακεταμόλης μειώθηκαν κατά 27% και 23%, αντίστοιχα, μετά τη συγχορήγηση σεμαγλουτίδης 1 mg. Η συνολική έκθεση στην παρακεταμόλη (AUC0-5h) δεν επηρεάστηκε. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στην παρακεταμόλη με τη σεμαγλουτίδη. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της παρακεταμόλης όταν χορηγείται μαζί με σεμαγλουτίδη.

Από του στόματος αντισυλληπτικά

Η σεμαγλουτίδη δεν αναμένεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα των από του στόματος αντισυλληπτικών. Δε μετέβαλε σε κλινικά σημαντικό βαθμό τη συνολική έκθεση της αιθινυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης κατά τη συγχορήγηση ενός από του στόματος αντισυλληπτικού φαρμακευτικού προϊόντος συνδυασμού (0,03 mg αιθινυλοιστραδιόλης/0,15 mg λεβονοργεστρέλης) με σεμαγλουτίδη. Η έκθεση της αιθινυλοιστραδιόλης δεν επηρεάστηκε. Παρατηρήθηκε αύξηση κατά 20% στην έκθεση της λεβονοργεστρέλης σε σταθερή κατάσταση. Η Cmax δεν επηρεάστηκε για καμία από αυτές τις ουσίες.

Ατορβαστατίνη

Η σεμαγλουτίδη δε μετέβαλε τη συνολική έκθεση της ατορβαστατίνης μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης ατορβαστατίνης (40 mg). Η Cmax της ατορβαστατίνης μειώθηκε κατά 38%. Η μείωση αυτή δε θεωρήθηκε κλινικά σημαντική.

Διγοξίνη

Η σεμαγλουτίδη δε μετέβαλε τη συνολική έκθεση ή τη Cmax της διγοξίνης μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης διγοξίνης (0,5 mg).

Μετφορμίνη

Η σεμαγλουτίδη δε μετέβαλε τη συνολική έκθεση ή τη Cmax της μετφορμίνης μετά από τη χορήγηση 500 mg δύο φορές ημερησίως για διάστημα 3,5 ημερών.

Βαρφαρίνη και άλλα παράγωγα κουμαρίνης

Η σεμαγλουτίδη δε μετέβαλε τη συνολική έκθεση ή τη Cmax της R- και της S-βαρφαρίνης μετά από εφάπαξ δόση βαρφαρίνης (25 mg), ενώ οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της βαρφαρίνης, όπως μετρήθηκαν με βάση το διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο (INR), δεν επηρεάστηκαν σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μειωμένου INR κατά τη συγχορήγηση ακενοκουμαρόλης και σεμαγλουτίδης. Κατά την έναρξη θεραπείας με σεμαγλουτίδη σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη ή άλλα παράγωγα κουμαρίνης, συνιστάται συχνή παρακολούθηση του INR.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία συνιστάται να χρησιμοποιούν αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σεμαγλουτίδη (βλ. παράγραφο 4.5).

Κύηση

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της σεμαγλουτίδης σε έγκυο γυναίκα. Επομένως, η σεμαγλουτίδη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εάν μια ασθενής προγραμματίζει εγκυμοσύνη ή προκύψει εγκυμοσύνη, η θεραπεία με σεμαγλουτίδη θα πρέπει να διακοπεί. Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 2 μήνες πριν από μια προγραμματισμένη εγκυμοσύνη λόγω του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής (βλ. παράγραφο 5.2).

Θηλασμός

Σε θηλάζοντες αρουραίους, η σεμαγλουτίδη απεκκρίθηκε στο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογνά/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το Wegovy δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Η επίδραση της σεμαγλουτίδης στην ανθρώπινη γονιμότητα είναι άγνωστη. Η σεμαγλουτίδη δεν επηρέασε τη γονιμότητα σε αρσενικούς αρουραίους. Σε θηλυκούς αρουραίους, παρατηρήθηκε αύξηση στη διάρκεια του οίστρου και μικρή μείωση στον αριθμό των ωορρηξιών σε δόσεις που συσχετίστηκαν με απώλεια σωματικού βάρους της μητέρας.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η σεμαγλουτίδη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, μπορεί να εμφανιστεί ζάλη κυρίως κατά τη διάρκεια του διαστήματος κλιμάκωσης της δόσης. Η οδήγηση ή ο χειρισμός μηχανημάτων θα πρέπει να γίνονται με προσοχή, εάν εμφανιστεί ζάλη.

Ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Εάν η σεμαγλουτίδη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να λαμβάνουν προφυλάξεις για την αποφυγή της υπογλυκαιμίας κατά την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.4).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη προφίλ ασφαλείας

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι γαστρεντερικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης ναυτίας, διάρροιας, δυσκοιλιότητας, κοιλιακού πόνου και εμέτου. Αυτές οι αντιδράσεις παρατηρήθηκαν κυρίως κατά το χρονικό διάστημα κλιμάκωσης της δόσης (βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Στον Πίνακα 3 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που διαπιστώθηκαν σε κλινικές μελέτες σε ενήλικες και αναφορές μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Οι συχνότητες βασίζονται σε ένα σύνολο τεσσάρων δοκιμών φάσης 3α (STEP 1-4), εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά, στις οποίες 2.650 ενήλικοι ασθενείς εκτέθηκαν στο Wegovy. Η διάρκεια των δοκιμών ήταν 68 εβδομάδες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRAκαι συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1 000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

α) βλ. παρακάτω περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

β) παρατηρούνται κυρίως στο διάστημα κλιμάκωσης της δόσης

γ) Ομαδοποιημένοι προτιμώμενοι όροι

δ) Από αναφορές μετά την κυκλοφορία στην αγορά

ε) Ομαδοποιημένος όρος που καλύπτει τους προτιμώμενους όρους Εντερική απόφραξη, Ειλεός, απόφραξη λεπτού εντέρου στ) Η συχνότητα βασίζεται στο πρόγραμμα 3α. Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συχνότητα με τη δόση των 7,2 mg. Ανατρέξτε στον υπότιτλο για τη δυσαισθησία παρακάτω για περισσότερες πληροφορίες

ζ) Ομαδοποιημένος όρος που καλύπτει τους προτιμώμενους όρους Δυσαισθησία, Υπεραισθησία, Παραισθησία, Aίθηση δερματικού καύσου, Aίθηση καύσου, Δερματικός πόνος, Ευαίσθητο δέρμα, Δερματική δυσφορία, Ευαισθητοποίηση του δέρματος, Αλλοδυνία και Υπερπάθεια

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού

Κατά τη διάρκεια των δοκιμών, διάρκειας 68 εβδομάδων, εμφανίστηκε ναυτία σε ποσοστό 43,9% των ασθενών υπό θεραπεία με σεμαγλουτίδη (16,1% για το εικονικό φάρμακο), διάρροια σε ποσοστό 29,7% (15,9% για το εικονικό φάρμακο), έμετος σε ποσοστό 24,5% (6,3% για το εικονικό φάρμακο) και κοιλιακός πόνος σε ποσοστό 19,7% (10% για το εικονικό φάρμακο). Τα περισσότερα συμβάματα ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας και μικρής διάρκειας. Δυσκοιλιότητα εμφανίστηκε σε ποσοστό 24,2% των ασθενών υπό θεραπεία με σεμαγλουτίδη (11,1% για το εικονικό φάρμακο) και ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας και μεγαλύτερης διάρκειας. Σε ασθενείς υπό θεραπεία με σεμαγλουτίδη, η διάμεση διάρκεια της ναυτίας ήταν 8 ημέρες, του εμέτου 2 ημέρες, της διάρροιας 3 ημέρες και της δυσκοιλιότητας 47 ημέρες.

Aσθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 30 έως < 60 ml/min/1,73m2) μπορεί να εμφανίσουν περισσότερες γαστρεντερικές επιδράσεις κατά τη θεραπεία με σεμαγλουτίδη.

Τα συμβάματα του γαστρεντερικού οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή της θεραπείας στο 4,3% των ασθενών.

Ασθενείς με γαστροπάρεση ενδέχεται να εμφανίσουν πιο σοβαρές ή πιο βαριάς μορφής επιδράσεις στο γαστρεντερικό όταν λαμβάνουν θεραπεία με σεμαγλουτίδη.

Οξεία παγκρεατίτιδα

Η συχνότητα εμφάνισης επιβεβαιωμένης από επιτροπή οξείας παγκρεατίτιδας, η οποία αναφέρθηκε σε κλινικές μελέτες φάσης 3α, ήταν 0,2% για τη σεμαγλουτίδη και < 0,1% για το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Στη SELECT, τη δοκιμή καρδιαγγειακών εκβάσεων, η συχνότητα της επιβεβαιωμένης από επιτροπή οξείας παγκρεατίτιδας ήταν 0,2% για τη σεμαγλουτίδη και 0,3% για το εικονικό φάρμακο.

Οξεία χολοκυστίτιδα/Χολολιθίαση

Η χολολιθίαση αναφέρθηκε σε ποσοστό 1,6% και οδήγησε σε χολοκυστίτιδα σε ποσοστό 0,6% των ασθενών υπό θεραπεία με σεμαγλουτίδη σε κλινικές μελέτες φάσης 3α. Η χολολιθίαση και η χολοκυστίτιδα αναφέρθηκαν σε ποσοστό 1,1% και 0,3%, αντίστοιχα, των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Τριχόπτωση

Σε κλινικές μελέτες φάσης 3α, αναφέρθηκε τριχόπτωση σε ποσοστό 2,5% των ασθενών υπό θεραπεία με σεμαγλουτίδη και σε ποσοστό 1,0% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Στις δοκιμές STEP UP, αναφέρθηκε τριχόπτωση σε ποσοστό 5,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σεμαγλουτίδη 7,2 mg και στο 1,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα συμβάματα ήταν κυρίως ήπιας σοβαρότητας και οι περισσότεροι ασθενείς ανάρρωσαν ενώ συνέχιζαν τη θεραπεία. Τριχόπτωση αναφέρθηκε συχνότερα σε ασθενείς με μεγαλύτερη απώλεια βάρους (≥20%).

Αυξημένος καρδιακός ρυθμός

Στις μελέτες φάσης 3α, παρατηρήθηκε μέση αύξηση 3 σφυγμών ανά λεπτό (bpm) από μια μέση τιμή έναρξης 72 bpm σε ασθενείς υπό θεραπεία με σεμαγλουτίδη. Τα ποσοστά των ατόμων με αύξηση παλμών από την αρχική τιμή ≥ 10 bpm οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας ήταν 67,0% στην ομάδα της σεμαγλουτίδης έναντι 50,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Ανοσογονικότητα

Σύμφωνα με τις δυνητικά ανοσογονικές ιδιότητες των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν πρωτεΐνες ή πεπτίδια, οι ασθενείς ενδέχεται να αναπτύξουν αντισώματα μετά από τη θεραπεία με σεμαγλουτίδη. Τα ποσοστά των ασθενών που βρέθηκαν θετικοί για αντισώματα έναντι της σεμαγλουτίδης οποιαδήποτε χρονική στιγμή μετά την έναρξη ήταν 2,9 - 10,9% για τη σεμαγλουτίδη 2,4 mg και 15,3% για τη σεμαγλουτίδη 7,2 mg. Κανένας ασθενής δεν είχε εξουδετερωτικά αντισώματα κατά της σεμαγλουτίδης ή αντισώματα κατά της σεμαγλουτίδης με εξουδετερωτική δράση κατά του ενδογενούς GLP-1. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι υψηλές συγκεντρώσεις σεμαγλουτίδης ενδέχεται να έχουν ελαττώσει την ευαισθησία των αναλύσεων, οπότε δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων. Ωστόσο, σε άτομα που έχουν βρεθεί θετικά για αντισώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μετά από αυτή, η παρουσία αντισωμάτων ήταν παροδική και χωρίς εμφανή επίπτωση στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια.

Υπογλυκαιμία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Στη STEP 2, παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική υπογλυκαιμία σε ποσοστό 6,2% (0,1 συμβάματα/ασθενο-έτος) των ατόμων υπό θεραπεία με σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με ποσοστό 2,5% (0,03 συμβάματα/ασθενο-έτος) των ατόμων υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Υπογλυκαιμία με τη σεμαγλουτίδη παρατηρήθηκε τόσο με όσο και χωρίς ταυτόχρονη χρήση σουλφονυλουρίας. Ένα επεισόδιο (0,2% των ατόμων, 0,002 συμβάματα/ασθενο-έτος) αναφέρθηκε ως σοβαρό σε ένα άτομο που δε λάμβανε ταυτόχρονα σουλφονυλουρία. Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας αυξήθηκε όταν χρησιμοποιήθηκε σεμαγλουτίδη μαζί με σουλφονυλουρία.

Στη STEP-HFpEF-DM, παρατηρήθηκε κλινικώς σημαντική υπογλυκαιμία σε ποσοστό 4,2% των ατόμων τόσο στην ομάδα της σεμαγλουτίδης όσο και του εικονικού φαρμάκου όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή/και ινσουλίνη (0,065 συμβάματα/ασθενο-έτος με σεμαγλουτίδη και 0,098 συμβάματα/ασθενο-έτος με εικονικό φάρμακο).

Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Μια κλινική δοκιμή διάρκειας 2 ετών μελέτησε τη σεμαγλουτίδη 0,5 mg και 1 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου σε 3.297 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, μακρόχρονη διάρκεια διαβήτη και ανεπαρκώς ελεγχόμενη γλυκόζη στο αίμα. Στη δοκιμή αυτή, επιβεβαιωμένα συμβάματα επιπλοκών της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας εκδηλώθηκαν σε περισσότερους ασθενείς υπό θεραπεία με σεμαγλουτίδη (3,0%) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (1,8%). Αυτό παρατηρήθηκε σε ασθενείς με γνωστή διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια που λάμβαναν ινσουλίνη. Η διαφορά στη θεραπεία εμφανίστηκε νωρίς και επέμεινε καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Στη STEP 2, αναφέρθηκαν διαταραχές του αμφιβληστροειδούς από ποσοστό 6,9% των ασθενών που λάμβαναν σεμαγλουτίδη, 6,2% των ασθενών που λάμβαναν σεμαγλουτίδη 1 mg και 4,2% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η πλειοψηφία των συμβαμάτων αναφέρθηκε ως διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (4,0%, 2,7%, και 2,7%, αντίστοιχα) και μη παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια (0,7%, 0% και 0%, αντίστοιχα).

Δυσαισθησία

Σε κλινικές μελέτες φάσης 3α, συμβάματα που σχετίζονται με κλινική εικόνα αλλοιωμένης δερματικής αίσθησης, όπως παραισθησία, πόνος στο δέρμα, ευαίσθητο δέρμα, δυσαισθησία και αίσθηση καύσου του δέρματος αναφέρθηκαν σε ποσοστό 2,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σεμαγλουτίδη 2,4 mg και σε ποσοστό 1,2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα συμβάματα ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και οι περισσότεροι ασθενείς ανάρρωσαν ενώ συνέχιζαν τη θεραπεία.

Στη STEPUP, συμβάματα σχετιζόμενα με δυσαισθησία αναφέρθηκαν από το 21,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σεμαγλουτίδη 7,2 mg και το 0,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα περισσότερα συμβάματα στην ομάδα των 7,2 mg ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης και ποσοστό 85% (368 από τα 434 συμβάματα) ανένηψαν ενώ λάμβαναν θεραπεία. Ποσοστό 28% (123 από τα 434 συμβάματα) στην ομάδα της υποδορίως χορηγούμενης σεμαγλουτίδης 7,2 mg ανένηψε μετά από αλλαγές στη δόση του προϊόντος της δοκιμής.

Μη αρτηριτιδική πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια (NAION)

Τα αποτελέσματα αρκετών μεγάλων επιδημιολογικών μελετών υποδηλώνουν ότι η έκθεση σε σεμαγλουτίδη ενηλίκων με διαβήτη τύπου 2 σχετίζεται με περίπου διπλάσια αύξηση του σχετικού κινδύνου ανάπτυξης NAION, η οποία αντιστοιχεί σε περίπου μία επιπλέον περίπτωση ανά 10.000 ανθρωπο-έτη θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μια κλινική δοκιμή που διεξήχθη σε εφήβους ηλικίας 12 ετών έως κάτω των 18 ετών με παχυσαρκία ή υπερβαρότητα με τουλάχιστον μια συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος, 133 ασθενείς εκτέθηκαν σε σεμαγλουτίδη. Η διάρκεια της δοκιμής ήταν 68 εβδομάδες.

Συνολικά, η συχνότητα, ο τύπος και η βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στους εφήβους ήταν συγκρίσιμη με όσα παρατηρήθηκαν στον ενήλικο πληθυσμό. Χολολιθίαση αναφέρθηκε σε ποσοστό 3,8% των ασθενών που έλαβαν σεμαγλουτίδηκαι 0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Δε διαπιστώθηκε καμία επίδραση στην ανάπτυξη ή την ανάπτυξη της ήβης μετά από 68 εβδομάδες θεραπείας.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Στις δοκιμές SELECT και SUSTAIN 6, σε ενήλικες με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοιο με το αυτό που διαπιστώθηκε σε δοκιμές φάσης 3α για διαχείριση του βάρους.

Στις δοκιμές HFpEF, σε ενήλικες με σχετιζόμενη με παχυσαρκία καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (HFpEF), το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στις δοκιμές φάσης 3α για διαχείριση του βάρους.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία με σεμαγλουτίδη ενδέχεται να συσχετίζεται με γαστρεντερικές διαταραχές, οι οποίες θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε αφυδάτωση. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για κλινικά σημεία και να ξεκινά κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται στον διαβήτη, ανάλογα γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1), κωδικός ATC: A10BJ06

Μηχανισμός δράσης

Η σεμαγλουτίδη είναι ένα ανάλογο του GLP-1 με ομολογία αλληλουχίας 94% στο ανθρώπινο GLP-1. Η σεμαγλουτίδη δρα ως αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1 που δεσμεύεται εκλεκτικά στον υποδοχέα GLP-1, τον στόχο του ενδογενούς GLP-1, και τον ενεργοποιεί.

Το GLP-1 είναι ένας φυσιολογικός ρυθμιστής της όρεξης και της πρόσληψης θερμίδων και ο υποδοχέας GLP-1 εντοπίζεται σε αρκετές περιοχές του εγκεφάλου, οι οποίες εμπλέκονται στη ρύθμιση της όρεξης.

Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η σεμαγλουτίδη δρα στον εγκέφαλο μέσω του υποδοχέα GLP-1. Η σεμαγλουτίδη επιδρά άμεσα σε περιοχές του εγκεφάλου που συμμετέχουν στην ομοιοστατική ρύθμιση της πρόσληψης τροφής στον υποθάλαμο και στο εγκεφαλικό στέλεχος. Η σεμαγλουτίδη μπορεί να επηρεάσει το σύστημα επιβράβευσης και ηδονής μέσω άμεσων και έμμεσων επιδράσεων σε περιοχές του εγκεφάλου που περιλαμβάνουν το διάφραγμα, τον θάλαμο και την αμυγδαλή.

Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η σεμαγλουτίδη μειώνει την πρόσληψη ενέργειας, αυξάνει το αίσθημα κορεσμού, πληρότητας και τον έλεγχο πρόσληψης τροφής, μειώνει το αίσθημα της πείνας και τη συχνότητα και την ένταση της σφοδρής επιθυμίας για κατανάλωση τροφής. Επιπλέον, η σεμαγλουτίδη μειώνει την προτίμηση σε τροφές με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά.

Η σεμαγλουτίδη ρυθμίζει τη συνεργασία του ομοιοστατικού μηχανισμού και του μηχανισμού της ηδονής ασκώντας εκτελεστική λειτουργία με στόχο τη ρύθμιση της θερμιδικής πρόσληψης, της όρεξης, της επιβράβευσης και της επιλογής τροφών.

Επιπλέον, σε κλινικές μελέτες, η σεμαγλουτίδη έχει δείξει ότι μειώνει τη γλυκόζη στο αίμα κατά τρόπο γλυκοζοεξαρτώμενο, διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης και μειώνοντας την έκκριση γλυκαγόνης όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναι υψηλά. Στον μηχανισμό μείωσης της γλυκόζης στο αίμα εμπλέκεται επίσης μία μικρή καθυστέρηση στη γαστρική κένωση κατά την πρώιμη μεταγευματική φάση. Κατά τη διάρκεια της υπογλυκαιμίας, η σεμαγλουτίδη μειώνει την έκκριση ινσουλίνης και δεν επηρεάζει την έκκριση γλυκαγόνης.

Οι υποδοχείς GLP-1 εκφράζονται επίσης στην καρδιά, στα αγγεία, στο ανοσοποιητικό σύστημα και στους νεφρούς. Η σεμαγλουτίδη έχει ευεργετική επίδραση στα λιπίδια του πλάσματος, μείωσε τη συστολική αρτηριακή πίεση και περιόρισε τη φλεγμονή σε κλινικές μελέτες. Επιπλέον, μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η σεμαγλουτίδη εξασθένισε την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης και είχε αντιφλεγμονώδη δράση στο καρδιαγγειακό σύστημα.

Ο μηχανισμός δράσης της σεμαγλουτίδης για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου είναι πιθανώς πολυπαραγοντικός, εν μέρει καθοδηγούμενος από τις επιδράσεις απώλειας βάρους και τις επιδράσεις σε γνωστούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (μείωση της αρτηριακής πίεσης, βελτιώσεις στο προφίλ των λιπιδίων και στον μεταβολισμό της γλυκόζης και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις όπως αποδεικνύεται από μειώσεις στη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη υψηλής ευαισθησίας (hsCRP)). Ο ακριβής μηχανισμός μείωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ο εξειδικευμένος για το ήπαρ μηχανισμός δράσης είναι πολυπαραγοντικός και θεωρείται ότι διαμεσολαβείται μέσω της βελτίωσης των μεταβολικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας βάρους, του βελτιωμένου μεταβολισμού γλυκόζης και λιπιδίων και της μειωμένης φλεγμονής. Η σεμαγλουτίδη επηρεάζει τις γονιδιακές οδούς τόσο της φλεγμονής όσο και της ίνωσης, αλλάζοντας κατά συνέπεια θετικά το πρωτεομικό πρότυπο ενός ατόμου με MASH. Επιπλέον, η σεμαγλουτίδη μειώνει την εναπόθεση λίπους στο ήπαρ.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Όρεξη, πρόσληψη ενέργειας και επιλογή τροφών

Η σεμαγλουτίδη μειώνει την όρεξη αυξάνοντας το αίσθημα πληρότητας και κορεσμού, ενώ μειώνει την πείνα και την προοπτική κατανάλωσης τροφής. Σε μια δοκιμή φάσης 1, η πρόσληψη ενέργειας κατά τη διάρκεια ενός γεύματος κατά βούληση (ad libitum) ήταν 35% μικρότερη με τη σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 20 εβδομάδες χορήγησης. Αυτό υποστηρίχθηκε από τη βελτίωση του ελέγχου της πρόσληψης τροφής, τη μειωμένη επιθυμία για κατανάλωση τροφής και μια σχετικά μικρότερη προτίμηση για τροφές υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. H επιθυμία για κατανάλωση τροφής αξιολογήθηκε περαιτέρω στη STEP 5 μέσω ενός Ερωτηματολογίου Ελέγχου Διατροφής (Control of Eating Questionnaire (CoEQ)). Κατά την εβδομάδα 104, η εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας τόσο για τον έλεγχο της επιθυμίας όσο και για την επιθυμία για αλμυρές τροφές ευνόησε σημαντικά τη σεμαγλουτίδη, ενώ δεν παρατηρήθηκε σαφής επίδραση στην επιθυμία για γλυκά.

Νηστεία και μεταγευματικά λιπίδια

Η σεμαγλουτίδη 1 mg, συγκρινόμενη με το εικονικό φάρμακο, μείωσε τις συγκεντρώσεις των τριγλυκεριδίων νηστείας και των λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL) κατά 12% και 21% αντίστοιχα. Η απόκριση των μεταγευματικών τριγλυκεριδίων και των VLDL σε γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μειώθηκε σε ποσοστό > 40%.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σεμαγλουτίδης για τη διαχείριση του βάρους σε συνδυασμό με μειωμένη πρόσληψη θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα αξιολογήθηκαν σε τέσσερις διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές φάσης 3α, διάρκειας 68 εβδομάδων (STEP 1-4). Συνολικά 4.684 ενήλικοι ασθενείς (2.652 τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με σεμαγλουτίδη) συμπεριλήφθηκαν στις δοκιμές αυτές. Επιπλέον, η διετής αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της σεμαγλουτίδης σε σύγκριση με του εικονικού φαρμάκου αξιολογήθηκαν σε μια διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης 3β (STEP 5) που συμπεριλάμβανε 304 ασθενείς (152 σε θεραπεία με σεμαγλουτίδη).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σεμαγλουτίδης 7,2 mg αξιολογήθηκε σε δύο διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, 3 βραχιόνων δοκιμές φάσης 3β (STEP UP και STEP UP T2D) διάρκειας 72 εβδομάδων, οι οποίες περιλάμβαναν 1919 ασθενείς (1312 τυχαιοποιημένοι σε θεραπεία με σεμαγλουτίδη 7,2 mg).

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη κατέδειξε ανώτερη, κλινικά σημαντική και διατηρήσιμη απώλεια βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m2) ή υπέρβαροι (BMI ≥ 27 kg/m2 έως < 30 kg/m2) και τουλάχιστον μία σχετιζόμενη με το βάρος συννοσηρότητα. Επιπλέον, σε όλες τις δοκιμές, υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχε απώλεια βάρους ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% και ≥ 20% με τη σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η μείωση του σωματικού βάρους παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την παρουσία γαστρεντερικών συμπτωμάτων όπως ναυτία, έμετος ή διάρροια.

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη έδειξε επίσης στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην περιφέρεια της μέσης, τη συστολική αρτηριακή πίεση και τη σωματική λειτουργικότητα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η αποτελεσματικότητα αποδείχθηκε ανεξαρτήτως ηλικίας, φύλου, φυλής, εθνικότητας, σωματικού βάρους κατά την έναρξη, BMI, παρουσίας διαβήτη τύπου 2 και επιπέδου νεφρικής λειτουργίας. Διακυμάνσεις ως προς την αποτελεσματικότητα υπήρξαν σε όλες τις υπο-ομάδες. Σχετικά μεγαλύτερη απώλεια βάρους παρατηρήθηκε σε γυναίκες και σε ασθενείς χωρίς διαβήτη τύπου 2, καθώς και σε ασθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος κατά την έναρξη έναντι εκείνων με υψηλότερο.

STEP 1: Διαχείριση βάρους

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 1.961 ασθενείς με παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m2) ή υπέρβαροι (BMI ≥ 27 kg/m2 έως < 30 kg/m2) και τουλάχιστον μία σχετιζόμενη με το βάρος συννοσηρότητα τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη ή εικονικό φάρμακο. Όλοι οι ασθενείς ακολουθούσαν δίαιτα χαμηλών θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής.

Η απώλεια βάρους σημειώθηκε νωρίς και συνεχίστηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Στο τέλος της θεραπείας (εβδομάδα 68), η απώλεια βάρους ήταν ανώτερη και κλινικά σημαντική σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλέπε Πίνακα 4 και Σχήμα 1). Επιπλέον, υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχε απώλεια βάρους ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% και ≥ 20% με τη σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 4). Μεταξύ των ασθενών με προδιαβήτη κατά την έναρξη, υψηλότερο ποσοστό ασθενών ήταν σε κατάσταση νορμογλυκαιμίας στο τέλος της θεραπείας με σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (84,1% έναντι 47,8%).

* p< 0,0001 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα. 1 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα ανεξάρτητα από τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή την έναρξη άλλων φαρμακευτικών προϊοντων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης. 2 Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η τυχαιοποιημένη θεραπεία διακόπηκε οριστικά από το 17,1% και το 22,4% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν έλαβαν πρόσθετες θεραπείες κατά της παχυσαρκίας, οι εκτιμώμενες μεταβολές από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 68 για το σωματικό βάρος με βάση ένα Μεικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρήσεων μέχρι την πρώτη διακοπή, ήταν -16,9% και -2,4% για τη σεμαγλουτίδη 2,4 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. 3 Εκτιμήθηκε από το μοντέλο δυαδικής παλινδρόμησης με βάση την ίδια διαδικασία υποκατάστασης, όπως στην κύρια ανάλυση.

-2,8 -2,4 )%( ςοράβ όκιταμωσ οτσ ήλοβατεΜ -14,9 -15,6

Εβδομάδες Εικονικό Πολλαπλή υποκατάσταση Σεμαγλουτίδη 2,4 mg υποδόρια φάρμακο (MI)

Παρατηρηθείσες τιμές για ασθενείς που ολοκλήρωσαν κάθε προγραμματισμένη επίσκεψη και εκτιμήσεις με πολλαπλές υποκαταστάσεις (ΠΥ) από ανακτηθείσες αποχωρήσεις

Σχήμα 1 STEP 1: Μέση μεταβολή στο σωματικό βάρος (%) από την έναρξη έως την εβδομάδα 68

Μετά τη δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, έλαβε χώρα επέκταση χωρίς θεραπεία διάρκειας 52 εβδομάδων, η οποία συμπεριλάμβανε 327 ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει την περίοδο της κύριας δοκιμής λαμβάνοντας δόση συντήρησης σεμαγλουτίδης ή εικονικού φαρμάκου. Στην περίοδο χωρίς θεραπεία από την εβδομάδα 68 έως την εβδομάδα 120, το μέσο σωματικό βάρος αυξήθηκε και στις δύο ομάδες θεραπείας. Ωστόσο, για τους ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με σεμαγλουτίδη κατά την περίοδο της κύριας δοκιμής, το βάρος παρέμεινε 5,6% κάτω από την αρχική τιμή σε σύγκριση με 0,1% για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

STEP 2: Διαχείριση βάρους σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 1.210 ασθενείς με υπερβαρότητα ή παχυσαρκία (BMI ≥27 kg/m2) και διαβήτη τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν είτε σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg, σεμαγλουτίδη 1 mg άπαξ εβδομαδιαίως, είτε σε εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη δοκιμή είχαν ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη (HbA1c 7–10%) και ακολουθούσαν θεραπεία: δίαιτα και άσκηση μόνο ή 1–3 από του στόματος αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα. Όλοι οι ασθενείς ακολουθούσαν δίαιτα χαμηλών θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής.

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη για 68 εβδομάδες οδήγησε σε ανώτερη και κλινικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους και της HbA1c σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 5 και Σχήμα 2).

* p< 0,0001 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα, ** p<0,05 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα. 1 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα, ανεξάρτητα από τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή την έναρξη άλλων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης. 2 Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η τυχαιοποιημένη θεραπεία διακόπηκε οριστικά από το 11,6% και το 13,9% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν έλαβαν πρόσθετες θεραπείες κατά της παχυσαρκίας, οι εκτιμώμενες μεταβολές από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 68 για το σωματικό βάρος με βάση ένα Μεικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρήσεων μέχρι την πρώτη διακοπή, ήταν -10,6% και -3,1% για τη σεμαγλουτίδη 2,4 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα 3 Εκτιμήθηκε από το μοντέλο δυαδικής παλινδρόμησης με βάση την ίδια διαδικασία υποκατάστασης, όπως στην κύρια ανάλυση.

-3,3 -3,4 )%(

ςοράβ

όκιταμωσ -9,9 -9,6

οτσ ήλοβατεΜ

Εβδομάδες

Εικονικό Πολλαπλή υποκατάσταση Σεμαγλουτίδη 2,4 mg υποδόρια φάρμακο (MI)

Παρατηρηθείσες τιμές για ασθενείς που ολοκλήρωσαν κάθε προγραμματισμένη επίσκεψη και εκτιμήσεις με πολλαπλές υποκαταστάσεις (ΠΥ) από ανακτηθείσες αποχωρήσεις

Σχήμα 2 STEP 2: Μέση μεταβολή στο σωματικό βάρος (%) από την έναρξη έως την εβδομάδα 68

STEP 3: Διαχείριση βάρους με εντατική συμπεριφορική θεραπεία

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 611 ασθενείς με παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m2) ή με υπερβαρότητα (BMI ≥ 27 kg/m2 έως < 30 kg/m2) και τουλάχιστον μία σχετιζόμενη με το βάρος συννοσηρότητα τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη ή σε εικονικό φάρμακο. Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, όλοι οι ασθενείς έλαβαν εντατική συμπεριφορική θεραπεία (IBT) αποτελούμενη από μία πολύ περιοριστική δίαιτα, αυξημένη άσκηση και συμβουλευτική για τη συμπεριφορά.

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη και η IBT για 68 εβδομάδες οδήγησαν σε ανώτερη και κλινικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 6).

* p< 0,005 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα. 1 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα ανεξάρτητα από τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή την έναρξη άλλων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης. 2 Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η τυχαιοποιημένη θεραπεία διακόπηκε οριστικά από το 16,7% και το 18,6% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν έλαβαν πρόσθετες θεραπείες κατά της παχυσαρκίας, οι εκτιμώμενες μεταβολές από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 68 για το σωματικό βάρος με βάση ένα Μεικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρήσεων μέχρι την πρώτη διακοπή, ήταν -17,6% και -5,0% για τη σεμαγλουτίδη 2,4 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα 3 Εκτιμήθηκε από το μοντέλο δυαδικής παλινδρόμησης με βάση την ίδια διαδικασία υποκατάστασης με αυτή που χρησιμοποιήθηκε στην κύρια ανάλυση.

STEP 4: Διατηρήσιμη διαχείριση βάρους

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 902 ασθενείς με παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m2) ή με υπερβαρότητα (BMI ≥ 27 kg/m2 έως < 30 kg/m2) και τουλάχιστον μία σχετιζόμενη με το βάρος συννοσηρότητα εντάχθηκαν στη δοκιμή. Όλοι οι ασθενείς ακολουθούσαν δίαιτα χαμηλών θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Από την εβδομάδα 0 έως την εβδομάδα 20 (προκαταρκτική περίοδος), όλοι οι ασθενείς έλαβαν σεμαγλουτίδη. Κατά την εβδομάδα 20 (έναρξη), οι ασθενείς που είχαν φθάσει στη δόση συντήρησης των 2,4 mg τυχαιοποιήθηκαν για να συνεχίσουν τη θεραπεία ή να μεταταχθούν σε εικονικό φάρμακο. Κατά την εβδομάδα 0 (έναρξη της προκαταρκτικής περιόδου), οι ασθενείς είχαν μέσο σωματικό βάρος 107,2 kg και μέσο BMI 38,4 kg/m2.

Οι ασθενείς που είχαν φθάσει στη δόση συντήρησης των 2,4 mg κατά την εβδομάδα 20 (έναρξη) και συνέχισαν τη θεραπεία με σεμαγλουτίδη για 48 εβδομάδες (εβδομάδα 20–68) συνέχισαν να χάνουν βάρος και παρουσίασαν ανώτερη και κλινικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με εκείνους που μετατάχθηκαν σε εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 7 και Σχήμα 3). Το σωματικό βάρος αυξήθηκε σταθερά από την εβδομάδα 20 έως την εβδομάδα 68 σε ασθενείς που μετατάχθηκαν σε εικονικό φάρμακο κατά την εβδομάδα 20 (έναρξη). Ωστόσο, το παρατηρούμενο μέσο σωματικό βάρος ήταν χαμηλότερο κατά την εβδομάδα 68 από ότι κατά την έναρξη της προκαταρκτικής περιόδου (εβδομάδα 0) (βλ. Σχήμα 3). Σε ασθενείς υπό θεραπεία με σεμαγλουτίδη από την εβδομάδα 0 (προκαταρκτική περίοδος) έως την εβδομάδα 68 (τέλος της θεραπείας) επιτεύχθηκε μια μέση μεταβολή στο σωματικό βάρος της τάξης του -17,4%, με επίτευξη απώλειας βάρους ≥ 5% από το 87,8%, ≥ 10% από το 78,0%, ≥ 15% από το 62,2% και ≥ 20% από το 38,6% των ασθενών αυτών.

* p< 0,0001 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα. 1 Έναρξη = εβδομάδα 20 2 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα, ανεξάρτητα από τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή την έναρξη άλλων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης. 3 Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η τυχαιοποιημένη θεραπεία διακόπηκε οριστικά από το 5,8% και το 11,6% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν έλαβαν πρόσθετες θεραπείες κατά της παχυσαρκίας, οι εκτιμώμενες μεταβολές από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 68 για το σωματικό βάρος με βάση ένα Μεικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρήσεων μέχρι την πρώτη διακοπή, ήταν 8,8% και 6,5% για τη σεμαγλουτίδη 2,4 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

)%( -5,0 ςοράβ -5,4

όκιταμωσ οτσ ήλοβατεΜ -17,4 -17,7

Εβδομάδες Εικονικό Πολλαπλή υποκατάσταση Σεμαγλουτίδη 2,4 mg υποδόρια φάρμακο (MI)

Παρατηρηθείσες τιμές για ασθενείς που ολοκλήρωσαν κάθε προγραμματισμένη επίσκεψη και εκτιμήσεις με πολλαπλές υποκαταστάσεις (ΠΥ) από ανακτηθείσες αποσύρσεις

Σχήμα 3 STEP 4: Μέση μεταβολή στο σωματικό βάρος (%) από την εβδομάδα 0 έως την εβδομάδα 68

STEP 5: Δεδομένα 2 ετών

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 104 εβδομάδων, 304 ασθενείς με παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m2) ή με υπερβαρότητα (BMI ≥ 27 έως < 30 kg/m2) και τουλάχιστον μία συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος, τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη ή σε εικονικό φάρμακο. Όλοι οι ασθενείς ακολουθούσαν διατροφή μειωμένων θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Κατά την έναρξη, οι ασθενείς είχαν μέσο ΒΜΙ 38,5 kg/m2, μέσο σωματικό βάρος 106,0 kg.

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη για 104 εβδομάδες οδήγησε σε ανώτερη και κλινικά σημαντική μείωση σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το μέσο σωματικό βάρος μειώθηκε από την έναρξη έως την εβδομάδα 68 με τη σεμαγλουτίδη, στη συνέχεια επιτεύχθηκε σταθερή τιμή. Με το εικονικό φάρμακο, το μέσο σωματικό βάρος σημείωσε μικρότερη μείωση ενώ η σταθερή τιμή επιτεύχθηκε μετά από περίπου 20 εβδομάδες θεραπείας (βλ. Πίνακα 8 και Σχήμα 4). Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σεμαγλουτίδη πέτυχαν μέση μεταβολή του σωματικού βάρους -15,2%, με ποσοστό 74,7% των ασθενών αυτών να έχει πετύχει απώλεια βάρους ≥5%, ποσοστό 59,2% απώλεια βάρους ≥10% και ποσοστό 49,7% απώλεια βάρους ≥15%. Μεταξύ των ασθενών με προδιαβήτη κατά την έναρξη, ποσοστό 80% και 37% πέτυχε κατάσταση νορμογλυκαιμίας στο τέλος της θεραπείας με σεμαγλουτίδη και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

* p< 0,0001 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα. 1 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα ανεξάρτητα από τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή την έναρξη άλλων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης. 2 Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η τυχαιοποιημένη θεραπεία διακόπηκε οριστικά από το 13,2% και το 27,0% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν έλαβαν πρόσθετες θεραπείες κατά της παχυσαρκίας, οι εκτιμώμενες μεταβολές από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 104 για το σωματικό βάρος με βάση ένα Μεικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρήσεων μέχρι την πρώτη διακοπή, ήταν -16,7% και -0,6% για τη σεμαγλουτίδη και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. 3 Εκτιμήθηκε από το μοντέλο δυαδικής παλινδρόμησης με βάση την ίδια διαδικασία υποκατάστασης με αυτή που χρησιμοποιήθηκε στην κύρια ανάλυση.

-1,9 -2,6 )%( ςοράβ όκιταμωσ οτσ ήλοβατεΜ -15,2 -15,9

Εβδομάδες Πολλαπλή υποκατάσταση Εικονικό Σεμαγλουτίδη 2,4 mg υποδόρια (MI) φάρμακο

Παρατηρηθείσες τιμές για ασθενείς που ολοκλήρωσαν κάθε προγραμματισμένη επίσκεψη και εκτιμήσεις με πολλαπλές υποκαταστάσεις (ΠΥ) από ανακτηθείσες αποσύρσεις

Σχήμα 4 STEP 5: Μέση μεταβολή στο σωματικό βάρος (%) από την εβδομάδα 0 έως την εβδομάδα 104

STEP 8: Σεμαγλουτίδη έναντι λιραγλουτίδης

Σε μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κατά ζεύγη δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 338 ασθενείς με παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m2) ή με υπερβαρότητα (BMI ≥ 27 έως < 30 kg/m2) και τουλάχιστον μία συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος, τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη χορηγούμενη μία φορά εβδομαδιαίως, σε λιραγλουτίδη 3 mg χορηγούμενη μία φορά ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο. Η σεμαγλουτίδη μία φορά εβδομαδιαίως και η λιραγλουτίδη 3 mg ήταν ανοιχτής επισήμανσης αλλά κάθε ομάδα θεραπείας με δραστική ουσία ήταν διπλά τυφλή έναντι εικονικού φαρμάκου χορηγούμενου στην ίδια συχνότητα. Όλοι οι ασθενείς ακολουθούσαν διατροφή μειωμένων θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Κατά την έναρξη, οι ασθενείς είχαν μέσο ΒΜΙ 37,5 kg/m2, μέσο σωματικό βάρος 104,5 kg.

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη μία φορά εβδομαδιαίως για 68 εβδομάδες οδήγησε σε ανώτερη και κλινικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με τη λιραγλουτίδη. Το μέσο σωματικό βάρος μειώθηκε από την έναρξη έως την εβδομάδα 68 με τη σεμαγλουτίδη. Mε τη λιραγλουτίδη το μέσο σωματικό βάρος σημείωσε μικρότερη μείωση (βλ. Πίνακα 9). Ποσοστό 37,4% των ασθενών που έλαβαν σεμαγλουτίδη έχασε ≥20%, σε σύγκριση με 7,0% όσων έλαβαν λιραγλουτίδη. Ο Πίνακας 9 δείχνει τα αποτελέσματα των επιβεβαιωτικών καταληκτικών σημείων απώλειας βάρους ≥ 10%, ≥ 15% και ≥ 20%.

Πίνακας 9 STEP 8: Αποτελέσματα δοκιμής διάρκειας 68 εβδομάδων για σύγκριση της

* p< 0,005 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα. 1 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα ανεξάρτητα από τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή την έναρξη άλλων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης. 2 Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η τυχαιοποιημένη θεραπεία διακόπηκε οριστικά από το 13,5% και το 27,6% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg και λιραγλουτίδη 3 mg, αντίστοιχα. Υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν έλαβαν πρόσθετες θεραπείες κατά της παχυσαρκίας, οι εκτιμώμενες μεταβολές από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 68 για το σωματικό βάρος με βάση ένα Μεικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρήσεων μέχρι την πρώτη διακοπή, ήταν -17,1% και -6,9% για τη σεμαγλουτίδη 2,4 mg και τη λιραγλουτίδη 3 mg, αντίστοιχα. 3 Εκτιμήθηκε από το μοντέλο δυαδικής παλινδρόμησης με βάση την ίδια διαδικασία υποκατάστασης με αυτή που χρησιμοποιήθηκε στην κύρια ανάλυση.

STEP 9: Διαχείριση βάρους σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα γόνατος

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 407 ασθενείς με παχυσαρκία και μέτρια οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ) γόνατος, του ενός ή και των δύο γονάτων, τυχαιοποιήθηκαν είτε σε σεμαγλουτίδη είτε σε εικονικό φάρμακο, συμπληρωματικά στο πλαίσιο συμβουλευτικής διαδικασίας σχετικά με δίαιτα μειωμένων θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα. Η επίδραση της θεραπείας στον πόνο που σχετίζεται με ΟΑ γόνατος αξιολογήθηκε με χρήση του Δείκτη Οστεοαρθρίτιδας 3.1 των Πανεπιστημίων Δυτικού Οντάριο και McMaster (WOMAC). Ο δείκτης αυτός έχει σχεδιαστεί για την αξιολόγηση των μεταβολών στα συμπτώματα και τη λειτουργικότητα των κάτω άκρων που σχετίζονται με τη θεραπεία ασθενών που πάσχουν από ΟΑ ισχίου ή/και γόνατος. Κατά την έναρξη, οι ασθενείς είχαν μέσο BMI 40,3 kg/m2 και μέσο σωματικό βάρος 108,6 kg. Όλοι οι ασθενείς είχαν κλινική διάγνωση ΟΑ γόνατος με μέσο αρχικό σκορ πόνου WOMAC 70,9 (σε κλίμακα 0-100).

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη για 68 εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα ανώτερη και κλινικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 10). Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη έδειξε κλινικά σημαντική βελτίωση του πόνου που σχετίζεται με ΟΑ γόνατος συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 10). Οι βελτιώσεις στον πόνο που σχετίζεται με ΟΑ γόνατος με τη σεμαγλουτίδη επιτεύχθηκαν χωρίς να αυξηθεί η χρήση παυσίπονων.

* p< 0,005 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα. 1 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα ανεξαρτήτως της διακοπής της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή της έναρξης άλλων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας ή άλλων θεραπευτικών παρεμβάσεων για την ΟΑ γόνατος και ανεξαρτήτως συμμόρφωσης με ένα χρονικό διάστημα χωρίς παυσίπονα (η τελευταία αφορά μόνο το καταληκτικό σημείο που σχετίζεται με το WOMAC). Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η τυχαιοποιημένη θεραπεία διακόπηκε οριστικά από το 12,5% και το 21,3% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. 2 Με βάση ένα Μικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις, υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν έλαβαν πρόσθετες θεραπείες για την παχυσαρκία ή πρόσθετες θεραπευτικές παρεμβάσεις για την ΟΑ γόνατος και συμμορφώθηκαν με ένα χρονικό διάστημα χωρίς παυσίπονα (η τελευταία αφορά μόνο τον πόνο που σχετίζεται με την ΟΑ γόνατος), συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρήσεων μέχρι την πρώτη διακοπή, οι εκτιμώμενες αλλαγές από την έναρξη έως την εβδομάδα 68 για το σωματικό βάρος ήταν -14,5% και -2,3% (σεμαγλουτίδη 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα) και για το σκορ πόνου WOMAC: -43,0 και -28,3 (σεμαγλουτίδη 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα). 3 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου λογιστικής παλινδρόμησης με βάση την ίδια διαδικασία υποκατάστασης με αυτή που χρησιμοποιήθηκε στην κύρια ανάλυση. 4 Τα σκορ WOMAC παρουσιάζονται σε κλίμακα από 0-100, με τα χαμηλότερα σκορ να αντιπροσωπεύουν λιγότερη ανικανότητα. 5 Η μεταβολή στο σκορ πόνου WOMAC ≤ -37,3 χρησιμοποιήθηκε ως κατώφλι για σημαντική βελτίωση. Το κατώφλι προήλθε από δεδομένα δοκιμών με τη χρήση μεθόδων που βασίζονται σε άγκυρα.

Επίδραση στη σύσταση του σώματος

Σε μια υπομελέτη της STEP 1 (N = 140), η σύσταση του σώματος μετρήθηκε με τη χρήση μεθόδου διπλής απορρόφησης ακτίνων Χ (DEXA). Τα αποτελέσματα της αξιολόγησης DEXA έδειξαν ότι η θεραπεία με σεμαγλουτίδη συνοδεύτηκε από μεγαλύτερη μείωση της λιπώδους μάζας από ότι της άλιπης μάζας σώματος που οδήγησε σε βελτίωση της σύστασης του σώματος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 68 εβδομάδες. Επιπλέον, αυτή η μείωση της συνολικής λιπώδους μάζας συνοδευόταν από μείωση του σπλαχνικού λίπους. Τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουν ότι το μεγαλύτερο μέρος της συνολικής απώλειας βάρους αποδόθηκε σε μείωση του λιπώδους ιστού, συμπεριλαμβανομένου του σπλαχνικού λίπους.

Σε μια υπομελέτη της STEP UP (N=55), η σύσταση του σώματος μετρήθηκε χρησιμοποιώντας απεικόνιση με μαγνητική τομογραφία (MRI). Τα αποτελέσματα της αξιολόγησης με MRI έδειξαν ότι η θεραπεία με ένεση σεμαγλουτίδης σε δόσεις 2,4 mg και 7,2 mg συνοδεύτηκε από μεγαλύτερη μείωση της λιπώδους μάζας/όγκου σε σχέση με την άλιπη μάζα/όγκο σώματος, οδηγώντας σε βελτίωση της σύστασης του σώματος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 72 εβδομάδες.

Βελτίωση της σωματικής λειτουργικότητας

Η σεμαγλουτίδη έδειξε μικρές βελτιώσεις στις βαθμολογίες σωματικής λειτουργικότητας. Η σωματική λειτουργικότητα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τόσο το ερωτηματολόγιο σχετικά με την ποιότητας ζωής που σχετίζεται με τη γενική υγεία «Short Form-36v2 Health Survey, Acute Version (SF-36)» όσο και το ειδικό για την παχυσαρκία ερωτηματολόγιο «Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical studies Version (IWQOL-Lite-CT)».

STEP UP και STEP UP T2D: Διαχείριση βάρους με μεγαλύτερη δόση σεμαγλουτίδης

Σε δύο διπλά τυφλές κλινικές μελέτες διάρκειας 72 εβδομάδων, 1407 ασθενείς με παχυσαρκία (STEP UP) και 512 ασθενείς με παχυσαρκία και διαβήτη τύπου 2 (STEP UP T2D) τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 5:1:1 (STEP UP) ή 3:1:1 (STEP UP T2D) σε σεμαγλουτίδη 7,2 mg, σεμαγλουτίδη 2,4 mg ή εικονικό φάρμακο μία φορά εβδομαδιαίως. Όλοι οι ασθενείς ακολούθησαν δίαιτα μειωμένων θερμίδων και είχαν αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια των δοκιμών.

Κατά την έναρξη της STEP UP, οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 47 έτη, μέσο BMI 39,9 kg/m2 και μέσο σωματικό βάρος 113 kg. Υπήρχαν 26,3% άνδρες, 73,7% γυναίκες, 85,5% Καυκάσιοι/λευκοί, 8,6% μαύροι/Αφροαμερικανοί, 4,5% Ασιάτες και 1,2% άλλοι. Συνολικά 4,5% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι.

Κατά την έναρξη της STEP UP T2D, οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 56 έτη, μέσο BMI 38,6 kg/m2 και μέσο σωματικό βάρος 110,1 kg. Υπήρχαν 48,2% άνδρες, 51,8% γυναίκες, 83,6% Καυκάσιοι/λευκοί, 8,6% μαύροι/Αφροαμερικανοί, 6,3% Ασιάτες και 1,6% άλλοι. Συνολικά 5,7% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι.

Στις δύο δοκιμές STEP UP και STEP UP T2D, στο τέλος της θεραπείας (εβδομάδα 72), η απώλεια βάρους με ένεση σεμαγλουτίδης 7,2 mg ήταν ανώτερη και κλινικά σημαντική σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 11 και Σχήμα 5 και 6). Επιπλέον, υψηλότερο ποσοστό πέτυχε απώλεια βάρους ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% και ≥ 20% με σεμαγλουτίδη 7,2 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Στη STEP UP, η απώλεια βάρους με ένεση σεμαγλουτίδης 7,2 mg ήταν ανώτερη σε σύγκριση με την ένεση σεμαγλουτίδης 2,4 mg και υψηλότερο ποσοστό πέτυχε απώλεια βάρους ≥ 20% και ≥ 25% σε σύγκριση με την ένεση σεμαγλουτίδης 2,4 mg (βλ. Πίνακα 11).

* p< 0,0001 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα.

1 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα ανεξαρτήτως της διακοπής της θεραπείας ή της έναρξης άλλων φαρμακευτικών προϊοντων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης. 2 Οι εκτιμώμενες μεταβολές αφορούν το διάστημα από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 72 χρησιμοποιώντας το Μικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις που περιλαμβάνει όλες τις παρατηρήσεις μέχρι την πρώτη διακοπή της θεραπείας, υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν ξεκίνησαν άλλων φαρμακευτικών προϊόντων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρική χειρουργική επέμβαση. 3 Παρατηρούμενες αναλογίες με βάση την περίοδο εντός της δοκιμής (συνεχόμενη περίοδος από την τυχαιοποίηση έως την τελευταία επίσκεψη στη δοκιμή), ανεξαρτήτως διακοπής, μείωσης της δόσης ή έναρξης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης. 4 Τα παρατηρούμενα ποσοστά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (εξαιρουμένων των δεδομένων εκτός θεραπείας που προκλήθηκαν από τουλάχιστον δύο διαδοχικές παραλείψεις δόσεων) πέτυχαν μείωση σωματικού βάρους ≥20% μεταξύ 50,9%, 35,1% και 2,9% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 7,2 mg, 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα, στη μελέτη STEP UP. 5 Τα παρατηρούμενα ποσοστά κατά τη διάρκεια της θεραπείας πέτυχαν μείωση σωματικού βάρους ≥25% μεταξύ 33,2%, 16,7% και 0% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 7,2 mg, 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα, στη μελέτη STEP UP.

)%( -3,8 -3,9 ςοράβ όκιταμωσ οτσ ήλοβατεΜ -15,6 -16,4

-18,7 -19,5

Εβδομάδες

Σεμαγλουτίδη 7,2 mg υποδόρια Σεμαγλουτίδη 2,4 mg υποδόρια Εικονικό φάρμακο Πολλαπλή υποκατάσταση (MI)

Παρατηρηθείσες τιμές για ασθενείς που ολοκλήρωσαν κάθε προγραμματισμένη επίσκεψη και εκτιμήσεις με πολλαπλές υποκαταστάσεις (MI) από ανακτηθείσες αποχωρήσεις

Σχήμα 5 STEP UP: Mέση μεταβολή σωματικού βάρους (%) από την εβδομάδα 0 έως την εβδομάδα 72

)%( -4,0 -3,9 ςοράβ όκιταμωσ οτσ -10,7 -10,4

ήλοβατεΜ -13,5 -13,2

Εβδομάδες

Σεμαγλουτίδη 7,2 mg υποδόρια Σεμαγλουτίδη 2,4 mg υποδόρια Εικονικό φάρμακο Πολλαπλή υποκατάσταση (MI)

Παρατηρηθείσες τιμές για ασθενείς που ολοκλήρωσαν κάθε προγραμματισμένη επίσκεψη και εκτιμήσεις με πολλαπλές υποκαταστάσεις (MI) από ανακτηθείσες αποχωρήσεις

Σχήμα 6 STEP UP T2D: Mέση μεταβολή σωματικού βάρους (%) από την εβδομάδα 0 έως την εβδομάδα 72

Καρδιαγγειακή αξιολόγηση

SELECT: Δοκιμή καρδιαγγειακών εκβάσεων σε ασθενείς με υπερβαρότητα ή παχυσαρκία

Η SELECT ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, καθοδηγούμενη από τα συμβάματα δοκιμή, η οποία περιλάμβανε 17.604 ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο και BMI≥27 kg/m2. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg (n=8.803) είτε σε εικονικό φάρμακο (n=8.801) επιπροσθέτως της πρότυπης φροντίδας. Ο διάμεσος χρόνος στη δοκιμή ήταν 41,8 μήνες. Η ζωτική κατάσταση ήταν διαθέσιμη για το 99,4% των ατόμων στη δοκιμή.

Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελούνταν από 27,7% θήλεα και 72,3% άρρενες ασθενείς, με μέση ηλικία 61,6 έτη, συμπεριλαβανομένου ποσοστού ασθενών 38,2% ≥ 65 ετών (n=6.728) και 7,8% ≥ 75 ετών (n=1.366). Ο μέσος BMI ήταν 33,3 kg/m2 και το μέσο σωματικό βάρος ήταν 96,7 kg. Ασθενείς με ιστορικό διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2 αποκλείστηκαν.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού επεισοδίου (MACE), οριζόμενου ως σύνθετο καταληκτικό σημείο αποτελούμενο από θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια (συμπεριλαμβανομένου θανάτου απροσδιόριστης αιτιολογίας), μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση MACE, συνέβη σε 1.270 από τους 17.604 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη δοκιμή SELECT. Ειδικότερα, καταγράφηκαν 569 πρώτες εμφανίσεις MACE (6,5%) μεταξύ των 8.803 ασθενών που έλαβαν σεμαγλουτίδη, συγκριτικά με 701 πρώτες εμφανίσεις MACE (8,0%) μεταξύ των 8.801 ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Συνολικά 63 (11,1%) από τις πρώτες εμφανίσεις MACE με σεμαγλουτίδη και 80 (11,4%) με εικονικό φάρμακο ήταν θάνατος απροσδιόριστης αιτιολογίας.

Η ανωτερότητα της σεμαγλουτίδης 2,4 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου για MACE επιβεβαιώθηκε με αναλογία κινδύνου 0,80 [0,72, 0,90]][95% CI], που αντιστοιχεί σε μείωση κατά 20% του σχετικού κινδύνου σε MACE (βλ. Σχήμα 7). Η επίδραση σε κάθε συστατικό στη μείωση του MACE φαίνεται στο Σχήμα 8. Η μείωση του MACE με σεμαγλουτίδη 2,4 mg δεν επηρεάστηκε από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την εθνικότητα, τον BMI κατά την έναρξη ή το επίπεδο διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας.

Η ανάλυση του θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια (το πρώτο επιβεβαιωτικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο) οδήγησε σε αναλογία κινδύνου 0,85 [0,71, 1,01][95% CI].

10

8 Εικονικό

)%(

φάρμακο

αμαβμύσ

6

εμ

Σεμαγλουτίδη υποδόρια 2,4 mg

ςίενεθσΑ

4 HR: 0,80

95% CI[0,72 – 0,90]

2

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Χρονος από την τυχαιοποίηση

Ασθενείς σε κίνδυνο (μήνες) Σεμαγλουτίδη 8.803 8.695 8.561 8.427 8.254 7.229 5.777 4.126 1.734 2 ,4 mg Εικονικό 8.801 8.652 8.487 8.326 8.164 7.101 5.660 4.015 1.672

Δεάδομέ να από την περίοδο της δοκιμής. Οι αθροιστικές εκτιμήσεις επίπτωσης βασίζονται στον χρόνο από την τυχαιοποίηση έως το πρώτο MACE επιβεβαιωμένο από την EAC με θάνατο από μη καρδιαγγειακά αίτια που διαμορφώθηκε ως ανταγωνιστικός κίνδυνος χρησιμοποιώντας τον εκτιμητή Aalen-Johansen. Άτομα χωρίς συμβάματα ενδιαφέροντος εξετάστηκαν στο τέλος της δοκιμαστικής περιόδου παρατήρησής τους. Ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως το πρώτο MACE αναλύθηκε χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox με τη θεραπεία ως απόλυτο σταθερό παράγοντα. Η αναλογία κινδύνου και το διάστημα εμπιστοσύνης προσαρμόζονται για τον διαδοχικό σχεδιασμό της ομάδας χρησιμοποιώντας τη σειρά αναλογίας πιθανοτήτων. Ο άξονας x περικόπτεται στους 50 μήνες όπου περίπου το 10% του πληθυσμού ήταν ακόμα στη δοκιμή. HR: αναλογία κινδύνου CI: Διάστημα εμπιστοσύνης. EAC: επιτροπή συμβαμάτων, MACE: μείζον ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό επεισόδιο.

Σχήμα 7: Χρόνος από την τυχαιοποίηση έως το πρώτο MACE Διάγραμμα συνάρτησης αθροιστικής επίπτωσης

Αριθμός συμβαμάτων/άτομα που αναλύθηκαν (Σεμαγλουτίδη 2,4 mg, HR [95% CI] Εικονικό φάρμακο)

Πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία και συστατικά Πρωτεύον καταληκτικό σημείο 0,80 [0,72, 0,90] 569/8 803, 701/8 801

Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια 0,85 [0,71, 1,01] 223/8 803, 262/8 801

Μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου 0,72 [0,61, 0,85] 234/8 803, 322/8 801

Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο 0,93 [0,74, 1,15] 154/8 803, 165/8 801 Δευτερεύοντα επιβεβαιωτικά καταληκτικά σημεία

Συστατικό καρδιακής ανεπάρκειας Οφείλεται στη Οφείλεται στο 0,82 [0,71, 0,96] 300/8 803, 361/8 801 Σεμαγλουτίδη Εικονικό Θάνατος κάθε αιτιολογίας 2,4 mg φάρμακο 0,81 [0,71, 0,93] 375/8 803, 458/8 801

0,4 0,6 1 1,4 2

Δεδομένα από την περίοδο της δοκιμής. Ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως το κάθε καταληκτικό σημείο αναλύθηκε χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox με τη θεραπεία ως απόλυτο σταθερό παράγοντα. Άτομα χωρίς συμβάματα ενδιαφέροντος εξετάστηκαν στο τέλος της δοκιμαστικής περιόδου παρατήρησής τους. Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, το HR και το CI προσαρμόστηκαν για τον ομαδικό διαδοχικό σχεδιασμό χρησιμοποιώντας τη διάταξη του λόγου πιθανότητας. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία δεν είναι υπό έλεγχο πολλαπλότητας. Ο θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια περιλαμβάνει τόσο τον θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια όσο και τον θάνατο από απροσδιόριστα αίτια. HR: αναλογία κινδύνου CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, Το συστατικό καρδιακής ανεπάρκειας αποτελείται από νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, επείγουσα επίσκεψη λόγω καρδιακής ανεπάρκειας ή θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια.

Σχήμα 8: Διάγραμμα τύπου Forest του χρόνου από την τυχαιοποίηση μέχρι την πρώτη εμφάνιση MACE, των συστατικών MACE και δευτερευόντων επιβεβαιωτικών καταληκτικών σημείων

SUSTAIN 6: Δοκιμή καρδιαγγειακών εκβάσεων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Στη δοκιμή SUSTAIN 6, 3.297 ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 και με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων τυχαιοποιήθηκαν σε υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 0,5 mg ή 1 mg άπαξ εβδομαδιαίως ή σε εικονικό φάρμακο επιπροσθέτως της πρότυπης φροντίδας. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 104 εβδομάδες. Η μέση ηλικία ήταν 65 έτη και ο μέσος BMI ήταν 33 kg/m2.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση ενός μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού επεισοδίου (MACE): θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο. Ο συνολικός αριθμός επεισοδίων MACE ήταν 254, συμπεριλαμβανομένων 108 (6,6%) με τη σεμαγλουτίδη και 146 (8,9%) με το εικονικό φάρμακο.

Η καρδιαγγειακή ασφάλεια της θεραπείας με σεμαγλουτίδη 0,5 ή 1 mg επιβεβαιώθηκε, καθώς η αναλογία κινδύνου (HR) για τη σεμαγλουτίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,74, [0,58, 0,95] [95% CI], οφειλόμενη στη μείωση του ποσοστού μη θανατηφόρων αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου χωρίς διαφορά στον καρδιαγγειακό θάνατο (βλ. Σχήμα 9).

)%( αμαβμύσ εμ

ςίενεθσΑ HR: 0,74 95% CI 0,58: 0,95

Αριθμός ατόμων σε κίνδυνο Σεμαγλουτίδη Εικονικό φάρμακο

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (εβδομάδα)

Σεμαγλουτίδη υποδόρια Εικονικό φάρμακο

Σχήμα 9: Διάγραμμα Kaplan-Meier σε συνάρτηση με τον χρόνο έως την πρώτη εμφάνιση της σύνθετης έκβασης: Καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (SUSTAIN 6)

STEP-HFpEF και STEP-HFpEF-DM: Δοκιμές λειτουργικών εκβάσεων σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης χωρίς και με διαβήτη τύπου 2

Σε δύο διπλά τυφλές κλινικές μελέτες διάρκειας 52 εβδομάδων, 529 ασθενείς με σχετιζόμενη με παχυσαρκία καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (STEP-HFpEF) και 616 ασθενείς με σχετιζόμενη με παχυσαρκία HFpEF και διαβήτη τύπου 2 (STEP-HFpEF-DM) τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν θεραπεία είτε με σεμαγλουτίδη 2,4 mg είτε με εικονικό φάρμακο μία φορά εβδομαδιαίως επιπροσθέτως της πρότυπης θεραπευτικής φροντίδας.

Κατά την έναρξη, ποσοστά 66,2% και 70,6% των ασθενών ταξινομήθηκαν ως κατηγορίας ΙΙ κατά NYHA (New York Heart Association), 33,6% και 29,2% ήταν κατηγορίας ΙΙΙ κατά NYHA και 0,2% και 0,2% ήταν κατηγορίας ΙV κατά NYHA, στη STEP-HFpEF και τη STEP HFpEF-DM, αντίστοιχα. Η μέση ηλικία ήταν 68 έτη και στις δύο δοκιμές, το διάμεσο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) ήταν 57,0% και 56,0% και ο μέσος BMI ήταν 38,5 kg/m2 και 37,9 kg/m2. Η δοκιμή STEP-HFpEF περιελάμβανε 56,1% γυναίκες, ενώ ποσοστό 44,3% ήταν γυναίκες στη STEP-HFpEF-DM. Yψηλό ποσοστό ασθενών λάμβανε φαρμακευτικά προϊόντα για το καρδιαγγειακό, περιλαμβανομένου ~ 81% σε διουρητικά, ~ 81% σε β-αναστολείς, ~ 34% σε αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) και ~ 45% σε αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs). Στη STEP-HFpEF-DM, οι ασθενείς λάμβαναν επίσης πρότυπη φροντίδα με φαρμακευτικά προϊόντα για μείωση της γλυκόζης, από τους οποίους ποσοστό 32,8% έλαβε αναστολέα συμμεταφορέα-2 νατρίου/γλυκόζης (SGLT-2i) και ποσοστό 20,8% έλαβε ινσουλίνη.

Η θεραπευτική επίδραση της σεμαγλουτίδης 2,4 mg στα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το Clinical Summary Score του Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS) που περιλαμβάνει τους τομείς συμπτωμάτων (συχνότητα και επιβάρυνση) και τον σωματικό περιορισμό. Το σκορ κυμαίνεται από 0 έως 100, με τα υψηλότερα σκορ να αντιπροσωπεύουν καλύτερη κατάσταση υγείας. Η θεραπευτική επίδραση της σεμαγλουτίδης 2,4 mg σε απόσταση 6 λεπτών με τα πόδια (6MWD) αξιολογήθηκε μέσω της δοκιμής βάδισης για 6 λεπτά (6MWT). Οι αρχικές τιμές των KCCQ-CSS και 6MWD αντικατοπτρίζουν πληθυσμό με πάρα πολλά συμπτώματα.

Και στις δύο δοκιμές, η θεραπεία με σεμαγλουτίδη 2,4 mg είχε ως αποτέλεσμα ανώτερη επίδραση τόσο στο KCCQ-CSS όσο και στην 6MWD (Πίνακας 12). Παρατηρήθηκαν οφέλη τόσο στα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας όσο και στη σωματική λειτουργία.

Πίνακας 12 Αποτελέσματα των 6MWD, KCCQ-CSS και σωματικού βάρους από τις δύο

1 Μέση παρατηρούμενη. 2 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση και για KCCQ και 6MWD, επίσης σύνθετη υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα ανεξάρτητα από τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή την έναρξη άλλων φαρμακευτικών προϊόντων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης. 3 Σημαντικό εντός του ορίου των 17,2 βαθμών για αλλαγή ασθενή για τη δοκιμή STEP-HFpEF και 16,3 βαθμών για τη δοκιμή STEP-HFpEF-DM (προκύπτει με τη χρήση μεθόδου άγκυρας η οποία βασίζεται σε βελτίωση του Patient Global Impression of Status (PGI-S)) κατηγορίας-1). Τα ποσοστά βασίζονται σε άτομα με παρατήρηση κατά την επίσκεψη. 4 Σημαντικό εντός του ορίου των 22,1 μέτρων για αλλαγή ασθενή για τη δοκιμή STEP-HFpEF και 25,6 μέτρων για τη δοκιμή STEP-HFpEF-DM (προκύπτει με τη χρήση μεθόδου άγκυρας χρησιμοποιώντας τον χαρακτηρισμό «μετρίως καλύτερα» για το Patient Global Impression of Status (PGI-S)). Τα ποσοστά βασίζονται σε άτομα με παρατήρηση κατά την επίσκεψη.

Το θεραπευτικό όφελος της σεμαγλουτίδης έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν σταθερό σε όλους τους υποπληθυσμούς όπως ορίζονται από την ηλικία, το φύλο, τον BMI, τη φυλή, την εθνικότητα, την περιοχή, τη συστολική αρτηριακή πίεση (SBP), το LVEF και τη συγχορηγούμενη θεραπεία για καρδιακή ανεπάρκεια.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Wegovy σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία διαχείρισης βάρους (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

STEP TEENS: Διαχείριση βάρους σε εφήβους ασθενείς

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 201 έφηβοι, ηλικιών 12 έως < 18 ετών, με παχυσαρκία ή υπερβαρότητα και τουλάχιστον μια συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη ή εικονικό φάρμακο σε αναλογία 1:2. Όλοι οι ασθενείς ακολουθούσαν δίαιτα χαμηλών θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής.

Στο τέλος της θεραπείας (εβδομάδα 68), η βελτίωση στον BMI με σεμαγλουτίδη ήταν ανώτερη και κλινικά σημαντική σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 13 και Σχήμα 10). Επιπλέον, μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχε ≥ 5%, ≥ 10% και ≥ 15% απώλεια βάρους με σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 13).

* p< 0,0001 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα. 1 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα ανεξάρτητα από τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή την έναρξη άλλων φαρμακευτικών προϊόντων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης. 2 Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η τυχαιοποιημένη θεραπεία διακόπηκε οριστικά από το 10,4% και το 10,4% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν έλαβαν πρόσθετες θεραπείες κατά της παχυσαρκίας, οι εκτιμώμενες μεταβολές από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 68 για τον ΒΜΙ με βάση ένα Μεικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρήσεων μέχρι την πρώτη διακοπή, ήταν -17,9% και 0,6% για τη σεμαγλουτίδη 2,4 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. 3 Εκτιμήθηκε από το μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με βάση την ίδια διαδικασία υποκατάστασης με αυτή που χρησιμοποιήθηκε στην κύρια ανάλυση.

0,6 -0,1

)%( IMB ήλοβατεΜ

-16,2 -16,1

Εβδομάδες

Εικονικό Πολλαπλή υποκατάσταση Σεμαγλουτίδη 2,4 mg υποδόρια φάρμακο (MI)

Παρατηρηθείσες τιμές για ασθενείς που ολοκλήρωσαν κάθε προγραμματισμένη επίσκεψη και εκτιμήσεις με πολλαπλές υποκαταστάσεις (ΠΥ) από ανακτηθείσες αποσύρσεις

Σχήμα 10 STEP TEENS: Μέση μεταβολή στον BMI (%) από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 68

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Σε σύγκριση με το ενδογενές GLP-1, η σεμαγλουτίδη έχει παρατεταμένο χρόνο ημίσειας ζωής 1 εβδομάδας περίπου, γεγονός που την καθιστά κατάλληλη για υποδόρια χορήγηση μία φορά εβδομαδιαίως. Ο κύριος μηχανισμός της παρατεταμένης δράσης είναι η δέσμευση στη λευκωματίνη, η οποία έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη νεφρική κάθαρση και προστασία από τη μεταβολική αποδόμηση. Επιπροσθέτως, η σεμαγλουτίδη σταθεροποιείται ενάντια στην αποδόμηση από το ένζυμο DPP-4.

Απορρόφηση

Ο μέσος όρος συγκέντρωσης της σεμαγλουτίδης στη σταθερή κατάσταση μετά από υποδόρια χορήγηση δόσεων συντήρησης σεμαγλουτίδης 2,4 mg και 7,2 mg ήταν περίπου 75 nmol/l και 236 nmol/l, αντίστοιχα, σε ασθενείς με υπερβαρότητα (BMI ≥27 kg/m2 έως <30 kg/m2) ή παχυσαρκία (BMI ≥30 kg/m2) βάσει των δεδομένων από δοκιμές φάσης 3α, όπου το 90% των ασθενών είχε μέσο όρο συγκεντρώσεων μεταξύ 51 nmol/l και 110 nmol/l και μεταξύ 164 nmol/l και 332 nmol/l, αντίστοιχα. Η έκθεση της σεμαγλουτίδης στη σταθερή κατάσταση αυξήθηκε αναλογικά με δόσεις από 0,25 mg έως 7,2 mg άπαξ εβδομαδιαίως. Η έκθεση σε σταθερή κατάσταση ήταν σταθερή σε συνάρτηση με τον χρόνο, όπως αξιολογήθηκε έως την εβδομάδα 72. Παρόμοια έκθεση επιτεύχθηκε με υποδόρια χορήγηση σεμαγλουτίδης στην κοιλιακή χώρα, τον μηρό ή το άνω μέρος του βραχίονα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σεμαγλουτίδης ήταν 89%.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής της σεμαγλουτίδης μετά από υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με υπερβαρότητα ή παχυσαρκία ήταν περίπου 12,4 l. Η σεμαγλουτίδη δεσμεύεται εκτεταμένα στη λευκωματίνη πλάσματος (>99%).

Μεταβολισμός/βιομετασχηματισμός

Πριν την απέκκριση, η σεμαγλουτίδη μεταβολίζεται εκτεταμένα μέσω πρωτεολυτικής διάσπασης της κύριας πεπτιδικής αλυσίδας και επακόλουθης β-οξείδωσης της πλευρικής αλυσίδας λιπαρών οξέων. Το ένζυμο ουδέτερη ενδοπεπτιδάση (NEP) ταυτοποιήθηκε ως ένα από τα δραστικά μεταβολικά ένζυμα.

Αποβολή

Οι κύριες οδοί απέκκρισης του υλικού που σχετίζεται με τη σεμαγλουτίδη είναι μέσω των ούρων και των κοπράνων. Περίπου το 3% της απορροφούμενης δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα ως αμετάβλητη σεμαγλουτίδη. Η κάθαρση της σεμαγλουτίδης σε ασθενείς με υπερβαρότητα (BMI ≥ 27 kg/m2 έως < 30 kg/m2) ή παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m2) ήταν περίπου 0,05 l/h. Με χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής 1 εβδομάδα περίπου, η σεμαγλουτίδη θα βρίσκεται στην κυκλοφορία για περίπου 7 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση των 2,4 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Η ηλικία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης με βάση τα δεδομένα από δοκιμές φάσης 3 συμπεριλαμβανομένων ασθενών ηλικίας 18–86 ετών.

Φύλο, φυλή και εθνικότητα

Το φύλο, η φυλή (Λευκός, Μαύρος ή Αφροαμερικανός, Ασιάτης) και η εθνικότητα (Ισπανός ή Λατίνος, μη Ισπανός ή μη Λατίνος) δεν είχαν καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης με βάση τα δεδομένα από δοκιμές φάσης 3α.

Σωματικό βάρος

Το σωματικό βάρος είχε επίδραση στην έκθεση της σεμαγλουτίδης. Το μεγαλύτερο σωματικό βάρος συσχετίστηκε με χαμηλότερη έκθεση. Διαφορά 20% στο σωματικό βάρος μεταξύ των ατόμων θα έχει ως αποτέλεσμα διαφορά στην έκθεση της τάξης του 18% κατά προσέγγιση. Η εβδομαδιαία δόση των 2,4 mg και 7,2 mg σεμαγλουτίδης παρείχε επαρκείς συστηματικές εκθέσεις στο εύρος τιμών σωματικού βάρους 54,4−251,2 kg, οι οποίες αξιολογήθηκαν για την ανταπόκριση στην έκθεση στις κλινικές μελέτες.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Αυτό καταδείχτηκε με τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 0,5 mg σεμαγλουτίδης για ασθενείς με διαφορετικούς βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας (ήπια, μέτρια, σοβαρή ή ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση) συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Αυτό καταδείχθηκε επίσης για ασθενείς με υπερβαρότητα (BMI ≥ 27 kg/m2 έως < 30 kg/m2) ή παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m2) και ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία βάσει δεδομένων από δοκιμές φάσης 3α.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση της σεμαγλουτίδης. Η φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης αξιολογήθηκε σε ασθενείς με διαφορετικούς βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας (ήπια, μέτρια, σοβαρή) και συγκρίθηκε με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία σε μια μελέτη με εφάπαξ δόση 0,5 mg σεμαγλουτίδης.

Ηπατική ίνωση MASH

Το στάδιο της ηπατικής ίνωσης (F1 έως F4c) δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση σε σεμαγλουτίδη βάσει των δεδομένων από δοκιμές φάσης 2 και φάσης 3.

Προδιαβήτης και διαβήτης

Ο προδιαβήτης και ο διαβήτης δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της σεμαγλουτίδης με βάση δεδομένα από δοκιμές φάσης 3.

Ανοσογονικότητα

Η ανάπτυξη αντισωμάτων κατά της σεμαγλουτίδης κατά τη θεραπεία με σεμαγλουτίδη δε συνέβη συχνά (βλ. παράγραφο 4.8) και η ανταπόκριση δε φάνηκε να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι φαρμακινητικές ιδιότητες για τη σεμαγλουτίδη αξιολογήθηκαν σε μια κλινική δοκιμή για εφήβους ασθενείς με παχυσαρκία ή υπερβαρότητα και τουλάχιστον μία συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος, ηλικιών 12 έως < 18 ετών (124 ασθενείς, σωματικό βάρος 61,6-211,9 kg). Η έκθεση σε σεμαγλουτίδη σε εφήβους ήταν παρόμοια με αυτή σε ενήλικες με παχυσαρκία ή υπερβαρότητα. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της σεμαγλουτίδης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν μελετηθεί.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων ή γονοτοξικότητας.

Οι μη θανατηφόροι όγκοι C-κυττάρων θυρεοειδούς που παρατηρήθηκαν σε τρωκτικά αποτελούν κοινή επίδραση για την κατηγορία των αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1. Σε μελέτες καρκινογένεσης διάρκειας 2 ετών σε αρουραίους και ποντικούς, η σεμαγλουτίδη προκάλεσε όγκους C-κυττάρων θυρεοειδούς σε κλινικά σημαντικές εκθέσεις. Δεν παρατηρήθηκαν άλλοι όγκοι σχετιζόμενοι με τη θεραπεία. Οι όγκοι C-κυττάρων στα τρωκτικά προκαλούνται από έναν μη γονοτοξικό μηχανισμό που συντελείται ειδικά μέσω του υποδοχέα του GLP-1, στον οποίο είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα τα τρωκτικά. Η συσχέτιση για τον άνθρωπο θεωρείται χαμηλή, αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς.

Σε μελέτες γονιμότητας σε αρουραίους, η σεμαγλουτίδη δεν επηρέασε την απόδοση ζευγαρώματος ή τη γονιμότητα των αρσενικών. Σε θηλυκούς αρουραίους, παρατηρήθηκε αύξηση στη διάρκεια του οιστρικού κύκλου και μικρή μείωση των ωχρών σωματίων (corpora lutea) (ωορρηξίες) σε δόσεις που συσχετίστηκαν με απώλεια μητρικού βάρους.

Σε μελέτες ανάπτυξης εμβρύου σε αρουραίους, η σεμαγλουτίδη προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα σε επίπεδα χαμηλότερα από τις κλινικά σημαντικές εκθέσεις. Η σεμαγλουτίδη προκάλεσε εκσεσημασμένες μειώσεις στο μητρικό σωματικό βάρος και μειώσεις στην επιβίωση και ανάπτυξη του εμβρύου. Στα έμβρυα, παρατηρήθηκαν μείζονες σκελετικές και σπλαγχνικές δυσπλασίες, συμπεριλαμβανομένων των επιδράσεων στα μακρά οστά, τα πλευρά, τους σπονδύλους, την ουρά, τα αιμοφόρα αγγεία και τις κοιλίες του εγκεφάλου. Οι αξιολογήσεις του μηχανισμού δράσης έδειξαν ότι στην εμβρυοτοξικότητα συμμετείχε μια δυσλειτουργία της παροχής θρεπτικών ουσιών στο έμβρυο μέσω του λεκιθικού ασκού του αρουραίου με τη μεσολάβηση του υποδοχέα GLP-1. Λόγω των διαφορών στην ανατομία και τη λειτουργία του λεκιθικού ασκού μεταξύ των ειδών και λόγω έλλειψης της έκφρασης των υποδοχέων GLP-1 στον λεκιθικό ασκό των πρωτευόντων θηλαστικών πλην του ανθρώπου, ο μηχανισμός αυτός θεωρείται απίθανο να έχει σημασία για τον άνθρωπο. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί η επίδραση της σεμαγλουτίδης απευθείας στο έμβρυο.

Σε μελέτες τοξικότητας στην ανάπτυξη σε κουνέλια και πιθήκους cynomolgus, παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα αποβολών και ελαφρώς αυξημένη συχνότητα εμβρυϊκών ανωμαλιών σε κλινικά σχετιζόμενες εκθέσεις. Τα ευρήματα συνέπεσαν με την εκσεσημασμένη μείωση του μητρικού σωματικού βάρους έως και 16%. Δεν είναι γνωστό εάν αυτές οι επιδράσεις σχετίζονται με τη μειωμένη κατανάλωση τροφής από τη μητέρα ως άμεση επίδραση του GLP-1.

Η μεταγεννητική ανάπτυξη και εξέλιξη αξιολογήθηκαν σε πιθήκους cynomolgus. Τα βρέφη ήταν ελαφρώς μικρότερα κατά τον τοκετό. Ωστόσο το μέγεθός τους αποκαταστάθηκε κατά τη διάρκεια της περιόδου γαλουχίας.

Σε νεαρούς αρουραίους, η σεμαγλουτίδη προκάλεσε καθυστερημένη σεξουαλική ωρίμανση τόσο στα αρσενικά όσο και στα θηλυκά. Οι καθυστερήσεις αυτές δεν είχαν καμία επίδραση στη γονιμότητα και την αναπαραγωγική ικανότητα και των δύο φύλων ή στην ικανότητα διατήρησης της κύησης στα θηλυκά.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Προγεμισμένη σύριγγα και Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, εφάπαξ δόσης

Διϋδρικό φωσφορικό δινάτριο Νάτριο χλωριούχο Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, FlexTouch

Διϋδρικό φωσφορικό δινάτριο Προπυλενογλυκόλη Φαινόλη Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα

6.2. Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3. Διάρκεια ζωής

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, εφάπαξ δόσης

2 χρόνια

Το Wegovy μπορεί να φυλάσσεται εκτός ψυγείου για έως 28 ημέρες σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 30 °C. Απορρίψτε τη συσκευή τύπου πένας, εάν έχει παραμείνει εκτός ψυγείου για περισσότερες από 28 ημέρες.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, FlexTouch

Το Wegovy μπορεί να διανέμεται στον ασθενή σε θερμοκρασία μικρότερη των 30 °C για έως 48 ώρες.

Πριν από τη χρήση: 3 χρόνια. Μετά την πρώτη χρήση: 6 εβδομάδες. Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30 °C ή σε ψυγείο (2 °C έως 8 °C).

Προγεμισμένη σύριγγα

2 χρόνια.

Το Wegovy μπορεί να φυλάσσεται εκτός ψυγείου για έως 28 ημέρες σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 30 °C. Απορρίψτε τη σύριγγα, εάν έχει παραμείνει εκτός ψυγείου για περισσότερες από 28 ημέρες.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2° C-8 °C). Διατηρείτε μακριά από το στοιχείο ψύξης. Μην καταψύχετε.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, εφάπαξ δόση

Φυλάσσετε τη συσκευή τύπου πένας στο αρχικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, FlexTouch

Διατηρείτε το καπάκι τοποθετημένο στη συσκευή τύπου πένας όταν αυτή δε χρησιμοποιείται για να προστατεύεται από το φως.

Προγεμισμένη σύριγγα

Φυλάσσετε τη σύριγγα στο αρχικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, εφάπαξ δόση

Γυάλινη σύριγγα του 1 ml (γυαλί τύπου Ι) με προσαρτημένη βελόνα από ανοξείδωτο χάλυβα, άκαμπτο προστατευτικό κάλυμμα βελόνας (τύπου ΙΙ/πολυϊσοπρένιο) και ελαστικό έμβολο (τύπου Ι/χλωροβουτύλιο).

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, FlexTouch (0,25 mg, 0,5 mg) προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας 1,5 ml

Γυάλινο φυσίγγιο του 1,5 ml (γυαλί τύπου I) κλειστό με ελαστικό έμβολο (χλωροβουτύλιο) στο ένα άκρο και με πώμα αλουμινίου με πολυστρωματικό ελαστικό φύλλο (βρωμοβουτύλιο/πολυϊσοπρένιο) στο άλλο άκρο. Το φυσίγγιο είναι προσαρτημένο σε μία αναλώσιμη προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας από πολυπροπυλένιο, πολυοξυμεθυλένιο, πολυκαρβονικό και ακρυλονιτρίλιο-βουταδιένιο-στυρένιο.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, FlexTouch (0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg και 2,4 mg) προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας 3 ml

Γυάλινο φυσίγγιο των 3 ml (γυαλί τύπου I) κλειστό με ελαστικό έμβολο (χλωροβουτύλιο) στο ένα άκρο και με πώμα αλουμινίου με πολυστρωματικό ελαστικό φύλλο (βρωμοβουτύλιο/πολυϊσοπρένιο) στο άλλο άκρο. Το φυσίγγιο είναι προσαρτημένο σε μία αναλώσιμη προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας από πολυπροπυλένιο, πολυοξυμεθυλένιο, πολυκαρβονικό και ακρυλονιτρίλιο-βουταδιένιο-στυρένιο.

Προγεμισμένη σύριγγα

Γυάλινη σύριγγα (γυαλί τύπου I) του 1 ml με προσαρτημένη βελόνα από ανοξείδωτο χάλυβα, άκαμπτο προστατευτικό βελόνας (τύπου II/πολυισοπρένιο) και ελαστικό έμβολο (τύπου I/χλωροβουτύλιο). Η προγεμισμένη σύριγγα είναι προσαρτημένη σε μια ράβδο εμβόλου από πολυπροπυλένιο και μια λαβή από πολυπροπυλένιο.

Μεγέθη συσκευασίας

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας εφάπαξ δόσης (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg, 2,4 και 7,2 mg)

Μέγεθος συσκευασίας των 4 προγεμισμένων συσκευών τύπου πένας.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, FlexTouch (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg και 1,7 mg)

Μέγεθος συσκευασίας της 1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας και 4 αναλώσιμες βελόνες NovoFine Plus.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, FlexTouch (2,4 mg)

Μεγέθη συσκευασίας: 1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας και 4 αναλώσιμες βελόνες NovoFine Plus. 3 προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας και 12 αναλώσιμες βελόνες NovoFine Plus.

Προγεμισμένη σύριγγα (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg και 2,4 mg)

Μέγεθος συσκευασίας των 4 προγεμισμένων συρίγγων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το Wegovy ενέσιμο διάλυμα δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εάν δεν είναι διαυγές και άχρωμο ή σχεδόν άχρωμο.

Το Wegovy δεν πρέπει να χρησιμοποιείται, εάν έχει καταψυχθεί.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, εφάπαξ δόσης

Η συσκευή τύπου πένας προορίζεται για μία μόνο δόση.

Προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, FlexTouch

Η συσκευή αυτή τύπου πένας είναι πολλαπλών χρήσεων. Περιέχει 4 δόσεις. Μετά την ένεση των 4 δόσεων, μπορεί να έχει απομείνει διάλυμα στη συσκευή τύπου πένας, παρότι η χορήγηση έγινε σωστά. Τυχόν διάλυμα που έχει απομείνει δεν επαρκεί για τη χορήγηση μιας δόσης και η συσκευή τύπου πένας πρέπει να απορριφθεί.

Πρέπει να συνιστάται στον ασθενή να απορρίπτει τη βελόνα της ένεσης σύμφωνα με τις κατά τόπους απαιτήσεις μετά από κάθε ένεση και να φυλάσσει τη συσκευή τύπου πένας Wegovy χωρίς βελόνα προσαρτημένη. Με αυτόν τον τρόπο μπορεί να αποφευχθεί απόφραξη της βελόνας, επιμόλυνση, λοίμωξη, διαρροή διαλύματος και ανακριβής δοσολογία.

Η συσκευή τύπου πένας προορίζεται για χρήση από ένα μόνο άτομο.

Το Wegovy μπορεί να χορηγηθεί με αναλώσιμες βελόνες 30 G, 31 G, και 32 G μήκους έως 8 mm.

Προγεμισμένη σύριγγα

Η σύριγγα προορίζεται για μία μόνο δόση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Δανία

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/21/1608/001 EU/1/21/1608/002 EU/1/21/1608/003 EU/1/21/1608/004 EU/1/21/1608/005 EU/1/21/1608/006 EU/1/21/1608/007 EU/1/21/1608/008 EU/1/21/1608/009 EU/1/21/1608/010 EU/1/21/1608/011 EU/1/21/1608/012 EU/1/21/1608/025 EU/1/21/1608/026 EU/1/21/1608/027 EU/1/21/1608/028 EU/1/21/1608/029 EU/1/21/1608/030

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 06 Ιανουαρίου 2022 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 21 Σεπτεμβρίου 2026

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Wegovy 1,5 mg δισκία Wegovy 4 mg δισκία Wegovy 9 mg δισκία Wegovy 25 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Wegovy 1,5 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 1,5 mg σεμαγλουτίδης*.

Wegovy 4 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 4 mg σεμαγλουτίδης*.

Wegovy 9 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 9 mg σεμαγλουτίδης*.

Wegovy 25 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 25 mg σεμαγλουτίδης*.

*ανάλογο της ανθρώπινης ορμόνης «γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο-1 (GLP-1)» που παρασκευάζεται με χρήση της τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα Saccharomyces cerevisiae.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Wegovy 25 mg δισκία

Κάθε δισκίο περιέχει 23 mg νατρίου.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο

Wegovy 1,5 mg δισκία

Λευκά προς υποκίτρινα και στρογγυλά (με διάμετρο 6,5 mm) µε χαραγμένη την ένδειξη «1.5» στη μία πλευρά και «novo» στην άλλη πλευρά.

Wegovy 4 mg δισκία

Λευκά προς υποκίτρινα και στρογγυλά (με διάμετρο 6,5 mm) µε χαραγμένη την ένδειξη «4» στη μία πλευρά και «novo» στην άλλη πλευρά.

Wegovy 9 mg δισκία

Λευκά προς υποκίτρινα και στρογγυλά (με διάμετρο 6,5 mm) µε χαραγμένη την ένδειξη «9» στη μία πλευρά και «novo» στην άλλη πλευρά.

Wegovy 25 mg δισκία

Λευκά προς υποκίτρινα, ωοειδούς σχήματος (6,8 mm x 12 mm) µε χαραγμένη την ένδειξη «25» στη μία πλευρά και «novo» στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Wegovy ενδείκνυται για χρήση ως συμπληρωματική αγωγή σε μια δίαιτα χαμηλών θερμίδων και σε αυξημένη σωματική δραστηριότητα με σκοπό τη διαχείριση του βάρους, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας βάρους και της διατήρησης του βάρους, σε ενήλικες με αρχικό Δείκτη Μάζας Σώματος (BMI)

• ≥ 30 kg/m2 (παχυσαρκία) ή
• ≥ 27 kg/m2 έως < 30 kg/m2 (υπερβαρότητα) παρουσία τουλάχιστον μίας συννοσηρότητας σχετιζόμενης με το βάρος, όπως π.χ. δυσγλυκαιμία (προδιαβήτης ή σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2), υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, αποφρακτική άπνοια ύπνου ή καρδιαγγειακή νόσος.

Για αποτελέσματα δοκιμών αναφορικά με τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν, βλ. παράγραφο 5.1.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Η δόση έναρξης για την από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη είναι 1,5 mg μία φορά ημερησίως. Μετά από τέσσερις εβδομάδες σε αυτή τη δόση, τα βήματα κλιμάκωσης της δόσης για τη σεμαγλουτίδη που χορηγείται από του στόματος μία φορά ημερησίως είναι 4 mg, 9 mg και 25 mg με ελάχιστη διάρκεια τεσσάρων εβδομάδων σε κάθε δοσολογικό επίπεδο. Η δόση πρέπει να αυξάνεται σταδιακά μέχρι τα 25 mg (δόση συντήρησης). Εάν χρειάζεται, η δόση μπορεί να διατηρηθεί στο προηγούμενο δοσολογικό επίπεδο.

Η μέγιστη συνιστώμενη εφάπαξ ημερήσια δόση της από του στόματος χορηγούμενης σεμαγλουτίδης είναι 25 mg. Πρέπει πάντα να λαμβάνεται ένα δισκίο από του στόματος χορηγούμενης σεμαγλουτίδης ημερησίως. Δεν πρέπει να λαμβάνονται περισσότερα του ενός δισκία ημερησίως προκειμένου να επιτευχθεί η δραστικότητα μεγαλύτερης δόσης.

Μετάταξη από υποδορίως σε από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη

Η επίδραση της μετάταξης μεταξύ από του στόματος και υποδορίως χορηγούμενης σεμαγλουτίδης δεν μπορεί να προβλεφθεί εύκολα επειδή η από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη εμφανίζει μεγαλύτερη φαρμακοκινητική μεταβλητότητα στην απορρόφηση σε σύγκριση με την υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη.

Ασθενείς που λαμβάνουν υποδορίως σεμαγλουτίδη 2,4 mg μία φορά εβδομαδιαίως μπορούν να μεταταχθούν σε από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 25 mg μία φορά ημερησίως. Οι ασθενείς μπορούν να ξεκινήσουν τη λήψη από του στόματος χορηγούμενης σεμαγλουτίδης (δισκίο Wegovy) μία εβδομάδα μετά την τελευταία τους δόση υποδορίως χορηγούμενης σεμαγλουτίδης.

Ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας μπορεί να ελαττωθεί μειώνοντας τη δόση της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης κατά την έναρξη της θεραπείας με σεμαγλουτίδη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Παράλειψη δόσης

Εάν παραλειφθεί μία δόση, η δόση αυτή θα πρέπει να παραλείπεται οριστικά και η επόμενη δόση να λαμβάνεται την επόμενη ημέρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει της ηλικίας. Η θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας ≥ 85 ετών είναι περιορισμένη.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η εμπειρία με τη χρήση της σεμαγλουτίδης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη. Η χρήση σεμαγλουτίδης δε συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73m2) συμπεριλαμβανομένων ασθενών με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η εμπειρία με τη χρήση της σεμαγλουτίδης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη. Η χρήση σεμαγλουτίδης δε συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της από του στόματος χορηγούμενης σεμαγλουτίδης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το δισκίο Wegovy προορίζεται για χρήση από του στόματος.

• Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να λαμβάνεται με άδειο στομάχι μετά από συνιστώμενη περίοδο νηστείας για τουλάχιστον 8 ώρες (βλ. παράγραφο 5.2).
• Θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο με μια μικρή ποσότητα νερού (έως μισό ποτήρι νερό, το οποίο ισοδυναμεί με ποσότητα 120 ml). Τα δισκία δεν πρέπει να διαιρούνται, να θρυμματίζονται ή να μασώνται, καθώς δεν είναι γνωστό εάν αυτό επηρεάζει την απορρόφηση της σεμαγλουτίδης.
• Οι ασθενείς θα πρέπει να περιμένουν τουλάχιστον 30 λεπτά προτού καταναλώσουν τροφή, ποτό ή λάβουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα από του στόματος. Σε περίπτωση αναμονής για λιγότερο από 30 λεπτά, η απορρόφηση της σεμαγλουτίδης μειώνεται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Εισρόφηση σε συνδυασμό με γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πνευμονικής εισρόφησης σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 και υποβάλλονται σε γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή. Συνεπώς, πριν από την εκτέλεση επεμβάσεων με γενική αναισθησία ή βαθιά καταστολή, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο αυξημένος κίνδυνος υπολειμματικού γαστρικού περιεχομένου λόγω καθυστερημένης γαστρικής κένωσης (βλ. παράγραφο 4.8).

Επιδράσεις στο γαστρεντερικό και αφυδάτωση

Η χρήση αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 ενδέχεται να συσχετιστεί με ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη θεραπεία ασθενών με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία, καθώς η ναυτία, ο έμετος και η διάρροια ενδέχεται να προκαλέσουν αφυδάτωση, η οποία σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που λαμβάνουν σεμαγλουτίδη θα πρέπει να ενημερώνονται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο αφυδάτωσης, ο οποίος σχετίζεται με τις ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού, και να λαμβάνουν προληπτικά μέτρα για την αποφυγή της έλλειψης υγρών.

Οξεία παγκρεατίτιδα

Έχει παρατηρηθεί οξεία παγκρεατίτιδα κατά τη χρήση αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της οξείας παγκρεατίτιδας. Εάν υπάρχει υποψία παγκρεατίτιδας, η σεμαγλουτίδη πρέπει να διακόπτεται. Εάν αυτή επιβεβαιωθεί, η θεραπεία με σεμαγλουτίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει ξανά. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας. Εφόσον δεν υπάρχουν άλλα σημεία και συμπτώματα οξείας παγκρεατίτιδας, οι αυξήσεις των παγκρεατικών ενζύμων από μόνες τους δεν αποτελούν προγνωστικό παράγοντα για οξεία παγκρεατίτιδα.

Μη αρτηριτιδική πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια (NAION)

Δεδομένα από επιδημιολογικές μελέτες υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μη αρτηριτιδικής πρόσθιας ισχαιμικής οπτικής νευροπάθειας (NAION) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σεμαγλουτίδη. Δεν έχει προσδιορισθεί το χρονικό διάστημα εντός του οποίου μπορεί να αναπτυχθεί NAION μετά την έναρξη της θεραπείας. Αιφνίδια απώλεια όρασης θα πρέπει να οδηγήσει σε οφθαλμολογική εξέταση και η θεραπεία με σεμαγλουτίδη θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση που επιβεβαιωθεί η NAION (βλ. παράγραφο 4.8).

Ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Η σεμαγλουτίδη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο ινσουλίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Η σεμαγλουτίδη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα προϊόντα που περιέχουν αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1. Δεν έχει αξιολογηθεί και θεωρείται πιθανή η ύπαρξη αυξημένου κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω υπερδοσολογίας.

Συνιστάται συμμόρφωση με το δοσολογικό σχήμα για βέλτιστη δράση της σεμαγλουτίδης. Εάν η ανταπόκριση στη θεραπεία με σεμαγλουτίδη είναι χαμηλότερη από την αναμενόμενη, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να γνωρίζει ότι η απορρόφηση της σεμαγλουτίδης διαφοροποιείται σε μεγάλο βαθμό και ενδέχεται να είναι χαμηλή και ότι η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σεμαγλουτίδης είναι χαμηλή. Επιπλέον, προβλέπεται οι ασθενείς με διαβήτη να έχουν χαμηλότερη έκθεση στο φάρμακο και μικρότερη απώλεια βάρους σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς διαβήτη.

Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με ανεπαρκή ανταπόκριση στην από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη, εξετάστε το ενδεχόμενο μετάταξης σε υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη.

Υπογλυκαιμία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Η ινσουλίνη και η σουλφονυλουρία είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία. Οι ασθενείς που λαμβάνουν σεμαγλουτίδη σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη ενδέχεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας μπορεί να ελαττωθεί με μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης, κατά την έναρξη της θεραπείας με αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1.

Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Σε ασθενείς με διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια υπό θεραπεία με σεμαγλουτίδη, έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης επιπλοκών διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (βλ. παράγραφο 4.8). Η ταχεία βελτίωση του ελέγχου της γλυκόζης έχει συσχετιστεί με προσωρινή επιδείνωση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας, όμως δεν μπορούν να αποκλειστούν άλλοι μηχανισμοί. Οι ασθενείς με διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια που χρησιμοποιούν σεμαγλουτίδη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες. Δεν υπάρχει εμπειρία με το Wegovy σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με μη ελεγχόμενη ή δυνητικά ασταθή διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Σε αυτούς τους ασθενείς, δε συνιστάται θεραπεία με Wegovy.

Ασθενείς με γαστροπάρεση

Ασθενείς με γαστροπάρεση που λαμβάνουν θεραπεία με σεμαγλουτίδη ενδέχεται να εμφανίσουν πιο σοβαρές ή πιο βαριάς μορφής ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού. Η σεμαγλουτίδη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς και η σεμαγλουτίδη δε συνιστάται εάν η γαστροπάρεση είναι βαριάς μορφής (βλ. παράγραφο 4.8).

Πληθυσμοί που δε μελετήθηκαν

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της υποδορίως ή από του στόματος χορηγούμενης σεμαγλουτίδης δεν έχουν διερευνηθεί σε ασθενείς:

• υπό θεραπεία με άλλα προϊόντα για τη διαχείριση του βάρους,
• με διαβήτη τύπου 1,
• με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2),
• με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2),
• με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου IV σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά NYHA (New York Heart Association).

Η χρήση σε αυτούς τους ασθενείς δε συνιστάται.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με υποδορίως ή από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδης σε ασθενείς:

• ηλικίας 85 ετών ή μεγαλύτερης (βλ. παράγραφο 4.2),
• με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2),
• με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου,
• με διαβήτη τύπου 2 και HbA1c < 8% για από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 25 mg,
• με διαβήτη τύπου 2 που λαμβάνουν ταυτόχρονα ινσουλίνη για από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 25 mg.

Να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Νάτριο

Τα δισκία Wegovy 1,5 mg, 4 mg και 9 mg περιέχουν λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή είναι αυτό που ονομάζουμε ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

Τα δισκία Wegovy 25 mg περιέχουν 23 mg νατρίου ανά δισκίο, ποσότητα που ισοδυναμεί με το 1% της μέγιστης συνιστώμενης από τον Π.Ο.Υ. ημερήσιας πρόσληψης νατρίου των 2 g για έναν ενήλικα.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η σεμαγλουτίδη καθυστερεί τη γαστρική κένωση επηρεάζοντας ενδεχομένως την απορρόφηση άλλων από του στόματος χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων.

Επιδράσεις της σεμαγλουτίδης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Θυροξίνη

Η συνολική έκθεση (Περιοχή Κάτω από την Καμπύλη (AUC)) της θυροξίνης (προσαρμοσμένης για τα ενδογενή επίπεδα) αυξήθηκε κατά 33% μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης λεβοθυροξίνης. Η μέγιστη έκθεση (Cmax) παρέμεινε αμετάβλητη. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης των θυρεοειδικών παραμέτρων κατά τη χορήγηση σεμαγλουτίδης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα λεβοθυροξίνη.

Βαρφαρίνη και άλλα παράγωγα κουμαρίνης

Η σεμαγλουτίδη δε μετέβαλε την AUC ή τη Cmax της R- και της S-βαρφαρίνης μετά από εφάπαξ δόση βαρφαρίνης, ενώ οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της βαρφαρίνης, όπως μετρήθηκαν με βάση το διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο (INR), δεν επηρεάστηκαν σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μειωμένου INR κατά τη συγχορήγηση ακενοκουμαρόλης και σεμαγλουτίδης. Κατά την έναρξη της αγωγής με σεμαγλουτίδη σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη ή άλλα παράγωγα της κουμαρίνης, συνιστάται συχνή παρακολούθηση του INR.

Ροσουβαστατίνη

Η AUC της ροσουβαστατίνης αυξήθηκε κατά 41% [90% CI: 24, 60] κατά τη συγχορήγηση με σεμαγλουτίδη. Βάσει του ευρέως θεραπευτικού δείκτη της ροσουβαστατίνης, το μέγεθος των μεταβολών στην έκθεση δε θεωρείται κλινικά σημαντικό.

Διγοξίνη, από του στόματος αντισυλληπτικά, μετφορμίνη, φουροσεμίδη

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική μεταβολή της AUC ή της Cmax της διγοξίνης, των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών (που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη), της μετφορμίνης ή της φουροσεμίδης κατά τη συγχορήγηση με σεμαγλουτίδη.

Δεν έχουν αξιολογηθεί οι αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα με πολύ χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα (1%).

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σεμαγλουτίδη

Ομεπραζόλη

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική μεταβολή της AUC ή της Cmax της σεμαγλουτίδης κατά τη συγχορήγηση με ομεπραζόλη.

Σε μια δοκιμή για διερεύνηση της φαρμακοκινητικής της σεμαγλουτίδης όταν συγχορηγείται με πέντε άλλα δισκία, η AUC της σεμαγλουτίδης μειώθηκε κατά 34% και η Cmax κατά 32%. Αυτό υποδηλώνει ότι η παρουσία πολλών δισκίων στο στομάχι επηρεάζει την απορρόφηση της σεμαγλουτίδης κατά την ταυτόχρονη χορήγηση. Μετά τη χορήγηση σεμαγλουτίδης, οι ασθενείς θα πρέπει να περιμένουν 30 λεπτά προτού λάβουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα από του στόματος (βλ. παράγραφο 4.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης μόνο σε ενήλικες.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία συνιστάται να χρησιμοποιούν αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σεμαγλουτίδη (βλ. παράγραφο 4.5).

Κύηση

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της σεμαγλουτίδης σε έγκυο γυναίκα. Επομένως, η σεμαγλουτίδη δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εάν μια ασθενής προγραμματίζει εγκυμοσύνη ή προκύψει εγκυμοσύνη, η θεραπεία με σεμαγλουτίδη θα πρέπει να διακοπεί. Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 2 μήνες πριν από μια προγραμματισμένη εγκυμοσύνη λόγω του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής (βλ. παράγραφο 5.2).

Θηλασμός

Δεν βρέθηκαν μετρήσιμες συγκεντρώσεις σεμαγλουτίδης στο μητρικό γάλα γυναικών που θηλάζουν. Το σαλκαπροζικό νάτριο απαντάται στο μητρικό γάλα και ορισμένοι από τους μεταβολίτες του απεκκρίθηκαν στο μητρικό γάλα σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Ο κίνδυνος στα θηλάζοντα νεογνά/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το Wegovy δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Η επίδραση της σεμαγλουτίδης στην ανθρώπινη γονιμότητα είναι άγνωστη. Η σεμαγλουτίδη δεν επηρέασε τη γονιμότητα σε αρσενικούς αρουραίους. Σε θηλυκούς αρουραίους, παρατηρήθηκε αύξηση στη διάρκεια του οίστρου και μικρή μείωση στον αριθμό των ωορρηξιών σε δόσεις που συσχετίστηκαν με απώλεια σωματικού βάρους της μητέρας.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η σεμαγλουτίδη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, μπορεί να εμφανιστεί ζάλη κυρίως κατά τη διάρκεια του διαστήματος κλιμάκωσης της δόσης. Η οδήγηση ή ο χειρισμός μηχανημάτων θα πρέπει να γίνονται με προσοχή, εάν εμφανιστεί ζάλη.

Ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Εάν η σεμαγλουτίδη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να λαμβάνουν προφυλάξεις για την αποφυγή της υπογλυκαιμίας κατά την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.4).

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη προφίλ ασφαλείας

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι γαστρεντερικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης ναυτίας, διάρροιας, δυσκοιλιότητας, κοιλιακού πόνου, δυσπεψίας και εμέτου. Αυτές οι αντιδράσεις παρατηρήθηκαν κυρίως κατά το διάστημα κλιμάκωσης της δόσης (βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών).

Το προφίλ ασφάλειας της από του στόματος χορηγούμενης σεμαγλουτίδης ήταν σύμφωνο με το προφίλ ασφάλειας της υποδορίως χορηγούμενης σεμαγλουτίδης.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Στον Πίνακα 1 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που διαπιστώθηκαν σε κλινικές μελέτες σε ενήλικες και αναφορές μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Οι συχνότητες βασίζονται, εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά, σε ένα σύνολο των δοκιμών φάσης 3α με υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη (STEP 1-4), όπου 2.650 ενήλικες ασθενείς εκτέθηκαν στο Wegovy. Η διάρκεια των δοκιμών ήταν 68 εβδομάδες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στην OASIS 4 (204 ενήλικες με παχυσαρκία ή υπερβαρότητα με τουλάχιστον μία συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος εκτέθηκαν σε από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη για 64 εβδομάδες) είχαν παρόμοιες συχνότητες με τις δοκιμές φάσης 3α με υποδόρια χορήγηση, εκτός από τη δυσπεψία, η οποία είχε συχνότητα μεγαλύτερης κατηγορίας. Συμβάματα που δε σχετίζονται με τη χορήγηση από του στόματος παραλείπονται στη σύνοψη που ακολουθεί.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα MedDRA και συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1 000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σοβαρότητα.

α) Βλ. παρακάτω περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

β) Παρατηρούνται κυρίως κατά την περίοδο κλιμάκωσης της δόσης

γ) Ομαδοποιημένοι προτιμώμενοι όροι

δ) Η συχνότητα βασίζεται στη δοκιμή φάσης 3 OASIS 4 με από του στόματος σεμαγλουτίδη

ε) Από αναφορές μετά την κυκλοφορία στην αγορά στ) Ομαδοποιημένος όρος που καλύπτει τους Προτιμώμενους Όρους Εντερική απόφραξη, Ειλεός, απόφραξη λεπτού εντέρου

ζ) Ομαδοποιημένος όρος που καλύπτει τους Προτιμώμενους Όρους Δυσαισθησία, Υπεραισθησία, Παραισθησία, Aίσθηση δερματικού καύσου, Aίσθηση καύσου, Δερματικός πόνος, Ευαίσθητο δέρμα, Δερματική δυσφορία, Ευαισθητοποίηση του δέρματος, Αλλοδυνία και Υπερπάθεια

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες ισχύουν για την από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη. Οι συχνότητες συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών αφορούν τη δοκιμή φάσης 3 OASIS 4, εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά.

Ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού

Τα συμβάματα αναφέρθηκαν συχνότερα κατά την κλιμάκωση της δόσης. Κατά τη διάρκεια των 64 εβδομάδων της δοκιμής, εμφανίστηκε ναυτία στο 46,6% των ασθενών όταν έλαβαν θεραπεία με από του στόματος σεμαγλουτίδη (18,6% για το εικονικό φάρμακο), έμετος σε ποσοστό 30,9% (5,9% για το εικονικό φάρμακο), δυσπεψία σε ποσοστό 18,1% (8,8% για το εικονικό φάρμακο), διάρροια σε ποσοστό 17,6% (8,8% για το εικονικό φάρμακο) και κοιλιακός πόνος σε ποσοστό 16,7% (7,8% για το εικονικό φάρμακο). Τα περισσότερα συμβάματα ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας και μικρής διάρκειας. Δυσκοιλιότητα εμφανίστηκε στο 20,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σεμαγλουτίδη (9,8% για το εικονικό φάρμακο) και ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας και μεγαλύτερης διάρκειας.

Ασθενείς με ιστορικό γαστροπάρεσης ενδέχεται να εμφανίσουν σοβαρότερες ή πιο βαριάς μορφής επιδράσεις στο γαστρεντερικό όταν λαμβάνουν θεραπεία με σεμαγλουτίδη.

Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 30 έως < 60 ml/min/1,73 m2) ενδέχεται να εμφανίσουν περισσότερες γαστρεντερικές επιδράσεις κατά τη θεραπεία με σεμαγλουτίδη.

Τα γαστρεντερικά συμβάματα οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας στο 3,4% των ασθενών που έλαβαν από του στόματος σεμαγλουτίδη.

Οξεία παγκρεατίτιδα

Οξεία παγκρεατίτιδα αναφέρθηκε στο 0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με από του στόματος σεμαγλουτίδη και στο 1,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας επιβεβαιωμένης από επιτροπή που αναφέρθηκε στις κλινικές μελέτες φάσης 3α

STEP ήταν 0,2% για τη σεμαγλουτίδη και < 0,1% για το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Στη SELECT, δοκιμή καρδιαγγειακών εκβάσεων, η συχνότητα εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας επιβεβαιωμένης από επιτροπή ήταν 0,2% για τη σεμαγλουτίδη και 0,3% για το εικονικό φάρμακο.

Οξεία χολοκυστίτιδα/Χολολιθίαση

Η χολολιθίαση αναφέρθηκε σε ποσοστό 2,5% και οδήγησε σε χολοκυστίτιδα σε ποσοστό 0% των ασθενών υπό θεραπεία με από του στόματος σεμαγλουτίδη. Η χολολιθίαση και η χολοκυστίτιδα αναφέρθηκαν σε ποσοστό 1% και 0%, αντίστοιχα, των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Τριχόπτωση

Τριχόπτωση αναφέρθηκε σε ποσοστό 6,4% των ασθενών υπό θεραπεία με από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη και σε ποσοστό 2,0% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Όλα τα συμβάματα ήταν ήπια έως μέτρια και τα μισά από αυτά υποχώρησαν μέχρι το τέλος της μελέτης. Τριχόπτωση αναφέρθηκε συχνότερα σε ασθενείς με μεγαλύτερη απώλεια βάρους (≥ 20%).

Αυξημένος καρδιακός ρυθμός

Σε ασθενείς υπό θεραπεία με από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη, παρατηρήθηκε μέση αύξηση 2 σφυγμών ανά λεπτό (bpm) από μια μέση τιμή έναρξης 72 bpm. Τα ποσοστά των ατόμων με αύξηση παλμών από την αρχική τιμή ≥ 20 bpm οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας ήταν 26,5% στην ομάδα της σεμαγλουτίδης έναντι 20,8% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Ανοσογονικότητα

Σύμφωνα με τις δυνητικά ανοσογονικές ιδιότητες των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν πρωτεΐνες ή πεπτίδια, οι ασθενείς ενδέχεται να αναπτύξουν αντισώματα μετά από θεραπεία με σεμαγλουτίδη. Το ποσοστό των ασθενών που βρέθηκαν θετικοί για αντισώματα έναντι της σεμαγλουτίδης με από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 14 mg και 50 mg οποιαδήποτε χρονική στιγμή μετά την έναρξη ήταν χαμηλό (0,5% και 0,3% για τα δισκία Rybelsus και Wegovy, αντίστοιχα) και κανένας ασθενής δεν είχε εξουδετερωτικά αντισώματα κατά της σεμαγλουτίδης ή αντισώματα κατά της σεμαγλουτίδης με εξουδετερωτική δράση κατά του ενδογενούς GLP-1. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι υψηλές συγκεντρώσεις σεμαγλουτίδης ενδέχεται να μειώσουν την ευαισθησία των αναλύσεων, επομένως δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων. Ωστόσο, σε άτομα που βρέθηκαν θετικά για αντισώματα κατά της σεμαγλουτίδης, η παρουσία αντισωμάτων δεν είχε εμφανή επίδραση στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια.

Υπογλυκαιμία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Στη STEP 2, παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική υπογλυκαιμία σε ποσοστό 6,2% (0,1 συμβάματα/ασθενο-έτος) των ατόμων υπό θεραπεία με σεμαγλουτίδη 2,4 mg χορηγούμενη υποδορίως σε σύγκριση με ποσοστό 2,5% (0,03 συμβάματα/ασθενο-έτος) των ατόμων που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Υπογλυκαιμία με σεμαγλουτίδη παρατηρήθηκε τόσο με όσο και χωρίς ταυτόχρονη χρήση σουλφονυλουρίας. Ένα επεισόδιο (0,2% των ατόμων, 0,002 συμβάματα/ασθενο-έτος) αναφέρθηκε ως σοβαρό σε ένα άτομο που δε λάμβανε ταυτόχρονα σουλφονυλουρία. Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας αυξήθηκε όταν χρησιμοποιήθηκε σεμαγλουτίδη μαζί με σουλφονυλουρία.

Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Μια κλινική δοκιμή διάρκειας 2 ετών μελέτησε την υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 0,5 mg και 1 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου σε 3.297 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, μακρόχρονη διάρκεια διαβήτη και ανεπαρκώς ελεγχόμενη γλυκόζη στο αίμα. Στη δοκιμή αυτή, επιβεβαιωμένα συμβάματα επιπλοκών της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας εκδηλώθηκαν σε περισσότερους ασθενείς υπό θεραπεία με σεμαγλουτίδη (3,0%) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (1,8%). Αυτό παρατηρήθηκε σε ασθενείς με γνωστή διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια που λάμβαναν ινσουλίνη. Η διαφορά στη θεραπεία εμφανίστηκε νωρίς και παρέμεινε καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Στη STEP 2, αναφέρθηκαν διαταραχές του αμφιβληστροειδούς από ποσοστό 6,9% των ασθενών που λάμβαναν σεμαγλουτίδη 2,4 mg, 6,2% των ασθενών που λάμβαναν υποδορίως σεμαγλουτίδη 1 mg και 4,2% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η πλειοψηφία των συμβαμάτων αναφέρθηκε ως διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (4,0%, 2,7%, και 2,7%, αντίστοιχα) και μη παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια (0,7%, 0% και 0%, αντίστοιχα).

Δυσαισθησία

Συμβάματα που σχετίζονται με κλινική εικόνα αλλοιωμένης δερματικής αίσθησης, όπως ευαίσθητο δέρμα, υπεραισθησία, παραισθησία, αίσθηση καύσου του δέρματος και αλλοδυνία αναφέρθηκαν σε ποσοστό 4,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σεμαγλουτίδη από του στόματος. Δεν αναφέρθηκαν συμβάματα σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα συμβάματα ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και οι περισσότεροι ασθενείς ανάρρωσαν ενώ συνέχιζαν τη θεραπεία.

Μη αρτηριτιδική πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια (NAION)

Τα αποτελέσματα αρκετών μεγάλων επιδημιολογικών μελετών υποδηλώνουν ότι η έκθεση σε σεμαγλουτίδη ενηλίκων με διαβήτη τύπου 2 σχετίζεται με περίπου διπλάσια αύξηση του σχετικού κινδύνου ανάπτυξης NAION, η οποία αντιστοιχεί σε περίπου μία επιπλέον περίπτωση ανά 10.000 ανθρωπο-έτη θεραπείας.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Στη δοκιμή SELECT, σε ενήλικες με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοιο με το αυτό που παρατηρήθηκε με την υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη στις δοκιμές φάσης 3α για διαχείριση του βάρους.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

4.9. Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία με σεμαγλουτίδη ενδέχεται να συσχετίζεται με γαστρεντερικές διαταραχές, οι οποίες θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε αφυδάτωση. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για κλινικά σημεία και να ξεκινά κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται στον διαβήτη, ανάλογα γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1), κωδικός ATC: A10BJ06.

Μηχανισμός δράσης

Η σεμαγλουτίδη είναι ένα ανάλογο του GLP-1 με ομολογία αλληλουχίας 94% στο ανθρώπινο GLP-1. Η σεμαγλουτίδη δρα ως αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1 που δεσμεύεται εκλεκτικά στον υποδοχέα GLP-1, τον στόχο του ενδογενούς GLP-1, και τον ενεργοποιεί.

Το GLP-1 είναι ένας φυσιολογικός ρυθμιστής της όρεξης και της πρόσληψης θερμίδων και ο υποδοχέας GLP-1 εντοπίζεται σε αρκετές περιοχές του εγκεφάλου, οι οποίες εμπλέκονται στη ρύθμιση της όρεξης.

Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η σεμαγλουτίδη δρα στον εγκέφαλο μέσω του υποδοχέα GLP-1. Η σεμαγλουτίδη επιδρά άμεσα σε περιοχές του εγκεφάλου που συμμετέχουν στην ομοιοστατική ρύθμιση της πρόσληψης τροφής στον υποθάλαμο και στο εγκεφαλικό στέλεχος. Η σεμαγλουτίδη μπορεί να επηρεάσει το σύστημα επιβράβευσης και ηδονής μέσω άμεσων και έμμεσων επιδράσεων σε περιοχές του εγκεφάλου που περιλαμβάνουν το διάφραγμα, τον θάλαμο και την αμυγδαλή.

Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η σεμαγλουτίδη μειώνει την πρόσληψη ενέργειας, αυξάνει το αίσθημα κορεσμού, πληρότητας και τον έλεγχο πρόσληψης τροφής, μειώνει το αίσθημα της πείνας και τη συχνότητα και την ένταση της σφοδρής επιθυμίας για κατανάλωση τροφής. Επιπλέον, η σεμαγλουτίδη μειώνει την προτίμηση σε τροφές με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά.

Η σεμαγλουτίδη ρυθμίζει τη συνεργασία του ομοιοστατικού μηχανισμού και του μηχανισμού της ηδονής ασκώντας εκτελεστική λειτουργία με στόχο τη ρύθμιση της θερμιδικής πρόσληψης, της όρεξης, της επιβράβευσης και της επιλογής τροφών.

Επιπλέον, σε κλινικές μελέτες, η σεμαγλουτίδη έχει δείξει ότι μειώνει τη γλυκόζη στο αίμα κατά τρόπο γλυκοζοεξαρτώμενο, διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης και μειώνοντας την έκκριση γλυκαγόνης όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναι υψηλά. Στον μηχανισμό μείωσης της γλυκόζης στο αίμα εμπλέκεται επίσης μία μικρή καθυστέρηση στη γαστρική κένωση κατά την πρώιμη μεταγευματική φάση. Κατά τη διάρκεια της υπογλυκαιμίας, η σεμαγλουτίδη μειώνει την έκκριση ινσουλίνης και δεν επηρεάζει την έκκριση γλυκαγόνης.

Οι υποδοχείς GLP-1 εκφράζονται επίσης στην καρδιά, στα αγγεία, στο ανοσοποιητικό σύστημα και στους νεφρούς. Η σεμαγλουτίδη έχει ευεργετική επίδραση στα λιπίδια του πλάσματος, μείωσε τη συστολική αρτηριακή πίεση και περιόρισε τη φλεγμονή σε κλινικές μελέτες. Επιπλέον, μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η σεμαγλουτίδη εξασθένισε την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης και είχε αντιφλεγμονώδη δράση στο καρδιαγγειακό σύστημα.

Ο μηχανισμός δράσης της σεμαγλουτίδης για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου είναι πιθανώς πολυπαραγοντικός, εν μέρει καθοδηγούμενος από τις επιδράσεις απώλειας βάρους και τις επιδράσεις σε γνωστούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (μείωση της αρτηριακής πίεσης, βελτιώσεις στο προφίλ των λιπιδίων και στον μεταβολισμό της γλυκόζης και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις όπως αποδεικνύεται από μειώσεις στη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη υψηλής ευαισθησίας (hsCRP)). Ο ακριβής μηχανισμός μείωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου δεν έχει τεκμηριωθεί.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Όρεξη, πρόσληψη ενέργειας και επιλογή τροφών

Η σεμαγλουτίδη μειώνει την όρεξη αυξάνοντας το αίσθημα πληρότητας και κορεσμού, ενώ μειώνει την πείνα και την προοπτική κατανάλωσης τροφής.

Νηστεία και μεταγευματικά λιπίδια

Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη ισοδύναμη με δόση 9 mg, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μείωσε τα τριγλυκερίδια νηστείας και τις συγκεντρώσεις χοληστερόλης πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL) κατά 19% [8, 28] και 20% [5, 33], αντίστοιχα. Η μεταγευματική απόκριση τριγλυκεριδίων και χοληστερόλης VLDL σε ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μειώθηκε κατά 24% [9, 36] και 21% [7, 32], αντίστοιχα. Η απολιποπρωτεΐνη apoB48 μειώθηκε τόσο σε κατάσταση νηστείας όσο και μεταγευματικά κατά 25% [2, 42] και 30% [15, 43], αντίστοιχα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σεμαγλουτίδης 25 mg που χορηγείται από του στόματος (δισκίο) μία φορά ημερησίως για διαχείριση του βάρους σε συνδυασμό με μειωμένη πρόσληψη θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα αξιολογήθηκαν σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης 3β, διάρκειας 64 εβδομάδων (OASIS 4) που συμπεριλάμβανε 307 ασθενείς (205 τυχαιοποιημένους σε θεραπεία με από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη).

Η θεραπεία με από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη κατέδειξε ανώτερη, κλινικά σημαντική και διατηρήσιμη απώλεια βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m2) ή υπερβαρότητα (BMI ≥ 27 kg/m2 έως < 30 kg/m2) και τουλάχιστον μία σχετιζόμενη με το βάρος συννοσηρότητα. Επιπλέον, σε όλες τις δοκιμές, υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχε απώλεια βάρους ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% και ≥ 20% με τη σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η μείωση του σωματικού βάρους παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την παρουσία γαστρεντερικών συμπτωμάτων όπως ναυτία, έμετος ή διάρροια.

Η θεραπεία με από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη έδειξε επίσης στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην περιφέρεια της μέσης και τη σωματική λειτουργικότητα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η αποτελεσματικότητα με από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη αποδείχθηκε ανεξαρτήτως ηλικίας, φύλου, φυλής, εθνικότητας, σωματικού βάρους κατά την έναρξη, BMI, παρουσίας διαβήτη τύπου 2 και επιπέδου νεφρικής λειτουργίας. Διαφορροποιήσεις ως προς την αποτελεσματικότητα υπήρξαν σε όλες τις υπο-ομάδες. Σχετικά μεγαλύτερη απώλεια βάρους παρατηρήθηκε σε γυναίκες και σε ασθενείς χωρίς διαβήτη τύπου 2, καθώς και σε ασθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος κατά την έναρξη έναντι εκείνων με υψηλότερο.

Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της υποδορίως χορηγούμενης σεμαγλουτίδης για τη διαχείριση βάρους σε συνδυασμό με μειωμένη πρόσληψη θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα αξιολογήθηκαν σε τέσσερις διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές φάσης 3α (STEP 1-4) διάρκειας 68 εβδομάδων. Συνολικά 4.684 ασθενείς (2.652 τυχαιοποιημένοι σε θεραπεία με υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη) συμπεριλήφθηκαν σε αυτές τις δοκιμές. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια ήταν παρόμοιες μεταξύ των OASIS 4 και STEP 1, αναμαρτήτως της οδού χορήγησης.

OASIS 4: Διαχείριση βάρους – δισκίο Wegovy 25 mg (σεμαγλουτίδη 25 mg) μία φορά ημερησίως

Σε μια δοκιμή φάσης 3β διάρκειας 64 εβδομάδων, 307 ασθενείς με παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m2) ή με υπερβαρότητα (BMI ≥ 27 kg/m2 έως < 30 kg/m2) και τουλάχιστον μία σχετιζόμενη με το βάρος συννοσηρότητα τυχαιοποιήθηκαν σε μία φορά ημερησίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη από του στόματος ή εικονικό φάρμακο. Όλοι οι ασθενείς ακολουθούσαν δίαιτα χαμηλών θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής.

Η απώλεια βάρους σημειώθηκε νωρίς και συνεχίστηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Στο τέλος της θεραπείας (εβδομάδα 64), η απώλεια βάρους ήταν ανώτερη και κλινικά σημαντική σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλέπε Πίνακα 2 και Σχήμα 1).

Επιπλέον, υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχε απώλεια βάρους ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% και ≥ 20% με από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 2). Μεταξύ των ασθενών με προδιαβήτη κατά την έναρξη, υψηλότερο ποσοστό ασθενών ήταν σε κατάσταση νορμογλυκαιμίας στο τέλος της θεραπείας με σεμαγλουτίδη χορηγούμενη από του στόματος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (71,1% έναντι 33,3%).

* p< 0,0001 (μη προσαρμοσμένο αμφίπλευρο) για ανωτερότητα. 1 Εκτιμήθηκε με τη χρήση μοντέλου ANCOVA χρησιμοποιώντας πολλαπλή υποκατάσταση με βάση όλα τα δεδομένα ανεξάρτητα από την πρόωρη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ή την έναρξη άλλων φαρμακευτικών προϊόντων κατά της παχυσαρκίας ή βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης. 2 Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, η τυχαιοποιημένη θεραπεία διακόπηκε οριστικά από το 18% και το 25,5% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 25 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Υποθέτοντας ότι όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς παρέμειναν στη θεραπεία και δεν έλαβαν πρόσθετες θεραπείες κατά της παχυσαρκίας, οι εκτιμώμενες μεταβολές από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 64 για το σωματικό βάρος με βάση ένα Μεικτό Μοντέλο για Επαναλαμβανόμενες Μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων όλων των παρατηρήσεων μέχρι την πρώτη διακοπή, ήταν -16,6% και -2,8% για την από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 25 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. 3 Εκτιμήθηκε από το μοντέλο δυαδικής παλινδρόμησης με βάση την ίδια διαδικασία υποκατάστασης, όπως στην κύρια ανάλυση.

-2,2 -2,5 )%( ςοράβ όκιταμωσ οτσ -13,6 ήλοβατεΜ -14,4

Εβδομάδες Από του στόματος Εικονικό Πολλαπλή υποκατάσταση (MI) σεμαγλουτίδη 25 mg φάρμακο

Παρατηρηθείσες τιμές για ασθενείς που ολοκλήρωσαν κάθε προγραμματισμένη επίσκεψη και εκτιμήσεις με πολλαπλές υποκαταστάσεις (ΠΥ) από ανακτηθείσες αποχωρήσεις.

Σχήμα 1 OASIS 4: Μέση μεταβολή στο σωματικό βάρος (%) από την έναρξη έως την εβδομάδα 64

Ενώ ορισμένοι ασθενείς δεν έχουν επιτύχει την ίδια έκθεση με από του στόματος σεμαγλουτίδη 25 mg και υποδόρια σεμαγλουτίδη 2,4 mg, τα δεδομένα από τις ακόλουθες δοκιμές με την υποδόρια φαρμακοτεχνική μορφή θεωρούνται ενδεικτικά για την από του στόματος χορηγούμενη μορφή.

STEP 1: Διαχείριση βάρους

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 1.961 ασθενείς με παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m2) ή με υπερβαρότητα (BMI ≥ 27 kg/m2 έως < 30 kg/m2) και τουλάχιστον μία συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος τυχαιοποιήθηκαν σε υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη ή εικονικό φάρμακο. Όλοι οι ασθενείς ακολουθούσαν δίαιτα μειωμένων θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής.

Η απώλεια βάρους σημειώθηκε νωρίς και συνεχίστηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Στο τέλος της θεραπείας (εβδομάδα 68), η απώλεια βάρους ήταν ανώτερη και κλινικά σημαντική σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχε απώλεια βάρους ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% και ≥ 20% με σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

STEP 2: Διαχείριση βάρους σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 1.210 ασθενείς με υπερβαρότητα ή παχυσαρκία (BMI ≥ 27 kg/m2) και διαβήτη τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν είτε σε σεμαγλουτίδη 2,4 mg, σεμαγλουτίδη 1 mg μία φορά εβδομαδιαίως, είτε σε εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη δοκιμή είχαν ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη (HbA1c 7–10%) και ακολουθούσαν θεραπεία: είτε δίαιτα και άσκηση μόνο είτε 1–3 από του στόματος αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα. Όλοι οι ασθενείς ακολουθούσαν δίαιτα χαμηλών θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής.

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη για 68 εβδομάδες οδήγησε σε ανώτερη και κλινικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους και της HbA1c σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

STEP 3: Διαχείριση βάρους με εντατική συμπεριφορική θεραπεία

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 611 ασθενείς με παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m2) ή με υπερβαρότητα (BMI ≥ 27 kg/m2 έως < 30 kg/m2) και τουλάχιστον μία σχετιζόμενη με το βάρος συννοσηρότητα τυχαιοποιήθηκαν σε υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη ή σε εικονικό φάρμακο. Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, όλοι οι ασθενείς έλαβαν εντατική συμπεριφορική θεραπεία (IBT) αποτελούμενη από μία πολύ περιοριστική δίαιτα, αυξημένη άσκηση και συμβουλευτική για τη συμπεριφορά.

Η θεραπεία με σεμαγλουτίδη και η IBT για 68 εβδομάδες οδήγησαν σε ανώτερη και κλινικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

STEP 4: Διατηρήσιμη διαχείριση βάρους

Σε μια διπλά τυφλή δοκιμή διάρκειας 68 εβδομάδων, 902 ασθενείς με παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m2) ή με υπερβαρότητα (BMI ≥ 27 kg/m2 έως < 30 kg/m2) και τουλάχιστον μία σχετιζόμενη με το βάρος συννοσηρότητα εντάχθηκαν στη δοκιμή. Όλοι οι ασθενείς ακολουθούσαν δίαιτα χαμηλών θερμίδων και αυξημένη σωματική δραστηριότητα καθ’ όλη τη διάρκεια της δοκιμής. Από την εβδομάδα 0 έως την εβδομάδα 20 (προκαταρκτική περίοδος), όλοι οι ασθενείς έλαβαν υποδορίως σεμαγλουτίδη. Κατά την εβδομάδα 20 (έναρξη), οι ασθενείς που είχαν φθάσει στη δόση συντήρησης των 2,4 mg σεμαγλουτίδης χορηγούμενης υποδορίως τυχαιοποιήθηκαν για να συνεχίσουν τη θεραπεία ή να μεταταχθούν σε εικονικό φάρμακο.

Οι ασθενείς που είχαν φθάσει στη δόση συντήρησης των 2,4 mg κατά την εβδομάδα 20 (έναρξη) και συνέχισαν τη θεραπεία με σεμαγλουτίδη για 48 εβδομάδες (εβδομάδα 20–68) συνέχισαν να χάνουν βάρος και είχαν ανώτερη και κλινικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους σε σύγκριση με εκείνους που μετατάχθηκαν σε εικονικό φάρμακο.

Βελτίωση της σωματικής λειτουργικότητας

Η από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στις βαθμολογίες σωματικής λειτουργικότητας ενώ περισσότεροι ασθενείς πέτυχαν κλινικά σημαντική βελτίωση με από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η σωματική λειτουργικότητα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το ειδικό για την παχυσαρκία ερωτηματολόγιο «Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical studies Version (IWQOL-Lite-CT)».

Καρδιαγγειακή αξιολόγηση

SELECT: Δοκιμή καρδιαγγειακών εκβάσεων σε ασθενείς με υπερβαρότητα ή παχυσαρκία

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες με καρδιαγγειακές εκβάσεις με από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 25 mg σε άτομα με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο και BMI ≥ 27 kg/m2.

Η SELECT ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, καθοδηγούμενη από τα συμβάματα δοκιμή, η οποία περιλάμβανε 17.604 ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο και BMI ≥ 27 kg/m2. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 2,4 mg (n=8.803) είτε σε εικονικό φάρμακο (n=8.801) επιπροσθέτως της πρότυπης φροντίδας. Ο διάμεσος χρόνος στη δοκιμή ήταν 41,8 μήνες.

Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελούνταν από θήλεα και άρρενες ασθενείς, με μέση ηλικία 61,6 έτη. Ο μέσος BMI ήταν 33,3 kg/m2 και το μέσο σωματικό βάρος ήταν 96,7 kg. Ασθενείς με ιστορικό διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2 αποκλείστηκαν.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού επεισοδίου (MACE), οριζόμενου ως σύνθετο καταληκτικό σημείο αποτελούμενο από θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια (συμπεριλαμβανομένου θανάτου απροσδιόριστης αιτιολογίας), μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο.

Η ανωτερότητα της υποδορίως χορηγούμενης σεμαγλουτίδης 2,4 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου για MACE επιβεβαιώθηκε με αναλογία κινδύνου 0,80 [0,72, 0,90][95% CI], που αντιστοιχεί σε μείωση κατά 20% του σχετικού κινδύνου σε MACE. Η μείωση του MACE με υποδορίως χορηγούμενη σεμαγλουτίδη 2,4 mg δεν επηρεάστηκε από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την εθνικότητα, τον BMI κατά την έναρξη ή το επίπεδο διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη έχει χαμηλή απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα και ποικίλη απορρόφηση. Η ημερήσια χορήγηση σύμφωνα με τη συνιστώμενη δοσολογία σε συνδυασμό με τον μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής μειώνει την καθημερινή διακύμανση της έκθεσης.

Το φαρμακοκινητικό προφίλ της από του στόματος χορηγούμενης σεμαγλουτίδης έχει χαρακτηριστεί εκτενώς σε υγιή άτομα και ασθενείς με υπερβαρότητα ή παχυσαρκία με χρήση μοντελοποίησης της φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Μετά από χορήγηση από του στόματος, η μέγιστη συγκέντρωση σεμαγλουτίδης στο πλάσμα σημειώθηκε περίπου 1 ώρα μετά τη χορήγηση της δόσης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της σεμαγλουτίδης είναι περίπου 1 εβδομάδα υποδεικνύοντας ότι η έκθεση σε σταθερή κατάσταση θα επιτευχθεί μετά από 4-5 εβδομάδες χορήγησης μία φορά ημερησίως. Η μέση προβλεπόμενη συγκέντρωση ήταν περίπου 77 nmol/l με το 90% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σεμαγλουτίδη 25 mg να έχουν μέση συγκέντρωση μεταξύ 27 και 186 nmol/l.

Οι συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση αυξήθηκαν περίπου αναλογικά με δόσεις έως και 25 mg μία φορά ημερησίως. Η συνολική μεταβλητότητα της AUC ενδοατομικά και μεταξύ των συμμετεχόντων μετά από χορήγηση σεμαγλουτίδης από του στόματος εκτιμήθηκε σε 166% μετά από μία μόνο δόση. Σε συνθήκες σταθερής κατάστασης, η μεταβλητότητα της AUC μειώνεται λόγω της ημερήσιας δοσολογίας και του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής της σεμαγλουτίδης, με αποτέλεσμα συνολική μεταβλητότητα 68% (33% της ενδοατομικής μεταβλητότητας).

Σύμφωνα με in vitro δεδομένα, το σαλκαπροζικό νάτριο διευκολύνει την απορρόφηση της σεμαγλουτίδης. Η σεμαγλουτίδη απορροφάται κυρίως στο στομάχι.

Η εκτιμώμενη απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σεμαγλουτίδης είναι περίπου 1-2% μετά από χορήγηση από του στόματος.

Η απορρόφηση της από του στόματος χορηγούμενης σεμαγλουτίδης μειώνεται όταν λαμβάνεται με τροφή ή μεγάλο όγκο νερού. Έχουν διερευνηθεί διαφορετικά δοσολογικά σχήματα σεμαγλουτίδης. Μελέτες δείχνουν ότι η μεγαλύτερη περίοδος νηστείας πριν και μετά τη χορήγηση δόσης έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερη απορρόφηση.

Κατανομή

Ο εκτιμώμενος απόλυτος όγκος κατανομής της σεμαγλουτίδης σε ασθενείς με υπερβαρότητα ή παχυσαρκία είναι περίπου 8,9 l. Η σεμαγλουτίδη δεσμεύεται εκτεταμένα σε πρωτεΐνες του πλάσματος (> 99%).

Μεταβολισμός/βιομετασχηματισμός

Πριν την απέκκριση, η σεμαγλουτίδη μεταβολίζεται εκτεταμένα μέσω πρωτεολυτικής διάσπασης της κύριας πεπτιδικής αλυσίδας και επακόλουθης β-οξείδωσης της πλευρικής αλυσίδας λιπαρών οξέων. Το ένζυμο ουδέτερη ενδοπεπτιδάση (NEP) αναγνωρίστηκε ως ένα από τα ενεργά μεταβολικά ένζυμα.

Αποβολή

Οι κύριες οδοί απέκκρισης ουσιών που σχετίζονται με τη σεμαγλουτίδη είναι μέσω των ούρων και των κοπράνων. Περίπου το 3% της απορροφώμενης δόσης απεκκρίνεται ως άθικτη σεμαγλουτίδη μέσω των ούρων. Η απόλυτη κάθαρση της σεμαγλουτίδης σε ασθενείς με υπερβαρότητα (ΒΜΙ ≥ 27 kg/m2 έως < 30 kg/m2) ή παχυσαρκία (ΒΜΙ ≥ 30 kg/m2) είναι περίπου 0,04 l/h. Με χρόνο ημιζωής αποβολής περίπου 1 εβδομάδα, η σεμαγλουτίδη θα απαντάται στην κυκλοφορία για περίπου 7 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση από του στόματος σεμαγλουτίδης (δισκίο).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Η ηλικία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης βάσει δεδομένων από δοκιμές φάσης 3, οι οποίες συμπεριλάμβαναν ασθενείς ηλικίας έως 18–92 ετών.

Φύλο, φυλή και εθνικότητα

Το φύλο, η φυλή (Λευκός, Μαύρος ή Αφροαμερικανός, Ασιάτης) και η εθνικότητα (Ισπανός ή Λατίνος, μη Ισπανός ή μη Λατίνος) δεν είχαν καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης βάσει δεδομένων από δοκιμές φάσης 3α.

Σωματικό βάρος

Το σωματικό βάρος είχε επίδραση στην έκθεση της σεμαγλουτίδης. Το μεγαλύτερο σωματικό βάρος συσχετίστηκε με χαμηλότερη έκθεση. Μια διαφορά 20% στο σωματικό βάρος μεταξύ των ατόμων θα οδηγήσει σε μια διαφορά περίπου 18% στην έκθεση με βάση τα δεδομένα υποδορίως χορηγούμενης σεμαγλουτίδης. Η υποδορίως και από του στόματος χορηγούμενη σεμαγλουτίδη παρείχε κλινικά αποτελεσματικές εκθέσεις σε εύρος σωματικού βάρους 54,4−245,6 kg σε κλινικές μελέτες.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Αυτό καταδείχθηκε μετά από 10 συνεχόμενες ημέρες χορήγησης από του στόματος δόσεων σεμαγλουτίδης μία φορά ημερησίως για ασθενείς με διαφορετικούς βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας (ήπια, μέτρια, σοβαρή ή ασθενείς σε αιμοκάθαρση) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Αυτό αποδείχθηκε επίσης για ασθενείς με υπερβαρότητα (BMI ≥ 27 kg/m2 έως < 30 kg/m2) ή παχυσαρκία (BMI ≥ 30 kg/m2) και ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, βάσει δεδομένων από δοκιμές φάσης 3.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρέασε την έκθεση της σεμαγλουτίδης. Η φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης αξιολογήθηκε σε ασθενείς με διαφορετικού βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (ήπια, μέτρια, σοβαρή) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία σε μελέτες με εφάπαξ ημερήσιες από του στόματος δόσεις σεμαγλουτίδης επί 10 συνεχόμενες ημέρες.

Παθήσεις του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα

Η παρουσία νόσου του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα (χρόνια γαστρίτιδα ή/και γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της από του στόματος χορηγούμενης σεμαγλουτίδης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Η φαρμακοκινητική αξιολογήθηκε σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με ή χωρίς παρουσία νόσου του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα με χορήγηση εφάπαξ ημερήσιων δόσεων σεμαγλουτίδης από του στόματος επί 10 συνεχόμενες ημέρες. Αυτό έχει καταδειχθεί επίσης για άτομα με διαβήτη τύπου 2 και νόσο του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα, σύμφωνα με δεδομένα από μελέτες φάσης 3.

Ανοσογονικότητα

Η ανάπτυξη αντισωμάτων κατά της σεμαγλουτίδης κατά τη θεραπεία με σεμαγλουτίδη δε συνέβη συχνά (βλ. παράγραφο 4.8) και η ανταπόκριση δε φάνηκε να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της σεμαγλουτίδης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της από του στόματος χορηγούμενης σεμαγλουτίδης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν μελετηθεί.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων ή γονοτοξικότητας.

Οι μη θανατηφόροι όγκοι C-κυττάρων θυρεοειδούς που παρατηρήθηκαν σε τρωκτικά αποτελούν κοινή επίδραση για την κατηγορία των αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1. Σε μελέτες καρκινογένεσης διάρκειας 2 ετών σε αρουραίους και ποντικούς, η σεμαγλουτίδη προκάλεσε όγκους C-κυττάρων θυρεοειδούς σε κλινικά σημαντικές εκθέσεις. Δεν παρατηρήθηκαν άλλοι όγκοι σχετιζόμενοι με τη θεραπεία. Οι όγκοι C-κυττάρων στα τρωκτικά προκαλούνται από έναν μη γονοτοξικό μηχανισμό που συντελείται ειδικά μέσω του υποδοχέα του GLP-1, στον οποίο είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα τα τρωκτικά. Η συσχέτιση για τον άνθρωπο θεωρείται χαμηλή, αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς.

Σε μελέτες γονιμότητας σε αρουραίους, η σεμαγλουτίδη δεν επηρέασε την απόδοση ζευγαρώματος ή τη γονιμότητα των αρσενικών. Σε θηλυκούς αρουραίους, παρατηρήθηκε αύξηση στη διάρκεια του οιστρικού κύκλου και μικρή μείωση των ωχρών σωματίων (corpora lutea) (ωορρηξίες) σε δόσεις που συσχετίστηκαν με απώλεια μητρικού βάρους.

Σε μελέτες ανάπτυξης εμβρύου σε αρουραίους, η σεμαγλουτίδη προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα σε επίπεδα χαμηλότερα από τις κλινικά σημαντικές εκθέσεις. Η σεμαγλουτίδη προκάλεσε εκσεσημασμένες μειώσεις στο μητρικό σωματικό βάρος και μειώσεις στην επιβίωση και ανάπτυξη του εμβρύου. Στα έμβρυα, παρατηρήθηκαν μείζονες σκελετικές και σπλαγχνικές δυσπλασίες, συμπεριλαμβανομένων των επιδράσεων στα μακρά οστά, τα πλευρά, τους σπονδύλους, την ουρά, τα αιμοφόρα αγγεία και τις κοιλίες του εγκεφάλου. Οι αξιολογήσεις του μηχανισμού δράσης έδειξαν ότι στην εμβρυοτοξικότητα συμμετείχε μια δυσλειτουργία της παροχής θρεπτικών ουσιών στο έμβρυο μέσω του λεκιθικού ασκού του αρουραίου με τη μεσολάβηση του υποδοχέα GLP-1. Λόγω των διαφορών στην ανατομία και τη λειτουργία του λεκιθικού ασκού μεταξύ των ειδών και λόγω έλλειψης της έκφρασης των υποδοχέων GLP-1 στον λεκιθικό ασκό των πρωτευόντων θηλαστικών πλην του ανθρώπου, ο μηχανισμός αυτός θεωρείται απίθανο να έχει σημασία για τον άνθρωπο. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί η επίδραση της σεμαγλουτίδης απευθείας στο έμβρυο.

Σε μελέτες τοξικότητας στην ανάπτυξη σε κουνέλια και πιθήκους cynomolgus, παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα αποβολών και ελαφρώς αυξημένη συχνότητα εμβρυϊκών ανωμαλιών σε κλινικά σχετιζόμενες εκθέσεις. Τα ευρήματα συνέπεσαν με την εκσεσημασμένη μείωση του μητρικού σωματικού βάρους έως και 16%. Δεν είναι γνωστό εάν αυτές οι επιδράσεις σχετίζονται με τη μειωμένη κατανάλωση τροφής από τη μητέρα ως άμεση επίδραση του GLP-1.

Η μεταγεννητική ανάπτυξη και εξέλιξη αξιολογήθηκαν σε πιθήκους cynomolgus. Τα βρέφη ήταν ελαφρώς μικρότερα κατά τον τοκετό. Ωστόσο το μέγεθός τους αποκαταστάθηκε κατά τη διάρκεια της περιόδου γαλουχίας.

Σε νεαρούς αρουραίους, η σεμαγλουτίδη προκάλεσε καθυστερημένη σεξουαλική ωρίμανση τόσο στα αρσενικά όσο και στα θηλυκά. Οι καθυστερήσεις αυτές δεν είχαν καμία επίδραση στη γονιμότητα και την αναπαραγωγική ικανότητα και των δύο φύλων ή στην ικανότητα διατήρησης της κύησης στα θηλυκά.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Nάτριο σαλκαπροζικό Μαγνήσιο στεατικό

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία και το φως. Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες Αλουμινίου/Αλουμινίου των 10 δισκίων. Μεγέθη συσκευασίας των: 10, 30 και 90 δισκίων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Δανία

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/21/1608/013 EU/1/21/1608/014 EU/1/21/1608/015 EU/1/21/1608/016 EU/1/21/1608/017 EU/1/21/1608/018 EU/1/21/1608/019 EU/1/21/1608/020 EU/1/21/1608/021 EU/1/21/1608/022 EU/1/21/1608/023 EU/1/21/1608/024

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 06 Ιανουαρίου 2022 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 21 Σεπτεμβρίου 2026

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.